CS248721B2 - Production method of carbapanem-derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby karbapenemových antibiotik obsahujících v poloze 2 substituent obecného vzorce

Dále je popsána příprava karbapenemových antibiotik obecného vzorce I ve kterém

A znamená přímou nebo· rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 · až 6 atomy uhlíku,

R⁵ představuje popřípadě substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, aralifatický, heteroarylový, heteroaralifatický, heterocyklylový nebo heterocyklyl-alifatický zbytek a

Ě N~~ ve kterém

R⁸ znamená atom vodíku a

R1 představuje zbytek vybraný ze · skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s· 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, hteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklyl-

znamená dusík obsahující aromatický heterocyklický kruh navázaný na alkylenovou skupinu ve významu symbolu A prostřednictvím uhlíkového· atomu v kruhu, kvarternizovaný substituentem R⁵.

alkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy j.sou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry, a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybírány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až popřípadě substituované halogenem, hydroxylovou karboxylovou skupinu, atomy halogenu, zbytky vzorce atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou nebo —OR3

O

II —OCNR3R4

O

II

CNR3R4 —NR3R4

O —SR⁹

O —CN —N3 —OSO3R3

O

II —OS—R9

II o

o

II —NR3S—R9

O —OP(O)· (OR3) (OR4) —NR³C=NR4

R3 —NR3CO2R4 a —NO2

O

II —s—NR3R4

II o o

II —NHCNR3R4 o

II

R3CNR4— —COžR3 =0 O

II —OCR3 —SR5

O

II —SR9 v nichž

R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, aleknylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, · cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylovou nebo· heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo· heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pěti- nebo· šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a

R9 má význam uvedený výše pro R3 s výjimkou vodíku, nebo

R1 a R⁸ společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou al5

kýlovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou či cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy v heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů kyslíku, přičemž shora uvedené popřípadě substituované zbytky ve významu symbolu R⁵ nesou jeden až tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, atomem fluoru či chloru, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo karbamoylovou skupinu, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky vzorce —OR³, —OCO2R³, —OCOR³, —OCONR³R⁴,

O

II —OS—R⁹, o

—oxo, —NR³R4,

R5CONR4—, —NR3CO2R⁴, —NR3CONR3R4,

O

II —NR3S—R⁹

II o

—SR³,

O —SO3R³, —CO2R³, —CONR³R⁴, —CN, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, chloru a bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou —OR³, —NR³R⁴, —SO3R³, —CO2R³ nebo — CONR³R⁴, přičemž symboly R³, R⁴ a R⁹ ve zbytcích ve významu substituentů symbolu R⁵ mají shora uvedený význam, nebo R⁵ může být navázán na zbytek

v jiné poloze kruhu za vzniku kondenzovaného heterocyklického nebo heteroaromatického kruhového systému, který může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, kde heteroatom nebo heteroatomy ve shora uvedených heterocyklických částech jsou vybrány ze skupiny zahrnujíc 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části napojené na tyto heterocyklické části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupiny, hydroxyloivou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupinu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, přičemž alkylové části ve shora jmenovaných boj nebo běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce s tím, že znamená-li R2 atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen aniont vyrovnávající náboj, a substltue-ntech obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,

A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku, anionický ná-

znamená popřípadě substituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující v kruhu alespoň jeden atom dusíku, navázaný na zbytek A uhlíkovým atomem v kruhu a obsahující v kruhu atom dusíku kvarternizovaný skupinou R®, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, postupem podle následujícího reakčního schématu:

(til)

(IV)

v t _t

РПрЭ.а. fS odčte %

cbnó»ic i

Skupiny

i V)

Výhodn-ou variantu shora popsaného· postupu znázorňuje následující modifikované reakční schéma:

Shora popsaný postup se provádí tak, že se výchozí materiál obecného· vzorce III nechá reagovat v inertním · organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, zhruba s ekvimolárním množstvím činidla obecného vzorce R°—L, jako anhydridu p-toluensulfonové kyseliny, anhydridu p-nitrobenzensulfonové kyseliny, anhydridu 2,4,6-triisopropylbenzensulfonové kyseliny, anhydridu methansulfonové kyseliny, anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny, difenyl-chlorfosfátu, toluensulfonylchloridu, p-bromben^:zensulfonylchloridu apod., kde L znamená odpovídající odštěpitelnou skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, dffenoxyfosfinyloxyskupinu -nebo jinou odštěpitelnou skupinu, která -se zavádí běžnými postupy a je v daném -oboru známá. Reakce sloužící k zavedení · odštěpitelné · skupiny v poloze 2 meziproduktu obecného vzorce III se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod., při teplotě pohybující se zhruba od —20· do· +40 ^ÓC, nejvýhodněji při teplotě okolo 0^c'C. Odštěpitelnou skupinou L meziproduktu obecného· vzorce IV může být rovněž atom halogenu, v kterémžto· případě se tato· skupina zavádí reakcí meziproduktu obecného vzorce III s halogenačním činidlem, jako je (СбНфРСк, (1С6Н5)3РБГ2, (CeHsOjsPBrz, oxalylchlorid apod., v rozpouštědle, jako v dichlormethanu, acetonitrilu, tetrahydro248721 furanu apod., v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridlnu apod. Meziprodukt obecného vzorce IV je popřípadě možno izolovat, účelně se však používá v následujícím reakčním stupni bez izolace nebo čištění.

Meziprodukt obecného vzorce IV se převádí na meziprodukt obecného vzorce II běžnou substituční reakcí. Tak je možno meziprodukt obecného vzorce IV podrobit reakci s cca ekvimolárním množstvím heteroaralkylmerkaptanu obecného vzorce ve kterém

A —

znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a představuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklus obsahující v kruhu kvarternizovatelný dusík, kterýžto kruh je navázán na zbytek A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, v inertním organickém rozpouštědle, jako v dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu a v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo 4-dimethylamlnopyridinu. Teplota při této substituční reakci nehraje rozhodující úlohu, s výhodou se však pracuje při teplotě v rozmezí zhruba od —40 do +25 °C. Nejúčelněji se reakce provádí za chlazení, například při teplotě zhruba 0 °C až —10 °C.

Kvarternizace dusíkového atomu v kruhu heteroaralkylové skupiny meziproduktu II se provádí reakcí meziproduktu obecného vzorce II v inertním organickém rozpouštědle s nejméně ekvivalentním množstvím (až do zhruba 50% molárního nadbytku) alkylačního činidla obecného vzorce

R⁵—X‘ ve kterém

R⁵ má shora uvedený význam, a

X‘ představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (chloru, bromu nebo jodu, nejvýhodněji jodu) nebo esterový zbytek sulfonové kyseliny, jako zbytek mesylátový, tosylátový nebo trifluormethansulfonátový.

Jako příklady vhodných nereaktivních organických rozpouštědel lze uvést chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Teplota při alkylační reakci nehraje rozhodující úlohu. Výhodně se pracuje při teplotě v rozmezí zhruba od 0°C do 40 °C. Nejúčelněji se reakce provádí při teplotě místnosti.

Meziprodukt obecného vzorce Г obsahuje vyrovnávací iont X‘ (například iont odvozený od použitého alkylačního činidla), který je možno v tomto nebo v pozdějším reakčním stupni, tj- po stupni, v němž se odstraňuje chránící skupina, nahradit jiným vyrovnávacím iontem, například takovým iontem, který je farmaceuticky přijatelnější. Tato náhrada se provádí běžným způsobem. Alternativně je možno tento vyrovnávací iont odstranit v průběhu stupně, při němž se odstraňuje chránící skupina.

Odstraňování chránící skupiny karboxylové lunkce ve významu symbolu R²‘ v meziproduktu obecného vzorce Г se provádí běžnými postupy, jako solvolýzou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. Používá-li se chránící skupina, jako p-nitrobenzylová skupina, benzylová skupina, benzhydrylová skupina nebo 2-naftylmethylová skupina, kterou je možno odštěpit katalytickou hydrogenací, je možno na meziprodukt obecného vzorce Г ve vhodném rozpouštědle, jako ve směsi dioxanu, vody a ethanolu, ve směsi tetrahydrofuranu, vodného roztoku monohydrogenfosforečnanu draselného a isopropanolu apod., působit vodíkem za tlaku 0,1 až 0,4 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí, hydroxidu paládnatého, oxidu platičitého apod., při teplotě od 0 do 50 °C, po dobu zhruba 0,24 do 4 hodin. Pokud R²‘ představuje například o-nitrobenzylovou skupinu, je možno к odštěpení této chránící skupiny použít rovněž fotolýzu. Takové chránící skupiny, jako 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, je možno odštěpit mírnou redukcí zinkem. Allylovou chránící skupinu je možno odštěpit za použití katalyzátoru sestávajícího ze směsi sloučeniny paládia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo diethyletheru. Obdobně je možno jiné běžné chránící skupiny karboxylové funkce odstraňovat metodami známými v daném oboru. Konečně pak, jak je uvedeno výše, lze ty sloučeniny obecného vzorce Г, v němž R²‘ představuje fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, jako skupinu acetoxymethylovou, ftalidylovou, indanylovou, pivaloyloxymethylovou, methoxymethylovou apod., aplikovat pacientovi přímo bez odstranění chránící skupiny, protože takovéto estery se hydrolyzují za fyziologických podmínek in vivo.

Shora popsaný postup má několik nevýhod. Tak například probíhá shora popsaný postup v několika reakčních stupních, jejichž počet by bylo výhodné snížit. Rovněž celkový výtěžek reakce je dosti nízký a kvarternizační stupeň se provádí s již hotovým karbapenemovým derivátem. Bylo by tedy žádoucí mít к dispozici nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který by

1. zahrnoval méně reakčních stupňů,

2. poskytoval vyšší výtěžky,

3. umožňoval nejprve přípravu kvarternizovaného aminu a pak teprve jeho napojení na karbapenemové jádro v pozdějším reakčním stupni syntézy a

4. se mohl použít к snadnější přípravě kvartérních aminoderivátů za použití široké palety aminů, jako například stérícky bráněných aminů a aminů s nízkými hodnotami pK_b.

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I atomy halogenů, zbytky vzorce —OR³

O II —OCNR³R⁴

O

II —CNR³R⁴ —NR³R⁴

ve kterém

R⁸ znamená atom vodíku, a

R¹ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je íenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroarylovými nebo heterocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo polycyklické zbytky obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou,

O

II —S—NR³R⁴

II o

o

II —NHCHR³R⁴

O

II

R³CNR⁴— —COzR³ =0 O

II _τ —OCR³ —SR³ O

II —SR⁹ o

II —SR⁹

II o

—CN —N3 —OSOsR³

О —OS—R⁹

II о

о

II —NR³S—R⁹

II о —OP(O) (OR³)i(OR⁴) —NR³C=NR⁴

Ř³ —NR³CO₂R⁴ a —N02 v nichž

R³ a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroarylovými nebo heterocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo polycykliické zbytky obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pěti- nebo šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a

R⁹ má význam uvedený výše pro R³ s výjimkou vodíku, nebo

Ri a R⁸ společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou či cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroarylovými nebo he16 terocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo polycyklické zbytky obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylová část navážená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž shora uvedené popřípadě substituované zbytky ve významu symbolu R⁵ nesou jeden až tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, atomem fluoru či chloru, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky vzorce —OR³, —OCO2R³, —OCOR³, —OCONR³R⁴,

O

II —OS—R⁹,

II o —oxo, —NR³R⁴,

R³CONR⁴—, —NR³CO₂R⁴, —NR³CONR³R⁴, O —NR³S—R⁹,

II o

—SR³,

O

-S

—SO3R³, —CO2R³, ku nebo chránicí skupinu, je rovněž přítomen aniont vyrovnávající náboj, —CONR3R4, —CN, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, chloru a bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou —OR³, —NR³R⁴, —SO5R³, — CO2R3 nebo —CONR3R4, přičemž symboly R3, R⁴ a R⁹ ve zbytcích ve významu substituentů symbolu R⁵ mají shora uvedený význam, nebo R5 může být navázán na zbytek

Gv jiné poloze kruhu za vzniku kondenzovaného · heterocyklického nebo heteroaromatického kruhového systému, jíž je odpovídající bi- nebo polycyklický zbytek obsahující do· 18 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,

R15 představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo· alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové · a 1 · až 6 atomů uhlíku v alkylové části, spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická · část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroarylovými nebo· heterocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo polycyklické zbytky obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo· 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části napojené na tyto heterocyklické části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupinu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, přičemž alkylové části ve shora jmenovaných substituentech obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,

A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku, anionický náboj nebo esterovou chránící skupinu karboxylové funkce obsahující do 20 atomů uhlíku s tím, že znamená-li R2 atom vodí-

znamená mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující do 18 · členů kruhu, alespoň jeden atom dusíku· a 0 až 5 dalších heteroatomů vybíraných ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, popřípadě substituovaný na uhlíkových atomech 1 až 5, s výhodou 1 až 3 šubstituenty nezávisle na sobě vybranými· ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů, s výhodou chloru, bromu či fluoru, nebo sulfoskupinami, dále cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy · uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, sulfoskupinu, zbytky vzorce

O

II —C—O-alk kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním· až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými z aminoskupíny, · atomů halogenů, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupin S 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupin obsahujících v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupiny a sulfoskupiny, dále· fenylalkylové · skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž může být fenylová část popřípadě substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s· fenylovou skupinou a al248721 kýlová část může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroarylové nebo heteroaralkylové skupiny, v nichž heterocyklickou částí je mono-, bi- nebo polycyklický zbytek obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové a heteroaralkylové skupiny jsou popřípadě substituovány na heterocyklickém kruhu jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů a sulfoskupinu, a na případně přítomných dusíkových atomech v kruhu, kromě kvarternizovaného dusíku jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, diialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů nebo sulfoskupinami, dále cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, dále fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž fenylová část může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alky lová část může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uvedenými v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a dále heteroarylové a heteroaralkylové skupiny, v nichž heterocyklická část má shora uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové a heteroaralkylové skupiny jsou popřípadě substituovány v heterocyklickém kruhu jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů o sulfoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV

ve kterém

R¹, R⁸ a R^1S mají shora Uvedený význam, R²‘ představuje shora definovanou chránící skupinu karboxylové funkce a

L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, difenylfosfinyloxyskupinu nebo atom halogenu, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce VII hs-a-Qt-r⁵ χθ (vil)

ve kterém

А а —О' mají shora uvedený význam, a

X^- představuje vyrovnávací aniont, v inertním rozpouštědle a v ‘přítomnosti báze, za vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce Г

ve kterém

mají shora uvedený význam, z něhož se pak popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce R²‘ za vzniku odpovídající nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými antibakteriálními činidly nebo meziprodukty použitelnými pro přípravu takovýchto činidel.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují karbapenemové jádro vzorce

a lze je tedy pojmenovávat jako deriváty l-karba-2-penem-3-karboxylové kyseliny.

