WO1999057121A1 - Derives de carbapenem, son utilisation et composes intermediaires a base de carbapenem - Google Patents
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Classifications
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Definitions
- the present invention relates to a novel active compound useful as an agent for preventing or treating bacterial infections. More specifically, a novel potent antibacterial compound having sufficient antibacterial properties and oral absorbability, an oral antibacterial agent containing the compound as an active ingredient, and an intermediate for the production of the potent antifungal compound. Body compounds.
- the compound represented by is already in practical use and is being used clinically. This compound has a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and also overcomes the instability of renal dehydrobeptidase, which was a drawback of conventional compound. It has an excellent feature that it can be administered alone without using a stabilizer in combination.
- An object of the present invention is to provide a potent lubebenem compound having excellent antibacterial properties and absorption from the digestive tract. Another object of the present invention is to provide a use of the compound. Still another object of the present invention is to provide an intermediate suitable for the production of the compound.
- the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, the novel potash compound represented by the following general formula (I) has excellent gastrointestinal absorption properties, and Have found that these compounds have sufficiently strong antibacterial properties and are extremely useful as antibacterial agents for oral use. Further, they have found novel intermediate compounds used for the production of the compounds, and have completed the present invention. Was. That is, the present invention is an invention described in the following (1) to (10).
- R 1 represents a modifying group that is hydrolyzed in vivo
- R z and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group
- R represents a compound of the formula (B)
- R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 6 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms)
- R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 6 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
- An antibacterial agent comprising the active compound represented by the general formula (I) described in (1) as an active ingredient.
- R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a lower alkyl group, R 7 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group, and R represents a group represented by the formula (B)
- R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 6 represents an alkyl group having 1 to! 0 carbon atoms
- the “modifying group that is hydrolyzed in vivo” for R 1 is preferably one that is hydrolyzed in the intestinal tract or blood, and includes, for example, an aryl group which may have a substituent (for example, Phenyl group, tolyl group, xylyl group, indanyl group, etc.), 1-alkynylquinoylalkyl group, 1-alkoxycarbonyloquinalkyl group, furidyl group, and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 1-4-methyl group and the like.
- an alkanoloxyalkyl group, an alkoxycarbonyloxyalkyl group and a 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-14-ylmethyl group are preferred.
- aryl group optionally having substituent (s) is preferably an aryl group which may be unsubstituted or optionally substituted by 1 to 3 substituents, and the substituents may be the same or different. Is also good.
- substituents include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group.
- the number of carbon atoms in the alkynyl moiety in the "1 alkynyloxyalkyl group" is preferably 2 to 10, more preferably 2 to 7, and may be linear, branched, or cyclic.
- the number of carbon atoms in the alkyl moiety is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
- Examples of the “1 alkanoyloxyalkyl group” include, for example, an acetomethyl group, a propionyloxymethyl group, an n-butyryloxymethyl group, an isobutyryloxymethyl group, a bivaloyloxymethyl group, and an n-valeryloxymethyl group Group, 2-methylbutyryloxymethyl group, isovaleryloxymethyl group, n-hexano Yloxymethyl group, 3-methylvaleryloxymethyl group, neohexanoylquinine methyl group, 2-methylhexanoyloxymethyl methyl group, 2,2-dimethylvaleryloxymethyl group, neohepnoyloxymethyl group, cyclohexanecarbonyloxymethyl group , Cyclohexylacetoxymethyl group, 1-acetoxityl group, 1-propionyloxyxetyl group, I—n-butyryloxyxetyl group, 1 1-butyryloxicetyl group, 1
- the number of carbon atoms in the alkoxy moiety in the “1-alkoxycarbonylalkyl group” is preferably from 1 to 10, more preferably from 1 to 7, and may be any of linear, branched or cyclic. And the number of carbon atoms in the alkyl moiety is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
- Examples of the “1-alkoxycarbonyloxyalkyl group” include, for example, a 1-methoxycarbonylcarbonyloxyl group, an 11-ethoxycarbonyloxylethyl group, an 11-n-propoxycarbonyloxyloxyl group, 1 1-Isopropoxycarboxyloxyethyl, 1—n-butoxycarbonyloxyquinethyl, 1—sec—butoxycarbonyloxyethyl, 1—t Butoxycarbonyloxyquinethyl, 1 1 A pentyloxycarbonyloxyshetyl group and a 1-cyclo ⁇ -hexyloxy force ruponyloxicetyl group.
- the “lower alkyl group” in R 2 , R 3 , R * and R 5 means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, etc. Is mentioned. Of these, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group are preferred.
- Alkyl group in R fi refers to a linear or branched chain with 1 to 10 carbon atoms.
- a cyclic alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl Group, t-pentyl group, cyclopentyl group, hexyl group, isohexyl group, neohexyl group, sec-hexyl group, t-hexyl group, cyclohexyl group, heptyl group, isoheptyl group, neo Examples include a heptyl group, sec-heptyl group, t-heptyl group, octyl group, isooctyl group, neooctyl group, sec-octyl group,
- Examples of the “protecting group for the carboxyl group” in R 7 include a t-butyl group, a neopentyl group, a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, a diphenyloxymethyl group, a p-nitrophenyl group , Methoxymethyl group, ethoxyquinmethyl group, benzyloquinmethyl group, methylthiomethyl group, trityl group, 2,2,2-trichloromethyl group, trimethylnyl group, diphenylmethoxybenzenesulfonylmethyl group, dimethylaminoethyl group, etc. Is mentioned. Of these, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and diphenylmethyl are preferred.
- a salt can be formed at the carboxyl group.
- the salt in the carboxyl group include an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), an organic base salt (eg, triethylamine, etc.) Salt, dicyclohexylamine salt, pyridine salt, etc.).
- the potassium hydroxide compound (I) and the potassium hydroxide compound (II) which is an intermediate compound thereof can be produced by any of the following production methods 1 to 5.
- X is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy and butyl. It represents a leaving group such as an arylsulfonyloxy group such as a sulfonyloxy group and a phenylsulfonyloxy group such as phenylsulfonyloxy and tolylsulfonyloxy.
- Compound (I) is a solvent that does not inhibit the reaction (eg, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, ethyl acetate, N.N-dimethylformamide, N, N —Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, or the like, or a mixture thereof), dissolving compound (IIa) in the presence of a base, in an amount of about 1 to 5 moles, preferably about 1 to 2 moles, It is obtained by reacting with the compound (III).
- a solvent that does not inhibit the reaction eg, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, ethyl acetate, N.N-dimethylformamide, N, N —Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, or
- the base used is not particularly limited, but is preferably an inorganic base such as sodium bicarbonate or carbonated carbonate, or an organic base such as triethylamine, disopropylpyrethylamine, pyridine or the like.
- an inorganic base such as sodium bicarbonate or carbonated carbonate
- an organic base such as triethylamine, disopropylpyrethylamine, pyridine or the like.
- the reaction temperature is not particularly limited, is preferably carried out at a relatively low temperature to suppress side reactions, usually one 3 0 to 4 0 e C, it is preferably carried out in one 1 0 ⁇ 1 0 ° C.
- the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the type of the reaction reagent, and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours.
- the compound (IIa) may be, if necessary, a reactive derivative thereof (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a triethylamine salt, and a dicyclohexaneamine salt). , Pyridine salts, etc.) and react with the compound (III).
- a reactive derivative thereof for example, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a triethylamine salt, and a dicyclohexaneamine salt.
- Pyridine salts etc.
- R ′, R 2 , R 3 and R have the same meanings as described above, and Y is chlorine, imidaboyl 1-yl, ⁇ -ditrophenyloxy and 2-phenylacetonitrile. Represents a leaving group such as a 2-ylaminoquinone group.
- Compound (I) is a solvent that does not inhibit the reaction (eg, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ —Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc., or a mixture thereof), and reacting the compound ( ⁇ V) with about 1 to 5 moles, preferably about 1 to 2 moles, of the compound (V). It is obtained by doing.
- Compound (IV) is reacted with carboxylic acid and compound (III) described in JP-A-60-233076 in the same manner as in Production Method 1. It can be obtained by:
- the reaction can also be performed in the presence of a base.
- the base used is not particularly limited, but is preferably an inorganic salt such as sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate or an organic salt such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
- the reaction temperature is not particularly limited, but it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, usually at 130 to 40 ° C, preferably at 110 to 10 ° C.
- the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the type of the reaction reagent, and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours. Manufacturing method 3
- R 8 is an alkane sulfonyl group such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, prono, 'n-sulfonyl or butanesulfonyl, phenylsulfonyl or It represents an arylsulfonyl group such as tolylsulfonyl, a dialkylphosphoryl group such as dimethylphosphoryl, dimethylphosphoryl, diisopropylphosphoryl or dibutylphosphoryl, or a diarylphosphoryl group such as diphenylphosphoryl or ditolylphosphoryl. ]
- Compound (II) is a solvent that does not inhibit the reaction (eg, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate)
- Compound (VI) described in JP-A-8-126676 or the like is dissolved in a medium, dimethyl sulfoxide or the like, or a mixture thereof, and is dissolved in an amount of about 1 to 5 times, preferably about 1 to 5 moles in the presence of a base. It is obtained by reacting with 1 to 3 times the molar amount of the mercapto compound (VII).
- the base to be used is not particularly limited, but preferably includes an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate and carbonated carbonate, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
- an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate and carbonated carbonate
- an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
- the reaction temperature is not particularly limited, but it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress side reactions, usually at -30 to 40 ° C, preferably at -10 to 10 ° C.
- the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the type of the reaction reagent, etc., but is usually 30 minutes to 10 hours.
- R 2 , R 3 , R and Y have the same meanings as above, R a represents a protecting group for an amino group, and R lfl represents a protecting group for a thiol group. ]
- Compound (VII) is obtained by removing R 9 which is an amino protecting group of compound (IX) of compound (IX) described in JP-A-60-233076 by a method known per se, and leading to compound (X). Is reacted with compound (V) in the same manner as in Production Method 2 to give compound (XI), and then the thiol-protecting group R 1 (1 is removed by a known method.
- the protecting group for the thiol group and the amino group a protecting group used in the art in this field can be used. Manufacturing method 4
- Compound (II) can be obtained by reacting compound (VIII) described in JP-A-60-233076 with compound (V) in the same manner as in Production Method 2.
- the carbane compound (I ⁇ ) thus obtained can be converted into a carboxylic acid derivative in which R 7 is a hydrogen atom by removing the carboxyl protecting group according to a conventional method, if necessary. Can be converted.
- the method for removing the protecting group varies depending on the type, but can be generally removed by a method known in the art. Manufacturing method 5
- Compound (I) is a solvent that does not inhibit the reaction (for example, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N —Dissolve Compound (XII) in dimethyl ether amide, dimethyl sulfoxide, etc., or a mixture thereof), and dissolve in the presence of a base in an amount of about 1 to 5 moles, preferably about 1 to 3 moles. It is obtained by reacting with a mercapto compound (VII).
- a solvent that does not inhibit the reaction for example, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N —Dissolve Compound
- the base used is not particularly limited, but is preferably an inorganic base such as sodium bicarbonate or carbonated carbonate, or triethylamine, or disopropylethylamine. And organic bases such as pyridine.
- the reaction temperature is not particularly limited, but it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress side reactions, usually at 130 to 40 ° C, preferably at ⁇ 10 to 10 ° C.
- the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the type of the reaction reagent, etc., but is usually 30 minutes to 10 hours.
- the ketorubenem compound (I) or the ketorubanem compound (II) is purified as necessary by a conventional method, for example, a recrystallization method, preparative thin-layer chromatography, or column chromatography. be able to. It can be purified as a salt if necessary.
- Preferred configurations of compound (I) and compound (II) which are the objects of the present invention are the following compound (Ia) and compound (lib).
- R 1 , R 2 , R 3 and R are as defined above.
- R 2 , R 3 , R 7 and R are as defined above, respectively.
- the compound (I) is rapidly absorbed into the blood
- the compound is a compound of formula (IV) in which R 1 is a hydrogen atom, and has a high blood concentration.
- the prophylactic / therapeutic agent for infectious disease containing the carbane compound (I) has an excellent action as described above by oral administration, and is usually administered as an oral agent.
- the infectious disease preventive / therapeutic agent can be produced by diluting with a pharmaceutical excipient according to a method known per se.
- a pharmaceutical excipient include starch, lactose, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
- additives for the prevention and treatment of the infectious disease, other additives may be added, if desired, such as a binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, etc.), lubrication Agents (eg, magnesium stearate, talc, etc.), and disintegrators (eg, carboquine methylcellulose, calcium, talc, etc.) are preferred additives.
- a binder eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, etc.
- lubrication Agents eg, magnesium stearate, talc, etc.
- disintegrators eg, carboquine methylcellulose, calcium, talc, etc.
- the dose of the compound (I) varies depending on the subject of administration, symptoms, etc. For example, when administered for adult purulent diseases, for example, a dose of about 1 to 4 O mg / kg Administer the body weight orally 1 to 4 times a day.
- the potent compound (I) may be used as another antibacterial active substance, for example, an antibacterial agent (penicillins, aminoglycosides, cephapisporins, etc.) or a remedy for systemic symptoms caused by bacterial infection.
- an antibacterial agent penicillins, aminoglycosides, cephapisporins, etc.
- a remedy for systemic symptoms caused by bacterial infection for example, an antibacterial agent (penicillins, aminoglycosides, cephapisporins, etc.) or a remedy for systemic symptoms caused by bacterial infection.
- Antipyretic, analgesic, anti-inflammatory, etc. Example
- Methyloxycarbonylpyrrolidine (119 mg) is dissolved in acetonitrile (1 ml) and p-nitrobenzyl (1R. 5 S. 6 S) — 2-diphenylphosphoryl 1 6 — [(1 R) 1 1 — hydroxyethyl] — 1-methylcarbapen 1 — 2-em-1 3-carboxylate 1.15 g and diisopropyl 0.38 ml of ethylamine was added at 0 ° C.
- the reaction solution was subjected to celite filtration, and the obtained filtrate was washed with getyl ether and concentrated under reduced pressure to about 5 ml.
- the obtained solution was subjected to close chromatography using Diaion HP-21 (manufactured by Mitsubishi Kasei Kogyo), concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain 13 Omg of the title compound.
- Example 6 The compound 5000012 obtained in (1) of Example 4 was dissolved in 2.5 ml of N-dimethylformamide, and the solution was dissolved in (5-methyl-12-oxo1-1,3-dioxolen-4-yl). ) Add 297 mg of methyl p-ditrophenyl carbonate and 0.14 ml of triethylamine, stir at room temperature for 2 hours, add 150 ml of ethyl acetate, and add 10% citrate. The mixture was washed with 100 ml of a 5% aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml) and saturated saline solution (100 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 35 Omg of the title compound.
- Example 6 Example 6
- the reaction solution was filtered through celite, and the obtained filtrate was washed with getyl ether and concentrated under reduced pressure to about 5 ml.
- the resulting solution was subjected to chromatography using Diaion HP-21 (manufactured by Mitsubishi Chemical Industry), concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain 128 mg of the title compound.
- the mixture was washed with 75 ml and 500 ml of 5% saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 13 600 mg of the compound obtained in (1) of Example 13 was dissolved in 3.5 ml of N, N-dimethylformamide, and acetyloxymethyl p-nitrophenyl carbonate was dissolved. Add 200 mg and 0.1 ml of triethylamine, stir at room temperature for 2 hours, then add 100 ml of ethyl acetate, 100 ml of 100% citric acid and 100 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate.
- the extract was washed with 100 ml and 100 ml of a saturated saline solution, and dried with anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 31 Omg of the title compound.
- Example 13 (1) The compound (58 Omg) obtained in Example 13 (1) was treated with dichloromethane (3.5 m 1). In water, add 200 mg of bivaloyloxymethyl ⁇ -nitrophenylcarbonate, stir at room temperature for 2 hours, add 10 mL of ethyl acetate, and add 5% aqueous sodium bicarbonate 10%.
- the extract was washed with 0 ml and saturated saline 100 ml, and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 30 Omg of the title compound.
- the compound of the present invention (the compound of Example 13) 1 O OmgZkg was orally administered to mice (3 mice per group), and 0.25, 0.5,
- the compound of the present invention (compound of Example 15) 1 O OmgZkg was orally administered to mice (3 mice per group), and 0.25, 0.5, 1.1 of the hydrolyzed potato compound (A) was hydrolyzed. 0, 2.0, each plasma concentrations after 3.0 hours, shown in Table 2 £ results measured by the HPLC method.
- Table 2
- the compound of the present invention (I) has excellent gastrointestinal absorption by oral administration and exhibits sufficient antibacterial properties against a wide variety of bacterial species, and is useful for infections (particularly bacterial infections). It is extremely useful as a preventive and therapeutic agent.
- the therapeutic agent for preventing infectious diseases is used for diseases caused by bacteria in warm-blooded animals including humans (dogs, cats, cows, horses, rats, mice, etc.) (eg, purulent diseases, respiratory infections, biliary tract) Infections, urinary tract infections, etc.).
- the compound of the present invention (I) has excellent gastrointestinal absorption by oral administration and exhibits sufficient antibacterial properties against a wide variety of bacterial species, and is useful for infections (particularly bacterial infections). It is extremely useful as a preventive and therapeutic agent.
- the therapeutic agent for preventing infectious diseases is used for diseases caused by bacteria in warm-blooded animals including humans (dogs, cats, cows, horses, rats, mice, etc.) (eg, purulent diseases, respiratory infections, biliary tract)
Description
明細書
力ルバぺネ厶誘導体、 およびその用途並びにその中間体化合物 技術分野
本発明は、 細菌感染症の予防 ·治療剤等として有用な新規な力ルバぺネム化合 物に関する。 さらに詳細には、 十分な抗菌性と経口吸収性を有する新規な力ルバ ぺネム化合物、 および当該化合物を有効成分として含有する経口用抗菌剤、 並び に当該力ルバぺネ厶化合物製造用の中間体化合物に関する。
背景技術
これまでに力ルバぺネム骨格を有する多くの化合物が感染症治療薬として見出 され、 その中から優れた抗菌活性を有するいくつかの力ルバぺネ厶化合物が実用 化され、 あるいは実用化のために開発が進められている。 例えば式 （A )
しかしながら、 これらの力ルバぺネ厶化合物は消化管からの吸収性に乏しく、 臨床上注射剤として投与されているに過ぎない。 経口剤は注射剤に比べ、 投与が 容易かつ簡便であり、 臨床上その有用性は極めて高い。 そのため強力な抗菌活性 と幅広い抗菌スぺク トラ厶を有し、 且つ優れた消化管吸収性を有する経口投与用 力ルバぺネム化合物の開発が強く望まれている。
発明の開示
本発明の課題は、 優れた抗菌性および消化管からの吸収性を有する力ルバベネ 厶化合物を提供することである。 本発明の他の課題は、 当該力ルバぺネ厶化合物 の用途を提供することである。 本発明のさらに他の課題は、 当該力ルバぺネム化 合物の製造用に適した中間体を提供することである。
本発明者は、 上記目的を達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、 下記の一 般式 （ I) で表される新規力ルバぺネム化合物が消化管吸収性に優れ、 しかもこ れらの化合物が十分強力な抗菌性を有し、 経口用の抗菌剤として極めて有用なこ とを見出し、 さらに当該化合物の製造に利用される新規な中間体化合物を見出し て、 本発明を完成するに至った。 即ち本発明は、 以下の （ 1) 〜 （ 1 0) に記载 された発明である。
( 1 ) 一般式 （ I )
〔式中、 R1 は生体内で加水分解される修飾基を、 Rz および R3 は同一または 異なっていてもよく、 それぞれ低极アルキル基を表し、 Rは式 （B)
で表される基または式 （C)
CO
(式中、 R4 および R5 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子ま たは低級アルキル基を、 R6 は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を表す） で表される 基を表す〕 で示される力ルバぺネム化合物。
( 2) R2 および R3 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ低极アルキル 基である （ 1 ) 記載の力ルバべネム化合物。
( 3) R1 がビバロイルォキシメチル基である （ 1 ) 記載の力ルバぺネム化合物。
( 4 ) R 1 が 1—シクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル基である （ 1 ) 記載の力ルバぺネム化合物。
( 5 ) R 1 が 1 -エトキシカルボニルォキンェチル基である （ 1 ) 記載の力ルバ ぺネム化合物。
( 6) ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) ― [5— N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一 （ 5—メチルー 2—ォキフー
1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3— ィルチオ } - 6 - [ ( 1 R) - 1ーヒ ドロキシェチル] - 1―メチルカルバペン - 2—ェム一 3—カルボキシレー卜、
1ーシクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) ― [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1— ( 5— メチル一 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボ二 ル] ピロリジン一 3—ィルチオ } — 6— [ ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキンレート、
1 一エトキシカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S ) - 2 - { ( 3 S ， 5 S) - [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1— (5—メチル一 2— ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジ ン一 3—ィルチオ } 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1 ーメチルカ
ルバ'ペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S. 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1ーァセチルォキシメチルォキンカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 _ 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル 〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5— N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1—プロピオニルォキシメチルォキン カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェ チル〕 ― 1 ーメチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレ一ト、
ピバロィルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —ィリブ千リルォキシメチルォキン カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) _ 1—ヒ ドロキシェ チル〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルアミノカルボ二ルー 1—ビバロイルォキシメチルォキシカ ルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチ ル〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレート、
ビバ αィルォキシメチル （ 1 R. 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S. 5 S) - ( 5一 Ν, Ν—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ーィソバレリルォキンメチルォキシ カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェ チル〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S. 5 S) - ( 5 -Ν, Ν—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 — t e r t—ブチル了セチルォキシ メチルォキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1一 ヒ ドロキシェチル〕 一 1ーメチルカルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート、
1ーシクロへキンルォキシカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2— C ( 3 S, 5 S) 一 （5— N. N—ジメチルァミノカルボニル一 1—イソブ
チリルォキンメチルォキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1ーヒドロキシェチル〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カル ボキシレート、 および
1一エトキシカルボニルォキンェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S . 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一ビバロイルォキシメ チルォキンカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレートか らなる群より選ばれる （ 1 ) 記載の力ルバぺネ厶化合物。
(7) (1) 記載の一般式 （ I) で示される力ルバぺネム化合物を有効成分とし て含有する抗菌剤。
(8) 経口投与用である （7) 記載の抗菌剤。
( 9 ) 一般式 ( I I)
〔式中、 R2 および R3 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキ ル基を、 R7 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 Rは式 （B)
で表される基または式 （C)
(C)
(式中、 R4 および R5 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子ま たは低級アルキル基を、 R6 は炭素数 1〜！ 0のアルキル基を表す） で表される 基を表す〕 で示される力ルバべネム化合物またはその塩。
( 1 0) p—二トロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) -
[5— N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一 （ 5—メチル一 2 -ォキソ一 I , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィ ルチオ } — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1 ーメチルカルバペン一 2一ェムー 3—カルボキンレート、
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1一 （ 5—メチル一 2—ォキツー 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィ ル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィルチオ } - 6 - [ ( 1 R) - 1 一ヒドロキシェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボン酸、 p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S ) - 2 - C ( 3 S , 5 S) - ( 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1ープ^ピオニルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル 〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレ一ト、
p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一ィソブチリルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル 〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - (5 -N, N—ジメチルアミ ノカルボニル一 1 一プロピオニルォキシメチルォキンカルボニル） ピロリジン一
3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル〕 一 1 ーメチルカルバ ペン一 2—ェ厶— 3—カルボン酸、 および
( 1 R , 5 S , 6 S ) 一 2— 〔 （ 3 S , 5 S ) - ( 5 - N , N—ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1 —ィソブチリルォキシメチルォキシカルボニル） ピロリジン一 3ーィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R ) — 1 —ヒ ドロキシェチル〕 一 1 一メチルカルバ ペン一 2 —ェ厶ー 3—力ルボン酸からなる群より選ばれる （ 9 ) 記載のカルバぺ ネム化合物またはその塩 （特に、 ナトリウム塩） 。
発明の詳細な説明
以下に、 本明細書で使用されている各定義について説明する。
R 1 における 「生体内で加水分解される修飾基」 としては、 好ましくは腸管内 または血中で加水分解されるものであり、 例えば、 置換基を有していてもよいァ リール基 （例えば、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 インダニル基等） 、 1 一アル力ノィルォキンアルキル基、 1 —アルコキシカルボニルォキンアルキル基、 フ夕リジル基および 5 —メチルー 2 —ォキソ— 1 , 3 —ジォキソレン一 4—ィル メチル基等が挙げられる。 なかでも、 1 一アルカノィルォキシアルキル基、 1 一 アルコキシカルボニルォキシアルキル基および 5 -メチル— 2—ォキソ— 1， 3 一ジォキソレン一 4ーィルメチル基が好ましい。
Γ置換基を有していてもよいァリール基」 とは、 好ましくは無置換または 1〜 3個の置換基により置換されていてもよいァリール基であり、 該置換基は同一ま たは異なってもよい。 置換基の具体例としては、 メチル基、 ェチル基等炭素数 1 〜 4のアルキル基等が挙げられる。
「 1 一アル力ノィルォキシアルキル基」 におけるアル力ノィル部分の炭素原子 数は、 好ましくは 2〜 1 0個、 より好ましくは 2〜7個で、 直鎖状、 分技鎖状、 環状のいずれでもよく、 またアルキル部分の炭素原子数は、 好ましくは 1〜3個， より好ましくは 1 または 2個である。
「 1 一アルカノィルォキシアルキル基」 としては、 例えば、 ァセトキシメチル 基、 ブロピオニルォキシメチル基、 n—ブチリルォキシメチル基、 イソブチリル ォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 n —バレリルォキシメチル基、 2 ーメチルブチリルォキシメチル基、 イソバレリルォキシメチル基、 n—へキサノ
ィルォキシメチル基、 3—メチルバレリルォキシメチル基、 ネオへキサノィルォ キンメチル基、 2—メチルへキサノィルォキンメチル基、 2 , 2—ジメチルバレ リルォキシメチル基、 ネオヘプ夕ノィルォキシメチル基、 シクロへキサンカルボ ニルォキシメチル基、 シクロへキシルァセトキシメチル基、 1 ーァセトキシェチ ル基、 1 —プロピオニルォキシェチル基、 I — n—ブチリルォキシェチル基、 1 一イッブチリルォキシェチル基、 1 — II一バレリルォキシェチル基、 1 —ビバ口 ィルォキシェチル基、 1 —イソバレリルォキシェチル基、 1 — n—へキサノィル ォキシェチル基および 1 一シクロへキサンカルボニルォキシェチル基等が挙げら れる。
「 1 —アルコキシカルボニルォキンアルキル基」 におけるアルコキシ部分の炭 素原子数は、 好ましくは 1〜 1 0個、 より好ましくは 1〜7個で、 直鎖状、 分枝 鎖状、 環伏のいずれでもよく、 またアルキル部分の炭素原子数は、 好ましくは 1 〜 3個、 より好ましくは 1 または 2個である。
「 1 -アルコキシカルボニルォキシアルキル基」 としては、 例えば、 1 ーメ 卜 キシカルボニルォキンェチル基、 1 一エトキシカルボニルォキシェチル基、 1 一 n—プロボキシカルボニルォキシェチル基、 1 一イソプロボキシカルボ二ルォキ シェチル基、 1 — n—ブトキシカルボニルォキンェチル基、 1 — s e c—プトキ シカルボニルォキシェチル基、 1 — t 一ブトキシカルボニルォキンェチル基、 1 一ペンチルォキシカルボニルォキシェチル基および 1 ―シク αへキシルォキシ力 ルポニルォキシェチル基等が挙げられる。
R 2 、 R 3 、 R * および R 5 における 「低級アルキル基」 とは、 炭素原子数 1 〜 6個の直鎖伏または分技鎖状のアルキル基をいい、 例えば、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c—プチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t —ペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基およびネオへキシル基等が挙げられる。 なかでも、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基およびブチル基が好ましい。
R fi における 「アルキル基」 とは、 炭素原子数 1〜 1 0個の直鎖状、 分技鎖状
または環伏のアルキル基をいい、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソブ口ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t一プチル基、 ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 シクロペンチル 基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ネオへキシル基、 s e c—へキシル基、 t— へキシル基、 シクロへキシル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ネオへプチル基、 s e c—へブチル基、 t—へプチル基、 ォクチル基、 イソォクチル基、 ネオォク チル基、 s e c—ォクチル基、 t一才クチル基等が挙げられる。
R7 における 「カルボキシル基の保護基」 としては、 例えば、 t—ブチル基、 ネオペンチル基、 ベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ジフ Xニルメチル基、 p—二トロフエニル基、 メ トキシメチル基、 エトキンメチ ル基、 ベンジルォキンメチル基、 メチルチオメチル基、 トリチル基、 2, 2, 2 一トリクロ口ェチル基、 トリメチルンリル基、 ジフ ニルメ トキシベンゼンスル ホニルメチル基およびジメチルアミノエチル基等が挙げられる。 なかでも、 p— 二トロべンジル基、 p—メ トキシベンジル基およびジフエニルメチル基が好まし い 0
力ルバぺネム化合物 （ I I ) が、 カルボキシル基を有している場合 （R7 が水 素原子である場合） は、 そのカルボキシル基において塩を形成することができる。 カルボキシル基における塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリ ゥ厶塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えば、 カルシウム塩、 マグネ シゥム塩等） 、 有機塩基塩 （例えば、 トリェチルァミ ン塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン塩、 ピリジン塩等） 等が举げられる。
本発明の力ルバぺネ厶化合物 （ I ) のうち好ましいものの具体例を挙げれば、 以下の通りである。
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5— N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィル チォ } 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] ― 1 ―メチルカルバペン一 2
—ェ厶一 3—カルボキンレート、
1—シクロへキシルォキシカルボニルォキンェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2— { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1— ( 5— メチルー 2—才キツー 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボ二 ル] ピロリジン一 3—ィルチオ } — 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 1 -メチルカルバペン一 2一ェムー 3—カルボキシレ一ト、
1一エトキンカルボニルォキンェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S . 5 S) 一 [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1— ( 5—メチルー 2— ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジ ン一 3—ィルチオ） 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] ― 1 —メチルカ ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -N, N—ジェチルァミノカルボニル一 1 ― ( 5—メチル一 2—ォキソ一 し 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィル チォ } — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1 ーメチルカルバペン一 2 一ェムー 3—カルボキシレ一ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5一 N—ェチル一N—メチルァミノカルボ二ルー 1 一 （ 5—メチルー 2—ォキソ - 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3 —ィルチオ } — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルカルバべ ン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキンメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ーァセチルォキシメチルォキンカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— C ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキンェチル 〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキンレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - ( ( 3 S. 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —プロピオニルォキシメチルォキシ
カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェ チル〕 一 1 一メチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルアミノカルボ二ルー 1 一イソプチリルォキシメチルォキシ カルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェ チル〕 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレ一 ト、
ビバコイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N. N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1 — ビバロイルォキンメチルォキシ力 ルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチ ル〕 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレー ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1 —ィソバレリルォキシメチルォキシ カルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェ チル〕 ― 1 ―メチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボキンレー ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1 一 t e r tーブチルァセチルォキン メチルォキシカルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 — ヒ ドロキシェチル〕 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキンレー ト、
1 ーシクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - 〔 （ 3 S, 5 S) 一 （5— N, N—ジメチルア ミ ノカルボ二ルー 1 一イソプ チリルォキシメチルォキシカルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カル ボキシレート、
1 一エトキンカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S , 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボニル一 1 —ビバロイルォキシメ チルォキンカルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) 一 1 ーヒ ドロキシェチル〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレー ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 —N—ェチルー N—メチルァミノカルボニル— 1 一プロピオニルォキシメチルォ キシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキ シェチル〕 一 1 ーメチルカルバベン一 2—ェ厶— 3—カルボキンレート、 および ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5 -N, N—ジェチルァミノカルボ二ルー 1 一プロピオニルォキシメチルォキン カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒドロキシェ チル〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキンレー ト等である。 本発明の力ルバぺネ厶化合物 （ I I ) のうち好ましいものの具体例を挙げれば、 以下の通りである。
p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 2— { ( 3 S, 5 S) ― C 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一 （ 5—メチル— 2—ォキソ一 1. 3— ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィルチオ } — 6— [ ( 1 R) — 1 —ヒド πキシェチル] ― 1 ―メチルカルバペン— 2—ェ ムー 3—カルボキンレート、
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) — [ 5— N, N -ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1 一 （ 5—メチル一 2 -ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン— 3—ィルチオ } - 6 - [ ( 1 R) - 1 一ヒ ドロキシェチル] 一 1 ―メチルカルバベン一 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ナ トリウム、
p—二トロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S ) - ( 5 - N, N—ジメチルァミノカルボニル— 1 —プ αピオニルォキンメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル 〕 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト、
ρ—二トロべンジル （ 1 R, 5 S. 6 S) — 2— 〔 （ 3 S, 5 S) - ( 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ーィソブチリルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキンェチル
〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキンレー ト、
( 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5— N, N—ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1 —ブロピオニルォキンメチルォキシカルボニル） ピロリジン一
3ーィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル〕 ― 1 一メチルカルバ ペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナトリウム、 および
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルアミ ノカルボニル- 1一イソプチリルォキシメチルォキンカルボニル） ピロリジン一
3ーィルチオ〕 — 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル〕 — 1 ーメチルカルバ ペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナ卜リゥム等である。
力ルバぺネ厶化合物 （ I ) およびその中間体化合物である力ルバぺネム化合物 ( I I ) は、 以下の製法 1〜5のいずれかの方法により製造することができる。
化合物 （ I ) は、 反応を阻害しない溶媒 （例えば、 ジォキサン、 ァセトニトリ ル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼ ン、 酢酸ェチル、 N. N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 またはこれらの混合物） に化合物 （ I I a ) を溶 解し、 塩基の存在下にて、 約 1〜5倍モル量、 好ましくは約 1〜 2倍モル量の化 合物 （ I I I ) と反応させることにより得られる。
使用される塩基としては特に限定はないが、 好ましくは炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥ厶等の無機塩基またはトリェチル了ミ ン、 ジィソブロピルェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
反応温度は特に限定はされないが、 副反応を抑えるために比較的低温で行うの が望ましく、 通常は一 3 0〜4 0 eC、 好ましくは一 1 0〜 1 0 °Cで行われる。 反 応時間は主に反応温度、 反応試薬の種類等によって異なるが、 通常 3 0分〜 1 0 数時間である。
化合物 （ I I a ) は、 必要に応じてその反応性誘導体 （例えば、 ナトリゥム塩、 カ リウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 トリエ チルァミ ン塩、 ジシクロへキンルァミ ン塩、 ピリジン塩等） に導き、 化合物 （ I I I ) と反応させることもできる。
〔式中、 R' 、 R2 、 R3 および Rは前記と同義であり、 Yは塩素、 イ ミダブー ルー 1—ィル、 ρ—二トロフヱニルォキシおよび 2—フエ二ルァセ トニト リル— 2—ィルーィミノォキン基等の脱離基を表す。 〕
化合物 （ I) は、 反応を阻害しない溶媒 （例えば、 ジォキサン、 ァセトニトリ ル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼ ン、 酢酸ェチル、 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセ トア ミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 またはこれらの混合物） に化合物 （〗 V) を溶解 し、 約 1〜5倍モル量、 好ましくは約 1〜2倍モル量の化合物 （V) と反応させ ることにより得られる。 尚、 化合物 （ I V) は製法 1 と同様にして、 特開昭 60 - 233076号公報等に記載のカルボン酸と化合物 （ I I I) とを反応させる
ことにより得られる。
本反応は、 塩基の存在下においても行うことができる。 使用される塩基として は特に限定はないが、 好ましくは炭酸水素ナト リウム、 炭酸カリウム等の無機塩 基またはトリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩 基が挙げられる。
反応温度は特に限定はされないが、 副反応を抑えるために比較的低温で行うの が望ましく、 通常は一 3 0〜4 0 °C、 好ましくは一 1 0〜 1 0 °Cで行われる。 反 応時間は主に反応温度、 反応試薬の種類等によって異なるが、 通常 3 0分〜 1 0 数時間である。 製法 3
化合物 （ I I) は、 反応を阻害しない溶媒 （例えば、 ジォキサン、 ァセトニト リル、 テトラヒ ドロフラン、 クロロホルム、 塩化メチレン、 塩化ェチレン、 ベン ゼン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 またはこれらの混合物） に特開平 8— 1 267 6号公報等に記載の化合物 （V I) を溶解し、 塩基の存在下、 約 1〜5倍モル量、 好ましくは約 1〜 3倍モル量のメルカプト化合物 （V I I) と反応させることに より得られる。
使用される塩基としては特に限定はないが、 好ましくは炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の無機塩基またはトリェチルァミ ン、 ジィソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は特に限定はされないが、 副反応を抑えるために比較的低温で行うの が望ましく、 通常は— 30〜 40 °C、 好ましくは— 1 0〜 1 0 °Cで行われる。 反 応時間は主に反応温度、 反応試薬の種類等によって異なるが、 通常 30分〜 1 0 数時間である。
化合物 （ I I) を合成する際の出発原料である化合物 （V I I) は以下のよう にして得られる。
(IX) (X)
R1(Jの除去
〔式中、 R2 、 R3 、 Rおよび Yは前記と同義であり、 Ra はァミノ基の保護基 を、 Rlflはチオール基の保護基を表す。 〕
化合物 （V I I ) は、 特開昭 60— 233076号公報等に記載の化合物 （ I X) のァミノ保護基である R9 を自体公知の方法にて除去し化合物 （X) に導き、 化合物 （X) と化合物 （V) とを製法 2と同様にして反応させ、 化合物 （X I ) に導いた後、 次いでチオール基の保護基である R 1 (1を自体公知の方法にて除去す ることにより合成することができる。 チオール基およびァミノ基の保護基として は、 一股にこの分野の技術において用いられる保護基が使用できる。
製法 4
〔式中、 R2 、 R3 、 R7 、 Rおよび Yはそれぞれ前記と同義である。 〕 化合物 （ I I ) は、 製法 2と同様にして特開昭 60— 233076号公報等に 記載の化合物 （V I I I) と化合物 （V) とを反応させることにより得られる。
このようにして得られた力ルバぺネム化合物 （ I 〗） は、 必要に応じて常法に 従って、 カルボキシル基の保護基を除去することによって、 R7 が水素原子であ るカルボン酸誘導体に変換することができる。 保護基の除去法はその種類によつ て異なるが、 一般にこの分野の技術で知られている方法によって除去することが できる。
製法 5
(VII)
〔式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R8 および Rは前記と同義である。 〕
化合物 （ I) は、 反応を阻害しない溶媒 （例えば、 ジォキサン、 ァセトニト リ ル、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 ベンゼ ン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチル了セ卜アミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 またはこれらの混合物） に化合物 （X I I) を溶 解し、 塩基の存在下、 約 1〜5倍モル量、 好ましくは約 1〜 3倍モル量のメルカ ブト化合物 （V I I) と反応させることにより得られる。
使用される塩基としては特に限定はないが、 好ましくは炭酸水素ナトリゥ厶、 炭酸力リゥム等の無機塩基またはトリェチルァミ ン、 ジィソプロピルェチルァミ
ン、 ピリジン等の有機塩基か挙げられる。
反応温度は特に限定はされないが、 副反応を抑えるために比較的低温で行うの が望ましく、 通常は一 30〜40°C、 好ましくは— 1 0〜 1 0 °Cで行われる。 反 応時間は主に反応温度、 反応試薬の種類等によって異なるが、 通常 30分〜 1 0 数時間である。
力ルバべネム化合物 （ I) または力ルバぺネ厶化合物 （ I I) は、 必要に応じ て常法、 例えば、 再結晶法、 分取用薄層クロマ トグラフィー、 カラムクロマトグ ラフィ一等によって精製することができる。 また必要に応じてその塩として精製 することができる。
本発明の目的とする化合物 （ I) および化合物 （ I I) の好ましい立体配置は、 次の化合物 （ I a) および化合物 （ l i b) である。
〔式中、 R1 、 R2 、 R3 および Rはそれぞれ前記と同義である。 〕
〔式中、 R2 、 R3 、 R7 および Rはそれぞれ前記と同義である。 〕
力ルバぺネム化合物 （ I) は、 経口投与することによって速やかに血中へ吸収
されて、 その代謝物として一般式 （ I V) において R 1 が水素原子である力ルバ ぺネム化合物となり、 高い血中濃度を示す。
従って、 力ルバぺネム化合物 （ I ) を含有する感染症予防 ·治療剤は、 経口投 与によつて上述の通り優れた作用を有するものであり、 通常は経口剤として投与 される。
当該感染症予防 ·治療剤は、 自体公知の手段に従って医薬用賦形剤で希釈する ことにより製造することができる。 陚形剤としては、 例えば、 デンプン、 乳糖、 砂糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム等が使用される。
当該感染症予防 ·治療剂には、 所望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、 例えば結合剤 （例えばデンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース等） 、 滑沢剤 （例えばステアリ ン酸マグネシウム、 タルク等） 、 崩壊剤 （例えばカルボキンメチルセルロース力 ルシゥ厶、 タルク等） 等が好ましい添加剤として挙げられる。 諸成分を混合した 後、 混合物を自体公知の手段に従い、 例えば、 カブセル剤、 錠剤、 細粒剤、 顆粒 斉 IJ、 ドライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化することによって、 経口投 与用の感染症予防 ·治療剤が製造される。
力ルバぺネム化合物 （ I ) の投与量は、 投与対象、 症状、 その他によって異な るが、 例えば成人の化膿性疾患に対して投与する場合は、 例えば 1回量約 1〜4 O m g / k g体重程度を 1 日 1〜4回程度経口投与する。
また、 当該力ルバぺネ厶化合物 （ I ) は、 他の抗菌活性物質、 例えば抗菌剤 （ ペニシリ ン類、 アミノグリコシド類、 セファ πスポリ ン類等） または細菌感染に よる全身的な症状の洽療薬 （解熱剤、 鎮痛剤、 消炎剤等） と併用してもよい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明化合物の物性および製造法を具体的に説明するか、 本発明はこれらによつて限定されるものではない。
実施例 1
p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S , 6 S ) — 2— { ( 3 S . 5 S ) 一 [ 5—
N, N—ジメチルァミノカルボニル一 1 一 （ 5—メチル一 2—ォキソ— 1. 3— ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィルチオ } - 6 - [ ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 1 一メチルカルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボキンレート
( 2 S, 4 S) — 2— N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 4—メルカプト一
1 - ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキ シカルボニルピロリジン 7 1 9mgをァセトニトリノレ 1 1 m l に溶解し、 窒素気 流下、 p—ニトロべンジル （ 1 R. 5 S. 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル 一 6— [ ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル] — 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム 一 3—カルボキシレート 1. 1 5 gおよびジイソプロピルェチルァミ ン 0. 3 8 m 1を 0 °Cにて加えた。 同温度にて 1時間攪拌後、 酢酸ェチル 2 0 0 m 1を加え、 飽和食塩水 1 0 0m l にて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 9
1 1 mgを得た。
Ή-NMR (CD C 13 s δ p p ) : 1. 2 7 ( 3 H, d) , 1. 3 3 ( 3 H, d) , 1 , 7〜2. 1， 2. 5〜2. 9 ( 2 H, m) , 2. 1 7 ( 3 H, s ) , 2. 8〜4. 4 ( 1 3 H, m) , 4. 6〜5. 6 ( 5 H, m) , 7. 6 ,
8. 2 0 ( 4 H. Α2' B2') .
実施例 2
( 1 R, 5 S， 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) — [5— N, N—ジメチルアミ ノカルボニル一 1 — ( 5—メチル一 2—ォキソ一 し 3—ジォキソレンー 4ーィ ル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン— 3—ィルチオ } - 6 - [ ( 1 ) - 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 1 ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナ トリウム
p—二トロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一 （ 5—メチルー 2—ォキツー 1， 3 - ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィルチオ
} — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェ ム一 3—力ルボキシレート 3 3 Omgをテトラヒ ドロフラン 1 7m lおよび 0. 1 M MOP S緩衝液 （ρΗ 7. 0 ) 1 7m lの混液に溶解し、 1 0 %パラジゥ 厶カーボン 3 3 Omgを添加し、 室温にて 1 6時間水素添加した。 反応液をセラ ィ ト濾過し、 得られた濾液をジェチルエーテルにて洗浄し、 約 5 m l まで減圧下 濃縮した。 得られた溶液をダイアイオン HP— 2 1 (三菱化成工業製） によるク 口マトグラフィ一に付し、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 表題化合物 1 3 Omgを得 た。
I R (Nu j o 1. cm"1) : 3 3 9 3, 1 8 1 9, 1 7 6 7, 1 7 0 7, 1 6
4 3
Ή-NMR (DMSO- d β , (5 p m) ： 1. 1 6 ( 3 H, d) , 1. 4〜 1. 9 ( 1 H， m) , 2. 1 3 ( 3 H, s ) , 2. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 0 1 ( 3 H, b r s) . 4. 5〜5. 0 ( 3 H， m) .
実施例 3
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [
5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1 — ( 5—メチルー 2—ォキソ一 し
3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロ リ ジン一 3—ィル チォ } — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1一メチルカルバペン一 1 —ェム一 3—カルボキシレー ト
( 1 R, 5 S , 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) — [5— N, N—ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1— ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチルォキシカルボニル] ピロリ ジン一 3—ィルチオ } 一 6— [ ( 1 R) 一 1一ヒ ドロキシェチル] ― 1—メチルカルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナ ト リウム 9 6 Omgを N, N—ジメチルホルムア ミ ド 6 m 1に溶解し、 5°Cに冷 却した。 ビバロイルォキシメチルョ一ダイ ド 7 0 Omgを加え、 同温度にて 1時 間、 35 'Cにて 1 2時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 5 0m Iを加え、 5 %食塩水 1 0 0m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 3 5 O m gを得た。 I R (N u j o 1 , c m-1) ： 3 4 0 4 , 1 8 2 1 , 1 7 8 0 , 1 7 1 5. 1 6 5 1 .
Ή-NMR (CD C 1 a , (5 ρ pm) : 1 . 2 2 ( 9 Η, s ) ， 1. 2 6 ( 3 Η, d) , 1. 3 1 ( 3 Η, d) . 1 . 6〜2. 1 , 2. 5〜2. 9 ( 2 Η, m ) , 2. 1 7 ( 3 Η. s ) , 2. 8〜4. 4 ( 1 3 Η, m) , 4. 8 0 ( 1 Η, m) , 4. 7 2, 4. 9 9 ( 2 Η. ΑΒ q, J = 1 3. 2 Η ζ ) , 5. 8 7, 5 . 9 2 ( 2 Η, A Β q, J = 5. 5 Η ζ ) .
実施例 4
ビバロイルォキンメチル （ 1 R. 5 S. 6 S) — 2 — { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -Ν, Ν—ジメチルァミノカルボニル一 1 — ( 5 —メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3 —ィル チォ } — 6— [ ( 1 R) 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2 一ェム一 3—カルボキシレート
( 1 ) ( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ ( 3 S, 5 S) — 5 — Ν, Ν—ジメチルァ ミノカルボニルピロリジン一 4 —ィルチオ] 一 6 — [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキン ェチル] 一 1 一メチルカルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナトリウム 5 3 0 111 2を1^, Ν—ジメチルホルムアミ ド 2. 3 m l に懸濁し、 5 °Cに冷却した。 ピ バロィルォキシメチルョーダイ ド 8 1 9 m gを加え、 同温度にて 1時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 5 Ο ΙΏ Iを加え、 5 %食塩水 1 0 0 m lにて洗浄し、 無水芒硝にて 乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 ビバロイルォキンメチル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 2 - [ ( 3 S, 5 S) - 5 -N, N—ジメチルァミノカルボニルピロリジン一 4ーィルチオ ] 一 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 1一メチルカルバペン一 2 —ェ ムー 3—カルボキシレート 4 7 0 mgを得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 5 p pm) : 1. 2 2 ( 9 H, s ) . 1. 2〜1 . 4 ( 6 H, m) . 1. 5〜1. 8, 2. 4〜2. 8 ( 2 H. m) , 2. 9 8 ( 3
H. s ) , 3. 0 2 ( 3 H, s) , 3. 0〜4. 4 ( 8 H, m) , 5. 8 1 , 5 . 9 5 ( 2H, AB q， J = 5. 5 Hz) .
(2) ( 1 ) で得られた化合物 4 9 7 mgを塩化メチレン 5m 1に溶解し、 5て に冷却した。 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1. 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チルォキンカルボニルクロリ ド 2 3 1 m gおよびトリェチルァミ ン 0. 1 4 m 1 を加え、 同温度にて 3 0分間攪拌後、 酢酸ェチル 1 5 0m lを加え、 5 %食塩水
1 0 0m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減 下酢酸ェチルを留去し、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 1 4 Omgを 得た。
実施例 5
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 — ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィル チォ } 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキンェチル] 一 1一メチルカルバペン一 2 一ェム— 3—カルボキンレ一ト
実施例 4の （ 1 ) で得られた化合物 5 0 0012を , N—ジメチルホルムアミ ド 2. 5m lに溶解し、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メチル p—二トロフエニルカーボネー卜 2 9 7mgおよびトリエチル ァミ ン 0. 1 4m lを加え、 室温にて 2時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 5 0 m Iを加 え、 1 0 %クェン酸 1 0 0 mし 5 %重曹水 1 0 0 m 1および飽和食塩水 1 0 0 m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減王下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 3 5 Omgを得た。 実施例 6
1ーシクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) — [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボニル一 1 — ( 5— メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボ二 ル] ピロリジン一 3—ィルチオ } - 6 - [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] ―
1 -メチルカルバペン一 2 -ェ厶一 3—カルボキシレ一ト
実施例 4の （ 1 ) と同様の方法で得られた 1 ーシクロへキシルォキシカルボ二 ルォキシェチル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [5 -N, N —ジメチルァミ ノカルボニル] ピロリジン一 3—ィルチオ } 一 6— [ ( 1 R) 一 1 -ヒ ドロキシェチル] - 1 一メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3一カルボキシレ ート 2. 0 gを塩化メチレン 2 0 m 1に溶解し、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3ージォキソレン一 4一ィル） メチル才キシカルボニルクロリ ド 8 3 Omgお よびトリエチルアミ ン 0. 5 0m lを加え、 室温にて 2時間攪拌後、 酢酸ェチル
1 5 0m lを加え、 5 %食塩水 1 0 0m l にて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精 製し、 表題化合物 6 8 Omgを得た。
I R (N u j 0 1 , cm"') : 3 4 0 2, 1 8 2 1 , 1 7 5 9. 1 7 1 3, 1 6 4 7.
Ή-NMR (CD C 1 a , 0 p p m) ： 】 . 0〜2. 1 ( 2 0 H. m) , 2.
1 6 ( 3 H, s) ， 2. 9 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 6, 3. 0 9 ( 3 H, s) ,
3. 0〜4. 4 ( 7 H, m) , 4. 5〜5. 2 ( 4 H, m) , 6. 7〜7. 0 ( 1 H, q) .
実施例 7
1一エトキンカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S ， 5 S) - [5一 N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1 一 （ 5—メチル一 2— ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジ ンー 3—ィルチオ } 一 6— C ( 1 R) 一 1 —ヒ ドロキシェチル] ― 1 ーメチルカ ルバ'ペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート
実施例 4の （ 1 ) と同様の方法で得られた 1 一エトキンカルボ二ルォキシェチ ル （ 1 R， 5 S. 6 S) — 2— { ( 3 S, 5 S) — [ 5— N. N—ジメチルァ ミノカルボニル] ピロリジン一 3—ィルチオ } 一 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキ シェチル] 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレート 1. O g
を N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1に溶解し、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル p—ニトロフエ二ルカーボネー ト 6
0 6mgおよびトリエチルァミ ン 0. 2 9m lを加え、 室温にて 2時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 5 0m lを加え、 5 %食塩水 1 0 0m lにて洗浄し、 無水芒硝にて 乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残澄をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ一にて精製し、 表題化合物 3 0 Omgを得た。
1 R (Νυ j 0 1 , cm—り ： 34 0 4, 1 8 2 0, 1 7 5 8, 1 7 1 4, 1 6
5 0.
^-NMR (CDC 13 , δ ρ pm) : 1. 2 2 ( 3 Η, t ) , 1. 2 7 ( 3 Η, d) ， 1. 3 2 (3 Η, d) ， 1. 5 1 ( 3 Η, d) ， 1. 6〜2. 0, 2 . 5〜2. 8 ( 2 Η, m) , 2. 1 6 ( 3 Η, s ) , 2. 8〜4. 4 ( 1 5 Η, m) , 4. 5〜5. 2 ( 3 Η, m) , 6. 7〜7. 0 ( 1 Η, q) .
実施例 8
ρ—二トロべンジル （ 1 R. 5 S， 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 - N， N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1 —プロピオニルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロ リ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル 〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキンレ一 ト
( 2 S, 4 S) - 2 -N, N—ジメチルァミ ノカルボニル一 4—メルカブト一 1 —プロピオニルォキシメチルォキシカルボニルピロリジン 6 6 2 mgをァセト 二トリル 1 1 m 1に溶解し、 窒素気流下、 p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S.
6 S) 一 2—ジフエニルホスフオロー 6— C ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル〕 - 1―メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一 ト 1. 1 5 gおよびジ ィソプロピルェチルァミン 0. 3 8m lを 0°Cにて加えた。 同温度にて 1時問攪 拌後、 酢酸ェチル 2 0 0 m lを加え、 飽和食塩水 1 0 0m lにて洗浄し、 無水芒 硝にて乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 表題化合物 8 7 6 mgを得た。
Ή-NMR ( C D C 13 , 5 p pm) ： 1. 1 4 ( 3 H, t ) , 1. 2 7 ( 3
H, d) , 1. 3 3 ( 3 H, d) , 1. 7〜2. 1 , 2. 5〜2. 9 ( 3 H, m ) , 2. 4 0 ( 2 H, q) , 2. 8〜4. 4 ( 1 3 H, m) . 4. 6〜5. 8 ( 5 H, m) , 7. 6 4. 8. 2 0 ( 4 H. A2 ' B2 ' ) .
実施例 9
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5— N, N—ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1一プロピオニルォキンメチルォキシカルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 ー 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル〕 一 1一メチルカルバ ペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナト リウム
p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S. 5 S) - ( 5 ~ N. N—ジメチルァミ ノカルボニル一 1一プロピオニルォキシメチルォキンカル ボニル） ピロ リ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル 〕 一 1ーメチルカルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレー ト 3 3 0mgをテ ト ラヒ ドロフラン 1 7mし 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 7. 0 ) 1 7m lの混液 に溶解し、 1 0 %パラジウムカーボン 3 3 Omgを添加し、 室温にて 1 6時間水 素添加した。 反応液をセライ トろ過し、 得られたろ液をジェチルエーテルにて洗 浄し、 約 5 m 1 まで減圧下濃縮した。 得られた溶液をダイアイオン HP— 2 1 ( 三菱化成工業製） によるクロマ トグラフィーに付し、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 表題化合物 1 2 8mgを得た。
Ή-N R (D SO- d« , <5 p pm) ： 1. 1 0 ( 3 H, t ) , 1. 1 7 (3H, d) , 1 - 1 7 ( 3 Η, d) ， 1. 4〜 1. 9, 2. 5〜2. 7 ( 2 Η , m) ， 2. 35 (2Η, q) , 2. 8 3 ( 3 Η, s) ， 3. 0 2 ( 3 Η, b r s ) , 4. 6〜4. 8 ( 1 Η, t ) , 5. 5〜5. 7 ( 2 Η, m) .
実施例 1 0
ρ—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 - N, N—ジメチルァミノカルボニル— 1—ィソブチリルォキシメチルォキシカル ボニル） ピ σリ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル 〕 一 1 -メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一 ト
(2 S， 4 S) - 2 -N. N—ジメチルァ ミ ノカルボニル一 4一メルカプト一 1一イソブチリルォキシメチルォキシカルボニルピロリ ジンを用いて、 実施例 8 と同様の方法で、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13 , δ p pm) ： 1. 1 7 ( 6 H. d) , 1. 2 7 ( 3 H， d) , 1. 3 3 (3 H, d) , 1. 7〜2. 1 , 2. 5〜2. 9 ( H, m ) , 2. 8〜4. 4 ( 1 3 H, m) , 4. 6〜5. 8 ( 5 H, m) , 7. 6 4, 8. 2 0 ( H, A2 ' B2 ' ) .
実施例 1 1
( 1 R， 5 S, 6 S) — 2— 〔 （3 S, 5 S) — （ 5—N, N—ジメチルア ミ ノカルボニル一 1ーィソブチリルォキシメチルォキンカルボニル） ピロリ ジン一
3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル〕 ― 1—メチルカルバ ペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸ナト リウム
p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 - N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1—ィソブチリルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 — 6— C ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル ) 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキンレー トを用いて、 実施例 9と同様の方法で、 表題化合物を得た。
JH-NMR (DMSO-de , (5 p pm) ： 1. 0〜 1. 4 ( 1 2 H) , 1.
4 - 1. 9, 2. 5〜2. 7 ( 3 H, m) , 2. 8 3 ( 3 H, s) , 3. 0 2 ( 3 H, b r s) ， 4. 6〜4. 8 ( 1 H, t ) , 5. 5〜5. 7 ( 2 H, m) . 実施例 1 2
ピバロイルォキンメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - (
5一 N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一プロピオニルォキシメチルォキシ カルボニル） ピロリ ジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1ーヒ ドロキシェ チル〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキンレ一 ト
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S. 5 S) — (5— N, N—ジメチルアミ ノカルボニル一 1—プロピオニルォキンメチルォキシカルボニル） ピロ リ ジン一
3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル〕 一 1 —メチルカルバ ペン一 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ナトリウム 9 1 3mgをN, N—ジメチルホル 厶アミ ド 6m lに溶解し、 5°Cに冷却した。 ビバロイルォキシメチルョーダイ ド 7 0 Omgを加え、 同温度にて 1時間、 3 0°Cにて 1時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 5 Om lを加え、 5 %食塩水 1 0 0m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて 精製し、 表題化合物 3 3 Smgを得た。
I R (Nu j 0 1. cm"1) ： 34 4 5, 1 7 5 5, 1 72 4, 1 6 5 1.
-丽 R (CDC 13 , 5 p pm) ： 1. 1 ( 3 H, t ) , 1. 22 ( 9 H, s) , 1. 2 6 ( 3 H, d) , 1. 3 2 ( 3 H, d) , 1. 7〜2. 1， 2 . 4〜2. 8 ( 3 H, m) , 2. 3 8 ( 2 H, q) , 2. 9 6 ( 3 H, d) . 3 . 0 9 ( 3 H, d) , 3. 0〜 4 ( 7 H, m) . 4. 7 3 ( 1 H, m) , 5 . 6〜5. 8 ( 2 H, m) , 5. 8 8 ( 2 H, AB q) .
実施例 1 3
ビバロイルォキンメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 2— 〔 （ 3 S, 5 S) - ( 5一 N， N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —プロピオニルォキンメチルォキン カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェ チル〕 — 1 —メチルカルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレート
( 1 ) ( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — 5— N, N—ジメチル ァミノカルボニルピロリジン一 4—ィルチオ〕 一 6— 〔 ( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル〕 一 1一メチルカルバペン一 2—ェ厶— 3—カルボン酸ナトリウム 3 1 . 38を1^, N—ジメチルホルムアミ ド 1 4 8 m 1に懸濁し、 5 °Cに冷却した。 ビバロイルォキシメチルョ一ダイ ド 3 7. 2 gを加え、 同温度にて 1時間攪拌後、 炭酸カリウム 3. 1 9 gおよびビバロイルォキシメチルョーダイ ド 1 1. 2 gを 加え、 同温度にて 1時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 0 5 0 m lを加え、 飽和重曹水 1
7 5m lおよび 5 %食塩水 5 0 0 m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて
精製し、 ビバロイルォキシメチルー （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S ) - 5 -N, N—ジメチルァミノカルボニルピロリジン一 4—ィルチオ〕 ー 6—
〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル〕 一 1一メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3— カルボキシレート 1 4. 2 gを得た。
Ή-NMR (CD C 13 , ά p pm) ： 1. 2 2 ( 9 H, s ) , 1. 2〜 1. 4 ( 6 H, m) , 1. 5〜1. 8, 2. 4〜2. 8 ( 2 H, m) , 2. 9 8 ( 3 H, s) , 3. 0 2 ( 3 H, s) . 3. 0〜4. 4 ( 8 H, m) , 5. 8 1， 5 . 9 5 ( 2 H, AB q) .
(2) ( 1 ) で得られた化合物 9. 5 gをジクロルメタン 5 0 m 1に溶解し、 5 °Cにて， プロピオニルォキシメチル p—ニトロフエ二ルカ一ボネート 3. 4 2 g を加え、 同温度にて 5分間攪拌後、 室温にてし 5時間攪拌した。 反応液をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 1. 1 gを得た。
実施例 1 4
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ーァセチルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル 〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレート
実施例 1 3の （ 1 ) で得られた化合物 6 0 0 mgをN, N—ジメチルホル厶ァ ミ ド 3. 5 m 1に溶解し、 ァセチルォキシメチル p—ニトロフエニルカーボネ ート 20 0 mgおよびトリェチルァミ ン 0. 1 6m lを加え、 室温にて 2時間攪 拌後、 酢酸ェチル 1 0 0m lを加え、 1 0 %クェン酸 1 0 0 mし 5 %重曹水 1
0 0m l及び飽和食塩水 1 0 0m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減 下 酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 3 1 Omgを得た。
1 R (N u j o 1 , cm-1) : 34 22, 1 7 6 0 , 1 7 24, 1 64 7.
Ή-NMR (CDC 1 a , ά ρ pm) : 1. 2 2 ( 9 Η, s) ， 1. 2 7 ( 3
Η. d) . 1. 3 3 ( 3 Η, d) , 1. 7〜2. 1 , 2. 5〜2. 9 ( 3 Η, m
) , 2. 1 1 ( 3H, s ) , 2. 9 7 ( 3 H. d) , 3. 0 8 ( 3 H. d) , 3 • 1〜4. 4 ( 7 H. m) , 4. 7 3 ( 1 H, m) , 5. 6〜5. 8 ( 2 H, m ) , 5. 8 9 (2H, AB q) .
実施例 1 5
ビバロイルォキジメチル （ 1 R. 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ーィソブチリルォキンメチルォキシ カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1ーヒ ドロキシェ チル〕 ― 1 ーメチルカルバペン— 2—ェム— 3—カルボキンレー卜
実施例 1 3の （ 1 ) で得られた化合物 5 5 Omgをジクロルメタン 3. 5 m 1 に溶解し、 ィソブチリルォキシメチル P—二ト πフヱニルカ一ボネート 2 1 0 m gを加え、 室温にて 2時間攪拌後、 酢酸ェチル i 0 0 m 1を加え、 i 0 %クェン 酸 1 0 0 m 1、 5 %重曹水 1 0 0m l及び飽和食塩水 1 0 0m lにて洗浄し、 無 水芒硝にて乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 2 1 Omgを得た。
I R (Nu j 0 1 , cm"1) ： 3 3 8 5, 1 7 9 6, 1 7 5 3, 1 7 3 0, 1 6 3 6.
'Η— NMR (CD C 13 , 6 p pm) : 1. 1 5 ( 6 H, d) , 1. 2 2 ( 9 H, s) , 1. 2 6 ( 3 H, d) , 1. 3 3 ( 3 H, d) , 1. 7〜2. 1. 2 . 5〜2. 9 ( H, m) , 2. 9 5 ( 3 H， d) , 3. 0 9 ( 3 H, d) , 3 . 1〜4. 4 ( 7 H, m) , 4. 73 ( 1 H, m) , 5. 6〜5. 8 ( 2 H, m ) , 5. 8 8 (2H, AB q) .
実施例 1 6
ビバロイルォキシメチル ( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルアミノカルボ二ルー 1 ―ビバロイルォキシメチルォキン力 ルポニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチ ル〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキンレート
実施例 1 3の （ 1 ) で得られた化合物 5 8 Omgをジクロルメタン 3. 5 m 1
に溶解し、 ビバロイルォキシメチル ρ -ニトロフヱニルカ一ボネート 2 0 0 m g を加え、 室温にて 2時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 0 Om lを加え、 5 %重曹水 1 0
0 m 1及び飽和食塩水 1 0 0 m 1にて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 減圧下酢 酸ェチルを留去し、 残澄をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィーにて精製し、 表 題化合物 3 0 Omgを得た。
1 R (Nu j 0 1 , cm_リ ： 3 4 2 3, 1 7 7 7, 1 7 5 1 , 1 7 2 6, 1 6 4 9.
Ή-NMR (CD C 13 , δ ρτη) 1. 2 2 ( 1 8 H, s ) , 1. 2 6 ( 3 Η, d) , 1. 3 3 ( 3 Η, d) , 1 7〜2. 1 , 2. 5〜2. 9 ( 3 H. m) , 2. 9 6 ( 3 Η, s) 3. 0 9 ( 3 H， d) , 3. 1〜4. 4 ( 7 H. m) , 4. 7 3 ( 1 Η, m) 5. 6〜5. 8 ( 2 H, m) , 5. 8 8 ( 2 H, ΑΒ q) .
実施例 1 7
ビバロイルォキシメチル （ 1 R. 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一イソバレリルォキンメチルォキシ カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェ チル〕 — 1 —メチルカルバ'ペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート
実施例 1 6と同様の方法で、 表題化合物を得た。
'H-N R (CDC 13 , δ ρ pm) ： 0. 9 6 ( 6 Η, d) 1. 2 2 ( 9 Η, s) , 1. 2 6 ( 3 Η, d) ， 1. 3 3 ( 3 H, d) , 1. 5〜2. 9 ( 6
H, m) , 2. 9 7 ( 3 H, s ) , 3 0 9 ( 3 H, d) , 3. 1〜4. 4 ( 7 H, m) , 4. 7 3 ( 1 H, m) , 5 6〜 5. 8 ( 2 H, m) 5. 8 7 ( 2 H, AB q) .
実施例 1 8
ピバロィルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ― tーブチルァセチルォキシメチル ォキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒドロ
キシェチル〕 一 1―メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキンレート 実施例 1 6と同様の方法で、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13 , δ ρ pm) : 0. 9 8 ( 9 Η, s ) 1. 2 2 ( 9 Η, s) , 1. 2 6 ( 3 Η. d) , 1. 3 3 ( 3 Η， d) , 1. 7— 2. 9 ( 5
Η, m) ， 2 9 6 ( 3 Η, s ) 3 0 8 ( 3 Η, d) , 3. 卜 4. 4 ( 7 Η, m) , 4 73 ( 1 Η, m) 5 6〜5. 8 ( 2 Η, m) 5. 8 7 (2 Η, ΑΒ q) .
実施例 1 9
1—シクロへキシルォキシカルボニルォキンェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2— 〔 （3 S, 5 S) - ( 5 -N. N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —イソブ チリルォキンメチルォキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル〕 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カル ボキシレ一ト
実施例 1 3の （ 1 ) と同様の方法で得られた 1 ーシクロへキシルォキシカルボ ニルォキンェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 2— 〔 （3 S, 5 S) - ( 5 -N. N—ジメチルァミノカルボニル） ピロリジン— 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル〕 一 1一メチルカルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボキシ レート 1. 0 0 gをジクロルメタン 1 0m lに溶解し、 ィソブチリルォキシメチ ル p—二トロフヱニルカーボネート 5 0 Omgを加え、 室温にて 2時間攪拌後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化 合物 3 5 5 mgを得た。
Ή-NMR (CD C 1 a , <5 p pm) ： 1. 0〜2. 1 ( 2 7 H. m) , 2. 9 6 (3 H， s ) . 3. 0 6， 3. 0 9 ( 3 H, s ) . 3. 0〜4. 4 ( 7 H. m) , 4. 73 ( 1 H， m) , 5. 6〜5. 8 ( 2 H, m) , 6. 7〜7. 0 (
1 H, q) .
実施例 20
1一エトキンカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 2— 〔 （ 3 S
, 5 S) — ( 5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボ二ルー 1ーピバロィルォキシメ チルォキシカルボニル） ピロリ ジン— 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル〕 ― 1 ―メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレ一 ト 実施例 1 9と同様の方法で表題化合物を得た。
'H— NMR (CDC 13 . δ p pm) : 1. 2 2 ( 3 H, t ) , 1. 2 2 ( 9
H, s) ， 1. 2 7 ( 3 H, d) , 1. 3 2 ( 3 H， d) , 1. 5 1 (3H， d ) , 1. 6〜2. 0, 2. 5〜2. 8 ( 2 H, m) , 2. 8〜4. 4 ( 1 5 H, m) , 4. 7 3 ( 1 H, m) , 5. 6〜5. 8 ( 2 H. m) , 6. Ί〜Ί · 0 ( 1 H, q) .
実験例
次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、 以下のようにして経口 吸収実験を行った。
実験例 1 (経口吸収実験）
マウス （一群 3匹） に本発明化合物 （実施例 1 3の化合物） 1 O OmgZk g を経口投与し、 加水分解された力ルバぺネム化合物 （A) の 0. 25、 0. 5、
I . 0、 2. 0、 3. 0時間後における各血漿中濃度を、 HP L C法で測定した ( 結果を表 1に示す。
表 1
マウス （一群 3匹） に本発明化合物 （実施例 1 5の化合物） 1 O OmgZk g を経口投与し、 加水分解された力ルバぺネム化合物 （A) の 0. 25、 0. 5、 1. 0、 2. 0、 3. 0時間後における各血漿中濃度を、 HPLC法で測定した £ 結果を表 2に示す。
表 2
本発明の力ルバぺネム化合物 （ I ) は、 経口投与による消化管吸収性に優れて おり、 かつ幅広い菌種に対して十分な抗菌性を示すものであり、 感染症 （特に、 細菌感染症） の予防 ·治療剤として極めて有用である。 当該感染症予防 '治療剤 は、 例えば人を含む温血動物 （犬、 ネコ、 牛、 馬、 ラッ ト、 マウス等） の細菌に 起因する疾患 （例えば、 化膿性疾患、 呼吸器感染症、 胆道感染症、 尿路感染症等 ) に対する予防 '治療剤として用いることができる。 また、 力ルバぺネム化合物
( I I) は、 力ルバぺネム化合物 （ I ) の中問体化合物として有用である。 本出願は日本で出願された平成 1 0年特許願第 1 2 2 4 9 9号及び平成 1 0年 特許願第 2 0 3 7 3 0号を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含 されるものである。
Claims
1. 一股式 （ I )
〔式中、 R1 は生体内で加水分解される修飾基を、 R2 および R3 は同一または 異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキル基を表し、 Rは式 （B)
-CH5
で表される基または式 （C)
(式中、 R4 および R5 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子ま たは低級アルキル基を、 R6 は炭素数 1〜！ 0のアルキル基を表す） で表される 基を表す〕 で示される力ルバぺネム化合物。
2. R2 および R3 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ低扱アルキル基 である請求の範囲 1記載の力ルバぺネム化合物。
3. R1 がビバロイルォキンメチル基である請求の範囲 1記載の力ルバぺネム化 合物。
4. R 1 が 1—シクロへキシルォキンカルボニルォキンェチル基である請求の範 囲 1記載の力ルバぺネ厶化合物。
5. R1 が 1 —エトキンカルボニルォキンェチル基である請求の範囲 1記載の力 ルバぺネム化合物。
6. ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボニル— 1 — ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1
， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィ ルチオ } 一 6— [ ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル] ― 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボキシレート、
1—シクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S, 6 S ) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボニル一 i一 （ 5— メチル一 2—ォキソ一 し 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボ二 ル] ピロリジン一 3—ィルチオ } — 6— [ ( 1 R) 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート、
1—エトキンカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S. 6 S ) - 2 - { ( 3 S , 5 S) - C 5 -N, N—ジメチルァミノカルボニル一 1 一 （ 5—メチルー 2— ォキツー 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジ ン一 3—ィルチオ } 一 6— [ ( 1 R) 一】 ーヒ ドロキンェチル] — 1 ーメチルカ ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 ーァセチルォキンメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル 〕 一 1一メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
ビバ αィルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -Ν. Ν—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一プロピオニルォキシメチルォキン カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒドロキシェ チル〕 一 1 一メチルカルメくペン— 2—ェム— 3—カルボキンレ一ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5 -Ν, Ν—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一イソプチリルォキンメチルォキシ
カルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— C ( 1 R) 一 1 ーヒ ドロキンェ チル〕 一 1 一メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキンレー卜、
ビバロイルォキンメチル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S. 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一ピパ'ロイルォキンメチルォキシ力 ルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 — 6— C ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキンェチ ル〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート、
ビバロイルォキンメチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 -ィソバレリルォキシメチルォキン カルボニル） ピロリジン— 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェ チル〕 一 1一メチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレ一ト、
ビバロイルォキシメチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （ 5— N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一 t e r t—ブチルァセチルォキシ メチルォキシカルボニル） ピロリジン— 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) - 1 - ヒ ドロキシェチル〕 一 1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレー卜、
1 —シク口へキシルォキシカルボニルォキンェチル （ 1 R, 5 S. 6 S) - 2— C ( 3 S, 5 S) 一 ( 5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一イッブ チリルォキンメチルォキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カル ボキシレート、 および
1 —エトキンカルボニルォキシェチル （ 1 R, 5 S， 6 S) - 2 - C ( 3 S , 5 S) - (5 -N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —ビバロイルォキシメ チルォキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — I ーヒ ド Dキシェチル〕 一 1 —メチルカルバペン— 2—ェムー 3—カルボキシレ一トか らなる群より選ばれる請求の範囲 1記載の力ルバぺネム化合物。
7. 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示される力ルバぺネム化合物を有効成分 として含有する抗菌剤。
8. 経口投与用である請求の範囲 7記載の抗菌剤。
9. 一般式 （ I I )
〔式中、 R2 および R3 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ低級アルキ ル基を、 R7 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 Rは式 （B)
で表される基または式 （C)
(式中、 R4 および R5 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子ま たは低級アルキル基を、 Re は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を表す） で表される 基を表す〕 で示される力ルバぺネム化合物またはその塩。
1 0. p—ニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [ 5 -N. N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1. 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルォキシカルボニル] ピロリジン一 3—ィル チォ } 一 6— [ ( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル] ― 1 —メチルカルバペン一 2 一ェムー 3—カルボキシレート、
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - { ( 3 S, 5 S) - [5 -N, N—ジメチルァミ ノカルボニル一 1 — ( 5—メチルー 2—ォキツー し 3—ジォキソレン一 4—ィ
ル） メチルォキシカルボニル〕 ピロリジン— 3—ィルチオ） - 6 - [ ( 1 R) - 1 -ヒ ドロキシェチル] 一 1 ―メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸、 p—二トロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) - ( 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —プロピオニルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) 一 1 ーヒ ドロキシェチル 〕 一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキンレート、
p—二トロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 2— 〔 （ 3 S， 5 S) - C 5 - N, N—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 —ィソブチリルォキシメチルォキシカル ボニル） ピロリジン一 3—ィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル 〕 一 1一メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキンレート、
( 1 R, 5 S. 6 S) — 2— 〔 （ 3 S, 5 S) _ ( 5— N, N—ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1 —プロピオニルォキシメチルォキシカルボニル） ピロリジン一
3ーィルチオ〕 一 6— C ( 1 R) 一 1 ーヒ ドロキシェチル〕 一 1 一メチルカルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸、 および
( 1 R. 5 S, 6 S) - 2 - C ( 3 S, 5 S) — （5—N, N—ジメチルアミ ノカルボ二ルー 1 —イソブチリルォキンメチルォキシカルボニル） ピロリジン一 3ーィルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル〕 一 1 ーメチルカルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸からなる群より選ばれる請求の範囲 9記載の力 ルバべネ厶化合物またはその塩 （特に、 ナトリウム塩） 。
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