CS247195B2 - Způsob výroby karbapenemderivátů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I, kde obecné symboly mají dále uvedené významy a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce II, kde obecné symboly mají dále uvedené významy, s alkylačním činidlem obecného vzorce R5 - X', kde obecné symboly mají dále uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I', kde obecné symboly mají dále uvedené významy, a případně se nahradí anion X' za jiný anion a případně se odstraní skupina R2 chránící karboxyl a případně se sloučeniny vzorce I převedou na farmaceuticky vhodné soli. Sloučeniny vzorce I jsou použitelné k léčení bakteriálních infekcí.

Description

Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I, kde obecné symboly mají dále uvedené významy a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce II, kde obecné symboly mají dále uvedené významy, s alkylačním činidlem obecného vzorce

R⁵ - X', kde obecné symboly mají dále uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I', kde obecné symboly mají dále uvedené významy, a případně se nahradí anion X' za jiný anion a případně se odstraní skupina R2 chránící karboxyl a případně se sloučeniny vzorce I převedou na farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny vzorce I jsou použitelné k léčení bakteriálních infekcí.

(II) (B2) (51) Int. Cl.⁴ C 07 D 205/08, C 07 D 487/04

Předložený vynález se týká nových karbapenemových antibiotik, které v poloze 2 mají substituent obecného vzorce

-S-A· 'W R

N-R⁶ kde

A je alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, ς

R je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický,,cykloalifatioko-alifatický, arylový, arylalifatický, heteroarylový, heteroarylalifatický, heterocyklický nebo heterooyklicko-alifatický zbytek a cyklus vzorce reprezentuje dusík obsahující aromatický heterocyklus připojený na alkylenovou 5 skupinu A atomem uhlíku v kruhu a kvarterizovaný substituentem R .

V literatuře je popsána řada beta-laktamových derivátů obsahujících karbapenemové jádro

Tyto karbapenemové deriváty jsou použitelné jako antibakteriální činidla a/nebo inhibitory beta-laktamasy.

Původní karbapenemové sloučeniny byly přírodní produkty, jako je thienamycin vzorce

SCH₂CH₂NH₂

COOH a připravovaly se fermentací Streptomyces cattleya (USA patent č. 3 950 357). Thienamycin je výjimečně účinným širokospektrým antibiotikem, které je zejména účinné na různé druhy Pseudomonas, organismy, které jsou známé jako resistentní k beta-laktamovým antibiotikům.

Jiné přírodní sloučeniny obsahující karbapenemové jádro zahrnují deriváty olivanové kyseliny, jako je antibiotikum MM 13902 vzorce ch₃

-sch=chnhcoch₃

COOH nárokované v USA patentu č. 4 113 856, antibiotikum MM 17880 vzorce

CH, nárokované v USA patentu 4 nárokované v USA patentu č

HO₃S0 sch₂ch₂nhcoch₃

COOH

162 304, antibiotikum MM 4550A vzorce

HOjSO

CH, a ,s-ch = chnhcoch₃ ⁰ COOH

172 129, a antibiotikum 890Ag vzorce

CH,

NO

II ^sch=chnhcch₃

COOH nárokované v USA patentu č. 4 264 735.

Kromě přírodních sloučenin, sloučenina desacetyl 890Ag vzorce

O COOH je uvedena v USA patentu č. 4 264 734 a připravuje se enzymatickou deacylací odpovídající N-acetylsloučeniny. Rovněž tak byly synthetizovány různé deriváty přírodních olivanových kyše lin například sloučeniny vzorce ch₃ n₂o o

^s<0)nw^NHC0CH3

CO₂R-J kde CO^R^ je volná, esterifikovaná karboxylová skupina nebo karboxylová skupina ve formě soli n je 0 nebo 1 a R₂ je atom vodíku, acylskupina nebo skupina vzorce kde R^ je iont tvořící sůl nebo methyl nebo ethyl. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v evropské patentní přihlášce 8 885.

USA patent č. 4 235 922 (viz také evropská patentní přihláška 2 058) nárokuje derivát karbapenemu vzorce

sch₂ch₂nh

COOH zatímco britská patentní přihláška č. 1 598 062 nárokuje izolaci sloučeniny

SCH₂CH₂NHCOCH₃

COOH t

z fermentačního media Streptomyces.

Karbapenemy, které jsou nesubstituované v poloze 6, byly rovněž synthetizovány. Tak v USA patentu č. 4 210 661 jsou uvedeny sloučeniny vzorce s -r₂

COOH kde R₂ je fenyl nebo substituovaný fenyl, USA patent č. 4 267 177 uvádí sloučeniny vzorce

s-n,

COOH kde je případně substituovaná pyridylová skupina a USA patent č. 4 255 441 uvádí sloučeni ny vzorce

S—CR₂ ⁼ CR^Rq

0=

COOH kde R₂ a Rg jsou atom vodíku nebo alkyl a R^ tuovaný fenyl a n je 1 nebo 2 a USA patent č je NH-CO^Rg, kde Rg je alkyl, fenyl nebo substi 4 282 236 uvádí sloučeniny vzorce ,CH=CR₁R₂

COOH kde je atom vodíku a R₂ je kyanoskupina nebo CO₂Rg, kde Rg je atom vodíku, alkyl, aryl nebo arylalkyl.

Karbapenemy obecného vzorce

R^NH—t

COOH

8 kde R je atom vodíku nebo acýl a R je atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl jsou uvedeny v USA patentu č. 4 218 463. Nejsou žádné nároky na jakékoliv heteroarylalkylové o

substituenty R typu kde A je alkylen a část molekuly n?-r⁵ je kvarterní dusík obsahující aromatický rieterocyklus připojený na alkylenovou skupinu A přes atom uhlíku v cyklu.

Přírodní produkt thienamycin má absolutrii konfiguraci 5R, 6S, 8R. Tento isomer jakož i zbylých sedm thienamycinových isomerů se můžfe získat totální synthěsou uvedenou v USA patentu č. 4 234 595.

Postupy totální synthesy jsou také uvedeny například v USA patentech č. 4 287 123,

269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 a v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 7 973 Klíčovým meziproduktem v nárokovaných syntetických metodách je

OH

O CO₂pNB kde pNB je p-nitrobenzyl.

Vzhledem k výjimečné biologické aktivitě thienamycinu, byl připraven velký počet derivátů a doložen v literatuře. Z těchto sloučenin jsou

1) N-formimidoylthienamycin vzorce

OH sch₂ch₂n=c-nh₂

COOH doložen v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 6 639

2) N-heterocyklické deriváty thienamycinu obecných vzorců I a II

o

COOH (I) (II) kde bifunkční cyklus může obsahovat další nenasycenost v kruhu a kde n je celé číslo vybrané z 1 až 6, p je 0, 1 nebo 2, je atom vodíku, alkyl nebo aryl a Z je iminoskupina, oxoskupina, atom vodíku, aminoskupina nebo alkyl jsou doloženy v USA patentu č. 4 189 493,

3) substituované N-methylenderiváty thienamycinu obecného vzorce

OH sch₂ch₂n = cCOOH

2 kde X a Y jsou atom vodíku, R, OR, SR nebo NR R , kde R je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, hetero1 2 arylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl a R a R jsou atom vodíku nebo R jsou doloženy v USA patentu č. 4 194 047,

4) sloučeniny obecného vzorce ?ⁿ3 sch₂ch₂nr¹r²

COOH

12 kde R je aryl, alkyl, acyl nebo arylalkyl a R a R jsou na sobě nezávisle vybrané z atomu vodíku a acylu (včetně acylu typu

O

-C - R kde R¹¹ může být mezi jiným alkyl substituovaný kvartérní amoniovou skupinou například

O řl ©

-c-ch₂- i jsou uvedeny v USA patentu č. 4 226 870

5) sloučeniny vzorce

OR³

O COOH

1 kde R je atom vodíku, acyl nebo jednovazný případně substituovaný uhlovodíkový zbytek, R je případně substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl a R je acyl (vcetne acylu typu

O ii

-C - R kde R je alkyl substituovaný kvartérní amoniovou skupinou, např.

O ιι e

-c-ch₂), jsou uvedeny v britském patentu č. 1 604 276 (viz také USA patent č. 4 235 917)

6) sloučeniny obecného vzorce

OH ₂NR⁵R⁶R⁷

I

6 7 kde R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, v USA patentu č. 4 235 920,

7) sloučeniny vzorce arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl jsou uvedeny

OR³ ήτίΧ o

R⁵ t ® , ₂

SCH₂CH₂N-C = NR¹R'^!

1« cox

2 kde R a R nezávisle na ostatních jsou zbytky typu definovaného pro R, atom vodíku nebo nitroskupina, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina nebo trialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku 1 2 v každém z alkylů a další anion přítomný v posledním případě nebo R a R mohou spojeny dohromady tvořit spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický nebo bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický zbytek, obsahující 4 až 10 atomů v kruhu, jeden nebo více z nich mohou být další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, R je kyanoskupina nebo substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 11 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 10„ atomy uhlíku, alkinyl s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl alkyl s 4 až 12 atomy uhlíku, aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkyl s 7 až 16 atomy uhlíku, arylalkenyl s 8 až 16 atomy uhlíku, arylalkinyl s 8 až 16 atomy uhlíku nebo monocyklický nebo bicyklický heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl s 4 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo více jsou heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku a kde alkylový zbytek heteroarylalkylu nebo heterocyklylalkylového zbytku obsahují

2 od 1 do 6 atomů uhlíku, substituent nebo substituenty na R, R , R nebo na kruhu vzniklé 12 spojením R a R jsou atom chloru, bromu, jodu, fluoru, azídoskupina, alkyl s 1 az 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, kyanthioskupina (-SCN), nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydrazinoskupina, substituované amino nebo hydrazinoskupiny s maximálně třemi alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyl, oxoskupina, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, acyloxyskupina s 2 až 10 atomy uhlíku, karbamoyl, alkylkarbamoyl s 1 až atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, R₇ je atom 44 vodíku, acyl nebo zbytek typu definovaného pro R , R je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovaný karbonylmethyl, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech substituentu, cykloalkoxyalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkoxylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkanoyloxyalkyl s 2 až 12 atomy uhlíku, částečně nebo úplně halogenovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde atomy halogenu jsou chlor, brom nebo fluor, aminoalkyl, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 10 atomy uhlíku, acyl, alkoxykarbonylalkyl s 3 až 14 atomy uhlíku, dialkylaminoacetoxyalkyl s 4 až 21 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkyl s 2 až 13 atomy uhlíku, arylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu a kde arylový zbytek obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, monocyklický nebo bicyklický heteroarylalkyl nebo heterocyklylalkyl obsahující 4 až 10 atomů v kruhu, až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů kyslíku, síry a/nebo dusíku, na jádře substituovaný arylalkyl nebo heteroarylalkyl, kde substituentem je atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl nebo na jádře substituovaný aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a kde kterýkoliv substituent na jádře je hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, fluoru nebo bromu, arylalkoxylalkyl, alkylthioalkyl s 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylthioalkyl s 4 až 12 atomy uhlíku, acylthioalkyl s 2 až 10 atomy uhlíku v acylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo fenylalkenyl, kde alkenyl má 2 až 6 atomů uhlíku, R je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkinyl s 2 až 10 atomy uhlíku, na kruhu substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylaiky1 a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku a až do 6 atomů uhlíku v kterémkoli řetězci, aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkyl s 6 až 10 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, monocyklický nebo bicyklický heteroaryl nebo heteroarylalkyl obsahující 4 až 10 atomů uhlíku v kruhu, z nichž jeden nebo více je atom kyslíku, dusíku nebo síry a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a substituenty v kruhu nebo na řetězci jsou atom chloru, bromu, jodu, fluoru, azldo, kyano, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo trialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů a v posledním případě je přítomný navíc anion, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl, oxoskupina, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, acyloxyskupina s 2 až 10 atomy uhlíku, karbamoyl, alkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kyanothio (-SCN) nebo nltroskupina, R® je atom vodíku, hydroxyl, merkaptoskupina, R, -0R, -SR, nebo 12 12

-NR R , kde R, R a R mají význam uvedený výše, * 4 4 4

X je hydroxyl, merkaptoskupina, aminoskupina, acyloxyskupina, -0R , -SR , -NHR ,

-N-R⁴, OM, OQ nebo jestliže sloučenina je ve formě podvojného iontu, -O , v tomto případě je nepřítomna A ,

A, jestliže sloučenina není ve formě podvojného iontu, je iont

M je farmaceuticky vhodný kationt a

Q je chránící skupina jak bylo definováno výše, jsou nárokovány v britském patentu č. 1 604 275 a

8) sloučeniny obecného vzorce

OH sch₂ch₂w COO kde

R ©li ( j připojený k atomu dusíku aminoskupiny thienamycinu reprezentuje mono- nebo polycyklickou atom dusíku obsahující heterocyklickou skupinu a

R je atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, alkenyl, heterocyklylalkenyl, arylalkenyl, heterocyklylalkyl, arylalkyl, -NR₂, COOR, CONR₂,

-0R nebo CN jsou nárokované v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 21 082.

Mezi sloučeninami uvedenými v USA patentu č. 4 235 920 jsou sloučeniny vzorce © fCj sch₂ch₂n(ch₃)₃ a

O COOH kde A je farmaceuticky vhodný aniont.

Výše zmíněné deriváty kvarterního aminu jsou také popsané v Recent Advances in the Chemistry of beta-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, str. 240 až 254, kde antibakterální aktivita je v průměru asi 1/2 až 2/3 thienamycinu.

Deriváty karbapenemu mají kromě výše uvedených také široký okruh substituentů v poloze 6 Tak například

1) Evropská zveřejněná přihláška č. 40 408 nárokuje sloučeniny vzorce

O COOH kde je atom vodíku, methyl nebo hydroxyl a je jednovazná organická skupina včetně mezi jiným heterocyklylalkylu,

2) Evropská zveřejněná patentní přihláška č. 8 514 nárokuje sloučeniny vzorce

COOH kde je případně substituovaná pyrimidinylová skupina a R₂ skupina CR-^R^j, kde R₃ je atom vodíku nebo hydroxyl, a Rj je atom vodíku, alkyl, benzyl nebo fenyl nebo ký kruh, je atom vodíku nebo skupina R^ je atom vodíku nebo alkyl a Rq dohromady tvoří karbocyklic

3) evropská zveřejněná patentní přihláška č. 38 869 uvádí sloučeniny vzorce

R⁶

R⁷

SR⁸

O

COOH

7 A kde R°, R a R° jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl jako je fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část molekuly je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde substituent nebo substituenty příbuzné výše jmenovaným zbytkům jsou vybrané ze skupiny obsahující —X° halogen (chlor, brom, fluor) , -OH hydroxyl, -OR*· alkoxyl, aryloxyl O

M 12

-OCNR R karbamoyloxyskupinu O

-<!!nr1r2 karbamoyl 1 2

-NR R aminoskupinu amidinoskupinu

-NO₂ nitroskupinu, © 1 1

-N(R ), tri-substituovanou aminoskupinu (R je vybraná nezávisle)

Γ¹ 2 .

-C=NOR oximinoskupmu

-SR⁴ alkyl- a arylthioskupinu 1 2

-SOjNR R sulfonamidoskupinu O ¹¹ 1 2

-NHCNR R ureidoskupinu O

1¹¹ 2

-R CNR - amidoskupinu

-COjH karboxyskupinu

-CO₂R⁴ karboxylát O ¹¹ 1

-CR acyl O # 1

-OCR acyloxyskupmu

-SH merkaptoskupinu O

-l§R⁴ alkyl- a arylsulfinyl O

II 1

-SR alkyl- a arylsulfonyl II O

-CN kyanoskupinu

-Nj azidoskupinu kde vzhledem k výše uvedenému seznamu substituentů na R®, R? a R® jsou substituenty a R® na sobě nezávislé vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl, alkenyl a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části molekuly, aryl, jako je fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkínyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech molekuly jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a kde alkylové části spojené s těmito heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku (viz také evropská zveřejněná patentní přihláška č. 1 627, 1 628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 a 37 082).

4) Evropská zveřejněná patentní přihláška č. 24 832 dokládá jako antibakteriální činidla sloučeniny vzorce

7’ ^ch3^{ch s}”¹²

J-N--X.

o co₂h kde R¹ je atom vodíku nebo skupina vybraná ze substituentů zahrnujících OH, OSO^H nebo její sůl nebo alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku, OR², SR³, OCOR², OCO₉R³ nebo OCONHR³, kde R² 3 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovaný benzyl a R je alkyl s 1 až 6 12 atomy uhlíku nebo případně substituovaný fenyl nebo benzyl a R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde trojná vazba není přítomná na atomu uhlíku připojeném k atomu síry, arylalkyl, alkanoyl s 1 až 6 atomy 12 uhlíku, arylalkanoyl, aryloxy.alkanoyl nebo arylkarbonyl, přičemž každá z R skupin je případ ně substituovaná.

Evropská zveřejněná patentní přihláška č. 44 170 dokládá karbapenemové deriváty vzorce <°>n i jn , S-X-N N .3CO₂H kde R je atom vodíku nebo organická skupina vázaná přes atom uhlíku na karbapenemový kruh, n je 0 nebo 1, X je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek případně substituova4 ný atomem bromu nebo chloru a R je alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 az 6 atomy uhlíku, arylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku nebo aryl, přičemž kterákoli ze skupin R⁴ je případně substituovaná. V přihlášce není však nárokována žádná ze sloučenin, kde tetrazolový kruh je vázán na X přes kvarternizovaný atom dusíku, to je positivně nabitý atom dusíku, který není připojen na atom vodíku.

Evropská zveřejněná patentní přihláška č. 38 869 uvedená výše uvádí synthesy karbapenemových derivátů přes meziprodukty obecného vzorce kde R⁶ R' a R mají význam uvedený výše, a je snadno odstranitelná karboxylová chránící skupina. Rovněž tak jsou jako meziprodukty dokládány sloučeniny vzorce

R⁶

X

2*

CO₂R^z kde X je popsáno jako odstupujíc! skupina.

Na Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry pořádané v New London, New Hampshi re 2. až 6. srpna 1982 byly distribuovány materiály, kde byla uváděna řada karbapenemových antibiotik. Mezi sloučeninami uvedenými na straně 9 materiálů je karbapenem vzorce

*®-ch₃ který se liší od sloučenin podle předloženého vynálezu v tom, že kvarterizovaný heteroaromatický_t kruh v substituentu 2 je vázán přímo na atom síry místo na atom uhlíku alkylenové skupiny.

Evropská zveřejněná patentní přihláška Č. 50 334 nárokuje karbapenemové deriváty obecného vzorce

NR¹

II - , S-A-C-NFVR²

COOH

7 kde R a R jsou mezi jiným nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl a arylalkyl, A je přimá jednoduchá vazba spojující atomy siry a uhlíku nebo A je cyklická nebo acyklická sp.jující skupina vybraná mezi jiným ze substituentů 1 2 zahrnujicí in alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, nebo heteroalkyl, R a R které definují karbami.nidoylovou funkční skupinu jsou mezi jiným nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl a aryl, navíc tento karbamimidoyl je charakterizován cyklickými strukturami získanými spojením dvou atomů dusíku přes substituenty a připojením na spojující skupinu A, dále jsou uváděny karbamímidiniové zbytky získané kvarternizací jednoho z atomů dusíku karbamimidoylu. Na straně 12 této přihlášky jsou jako možné substituenty v poloze 2 skupiny vzorce ©

NR¹'',

Ί i kde r! jsou atom vodíku, substituenované a nesubstituované: alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl a dva atomy dusíku se zúčastňují na cyklických strukturách, které jsou znázorněny čárkovaně

Nejsou specifické nároky na jakékoliv cyklizované karbamimidoylové skupiny obsahující kvarternizovaný atom dusíku, ale na straně 22 se uvádí cyklizovaná karbamimidoylová skupina vzorce

Na základě uvedených definicí substituentu R¹ nevěříme, ze evropská patentní přihláška č. 50 334 obecně nárokuje kteroukoliv z těchto sloučenin. Vzhledem k tomu, že znění v uvedené přihlášce je vzhledem k cyklickým strukturám tak široké, uvádíme tento odkaz v předložené přihlášce.

Zatímco, jak bylo uvedeno výše, dosavadní stav techniky popisuje karbapenemové deriváty se substituentem v poloze 2 obecného vzorce

-S - A - Het kde A je alkylenová skupina a Het reprezentuje heterocyklickou nebo heteroaromatickou skupinu nejsou žádné nároky, ve kterých by byly uvedeny karbapenemy, kde Het je zbytek obecného vzorce

kde R⁵ je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, arylalifatický, heteroarylový, heteroarylalifatický, heterocyklylový nebo heterocyklylalifatický zbytek a reprezentuje kvarternizovaný dusík obsahující aromatický heterocyklus vázaný na alkylenový atom uhlíku přes atom uhlíku v kruhu. Jak bylo uvedeno výše, karbapenem obsahující jako substituent v poloze 2 skupinu vzorce ©,--CH

-S-CH,CH,N --— CH, .ch₃ byl uveden, stejně tak jako karbapenem s kvarternizovaným heteroaromatickým kruhem vázaným přímo na substituent síry.

Přes obrovský počet karbapenemových derivátů popsaných v literatuře je stálá potřeba nových karbapenemů, nebot známé deriváty mohou být zlepšeny z hlediska jejich spektra účinku, stupně aktivity, stability a/nebo toxických vedlejších účinků.

