LU85535A1 - Procede de preparation de carbapenemes - Google Patents

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Description

1. Domaine de l'invention.
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de carbapênèmes antibiotiques V portant en position 2 un substituant de formule : _,S> O©5
l-R
où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, r5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement 5 substitué, et /~"\© U”· représente un hétérocycle aromatique azoté fixé au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle et quaternisé par le substituant r5.
2. Etat connu de la technique.
Les carbapênèmes préparés par le procédé de la présente invention font l'objet des demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 425.755 du 28 septembre 1982 et 530.011 du 9 septembre 1983.
Ces demandes de brevets décrivent la préparation de carbapênèmes antibiotiques de formule ï ί*· CD.YD.MdC.CH. - 2 - SY-1767 E H15 1 * f"\©5
* if f_y_R
0 V N ^ COOR2 où RS représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; v phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie ·-' aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cj-Cß-alcoyle éventuellement aminé, halogénê, hydroxylé ou carboxylé halogéno -ORS 0 -OCNR3r4
O
II
-CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 3 - SY-1767 zNR3 -4 \nr3r4 -S02NR3R4 0 ^ -NHCNr3r4 0 r3cNR4- -C02R3 =0
O
-OCR3 -SR3 0 " -SR9 0 -SR9
II
0
-CN
-n3 -OSO3R3 0
II
-0S-R9
II
0
O
-nr3s-r9
II
0 -0P(0)(0R3)(OR4) -NR3C=NR4 R 3 ; -NR3c02R4 -no2 ; où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l’atome d’hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 4 - SY-1767 de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle? phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la \ partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini * comme r3 sauf qu'il ne peut être un atome d’hydrogène; ou bien où Ri et RÖ, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio~alccyliâène substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de ’ carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des r parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 5 - SY-1767 indépendamment parmi :
Cl-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 Ξ -0C02r3
-OCOR3 -OCONR3r4 O
11 û -OS-R9
II
0 -0X0 -NR3r4 R3CONR4- -Nr3co2R4 -nr3conr3r4 0 -NR3S-R9
II
0 -SR3
O
t _ -SR9 O 0
Q
-S-R9 -SO3R3 -co2r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02r3 OU -CONr3r4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien r5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 6 - SY-1767 ο î. en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; R1 ^ est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 â 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et - aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent laß atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical C^_C0„aiCOy^ène en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. - 7 - SY-1767 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et (y représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d’azote de cycle qui est quaternisé par le radical R^y V“' ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, par le procédé illustré au schéma de réaction ci-après : R8 H P“ R1--Rc-L y J "-SOOR8’
III
R8 H R15 r1-- /—K .......2*
0'/ ^COOR
IV
CD.YD.MdC.CH. - 8 - SY-1767 8 R15 1 *8 ! JL r\ Γ |Γ V-' RS-X' \ o H t;oor2 '
II
e r15 rb h , e R1-1-P^NY'S-A'(0Q ~r5 x’e I J ^—s déblocage λ N -^ 5« éventuel
0 - COOR
8 R^ R ? 1 /~\® 5 r^\ .S-A-f- N -R5 r Y ^ CT " COOR2
Suivant une variante préférée du procédé ci-dessus, le schéma est modifié comme indiqué ci-dessous s CD.YD.MdC.CH. - 9 - SY-1767 R15 /S-A-^^N déblocage^ t 0 N COOR2'
> O
II r15 R8 ! JL ΓΛ R"--”^N κ5'Χ< s,
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r1 1_^^γε^-(^)6-Ε5
L- N " .....P
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Pour l'exécution du procédé ci-dessus, le composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1’acétonitrile ou le diméthylformamide, avec une quantité à peu près équimolaire d'un réactant R°-L, comme l'anhydride p-toluènesulfonique, l'anhydride p-nitrobenzènesultonique, l'anhydride 2,4,6-triisopropyl-- benzènesulfonique, l'anhydride méthanesulfonique, l'anhydride trifluorométhanesulfonique, le chloro-phosphate de diphényle, le chlorure de toluène-sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, CD.YD.MdC.CH. - 10 - SY-1767 etc., où L représente le radical labile correspondant tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphênoxyphosphinyloxy ou un autre radical labile bien connu et fixé de manière classique. La réaction pour '5· fixer le radical labile en la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avantageusement en la présence d'une base, comme la diisopropyléthylamine, la tri-éthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc., à une température d'environ -20 à +40eC, et de préférence d'environ 0°C. Le radical labile L de l'intermédiaire IV peut être aussi un halogène, auquel cas ce radical est fixé par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogénation comme 03PC12, 03PBr2, (0O)3PBr2 ou un composé analogue dans un solvant tel que CH2CI2» , CH3CN, THF, etc., en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4- diméthylaminopyridine, etc. L'intermédiaire IV peut être isolé si la chose est souhaitée, mais est avantageusement utilisé pour le stade suivant sans isolement ni purification.
L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec une quantité a peu près équimolaire d'un hétêroaralcoylmercaptan de formule : BS—A— - où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C^-cç et CD.YD.MdC.CH. - 11 - SY-1767 -ο représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quater-nisable dans le cycle, lequel cycle est uni à A par un atome de carbone du cycle, dans un solvant organique inerte, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la 4-diméthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais est avantageusement d'environ -40°C à 25eC. Fort avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple, d'environ 0°C à environ -10°C.
La quaternisation de l'azote du cycle dans le radical hétéroaralcoyle de l'intermédiaire II est exécutée par réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équivalent (jusqu'à un excès molaire d'environ 50%) d'un agent d'alcoylation de formule : R5-X ' où r5 est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique, par exemple halo (chloro, - bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou une entité ester sulionique, comme méthanesulfonate, toluène- - sulfonate ou trifluorométhanesulfonate. Des exemples de solvants organiques inertes appropriés sont le chloro- CD.YD.MdC.CH. - 12 - SY-1767 forme, le chlorure de méthylène, le têtrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. La température pour l'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0°C à 40°C sont préférées. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à la température ambiante.
L'intermédiaire 1' comprendra un contre ion X' (par exemple apporté par l'agent d'alcoylation utilisé) qui lui est associé à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire après le déblocage, mais qui peut être remplacé par un autre contre ion, par exemple pharma-ceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre ion peut être éliminé ensuite pendant le déblocage.
Le stade de déblocage éliminant le radical r2' protecteur de la fonction carboxyle de l'intermédiaire y. 1' est exécuté suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur est un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, 11 intermédiaire 11 dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-êthanol, le tétrahydrofuranne-hydrogéno-phosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou un milieu analogue peut être mis à réagir avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50°C pendant une durée d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque r2‘ est un radical du type o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour le déblocage. Des radicaux protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par " réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur CD.YD.MdC.CH. - 13 - SY-1767 comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphênylphosphine dans un solvant aprotique convenable comme le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De meme, d'autres radicaux protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I', où R2' représente un radical ester physiologiquement hydrolysable, comme acétoxyméthyle, phtalidyle, inda-nyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'autre sans déblocage parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.
Le procédé décrit ci-dessus expose à divers inconvénients. Par exemple, il comprend plusieurs stades dont il serait avantageux de diminuer le nombre. Le rendement d'ensemble de la réaction est de plus assez faible et la quaternisation est exécutée sur le carbapénème tel quel. Il serait donc intéressant de disposer d'un nouveau procédé pour préparer les composés de formule I qui (1) comprendrait un plus petit nombre de stades, (2) donnerait un meilleur rendement, (3) permettrait de former l'amine quarternisée en premier lieu, puis de la fixer sur le noyau de carbapénème à un stade ultérieur de la synthèse et (4) pourrait être appliqué pour former plus aisément des amines quaternaires avec des amines très diverses, c'est-à-dire des amines à empêchement stérique et celles dont le pkB est peu élevé.
Aperçu de l'invention.
La présente invention a pour objet un nouveau > procédé de préparation de dérivés de carbapénèmes de la formule î a' CD.YD.MdC.CH. - 14 - SY-1767 t B15
R - X f—N
r1--s—A—i K—r5 TJ. Γ w * N ^ COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie *· aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné,
hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 O
-OCNR3r4
O
I» „ -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 15 - SY-1767 zNR3 \nr3R4 -S02NR3r4 0
Il -NHCNR3r4 0 R3CNR4- -CO2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 0 -SR9 0 -SR9
II
0
-CN
-n3 -OSO3R3 0
Il - -OS-R9
II
0
O
-nr3s-r9
II
0 -OP(O)(OR3)(or4) -nr3c=nr4 r3 -NR3cû2R4 "NO 2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 16 - SY-1767 de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 est défini * comme r3 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio~ alccylidène substitué par hydroxyle; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêroaryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 17 - SY-1767 indépendamment parmi :
Ci-Cfc-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé j.î· fluoro, chloro ou bromo -OR3 ^ -OCO2R3 -OCOR3 -OCONR3r4 0
Il Q
-0S-r9
II
0 -oxo -NR3r4 R3CONR4- -NR3co2R4 -NR3CONR3r4 0 -NR3S-R9
II
O
-SR3 0 f Λ -SR9
O O
N / Q
-S-R9 -SO3R3 -C02R3 -CONR3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02R3 ou -CONr3r4, où r3, r4 et r9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci-dessus? ou bien R5 peut être uni a CD.YD.MdC.CH. - 18 - SY-1767 - Ο’· - en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; r15 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et “ aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. — 19 — SY—1767 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et -0N-® représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule ; ,,ίΛ.
\ I
cr N coor2'
IV
où Rl, r8 et Rl5 sont tels que définis ci-dessus, R^' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle et L représente un radical labile classique, comme toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou halo, avec un thiol de formule : O©5
l-R
a© vu CD.YD.MdC.CH. - 20 - SY-1767 où A et sont tels que définis ci-dessus et ΧΘ représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carbapénème de formule s R15 R8 ί λ „ _/f~\© 5 Àr— N - “‘s* 2 '
Cr COOR * où R1, R8, R15, r2', a, Ό®5 et 3© sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical r2' protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L'invention a aussi pour objet les intermédiaires de formule VII.
Les carbapénèmes de formule I sont de puissants agents antibactériens ou des agents intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents. Description détaillée de l'invention.
Les composés de formule I ci-dessus contien-» nent le noyau carbapénème : CD.YD.MdC.CH. - 21 - SY-1767 6r—KN2 Π Λ V 4 Ο Η et peuvent donc être appelés dérivés de l'acide 1-carba-2-pénème-3-carboxylique. En variante, les composés peuvent être considérés comme comprenant la structure fondamentale ΙτΛ cr î et peuvent être appelés dérivés d'acide 7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylique. L'invention a pour objet les composés dont la stéréochimie relative des protons 5,6 est non seulement cis, mais aussi trans, mais les composés préférés ont la stéréochimie 5R,6S (trans), comme dans le cas de la thiénamycine.
Les composés de formule I peuvent être exempts de substituant en position 6 ou peuvent y porter des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R^ peut représenter un atome d'hydrogène et R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un substituant autre que l'hydrogène mentionné, par exemple, dans la demande de brevet européen 38869 (voir définition de Rg). En variante, R® et Rl, pris ensemble, peuvent former un radical C2-C10-alcoylidène ou c2“c10“alcoy1-‘-d®ne substitué, par exemple par un radical hydroxyle.
