KR100292395B1 - 페넴화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페넴에 관한 것으로, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고 ; Z는 카르복시, 설폰산, 테트라졸-5-일 또는 C1-4알킬설포닐카르바모일 (-CONHSO2C1-4알킬)이고 ; A는 페닐 또는 티에닐 고리이고 ; 임의로 하나 또는 두개의 치환체에 의해 추가로 치환된다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법, 이의 제조시의 중간체, 이를 치료제로서 사용하는 방법, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
페넴 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 페넴, 구체적으로 카르복시로 치환된 페닐 또는 티에닐기를 함유하는 상기 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이의 제조에서의 중간물질, 치료제로서의 이의 사용방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항생물질이며, 항생 물질로 통상적으로 치료하는 임의의 질병치료, 예를 들면 사람을 비롯한 포유동물의 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 그램(Gram) 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리아를 비롯하여 광범위한 항균 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 이는 베타-락타마제에 대한 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 바람직한 약물동태학적 특성을 나타낸다.
본 명세서에서 언급한 페넴 유도체는 통용되는 반(半)-체계적인 명명법에 따라 명명된다:
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체네 가수분해서 에스테르를 제공한다:
상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; Z는 카르복시, 설폰산, 테트라졸-5-일 또는 C1-4알킬설포닐카르바모일 (-CONHSO2C1-4알킬)이고 ; A는 페닐 또는 티에닐 고리이고; A는 임의로 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬S(O)n-(이때, n은 0-2임), C1-4알카노일아미노, C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알킬카르바모일, N-C1-4알칸설폰아미도 및 테트라메틸렌 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 추가로 치환된다.
용어 "알킬"은 모든 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함하는데, 예를 들면, C1-4알킬은 n-부틸 및 2-메틸프로필을 포함한다.
R1은 1-히드록시에틸인 것이 바람직하다.
R2는 수소 또는 C1-4알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 및 n-부틸이다.
R2는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
Z는 카르복시인 것이 바람직하다.
A가 임의로 치환되는 경우, 임의의 치환체는 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 카르복시, 히드록시, C1-4알콕시, 카르바모일, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
A에 대한 적절한 치환체는 예를 들어, 할로의 경우 : 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; C1-4알킬의 경우 : 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 2-메틸프로필; C1-4알콕시의 경우 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 2-메틸프로폭시; C1-4알킬카르바모일의 경우 : 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일; 디-C1-4알킬카르바모일의 경우 : 디메틸카르바모일 및 디에틸카르바모일; C1-4알킬아미노의 경우 : 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노; 디-C1-4알킬아미노의 경우 : 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노: C1-4알킬S(O)n-의 경우 : 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐; C1-4알카노일아미노의 경우 : 아세트아미도 및 프로피온아미도; C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노의 경우 : N-메틸아세트아미도 및 N-에틸아세트아미도; N-C1-4알칸설폰아미도의 경우 : N-메탄설폰아미도 및 N-에탄설폰아미도가 포함된다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물의 모든 에피머, 부분 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태를 포함하며, 이때, 5-위치에서의 절대 입체화학은 일반식(I)에서 예시한 바와 같다. 결합을 쐐기 모양으로 나타내었을 경우, 이는 3차원 공간상에서 결합이 종이의 앞쪽으로 향한 것을 나타내며, 결합을 평행성 빗금으로 나타내었을 경우, 이는 3차원 공간상에서 결합이 종이의 뒤쪽으로 향한 것을 나타낸다. 일반식(I)의 화합물은 다수의 다른 광학 활성의 중심, 즉: R1기(R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸일 경우); 6-위치; 및 하기 피롤리딘 고리의 2' 및 4' 위치에서 광학 활성 중심을 갖는다:
바람직한 화합물은 베타-락탐의 양성자가 서로 트랜스 배열에 있는 것이다. R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸일 경우, 8-치환체는 R-배열을 가지는 것이 바람직하다. 따라서 바람직한 종류의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 생체내 가수분해성 에스테르이다:
상기 식에서, R2, Z, A 및 A 상의 임의의 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
피롤리딘 고리가 2'- 및 4'-위치에서 하기와 같은 절대 입체화학을 갖는 것이 바람직한 화합물이다:
본 발명의 적합한 화합물의 종류는 하기 일반식(IV)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 생체내 가수분해성 에스테르이다:
상기 식에서, R2, Z, A 및 A 상의 임의의 치환체는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 적합한 종류의 화합물은, 상기 R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Z, A 및 A상의 임의의 치환체는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅳ)의 화합물이다.
또 다른 적합한 종류의 화합물은 A가 임의로 메틸, 에틸, 히드록시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르바모일, 나트로, 테트라메틸렌, 메톡시, 에톡시 및프로폭시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 추가로 치환되며; Z, A 및 R2가 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 특정한 종류의 화합물은 R2가 수소 또는 메틸이고; A는 티에닐 또는 페닐이며; Z는 상기 정의된 바와 같고; A는 임의로 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 클로로, 브로모, 니트로, 메톡시, 및 에톡시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 추가로 치환되는 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 종류는 R2가 수소이고; A는 티에닐 또는 페닐이며; Z는 카르복시이고; A는 임의로 메틸, 히드록시, 클로로 및 카르복시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 추가로 치환되는 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물의 종류는 R2가 수소이고; A는 티에닐이고; Z는 카르복시이며; A가 추가로 치환되지 않거나 치환된 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물의 종류는 R2가 수소이고; A는 페닐이며; Z는 카르복시이고; A는 추가로 치환되지 않거나 또는 치환된 일반식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기와 같은 일반식(IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 생체내 가수분해성 에스테르이다:
(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산; (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산; (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산.
적절한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 시트르산염, 말레산염 및, 인산 및 황산에 의해 형성된 염이다. 또 다른 적절한 염은 염기 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알킬리토금속염, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N, N-디벤질에틸아민 또는 아미노산(예:리신)과 같은 유기 아민염이다.
물론, 카르복실산 작용기의 수 및 상기 양이온의 원자가에 따라서 하나, 둘, 또는 셋의 염 형성 양이온이 존재할 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염 및 칼륨염이다. 그러나, 제조 과정 중 염의 분리를 용이하게 하기 위해서는 선택된 용매에 덜 용해되는 염이 바람직하다.
생체내 가수분해성 에스테르는 인체내에서 가수분해되어 원(原) 히드록시 화합물 또는 카르복시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는 테스트중인 화합물을 테스트 동물에, 예를 들어, 정맥내 투여하고, 이어서 테스트 동물의 체액을 조사하여 확인할 수 있다. 히드록시에 대한 적절한 생체내 가수분해성 에스테르에는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시, C1-4알콕시카르보닐옥시, 예컨대, 에톡시 카르보닐옥시, 페닐아세톡시 및 프탈리딜 에스테르가 포함된다. 카르복시에 대한 적절한 생체내 가수분해성 에스테르에는 C1-6알콕시메틸(예: 메톡시메틸) 에스테르; C1-6알카노일옥시메틸(예:피발로일옥시메틸)에스테르; C3-8시클로알콕시 카르보닐옥시C1-6알킬(예:1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸)에스테르; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸(예:5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸)에스테르; 프탈리딜 에스테르 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸(예: 1-에톡시카르보닐옥시에틸) 에스테르가 포함되며, 본 발명의 화합물내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
사람을 포함하여 포유동물의 치료 특히, 감염을 치료하는데 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상 대개 표준 약학 시행규칙에 따라서 약학적 조성물로서 처방된다.
그러므로, 또 다른 측면으로 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
치료하고자 하는 질병 상태에 대한 표준 방법, 예를 들어, 경구, 직장 또는 비경구 투여로 본 발명의 약학적 조성물을 투여할 수 있다. 상기 목적을 이루기 위해서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 수용액 또는 유액 또는 현탁액, 에멀션, 분산성 분말, 좌약 및 멸균 주사 수용액 또는 유액 또는 현탁액의 형태로 해당 기술 분야에 공지된 방법으로 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 단독으로 함유할 수 있는, 건조 분말이 충전된 바이알 또는 건조 혼합물로 조제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 산성 화합물을 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염과 건조 혼합할 수 있다. 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 표준 부형제와의 혼합물로 동결 건조 제제로 조제할 수 있다. 표준 부형제에는 구조 형성제, 동결 방지제 및 pH 조절제, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 염화나트륨, 덱스트란, 수크로스, 말토스, 젤라틴, 소혈청 알부민(BSA), 글리신, 만노스, 리보스, 폴리비닐피롤리딘(PVP), 셀룰로스 유도체, 글루타민, 이노시톨, 글루탐산 칼륨, 에리트리톨, 세린 및 다른 아미노산 및 예컨대, 인산 수소 이나트륨 및 시트르산 칼륨과 같은 완충제가 포함된다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 임상학적으로 유용한 항균제(예컨대, 다른 베타-락탐 또는 아미노글리코시드), 베타-락타마제의 억제제(예컨대, 클라부란산), 신장 세뇨관 차단제(예컨대, 프로베네시드) 및 대사 효소 억제제(예컨대, 디하이드로펩티다제의 억제제, 예컨대, 실라스타틴과 같은 Z-2-아실아미노-3-치환 프로페노산염) 및 베타미프론과 같은 N-아실화 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 공지된 약물을 함유하거나 또는 동시 투여할 수도 있다(EP-A-178911 참조).