Předložený vynález se týká nové serie derivátů karbapenemů vyznačujících se v poloze 2 substituentem obecného vzorce — S-A

N-n⁵ kde A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

R je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, arylalifatický, heteroarylový, heteroarylalifatický, heterocyklylový nebo heterocyklylalifatický zbytek a zbytek reprezentuje kvarternizovaný dusík obsahující aromatický heterocyklus vázaný na alkylenovou skupinu A přes atom uhlíku'v kruhu.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I

kde

Q

R je atom vodíku a

R³ je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný: alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných částech jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části připojené k uvedeným heterocyklíckým částem mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituentem nebo substituenty výše jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem halogenu, hydroxylem nebo karboxylem, atom halogenu

-OR³

O

Iř 3 4 -OCNR R

4 -NR R

NR

3' 4

-so₂nr^jr* * 3 4

-NHCNR R

O tí 4 -R CNR

-OP(O)(OR³)(OR^{4 * * * *}) =0

M 3 -OCR

-SR

O

-ŠR⁹

-CN

-N

-oso₃r

O «

-OS· >1 o

,9

3«

-NR S-R

O

-NR C-NR k³

4

-NR CO₂R

4 kde ve výše jmenovaných substituentech substituenty R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku a heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku .nebo síry a alkylové části spojené s heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku nebo R⁹ a R⁴ spojené dohromady s atomem dusíku, na který alespoň jeden je přiQ pojen, mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh, R má 3 18 význam uvedený pro R kromě atomu vodíku nebo R a R dohromady tvoří alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku, nebo alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku substituovaný hydroxylem,

R⁵ je substituovaný nebo nesubstituovaný: alkyl, alkenyl a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovýoh částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylakinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, dinebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části spojené s jmenovanými heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde výše jmenované zbytky R jsou případně substituo váné 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem fluoru, chloru, karboxylem, hydroxylem nebo karbamoylem, atom fluoru, chloru nebo bromu

-OCO₂R³

-OCOR³

-oconr³r⁴ o

H ₉ -OS-R »1

O

4 -NR R

4

R^JC0NR 3 4

-NR CO₂R

31| q -NR^JS-R^y

II

O

-SR

O 0

-V- R⁹

-SO₃ ^r3

-co₂r³

4

-CONR R

-CN fenyl případně substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, chloru, bromu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, 0r\ -HR^R^, -SO^R^, -CO^R^ nebo -CONR^R^, kde R^ a a R^ v substituentech R^ mají význam uvedený výše, nebo R° může být připojené na v jiném místě kruhu tak, že se tvoří spojený heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, který může dále obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, je atom vodíku, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, spirocykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou· částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů ..uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, a alkylové části připojené k těmto heterocyklickým Částem, mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše uvedených zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, dia trialkylaminoskupinu, hydroxyl, alkoxyl, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, sulfamoyl, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atom chlorubromu, fluoru, kyanoskupinu a karboxyl a kde alkylové části ve výše uvedených substituentech mají 1 až 6 atomů uhlíku,

A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

R je atom vodíku, aniontový náboj nebo běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, ρ-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridiylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl, přičemž jestliže R je atom vodíku nebo chránící skupina, je také přítomný iont a skupena reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden dusíkový atom v kruhu a celkově 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a připojený k A přes atom uhlíku v kruhu a mající atom dusíku v kruhu, který je kvarternizovaný skupinou R^ a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce II

kde r1, r8, r¹⁵ _a mají význam uvedený výše, '

R je běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl a o_t reprezentuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující kvarternizovatelný atom dusíku v kruhu, přičemž tento kruh je připojen na A přes atom uhlíku v kruhu, inertním organickém rozpouštědle s alkylačním činidlem obecného vzorce

5 kde R má význam uvedený výše a X je běžná odstupující skupina tak, že skupina R kvarternizuje atom dusíku v kruhu ubstituentu v meziproduktu obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I

S-A z- ©

COOR²' „15

N-r5 , mají význam uvedený výše a případně se nahradí anion X za jiný anion a případně se 2' odstraní skupina R chránící karboxyl za vzniku nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.

Sloučeniny vzorce X jsou účinnými antibakteriálními Činidly nebo meziprodukty použitelnými při přípravě těchto Činidel.

Předložený vynález se také týká postupu pro přípravu nových derivátů karbapenemů popsaných výše a farmaceutických směsí obsahujících biologicky aktivní deriváty karbapenemů v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly.

Nové sloučeniny obecného vzorce I výše obsahují karbapenemové jádro

a mohou se nazývat jako deriváty l-karba-2-penem-3-karboxylové kyseliny. Alternativně sloučeniny se mohou považovat za sloučeniny základního vzorce

a nazývat jako deriváty 7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylové kyseliny. Zatímco předložený vynález zahrnuje sloučeniny, ve kterých relativní stereochemie protonů v poloze 5 a 6 je cis, jakož i trans, výhodné sloučeniny mají 5R,6S (trans)stereochemii stejnou jako má thienamycin.

Sloučeniny vzorce I mohou být nesubstituované v poloze 6 nebo substituované skupinami 8 1 výše uvedenými pro ostatní deriváty karbapenemů. Přesněji R může být atom vodíku a R může být atom vodíku nebo 'mý substituent než je atom vodíku, uvedený například v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 38 869 (viz definice Rg)·

1

Alternativně R a R dohromady mohou tvořit alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovaný například hydroxylem.

Sloučeniny vzorce I mohou také být nesubstituované v poloze 1 (R^ = h) nebo substituované substituenty uvedenými výše pro ostatní deriváty karbapenemů.

Přesněji R může být atom vodíku nebo jiný substituent než je atom vodíku uvedený na1 2 příklad v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 54 917 (yiz definice R nebo R ) nebo v USA patentu č. 4 350 631.

Výhodnými substituenty R^ jinými než je atom vodíku jsou alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methyl, fenyl a fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu. Substituenty jiné než je atom vodíku mohou být bud v alfa- nebo beta-konfiguraci a rozumí se, že předložený vynález zahrnuje individuální alfa- a beta-isomery, jakož i jejich směsi. Nejvýhodnější 1-substituované sloučeniny jsou ty , které mají beta-konfiguraci, zejména ty, které mají beta-methyl.

15

U definic pro R , R a R výrazy

a) alifatický alkyl, alkenyl a alkinyl mohou mít nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomy uhlíku, nejlépe 1 až 4 atomy uhlíku, jestliže <

247195 20 jsou tyto součástí jiného substituentu, například cykloalkylalkylu nebo heteroarylaikylu nebo arylalkenylu, pak alkyl, alkenyl a alkinyl s výhodou obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku;

b) heteroaryl zahrnuje mono-, bi- a polycyklické aromatické heterocyklické skupiny s 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo siry s výhodou pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako je thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, fetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrilazínyl, pyrrolyl, pyrazolyl atd.;

c) heterocyklyl zahrnuje mono-, bi- a polycyklické nasyceného nebo nenasycené nearomatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou jsou to pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako je morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrvolinyl, pyrrolidinyl apod.;

d) výraz halogen zahrnuje atom chloru, bromu, fluoru a jodu a s výhodou chloru, bromu nebo fluoru.

Výraz snadno odstranitelná skupina chránící karboxyl znamená známou esterovou skupinu, která se používá pro chránění karboxylové skupiny během chemických reakčních stupňů, popsaných níže a které se mohou případně odstranit metodami, které nevedou k žádné destrukci zbylých částí molekuly, například chemickou nebo enzymatickou hydrolysou, reakcí s chemickými redukčními činidly za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým zářením nebo katalytickou hydrogenací.

Příklady takovýchto esterových chránících skupin jsou benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl nebo terc.butyl.

Mezi tyto chránící skupiny se zahrnují i ty, které se hydrolyzují za fyziologických podmínek, jako je pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl a methoxymethyl.

Zvláště výhodnou chránící skupinou pro karboxyl je p-nitrobenzyl, který se snadno odstraňuje katalytickou hydrogenolysou.

Farmaceuticky vhodné soli uvedené výše zahrnují netoxické soli s kyselinami, například sole s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová apod. a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselin* glukonová a kyselina malonová.

Sloučeniny obecného vzorce X ve formě soli s kyselinami se mohou psát jako

R = H nebo chránící skupina kde x” je aniont kyseliny. Aniont x se může vybírat tak, že poskytuje farmaceuticky vhodnou sůl pro therapeutické aplikace, ale v případě meziproduktů sloučenin vzorce I aniont X může být také toxickým aniontem.

V tomto případě iont se může pak odstranit nebo substituovat farmaceuticky vhodným aniontem a tvořit tak aktivní konečný produkt pro therapeutické použití. Jestliže jsou přítomné kyselé nebo basické skupiny v nebo R^ skupinách nebo ve zbytku

Npak předložený vynález také zahrnuje vhodné basické nebo kyselé soli těchto funkčních skupin například adiční soli s kyselinami v případě basické skupiny a sole s kovem (například sodíku, draslíku, vápníku a hliníku), amoniovou sůl a soli s netoxickými aminy (například trialkylaminy, prokainem, dibenzylaminem, 1-ephenaminem, N-benzyl-beta-fenylethylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem apod.) v případě kyselé skupiny.

Sloučeniny vzorce I, kde R je atom vodíku, aniontový náboj nebo fyziologicky hydrolysovatelná esterová skupina spolu s jejich farmaceuticky vhodnými solemi jsou použitelné jako antibakteriální činidla. Zbylé sloučeniny vzorce I jsou cennými meziprodukty, které se mohou převést na výše uvedené biologicky aktivní sloučeniny.

Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sločueniny vzorce I, kde R je atom vodíku a R^ je atom vodíku, CH^CÍ^^-,

CH.

'CH-,

CH. OH \ t

CH.

OH nebo CH₃CHZ této podskupiny jsou výhodnými sloučeninami ty, kde R je

OH nejvýhodnějšími jsou ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

Jinými výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného 1 8 vzorce I, kde R a R dohromady tvoří alkylidenový zbytek vzorce „C=

CH.'

Alkylenový zbytek (to je substituent A”) ve sloučenině vzorce I může mít nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec a může obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodnými sloučeninami jsou ty, kde A je “(^CH2^n”^ř kde n je 1 nebo 2 a zejména výhodné provedení zahrnuje ty sloučeniny,

Alkylenová část molekuly A je připojena přes atom uhlíku v kruhu na N-substituovaný kvarternisovaný aromatický heterocyklus obecného vzorce kde r5 substituent je s výhodou případně substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinyl s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 6 atomy uhlíku v oykloalkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkinyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl nebo heterooykly1alkyl, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku.

Heteroaryl (nebo heteroarylová část heteroarylalkylu) jako R substituent může být mono-, bi-, nebo polycyklická, aromatická heterocyklioká skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklioký kruh jako je thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl a pyrazolyl.

c

Heterocyklyl (nebo heterocyklioká část heterooyklylaikylu) jako R substituent může být mono-, bi- nebo polycyklická nasycená nebo nenasycená nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, s výhodou pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako je morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl a pyrrolidinyl.

Substituent R³ může být případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující

a) alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, fluor, chlor, karboxyl, hydroxyl nebo karbamoyl,

b) atom fluoru, chloru neber bromu,

o) -QR³,

d) -OCO₂R³,

e) -OCOR³,

f) -OCONR³R⁴, li q

g) -OS-R , á

h) -oxo,

4

i) -NR R ,

j) r³conr⁴-,

k) -nr³co₂r⁴,

l) -NR³CONR³R⁴,

O ll q

m) -NR S-R , li

O

n) -SR³,

o) -SOR⁹,

O ¹¹ 9

p) -S-R ,

q) -SO₃R³,

r) -CO₂R³,

s) -CONR³R⁴,

t) -CN nebo

u) fenyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -OR , 3 4 3 3 3 4

-NR R , -SO^R , -CC^R nebo -CONR R , kde vzhledem k výše jmenovaným substituentům r5 skupiny R^ a R^ jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl, alkenyl, a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové Části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části molekuly, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, hetero cyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroarylová a heterocyklylová skupina nebo část skupiny má význam definovaný výše pro R° a alkylové části připojené k těmto hetero3 4 cyklickým částem mají 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R a R dohromady s atomem dusíku, ke kterému je alespoň jeden připojen, mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný dusík, obsahující heterocyklický (jak je definováno výše pro R ) kruh a R má význam definovaný výše pro s tou výjimkou, že není atomem vodíku. Nejvýhodnější substituent '

R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methyl.

Navíc R substituent spolu s jiným atomem v kruhu části molekuly může tvořit spojený heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, přičemž tento kruh může obsahovat další s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku a síry.

Například

Skupina

nebo s výhodou reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aro247195 matický heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku v kruhu a 0 až 5 dalších heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh je připojen na A přes atom uhlíku v kruhu a má atom dusíku v kruhu kvarterni, 5 zovaný skupinou R .

Heteroaromatický —ί- N— kruh může být případně substituovaný na dostupných atomech uhlíku v kruhu s výhodou 1 až 5 substituenty, nejlépe 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, atomy halogenu (znamenajícím atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, bromu nebo fluoru) nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminodialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, sulfoskupinu, skupinu -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu, amidinoskupinu, guanidlnoskupinu, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskuplnu a sulfoskupinu; fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlí uhlíku, kde fenylová část může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl nebo heteroarylalxyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část spojená s heteroarylalkylem má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové a heteroarylaikylově skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskuplnu a sulfoskupinu a alkylová část může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu.

Navíc přítomné atomy dusíku v kruhu (kromě kvarternizovaného atomu dusíku) mohou být substituované 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupínu a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být popřípadě substituována 1 až substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová Část spojená s heteroarylalkylem má 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž heteroarylové a heteroarylaikylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl a sulfoskupinu a alkylová část je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu.

je alkyl s 1 až 6 výhodně sloučeniny, -CH₂“ a kde

Nejvýhodnějším substituentem na atomu uhlíku a atomu dusíku v kruhu atomy uhlíku, zejména methyl.

Do výše popsaného výhodného provedení předloženého vynálezu spadají kterými jsou ty , kde A je -(CH^^-, kde n je 1 nebo 2, nejlépe kde A je

8

a) R a R dohromady tvoří ch;

nebo

1

b) R je atom vodíku a R je atom vodíku, CH₂CH₂-,

CHCHCH_O OH I

Cnebo

OH

I ch₃ch-.

CH_O

CH_O ,1 ·

Zejména výhodnými jsou sloučeniny, kde R^ je atom vodíku a R^x je

OH

I ch₃-chzejména sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

Ve výhodném provedení skupina reprezentuje aromatický pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry nebo dusíku. Tento aromatický heterocyklus může tam, kde je to možné, být spojen s dalším kruhem, který může být nenasycený nebo nasycený karbocyklický kruh, s výhodou karbocyklický kruh s 4 až 7 atomy uhlíku, aromatický karbocyklický kruh s výhodou fenyl, 4 až 7 členný heterocyklický kruh (nasycený nebo nenasycený) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo skupinu NrH, kde je atom vodíku, alkyl s 1 až atomy uhlíku, případně substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze 3 3 4 3 ze skupiny zahrnující -0R , -NR R , -CO_?R , oxoskupinu, fenyl, atom fluoru, chloru, bromu,

3 4 skupinu -SO₃R a -CONR R nebo fenyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle

3 4 na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, OR , -NR R , atom fluoru, chloru, bromu, -SO,R^, -CO-R^ a -CONR^R⁴, kde R³ a R⁴ v těchto R⁴⁴ substituentech mají j z i význam definovaný v souvislosti se substituentem R nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR'*'⁴, kde R¹⁴ má význam uvedený výše.

Pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kvarternizovaný kruh nebo kde je to vhodné karbo cyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh k němu připojený nebo oba tyto kruhy mohou být případně substituované na dostupných atomech v kruhu, s výhodou až do celkem pěti substituentů na celkovém kruhovém systému, přičemž substituenty jsou uvedené výše v souvislosti se skupinou

NVe výše popsaném výhodném provedení jsou výhodnými sloučeninami ty, kde A je ^-ÍCH₂) kde ne je 1 nebo 2, nejlépe ty, kde A je -CH,, a kde

8

a) R a R dohromady tvoří skupinu

CHÍ

1

b) R je atom vodíku a R je atom vodíku, CHjC^-,

CH, ,CH-,

CH, OH :c_?H

CH,

CH,

1

Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R je atom vodíku a R je zejména ty sločueniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

Další výhodné provedení podle předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

N-R⁶ reprezentuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující

a) zbytek vzorce

R⁵

R⁷ _R10 kde R⁶, R⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný s výhodou s 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, sulfoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu, (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkalaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu, (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, -C-0 alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl,

O amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylaiky1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, alkylová část připojená k této heteroalkylové části má 1 až 6 atomů uhlíku nebo kde dva ze substituentů R®, R⁷ nebo R³⁸ dohromady mohou být spojeny a tvořit nasycený připojený karbocyklický kruh, připojený aromatický karbocyklický kruh, připojený nearomatický, heterocyklický kruh nebo připojený heteroaromatický kruh, přičemž tento připojený kruh je případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty definovanými výše pro R⁸, R⁷ a R³⁸,

b) zbytky vzorců

R⁵

R⁵ '“ji nebo

N

R⁵ íL případně substituované na atomu uhlíku jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, skupina -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, aminidinoskupina, guanidinoskupi0 na, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru jebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry a alkylová část spojená s heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku nebo jsou případně substituované tak, že tvoří spojený karbocyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty definovanými výše?

c) zbytky

R⁵

R⁵

R⁵

R⁵ i\r tm

R⁵.

nebo

R5

případně substituované na atomu uhlíku jedním až dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, skupina -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxy1, amidinoskupina, guanidinoskupina,

O fenyl, fenyl substituovaný jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část spojená s heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku nebo jsou případně substituované tak, že tvoří spojený karbocyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty definovanými výše;

d) zbytky vzorců >IM

JM ,5 n

rV

nebo

případně substituované na atomu uhlíku substituentem nezávisle na sobě vybraným ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, skupina -g-O-alkyl s 1 až atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, fenylsubstituovaný jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 subistutenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část spojená s heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku,

e) zbytky vzorců

kde X je atom kyslíku, síry nebo NR, kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnujícíaminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenyl může být případně substituován 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část připojená k heteroarylalkylu má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluromethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a v alkylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkyiaminoskup. nu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu, uvedený heteroaromatický zbytek je případně substituován na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v každém ze zbytků, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupiňa, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, jako je aminoskupina, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část spojená s uvedenou heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku nebo je případně substituovaná tak, že tvoří připojený karbocyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty definovanými výše;

f) zbytky vzorců

R5

\Φ

N —X —(ΓΊΙ© c hk^N-R“

Φ ϋ π—N-R⁵ i|j_ ^Ν?χ^

X—N—R® nebo N—N-R⁵ kde X je atom kyslíku, síry nebo NR, kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 subsituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenyl může být případně substituován 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substi31 tuována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část připojená k heteroarylalkylu má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a v alkylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu, uvedený heteroaromatický zbytek je případně substituován na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami., alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém ze zbytků, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty jako je aminoskupina, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část spojená s uvedenou heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku;

g) zbytky vzorců

n_n-r II I c ’

Nx^N-R⁵ „ $ _r5_n-~ N — R

II I

N^N nebo n-n-R

kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z uhlíků, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová Část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom a heteroatomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část spojená s heteroarylalkylem má 1 až 6 atomů uhlíku, uvedené heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a alkylová Část je substituována 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu.

Substituenty R a R mohou také tvořit dohromady připojený heterocyklický nebo heteroaromatický kruh.

Z výše popsaných výhodných provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je í^CH2*n ^{a n ne}^° a výhodnější jsou ty, kde A je CI^“ ^a kde

8

a) R a R dohromady tvoří ^H0CH2 nebo

1

b) R je atom vodíku a R je atom vodíku, CH^CI^-

Cil., 3	CH3-	OH	OH
		C	nebo CH3CH-.
CHr^	ch3
Zejména výhodné jsou	sloučeniny.	kde R8	je atom vodíku a je

OH (

CH₃-CHzejména sloučeniny absolutní konfigurace 5R, 6S. 8R.

Zejména výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde reprezentuje zbytek vzorce

kde r6, r⁷ a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl a karbamoyl a R³ má význam uvedený výše a je s výhodou alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nejlépe methyl.

Z výše popsaných výhodných provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je -(CH₂)_n~, kde n je 1 nebo 2, výhodnější ty, kde A je -CH₂“ a kde

a) R a R dohromady tvoří

HOCH

C=

CH nebo

1

b) R° je atom vodíku a R je atom vodíku, CH^CH^,

CHCH-, ^CH3 zeného CH^ČHCHCHl

1

Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R je atom vodíku a R je

OH zejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

Jiné výhodné provedení zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

N®-R⁵ reprezentuje zbytek vzorce

a)

kde R³ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl a R^ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

b) _n5

S kde R⁵ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl a R⁵ a R⁷ jsou atomy vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ^C’ Λ® ₅

R-N N-R⁵ kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl a R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

d)

ŇTŇ^rG

R° kde R⁵ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl a R® je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

nejlépe methyl,

e)

RS '©

-C)

N—N _/ kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl a R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl nebo

f) kde R⁵ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl.

