CZ292623B6 - Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny - Google Patents
Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292623B6 CZ292623B6 CZ20003954A CZ20003954A CZ292623B6 CZ 292623 B6 CZ292623 B6 CZ 292623B6 CZ 20003954 A CZ20003954 A CZ 20003954A CZ 20003954 A CZ20003954 A CZ 20003954A CZ 292623 B6 CZ292623 B6 CZ 292623B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- ylthio
- pyrrolidin
- carboxylate
- dimethylaminocarbonyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 70
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 9
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract 2
- -1 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 188
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- OKDMJXVHXRPNNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKDMJXVHXRPNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGZNXADHWLJYJR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl carbonochloridate Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1COC(Cl)=O GGZNXADHWLJYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEXRDKAXGSPPMI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QEXRDKAXGSPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VANVCHUEALPLAG-FWPZAIACSA-N [(1R)-1-hydroxyethyl] (5S)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[C@H](O)OC(=O)C1=CC(C)[C@@H]2CC(=O)N12 VANVCHUEALPLAG-FWPZAIACSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Karbapenemové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří 1- (C.sub.2.n.-C.sub.10.n.)alkanoyloxy(C.sub.1.n.-C.sub.3.n.)alkyl; 1-(C.sub.1.n.-C.sub.10.n.)alkoxykarbonyloxy(C.sub.1.n.-C.sub.3.n.)alkyl; a 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou stejné nebo různé a každý znamená lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R je skupina vzorce B nebo obecného vzorce C, kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R.sup.6.n. je alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo jejich sůl použitelné pro profilaxi a léčbu infekčních onemocnění, zejména bakteriálních onemocnění.ŕ
Description
Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové karbapenemové sloučeniny, použitelné jako činidlo pro profylaxi a léčbu bakteriálních infekčních nemocí. Konkrétněji se předkládaný vynález týká nové karbapenemové sloučeniny, která má dostatečně antibakteriální vlastnosti a dovolující orální absorpci, orálního antibakteriálního činidla obsahujícího tuto sloučeninu jako aktivní složku a meziproduktové sloučeniny pro přípravu karbapenemové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že řada sloučenin majících karbapenemovou strukturuje terapeutickým činidlem proti infekčním nemocem a některé z nich byly uvedeny k praktickému využití vzhledem ke své vynikající antibakteriální účinnosti kterou vykazují. Například karbapenemová sloučenina vzorce A
byla již uvedena k praktickému využití v klinických podmínkách. Tato karbapenemová sloučenina se vyznačuje širokým antibakteriálním spektrem a silnou antibakteriální účinností, a překonává nestabilitu konvenční karbapenemové sloučeniny vůči reneální dehydropeptidáze, což se pokládá za nedostatek této sloučeniny. Má vynikající rys v tom, že může být podávána samotná, bez použití stabilizátoru.
Na druhé straně, tato karbapenemová sloučenina vykazuje malou absorpci ze zažívacího traktu a je v současné době pro klinické použití podávána ve formě injekce. Orální činidlo se ve srovnání s injekcemi podává při klinickém použití mnohem snadněji a obvykleji. Proto existuje velká potřeba pro vyvinutí karbapenemové sloučeniny pro orální podání, která má silné antibakteriální účinky a široké antibakteriální spektrum a která vykazuje vynikající absorpci ze zažívacího traktu.
EP 0 126 587 popisuje β-laktamovou sloučeninu obecného vzorce
kde R] je atom vodíku nebo 1-hydroxyethylová skupina, kde hydroxylová skupina může být chráněna ochrannou skupinou, R2 je atom vodíku nebo ochranná skupina aminoskupiny, R3 je atom vodíku nebo ochranná skupina karboxylové skupiny, X je methylenová skupina nebo
-1 CZ 292623 B6 alkylmethylenová skupina nebo atom síry a Y je.aminoskupina, která může být substituována různými skupinami, které mohou tvořit kruh.
EP 0 126 587 popisuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, halogenalkoxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu a trialkylsilylovou skupinu jako R2 (což odpovídá skupině -COO-R nárokované sloučeniny) a nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxymethylovou skupinu, nižší alifatickou acyloxymethylovou skupinu, 1 —nižší alkoxykarbonyloxyethylovou skupinu, aralkylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu a ftalidylovou skupinu jako R3 (což odpovídá Ri sloučeniny podle vynálezu).
Nicméně tento EP 0 126 587 nepopisuje řešení podle předkládaného vynálezu, spočívající v karbapenemové sloučenině obsahující kombinaci specifické ochranné skupiny R1 a aminové ochranné skupiny -COOR, vedoucí ke sloučenině s vynikající orální absorpcí. Proto předkládaný vynález vykazuje novost vůči EP 0 126 587.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnut karbapenemovou sloučeninu mající vynikající antibakteriální vlastnost a vykazující vynikající absorpci ze zažívacího traktu. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je použití karbapenemové sloučeniny. Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí meziproduktu vhodného pro přípravu karbapenemové sloučeniny.
Vynálezce předkládaného vynálezu zjistil na základě shora uvedených předmětů, že nová karbapenemová sloučenina obecného vzorce I vykazuje vynikající absorpci ze zažívacího traktu, že tato sloučenina má dostatečně silnou antibakteriální vlastnost a je extrémně užitečná jako orální antibakteriální činidlo. Vynálezce dále nalezl novou meziproduktovou sloučeninu užitečnou k přípravě této sloučeniny, což vede ke kompletaci předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález poskytuje předměty uvedené v následujících bodech 1 až 10.
(1) Karbapenemovou sloučeninu obecného vzorce I
H3C
ZR CON< , XR3 fflz
N —COO— R kde R1 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří l-(C2-Cio)alkanoyloxy(Ci-C3)alkyl; l-(Ci-Cio)alkoxykarbonyloxy(Ci-C3)alkyl;
a 5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl-methyl,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-2CZ 292623 B6
R je skupina vzorce B
O (B), nebo vzorce C
R4
I
COCO —r6 <C>, kde R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.
