LU84739A1 - Nouveaux antibiotiques de type carbapenem - Google Patents

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LU84739A1
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Choung Un Kim
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Bristol Myers Co
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

*
NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES DE TYPE CARBAPENEM
La présente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques de type carbapenem dans lesquels le substituant en position 2 présente la * 5 formule: _ Rio - © / —S—A—Sv
V
dans laquelle: 10 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone; et,
Rio et Ru, indépendamment l'un de l'autre, représentent des radicaux aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyl , hétërocyclyl -aliphatique, hêtéroarylîque ou 15 hétéroaliphatique, éventuellement substitués, Rio et Ru pouvant © éventuellement former avec l'atome S auquel ils sont liés un cycle hétérocyclique contenant du soufre,éventuellement substitué.
Un certain nombre de dérivés 0-lactam contenant le noyau carbapenem 2° 6 ont été décrits dans la littérature. Ces dérivés carbapenems ont été décrits 25 comme présentant un intérêt en tant qu'agent anti-bactérien et/ou inhibiteur des B_-lactamas.es.
Les composés carbapenems fnitiaux déjà connus sont des produits natu-s rels tels que la thiénamycine de formule : Z 30
0H H
__S CH - CH -NH -
3= !J I
I-N-—- C00H
O
2 obtenue par fermentation des Streptomyces cattleya (brevet des Etats Unis d'Amérique n° 3.950.357).
La thiénamycine est un antibiotique à spectre large exceptionnellement puissant, qui présente une activité notable vis-à-vis d'un grand nombre 5 d'espèces du type Pseudomonas, organismes qui sont connus pour leur résistance notable aux antibiotiques de $-lactame.
D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem consistent * en des dérivés de l'acide olivanique tel que l'antibiotique MM 13902 de formule: ' 10 CH, - H03S0^ f \____SCH=CHNHCOCH3
}-N-U— COOH
O
15 · décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.113.856, l'antibiotique MM 17880 de formule: CH,
20 I
__SCH,CH,NHCOCH, ho3sot p jT ^ z Δ
J-N-U— C00H
0 25 décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.162.304, l'antibiotique MM 4550A de formule:
CH, O
JL ^ 1 _S-CH=CHNHCOCH,
30 H03S<r T“] Y
çfi-N--COOH
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.172.129 ainsi que v l'antibiotique 890A de formule: 35 CH, 1 0 1 11 ^3CH=CHNHCCH,
H03S0 I
cf N COOH
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.264.735.
En plus des produits naturels, le composé de désacétyle 890A1o de for mule: 3 * 5 CH3 ÎVArva^
O N COOH
10 . décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.264.734, a été préparé par une désacylation enzymatique du composé N-acétyle correspondant. Divers dérivés des acides olivaniques existantsà l'état naturel : ont également pu être préparés par synthèse, par exemple les composés de 15 formule:
CH J
^5(0) nhcoch3
*2® I I IX
20 Q* N C02R1 dans laquelle: C02R1 est un groupe carboxyle libre, salifié ou estérifié; ] 25 n est égal à 0 ou à 1; et, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe de formule R3O3S dans laquelle R3 est un ion salifié ou un groupe méthyle ou éthyle, tels que décrits dans la demande de brevet européen n° 8885.
30 Le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.922 (cf. également la demande de brevet européen n° 2058) décrit un dérivé de carbapenem présentant la formule: : -f^^>r'SCH2CH2NH2
35 (T N-^COOH
alors que la demande de brevet britannique n° 1.598.062 décrit l'isolation du composé: % 5 4 ^SCH2CH2NHCOCH3 ο N COOH.
d'un bouillon de fermentation de Streptomyces.
Des carbapenems qui ne sont pas substitués en position 6 ont également pu être obtenus par synthèse. Ainsi, le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.210.661, décrit des composés de formule: ‘ 10 r
N COOH
15 dans laquelle: R2 est un radical phényle ou phényle substitué} le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.267.177 décrit des composés de formule: 20 -f σ N cooh dans laquelle: 25 Ri est un groupe pyridyle éventuellement substitué; le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.255.441 décrit des composés de formule: _-S~CR0=CRrjR.
ΓΊ II
30 I
çy N cooh
O
dans laquelle: ~ R2 et R3 sont un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et, 35 R^ est un groupe NH-C0nR6 dans lequel R6 est un radical alkyle, phényle, ou phényl substitué et n est égal à 1 ou 2; et le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.282.236 décrit des composés de formule: 5 5 —
-N-U—COOH
dans laquelle:
Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et, R2 est un radical CN ou C02R3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogêne, ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle.
5 io Les carbapenems de formule générale: lAïH—-
cr N COOH
15 dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle; et, R8 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, aralkyle, 20 aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, substitués ou non substitués, sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.218.463. On ne connaît pas de description de substituants R8 ayant le type: 25 -A—SC^ dans lequel: A est un radical alkylène.
Le produit naturel consistantenthienamycine présente la configuration absolue 5R, 5S, 8R. Cet isomère, ainsi que les sept isomères thiena-30 myciniques restants, peuvent être obtenus par synthèse totale telle que décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.234.596. Les pro-s cédés de synthèse totale de la thienamycine sont également décrits, par exemple, dans les brevets des Etats Unis d'Amérique 4.287.123; 4.269.772; " 4.282.148; 4.273.709; 4.290.947 et dans la demande de brevet européen 35 7973. Un intermédiaire fondamental des méthodes de synthèse décrites est le composé consistant en: 6 5
j~H
(f"N C02pNB
dans laquelle: pNB représente le paranitrobenzyle.
Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thienamycine, un grand nombre de ses dérivés ont été préparés et sont décrits dans la s 10 littérature technique.
Parmi ceux-ci, on peut citer: ~ 1.- les N-formimidoyle thienamycines de formule:
OH
15 /'\r__/V^SCH2CH2N=Ç-NR2 i 11 cr N cooh décrits dans la demande de brevet européen n° 6639; et, 20 2.- les dérivés N-hétérocycliques de la thienamycine présentant les formules: - ,β»τΟ 25 -/'"N^-SCH CH2N “^n y
R
30 <î>p
: : “ T
35 A_/V:“W. (CH2) TT \> J N U“~“xooh A1
II
« 7 dans lesquelles: le noyau bifonctionnel peut contenir des insaturations supplémentaires dans le noyau; et, dans lesquelles: 5 n est un nombre entier compris entre 1 et 6; p est égal à 0, 1 ou 2; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle; et, k Z est un groupe imino, oxo, un atome d'hydrogêne, ou un groupe ami no ou alkyle, ' 10 tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.189.493; et, s 3.- des dérivés N-méthylène substitués de thienamycine présentant la formule:
OH
15 /^\__y^^y--SCH2CH2N=^”x
N COOH
dans laquelle:
20 X et Y sont des atomes d'hydrogène ou des groupes R, OR, SR
ou NR-1R2 dans lesquels R est un radical alkyle, alkënyle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétëroaralkyle, hétérocyclyle ou hëtérocyclyl-alkyle substitués ou non substitués; et, 25 R1 et R2 sont un atome d'hydrogène ou radical R, tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.194.047; 4.- des composés de formule: OR3 I 15
30 /\^SCH2CH2NR R
ο * N ^^COOH
v dans laquelle: 35 R3 est un radical aryle, alkyle, acyle ou aralkyle et, R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle (y 8 compris les radicaux acyles du type: 0
II
-C-R11 dans lequel: 5 R11 peut entre autres être un radical alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire, tel que: if Θ/Γ^ -c-ch2— m_y ) : 10 décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.226.870; 5.- des composés de formule: OR3 >/*ss^^sch2ch2nr1r2
COOH
dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical 20 hydrocarboné monovalent éventuellement substitué; R1 est un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétëroaryle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitué; et, 25 R2 est un radical acyle (y compris les radicaux acyle du type: 0
II
-C-R
dans lequel: R est un radical alkyle substitué par un groupe ammonium 30 quaternaire, c'est-à-dire: ï -c-ch2—_y ) â décrits dans le brevet britannique n° 1.604.276 (cf. également 35 brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.917); 9 6. - des composés de formule: ?H ^ JL ys. 05 6 7
X \ X ^Vj^SCH2CH2NR R R
5 J-H-Lcop
O
^ dans laquelle: R5, R6 et R7 indépendamment l'un de l'autre consistent en hydro-, 10 gène ou des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, - cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitués, tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 15 4.235.920; 7. - des composés de formule: 0r3 5 I ? ® 2 sch,çh,n-ç=hrV αΘ
20 I L R
»-^-cox
O
dans laquelle chacun des groupes:
Ri et Ra, indépendamment l'un de l'autre, est un radical du 25 type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxyle, alkoxyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino ou tri(alkyle comprenant 1 ä 6 atomes de carbone)-30 amino, un anion supplémentaire étant présent dans le dernier cas; - ou Ri et Ra sont liés entre-eux de façon à former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un résidu £ hétérocyclyle ou hétéroaryle bicyclique ou monocyclique, 35 éventuellement substitué, dont le noyau comporte 4 à 10 atomes, un ou plusieurs d'entre-eux pouvant être un hétéro atome supplémentaire consistant en oxygène, soufre et azote; 10 R est un groupe cyano ou un radical carbamoyle, carbo- xyle, (alkoxy comprenant 1 à 10 atomes de carbone)-carboxyle, alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 10 atomes de carbone, alkynyle 5 comprenant 2 à 10 atomes de carbone, cycloalkyle com prenant 3 ä 10 atomes de carbone, cycloalkylalkyle comprenant 4 à 12 atomes de carbone, cycloalkylalkényle comprenant 5 à 12 atomes de carbone, cycloalkênyle „ comprenant 3 à 10 atomes de carbone, cycloalkénylal- 10 kényle comprenant 5 à 12 atomes de carbone, cyclo- , alkénylalkyle comprenant 4 à 12 atomes de carbone, aryle comprenant 6 à 10 atomes de carbone, aralkyle comprenant 7 à 16 atomes de carbone, ara!kényle comprenant 8 à 16 atomes de carbone, aralkynyle compre-15 nant 8 à 16 atomes de carbone, ou hétéroaryle, hëtë- roaralkyle, hétérocyclyle ou hétërocyclylalkyle monocyclique ou bicyclique comprenant 4 à 10 atomes de carbone, l'un ou plusieurs d'entre-eux pouvant