Z výše popsaného provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je ^-‘^CH2>n^-' ⁿ 3^e 1 ^neb° 2» ³ výhodou ty sloučeniny, kde A je -CI^- a kde

8

a) R a R dohromady tvoří

nebo

1

b) R je atom vodíku a R je atom vodíku, CH₃CH₂~,

CH3	Cii3^	OH	OH
		é- nebo	ch3-čh·
CH3
Q Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R	je atom	vodíku a R1	je
OH i
CH3-CH-

zejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

Nejvýhodnější provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

4- n-r⁵ reprezentuje zbytek vzorce

b)

d)

f)

h)

j)

1)

n)

CH

CH, ch₃ /v

N^N^CH ch₃

Z tohoto výše popsaného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je “^^CH2^n^{_ř n} je 1 nebo 2, výhodnější jsou ty sloučeniny, kde A je -(C^)- a kde

8

a) R a R dohromady tvoří hoch₂

nebo

b) R° je atom vodíku a R¹ je atom vodíku, CH₃CH₂-,

CH.

CH.

Zejména výhodné jsou ty sloučeniny, *ckde R⁸ je nebo atom vodíku a R je

CH zejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

Specificky výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce

kde R. je atom vodíku, aniontový náboj nebo běžná, snadno odštěpitelná skupina chránící kar 2 boxyl, přičemž jestliže R je atom vodíku nebo chránící skupina, může být také přítomná ve formě iontu a kde

-S-A

N-R⁵ je

a) _SCH₂-/ — CH,

b) -5ΟΗ₂ΟΗ₂-ΑΛ|-ΟΗ3

CH,

d) - SCH;

f) -sch₂-<( n-ch₂ch₂ch₃ kde

3,12

HNMR (^D2°) spektrum vykazuje charakteristické píky při delta: 1,23 (3H, d, J=6, 4 Hz), (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0Hz), 4,07 až 4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s);

q) ^-SCH'

CH,

CH, kde

3,15

HNMR (D₂O) spektrum vykazuje charakteristické píky při delta: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95 až 4,65 (lOh, m), 8,62 (1H, s);

r)

SCH _S/^{N CH}3

s)

CH,

t) φ

-sch₂--/ \

u)

COO .Θ ch₂ i® sch₂-ZV¹ n-ch₃

CH, n-ch₂coo' ^SCHZ~\ /

N-N /

ch₃ nebo

CH

v) ch₃

Nejvýhodnější provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde reprezentuje

Z výše popsaného provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sločueniny, kde A 1 8 je “ÍCH₂)_n, kde n je 1 nebo 2, výhodnější jsou ty, kde A je -CH₂- a kde a) R a R dohromady tvoří hoch₂ nebo

b) R⁸ je

atom vodíku a je atom vodíku, ch₃ch₂-,

CH_

CH„ OH 3-. I ?H-,

OH ch₃Íh- .

Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R je atom vodíku je

OH l

CH₃CHzejména ty sloučeniny, které

Karbapenemové deriváty vzorce II mají absolutní -.onfiguraci 5R, obecného vzorce I se připravují

6S, 8R.

z výchozích materiálů obecného

R⁸ H

H.-šor „15

I .S A

COOR² (II) které se nechají reagovat v inertním organickém rozpouštědle s alespoň jedním ekvivalentem (až do asi 50% molárního přebytku) alkylačního činidla vzorce kde r5 má význam uvedený výše a S' je vhodná odstupující skupina, jako je atom halogenu (chloru bromu nebo jodu, s výhodou jodu) nebo část esteru sulfonové kyseliny, jako je mesylát, tosylát nebo triflát.

Příklady vhodných nereaktivních organických rozpouštědel jsou chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Teplota pro alkylační reakci není kritická a teploty v rozmezí od asi 0 °C do 40 °C jsou výhodné. S výhodou se reakční stupeň provádí při teplotě místnosti.

ď) má vyrovnávací ion X' (například odvozený z použitého alkylačního činidla), který se v tomto stupni nebo v pozdějším stadiu, například po stupni odštěpení může nahradit za jiný ion, například běžným způsobem za ion, který je farmaceuticky vhodnější. Alternativně se ion může odstranit během reakce odštěpující chránící skupinu.

2' Stupen odštěpení chránící skupiny R z karboxylové skupiny meziproduktu I se provádí běžnými postupy, jako je solvolysa, chemická readukce nebo hydrogenace. Jestliže se použije chránící skupina, jako je p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl nebo 2-naftylmethyl, které se mohou odstranit katalytickou hydrogenací, meziprodukt X' ve vhodném rozpouštědle, jako je směs dioxan-voda-ethanol, tetrahydrofuran-vodný hydrogenfosforečnan draselný-isopropanol nebo podobně se hydrogenuje za atmosférického nebo mírně zvýšeného tlaku 0,1 až 0,4 MPa vodíku na hydrogenačním katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý, oxid platiČitý apod., při teplotě od 0 do 50 °C po dobu asi 0,24 až 4 hodin.

' o v v , _v ,

Jestliže skupina R je o-nitrobenzyl, pak se fotolysa muže použit pro odstraněni chránící skupiny. Chránící skupiny jako je 2,2,2-trichlorethyl se mohou odstranit mírnou redukcí zinkem.

Allylová chránící skupina se může odstranit katalyzátorem obsahujícím směs paladiové sloučeniny a trifenylfosfinu v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid.

Obdobně se jiné běžné skupiny chránící karboxyl mohou odstranit metodami běžně známými 2' z literatury. Konečně, jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I , kde R je fyziologicky hydrolysovatelný ester jako je acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl apod., se mohou aplikovat přímo hostiteli bez odstranění chránících skupin, nebot tyto estery jsou hydrolyzovatelné in vivo za fyziologických podmínek.

5 15

Rozumí se, že tam, kde R , R , R nebo R substituent nebo heterocyklický kruh je připojen k substituentu A obsahujícímu funkční skupinu, která může interferovat s uvažovaným průběhem reakce, pak tato skupina může být chráněná běžnou chránící skupinou a pak po jejím odstranění se regeneruje požadovaná funkční skupina.

Vhodné chránící skupiny a postupy pro zavedení a odstranění těchto skupin jsou běžně známé v literatuře.

Ve variantě výše uvedeného postupu se karboxylové chránící skupina meziproduktu II může odstranit před kvarternizačním stupněm. Tak skupina, chránící karboxyl, se odstraní postupem popsaným výše a získá se odpovídající volná karboxylové kyselina a volná kyselina sé pak kvarternizuje alkylačním činidlem R -X' za vzniku požadovaného kvarternizovaného produktu vzorce I.

Jestliže se meziprodukt Ila bez chránící skupiny kvarternizuje, pak se jako rozpouštědlo může použít voda nebo nereaktivní organické rozpouštědlo nebo jejich směs. Příklady vhodných rozpouštědel jsou voda, organická rozpouštědla jako je chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsufloxid a dimethylformamid a směsi voda-organické rozpouštědlo, jako je voda-aceton nebo voda-dimethylformamid.

Teplota pro kvarternizaci meziproduktu Ha není kritická a teploty v rozmezí od asi -40 °C do asi teploty místnosti se běžně mohou použít. S výhodou se reakce provádí při teplotě asi 0 °C.

Jestliže se meziprodukt Ha získá jako sůl karboxylové kyseliny, je potřebí přidat silnou kyselinu, jako je toluensulfonová kyselina, aby se před kvarternizaci uvolnila volná karboxylová kyselina.

Bylo nalezeno, že to značně usnadňuje preferenční kvarternizaci na dusíkovém atomu v kruhu.

Výše popsaná varianta je zejména použitelná, jestliže karboxylová chránící skupina je snadněji odstranitelná z nekvarternizovaného meziproduktu XI než z kvarternizovaného meziproduktu I. Například při přípravě produktu vzorce

R) (R) z meziproduktu vzorce

odstranění allylové chránící skupiny před kvarternizaci vede k lepším výtěžkům požadovaného konečného produktu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce J. používané pro postup podle předloženého vynálezu je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III

(III) kde r\ R® a R^® mají význam uvedený výše a kde R² , reprezentuje běžnou snadno odštěpitelnou skupinu chránící karboxyl. Sloučeniny vzorce III jsou uvedené například v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 38 869 (sloučenina 7) a v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 54 917 a mohou se připravit výše popsanými obecnými metodami.

Postup pro přípravu sloučenin vzorce I z výchozích materiálů vzorce III se může shrnout v následujícím reakčním schématu:

*

5»»

L = běžná odstupující skupina

Obměna výše popsaného postupu je patrná z následujícího reakčního schématu

R® o1---1--= _d15

HS-A(IV)

COOR²

R®

R¹⁵

S A

COOR² odstranění chránicí skupiny

(III

Jestliže se pracuje podle výše popsaného postupu, pak se výchozí materiál vzorce XII nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle, jkao je methylenchlorid, acetonitril nebo dimethylformamid s asi ekvimolárním množstvím činidla R°-L, jako je anhydrid p-toluensulfonové kyseliny, anhydrid p-nitrobenzensulfonové kyseliny, anhydrid 2,4,6-triisopropylbenzensulfonové kyseliny, anhydrid methansulfonové kyseliny, anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, difenylchlorfosfát, toluensulfonylchlorid, p-brombenzensulfonylchlorid apod., kde L je odpovídající odstupující skupina, jako je toluensulfonyloxyskupina, p-nitrobenzensulfonyloxyskupina, difenoxyfosfinyloxyskupina a ostatní odstupující skupiny, které jsou odštěpitelné běžnými postupy známými z literatury.

Reakce pro odstranění odstupujících skupin v poloze 2 meziproduktu III se s výhodou provádí v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. při teplotě od asi -20 °C do +40 °C, s výhodou při teplotě asi 0 °C.

Odstupující skupina L meziproduktu IV může být také atom halogenu a v tomto případě se tato skupina odštěpuje reakcí meziproduktu III s halogenačním činidlem jako je 0^PC1₃ a (00) ^PB^, oxalylchlorid apod. v rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril, tetrahydrofuran apod., v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod.

Meziprodukt IV se může případně isolovat, s výhodou se však použije v následujícím stupni bez isolace nebo čištění.

Meziprodukt IV se pak převede na meziprodukt II běžnou reakcí. Tak meziprodukt IV se může nechat reagovat s asi ekvimolárním množstvím heteroarylalkylmerkaptanu obecného vzorce

kde A je nerozvetvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku a reprezentuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující kvartér nizovatelný dusík v kruhu, přičemž tento kruh je připojen na A přes at om uhJ ík*. '.mhu, v inertním organickém rozpouštědle, jako je dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril a v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo 4-dimethylaminopyridin.

Teplota pro odštěpení není rozhodující, s výhodou se však pohybuje v rozmezí od asi -40 °C do 25 °C. Nejlépe se reakce provádí za chlazení, např. při teplotě od asi 0 °C do -10 °C.

Zatímco výše popsaný postup je vhodný pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu kolega Pierre Dextraze nalezl nový postup pro přípravu sloučenin vzorce I. Tento alternativní postup, který je uveden a nárokován v souběžné USA patentní přihlášce podané stejného dne jako tato přihláška, je popsán níže jako příklad.

V alternativním postupu přípravy sloučenin vzorce I se meziprodukt obecného vzorce IV

(IV) kde r\ R⁸ a mají význam uvedený výše, je běžná snadno odstranitelná skupina chránící karboxyl a L je běžná odstupující skupina, jako je toluensulfonyloxyskupina, ρ-nitrobenzen;>ulíony loxyskupina, difenyloxyfosfinyloxyskupina nebo atom halogenu se nechá reagovat s thiolem vzorce VII

HS-A (VII) kde A a mají význam uvedený výše a X je anion, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti base za vzniku karbapenemového produktu obecného vzorce I' _n15

R° H

N R³

2.....-N - \ ,/

O COOR²

ď) kde R¹, R⁸, R“ , A, R¹ _ 2' a X mají význam uvedený výše a případně se karboxylové chránící skupina R odstraní a získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I s odstraněnou chránící skupinou nebo její farmaceuticky vhodná sůl.

Alternativní postup využívá meziprodukt vzorce

(IV) který jak bylo uvedeno výše byl nárokován například v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 38 869 a 54 917 a který může být připraven obecnými metodami v této přihlášce popsanými.

L reprezentuje běžnou odstupující skupinu (definovanou jako X v evropské zveřejněné patentní přihlášce č. 38 869, jako atom chloru, bromu, jodu, benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethan sulfonyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo di(trichlorethoxy)fosfinyloxyskupinu. Výhodnou odstupující skupinou je difenoxyfosfinyloxyskupina.

Meziprodukty vzorce IV se obecně tvoří in šitu reakcí meziproduktu vzorce III

R⁸ H _r15

O coor^2< (III) kde R¹, R⁸, R¹⁵ a R² mají význam uvedený výše, s vhodným acylačním činidlem R°-L. Výhodný meziprodukt IV, kde L je difenoxyfosfinyloxyskupina, se může připravit reakcí ketoesteru III v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo dimethylformamid s asi ekvimolárním množstvím difenylchlorfosfátu v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod, při teplotě od asi -20 °C do +40 °C, s výhodou asi 0 °C. Meziprodukt IV se může případně isolovat, ale s výhodou se používá jako výchozí materiál pro alternativní postup bez isolace nebo Čištění.

Karbapenemový meziprodukt IV se nechá reagovat s kvarterním aminthiolein obecného vzorce

VII

má význam definovaný výše a X je anion. Reakce se provádí v. inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, směs acetonítril-dimethylformamid, tetrahydrofuran, směs tetrahydrofuran-voda, směs acetonitril-voda nebo aceton v přítomnosti base.

Typ base není rozhodující . Vhodnými baserri jsou hydroxid sodný, diisopropylethylamin,

1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, 1,5-diazabicyklo(4,3,0)non-5-en a trialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jako je triethylamin, tributylamin nebo tripropylamin.

Reakce meziproduktu IV a thiolu VII se může provádět v širokém, rozmezí teplot, například od -15 °C do teploty místnosti, s výhodou se však provádí při teplotě v rozmezí od asi -15 °C do +15 °C nejlépe kolem 0 °C.

Karbapenemové produkty připravené reakcí kvarterního aminthiolu VII s meziproduktem obecného vzorce IV jsou spojené s aniontem (například (C^H^O)₂?Ο₂ Θ, Cl θ nebo anion spojený s kvarterním thiolem), který v tomto stadiu může být nahrazen jiným aniontem, například takovým, který je farmaceuticky vnodnější. Tato výměna se provádí běžným způsobem. Alternativně se anion může odstranit během následujícího stupně odstraňujícího chránicí skupinu.

Jestliže kvarternizováná karbapenemová sloučenina a anion tvoří nerozpustný produkt, pak se tento produkt může krystalizovat a jímat čistý filtrací.

Pro vytvoření požadovaného karbapenemového produktu se skupina R₂, chránicí karboxyl ve sloučenině I' může případně odstranit běžnými postupy jako je solvolysa, chemická redukce nebo hydrogenace. Jestliže se použije chránicí skupina, jako je p-nítrobenzyl, benzyl, benzhydryl nebo 2-naftylmethyl, které se mohou odstranit katalytickou hydrogenaci, pak. meziprodukt I* ve vhodném rozpouštědle, jako je směs dioxan-voda-ethanol, tetrahydrofuran-diethylether-pufr, tetrahydrofuran-vodný hydrogenfosforečnan draselný-isopropanol, nebo pod. se mohou nechat reagovat za tlaku vodíku od 0,1 do 0,4 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 do 50 °C po dobu 0,24 do 4 hodin.

Jestliže je skupina jako je o-nitrobenzvi, pak pro odstranění chránicí skupiny se může také použít fotolysa. Chránicí skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethy1, se mohou odstranit mírnou redukcí zinkem.

Allylová chránicí skupina se může odstranit použitím katalyzátoru obsahujícího směs sloučeniny paladia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo diethylether.

Obdobně se jiné běžné chránicí skupiny pro karboxyl mohou odstranit metodami běžně známý 2 ' mi v oboru. Konečně jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I , kde R je fyziologicky hydrolysovatelný ester, jako je acetoxymethy ’ , ftalíd’.-¹, iudanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl apod. se mohou aplikovič přímo hostiie.lj oez odstranění chránících skupin, neboř tyto estery jsou hydrolysovatelné in vivo za fyziologických podmínek.

Thiolové meziprodukty vzorce VII se mohou připravit například z odpovídájícíh thiolacetátových sloučenin obecného vzorce

kde A má význam uvedený výše a

reprezentuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující kvartér· nizovatelný atom dusíku v kruhu, přičemž tento kruh je připojen na A přes atom uhlíku v kruhu Thiolacetátová sloučenina se kvarternizuje reakcí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether, dichlormethan, methylenchlorid, dioxan, benzen, xylen, toluen nebo jejich směsi s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce

X kde R má význam definovaný výše a X je běžná odstupující skupina, jako je atom halogenu (chloru, bromu nebo jodu, nejlépe jodu) nebo esterová část sulťonátu, jako je mesylát, tosylát nebo triflát. Teplota pro alkylační reakci není kritická a výhodné jsou teploty v rozmezí od asi 0 °C do 40 °C.

Před reakcí s karbapenemovým meziproduktem IV se kvarternizovaná thiolacetátová sloučenina podrobí kyselé nebo basické hydrolyse, aby se uvolnil kvarterní thiolový meziprodukt VII. Tato hydrolysa se s výhodou provádí bezprostředně před reakcí se sloučeninou vzorce IV tak, aby se minimalizoval rozklad relativně nestálého kvarterního thiolu VII.

Vhodným výběrem rozpouštědel se reakce v meziproduktu III na konečný produkt I může provádět bez isolace různých meziproduktů, to jest takzvaným postupem v jedné baňce”.

Příklad takového postupu je znázorněn níže v příkladu 22.

Jako v případě jiných beta-laktamových antibiotik, sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést známými postupy na farmaceuticky vhodné sole, které pro účely předloženého vynálezu jsou v podstatě ekvivalentní sloučeninám, které nejsou ve formě soli.

Tak například se může rozpustit sloučenina vzorce I, kde R je aniontový náboj ve vhodném inertním rozpouštědle a pak se přidá ekvivalent farmaceuticky vhodné kyseliny. Požadovaná adiční sůl s kyselinou se může isolovat běžnými postupy, například srážením rozpouštědel, lyofilizací apod.

Tam, kde jsou přítomné jíně basické nebo kyselé' funkční skupiny ve sloučeninách vzorce I, mohou se obdobně připravit známými metodami farmaceuticky vhodné adiční sole s basemi a adiční sole s kyselinami.

Rozumí se, že určité produkty spadající do rozsahu obecného vzorce I mohou vznikat ve formě optických isomerů, jakož i ve formě epimerních směsí. Do rozsahu předloženého vynálezu jsou zahrnuté všechny optické isomery a epimerní směsi.

Například jestliže substituent v poloze 6 je hydroxyethyl, pak substituent může být bud v R nebo S konfiguraci a vzniklé isomery, jakož i epimerní směsi spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučenina vzorce 1, kde R je atom vodíku nebo aniontový náboj nebo její farmaceuticky 2.

vhodná sůl, se může také převést běžnými způsoby na odpovídající sloučeninu, kde R je fyzi2 ologicky hydrol>sovatelná esterová skupina nebo sloučenina vzorce I, kde R je běžná skupina 2 chránící karboxyl, se může převést na odpovídající sloučeninu, kde R je atom vodíku, aniontový náboj nebo fyziologicky hydrolysovateiná esterová skupina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.

Nové deriváty karbapenemu obecného vzorce I, kde R² je atom vodíku, aniontový náboj nebo jeho fyziologicky hydrolysovateiná skupina chránící karboxyl, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinnými antibiotiky na různé gram-positivní a gram-negativní bakterie a mohou se použít například jako přísady ke krmivům pro zvýšení růstu, jako ochranné prostředky pro potraviny, jako baktericidy pro průmyslové aplikace, například pro ve vodě rozpustná barviva a okružní vody v papírnách, kde inhibují růst škodlivých bakterií a jako desinfekční činidla pro rozklad a inhibici růstu škodlivých bakterií u lékařských a zubolékařských nástrojů.

Zejména jsou však užitečné při léčení infekčních onemocnění u lidí a jiných zvířat způsobených grampositivními nebo gramnegativními bakteriemi.

Farmaceuticky ativní sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít samostatně nebo se mohou upravovat na farmaceutické směsi obsahující kror«c aktivních karbapenemových složek farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Sloučeniny se mohou aplikovat různými způsoby, přičemž jako hlavní přicházejí v úvahu aplikace orální, topická nebo parenterálni (například intravenosní nebo intramuskulární injekce). Farmaceutické směsi mohou být pevné například ve formě tablet, prásků, kapslí apod. nebo kapalné, jako jsou roztoky, suspense nebo emulse.

Směsi pro injekce, výhodný způsob aplikace, se mohou připravit v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo v zásobnících pro více dávek a mohou obsahovat pomocná činidla, jako jsou suspensní, stabilisační a dispergační činidla. Směsi mohou být ve formě přímo použitelné pro aplikaci nebo v práškové formě pro rekonstituci ve vhodnou dobu tím, že se přidá vhodný nosič, jako je sterilní voda.