(2) Karbapenemovou sloučeninu podle bodu (1) shora, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každé je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
(3) Karbapenemovou sloučeninu podle bodu (1) shora, kde R1 je pivaloyloxymethyl.
(4) Karbapenemovou sloučeninu podle bodu (1) shora, kde R1 je 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl.
(5) Karbapenemovou sloučeninu podle bodu (1) shora, kde R1 je 1-ethoxykarbonyloxyethyl.
(6) Karbapenemovou sloučeninu podle bodu (1) shora, která je vybrána ze souboru který zahrnuje:
pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen—4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-{(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2-em-3-karboxylát,
1-ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1R,5 S,6S)-2-[(3R,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-acetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbony 1 )pyrro lid in—3—y 1 th io]—6—[(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methy lkarbapenem-2em-3-karboxylát,
-3CZ 292623 B6 pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izovaleryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenein-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-/erc-butylacetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem2-em-3-karboxylát, l-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, a
1- ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylammokarbonyl-l-pivaloyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidm-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-
2- em-3-karboxylát, (7) Antibakteriální činidlo, zahrnují jako aktivní složku karbapenemovou sloučeninu podle (1) vzorce I.
(8) Antibakteriální činidlo podle (7), které je pro orální podání.
(9) Karbapenemovou sloučeninu obecného vzorce Π
kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každé znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, R7 je atom vodíku nebo chránící skupina karboxylové skupiny a R je skupina vzorce B — CH2
O (B)l
-4CZ 292623 B6 nebo obecného vzorce C
COCO —R6 (C), kde R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.
(10) Karbapenemovou sloučeninu podle (9), která je vybrána ze souboru, který zahrnuje: p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyI-l-(5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, (1R,5 S,6S)-2-{(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylovou kyselinu, p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyIoxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3karboxylát, p-nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylamÍnokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3karboxylát, (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR}-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylovou kyselinu, (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-l -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapenen-2-em-3-karboxylovou kyselinu, nebo její sůl, zejména sodnou sůl.
Definice používané v předkládaném popisu mají následující význam.
Počet atomů uhlíku alkanoylové části „1-alkanoyloxyalkylu“ je výhodně 2 až 7, přičemž může být lineární, rozvětvený nebo cyklický. Počet atomů uhlíku alkylové části je výhodně 1 nebo 2.
Příklady 1-alkanoyloxyalkylu zahrnují acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, izobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, n-valeryloxymethyl, 2-methylbutyryloxymethyl, izovaleiyloxymethyl, n-hexanoyloxymethyl, 3-methylvaleryloxymethyl, neohexanoyloxymethyl, 2-methylhexanoyloxymethyl, 2,2-dimethylvaleryloxymethyl, neoheptanoyloxymethyl, cyklohexankarbonyloxymethyl, cyklohexylacetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-n-butyryloxyethyl, 1-izobutyryloxyethyl, 1-n-valeryloxyethyl, 1-pivaloyloxymethyl, 1-izovaleryloxyethyl, 1-n-hexanoyloxyethyl, 1-cyklohexankarbonyloxyethyl a podobně.
-5CZ 292623 B6
Počet atomů uhlíku alkoxylové části „1-alkoxykarbonyloxyalkylu“ je výhodně 1 až 7, přičemž může být lineární, rozvětvená nebo cyklická. Počet atomů uhlíku alkylové části je výhodně 1 nebo 2.
Příklady „1-alkoxykarbonyloxyalkylu“ zahrnují 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-izopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, l-5e>butoxykarbonyloxyethyl, 1-terc-butoxykarbonyloxyethyl, 1-pentyloxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl a pod.
„Alkyl“ v R2, R3, R4 a R5 je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sefc-butyl, íerc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl, izohexyl, neohexyl a pod. Z nich jsou výhodné methyl, ethyl, propyl a butyl.
„Alkyl“ v R5 je lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, seA-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, cyklopentyl, hexyl, izohexyl, neohexyl, seŘ-hexyl, terc-hexyl, cyklohexyl, heptyl, izoheptyl, neoheptyl, seÁ-heptyl, terc-heptyl, oktyl, izooktyl, neooktyl, seA-oktyl, terc-oktyl a pod.
„Chrániči skupina karboxylové skupiny“ vR7 je například terc-butyl, neopentyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, difenylmethyl, p-nitrofenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, trityl, 2,2,2-trichlorethyl, trimethylsilyl, difenylmethoxybenzensulfonylmethyl, dimethylaminoethyl a pod. Z nich jsou výhodné p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl a difenylmethyl.
Jestliže karbapenemová sloučenina Π má karboxylovou skupinu (kde R7 je atom vodíku), karboxylová skupina může tvořit sůl. Sůl karboxylové skupiny je například sůl alkalického kovu (například sodná sůl, draselná sůl a pod.), sůl kovu alkalické zeminy (například vápenatá sůl, hořečnatá sůl a pod.), sůl organické báze (například triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, pyridinová sůl a pod.) a pod.
Příklad výhodné karbapenemové sloučeniny I podle vynálezu jsou následující. Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-{(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l ,3dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyIoxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-+hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1- ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidm-3-ylthio}-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N-ethyl-N-methylaminokarbonyl-l-(5-methyl-
2- oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylkarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
-6CZ 292623 B6 pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-acetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyiyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (IR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR}-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izovaleryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (IR,5S,6S)-2-[(3S,5S}-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-terc-butylacetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, a
1-ethoxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S}-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l -pivaloyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N-ethyl-N-methylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-diethylammokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-^6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát, a podobně.
Příklady výhodných karbapenemových sloučenin Π podle vynálezu zahrnují následující:
p-Nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenen-2-em-karboxylát, (1 R,5S,6S}-2-{(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylát sodný, p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3karboxylát, p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-{5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3karboxylát, (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxy-karbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát sodný, (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylát sodný a pod.
