TW528750B - A carbapenem compound having an antibacterial activity and a pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Description
528750 A7 B7 五、發明説明（2 ) [發明之揭示] 因此本發明之目的係提供一種具有優異抗菌性質旦顯 示由消化道之優異吸收性之卡巴佩寧化合物。本發明之另 一目的係提供卡巴佩寧化合物之用途。本發明之又另一目 的係提供適合製造卡巴佩寧化合物之中間物。 發明人徹底進行硏究意圖達成前述目的，發現下式（1) 之新穎卡巴佩寧化合物具有由消化道之優異吸收性，化合 物具有夠強的抗菌性質，極可作爲口服抗菌劑。也發現一 種可用於製造此種化合物之新穎中間化合物，因而完成本 發明。 因此本發明提供如下（1 )至（1 0)。 (1)一種式（I)卡巴佩寧（carbapenem)化合物 C#先聞讀背面之注意事項存填寫本頁)
(I) 其中R1爲可於活體水解之改質基，R2及R3爲相同或相異 且各自爲低碳烷基，及R爲式（B)基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R4 (B) 或式（C)基 COCO ——R6 (C) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中R4及R5爲相同或相異且各自爲氫原子或低碳烷基及 R6爲含1至1〇個碳原子之烷基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 如上（1)之卡巴佩寧化合物，其中R2及R3爲相同或相 異且各自爲低碳烷基。 (3) 如上（1)之卡巴佩寧化合物，其中R1爲特戊醯氧甲基。 (4) 如上（1)之卡巴佩寧化合物，其中R1爲1-環己基氧羰 基氧乙基。 (5) 如上（1)之卡巴佩寧化合物，其中R1爲1-乙氧羰基氧 乙基。 (6) 如上（1)之卡巴佩寧化合物，係選自下列之任一者： (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基·1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(11〇-1-羥乙基卜1-甲基卡巴佩-2-寧〇&1^&?611-2-em)-3_，酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜_4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(1幻-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基氧羰基氧乙酯， (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(111)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-乙氧 羰基氧乙酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-乙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 310588 528750 A7 _B7__ 五、發明説明（4 ) 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧鑛基）¾咯陡-3-基硫]-6-[(1R)-1-經乙基]-卜甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧擬基）¾略卩定-3-基硫]-6-[(lR)-l-經乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-第三戊 醢氧甲基氧簾基）D比略B定-3-基硫]-6-[(lR)-l -經乙基]-1-甲 基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異戊醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2_寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-第三丁 基乙醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1·甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(111)-1-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰基氧乙酯，及 (1化，53,68)-2-[(38,58)-(5-叱1二甲基胺基羰基-1-第三戊 醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲 基卡巴佩寧·3-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯。 (7)—種抗菌劑，包含如上（1)之式（I)卡巴佩寧化合物作爲 活性成分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（5 ) (8) 如上（7)之抗菌劑，其係供口服投藥。 (9) 一種式（II)卡巴佩寧化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R2及R3爲相同或相異且各自爲低碳烷基，R7爲氫原 子或羧基保護基及R爲式（B)之基
或式（C)之基 R4
I ——coco—*R6 (C) 其中R4及R5爲相同或相異且各自爲氫原子或低碳烷基且 R6爲含1至10個碳原子之烷基， 或其鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (10)如上（9)之卡巴佩寧化合物，其爲選自下列之任一者： (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N·二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3—基 硫}-6-[(lR)-l-^ 乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧（carbapen-2-em)-3-羧酸對-硝基乍酯， (1化，5 8,6 8)-2-{(3 8,5 8)-[5-沐1^-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 氧代基-1，3 -二氧一嫌伍圜基）甲氧鑛基]d比略陡-3 -基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（6 ) 硫}-6-[(111)-1-羥乙基]-1·甲基卡巴佩-2-寧（carbapen-2-em)-3 -殘酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-；l-羥乙基甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基苄酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1_ 異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基苄酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 曱基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l -經乙基]-1-甲基卡 巴佩-2·寧-3-羧酸，及 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1_甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸， 或其鹽，特別是鈉鹽。 [發明之詳細說明] 本說明書使用之定義說明如後。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1之「活體可水解改質基」較好可於腸或血液水解。 其實例包括選擇性取代芳基（例如苯基，甲苯基，二甲苯 基，四氫茚基等），1-烷醯氧烷基，1-烷氧羰基氧烷基，酞 基，5_甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基甲基等，較 佳爲1-院釀基氧院基’ 1-院氧鑛基氧燒基及5 -甲基-2-氧 代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基甲基。 「選擇性取代芳基」較佳爲無取代芳基或由1至3個 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 310588 52875〇 A7 B7 五、發明説明（7 ) 取代基選擇性取代之芳基，其中該取代基可爲相同或相 異。取代基範例包括含1至4個碳原子之烷基如甲基，乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基等。 「1-烷醯氧烷基」之烷醯基部分之碳原子數目較佳爲 2至10，更佳爲2至7，其可爲直鏈、分支或環狀。烷基 部分之碳原子數較佳爲1至3，更佳爲1或2。 1-烷醯氧烷基範例包括乙醯氧甲基，丙醯氧甲基，正 丁醯氧甲基，異丁醯氧甲基，第三戊醯氧甲基，正戊醯氧 甲基，2-甲基丁醯氧甲基，異戊醯氧曱基，正己醯氧甲基， 3 -甲基戊醯氧甲基，新己醯氧甲基，2_甲基己醯氧甲基’ 2,2-二甲基戊醯氧甲基，新庚醯氧甲基，環己烷羰基氧甲 基，環己基乙醯氧甲基，1-乙醯氧乙基，1-丙醯氧乙基’ 1-正丁醯氧乙基，1-異丁醯氧乙基，1-正戊醯氧乙基，^ 第三戊醯氧乙基，1-異戊醯氧乙基，1-正己醯氧乙基，b 環己羰基氧乙基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「1-烷氧羰基氧烷基」之烷氧基部分之碳原子數較佳 爲1至10，更佳爲1至7，其可爲直鏈、分支或環狀。