Dávka, která se má aplikovat, závisí zejména na použité sloučenině, určité formulaci směsi, způsobu aplikace, typu a stavu pacienta a na cílovém miste, a organismu, který má být léčen. Výběr určité výhodné dávky a způsobu aplikace se pak ponechává na zkušenostech lékaře. Obecně se však sloučeniny aplikují parenterálně nebo orálně savci v množství od asi 5 do 200 mg/kg/den.

Aplikace se obecně provádí v rozdělených dávkách, to jest třikrát až čtyřikrát za den.

Pro objasnění účinného širokého spektra antibakteriální aktivity karbapenemů podle vynálezu, jak in vitro tak in vivo a nízké toxicity sloučenin jsou biologická data uvedená níže srovnána s výhodnými karbapenemovými sloučeninami podle předloženého vynálezu.

Aktivita in vitro

Vzorky karbapenemových sloučenin připravenýchv příkladech 1 a 2 po rozpuštění ve vodě a zředění živným mediem vykazují následující minimální inhibični koncentrace (MIC) v /ig/ml na uvedené mikroorganismy. Test byl stanoven inkubací přes noc při 37 °C- zředěním ve zkumavce Jako srovnávací sloučenina byl použit N-formimidoylthiermamycin,

In vitro aktibakteriální aktivita karbapenemového derivátu podle příkladu 1

Organismus MIC (^g/ml)

Nová sloučenina N-formimidoylthienamycin

s.	pneumoniae A-9585	0,25	0,004
s.	Pyogenes A-9604	0,06	0,001
s.	aureus A-9537	0,13	0,004
s.	aureus + 50% sérum A-9537	0,03	0,016
s.	aureus (Pen-res.) 1-9606	0,06	0,008
s.	aureus (Meth-res.) A-15097	4	0,5
s.	faecalis A20688	0,5	0,5
E.	coli (10 4 zřed.) A15119	0,06	0,016
E.	coli (10~3) A15119	-	0,03
E.	coli (ΙΟ-2) A15119	-	0,06'
E.	coli (10~4) A20341-1	0,03	0,03
E.	coli (10-3) A20341-1	-	0,03
E.	coli dO'2) A20341-1	-	0,13
K.	pneumoniae A-9664	0,25	0,13
K.	pneumoniae A20468	0,25	0,06

pokračování tabulky

Organismus	MIC ýig/ml) Nová sloučenina	N-formimidoylthienamycin
P. mirabilis A-9900	0,13	0,06
P. vulgaris A21559	0,13	0,03
P. morganii A15153	0,13	0,13
P. rettgeri A22424	0,25	0,25
S. marcescens A20019	0,13	0,03
E. cloacae A-9596	0,13	0,06
E. cloacae A-9656	0,13	0,06
P. aeruginosa A-9843A	4	1
P. aeruginosa A21213	1	0,25
H. influenzae A-9833	16	16
H. influenzae A20178	32	32
H. influenzae A21522	8	32
B. fragilis A22862	0,03	0,016
B. fragilis A22053	0,03	0,06
B. fragilis 122696	0,25	0,13
B. fragilis A22863	0,03	1

In vitro antibakteriální aktivita karbapenemového derivátu podle příkladu 2

Organismus MIC ^ug/ml)

Nová sloučenina N-formimidoylthienamycin

s.	pneumoniae A-9585	0,001	0,002
s.	pyogenes A-9604	0,001	0,002
s.	aureus A-9537	0,004	0,004
s.	aureus A-9537 + 50% sérum	0,016	0,016
s.	aureus A-9 6 0 6 (Pen-re s.)	0,008	0,008
s.	aureus (Meth-res.) A15097	8	4
s.	faecalis A20688	0,25	0,5
E.	coli A15119	0,016	0,016
E.	coli A2034L-1	0,016	0,03
K.	pneumoniae A-9664	0,06	0,06
P.	mirabilis A-9900	0,03	0,06
P.	vulgaris A21559	0,016	0,03
P.	morganii A15153	0,06	0,13
P.	rettgeri A22424	0,13	0,13
s.	marcescens A20019	0,03	0,03
E.	cloacae A9659	0,13	0,06
E.	cloacae A9656	0,25	0,06
P.	aeruginosa A9843A	8	1
P.	aeruginosa A21213	2	0,25
	Aktivita in vivo
	Therapeutický účinek in vivo	sloučeniny podle příkladu 1	a N^formimidoylthienamycinu

po intramuskulární aplikaci myším experimentálně infikovaným různými organismy je patrný v následující tabulce. Hodnoty Ρϋ^θ (dávka v mg/kg nutná pro 50% ochranu infikovaných myší) jsou následující:

Ochranný účinek při intramuskulárním léčení infikovaných myší

Organismus	Infekce (počet organismů)	PDj-0 (léčení (mg/kg) Sloučenina podle příkladu 1	N-formimidoyl- thienamycin
P.	, mirabilis	A-9900	3,6 χ 106	3,3	3X /15x
P.	. aeruginosa	A-9843a	5,5 χ 104	0,3	0,5x
P.	. aeruginosa	A-20481	5,4 χ 104	0,63	0,4X
P,	, aeruginosa	A-20599	1,4 χ 105	0,7	0,18x
s.	aureus	A-9606	6,6 χ 10~8	0,09	0,07x
s.	faecalis	A-20688	2,3 χ 108	3,3	2,8X
E.	coli	A-15119	6,2 x 10 6	0,6	2,5X
K.	. pneumoniae	A-9964	5,1 x 10®	2,5	2,2X

historická data sled ošetření: S výjimkou E. coli A15119 a K. pneumoniae A9964, se myši ošetří i.m. drogou 0 a 2 hodiny po infekci. Pro E. coli a K. pneumoniae ošetření bylo 1 a 3,5 hodin po infekci. Při každém testu bylo použito 5 myší na dávku.

Toxicita

Toxicita sloučeniny podle příkladu 1 byla stanovena intracraniální aplikací myším a výsledky jsou shrnuté v tabulce níže:

Toxicita pro intracraniální aplikaci myším

Sloučenina

Nejvyšší dávka (mg/kg) x_T Bez klinických ^Βυ50 známek toxicity (mg/kg) sloučenina podle přikladu 1

N-formimidoylthienamycin

5

2 ^5 ^x průměr 25/myší/ sloučenina

Hladiny v krvi myší po intramuskulární aplikaci

Hladiny v krvi a poločas sloučeniny podle příkladu /0 mg/kg myši jsou patrné z následující tabulky:

po intramuskulární aplikaci

Sloučenina	10	20	Hladina v 30 45	krvi 60	(^ig/ml) 90	xt.l/2 (min)	XXAUC (^ug.h/ml)
sloučenina podle příkladu 1	14	10,8	6,8 2,6	0,8	Zl· 0,6	10	6,3
N-formimidoylthienamycin	12,6	9,9	7,3 2,6	0,7	< 0,3	9	6

Sloučeniny se rozpustí v 0,lM fosfátovém pufru pH 7. Hodnoty jsou z jednoho testu, byly použity 4 myši na sloučeninu. ^X tl/2 - poločas v minutách ^xx AUC - vztahuje se na plochu pod křivkou.

Vylučování močj

Vylučování moč/ sloučfniny vriÍp příkladu 1 po intramuskulární aplikaci (20 mg/kg) myším je patrné z n/sJcdu ; . : * ·ϊ>' · .

Vylučování močí po intramuskulární aplikaci 20 mg/kg myším

Sloučenina	Procenta vyloučené dávky
0-3	3-6 hodiny po	6-24 aplikaci	0-24
sloučenina podle příkladu 1	26,1	0,5	0,1	26,7 + 6,7
N-formimidoylthienamycin	12,1	0,1	<0,1	12,2 + 3,6

Sloučeniny se rozpustí v 0,lM fosfátovém pufru pH 7. Hodnoty jsou z jednoho testu, byly použity 4 myši na sloučeninu.

Aktivita in vitro

Vzorky sloučenin karbapenemu uvedené níže (identifikované podle čísel příkladů) pro roz puštění ve vodě a zředění živným mediem vykazují následující minimální inhibiční koncentrace (MIC) v yug/ml na uvedené mirkoorganismy. Test proveden inkubací přes noc při 37 °C zředěním ve zkumavce. V následujících tabulkách je .jako srovnávací sloučenina použit N-formimidoylthienamycin.

Organismus MIC ^ug/ml)

	př. 3	př. 4	př. 5	př. 6	př. 7	MK 0787
s.	, pneumoniae	1-9585	0,002	0,002	0,004	0,004	0,004	0,002
s.	pyogenes	A-9604	0,002	0,001	0,004	0,004	0,004	0,002
s.	, faecalis	A20688	0,5	0,5	0,25	0,5	0,13	0,5
s.	. aureus	A-9537	0,016	0,008	0,004	0,03	0,008	0,004
5.	. aureus
+	50% sérum	1-9537	0,016	0,03	0,016	0,06	0,03	0,016
s.	aureus	A-9606
(Pen-res)		0,016	0,016	0,008	0,03	0,016	0,008
S.	aureus	A15097	4	4	8	4	2	4

(Meth-res)

E.	coli	A15119	0,03	0,016	0,016	0,06	0,004	0,016
E.	coli	A20341-1	0,016	0,016	0,016	0,06	0,004	0,03
K.	pneumoniae	A-9664	0,06	0,03	0,03	0,13	0,016	0,06
K.	pneumoniae	120468	0,06	0,03	0,06	0,25	0,016	0,13
E.	clocae	A-9659	0,13	0,03	0,06	0,25	0,016	0,06
E.	clocae	A-9656	0,13	0,06	0,13	0,25	0,016	0,06
P.	mirabilis	A-9900	0,13	0,06	0,03	0,025	0,016	0,06
P.	vulgaris	A-21559	0,016	0,016	0,016	0,06	0,008	0,03
M.	morganii	A15153	0,13	0,016	0,06	0,13	0,016	0,13
P.	rettgeri	A22424	0,25	0,13	0,13	0,25	0,06	0,13
S.	marcescens	A20019	0,016	0,03	0,06	0,13	0,008	0,03
P.	aeruginosa	A-9843a	2	2	4	8	1	0,25
P.	aeruginosa	A21213	0,5	0,13	2	1	0,25	0,25
H.	influenzae	A-9833	2	2	4	>32	>32	16
H.	influenzae	A21518	2	2	4	732	>32	16
B.	fragilis	A22862	0,25	0,06	0,03	0,03	0,016	0,06
B.	fragilis	A22696	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25	0,13

^xN-formimidoylthienamycin

Organismus	př. 8	MIC ^ug/ml)
př. 9	př. 10	př. 11	MK 0787
S.	pneumoniae	A-9585	0,002	0,001	0,001	0,002	0,002
S.	pyogenes	A-9604	0,002	0,001	0,001	0,002	0,0Q2
S.	faecalis	A20688	0,5	0,13	0,25	0,5	0,25
S.	aureus	A-9537	0,008	0,004	0,008	0,004	0?002
S.	aureus	A-9537	0,03	0,008	0,06	0,016	0,016

(50% sérum)

S.	aureus	A-9606	0,03	0,008	0,008	0,016	0,008
(Pen-res)
s.	aureus	A15097	-	-			-
(Meth-res)
E.	coli	A15119	0,016	0,008	0,016	0,016	0,016
E.	coli	A20341-1	0,03	0,004	0,008	0,03	0,016
K.	pneumoniae	A-9664	0,03	0,016	0,06	0,03	0,03
K.	pneumoniae	A20468	0,13	0,03	0,13	0,13	0,13
E.	clocae	A-9659	0,13	0,03	0,013	0,06	0,13
E.	clocae	A-9656	0,06	0,03	0,13	0,13	0,06
P.	mirabilis	A-9900	0,13	0,016	0,13	0,03	0,03
P.	vulgaris	A21559	0,03	0,008	0,016	0,03	0,016
M.	morganii	A15153	0,13	0,03	0,13	0,06	0,06
P.	rettgeri	A22424	0,13	0,06	0,13	0,13	0,13
S.	marcescens	A20019	0,06	• 0,016	0,06	0,06	0,03
P.	aeruginosa	A-9843A	1	2	32	0,5	1
P.	aeruginosa	A21213	0,25	0,13	2'	0,13	0,13
XN-	-formimidoylthienamycin

Organismus	pr. 12	MIC yug/ml) př. 13	př. 14	MK 0787X
S.	, pneumoniae	A-9585	0,002	0,0005	0,0005	0,002
S.	pyogenes	A-9604	0,004	0,0005	0,0005	0,002
S.	faecalis	A20688	0,5	0,13	0,13	0,25
S.	. aureus	A-9537	0,008	0,008	0,008	0,002
s.	aureus	A-9537	0,016	0,016	0,03	0,008
+	50% sérum
s.	aureus	A-9606	0,03	0,008	0,016	0,008
(Pen-res)
s.	aureus	A15097	-	-	-	-
(Meth-res)
E.	coli	A15119	0,016	0,004	'0,008	0,016
E.	coli	A20341-1	0,008	0,008	0,008	0,016
K.	pneumoniae	A-9664	0,03	0,03	0,03	0,03
K.	pneumoniae	A20468	0,06	0,13	0,03	0,06
E.	cloacae	A-9659	0,06	0,06	0,03	0,06
E.	cloacae	A-9656	0,03	0,03	0,03	0,06
P.	mirabilis	A-9900	0,03	0,016	0,016	0,016
P.	vulgaris	A21559	0,016	0,008	0,016	0,016
M.	morganii	A15153	0,06	0,016	0,03	0,06
P.	rettgeri	A22424	0,13	0,25	0,06	0,13
S.	marcescens	A20019	0,03	0,016	0,016	0,03
P.	aeruginosa	A-9843A	16	32	8	1
P.	aeruginosa	A21213	2	2	0,5	0,13

^XN-formimidoylthienamycin

Aktivita in vivo

Therapeutický účinek určitých sloučenin podle předloženého vynálezu a N-formimidoylthienamycinu (MK 0787) po intramuskulární aplikaci myším experimentálně infikovaným různými organismy je uveden níže.

Jsou uvedeny hodnoty ΡΟ₅θ (dávka v MG/kg), které poskytuji 50% ochranu infikovaných myší.

Ochranný účinek při intramuskulárním léčeni infikovaných myší

PDjg/léčení (mg/kg)

	př. 6	př. 8	př. 9	př. 12	př. 14	MK 0787
s.	aureus	A9606	-	0,21	-	0,89	0,07	0,07
E.	coli	A15119	-	0,86	1,2	-	-	3
K.	pneumoniae	A9664	-	1,8	1,8	-	-	3
P.	mirabilis	A9900	-	1,4	7,1	-	-	9
P,	aeruginosa	A9843A	0,4	0,19	0,19	1,8	0,45	1
P,	aeruginosa	A24081	-	0,33	0,19	-	-	0,4

	př. 3	př. 4	př. 7	MK 0787
s.	aureus	A9606	0,07	0,1	0,2	0,07
E.	coli	A15119	1	0,4	0,2	3
K.	pneumoniae	A9664	3	3	1	3
P.	mirabilis	A9900	2	4	2,4	9'
P.	aeruginosa	A9843A	0,5	0,2	0,2	0/5
P.	aeruginosa	A24081	0,8	0,2	0,1	0,4
			př. 5	MK 0 7 8 7
S.	aureus		0,2	0,07
E.	coli		4	2,2
K.	pneumoniae		3	2,3
P.	mirabilis		10	9
P.	aeruginosa	A9843A	1,6	0,5

Hladiny v krvi myší po intramuskulární aplikaci

Hladiny v krvi a poločas určitých sloučenin podle předloženého vynálezu po intramolekulární aplikaci 20 mg/kg myším jsou uvedeny níže.

Sloučenina	C max Qig/ml)	* Tl/2 (min)	XX AUC (jog.h/ml)
přiklad 1	14	10	6,3
příklad 2	13,9	9	5,3
příklad 3	14,5	10	• 6,9
příklad 4	15,5.	11	7,7
příklad 5		-	-
příklad 6	17,7	9	8,5
přiklad 7	19,2	11	11,8
příklad 8	18,8	11	10,5
příklad 9	16,7	12	ó , 5

pokračování tabulky

Sloučenina	c max (/jg/ml)	x T1/2 (min)	XX AUC ^ug.h/ml)
příklad 10	20,1	11	9,5
příklad 11	14,9	11	7,4
příklad 13	14,8	11	6,4
příklad 14	15,8	13	7,6

Sloučeniny se rozpustí v O,1M fosfátovém pufru, pH 7. Hodnoty jsou z jednoho testu, myši na jednu sloučeninu.

x ~ P°^{ločas v} minutách ^XXAUC - plocha pod křivkou koncentrace v krvi v časovém období

Následující příklady objasňují, ale neomezují rozsah předloženého vynálezu.

Přiklad 1

Příprava vnitřní soli l-methyl-4-[2-karboxy-6alfa-[l(E)-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0] hept-2-en-3-thiomethyl]pyridiniumhydroxidu

Roztok 673 g (1,86 mmol) p-nitrobenzyl 6alfa-[l-(R)-hydroxyethylj-3,7- dioxo-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboxylátu v 10 ml acetonitrilu se ochladí v atmosféře dusíku na -10 °C.

%

Přidá se roztok 245 mg (1,90 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu a pak se během dvou minut přikape 510 g (1,90 mmol) difenylchlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu.

Vzniklý roztok se míchá 15 minut při -10 °C za vzniku p-nittrobenzyl-3-(difenylfosforyloxy)-6alfa-[l-(R(-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0] -hept-2-en-2-karboxylátu.

K tomuto roztoku se přidá roztok 245 mg (1,90 mmol) diisorpopylethylaminu v 0,5 ml aceto nitrilu a potom roztok 270 mg (2,16 mmol) 4-merkaptomethylpyridinu v 0,5 ml acetontirilu. Reakční směs se míchá při -10 °C 60 minut a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje 5 ml ledového acetonitrilti za vzniku 660 mg (76 % výtěžek) sloučeniny 2 ve formě bílých krystalků, t.t. 145 °C.

NMR (DMSO-d6) delta:

1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2 až 3,4 (3H, m), 3,7 až 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,25 (1H, d, 5,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 5,5 Hz), J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz) a 8,58 )2H, d,

4,1 (2H, m),

J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d,

J = 5,5 Hz),

IC (KBr) gama max: 3 400,

790,

695 a 1 600 cm

Analýza: vypočteno pro ^C22^H21^N3°6^S

58,01 % C, 4,56 % H, 9,23 nalezeno 57,74 % C, 4,56 % H, 9,58 % N, 7,04 % S. % N, 7,21 % S.

K roztoku 660 .mg (1,41 mmol) meziproduktu 2 v 140 ml acetonu se přidá 5 ml methyljodidu. Reakční roztok se míchá 8 hodin při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklá světle žlutá pevná látka se rozmělní s diethyletherem a získá se 779 mg (90% výtěžek) sloučeniny 3 jako bílé amorfní pevné látky, t.t. 130 °C (rozklad).

NMR (DMSO-d6) delta: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2 až 3,4 (3H, m), 3,7 až 4,1 (2H, m),

4.25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,0 Hz)

8.25 (2H, d, J· = 9,0 Hz) a 8,90 (2H, d, J = 7,0 Hz).

IČ (KBr) gama„ : 3 400, 1 770, 1 690 a 1 640 cm^-1.

max ·

Analýza pro ^C23^H24^N3°6^SI'^H2° vypočteno 44,39 % C, 4,22 % H, 6,82 % N, 5,20 % S, nalezeno 44,66 % C, 4,01 % H, 6,84 % N, 5,64 % S.

K roztoku 779 mg (1,27 mmol) sloučeniny 3 ve směsi tetrahydrofuranu, etheru (80 ml-80 ml-100 ml) se přidá 140 mg (1,4 mmol) hydrogenuhličitanu (0,7 mmol) dibasiokého fosforečnanu draselného.

vody a diethyldraselného a 125 mg

Potom se přidá 700 mg 10% paladia na uhlí a směs se hydrogenuje 45 minut při 276 kPa na Paarově třepačce. Směs se přefiltruje a katalyzátor se pak promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací vody se extrahují diethyletherem (150 ml) a pak se lyofilisací získá hnědý prášek.

Tento surový materiál se čistí na C^g BONDAPAK koloně s reversní fází (30 g) Waters Associates) a eluuje se vodou za tlaku 55,2 kPa. Každá frakce (20 ml) se oddělí vysokotlakou kapalinovou chromatografii a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max = 300 nm se spojí a lyofilisací se získá 135 mg (32% výtěžek) sloučeniny 4 ve formě světle žluté pevné látky.

NMF	t (D2O)	delta:	1,25 (3H, d, J = 6,0 a 2,5 Hz), 3,9 až 4,
d,	J = 6,0 Hz), 8,72
IČ	(KBr)	gamamax	: 3	400, 1 755, 1 640
UV	lambda	max (H2'	0) :	296 nm (epsilon =
ř í k	lad	2

Hz), 2,7 až 3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 9,0 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, s), 8,10 (2H,

(2H, d,	J = 6,0 Hz).
a 1 590	-1 cm
7 782),	258 nm	(epsilon = 6 913)

OH

S· ©

N- CH

OH

CO₂pNB

CO₂PNB

Suspense karbapenemu 3 (890 mg, 1,85 mmol) a 7 ml jodmethanu v 200 ml bezvodého acetonu a 12 ml methylenchloridu se míchá 24 hodin při 25 °C. Po 18 hodinách se reakční směs stává čirým roztokem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se potom promyje diethyletherem, vznikne 920 mg (1,48 mmol) (79,8 %) sloučeniny 4 ve formě pěnovité pevné látky.