Karbapenemová sloučenina I a karbapenemová sloučenina Π se mohou připravit kterýmkoliv způsobem 1 až 5.
1. způsob přípravy
kde R1, R2, R3 a R mají význam definovaný shora a X je atom halogenu, jako je chlor, brom, jod a pod., odštěpující se skupina, jako je alkansulfonyloxy (například methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, butansulfonyloxy a pod.) arylsulfonyloxy (například fenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy a pod.) a pod.
Sloučenina I se získá rozpuštěním sloučeniny Dá v rozpouštědle, které nemá vliv na reakci (například dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi) a reakcí se sloučeninou ΙΠ, sekvimolámím až 5-násobným molámím množstvím, výhodně molámím až dvoumolámím množstvím, v přítomnosti báze.
Použití báze není nijak omezeno, jako příklady anorganické báze se uvádějí například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., jako organická báze se uvádí například triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin a pod.) a pod.
I když reakce není nijak zvlášť omezena, reakce se provádí při poměrně nízké teplotě, aby se potlačily vedlejší reakce, například při -30 až 40 °C, výhodně při -10 do 10 °C. Reakční doba se liší zejména s ohledem na reakční teplotu, druh reakčních složek a je obvykle od 30 minut do 10 a více hodin.
-8CZ 292623 B6
Sloučenina Ha může být převedena na svůj reaktivní derivát, jako je sůl s alkalickým kovem (například sodná sůl, draselná sůl a pod.) sůl kovu alkalické zeminy (vápenatá sůl a pod.), triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, pyridinová sůl a pod. a potom reaguje se sloučeninou ΙΠ.
2. Způsob přípravy
kde Rl, R2, R3 a R mají význam definovaný shora a Y je odštěpující se skupina, jako je chlor, imidazol-l-yl, p-nitrofenyloxy, 2-fenylacetonitril-2-yl-iminoxy a pod.
Sloučenina I se získá rozpuštěním sloučeniny IV v rozpouštědle, které nemá vliv na reakci (například dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethysulfoxid a jejich směsi) a reakcí se sloučeninou V, s ekvimolámím až 5-násobným molámím množstvím, výhodně molámím až dvoumolámím množstvím. Sloučenina IV se může získat stejným způsobem jak je popsáno v 1. způsobu přípravy reakcí sloučeniny ΠΙ s karboxylovou kyselinou, jak je popsáno v JP-A-60-233076 a pod.
Reakce se může také provést v přítomnosti báze. Použití báze není nijak omezeno, jako příklady anorganické báze se uvádějí například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., jako organická báze se uvádí například triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin a pod.) a pod.
I když reakce není nijak zvlášť omezena, reakce se provádí při poměrně nízké teplotě, aby se potlačily vedlejší reakce, například při -30 až 40 °C, výhodně při -10 do 10 °C. Reakční doba se liší zejména s ohledem na reakční teplotu, druh reakčních složek a je obvykle od 30 minut do 10 a více hodin.
-9CZ 292623 B6
3. způsob přípravy h3c
OH
co2r7 (VI)
HS
/R2
CON < , X R3 (VII)
N-COO-R
kde R2, R3, R7 a R mají význam definovaný shora a R8 je alkansulfonyl (například methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl a pod.), aiylsulfonyl (například fenylsulfonyl, tolylsulfonyl a pod.), dialkylfosfoiyl (například dimethylfosforyl, diethylfosforyl, diizopropylfosfoiyl, dibutylfosforyl a pod.), diarylfosforyl (například difenylfosforyl, ditolylfosforyl a pod.).
Sloučenina Π se může získat rozpuštěním sloučeniny VI popsané v japonské přihlášce bez průzkumu 8-12676 a pod. v rozpouštědle, které nemá vliv na reakci (například dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi) a reakcí s merkaptosloučeninou VII s ekvimolámím až 5-násobným molámím množstvím, výhodně molámím až třímolámím množstvím, v přítomnosti báze.
Použití báze není nijak omezeno, jako příklady anorganické báze se uvádějí například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., jako organická báze se uvádí například triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin a pod.) a pod.
I když reakce není nijak zvlášť omezena, reakce se provádí při poměrně nízké teplotě, aby se potlačily vedlejší reakce, například při -30 až 40 °C, výhodně při -10 do 10 °C. Reakční doba se liší zejména s ohledem na reakční teplotu, druh reakčních složek a je obvykle od 30 minut do 10 a více hodin.
Sloučenina VII, která je výchozí materiál pro přípravu sloučeniny Π se připraví následujícím způsobem.
-10CZ 292623 B6
Způsob přípravy sloučeniny VII
RÍOS
CON<^
R9
R2
R3 odstranění *-· R10S
R5
zr2
GON < , \r3
Ň- COO-R /R2
GON < ,
Xr3 (X), (IX)
Y-COO-R (V)
R10S
(XI), odstranění R^°
HS
/R2 CON < , XR3
N-COO-R (VII) , kde R2, R3, R a Y mají význam uvedený shora, R9 je chránicí skupina aminoskupiny a R10 je chránicí skupina thiolové skupiny.
Sloučenina VH se může připravit odstraněním R9, což je chránicí skupina aminoskupiny sloučeniny IX popsané v JP-A-60-233076 a pod., způsobem známým ve stavu techniky se získá sloučenina X, reakce sloučeniny X a sloučeniny V stejným způsobem jako ve 2. způsobu přípravy poskytuje sloučeninu XI a odstranění R10, což je chránicí skupina thiolové skupiny se ío provede metodou známou ve stavu techniky. Jako chránicí skupiny thiolové a aminové skupiny se použijí ty skupiny, které jsou známé v tomto oboru ve stavu techniky.
4. způsob přípravy
kde R2, R3, R7, R a Y mají význam definovaný shora.