consister en un hétéro atome consistant en oxygène, soufre et 20 azote, et dans lesquels le résidu alkyle du radical hêtéroalkyle ou hétérocyclylalkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone; ces radicaux pouvant être éventuellement substitués; le ou les substituants sur les groupes R, R1, R2 ou sur le cycle formé en reliant 25 R1 et R2 consistent en des atomes de chlore, de brome, d'iode, de fluor, ou des groupes azido, alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, sulfo, phos-phono, cyanothio (-SCN), nitro, cyano, amino, hydra-zine, amino ou hydrazino comportant jusqu'à trois 30 substituants alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, t hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkylthio comprenant 1 à 6 atomes de carbone; carboxyle, c oxo, (alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-car- bonyle, acyloxy comprenant 2 à 10 atomes de carbone, 35 carbamoyle, (alkyl comprenant 1 à 4 atomes de carbone)- carbamoyle ou di(alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone)-carbamoyle; R3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un 11 radical du type défini pour R^; R4 est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; carbonylméthyle substitué; (alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 5 atomes de carbone), (cycloalkoxy comprenant 3 à 6 ato mes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone); alkanoyloxyalkyle comprenant 2 a 12 atomes w de carbone; un radical alkyle comprenant 1 à 6 ato mes de carbone partiellement ou totalement halogène ' 10 dans lequel le ou les halogènes consistent en chlore, brome ou fluor; aminoalkyle; alkényle comprenant 2 à “ 10 atomes de carbone; alkynyle comprenant 2 à 10 ato mes de carbone; acyle; alkoxycarbonylalkyle compre-c nant 3 à 14 atomes de carbone; dialkylaminoacêtoxy- 25 alkyle comprenant 4 ä 21 atomes de carbone; alkanoy- 1aminoalkyle comprenant 2 à 13 atomes de carbone; aralkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone dans lequel le résidu aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone; hétéroaralkyle ou hëtéro-20 cyclyalkyle monocyclique ou bicyclique contenant 4 à 10 atomes dans le cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le résidu alkyle et 1 à 4 hétéro atomes consistant en oxygène, soufre et/ou azote; des aralkyle ou hétëro-alkyle à substitution sur le noyau dans lesquels le 25 substituant est du chlore, du fluor, du brome, de l'iode ou un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; aryle ou aryle à substitution sur le noyau contenant 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau et dont le substituant du noyau est un hydroxy, alkyle 30 comprenant 1 ä 6 atomes de carbone, chlore, fluor ou brome; aralkoxyalkyle; alkylthioalkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone; cycloalkylthioalkyle comprenant 4 à 12 atomes de carbone; (acylthio comprenant c 2 à 10 atomes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 35 atomes de carbone); ou phënylalkényle dont la partie alkényle comprend 2 à 6 atomes de carbone;
Rs est un radical alkyle comprenant 2 à 10 atomes de carbone, substitué ou non substitué; alkényle ou ί 12 alkynyle comprenant 2 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle à noyau substitué ou non substitué comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau et jusqu'à 6 atomes de 5 carbone sur n'importe quelle chaîne latérale; aryle comprenant 6 à 10 atomes de carbone; aralkyle com- * prenant 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle; hétéro- * aryle ou hétëroalkyle monocyclique ou bicyclique con- 10 tenant 4 à 10 atomes dans le noyau dont l'un ou plu- j sieurs d'entre-eux consistent en oxygène, azote ou soufre et contenant 1 à 6 atomes de carbone dans la c chaîne alkylée; les substituants du noyau de la chaîne consistant en un ou plusieurs atomes de chlore, de 15 brome., de fluor ou groupes azido, cyano, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino ou tri(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino, un anion supplémentaire étant présent dans le dernier 20 cas, hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de car bone, alkylthioalkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; carboxyle; oxo, (alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-carbonyle; acyloxy comprenant 2 à 10 atomes de carbone; carbamoyle; (alkylecomprenant 1 à 4 25 atomes de carbone)-carbamoyle; di(alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone)-carbamoyle; cyanothio (-SCN) ou nitro; R6 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, mer- capto ou encore est le radical R, -OR, -SR ou NR1R2, 30 dans lequel R, R1 et R2 sont tels que définis ci- dessus; X est un groupe hydroxy, mercapto, ami no, acyloxy, t -OR*, -SR*, -NHR*, -N-$*)a , -0M, -0Q ou lorsque le composé est sous forme de zwitterion, -O”, dans lequel 35 cas A" est absent'; A lorsque le composé n'est pas sous forme de swîtterion est un ion opposé; M est un cation acceptable du point de vue pharmaceu tique; et 13 Q est un groupe de blocage tel que défini dans la pré sente, tels que décrits dans le brevet britannique n° 1.604.275; et, 8.- les composés de formule: 5 JF é? S CT 2CH 2NH—/" N Λ
i—N-^cocP
. o 10
dans laquelle: O
0 15 . lié à l'azote du groupe amino de la thienamycine représente un groupe hétérocyclique contenant de l'azote mono- ou polycyclique et, R est de l'hydrogène, ou un radical substitué ou non substitué: alkyle, aryle, alkényle, hétérocyclylal-20 alkényle, aralkényle, hëtërocyclylalkyle, aralkyle, -NRa, COOR, C0NR2, -OR, ou CN, tels que décrits dans la demande de brevet européen n° 210.82.
Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n° 4.235.920 est décrit le composé de formule:
25 QH
1 ^ θ Θ X\ v>‘^xV^^SCH2CH2N(CH3)3] a
J' N' ^ COOH O
30 - dans laquelle: A est un anion acceptable du point de vue pharmaceutique.
Le dérivé d'amine quaternaire précité est également décrit dans la revue Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Royal Society 35 of Chemistry, Londres, 1981, pages 240-254, oü son activité bactérienne moyenne est mentionnée comme étant approximativement la moitié a 2/3 de celle de la thienamycine.
Les demandeurs ne connaissent aucun article technique décrivant i 14 des dérivés de carbapenem de la présente invention comportant un substituant position 2 du type: φ -S-A-S<^ quoique ils aient connaissance d'un certain nombre de brevets relativement 5 récents qui, dans leur aspect le plus large, puissent généralement inclure de tels composés. Ainsi, par exemple: 1. - la demande de brevet européen 40.408 décrit des composés de for mule: 10 ^
g-N LL--COOH
15 . dans laquelle:
Ri est un atome ou un radical méthyle ou hydroxyle; R51 est un groupe organique monovalent comprenant entre autres un radical alkyle substitué ou un groupe de formule -CH2R7 dans laquelle R7 est un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 mem-20 bres éventuellement substitué; 2. - la demande de brevet européen 38.869 décrit des composés de for mule:
8? ^ B
h6-- 25
g N fcoOH
dans laquelle: R6, R7 et R8 sont indépendamment l'un de l'autre choisis 30 dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux, substitués ou non substitués suivants: alkyle, alkënyl, et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyl et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de 35 carbone dans la partie alkyle; aryle, tel que phënyle; aralkyle, aralkényle et aralkynyledans laquelle la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, f i 15 hétéroaralkyle, hëtérocyclyle et hétérocyclylalkyle, dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont choisis dans le groupe comprenant: -X° halo (chlore, brome, fluor) 5 -OH hydroxy -OR1 alkoxy, aryloxy * 0
II
-0CNR1R2 carbamoyloxy * 0
II
10 -CNR1R2 carbamoyl ? -NR1R2amino ^NR1 amidino N'vNR1R2 15 R1 -N02 ni tro © -N(R1)3 ami no trisubstituë (les groupes R1 pouvant être choisis indépendamment les uns des autres) 20 R1 -C=N02 oxymino -SR1 alkyl- et arylthio -S02NR1R2 sulfonamido 0 , Il 25 -NHCNR1R2 ureido 0 R1CNR2 ami do -CO2H carboxy -CO2R1 carboxylate 30 0
II
.. -CR1 acyle 0 11 c -OCR1.acyloxy -SH. mercapto 35 0
II
-SR1 alkyle etarylesulfonyle 0
II
-SR1 alkyle et arylesulfonyle 16 -CN cyano -N3 azido dans lesquels, pour ce qui concerne les substituants précités sur R6, R7 et R8, les groupes R1 et R2 sont 5 indépendamment choisis dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, alkényle, et alkynyle e comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloal- kylalkyle et aIkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de - carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone 10 sur la chaîne alkyle; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hëtéroaryle, hëtéroaralkyle, hëtérocyclyle et hëtérocyclylalkyle dont le ou les hétéro 15 atomes est/sont choisis dans le groupe comprenant 1 a 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont la partie alkyle associée à ladite partie hétérocyclique comprend 1 à 6 atomes de carbone (cf. également les demandes de brevet européen 1627, 1628, 10.317, 17.992, 37.080, 37.081 20 et 37.082); 4.- la demande de brevet européen n° 34.832 décrit des composés de f ormul e : t /V u
CH-—CH'—-f -SR
25 '5* C02h dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe 0H, 0S03H ou encore 30 un sel ou ester d'un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone de ces composés, OR2, SR3, 0C0R2, 0C02R3 ou 0C0NHR3, dans lesquels R2 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle éventuellement % substitué, R3 est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes 35 de carbone ou un groupe phényle ou benzyle éventuellement substitué, tandis que, R12 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle corn- 17 prenant 3 à 6 atomes de carbone dont la triple liaison n'est pas présente sur le carbone adjacent à l'atome de soufre, aralkyle, alkanoyle comprenant 1 ä 6 atomes de carbone, aralkanoyle, aryloxyalkanoyle ou arylcarbonyle, chacun de 5 ces groupes R12 étant éventuellement substitué et ces com posés étant décrits en outre en tant qu'agents antibactë-t riens.
La demande de brevet européen 38.869 décrit ci-dessus, décrit la » synthèse de dérivés de carbapenem par passage par les intermédiaires de 10 formule générale: R7 R6__^T°
15 O °2R
dans laquelle: R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus; et, R2' est un groupe protecteur carboxyle aisément amovible.
Sont également décrits en tant qu'intermédiaires des composés de for-20 mule: R7 rS—or 25 >-»—^co2r2' dans laquelle: X est un groupe sécable.