IČ (technika KBr) 1 765, 1 690 cm

NMR (DMSO) delta: 1,3 (3H, d, J - 3,0 Hz), 3,1 až 3,7 (7H, m) , 4,1 Í3H, m) , 4,3 (3H, s) , 5,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,1 (2H, d, J = 3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J = = 3,0 Hz), 7,6 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,2 (2H, d, J = 4,0 Hz).

B.

CHq

CO₂pNB (Η) γ

Ke karbapenemu 4 (920 mg, 1,47 mmol) rozpuštěného v 90 ml tetrahydrofuranu, 90 ml diethyletheru a 90 ml vody se přidá 265 mg (1,51 mmol) dibasického fosforečnanu draselného,

190 mg (1,9 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a 800 mg 10% paladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 1 hodinu při 310 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se promyje diethyletherem (3 x 25 ml).

Vodná vrstva se lyofilizuje a získá se hnědavá látka, která se čistí dvakrát chromatografií na 12 g C^gBONDAPAK koloně s reversní fází (Waters Associates) (H₂O) a získá se 55 mg sloučeniny 5.

IČ (KBr-teohnika): 1 750, 1 640 cm ³.

NMR (D₂O) delta: 1,30 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,0 - 3,5 (7H, m), 4,3 (3H, s), 4,0 až 4,5 (3H, jn), 7,90 (2H, d), 8,70 (2H, d).

OH

ch₃

Přiklad 3

Příprava 3-(N-methylpyridin-3-y1-methylthio)-6alfa-f1-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

CH₃I

OH

Pd/C,H₂

CH,

COjpNB

OH

CH,

CO,

1'

3-(N-methylpyridin-3-yl-methanthio)-6alfa-Q-(R)-hydroxyethyl3-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2~en-2-karboxylát

K roztoku 730 mg (1,56 mmol) sloučeniny 19 ve 120 ml acetonu se přidá 5 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje apromyje acetonem (10 ml) a získá se 940 mg (100% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 20 jako světle žlutého prášku.

NMR (DMSO-d6) delta: 1,25 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,6 až 4,3 (5H, ni) , 4,20 (3H, s) , 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,40 <2H, ABq, J = 12, 16 Hz) a 7,6 až 9,2 (9H, m).

IC (technika KBR) lambda_max: 3 300, 1 765 a 1 690 cm”¹.

Analýza pro ^C23^H24^N3°6^S1¹1 vypočteno 46,24%C, 4,05% H, 7,03% N, 5,37% S, nalezeno 45,82 % C, 4,11 % H, 6,87 % N, 6,10 % S.

K roztoku 933 mg (1,6 mmol) sloučeniny 20 v 90 ml tetrahydrofuranu a 90 ml etheru se přidá 200 mg KHCO^ a 249 mg ^HPO^ v 90 ml vody, načež se přidá 1,0 g paladia na uhlí.

Směs se hydrogenuje 45 minut při 310 kPc na Paarově třepačce.

Reakční směs se přefiltruje přes celit, katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilisací se získá žlutá pevná látka, která se čistí na C^g BONADAPAK (Waters Associates) koloně s reversní fází (8 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa. Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 230 mg (43% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů, t.t. 130 °C (rozklad).

NMR	(D?O) delta: 1,25 (3H,	d, J = 7,0	Hz), 3,12	(2H, d.d., J =	7,9	Hz, 1,6 Hz), 3,42
		(1H, q, J	=7,2 Hz),	1,6 Hz), 3	,9 až 4,6 (3H,	m) ,	4,25 (2H, s), 4,42
		(3H, s) a	8,0 až 9,0	(4H, m).
iC	(technika	KBr) gama : max	3 400, 1 750 a 1 580	-1 cm
uv	lambda max	(H2O): 298 nm	(epsilon =	8 058) .

Analýza pro ^cigH^gN₂O^S^.2H₂O vypočteno 51,87 % C, 5,44 % H, 7,56 % N, nalezeno 51,95 % C, 5,66 % H, 7,56 % N.

Příklad 4

Příprava 3-(N-methylpyridin-2-ylmethanthio)-6alfa- [l-(R)hydroxyethyl-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

OH

CO₂pNB

3-(N-methylpyridin-2-ylinethanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 650 mg (1,39 mmol) sloučeniny 22 ve 100 ml acetonu se přidají 4 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem (10 ml) a získá se 500 mg (60% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 2š ve formě světle žluté pevné látky.

NMR ÍDMSO-D6) delta: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,9 až 4,2 (2H, m), 4,4 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,50 (2H, ABq, J = 14 Hz) a 7,8 až 9,4 (8H, m) .

IČ (KBr-technika) gama 3 400, 1 765 a 1 690 cm \ max

Analýza pro ^C23^H24^N3°6^Sl'ⁱ'l vypočteno 46,24 % C, 4,05 % H, 7,03 % N, 5,37 % S, nalezeno 45,62 % C, 4,27 % H, 6,80 % N, 5,30 % S.

K roztoku 1,0 g (1,167 mmol) sloučeniny 23 v 90 ml tetrahydrofuranu a 90 ml etheru se přidá 215 mg (2,15 mmol) KHCO^ a 374 g (2,1 mmol) K^HPQ^ v 90 ml vody, načež se přidá 1,0 g 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 310 kPa 45 minut na Paarově třepačce.

Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml).

Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutá pevná látka, která se čistí na BONDAPAK (Waters Associates) koloně s reversní fází (10 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě při 55 kPa. Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografii a frakce o ultrafilové absorpci při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 390 mg (44% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu. Rekrystalizací této látky ze směsi voda-aceton-ethanol se získají jemné jehličky, t.t. 194 až 196 °C (rozklad).

NMR (D₂O) delta: 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,2 (2H, q, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 3,46 (1H, q,

J = 6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1 až 4,6 (3H, m) , 4,60 (3H, s), 7,9 až 8,9 (4H, m) .

TČ (KBr) 9^amamax^: 3.400, 1 7555 a 1 590 cm .

UV lambda (H~O): 292 nm (epsilon = 8 092). max z *

Analýza pro ^ci6^H28^N2°4^Sl'^2H2° vypočteno 51,87 % C, 5,44 % H, 7,56 % N, nalezeno 51,37 % C, 5,69 % H, 7,37 % N.

Příklad5 &

Příprava 3-(N-methylpyridin-2-ylethanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

CO₂pNB

-£l- (R) -hydroxyethylj3-(N-methylpyridin-2-ylethanthio)-6alfa hept-2-en-2-karboxylát

7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)K suspenznímu roztoku 800 mg (1,7 mmol) sloučeniny 53 v 50 ml acetonu se přidá 5 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonitrilem (15 ml), čímž se získá 810 mg (76 % výtěžku) kvarternizovaného pyridi nu 55 ve formě světle žlutého prášku.

NMR (DMSO-d6) delta: 1,20 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,2 až 4,3 (9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 a 5,55 (1H každý, ABq, J = 15 Hz) a 7,8 až 9,2 (8H, m).

IČ (Kbr technika) 9^amamax^; 3 400, 1 770 a 1 690 cm

K roztoku 790 mg (1,27 mmol) sloučeniny 55 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 100 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 1,0 g 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 276 kPa 40 minut na Paarově třepačce.

Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (3 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prásek, který se čistí na BONDAPAK (Waters Associates) koloně (30 g), eluuje se

10% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.

Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce mající ultrafialovou absorpci při lambda 300 nm se spojí a lyofilisací se získá 65 mg (15% výtěžek) produktu ve formě žlutého prášku.

NMR (D20) delta: 1,25 (3H,	d, J = 6
4,32 (3H,	s) a 7m8
IČ (KBr technika) gama : max	3 400, 1
UV lambda (Ho0): 300 nm max 2	(epsilon
Příklad 6

Hz), 3,1 až 3,6 (7H, m), 4,0 až 4,3 (2H, m), až 8,9 (411, ra) .

750, 1 590 cm¹.

= 8 108).

Příprava 3- (l-propylpyridin-4-y lmehanthio-6a.lfa- [jL- (E) hydroxyethyJTJ - 7-oxo-l-azabicyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

aceton

Nal

-{1-allylpyridin-4-ylmethanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-3-2-karboxylát

K roztoku 900 mg (2,13 mmol) sloučeniny 51 ve 150 ml acetonu se přidají 2 ml allylbromidu a 380 mg jodidu sodného. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž vznikne žlutá pevná látka.

Tato látka se suspenduje ve 120 ml acetonitriJu, pi c ; j t je sc a ee ^,7r«kuu se získá 1,0 g (87% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevni. i·'.·.:;.·.

NMR (CD CH) delta: 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,0 až 3,4 (4H, m) , 4,0 až 4,4 (4H, m), 5,1 až 5,6 (4H, m) a 7,4 až 7,9 (8H, m).

IČ (KBr technika) gama : 3 400, 1 770 a 1 690 cm

Analýza pro ^C25^řI26^N3°6^Sl'^I*l vypočteno 48,16 % C, 4,21 % H, 6,74 % N, 5,15 % G, nalezeno 48,55 % C, 4,46 % H, 6,69 % N, 5,15 % S.

24719

3- (l-propylpyridin-4-ylmethanthio) -6alfa- [l-(R) -hydroxyethyí] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 1,27 g (2,15 mmol) sloučeniny 52 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá lOu ml pufru pH 7,0 a potom se přidá 1,0 g 10* paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 276 kPa 40 minut na Paarově třepačce.

Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml) a lyofilizací se ziská žlutý prášek, který se čistí na C_lg BONDAPAK (Waters Associates) kolo ně (40 g), eluuje se 10* acetonitrilem ve vodě při 55 kPa.

Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilisací se získá 48 g (6% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého prášku.

NMR (D₂O) delta: 0,95 (3H, tj, J = 7,5 Hz), 1,25 (3H, d, 7,0 Hz), 2,05 (2H, sextet,

J = 7,5 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 10 Hz, 2,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 6,5 H 2,5 Hz), 4,0 až 4,8 (6H, m), 7,1 (2H, dj J = 6,0 Hz) a 7,80 (2H, d,

J = 6,0 Hz).

Ií (KBr technika) gama_ma;,: 3 400, 1 750 a 1 590 cm ¹.

Analýza pro C₃gH₂₂N₉O^S . 2H.,0 vypočteno 54,52 i C, 6,10 % H, 7,07 % N, nalezeno 54,32 * C, 6,03 % H, 6,99 % N.

Příklad 7

Příprava 3-(N-methyl-3-methylpyridin-2-methanthio)-6alfa-Q-(R)hydroxyethyí] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

3-(N-methyl-3-methylpyridin-2-ylmethanthio)-6alfa-Q-(R)-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 680 mg (1,45 mmol) sloučeniny 38 ve 120 ml methylenchloridu se přidá 270 mg (2,33 mmol) methylfluorsulfonátu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem (5 ml) a získá se 840 mg (99% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 39 ve formě bílých krystalů.

NMR (DMSO-d6) delta: 1,15 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2 až 4,4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 a 4,82 (1H každý, ABq, J - 9,2 1-Iz), 5,30 a 5,46 (1H každý, ABq, J = 12,8 Hz) a 7,6 až 8,9 (7H, m).

IČ (KBr technika) gama^^^: 3 400, 1 750 a 1 590 cm \

Analýza pro ^C24^H24^N3°9^S2^F vypočteno 49,14 % C, 4,47 % H, 7,13 % N, 11,43 % S, nalezeno 49,56 % C, 4,16 % H, 7,26 % N, 11,03 % S.

K roztoku 810 mg (1,39 mmol) sloučeniny 39 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 100 ml. pufru pH 7,0 a potom se přidá 750 mg 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 60 mrnut při 310 kPa na Paarově třepačce ve studené místnosti (4 až 6 °C).

Reakční smés se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje etherem (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací roztok se extrahují etherem (2 x 40 ml) a lyofilisací se získá žlu tá pevná látka, která se čistí na C^g BONDAPAK (Waters Associates) koloně (20 g) , eluuje se 5% acctonitrílem ve vodě při 55 kPa.

Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce mající uj 11 afialovou absorpci při lambda_max 300 nm se spojí, a lyofilisací se získá 141 mg (30% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

NMR (D₂O) delta: 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2 až 3,5 (3H, m), 4,2 až

4,4 (2H, m), 4,45 (3H, s), 4,50 a 4,59 (1H každý, ABq, J = 12,16 Hz), 7,82 (1H, q, J ----- 7,0 Hz, 6,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,0 Hz) a 8,65 (1H, d, J = 6,5 Hz).

IČ (KBr technika) gama_max: 3 400, 1 750 a 1 580 cm h UV lambda_max (H₂O): 296 nm (epsilon = 8 014).

Příklad 8

Příprava 3- (2-methyl-N-methylthiazol-4-ylmethanthio) -6-alfa- [l- (R) ~hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-en-2-karboxylátu

OH

COjpNB

3-(2-methyl-N-methylthiazol-4-ylmethanthio)-6alfa- fl-(R)-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 525 mg (1,1, mmol) sloučeniny 9 ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,27 ml (3,3 mmol) methylfluorsulfonátu. Reakční směs se míchá SO minut při teplotě místnosti.

Sraženina se odfiltruje a promyje methylenchloridem (50ml) a získá se 650 mg (100% výtěžek) kvarternizovaného thiazolu 10, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.

Potom se k roztoku sloučeniny 10 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru přidá 100 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 500 mg 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 241 241 kPa 45 minut na Paarově třepačce.

Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml).

Spojený filtrát a promývací vody se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilisací se získá žlutý prášek, který se čistí na BONDAPAK koloně s reversní fází (8 g) (Waters Associates), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě při 55 kPa.

Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí lambda_max 300 nm se spojí a lyofilizují. Získá se 145 mg (48% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.

NMR (CDC1 ) delta: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2,92 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 3,5 Hz),
3,20 (1H, d, J = 3 Hz), 3,44	(1H, dd, J = 1	Hz, J = 3,5 Hz), 4,00
(3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36	(2H, m) a 7,88	(1H, s).

IČ (KBr technika) gama : 3 400, 1 750 a 1 585 cm

UV lambda_max (H^O) ^: nm (epsilon = 7 500) .

Analýza pro ^ci5^Hi8^N2°4^S2*^2H2° vypočteno 46,15 % C, 5,64 % H, 7,17 % N, 16,41 % S, nalezeno 46,50 % C, 5,26 % H, 7,13 % N, 16,20 % S.

Příklad 9

Příprava 3- (N,N'-dimethylimidazol-2-ylmethanthio)-6alfa-Q- (R) -hydroxyethyl^-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2~karboxylátu

3~ (Ν,M'-dimethylimidazol-2-ylmethanthio) -6alfa-£l- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K suspensnímu roztoku 1,34 g (3,0 mmol) sloučeniny 33 ve 270 ml acetonu se přidá 20 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem (20 ml) a získá se 1,70 g (96% výtěžek) kvarternizovaného imidazolu 34 ve formě žlutých krystalů, t.t. 175 až 177 °C.

NMR (DMSO-d6) delta: 1,10 (3H, d, H = 6,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,2 až 4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J = 14 Hz), 7,65 <2H, d, J 6,0 Hz).

IČ (technika KBr): ný_mav: 3 400, 1 750 a 1 600 cm^-1.

* IÍIQA

Analýza pro ^C21^H22^N4°6^S1 vypočteno 43,08 % C, 9,60 $ H, 5,48 % N, nalezeno 43,02 % C, 9,02 % H, 5,44 % N.

K roztoku 1,30 g (1,86 mmol) sloučeniny 34 ve 120 ml tetrahydrofuranu a 120 ml etheru se přidá 120 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 900 mg 30% paladia na celitu. Směs se hydrogenuj 40 minut při 276 kPa na Paarově třepačce.

Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 15 ml). Spojený filtrát a promývaci voda se extrahují etherem (3 x 100 ml) a lyofilisací se získá žlutý amorf ní prášek, který se čistí na C^g BONDAPAK (Waters Associates) koloně (30 g) a eluuje se 10% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.

Každá 200ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilisací se získá 220 mg (35% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého prášku.

NMR (D2O) delta: 1,12	(3H,	d, J = 7,0	Hz) ,	3,08 (1H,	dd,	J =	13,	,0	Hz, 6,4 Hz).	, 3,15
(1H,	dd,	J = 13,0 Hz,	. 6,4	Hz), 3,45	(1H	, dd,	, J	=	3,2 Hz, 4,5	Hz) ,
3,85	(6H,	s), 4,1 az	4,3	(2H, m), 4,	40	(1H,	d,	J	= 13,5 Hz),	4,52
(1H,	d, J	= 13,5 Hz),	, a 7	,40 (2H, s)

IČ (KBr technika) gama^^^: 3 500, 1 750 a 1 590 cm L UV lambda_max (HjO)^: 296 nm (epsilon = 8 411).

Analýza pro C gN^O^S. í^O vypočteno 51,68 % C, 5,67 % H, 12,06 % N, 9,50 i S, nalezeno 49,93 % C, 5,94 % H, 11,46 % N, 9,03 % S.

Příklad 10

Příprava 3-(2,3,4-trimethylthiazol-5-ylmethanthio)-6alfa-£l-(R)-hdyroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

OH

Pd/C, H₂

Ψ

3-(2,3,4-trimethylthiazol-5-yl-methanthio)-6alfa-El-(R)-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 1,97 g (4,0 mmol) sloučeniny 48 v 180 ml methylenchloridu se přidá roztok 0,98 ml (13 mmol) methylfluorsulfonátu ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se naleje do roztoku etheru (400 ml) a n-pentanu (100 ml). Sraženina se odfiltruje apromyje etherem (20 ml),, přičemž se získá 1,6 g (65,5% výtěžek) kvarternizovaného thiaozolu 49 ve formě bílého amorfního prášku.

NMR (DMSO-d6) delta: 1,25 (3H, s, J = 6,5 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,2 až 4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, široký), 7,60 a 8,2 (1H každý, d, J - 8,5 Hz).

IČ (KBr technika) 3 400 , 1 770 a 1 690 cm \

Analýza pro ^23^H26^N3°9^S3^F'’^H2° vypočteno 45,09 % C, 4,44 % H, 6,86 % N, nalezeno 44,50 % C, 4,38 % H, 6,58 % N.

K roztoku 1,0 g (1,72 mmol) sloučeniny 49 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 100 ml pufru 7,0 a potom se přidá 1,0 g 10% paladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 40 minut při 276 kPa na Paarově třepačce.

Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (3 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí na C-^θ BONDAPAK (Waters Associates) koloně (40 g), eluuje se 10% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.

Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max 30 nm se spojí a lyofilizací se získá 315 mg (50% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

NMR (D₂O) delta: 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,0 až 3,30 (3H, m) , 3,90 (3H, s) a 4,1 až 4,4 (4H, m) .

IČ (KBr technik^ 9^amamax^: 3 400, 1 750 a 1 580 cm \

UV lambda_max 1^0: 297 nm (epsilon = 8 994).

Analýza pro C-j . 2^0 vvrocLeno 48,25 % C, 6,09 % H, 7,79 % N, nalezeno 47,96 % C, 5,83 % H, 7,89 % N.

Příklad 11

Příprava 3-[2-(N-methylthiazoliumúmethylthioJ-6-alfa(1-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2~en-2-karboxylátu

3-£2- (N-methylthiazoliumímethylthioJ -6alfa- (j.™ (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en~2-karboxylát

K roztoku 782 g (1,36 mmol) sloučeniny 6 v 55 ml methylenchloridu se přidá 0,5 ml methylsulfonátu a míchá se 90 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje methylen chloridem (30 ml) a etherem (20 ml) a získá se 630 mg surového kvarternizovaného thiazolu 7, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.

K roztoku sloučeniny 7 ve 140 ml tetrahydrofuranu a 120 ml etheru se přidá 140 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 650 mg 10% paladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 35 minut při tlaku 207 kPa na Paarově třepačce.

Směs se přefiltruje a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 150 ml) a lyofilizaci se získá žlutý prášek. Surový žlutý prášek se čistí na BONDAPAK koloně s reversní fází (7 g) (Waters Associates), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě při tlaku 55 kPa.

Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií, frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilizaci se získá 23 mg (5% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní pevné látky.

NMR (D₂O) delta: 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,44 (1H, dd,

J = 1,0 Hz a 3,0 Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m) , 4,76 (3H, m), 8,12 (1H, d, J ~ 4 Hz) a 8,24 (1H, d, J = Hz).

IČ (KBr technika) gama : 3 400, 1 740 a 1 580 cm \ ³ max .

UV lambda (H_nO): 292 nm (epsilon = 7 285). max 2 ^r

Příklad 12

Příprava 3-fl-(RS)-methyl-N-methylpyridin-3-yl-methanthioJ-6alfa-JjL — (R >-hydroxyethyf] -7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

3- [~1~ (RS) -methyl-N-methylpyridin-3-yl-methanthioj -6alfa- Q- (R) -hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 1,1 g (2,34 mmol) sloučeniny 28 ve 100 ml acetonu se přidá 10 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje methylen chloridem (10 ml) a získá se 1,4 g (100% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 29 ve formě žlutého prášku.