Sloučenina H se může získat reakcí sloučeniny VIII popsané v JP-A-60-233076 a pod. a sloučenina V stejným způsobem jak je popsáno ve 2. způsobu přípravy.
-11 CZ 292623 B6
Takto získaná karbapenemová sloučenina Π se může konvertovat na derivát karboxylové kyseliny, kde R7 je atom vodíku, odstraněním chránící skupiny, pokud to je nezbytné, konvenčním způsobem. Způsob odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na jejím typu, použije se obvykle způsob používaný ve stavu techniky.
5. způsob přípravy
(VII),
Úh kde R1, R2, R3, R8 a R mají význam definovaný shora.
Sloučenina I se získá rozpuštěním sloučeniny ΧΠ v rozpouštědle, které nemá vliv na reakci (například dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi) a reakcí se merkaptosloučeninou VII v ekvimolámím až 3-násobném molámím množství, výhodně molámím až dvoumolámím množstvím, v přítomnosti báze.
Použití báze není nijak omezeno, jako příklady anorganické báze se uvádějí například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., jako organická báze se uvádí například triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin a pod.) a pod.
I když reakce není nijak zvlášť omezena, reakce se provádí při poměrně nízké teplotě, aby se potlačily vedlejší reakce, například při -30 až 40 °C, výhodně při -10 do 10 °C. Reakční doba se liší zejména s ohledem na reakční teplotu, druh reakčních složek a je obvykle od 30 minut do 10 a více hodin.
Karbapenemová sloučenina I a karbapenemová sloučenina Π se mohou čistit, pokud je to nezbytné, konvenčními způsoby, jako je rekiystalizace, preparativní chromatografie na tenké vrstvě, sloupcová chromatografie a pod. Je-li to nezbytné, může se čistit jako sůl.
-12CZ 292623 B6
Výhodné konfigurace sloučeniny I a sloučeniny II, které jsou předmětem předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny Ia a lib.
kde R1, R2, R3 a R mají význam uvedený shora.
kde R2, R3, R7 a R mají význam uvedený shora.
Karbapenemová sloučenina I se po orálním podání může rychle absorbovat do krve a konvertuje se na metabolit, tj. na karbapenemovou sloučeninu, kde ve vzorci IV R1 je atom vodíku, která vykazuje vysokou koncentraci v krvi.
Proto činidlo pro profylaxi a léčbu infekčních nemocí, které zahrnuje karbapenemovou sloučeninu I vykazuje vynikající působení uvedené shora orálním podáním a je obecně podáváno jako orální činidlo.
Činidlo pro profylaxi a léčbu infekčních nemocí může být připraveno ředěním s farmaceutickými excipienty podle způsobů známých ve stavu techniky. Příklady excipientů zahrnují škrob, laktózu, cukr, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a pod.
Činidlo pro profylaxi a léčbu infekčních nemocí může obsahovat, pokud to je žádoucí, další aditiva, jako pojivá (například škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, krystalická celulóza a pod.), mazadla (stearát hořečnatý, mastek a pod.), dezintegrační činidla (karboxymethylcelulóza vápenatá, mastek a pod.) a pod. Po smíchání všech složek se směs formuluje do vhodné dávkové formy vhodné pro orální podání, jako jsou kapsle, tablety, jemné částice, granule, suchý sirup a pod. způsoby známými ve stavu techniky, čímž se získá činidlo vhodné pro orální podání pro profylaxi a léčbu infekčních nemocí.
Denní dávka karbapenemové sloučeniny I se mění podle cíle podání, symptomu a pod. a činí v případě dospělého pacienta s hnisavou nemocí při orálním podání okolo 1 až 40 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se podává 1 až 4x denně.
Karbapenemová sloučenina I se může použít ve spojení s jinými látkami majícími antibakteriální účinnost, jako jsou antibakteriální činidla (peniciliny, aminoglykosidy, cefalosporiny a pod.) nebo terapeutická činidla pro systémové symptomy způsobené bakteriální infekcí (například antipyretiky, analgetiky, antiflogistiky a pod.).
-13CZ 292623 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále vysvětlen s ohledem na fyzikální vlastnosti a způsob přípravy následujícími příklady, které mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklad 1 p-Nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonyl]pyrrolidin-2-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (2S,4S)-2-N,N-Dimethylaminokarbonyl-4-merkapto-l-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonylpyrrolidin (719 mg) se rozpustí v acetonitrilu (11 ml) a při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku se přidá p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-difenylfosforyl-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,15 g) a diizopropylethylamin (0,38 ml). Směs se míchá jednu hodinu při téže teplotě a přidá se ethylacetát (200 ml). Směs se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (911 mg).
’Η-NMR (CDC13, 5 ppm): 1,27 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 - 2,1, 2,5 - 2,9 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,8 - 4,4 (13H, m), 4,6 - 5,6 (5H, m), 7,64, 8,20 (4H, A/, B2').
Příklad 2 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methylkarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3karboxylát sodný p-Nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapen-2-em-3-karboxylát (330 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (17 ml) a 0,1 M MOPS pufru (pH 7,0,17 ml). Přidá se 10% paladium na uhlíku (330 mg) a směs se hydrogenuje při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se promyje diethyletherem a koncentruje se za sníženého tlaku na objem 5 ml. Vzniklý roztok se podrobí chromatografii za použití DIAION HP-21 (výrobek Mitsubishi Chemical), koncentruje se za sníženého tlaku a lyofilizaci se získá sloučenina uvedená v názvu (130 mg).
IR (Nujol cm’1): 3339, 1819, 1767, 1707, 1643.
’Η-NMR (DMSO-de, δ ppm): 1,16 (3H, d), 1,4 - 1,9 (IH, m), 2,13 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,01 (3H, brs), 4,5-5,0 (3H,m).