院 基部分之碳原子數較佳爲1至3，更佳爲1或2° 「1-烷氧羰基氧烷基」之實例包括b甲氧·基氧乙 基，1-乙氧簾基氧乙基’ 1-正丙氧猿基氧乙基’ 1-異丙氧 羰基氧乙基，1-正丁氧羰基氧乙基，1-第二丁氧碳基氧乙 基，1-第三丁氧羰基氧乙基，1-戊氧羰基氧乙基’ b環己 氧羰基氧乙基等。 R2，R3，R4及R5之「低碳院基」爲含1至6個碳原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子之直鏈或分支烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新 戊基，第三戊基，己基，異己基，新己基等。其中以甲基， 乙基，丙基及丁基爲佳。 於R6之「烷基」爲含1至10個碳之直鏈、分支或環 狀烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基， 第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基， 環戊基，己基，異己基，新己基，第二己基，第三己基， 環己基，庚基，異庚基，新庚基，第二庚基，第三庚基， 辛基，異辛基，新辛基，第二辛基，第三辛基等。 R7之「羧基保護基」範例爲第三丁基，新戊基，芣 基，對-硝基苄基，對-甲氧苄基，二苯基甲基，對-硝基 苯基，甲氧甲基，乙氧甲基，苄氧甲基，甲硫基甲基，三 苯甲基，2,2,2-三氯乙基，三甲基矽烷基，二苯基甲氧苯 磺醯基甲基，二甲基胺基乙基等。其中以對-硝基芣基， 對-甲氧苄基及二苯基甲基爲佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當卡巴佩寧化合物（II)具有羧基（當R7爲氫原子）時， 可於羧基形成鹽。於羧基之鹽例如爲鹼金屬鹽（如鈉鹽， 鉀鹽等），鹼土金屬鹽（例如鈣鹽，鎂鹽等），有機鹼鹽（例 如三乙基胺鹽，二環己基胺鹽，吡啶鹽等）等。 本發明之較佳卡巴佩寧化合物（I)之實例包括下列。 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基- I，3-二氧一烯伍圜_4_基）甲氧羰基]吡略啶-3-基 硫}-6-[(1化）-1_羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧（carbapen-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 8 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（9 ) em)-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二曱基胺基羰基-1-(5-甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(111)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己 基氧羰基氧乙酯， (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3 - 一^氧一'矯伍圜-4_基）甲氧簾基]D比略Π定-3-基 硫}-6-[(1尺）-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1·乙氧 羰基氧乙酯， (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡略啶-3-基 硫卜6-[(lR)-l-羥乙基]_1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊 醯氧甲酯， (111，5 8,6 3)-2-[(3 8,5 3)-(5-^[-乙基>^-甲基胺基羰基-1-(5- 甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基硫}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第 三戊醯氧甲酯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1化，5 8,6 3)-2-[(3 3,5 8)-(5-叱心二甲基胺基羰基-1-乙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2 —寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫：1_6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2-寧-3_羧酸第三戊醯氧甲酯， (1尺，5 8,6 3)-2-[(3 3,5 8)-(5-比1二甲基胺基羰基-1-異丁醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 9 310588 528750 A7 B7 ___ 五、發明説明U ) 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-第三戊 醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-；l-羥乙基]-1-甲 基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異戊醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基 _1_第三丁 基乙醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰基氧乙酯，及 (111，58,63)-2-[(38,53)-(5-叱1二甲基胺基羰基-1-第三戊 醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲 基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯。 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N-乙基-N-甲基胺基羰基-1-丙醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3·基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (111，58,68)-2_[(38,58)-(5_11二乙基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l_羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯等。 本發明之較佳卡巴佩寧化合物（II)之範例包括下列。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 310588 528750 A7 B7 i、發明説明（U ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基- i，3 -二氧一*嫌伍圜-4-基）甲氧鑛基]吼略B疋-3-基 硫}-6-[(lR)-l-經乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧（carbapen-2-en〇-3-羧酸對-硝基苄酯， (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基鑛基-1-(5 -甲基 氧代基-1，3-二氧一烯伍圜·4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(111)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸鈉， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3·基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1_甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基芣酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(11〇-1-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基苄酯， (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2 -寧-3 -羧酸鈉， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸鈉等。 卡巴佩寧化合物（I)及中間化合物之卡巴佩寧化合物 (Π)可藉下列方法1至5之任一者製造。 製造方法1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（12 )
Rx-X (III)
其中R1，R2，R3及R定義如前及X爲鹵原子如氯，溴， 碘等’離去基如烷基磺醯氧基（例如甲烷磺醯氧基，乙烷 磺醯氧基，丙烷磺醯氧基，丁烷磺醯氧基等），芳基磺醯 氧基（例如苯基磺醯氧基，甲苯基磺醯氧基等）等。 化合物（I)之獲得方式係經由溶解化合物（〗i a )於不會 干擾反應之溶劑（例如一曙院，乙腈，四氫咲喃，氯仿，二 氯甲烷’二氯乙烷，苯，乙酸乙酯，N,N-:甲基甲醯胺， N，N-一甲基乙醯胺’二甲亞楓及其混合物），及與化合物（hj) 以等莫耳至5倍莫耳量，較佳爲約等莫耳量至兩倍莫耳量 於鹼存在下反應獲得。 使用之鹼並無特殊限制例如爲無機鹼（如碳酸氫鈉， 碳酸鉀等）’有機鹼（如三乙基胺，二異丙基乙基胺，吡啶 等）等。 雖然反應溫度並無特殊限制，但反應可於比較低溫進 fj來抑制副反應，例如-3 0 °C至4 0 °C，較佳爲-1 〇 至1 〇 °C。 反應時間主要隨反應溫度、反應劑種類等改變且通常由3 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310588 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 528750 A7 B7
S
CON 五、發明説明（13 分鐘至十多小時。 化合物（Ila)可轉成其反應性衍生物，如鹼金屬鹽（如 鈉鹽，鉀鹽等），鹼土金屬鹽（如鈣鹽等），三乙基胺鹽， 二環己基胺鹽，吡啶鹽等，然後與化合物（III)反應。 霞造方法2 R2 R3 (IV) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Y-COO-R (V)
(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1，R2，R3及R定義如前及γ爲離去基如氯，咪唑-1-基’對-硝基苯氧基，2 -苯基乙臆-2-基-亞胺基氧基等。 化合物（I)之獲得方式係經由溶解化合物（IV)於不會干 擾反應之溶劑（例如二噚烷，乙腈，四氫呋喃，氯仿，二氯 甲烷，二氯乙烷，苯，乙酸乙酯，n，n-二甲基甲醯胺，n，n-—^甲基乙釀胺’ 一^甲亞楓及其混合物）’及與化合物（V)以 等莫耳至5倍莫耳量，較佳約等莫耳量至兩倍莫耳量反 應。化合物（IV)可以製造方法1之相同方式經由化合物（III) 與加拿大專利申請案第45 3 47 8號掲示之羧酸等反應獲 得。 反應也可於鹼存在下進行。使用之鹼並無特殊限制較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 13 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（14 ) 佳例如爲無機鹼（如碳酸氫鈉，碳酸鉀等），有機鹼（如三 乙基胺，二異丙基乙基胺，吡啶等）等。 雖然反應溫度並無特殊限制，但反應係於較低溫進行 來壓抑副反應，例如-3 0 °C至4 0 °C，較佳-1 〇 °C至1 0 °C。反 應時間主要隨反應溫度、反應劑種類等改變，通常爲30 分鐘至十多小時。
OH
(VI)
(Π) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造方法3 R2 R3 (VII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2，R3，R7及R定義如前及R8爲烷磺醯基（例如甲 烷磺醯基，乙烷磺醯基，丙烷磺醯基，丁烷磺醯基等）， 芳基磺醯基（例如苯基磺醯基，甲苯基磺醯基等），二烷基 磷醯基（例如二甲基磷醯基，二乙基磷醯基，二異丙基磷 醯基，二丁基磷醯基等），二芳基磷醯基（例如二苯基磷醯 基，二甲苯基磷醯基等）。 化合物（Π)之獲得方式係經由溶解日本專利公開案第 8- 1 2676號揭示之化合物（VI)等，於不會干擾反應之溶劑 (如二噚烷，乙腈，四氫呋喃，氯仿，二氲甲烷，二氯乙烷， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（15 ) 苯，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺， 二甲亞楓及其混合物）及與硫醇化合物（VII)以等莫耳至5 倍莫耳量，較佳約等莫耳量至3倍莫耳量反應獲得。 使用之鹼並無特殊限制較佳例如爲無機鹼（如碳酸氫 鈉，碳酸鉀等），有機鹼（如三乙基胺，二異丙基乙基胺， 吡啶等）等。 雖然反應溫度並無特殊限制，但反應係於較低溫進行 來壓抑副反應，例如-3 0 °C至4 0 °C，較佳-1 0 °C至1 0。(：。反 應時間主要隨反應溫度、反應劑種類等改變，通常爲3 0 分鐘至十多小時。 爲合成化合物之起始物料之化合物（VII)係以下.述方 式製備。 中間物（VIH之製造方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CON
R10S ^CCr9 R2 R3
CON R2 R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
去除R9 R10S \^NH
(X) R3 (XI) R3 (VII) 其中R2，R3，R及Y定義如前，R9爲胺基保護基及Rl。 爲巯基保護基。 化合物（VII)之合成方式係經由去除R9，其爲加拿大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 310588
CON R3 528750 A7 B7 五、發明説明（16 ) 申請案第45 3 478號揭示之化合物（IX)之胺基保護基等， 去除方法係使用業界眾所週知之方法獲得化合物（X);化 合物（X)及化合物（V)以製造方法2之相同方式反應獲得化 物（XI)，及藉業界已知方法去除R1()其爲酼基保護基。至 於巯基及胺基保護基可使用業界慣用於該技術之保護基。 製造方法4
0H R2 (VIII) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) Y-COO-R (V)
(Π) 其中R2，R3，R7，R及Y定義如前。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（II)可經由加拿大申請案第4 5 3 478號揭示之 化合物（VIII)等與化合物（V)以製造方法2之相同方式獲· 得。 如此所得卡巴佩寧化合物（II)可視需要藉習知方法去 除竣基保護基轉成羧酸衍生物，其中R7爲氫原子。雖然 去除保護基之方法隨種類而異，但可使用此領域常用於_ 項技術之方法。 製造方法5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 16 31〇588 528750 A7 B7 五、發明説明（
17 OH
(I) R R8及R定義如前 R3 (VII)
其中R1，R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I)之獲得方式係經由溶解化合物（XII)於不會 干擾反應之溶劑（如二Df烷，乙腈，四氫呋喃，氯仿，二氯 甲烷，二氯乙烷，苯，乙酸乙酯，Ν,Ν·二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，二甲亞楓及其混合物）及與硫醇化合物（VII) 以等莫耳至5倍莫耳量，較佳約等莫耳至3倍莫耳量於鹼 存在下反應獲得。 反應也可於鹼存在下進行。使用之鹼並無特殊限制， 較佳例如爲無機鹼（如碳酸氫鈉，碳酸鉀等），有機鹼（如 三乙基胺，二異丙基乙基胺，吡啶等）等。 雖然反應溫度並無特殊限制，但反應係於較低溫進行 來壓抑副反應，例如-3 0 °C至4 0 °C，較佳-1 〇 °C至1 〇 °C。反 應時間主要隨反應溫度、反應劑種類等改變，通常爲3 0 分鐘至十多小時。 卡巴佩寧化合物（I)及卡巴佩寧化合物（II)視需要可根 據習知方法如再結晶，製備性薄層層析術，管柱層析術等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（18 ) 純化。若有所需可以其鹽純化。 本發明之目的之化合物（I)及化合物（II)之較佳組態爲 如下化合物（la)及化合物（lib)。
R2 R3 sK^C〇N<r3 V-N— COO-R (la)
OH
co2r7 其中R2，R3，R7及R定義如前 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /R2 (Hb) 經口投藥後卡巴佩寧化合物（I)可快速吸收入血液 中，並轉成代謝產物，亦即式（IV)中R1爲氫原子之卡巴 佩寧化合物顯示高血中濃度。 因此，包含卡巴佩寧化合物（I)之傳染病之預防及治 療用劑顯示經口投藥之前述優異性質且通常係呈口服藥劑 投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 傳染病之預防及治療用劑可根據業界已知方法以醫藥 賦形劑稀釋製造。賦形劑實例包括澱粉，乳糖，糖，碳酸 鈣，磷酸鈣等。 傳染病之預防及治療劑若有所需可含有其它較佳添加 劑例如黏結劑（如澱粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，羥丙 基纖維素，結晶纖維素等），潤滑劑（如硬脂酸鎂，滑石等）， 崩散劑（如羧甲基纖維素鈣，滑石等）等。混合各成分後， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 310588 528750 A7 _B7_ 五、發明説明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物藉業界已知方法配方成爲適合口服投藥之適當劑型 例如膠囊劑，錠劑，細粒劑，顆粒劑’無水糖漿劑等，藉 此製造傳染病預防及治療用之口服藥劑。 卡巴佩寧化合物（I)之日劑量隨投藥目標，症狀等改 變，對患有化膿性疾病之成人經口投藥之劑量爲每劑1 - 4 0 毫克/千克體重，投藥次數爲每日1至4次。 卡巴佩寧化合物（I)可合倂其它具有抗菌活性之物質 使用，例如抗菌劑（青黴素類，胺基糖苷類’頭孢子菌素 類等）或細菌性感染引起的系統性症狀治療劑（例如解熱 劑、止痛劑、消炎劑等）。 [實例] 本發明將於後文利用實例就物理性質及製造方法進行 解說但絕非限制本發明。 