NMR (DMSO“d6) delta: 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,62 (3H, d, J = 7,5 Hz'), 2,6 až 4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J = 13,6 Hz) a 7,9 až 9,2 (8H, m),

IČ (KBr-technika) ⁿtnax^{: 2} 400, 1 770 a 1 190 cm

Analýza pro ^C24^H26^N3°6^S1^I1 vypočteno 47,14 % C, 4,29 ΐ H, 6,87 % N, 5,24 $ S, nalezeno 47,15 í C, 4,78 % H, 6,11 % N, 5,41 t S.

K roztoku 1,45 g (2,37 mmol) sloučeniny 29 ve 120 ml tetrahydrofuranu a 120 ml etheru se přidá 120 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 1,5 g 10% paladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 60 minut při tlaku 310 kPa na Paarově třepačce. Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 15 ml).

Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 200 ml) a lyofilizaci se získá žlutá pevná látka, která se čistí na C^g BONDAPAK (Waters associates) koloně s reversní fází (50 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě při tlaku 55 kPa.

Každá 20ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilisací se získá 200 mg (24% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní pevné látky.

NMR (D₂O) delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,5 až 4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) a 8,2 až 8,9 (4H, m).

IČ (KBr technika) ~ ’ný _3χ: 3 400, 1 750 a 1 590 cm^-1.

UV lambda (H„0): 296 nm ' (epsilon = 7 573). max 2

Analýza pro ^37^Η20^Ν2°4⁸1^^^^2Η2θ vypočteno 54,38 % C, 5,77 % H, 7,46 % N, nalezeno 54,39 % C, 5,98 % H, 7,68 % N.

Příklad 13

Příprava 3-(N-methyl-N'-benzylimidazol-2-ylmethanthio)-6alfa-[j-(R)-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

₄₃ COjpNB

4!

3-(N-methyl-řT-benzylimidazol-^-ylmethanthio)-6alfa- £l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 1,76 g (3,3 mol) sloučeniny 43 v 1,1 litru methylenchloridu se přidá 1,15 ml (13,4 mmol) methylfluorsulfonátu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.

Reakční směs se ve vakuu zahustí na objem asi 15 ml.

Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem (10 ml) a získá se 1,58 g 74% výtěžek) kvarternizovaného imidazolu 44 ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d6) delta: 1,15 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,2 až 4,4 (6H, m), 4,70 a 5,0 (lH každý, ABq, J = 10,8 Hz), 5,24 a 5,46 (1H každý, ABq, J = 14 Hz), 5,50 (2H, s) a 7,4 až 8,4 (11H, m).

IČ (KBr technika) ⁿý_max^: 500, 1 770 a 1 700 cm ¹.

Analýza pro ^C28^H29^N4°9^S2^F vypočteno 51,48 % C, 4,47 % H, 8,67 % N, 10,20 % S, nalezeno 51,84 % C, 4,52 % H, 8,65 % N, 9,87 % S.

K roztoku 1,11 g (1,71 mmol) sloučeniny 44 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 120 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 1,0 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 45 minut při tlaku 310 kPa na Paarově třepačce.

Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 70 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí na BONDAPAK (Waters Associates) koloně (40 g), eluuje se 10% acetonitrilem ve vodě při tlaku 55 kPa.

Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografii.a frakce s ultrafialovou absorpcí pří lambda _χ 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 305 mg (43% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

NMR (DMSO) delta: 1,40 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,9 až 3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0 až

4,2 (2H, m), 4,23 (2H, široký s), 5,57 (2H, s), a 7,2 až 7,65 (7H, m).

IČ (KBr-technika) ⁿýmax^: 400, 1 760 a 1 590 cm \

UV lambda (H^O) : 299 nm (epsilon = 8 807).

Analýza pro ^C21^H23^N3°4^1 ' ^{4 4H}2° vypočteno 57,25 % C, 5,94 % H, 9,54 % N, 7,28 % S, nalezeno 56,66 % C, 5,70 % H, 9,49 % N, 8,30 % S.

Příklad 14

Příprava 3- (2-methyl-N-methylpyridin-3-ylmethanthio) -6alfa-[^l- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu

3-(2-methyl-N-methylpyridin-3-ylmethanthio)-6alfa- [l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabloyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát

K roztoku 697 mg (1,19 mmol) sloučeniny 16 ve 100 ml methylenchloridu se při 10 °C přikape 0,5 ml (6,18 mmol) methylfluorsulfonátu během 10 minut. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje 30 ml methylenchloridu a získá se 777 mg (90% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 17 ve formě žluté pevné látky.

NMR (CDClj) sloučeniny 17 delta: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2,82 (3H, s,), 4,36 (3H, s), 4,16 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J = 14 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, dd,

J = 7 Hz, 6,5 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,5 Hz) a 9,08 (1H, d, J % 7,5 Hz).

IČ (KBr technika) ⁿý_max^! 3 500 a 1 765 cm ⁹.

Analýza pro ^C24^H26^FN3°9^S vypočteno 48,91 % C, 4,55 % H, 7,23 % N, 11,04 % S, nalezeno 49,39 % C, 3,97 % H, 7,20 % N, 10,98 % S.

K roztoku 1,10 g (1,88 mmol) sloučeniny 17 v 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml etheru se přidá 80 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 800 mg 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 40 minut při tlaku 207 kPa na Paarově třepačce.

Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prá71 šek, který se čistí chromatografií na koloně HP.20, eluuje se vodou a 5% acetonitrilem ve vodě. Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultra fialovou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 614 mg (42% výtěžek) produktu uvedeného v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.

NMR (D₂O) delta: 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd, J = 10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, s), 9,88 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 6,5 Hz), 8,5 (1H, d, J = 8 Hz) a 8,7 (1H, d, J = 8 Hz).

IČ (KBr technika) gama_max: 3 400, 1 760 a 1 590 cm L UV lambda_max (H₂0): 298 nm (epsilon = 8 391).

Analýza pro C₁₇H₂₀N₂O₃S.H₂o vypočteno 55,73 % C, 5,46 % H, 7,65 % N, 8,74 % S, nalezeno 55,50 % C, 6,05 % H, 7,74 % N, 8,68 % S.

Příklad 15

Alternativní postup pro ethylj -7-oxo-l-aza-bicyklo (3 přípravu 3-(N-methylpyridin-2-ylmethanthio)-6alfa- [l-(R)-hydroxy 2.0)-hept-2-en-2-karboxylátu

K roztoku allylesteru (1,79 g, 4,97 mmol), tetrakistrifenylfosfinpaladia (175 mg, 0,15 0,15 mmol) a trifenylfosfinu (175 mg, 0,67 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidá roztok 2-ethylhexanoátu draselného (1,085 g, 5,96 mmol) v ethylacetátu (12 ml).

Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež chromatografií na tenké vrstvě lze zjistit pouze stopy výchozího materiálu. Reakční směs se zředí bezvodým diethyletherem (150 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a potom etherem a získá se světle hnědá pevná látka.

Tato látka se rozpustí ve vodě (10 ml) a čistí chromatografií s reversní fází, přičemž se získá 1,85 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky. Ta se dále čistí rozmělněním v acetonu a získá se 1,47 g (83% výtěžek) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹H-NMR (D₂O) delta: 8,45 až 8,36 (m, 1H), 7,92 až 7,22 (m, 3H), 4,78 až 3,91 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,34 až 2,71 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4, 3H).

K ochlazené suspenzi (0 °C) 6-hydroxyehyl-2-(2-pyridylmethylthio)karbapenem-3-karboxylátu draselného (53,8 mg, 0,15 mmol) v acetonu (2 ml) se přidá toluensulfonová kyselina (27,6 (27,6 mg, 0,16 mmol).

Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C a potom se přidá methyltriflát (0,02 ml). Směs se míchá 60 minut při 0 °C, načež se přidá LA-1 pryskyřice a potom hexan (6 ml). Reakční směs se extrahuje vodou (4 x 0,5 ml) a spojené vodné fáze se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii a reversní fází a získá se 10 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 16

Příprava (5R, 6S)-3- -dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thio] -6- [l- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-2-karboxylátu (16A) a

(4R, 5R, 6S) -3- [ [(1,33dimethylpyridinium-4-yl) methyl] thio] -6- [l- (R) -hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu (16B)

16A R = H 16B R = CH₃

A. Příprava 4-hydroxymethyl-3-methylpyridinu

postup podle Boekelheida (V. Boekel

1) h₂o₂

--2) Ac₂0

3) H₃O ®

Pro přípravu hydroxymethylpyridinu se použije ob heide, W. J. Linn, JACS, 76, 1 286 (1954)). Čerstvě destilovaný roztok 3,4-lutidinu (46,0 g, 0,43 mol) ve 120 ml ledové kyseliny octové se ochladí na 0 °C a potom se přikape 64 ml 30% peroxidu vodíku.

Vzniklý roztok se zahřívá 3 hodiny na 75 °C na olejové lázni. Pak se přidá dalších 20 ml 30% peroxidu vodíku a v zahřívání se pokračuje 18 hodin. Nakonec se znovu přidá ještě 20 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se udržuje další 3 hodiny při 75 °C. Roztok se potom zahustí asi na 100 ml, přidá se 50 ml vody a směs se zahustí asi na polovinu objemu. Vzniklá směs se ochladí (0-5 °C) a zalkalizuje asi na pH 10 použitím studeného 40% vodného roztoku hydroxidu sodného.

Směs se potom extrahuje methylenchloridem (5x) a extrakt se vysuší (Na₂CO₃ + Na₂SO₄) a zahustí na rotačním odpařováku za vzniku žlutého roztoku. Zředěním tohoto roztoku hexanem vznikne pevná látka, která se odfiltruje a vysuší ve vakuu.

Získá se 3,4-lutidin-N-oxid (48,0 g, 83 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.

N-oxid se přidá po částech k 60 ml anhydridu kyseliny octové a vzniklý temně oranžový roztok se zahřívá na vodní lázni na asi 90 °C po dobu jedné hodiny. Nadbytek anhydridu kyseliny octové se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se látka vroucí při 90 až 120 °C/13,3 Pa (39,0 g). Chromatografií tohoto oleje (silikagel/ethylacetát-petrolether 2 : 3) se získá čistý 4-acetoxymethyl-3-methylpyridin (19,0 g, 30%) ve formě oleje: ič (olej) 1 745 cm“¹.

Do 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá acetát a zahřívá se k varu 1 hodinu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C, zalkalizuje se pevným uhličitanem draselným a potom se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml).

Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se za vzniku 11,0 g špinavě bílé pevné látky, t.t. 70 až 72 °C. Pevná látka se rozmělní studeným etherem a získá se čistý 4-hydroxymethyl-3-methylpyridin (9,5 g, 67 %) jako bílá pevná látka, t.t. 77 až 80 °C (podle W. L. F. Armarego, B. A. Milloy, S. C. Sharma, JCS, 2 485 (1972) t.t. 81 až 82 °C).

HNMR (CDC1₃) delta: 8,27, 7,41 (ABq, J = 5 Hz, 2H) , 8-,18 (s, 1H) , 5,63 (široký s, -OH), 4,67 (s, CH₂), 2,20 (s, CH₃); iC (nujol) 3 170 cm”¹.

B. Příprava 4-(acetylthiomethyl)-3-methylpyridinu

K ledem chlazenému mechanickým míchadlem míchanému roztoku trifenylfosfinu (17,04 g,

0,065 mol) v 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape diisorpopylazodikarboxylát (12,8 ml, 0,065 mol) a vzniklá suspenze se míchá při 0 °C 1 hodinu.

K této směsi se přikape roztok 4-hydroxymethyl-3-methylpyridinu (4,0 g, 0,0325 mol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak čerstvě destilovaná thioloctová kyselina (4,64 ml, 0,065 mol).

Vzniklá směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a potom 1 hodinu při teplotě místnosti, čímž se získá oranžový roztok. Roztok se zahustí na rotační odparce a potom se zředí petroletherem. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za vzniku oranžového oleje.

Chromatografií (silikagel/hexan a pak 10 % -V 50 % ethylacetát hexan) tohoto oleje se získá 7,0 g oleje, který se předestiluje (kulový chladič) za vzniku čistého produktu (6,0 g, 100 %) ve formě žlutého oleje, t.v. (teplota vzdušné lázně) 95 až 100 °C/13,3 Pa.

¹HNMR (CDCip delta: 8,40, 7,20 (ABq, J = 5 Hz, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 4,08 (s, CHp , 2,35 (s, CH₃), 2,32 (s, CH₃); iC (olej) 1 695 cm^-1).

C. Příprava 4-acetylthiomethyl)-1,3-dimethylpyridiniumtrifluormethansulfonátu

K ledem chlazenému roztoku ghiolacetátu (2,95 g, 0,016 mol) v 10 ml methylenchloridu se přikape methyltrifluormethansulfonát (4,60 ml, 0,04 mol) a směs se míchá při 0 °C v atmo sféře dusíku po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom odpaří k suchu a zbytek se rozmělní v etheru.

Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se produkt (4,0 g, 72 %) ve formě bílé pevné látky.

¹HNMR (CDC1₃) delta: 8,72 (s, ÍH) , 8,58 , 7,87 (ABq, J = 6 Hz, 2H) , 4,39 (s, N-CH-j) ,

4,17 (s, CH₂), 2,53 (s, CHg), 2,36 (s, CHg); IČ (olej) 1 700 cm^-1

D. Příprava (5R,6S)-3-( [(1,3-dimethylpyridinium-4-yl) methyl] thio)-6-fl-(R) -hydroxy'ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo f3,2, θ]hept-2-en-2-karboxylátu

CH₂SAc

CH,

1) NaOH/H₂O

OH

I ch₃

2) i o ] ýy—ορ(οφ)₂ CO₂pNB

OH

3) H₂, Pd/C

CH,

CO,

Nx/

CH,

K ledem chlazenému dusíkem propláchnutému roztoku hydroxidu sodného (0,324 g, 0,008 mol) v 10 ml vody se přidá thioacetát (1,40 g, 0,004 mol) a směs se míchá při 0 °C v atmosféře dusíku 1 hodinu. Potom se pH upraví na 7,2 až 7,3 10% vodným roztokem dihydrogenofosfátu draselného a vzniklý roztok se přikape k ledem chlazenému roztoku enolfosfátu (1,45 g,

0,0025 mol) v 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a potom se přenese do tlakové nádoby.

K této směsi se přidá 20 ml etheru, 25 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7,4) a 1,4 g 10% paladia na uhlí. Směs se potom hydrogenuje při 310 kPa 1 hodinu. Reakční směs se přefiltruje přes Celit apromyje se etherem a fosfátovým pufrem pH 7,4.

Vodná fáze se oddělí a zbylá rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Vzniklý vodný roztok se nanese na kolonu s reversní fázi (C^g Bondapak), která se eluuje vodou a potom 10% acetonitrilem ve vodě.

Lyofilisací příslušných frakcí se získá 0,9 g oranžové pevné látky. Ta se znovu chromato grafuje použitím vody a potom 2 % acetonitrilu ve vodě jako elučním činidlem.

Lyofilisací se získá čistá sloučenina 16A (0,25 g, 57 %) jako žlutá pevná látka. ¹HNMR (θ₂Ο) delta 8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30 až 3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, = 2,8 Hz, J₂ - 6,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H) , 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H); IČ (KBr) 1 755, 1 590 cm ; UV (fosfátový pufr, pH 7) 295 nm (epsilon 7 180).

E. Příprava (4R,5R,6S)-3- LQ 1 r 3-dimethylpyridinium-4-yl) -methyl] thioj -6- [l- (R) -hydroxyethyl| -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo 3,2,0 hept-2-en-2-karboxylátu

3) H₂, Pd/C

K ledem chlazenému roztoku bicyklického ketonu (0,906 g, 0,0025 mol) v 10 ml acetonitrilu se postupně přidá difenylchlorfosfát (0,544 ml, 0,00263 mol), diisopropylethylamin (0,457 ml, 0,00263 mol) a 4-dimethylaminopyridin (0,3 mg).

Po 50 minutách se reakční směs zředí studeným ethylacetátem a potom se promyje studenou vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší (Na-^SO^) a odpařením při teplotě místnosti se získá enolfosfát ve formě špinavě bílé pěny. Tato pěna se vyjme do 20 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na -30 °C v atmosféře dusíku a pak se nechá reagovat s vodným roztokem thiolátu [předem připraveného z 0,3 g hydroxidu sodného (7,5 mmol) a 1,3 g thioacetátu (3,76 mmol) v 10 ml vody].

Reakční směs se míchá při -30 °C 30 minut, potom při 0 °C 75 minut a nakonec se přenese do tlakové nádoby obsahující 20 ml etheru, 30 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7,4) a 1,5 g 10% paladia na uhlí.

Po hydrogenaci při 310 kPa po dobu 1 hodiny se směs přefiltruje přes Celit a vodná fáze se oddělí a zahustí ve vakuu. Vzniklý roztok se nanese na kolonu s reversní fází (C_1O Bonda1 o pak), která se eluuje vodou.

Lyofilisací příslušných frakcí se získá 1,2 g žluté pevné látky. Ta se znovu chromatografu je (eluci vodou až 4% acetonitrilem a vodou) a získá se po lyofilisací čistá látka . 16B (0,250 g, 28 %) ve formě žluté pevné látky.

¹HNMR (D₂O) delta 8,53 (s, 1H) , 8,49, 7,81 (ABq, J = 6,2 Hz, 2H) , 4,38 až 3,98 (m, 4H) , 4,27 (s, 3H), 3,49 až 3,18 (ra, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (d,

J = 7,6 Hz, 3H)i IČ (KBr) 1 750, 1 595 cm '; UV (fosfátový pufr, pH 7) 292 nm (epsilon 7 930).

Příklad 17

Příprava (5R, 6S) -3- f [(1,2-dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thio] -6- Ll- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyklo [3,2, o] hept-2-en-2-karboxylátu (17A) (4R,5R,6S)-3- LL(1,2-dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thio] —6—[l— (R) -hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu (17B)

K suspenzi 95% lithiumaluminiumhydridu (2,4 g, 0,06 mol) v 150 ml bezvodého etheru se přidá roztok methyl-2-methylisonikotinátu (14,0 g, 0,093 mol, připraveného podle 0. Efimovsky, P. Rumpf, Bull. soc. chim. Fi., 648 (1954)) v 50 ml bezvodého etheru při -5 °C v atmosféře dusíku.

Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se vaří 2 hodiny pod zpět ným chaldičem. Po částech se přidá dalších 1,2 g (0,03 mol) lithiumaluminiumhydridu a vaří se dále 1 hodinu pod zpětným chladičem.

Po částech se přidá dalších 1,2 g (0,03 mol) lithiumaluminiumhydridu a vaří se dále 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a přidá se postupně 3,75 ml vody, 3,75 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec 11,25 ml vody.

Suspense se pak přefiltruje a filtrační koláč se promyje etherem a pak ethylacetátem. Filtrát se odpaří a získá se temně žlutý olej, který se vyjme do acetonitrilu a potom přefiltruje přes sloupec silikagelu (eluce acetonitrilem a pak acetonem).

Získá se produkt (7,7 g, 67 %) ve formě žlutého oleje. ³HNMR (CDCl^) delta 8,30, 7,10 (ABq, J = 5 Hz, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 5,42 (s, -OH), 4,70 (s, CHp , 2,50 (s, CH-j) . ¹

B. Příprava 4-(acetylthiomethyl)-2-methylpyridinu

ch₂sac ch₃

K roztoku trifenylfosfinu (31,4 g, 0,12 mol) v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při -5 °C přikape diisopropylazodikarboxylát (23,6 ml, 0,12 mol) a směs se míchá při -5 °C 1 hodinu.

K vzniklé suspenzi se přidá roztok 4-hydroxymethyl-2-methylpyridinu (7,60 g, 0,062 mol) a čerstvě destilovaná thioloctová kyselina (8,60 ml, 0,12 mol) v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu asi během 10 minut.

Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklá suspense se přefiltruje a filtrát se zahustí, čímž se získá oranžově žlutá kapalina, která se zředí etherem a přefiltruje.

Filtrát se odpaří a zbylý olej se chromatografuje (silikagel/ethylacetát-hexan 1:1) za vzniku thioacetátu (8,87 g, 79 %) ve formě žlutého oleje. ⁴HNMR (CDCl^) delta 8,45,

7,03 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,04 (s, CH₂), 2,55 (s, CHj), 2,39 (s, CHj) IC (olej) 1 695 cm¹.

C. Příprava 4-merkaptomethyl-2-methylpyridinu ch₂sh οχ ^N ch₃

K 15 ml ledem chlazeného dusíkem propláchnutého IN roztoku hydroxidu sodného se přidá najednou 4-acetylthiomethyl-2-methylpyridin (1,358 g, 0,0075 mol). Po 15 minutovém mícháhí při 0 °C se reakční směs promyje etherem (2x5 ml), neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchlroidem (3 x 10 ml).

Odpařením methylenchloridového roztoku se získá thiol (0,89 g, 96 %) ve formě žlutého oleje, který postupně stáním zrůžoví. ^HNMR (CDCl^) delta 8,43, 7,37 (ABq, J = 5 Hz, 2H),

7,43 (s, 1H), 3,63 (d, J = 7,5 Hz, CH₂>, 2,55 (s, CH₃), 1,81 (t, J = 7,5 Hz, SH).