Příklad 3
Pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylkarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1 R,5S,6S)-2-{(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4— yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2
-14CZ 292623 B6 em-3-karboxylát sodný (960 mg) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (6 ml) a směs se ochladí na 5 °C. Přidá se pivaloyloxymethyl jodid (700 mg) a směs se míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny a při teplotě 35 °C po dobu 12 hodin. Přidá se ethylacetát (150 ml) a směs se promyje 5% solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (350 mg).
IR(Nujol, cm1): 3404,1821,1780, 1715,1651.
'H-NMR (CDCls), δ ppm): 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,31 (3H, d), 1,6 - 2,1, 2,5 - 2,9 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,8 - 4,4 (13H, m), 4,80 (1H, m), 4,72, 4,99 (2H, ABq, J = 13,2 Hz), 5,87, 5,92 (2H, ABq, J = 5,5 Hz).
Příklad 4
Pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methy]-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1) (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[6( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný (530 g) se suspenduje vN,N-dimethylformamidu (2,3 ml) a suspenze se ochladí na 5 °C. Přidá se pivaloyloxymethyljodid (819 mg) a směs se míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny. Přidá se ethylacetát (150 ml) a směs se promyje 5% solankou (100 ml) a suší se nad síranem sodným. Ethylacetátová vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin—4-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (470 mg).
Ή-NMR (CDCIj, δ ppm): 1,22 (9H, s), 1,2 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,8, 2,4 - 2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,0 - 4,4 (8H, m), 5,81, 5,95 (2H, ABq, J = 5,5 Hz).
(2) Sloučenina (497 mg) získaná v postupu (1) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a ochladí se na 5 °C. Přidá se (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl chlorid (231 mg) a triethylamin (0,14 ml) a směs se míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. Přidá se ethylacetát (150 ml) a směs se promyje 5% solankou (100 ml) a suší se nad síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (140 mg).
Příklad 5
Pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[ 5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6~[(lR)-Hiydroxyethyl]-lmethylkarbapen-2-em-3-karboxylát
Sloučenina získaná v příkladu 4 (1) (500 mg) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (2,5 ml). Přidá se (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl p-nitrofenylkarbonát (297 mg) a triethylamin (0,14 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát (150 ml) a směs se promyje 10% kyselinou citrónovou (100 ml), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (350 mg).
-15CZ 292623 B6
Příklad 6
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[( lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (2,0 g) získaný stejným postupem jako v příkladu 4 (1) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml). K tomu se přidá (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl chlorid (830 mg) a triethylamin (0,50 ml), a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se ethylacetát (150 ml) a reakční směs se promyje 5% solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (680 mg).
IR (Nujol, cm’1): 3402,1821, 1759, 1713,1647.
‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,0-2,1 (20H,m), 2,16 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,06, 3,09 (3H, s), 3,0 - 4,4 (7H, m), 4,5 - 5,2 (4H, m), 6,7 - 7,0 (1H, q).
Příklad 7
1-Ethoxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-{(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1-Ethoxykarbonyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,0 g) získaný stejným postupem jako v příkladě 4 (1) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (5 ml). K tomu se přidá (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl p-nitrofenyl karbonát (606 mg) a triethylamin (0,29 ml), a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Potom se přidá ethylacetát (150 ml) a reakční směs se promyje 5% solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátová vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (300 mg).
IR (Nujol, cm-1): 3404,1820, 1758, 1714, 1650.
‘H-NMR (CDClj, δ ppm): 1,22 (3H, t), 1,27 (3H, d), 1,32 (3H, d), 1,51 (3H, d), 1,6 -2,0, 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,8 - 4,4 (15H, m), 4,5 - 5,2 (3H, m), 6,7 - 7,0 (1H, q).
Příklad8 p-Nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3karboxylát (2S,4S)-2-N,N-Dimethylaminokarbonyl-4—merkapto-l-propionyloxymethyloxykarbonylpyrrolidin (662 mg) se rozpustí v acetonitrilu (11 ml) a při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku se přidá p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-difenylfosforo-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,15 g) a diizopropylethylamin (0,38 ml). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při téže teplotě a přidá se ethyl acetát (200 ml). Směs se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí a získá se sloučenina uvedená v názvu (876 mg).
-16CZ 292623 B6 ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,14 (3H, t), 1,27 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 - 2,1, 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,40 (2H, q), 2,8 - 4,4 (13H, m), 4,6 - 5,8 (5H, m), 7,64, 8,20 (4H, A/, B2').
Příklad 9 (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-metliylkarbapen-2-em-3-karboxylát p-Nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylammokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbon.yl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3karboxylát (330 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (17 ml) a 0,1 M fosfátového pufru (pH 7,0, 17 ml). Přidá se 10% paladium na uhlí (330 mg) a směs se hydrogenuje při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se promyje diethyletherem a koncentruje se za sníženého tlaku na objem přibližně 5 ml. Vzniklý roztok se podrobí chromatografii na silikagelu za použití DIAION HP-21 (výrobek Mitsubishi Chemical), koncentruje se za sníženého tlaku a vymrazením se získá sloučenina uvedená v názvu (128 mg).
‘H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,10 (3H, t), 1,17 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,4- 1,9, 2,5- 2,7 (2H, m), 2,35 (2H, q), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, brs), 4,6 - 4,8 (ÍH, t), 5,5 - 5,7 (2H, m).
Příklad 10 p-Nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em3-karboxylát
Stejným postupem jako v příkladu 8, za použití (2S,4S)-2-N,N-dimethylaminokarbonyl-4merkapto-l-izobutyryloxymethyloxykarbonylpyrrolidinu, se získá sloučenina uvedená v názvu.
‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,17 (6H, d), 1,27 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 - 2,1, 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,8 - 4,4 (13H, m), 4,6 - 5,8 (5H, m), 7,64, 8,20 (4H, A/, B2').