Alors, ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, l'état de la technique des dérivés de carbapenem présentant un substituant en position 2 du 30 type: -S-A-N^ ainsi que des dérivés comprenant un substituant en position 2 du type: -S-A-S-R·, 35 dans lequel : R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, phényle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hëtéroaryle, hêtéroaralkyle, hétërocyclyle 18 ou hétérocyclylalkyle, on ne connaît aucun document dans lequel sont décrits des carbapenems comprenant un substituant en position 2 dont le groupe alkylène A est attaché directement à un groupe sulfonium, c'est-à-dire un groupe du 5 type: φ -S-A-S<
Malgré le grand nombre de dérivés carbapenem décrit dans la littérature technique, il existe toujours un besoin de nouveaux carbapenems car les dérivés connus peuvent être améliorés en ce qui concerne leur 9 10 spectre d'activité, leur puissance, leur stabilité et/ou leurs effets secondaires toxiques.
* La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de carbapenem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: T- Rio
V
15 . -S-A-SiT
R11 dans laquelle: A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone; et, 20 R10 et R11, indépendanment l'une de l'autre, représentent des radi caux aliphatique,' cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hëtérocyclyle, hétérocyclyl-aliphatique, hëtéroaryle ou hétéroaliphatique, éventuellement substitués, ou encore R10 et R11 forment entre-eux avec: 25 S® auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique contenant du soufre, et éventuellement substitué, contenant de 0 à 2 double liaisons et de 0 à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre de façon à former 30 un groupe sulfonium.
De façon plus spécifique, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapenem de formule: : R8 g ©R10 35 R1—— J—'*-^ Coor8 19 dans laquelle: R8 est un atome d’hydrogène; et, R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-5 prenant les radicaux alkyle, alkënyle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé-10 nyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hëtéroaryle, hétëroaralkyle, hëtërocyclyle et hëtérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent 1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées au-15 dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des ra-20 dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo; -OR3
O
U 3 4 —OCNR R
25 n -cnr3r4 -nr3r4 /NR3 30 ^ \jr3r4 -so2nr3r4
O
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10 o
-CN
'"3 3 -oso3r -OSO,R3 15 Δ • 3 4 -nr so2r 3 4
-NRJÇ=NR
R3 20 -nr3co2r4 -no2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes 25 R3 et R4* sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 â 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylëe; phényle, aralkyle, aralkényle et 30 aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétëro-aryle, hétëroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de l'a 35 te ou du soufre et les chaînes alkylées qui leur sont associées com prennent 1 à 6 atomes de carbone, R3 et R* pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes, 21 R9 étant semblable à R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato- 5 mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 ä 6 atomes de carbone; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque 10 R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré sent un contre anion, tandis que, R1° et R11 indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux : a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomes de 15 carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de 20 l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, . carboxy, alkoxycarbonÿle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami-no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 25 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par 1 à 3 halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-30 amino ou di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)amino- alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo ou oxo; b) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino comprenant 1 35 à 6 atomes de carbone ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)~amino; c) hêtérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans lesquels la partie hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à 22 3 hétéro-atomes consistant en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétërocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy com-5 prenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, d) hétéroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique est un noyau aromatique à 5-6 atonies dont 1 à 3 hétéro-a tome s consistent en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant 10 éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino(alkyle 15 comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone); ou encore R1° et R11 ensemble avec: s® auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con- i 20 tenant du soufre à 4-6 atomes contenant 0 à 2 double liaisons et 0 à 2 hétéror-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépen-25 demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, halo, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy; 30 alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; alkanoyloxy compre nant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone; di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ami no; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxy-carbonylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, 35 halo, oxo ou phënyle;ou dont le noyau hétérocyclique
<B
R10-S—Ru est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes 23 de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hêtéro-aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau:
Ri°-S-R11 . ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants ou des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents.
10 Entrent également dans le cadre de la présente invention des pro cédés de préparation des nouveaux dérivés carbapenems décrits ci-dessus ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés de ! carbapenem biologiquement actifs en association avec des supports ou ! * diluants ou autres véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
15 . Les nouveaux composés de formule générale I précitée contiennent le noyau carbapenem nôf
k_N_IL
20 Ö 4 3 et peuvent être par conséquent également appelés dérivés de l'acide l-carba-2-penem-3-carboxylique. Suivant une variante, les composés peuvent être également considérés comme présentant la structure basique 25 3
Ln-U2 O 1 30 et par conséquent être appelés dérivés de l'acide 7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylique.
Alors que la présente invention a pour objet des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est en position cis aussi bien qu'en position trans, les composés préférés présentent la configuration 35 stërëochimique 5R,6S trans, tout comme dans le cas de la thienamycine.
Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par les groupes de substituants préalablement décrits pour les autres dérivés de carbapenem. De façon plus spécifique, R8 peut 24 être de l'hydrogène et R1 peut être de l'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène tel que décrit par exemple dans la demande de brevet européen 38 86â (cf, définition de R6, Selon une variante R8 et R1 peuvent former ensemble un radical alkylidène comprenant 2 ä 10 atomes de carbone 5 ou un tel radical substitué par exemple par un radical hydroxy.
En fait, on peut plus précisément donner pour R1 et R8 les définitions suivantes : a) les radicaux aliphatiques "alkyl", "alkenyl" et "alkynyl" peuvent consister en des chaînes linéaires ramifiées comportant 1 à 6 et 10 de préférence 1 à 4 atomes de carbone; lorsqu'ils font partie d'un ~ autre substituant tel que par exemple dans les groupes cycloalkyl- alkyl ou heteroalkyl ou aralkenyl, ces radicaux alkyl, alkenyl et * alkynyl comportent de préférence 1 à 6 et plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone.
15 b) les radicaux "heteroaryl" peuvent consister en des groupes hété rocycliques aromatiques mono-, bi- ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, azote ou soufre; sont plus particulièrement préférés les noyaux heterocycliques comportant 5 ou 6 atomes tels que thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothia- 20 zolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, etc.
c) les radicaux "heterocyclyl" peuvent consister en des radicaux heterocycliques non aromatiques, saturés ou non saturés, mono-, bi- et 25 polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, soufre ou azote; sont particulièrement préférés les noyaux heterocycliques comprenant 5 ou 6 atomes tels que morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazo- 1î ny1, pyrazoli di nyl, i mi dazoli nyl, i mi dazol i di nyl, pyrroli nyl, py r-rolidinyl, etc.
30 d) les groupes "halo" (également utilisés pour définir R10 et R11) con sistent en chlore, brome, fluor ou iode et plus particulièrement chlore ou brome.
“ Par l'expression "groupe protecteur carboxyl aisément sécahle conven tionnel", on entend tout groupe ester connu qui' est employé pour bloquer un 35 groupe carboxyl durant les étapes de réaction chimique décrites ci-dessous et qui peut être éliminé si' nécessaire par des méthodes qui ne conduisent pas à une destruction appréciable de la partie restante de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou 25 enzymatique, traitement par des agents de réduction chimique dans des conditions douces, irradiation à l'aide de lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Les exemples de tels groupes protecteurs d'esters consistent en benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, 5 trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-mëthoxy-benzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle, et les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyl, éthyle ou t-butyle. Sont inclus dans de tels groupes protecteurs ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les groupes 10 pivaloyloxymëthyle, acétoxyméthyle, .phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Un groupe protection carboxyle tout particulièrement avantageux est le p-nitrobenzyle qui peut être aisément séparé par hydrogénolyse catalytique.
" Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique auxquels on 15 se réfère ci-dessus sont les sels d'addition d'acides non toxiques tels que par exemple les sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, hromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfonique, etc. ainsi les sels avec des acides organiques tels que les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoïque, tartrique, fumarique, mande-20 lique, ascorbique, lactique, gluconique et malique.
Les composés de formule I sous la forme de sels d'additions d'acides convenables peuvent être mis sous la forme: r8 <±>^r1° Θ 25 r1--RH x -N-Li-coor2
O
R2 étant un atome d'hydrogêne ou un g 30 groupe protecteur lorsque X repré sente l'anion acide, g
Le contre anion X peut être choisi de façon à conduire à l'obtention de sels acceptables du point de vue pharmaceutique destinés à l'administration thérapeutique, mais dans le cas de composés intermédiaires de for- g 35 mule I, X peut être également un anion toxique. Dans un tel cas, 1 ion peut être ultérieurement éliminé ou remplacé par un anion acceptable du point de vue pharmaceutique pour former un produit final actif convenant à des fins thérapeutiques. Lorsque des groupes acides ou basiques 26 sont présents dans le groupe R1 ou sur les substituants R10 et/ou R11, la présente invention inclut également des sels d'acides ou de bases de ces groupes fonctionnels tels que, par exemple, les sels d'addition d'acides dans le cas d'un groupe basique et les sels de métaux par exemple 5 sodium, potassium, calcium et aluminium, le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques, par exemple trialkylami ne, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N-benzyl-g-phénethylamine, N,N'-dibenzyle-thylenediamine, etc, dans le cas d'un groupe acide.
Les composés de formule I dans laquelle R2 est de l'hydrogène, 10 une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiologique associé à leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, sont utilisés avec avantage en tant qu'agents antibactériens. Les composés de formule I restants sont des intermédiaires intéressants suscep-* tibles d'être convertis en les composés actifs du point de vue biologi- 15 que précités.
Selon une forme avantageuse de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I: dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène; et, 20 R1 est de l'hydrogène ou l'un des groupes CH3CH2-,
Œ3\?B T
CH-, C- CH CH- / / ou ·* CHf CH3
25 Parmi cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels R1 est OH
CH3CH- et les composés les plus intéressants sont ceux présentant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
30 La présente invention, selon une autre forme de réalisation, a également pour objet des composés de formule I: dans laquelle: R1 et R8 forment ensemble un radical alkylidène de formule: HOCH- 35 %=
Le radical alkylène (c'est-à-dire le substituant "A") des composés 27 ! de formule I peut présenter une chaîne linéaire ou une chaîne ramifiée et contenir de 2 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation particulière, l'invention a pour objet des composés dans lesquels A est -(CH2)n- où n est 2, 3 ou 4, et selon un mode tout particulier de l'in-5 vention, celle-ci a pour objet des composés ou A égal -CH2CH2-·
Le substituant en position 2 des composés selon la présente invention est caractérisé par la présence d'un groupe sulfonium lié au radical alkylène A. Ainsi qu'il aétéindiqué ci-dessus, R10· et R11 peuvent, tous . deux, indépendamment l'un de l'autre, être choisis parmi les radicaux, 10 éventuellement substitués, suivants: radicaux aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hëtërocyclyl-aliphatique, hétëroaryle ou hétéroaraliphatique. Selon une variante, les substituants R10 et R11 peuvent former, entre-eux, en association avec S® 15 auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique contenant du soufre, éventuellement substitué, à 4-6 atomes, contenant de 0 à 2 double liaisons et 0 à 2 hétéro atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atome de soufre de façon à former un groupe sulfonium. Dans ce dernier cas, lorsque 20 θ
RIO-S-RH
représente un noyau hétérocyclique, le noyau peut également être fusionné à un cycle carbocyclique comprenant 5 à 6 atomes de carbone, un cycle phényl ou un cycle hëtéroaryle à 5-6 atomes (contenant 1 à 4 atomes d'oxy-25 gène, de soufre ou d'azote) et chacun de ces cycles fusionnés peuvent également être éventuellement substitués.