Alternativně je možno shora uvedené látky považovat za sloučeniny obsahující základní strukturní jádro vzorce a pojmenovávat je jako deriváty 7-oxo-l-azabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-eu-karboxylové kyseliny.. I když vynález zahrnuje sloučeniny s relativní stereochemií protonů v polohách 5 a 0 jak cis, tak trans, mají nicméně výhodné sloučeniny stereochemii 5R, 6S(trans), jako je tomu v případě thienamycinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být nesubstituované v poloze 6 nebo mohou být v této 'poloze substituovány substituenty popsanými výše pro jiné karbapenemové deriváty. Konkrétněji řečeno může R⁸ znamenat atom vodíku a R¹ může představovat atom vodíku nebo některý ze substituentů uvedených například v evropské, přihlášce, vynálezu č. 38 869 (viz definici Re). Alternativně mohou R⁸ a Ri společně tvořit alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou například hydroxyskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž nesubstituované v poloze 1 (R¹⁵=H) nebo být v této poloze substituované substituenty popsanými dříve pro jiné karbapenemové deriváty. Konkrétněji řečeno může Rí⁵ znamenat atom vodíku nebo libovolný jiný ze substituentů polohy 1, odlišných od atomu vodíku, popsaných například v evropské přihlášce vynálezu č. 54 917 (viz definici R1 nebo R² v citované přihlášce) nebo v americkém patentovém spisu čís. 4 350 031. Mezi výhodné substituenty odlišné od atomu vodíku, ve významu symbolu R¹⁵, .náležejí alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylová skupina, dále fenylová skupina a fenylalkylové skupiny & 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Substituent R¹⁵, odlišný od vodíku, může být buď v konfiguraci a něho β a vynález zahrnuje jak individuální a- a /3-isomery, tak i jejich směsi.

Jednotlivé obecné výrazy ve významu symbolů R¹, R⁸ a R¹⁵ mají následující významy:

a) Alifatické alkylové, alkenylové a al· kinylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 a nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Pokud tyto skupiny tvoří součást složitějších substituentů, například cykloalkylalkylových, heteroaralkylových nebo aralkenylových substituen248721 tů, obsahují v takovýchto případech alkylové, alkenylové a alklnylové skupiny s výhodou 1 až 6, nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku.

b) Výrazem „heteroaryl“ se tedy míní mono-, bi- a polycyklické aromatické heterocykllcké skupiny obsahující do 18 členů kruhu, s 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pěti- nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako kruh thienylový, furylový, thiadiazolylový, oxadiazolylový, triazolylový, isothiazolylový, thiazolylový, imidazolylový, isoxazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, pyrrolylový, pyrazolylový apod.

c) Výraz „heterocyklyl“ zahrnuje mono-, bi- a polycyklické nasycené nebo nenasycené nearomatické heterocyklické zbytky obsahující do 18 členů kruhu a 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pěti- nebo šestičlenné heterocyklické zbytky, jako zbytek morfollnylový, piperazinylový, piperidylový, pyrazolinylový, pyrazolidinylový, imidazolidinylový, imidazoliínylový, pyrrollnylový, pyrrolidinylový apod.

d) Halogeny se míní chlor, brom, fluor a jod, s výhodou chlor, fluor nebo brom.

Výrazem „chránící skupina karboxylové funkce“ se míní známá esterová skupina, obsahující do 20 atomů uhlíku, kterou je možno použít к chránění karboxylové funkce, během níže popsaných chemických reakcí, a kterou je možno, je-li to žádoucí, odštěpit metodami nezpůsobujícími žádné významnější destrukce zbývající části molekuly, například chemickou nebo enzymatickou hydrolýzou, působením chemických redukčních činidel za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým zářením nebo katalytickou hydrogenací. Jako příklady těchto esterových chránících skupin se uvádějí skupina benzhydrylová, p-nitrobenzylová, 2-naftylmethylová, allylová, benzylová, trichlorethylová, silylová, jako trimethylsilylová, fenacylová, p-methoxybenzylová, acetonylová, o-nitrobenzylová, 4-pyridylmethylová a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová nebo terc.butylová. Do rozsahu těchto chránících skiupin spadají ty, které se hydrolyzují za fyziologických podmínek, jako skupina pivaloyloxymethylová, acetoxymethylová, ftalidylová, indanylová a methoxymethylová. Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxylové funkce jsou p-nitrobenzylová skupina, kterou lze snadno odštěpit katalytickou hydrogenolýzou a allylová skupina, kterou je možno odštěpit reakcí katalyzovanou tetra (trifenylfoslEin) paládiem.

Mezi shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli náležejí netoxické adiční soli s kyselinami, například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou apod., a soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou mandlovou, kyselinou askorbovou, kyselinou mléčnou, kyselinou glukonovou a kyselinou jablečnou. Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve formě edičních solí s kyselinami, je možno znázornit obecným vzorcem

(R² = vodík nebo chránicí skupina) kde X“ představuje aniont kyseliny, Aniont X“ je možno volit tak, aby se získala farmaceuticky upotřebitelná sůl pro terapeutickou aplikaci, v případě intermediárních sloučenin obecného vzorce I však může X znamenat rovněž toxický aniont. V takovémto případě je možno tento iont následně odstranit nebo nahradit farmaceuticky upotřebitelným aniontem za vzniku účinného finálního produktu vhodného pro terapeutické použití. Jsou-li ve zbytku R¹ nebo v substituentu R⁵ na zbytku přítomny kyselé něho zásadité skupiny, mohou sloučeniny podle vynálezu rovněž tvořit na těchto funkčních skupinách vhodné soli s bázemi nebo kyselinami. Jedná se například o adiční solí s kyselinami v případě bazických skupin a o soli s kovy (například se sodíkem, draslíkem, vápníkem a hliníkem), amoniové soli a soli s netoxickými aminy (například s trialkylaminy, prokainem, dibenzylaminem, 1-efenaminem, N-benzyl-\/3-fenethylaminem, N,N‘-dibenzylethylendiaminem apod.) v případě kyselých skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R² představuje atom vodíku, anionický náboj nebo esterovou skupinu hydrolyzovatelnou za fyziologických podmínek, a jejich 'farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou užitečné jako antibakterální činidla. Zbývá248721 jící sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty, které je možno na výše zmíněné biologicky aktivní sloučeniny převést.

V souhlase s výhodným provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁸ znamená atom vodíku, a R¹ představuje atom vodíku, ethylovou skupinu, skupinu

СНз \

CH—,

Z

СНз

СНз он \l

C— nebo

Z

СНз

ОН

СНзСН—.

Výhodnými sloučeninami z této podskupiny jsou ty látky, v nichž symbol R¹ znamená skupinu

OH

СНзСН—, přičemž nejvýhodnější sloučeniny mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

V souhlase s dalším výhodným provedením zahrnuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R⁸ společně tvoří alkylldenový zbytek vzorce

HOCHz \

C =

Z

НзС

Alkylenový zbytek (tj. substituent „A“) ve sloučeninách obecného vzorce I může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku. V souhlase s výhodným provedením se vyrábějí ty sloučeniny, v nichž A představuje zbytek — (СНг]_п—, kde n má hodnotu 1 nebo 2 a v souhlase se zvlášť výhodným provedením se vyrábějí ty sloučeniny, v nichž A znamená zbytek —CH2—.

Alkylenový zbytek ve významu symbolu A je prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu navázán na N-substituovaný kvarternizovaný aromatický heterocyklus obecného vzorce v němž

R⁵ znamená s výhodou popřípadě -substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

Heteroarylovým zbytkem (nebo heteroarylovou částí heteroaralkylového zbytku] ve významu symbolu R⁵ může být mono-, bi- nebo polycyklická aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry. S výhodou se jedná o pěti- nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, Jako o kruh thienylový, furylový, thiadiazolylový, oxadiazolylový, triazolylový, isothiazolylový, thiazolylový, imidazolylový, isoxazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, pyridyl-ový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, pyrrolylový a pyrazolylový. Heterocyklylovým zbytkem (nebo heterocyklylovou částí heterocýklylalkylového zbytku) ve významu symbolu R⁵ může být mono-, bi- nebo polycyklická nasycená nebo nenasycená nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Výhodné jsou pětinebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako kruh morfolinylový, piperazinylový, piperidylový, pyrazolinylový, pyrazolidinylový, imidazolidinylový, imidazolinylový, pyrrolinylový a pyrrolidinylový.

Zbytek ve významu symbolu R⁵ může být popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující:

(a) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované, s výhodou jedním až třemi substituenty, jimiž jsou aminoskupiny, atomy fluoru a chloru, karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo karbamoylové skupiny, (b) atomy fluoru, chloru nebo bromu, (c) zbytky —OR³, (d) zbytky —OCO2R³, (e) zbytky —OCOR³, (f) zbytky — OCONR³R⁴, (g)

O II zbytky —O—S—R⁹,

O (h) oxoskupiny, (i) zbytky —NR³R⁴, '(]) R³CONR⁴—, (k) —NR³COaR⁴, (l) —NR³CONR³R⁴, (m)

O

II —NR³—S—R⁹,

II o

(n) —SR³, (o) —SOR⁹, (P)

O o

(q) —SO3R³, (r) —CO2R³, (s) —CONR³R⁴, (t) —CN a cí atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny —OR³, —NR³R⁴, —SOsR³, —COzR³ a —CONR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ uvedené výše u významů symbolu R⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány ze Skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové, cykloalkylalkylové a alkylcykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, v nichž arylovou částí je íenyl a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroarylová a heterocyklylová skupina nebo část byla definována výše u symbolu R⁵ a alkylové části navázané na tyto heterocyklické zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto symbolů navázán, mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh (jak je definován výše pro R⁵], a R⁹ má význam uvedený výše pro R³, s výjimkou vodíku. Nej výhodnějším substituentem ve významu symbolu R⁵ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména skupina methylová.

Kromě toho může substituent R⁵ společně s dalším atomem v kruhu zbytku tvořit nakondenzovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, kterýžto kruh může obsahovat další heteroatomy, s výhodou jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry. Tak seskupení

G~^rí (u) fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnujímůže znamenat například zbytek

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž

R⁸ představuje atom vodíku a R¹ znamená skupinu

OH

СНзСН— a zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase s výhodným provedením představuje seskupení

s výhodou představuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklus obsahující v kruhu alespoň jeden dusík a popřípadě až pět dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, kterýžto heterocyklus je navázán na zbytek A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu a jeho dusíkový atom v kruhu je kvarternizován skupinou R⁵.