Příklad 11 (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný
Stejným postupem jako v příkladě 9 za použití p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu, se získá sloučenina uvedená v názvu.
‘H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 1,0 - 1,4 (12H), 1,4 - 1,9, 2,5 - 2,7 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, brs), 4,6 - 4,8 (ÍH, t), 5,5 - 5,7 (2H, m).
Příklad 12
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-metiiylkarbapen-2-em3-karboxylát
-17CZ 292623 B6 (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný (913 mg) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (6 ml) a ochladí se na teplotu 5 °C. Přidá se pivaloyloxymethyljodid (700 mg) a směs se míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny a při teplotě 30 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se ethylacetát (150 ml) a směs se promyje 5% solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (336 mg).
IR (Nujol, cm“1): 3445,1755,1724,1651.
‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,14 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,32 (3H, d), 1,7- 2,1,
2,4 - 2,8 (3H, m), 2,38 (2H, q), 2,96 (3H, d), 3,09 (3H, d), 3,0-4,4 (7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,88 (2H, ABq).
Příklad 13
Pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-niethylkarbapen-2-em3-karboxylát (1) (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (31,3 g) se suspenduje v Ν,Ν-dimethylformamidu (148 ml) a suspenze se ochladí na 5 °C. Přidá se pivaloyloxymethyljodid (37,2 g) a směs se míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny, a přidá se uhličitan draselný (3,19 g) a pivaloyloxymethyl jodid (11,2 g). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při téže teplotě a přidá se ethyl acetát (1050 ml). Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (175 ml) a 5% solankou (500 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným.
Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a získá se pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (14,2 g).
Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,22 (9H, s), 1,2 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,8, 2,4-2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,0 - 4,4 (8H, m), 5,81, 5,95 (2H, ABq).
(2) Sloučenina (9,5 g) získaná v postupu (1) se rozpustí v dichloromethanu (50 ml) a přidá se při teplotě 5 °C propionyloxymethyl p-nitrofenyl karbonát (3,42 g). Směs se míchá při téže teplotě po dobu 5 minut a při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se čistí sloupcovou chromatografii a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,1 g).
Příklad 14
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-acetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em3-karboxylát
Sloučenina získaná v příkladu 13 (1) (600 mg) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (3,5 ml). Přidá se acetyloxymethyl p-nitrofenyl karbonát (200 mg) a triethylamin (0,16 ml), a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se ethylacetát (100 ml) a směs se promyje 10% kyselinou citrónovou (100 ml), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se
-18CZ 292623 B6
Odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (310 mg).
IR(Nujol, cm'1): 3422,1760,1724, 1647.
'H-NMR (CDCIj, δ ppm): 1,22 (9H, s), 1,27 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 - 2,1, 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,97 (3H, d), 3,08 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,89 (2H, ABq).
Příklad 15
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylammokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em3-karboxylát
Sloučenina získaná v příkladu 13 (1) (550 mg) se rozpustí v dichlormethanu (3,5 ml). Přidá se izobutyryloxymethyl p-nitrofenyl karbonát (210 mg), a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se ethylacetát (100 ml) a směs se promyje 10% kyselinou citrónovou (100 ml), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (210 mg).
IR(Nujol, cm’1): 3385, 1796, 1753, 1730, 1636.
'H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,15 (6H, d), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7- 2,1,
2,5 - 2,9 (4H, m), 2,95 (3H, d), 3,09 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,88 (2H, ABq).
Příklad 16
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S, 5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l -pivaloyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em3-karboxylát
Sloučenina získaná v příkladu 13 (1) (580 mg) se rozpustí v dichloromethanu (3,5 ml). Přidá se pivaloyloxymethyl p-nitrofenyl karbonát (200 mg), a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se ethylacetát (100 ml) a směs se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (300 mg).
IR(Nujol, cm’1): 3423, 1777, 1751, 1726, 1649.
'H-NMR (CDCh, δ ppm): 1,22 (18H, s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 - 2,1, 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,88 (2H, ABq).
Příklad 17
Pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izovaleryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em3-karboxylát
-19CZ 292623 B6
Stejným postupem jako v příkladu 16 se získá sloučenina uvedená v názvu.
'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,96 (6H, d), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,5-2,9 (6H,m), 2,97 (3H, s), 3,09 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H,m), 4,73 (lH,m), 5,6-5,8 (2H, m), 5,87 (2H,ABq).
Příklad 18
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S, 5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-butylacetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-metfiylkarbapen-2-em3-karboxylát
Stejným postupem jako v příkladu 16 se získá sloučenina uvedená v názvu.
'H-NMR (CDCh, δ ppm): 0,98 (9H, s), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7- 2,9 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,87 (2H, ABq).
Příklad 19
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylamÍnokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,00 g) získaný stejným postupem jako v příkladu 13 (1) se rozpustí v dichloromethanu (10 ml). Přidá se izobutyryloxymethyl p-nitrofenylkarbonát (500 mg) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se sloučenina uvedená v názvu (355 mg).
‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,0 - 2,1 (27H, m), 2,96 (3H, s), 3,06, 3,09 (3H, s), 3,0 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,7 - 7,0 (1H, q).
Příklad 20
1-Ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lpivaloyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
Stejným postupem jako v příkladu 19 se získá sloučenina uvedená v názvu.
‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,22 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,27 (3H, d), 1,51 (3H, d), 1,6 - 2,0,
2,5 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 4,4 (15H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,7 - 7,0 (1H, q).
Experimentální příklad
Za účelem objasnění vynikajících vlastností sloučeniny podle vynálezu byly provedeny následující orální absorpční testy.