Les composés de formule I peuvent aussi être exempts de substituant en position 1 (r!5=h) ou peuvent porter en cette position des radicaux déjà mentionnés CD.YD.MdC.CH. - 22 - SY-1767 pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R15 peut représenter un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des substituants autres que l'hydrogène en position 1, indiqués, par exemple, dans la demande de brevet européen 54917 (voir les définitions de Ri ou R2 dans ce document) ou dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 4.350.631. Les substituants r!5 autres que l’hydrogène qui sont préférés sont notamment des radicaux C^-Cg-alcoyle, plus spécialement méthyle; phényle? et phényl(Ci-Cg)alcoyle. Le substituant R15 autre que l'hydrogène peut avoir la configuration <x ou ß et l'invention a pour objet les isomères oc ety3 séparés, de même que leurs mélanges.
Pour préciser les définitions de RÎ, R^ et RlS, on peut donner les indications suivantes : (a) les radicaux aliphatiques "alcoyle'', "alcényle" et "alcynyle" peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et compter 1 à 10 atomes de carbone, mais en comptent de préférence 1 à 6 et le plus avantageusement 1 à 4y lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, comme dans des radicaux cycloalcoylalcoyle, hétéroalcoyle ou aralcényle, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptent de préférence 1 à 6 et plus spécialement 1 à 4 atomes de carbone.
(b) les radicaux "hétéroaryle" sont notamment des radicaux hétérocycliques aromatiques mono-, di- et polycycliques, comptant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence allant aux hétérocycles pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, têtrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrro-lyle, pyrazolyle, etc.
- (c) les radicaux "hétérocycliques” sont notamment des radicaux hétérocycliques non aromatiques CD.YD.MdC.CH. - 23 - SY-1767 saturés ou insaturés mono-, di- ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazoli-dinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.
(d) les radicaux "halogéno" sont les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo, la préférence allant aux radicaux chloro, fluoro ou bromo.
Par "radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle", il convient d'entendre un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour bloquer un radical carboxyle pendant les stades de réaction chimiques décrits ci-après et qui peut être éliminé, lorsque la chose est désirée, suivant des procédés qui n'amènent aucune destruction B appréciable du reste de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement à l'aide de réducteurs chimiques dans des conditions modérées, exposition à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Des exemples de tels radicaux ester protecteurs sont les radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloro-éthyle ou silyle, tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et C^-Cg-alcoyle tels que méthyle, éthyle ou t-butyle. Au nombre de ces radicaux protecteurs, il convient de compter ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques comme les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, inda-nyle et méthoxyméthyle. Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitrobenzyle, facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables CD.YD.MdC.CH. - 24 - SY-1767 mentionnés ci-dessus sont notamment les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc., et les sels formés avec des acides organiques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l'acide malique. Les composés de formule I sous la forme des sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule : ; re i |15
Rl-^-ff £~A-x6 ~Π '1
Cr ^ ^fcOOR2 où R2 représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur et xO représente l'anion d'un acide. Le contre .anion χθ peut être choisi pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable se prêtant à l’administration à des fins thérapeutiques, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, χθ peut représenter aussi un anion toxique. Dans un tel cas, cet ion peut être éliminé ou remplacé ultérieurement par un anion pharmaceutiquement acceptable donnant un produit final actif propre à des fins thérapeutiques. Lorsque des radicaux acides ou basiques sont présents dans le radical R1 ou R$ ou dans le radical CD.YD.MdC.CH. - 25 - SY-1767 σ -i, l'invention a également pour objet les sels d'addition de base ou d'acides appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels avec des métaux (par exemple le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple des trialcoylamines, la procaîne, la dibenzylamine, la 1-éphénamine, la N-benzyl-^/î-phénéthylamine, la Ν,Ν'-dibenzyléthylènedia-mine, etc.) dans le cas d'un radical acide.
Les composés de formule I, où r2 représente un ^ atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires intéressants qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où r8 représente un atome d'hydrogène et R^- représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3-CH2”
CH3 CH 3 OH OH
\ \ I I
^CH-, ^ C- ou CH3CH- CH3^" CH3^^
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans la formule desquels R1 représente CD.YD.MdC.CH. - 26 - SY-1767
OH
ch3ch- s et plus spécialement les composés ayant la configura tion absolue 5R, 6S, 8R.
-¾. Suivant une autre forme de réalisation préfé
rée, l'invention a pour objet les composés de formule I
y où Ri et R , puis ensemble, représentent un radical alcoylidène de formule : HOCH2 ch3^
Le radical alcoylène (c'est-à-dire le radical "A") dans les composés de formule I peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut compter 1 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet ces composés dans la formule desquels A représente -(CH2)n- avec n représentant 1 ou 2 et suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a pour objet les composés dans la formule desquels A représente -CH2-.
La partie alcoylène "A" est uni par un atome de carbone de cycle à un hétérocycle aromatique quater-nisé N-substitué de formule générale :
Cp où r5 représente de préférence un radical C1-C5-alcoyle, C2-Cxo~alcényle, C2-Cio~alcynyle, C3-C6” cycloalcoyle, C3-C6-cycloalcoyl-Ci-C6-alcoyle, phényle, phényl-Cx-Cg-alcoyle, phéryl-C2-c6~alc®r^le · phêiyl-C2-C6- CD.YD.MdC.CH. - 27 - SY-1767 alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclique ou hêtérocycloalcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone. Le radical hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un radical hétéroalcoyle) R5 peut -¾ être un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence étant donné à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazoyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida-zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le radical hétérocyclique (ou la partie hétérocyclique d'un radical hêtérocycloalcoyle) R 5 peut être un radical hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi- ou : polycyclique contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence étant donnée à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrroli-dinyle.
Le radical R3 peut éventuellement être substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi ï (a) C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par des radicaux, de préférence au nombre de 1 à 3, qui sont des radicaux amino, fluoro, chloro, carbo-xyle, hydroxyle ou carbamoyle (b) fluoro, chloro ou bromo (c) -OR3 (d) -0C02R3 (e) -OCOR3 (f) -OCONR3r4 CD.YD.MdC.CH. - 28 - SY-1767
(9Î 8 9 -OS-R9 II
o (h) -oxo (i) -NR3r4 , (j) r3conr4- (k) -NR3co2R4 (l) -NR3CONR3r4
(m) O
-NR3S-R9
II
O
(n) -SR3 (o) -SOR9 (p) » , -S-R9
II
0 (q) —SO3R3 (r) -C02R3 (s) -CONR3R4 (t) -CN; ou (u) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-C^-alcoyle, -OR3# -NR3r4, -S03r3, -C02R3 ou -CONR3r4, où, à propos des substituants précités de r5, les radicaux R3 et r4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-alcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte là6 atomes de carbone; et hétéroaryle, CD.YD.MdC.CH. - 29 - SY-1767 hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le radical hétéroaryle et hétérocyclique ou une partie d'un radical est tel que défini ci-dessus à propos de r5 et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone,· ou bien r3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, forment un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal (comme défini ci-dessus à propos de r5); et r9 est tel que défini ci-dessus à propos de r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène. Un radical spécialement préféré pour r5 est un radical Ci-C^-alcoyle et spécialement méthyle.
En outre, le radical r5, conjointement avec un autre atome du cycle du radical
O
peut former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé dont le cycle peut contenir des hétéro-atomes supplémentaires, de préférence au nombre de 1 ou 2, choisis entre O, N et S. Par exemple peut être —^ CD.YD.MdC.CH. - 30 - SY-1767
Le radical _çy? est de préférence un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et 0 à 5 hétéroatomes de cycle supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone de cycle et comprenant un atome d'azote de cycle quaternisê par le radical R^.
Le radical hétéroaromatique peut éventuellement être substitué aux atomes de carbone de cycle disponibles par de préférence 1 à 5 et spécialement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cj-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, cl-C4-alc°ylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno (considéré ci-après comme signifiant chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo? C3-C5-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à " propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoxy; C1-C4- alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci” C4)alcoylamino; halogéno; Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; sulfo; -C02-Ci-C4~alcoyle? CD.YD.MdC.CH. - 31 - SY-1767 hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluoro- méthyle, Ci-C4-alcoylef Ci-C4-alcoxy, C1-C4” alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle est éven-" tuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétêroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hêtéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cj-C4-alcoyle, Ci~C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Cx~C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. En outre, des atomes d'azote de cycle disponibles (autres que l'atome d'azote quaternisé) peuvent être substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4~alcoyle; Ci~C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C4-alcoylamino, di(Cj-C4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C6-cyclo-alcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj^^-alcoyle ; phényle, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, CD.YD.MdC.CH. - 32 - SY-1767 hydroxyle, trifluoromêthyle, Cj-C4-alcoyle, Ci~C4-al-coxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carbo-xyle et sulfo; phényl (¢^-04 )alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus â propos des radicaux Ci-C4~alcoyle; et hétéro-aryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéro-aryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluoromêthyle, C1-C4-alcoyle, Ci-C4~alcoxy, C^-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci“ C4)alcoylamino, Ci~C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les substituants spécialement préférés pour les atomes d'azote et de carbone du cycle sont les radicaux Ci-Cg-alcoyle et spécialement méthyle.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -CH2)n~, où n représente 1 ou 2 et plus spécialement â ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) R1 et T(ß, pris ensemble, représentent un radical CD.YD.MdC.CH. - 33 - SY-1767 HOCH 2 ^ C= CH3^ ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2“»
CH3 CH 3 OH OH
^^CH-, ou CH3CH- CH3^ ch3^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels RÖ représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation préférée, le radical
~0L
est un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal aromatique comprenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre O, S et N. Cet hétéro-cycle aromatique peut, lorsque la chose est possible, être condensé avec un autre cycle qui peut être un carbocycle saturé ou insaturé et de préférence un carbocycle en C^-cy, un carbocycle aromatique et de préférence un cycle phényle, un hétérocycle carré à CD.YD.MdC.CH. - 34 - SY-1767 heptagonal (saturé ou insaturé) comprenant 1 à 3 hété-roatomes choisis entre 0, S, N ou NRÜ, où rH représente un atome d'hydrogène ou un radical ^-05-8^0716 éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -0R3, -nr3r4, -CO2R3/ oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 ét -CONR3r4# ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cj-Ce-alcoyle, -0R3, -Nr3r4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 et -CONr3r4, r3 et r4 dans ces substituants RÜ étant définis comme ci-dessus à propos du substituant Rl, ou un radical hétéroaroma-tique pentagonal ou hexagonal comprenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis entre O, S et N ou NR11, où RÜ est tel que défini ci-dessus. Le cycle aromatique pentagonal ou hexagonal quaternisé ou, suivant le cas, le cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé sur ce premier cycle ou bien les deux cycles peuvent éventuellement être substitués sur des atomes de cycle disponibles par des substituants, en un nombre total de préférence de cinq au maximum pour l'ensemble du système cyclique, qui sont les substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical
O
Dans cette forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n“ °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2“ et âe plus (a) Rl et r8, pris ensemble, représentent un radical CD.YD.MdC.CH. - 35 - SY-1767 hoch2 CH3^^ ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Rl repré- ^ sente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2“* \
CH3 CH3 OH OH
^CH-/ " C- OU CH3CH- CH3 ^ CH3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels RÖ représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S/ 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où “W* représente un radical choisi parmi Λ CD.YD.MdC.CH. - 36 - SY-1767 où R^, r7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux Ci-C4-alcoyle; cr C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux -v hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, C^-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4~alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4“ alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C1-C4-alcanoylamino; C^-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; cl-C4-alc°yle ou Ci~C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre RO, b7 et RIO, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hêtéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de R6# r7 et RIO; CD.YD.MdC.CH. - 37 - SY-1767 -5 <»> Θ ^ © | ^ ou
Θ I
éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, cl“C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, araino, sulfo, carboxyle et halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyley Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(C-[-C4-alcoyl)amino; halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; C^-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 CD.YD.MdC.CH. - 38 - SY-1767 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (c) Rs Λ5 r5 Θ I Θ I Θ Nî y s5
Θ I r50 ®*;>L
-Cl *\ _L_ ou «J
M '1 J'V.K/ \R/ éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4~alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4“ alcanoyloxy; carboxyle; -CC>2-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phênyle substitué par un, ' deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), CD.YD.MdC.CH. - 39 - SY-1767 hydroxyle, trifluorométhyle; C1-C4~alcoyle ou C1-C4-alcoxyy phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CJ-C4—alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 à 2 des substituants définis ci-dessus; <a>
© N © ©/-K
-μ- Il . 4- 11 - / il © f n ©f © 1 ^ V" % x* N.· Γ y ' 1 il =u π éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Cl“C4-alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; CD.YD.MdC.CH. - 40 - SY-1767 de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci«C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio? amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Cj-C4-alcanoylamino; C1-C4” alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidinoy guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; Ci-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phênyl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hêtéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; Θ Θ (e) 5 (-=*-* ^-s-s5
“t, J
où X représente O, S ou NR où R représente un radical Cj-C4-alcoyle; Ci~C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino; di(Ci- C4)alcoylamino; Ci-C4~alcoxy; carboxyle; halogéno ou r sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci- c4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 sub- CD.YD.MdC.CH. - 41 - SY-1767 stituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, cl-C4~alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-_£ alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement * substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cj-C4-alcoyle, Ci-C4~alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C1-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Cx-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo? de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci~C4-al-coxy; Cx-C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Cx-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); (^-04-alcanoylamino; Cx-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; CD.YD.MdC.CH. - 42 - SY-1767 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle;
Ci-C4-alcoyle ou Ci-C4~alcoxy; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; <f> K5 © V_x h-X * * BI! H— Il 4— Θ 5 π—Tp iï—r
~ K-K5 ' lJ JT
= ©5 © 5 X-- N-R K-Ν-λ ’ “U1 CD.YD.MdC.CH. - 43 - SY-1767 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical C^-C4-alcoyle? Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci~C4-alcoylamino; di(Ci-C4~ alcoyl)amino; Cx-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C5-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Cx-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Οχ-C4~alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, 0χ-04~ alcoyle, ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Cx-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Οχ-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétêroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, £χ- C4-alcoyle, Cx-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, Cx-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux Οχ—C4—alcoyle; Οχ—C4—alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, Οχ-04-alcoxy, CD.YD.MdC.CH. - 44 - SY-1767 amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo? de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3“c6"cycl°alc°yle; cl-C4-alcoxy? Ci~C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence . chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4- alcanoyloxy? carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phênyle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; C1-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4~alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; et (g) © ©
K - -,-K-R5 K5-K--N /7\ K- K
J. J-r i L· ' -j-L U
Y Y v Θ
N-K-R R5-K-K-R _ K-K-R
: Jl J_Rs / Il I ou © Il 1
T © I I
CD.YD.MdC.CH. - 45 - SY-1767 où R représente un radical C^-^-alcoyle ; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino; di(0^-04)alcoylamino; Ci-C4-alcoxy; - carboxyle; halogéno ou sulfo; Cg-Cg-cycloalcoyle? C3-
Cg-cycloalcoyl(Ç1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-^-alcoyle ; phényle; phênyle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(Ci-C4)-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci~ C4-alcoyle; et hêtéoaryle et hétêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Ci~ C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(C;[-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les radicaux R et R 5 peuvent également être pris ensemble pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n CD.YD.MdC.CH. - 46 - SY-1767 représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical ' £ HOCH o CH3^ ou (b) r8 représente un atome d’hydrogène et Ri représente un atome d’hydrogène ou un radical CE3CE2-1 CH3 CH3 OH oh ^ C- OU CH3CH- , CE3y^' CH 3
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R^ représente un atome d’hydrogène et Ri représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, l’invention a pour objet les composés de formule I où © 5
—f— N-R
- représente un radical de formule CD.YD.MdC.CH. - 47 - SY-1767 : ou R6f r7 et rIO sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux Ci-C4-alcoyle, Ci~ C4~alcoxy, carboxyle et carbamoyle et r5 est tel que défini ci-dessus et est de préférence un radical Cj-Cg-alcoyle et plus avantageusement -CH3.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés où A représente un radical -(CH2)n~ ού n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Rl et R®, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 ch3 ou (b) R® représente un atome d'hydrogène et R* représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-,
CH3 CH3 OH OH
CH-, C- ou CH3CH- ch3^ ch3^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R® représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical CD.YD.MdC.CH. - 48 - SY-1767
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où représente un radical de formule où r5 représente un radical Ci-C4~alcoyle, de préférence méthyle, et R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical C1-C4-alcoyle; R5 •I „6
" -CP
où r5 représente un radical Ci-C4~alcoyle de préférence méthyle et r6 et R? représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux C^-C4-alcoyle; CD.YD.MdC.CH. - 49 - SY-1767
(c) r-N^^-RB
où r5 représente un radical C1-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical Ci-C4~alcoyle ou phényM ¢^-04)alcoyle; “ -CX.« r'5 où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R^ représente un radical C1-C4-alcoyle, de préférence méthyle; R5 |e ... -Ù /
R
où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical C1-C4“ alcoyle, de préférence méthyle; ou (f) _Γ~\ // \\© 5
\ > "R £ X
CD.YD.MdC.CH. - 50 - SY-1767 où r5 représente un radical Ci-Cij-alcoyle, le plus avantageusement un radical méthyle.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Ri et R^, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 ^ c= ch3 ^ ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-/
CH3 CH3 OH OH
s. \ I I
^CH-, C- ou CH3CH- ch3 ^ CH3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical
OH
ch3ch- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation spécialement ' préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où CD.YD.MdC.CH. - 51 - SY-1767
Λ'ν 5 _U N-R
W
représente un radical de formule / V // ^ (a) ( K—CH3 (b) —y \e CK3 CK3e (O —J (d) —(f V—ch2ch2ch3 CH,® \3 f}'' \\ ^r‘3 (e) -Μ V (f) I® V -fr-
CH
(9) (h) CK3 e^Cg3 "Q -0-1, ch3 CD.YD.MdC.CH. - 52 - SY-1767 u) Ό <j) >q
\\J
> K ' Θ/ ch3 <*> X (i) <^y cfu^'fe \ ux’T'ce, 3 J. N *· 3 CH3
Cfi3 .0 <m) 0^3 °U(n>
\sy 3 N—N
ch3
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n~* °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2~ et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical H0CH2 CH3 ^ CD.YD.MdC.CH. - 53 - SY-1767 ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2”*
CH 3 CH 3 OH OH
\ \ I I
CH-, ^ C- ou CH3CH- CH3^ CH3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R^ représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical
OH
CH3CH- ^ et plus spécialement les composés ayant la configura tion absolue 5R, 6S, 8R.
~ Des composés spécifiques conformes à l'inven tion sont ceux de formule :
OH
(Ri · j/ γ 5 )?—N -V 2 0 XOOR^ où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent et où CD.YD.MdC.CH. - 54 - SY-1767 —s— A—L _5 y' K est // 'λ ® / ^ (a) -SCH2—" Xi—CH 2 (b) - S CK 2CH__^ --..
/Λ eL_ (c) -£CK2—( \ (d) -SCK-- /7 Vv CK3 CK.
\-3 e^,_ (e) -SCH2CH2 ^ (f) -SCE2-^ ^£-CH2CH2CK.
CK.
Ve ch.
W
(g) -SCH.-V > (b) -SCK—V Ny-CK.
>=/ vy CK3 CD.YD.MdC.CH. - 55 - SY-1767 CH, ®N CH3 S/CH3 (i> -J/ 1 <3> h N\ — -£CIi2^\S5-CH3 CH3 —f Ί î1"'3 // ^ ® (k) -SCH2-^ JJ (1) -£CK~(f \î—CEj 9} \.~ / CH 3
JO
CH- (ra) * 2 in) -SCH —f N>| ~eœr( ") eW ch£ ^ CK3 3 CH, I 3 (o) -SCH2"~~(\ ^ (P) -SCK—^^N® «- h-c, !1ψΚ„, ch3 où le spectre RMNHl (D2O) présente les pics caractéristiques à 6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, CD.YD.MdC.CH. - 56 - SY-1767 m), 8,19 (1H, s); (q) -ECHj-f^ N® \^h3 ch3 où le spectre RMNHl (D2O) présente les pics caractéristiques à à : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s); e coo (r) „„„ (s)
2ΤΊ· P
\ -SCH -' ε Λ\ / V_N—CH -
• J
CH- 'u-SCT Jk r . “=Y > '—n-ch2coo6 N_^ / ou cH 3 /H3 (v) '| r* ffl3.
Suivant une forme de réalisation spécialement CD.YD.MdC.CH. - 57 - SY-1767 préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où
-O
représente CH,
U
33 •v
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) R1 et R8, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 >= ch3 ^ ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-#
CH3 CH3 OH OH
" 'CH-, ou CH3CH- ch3*^^ ch3^^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans CD.YD.MdC.CH. - 58 - SY-1767 la formule desquels r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical
0H
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Dans le procédé de la présente invention, on utilise l'intermédiaire de formule : B _ R15 R H \ (p N TOOR2 '
IV
qui a été décrit, par exemple, dans les demandes de brevet européen 38869 et 54917 et qui peut être préparé suivant les procédés généraux qui y sont précisés. L représente un radical labile classique (défini comme "X" dans la demande de brevet européen 38869), par exemple chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthane-sulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxy-phosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy. Le radical labile préféré est le radical diphénoxyphosphi-nyloxy. Les intermédiaires de formule IV sont, en général, formés in situ par réaction d'un intermédiaire de formule : CD.YD.MdC.CH. - 59 - SY-1767 ß R15 R8 H f » -L 2* cr coor
III
où Rl, r8, r!5 et r2' sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'acylation approprié R^-L. L'intermédiaire IV préféré où L représente un radical diphénoxy-phosphinyloxy peut être préparé par réaction du céto-ester III dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile et le diméthyl-formamide, avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphênyle en présence d'une base comme la diisopropylméthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou un composé semblable à une température d'environ -20°C à +40°C, et plus avantageusement d'environ 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est souhaitée, mais peut être utilisé avec avantage comme composé de départ pour le procédé de l'invention sans avoir été isolé ou purifié.