Les substituants R1° et/ou R11 aliphatiques sont de préférence des radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 2 à 6 atomes de car-30 bone. Les substituants cycloaliphatiques sont de préférence les radicaux cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone alors que par cycloaliphatique-aliphatique on entend tout particulièrement les radicaux cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Ces substituants aliphatique, cycloaliphatique et cycloalipha-35 tique-aliphatique peuvent être non substitués ou substitués (auquel cas de préférence par 1 à 3 substituants) par un ou plusieurs des radicaux suivants: hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyle comprenant 28 1 à 6 atomes de carbone c'est-à-dire: 0 0 -C-0C2H5 ou -C-OC3H7 , ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkyle comprenant 5 1 à 6 atomes de carbone)-ami no, alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué de préférence par 1 à 3 et plus particulièrement 1 à 2 halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, * alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy-alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes 10 de carbone, di (al kyl.e comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)ami no-(alkyle comprenant 1 à ' 6 atomes de carbone), halo ou oxo.
Les substituants Ri° et/ou R11 peuvent également être des radicaux 1 “ aryle (hydrocarbure aromatique comprenant 6 à 10 atomes de carbone) et 15 plus particuliérement le radical phényle. Le ou les groupes aryle peuvent être non substitués ou substitués par 1 à 3, de préférence 1 à 2 substituants choisis parmi halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone et di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de 20 carbone)ami no.
Lorsque R10 et/ou Ru représentent un radical hëtérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique, la partie hëtérocyclyle est un noyau non aromatique à 4-6 atomes contenant 1 à 3 hétéro atomes consistant en 0, N ou S. La chaîne aliphatique associée au noyau hëtérocyclyle aliphatique est 25 dé préférence un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Le noyau hëtérocyclyle de tels groupes peut être non substituée ou substituée par 1 à 3, de préférence 1 à 2 substituants alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone.
Lorsque R10 et/ou R11 consistent en un radical hëtëroaryle ou 30 hétëroaraliphatique, la partie hétérocyclique est un noyau aromatique à 5-6 atomes contenant 1 à 3 hétéro atomes consistant en 0, N et S et la partie aliphatique (de préférence alkyle) présente 1 à 6 atomes de carbone. Le noyau hétëroaryle de ces substituants peut être non substitué ou substitué par 1 à 3, de préférence 1 à 2 substituants consistant en 35 alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ami no, (al kyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone )-ami no, di (al kyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino, ami no« (al kyle comprenant 1 à 6 atomes 29 de carbone et di (al kyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone^aniino{alkyle comprenant 1 à 6 atonies de carbone).
Q
Les substituants R10 et R11 peuvent former ensemble avec S auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique contenant du soufre formé de 4 à 6 5 atomes contenant 0 à 2 double liaisons et 0 à 2 hétéro atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ce noyau étant lié au groupe alkylène A par un atome de soufre de façon à former un groupe sulfonium. Le cycle hétérocyclique formé par ®
R-io-S-R-M
10 peut être non substitué ou substitué par 1 à 3, de préférence 1 à 2 substituants consistant en: . alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement ς substitué par 1 à 3 hydroxy; 15 . alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, halo, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di (alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino; . hydroxy; . alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; 20 · alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; . ami no; . alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone; . di(al kyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-ami no; . alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone; 25 . carboxy; . alkoxycarbonyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; . halo; . oxo; et . phênyle.
30 Le cycle hétérocyclique peut également être fusionné à un noyau carbocyclique comprenant 5 à 6 atomes de carbone, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes (contenant 1 à 4 hétéro atomes consistant en 0, N et S) ou un hëtéroaryle à 5-6 atomes (contenant * 1 à 4 hétéro atomes consistant en 0, N et S), lesquels noyaux fusionnés 35 peuvent être éventuellement substitués par 1 à 3, de préférence 1 à 2 des substituants précités en relation avec le noyau hétérocyclique contenant du soufre défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, 30 celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle soit: a) R10 et R11, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radi cal alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, b) R10 et R11, pris ensemble avec s® 5 auquel ils sont liés, consistent en des groupes ©/^ ©/“\ -\J ou \_J ' et 10 et se rapporte également à leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
Des exemples de substituants en position 2 utilisés de préférence dans lesquels R1° et R11 sont des radicaux alkyle consistent en: /ÎS CH, 15 vP/ 3 -S-CH2CH2-S^ ch3 0/CH3 -S-CH2CH2CH2-S^ 20 C2H5 0/C2H5
- S -CH 2CH 2CH 2CH 2-S
C2h5 -S-CH~CH_-S^ i-propyl 25 2 2 ^i-propyl ©/CSH11 —S—CH-CH«—S ^ 30 ©,®3 -S-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-S^ CH 3 et © C2H5 -s-ch2ch2ch2ch2ch2-s^
35 r H
L2n5
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans 31 lesquels A est -(CH2)n~ avec n égal 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon lesquels A est -CH2CH2- et oû: a) R1 et R8 forment ensemble le radical HOCH 2^ 5 C= c ou b) R8 est de l'hydrogène et R1 est de l'hydrogène ou un groupe 10 ch3-ch2-,
CH, CH, PH OH
3\ \l I
c- . C- ou CH,Œ- .
/ 3 ; ch^ CH3 15 Sont tout particulièrement préférés les composés dans lesquels R8 est ! de l'hydrogène et R1 est ; oh ! CH3CH-, ces composés ayant de préférence la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
20 Selon un mode tout particulièrement préféré de la présente inven tion, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle: « R10-S-R11 représente
' I
25 Ό et ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
30 Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH2)n~ avec n égal 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon lesquels A est -CH2CH2- et où: a) R1 et R8 forment ensemble: HOCH- 35 2\ ch3 32 i ou b) R® est de l'hydrogène et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CH2-, CH3X CT3\ÏH f 5 C- , C- ou CH-CH- / ^ 3 CH2 CH3
Sont particulièrement préférés les composés dans lesquels R8 est de l'hydrogène et R1 est: : 10 · ?H : CH3CH-, i w · composés préférés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
; Selon un aspect tout particulièrement préféré de la présente ! " invention, celle-ci a pour objet des composés de formule: 15 · OH _ __ i I ^ ®ΓΛ —s-ch2ch2 Ss\ # N “COOR2
20 O
dans laquelle: R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément sécable, classique, étant entendu que lorsque 25 R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré sent un contre-anion, ainsi que bien entendu les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique qui en résultent.
Il faut remarquer que lorsque Rio et Ru dans la formule I sont
30 différents, peuvent se former aussi bien les isomères optiques R et S
de ces constituants que leurs mélanges épimëres. Entrent dans le cadre de la présente invention tous ces mélanges isomères optiques et épinières.
De même, le substituant en position 6 peut être, dans certain cas, par * exemple dans le cas d'hydroxyëthyle, soit en configuration R ou S et les 35 isomères résultants ainsi que les mélanges épimères qui sont obtenus sont ainsi couverts par la présente invention.
Les dérivés de carbapenem de formule général I sont préparés à partir des matières premières présentant la formule: 33
R8 H
i-N-^ 21
5 cT IXI COOR
dans laquelle: R1 et Re sont tels que définis ci-dessus, et dans laquelle: 10 Ra' représente des groupes protecteurs carboxyle aisément sécables classiques.
Des composés de formule III ont été décrits par exemple dans la demande de brevet européen 38.869 (composé 7) et peuvent être préparés par des méthodes qui sont généralement décrites dans cette demande de brevet.
15 Le procédé de préparation des composés I à partir des matières de départ III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant:
R8 H
1,1—τγ , —*
20 ^, y -COOR
XII
p8 O
II
25 R1--—OP*OC6H5*2 -* /r-~N .1—. 2'
g COOR
IV
30
R8 H
35 Rl~ft"V‘A‘0H _> g N ^^COOR2'
V
j 34
R8 H
j ip^r^-A-°S02CH3 _^ 5 fi—“-L-COOR2'
0 VI
R10 # g / RR T <11 10 R Γ Γ —+—-—* 21 Ä9 ^
_ #-N-----COOR
. O
11 s H © „ Θ
15 . R H ^ / X
« yx». g_^_c ---^<11 Déblocage 1 R éventuel v J 2' fi- --— -COOR -►
O
I* 20 ®/r1° R ΊΊ \T r11 25 £7--N--^--COOR^
Pour mettre en oeuvre le procédé précité, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure 30 de méthylène, l'acétonitrile ou le dimëthylformamide avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphënyle en présence d'une base consistant par exemple en diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine ou similaire pour conduire à l'intermédiaire IV. L'acylation pour former le·groupe sécable diphenylphosphoryloxy en posi-35 tion 2 du produit intermédiaire III est de préférence effectuée à une température comprise entre -20° et +40°C et plus particulièrement de l'ordre de 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé le cas échéant mais est utilisé de façon convenable pour l'étape suivante sans isolation ou 35 purification.
L'intermédiaire IV est alors converti en intermédiaire V par réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être amené à réagir avec approximativement une quantité équimolaire d'un 5 réactif de type mercaptan présentant la formule:
HS-A-OH
dans laquelle: A représente un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone, 10 dans un solvant organique inerte tel que dioxane, dimëthylformamide, diméthylsulfoxyde ou acétonitrile et en présence d'une base telle que diisopropylethylamine, triethylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potassium ou 4-dimethylaminopyridine. La température du déplacement n'est pas critique, mais un domaine de température avantageux est 15 celui qui est compris entre -40°C et 25°C. De préférence, la réaction est effectuée avec refroidissement par exemple, approximativement, à 0°C.