-20CZ 292623 B6
Experimentální příklad 1 (orální absorpční test)
Sloučenina podle předkládaného vynálezu (100 mg/kg sloučeniny příkladu 13) se orálně podala myším (3 na skupinu) a po 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 a 3,0 hodině se stanovila koncentrace hydrolyzované karbapenemové sloučeniny A v plazmě HPLC.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Testovaná sloučenina | Průměrná koncentrace v plazmě (pg/ml) | ||||
| 0,25 hod. | 0,5 hod. | 1,0 hod. | 2,0 hod. | 3,0 hod. | |
| Příklad 13 | 9,5 | 4,8 | 1,9 | 0,6 | 0,2 |
Experimentální příklad 2 (orální absorpční test)
Sloučenina podle předkládaného vynálezu (100 mg/kg sloučeniny příkladu 15) se orálně podala myším (3 na skupinu) a po 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 a 3,0 hodině se stanovila koncentrace hydrolyzované karbapenemové sloučeniny A v plazmě HPLC.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina | Průměrná koncentrace v plazmě (gg/ml) | ||||
| 0,25 hod. | 0,5 hod. | 1,0 hod. | 2,0 hod. | 3,0 hod. | |
| Příklad 15 | 8,6 | 10,1 | 4,8 | 1,4 | 0,3 |
Průmyslová využitelnost
Karbapenemová sloučenina I podle vynálezu je vynikající v absorpci ze zažívacího traktu orálním podáním a vykazuje dostatečnou antibakteriální vlastnost proti širokému spektru bakterií. Proto se sloučenina podle vynálezu neobyčejně použitelná pro profylaxi a léčbu infekčních nemocí (zejména bakteriálních infekčních nemocí). Činidlo podle vynálezu pro profylaxi a léčbu infekčních nemocí se může použít proti nemocem způsobeným bakterií u teplokrevných živočichů, včetně u člověka (například psů, koček, hovězího dobytka, krys, myší a pod.), jako jsou hnisavé nemoci, infekce, infekce respiračního orgánu, infekce žlučových cest, infekce močových cest a pod. Dále, karbapenemová sloučenina Π je užitečná jako meziproduktová sloučenina pro karbapenemovou sloučeninu I.
Tato přihláška je založena na přihlášce 122499/1998 a 203730/1998 podané v Japonsku, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Karbapenemové deriváty obecného vzorce I kde R1 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří l-(C2-Cio)alkanoyloxy(Ci-C3)alkyl;l-(Ci-Cio)alkoxykarbonyloxy(Ci-C3)alkyl; a5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl,R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až6 atomů uhlíku,R je skupina vzorce BO (β), nebo obecného vzorce C (C),COCO —r6 kde R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R6 je alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo jejich sůl.
- 2. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý je lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 3. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je pivaloyloxymethyl.-22CZ 292623 B6
- 4. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl.
- 5. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je 1-ethoxykarbonyloxyethyl.
- 6. Karbapenemové deriváty podle nároku 1, které jsou vybrány ze souboru, který tvoří:pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrroIidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenem-2-em-3-karboxylát,1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (1 R,5S,6S)-2-{(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2-em-3-karboxylát,1- ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[( 1 R)-lhydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3R,5S)-(5-N,N-dnnethylaminokarbonyl-l-acetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyloxykarbonyl)pynolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izovaleryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(ÍR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-diinethylaminokarbonyl-l-terc-butylacetyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenem-2- em-3-karboxylát,1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-lizobutyryloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyÍkarbapenen-2-em-3-karboxylát, a1- ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethy loxykarbonyl)pyrrol i din—3—y lthio]—6—[(1 R)-l -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapenem-2- em-3-karboxylát.
- 7. Antibakteriální činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku karbapenemový derivát obecného vzorce I podle nároku 1.-23CZ 292623 B6
- 8. Antibakteriální činidlo podlé nároku 7, které je ve formě pro orální podání.
- 9. Karbapenemové deriváty obecného vzorce ΠÍH), kde R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R7 je atom vodíku nebo skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří terc-butyl, neopentyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, difenylmethyl, p-nitrofenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, trityl, 2,2,2-trichIorethyl, trimethylsilyl, difenylmethoxybenzensulfonylmethyl a dimethylaminoethyl a R je skupina vzorce B — CH2O (B), nebo obecného vzorce CR4I — COCO — (C), kde R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo jejich sůl.
- 10. Karbapenemové deriváty podle nároku 9, které jsou vybrány ze souboru, který tvoří:p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, (1 R,5S,6S)-2-{(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4yl)methyloxykarbonyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2em-3-karboxylová kyselina, p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-<limethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3karboxylát,-24CZ 292623 B6 p-nitroben2yl (lR,5S,6S)-2-[(3Š,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyiyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3karboxylát,5 (1R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-propionyloxymethyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylová kyselina, a (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymethyloxykarbonyl)10 pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapenen-2-em-3-karboxylová kyselina, nebo jejich sůl, zejména sodná sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10122499A JP2000344772A (ja) | 1998-05-01 | 1998-05-01 | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 |
| JP10203730A JP2000344773A (ja) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003954A3 CZ20003954A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ292623B6 true CZ292623B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=26459604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003954A CZ292623B6 (cs) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410525B1 (cs) |
| EP (1) | EP1078927B1 (cs) |
| KR (1) | KR100589030B1 (cs) |
| CN (1) | CN1163494C (cs) |
| AR (1) | AR018335A1 (cs) |
| AT (1) | ATE337321T1 (cs) |
| AU (1) | AU760386B2 (cs) |
| BG (1) | BG105004A (cs) |
| BR (1) | BR9910098A (cs) |
| CA (1) | CA2330641A1 (cs) |
| CO (1) | CO5011051A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292623B6 (cs) |
| DE (1) | DE69932927D1 (cs) |
| HU (1) | HUP0101735A3 (cs) |
| ID (1) | ID27081A (cs) |
| NO (1) | NO20005480L (cs) |