D. Příprava allyl-(5R, 6S) -3-[_ [( 2-methylpyridin-4-yl) methyl] thio] -6-[l-(R) -hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo [3,2,oj hept-2-en-2-karboxylátu

OH

K ledem chlazenému roztoku bicyklického ketonu (0,760 g, 0,003 mol) v 8 ml acetonitrilu se přidá postupně difenylchlorfosfát (0,653 ml, 0,00315 mol), diisopropylethylamin (0,550 ml, 0,00315 mol) a dimethylaminopyridin (0,8 g).

Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se ochladí na -20 °C a přidá se 4-merkaptomethyl-2-methylpyridin (0,620 g, 0,00446 mol) a potom diisorpopylethylamin (0,550 ml, 0,00315 mol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při -20 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti.

Vzniklá směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší síranem sodným a odpaří.

Zbylá látka se chromatografuje na silikagelu (eluce ethylacetátem a pak acetonitrilem) za vzniku pevné látky, která se rozmělní v etheru, čímž vznikne čistý produkt (0,820 g,

%) ve formě bílé pevné látky.

^XHNMR (CDCip delta 8,45, ^,09 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,25 až 5,80 (m, 1H),

5,60 až 5,20 (m, 2H) , 4i,82 až 4,68 (m, 2H) , 4,55 až 4,05 (m, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,16 až 2,93 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,84 (široký s, 1H), 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H); IČ (olej) 1 777,

695 cm^-1.

E. Příprava (5R,6S)-3-£[(1,2-dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thioj-6- Ql-(R) -hydroxyethylj -7-oxo-l-azabioyklo [3,2, o] hept-2-en-2-karboxylátu

Roztok allylesteru (0,350 g, 0,936 mmol) v 6 ml bezvodého acetonitrilu se ochladí na -5 °C a pak se přidá methyltrifluormethansulfonát (0,111 ml, 0,983 mmol). Po 15 minutách se přidá roztok tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,027 g, 2,5 mol %) a trifenylfosfin (0,027 g).

Reakční směs se míchá 5 minut a potom se přikape pyrrolidin (0,082 ml, 0,983 mmol).

Ze vzniklého hnědého roztoku se pomalu začne vylučovat pevná látka. Směs se intenzivně míchá 20 minut při 0 °C, potom se pomalu přidá 15 ml studeného (0 °C) acetonu a v míchání se pokračuje 20 minut při 0 °C.

Vzniklá suspenze se přefiltruje a zbytek se promyje studeným acetonem a vysušením ve vakuu se získá 0,345 g béžového prášku. Tato látka se vyjme do malého množství fosfátového pufru pH 7 (0,05M) a přenese se do krátké kolony s reversní fází (C^g Bondapak).

Elucí vodou a lyofilisací příslušných frakcí se získá 0,255 g světle žluté pevné látky. Tato látka se znovu chromatografuje jako předtím a získá se (po lyofilizaci) čistá látka 17A (0,195 g), 60 %) ve formě světle žluté pevné látky.

^XHNMR (D₂O) delta 8,58, 7,83 (ABq, J = 6,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 4,32 až 3,95 (m, 2H), 4,22 )s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,32 (dd, = 2,6 Hz, J₂ = 6,1 Hz, 1H), 3,06 až 2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H); IČ (KBr) 1 757, 1 590 cm^-1; UV (fosfátový pufr, pH 7,4) 296 nm (epsilon 7 446).

F. Příprava allyl- (4R, 5R, 6S) -3-f Q2-methylpyridin-4-yl)methyl] thioj -6- p- (R) -hydroxyethyí] -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu

Roztok alfa-diazoesteru (1/50 g, 0,00508 mol) v 12 ml ethylacetátu a hexanu (3:1) se zahřívá za mírného varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku a pak se najednou přidá 0,020 g rhodiumoktanoátu. Asi 5 minut dochází k rychlému vývinu dusíku a po varu dalších 10 minut je reakce skončena (chromatografie na tenké vrstvě).

Rozpouštědla se potom odstraní za sníženého tlaku a zbylá gumovitá látka se vyjme do 15 ml acetonitrilu. Roztok se ochladí na -5 °C a nechá se reagovat s difenylchlorfosfátem (1,10 ml, 0,00533 mol), diisorpopylethylaminem (0,927 ml, 0,00533 mol) a 4-dimethylaminopyridinem (0,6 mg, 0,1 mol %).

Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se ochladí na -20 °C a nechá se reagovat s roztokem 4-merkaptomethyl-2-methylpyridinu (0,656 g, 0,00533 mol) v 1 ml acetonitrilu a potom s 0,927 ml (0,00533 mol) diisopropylethylaminu.

Vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při -10 °C a potom se přidá další thiol (0,066 g,

0,53 mmol) a diisopropylethylamin (0,093 ml, 0,53 mmol). Reakční směs se nechá ohřát během 1 hodiny asi na 10 °C a potom se zředí 75 ml studeného ethylacetátu, promyje (vodou a roztokem chloridu sodného), vysuší (síranem sodným) a odpaří (teplota lázně < 30 °C).

Vzniklá gumovitá látka se chromatografuje na silikagelu. Elucí ethylacetátem se odstraní nečistoty a následující elucí acetonitrilem se získá produkt (1,04 g, 53 %) ve formě světle žluté pěny.

¹HNMR (CDC1₃) delta 8,43 , 7,07 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H) , 6,20 až 5,75 (m, 1H) , 5,51 až 5,29 (m, 2H), 4,81 až 4,69 (m, 2H), 4,29 až 4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,35 až 3,05 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,16 (široký s, 1H) , 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,22 (d, J = .7,3 Hz,

3H); IČ (olej) 1 770, 1 705 cm”¹.

G. Příprava (4R, 5R, 6S)-3-[ [(1,2-dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thio] -6-[i- (R) -hydroxyethyíj -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu

Roztok allylesteru (0,582 g, 0,0015 mol) v 15 ml bezvodého acetonitrilu se nechá reagovat v atmosféře dusíku s methyltrifluormethansulfonátem (0,178 ml, 1,575 mmol) při -5 °C.

Po 15 minutách se přidá roztok tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,035 g, 2 mol %) a trifenylfosfinu (0,035 g) v 1 ml methylenchloridu, načež se po 5 minutách přidá 0,131 ml (1,575 mmol) pyrrolidinu.

Vzniklá směs se míchá 20 minut při 0 °C a potom se přidá 30 ml studeného (0 °C) acetonu. Směs se intensivně míchá 15 minut při 0 °C a pak se sraženina odfiltruje, promyje studeným acetonem a vysušením ve vakuu se získá 0,520 g béžového prášku.

Zředěním filtrátu etherem se získá dalších 0,041 g surového produktu. Spojené pevné látky se rozpustí v malém množství fosfátového pufru pH 7,4 (0,05M) a nanese se na kolonu s reversní fází (C^g Bondapak).

Elucí vodou a potom 2% acetonitrilem a vodou se po lyofilisaci získá sloučenina 17B (0,413 g, 76 %) ve formě žluté pevné látky. ¹HNMR (D₂O) delta 8,55, 7,76 (ABq, J = 6,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H) , 4,4 až 3,7 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 3H) , 3,47 až 3,14 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3H) ; IČ (KBr) 1 750, 1 595 cm' UV (fosfátový pufr, pH 7,4) 293 nm (epsilon 7 170).

Příklad 18

Příprava (5R,6S) 3- Q., 6-dimethyl-pyr idinium-2-yl)meth.y lthio] -6- (lR-hydroxyethy 1) -4R-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0}hept-2-en-2-karboxylátu

A. Trifluormethansulfonátová sůl (1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthiolu

CH₃

O ''Ν'

O

SCCH,

MeOTf

-?

ether

HC1, 6N

Δ >

ch₃

Roztok (6-methylpyridin-2-yl)methylthioacetátu (1,0 g, 5,52 mmol) v bezvodém etheru (5 ml) se nechá reagovat v atmosféře dusíku s methyltrifluormethansulfonátem (0,74 ml,

6,5 mmol) a míchá se 4 hodiny při 23 °C. Ether se oddekantuje a bílá pevná látka se promyje dvakrát etherem (2 ml) a rozpustí se v roztoku chlorovodíkové kyseliny (15 ml, 6N, 90,0 mmol)

Vzniklý roztok se zahřívá 4 hodiny v atmosféře dusíku na 70 °C a potom se zahustí za sníženého tlaku na žlutý sirup. Stopy chlorovodíkové kyseliny se odstraní destilací s vodou (2 x 10 ml). Surová látka se čistí chromatografií na koloně s reversní fází (2,2 x x 13,0 cm, PrepPak C-18) s vodou jako elučním rozpouštědlem.

Příslušné frakce se spojí a lyofilisaci se získá bílý prášek, 1,43 g, 85,4 %, IČ (KBr) gama„, : 2 565 (SH, 1 626 (pyridinium), 1 585 (pyridinium cm ; UV (H_0) lambda 278 inax z rnax (epsilon 7 355);

Analysa: vypočteno pro CgH₁₂NOgS₂F₃:

C 35,64, H 3,99, N 4,62, S 21,14;

nalezeno C 35,49, H 4,05, N 4,56, S 20,99.

B. (5R,6S) 3- fjl,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthi(J-6- (lR-hydroxyethyl)-4R-methyl-7-oxo-l-azabioyklo [3,2,5] hept-2-en-2-karboxylát

O

1- (PhO)₂PCl

2- NEt(iPr)₂ 3- Thiol

4- Net(iPr)₂

H₂,Pd/C pufr 7,0 ether

THF

coo

Ke studenému (5 C) roztoku (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-(lR-hydroxyethyl)-4RS-methyl-l-azabicyklo [3,2, qJ heptan-2-R-karboxylátu (1,11 g, 3,06 mmol, R/S: 86/14) v bezvodém acetonitrilu (90 ml) se v atmosféře dusíku během 10 minut přidá současně difenylchlorfosfát (0,68 ml, 3,3 mmol) a diisopropylethylamin (0,57 ml, 3,3 mmol). Studená (5 °C) směs se míchá 1 hodinu, ochladí se na -30 °C a během 15 minut se přidá současně roztok trifluormethansulfonátové soli (1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthiolu (1,03 g, 3,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (2 ml) a diisopropylethylamin (0,59 ml, 3,4 mmol).

Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny při -30 °C, zahřeje se až k 0 °C a po zředění studenou vodou (35 ml) se míchá 1 hodinu. Vzniklá emulse se naleje na vršek kolony s reversní fází (PrepPak C-18, 2,5 x 18 cm) a pak se provede eluce směsí 25 až 50 % acetonitrilu ve vodě.

Lyofilisací příslušných frakcí se získá lepkavá žlutá pevná látka, 1,69 g, která se rozpustí ve vlhkém tetrahydrofuranu (40 ml). K vzniklému roztoku se přidá ether (70 ml), pufr z dihydrogenfosfátu draselného a hydroxidu sodného (pH 7,0, 0,2 M, 50 mo) a 10% paladium na uhlí (1,69 g) a vzniklá směs se hydrogenuje 2 hodiny při 290 kPa a teplotě 23 °C a potom se přefiltruje přes Celit.

Dvě fáze se oddělí, a vodná fáze se promyje etherem (2 x 20 ml) a zahustí se při-<23 °C ve vysokém vakuu na 15 ml a nanese se na vršek kolony s reversní fází (PrepPak C-18). Eluoí směsí 4% acetonitrilu ve vodě se po lyofilisací příslušných frakcí získá 0,23 g txtulní sloučeniny smíšené s difenylfosfátem draselno-sodným (24 % v mol). Dalším čištěním na koloně s reversní fází (2,5 x 14 cm, PrepPak C-18) vodou (400 mo) a směsí 10% acetonitrilu ve vodě (200 ml) jako elučním činidlem se po lyofilisací přslušných frakcí získá žlutý prášek, 0,17 g 15,3 % IČ (KBr) gama_max: 1 750 (C = 0 beta-laktam), 1 625 (pyridinium), 1 600 (C = 0 karboxylát) cm^-1; ¹HNMR D₂)delta: 1,12 (d, J = 7,2 Hz, CHg na C-4), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, CH^CHOH) 2,80 (s, CH^ na C-6 pyridinia), 4,18 (CH^ na N pyridinia), 4,41 {střed AB kvartetu, CH^S),

7,5 až 8,4 (vodíky na pyridiniu); UV (pufr 0,05M, pH 7,0) lambda^ : 278 )epsilon 11 504)?

-λ max j^_D -256,4 (c 0,22, H₂<3) ; ^{= 2}θ'θ ^h měřeno při 37 °C v pufru (pH 7,4) při koncentraci

Příklad

Příprava (5R,6S) 3- [(1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio] -6-(IR-hydroxýethyl)-7-oxo-1-azabicyklo [3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu

COO

A. Trifluormethansulfonátová a difenylfosfátová sůl (5R,6S) p-nitrobenzyl-3-[l, 6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,Ó] hept-2-en-2-karboxylátu

MeOTf

-γ ether

1- (PhO)₂POCl

2- NEt(iPr)₂

3- thiol

4- Net(iPr)₂

TfO © (PhO)₂PO₂ o

K studenému (5 °C) roztoku (5R,6S) p-nitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyklop,2, θ] heptan-2R-karboxylátu (2,14 g, 6,14 mmol) v bezvodém acetonitrilu (18 ml) se v atmosféře dusíku přidá difenylchlorfosfát (1,37 ml, 6,6 mmol), diisopropylethylamin .(1,15 ml, 6,6 mmol) takovou rychlostí, že se teplota udržuje při 5 °C (7 až 10 minut) a 4-dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol).

Směs se míchá 1,5 hodiny při 5 °C a použije se taková, jaká je. Pro další postup se tato směs nazývá jako roztok A. Roztok (6-methylpyridin-2-yl)methylthioacetátu (1,23 g, 6,8 mmol) v bezvodém etheru (10 ml) se v atmosféře dusíku nechá reagovat s methyltrifluormethansulfonátem (0,85 ml, 7,5 mmol) a míchá se 1,5 hodiny při 23 °C.

Ether se oddekantuje a bílý prášek se promyje dvakrát etherem (2 x 10 ml) a rozpustí ve vodě (20 ml). Vzniklý vodný roztok se ochladí na 0 °C v atmosféře prosté kyslíku a nechá se reagovat s hydroxidem sodným (4N, 3,4 ml, 13,6 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při 2 °C a potom se přidáním dihydrogenofosfátu draselného upraví pH na 7,6.

Tato směs je pro další postup označována jako roztok B. Studený (5 °C) roztok A se nechá 0,5 hodiny reagovat s roztokem B, přičemž se přikapáváním 4N roztoku hydroxidu sodného udržuje pH mezi 7,25 a 7,35.

Směs se míchá 0,5 hodiny a naleje se na vršek kolony s reversní fází (4,0 x 18 cm, PrepPak C-18) . Kolona se eluuje směsí 25 až 50 % acetonitrilu ve vodě. Lyofilisací příslušných frakcí se získá titulní sloučenina ve formě žlutého prášku 2,82 g (51* (PhO)₂PO₂ , 49%, CF^SO^ ),

80%; IČ (KBr) gama_max: 3 700-3 000 (OH), 1 772 (C = 0 beta-laktam), 1 700 (C = O ester),

625 (pyridinium), 1 590 (pyridinium), cm ³HNMR (DMSO, d-6) delta: 1,15 (d, J = 6,2 Hz, CHjCHOH), 2,84 (s, CH^ na C-6 pyridinia), 4,16 (s, CHg a N pyridinia), 4,79 (s, SCH₂),

6,6 až 7,5 f(PhO)₂PO₂ J, 7,5 až 8,7 (vodíky na pyridiniu a vodíky pNB esteru).

B. (5R,6S) 3— Q( 1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-(IR-hydroxyethyí)-7-oxo-l-azabicyklo p,2,θ]hept-2-en-2-karboxylát

COOpNB h₂, Pd/C

->

pufr

coo

K roztoku trifluormethansulfonátové a difenylfosfátové soli (49:51) (5R,6S) p-nitrobenzyl-3- jjl,6-dimethylpyridinium~2-yl)methylthio] -6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo [3,2, ojhept-2-en-2-karboxylátu, (0,87 g, 1,27 mmol) ve vlhkém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá ether (50 ml), pufr z dihydrogenofosfátu draselného a hydroxidu sodného (O,1M) 40 ml, pH 7,0) a 10% paladium na uhlí (0,87 g).

Směs se hydrogenuje 2 hodiny při 23 °C za tlaku 248 kPa a přefiltruje se přes Celit. Dvě fáze se oddělí a vodná fáze se promyje etherem (2 x 15 ml), zahustí ve vysokém vakuu na 30 ml a naleje na vršek kolóny s reversní fází (PrepPak C-18, 2,2 x 13 cm).

Eluce kolony se provede vodou. Příslušné frakce se spojí a lyofilisací se získá žlutý prášek, 0,179 g, 40%: IČ (KBr) ,9^amamax^! 1 755 (C = 0 beta-laktam), 1 628 (pyridinium),

590 (c = O karboxylát) cm“¹: ¹HNMR (D₂O) delta: 1,25 (d, J = 6,4 Hz, CH.jCHOH) , 2,82 (s, CH₃ na C-6 pyridinia) , 3,12 ('dď, J = 9,2 Hz, J = 2,9 Hz, C-4), 3,39 (dd, J = 6,0 Hz,

J = 2,8 Hz, H-6), 3,7 až 4,»4 (CHjCHOH, H-5, CH₃ na N pyridinia), 4,48 (s, CH₂S), 7,6 až 8,4 (vodíky na pyridiniu) ; UV (H-O) lambda : 279 (epsilon 9 628) s inflexem při 296:^]^¹ z max jj

55,0 °C (c 0,63, H^O) ; ⁼ ^-^,5 h měřeno při 37 °C v pufru pH 7,4 pro koncentraci io^{* 4}m.

Přiklad

Příprava 3- £2-(N-methylpyridiniumúmethanthiolj-6alfa- £l-(R)-hdťoxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu

CO₂pNB

A. p-nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerát (4)

Roztok 50 g (0,35M) ethyl-3-oxo-n-valerátu a 54 g (0,35M) p-nitrobenzylalkoholu v 400 ml toluenu se zahřívá na 130 až 140 °C 18 hodin bez zpětného chladiče. Odpařením rozpouštědla se získá žlutá krystalická látka, která se překrystaluje z etheru a pentanu za vzniku 75 g (86% výtěžek) p-nitrobenzyl-3-oxo-n-valerátu (3), t.t. 33 až 34 °C.

IČ (KBr) gama 1 740 a 1 705 cm^-1. NMR (CDClj) delta 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,65

247195 ⁸⁴ (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 9,5 Hz) a 8,18 (2H, d,

J = 9,5 Hz,. K roztoku 55,5 g )0,22M) sloučeniny 3 v 500 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá 45 g (0,44M) TEA a potom 50 g (0,22M) p-karboxybenzensulfonylazidu.

Ledová lázeň se odstraní a směs se nechá míchat 90 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonitrilem a filtrát se zahustí asi na 100 ml objemu a potom se zředí 800 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhlčitianu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší (MgSOp.

Odpařením rozpouštědla se získá 55 g (90% výtěžek) sloučeniny 4 ve formě světle žlutých krystalů, t.t. 96 až 97 °C. IČ (KBr) gama 2 120 a 1 710 cm ^{* 1}.

NMR (CDClg) delta 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,40 (2H, s),

7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz) a 8,15 (2H, d, J = 8,0 Hz).

OSi + \X>°2^pNB

COjpNB _ n₂

5

Β. 1-p-nitrobenzyloxykarbony1-1-diazo-2-terč.butyldimethylsilyloxy-2-buten (5)

K ochlazenému (0 °C) roztoku 54 g (0,2M) sloučeniny 4_ v 400 ml methylenchloridu se přidá 41,4 g (0,4M) TEA a potom .56 g (0,21M) terč.butyldimethylsilylohloridu v 30 ml methylenchloridu, a to během 40 minut. Roztok se míchá 120 minut a potom se promyje ledovou vodou.

Methylenchlorid se vysuší (MgSO^), přefiltruje a odpařením ve vakuu se získá 68 g (89% výtěžek) sloučeniny 5^ ve formě žluté pevné látky, t.t. 54 až 55 °C.

IČ (KBr) gama 2 080 a 1 695 cm NMR sloučeniny _5 ukazuje, že sločuenina 5^ se získá jako směs E/Z v olefinické poloze v poměru 9:1, NMR (CDClj převážného isomeru) delta 0,15 (6H, s), 0,90 (9H, ε), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz) a 8,0 (2H, d, J = 9,0 Hz).

OSi + .OAc

OSÍ+

-NH \xíLxCO₂pNB

T

->

N₂

OSi + S^H3 ^N2

X—

I ( CO₂pNB J—NH O

O ,C. 4beta-l-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2-oxo-propyl)-3alfa- [Ϊ-(R)-terč. butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on

K suspensi 12,5 g (0,lM) bezvodého chloridu zinečnatého v 700 ml methylenchloridu se přidá 60,4 (0,21M) sloučeniny 6, míchá se 15 minut při 23 °C a potom se ochladí na 0 °C.

K reakční směsi se během 90 minut přikape roztok 106 g (0,27M) sloučeniny 5_ v 200 ml methylen (

chloridu a potom se míchá 120 minut bez chladicí lázně. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhlčiitanu sodného (4 x 150 ml), vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým.

*

Odpařením rozpouštědla se získá tmavý olej, který se čistí na koloně silikagelu. Elucí kolony směsi ethylacetátu a methylenchloridu (1:9) se získá 51,5 g (54 %) sloučeniny 1_ ve formě bílé krystalické látky, t.t. 112 až 114 °C.