V rámci shora popsaného výhodného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž symbol A představuje skupinu — [CH2)_n—, kde n má hodnotu 1 nebo 2, a nejvýhodnější pak ty, v nichž A znamená skupinu ~CH2“, a kde [a] R¹ a R⁸ společně tvoří skupinu

HOCH2 \

c = /

СНз nebo kde (b) R⁸ představuje atom vodíku a R¹ znamená atom vodíku, skupinu

CH3CH2—,

СНз \

CH— ,

Z

СНз

СНз ОН \l с— z

СНз nebo

ОН

I

СНзСН— .

aromatický pěti- nebo šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, který obsahuje popřípadě až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku. Tento aromatický heterocyklus může být tam, kde je to možné, nekondenzován na další kruh, jímž může být nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, s výhodou karbocyklický kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, aromatický karbocyklický kruh, výhodně kruh fenylový, čtyř- až sedmičlenný heterocyklický kruh (nasycený nebo nenasycený) obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, a zbytek NR¹¹, kde R¹¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující zbytky —OR³, —NR³R⁴, —CO2R³, oxoskupinu, fenylovou skupinu, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky —SO3R³ a —CONR³R⁴, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytky —OR³, —NR³R⁴, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky — SO3R³, —CO2R³ a —CONR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ v těchto zbytcích R¹¹ mají významy uvedené výše v souvislostí se zbytkem R¹, nebo pět- až šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a zbytek NR¹¹, kde R¹¹ má shora uvedený význam. Pěti- či šestičlenný aromatický kvarternizovaný kruh nebo popřípadě na něj nekondenzovaný karbocyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, nebo oba tyto kruhy mohou být popřípadě substituované na dostupných atomech v kruhu, a to s výhodou až pěti substituenty pro celý cyklický systém. Vhodné substituenty jsou uvedeny výše v souvislosti se seskupením představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující

a] zbytky obecného vzorce

V rámci shora popsaného výhodného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A představuje skupinu — (CHajn—, kde n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, nejvýhodněji pak ty sloučeniny, v nichž A představuje skupinu —CH2—, a kde (a) R1 a R ⁸ společně tvoří skupinu

HOCHa \ C =

Z

CHs nebo (b) R8 představuje atom vodíku a Ri znamená atom vodíku, skupinu

CHsCHz—,

CHs \ CH— ,

Z

CHs

CH3 OH \l c—

Z

CH3 nebo

OH

I

CHsCH—

Zvlášť výhodné jsou ty. sloučeniny, v nichž R8 představuje atom vodíku a Ri znamená zbytek

OH

I

CH3CH—, a zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase s ještě dalším výhodným provedením· se· vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení

⁵ R

Ή«·

ve kterém

R6, R7 a Ri® jsou nezávisle· na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované s výhodou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, sulfoskupinami, karboxylovými skupinami nebo atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s· výhodou chloru, fluoru či bromu), dále cykloalkylové skupiny se 3 až ·6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s· 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, amlnoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chloru, 'fluoru či .bromu), alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, zbytky vzorce

O

II —C—Oalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi aminoskůpinami, atomy halogenů · (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chloru, fluoru či hromu), hydroxylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním. až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti β alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy . uhlíku, a heteroarylová a heteroaralkylové skupiny, kde heteroatom nebo heteroatomy ve shora zmíněných heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo kde

R⁶, R⁷ nebo R¹⁰ společně tvoří nakondenzovaný nasycený karbocyklický kruh, nakondenzovaný aromatický karbocyklický kruh, nakondenzovaný nearomatický heterocyklický kruh nebo nakondenzovaný heteroaromatický kruh, kteréžto nakondenzované kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty uvedenými výše pro zbytky ve významu symbolů R⁶, R⁷ a R¹⁰,

b) zbytky obecného vzorce

atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylové skupiny substituované jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chloru, fluoru či bromu), hydroxylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alikoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být substituována jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a dále heteroarylové a heteroaralkylové skupiny, přičemž heteroatom nebo heteroatomy ve shora zmíněných heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alikylová část ve shora zmíněném héteroaralkylovém zbytku obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou popřípadě substituované za vzniku nakondenzovaného karbocyklického, heterocýklického nebo heteroaromatického kruhu nesoucího popřípadě jeden nebo dva substituenty uvedené výše,

c) zbytky obecného vzorce popřípadě substituované na uhlíkových atomech jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy ilhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované s výhodou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, alkylaminosikupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxylovýmí skupinami nebo atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chloru, fluoru či bromu), cykloalkylové skupiny se až 6 atomy uhlíku, alkoxysikupiny s 1 až atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chloru, fluoru či bromu), alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, zbytky obecného vzorce

O —C—Oalk, kde al'k znamená alkylovou skupinu s 1 až

které jsou popřípadě substituované na uhlíkových atomech jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované s výhodou jed248721

d) zbytky obecného vzorce nou · až třemi hydroxylovými skupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxylovými skupinami nebo atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chloru, fluoru či bromu), cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo· jodu, s výhodou chloru, fluoru či bromu), alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s · 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, zbytky obecného· vzorce

O

II —C—Oalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy · uhlíku, dále hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guianidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylové skupiny substituované jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenů (chloru, bromu, 'fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru či bromu), hydroxylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s· fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s· 1 až 4 atomy uhlíku, a dále heteroarylové a heteroaralkylové skupiny, přičemž heteroatom · nebo heteroatomy ve shora zmíněných heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část ve shora zmíněném heteroaralkylovém zbytku obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo které jsou popřípadě substituované za vzniku nekondenzovaného karbocyklického, heterocyklického nebo heteroaromatického kruhu, popřípadě substituovaného jedním nebo dvěma substituenty uvedenými výše,

které jsou popřípadě substituované na uhlíkových atomech . substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované s výhodou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé· alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxylovými skupinami nebo atomy halogenů · (chloru, bromu, fluoru či jodu, s· výhodou chloru, fluoru nebo· bromu), dále cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, zbytky vzorce

O

II —C—Oalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylové skupiny substituované jednou, dvěma nebo třemi aminoskuplnami, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxylovými skupinami, triífluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová skupina může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroarylové či heteroaralkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část ve shora zmíněné heteroaralkylové skupině obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (e) zbytek obecného vzorce леЬо Jj kde X znamená kyslík, síru nebo skupinu NR, v níž R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, diarkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů nebo sulfoskupinami, dále cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloaíkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, dále představuje fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž Te nylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, síry a dusíku a alkylová část ve shora zmíněné heteroaralkylové skupině obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové nebo heteroaralkylová skupina je popřípadě substituována v heterocyklickém zbytku jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů a sulfoskupinu, přičemž shora uvedený heteroaromatický zbytek je popřípadě substituován na uhlíkových atomech jedním nebo několika substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované s výhodou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysikupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, karboxylovými skupinami nebo atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru či jodu, s výhodou chlordu, fluoru nebo bromu), cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl-oxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, zbytek vzorce

O

II —C—Oalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až · atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s. 1 až 4 atomy · uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s· fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými .skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a dále heteroarylové a heteroaralkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybírány ze skupiny zahrnující · jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku nebo: síry a alkylová část ve shora zmíněném heteroaralkylovém zbytku obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo· je popřípadě substituován za vzniku kondenzovaného karbocýklického, heterocyklického nebo heteroaromatického kruhu popřípadě substituovaného jedním nebo dvěma substituenty uvedenými výše, (f) zbytek obecného vzorce

+ К w—n-R⁵ kde X představuje kyslík, síru .nebo· skupinu NR, v níž R znamená alkylovou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou až třemi hydroxylOvými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů nebo· sulfoskupinami, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 .až 6 atomů uhlíku v cýkloalkylové a · 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, dále znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž fenylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popř. substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část heteroaralkylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, kteréžto· heteroarylové a heteroaralkylové skupiny· jsou popřípadě substituované v heterocyklicikém kruhu jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vyhranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů a sulfoskupinu, přičemž shora uvedený heteroaromatický zbytek je popřípadě substituován na uhlíkovém atomu substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s· 1 až 4 atomy uhlíku substituované s výhodou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamlnoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulíoskupinami, karboxylovými skupinami nebo atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 ato my uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů {chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, zbytek vzorce

O

II —C—Oalk , kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenů (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxylovými skupinami, trifluormethyiovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž fenylová část může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroarylovou nebo heteroaralkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část shora uvedené heteroaralkylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a (g) zbytky obecného vzorce

N-~~N—R	5 t R 1 1
N-R

~R

v nichž R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů nebo sulfoskupinami, dále cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, Tenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosikupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, dále fenylalkylovou skupinu s í až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž fenylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo heteroarylovou či heteroaralkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, síry a dusíku a alkylová část heteroaralkylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, kterážto heteroarylová a heteroaralkylová skupina je popřípadě substituovaná v heterocyklickém kruhu jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 a 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů a sulfoskupinu. Zbytky ve významu symbolů R a R⁵ mohou být rovněž spojeny za vzniku nekondenzovaného heterocyklického nebo heteroaromatického kruhu.

V rámci shora popsaného výhodného· provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A představuje skupinu — (CH2)n—, kde n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, ' výhodněji pak ty, v nichž A znamená skupinu —CH2— a kde (a) R¹ a R⁸ společně tvoří seskupení

HOCH2 \

C= /

CHs nebo (b) R⁸ představuje atom vodíku a Ri znamená atom vodíku, skupinu CH3CH2—, v němž

R6, R7 a Ri° jsou nezávisle na sobě vybírány ze· skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až · 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a karbamoylovou skupinu,

R^s má shora uvedený význam, přičemž s výhodou představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou.

V rámci shora uvedeného výhodného· provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A znamená zbytek — (CH2)n—> kde n je číslo o· hodnotě 1 nebo 2, nejvýhodnější pak ty, v nichž A znamená skupinu —CH2— a kde (a) Ri a R8 společně tvoří seskupení

CHs \ CH— ,

Z

CH3

HOCH2 \

C= Z CHs

CHs OH \l c— /

CH3 nebo

OH

CH3CH— .

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R8 představuje atom vodíku a R1 znamená skupinu

OH

I

CH3CH—, zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase se zvlášť výhodným .provedením způsobu podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce seskupení se· připravují I, ve kterém nebo (bj R8 představuje atom vodíku a Ri znamená atom vodíku, skupinu CH3CH2—,

CH3 \

CH—

Z

CH3

CH3 OH \l c— Z

CH3 nebo

OH

I онзсн- .

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R8 představuje atom vodíku a Ri znamená zbytek

A

OH

CH3CH— , představuje zbytek obecného vzorce

zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase s· dalším výhodným provedením· popisuje vynálezu způsob výroby sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém seskupení .........-4®

zbytek obecného vzorce (a) ve kterém

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou a

R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou, zbytek obecného vzorce (e) ve kterém

R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou, a

R⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek obecného vzorce (b)

ve kterém

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou, a

R⁶ a R⁷ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek obecného vzorce (c) —Y-J ve kterém

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek obecného vzorce (d)

ve kterém

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nej výhodně ji skupinu methylovou a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou, nebo zbytek obecného vzorce (f)

ve kterém

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, nejvýhodnější skupinu me4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou.

V rámci shora popsaného výhodného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A představuje skupinu — (CH₂)_n—, kde n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, a nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž A znamená skupinu — CH₂— a kde (a) R¹ a R⁸ společně tvoří seskupení

HOCH?

\

C=

Z

СНз nebo kde (b) R⁸ představuje atom vodíku a R¹ znamená atom vodíku, skupinu CH3CH2—,

СНз \ CH—,

Z

CHs nebo

СНз OH \l c/

СНз

OH

I

СНзСН— .

Zvlášť výhodné pak jsou ty sloučeniny, v nichž R⁸ znamená atom vodíku a R¹ představuje skupinu

OH

СНзСН— , zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase s nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu se vyrábějí ty sloučeniny, v nichž seskupení

představuje zbytek vzorce (a) (ь) \=._w ⁺\ ^Снз

CH₃

Лэ

Cd) —^0^+-^^снг^сн2^снз

CH₃

4'8 721

CH5CH— , zejména :pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

Konkrétními výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou látky obecného vzorce

5Í)

OH

aebo ' /· CHdΛ ·’<

(a)—

Ν—N '' X

CH₃

V rámci . tohoto· výhodného provedení jsou výhodné tý šíoučpniny, v nichž A představuje zbytek — (cH2)h—, kde n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, a nejvýhodnější pak ty, v nichž A znamená skupinu —CH2— a kde (a) R1 a R8 společně tvoří seskupení

HOCH2 \

C=

Z

CH3 nebo kde (b) R8 znamená atom vodíku a R1 představuje atom vodíku, skupinu CH3CH2—,

CHs \

CH— ,

Z

CHS

CH3 OH \l c—

Z

CH3 něho oH

I

CH3CH— .

ve kterém . .

R² znamebá . atom . vodíku, anionický náboj nebo běžnou . snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové lunkce s tím, že znamená-li R2 . atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen vyrovnávací iont, a kde seskupení “ Š-Á — představuje zbytek vzorce

(b) -SCHyCH^Oj.-CTíj

Zvlášť výhodné jsou ty v nichž

R8 představuje atom vodíku a Ri znamená zbytek

(о

(h)

α)

^сн3 (а) (о)

^снз >

сн₇

(к)

jehož XH-NMR spektrum (deuteríumoxid, hodnoty 5) obsahuje následující charakteristické signály:

1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz),

3,12 [2H, kvartet, J = 1,4, 8,9 Hz),

3,39 (1H, kvartet, J = 2,7, 6,0 Hz),

4,07 až 4,68 (10H, multiplet),

8,19 (1H, singlet);

V souhlase s nejvýhodnějším provedením vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení

(Ί)

představuje zbytek vzorce jehož ^XH-NMR spektrum (deuteriumoxid, hodnoty ó) obsahuje následující charakteristické signály:

1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz),

3,15 (2H, kvartet, J = 3,7, 9,0 Hz)

3,37 (1H, kvartet, J = 2,6, 6,0 Hz),

3,95 až 4,65 (10H, multiplet),

8,62 (1H, singlet);

ch₃

V rámci shora popsaného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A představuje skupinu -(CHž)_n- kde n je číslo o hodnotě 1 nebo· 2, a nejvýhodnější pak ty sloučeniny, v nichž A znamená skupinu —CH2— a kde (a) R¹ a R⁸ společně představují seskupení

HOCHž

X

C=

Z

СНз nebo kde (b) R⁸ znamená atom vodíku a R¹ představuje atom vodíku, skupinu CH3CH2—,

CH31

X CH—, Z

СНз

СНз он

XI с— Z

СНз nebo

ОН

СНзСН— .