| NZ (1) | NZ508493A (cs) |
| PL (1) | PL343728A1 (cs) |
| RU (1) | RU2222540C2 (cs) |
| SK (1) | SK16382000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003199T2 (cs) |
| TW (1) | TW528750B (cs) |
| WO (1) | WO1999057121A1 (cs) |
| YU (1) | YU66700A (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2414311C (en) | 2000-07-19 | 2008-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| WO2002094829A1 (fr) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de carbapenem |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| EP1443047A4 (en) * | 2001-11-05 | 2005-04-27 | Sumitomo Pharma | NEW CARBAPENE COMPOUNDS |
| JPWO2004089954A1 (ja) | 2003-04-08 | 2006-07-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なカルバペネム化合物 |
| CA2577924A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel carbapenem compound |
| WO2006103999A1 (ja) * | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
| BRPI0615300A2 (pt) * | 2005-08-31 | 2009-07-14 | Wyeth Corp | composto; composição farmacêutica; método para a preparação, tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; uso de um composto; e método para a preparação de compostos representados pela fórmula (i) |
| CN101376656A (zh) * | 2007-08-30 | 2009-03-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 培南衍生物 |
| JP2016517435A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-16 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | メロペネム誘導体及びその使用 |
| EP3860999B9 (en) * | 2018-10-01 | 2024-08-14 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of relebactam and uses thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| US4539332A (en) * | 1983-11-14 | 1985-09-03 | Merck & Co., Inc. | 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists |
| JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| JPS61275279A (ja) | 1984-12-25 | 1986-12-05 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム化合物 |
| IE60588B1 (en) | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| EP0337637B1 (en) | 1988-04-01 | 1994-11-30 | Sankyo Company Limited | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics |
| US5242914A (en) | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| CA2036941A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-24 | Isao Kawamoto | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use |
| AU644008B2 (en) | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| US5712267A (en) | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| JP3048196B2 (ja) * | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| US5360798A (en) | 1991-07-04 | 1994-11-01 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds |
| KR100386993B1 (ko) | 1995-12-21 | 2003-12-18 | 상꾜 가부시키가이샤 | 1-메틸카르바페넴유도체 |
-
1999
- 1999-04-28 AU AU36272/99A patent/AU760386B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 CA CA002330641A patent/CA2330641A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 DE DE69932927T patent/DE69932927D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 AT AT99918272T patent/ATE337321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 RU RU2000130224/04A patent/RU2222540C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 KR KR1020007012121A patent/KR100589030B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 CZ CZ20003954A patent/CZ292623B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 NZ NZ508493A patent/NZ508493A/en unknown
- 1999-04-28 TR TR2000/03199T patent/TR200003199T2/xx unknown
- 1999-04-28 PL PL99343728A patent/PL343728A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 EP EP99918272A patent/EP1078927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 HU HU0101735A patent/HUP0101735A3/hu unknown
- 1999-04-28 WO PCT/JP1999/002301 patent/WO1999057121A1/ja active IP Right Grant
- 1999-04-28 CN CNB998080306A patent/CN1163494C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 BR BR9910098-3A patent/BR9910098A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 ID IDW20002432A patent/ID27081A/id unknown
- 1999-04-28 YU YU66700A patent/YU66700A/sh unknown
- 1999-04-28 SK SK1638-2000A patent/SK16382000A3/sk unknown
- 1999-04-28 US US09/674,363 patent/US6410525B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 TW TW088106898A patent/TW528750B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-30 AR ARP990102033A patent/AR018335A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-30 CO CO99026262A patent/CO5011051A1/es unknown
-
2000
- 2000-10-31 NO NO20005480A patent/NO20005480L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 BG BG105004A patent/BG105004A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010043196A (ko) | 2001-05-25 |
| US6410525B1 (en) | 2002-06-25 |
| PL343728A1 (en) | 2001-09-10 |
| HUP0101735A3 (en) | 2002-02-28 |
| TW528750B (en) | 2003-04-21 |
| EP1078927A4 (en) | 2003-01-08 |
| CO5011051A1 (es) | 2001-02-28 |
| EP1078927A1 (en) | 2001-02-28 |
| AU3627299A (en) | 1999-11-23 |
| WO1999057121A1 (fr) | 1999-11-11 |
| ID27081A (id) | 2001-02-22 |
| HUP0101735A2 (hu) | 2001-12-28 |
| CN1307578A (zh) | 2001-08-08 |
| NO20005480L (no) | 2000-12-20 |
| AU760386B2 (en) | 2003-05-15 |
| AR018335A1 (es) | 2001-11-14 |
| CN1163494C (zh) | 2004-08-25 |
| BR9910098A (pt) | 2000-12-26 |
| CA2330641A1 (en) | 1999-11-11 |
| NZ508493A (en) | 2002-06-28 |
| SK16382000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| NO20005480D0 (no) | 2000-10-31 |
| ATE337321T1 (de) | 2006-09-15 |
| KR100589030B1 (ko) | 2006-06-13 |
| DE69932927D1 (de) | 2006-10-05 |
| TR200003199T2 (tr) | 2001-03-21 |
| RU2222540C2 (ru) | 2004-01-27 |
| BG105004A (en) | 2001-08-31 |
| EP1078927B1 (en) | 2006-08-23 |
| YU66700A (sh) | 2003-01-31 |
| CZ20003954A3 (cs) | 2001-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5102997A (en) | 2-(1-acetimidoyl-5-carbamoylpyrrolidin-3-ylthio-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylic acid | |
| KR100331293B1 (ko) | 2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오카르바페넴유도체 | |
| CZ286878B6 (en) | Carbapenems, process of their preparation, intermediates for their preparation, those carbapenems used for treating infections and pharmaceutical preparations | |
| EP0474243B1 (en) | 1-Methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof | |
| CZ292623B6 (cs) | Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny | |
| CZ254193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| JP2000344773A (ja) | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 | |
| JP2000344772A (ja) | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 | |
| MXPA00010753A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| HK1035528A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| JP2003183280A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| MXPA99007344A (en) | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same | |
| JPH09165388A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070428 |