IČ (KBr) gama 2 130, 1 760 a 1 720 cm h NMR při 360 MHz sloučeniny 7_ ukazuje, že sloučenina T_ je směsí methylisomerů v poloze 1 v poměru 2:1. NMR (CDCl^) delta 0,3 až 0,6 (6H, 2s), 0,82 (9H, 2s), 1,05 až 1,15 (6H, m), 2,68 (0,88 H, q,J = 6,6 a 2,0 Hz), 2,88 (0,34 q,

J = 6,6 a 2,0 Hz), 3,57 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,09 (1H, m), 5,17 (2H), 5,84 (0,66 H, s), 5,95 (0,34 H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz) a 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).

D. 4beta-(1-methyl-3-dioazo-3-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2-oxo-propyl)-3alfa- £l-(R)-hydroxyethy]/£-azetídin-2-on (8)

K roztoku 30 g (59,5 mmol) sloučeniny 7_ v 400 ml methanolu se při 23 °C přidá 150 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zahustí na objem asi 200 n]l a extrahuje se ethylacetátem (3 x 200 ml).

Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla vysušeného síranem hořečnatým se získá 22,3 g (96 %) sloučeniny jí ve formě bílé krystalické látky, t.t. 147 až 148 °C.

IČ (KBr) gama 3 400, 2 135 a 1 750 cm ¹, NMR při 360 MHz sločueniny 8 ukazuje, že slouče nina 8 se získá ve formě směsi v poloze 4 methylu v poměru 2:1. NMR (DMSO-d) delta 1,07 až

1,10 (6H, m), 2,75 (0,66 H, q, J = 6,6 a 2,0 Hz), 2,85 (9,34 H, J = 6,6 a 2,0 Hz), 3,55 až

3,90 (3H, m), 5,25 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,05 (0,66H, s), 8,10 (0,34H, s) a 8,27 (2H, d, J = 9,0

Hz) .

OH

CO₂pNB

-=?

E. p-nitrobenzy1-6alfa- [í- (R) -hydroxyethyl] -4-methyl-3,7-dioxo-l-azabicyklo[3,2,0] hepta· -2-karboxylát (9)

Roztok 14,0 g (35,86 mmol) sloučeniny jí a 70 mg rhodium (II) oktanátu v ethylacetátu se zahřívá 20 minut k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Směs se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina 9. ve formě pěny. IČ (CHCl^) gama 3 400 a 1 750 cm ³. NMR při 360 MHz sloučeniny 9 ukazuje, že sloučenina 9 se získá ve formě směsi v poloze 4 methylu v poměru 2:1. Pro stanovení konfigurace 4-methylu se použije nukleární Overhauserův efekt. Jestliže se ozáří H,. isomeru, kterého je více, dojde k přibližně 7% zvýšení signálu pro 4-methyl protony, což ukazuje na cis konfiguraci H^ a 4-methylu.

Naopak, ozáří-li se isomeru, kterého je méně, nedojde k žádoucímu zvýšení signálu pro 4-methyl, což ukazuje na trans konfiguraci a 4-methylu pro isomer, kterého je méně.

NMR (CDClj) isomeru, kterého je více delta 1,24 (3H, d, J = 7,35 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (1H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,6 a 7,2 Hz), 3,76 (1H, q, J = 8,0 a 2,2 Hz), 4,18 (1H, m),

4,82 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,18 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,60 (1H, d, J % 8,5 Hz) a 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz).

NMR (CDClj) isomeru, kterého je méně delta 1,0 (3H, d, H = 7,35 Hz), 1,40 (3H, d,

J = 6,3 Hz), 2,83 (1H, m), 3,25 (1H, q, J = 6,6 a 1,50 Hz), 4,14 (1H, q, J = 7,36 a 1,50 Hz), 4,67 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,18 (1H, d, J = 6,3 Hz) a 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), a 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz).

OH	CH,	OH	CH, J
	-	-> ήπ	\-O-P(O0)2
O^	čo2pnb	10	1 CO2pNB

F. p-nitrobenzyl-3-difenoxyfosfinyl-6alfa- [l-(R)-hydroxyethylJ-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo (3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (10)

K ochlazenému (0 °C) roztoku 20,0 g (55,2 mmol) ketomeziproduktu 9^ v 150 ml acetonitrilu se přidá 7,18 g (55 mmol) diisopropylethylaminu a potom 14,85 g (55 mmol) difenylchlorfosfonátu v 20 ml acetonitrilu během 5 minut.

Vzniklý roztok se míchá 60 minut při 0 °C, potom se zředí 600 ml ethylacetátu, promyje ledem ochlazenou 10% kyselinou fosforečnou a roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá surový olej, který se čistí na koloně kysličníku křemičitého .

Elucí kolony 10% ethylaoetátem v methylenchloridu se získá 3,7 g (11,5 %) fosfonátu 10 ve formě bílé pěny.

IČ (CHCl-j) gama 3 400, 1 790 a 1 720 cm^-1.

NMR (CDC1₃) delta 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, d, H = 7,3 Hz), 3,35 (1H, 1,

J = 6,7 a 2,0 Hz), 3,50 (1H, m), 4,2 až 4,25 (2H, m,, 5,20 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,1 až 7,4 (10H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,0 Hz) a 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz).

Pro stanovení konfigurace 4-methylu sloučeniny 10 se použije nukelární Overhauserův efekt. Jestliže se ozáří H^, nedojde k žádnému vzrůstu signálu pro 4-methyl, což ukazuje na trans konfiguraci Hj a 4-methylu.

/Xz

G. p-nitrobenzyl-3-ípyridin-2-yl-methanthiq]6alfa [l-(R)-hydoxyethyl] -4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo í3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (11)

K ochlazenému (—15 °C) roztoku 1,2 g (2 mmol) fosfonátu 10 v 10 ml acetonitrilu se přidá 390 mg (3 mmol) diisopropylethylaminu a potom 370 mg (3 mmol) 2-raerkaptomethyl.pyridinu v atmosféře dusíku.

Reakční směs se míchá 60 minut při -15 °C a potom dalších 60 minut při 0 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje ledovou vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší (MgSO^). Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí na koloně kysličníku křemičitého.

Elucí kolony 20% ethylacetátem v methylenchloridu se získá 375 mg (40% výtěžek) sloučeniny 11 ve formě bílé amorfní pěny. IČ (KBr) gama 3 400, 1 775 a 1 710 cm \ NMR (CDCl^í delta 2,14 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,19 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,14 (1H, q, J = 6,2 a 2,0 Hz),

3,40 (1H, m) , 4,0 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,18 OH, q, J = 6,7 Hz a 2,0 Hz), 4,25 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,40 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,15 až 8,2 (4H, m).

H. 3- [2- (N-methylpyri dinium) methanthioj -6alfa- yl-(R)-hydroxyethyl] -4beta -methyl“7-oxo-- 1-azabicyklo { 3,2,0 ) hep t-2-en-2-karboxylát (12)

K roztoku 1,0 g (2 mmol) sloučeniny 11 v 10 ml methylenchloridu se přidá <50 mg (3.3 iw/Jj methyltr j.f luormethansul fonátu a míchá se 90 minut při 23 °C. Odpařením ethyl enchl^e idu ve vakuu se získá kvarternizovaný pyridin jako pěna, který se hydrogenuje ihned .^k-ez dalšího čištění.

Surová pyridiniová sůl se rozpustí v pufru TMF-ether pH 7 (1:1:1, 100 ml každého), načež se přidá 600 mg 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 45 minut při 241 kPa na třepačce. Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml).

Spojený filtrát a promývací roztoky se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilisací se získá žlutý prášek, který se čistí na C^g Bondapak koloně s reversní fází (10 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.

Každá 15ml frakce se podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografii a frakce s ultrafialo vou absorpcí při lambda_max 300 nm se spojí a lyofilisací se získá 58 mg (11% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.

IČ (KBr) gama 3 400, 1 750 a 1 590 cm Lambda_max (H₂O) ^92 ^nm (^eP^s^l°ⁿ 7 081). NMR (D₂O) delta 1,13 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23 (4H, d, J = 6,5 Hz), 3,18 (1H, m), 3,45 (1H, q,

J « 6,0 a 2,1 Hz), 4,0 až 4,4 (4H, m), 4,65 (3H, s), 7,79 (2H, m), 8,30 )1H, m) a 8,60 (1H, m).

Příklad 21

Příprava 3-[2-(1,4-dimethylpyridinium methanthió] -6alfa-[l(R)-hydroxyethylj-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu

3- [2 - (1,4-dimethylpyridiniumúmethanthio2 -6alfa- [*1- (R) -hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-karboxylát (13)

Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 17% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 20.

IČ gama 3 400, 1 755 a 1 600 cm \ UV lambda (H_o0) 300 nm (epsilon 7 600). NMR (D_oO) max z z delta 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,60 (3H, s), 3,4 až 3,5 (2H, m), 4,2 až 4,4 (4H, m), 4,52 (3H, s), 7,82 (1H, t, J = 6,5 a 4,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,5 Hz) a 8,60 (1H, d, J = 4,2 Hz).

Příklad 22

Příprava 3- £4- (1-methylpyridiniununethanthiq] -6alfa-fl-(R) -hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu

OH

1) HS

2) CF₃SO₃CH₃

3) Pd/H₂ //7 coF ©

]-ch₃

3-[4-(1-methylpyridiniummethanthioj -6alfa- [1-(R)-hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (14)

Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 15% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 20. IČ (KBr) gama 3 4104 1 750 a 1 650 cm . UV lambda_max (H₂0) 293 nm (epsilon 7 295). NMR (D₂O) delta 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), J = 6,5 Hz), 3,20 (1H, m) , 3,45 (1H, q, J = 6,0 a 2,0 Hz), 4,11 (1H, q, J = 8,0 a 2,0 Hz),

4,20 (1H, m) a 4,35 (3H, s), 7,95 (2H, d, J = 5,2 Hz) a 8,72 (2H, d, J = 5,2 Hz).

Příklad 23

Příprava 3- [3- (1-methylpyridinium) methanthio] -6alfa-[ 1- (R) -hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu

3- [3- (1-methylpyridiniumúmethanthió] -6alfa-Ql- (R) -hydroxyethyl] -4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (15)

Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 27% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 20.

IČ (KBr) gama 3 420, 1 750 a 1 610 cm^-1. UV lambda_max (H₂O) 295 nm (epsilon 8 750).

NMR (D₂0) delta 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (1H, m), 1,43 (1H, q, J = 6,2 a 1,8 Hz), 4,1 až 4,35 (4H, m), 4,39 (3H, s), 8,0 (1H, t, J = 8,5 a 6,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,2 Hz) a 8,82 (1H, s).

Analýza: vypočteno pro C^HjqNjO^S.S 1/2 HjO: C 51,90, H 6,36, N 7,12; nalezeno C 51,92, H 5,71, N 6,88.

Příklad 24

Příprava 3- [3-(1,2,-dimethylpyridinium)methanthičj -6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl']-4beta-methyl-7-oxo-l-azabioyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu

2) CFjSOjCHj

->

3) Pd/H₂

3- [3-(1,2-dimethylpyridiniumúmethanthió| -6alfa-[[l- (R) -hydroxyethylJ-4beta-methyl-7-oxo-1-azabioyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (16)

Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 14% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 20.

IČ (KBr) gama 3 410, 1 750 a 1 600 cm UV lambda_max (H₂O) ²^6 nm (^eP^s^-i°ⁿ ® 500).

NMR (D₂O) delta 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,30 (4H, d, J = 6,5 Hz), 2,95 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,50 (1H, q, J = 6,2 a 1,8 Hz), 4,2 až -4,4 (4H, m), 4,35 (3H, s), 7,82 (1H, t, J = 8,5 a 6,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz) a 8,72 (1H, d, J = 6,3 Hz).

Příklad 25

Příprava ^3-(2,4-dimethyl-l,2,4-triazolium)methanthioJ-6alfa-Ql-(R)-hydroxyethylj-4beta , '-methyl-I-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu ch₃

2) CF₃SO₃CH₃

3) Pd/H₂

0.3- (2,4-dimethyl-l, 2,4-triazolium)methanthio] -6alfa-Q (R) -hydroxyethyl ]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (17)

Tato sloučenina se získá ve formě žlutého rpášku v 9% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 20.

IC (KBr) gama 3 420, 1 756 a 1 605 cm \ UV lambda^^ (H₂O) 291 nm (epsilon 7 850) .

NMR (D₂O) delta 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,35 (ÍH, m) , 3,48 (ÍH, q), J = 6,0 a 1,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,2 až 4,4 (4H, m), 8,80 (ÍH, s).

P ř í k 1 a d 26

Příprava 3- [2-(1,3-dimethylimidazolium)methanthioj] -6alfa0.-(R)-hydroxyethyl]“4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu

3-[2-(1,3-dimethylimidazoliummethanthioJ-6alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (18)

Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 32% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 20.

iC (KBr) gama 3 400, 1 758 a 1 600 cm . UV lambda (H₂O) 294 nm (epsilon 7 194).

NMR (D₂O) delta 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 (1H, m), 3,42 (ÍH, 1, J = 6,0 a 2,2 Hz), 3,85 (6H, s), 4,2 až 4,6 (4H, m), a 7,40 (2H, s).

Příklad 27

Obecnými postupy podle příkladů 1 až 26 se připraví následující karbapenemové produkty z meziproduktu vzorce

Příklad

č.

27a

-CH

27b

-ch₂ch₂

N-CH

27c

-CH

CH,

27d

-CH ^CH\®

27e

-ch₂ch₂-

O® ch₂-ch₂-ch₃

CH, \®

-p

CH,

27h

-CH_n247195

27i

-CH_niť

CH,

I® .N.

O

CH*

27j

CHg - r---N-CH3 —CH₃

27k

-CH_n

-<j ®r

CH,

271

CH, \ 3 -CH-O^?ch₃

7tn ®/

CH,

27n

-CH~27o

-CH-

CH₃ (směs 3 možných

27p

Τ^- ί Φ ' s^n-ch₃ coo^fc

CH,

27q

CH,

Příklad

č.

CH,

27r

-CH„.©

27s

-CH_n

27t

-CH-ch₂-coo

CH,

I©

-A

Ν—N ,© ch₃

^.-N-CH, Ν—N

CH,

Přiklad 28

Obecnými postupy podle příkladů 1 až 26 se připraví následující karbapenemové produkty z meziproduktu vzorce

CH,

28b \©

-o

28c —^J4^^H2^CH2^CH3

Příklad

č.

28d

-CH-CH, ll >^H3

28e

28f ^CH3XJtc^CH^H3³

N-

CH,

28g

CH,

-U

28h

28i

28j

28k

281

8m i směs j rr N—p-N CHg isomerů)

CH,

N

I! © xN-CH,

COO

CH,

I — N

CH,

CH, ch₂-coo ch₃

I ©

N,

N—N (směs 3 možných

CH,

Příklad

e.

O^%s

28n

-CH

N-N-CH, >N=N

CH,

Příklad 29

Jestliže se ketomeziprodukt nahradí za ekvimolární množství odpovídajícího 1-alfa-methyl meziproduktu, získá se výše uvedený karbapenemový produkt.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I kde θ

   R je atom vodíku,

   R^ je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická Část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, dinebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry a alkylové části připojené na· tyto heterocyklické části mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem halogenu, hydroxylem nebo karboxylem, atom halogenu, —QR

   -OCNRV

   O '

   -^’ΝρΑ⁴

   -NR³r⁴ nr ^nr³r⁴ o

   ¹¹ ·, ,

   -s-nr³r⁴ o

   -NHCNR³r⁴

   -R³CNR⁴

   -CO,R³ o

   -OCR³

   -SR

   II q

   -SR^y i| 9 “SÍT

   -CN '^O:V

   -OS-R247195

   -OP(O)(OR³)(OR⁴)

   3 4

   -NR CO₂R

   -N°2

   3 4 kde ve výše jmenovaných substituentech substituenty R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující vodík» alkyl, alkenyl a alkinyl s až IQ atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku a heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části spojené s heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku nebo R³ a R⁴ spojené dohromady s atomem dusíku, na který alespoň jeden je připojen, mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh, R má význam uvedený pro R kromě atomu vodíku nebo R a R dohromady tvoří alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku substituovaný hydroxylem,

   R je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s az 10 atomy uhlíku, cykloalkyl a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivcýh kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny obsahující 1. až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části spojené s jmenovanými heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde výše jmenované zbytky R³ jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem fluoru, chloru, karboxylem, hydroxylem nebo karbamoylem, atom fluoru, chloru nebo bromu,

   OR³

   -OCO₂R³

   -OCOR³

   -oconr³r⁴ o

   I)

   -OS-R

   3 4

   -NR CO₂R

   3 3 4

   -NR CONR R

   3» 9

   -NR S-R

   -SR

   II 9 -S-R*

   O O \ 9

   -S-R

   -CN fenyl případně substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, chloru, bromu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, -OR^, -NR^R⁴, -SO-R^, -CO_?R^ nebo -CONR^R⁴, kde R^, R⁴ a v substitu5 , ^Z entech R mají význam uvedený výše, nebo může být připojené na v jiném místě kruhu tak, že se tvoří spojený heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, který může dále obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík dusík a síru, r!5 j_e atom vodíku, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, spirocykloalky1 s 3 až 6 atomy Uhlíku, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl, a arylalkinyl, kde arylovou Částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono··, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, a alkylové části připojené k těmto heterocyklickým částem mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše uvedených zbytků jsou

   100 vybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu, hydroxyl, alkoxyl, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, fenylthioskuinu, sulfamoyl, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atom chloru, bromu, fluoru, kyanoskupinu a karboxyl a kde alkylové části ve výše uvedených substituentech mají 1 až 6 atomů uhlíku,

   A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

   R je atom vodíku, aniontový náboj nebo běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybrané z,e skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, triohlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl, přičemž jestliže R je atom vodíku nebo chránící skupina, je také přítomný iont a skupina oreprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden dusíkový atom v kruhu a celkově 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, a připojenýk A přes atom uhlíku v kruhu a mající atom dusíku v kruhu, který je kvarternizovaný skupinou R⁵ a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce II kde r\ R®, _a a mají význam uvedený výše,
2. 2'

   R je běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlormethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, ‘ acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl a

   O reprezentuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující kvarternizovatelný atom dusíku v kruhu, přičemž tento kruh je připojen na A přes atom uhlíku v kruhu, v inertním organickém rozpouštědle”s alkylačním činidlem obecného vzorce

   X'

   101

   5 5 kde R má význam uvedený výše a X' je běžná odstupující skupina tak, že skupina R kvarternizuje atom dusíku v kruhu substituentu v meziproduktu obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I

   ď) kde

   R¹, R⁸, R¹⁵, R² , A, 0® RS a X' mají význam uvedený výše a případně se nahradí anion X' za jiný anion a případně se 2' odstraní skupina R chránící karboxyl za vzniku nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.

   1 2

   2. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I podle bodu 1, kde R , R ,

   R , R° a A mají význam uvedený v bodě 1 a R¹ je atom vodíku, vyznačený tím, že se nechá 1 8 2' reagovat meziprodukt obecného vzorce II, kde R , R , R , A a mají význam uvedený v bodě 1 a j_e atom vodíku, v inertním organickém rozpouštědle s alkylačním činidlem obecného vzorce kde r5 má význam uvedený v bodě 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1', kde r\ R^,

   R² , A, O* a X” mají význam uvedený v bodě 1 a R³⁸ je atom vodíku, a případně se 2 ' nahradí anion x' za jiný anion a případně se odstraní skupina R chránící karboxyl za vzniku požadované nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných solí.

   1 2
3. 3, Způsob přípravy karbapenemových derivátů obecného vzorce I podle bodu 1, kde R , R ,

   R³, R⁸ a A mají význam uvedený v bodě 1 a R³⁸ je substituovaný a nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovýčh částech, sirocykloalkyl s 3 s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylaiky1, heterocyklyl a heterocyklylaiky1, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíků, dusíku nebo síry, a alkylové části

   102 připojené k těmto heterooyklickým částem mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše uvedených zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, dia trialkylaminoskupinu, hydroxyl, alkoxyl, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, sulfamoyl, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atom chloru, bromu, fluoru, kyanoskupinu a karboxyl a kde alkylové části ve výše uvedených substituentech mají 1 až 6 atomů uhlíku, vyznačený tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce II, kde r\ mají význam uvedený v bodě 1, a R¹⁵ má význam uvedený v tomto bodě.

   v inertním organickém rozpouštědle s alkylačním činidlem obecného vzorce

   R⁵ - X' kde R' A a má význam uvedený v bodě 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I', kde R¹, R°, a X' mají význam uvedený v bodě 1 a má význam uvedený v tomto bodě

   O*

   2 ' a případně se odstraní skupina R chránicí karboxyl obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných za vzniku požadované nechráněné sloučeniny solí.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se kvarternizační stupen provádí po odstranění

   2' karboxylové chránicí skupiny R
5. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny uvedené v bodě 2 za vzniku 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo-(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu.
6. 6. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny uvedené v bodě 3 za vzniku 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-4alfa-methyl6alfa-Q- (R) -hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo (3, 2,0)hept-2-en-2-karboxylátu.
7. 7. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny uvedené v bodě 3 za vzniku 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-4beta-methyl-6alfa-[l-(R)-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu.