JPH06211871A - 新規ペネム、該化合物を含有する抗菌性薬学的組成物及び該化合物を製造するための中間体 - Google Patents

新規ペネム、該化合物を含有する抗菌性薬学的組成物及び該化合物を製造するための中間体

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JPH06211871A
JPH06211871A JP5250437A JP25043793A JPH06211871A JP H06211871 A JPH06211871 A JP H06211871A JP 5250437 A JP5250437 A JP 5250437A JP 25043793 A JP25043793 A JP 25043793A JP H06211871 A JPH06211871 A JP H06211871A
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JP
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compound
group
carboxy
compounds
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JP5250437A
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Patrice J Siret
ジャン シーレ パトリス
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AstraZeneca SAS
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規ペネム化合物及びその製造法の提供。 【構成】 式（Ｉ）て示される化合物又は該化合物の薬
学的認容性塩又は生体内加水分解性エステル及びその製
造方法。 ［式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３，−ＣＨ（Ｆ）
−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ３；Ｒ２はＨ，Ｃ１−４アル
キル；Ａは（置換）フェニル、（置換）チエニル；Ｚは
−ＣＯＯＨ，−ＳＯ３Ｈ、テトラゾール−５−イル、−
ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ０（Ｒ０はＣ１−４アルキル）；
である。］ 【効果】 該化合物は細菌感染の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペネム（ｐｅｎｅ
ｍ）、特にカルボキシ置換されたフェニル又はチエニル
基を有するこのような化合物に関する。さらに本発明
は、これらの化合物の製造方法、該化合物の製造におけ
る中間体、これらの化合物を治療剤として使用すること
及びこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
本発明の化合物は抗生物質であり、従来抗生物質によっ
て治療されている疾病の治療、例えばヒトを含む哺乳動
物における細菌感染の治療において使用することができ
る。
【０００２】本発明方法は、グラム陽性及び陰性の、好
気及び嫌気細菌に対する広域抗菌性を有する化合物を提
供する。さらに本発明の代表的化合物は、好ましい薬物
動態を呈する。
【０００３】本発明で記載するペネム誘導体は、一般に
認められた半系統的命名法により命名される：
【０００４】
【化１０】
【０００５】
【発明の開示】本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１１】
【０００７】［式中、Ｒ1は１−ヒドロキシエチル、１
−フルオロエチル又はヒドロキシエチルであり；Ｒ2は
水素又はＣ1-4アルキルであり；Ｚはカルボキシ、スル
ホン酸、テトラゾール−５−イル又はＣ1-4アルキルス
ルホニルカルバモイル（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキ
ル）であり；Ａはフェニル又はチエニル環であり；かつ
かつＡは場合によりさらに、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4
アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アル
キルアミノ、スルホン酸、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）ｎ−
（ｎは０−２である）、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ
1-4アルカノイル(Ｎ−Ｃ1-4アルキル)アミノ、カルバモ
イル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-4アルキル
カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルカンスルホンアミド及び
テトラメチレンから選択された１又は２個の置換基によ
って置換されている］で示される化合物又は該化合物の
薬学的認容性塩又は生体内加水分解性エステルを提供す
る。
【０００８】アルキルという用語は、すべて直鎖及び枝
分れ鎖構造を包含し、例えばＣ1-4アルキルはｎ−ブチ
ル及び２−メチルプロピルを包含する。
【０００９】Ｒ1は好ましくは１−ヒドロキシエチルで
ある。
【００１０】Ｒ2は水素又はＣ1-4アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル及びｎ−
ブチルである。
【００１１】Ｒ2は好ましくは水素又はメチルである。
【００１２】Ｚは好ましくはカルボキシである。
【００１３】Ａが場合により置換されている場合には、
任意の置換基は好ましくは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4
アルキル、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシ、カルバモイル、アミノ及びトリフルオロメチ
ルから選択される。
【００１４】Ａの適当な置換基は、例えば次のとおりで
ある：ハロゲン：弗素、塩素、臭素及び沃素；Ｃ1-4ア
ルキル：メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル及び２−メチルプロピル；Ｃ1-4アルコキ
シ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト
キシ、ブトキシ及び２−メチルプロポキシ；Ｃ1-4アル
キルカルバモイル：メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル及びプロピルカルバモイル；ジ−Ｃ1-4アルキル
カルバモイル：ジメチルカルバモイル及びジエチルカル
バモイル；Ｃ1-4アルキルアミノ：メチルアミノ、エチ
ルアミノ及びプロピルアミノ；ジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチル
アミノ；Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）ｎ−メチルチオ、メチ
ルスルフィニル及びメチルスルホニル；Ｃ1-4アルカノ
イルアミノ：アセトアミド及びプロピオンアミド；Ｃ
1-4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-4アルキル）アミノ：Ｎ−メ
チルアセトアミド及びＮ−エチルアセトアミド；Ｎ−Ｃ
1-4アルカンスルホンアミド：Ｎ−メタンスルホンアミ
ド及びＮ−エタンスルホンアミド。
【００１５】本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべてのエ
ピマー、ジアステレオマー及び互変異性体の形を包含す
る。この際５位における絶対立体配置は式（Ｉ）で図示
したとおりである。結合がくさびとして表わしてある場
合には、この結合は、三次元において紙から前方に来る
ことを示す。結合が平行細線で示されている場合には、
この結合は、三次元において紙の裏側にいくことを示
す。式（Ｉ）の化合物は、多数の他の光学活性中心を有
している、すなわちＲ1基内（Ｒ1が１−ヒドロキシエチ
ル又は１−フルオロエチルである場合）；６位；及びピ
ロリドン環：
【００１６】
【化１２】
【００１７】における２′及び４′位に同中心を有す
る。
【００１８】有利な化合物は、β−ラクタム陽子がその
中で相互にトランス配置で存在する化合物である。Ｒ1
が１−ヒドロキシエチル又は１−フルオロエチルである
場合には、８位の置換基がＲ−配置を有するのが好まし
い。すなわち有利な種類の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化１３】
【００２０】［式中Ｒ2，Ｚ，Ａ及びＡにおける任意の
置換基は前記定義のものを表わす］で示される化合物及
び該化合物の薬学的認容性塩及び生体内加水分解性エス
テルである。
【００２１】有利な化合物は、ピロリジン環が分子内で
２′−及び４′位で次の絶対立体配置：
【００２２】
【化１４】
【００２３】を有する化合物である。
【００２４】本発明の適当な種類の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）：
【００２５】
【化１５】
【００２６】［式中Ｒ2，Ｚ，Ａ及びＡにおける任意の
置換基は式（Ｉ）に関して定義したものを表わす］で示
される化合物及び該化合物の薬学的認容性塩及び生体内
加水分解性エステルである。
【００２７】他の態様では、適当な種類の化合物は、式
（ＩＶ）においてＲ2が水素、メチル又はエチルであ
り、Ｚ，Ａ及びＡにおける任意の置換基が式（Ｉ）で定
義したものを表わす化合物である。
【００２８】さらに他の態様では、適当な種類の化合物
は、式（ＩＶ）においてＡが場合によりさらに、メチ