L'intermédiaire V est alors acylé par le chlorure de mêthanesul-fonyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce composé tel que l'anhydride de l'acide mêthanesulfonique dans un solvant organique inerte et 20 en présence d'une base pour conduire au groupe sécable ou séparable mëthanesulfonyloxy du produit intermédiaire VI. L'acylation effectuée dans un solvant organique inerte, tel que tétrahydrofurane, chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylami-25 nopyridine, et similaire. La réaction peut être effectuée sur une large gamme de température, par exemple -40°C à +40°C, mais de préférence conduite sous refroidissement par exemple -30°C à -40°C.
L'intermédiaire VI est alors soumis à une réaction de déplacement de façon a conduire à l'intermédiaire II présentant le groupe sécable ou 30 séparable iodo. Ce groupe particulier s'est révélé faciliter grandement la préparation du produit final carbapenem de formule I. Les intermédiaires de formule générale II constituent, par conséquent, un des produits intéressant de la présente invention.
” Le déplacement du groupe sécable ou séparable mëthanesulfonyloxy 35 est effectué par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, dimëthylformamide ou diméthylsulfoxyde. Tout composé qui s'ionise dans le solvant employé pour conduire à la formation d'ions iodure peut être utilisé, 36 par exemple un iodure de métal alcalin tel que Nal ou Kl. La température de déplacement n'est pas critique mais les températures de l'ordre de la température ambiante ou au-dessus sont les plus avantageuses pour permettre l'achèvement de la réaction en une période de temps raisonnable.
5 La source d'ions iodure est employée dans une quantité telle que Ton obtienne approximativement un équivalent ou un excès d'ions iode par rapport à l'intermédiaire VI.
La préparation des dérivés de carbapenems recherchés de formule I est effectuée par un déplacement nucléophile du groupe sécable iodo de 10 l'intermédiaire II à l'aide du sulfure de formule générale suivante: .R10 \ XR11 i·' L'intermédiaire II est amené à réagir avec au moins un équivalent, de 15 préférence un excès, du sulfure souhaité dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion d'argent. Les solvants organiques inertes convenables consistent par exemple en tétrahydrofurane, dioxane, chlorure de méthylène, diglyme, dimethoxyëthane, et similaire. Tout composé à base d'argent qui s'ionise de façon substantielle dans le solvant et qui con-20 duit à la formation d'ions argent et d'un anion inerte peut être utilisé en tant que source d'ion argent, par exemple AgClOi*. En général, on préfère employer approximativement une quantité équivalente (par rapport au composé intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement. La réaction peut être effectuée sur une large gamme de température, par 25 exemple entre environ -25° et environ 25°C, et de préférence effectuée environ à 0°C.
L'intermédiaire T comportera un contre-anion (dérivé du sel d'argent employé) qui lui est associé et peut être à ce stade substitué par un contre-anion différent, par exemple un contre-anion qui est acceptable 30 du point de vue pharmaceutique, par des procédés classiques. Suivant une variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement durant l'étape de déblocage.
L'étape de déblocage pour éliminer le groupe R2' protecteur carbo-xyle de l'intermédiaire 1' s'effectue par des procédés classiques tels 35 que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation. Lorsqu'un groupe protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphthylméthyle susceptible d'être éliminé par hydrogénation catalytique est employé, l'intermédiaire T dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxane- 37 eau-éthano, tétrahydrofurane-eau phosphate acide dipotassique-isopropanol ou similaire, peut être traité sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine 5 ou similaire, à une température comprise erître 0 et 50°C durant 0,24 à 4 heures. Lorsque R2' est un groupe tel que o-nitro-benzyle, la photolyse „ peut également être utiliséepour déblocage. Des groupes protecteurs tels que 2,2,2-trichloroëthyle peuvent être éliminés par une réduction douce au zinc. De même, d'autres groupes protecteurs carboxyle classiques peu-10 vent être éliminés par des méthodes connus de spécialistes en la matière. Enfin,ainsi qu'il a étémentionné ci-dessus, les composés de formule Γ où R2' est un ester physiologiquement hydrolysable tel que acétoxyméthyl, phthalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxymëthyle, etc., peut être administré directement au patient sans déblocage car de tels esters 15 sont hydrolyses in vivo dans les conditions physiologiques.
Il est bien entendu que lorsque le substituant R1 et/ou R8 ou le nucléophile hétéroaromatique lié au substituant A contient un groupe fonctionnel qui peut interférer avec le déroulement prévu de la réaction, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique puis 20 ultérieurement débloqué pour reconstituer le groupe fonctionnel recherché. Des groupes de blocage convenables et des procédés pour introduire et éliminer de tels groupes sont bien connus du spécialiste en la matière.
Tout comme dans le cas d'autres antibiotiques de ß-lactam, les composés de formule générale I peuvent être convertis par des procédés 25 connus en des sels acceptables du point de vue pharmaceutique qui, dans le cadre de la présente invention, sont substantiellement équivalents aux composés non salifiés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R2 est une charge anionique dans un solvant inerte convenable, puis ajouter un équivalent d'un acide pharma-30 ceutiquement acceptable. Le sel d'addition acide recherché, peut être récupéré par des procédés classiques, par exemple précipitation par solvant, lyophilisation, etc. Lorsque d'autres groupes fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de formule I, les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables et d'addition d'acides 35 pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon similaire par des méthodes connues.
Un composé de formule I dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou une charge anionique ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 38 peut être converti par les méthodes connues en le composé correspondant dans lequel R2 est un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un composé de formule I»dans laquelle R2 est un groupe de protection carboxyle classique,peut être converti en le composé correspondant où R2 est de l'hy-5 drogène, une charge anionique ou un groupe'ester physiologiquement hydrolysable ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale I dans laquelle R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protec-, teur carboxyle physiologiquement hydrolysable ou leurs sels pharmaceuti-10 quement acceptables, sont des antibiotiques puissants actifs vis-à-vis d'un grand nombre de bactéries gram-positives et gram-négatives et ils peuvent être utilisés par exemple en tant qu'additifs alimentaires pour animaux, facilitant la croissance, en tant qu'agents de conservation des aliments, en tant que bactéricides dans les applications industrielles 15 par exemple pour la production de peinture aqueuse et pour les eaux blanches de l'industrie papetière afin d'empêcher la croissance de bactéries nuisibles et en tant que désinfectants pour détruire ou inhiber la croissance de bactéries nuisibles dans l'appareillage médical et dentaire. Ils sont tout particulièrement utiles cependant dans le traitement de 20 troubles infectieux des êtres humains et autres animaux provoqués par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Les composés actifs du point de vue pharmaceutique selon la présente invention, peuvent être utilisés seuls ou en association dans des compositions pharmaceutiques comprenant en plus du constituant carbapenem 25 actif, un support véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés peuvent être administrés par un grand nombre de méthodes, celles qui sont les plus intéressantes sont les méthodes: orale, topique ou parentérale (par injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, 30 telle que capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions. Des compositions destinées à, être injectées, la voie préférée d'action, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire dans des ampoules ou dans des récipients multi-doses et peuvent contenir les agents supplémentaires tels qu'agents de 35 suspension, stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent être sous une forme prête à l'emploi ou sous forme pulvérulente destinée à être reconstituée au moment de leur utilisation grâce à l'adjonction d'un véhicule convenable tel que de l'eau stérile.
39
Le dosage à administrer dépend pour une grande part du composé, particulier testé, de la composition particulière réalisée, du mode . d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site ou de l'organisme particulier à traiter. La sélection des doses et de 5 la voie utilisée est laissée au choix du thérapeute. En général, cepen-'dant, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou orale à des mammifères en une quantité de l'ordre de 5 à 200 mg/kg/jour. L'administration est, en général, effectuée sous forme de doses divisées, par exemple trois à quatre fois par jour.
10 Afin d'illustrer le large spectre d'activité antibactérien puissant du carbapenem selon la présente invention, à la fois dans les traitements i ' in vitro et in vivo, et leur faible toxicité, sont donnés ci-dessous des ! données provenant de résultats biologiques relatifs au composé de carba penem préféré selon la présente invention, c'est-à-dire le 3-{2-(l-15 tetrahydrothiophenium)éthylthio}-6a-{l-(R)-hydroxyêthyl}~7-oxo-l-azabicyclo{3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate préparé dans l'exemple 1.
Activité In Vitro : Un échantillon du composé de carbapenem précité, après mise en | solution dans l'eau et dilution dans un bouillon de culture, se révèle 20 présenter les concentrations inhibitrices minimum (M.I.C.) suivantes en mcg/ml par rapport aux micro-organismes indiqués, ces concentrations étant déterminées après incubation durant une nuit à 37°C par la méthode dite de tube dilution.
A titre de comparaison, des essais ont été effectués sur la N-formimidoyle 25 thienamycine.
- Activité antibactérienne In Vitro du dérivé de Carbapenem de 1'exemple 1
Organisme _MIC (mcg/ml)_ nouveaux N-Formimidoyle 30___composés__Thienamycine_ S.' pneumoniae A-9585 0,002 0,004 S. pyogenes A-9604 0,004 0,001 S. aureus A-9537 0,008 0,004 S. aureus 35 + 50% sérum A-9537 0,03 ' 0,016 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0,016 0,008 S. aureus (Meth-res.) A15097 2 0,5 40 !
Organisme ._MIC (mcg/ml)_.
nouveaux N-Formimidoyle ___composés__Thienamycine S. faecalis A20688 0,5 0,5 5 E. coli (lO-*dil.) A15119 0,03 “ 0,016 E. coli (ΙΟ-3) A15119 0,06 0,03 E. coli 10 (ΙΟ“2) A15119 0,06 0,06 : -- E. coli (10-*) A20341-1 0,03 0,03 E. coli (ΙΟ-3) A20341-1 0,03 0,03 15 E. coli (ΙΟ"2) A20341-1 0,06 0,13 K. pneumoniae A-9664 0,06 0,13 : K. pneumoniae A20468 0,13 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 20 P. vulgaris A21559 0,03 0,03 P. morganii A15153 0,06 0,13 P. rettgêri A22424 0,25 0,25 S. rnarcescens A20019 0,06 0,03 E. cloacae A-9659 0,13 0,06 25 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A-9843A -1 · 1 - P. aeruginosa A21213 0,25 0,25 H. influenzae A-9833 8 16 H. influenzae A20178 8 32 30 H. influenzae A21518 8 32 H. influenzae A21522 8 32 B. fragilis A22862 0,06 0,016 B. fragilis A22053 0,06 0,06 B. fragilis A22696 0,25 0,13 35 B. fragilis A22863 _0^06__1
Activité In Vivo L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de l'exemple 1 et de la N-formimidoyle thienamycine après administration intramusculaire 41 à des souris infestées par voie expérimentale par divers organismes est montrée dans le tableau suivant. La PD50 (dose en mg/kg requise pour produire une protection de 50% des souris infestées) est indiquée.
Effet protecteur par traitement intramusculaire 5 de souris infestées ' PD5o/traitement (mg/kg)_
Organisme nombre composés de N-Formimidoyle __d'organismes__l'exemple 1 Thienamycine S. aureus A-9606 1 x 109 0,19 0,07* 10 E.- coli A15119 6 x 10® 1,6 2,2* K. pneumoniae A-9664 7 x 10® 5 2,4* E. cloacae A-9659 4 x 10® 1,3 P. mirabilis A-9900 4 x 10® 7,7 3*/15* P. vulgaris A21559 4 x 105 3,3 15 P. rettgeri A15167-2 3 x 107 8,7 6,9 M. morganii A15149 7 x 105 3,3 S. marcescens A20335 9 x 10® 5 P. aeruginosa A-9843a 3 x 10** 0,6 0,5* P. aeruginosa A20481 3 x 10^ 0,8 0,4 20 P. aeruginosa A20599 9 x 104 1,3 * le traitement effectué est le suivant: les souris sont traitées par voie intramusculaire par les médicaments 0 et 2 heures après une infection (A21559, A15167-2, A9900, A9843a, A20481, A20599), ou 1 et 3,5 heures pour les au- 25 très. Cinq souris sont utilisées pour cet essai. __ ! Toxicité
La toxicité du composé de l'exemple 1, après administration intra-, crânienne à des souris déterminées, conduit aux résultats consignés dans le tableau suivant.
30 Toxicité après administration intracrânienne ‘ ·’ _à des souris * LDso Dose la plus élevée
Composé (mg/kg) sans signe clinique de toxicité (mg/kg) 35 Composé de l'exemple 1 >40 ' ^5 N-Formimidoyle Thienamycine 32__^5 * moyenne de 25 souris par composé 42
Taux sanguins chez'Ta souris après administration intramusculaire
Les taux sanguins et la demi-période de vie du composé de l'exemple 1 après administration musculaire de 20 mg/kg chez la souris sont montrés 5 dans le tableau ci-dessous. ’ _ Taux sanguins (ug/mlV __
Composé ÏÔ ["ÜÔ j 30 | 45 | 60 90 *tl/2 **AUC
minutes après administration (min) (pg.h/ml) - Composé de 10 l'exemple 1 14,7 13,5 8,7 3,2 0,9 <0,6 9 7,4 N-Fonnimidoyle
Thienamycine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9__6
Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0,1 M à pH 7. Les valeurs sont celles d'un seul essai; quatre souris sont 15 utilisées par composé.
*tl/2 se réfère à la demi-période de vie en minutes, **AUC se réfère à la zone sous la courbe._ Récupération urinaire
La récupération urinaire auquelle donne lieu le composé de l'exem-20 pie 1 après administration intramusculaire (20 mg/kg) chez les souris est montrée dans le tableau suivant.
Récupération urinaireaprès administration _intramusculaire de 20 mg/kg ä des souris_
Pourcentage de dose récupérée_ 25 Composé 0-3 j 3-6 J 6-24|0-24 _heures après administration.
Composé de l'exemple 1 15,6 2,1 <0,2 17,7+2,9 . N-Fdrmimidoyle Thienamycine 12,1 0,1 <0,1 12,2+3,6
Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0,1 M à 30 pH 7. Les valeurs sont celles d'un seul essai; quatre souris par essai.
D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront â la lecture de la description suivante donnée à titre non limitatif.
EXEMPLE 1 35 Préparation de 3-{2-(l-tetrahydrothiophenium)ethylthio}-6g-{l-(R)-hydroxy-ëthyl}-7-oxo-l-azabicyclo{3t2,0}hept-2-ene-2-carboxylate ?H H ^ ©/""1 ^ 1^Y-.sch2ch2-s 43 A.- p-nitrobenzyT 3-(2-hydroxyethylthio)-6g-{l-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-l--azabicyc1o{3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate
OH
1 -» /1 "N II '///
O / C02pNB
10
OH
J H _
< *_-l/^v»T-'SCH2CH2OH rf N C0opNB
15 ° 2 pNB = -CH2 20
Une solution de 1,69 g (4,85 mmole) de p-nitrobenzyl 6ct-{l-(R)~ hÿdroxyethyl}-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate {!) dans 20 ml d'acétonitrile, est refroidie à 0°C sous atmosphère d'azote. Une solution de 726 mg (7,18 mmole) 25 de diisopropylethylamine dans 2 ml d'acétonitrile est ajoutée après quoi on ajoute, goutte à goutte, 1,51 g (5,60 mmole) de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile sur une période de 3 minutes. La solution résultante est agitée à 0° durant 20 minutes, on obtient ainsi le p-nitrobenzyl 3-(diphenyl-30 phosphoryloxy)-6α-{1-(R)-hydroxyëthy1}-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate. A cette solution, est ajoutée une solution de 726 mg (7,18 mmole) de diisopropylethylamine dans 2 ml t \ d'acétonitrile suivie d'une solution de 439 mg (5,63 mmole) de 2-mercapto-éthariol dans 2 ml d'acétonitrile. La solution réaction-35 nelle est agitée à 0°C durant 3 heures puis diluée par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée avec 200 ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse à 20% d'^POi* et de saumure. L'évaporation de la solution séchée (MgSOi,) conduit à l'obtention d'un semi-solide 44 que Ton triture en présence de chlorure de méthylène et filtre, on obtient ainsi 1,2 g (rendement 61%) du composé 2 en rubrique qui se présente sous forme d'un solide amorphe blanc.
Les propriétés physiques sont les suivantes: 5 - Spectre RMN (DMS0-d6): δ: 1,20 (3H, d, J=6.0 Hz); 2,9-3,2 (9H,m); 5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); - Spectre Ir (KBr): ymax: 3500; 1770 et 1700 cnr1.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule 10 C18H2ON207S, et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
- calculées ... 52,93 4,94 6,86 7,85 - trouvées ---- 52,83 4,90 6,42 8,31 B.- p-nitrobenzyl 3-(2-methanesulfony1oxyethylthio)-6a-{1-(R)-hydroxy-15 éthy1}-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate
OH
4 \^_sch2ch2oh _ 20 J-—·’1*-
C02pNB
2
- OH
λ 4 \_sch2ch2oso2ch3
θ' N CO~pNB
3 * A une solution de 4,2 g (10,3 mmole) du composé 2 dans 200 ml de 30 tétrahydrofurane, on ajoute à -40°C environ 1,3 g (11,3 mmole) de chlorure de mëthanesulfonyle après quoi on ajoute, goutte à goutte, 1,26 g (12,4 mmole) de triethylamine dans 5 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité durant 5 heures à -40°C puis' agité durant'2 heures à -30°C sous atmosphère d'azote puis versé 35 dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et d'une solution aqueuse d'acide phosphorique à 5% (1.000 ml). La couche organique est lavée à l'aide d'une saumure, séchée sur MgSOz*, filtrée et condensée jusqu'à l'obtention d'un sirop. Le produit ohtenu est 45 ί purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (élu-tion à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 3/1 en volume), on obtient ainsi 3,55 g (rendement 75¾) du composé en rubrique se présentant sous forme d'un solide blanc amorphe.
5 Les propriétés physiques obtenues sont les suivantes: - RMN (CDC13): 6: 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz); 3,05 (3H,s); 3,06-3,40 (5H, m); 4,05-4,40 (4H, m); 5,25 (1H, d, J=14,0Hz); 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz); 7,70 (2H, d, J=8,5'Hz); et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); 10 - Ir (KBr): ymax: 3400, 1770 et 1600 cm-1.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C19H22N2O9S2, et on obtient les valeurssuivantes:
C H N
: - calculées ... 46,90 4,56 5,76 15 - trouvées ---- 46,52 4,32 5,91 C.- p-nitrobenzy1 3-(2-iodoethy1thiο)-6α-{1-(R)-hydroxyëthyl}-7-oxo- l-azabicyclo(3,2,0.)hept-2-ene-2-carboxylate
OH
. J H
20 < v«. sch2ch2oso2çh3 ί I —*
0's N C02pNB
3 25 l ^ + '' s/ \^50Η20Η2Ι 30 "-Κο2ΡΝΒ
A
Une solution de 350‘mg (0,72 mmole) du composé intermédiaire 3 35 et 216 mg (1,4 mmole) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone est chauffée à la température du reflux durant 4 heures. L'évaporation de l'acétone conduit à l'obtention d'un solide amorphe blanc que Ton met en suspension dans un mélange éther (10 ml)-eau (10 ml).
46 la filtration du solide blanc et le séchage sous vide conduit à l'obtention de 300 mg (rendement 80%) du compose 4 en rubrique sous forme d'une poudre blanche amorphe.
- RMN (DMS0-d6): 6: 1,18 (3h, d, J=6,0 Hz); 3,20-3,60 (7H, m) ; 5 3,80-4,25 (2H, m); 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz); 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz); 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz); 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz); et 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz); - Ir (KBr): Ymax: 3500, 1768 et 1700 cm-1.
10 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule
Ci8Hi9N206I, et on obtient les valeurs suivantes:
C H N I
- calculées ... 41,71 3,70 5,41 24,48 ; : - trouvées ____ 42,10 3,75 5,97 23,20 15 D.- 3-(2-(l-tétrahydrothiophenium)éthy1thio}-6a-{l-(R)-hydroxyéthyl}- , 7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0.)hept-2-ene-2-carboxylate
;H H
Ί—_»
20 /"""N ^’^CO-pNB
O 2 _4 f i ©ΓΛ Θ __-SCHACH,.—S y CIO y O 2 5
30 OH
1 H ®/^] 1 0J^N-“^cocß 35 ------ A une solution de p-nitrobenzyl 3-(2-iodoethylthio)-6a“{l-(R)- hydroxyéthyl}-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept“2-ene-2-carboxylate (104 mg, 0,2 minole) dans‘5 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,3 ml 47 (0,35 nimole) de tëtrahydrothiophene puis une solution de perchlo-rate d'argent 60 mg (0,3 mmole) dans 0,5 ml de tétrahydrofurane.
Le mélange est agité à température ambiante durant 60 minutes.
Le solvant est évaporé sous vide, on obtient ainsi le composé 5 5 qui se présente sous forme d'une gomme jaune. Cette gomme est digëréedans 100 ml de CELITE 99 ce qui conduit à l'obtention d'un solide amorphe, dont le spectre infra-rouge est le suivant: * - Ir (KBr): Ymax: 3400, 1772, 1700 et 1100 cm-«.
Sans autre purification, le composé 5 est hydrogéné de la façon 10 suivante: à une suspension du composé 5 dans 20 ml d'éther et 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de bicarbonate de potassium (40 mg, 0,4 mmole) et de phosphate acide dipotassique (35 mg; 0,2 mmole) dans 20 ml d'eau. Ensuite, 120 mg de.palladium (10%) sur charbon de bois est ajouté et le mélange est hydrogéné 15 sous une pression de 2,8 bars, dans l'appareil vendu sous la déno mination commerciale de Parr Shaker, durant 60 minutes. Le mélange est alors filtré puis le catalyseur est lavé avec l'aide de 2 x 5 ml d'eau. Lesfiltrats et eaux de la vase sont combinés et l'ensemble subit une extraction à l'aide d'éther (2 x 50 ml) puis lyophilisé, 20 on obtient ainsi une poudre jaune. La matière brute est purifiée sur une colonne à phase inverse C1S B0NDAPAK (7g) (Waters Associates), on élue à l'aide d'eau sous une pression de 0,56 bars.
Chaque fraction (15 ml) est traitée par chromatographie liquide sous forte pression et les fractions présentant un spectre d'absorp-25 tion ultra-violet Xmax 300 nm sont recueillies et on lyophilise,- ce qui conduit ä l'obtention de 12 mg (rendement 18% exprimé par rapport au composé 4) du composé en rubrique qui se présente sous forme d'un solide blanc.
Il présente les propriétés physiques: 30 - spectre RMN (Da0): 6: 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 2,25-2,45 (4H, m); 3,0-3,70 (11H, m); 3,95-4,30 (2H, m); - sprectre Ir (KBr): Ymax: 3400, 1760 et 1590 cm’1.
- spectre UV xmax (CH2CH20H) 289 nm (ε=6200).

Claims (5)

48
1 R j RB H i 25 i T 12' — N -—COOR χχ dans laquelle R1, R8 , A et R2 sont tels que définis ci-dessus puis V) soumission de l'intermédiaire II à un déplacement nucléophile dans un ^ 30 solvant organique inerte et en présence d'un ion à l'aide d'un sulfure { de formule ✓R13a — \
35 R” dans laquelle R10et R11 sont tels que définis ci-dessus, 70 de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II à l'aide d'un groupe Θ/R10
1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés consistant en :
5 R8. H 0 R10 r1— <r11 qM- ÎOOR^ 10 dans laquelle: Ra est un atome d'hydrogène; et, ' - R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-; ; prenant les radicaux alkyle, alkënyle et alkynyle comprenant 1 à 15 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée; phényle, aralkyle, | aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé nyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbones 20 hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocycly1alkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent 1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées audit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; 25 dans ces radicaux, le ou les substituants sont indëpendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; 30 ha10 ; -OR3 O -ocnr3r4 ' ï 3 4
35 -CNR R -nr3r4 /NR3 \*r3r4 49 J -S02NR3R4 O J! 3 i -NHCNR R* O 5 3/f 4 R CNE - -COjR3 =0 » ,10 -OCR3 -SR3 0 Il 9 -SR 15 ° 9 Ύ 0 -CN -n3 J 3 20 -0S03R -oso2r3 3 4 -NR S02R
25 -NR3Ç=NR4 P 3 4 -NR C02R -no2 3Q dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à » 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de 35 carbone dans la chaîne alkyl^e; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 116 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées 50 consistent en 1 à 4 des atonies choisis dans le groupe de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et les chaînes alkylées qui leur sont associées comprennent 1 à 6 atomes de carbone, R3 et R4'pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est 5 lié un noyau hétérocyclique»contenant de T azote,à 5 ou 6 atomes,. . R9 étant semblable à R3si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle: Ri et R8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène compre-* nant 2 â 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato- 10 mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe protecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque 15 R3 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré sent un contre anion, tandis que, R10 et R11 indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux : a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomes de 20 carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de 25 l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami-no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 30 1 à 6 atomes de carbone, phënyle, phényle substitué par 1 à 3 halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino, alkylamino comprenant 136 atomes de carbone, di(alkylecomprenant 13 6 atomes de carbone)- * 35 amino ou di(alkylecomprenant l à 6 atomes de carbone)amino- alkyle comprenant 136 atomes de carbone, halo ou oxo; b) phënyle éventuellement substitué par 1 3 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 136 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 51 à 6 atomes de carbone, carboxy, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)~amino; c) hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans lesquels la partie 5 hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à 3 hétéro-atomes consistant en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy corn- » · I 10 prenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, , d) hëtêroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique est un noyau aromatique à 5-5 atomes dont 113 hétéro-atomes consistent en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes f de carbone, ledit noyau hétëroaryle ou hétéroaralkyle étant 15 éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ami no, alkylamino comprenant 1 a 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ami no(alkyle 20 comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone); ou encore R10 et R11 ensemble avec: S® - auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con-25 tenant du soufre à 4-6 atomes contenant 0 à 2 double liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indëpen-30 demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, halo, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylamino· comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy; 35 alkoxy comprenant 1 à 6 atomes- de carbone; alkanoyloxy compre- ' nant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone; di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ami no; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxy-carbonylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, 52 halo, oxo ou phényle; ou dont le noyau hétérocyclique ® R10-S-R11 est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 â 6 atomes 5 de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro- aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau: è· * · i ©
10 R'I0-S-R11 ainsi que .leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule !8 H Θ R10 „1 _s—a_%/
15. RXi J-N--2 --- COOFT dans laquelle:
20 R8 est un atome d’hydrogène; et, R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste comprenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 â 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 25 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyl.e dont la partie aryle est'un radical phë-î nyle et la partie aliphatique'comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétêroaryle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle et hétérocyclylalkyle 30 dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées. comprennent 1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l’oxygène, de l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées audit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone;’ · dans ces radicaux, le ou les substituants sont indëpendamment choisis 35 dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des radicaux ami no, halo, hydroxy ou carboxyle; hal o ; -OR3 53 fl 3 4 -CNR ΙΓ
3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule R8. H © R10 5 r1—^ S~A_SOi c/T -^~tOOR2 1)t * » dans laquelle:
10 R8 est un atome d'hydrogène; et, R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-" .prenant les. radicaux alkyle, alkënyle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 15' 3 à 6 atonies de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée; phênyle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryl'e est un radical phé-nyle et la partie aliphatique'comprend 1 à 6 atomes de carbone·, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle 20 dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent'1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées audit noyau hétérocyclique comprennent 1 â 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis 25 dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo ;
30 -OR3 O -ocnr3r4 î 34 -CNR R
35 -N R3 R4 /NR3 \r3r4 56 -so2nr3r4 q il 3 4 -NHCNITir 5 3¾ 4 RCNR- -co2R3 *0 0 • 10 -o$r3 -SR3 O r 4r9 15 ” -1r9 r O -CN -N J 3
20 -QSQ^R -oso2r3 -nr3so2r4
25 -NR3Ç=NR4 ! I3 3 4 -NR COjR -N02 30 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R** sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à - · 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de 35 carbone dans la chaîne alkyl^e; phényle, aralkyle, aralkënyle et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétëroaralkyle, hétérocyclyle et hétërocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées. 57 consistent en 1 à. 4 'des atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de Taxe te ou du soufre et les chaînes alkylées qui leur sont associées comprennent 1 à 6 atomes de carbone, R3 et pouvant ensemble· former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est 5 lié un noyau hétérocyclique contenant de Vazote,à 5 ou 6 atomes, R9 étant semblable à R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato- 10- mes de. carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone; Ra est un atome·d'hydrogène ou'unecharge anionique ou un groupe protecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque R2 est de Vhydrogène ou un groupe protecteur, est également présent un contre anion, tandis que, R1°et R11 ensemble avec , S ® auquel ils sont liés consistent en 5 ’ -eO ainsi que leurs sels pharmaceutîquement acceptables. 25 4.- Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 consiste en un atome d'hydrogène, un radical CH3CH2“ ou l'un des radicaux ru ru OH OH CH3 CH3 . » \W - , VC - ou CH3CH—
30 CH^ CH3^
5. Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 et R3 forment ensemble un radical H0CHa
35 XC ch3x 58
6. Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 est OH CH3CH — 5
7. Composés selon uen quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 est OH ch3-ch - 10 et en ce que la configuration absolue est 5R, 6R, 8R
8. Composés selon une quelconque des revendications 1 à 7, caracté- * risés'en ce que A· est - CH2CH2—
9. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de 15 formule ΟΠ H ©/V 20 i— N -—COOR2 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un \ groupe protecteur carboxyle aisëmment sécable, étant entendu que lorsque • R2 est l'atome d'hydrogène ou le groupe protecteur, est également présent • 25 un contre anion ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables
10.- Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que R2 est le p-nitrobenzyle. 30 11.- Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que R2 est une charge anionique.
12.- Procédé de préparation des composés de formule R8 H © R10
35 R---i/\__ S—A—s^n O» ^~~COOR2 - 59 dans laquelle: RB est un atome d'hydrogène; et, R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atonie d'hydrogène, ou les radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-5 prenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé-10 nyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone·, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hëtérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent 1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées au-15 dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des ra-i 20 dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxylej halo; ...... ; -or3 * O I II 3 4 ! —OCNR R ¥
25 O ' -cnr3r4' -nr3r4 /N R3 - -i- \*r3r4 3 4 -S02NR R r O Jl 34
35 -NHCNR R O 3. ii 4 RCNR- -co2r3 =0 [ 60 Ο -OCR3 5 "Sr3 Ο // 9 -SK* ο Il 9 —SR“7 if -10 o -CN -N-, J 3 -oso3r —OSO^R3 15 3 4 -NR S02R 3 4 -NR Ç=NR R3 20 -nr3co2r4 -no2 ‘ dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes ; 25 R3 et R4* sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloaTkyle comprenant 3 à I 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylëe; phényle, aralkyle, aralkényle et 30 aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro- aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe de l‘oxygène, de l'az 35 te ou du soufre et les chaînes alkylées qui leur sont associées com prennent 1 à 6 atomes de carbone, R3 et R4 pouvant ensemble . former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes; 61 R9 étant semblable â R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle; R1 et R8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato- 5 mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone; P R2 est un atome d'hydrogêne ou une charge anionique ou un groupe pro- % tecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque
10 R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré sent un contre anion, tandis que, ^ R10 et R11 indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux : a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomes de 15 carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de 20 l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ’ carboxy, al koxycarbonyl.e comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami-no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino | comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant j 25 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par 1 à 3 j halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle compre nant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 .atomes de carbone)- 30 amino ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)ami no- * alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo ou oxo; *3 b) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 1 à 6 atonies de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino comprenant 1 35 à 6 atomes de carbone ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino; c) hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans lesquels la partie hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à 62 3 hétérO'-atomes consistant en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy com-5 prenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, d) hétëroaryle ou hëtëroaralkyle dont la partie hétérocyclique est un noyau aromatique à 5-6 atomes dont 1 à 3 hétéro-atomes consistent en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétëroaryle ou hëtëroaralkyle étant JO éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de car-* bone), ami no, alkylamino comprenant 1 â 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ami no(alkyle 15 comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone); ou encore R10 et R11 ensemble avec: s® auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con-20 tenant du soufre à 4-6 atomes contenant 0 à 2 double liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éven- v tuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépen- 25 demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes i hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de-carbone, carboxy, halo, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylamino*comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy; ¥ 30 alkoxy comprenant 1 à 6'atomes·;de carbone; alkanoyloxy compre nant 1 à 6 atomes de carbone; ami no; alkylamino comprenant 1 à • · -6 atomes de carbone; di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car- « bone)amino; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, àlkoxy’-carbonÿlecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, 35 halo, oxo ou phényle;ou dont le noyau hétérocyclique © R10~S-R11 est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes 63 de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro-aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau: 5 ' 0 R-io-S-Rii ainsi que leurs sels pharmaceutiquementacceptables, ce procédé étant caractérisé en ce que on soumet un intermédiaire de formule io f ? ~ £— N--1-CooR II 15 dans laquelle R1, R8 et A sont tels que définis ci dessus et R2 est un groupe protecteur carboxyle aisément secable à un déplacement nuclëophile dans un solvant organique inerte et en présence 20 d'un ion argent par un réactif sulfuré de formule : R1° S R11 dans laquelle
25 R1° et R11 sont tels que définis ci dessus | de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II par le groupe • + R10 —S
30 R11 et former un composé de formule R8 J Θ _io pl__S-A-S X O * I ^11 -N -J—2* COOR 3b I* dans laquelle X" est un contre anion et R1, R8, A, R1° , R11 sont tels que définis cl· dessus, 64 2 1 et, le cas échéant élimination du groupe protecteur R pour conduire au com composé de bloqué correspondant de formule I, ainsi qu à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
13.- Procédé de préparation de composés présentant la formule
5 R8 H © K1“ pi — S A Sv τι --Y ! Vr11 OT" " -^-tOOR2
10. I dans laquelle: • “ R8 'est un atome d'hydrogène; ét, R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les 15 radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com prenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 â 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée;phényle, aralkyle, 20 aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé nyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hëtéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle ; dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent 1 à 4 atomes choisis dans'le groupe de l'oxygène, de 25 l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées au dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo ; ; " -OR1 O Il 3 A -OCNR R 35 ü 3 4 -CNR R
3 A -NR-V r ' /NR3 -4 \îR3R4 -so2nr3r4 10 *tt Jl 3 4 -NHCNR * 3/1 4 R CNR - -CO-R3 : 15 =0 0 H 3 -OCR·3
20 -Sr3 O // 9 -SR3 O • -// g -SR3 „ 11
25 O I -CN ! -0S03R3 -OSO-R3 30 3 4 ! -NR S02R 3 4 -NRJÇ=NR R3 35 -nr3co2r4 -ho2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes 54 alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyl^e; phényle, aralkyle, aralkényle et 5 aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées, consistent en 1 à. 4 'des atomes choisis dans le groupe de 1 ‘oxygène, de Vazo "10 te ou du soufre et les chaînes alkylées qui leur sont associées com prennent 1 à 6 atomes de carbone, R3 et R*'pouvant ensemble· former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes;.. r 15 R» étant semblable à R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone substitué par un radical hydroxy; 20. est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur. carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré- 25 sent un contre anion, tandis que, R'16 et R11 indépendamment l'un de l'autre représentant des radicaux alkyles comprenant 1 à 6 atomes de carbone où R10 et R11* ensemble avec S® 30 auquel ils sont liés,sont un groupe Θ<^ι Φ / \ -O ou -s\_/ 35 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. > f 55 J i
4 -NR R 65 /NR3 -4 \*r3r4 \
5 -S02NR3R4 ! q Ü 3 i -NHCNR R* * O 3^ 4 R CHR - « 10 -¾ -C02RJ =0 n 3 “ -OCR
15 -SR3 O II 9 —Sk o II $ -SIC 20 jl o -CN -N3 3 -0S03R ' 25 -OS02R3 -NR3S02R4 3 4 -NRJC=NR R3 30 3 4 -NR COjR -N02 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes 35 R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le‘ noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle et 66 aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hëtëroaralkyle, hétérocyclyle et hëtérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées 5 consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe de l'oxygéné, de Tä te ou du soufre et les chaînes alkÿlëes qui leur sont associées corn-I prennent 1 à 6 atomes de carbone, R3 et R4 pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes, lO R° étant semblable à R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; 9 ou dans laquelle: R1 et R® pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato-> „ ‘ mes de carbone substitué par un radical hydroxy; ! v 15 A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes v de carbone; R2 est un atome d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe protecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-; 20 sent un contre anion, tandis que, < R10 et R11 indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux : i i a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant ; 2 à 5 atomes de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomes de 1. carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes 25 de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alky-• nyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substi- ; tués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de ' l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes 30 de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyl.ecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami-no, alkylamino comprenant 1 à 5 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par 1 ä 3 35 halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle compre nant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)- * amino ou di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)amino-alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo ou oxo; 67 b) phéqyleéventuellement substitué par 1 à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, ami no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de 5 carbone)-amino; | c) hétérocyclyle ou hétërocyclylalkyle dans lesquels la partie ! hétérocyclique est un noyau formé de 4 â 6 atomes comprenant 1 à 3 hétéro-atomes consistant en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 â 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle "10 ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 â 3 groupes alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy comprenant 1 a 6 atomes de carbone; ou, . d) hétêroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique est ^ un noyau aromatique â 5-6 atomes dont 1 à 3 hétéro-atomes con- 15 sistent en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétêroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 â 6 atomes de car-i bone, carboxy, carboxy(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car- ! 20 bone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ; di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino(alkyle S comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant ; 1 à 6 atomes de carbone)-(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car- ; bone); ou encore R10 et R11 ensemble avec: I 25 S® ; auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con- ‘ tenant du soufre â 4-6 atomes contenant 0 â 2 double liaisons et 0 a 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, i ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à ! 30 former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éven tuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indëpen-demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 ä 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes ; hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, 35 halo, amino, alkylamino comprenant 1 â 6 atomes de carbone ou di(alkylamino*comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy; * alkoxy comprenant 1 à 6'atomes·· de carbone; alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à 68 6 atomes de carbone; di (al kyle comprenant 1 à 6 atomes de car-bone)amino; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, àlkoxy-carbonÿlecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo, oxo ou phënyle;ou dont le noyau hétérocyclique 5 © I R10-S-R'11 ! I est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes de carbone, phënyle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro-' - aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuelle- *10 ment substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau: i · ® : ^ R1°-S-R11 i · ! * ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 15 ce procédé consistant à effectuer les étapes suivantes I) réaction d'un intermédiaire de formule j>8 H !
20 I 2* i-N - —- C00R I O t i ! III i j 25 dans laquelle R1 et R8 sont téls que définis ci dessus et R2 est un | groupe protecteur carboxyle aîsëmment secable classique j dans un solvant organique inerte avec du chlorophosphate de diphënyle en présence d'une base pour donner un intermédiaire de formule
30 R8 J II rL_L_4/''V0P <OC6H5) 2 ' I J-N -^-COOR2' U IV . 35 dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus II) réaction de l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un mercaptan de formule HS-A-OH oû H est tel aue défini ci-dessus i * . ' 69 R8 5 ^—N -—CÖOR2 *
5 V dans laquelle R1, R8 , A et R2 sont tels que définis c-dessus * III) réaction de l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte a 4 et en présence d'une base avec le chlorure de méthanesulfonyl ou un équivalent fonctionnel acylant pour conduire à un intermédiaire de 10 formule ^ * ' 8 „ ' R H ^ T S-A-OSO-CH, ra--γ Λ 15 i/ N --COOR2 * O _________vi l dans laquelle R1 » R8, A et F.2 sont tels que définis ci-dessus h IV) réaction de l’intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec ! 20 une source d'ion iode de façon à déplacer le groupe méthanesulfonyloxy i à l'aide d'un groupe iodo et de former un intermédiaire de formule l i
5. S et formés d'un composé de formule *8 I © R10 Q ,1 x° R:—Γ T Jr— N -*--COOR2 * ; ^ dans laquelle P est un contre-anion et R1, R8, A, R10, R11 et R2 • 15 sont tels que définis ci-dessus «v t puis le cas échéant éliminer le groupe carboxyl protecteur R2 pour obtenir le composé débloqué correspondant de formulé I, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. î | i i \ i i î ! r j ] -*»N
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