實例1 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N·二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芣酯 (2 3,4 8)-2-沐〜二甲基胺基羰基-4-巯基-1-(5-甲基-2- 氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4_基）甲基氧羰基吡咯啶（719毫 克）溶於乙腈（11毫升）及於氮氣氛下於〇°C加入（lR，5S，6S)· 2-二苯基磷醯基-6-[(lR)-l-羥乙基]·l-甲基卡巴佩-2-寧-3- 羧酸對-硝基芣酯（1.15克）及二異丙基乙基胺（0.38毫升）。 於同溫混合1小時後加入乙酸乙酯（2〇〇毫升）。混合物以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 310588 528750 A7 B7 ___ 五、發明説明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 飽和食鹽水（1 〇〇毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓 下蒸發去除乙酸乙酯及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標 題化合物（911毫克）。 'H-NMRiCDCla, δ ppm): 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7-2.1,2.5-2.9(2H,m), 2.17(3H,s), 2.8-4.4(13H^n), 4.6-5.6(5H,m), 7.64, 8.20(^^^ 實例2 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1_(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧卜&1^&?611-2-e m ) - 3 -羧酸鈉 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N·二甲基胺基羰基-1-(5- 甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基硫}-6-[(1幻-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基乍酯（330毫克）溶於四氫呋喃（17毫升）及0·1 M MOPS 緩衝液（pH 7.0，17毫升）之混合物。加入10%鈀/碳（330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫克）及混合物於室溫氫化1 6小時。反應混合物通過西萊 特（celite)，濾液以乙醚洗滌及於減壓下濃縮至約5毫升。 所得溶液使用戴阿翁（DIAION) HP-21(三井石化公司製造） 進行層析術，於減壓下濃縮及凍乾獲得標題化合物（1 3 0 毫克）。 IR(Nujol, αη'1) : 3393,1819,1767,1707,1643 ^-NMRiDMSO-de, δ ppm) : 1.16(3H,d), 1.4-1.9(lH,m), 2.13(3H,s), 2.82(3H,s), 3.01(3H,brs), 4.5-5.0(3H,m). 實例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR，5S，6S)-2-U3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3_二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(11〇-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2·寧-3-羧酸第三戊 醯氧甲酯 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基硫}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2_寧-3-羧酸鈉 (960毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）及混合物冷卻 至5 °C。加入第三戊醯氧甲基碘（700毫克）及混合物於同 溫攪拌1小時及於3 5 °C攪拌1 2小時。加入乙酸乙酯（1 5 0 毫升）及混合物以5%食鹽水（100毫升）洗滌及於無水硫酸 鈉脫水。乙酸乙酯於減壓下蒸發及殘質藉矽膠管柱層析術 純化獲得標題化合物（35〇毫克）。 IR(Nujol，cm·1) : 3404，1821，Γ780，1715，1651. 'H-NMRiCDCls^ppmjil^igH^s), 1.26(3H,d), 1.31(3H,d)? 1.6-2.1,2.5-2.9(2H?m), 2.17(3H,s), 2.8-4.4(13H?m), 4.80(lH,m), 4.72, 4.99(2H,ABq,J=13.2Hz), 5.87, 5.92(2H^Bq,J=5.5Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3·二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶-3-基 硫}-6-[(1厌）-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊 醯氧甲酯 (1) (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基胺基羰基-吡略啶 基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圜_4_基）甲基對-硝基苯基碳酸酯（297毫克）及三乙基胺 (0 . 1 4毫升），及混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以 10%檸檬酸，5%碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及飽和食鹽水 (100毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。乙酸乙酯於減壓下 蒸發及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（3 5 0 毫克）。 實例6 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吡咯啶_3_基 硫}-6-[(lR)-l·羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己 基氧羰基氧乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例4(1)之相同方式獲得之（lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基]吡咯啶-3·基硫}-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰 基氧乙基酯（2.0克）溶解於二氯甲烷（20毫升）。於其中加 入（5-甲基-2-氧基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲基氧羰基氯 (83〇毫克）及三乙基胺（0.50毫升），混合物於室溫攪拌2 小時。於其中加入乙酸乙酯（150毫升）及反應混合物以5% 食鹽水（100毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。乙酸乙酯於 減壓下蒸發及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物 (6 8 0晕克）。 IR(Nujol, cm*1) : 3402,1821,1759,1713,1647. 'H-NMRtCDCla, δ ppm) : 1.0-2. l(20H,m), 2.16(3H,s), 2.96(3H,s), 3.06, 3.09(3H,s), 3.0-4.4(7H,m), 4.5-5.2(4H,m), 6.7-7.0(lH,q). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（24 ) 實例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以實例4(1)之相同方式獲得之（1以，58,68)-2-丨（38,58)-[5-N，N-二甲基胺基羰基]吡咯啶-3-基硫卜6_[(1R)_u3z 基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-乙氧羰基氧乙基酯（1.〇 克）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）。於其中加入（5_甲 基-2-氧基-1，3 -二氧一烯伍圜-4-基）甲基氧幾基氯（606毫 克）及三乙基胺（0.29毫升），混合物於室溫攪拌2小時。 於其中加入乙酸乙酯（1 5 0毫升）及反應混合物以5 %食鹽水 (1 〇 〇毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。乙酸乙酯於減壓下 蒸發及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（300 毫克）。 IR(Nujol，cm·1) : 3404,1820,1758,1714,1650· 1H-NMR(CDC13, δ ppm) : 1.22(3H,t), 1.27(3H,d), 1.32(3H,d), 1.51(3H,d), 1.6-2.0, 2.5-2.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.8-4.4( 15H,m), 4.5-5.2(3H,m), 6.7-7.0(lH,q). 實例8 (1化，5 3,6 8)-2-[(3 8,5 8)-5-比〜二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基芣酯 (2S，4S)-2-N，N-二甲基胺基羰基-4-巯基-1-丙醯氧甲 基氧羰基吡咯啶（6 62毫克）溶解於乙腈（11毫升），於氮氣 氛下於〇°C加入（lR，5S，6S)-2-二苯基磷醯-6-[(1厌）-1-羥乙 基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基肀酯（1.15克）及二 異丙基乙基胺（0.38毫升）。於同溫混合1小時後加入乙酸 乙酯（200毫升）。混合物以飽和食鹽水（1〇〇毫升）洗滌及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 24 310588 528750 A7 _ B7 五、發明説明（25 ) 以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯及殘質藉 矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（8 76毫克）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMRlCDCls^ppmjil.l^SH^), 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7-2.1,2.5-2.9(3H,m), 2.40(2H,q), 2.8-4.4(13H,m), 4.6-5.8(5H,m), 7.64, 實例9 (1化，5 8,6 8)-2-[(3 8,5 8)-5_沐心二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-l-甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸鈉 (1厌，5 8,6 3)-2-[(3 8,5 8)-[5-沐心二甲基胺基羰基-1-丙 醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6_[(1R)-1-羥乙基]-1-甲 基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基乍酯（330毫克）溶解於四氫 呋喃（17毫升）及0.1 Μ磷酸鹽緩衝液（pH 7.0，17毫升）之 混合物。加入10%鈀/碳（3 3 0毫克）及混合物於室溫氫化16 小時。反應混合物通過西萊特，濾液以乙醚洗滌及於減壓 下濃縮至約5毫升。所得溶液使用戴阿翁HP-21(三井化 學公司製造）進行層析術，於減壓下濃縮及凍乾獲得標題 化合物（1 2 8毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMRiDMSO-^, δ ppm) : L10(3H,t), 1.17(3H,d), 1.17(3H,d), 1.4-1.9,2.5-2.7(2H,m), 2.35(2H,q), 2.83(3H,s), 3.02(3H,brs), 4.6-4.8(lH,t), 5.5-5.7(2H^n). 實例10 (111，58,63)-2-[(38,58)-5-沐：^-二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l·羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基苄酯 以實例8之相同方式使用（23,43)_2-圮1二甲基胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（26 ) 羰基-4-巯基-1-異丁醯氧甲基氧羰基吡咯啶，獲得標題化 合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lH-NMR(CDCl3,6ppm):1.17(6H,d), 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7-2.1,2.5-2.9(4H,m), 2.8-4.4( 13H^n), 4.6-5.8(5H,m), 7.64, 實例1 1 (111，58,68)-2-[(38,58)-5-沐心二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸鈉 、 以實例9之相同方式使用（lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5- N，N-二甲基胺基羰基-1-異丁醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基 硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基 芣酯，獲得標題化合物。 ^-NMRtDMSO-^, δ ppm) : 1.0-1.4(12H), 1.4-1.9, 2.5-2.7(3H,m), 2.83(3H,s), 3O2(3H,brs), 4.6-4.8(lH,t), 5.5-5.7(2H,m). 實例12 (1化，53,63)-2-[(38,58)-5-沐心二甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 (1尺，53,6 8)-2-[(3 8,5 3)-5-沐1^-二甲基胺基羰基-1-丙 醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l·羥乙基]-1-甲 基卡巴佩-2-寧-3-羧酸鈉（913毫克）溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（6毫升）及冷卻至5°C。加入第三戊醯氧甲基碘（700 毫克）及混合物於同溫攪拌1小時及於30°C攪拌1小時。 加入乙酸乙酯（150毫升）及混合物以5%食鹽水（100毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 310588 528750 A7 B7__ 五、發明説明（27 ) 洗滌及以無水硫酸鈉脫水。 於減壓下蒸發去除乙酸乙酯及殘質藉矽膠管柱層析術 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 純化獲得標題化合物（3 3 6毫克）。 IR(Nujol，cm·1) : 3445,1755,1724,1651. ^-NMRiCDCls, δ ppm) : 1.14(3H,t), 1.22(9H,s), 1.26(3H4), 1.32(3H,d), 1.7-2.1, 2.4-2.8(3H,m), 2.38(2H,q), 2.96(3H,d), 3.09(3H,d), 3.0-4.4(7H,m), 4.73(lH,m), 5.6-5.8(2H,m), 5.88(2H,ABq). 實例13 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N_:甲基胺基羰基-1-丙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 (1) (lR55S，6S)·2-[(3S，5S)·5-N，N-二甲基胺基羰基吡略啶-4-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基^l-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸鈉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 1.3克）懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（148毫升）及懸浮液冷 卻至5°C。加入第三戊醯氧甲基碘（37.2克），於同溫攪拌 1小時後加入碳酸鉀（3.19克）及第三戊醯氧甲基碘（11.2 克）。於同溫混合1小時後加入乙酸乙酯（ 1 05 0毫升）。混 合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（175毫升）及5 %食鹽水（500 毫升）洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。 乙酸乙酯於減壓下蒸發去除及殘質藉矽膠管柱層析術 純化獲得（1厌，58,68)-2-[(38,58)-5-扎1二甲基胺基羰基吡 咯啶-4-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧 酸第三戊醯氧甲酯（I4·2克）。 'H-NMRiCDCla, δ ppm) : 1.22(9H,s), 1.2-1.4(6H,m), 1.5-1.8, 2.4-2.8(2H,m), 2.98(3H,s), 3.02(3H,s), 3.0-4.4(8H,m), 5.81, 5.95(2H^Bq). 27 310588 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 528750 A7 B7 五、發明説明（28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)(1)所得化合物（9· 5克）溶解於二氯甲烷（50毫升）及於5 °C加入碳酸對-硝基苯酯丙醯氧甲酯（3.42克）。隨後混合 物於同溫攪拌5分鐘及於室溫攪拌1 . 5小時。反應混合物 藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（1 . 1克）。 