ル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、カルバモイル、ニトロ、テトラメ
チレン、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択さ
れた１又は２個の置換基によって置換されており；Ｚ，
Ａ及びＲ2が式（Ｉ）に関して定義したものを表わす化
合物である。
【００２９】本発明の特別な種類の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）において、Ｒ2が水素又はメチルであり；Ａがチエ
ニル又はフェニルであり；Ｚが前記定義のものを表わ
し；Ａが場合によりさらに、メチル、エチル、ヒドロキ
シ、カルボキシ、シアノ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メ
トキシ及びエトキシから選択された１個の置換基によっ
て置換されている化合物である。
【００３０】本発明の有利な種類の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）において、Ｒ2は水素であり；Ａはチエニル又はフ
ェニルであり；Ｚはカルボキシであり；Ａは場合により
さらに、メチル、ヒドロキシ、クロロ及びカルボキシか
ら選択された１個の置換基によって置換されている化合
物である。
【００３１】本発明の他の有利な種類の化合物は、式
（ＩＶ）において、Ｒ2は水素であり、Ａはチエニルで
あり、Ｚはカルボキシであり、Ａはさらに置換されてい
るか又は未置換である化合物である。
【００３２】本発明の他の有利な化合物は、式（ＩＶ）
において、Ｒ2は水素であり；Ａはフェニルであり；Ｚ
はカルボキシであり、Ａはさらに置換されているか又は
未置換である化合物である。
【００３３】本発明の特別な化合物は、例えば式（Ｉ
Ｖ）で示される次の化合物：（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−４−チエ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペン−２−エム−３−カルボ
ン酸；（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペン−２−エム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−
５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−２−エム−
３−カルボン酸及びこれらの化合物の薬学的認容性塩及
び生体内加水分解性エステルである。
【００３４】適当な薬学的認容性塩は、酸付加塩、すな
わち塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩及び燐酸及び硫酸で形成された塩である。他の態
様では、適当な塩は塩基塩、すなわちアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、有機アミ
ン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンの塩
又はアミノ酸例えばリシンの塩である。
【００３５】もちろん、１、２又は３個の塩形成陽イオ
ンが存在していてもよく、これらイオンはカルボン酸官
能基の数及びそれらのイオン価に依存している。
【００３６】有利な薬学的認容性塩は、ナトリウム塩及
びカリウム塩である。しかし、製造中の塩の単離を容易
にするためには、選択された溶剤中であまり溶けない塩
が、薬学的に認容性であってもなくても有利である。
【００３７】生体内加水分解性エステルは、ヒトの体内
で加水分解して原ヒドロキシ又はカルボキシ化合物を生
成する薬学的認容性塩である。このようなエステルは、
被検化合物を実験動物に例えば静脈内投与し、次に実験
動物の体液を検査することによって同定することができ
る。
【００３８】ヒドロキシに関する適当な生体内加水分解
性エステルは、アセトキシ、ピロピオニルオキシ、ピバ
ロイルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルオキシ例え
ばエトキシカルボニルオキシ、フェニルアセトキシ及び
フタリジルエステルである。カルボキシに関する適当な
生体内加水分解性エステルは、Ｃ1-6アルコキシメチル
エステル例えばメトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカ
ノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメ
チルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキ
シＣ1-6アルキル例えば１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オン
イルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキ
ソレン−２−オンイルメチルエステル；ブタリジルエス
テル及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエス
テル例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルであ
り、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形
成されうる。
【００３９】式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的認
容性塩又は生体内加水分解性エステルをヒトを含む哺乳
動物の治療用に、特に感染治療で使用するためには、こ
れらの化合物を、通常は標準の薬学的プラクチスにより
薬学的組成物として処方する。
【００４０】従って本発明の他の態様では、式（Ｉ）の
化合物又は該化合物の薬学的認容性塩又は生体内加水分
解性エステル及び薬学的認容性キャリアーを含有する薬
学的組成物を提供する。
【００４１】本発明の薬学的組成物は、症状に対する標
準的方法で投与することができる。すなわち例えば経
口、直腸又は非経口投与によって治療するのが望まし
い。これらの目的のために、技術上周知の方法によって
処方して、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性溶液又
は懸濁液、エマルジョン、分散性粉末、坐薬及び無菌注
射可能の水性又は油性溶液又は懸濁液にすることができ
る。
【００４２】本発明の化合物は、該化合物を単独に乾燥
配合混合物として含有していてよい、乾燥粉末の入った
小瓶として製剤することもできる。例えば本発明の酸性
化合物を、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩と乾式配合
することができる。本発明の化合物を単独に又は標準賦
形剤との混合物として、凍結乾燥して調剤にすることも
可能である。標準賦形剤は、構造形成剤、凍結保護剤及
びｐＨ調節剤、すなわちマニトール、ソルビトール、ラ
クトース、グルコース、塩化ナトリウム、デキストラ
ン、スクロース、マルトース、ゼラチン、ウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）、グリシン、マンノース、リボース、
ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、
グルタミン、イノシトール、グルタミン酸カリウム、エ
リトリトール、セリン及び他のアミノ酸及び緩衝剤、例
えば燐酸水素二ナトリウム及びクエン酸カリウムであ
る。
【００４３】また本発明の薬学的組成物は、本発明の化
合物の他に、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば他のβ
−ラクタム又はアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼ
の阻害剤（例えばクラバラン酸）、腎管阻止剤（例えば
プロベネシッド）及び代謝酵素阻害剤（例えばデヒドロ
ペプチターゼ、例えばＺ−２−アシルアミノ−３−置換
プロペノエート、すなわちシラスタチン）及びＮ−アシ
ル化アミノ酸すなわちベタミプロンも含有するか又は同
時に投与してもよい（ヨーロッパ特許出願公開第１７８
９１１号明細書も参照されたい）。
【００４４】本発明の適当な薬学的組成物は、本発明の
化合物１００ｍｇ〜１ｇを含有する単位用量形、例えば
錠剤又はカプセルの形の、経口投与用に適当な組成物で
ある。
【００４５】本発明の有利な薬学的組成物は、静脈内、
皮下又は筋肉内注射用に適したもの、例えば本発明の化
合物１〜５０％ｗ／ｗを含有する無菌注射可能の組成物
である。
【００４６】水中の１％溶液としての組成を有し、凍結
乾燥してありかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液を加え
ることによって調合してある、組成物の特定な例は次の
とおりである： 組成物１ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ 他の特定な組成物例は、例１の化合物が例２又は３の化
合物と変換される以外は上記のとおりである。
【００４７】本発明の薬学的組成物は、通常は、細菌に
よって惹起された感染を治療するために、イミペネム
（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）に対して用いたのと同じ一般的方
法でヒトに投与し、この際本発明の化合物の薬物動態の
ための用量水準に関しては、イミペネムの臨床的使用と
比較して十分考量する。すなわち患者は、本発明の化合
物０．０５〜５ｇ、好ましくは０．１〜２．５ｇの静脈
内、皮下又は筋肉内用量の投与を毎日受け、組成物は１
日１〜４回、好ましくは１又は２回投与する。静脈内、
皮下及び筋肉内用量は注射によって投与することができ
る。また静脈内用量は一定時間の間連続的な注入によっ
て投与してもよい。また患者は、毎日の非経口用量にほ
ぼ等しい毎日の経口用量を投与されてもよい。すなわち
適当な毎日の経口用量は本発明の化合物０．０５〜５ｇ
であり、組成物は毎日１〜４回投与される。
【００４８】本発明は、他の態様で式（Ｉ）の化合物又
は該化合物の薬学的認容性塩又は生体内加水分解性エス
テルを製造する方法も提供する。該方法は、式（Ｖ）：
【００４９】
【化１６】
【００５０】［式中Ａは式（Ｉ）におけるように任意に
置換されており；Ａは前記定義のものを表わし；Ｒ10は
Ｒ2基又はアミノ保護基であり；Ｒ13はＲ1基、保護され
たヒドロキシメチル基又は１−（保護されたヒドロキ
シ）エチルであり；Ｒ11は水素又はカルボキシ保護基で
あり；Ｒ12は水素又はアミノ保護基であり；Ｒ18はＺ又
は保護されたＺ基であり、Ａにおける任意の置換基は任
意に保護されており、少なくとも１個の保護基が存在し
ている］で示される化合物を脱保護し、次に必要の場合
には （ｉ） 薬学的認容性塩を形成し； （ｉｉ） エステル化して生体内加水分解性エステルを
形成する を特徴としている。
【００５１】保護基は、一般に、文献に記載されている
か又は当業者に周知であって、当該基の保護のために適
当な任意の基から選択することができ、慣用方法によっ
て導入することができる。
【００５２】保護基は、文献に記載されているか又は当
業者に周知であり、当該の保護基の除去のために適当な
任意の慣用方法によって除去することができ、このよう
な方法は、分子中の他の基に対する妨害を最小限に抑え
て保護基の除去を行うように選択する。
【００５３】式（Ｖ）の化合物は新規であって、本発明
の他の態様を形成する。
【００５４】保護基の特定の例は、便宜のために次に記
載するが、基中の“低級”は、適用される基が好ましく
は炭素原子１〜４個を有することを意味する。これらの
例がすべてを網羅しているのではないことは明らかであ
る。保護基を除去するための方法の特定の例も下記する
が、この場合にもこれらの例はすべてを網羅しているわ
けではない。特に言及しなかった保護基の使用及び脱保
護の方法ももちろん本発明の範囲内である。
【００５５】カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族
又はアル脂肪族アルコール又はエステル形成シラノール
（前記アルコール又はシラノールは好ましくは炭素原子
１〜２０個を有する）の残基であってよい。
【００５６】カルボキシ保護基の例は、直鎖又は枝分れ
鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、ｔ
−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えばメ
トキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチ
ル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アル
コキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えばｐ
−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低
級アリル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔ−
ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル
低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；ジ
アリール（低級アルキル）シリル基（例えばｔ−ブチル
ジフェニルシリル）；及び（２−Ｃ）アルケニル基（例
えばアリル及びビニルエチル）である。
【００５７】カルボキシル保護基を除去するために特に
適当な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−又は酵素触
媒加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルの
ような基については水素添加及びｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような基については光分解である。
【００５８】ヒドロキシ保護基の例は、低級アルケニル
基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセ
チル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−ブト
キシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基
（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アル
コキシカルボニル基（例えばベンゾイルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（例えばトリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）；ジアリー
ル（低級アルキル）シリル（例えばｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）及びアリール低級アルキル（例えばベンジ
ル）基である。
【００５９】アミノ保護基の例は、ホルミル、アルアル
キル基（例えばベンジル及び置換ベンジル、例えばｐ−
メトキシベンジル、ニトロベンジル及び２，４−ジメト
キシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−ア
ニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカル
ボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケ
ニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニ
ル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシ
リル（例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチル
シリル）；ジアリール（低級アルキル）シリル（例えば
ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アルキリデン（例えば
メチリデン）；ベンジリデン及び置換されたベンジリデ
ン基である。
【００６０】ヒドロキシ及びアミノ保護基を除去するた
めの適当な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−又は酵
素触媒加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
のような基の場合には水素添加及びｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのような基の場合には光分解である。
【００６１】本発明の他の態様では、式（Ｉ）及び
（Ｖ）で示される化合物を、 ａ） 式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）：
【００６２】
【化１７】
【００６３】［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ
18は前記定義のものを表わし、Ａにおける任意の置換基
は前記定義のものを表わし、Ｌは遊離基である］で示さ
れる化合物を反応させるか又は ｂ） 式（ＶＩＩＩ）：
【００６４】
【化１８】
【００６５】［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ
18は前記定義のものを表わし、Ａにおける任意の置換基
は前記定義のものを表わし、Ｒ14，Ｒ15及びＲ16はアリ
ール及びＣ1-6アルコキシから独立的に選択され、官能
基は任意に保護されている］で示される化合物を還化
し、その後必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）エステル化して生体内加水分解性エステルを形
成する ことによって製造することができる。
【００６６】式（ＶＩ）の化合物においては、Ｌはヒド
ロキシ基の反応性エステル、すなわちスルホネート（例
えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ）である。他
の場合にはＬはスルホキシド、例えば容易に置換されう
る−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ3又は−ＳＯＣ2Ｈ5
である。Ｌは好ましくは−ＳＯＣ2Ｈ5である。
【００６７】式（ＶＩ）の化合物及びその製造は、ペネ
ムの文献上で周知である、例えばヨーロッパ特許出願第
１９９４９０号明細書、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、
１９８７、１６３６及びＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２、
２３、３５３５を参照されたい。 Ｌがトリフルオロメ
タンスルホニルである場合には、式（ＶＩ）の化合物
は、式（ＸＩＸ）：
【００６８】
【化１９】
【００６９】［式中Ｒ11及びＲ13は前記定義のものを表
わす］で示される化合物を、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物と反応させることによって製造することがで
きる。同様な反応についてはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９
０、３１、３２９１を参照されたい。
【００７０】式（ＸＩＸ）の化合物は、化合物（Ｘ
Ｘ）：
【００７１】
【化２０】
【００７２】［式中Ｒ11及びＲ13は前記定義のものを表
わし、Ｐはカルボキシ保護基である］で示される化合物
を環化することによって製造することができる。環化は
代表的にはリチウムヘキサメチルジシリルような塩基の
存在で行われる。同様な例については、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．１９９０、３１、３２９１を参照されたい。
【００７３】しかしアルキルスルホキシドである式（Ｖ
Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩ）：
【００７４】
【化２１】
【００７５】［式中Ｒ11及びＲ13は前記定義のものを表
わす］で示される化合物をアルキル化し、次に酸化する
ことによって製造することができる。アルキル化は、技
術上周知の標準条件下で、例えば塩基の存在で沃化エチ
ルのようなアルキルハロゲン化物と反応させることによ
って行う。生じるスルフィドを酸化してスルホキシドに
するための試薬及び条件は技術上周知である。例えばジ
クロロメタン中で酸化剤としてのｍ−クロロペルオキシ
安息香酸で酸化する。
【００７６】式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合
物との反応は、代表的には塩基、すなわち有機アミン例
えばジ−イソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例え
ばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムの存在で行
う。反応は有利には−２５℃〜室温の温度で行う。反応
は一般には、有機溶剤例えばアセトニトリル又はジメチ
ルホルムアミド中で行う。反応は一般に、同様な反応に
ついて文献に記載されているのと同様な方法で行う。
【００７７】式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００７８】
【化２２】
【００７９】［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ12及びＲ18は前記定義
のものを表わし、Ａにおける任意の置換基は前記定義の
ものを表わし、Ｒ17は保護基、例えばＣ1-6アルカノイ
ル又はＣ1-6アルコキシカルボニルである］で示される
化合物を脱保護することによって製造することができ
る。Ｒ17の有利なものは、アセチル及びｔ−ブトキシカ
ルボニルである。式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標準
的方法によって式（ＶＩＩ）の化合物に変化させること
ができる、例えばアセチル基は水性アルカノール、アル
ケノール例えばアリルアルコール又はテトラヒドロフラ
ン中での塩基性加水分解によって除去することができ
る。
【００８０】式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
の活性化誘導体（その場で生成させてもよい）を、式
（ＸＩ）の化合物と反応させることによって製造するこ
とができる：
【００８１】
【化２３】
【００８２】［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ12，Ｒ17及びＲ18は前
記定義のものを表わし、Ａにおける任意の置換基は前記
定義のものを表わす］。式（Ｘ）の化合物の活性化誘導
体は、酸ハロゲン化物、無水物及び活性化エステル、す
なわち１Ｈ−ベンゾール−１，２，３−トリアゾール−
１−イル、ペンタフルオロフェニル及び２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル又は式（Ｘ）に相応するチオ
カルボン酸のベンズイミダゾール−２−イルエステルで
ある。式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応
は、標準方法で、例えば室温で塩化スルホニルの存在で
行う。
【００８３】式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、当業者
に周知の標準方法、例えば後記の例における方法、ヨー
ロッパ特許出願公開第１２６５８７号明細書に記載され
た方法又はこの方法に類似の方法によって製造する。
【００８４】式（ＶＩＩＩ）の化合物においては、
Ｒ14，Ｒ15及びＲ16は、アリール例えばフェニル又はＣ
1-6アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシから独立的に選
択する。Ｒ14〜Ｒ16はそれぞれ同じものであり、Ｃ1-6
アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ
又はｎ−ブトキシ又はアリール例えばフェニルである。
【００８５】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、技術上周知の
慣用条件下で環化して式（Ｖ）の化合物を生成させる。
代表的な条件は、大体において不活性の有機溶剤、例え
ばトルエン、キシレン又は酢酸エチル中で６０〜１５０
℃の温度で加熱することである。反応は代表的には、窒
素雰囲気中で、ラジカルスキャベンジャー例えばヒドロ
キノンの存在で行う。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．１９８３、３１、７６８及びＣｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０、３８、１０７７を参照さ
れたい。
【００８６】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その場で生成
させ、環化することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物
は、有利には式（ＸＩＩ）：
【００８７】
【化２４】
【００８８】［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ18
及び任意の置換基は前記定義のものを表わし、ＢはＣＯ
又はＲ14〜Ｒ16がフェニルの場合には、ＣＨＣｌであ
る］で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：ＰＲ14Ｒ15Ｒ
16（Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16は前記定義のものを表わす）の化
合物と反応させることによって製造することができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物の適当なものはホスフィットで
あるか又はこのような化合物の官能的等価物である。
【００８９】式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の
化合物との反応は、有利には有機溶剤、例えばトルエ
ン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメ
タン又はアセトニトリル中で行う。反応は代表的には、
高められた温度例えば６０〜１５０℃、有利には１１０
°〜１２０℃で行う。
【００９０】式（ＸＩＩ）の化合物は、技術上周知の多
数の方法によって製造することができる。例えば式（Ｘ
ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【００９１】
【化２５】
【００９２】［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は前
記定義のものを表わし、Ａにおける任意の置換基は前記
定義のものを表わす］で示される化合物を、ＢがＣＯで
ある場合には式（ＸＶＡ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ11 （ＸＶＡ） で示される化合物で、ＢがＣＨＣｌの場合には式（ＸＶ
Ｂ）： ＣＨＯＣＯＯＲ11 （ＸＶＢ） で示される化合物（次にヒドロキシ基をクロロ基に変え
る）でアシル化することによって製造することができ、
ヒドロキシ基のクロロ基への変化は、有利には、塩基の
存在で塩素化剤例えば塩化スルホニルと反応させること
によって行う。
【００９３】式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）及
び（ＸＶＩＩ）：
【００９４】
【化２６】
【００９５】［式中Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は前記定
義のものを表わす］で示される化合物を反応させること
によって製造することができる。式（ＸＶＩ）の化合物
は技術上周知であり、技術上周知の慣用方法により式
（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【００９６】式（ＸＶＩＩ）の化合物は、水酸化カリウ
ムのような塩基の存在で式（ＶＩＩ）の化合物をＣＳ2
と反応させることによって製造することができる。この
反応は技術上周知の標準条件下で行う。例えば、Ｈｅｌ
ｖ．Ｃ．Ａ．１９８０、６３、１０９３を参照された
い。
【００９７】式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は新
規であり、そのまま本発明の他の態様を成す。
【００９８】次の生物学的試験方法、データ及び実施例
により本発明を説明する。
【００９９】抗菌活性 本発明の薬学的認容性ペネム化合物は、病原性細菌に対
する活性に関して選択するために用いられる標準実験微
生物（グラム陰性及グラム陽性）に対する広域試験管内
活性を有する有用な抗菌剤である。特定の化合物の抗菌
域及び効力は標準試験系で決定することができる。特に
本発明のペネムは、β−ラクタマーゼに対する良好な安
定性を有し、一般には、特に半減期に関して特に優れた
薬物動態を呈する。
【０１００】また本発明の化合物の抗菌性は、従来試験
において生体内でも証明することができる。
【０１０１】次の実施例について：ペネム化合物は一般
に、温血動物に対して比較的非毒性であることが判明し
ており、この一般化は本発明の化合物に関しても正しく
当てはまる。
【０１０２】本発明の代表的な化合物は、細菌感染に対
して防御を提供するに要する用量に対して過剰用量でマ
ウスに投与した。投与した化合物に帰因する明白な毒性
微候又は副作用は認められなかった。
【０１０３】次の結果は、代表的化合物に関し診断感受
性テストを用いる標準試験管内試験系において得られ
た。抗菌活性は、１０4ＣＦＵ／スポットの接種物寸法
を用いる寒天稀釈法によって測定した最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）によって記載してある。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】（ａ） アリルオキシはプロペン−１−イ
ルオキシ基−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を意味する。
【０１０６】（ｂ） ＴＨＦはテトラヒドロフランを意
味する。
【０１０７】（ｃ） ＤＭＦはジメチルホルムアミドを
意味する。
【０１０８】（ｄ） 溶剤の蒸発は減圧下で行った。
【０１０９】例 １ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−
（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶かした、アリル（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ゾイルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカ
ルボニル−４−チエニルカルバモイル）−ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−
２−エム−カルボキシレート（５５９ｍｇ；０．６５１
ｍｏｌ；１当量）の溶液に、ＰＰｈ3（３４ｍｇ；０．
１３ｍｏｌ；０．２当量）、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（３４ｍｇ）及び酢酸エチル中のナ
トリウム２−エチルヘキサノエート（３．５ｍｌ；０．
４３Ｍ；１．４９ｍｍｏｌ；２．３当量）を加えた。２
０時間後にこの混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物
を酢酸エチル／水（３０ｍｌ／３０ｍｌ）混合物中にと
り、炭素（６００ｍｇ）上のパラジウム１０％の存在で
３時間水素添加した。触媒をセライトにより濾取し、水
で洗浄した。水相をデカントし、酢酸エチル５ｍｌで抽
出を行い、次いで凍結乾燥した。残留物をシリカゲルＣ
１８カラムにより精製し、水で溶出し次いで水中５％Ｃ
Ｈ3ＣＮで溶出する。溶出相を濃縮し、次いで凍結乾燥
して標題化合物（ナトリウム塩）を泡状物（２２９ｍ
ｇ）として得た。
【０１１０】
【外１】
【０１１１】出発物質は次のようにして製造した：２−
チオフェンカルボン酸（６．４ｇ、５０ｍＭ）を無水酢
酸（１５ｍｌ）中で懸濁し、氷酢酸（２５ｍｌ）中の発
煙硝酸（１６ｍｌ）を撹拌しながら１時間徐々に加え、
この間反応混合物の温度を３０℃未満に保った。反応混
合物を室温で２時間撹拌した。生成物を、溶離剤として
メタノール／（水＋１％酢酸）：０／１００→５０／５
０を用いてＨＰ２０ＳＳ樹脂によるクロマトグラフィー
（４７０ｍｌ）を施して精製した。純４−ニトロ−２−
チオフェンカルボン酸（１．３ｇ）が、４−及び５−ニ
トロチオフェン−２−カルボン酸の混合物（４．４ｇ）
と一緒に得られた。
【０１１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．３５（ｄ、
１Ｈ）；８．５（ｄ、１Ｈ）。
【０１１３】濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中のＳｎＣｌ2・２
Ｈ2Ｏ（３．２５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４
−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、５．７ｍ
ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この混合物を室温で６
時間撹拌し、溶離剤として水を用い、ＨＰ２０ＳＳ樹脂
によるクロマトグラフィーを施して精製すると、４−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸（０．５９ｇ、７１
％）が得られた。
【０１１４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ７．６（ｓ、２Ｈ）。
【０１１５】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−
カルボキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−ピロリジン（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を室
温で塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶かした。この混合
物を室温で４時間撹拌した。塩化チオニルを蒸発させ、
残留油状物をジクロロメタン／トルエン（１０ｍｌ、
１：１）中にとり、溶剤を蒸発によって除去した。残留
油状物を真空下に１時間乾燥し、ジクロロメタン（２５
ｍｌ）中に溶かした。この溶液を、０℃で、ジクロロメ
タン（４０ｍｌ）中の４−アミノ−２−チオフェンカル
ボン酸（０．５８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、塩化トリメ
チルシリル（１ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．２５ｍｍｏｌ）の混
合物に加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌
し、溶剤を蒸発し、残留物をＤＭＦ中に溶かし、ＨＰ２
０ＳＳ樹脂によるクロマトグラフィーを施してアセトニ
トリル／水／酢酸（４０：６０：１）で溶出し、次いで
蒸発及び凍結乾燥を行って、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルカルボニル）−２−（２−カルボキシ
−４−チエニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イル
チオアセテート（０．８４ｇ、４２％）を生成した。
【０１１６】
【外２】
【０１１７】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チエニル
カルバモイル)−ピロリジン−４−イルチオアセテート
(０．４７５ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン
／水（１：１）（２０ｍｌ）中に溶かし、ＮａＯＨの１
Ｍ水溶液で処理した。反応をＨＰＬＣによって監視し
た。１時間後に、０℃でｐＨをＨＣｌの６Ｍ水溶液でｐ
Ｈ３に調節した。次に反応混合物を蒸発させ、真空で１
時間乾燥すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４
−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオー
ルが得られた。
【０１１８】アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かした
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオール（２．２５ｇ；
４．５８ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液に、アルゴン雰
囲気下で、アリル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（エチル
スルホニル）−６−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−エチル）ペン−２−エム−３−カルボキレー
ト（１．７ｇ；３．８２ｍｍｏｌ；１．０当量）、Ｎ−
エチル−ジイソプロピルアミン（８８μｌ；４．５８ｍ
ｍｏｌ；１．２当量）［Ｆ．Ｄｉ Ｎｉｎｎｏ ｅｔ
ａｌ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２、２３、３５３
５］、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１９０μｌ；０．
７６ｍｍｏｌ；０．２当量）、水（１４μｌ；０．７６
ｍｍｏｌ；０．２当量）を加えた。１時間撹拌した後、
溶剤を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラ
フィーにより、石油エーテル（４５〜５５％）中の酢酸
エチルで溶出することによって精製すると、アリル（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリル
オキシカルボニル−４−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル）ペン−２−エム−３−カルボ
キレート（１．４３ｇ；４４％）が淡黄色固体として得
られた。
【０１１９】
【外３】
【０１２０】氷浴中で冷却したＴＨＦ（２１ｍｌ）中
の、アリル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（２−アリルオキシカルボニル−４−チエニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ペン−２−エ
ム−カルボキレート（１．４ｇ；１．６３ｍｍｏｌ；１
当量）の溶液に、酢酸（１．８６ｍｌ；３２．６ｍｍｏ
ｌ；２０当量）及び弗化テトラブチルアンモニウム（１
６．３８ｍｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；１６．３８ｍｍｏ
ｌ；１０当量）を滴加した。濃縮後に、残留物を酢酸エ
チルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回、水、
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により脱水し、濃縮した。残
留物をシリカにより精製した。ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2
（３５／６５）による溶出によって、アリル（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシ
カルボニル−４−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−
２−エム−３−カルボキレート（７８０ｍｇ；６３％）
が固体として得られた。
【０１２１】
【外４】
【０１２２】例 ２ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−
（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−
２−エム−３−カルボン酸 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアリル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（３−アリルオキシカルボニル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（３０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液
に、順々にトリフェニルホスフィン（２０ｍｇ、０．２
当量）、酢酸エチル（２ｍｌ、０．４５Ｍ、２．３当
量）中のナトリウム２−エチルヘキサノエート及びテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０ｍｇ）
を加えた。３０分後に溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チル／水（１：１、２４ｍｌ）中にとり、炭素（３００
ｍｇ）上のパラジウム１０％の存在で１時間水素添加し
た。混合物をセライトによって濾過し、水相をデカント
し、酢酸エチルで抽出を施し、次いで凍結乾燥した。
【０１２３】残留物をシリカゲルＣ18カラムにより、
（ＮＨ4）2ＣＯ3緩衝液（２ｇ／ｌ、ｐＨ６．０）中の
ＣＨ3ＣＮ ０〜６％の勾配で溶出することによって精
製した。フラクションを濃縮し、次いで凍結乾燥すると
表題化合物が白色固体（３５ｍｇ）として得られた。
【０１２４】
【外５】
【０１２５】出発物質は次のように製造した：３−ニト
ロ安息香酸（２．６ｇ、２１．３ｍＭ）をＤＭＦ（５５
ｍｌ）中に溶かし、無水Ｋ2ＣＯ3（１１．７８ｇ、７
６．５ｍＭ）を撹拌しながら加えた。臭化アリル（５．
４ｍｌ、６２．４ｍＭ）を加え、この混合物を室温で１
８時間撹拌した。溶剤を蒸発によって除去し、残留物を
水で処理し、ｐＨを５．５に調節し、生成物を酢酸エチ
ル中に抽出した。集めた抽出物を水性ＮａＨ2ＰＯ4、
水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により脱水した。蒸発後
残留物をシリカによるクロマトグラフィーを施し、ペト
ロール／ＥｔＯＡｃ（１０：１）の混合物で溶出すると
アリル３−ニトロベンゾエートを得た。
【０１２６】
【外６】
【０１２７】塩化第一錫２水和物を、アルゴンシール下
でエタノール中で還流させて溶液を得た。熱を除き、エ
タノール中の前記ニトロ化合物を加えた。次に還流を３
時間続け、混合物を冷却し、溶剤を除去した。残留物を
酢酸エチル中に溶かし、８８０アンモニアで塩基性にな
るまで処理した。有機相を沈殿した錫塩からデカント
し、スラリーにさらなる溶剤で同様に再抽出を施した。
次に集めた有機相を希釈アンモニア、水及び塩水で洗浄
し、次いでＭｇＳＯ4により脱水した。蒸発するとアリ
ル３−アミノベンゾエートが得られた。
【０１２８】
【外７】
【０１２９】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−カルボキシピロリジン（２．５４ｇ、
９．３ｍＭ）、アリル３−アミノベンゾエート（１．５
ｇ、８．５ｍＭ）及び２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノリン（２．７２ｇ、１１
ｍＭ）をトルエン中に溶かしかつ室温で１８時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、
２ＭＨＣl（３×３０ｍｌ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3及び
塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4により脱水し、蒸発すると
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニルフェニ
ルカルバモイル）ピロリジンがゴム状物質（３．７ｇ、
１００％）として得られた。次の作業にとって十分純粋
な状態であった。
【０１３０】
【外８】
【０１３１】水酸化ナトリウム（９６０μｌ、１．１９
ｍｍｏｌ、１．１当量）の２Ｍ水溶液を、アリルアルコ
ール（１７ｍｌ）中のチオアセテート（９１６ｍｇ、
１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、氷上で冷却した。
次に混合物を室温で４５分間撹拌し、塩化水素酸（２
Ｎ、９６０μｌ）を加えた。混合物を、溶剤を蒸発させ
て濃縮し、残留物を酢酸エチル中にとり、塩水で２回洗
浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶剤を蒸発させた。残留物
をアセトニトリル（６ｍｌ）中にとり、アリル（５Ｒ，
６Ｓ，８Ｒ）−２−（エチルスルホニル）−６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ペン−２−
エム−カルボキシレート（６４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ）［Ｆ Ｄｉ Ｎｉｎｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ．１９８２、２３、３５３５に記載されたように
製造］、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７μｌ、０．
２当量）、水（６μｌ、０．２当量）及びＮ−エチルジ
イソプロピルアミン（３０５μｌ、１．２当量）を加え
た。室温で４５分後に、溶剤を蒸発させ、乾燥残留物を
酢酸エチル中にとり、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
脱水し、溶剤を蒸発させた。残留物をシリカカラムによ
り酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出すること
によって精製して、アリル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−アリルオキシカルボニルフェ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ペン
−２−エム−３−カルボキシレート（６３６ｍｇ、５２
％）を得た。
【０１３２】
【外９】
【０１３３】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアリル（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（３−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）ペン−２−エム−３−カルボキシレート
（６２６ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸
（７４０μｌ、２０当量）及びＴＨＦ（７．３ｍｌ、１
０当量）中の弗化テトラブチルアンモニウムの（１Ｍ）
溶液を加えた。混合物を室温で一晩放置し、次に濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次に飽和水性重
炭酸ナトリウム溶液、次に水、塩水で洗浄した。この溶
液をＭｇＳＯ4で脱水し、溶剤を蒸発すると、アリル
（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペン−２−エム−３−カルボキシレート（３０３ｍｇ）
が得られた。このものは、さらに精製することなく次の
脱保護工程で使用した。
【０１３４】例 ３ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−
（２−カルボキシ−５−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ）ペン−
２−エム−３−カルボン酸 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のアリル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル
−５−チエニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）ペン−２−エム−３−カルボキシレート
（４５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェ
ニルホスフィン（２８ｍｇ）及び酢酸エチル（２．６ｍ
ｌ、１．２ｍｍｏｌ）中のナトリウム２−エチルヘキサ
ノエート溶液を加えた。次にテトラキストリフェニルホ
スフィン（２８ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間撹
拌した。同混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）及び水（２５ｍｌ）中に溶かし、炭素上のパラジウ
ム１０％の存在で２時間水素添加した。混合物をセライ
トによって濾過し、水相を酢酸エチルで抽出し、次に凍
結乾燥した。残留物をシリカゲルＣ18カラムにより、
（ＮＨ4）2ＳＯ4緩衝液（２ｇ／ｌ）中の２〜４％ＣＨ3
ＣＮで溶出することによって精製した。生成物を含有す
るフラクションは蒸発させ、凍結乾燥すると標題化合物
が白色固体（８５ｍｇ）として得られた。
【０１３５】
【外１０】
【０１３６】５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸 標題化合物は、例１で記載した方法を用いて、２−チオ
フェンカルボン酸と、４−ニトロ−２−チオフェンカル
ボン酸とから得られた。
【０１３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６５（ｄ、
１Ｈ）；７．８８（ｄ、１Ｈ）。
【０１３８】アリル５−ニトロ−２−チオフェンカルボ
キシレート ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−チオフェン
カルボン酸（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、反応
混合物の温度を３０℃未満に保つために冷却しながら、
順次に臭化アリル（４０ｍｌ、０．４６ｍｏｌ）及びト
リエチルアミン（６４ｍｌ、０．４６ｍｏｌ）を加え
た。試薬を加えた後、反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次に酢酸エチルで希釈した。沈殿した固体を濾取
し、濾液を水で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ4により脱水し、濃縮した。残留物を
シリカにより、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／石油エーテル
（３：７）の混合物を用いてクロマトグラフィーを施し
て精製すると、標題化合物が白色固体（８．８ｇ、３８
％）として得られた。
【０１３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８４（ｄ、
２Ｈ）；５．３６−５．４５（ｍ、２Ｈ）；６．００
（ｍ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、
１Ｈ）アリル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレ
ート 濃縮した塩化水素（３５ｍｌ）中のアリル５−ニトロ−
２−チオフェンカルボキシレート（３．２ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（１０．１ｇ、４５
ｍｍｏｌ）を冷却下に加えた。この混合物を室温で３．
５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＮａＯＨで
ｐＨ１０の塩基性にした。有機相を水及び塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で洗浄してＭｇＳＯ4により脱水し、濃
縮した。残留物をシリカゲルにより、酢酸エチル／石油
エーテル（３：７）の混合物を用いてクロマトグラフィ
ーにかけ精製して、標題化合物を黄色油状物（１．９４
ｇ、７２％）として得た。
【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．３４（広
幅、ｓ、２Ｈ）；４．７３（ｄ、２Ｈ）；５．２３
（ｄ、１Ｈ）；５．３６（ｄ、１Ｈ）；５．９９（ｍ、
１Ｈ）；６．０９（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、１
Ｈ）。
【０１４１】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボ
ニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテート ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−２−カルボキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（３．７９ｇ、１０．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．７５ｍｌ、５
１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５５ｍｌ）を加え
た。この混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、残留
油状物をＣＨ2Ｃｌ2／トルエン中にとり、再蒸発させ
た。残留物を真空下で乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）
中で可溶化した。０℃に冷却したこの溶液に、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（２．０５ｍｌ、１１．８ｍｍ
ｏｌ）及びアリル５−アミノ−２−チオフェンカルボキ
シレート（１．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で１５分後に、溶剤を蒸発させ、残留物を水及び酢酸
エチルの混合物中にとった。有機相をＭｇＳＯ4を介し
て脱水し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルにより、
ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル（９：１）の混合物を用いてクロ
マトグラフィーにかけて精製すると、標題化合物が黄色
の泡状物（４．６８ｇ、８５％）として得られた。
【０１４２】
【外１１】
【０１４３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボ
ニル−５−チエニル−カルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオール ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−
アリルオキシカルボニル−５−チエニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオアセテート（１．０６ｇ、２
ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエタノール（０．８ｍｌ、
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間
撹拌し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４として。この
溶液に酢酸エチルを加え、有機相を水及び塩化ナトリウ
ムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4により脱水し、蒸発さ
せると標題化合物が黄色の泡状物（０．９６ｇ、９７
％）として得られた。
【０１４４】
【外１２】
【０１４５】アセトニトリル（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チエニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール（２．３１
ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アリル（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−（エチルスルホニル）−６−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ペン−２
−エム−３−カルボキシレート（１．７４ｇ、３．８２
ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８００
μｌ、４．５８ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィ
ン（１９０μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、水（１４μｌ、
０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌
し、溶剤を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマト
グラフィーによって石油エーテル中の４５〜５５％酢酸
エチルを用いて溶出することによって精製して、アリル
（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−
アリルオキシカルボニル−５−チエニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル）ペン−２−エム−カル
ボキシレートを淡黄色固体（１．１ｇ、３４％）として
得た。
【０１４６】
【外１３】
【０１４７】ＴＨＦ（１６ｍｌ）中のアリル（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシ
カルボニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル）ペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で
酢酸（１．４６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）、次にＴＨＦ
（１２．８ｍｌ、１Ｍ、１２．８ｍｍｏｌ）中の弗化テ
トラブチルアンモニウムを滴加した。この混合物を室温
で一晩中放置し、溶剤を蒸発させて半容積に濃縮した。
残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液で２回、水、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱
水し、溶剤を蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に磨
砕し、濾取し、真空下で乾燥してアリル（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカル
ボニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−２−
エム−３−カルボキシレート（８００ｍｇ）を得た。
【０１４８】
【外１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリス ジャン シーレ フランス国 ランス セド ベーペ401 ゾーン−アンドゥストリーユ シデスト （番地なし)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエ
    チル又はヒドロキシエチルであり；Ｒ2は水素又はＣ1-4
    アルキルであり；Ｚはカルボキシ、スルホン酸、テトラ
    ゾール−５−イル又はＣ1-4アルキルスルホニルカルバ
    モイル（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル）であり；Ａは
    フェニル又はチエニル環であり；かつＡは場合によって
    はさらに、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ニト
    ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、トリ
    フルオロメチル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミ
    ノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、
    スルホン酸、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ｎは０−２
    である）、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルカノイ
    ル(Ｎ−Ｃ1-4アルキル)アミノ、カルバモイル、Ｃ1-4ア
    ルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイ
    ル、Ｎ−Ｃ1-4アルカンスルホンアミド及びテトラメチ
    レンから選択された１個又は２個の置換基によって置換
    されている］で示される化合物又は該化合物の薬学的認
    容性塩又は生体内加水分解性エステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は１−ヒドロキシエチルである、請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（ＩＶ）： 【化２】 ［式中Ｒ2、Ｚ、Ａ及びＡにおける任意の置換基は請求
    項１で定義したものを表わす］で示される、請求項１又
    は請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚがカルボキシである、請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ａにおける置換基がハロゲン、シアノ、
    Ｃ1-4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ
    1-4アルコキシ、カルバモイル、アミノ及びトリフルオ
    ロメチルから選択される、請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）
    −２−（２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモ
    イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
    キシエチル）ペン−２−エム−３−カルボン酸；（５
    Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−
    カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペン−２−エ
    ム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−５−チエニル
    カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）ペン−２−エム−３−カルボン酸
    である請求項１記載の化合物及びその薬学的認容性塩。
  7. 【請求項７】 請求項１から請求項６までのいずれか１
    項記載の１種類の化合物及び薬学的認容性キャリアーか
    ら成る薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造するに当
    り、式（Ｖ）： 【化３】 ［式中Ａは請求項１で定義したものであり；Ｒ10はＲ2
    基又はアミノ保護基であり；Ｒ13はＲ1基、保護された
    ヒドロキシメチル基又は１−（保護されたヒドロキシ）
    エチルであり；Ｒ11は水素又はカルボキシ保護基であ
    り；Ｒ12は水素又はアミノ保護基であり；Ｒ18はＺ又は
    保護されたＺ基であり、Ａにおける任意の置換基は場合
    により保護されておりかつ少なくとも１個の保護基が存
    在する］で示される化合物を脱保護し、その後必要なら
    ば、（ｉ） 薬学的認容性塩を形成するか又は（ｉｉ）
    エステル化して生体内加水分解性エステルを形成する
    ことを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物又は請求項８で定
    義した式（Ｖ）で示される化合物の製造方法において、 ａ） 式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）： 【化４】 ［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は請求項８
    で定義したものを表わし、Ａにおける任意の置換基は請
    求項８で定義したものを表わし、Ｌは遊離基である］で
    示される化合物を反応させ、その後必要な場合には、 ｉ）任意の保護基を除去し； ｉｉ）薬学的認容性塩を形成し； ｉｉｉ）エステル化して生体内加水分解性エステルを形
    成する ことを特徴とする前記製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物又は式（Ｖ）で
    示される化合物の製造方法において、式（ＶＩＩＩ）： 【化５】 ［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は請求項８
    で定義したものを表わし、Ａにおける任意の置換基は請
    求項８で定義したものを表わし、Ｒ14，Ｒ15及びＲ16は
    アリール及びＣ1-6アルコキシから独立的に選択されて
    おり、任意の官能基は場合により保護されている］で示
    される化合物を環化し、その後必要な場合には、 ｉ）任意の保護基を除去し； ｉｉ）薬学的認容性塩を形成し； ｉｉｉ）エステル化して生体内加水分解性エステルを形
    成する ことを特徴とする前記製造方法。
  11. 【請求項１１】 式（Ｖ）： 【化６】 ［式中Ａは請求項１で定義したものであり；Ｒ10はＲ2
    基又はアミノ保護基であり；Ｒ13はＲ1基、保護された
    ヒドロキシメチル基又は１−（保護されたヒドロキシ）
    エチルであり；Ｒ11は水素又はカルボキシ保護基であ
    り；Ｒ12は水素又はアミノ保護基であり；Ｒ18はＺ又は
    保護されたＺ基であり、Ａにおける任意の置換基は場合
    により保護されておりかつ少なくとも１個の保護基が存
    在する］で示される化合物。
  12. 【請求項１２】 式（ＶＩＩＩ）： 【化７】 ［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は請求項８
    で定義したものを表わし、Ａにおける任意の置換基は請
    求項８で定義したものを表わし、Ｒ14，Ｒ15及びＲ16は
    アリール及びＣ1-6アルコキシから独立的に選択されて
    おり、任意の官能基は場合により保護されている］で示
    される化合物。
  13. 【請求項１３】 式（ＸＩＩ）： 【化８】 ［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は請求項８
    で定義したものを表わす］で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 式（ＸＩＶ）： 【化９】 ［式中Ａ，Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13及びＲ18は請求項８で定義
    したものを表わす］で示される化合物。
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