Dans le procédé de l'invention, le carbapénème intermédiaire IV est mis à réagir avec un aminothiol quaternaire de formule : ΓΛ9*
HS-A-(— fo-R
VII Xe OÙ CD.YD.MdC.CH. - 60 - SY-1767 *-Q& ^ est tel que défini ci-dessus et χΘ représente un contre anion. La réaction est exécutée dans un solvant inerte, comme 11acétonitrile, 11acétonitrile-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-eau, l'acé-tonitrile-eau ou l'acétone, en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique. Des exemples de bases appropriées sont l’hydroxyde de sodium, la diisopropylétbylamine, le 1,8-diazabicyclo/5.4.07undéc- 7-ène, le 1,5-diazabicyclo^. 3. 0.7non-5-ène et les ~ tri(C1-C4)alcoylamines telles que le triéthylamine, la tributylamine ou la tripropylamine. La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut être exécutée dans un grand intervalle de température, par exemple de -15°C jusqu'à la température ambiante, mais est conduite de préférence à une température d'environ -15°C à +15°C et plus avantageusement à environ 0°C.
Le carbapénème produit par la réaction de 1'aminothiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comprend un contre anion qui lui est associé (par exemple (C6H5O)2ΡΟ2Θ, C10 ou 1'anion associé au thiol quaternaire) qui peut, à ce stade, être remplacé par un contre anion différent, par exemple pharmaceutiquement plus acceptable, suivant les techniques classiques. En variante, le contre anion peut être éliminé au cours du stade ultérieur de déprotection. Lorsque le carbapénème quaternisé et le contre anion forment un composé insoluble, celui-ci peut se déposer en cristaux à mesure de sa formation et être recueilli à l'état de r pureté par filtration.
Après la formation du carbapénème recherché, CD.YD.MdC.CH. - 61 - SY-1767 le radical r2' protecteur de la fonction carboxyle dans le composé I' peut éventuellement être éliminé suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié, comme le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahydrofuranne-éther di-éthylique-tampon, le tétrahydrofuranne-hydrogénophos-phate de dipotassium aqueux-isopropanol, etc., peut être mis à réagir avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50 °C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2' est un radical tel que o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour la déprotection. Les radicaux protecteurs du type 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé au moyen d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphényl-phosphine dans un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De même, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I', où R2' représente un ester physiologiquement hydrolysable, par exemple acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.
CD.YD.MdC.CH. - 62 - SY-1767
Il convient d'observer que lorsque R1, RÖ, r5 ou r15 ou le radical hétéroaromatique quaternaire fixé sur le substituant A contient un radical fonctionnel qui pourrait gêner l'avancement souhaité de la réaction, ce radical peut être protégé à l'aide d'un radical classique à cette fin et déprotégé ensuite pour la régénération du radical fonctionnel souhaité. Des radicaux protecteurs appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont bien connus du spécialiste.
Comme dans le cas d’autres Jb -lactames antibiotiques, les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de l'invention, sont sensiblement équivalents aux composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I, où r2 représente une charge anionique, dans un solvant inerte approprié et ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide recherché peut être isolé suivant des techniques classiques, par exemple la précipitation par un solvant, la lyophilisation, etc. Lorsque d'autres radicaux fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon analogue suivant des techniques connues.
Un composé de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé peut aussi être converti suivant des techniques connues en ç un composé correspondant dans la formule duquel R2 représente un radical ester physiologiquement hydroly-sable ou bien un composé de formule I, où R2 représente un radical classique protecteur de la fonction carbo- CD.YD.MdC.CH. - 63 - SY-1767 xyle, peut être converti en le composé correspondant dans la formule duquel représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien en un sel pharmaceu-tiquement acceptable de ce composé.
Il convient d'observer que certains des produits de formule I peuvent être formés à l'état d'isomères optiques et aussi de leurs mélanges épi-mères. L'intention a pour objet tous ces isomères optiques et ces mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxy-éthyle, celui-ci peut avoir la configuration R ou S et les isomères résultants de même que leurs mélanges épimères entrent dans le cadre de l'invention.
Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, à partir des thioacétates correspondants de formule s ch3cs-a -(^y ou A est tel que défini ci-dessus, et Ό représentent un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-, ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au - radical A par un atome de carbone de cycle. Le thio- acétate est quaternisé par réaction, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le dioxanne, le benzène, le xylène, le CD.YD.MdC.CH. - 64 - SY-1767 toluène ou un mélange de ceux-ci, avec un agent d'alcoylation approprié de formule : R5-X ' où R5 est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique comme halogêno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique comme mêsylate, tosylate ou triflate. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0 °C à 40 °C sont préférées.
Avant la réaction avec le carbapénème intermédiaire IV, la thioacétate quaternisé est soumis à une - hydrolyse acide ou basique qui dégage le thiol quater naire intermédiaire VII. Cette hydrolyse est effectuée de préférence immédiatement avant la condensation avec l'intermédiaire IV afin de réduire jusqu'au minimum la décomposition du thiol quaternaire VII relativement instable.
Grâce au choix judicieux des solvants, la réaction de l'intermédiaire III jusqu'au produit final I peut être exécutée sans isolement des différents composés intermédiaires, c'est-à-dire par un procédé "tout en un". Un tel procédé est illustré ci-après par l'exemple 7.
Les nouveaux dérivés de carbapénème de formule générale I, où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical physiologiquement hydrolysable protecteur de la fonction carboxyle, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, z sont des agents antibiotiques puissants contre diffé rentes bactéries gram-positives et gram-négatives et „ peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs pour les aliments des animaux afin de favoriser leur crois- CD.YD.MdC.CH. - 65 - SY-1767 sance, comme agents de conservation pour les aliments, comme bactéricides dans les applications industrielles, par exemple les peintures à base aqueuse et les eaux blanches de papeterie afin d'y entraver la croissance des bactéries nuisibles, de même que comme désinfectants pour la destruction des bactéries nuisibles ou pour l'inhibition de leur croissance sur le matériel médical et dentaire. Toutefois, ils sont spécialement utiles pour le traitement des maladies infectieuses provoquées chez l'être humain et les animaux par des bactéries gram-positives ou gram-nêgatives·
Les composés pharmaceutiquement actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés tels quels ou à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, outre le dérivé de carbapénème actif, un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent être administrés de différentes façons, celles d'intrêt principal étant la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (par exemple en injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide comme des capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide comme des solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour l'injection, qui constitue la voie d'administration préférée, peuvent être présentées dans des ampoules contenant une dose unitaire ou dans des conditionnements multidoses et peuvent contenir des agents accessoires comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent être prêtes à l'administration ou présentées ? sous forme de poudre à diluer au moment de 1'admi nistration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile.
La dose administrée dépend pour beaucoup de la CD.YD.MdC.CH. - 66 - SY-1767 nature du composé, de la composition particulière, de la voie d’administration, de l'espèce et de l'état de l'hôte, du site d'administration et de la nature de l'organisme nuisible. Le choix de la dose et de la voie d'administration préférées en particulier est de la compétence du médecin. En règle générale toutefois, les composés sont administrés par voie parentérale ou orale aux mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour. L'administration est généralement effectuée en doses réparties, par exemple en trois ou quatre prises par jour.
Les exemples suivants illustrent non limitativement 1'invention.
EXEMPLE 1.-
Préparation du 3-/4-(N,N-diméthyl-l,2,3-triazolium)-méthylthio7-6o(-^ï- (R)-hydroxyéthyl7~7-oxo-l-azabicy-clo/^3.2. Ç^hept-2-ène-2-carboxylate
OH
co2e
A. Préparation de l'isomère A
ÎSAc £) MeOTf wHH H
b) ha. NaOH \ yKj f \ c)0H S j Y AlL-v 9 e ' Me ^ f"\—OP (Oi), 2 Me®
υ C02PNB
d) H2/Pd-C
CD.YD.MdC.CH. - 67 - SY-1767
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,58 ml, 5,16 millimoles) à une solution agitée glacée de 4-(mêthanethiolacêtate)-l-mê-thyl-1,2,3-triazole (590 mg, 3,52 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (2 ml) sous azote. Après 0,5 heure, on retire le bain et après 1 heure, on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans quelques ml d'eau et on refroidit cette solution au bain de glace. On y ajoute ensuite une solution froide d'hydroxyde de sodium (305 mg, 7,59 millimoles) dans quelques ml d'eau et on agite le mélange de réaction pendant 0,75 heure. On dilue la solution à 25 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 7,5 par addition de dihydrogénophosphate de sodium mono-hydraté solide. On ajoute ensuite 14 ml de cette solution (environ 1,9 millimole du triazoliumthiol) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (1,0 g, 1,72 millimole) dans du tétrahydrofuranne (THF 10 ml). On agite le mélange pendant 0,75 heure (il se dépose pendant cette réaction un peu de substance cristalline, probablement du Na2HP04). On transfère la suspension dans un autoclave au moyen d'un peu de THF (20 ml) et d'eau (20 ml). On ajoute de l'éther (30 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1,0 g) et on hydrogène le mélange (2,76 bars) pendant 1 heure. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,66 millibars, 1,5 heure). On chromatographie ensuite la solution jaune (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 35 mm x 90 mm, H2O comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 395 mg du carbapénème faiblement contaminé par un peu de substance inorganique. On le v purifie par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18, 10 mm x 300 mm à injections multiples, H20 comme CD.YD.MdC.CH. - 68 - SY-1767 éluant) pour obtenir 310 mg (57%) de l'isomère A sous la forme d'une poudre jaunâtre : iHRMN (D20) δ : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=9,l Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s); IR (Nujol) 1760 cm“l? UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λ max: 296 nm ( 6 =7.500) .
B. Préparation de l'isomère B et de l'isomère C
a) MeOTf r^'EAc b) ag. NaOB χ W\ ^ y
^ ys—Me H
(structure u O
proposée) CO^NB
d) H2/Pd-C 0H
jîe ?
I Λ-S
Jr—N // 2 0 'Λ e & V ^
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,60 ml, 14,0 millimoles) à une solution glacée de 4-(méthanethiolacétate)-2-méthyl- 1,2,3-triazole (1,20 mg, 7,02 millimoles) dans du ^ chlorure de méthylène (6 ml) sous azote. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On ajoute un supplément de trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,40 ml, CD.YD.MdC.CH. - 69 - SY-1767 3,56 millimoles) et après 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous pression réduite. On triture l'huile résiduelle dans de l'éther et on ..j. dissout la gomme résultante dans de l'eau (5 ml). On refroidit la solution au bain de glace et on y ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (844 mg, 21,1 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 0,75 heure d'agitation, on dilue la solution à 60 ml avec de l'eau et on ajuste son pH à 8 par addition de dihydrogênophosphate de potassium solide. On ajoute ensuite 40 ml de cette solution (environ 4,7 millimoles d'un mélange des triazoliumthiols isomères) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du THF ( 60 ml). On agite le mélange au bain de glace pendant 0,5 heure, puis on le transfère dans un autoclave contenant une suspension de 10% de palladium sur charbon (2,00 g) dans de l'éther (60 ml). On hydrogène le mélange (2,76 bars) pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau (2 x 10 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide (environ 0,66 millibar, 1,5 heure). On chromatographie ensuite la solution restante (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 45 mm x 130 mm, H20 comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 595 mg d'un mélange de carbapénèmes isomères que contamine une petite quantité de substance inorganique. On sépare les carbapénèmes et on les purifie par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18, 10 mm x 300 mm, injections multiples, H2O comme éluant) pour obtenir, dans l'ordre d'élution : l'isomère B, 153 mg (13%); iHRMN (D20) 0 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l, 4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm“1; CD.YD.MdC.CH. - 70 - SY-1767 UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λ rnax* 296 nm ( 8 =6700 ΚΙ'isomère C, 284 mg (24%) iHRMN (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm“1; UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λ max: 296 nm ( E=7600).
EXEMPLE 2.- (5R,6S) 6-(lR-Hydroxyéthyl)-3-(2-méthyl-l,2,3-thiadi-azolium-4-ylméthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo£3. 2.0/hept- 2- ène-2-carboxylate
OH
X- «Ly- ε / \©
0 'c«P
A. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylcarboxylate d’éthylel 9 ? ,NHCOEt COEt -A — 0 CR^ ^OEt s 3- C.D. Hurd et R. I. Mori, J. Am. Chem. Soc ♦, 77, 5359 (1955).
On agite une solution d V* -N-carbéthoxyhydra-zonopropionate d’éthyle (31,2 g, 0,154 mole) dans du chlorure de thionyle (80 ml) à 23°C pendant 3 heures et on la chauffe à 70°C pendant 20 minutes. On évapore le chlorure de thionyle et on triture le résidu dans de CD.YD.MdC.CH. - 71 - SY-1767 l'hexane (4 x 30 ml). On dissout le solide rouge dans du dichlorométhane (150 ml) et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage sur Na2SÛ4» on concentre la v - solution jusqu'à cristallisation du composé. Après repos à 23 °C pendant quelque temps, on filtre les cristaux : 16,8 g, P.F. 86°C, 69%. On concentre le filtrat et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au dichlorométhane pour obtenir 3,17 g du solide, P.F. 86°C, 13% : IR (KBr) >^niaxî 1720 (ester) cm~l; iHRMN (CDCI3) δ t 1,53 (3H, t, J=7,1 Hz, CH3CH2O), 4,57 (2H, q, J=7,1, CH3CH2O), 9,47 (1H, s, H du thia- diazole).
B. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylmêthanoll
J-ΟΈΧ CH OH
o /sy ^S.I. Rämsby, S.O. Oegren, S.B. Ross et N.E. Stjernström Acta Pharm. Suceica., 10, 285-96 (1973); C. A., 79, 137052W (1973).
On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 0,065 mole) en 1 heure à une suspension de 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle (18,35 g, 0,116 mole) dans de l'éther (400 ml). On agite le mélange de réaction à 23eC pendant 7 heures et on y ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 0,065 mole). On poursuit l'agitation pendant 24 heures avant d'ajouter successivement de l'eau (7 ml), une solution d'hydroxyde de sodium à 15% (7 ml) et de l'eau (21 ml). Après 15 minutes d'agitation, on décante la CD.YD.MdC.CH. - 72 - SY-1767 solution éthérée et on extrait la gomme à l'éther (5 x 100 ml). On combine les extraits éthérés, on les sèche (MgS04) et on les concentre (5,4 g). On purifie le produit brut sur une colonne de gel de silice r (120 g, 4 x 16 cm) qu'on élue à l'éther pour obtenir 1.3 g (7%) de 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle - et 2,45 g (18%) de 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol : IR (film) Vmax: 3380 (OH) cm“1;
IhRMN (CDC13) 6 ï 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH2O), 8,50 (1H, s, H de thiadiazole).
C. Méthanesulfonate du 1,2, 3-thiadiazol-4-ylméthanol * NEt S'
On refroidit à 5°C en atmosphère d'azote une solution de 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol (0,75 g, 6.5 millimoles) dans du dichlorométhane (20 ml) à laquelle on ajoute de la triéthylamine (1,018 ml, 7.3 millimoles) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,565 ml, 7,3 millimoles). Après 15 minutes, on retire le bain de glace et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures. On lave la solution avec une solution IN d'acide chlorhydrique (2 x 2 ml) et de l'eau, on la sèche (MgSÛ4 + MgO) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie (colonne de gel de silice 1.5 x 21 cm) qu'on élue à l'éther pour obtenir : 0,90 g (71%) de méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol IR (film)Vmax. 1350 (SO2) cm-1, 1172 (SO2) cm-1; XHRMN (CDCI3) ό t 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2)/ 8,72 (1H, q, H de thiadiazole); CD.YD.MdC.CH. - 73 - SY-1767 UV (CH2CI2) Amax: 251 nm (£=1990).
Analyse pour C5H6N2O2S
Calculé : C, 24,73; H, 3,11; N, 14,42; S, 33,02% Trouvé : C, 24,78; H, 3,09; N, 14,66; S, 31,94% 0,13 g (19%) d'éther di-(1,2,3-thiadiazol-4-ylmé-thylique) IR (film) Ό max; 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm"1; iHRMN (CDI3) 6 : 5,16 (s, 4H, CH2 ) # 8,42 (s, 2H, H de thiadiazole).
D 4-Acétylthiométhyl-l,2,3-thiadiazole s s
On ajoute une solution aqueuse (2 ml) de thiolacêtate de sodium /préparée à partir d'acide thiolacétique (0,38 ml, 5,3 millimoles) et de bicarbonate de sodium (0,445 g, 5,3 millimoles)J à une solution de méthanesulfonate du 1,2, 3-thiadiazol-4-yl-méthanol (0,90 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (9 ml). On agite le mélange résultant à 23°C pendant 1 heure et on le dilue à l'éther (75 ml). On lave la solution organique à l’eau (3 x 3 ml), on la sèche (MgSO^) et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie (colonne de gel de silice 1,4 x 19 cm) qu'on élue avec 50% d'éther dans de l'hexane pour recueillir 0,60 g (75%) du composé ï IR (film) v>raax: 1675 (C=0) cm“1; iHRMN (CDI3) 6 s 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2>/ 8,44 (1H, s, H de thiadiazole);
Analyse pour C5H6N2OS2
Calculé : C, 34,47; H, 3,47; N, 16,08; S, 36,80% CD.YD.MdC.CH. - 74 - SY-1767
Trouvé : C, 34,48; H, 3,83; N, 16,28; S, 36,80% E. Trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium et trifluorométhanesul-fonate de 4-acétylthiométhyl-3-méthyl-l,2,3-thiadiazolium
CH S?CH
-Λ·
CK S CCH
N S 2 3 CF SO Me \ ✓ CK ScOÎ # -Λ:
On ajoute quelques cristaux des composés annoncés au titre et du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,407 ml, 3,6 millimoles) en 5 minutes à une solution de 4-acétylthiomêthyl-l,2,3-thiadiazole (0,60 g, 3,44 millimoles) dans un mélange d'éther (4 ml) et de dichlorométhane (0,4 ml). On agite le mélange de réaction à 23 °C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. On recueille par filtration le solide blanc qui est un mélange des deux composés annoncé au titre et on le lave à l'éther pour en recueillir 1,05 g (90%) IR (KBr) Ό maxî 1675 (C=0) cm“1; l-HRMN (DMSO, d-6 ) 6 : 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3 sur N-3), 4,57 (s, CH3 sur N-2), 4,66 (2H, s, CH2), 0,55 (H de thiadiazolium N-2), 9,66 (H de thiadiazolium N-3 ) ;
Analyse pour C7H9N2O4S3F3
Calculé .· C, 20,27; H, 2,38; N, 9,45; S, 32,46% CD.YD.MdC.CH. - 75 - SY-1767
Trouvé : C, 24,61; H, 2,57; N, 8,47; S, 28,21% F. Trifluoromêthanesulfonate de 4-mercaptométhy1-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium et trifluorométhanesul-fonate de 4-mercaptomêthyl-3-méthyl-l,2,3-thiadia-zolium h jœ.scai -«'JTV h.
f ) .. HCl. 6N \ a3so3 -> \J> cr5so2
On chauffe à 65°C en atmosphère d'azote pendant 1,75 heure une solution d'un mélange de tri-fluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl- 1,2,3-thiadiazolium et de trifluoromêthanesulfonate de 4-acêtylthiomêthyl-3-mêthyl-l,2,3-thiadiazolium (1,05 g, 3,1 millimoles) dans de l'acide chlorhydrique 6N (10 ml). On évapore le solvant sous pression réduite pour laisser subsister 0,91 g d'un sirop jaune. On utilise ce composé sans purification au stade suivant.
G. (5R,6£) 6-(lR-hydroxyéthyl)-3-(2-méthyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylméthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo-/3.2.Q7hept-2-ène-2-carboxylate J “Æ -
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On fait réagir une solution froide (5°C) de (5R,6Sj 6-(lR-hydroxyéthy1)-3-(diphénylphosphono)-7-oxo-l-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,7 g, 2,92 millimoles) dans du tétrahy-drofuranne (10 ml) avec une solution d'un mélange brut de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-2-mé-thyl-1,2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-3-méthyl-l, 2, 3-thiadiazolium (0,9 g) dans un mélange de tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) et de tétrahydrofuranne (5 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 heure en maintenant le pH à 7,2 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On poursuit l'agitation pendant 1 heure avant d'ajouter de l'éther (50 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1 g). On hydrogène le mélange résultant à 23°C sous 3,10 bars pendant 2 heures et on le filtre sur de la Celite. On sépare la phase organique, on la dilue à l'éther (50 ml) et au tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 20 ml), puis on l'hydrogène (2 g de palladium à 10% sur charbon) pendant 2 heures sous 3,45 bars. On combine les phases aqueuses (de la première hydrogé-nolyse et de la seconde), on les lave à l'éther et on les purifie par chromatographie sur PrepPak 500-C/18 qu'on élue à l'eau pour recueillir 0,22 g de la substance brute. On purifie celle-ci par HPLC à l'eau comme solvant d'élution pour recueillir 0,40 g (4%) du composé annoncé au titre après lyophilisation IR (KBr) Ό max: 3400 (large, OH), 1745 (C=0 de fi - CD.YD.MdC.CH. - 77 - SY-1767 lactame), 1580 (carboxylate) αη-1; iHRMN (D20) 6 î 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2"s", SCH2), 4,61 (s, N+CH3); UV (H20) λ maxs 224 ran (8=4354), 262 nm (5=4980), 296 nm (8 =6885)? 18o (c 0,18, h20).
T1/2 = 9,8 "heures (mesuré à une concentration de 10“4 M dans du tampon au phosphate de pH 7,4 à 36,8°C).
EXEMPLE 3.- 3-/5-(l-Carboxylatomêthyl-3-méthy1-1,2,3-triazolium)-méthanethio7-6«(-/l- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicy-clo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxylate de potassium co® fs » r' t «Y , J . 11 acs-^v->\ -y X,/ I / 2) MsCl/NSt ^ ) xscock3 1 /1 jf BrCJ^Cort ^C°2Et
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On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithium-aluminium (2,83 g, 70,9 millimoles) à une suspension agitée d'acide 1-mêthy1-1,2,3-triazole-4-carboxylique (9,00 g, 70,9 millimoles) (voir C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, JL3, 888) dans du THF sec (200 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures au terme desquelles on ajoute prudemment par aliquotes d'environ 1 ml une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% (20 ml). On filtre la suspension granulaire résultante et on lave le solide avec des suppléments de THF (5 x 75 ml). On sèche (MgSO^) les solutions combinées dans le THF et on en chasse le solvant. On soumet l'huile jaune résultante à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90 x 35 mm) /aliquotes de 100 ml d'hexane, de mélanges acétate d’éthyle-hexane (1:1) et (1:3), et enfin acétate d'éthyle-méthanol (9:1) comme éluant7. On obtient ainsi le 4-hydroxyméthyl-l-méthyl-l,2,3-tria-zole (3,18 g, 40%) sous forme d'une huile incolore 3-HRMN (CDI3) 6 : 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 rn vn μλγ γη - 7Q _ RY—1767 (1H, s); IR (pur) 3320 cm-1.
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (3,82 ml, 49,6 millimoles) à une solution glacée agitée de 1'alcool (4,67 ml, 41,3 millimoles) et de triéthylamine (7,47 ml, 53,7 millimoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). Après 0,5 heure, on chasse le solvant et on reprend le résidu solide dans de 11 acétonitrile (30 ml). On ajoute ensuite du thiolacétate de potassium (7,06 g, 62,0 millimoles) et on agite la suspension pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute un supplément de thiolacétate de potassium (3,0 g, 26,3 millimoles) et on agite la suspension pendant encore 16 heures. On concentre ensuite la suspension foncée et on y ajoute de l'eau (10 ml). On extrait ce mélange au chlorure de méthylène (5 x 40 ml). On sèche les extraits combinés (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90 x 36 mm) /hexane, puis mélange d'hexane et d'acétyle (1:1) comme éluant/. On obtient ainsi le 4-(méthanethiolacétate)-1-méthyl-l,2,3-triazole (5,95 g, 84%) sous la forme d'un solide faiblement rose : iHRMN (CD13) 6 : 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s); IR (Nujol) 1675 cm“-*·*
On chauffe à 60°C pendant 90 heures sous azote une solution du triazole (1,00 g, 5,85 millimoles) et de bromoacétate d'éthyle (1,48 ml, 13,3 millimoles) dans de 1'acétonitrile sec (10 ml). On chasse le solvant et on triture l'huile résiduelle dans de " l'éther (4 x 25 ml) pour laisser subsister le bromure de l-méthyl-3-(éthylcarboxyméthyl)-4-méthanethiolacé-: tate-1,2,3-triazolium sous la forme d'une gomme bru nâtre qu'on utilise directement.
CD.YD.MdC.CH. - 80 - SY-1767
On ajoute une solution froide de KOH (0,66 g, 12 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution agitée glacée du bromure de triazolium dans de l'eau (20 ml). Après 20 minutes, on dilue le mélange à 35 ml et on y ajoute suffisamment de dihydrogénophosphate de potassium solide pour amener le pH de la solution à 8,0. On ajoute la solution ensuite à une solution agitée glacée du phosphate d'énol dans du THF (35 ml). Après 0,5 heure, on transvase le mélange dans un autoclave contenant de l'éther (35 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1,5 g). On effectue l'hydrogénation sous 2,76 bars pendant 55 minutes. On sépare ensuite la phase organique qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide poussé. On chromatographie le résidu sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau. Par lyophilisation des fractions contenant le carbapénème, on obtient 1,20 g d'un solide vert. On rechromatographie celui-ci sur un appareil Waters Prep 500 HPLC (colonne PrepPak-öOO/Cis) en utilisant de 1 'acétonitrile à 2% dans de l'eau comme éluant. On combine et on lyophilise les fractions contenant le carbapénème. On rechromatographie le solide par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18 10 x 300 mm) avec de l'eau comme éluant pour obtenir, après lyophilisation, sous la forme d'un solide jaune pale, le composé pur annoncé au titre (190 mg, 17%) : IhRMN (D2O) 6 : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 ( 2H, d, J=9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, S), 8,52 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm-1; UV (tampon au phosphate, pH 7,4), A max: 296 nm . ( ε =7520).
CD.YD.MdC.CH. - 81 - SY-1767 EXEMPLE 4.- 3-/4-(l-Carboxylatométhyl-3-méthyl-l,2,3-triazolium)-méthanethio7-60(-/1- (R)-hydroxyéthyl/-7-oxo-l-azabicy-clo/3.2.0/hept-2-ène-carboxylate
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On agite à la température ambiante tin mélange d‘azidoacétate d’éthyle ( 30,0 g, 0,23 mole) et d’acide propiolique (14,3 ml, 0,23 mole) dans du toluène (75 ml). La réaction est modérément exothermique pendant 1,5 heure, puis devient vivement exothermique et rend nécessaire un refroidissement au bain de glace. Après la phase exothermique, on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement au bain de glace, on recueille par filtration la substance cristalline qu’on lave avec un peu de toluène. Le solide brut obtenu ainsi (33,3 g, 72%) est un isomère unique qui est probablement l’acide 1-(éthylcarboxyméthyl)-l,2,3-triazole-4-carboxylique, par analogie avec un travail antérieur (C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 1_3, 888) : iHRMN (DMSO-d$) 6 : 1#20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3).
On ajoute une solution de l’acide carboxylique CD.YD.MdC.CH. - 83 - SY-1767 (5,00 g, 25,1 millimoles) et de triéthylamine (3,68 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à une solution agitée glacée de chloroformiate d'éthyle (2,52 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml). On agite la solution pourpre pendant 0,5 heure, puis on la lave à l'eau (10 ml), on la sèche (MgS04) et on en chasse le solvant. On dissout l'anhydride mixte brut dans du THF (50 ml) et on ajoute la solution lentement à une suspension glacée de borohydrure de sodium (0,72 g, 18,9 millimoles) dans du THF (50 ml). Après 0,5 heure d'agitation, on ajoute un supplément de borohydrure de sodium (0,30 g, 7,9 millimoles) et on conserve le mélange de réaction au bain de glace pendant 1 heure. On ajoute ensuite de l'eau (5 ml) et après 10 minutes du HCl aqueux à 10% (3 ml). Au terme du dégagement de gaz, on ajoute du carbonate de potassium solide (2 g) sous agitation. On sépare la phase organique et on extrait la pâte blanche résiduelle avec un supplément de THF. On sèche les phases organiques combinées (MgSO^ et on en chasse le solvant. Par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice éluée avec de l'hexane, des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane et enfin de l'acétate d'éthyle, on obtient le l-(éthylcarboxyméthyl)-4-hydro-xymêthyl-1,2,3-triazole (2,04 g, 44%) sous la forme d'un solide cristallin î l-HRMN (CD13) 6 : 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J—7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).
On ajoute goutte à goutte de 1'azodicarboxy-late de diisopropyle (4,11 ml, 20,8 millimoles) à une solution glacée de triphénylphosphine (5,47 g, 20,8 millimoles) dans du THF sec (100 ml) sous azote. Après 0,5 heure, on ajoute à ce mélange une solution glacée de l'alcool (1,93 g, 10,4 millimoles) et d'acide thiolacétique (1,49 ml, 20,8 millimoles) dans du THF CD.YD.MdC.CH. - 84 - SY-1767 % sec (50 ml), sous azote. On conserve le mélange au bain de glace pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant encore 12 heures, après quoi on en chasse le solvant. On soumet le mélange de réaction à la chromatographie rapide sur du gel de silice (40 g? élution avec des aliquotes de 100 ml d'hexane et d'acétate d'éthyle à 5, 10, 15...50% dans l'hexane). On combine les fractions contenant le thiolacétate et on les rechromatographie sur du gel de silice (60 g) (qu'on élue avec des aliquotes de 200 ml d'hexane et d'acétate d'éthyle à 5, 10, 15 et 20% dans l'hexane et d'acétate d'éthyle à 22, 5, 25, 27,5...35% dans l'hexane. On obtient ainsi 1,24 g (49%) de l-(éthylcar-boxyméthy1)-4-méthanethiolacétate-l,2,3-triazole sous la forme d'un solide cristallin : iHRMN 6: 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (Nujol) 1735, 1780 cm“1; outre 1,40 g d'une substance contaminée par de l'oxyde de triphénylphosphine.
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,51 ml, 4,53 millimoles) à une solution agitée glacée du triazole (1,00 g, 4,12 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml). Après 0,5 heure, on retire le bain et, après encore 0,5 heure, on chasse le solvant sous vide. On obtient ainsi un résidu blanc qu'on met en suspension dans de l'eau (15 ml) et on agite ce mélange qu'on refroidit au bain de glace. On ajoute une solution de KOH (0,69 g, 12,4 millimoles) dans de l'eau (5 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On le dilue - ensuite avec 30 ml d'eau et on y ajoute du dihydrogéno- phosphate de potassium solide pour amener le pH à 8,0. V On ajoute un fraction de cette solution (22 ml, environ 3,0 millimoles du thiolcarboxylate) à une solution CD.YD.MdC.CH. - 85 - SY-1767 agitée glacée du phosphate d'énol (1,60 g, 2,76 millimoles) dans du THF (30 ml). Après 0,5 heure, on reprend le mélange de réaction et on en chasse le THF sous vide poussé. On chromatographie la solution jaune ensuite sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau (300 ml), puis avec des aliquotes de 100 ml d'acétonitrile à 5, 10, 15...30% dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions appropriées, on obtient l'ester p-nitrobenzylique sous la forme d'un solide jaune (930 mg). On introduit celui-ci dans un autoclave contenant de l'éther (25 ml) du THF (25 ml) et du tampon au phosphate /25 ml, préparé par dissolution d'hydrogénophosphate de potassium (1,36 g, 0,01 mole) dans de l'eau (100 ml) et ajustement du pH à 7,4 par addition de KOH aqueux à 45%7, outre du palladium à 10% sur charbon (900 mg). On exécute l'hydrogénation sous 2,76 bars pendant 1 heure, puis on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on les concentre sous vide poussé. On chromatographie la solution résiduelle sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau. On combine les fractions contenant le carbapénème et on le lyophilise pour obtenir 1,21 g d'un solide verdâtre pâle. On purifie celui-ci par HPLC (colonne Waters Micro-bondapack C-18 10 x 300 mm éluée à l'eau) pour obtenir à l'état de pureté 480 mg du produit annoncé au titre ^HRMN (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, q, J=9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m) , 5,18 ( 2H, s), 8,53 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm-1; , UV (tampon au phosphate, pH 7,4) ^max: 205 nm ( 6 =7810).
CD.YD.MdC.CH. - 86 - SY-1767 EXEMPLE 5.- 3-,/5-(1,4-Diméthyl-l, 2, 4-triazolium)methanethio7~ 6o( -/1- (R ) -hydroxyéthy l7-7-oxo-l-azabicyclo-^3.2.07hept-2-ène-2-carboxylate
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ÎQ-eV> 0' ni y " I p) < *^·κ co^ A. l-Méthyl-5-méthanethiolacétate-l, 2,4-triazole
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On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,46 ml, 6,0 millimoles) ' à une solution agitée glacée de l-méthyl-5-hydroxyméthyl- 1,2,4-triazole (565 mg, 5,0 millimoles, voir R.G. Jones et C. Ainsworth, J^_ Amer. Chem» Soc., 1955, 77, 1938) et de triéthylamine (0,91 ml, 6,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5 ml). Après 20 minutes, on ajoute un supplément de diéthylamine (1,05 ml, 7,5 millimoles), puis de l'acide thiolacétique (0,53 ml, 7,5 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 minutes. On dilue le mélange de réaction au chlorure de méthylène et on le lave à l'eau. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène (3 x 5 ml) et on sèche les phases organiques combinées (MgS04.)/ puis on en chasse le solvant. Par chromatographie sur une colonne de gel de silice, on obtient sous la forme d'une huile CD.YD.MdC.CH. - 87 - SY-1767 jaune le l-méthyl-5-méthanethiolacétate-l,2,4-triazole (570 mg) /outre une fraction impure (200 mg) qu'on rechromatographie (CCM préparative sur gel de silice) pour obtenir encore 100 mg de composé pur (rendement total : 85%)7 : l-HRMN (CDC13) 8 : 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, ' s), 7,80 (1H, s).
B. 3-/5-(1,4-Diméthyl-l, 2,4-triazolium)mêthanethiçÿr-60(-/1- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo-/5.2.07hept-2-ène-2-carboxylate a) MeOTf
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(5) H2/Pc-C 03 JCï coy 2
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,20 ml, 10,7 millimoles) à une solution glacée de l-méthyl-5-méthanethiolacétate- 1,2,4-triazole (730 mg, 4,27 millimoles) dans du chlorure de méthylène (7 ml). On laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante en 3 heures, au terme desquelles on le concentre. On triture l'huile résiduelle dans l'éther pour obtenir le trifluorométhanesulfonate de 1,4-dimé-CD.YD.MdC.CH. - 88 - SY-1767 v thyl-5-méthanethiolacétate-l,2,4-triazolium brut qu'on utilise directement (1/46 g).
On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (512 mg, 12,8 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée du sel de triazolium (1,45 g, 4,35 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 45 minutes, on dilue la solution à 25 ml avec de l'eau et on en ajuste le pH à 7,6 avec du dihydrogênophosphate de potassium solide. On ajoute cette solution à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du THF (25 ml). Après 30 minutes, on verse le mélange de réaction dans un autoclave contenant de l'éther (40 ml) et du palladium à 10% sur charbon (2,0 g). On exécute l'hydrogénation (3,10 bars) pendant 1,25 heure. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'éther (25 ml) et on le filtre. On sépare la phase organique qu ' on lave à 1 ' eau ( 2 x 5 ml ). On lave à l'éther (3 x 25 ml) le mélange des phases aqueuses qu'on concentre ensuite sous vide. Par chromatographie sur colonne (inversion de phase, 45 mm x 130 mm, eau comme éluant), puis lyophilisation des fractions contenant le carbapénème, on obtient 650 mg du composé brut. On rechromatographie celui-ci pour obtenir, à l'état de pureté, le produit annoncé au titre (450 mg, 39%) î 1HRMN (Ü20) <5 Î 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6 Hz, 9,2 Hz), 3,45 ( 1H, q, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm“l; UV (tampon au phosphate, pH 7,4) !X max s 294 nm (6=8.202); (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,067, T=37°C) 9,1 h.
CD.YD.MdC.CH. - 89 - SY-1767 EXEMPLE 6.- (l'R, 5R, 6£) 3-/"(l, 3-Diméthyl-5-tétrazolium)-mêthyl-thiq7~6- ( 1-hydroxyéthy1 ) -7-oxo-l-azabicyclo-/3.2.Q7hept-2-ène-2-carboxylate " OB Qj 'ïQ-ri* ‘ CO^ 3 A. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole et 5-carbêthoxy-1-méthyltétrazole i;"\ α2Κ2
! Y-CO Et --V
N^--/ 2 ou \ <CV2SC>4 p X * X/\t »-< 'ort / >- N», la. Méthylation par le diazométhane
On refroidit à 0°C une solution de 5-carbêthoxytétrazole (9,17 g, 0,064 moles; D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975)) dans de l'éther éthylique (80 ml) (un mélange d'éthanol et d'éther donne le même rapport des isomères) et on y ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de diazométhane (3 g, 0,071 mole) dans de l'éther (200 ml). On agite la solution jaune pâle pendant 30 minutes, puis on détruit l’excès de diazométhane par addition d’acide acétique CD.YD.MdC.CH. - 90 - SY-1767 (1 ml). Par évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient une huile limpide : P. Eb. 95- 100°C/0,66 mbar, 9,64 g, (96%). Le spectre RMN de H1 indique que l'isomère 1-méthylé et l'isomère 2-méthylé forment un mélange dans le rapport 6:4. La séparation des deux isomères apparaît impossible par distillation et par HPLC: IR (film) "N?max: 1740 cm"1 (C=0 d'ester); iHRMN (CDCI3) 6 : 1,53 (3H, deux t chevauchants, J=7,0 Hz, CH2CH3), 4,46 et 4,53 (3H, 2s, CH3 de 1- mêthyltêtrazole et 2-méthyltétrazole, rapport 6:4. Le radical méthyle de l'isomère en 2 est à champ plus faible et correspond au produit mineur), 4,5 ppm (2H, deux q chevauchants, CH2CH3). lb. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole Ν'-K. K-gÿ.
Il \-cozt * j }-C0Et /'s' =V . ί-\ - ] )— CO Et 150 c -Xj 5 CK3
On scelle dans un tube en verre un mélange de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-1-mê-thyltétrazole (0,252 g, 1,61 millimole, rapport 1:1 des deux isomères) dans de 1 ' iodométhane (0,5 ml) et on le chauffe à 100°C pendant 15 heures et * 130°C pendant 6 heures. Par distillation du mélange de réaction, on obtient, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au titre : 0,139 g (55%), P. Eb. 95- CD.YD.MdC.CH. - 91 - SY-1767 100°C/0,66 mbar (température du bain d'air) ; IR (film) λ?max: 1740 cnrl (c=0 d'ester); -J-HRMN (CDCI3 ) 6 ; 1,46 (3H, J=7,0 Hz, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0 Hz, CH2CH3) · .
2. Méthylation par le sulfaté de diméthyle x On ajoute du carbonate de potassium anhydre (1,38 g, 0,01 mole) et du sulfate de diméthyle (1,26 g, 0. 01 mole) à une solution de 5-carbéthoxytétrazole (1,42 g, 0,01 mole) dans de l'acétone sèche (20 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On filtre le carbonate et on évapore le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu au dichlorométhane (30 ml), on le lave au bicarbonate de sodium saturé (10 ml) et à la saumure (10 ml), puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient 1,45 g (93%) d'une huile limpide? P. Eb. 85-110°/0,66 iribar. Le spectre RMN de ^-H indique la présence de deux isomères dans un rapport de 1:1.
B. 5-Hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole + -> Γ^Κ2°Κ · 1 CD.YD.MdC.CH. - 92 - SY-1767
Par réduction du mélange des esters
On refroidit à 0°C un mélange de 5-carbéthoxy-1-mêthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole (rapport 6:4) (7,60 g, 0,049 mole) dans du tétrahydro- furanne sec (50 ml) et on y ajoute peu a peu, en 15 minutes, du borohydrure de lithium (1,06 g, 0,049 mole). On conserve le mélange à 10°C pendant encore 30 minutes, puis on l’agite à 20°C pendant l' 4 heures. On refroidit le mélange à 0eC et on détruit
prudemment l'hydrure en excès par addition de HCl 6N
(pH de 7 au terme du dégagement de gaz). On chasse le solvant sous vide et on dilue l'huile résiduelle au dichlorôméthane (200 ml), on lave la solution à la saumure (10 ml) et on la sèche finalement sur Na2S04. Par évaporation du solvant et distillation du résidu sous pression réduite, on obtient 1,83 g (33%) d'une huile limpide. Le spectre EMN de !η indique que le produit est le 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole.
2. Par réduction du 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole
On ajoute du borohydrure de lithium solide (0,019 g, 0,87 millimole) à une solution de 5-carbétho-xy-2-méthyltétrazole (0,139 g, 0,89 millimole, obtenu par isomérisation du mélange des esters par l'iodure de méthyle) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à 10°C. On réchauffe lentement le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On détruit le borohydrure en excès par addition prudente de HCl 6N à 0eC (pH 7). On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans du dichloro-méthane (25 ml), puis on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient, sous la forme d'une huile limpide, le composé annoncé au titre : 0,092 g (91%)? P. Eb. 90- 120°C/0,66 mbar avec décomposition; IR (film) ^max: 3350 cm-* (large, OH); iHRMN (CDCI3) 6 : 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2-5).
C. 5-Acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole
1) MsCl, Et N
2) CH3CDSX £a —--- CH3 3
On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle CD.YD.MdC.CH. - 93 - SY-1767 (1,47 g, 12,9 millimoles), puis de la triéthylamine (1,30 g, 12,9 millimoles) goutte à goutte en 5 minutes à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole (1,83 g, 11,7 millimoles) dans du dichlorométhane sec (25 ml) à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution de thioacétate de potassium (1,60 g, 14,0 millimoles) dans du N,N-diméthylformamide sec (10 ml). On agite le gel résultant à OeC pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction au dichlorométhane (200 ml), on le lave à la saumure (20 ml) et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide et chromatographie de l'huile résultante sur du gel de silice (2 cm x 15 cm, élution au dichlorométhane et au dichlorométhane-acétone 5%), on obtient, sous la forme d'une huile limpide, le composé annoncé au titre : 1.31 g (65%); IR (film) ^ max! 1696 cm”l (C=0 de thioester); iHRMN (CDCI3) 6 : 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2- CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2)· D. Trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl- 1,3-dimêthyltétrazolium CH S0 CH 'S 3.....-*-» /Ck3 CF. SO®
NaOK ~ —“ xba>a ch3
On ajoute du trifluorométhylsulfonate de méthyle (0,76 g, 4,64 millimoles) à une solution de 5-acêtylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole (0,400 g, 2.32 millimoles) dans du dichlorométhane sec (3 ml) qu'on agite à 22eC pendant 16 heures. Par évaporation CD.YD.MdC.CH. - 94 - SY-1767 du solvant sous vide, on obtient une huile rouge. On dissout ce sel dans de 1‘eau froide exempte d'oxygène (5 ml) et on y ajoute de l'hydroxyde de sodium 4N (0,8 ml, 3,2 millimoles). On agite le mélange à 0°C pendant 40 minutes, on le dilue à l'eau (7 ml) et on ajuste le pH à 7,3 au moyen de KH2PO4 saturé. On conserve la solution limpide résultante sous azote et on l'utilise immédiatement au stade suivant.
E. (l'R,5R,6£) 3-/*( 1, 3-Diméthyl-5-tétrazolium)-méthyl-thiq7-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo-/3.2. Ç>7hept-2-ène-2-carboxylate OH
1 Γ^^οΙ(οφ), «y® A—r\ /v"* _ χιφφ.
», -Λ® H’“ "· e
NU
lC/^K2EK
OH
I CH
0' 1 © ck;
On refroidit à 0°C une solution du phosphate d'ênol (0,915 g, 1,58 millimole) dans du tétrahydrofu-ranne (8 ml) et on y ajoute goutte à goutte une solu- CD.YD.MdC.CH. - 95 - SY-1767 tion de trifluoromêthanesulfonate de 5-mercaptomêthyl- 1,3-diméthyltétrazolium (2,32 millimoles, préparé ci-dessus) en 20 minutes. Le pH du mélange de réaction est stable à 6,5 pendant l'addition. Après encore 20 minutes, on ajuste le pH de la solution à 7,0.au moyen de bicarbonate de sodium saturé. On introduit le mélange dans un réacteur d'hydrogénation, on le dilue au THF (10 ml), à l'éther (20 ml) et à la glace (20 g). On hydrogène le carbapénème sur du palladium à 10% sur charbon activé sous 3,10. bars en élevant graduellement la température jusqu'à 22°C en 90 minutes. On filtre le catalyseur qu'on lave à l’eau froide (5 ml) et à l'éther (20 ml). On lave la phase aqueuse à l'éther (20 ml) et on la conserve sous vide pendant 20 minutes pour chasser les traces de solvant organique. Par chromatographie sur PrePak 500-C/18 et élution à l'eau, on obtient, après lyophilisation, sous la forme d'une poudre blanche, 0,266 g du composé annoncé au titre (49%); +13« (c 04, H20); UV (H20, pH 7,4); Amax; 294 nm (£=7.500).
IR (KBr) Ό max: 1755 (C=0 de -lactame), 1600 cm“l (large, C=0 de carboxylate)? iHRMN (D20 ) 6 : 1,24 ( 3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0- 3,3 (2H, m, H-4 ), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 ( 2H, m, H-5 et CH3CHOH), 4,34 et 4,57 (2 x 3H, 2s, CH3-I et 3 de tétrazole), 4,49 et 4,51 (2H, 2s, CH2S). Le produit a une demi-vie de 10,5 heures à 37°C (concentration de 10~4 M dans le tampon au phosphate de pH 7,4).
CD.YD.MdC.CH. - 96 - SY-1767 EXEMPLE 7.-
Préparation du 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthanethio)-6«-/l- (R)-hydroxyéthyl/-7-oxo-l-azabicyclo/[3.2.O/hept-s- 2-ène-2-carboxylate par le procédé "tout en un" 0H /¾ CH3 CP3S03° rT>° <f~ A ÎÎ~Ÿf^ke
C02PNB
0 - CH3CN C1^(0j^)2
NaOH
0°C, 45 min. EtNiiPr^ h2o, 0eC, 1 h. Ψ OH v ^rT^yOP <W, © fH3 CF,SO,©
o ïo2pnb (Qj SB
2 pH 6, 5-7, 5 v THF, H20 CD.YD.MdC.CH. - 97 - SY-1767 0H CH, fi ,A_^ - ®.N ®olw)
0 C02PNB
5 H2 Pd-C 10% 5°C, 2 h.
Ψ
OH
m CH, A, j—-‘γ ® N' 6 A. Préparation du phosphate d'ênol {2)
OH OH
X H H T H H O
J 1 ^=q _^ |—i-^^OP(Ofzf)2 0 ^o2pnb 0 c:o2pnb i 2
On ajoute de 1'éthyldiisopropylamine (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,57 ml) en environ 2 minutes et du phosphate de dichlorophényle (9 millimoles, ^ 1,04 équivalent, 1,87 ml) en environ 2 minutes à une solution glacée de la cétone 1^ (3 g, 8,62 millimoles) _ dans l'acétonitrile (30 ml). On agite le mélange de
réaction pendant 45 minutes au terme desquelles la CCM
CD.YD.MdC.CH, - 98 - SY-1767 (acétate d'éthyle, gel de silice) indique la disparition de la cétone _1. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle (60 ml), on la lave à l'eau froide (2 x 50 ml) et à la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre (température du bain inférieure à 20eC) pour obtenir une mousse qu'on utilise telle quelle.
B. Préparation du thiol (4) CH CH,
Tf© © A * 11 Na0H/H2° W© '/''nY^^SAc °e' 1 (QJ sh 2) KH2P04 3 i
On fait barboter de 11 azote pendant 5 minutes dans une solution glacée du thioacétate 3^ (3,31 g, 10 millimoles) qu'on additionne goutte à goutte, en à peu près 5 minutes, d'une solution glacée d'hydroxyde de sodium (1,75 équivalent, 17,5 millimoles, 0,7 g) dans de l'eau (8 ml). Le mélange vire au jaune. Après 75 minutes sous azote, on ajuste le pH à 7,4 au moyen d'une solution aqueuse saturée de KH2PO4· On dilue le mélange de réaction à l'eau (15 ml). On utilise telle quelle cette solution aqueuse du thiol 4 (50 ml, 0,2 millimole/ml).
H» CD.YD.MdC.CH. - 99 - SY-1767 C. Condensation OH £ ^ 11 THF-H-0 ^ -·« '/ 0% 1 h.
C02PNB
2 OE *9 .--k 5nn
5 C02PNB
A une solution glacée du composé 2^ (brut, préparé en A, 8,62 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (50 ml), on ajoute goutte à goutte la solution aqueuse du thiol 4 préparé en B (5 ml de solution en 5 minutes). Pendant la réaction, on maintient le pH du mélange de réaction au voisinage de 6,5-7,5 (de préférence 7) par addition d*une solution refroidie d'hydroxyde de sodium 2N. On observe l’avancement de la réaction par CCM (a) sur gel de silice avec acétate d'éthyle, et (b) inversion de phase Analtech RPSF, CH3CN- dans tampon de pH 7 (4:6).
Finalement, on utilise 1,15 équivalent du thiol (50 ml de solution). La réaction est achevée en 1 heure à 0°C et on utilise le mélange tel quel pour l'hydrogénation après avoir ajusté le pH à 7.
V
CD.YD.MdC.CH. - 100 - SY-1767 D. Hydrogénation 3,10 bars ^ © j^3 H2/Pd-C 10% . £3^MÔ) THF-HjO-éther * ° COjPNB °'c> 2 h·
£ OH CH
6
On introduit le mélange de réaction contenant le composé 5^ (préparé en C) dans un appareil de Parr avec du THF (10 ml), du tampon au phosphate (pH 7, 0, IM, 10 ml), de l'éther (75 ml) et du Pd à 10% sur charbon (5 g) et on l'hydrogène sous 3,10 bars à 3-10°C pendant 2 heures. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau (3 x 10 ml), puis on ajuste le pH de la phase liquide à 6,2 par addition prudente de NaOH 2N froid. On ajoute de l'éther et on sépare la phase aqueuse qu'on lave à nouveau à l'éther. On débarrasse la phase aqueuse du solvant organique par barbotage sous vide, puis on la purifie sur colonne Bondapak C-18 (100 g, 4,5 cm x 13 cm) au moyen d'eau distillée froide. On lyophilise les fractions jaune clair contenant le produit (vérification par UV et CCM) pour obtenir 1,46 g (50%, rendement calculé sur base de la cêtone bicyclique) du composé 6, qui est une poudre r jaune.
UV λ 293, 6=9.000, λ 271, 6=11.064.
CD.YD.MdC.CH. - 101 - SY-1767 EXEMPLE 8.- OH CH- CH- ot^—Îé OH CH3
ApP
ΐο^ΗΒ (oPf ii CIP(00)-V 2 f P fi CH, 1-ΓίΤΟΡ(Ο0)2 + /N\X-\CF3E03®
°^N-^co2PNB [pj SB
0H ,CH3 ©ÏH3 Θ S
X A S Z·" ^ OP (00), pùrp)
0 ^ C02PNB
CD.YD.MdC.CH. - 102 - SY-1767
CH
°H CH3 ¢,3 tii'rCoi ^ Cr ^ CQ® •s»
En remplaçant dans le mode opératoire de l’exemple 7 l'intermédiaire cétonique par une quan tité équimolaire de l'intermédiaire 1^3-méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final ci-dessus. EXEMPLE 9.- OH CH- 9H3
&— -^cocP
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 7 l'intermédiaire cétonique _1 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire 1 -méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final ci-dessus.
CD.YD.MdC.CH. - 103 - SY-1767

Claims (7)

1. COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de .1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de ~ carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-C5-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 O -ocnr3r4 0 H -CNR3r4 -Nr3r4 CD.YD.MdC.CH. - 104 - SY-1767 /NR3 -( \nr3r4 -S02NR3r4 O -NHCNR3r4 0 R3cNR4- -co2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O Γ -SR9 II 0 -CN “N 3 -OSO3R3 O Il —OS—R9 If 0 0 -NR3S-R9 II O -0P(0)(0R3)(OR4) -Nr3c=NR4 R 3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 105 - SY-1767 de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie 'V V aliphatique compte 1 â 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R8 est défini comme R8 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R* et R8, pris ensemble, représentent un radical C2~^10 alcoylidène ou C2-Cio_aiC!CYli<3ene substitué par hydroxyle; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique * et hétêrocycloalcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les _ parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou ; non substitués; les radicaux R 5 précités étant éven tuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 106 - SY-1767 indépendamment parmi ; Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -0R3 -0C02r3 ^ -0C0R3 -OCONR3r4 O Il n -OS-R9 II O -oxo -NR3r4 R3CONR4- -NR3c02R4 -NR3CONR3R4 : 0 -NR3S-R9 II O -SR3 0 t _ -SR9 O 0 o -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cx-Cß-alcoyle, -Or3, -nr3r4, -SO3R3, -C02r3 ou -CONR3r4, où r3, R4 et R9 dans ces ,·% substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 107 - SY-1767 ο "'ν en un autre point du cycle de manière à former un vv radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hêtéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 â 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phênylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de 3 carbone ; A représente un radical cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. - 108 - SY-1767 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et '5-1. S, _/~\© Ό- représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d’azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d’azote de cycle qui est quaternisé par le radical r5· ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu’on fait réagir un intermédiaire de formule : R15 R8 ? * ^ N ^COOR2 IV où R1, r8 et Rl5 sont tels que définis ci-dessus, r2 1 représente un radical classique facile à éliminer ,λ protecteur de la fonction carboxyle et L représente un radical labile classique, avec un thiol de formule : CD.YD.MdC.CH. - 109 - SY-1767 /^\e s HStA l· · N -R VII Xe w *"' où A et 5 —U N -R sont tels que définis ci-dessus et représente un contre anion dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carbapénème de formule ; B „15 R H 1 /“Λ® 5 „1 S—A—(— N “R3 I I ^ />—N Soo*2' où R1, R8, Rη5, R2', A -C»v et sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical R2' protecteur de la fonction carboxyle pour former le composé déprotégé correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement , acceptable de celui-ci.
2.- Procédé suivant la revendication 1, CD.YD.MdC.CH. - 110 - SY-1767 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température de l'intervalle d'environ -15°C à +15°C.
4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou II > 3, caractérisé en ce que le radical labile L est un radical chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthane-sulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxy-phosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy.
5. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le radical labile est un radical diphénoxyphosphinyloxy.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule : ©ÎH3 OH H N_ CP~ H-^COOR2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est aussi présent, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule : f V CD.YD.MdC.CH. - 111 - SY-1767 OH H Λο: Q 'y ^ -k 2' -γ > 0 COOR où L représente un radical labile classique et r2 ' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, avec un thiol de formule : CH. Y© „ JÎS-CS2—fS x® OÙ χΘ représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carba-pénème de formule ï CH, f H if-l® J— »—Y 2. 0X COOR •X“ où R2’ et χΘ sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical protecteur L R2‘ pour former le composé déprotégé correspondant de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. CD.YD.MdC.CH. - 112 - SY-1767 i .
7.- Procédé de préparation d'un composé de formule î CH OH h CH3 AA® Λ N “^coor2 i où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est aussi présent, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule : T HX3 L π i -^OOR2' où L représente un radical labile classique et R2' . w représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, avec un thiol de formule î t· HS-CH2-^ y yß CD.YD.MdC.CH. - 113 - SY-1767 ou χΘ représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carba-pénème de formule : CH * °H „ CH_ ï 3 Θ N COOR2 * où R2' et 3© sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical protecteur R2' pour former le composé déprotégé correspondant de formule I, j ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. CD.YD.MdC.CH. - 114 - SY-1767
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