嘗例14 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基胺基羰基-1-乙醯氧 甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(1R)-1 -羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 ’實例13(1)所得化合物（600毫克）溶解於N，N-二甲基 甲醯胺（3.5毫升）。加入碳酸對-硝基苯酯乙醯氧甲酯（2 00 毫克）及三乙基胺（〇· 16毫升），及混合物於室溫攪拌2小 時。加入乙酸乙酯（100毫升），混合物以10%檸檬酸（1〇〇 毫升），1.5 %碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及飽和食鹽水（100 毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。乙酸乙酯於減壓下蒸發 及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（3 1 〇毫 克）。 IR(Nujol，cm-1) : 3422,1760,1724,1647. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMRiCDCl》δ ppm): 1.22(9H，s}，1.27(3H，d), 1.33(3H，d)，1.7-2. l，2.5-2.9(3H，m)， 2.11(3H,s), 2.97(3H,d), 3.08(3H,d), 3.1-4.4(7H,m), 4.73(lH,m), 5.6-5.8(2H,m), 5.89(2HABq). 實例1 5 (111，58,68)-2-[(38,58)-5-沐心二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶_3_基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 310588 528750 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例13(1)所得化合物（5 5 0毫克）溶解於二氯甲烷（3.5 毫升）。加入碳酸對-硝基苯酯異丁醯氧甲酯（2 10毫克）， 及混合物於室溫攪拌2小時。加入乙酸乙酯（1 00毫升）， 混合物以5%檸檬酸（100毫升），1.5%碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 毫升）及飽和食鹽水（1〇〇毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。 乙酸乙酯於減壓下蒸發及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得 標題化合物（210毫克）。 IR(Nujol，cm，1) : 3385,1796,1753,1730,1636. 'H-NMRiCDCla, δ ppm) : 1.15(6H?d), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7-2.1, 2.5-2.9(4H,m), 2.95(3H,d), 3.09(3H?d), 3.1-.4.4(7H,m), 4.73(lH,m), 5.6-5.8(2H7m), 5.88(2HABq]. 實例1 6 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基胺基羰基-1-特戊醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧曱酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例13(1)所得化合物（580毫克）溶解於二氯甲烷（3.5 毫升）。加入碳酸對-硝基苯酯第三戊醯氧甲酯（2〇〇毫克）’ 及混合物於室溫攪拌2小時。加入乙酸乙酯（1 〇〇毫升）’ 混合物5%碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及飽和食鹽水（1〇〇 毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。乙酸乙酯於減壓下蒸發 及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（3 〇〇毫 克）。 IR(Nujol, cm，1) : 3423,1777,1751，1726,1649. 'H-NMRIGDCla, δ ppm) : 1.22(18H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7-2.1,2.5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 310588 528750 A7 B7 五、發明説明U ) 2.9(3H,m), 2.96(3H,s), 3.09(3H,d), 3.1-4.4(7H,m), 4J3(lH,m), 5.6-5.8(2H,m), 5.88(2H^Bq). 實例1 7 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基胺基羰基-1-異戊醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(1 R)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 以實例1 6之相同方式獲得標題化合物。 'H-NMRiCDCla, δ ppm) : 0.96(6H,d), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.5-2.9(6H,m)/2.97(3H,s), 3.09(3H,d), 3.1-4.4(7H,m), 4.73( lH,m), 5.6-5.8(2H,m), 5.87(2H^Bq). 實例18 (1尺，58,68)-2_[(38,58)-5-虬心二甲基胺基羰基-1-第三丁 基乙醯氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(1 R)-l-羥乙基]- 1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 以實例1 6之相同方式獲得標題化合物。 !H-NMR(CDCl3, δ pptei) : 0.98(9H,s), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7-2.9(5H,m), 2.96(3H,s), 3.08(3H,d), 3.1-4.4(7H,m)7 4.73(lH?m), 5.6-5.8(2H,m), 5.87(2H^Bq). 實例1 9 (111，58,6 8)-2-[(33,58)-5-1^，1二甲基胺基羰基-1-異丁醯 氧甲基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰基氧乙酯 以實例13(1)之相同方式所得（1厌，58,6 8)-2-[(38,5 8)-5-圮1二甲基胺基羰基吡咯啶-3-基硫]-6-[(1^-1-羥乙 ---------r---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 310588 附件三 \ 么 申請曰期 案 號 類 别 減☆ A4 C4 528750 (以上各攔由本局填註） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 番3專利説明書 發明 中文 具抗菌活性之卡巴佩寧化合物及含該化合物之醫藥組成物 英文 A CARBAPENEM COMPOUND HAVING AN ANTIBACTERIAL ACTIVITY AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME 姓名 松井博 國籍 一發明A 曰本國 住、居所 曰本國奈良縣奈良市三松3 丁目14番4號 姓名 (名稱） 京都藥品工業股份有限公司 國籍 曰本國 三、申請人 住、居所 (事務所) 曰本國京都府京都市中京區西之京月輪町38番地 代表人 姓名 北尾和彥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） (ί§ΈΜ) 310588 裝 訂 ψ· 線 528750 A7 B7 五、發明說明（ [技術領域] 本發明 病之預防及 質且允許經 爲活性成分 合物。 [背景技術] 至目前 爲傳染病之 5550121 號 號等。其中 已經具有或 係關於新穎卡巴 治療藥劑。特別 口吸收之卡巴佩 之□服抗菌劑及 佩寧化合物可用作細菌性傳染 本發明係關於具有足夠抗菌性 寧化合物，含有此種化合物作 製造卡巴佩寧化合物之中間化 爲止發現多種具 治療劑，例如美 、第 5 7079 8 7 號， 若干因具有優異 發展供實際應用 有卡巴佩寧主幹之化合物可作 國專利第5122604號、第 第 5712267 號、及第 5866564 抗菌活性而付諸實際使用，其 。例如式（A)卡巴佩寧化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
sm^SL· (a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已經於臨 寬廣抗菌 物對腎臟 合物的缺 投藥而無 它方 良，因此 地投藥且 強力抗菌 性之供口 床情況付諸 範圍及強力 脫氫肽酶之 陷。式（A)卡 須使用安定 面，此種卡 目前臨床上 於臨床上極 活性、寬廣 服投藥用之 實際使用。 抗菌活性， 不穩定性， 巴佩寧化合 劑。 巴佩寧化合 使用注射投 爲有用。因 抗菌範圍且 卡巴佩寧化 此種卡巴佩寧化合物具有 可克服習知卡巴佩寧化合 該不穩定性被視爲該種化 物具有優異特點爲可單獨 物顯示由消化道吸收不 藥。口服藥劑可容易方便 此強力需要開發一種具有 顯示由消化道之優異吸收 合物。 本纸張尺度適用中國©家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1(修正頁）310588
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（22 ) (5 3 0毫克）懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（2.3毫升）及懸浮液冷 卻至5°C。加入第三戊醯氧甲基碘（S19毫克）及混合物於同 溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯（15〇毫升）及混合物以5%食 鹽水（1 0 0毫升）洗滌及於無水硫酸鈉脫水。乙酸乙酯於減 壓下蒸發及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得（lR，5S，6§)-2-[(3 3,5 3)-5-沐^^-二甲基胺基羰基-口比咯啶-4-基硫]-6-[(1化）-1-羥乙基]-1_甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯 (4 7 0毫克）。 'H-NMRiCDaa^ppm): 1.22(9H,s), 1.2-1.4{6H^i), L5-L8,2.4-2.8(2H^n), 2.98(3H,s), 3.02(3H,s), 3O-4.4(8H,m), 5.81,5.95(2H^Bq,J=5.5Hz)· (2)由（1)所得化合物（497毫克）溶於二氯甲烷（5毫升）及冷 卻至5°C。加入（5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基） 甲基氧羰基氯（231毫克）及三乙基胺（0.14毫升），混合物於 同溫攪拌3 0分鐘。加入乙酸乙酯（1 5 0毫升）及混合物以5 % 食鹽水（100毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸 發去除乙酸乙酯及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化 合物（140毫克）。 'H-NMR (CDC13 , <5ppm) : 1. 2 2 ( 9 H, s), 1 · 2 6 (3 H, d)，1· 31 (3H，d)，1· 6〜2· 1，2· 5〜2· 9 (2H, m)， 2· 17 (3Η，s), 2· 8〜4· 4 (13Η，m)，4· 80 (1Η，m)， 4. 7 2, 4. 9 9 (2Η, ABq, J=13. 2Hz), 5. 87, 5. 92 (2H, ABq, J = 5· 5Hz)· 實例5 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基 -2-氧代基-1,3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]吼咯啶-3-基 硫}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊 醯氧甲酯 實例4(1)所得化合物（500毫克）溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（2.5毫升）。加入（5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍 本紙張尺度適用中0國家標準（^NS)A4規格（210 X 297公釐)~ " 22 (修正頁）310588^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _# 訂· •線· 528750 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰基氧乙酯 (1.00克）溶解於二氯甲烷（10毫升）。加入碳酸，對-硝基苯酯 異丁醯氧甲酯（5〇〇毫克）及混合物於室溫攪拌2小時。蒸 發去除溶劑及殘質藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物 (3 5 5毫克）。 ^-NMRiCDCla, δ ppm) ： L0-2.1(27H^m), 2.96(3H,s), 3.06,3.09(3H,s), 3,0-4.4(7H,m), 4.73(lH,m), 5.6-5.8(2H^n), 6.7-7.0(lH,q). 實例20 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-第三戊 醯氧甲基氧羰基）吡咯啶·3-基硫}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲 基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯 以實例1 9之相同方式獲得標題化合物。 xH-NMR(CDa3,6ppm): L22(3H,t), L22(9H,s), L27(3H,d), 1.32(3H,d), L51(3H,d), 1.6-2.0,2.5-2.8(2H^n), 2.8-4.4( 15H^n), 4.73(lH^n), 5.6-5.8(2H,m), 6.7-7.0( lH,q). [實驗例] 下述口服吸收試驗係如後文進冇俾便淸晰顯現本發明 化合物之優異性質。 實驗例1 ( 口服吸收試驗） 本發明化合物（100毫克/千克，實例13化合物）經口投 予小鼠（每組3頭）及於0.2 5，0.5，1 . 0，2.0及3.0小時後 藉HPLC測定血漿之水解卡巴佩寧化合物（A)濃度。結果示 於表1。 表1 試驗化 平均血漿濃度（微克/毫升） 合物 0.25 小 時 〇. 5小時 1 . 0小時 2.0小時 3.0小時 實例1 3 9.5 4.8 1.9 0.6 0.2 本紙張尺/艾適用中國殴家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 (修正頁）310588 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂· •線 528750 90. Λ7 B7 五、發明說明（3Kl) 上述「血漿之水解卡巴佩寧化合物（Α)」即前述式（A) 卡巴佩寧化合物，亦即下式所示之（4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-. 5-二甲基胺基甲醯基吡咯啶-3-基]硫]-6-[(1幻-1-羥乙基]-4一甲基-7-氧-卜氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
P 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 以HPLC分析該水解卡巴佩寧化合物（Α)如下： 含有水解卡巴佩寧化合物（Α)之樣品0 . 1 〇毫升於移動 相Α (流速2毫升/分鐘）中導入前處理管柱，以吸附卡巴佩 寧化合物（A)。3分鐘後切換流徑，直接連結前處理管柱與 分析管柱，以分析用移動相將由前處理管柱所流出之卡巴 佩寧化合物（A)用分析管柱加以分離定量。3.5分鐘後將前 處理管柱切離分析管柱，以移動相B(流速1毫升/分鐘）淸 洗5分鐘。其後更換爲準備開始下次分析之移動相α(流速 1毫升/分鐘）。 HPLC之分析條件及滯留時間如下所示。 •前處理條件 前處理管柱：L -管柱L-1180(I.D.4.6毫米x30毫米， 1 〇微米，化學品檢查協會） 移動相A液：〇.〇1莫耳/升p.B.S.(pH 6.8) 移動相B液：0.1莫耳/升過氯酸鈉單水合物-磷酸緩衝 液（pH2.6)/MeCN 混合液（1: 1) 紙張灵度適用中國画家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31-1 (修正頁）310588 訂· 丨線 528750 A7 B7 五、發明說明（32 ) •分析條件 为析巨柱· Inertsil 〇DS-3(I.D· 4.6 毫米 xlOO 毫米， 3 微米，GL Sciences) 防護管柱：Guard pak μ-Bondapak C18(WaterS) 移動相：MeCN/0.005莫耳/升四丁基銨二氫磷酸鹽混 合液（1 4 : 8 6 ) 流速：1.0毫升/分鐘 管柱溫度：3 5 °C 偵測波長：3 0 0 n m 注入量：0 . 1 0毫升 滯留時間：約1 〇分鐘 定量界限：0.1微克/毫升 又，以上述HPLC之分析條件無法測得母體化合物。 y驗例2 ( 口服吸收試驗） 本發明化合物（100毫克/千克，實例15化合物）經口投 予小鼠（每組3頭）及於0.25，0.5，1.0，2.0及3.0小時後 藉HPLC測定血漿之水解卡巴佩寧化合物（A)。結果示於表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr- -丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 試驗化 合物 平均血漿濃度（微克/毫升） 0.25 小 時 0.5小時 1.0小時 2 · 〇小時 3.0小時 實例1 5 8.6 10.1 4.8 1.4 0.3 實驗例3 ( 口服吸收性試驗） 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 32 (修正頁）310588 52875Q——— 年W:气.Ή A7 - ---BZ______ 五、發明說明C32'1) 本發明化合物（100毫克/千克，實例3化合物）經口投 予小鼠（每組3頭）及於〇 . 2 5，0.5，1 . 0，2.0，及3 . 0小時 後藉HPLC測定血漿之水解卡巴佩寧化合物（A)濃度。結果 示於表3。 'i -----：---Γ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表3 試驗化 合物 平均血漿濃度（微克/毫升） 0.25小時 0.5小時 1.0小時 2.0小時 3.0小時 實例3 6.1 5.1 2.1 0.3 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [產業應用] 本發明之卡巴佩寧化合物（I)經口服投藥由消化道之 吸收優異且對寬廣細菌種屬範圍顯示充分抗菌性質。因此 該等化合物用於傳染病（特別細菌性傳染病）之預防及治療 上極爲有用。本傳染病之預防及治療劑可用於對抗溫血動 物包括人類（例如犬，貓，牛，馬，大鼠，小鼠等）因細菌 引發的疾病例如化膿病，呼吸器官感染，膽道感染，泌尿 道感染等。此外，卡巴佩寧化合物（II)可作爲製造卡巴佩 寧化合物（I)之中間化合物。 本申請案係基於日本申請案第1 224"/ 1 998及 2 03 73 0/ 1 99 8號，其內容倂述於此以供參考。 訂. 線. 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32-1(修正頁）310588