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R⁸ znamená atom vodíku a R¹ představuje skupinu

OH

I СНзСН- , a zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

Při práci způsobem podle vynálezu se vy248721 při teplotě okolo 0 °C. Meziprodukt je možno · popřípadě izolovat, účelně se však používá jako výchozí materiál pro práci způsobem podle vynálezu bez izolace nebo čištění.

Při práci způsobem podle vynálezu se karbapenemový meziprodukt obecného vzorce VII užívají meziprodukty odpovídající obecné mu vzorci IV

které jsou popsány například v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 38 869 a v evropské přihlášce vynálezu č. 54 917, a které je možno připravit obecnými metodami popsanými v . citovaných pracích. Symbol L znamená konvenční odštěpitelnou skupinu (definovanou v evropské zveřejněné' přihlášce vynálezu číslo 38 869 symbolem „X“), jako atom chloru, bromu či jodu, benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, diíenoxyfosfinyloxyskupinu nebo di(triohlorel^ř^í^xyjl^c^s^l^in^yl^oxyskupinu. Výhodnou odštěpitelnou skupinou je difenoxyfosfinyloxyskupina. Meziprodukty obecného vzorce IV se obvykle vyrábějí in šitu reakcí meziproduktu obecného vzorce III

ve kterém

Ri, R8, R15 a R²‘ mají shora uvedený význam, a vhodným acylačním činidlem obecného vzorce

R°—L

Výhodný meziprodukt obecného vzorce IV, v němž L znamená difenoxyfosflnyloxyskupinu, je možno připravit reakcí ketoesteru obecného· vzorce III, v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, s cca ekvimolárním množstvím difenyl-chlorloslátu v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod., při teplotě zhruba od — 20 °C do +40 °C, nejvýhodněji l- S- A —^n+-R^S

X~ (VII) ve kterém seskupení

má shora uvedený význam,

X~ představuje vyrovnávací aniont.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu, směsi acetonitrilu a dimethylformamidu, tetrahydrduranu, · směsi tetrahydrofuranu a vody, směsi acetonitrilu >a vody nebo acetonu, v přítomnosti báze. Charakter báze nehraje rozhodující úlohu. Jako příklady vhodných bází lze uvést hydroxid sodný, diisopropylethylamin, 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undec-7-en, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en a trialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako triethylamin, tributylamin nebo· tripropylamin. Reakci meziproduktu obecného vzorce IV s thiolem obecného vzorce VII je možno uskutečnit v širokém rozmezí teplot, například při teplotě od —15 °C do teploty místnosti, s výhodou se však pracuje při teplotě zhruba od —15 °C do +15 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 ^OC.

Karbapenemový produkt vzniklý reakcí kvarterního amln-thiolu obecného vzorce VII s meziproduktem obecného vzorce IV obsahuje vyrovnávací aniont [například (CeHsOJláPOa-, CI~ nebo aniont obsažený v kvarterním thiolu], který je možno v tomto stadiu nahradit jiným vyrovnávacím aniontem, například takovým, který je lepší z ' · hlediska farmaceutické upotřebitelnosti. Tato náhrada se provádí běžnými postupy. Alternativně je možno vyrovnávací aniont odstranit v následujícím reakčním stupni, v němž se 'odstraňuje chránící skupina. Pokud kvarternizovaný karbapenemový derivát a vyrovnávací aniont tvoří nerozpustný produkt, může takovýto produkt z reakční směsi vykrystalovat při svém vzniku a lze jej v čisté formě izolovat filtrací.

Po vzniku žádaného karbapenemového derivátu je možno chránící skupinu karboxylové funkce R²‘ ve sloučenině obecného vzorce Г popřípadě odštěpit obvyklými postupy, jako solovolýzou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. Pokud se používá taková chránící skupina, jako p-nitrobenzylová skupina, benzylová skupina, benzhydrylová skupina nebo 2-naftylmethylová skupina, kterou je možno odštěpit katalytickou hydrogenací, je možno na meziprodukt obecného vzorce Г ve vhodném rozpouštědle, jako ve směsi dioxanu, vody a ethanolu, ve směsi tetrahydrofuranu, diethyletheru a pufru, ve směsi tetrahydrofuranu, vodného roztoku monohydrogenfosforečnanu draselného a isopropanolu a podobně, působit vodíkem za tlaku od 0,1 do 0,4 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je paládium na uhlí, hydroxid paládnatý, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 do 50 °C, po dobu zhruba od 0,24 do 4 hodin. Pokud R²‘ představuje například o-nitrobenzylovou skupinu, je možno takovouto chránicí skupinu odštěpit rovněž fotolýzou. Takové chránící skupiny, jako 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, lze odštěpit mírnou redukcí zinkem. Allylovou chránicí skupinu je možno· odštěpit za použití katalyzátoru tvořeného směsí paládiové sloučeniny a trifenylfos!finu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo diethyletheru. Podobně je možno metodami známými v daném oboru odštěpovat i jiné běžné chránicí skupiny. Konečně pak, jak již bylo uvedeno výše, je možno ty sloučeniny obecného vzorce Г, ve kterém R²‘ představuje fyziologicky hydrolyzovatelný esterový zbytek, jako acetoxymethylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, indanylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu apod., aplikovat pacientovi přímo bez odštěpování chránicí skupiny, protože tyto estery se hydrolyzují in vivo za fyziologických podmínek.

Je pochopitelné, že obsahuje-li zbytek ve významu symbolu R,¹ R⁸, R⁵ nebo R¹⁵, nebo kvarternizovaná heteroaromatická skupina navázaná na substituent A funkční skupinu, která může být na závadu zamýšlenému průběhu reakce, je možno takovouto skupinu chránit obvyklou chránící skupinou a tuto chránicí skupinu pak odštěpit za regenerace žádané funkční skupiny. Vhodné chránicí skupiny a postupy pro zavádění a odstraňování těchto skupin jsou v daném oboru dobře známé.

Stejně jako v případě jiných β-laktamových antibotik je možno sloučeniny obecného vzorce I převádět známými postupy na farmaceuticky upotřebitelné soli, které, pokud jde o účely vynálezu, jsou v podstatě ekvivalentní sloučeninám, jež nejsou ve formě solí. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R² znamená anionický náboj, rozpustit ve vhodném inertním rozpouštědle а к roztoku pak přidat ekvivalentní množství farmaceuticky upotřebitelné kyseliny. Žádanou adiční sůl s kyselinou lze izolovat běžnými potupy, například vysrážením rozpouštědlem, lyofilizací apod. Jsou-li ve sloučenině obecného vzorce I přítomny další bazické nebo kyselé funkční skupiny, je možno obdobně připravit známými metodami odpovídající ‘farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a adiční soli s bázemi.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R² znamená atom vodíku nebo anionický náboj, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, lze rovněž převést běžnými postupy na odpovídající sloučeninu, v níž R² představuje fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, nebo sloučeninu obecného vzorce I, v němž R² znamená běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce, je možno převést na odpovídající sloučeninu, v níž R² představuje atom vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, nebo na její farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Určité produkty spadající do rozsahu obecného vzorce I mohou tvořit optické isomery nebo se mohou vyskytovat jako směsi epimerů. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny tyto optické isomery a směsi epimerů. Tak například je-li substituentem v poloze 6 hydroxyethylová skupina, může být takovýto substituent buď v R, nebo v S konfiguraci a vynález zahrnuje jak tyto isomery, tak směs epimerů.

Intermediární thioly obecného vzorce VII je možno připravit například z odpovídajícího thioacetátu obecného vzorce

CH₃CS~A ve kterém A má shora uvedený význam, a seskupení

představuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující v kruhu kvarternizovatelný dusík, kterýžto kruh je navázán na zbytek A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu. Výše zmíněný thioacetát se kvarternizuje reakcí s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce

R⁵—X‘

SO ve kterém

R5 má shora uvedený význam, a

X‘ představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (chloru, bromu či jodu, nejvýhodněji jodu) nebo sulfonátový esterový zbytek, jako zbytek methansulfonátový (mesylátový), toluensulfonátový (tosylátový) nebo trlfluormethansulfonátový (triflátový), v inertním organickém rozpouštědle, jako v diethyletheru, dichlormethanu, methylenchloridu, dioxanu, benzenu, xylenu, toluenu nebo v jejich směsích. Teplota této alkylační reakce nehraje rozhodující úlohu, s výhodou se pracuje při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 40 °C.

Před reakcí s intermediárním karbapenemovým derivátem obecného vzorce IV se ikvarternizovaný thioacetát podrobí kyselé nebo bazické hydrolýze k získání intermediárního kvartérního thiolu obecného vzorce VII. Tato hydrolýza se s výhodou provádí bezprostředně před vlastní reakcí se sloučeninou obecného· vzorce IV, aby se snížil na minimum rozklad poměrně nestálého kvartérního thiolu obecného vzorce VII.

Při vhodném výběru rozpouštědel je možno reakci počínající meziproduktem obecného vzorce III a končící výsledným produktem obecného vzorce I provádět bez izolace různých meziproduktů, tj. v jediné reakční nádobě. Takovýto postup je ilustrován níže v příkladu 7.

Karbapenemové deriváty obecného· vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou chránící skupinu karboxylové funkce, a jejich Saamaceuticky upotřebitelné soli, jsou účinnými antibotiky působícími proti různým grampozitivním a gramnegativním bakteriím a lze je používat například jako přísady do krmivá pro zvířata k stimulaci růstu, jako konzervační prostředky pro potraviny a krmivá, jako baktericidy pro průmyslové aplikace, například do· nátěrových hmot na bázi vody a bílých vod z papírenských strojů k inhibici růstu škodlivých bakterií, a jako dezinfekční prostředky k ničení nebo inhibici růstu škodlivých bakterií na zdravotnickém a zubolékařském zařízení. Popisované sloučeniny jsou však vhodné zejména k léčbě infekčních chorob člověka a jiných živočichů, způsobovaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi.

Farmaceutické sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat samotné nebo je lze upravovat na farmaceutické prostředky obsahující kromě aktivní karbapenemové složky ještě farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo. Zmíněné látky je možno aplikovat řadou cest, z nichž mají zásadní význam aplikace orální, místní nebo parenterální (například intravenózní nebo intramuskulární injekce).

Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě (jako ve formě kapslí, tablet, prášků apod.) nebo v kapalné formě (jako ve formě roztoků, suspenzí či emulzí). Prostředky pro injekční aplikaci, které představují výhodné preparáty, je možno připravovat v jednotkových dávkovačích formách v ampulích nebo zásobnících obsahujících několikanásobek jednotkové dávky, a mohou obsahovat pomocné látky, jako suspendační činidla, stabilizátory a dispergátory. Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné k okamžitému použití nebo v práškové formě, která se při aplikaci rekonstituuje vhodným nosným prostředím, jako sterilní vodou.

Používané dávkování závisí do značné míry na příslušné účinné látce, na charakteru lékové formy, na způsobu podání, na stavu pacienta, na místě infekce a na potíraném organismu. Výběr odpovídající výhodné dávky a způsobu aplikace je ovšem věcí ošetřujícího lékaře, obecně však lze říci, že sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat savci vyžadujícímu ošetření v množství zhruba od 5 do 200 mg/kg/den. Celková denní dávka se obecně aplikuje v několika dílčích dávkách, například třikrát až čtyřikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se všaik rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Zkratky používané v těchto příkladech mají následující významy:

Me - methyl

Et = ethyl

Ph = '(enyl

Ac = acetyl

Ms = methansulfonyl (mesyl)

Ts = p-toluensulfonyl (tosyl) Tf = trifluormethansulfonyl PNB = p-nitrobenzyl

Příklad 1

Příprava 3- [ 4- (N,INdimethyl-l,2,3-tr iazolium) methy lthio ] -6a- [ l-i(R) -hydroxyethyl ] -7-oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-2-karboxylátu

A. Příprava isomerů А

a) MeOTf

b) vodný NaOH

SAc /

К ledem ochlazenému roztoku 590 mg (3,52 mmolu) 4-(methanthiolacetát)-1-methyl-l,2,3-triazolu ve 2 ml suchého methylenchloridu se za míchání pod dusíkem přikape 0,58 ml (5,16 mmolu) methylentrifluormethansulfonátu. Po 0,5 hodiny se chladicí lázeň odstraní a po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek -se rozpustí v několika mililitrech vody, roztok se ochladí v ledu, přidá se к němu studený roztok 305 mg (7,59 mmolu) hydroxidu sodného v několka mililitrech vody a reakční směs se 0,75 hodiny míchá. Reakční roztok se zředí vodou na objem 25 ml a jeho pH se přidáním pevného monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného upraví na hodnotu 7,5. 14 ml tohoto roztoku (cca 1,9 mmolu triazolium-thiolu) se vnese do ledem chlazeného, míchaného roztoku 1,0 g (1,72 mmol) enolfosfátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se 0,75 hodiny míchá (během této reakce se vyloučí malé množství krystalického materiálu, pravděpodobně monohydrogenfosforečnanu sodného), načež se výsledná suspenze za pomoci 20 ml terahydrofuranu a 20 ml vody přenese do tlakové nádoby. Po přidání 30 ml etheru a 1,0 g 10% paládia na uhlí se směs 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa, pak se organická fáze promyje se dvakrát vždy 5 ml vooddělí a dy. Spojené vodné fáze se zfiltrují a filtrát se 1,5 hodiny zahušťuje ve vysokém vakuu (ca 67 Pa). Zbylý žlutý roztok se podrobí středotlaké chromatografií na sloupci s reverzní fází (35 x 90 mm), za použití vody jako elučního činidla. Po lyofylizaci se získá 395 mg karbapenemového derivátu mírně znečištěného určitým množstvím anorganického materiálu. Tento produkt poskytne po vyčištění chromatografií s vysokou rozlišovací schopností (10 x 300 mm, kolona Microhondapack C-18, několikanásobný nástřik, voda jako eluční činidlo) 310 mg (57 %) isomerů A ve formě červenožlutého prášku.

^-NMR (deuteriumoxid, hodnoty Ó v ppm):

1.23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz),

3,10 (2H, dublet, J = 9,1 Hz),

3.24 (1H, kvartet, J = 2,7, 6,1 Hz),

4,03 až 4,71 (10H, m),

8,46 (1H, singlet).

IC (nujol): 1760 cm^-1.

UV (fosfátový pufr, pH 7,4, 0,05 M):

A_max 296 (ε = 7 500).

B. Příprava isomeru B a isomeru C

(pokusná struktura)

a) MeOTf

b) vodný NaOH

N-Me

N

K leden! chlazenému roztoku 1;2θ g (7;02 mmi^lu) 4- (methanthiolafcětát) -2-tnethýl-1,2,3-triazoiu v 6 ml suchého methylenchloridu se pod dusíkéni přikape 1,60 íhl (14,0 ininolů ] m.ethyltrlfluořihěthan-sUlf onáttl. Směs se nechá ohřát ha teplOtil místnosti, 16 hodin se míchá, pak šé k hí přidá dalších 0,40 ml (3,56 mmolu) měthýltrШubrt methan-sulfonátu á pb ilášlédUjíčí tříhodinové reakci při teplotě místnosti sé rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Oléjovitý zbytek se triturUjé š ětliétém, výsledný pryskyřičnatý přodtkt še rozpustí v 5 íhl vody, roztok sé ochladí V ledu a přidá se k němu roztok 844 mg (21,1 ttimoiiu) hydroxidu. sodného v 5 ml vody. Po míchání trvajícím 0,75 hodiny sé tědkčhí tbztPk ž-řědí vodou na objem 60 · ml a jeho pH se přidáním pevného dlhydrogéhlosforečήahu draselného upraví na hodnotu 8. 40 rhl tohoto roztoku (ccá 4,7 mrtíblu směsi išp-íherních triazolium-thiolů] sé za míchání přidá k ledem chlazenému roztoku 2,00 g (3,45 mmolu) enolfosfátu v 60 ml tetrahydrofuranu. směs se za chlazéííí ledem- míchá ještě 0,5 hodiny, načež se přenese do tlakové nádoby obsahující suspenzi 2,00' g 10% páládia na uhlí v 60 ml étheru. Výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa, pak se organická fáze oddělí a promyje se dvakrát vždy 10 ml vody. Spojené vodné fáze se zflltrují a filtrát se 1,5 hodiny zahušťuje ve vysokém vakuu (cca 67 Pa). Zbylý roztok se podrobí středotlaké chro matdgráfii ná koloně · s reVeržní · fází (45 x x 130 míň), za použití vody jáko élilčního Činidla. Po lyofilizáci eluátu se získá 595 miligramů směsi- · isoméřriíčh karbá^enemů, znečištěných malýin mhbžstVí anorganického' materiálu. Výše žmíněh-é Isorttéřn-í , produkty se oddělí a Vyčistí Sé vysoce účinnou kapalinovou chrothatografií (koloria Mlcrobbndapack C-18; 10 x 300 mm, vícenásobný hástřik, vodá jako eluční činidlo). VRbřádí tak jék byly vymytý; še získájí:

isomer B vfe výtěžku 193 ing (13 %);

1H-NMR (déuteriumoxid, hOdnotý 8 v ppm):

1,23 (3H, dublfet; ) = 6,4 Hz);

3,12 (2H, kvartet, j = 1,4,· 8,9 Hz),

3,39 (1H, kýártet, J · = 2,7; 6,0 HZ), 4,07 až 4,68 (10M, тО'ШрЗеГ),

8,19 (1H; šinglet).

IČ (nujbl): 1755 cnrt

UV (fUšfátbvý pufr,· pH 7,4, 0,05 M:

Amax 296 nm· (έ = 6 700) a isomer Č Vě Výtěžků 2Š4 mg (24 %')';

Ή-NMR (děůteriumof^^d, hodnoty 8 v jbpm}:

1,23 (3H, dublet, J =· 6,4 Hz),

3,15 (2H, kvartet, J = 3,7, 9,0 Hz),

3,27 (1H, kvartet, J = 2,6, 6,0 Hz),

3,95 až 4,65 (10H, m),

8,62 (1H, singlet).

1,52 (3H, triplet, J = 7,1 Hz, CH3CH2O),

4,57 (2H, kvartet, J = 7,1 Hz, CH3CH2O),

9,47 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

IČ (nujol): 1750 cm^-1.

UV (fosfátový pufr, pH 7,4, 0,05 M): A_max 298 nm (ε = 7 600).

Příklad 2

B. l^^-thiadlazol-á-ylmethanol (5R,6S) -6- (lR-hydroxyethyl )-3- (2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio) -7-oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-2-karboxylát [S. I. Ramsby, S. O. Ogren, S. B. Rose a N.

E. Stjernstrom, Acta Pharm. Succica, 10,

285 až 296 (1973); C. A., 79, 137 052 W (1973)].

O i!

CClib Cfb.OH —--JI \\

K! 4,

XA. Ethyl-l,2,3-thiadiazol-4-ylkarboxylát [C. D. Hurd a R. I. Moři, J. Am. Chem. Soc., 77, 5 359 (1955)].

O i!

mco£

o il

COEt n soci, c -----*

CH₄ COEt ^ó II o

Roztok 31,2 g (0,154 mol) ethyl-a-N-ethoxykarbonylhydrazonopropionátu v 80 ml thionylchloridu se 3 hodiny míchá při teplotě 23 °C a pak se 20 minut zahřívá na 70° Celsia. Thionylchlorid se odpaří a zbytek se trituruje čtyřikrát vždy s 30 ml hexanu. Vzniklý červený pevný produkt se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se až do počínající ikrystalizace. Směs se nechá chvíli stát při teplotě 23 ^QC a krystaly se odfiltrují. Získá se 16,8 g produktu o teplotě tání 86 °C. Výtěžek činí 69 %. Filtrát se zahustí a zbytek se vyčistí chromatografií ina sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 3,17 g produktu (13 °/o) o teplotě tání 86 °C.

IČ (KBr-technika):

v_max 1 720 (ester) cm^-1.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):

K suspenzi 18,35 g (0,116 molu) ethyl-l,2,3-thiadiazol-4-ylkarboxylátu ve 400 ml etheru se během 1 hodiny po částech přidá 2,47 g (0,065 molu) lithiumaluminiumhydridu. Směs se 7 hodin míchá při teplotě 23 ^QC, palk se к fní přidá dalších 2,47 gramu (0,065 molu) lithiumaluminiumhydridu a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny. К reakční směsi se postupně přidá 7 ml vody, 7 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 21 mililitrů vody, směs se 15 minut míchá, načež se etherický roztok oddekantuje. Pryskyřičnatý zbytek se extrahuje pětkrát vždy 100 ml etheru, etherické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt o hmotnosti 5,4 g se vyčistí chromatografií na sloupci (4 x 16 cm) 120 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (7 %) ethyl-l,2,3-thiadiazol-4-ylkarboxylátu a 2,45 g (18 %) l,2,3-thiadiazol-4-ylmethanolu.

IC (film): p_max 3 380 (OH) cm¹.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,31 (1H, singlet, OH),

5,22 (2H, singlet, CH2O),

8,50 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

C. l,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonát

Roztoik 0,75 g (6,5 mmol) 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanolu ve 20 ml dichlormethanu se ochladí pod dusíkem na 5 ^CC a přidá se

β.3

Analýza: pro CeHsNzOsS k němu 1,018 ml (7,3 mmoiu) triethylaminu a 0,565 ml (7,3 mmo-lů) methansulfonylchloridu. Po 15 minutách se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se 2 hodiny míchá. Výsledný .roztok se promyje dvakráh vždy 2 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodou, vysuší se síranem horečnatým a oxidem hořečnatým a zahustí se. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (1,5 x 21 cm) za použití etheru jako elučního rozpouštědla. Získá se 0,90· g (71 procento) l,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol-metУansulfontáu.

IC (film):

v_wnx 1 350 (SOz), 1172 · (SO2) cim-1.

'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

3,09 (3H, singlet, CHs),

5,75 (2H, singlet, CH2),

8,72 (1H, singlet, proton thiazolového zbytku).

vypočteno:

24,73 % C, 3,11 % H, 14,42 % N,

33,02 % S, nalezeno:

24,78 % C, 3,09 % H, 14,66 °/o N,

31,94 % S.

Dále se získá 0,13 g (19 %) di- (1,2,34^8diazol-4-y lmethyl) etheru.

IČ · (film) v_max:

272, 1 242, 1 200, 986, 805, 728 cm1. 4H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

5,16 (singlet, 4H, CH2),

8,42 (singlet, 2H, protony thiadiazolového zbytku).

D. 4-acetylthiomethyl-l,2,3-thiadiazol

UV (dicУlorm'etУan): v^ 251 (ε = 1 990).

CHpOMs o

.. n-Z CH-JcSNa _x v ^h

O

II 5CCH₃

K roztoku 0,90· g (4,6 mmoiu) methaιnsulíanátu l,2,3-tУiaciiazol-4-ylmethanolu v 9 mililitrech tetrahydrofuranu se přidají 2 ml vodného roztoku thiolacetátu sodného (připraven z 0,38 ml (5,3 mmolu) thioloctové kyseliny a 0,445 g (5,3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného). Výsledná směs se 1 hodinu míchá .při teplotě 23 °C, pak. se zředí 75 ml etheru, .organický roztok se promyje třikrát vždy 3 ml vody a po vysušení síranem .hořečnatým se zahustí. Surový produkt poskytne po vyčištění . chromatografií na sloupci silikagelu (1,4 x 19 cm), za použití 50% etheru v hexanu jako' elučního. činidla 0,60 g ’(75 %) žádaného produktu.

IC (film): vmnx 1 675 (C=O) cm“¹.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,37 (3H, singlet, CH3),

4,58 (2H, singlet, CH2),

8,44 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

Analýza: . pro. C5H6N2OS2 vypočteno:

34.47 % C, 3,47 % H, 16,08 % N,

36,80 % S, nalezeno:

34.48 % C, 3,83 % H, 16,28 % N,

36,80 % S.

E. 4-acetylthiomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonát . a

4-acetylthiometУyl-3-metУyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluorιmethansulfonát

К roztoku 0,60 g (3,44 mmolu] 4-acetylthiomethyl-l,2,3-thiadiazolu ve směsi 4 ml etheru a 0,4 ml dichlormethanu se přidá několik krystalů sloučenin uvedených v názvu a během 5 minut 0,407 ml (3,6 mmolu) trifluormethansulfonátu methylnatého. Reakční směs se v dusíkové atmosféře 6 hodin míchá při teplotě 23 °C. Vysrážený bílý pevný materiál, který je tvořen směsí sloučenin uvedených v názvu, se odfiltruje a promyje se etherem. Výtěžek produktu činí 1,05 g (90 %).

IČ (KBr-technika):

i>_max 1 675 (C=O) cm’¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

2,43 (3H, singlet, CH3COS),

3,33 (singlet, СНз na dusíku v poloze 3),

4,57 (singlet, СНз na dusíku v poloze 2),

4.66 (2H, singlet, CHz),

9,55 (proton na dusíku v poloze 2 thiadiazoliového zbytku),

9.66 (proton na dusíku v poloze 3 thiadiazoliového zbytku).

Analýza: pro C7H9N2O4S3F3 vypočteno:

20,27 θ/ο C, 2,38 % H, 9,45 θ/ο N,

32,46 % S, (V nalezeno:

24,61 % C, 2,57 % H, 8,47 % N,

28,21 % S.

F. 4-merkaptomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonát a 4-merkaptomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-triíluormethansulfonát

O

II

CHoSCCH, ¹ J ·>♦

6N HCl

Roztok 1,05 g (3,1 mmolu) směsi 4-acetyl thiomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu a 4-acetylthiomethyl-3-methyl-l,2,3-thiaidiazolium-trifluormethansulfonátu v 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se v dusíkové atmosféře 1,75 hodiny zahřívá na 65 °C. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,91 gramu žlutě zbarvené sirupovité sloučeniny, která se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni.

G. (5R, 6S)-6-flR-hydroxyethyl)-3-(2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio) -7-oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-2-karboxylát

OH

10% Pd na uhlí ether, tetrahydrofuran, voda

К studenému (5^QC) roztoku 1,7 g (2,92 mmolů) (5R,6S) -p-nitrobenzyl-6- (lR-hydroxyethyl)-3-difenylfosfono]-7-oxo-l-azabicyklof 3,2,0 ]hept-2-en-2-.kanboxylátu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,9 g surové směsi 4-mer<kaptomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu a 4-merkaptomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu ve směsi 15 ml 0,3 M ‘fosfátového pufru (pH 7,2) a 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přičemž se její pH udržuje pomocí 2 N roztoku hydroxidu sodného na hodnotě 7,2. V míchání se pák pokračuje 1 hodinu, načež se přidá 50 ml etheru, 1 g 10% paládia na uhlí a výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 23 °C za tlaku 315 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, organická fáze se oddělí, zředí se 50 ml etheru a 20 ml 0,3 M fosfátového pufru (pH 7,2) a v přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 350 kPa. Vodné fáze z první i druhé hydrogenolýzy se spojí, promyjí se etherem a vyčistí se chromatografií na koloně PrepPak 500-C/18 za použití vody jako elučního činidla. Získá se 0,22 g surového materiálu, který po přečištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií za použití vody jako elučního činidla poskytne 0,040 g (4 %) sloučeniny uvedené v názvu (po lyofilizaci).

IČ (KBr-technika): v_nnx

400 (široký pás, OH),

1745 (C=O (S-laktámového seskupení),

580 (Ikarboxylát) cm^-1.

iH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty ó v ppm): _1,23 (3H, dublet, J=6,3 Hz, СНзСНОН), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, multiplet, H-4),

3,38 (1H, dvojitý dublet, J=2,8 Hz, 1=6,0 Hz, H-6), ~3,9—4,6 (2H, multiplet, H-5, СНзСНОН), 4,51, 4,53 (dva singlety, SCHž),

4,61 (singlet, N+СНз).

UV (voda) A_max

224 (ε = 4 345),

262 (ε = 4 980),

296 (ε = 6 885).

[!α]ο²³ = 18° (с = 0,18, voda).

Tj/2 = 9,8 hodiny (měřeno v koncentraci 10^_4M ve fosfátovém pufru o pH 7,4 při teplotě 36,8 °C).

Příklad 3

Kalium-3- [ 5- (l-ikarboxylatomethyl-3-methy 1-1,2,3-triazolium) methanthio ]-6 a- [ 1- (R) -hydroxyethyl].-7-oxo-l-azabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-2-karboxylát

К -suspenzi 9,00 g =(70,9 mmol) 1-methyl-l,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny [C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1 959, 13, 883] ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání po malých částech přidá 2,83 g (70,9 mmol) lithiumalummiumhydridu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se к ní opatrně přidá 20 ml 20% vodného¹ roztoku hydroxidu sodného (v dávkách zhruba po 1 ml). Výsledná suspenze se zfiltruje a pevný materiál se promyje pětkrát vždy 75 ml tetrahydrofuranu. Spojené tetrahydrofuranové roztoky se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Žlutý olejovitý odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci (90 x 35 mm) silikagelu za použití vždy 100 ml hexanu, směsí ethylacetátu a hexanu nejprve v poměru 1:1a pak v poměru 1 : 3, a nakonec směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 :1 jako elučních čini del. Získá se 3,18 g (40 %) 4-hydroxymethyl-l-.methyl-l,2,3-triazolu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR (deuterochlorofoirm, hodnoty δ v ppm):

4,07 (3H, singlet),

4,73 (2H, dublet),

7,52 (1H, singlet).

IC (v substanci): 3 320 cm⁴.

К ledem chlazenému roztoku 4,67 ml (41,3 mmol) tohoto alikoholu a 7,47 ml (53,7 mmol) triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se za míchání přikape 3,82 ml (49,6 mmol) methansulfonylchloridu. Po 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří a pevný zbytek se vyjme 30 ml acetonitrilu. К roztoku se přidá 7,06 g (62,0 mmol) thioloctanu

243721 draselného· a suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá dalších 3,0 g (26,3 mmol) thioloctanu draselného a v míchání se pokračuje ještě 16 hodin. Výsledná tmavě zbarvená suspenze se zahustí, к odparku se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje pětkrát vždy 40 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na sloupci silikagelu (90 >< 36 mm], za použiti nejprve hexanu a pak směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 5,95 gramu (84 %) 4-(methanthiolacetát )-l-methyl-1,2,3-iriazolu ve formě slabě růžového pevného materiálu.

i-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,40 (3H, singlet),

4,10 (3H, singlet),

4,20 (2H, singlet),

7,53 (1H, singlet).

IC (suspenze v nujolu): 1 675 cnr¹.

Roztok 1,00 g (5,85 mmol) tohoto· triazolu a 1,43 ml (13,3 mmol) ethyl-bromacetátu v 10 ml suchého acetonitrilu se v dusíkové atmosféře 90 hodin zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se trituruje čtyřikrát vždy s 25 ml etheru. Získá se l-methyl-3- (ethylkarboxymethyl)-4-methanthiolacetát-l,2,3-triazolium-bromicl ve formě nahnědlé pryslkyřičnaté hmoty, která se používá přímo.

К ledem chlazenému roztoku tohoto triazolium-bromidu ve 20 ml vody se za míchání přidá studený roztok 0,66 g (12 mmol) hydroxidu draselného v 5 ml vody. Po 20 minutách se směs zředí na objem 35 ml a hodnota pH výsledného roztoku se přidáním pevného dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na 8,0. Tento roztok se za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku enolfosfátu ve 35 ml tetrahydrofuranu. Po 0,5 hodiny se směs přenese do tlakové nádoby obsahující 35 ml etheru a 1,5 g 10% paládia na uhlí a 55 minut se hydrogenuje za tlaku 280 kPa. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné fáze se zfiltrují a filtrát se

7G zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně s reversní fází (35 x 120 ml), za použití vody jako elučního činidla. Lyofilizací frakcí obsahujících kavbapenemový derivát se získá 1,20 gramu zeleně zbarvené pevné látky, která se podrobí nové chromatografií na koloně pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografii (PrepPAK-500/Cj.8), za použití 2% vodného acetonitrilu jako elučního činidla. Frakce obsahující karbapenemový derivát se spojí a lyofilizují se. Získaný materiál se znovu chromatOgrafuje na koloně pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografii (Microbondapack C-18, 10 x 300 mm), ::a použití vody jako elučního činidla. Po lyofilizaci se získá 190 mg (17 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.

44-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,21 (3II, dublet, J-6,4 Hz),

3,07 (2H, dublet, J-9 Hz),

3,38 (1H, kvartet, J-2,7 6,0 Hz), 4,02—4,30 (3H, multiplet),

4,29 (3H, singlet),

5,23 (211, singlet),

8,52 (1H, singlet).

IC (suspenze v nujolu): 1 750 cm¹.

UV (fosfátový pufr, pH 7,4): A_max

296 nm (ε—7 520).

P ř í к 1 a d 4

Kalium-3- [ 4- (l-ikarboxylatomethyl-3-methyl-l,2,3-triazolium) methanthio ] -6a41- (R) -hydroxyethyl ] -7-oxo-l-azabicykloí 3,2,0¹ hept-2-en-2-karboxylát

kj h	1 ·#· +>
f........ Ί \_S	,N\ : к i! N
? .....i л // ' - 'X.Z
\ ...	I
	1
	co..

243721 π

7S

О

II — нос-— ·>· о

EtGCC!-l₂N₃

a) aocct, Ш-

II 3 o

b) NaBHj

A cS

CO^Ct

J

a) MeOTf

^d) H₂/Pd ~ uMt

Směs 30,0 g (0,23 mol) ethyl-azidoacetátu a 14,3 ml (0,23 mol) -propiolové kyseliny v 75 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti. Reakce probíhá 1,5 hodiny mírně ex.othermně, načež začne rychle probíhat silně exothermn.ě, takže je nutné chlazení ledem. Po proběhnutí této exothermní fáze se reakční směs 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí v ledu, krystalický materiál se -odfiltruje· a promyje se- malým množstvím toluenu. Získá se

33,3 g (72 °/o) surového- materiálu tvořeného- jediným isomerem, kterým je podle analogie s dřívější prací (C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888) pravděpodobně 1- - (ethylkarboxymeťhyl) -l,2,3-triazoI-4-karboxylová kyselina.

1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,20 (3H, triplet, J=7 Hz),

4,15 (2H, kvartet, J=7 Hz),

5,42 (2H, singlet),

8,67 (1H).

Roztok 5,00 g (25,1 mmol] této karboxvlové kyseliny -a 3,68 ml (26,4 mmol) tríethylaminu v 50 ml suchého -methylenchloridu se za míchání -přidá k ledem chlazenému roztoku 2,52 m.l - (26,4 mmol) ethyl-chlorformiátu v 50- ml suchého methylenchloridu, výsledný purpurově zbarvený roztok -se 0,5 hodiny míchá, načež se promyje 10 ml vody a po vysušení -síranem hořečnatým se -rozpouštědlo· odpaří. Vzniklý surový -smíšený anhydrid se rozpustí v 50 ml tetřahydrofuranu a roztok se pomalu přidá k ledem chlazené suspenzi 0,72 g (18,9 mmol) natriumborohydridu v 50- ml tetrahydrofuranu. Po půlhodinovém míchání se přidá dalších 0,30 g (7,9 mmol) natrium borohydridu a realkční směs se ještě 1 hodinu chladí v ledu, načež se к ní přidá nejprve 5 ml vody a po 10 minutách 3 ml 10% vodné íkyseliny chlorovodíkové. Po odeznění vývoje plynu se za míchání přidají 2 g pevného uhličitanu draselného, Organická fáze se odstraní a zbylá bílá pastovitá látka se extrahuje dalším tetrahydrofuranem. Spojená organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití nejprve hexanu, pak směsí ethylacetátu a hexanu a nakonec ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 2,04 g (44 %) l-(ethylkarboxymethyl)-4-hydroxymethyl-l,2,3-triazolu ve formě krystalické pevné látky.

¹H-NMR (deuterochlorolorm, hodnoty ό v ppm):

1,28 (3H, triplet, J=7 Hz),

4,23 (2H, kvartet, J=7 Hz),

4,75 (2H, singlet),

4,85 (2H, singlet),

7,73 (1H, singlet).

К ledem chlazenému roztoku 5,47 g (20,8 mmol) trifenylfosfinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuiranu se pod dusíkem přikape

4,11 ml (20,8 mmol) diisopropylazodilkarboxylátu. Po 0,5 hodiny se pod dusíkem přidá ledově chladný roztok 1,93 g (10,4 mmol) shora připraveného alkoholu a 1,49 ml (20,8 mmol) thioloctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá reagovat 2 hodiny za chlazení ledem a pak dalších 12 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Zbylá reakční směs se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (40 g) za použití hexanu a směsí 5 %, 10 %, 15 %,... 50 % ethylacetátu v hexanu (vždy po 100 ml) jako elučiních činidel. Frakce obsahující žádaný thiolacetát se spojí a znovu se chromatografují na silikagelu (60 g) za použití následujících kombinací rozpouštědel jako elučních činidel (vždy po 200 ml): hexan, 5%, 10%, 15 %, 20 % ethylacetátu v hexanu a 22,5 %, 25 %,

27,5 % ... 35 % ethylacetátu v hexanu. Tímto způsobem se získá 1,24 g (49 %) 1- (ethylkarboxymethyl) -4-methanthiolacetát-l,2,3-triazolu ve formě krystalické pevné látky a dalších 1,40 g materiálu znečištěného trifenylfosfinoxidem. Shora získaný produkt má následující fyzikální konstanty.

!H-NMR (hodnoty á):

1,28 (3H, triplet, J=7 Hz),

2,37 (3H, singlet),

3,87 (2H, singlet),

5,12 (2H, singlet),

7,63 (1H, singlet).

IČ (suspenze v nujolu): 1 735, 1 780 cm^-1.

К ledem chlazenému roztoku 1,00 g (4,12 mmol) shora připraveného triazolu v 5 ml suchého methylenchloridu se za míchání přikape 0,51 ml (4,53 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu. Chladicí lázeň se po 0,5 hodiny odstraní a po dalších 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Bílý pevný zbytek se suspenduje v 15 ml vody, suspenze se za míchání ochladí v ledu, přidá se к ní 0,69 g (12,4 mmol) hydroxidu draselného v 5 ml vody a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí vodou na objem 30 ml a její pH se přidáním pevného dihydrogenTosforečnanu draselného upraví na hodnotu 8,0. Část získaného roztoku (22 ml, cca 3,0 mmol thiolkarboxylátu) ss za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku 1,60 g (2,76 mmol) enolfosfátu ve 30 ml tetrahydrofuranu a po 0,5 hodiny se z reakční směsi ve vysokém vakuu odstraní tetrahydrofuran. Zbylý žlutý roztok se podrobí chromatografii na sloupci s reversní fází (35 x 120 mm), za použití nejprve 300 ml vody a pak 5, 10,15 ... ..30% vodného acetonitrilu (vždy 100 ml) jako elučních činidel. Lyofilizací žádaných frakcí se získá 930 mg p-nitrobenzylesteru ve formě žluté pevné látky. Tento materiál •se přenese do tlakové nádoby obsahující 25 ml etheru, 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml fosfátového pufru [připraven rozpuštěním 1,36 g (0,01 mni) ve 100 ml vody a úpravou pH na 7,4 přidáním 45% vodného hydroxidu draselného], a 900 mg 10% paládia na uhlí. Hydrogenace se provádí 1 hodinu za tlaku 280 kPa, pak se organická fáze oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné !fáze se zfiltrují a zahustí se ve vysokém vakuu. Zbylý roztok se chromatografuje na koloně s reversní fází (35 x 120 mm), za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující karbapenemový derivát se spojí a lyofilizují se. Získá se 1,21 g světle zelenavé pevné látky, která po vyčištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (10 x 300 mm, Microbondapack C-18, voda jako eluční činidlo) poskytne 480 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek činí 41 %.

íH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,23 (3H, dublet, J=6,4 Hz),

3,11 (2H, dublet, J=9 Hz),

3,37 (1H, kvartet, J=3,0, 6,1 Hz),

4,02 (7H, multiplet),

5,18 (2H, singlet),

8,53 (1H, singlet).

IČ (suspenze v nujolu): 1 750 cm^-1.

UV (fosfátový pufr o pH 7,4): A_nlax

205 nm (ε = 7 810).

Příklad 5

3-[5-(l,4-dimethyl-l,2,4-triazolium)methanthio ] -бег- [ 1- (R) -hydroxy ethyl ] -7-oxo-l-azabicyiklo [ 3,2,0 ] -hept-2-en-2-karboxylát

A. l-metliy 1-5-ιηθΠ.ι·αηΐ1Ίΐο1Ηθθΐήί-1,2,4-triazol _íT.....N

r.j X w

OH ! a)M s Cí/NEt^

K 'ed_em chlazenému roztoku 565 mg (5,0 mmol) l-methyl-5-hydroxymethyl-l,2,4-triazolu [R. G. Jones a C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 1 938] a 0,91 ml (6,5 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se za míchání přikape 0,46 ml (6,0 mmol) methansulfonylchloridu. Po· 20 minutách se přidá nejprve dalších 1,05 ml (7,5 mmol) triethylaminu a pak 0,53 ml (7,5 mmol) thioloctové kyseliny, a v mí3,90· (2H, ikvartet, J=7 Hz), cháni se pokračuje ještě -5 minut. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodou, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 5 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá 570 mg l-methyl-5-methan thiolacetát-1,2,4-triazolu ve formě žlutého oleje a mimoto znečištěná frakce o hmotnosti 200 mg, z níž se po preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu získá dalších 100 mg čistého materiálu. Celkový výtěžek produktu činí 85 %.

-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,38 (3H, singlet],

3.90 (3H, singlet),

4,25 (3H, singlet),

7,80 (1H, singlet).

B. 3- [ 5- (l,4-dimethyl-l,2,4-triazolium) methanthio ] -6«- [ 1- (r) -hydroxyethyl ] -7-oxo-l-azabicyklo [ 3,2,0 ] heⁱpt-2-en-2-karboxylát , a) MeOTf f^Ac b) Ν&ΟΗ

(У н

X _ co_z e .>

243721

К ledem chlazenému roztoku 730 mg (4,27 mmol) l-methyl-5-methanthiDlacetát-l,2,4-triazolu v 7 ml methylenchloridu se přikape 1,20 ml (10,7 mmol) methyltrifluormethansulfonátu. Reakční směs se během 3 hodin nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, načež se zahustí. Olejovitý zbytek poskytne po trituracl s etherem 1,46 g surového· l,4-dimethyl-5-'methanthiolacetát-1,2,4-triazolium-trifluormethansulfonátu, který se používá к další reakci přímo.

К ledem chlazenému .roztoku 1,45 g (4,35 mmol) triazoliové soli v 5 ml vody se přidá roztok 512 mg (12,8 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody, po 45 minutách se směs zředí vodou na objem 25 ml a její pH se přidáním pevného dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,6. Výsledný roztok se za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku 2,00 g (3,45 mmol) enolfosfátu ve 25 ml tetrahydrofuranu, po 30 minutách se reakční směs přenese do tlakové nádoby obsahující 40 ml etheru a 2,0 g 10% paládia na uhlí, a 1,25 hodiny se hydrogenuje za tlaku 315 IkPa. Reakční směs se zředí 25 ml etheru, zfiltruje se, organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné fáze se promyjí třikrát vždy 25 etheru a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci s reversní fází (45 x 130 mm, voda jako eluční činidlo). Frakce obsahující karbapenemový derivát se lyotfilizují. čímž se získá 650 mg surového materiálu, který po nové chromatografii poskytne 450 miligramů (39 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu.

^XH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty <5 v ppm):

1,24 (3H, dublet, J=6,4 Hz),

3,19 (2H, kvartet, J=2,6 9,2 Hz),

3,45 (1H, kvartet, 1=2,8, 6,0 Hz),

3,91 (3H, singlet),

4,06 (3H, singlet),

4,08—4,36 (2H, multiplet),

4,54 (2H, dublet, J=2,8 Hz),

8,71 (1H, singlet).

IČ (suspenze v nujolu): 1 755 cm⁴.

UV (fosfátový pufr, pH 7,4): A_max

294 nm (ε --- 8 202).

T,/, (fosfátový pufr 0,067M, pH 7,4,

T = 37^aC): 9,1 hodiny.

Příklad 6 (TR,5R,6S )-3-( (l,3-dimethyl-5-tetrazolium ] m 3 thyithio )-6-( 1-hydroxyethyl) -7-oxo-l- azabicyklo [ 3,2,0) hept-2-en-2-karboxylát

OH

CH.-.

A. 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazol a

5-ethoxyikarbonyl-l-methyItetrazol

243721 la) Methylace diazomethanem

Roztok 9,17 g (0,064 mol) 5-ethoxykarbonyltetrazolu (D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975)· ) . v 80· ml ethyletheru (při použití směsi ethanolu a etheru se získá stejný poměr isomerů) se ochladí na 0 °C a během 15 minut se k němu přidá roztok 3 g (0,071 mol) diazomethanu ve 200 ml etheru. Slabě žlutý roztok se 30 minut míchá, načež se nadbytek diazomethanu zruší přidáním 1 ml kyseliny octové. Po odpaření rozpouštědla a destilaci zbytku se získá

9,64 g (96 %) čirého oleje o teplotě varu 95 až · 100 °C/67 Pa. Podle Ш-NMR ·se jedná o směs 1-methyl- a 2-methyl-isomerů v poměru 6 : 4. Tyto dva isomery nelze oddělit ani destilací ani vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.

IC (film): v_max 1 740 rm⁴ (C = O esterového zbytku).

1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

1,53 (3H, dva překrývající se triplety, J=7,0, CH2CH3),

4,46 a 4,53 (3H, dva singlety, methylová skupina 1-methyl- a 2-methyl-tetrazolu v poměru 6 : 4; methylová skupina 2-iso.rneru má nižší hodnoty posunu a je ve směsi obsažena v menším množství),

4,5 (2H, dva překrývající se kvartety, CHgCHs). '

1b) 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazol

Směs 5-ethoxykarboinyl-2-imethyltetrazolu a 5-ethoxykaιrbΏnyl·l-methyltetrazole (0,252 gramu, 1,61 mmol, poměr isomerů 1:1) v 0,5 ml jodmethanu se zataví .do skleněné trubice a zahřívá se nejprve 15 hodin na 100 °C a pak 6 hodin na 130 °C. Destilací reakční směsi se získá 0,139 g (55 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě slabě žlutého oleje vroucího při 95 až 100 °C/67 Pa (teplota vzdušné lázně).

IC (film): iw 1 740 cm¹ (C=O esterového zbytku).

íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

1,46 (3H, triplet, J=7,0, CH3CH2),

4,53 (3H, singlet, CH3—2f, -

4,5 (2H, kvartet, 1=7,0 CH2CH3).

2. Methylace dimethylsulfátem

K .roztoku 1,42 g (0,01 mol) 5-ethoxykar bonyltetrazolu ve· 20 ml suchého acetonu se přidá 1,38 g (0,01 mol) bezvodého uhličitanu draselného· a 1,26 g (0,01 mol) dimethylsulfátu. · Reakční směs se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným · chladičem, pak se zfiltruje a rozpouštědlo¹ se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí 30 ml dichlormethanu, roztok se promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo· se odpaří a zbytek se podrobí vakuové destilaci. Získá se 1,45 g (93 %) čirého oleje o· teplotě varu 85 až 110 °C/ /67 Pa, 4H-NMR svědčí o přítomnosti dvou isomerů v poměru 1:1.

B. 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazol

Z

1. Redukcí směsi esterů

Směs 5-ethoxykarbonylll-mothyltetrazolu a 5-ethoxykkabonyli2-inethyltetrazolu (7,60 gramu, 0,049 mot, poměr isomerů 6:4) v 50· mt suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a během 15 minut se k ní po malých částech přidá 1,06 g (0,049 mol) lithiumborohydridu. Směs se ještě 30 minut chladí na 10 °C a pak se 4 hodiny míchá při teplotě 20 °C. Reakční ' směs se ochladí na 0 °C a nadbytek hydridu se zruší opatrným přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové (do pH 7, kdy se pak již nevyvíjí žádný další plyn). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se zředí 200 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí destilaci ve vysokém vakuu. Získá se 1,83 g>(33 %) čirého oleje. 4H-NMR tohoto· materiálu svědčí o tom, že produktem je 5-hydroxymethyl-2-methyltttrazol.

2. Redukcí 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu karbonyliZ-methyltetrazolu (získán isomerizací směsi esterů methyljodidem) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při 10 ^CC přidá 0,019 g (0,87 mmol) pevného lithiumborohydridu. Směs se pozvolna ohřeje na teplotu místnosti a 4 hodiny se míchá. Nadbytek borohydridu se zruší opatrným přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0°C (pH 7). Rozpouštědlo se odpaří, odparek se· rozpustí ve 25 ml dichlormethanu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,092 g (91 %) žádané sloučeniny vroucí za rozkladu při 90^! až 120°C/67 Pa.

IČ (film): u_max

350· · cm-1 (široký pás, OH).

4H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

4,4 (2H, singlet, CHs—2),

4,93 (2H, singlet, CHz—5).

C. 5-acetylmerkaptomtthylI2ImtthylI tetrazol

K roztoku

0,139 g (0,89 mmol) 5-ethoxy-

D MsCC,

2) CH₃COSK

1,83 g (11,7 mmol) 5-hydroxyK roztoku methyl-2-methyltetrazol'u ve 25 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá nejprve 1,47 g (12,9 mmol) methansulfonylchloridu a pak 1,30 g (12,9 mmol) triethylaminu, který -se přikapává během 5 minut. Směs se 1 hodinu· míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá roztok 1,60 g (14,0 mmol) thiooctanu draselného v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledný gel se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se chromatografuje· na sloupci silikagelu (2 x 15 cm) za použití dichlorme thanu a 5% acetonu v dichlormethanu jako elučních činidel. Získá se 1,31 g (05 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě čirého oleje.

IČ (film): v_max

696 cm-¹ (C=O thioesterového zbytku).

tH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,43 (3H, singlet, SAc),

4,36 (3H, singlet, 2-CHs),

4,38 (2H, singlet, 5-0½).

D. 5-mel'kaptomethyl-l,3-dimethyltetraI zolium-trif luormethansulfonát

сн₃

ΝΆΟΗ

с tg

K roztoku 0,400 g (2,32 mmol) 5-acetylmerkaptomethyl-2-methyltetrazolu ve 3 ml suchého· dichlormethanu se přidá 0,76 g (4,64 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu a směs se 16 hodin míchá při teplotě 22 0 Celsia. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, červeně zbarvená olej-ovitá sůl se rozpustí v 5 ml · vody zbavené kyslíku a k roztoku se přidá 0,8 ml 4M hydroxidu sodného (3,2 mmol). Směs se 40 minut míchá · při teplotě 0^CC, pak se zředí 7 ml vody a její pH se nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,3. Výsledný ci-rý roztok se uchovává pod dusíkem a okamžitě se použije v následujícím reakčním stupni.

E. (l^ťR,5R,6S )-3-( (l,3-dimethyl-5-tetrazolium) methylthio ] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo [3,2,01hept-2-en-2-ka.rboxylát

OH

W°3

OH

Roztok 0,915 g (1,58 mmol) enolíosfátu v 8 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C a přikape se k němu během 20 minut shora připravený roztok 2,32 mmol 5-merkaptomethyl-l,3-dirnethyltetrazolium-trifluormethansulfonátu. Během přidávání má pH reakční směsi stabilní hodnotu 6,5. Po dalších 20 minutách se pH roztoku nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upra248721 ví na 7,0, směs· se přenese do·· hyd-rogenační nádoby a zředí se 10· ml tetrahydrofuranu, 20 ml etheru a 20 g ledu, načež se karbapenemový derivát v přítomnosti 10% paládia na aktivním uhlí hydrogenuje za tlaku 315 kPa po dohu 90· minut za pomalého vzestupu teploty až na 22· °C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 5 ml studené vody a 20 ml etheru. Vodná fáze se promyje 20 ml etheru a 20 minut se· k odstranění stop organických rozpouštědel evakuuje. Po ·chromatografií na koloně PrePak 500-C/18 (eluce vodou) a po lyfilizaci eluátu se získá 0,266 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého· prášku o optické rotaci [hziJd²³ = +13° (c = 1,04, voda ).

UV (voda, pH 7,4): A_max

294 nm (ε - 7 500).

IC [KBr-te.chnika):

^vmax

755 (C=O ^-laktamového zbytiku),

600 cm1 (široký pás, C=O karboxylátového zbytku).

4H-NMR (deuteriiumoxid, hodnoty δ v ppm)·.

1,24 (3H, dublet, J=6,4 Hz, CHsCHOH),

3,0-3,3 (2H, multiplet, H-4),

3,42 (1H, dvojitý dublet, J=5,8, J=2,9,

H-6),

4—4,2 (2H, multiplet, H-5 a CHsCHOH),

4,34 a 4,57 (2 x 3H, dva singlety, CHs-l a na tetrazolovém zbytku],

4,49 a 4,51 (2H, dva singlety, CH2S).

Při teplotě 37 ^CC a při koncentraci 10^_4M ve fosfátovém pufru o pH 7,4 má produkt poločas rozkladu 10,5 hodiny.

P ř í k lad 7

Příprava 3- (N-methylpyridin-Ž-yl-methanthio) -6a- [ 1- (R) -hydroxyethyl ] -7-oxo-l-azabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-2-karboxylátu (postup probíhající v jediné reakční nádobě )

v v

243721 '1Ύ' z

... _? ,

0'

Ο

CiP (ОРЬ.)_Я

Na О Н

Η/J, G°C_i 1/ _GH 6,5-75 ¹ tef r&ky.íir-GOí.re:s._; CH_S θ ^Ý л\ O?' {'

ХХИсЛ '

CC/PIMB

X

A. Pri prám eaotfosfďtu, (2)

(1,04 ekvivalentu, 1,57 ml) ethyl-dlisopropylaminu a pak 9 mmol (1,04 ekvivalentu,

1,87 ml) chlordifenylfosfátu. Reaikční směs

К ledem chlazenému roztoku 3 g (8,62 mmol) ketonu 1 ve 30 ml acetonitrilu se, vždy během 2 minut, přidá nejprve 9 mmol

243721 chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se při teplotě tážně pod 20 ⁰

Celsia na pěnovitý produkt, který se к další reakci používá jako takový.

B. Příprava thiolu (4) se 45 minut míchá a pak se její vzorek chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu. Tato chromatografie svědčí o vymizení ketonu 1. Reakční roztok se zředí 60 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 50 ml studené vody a roztokem

SAc

1) Νά0Η/Η₂0 o °C, 1b.

——--------- .-Jfr гж^ро^.

Ledem chlazený vodný roztok 3,31 g (10 mmol) thioacetátu 3 se po dobu 5 minut profoukává dusíkem a pak se к němu během cca 5 minut přikape ochlazený roztok 0,7 g (1,75 ekvivalentu, 17,5 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody. Reakční směs zežloutne. Po 75 minutách, během nichž se reakční směs udržuje v dusíkové atmosfé ře, se její pH přídavkem nasyceného^ vodného roztoku drhydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,4, výsledná směs se zředí 15 ml vody a tento vodný roztok thiolu 4 (50 ml, 0,2 mmol/ml) se používá к následující reakci jako takový.

C. Kondenzace

i ___. 14 .

tetrahydrofuran-voda; pH 6,5-7,5 0 ^C'C, hodina

К ledem chlazenému roztoku surové sloučeniny 2 připravené v odstavci A (8,62 mmol) v 50 ml tetrahydrof uranu se přikape vodný roztok thiolu 4, připravený v odstavci В (5 ml roztoku každých 5 minut). V průběhu reakce se pH reakční směsi přidáváním ochlazeného 2N roztoku hydroxidu sodného udržuje zhruba v rozmezí 6,5 až 7,5 (s výhodou 7). Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silika gelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlo váho systému (a) nebo chromatografií na koloně s reversní fází (Analtech RPSF), za použití směsi acetonitrilu a pufru o pH (4:6) jako elučního činidla.

Celkem se použije 1,15 ekvivalentu thiolu (50 ml roztoku). Reakce je při teplotě 0°C ukončena po 1 hodině a reakčiní směs se po úpravě pH na hodnotu 7 přímo používá к hydrogenaci.

D. Hydrogenace

---------

tetrahydrofuran—voda—ether 0· °C, 2 hodiny

Reakční směs obsahující sloučeninu 5 (získaná v odstavci C) se přenese do Parrovy baňky obsahující 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml 0.1M fosfátového pufru (pH 7), 75 ml etheru a 5 g 10% paládia na uhlí, a směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 315 kPa při teplotě 3 až 10 °C. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 10 ml vody a pH se za pomoci studeného 2N hydroxidu sodného opatrně nastaví na hodnotu 6,2. · Po přidání etheru se vodná fáze oddělí a znovu se promyje etherem. Vodná fáze se zbaví organického rozpouštědla odpaře ním ve vakuu, načež se vyčistí chromatografií na koloně Bondapak C-18 (100 g,

4,5 x 13 cm] za použití studené destilované vody jako elučního činidla. Slabě žlutě zbarvené frakce obsahující podle UV spektroskopie a -chromatografie na tenké vrstvě žádaný produkt se lyofilizují, čímž se získá 1,46 g (50 %] (výtěžek .počítán na výchozí bi-cyklický keton] sloučeniny B ve formě žlutého prášku.

UV: λ 293- (ε = 9 000), λ 271 (ε = 11064).

4 8 7 2 1

Opakuje-li se postup popsaný v příkladu 7 s tím, že se intermediární ketoderivát 1 nahradí ekvimolárním množstvím odpovídajícího intermediálního Ιβ-methylderivátu, získá se finální karbapenem-derivát uvedený výše.

Opaikuje-li se postup popsaný v příkladu 7 s tím, že se intermediární ketoderivát 1 nahradí ekvimolárním množstvím odpovídajícího la-methylderivátu, získá se íinální karbapenem-derivát uvedený výše.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby karbapenem-derivátů obecného vzorce I

   243721 ve kterém

   R8 znamená atom vodíku a

   R1 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroarylovými nebo heterocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, binebo 'po-lycyklické zbytky obsahující do· 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 bsteroatomy vybírané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou nebo· karboxylovou skupinou,* atomy halogenů, zbytky vzorce

   OR3

   O

   II —OCNR3R4

   O

   II —CNR3R4

   O —S—NR3R4 II O

   O

   II —NHCNR3R4 .0

   II R3CNR4— —COzR3 =0

   O

   II —CCR³ —SR3

   O —SR9

   O

   II —SR9

   II

   O —CN —N3 —OSO3R3

   O —OS—R9

   II o

   o —NR3S—R9 —NR3R⁴

   103

   104 uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, atomem fluoru či chloru, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo ’karbamoylovou skupinou, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky vzorce —OR³, —OCO2R³, —OCOR3, —OCONR³R4,

   O —OS—R9, o

   —OP(O) (OR³) (OR4) —NR³C=NR4 i· R3 —NR3CO2R4 a —NOž v nichž

   R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroa-rylalkylovou, heterocyklylovou nebo· heterocyklylalikylovou skupinu, v nichž he-teroarylovými nebo heteirocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo· polycyklické zbytky obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vyhrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

   R3 a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pěti- nebo· šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a

   R9 má význam uvedený výše pro R3 s výjimkou vodíku, nebo

   R1 a R8 společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

   R5 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy až 10· atomů uhlíku, cykloalkylovou či cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenyiovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroarylovými nebo heterocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo· polycyklické zbytky obsahující do· 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybírané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž shora uvedené popřípadě substituované zbytky ve významu symbolu R5 nesou jeden až tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy —oxo, —NR3R4,

   R3CONR4—, —NR5GO2R4, —NR3CONR3r4, O

   II —NR3S—R9,

   II

   O —SR3, —SO3R3, —COžR3, —CONR3R4, —cn, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, chloru a bromu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou —OR3, —NR3R4,

   106

   105 —SOsR³, —CO2R³ nebo —CONR3R4, přičemž symboly R3, R4 a R⁹ ve zbytcích ve významu substituentů symbolu R⁵ mají shora uvedený význam, nebo· R® může být navázán na zbytek v jiné poloze kruhu za vzniku kondenzovaného heterocyklického nebo heteroaromatického kruhového systému, jímž je odpovídající bi- nebo· polycyklický zbytek obsahující do 18 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,

   Ri® představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, splrocykloaikylovou skupinu se· 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroarylovými nebo heterocyklylovými skupinami či částmi jsou odpovídající mono-, bi- nebo· polycyklické zbytky obsahující do· 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo· 6 členů kruhu, a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části napojené na tyto heterocyklické části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent nebo· substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupiny, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupinu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidieoskupieu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, přičemž alkylové části ve shora jmenovaných substituentech obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,

   A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   R2 znamená atom vodíku, anionický náboj nebo· esterovou chránící skupinu karboxylové funkce obsahující do· 20· atomů uhlíku s tím, že znamená-li R2 atom vodíku nebo· chránící skupinu, je rovněž přítomen aniont vyrovnávající náboj, znamená mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující do· 18 členů kruhu, alespoň jeden atom dusíku a 0 až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, popřípadě substituovaný na uhlíkových atomech 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jednou až třemi hydroxylovými skupinami, amieoskupínami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami obsahujícími v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupieami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů, s výhodou chloru, bromu či fluoru, nebo sulfoskupinami, dále cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoKyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkaneylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiey s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, sulfoskupinu, zbytky vzorce —C—O—alk kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, amidieos'kupieu, guanidinoskupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými z aminoskupiny, atomů halogenů, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, alk-oxy^kupin s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamieoskupie obsahujících v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupiny a sulfoskupiny, dále fenylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž může být fenylová část popřípadě substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část může · být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uve248721

   107

   108 děnými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroarylové nebo heteroaral-kylové skupiny, v nichž heterocyiklickou částí je mono-, bi- nebo polycyklický zibytek obsahující do 18 členů kruhu, s výhodou 5 nebo 6 členů kruhu a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové a heteroaralkylové skupiny jsou popřípadě substituovány na heterocyklickém kruhu jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů a sulfoskupinu, a na případně přítomných dusíkových atomech v kruhu, kromě kvarternizovaného dusíku, jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jednou až třemi hydroxylovými skupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamínoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovými skupinami, atomy halogenů nebo sulfoskupinami, dále cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny obsahující

   3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až

   4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, аЬкохувкиршу s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, dále fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž fenylová část může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylovou skupinou a alkylová část imůže být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a dále heteroarylové a heteroaralikylové skupiny, v nichž heterocyklická část má shora uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové a heteroaralkylové skupiny jsou popřípadě substituovány v heterocyklickém kruhu jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu, a v alkylové části jedním až třemi substituenty výbr-anými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, atomy halogenů a sulToskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV (IV) ve kterém

   R¹, R⁸ a R¹⁵ mají shora uvedený význam,

   R²‘ představuje shora definovanou chránící skupinu karboxylové funlkce a

   L znamená běžnou odštěpltelnou skupinu, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce VII

   X ( VII) ve kterém

   109

   110 mají shora uvedený význam a

   X“ představuje vyrovnávací aniont, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemového derivátu obecného· vzorce Γ

   GH .4 ' ve kterém

   R2 znamená atom vodíku, anionický náboj nebo· chránicí skupinu karboxylové funkce· definovanou v bodu 1 s tím, že znamená-li R2 atom vodíku nebo· chránicí skupinu, je rovněž přítomen aniont vyrovnávající náboj, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného· vzorce ve kterém mají shora uvedený význam, z něhož se pak popřípadě odštěpí chránicí skupina karboxylové funkce R²‘ za vzniku odpovídající nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid sodný.
3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od —15 °C do· +15 °C.
4. 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo· 3 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R²‘, R¹, R8 a R¹⁵ mají shora uvedený význam a L představuje chlor, brom, jod, benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethan^s^uli^o^r^y^l^o^xyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo· diftrichtorethoxy )fosfinyloxyskupinu.
5. 5. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém

   R²‘, R1, R8 a R15 mají shora uvedený význam a

   L představuje difenoxyfosfinyloxyskupinu.
6. 6. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce ve kterém

   L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu a

   R2‘ představuje shora definovanou chránící skupinu karboxylové funkce, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce x~

   - VLV ve kterém

   X znamená vyrovnávací aniont, v inertním rozpouštědle· a v přítomnosti báze, ze vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce

   111

   112 třebitelných solí, vyznačující se tím, ' že se meziprodukt obecného vzorce ve kterém

   R²‘ a X~ mají shora uvedený význam, z něhož se pak popřípadě odštěpí chránící skupina R²‘ za vzniku odpovídající nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.
7. 7. Způsob podle bodu 1, .k výrobě sloučenin obecného vzorce

   OH

   O^<;·· ve kterém

   R2 znamená atom vodíku, anionlcký náboj nebo. chránící skupinu karboxylové funkce definovanou v bodu 1 s tím, že znamená-li . R2 atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen aniont vyrovnávající náboj, a jejich farmaceuticky upo ve kterém

   L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu a

   R2‘ představuje shora definovanou chránící skupinu karboxylové funkce, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce

   CH,

   J ^HS‘“^CH2v / ^X ve kterém

   X- znamená vyrovnávací aniont, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce ve kterém

   R2‘ a X - mají shora uvedený význam, z něhož se pak popřípadě odštěpí chránící skupina R2‘ .za vzniku odpovídající nechráněné sloučeniny obecného- vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.