Claims (1)
- Η件〆Ό 本 Η3 第88 106898號專利申請案 申請專利範圍修正本 (90年6月8曰） 種式（I)卡巴佩寧（carbapetiem)化合物··(I) 其中爲烷醯基部分之碳原子數爲2至5,烷基部份之碳原 子數爲1之1-烷醯氧烷基，或烷氧基部份之碳原子數爲1至 6，烷基部分之碳原子數爲1或2之1-烷氧羰基氧烷基，R2及 R3爲相同或相異且各自爲Cm低碳烷基，及R爲式（B)基 0¾ CH3 ¥ (B) Ο 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2 或式（C)基 R4 COCO——R6 (C) 其中R4及R5爲湘同或相異且各自爲氫原子或（V6低碳烷基及 R6爲Cl6低碳烷基。 如申請專利範圍第1項之卡巴佩寧化合物，其中R2及R3爲相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公愛) 1 310588 528750 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 同或相異且各自爲Cp,低碳烷基。 3. 如申請專利範圍第1項之卡巴佩寧化合物，其中R1爲第三戊 醯氧甲基。 4. 如申請專利範圍第1項之卡巴佩寧化合物，其中R1爲1-環己 基氧羰基氧乙基。 5. 如申請專利範圍第1項之卡巴佩寧化合物，其中R1爲1-乙氧 羰基氧乙基。 6. 如申請專利範圍第1項之卡巴佩寧化合物，係選自下列組群： (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基，2-氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]%咯啶-3-基硫卜6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧（carbapenem-2-em)-3-羧 酸第三戊醯氧甲酯， (111，5 5,63)-2-{(33,5 3)-[5-队1^二甲基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧一烯伍園-4-基）甲氧羰基]哦咯啶-3-基硫}-6-[(1R)-1-羥乙基]-1_甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰基 氧乙酯， (1义，5 8,63)-2-{(38,5 3)-[5-队1^-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧一烯伍圜-4-基）甲氧羰基]批咯啶-3-基硫}-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-乙氧羰基氧乙 酯， (1汉，5 8,68)-2-[(33,53)-[5-凡化二甲基胺基羰基-1-乙醯氧甲基 氧羰基）¾咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2- 寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (1153,63)-2-{(3 3,5 8)-[5-队义二甲基胺基羰基-1_丙醯氧甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公楚) 310588 528750 H3 氧羰基）¾咯陡-3-基硫]-6-[(lR)-l-涇乙基]-1-甲基卡巴佩- 2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (1化，5 8,65)-2-{(3 3,5 3)-[5-：^3-二甲基胺基羰基-1-異丁醯氧甲 基氧羰基）％咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (111，5 8,68)-2-{(3 3,5 3)-[5-1^，义二甲基胺基羰基-1-第三戊醯氧 甲基氧羰基）卩比咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩 -2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (1!1，5 8,63)-2-{(3 5,5 8)-[5-凡义二甲基胺基羰基-1-異戊醯氧甲 基氧羰基）吡咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (111，5 8,63)-2-{(3 3,5 3)-[5_队化二甲基胺基羰基-1-第三丁基乙 醯氧甲基氧羰基）批咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡 巴佩-2-寧-3-羧酸第三戊醯氧甲酯， (1化，5 8,68)-2-{(3 3,5 3)-[5-队化二甲基胺基羰基-1_異丁醯氧甲 基氧羰基）哦咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l·羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸1-環己基氧羰基氧乙酯，及 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (111，5 3,63)-2-{(3 3,5 3)-[5-队：^二甲基胺基羰基-1-第三戊醯氧 甲基氧羰基）¾咯啶_3·基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩 -2-寧-3-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯。 7. —種抗菌劑，包含如申請專利範圍第1項之式（I)卡巴佩寧化合 物作爲活性成分。 8·如申請專利範圍第7項之抗菌劑，其係供經口服投藥。 9· 一種式（II)卡巴佩寧化合物： 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱) ' " 3 310588 528750 H3其中R2及R3爲相同或相異且各自爲Ci_6低碳烷基，R7爲氫原 子或羧基保護基，及R爲式（B)之基 —CHs CH3 ¥ ,B, ο 或式（C)之基 R4 I ——COCO——r6 (C) is 其中R4及R5爲相同或相異且各自爲氫原子或Cm低碳烷基且 R6爲低碳烷基， 或其鹽。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 10.如申請專利範圍第9項之卡巴佩寧化合物，係選自下列組群 者·· (1化，5 3,63)-2-{(3 3,53)-[5-队义二甲基胺基羰基-1_(5_甲基-2-氧代基-I，3-二氧一燃伍圜基）甲氧幾基]%咯陡-3-基硫}-6-[(1R)-1-幾乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-殘酸對-硝基卞酯， (111，5 3,6 5)-2-{(33,5 3)-[5-队>^二甲基胺基羰基_1-(5-甲基_2- 氧代基-1，3-二氧一烯伍圜-4_基）甲氧幾基]吼咯啶-3-基硫}-6- 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公爱) 4 310588 528750 H3 [(1R)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸， (111，5 3,68)-2-[(3 3,5 3)-[5-队化二甲基胺基羰基-1-丙醯氧甲基 氧羰基）批咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基苄酯， (1及，5 8,63)-2-{(3 3,5 3)-[5-：^，义二甲基胺基羰基-1-異丁醯氧甲 基氧羰基）¾咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸對-硝基苄酯， (111，5 3,63)-2-{(3 3,5 8)-[5-队]^-二甲基胺基羰基-1-丙醯氧甲基 氧羰基）卩比咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧-3-羧酸，及 (111，5 3,63)-2-{(3 3,5 3)-[5-：^，1^二甲基胺基羰基-1-異丁醯氧甲 基氧羰基）¾咯啶-3-基硫]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴佩-2-寧_3_羧酸， 或其鹽，特別是鈉鹽。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張凡度適用中國國家標準（CN S ) A4規格（210 X 297公釐) 5 310588
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