본 발명의 적절한 약학적 조성물은 단위 투여 제형, 예를 들면 100mg 내지 1g의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여하는데 적절한 조성물이다.
본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적절한 조성물, 예를 들면 1 내지 50% w/w의 본 발명의 화합물을 함유하는 멸균 주사용 조성물이다.
1% 수용액으로 구성되고, 동결 건조되고, 0.9%의 염화 나트륨 수용액을 첨가하여 필요한 농도, 바람직하게 1mg-10mg/ml를 만들 수 있는 조성물의 구체예는 다음과 같다.
조성물 1
실시예 1의 화합물 50mg
조성물 2
실시예 1의 화합물 50mg
글리신 31mg
조성물의 다른 구체예는 실시예 1의 화합물을 실시예 2 또는 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 상기와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상, 이미페넴에 사용되는 것과 동일한 일반적 방식으로 박테리아에 의한 간염을 치료하기 위해 사람에게 투여되며, 본 발명의 화합물의 약물동태학적인 투여량 수준에 관해서는 이미페넴의 임상적 사용과 비교하여 충분한 양으로 하다. 1일 1 내지 4회, 바람직하게 1 또는 2회로 0.05 내지 5g, 바람직하게 0.1 내지 2.5g의 본 발명 화합물을 매일 정맥내, 피하 또는 근육내로 각 환자에게 투여한다. 환괴 주사에 의해 정맥내, 피하 및 근육내 투여량을 투여할 수 있다. 또한, 정맥내 투여는 일정기간에 걸쳐서 연속 주입될 수 있다. 또한 1일 비경구 투여량과 거의 동등한 양으로 1일 경우 투여량을 각 환자에게 투여한다. 따라서, 적절한 1일 경구 투여량은 본 발명의 화합물 0.05 내지 5g이며, 상기 조성물을 1일당 1회 내지 4회 투여한다.
한편, 본 발명은 A가 일반식(Ⅰ)에 있어서와 같이 임의로 치환되는 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물의 보호기를 제거하고, 차후에 필요에 따라, (i) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키고, (ii) 이를 에스테르화시킴으로써 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같고; R10은 R2기 또는 아미노 보호기이며; R13은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸기이며; R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R12는 수소 또는 아미노 보호기이며, R18은 Z 또는 보호된 Z 이고, 이때 A 상의 어떠한 치환체도 임의로 보호되며; 하나 이상의 보호기가 존재한다.
일반적으로, 보호기는 보호하고자 하는 기에 적절한 것으로 문헌에 기재되어 있거나 또는 전문 화학자에게 공지된 임의의 기 중에서 선택할 수 있으며, 통상의 방법으로 도입할 수 있다.
보호기는 제거하고자 하는 보호기에 적절한 것으로 문헌에 기재되어 있거나, 또는 전문 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법, 즉, 분자내의 다른 기의 방해를 최소한으로 줄이면서 보호기를 제거할 수 있도록 선택된 방법으로 제거할 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 다른 일면을 형성한다.
보호기의 특정예는 편의상 이하에 기재하였으며, 용어 "저급"이란 적용되는 기가 바람직하게 C1-4인 기를 나타낸다. 상기 예들이 모든 예를 대표하는 것으로 이해해서는 안된다. 보호기의 제거 방법에 대한 특정예가 하기에 주어져 있지만, 이것도 마찬가지로 모든 예를 대표하지는 않는다. 특별하게 언급되지 않은 보호기의 사용과 보호기 제거 방법도 물론 본 발명의 영역에 포함된다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 알콜 또는 아르지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르-형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 C1-20을 함유하는 것이 바람직하다).
카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄(1-12C)알킬기(예: 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시 메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예: 아세톡시메틸, 프로피오닐 옥시메틸, 부티릴 옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예: 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예: p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬) 실릴기(예: 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예: 트리메틸실릴에틸); 디아릴(저급 알킬) 실릴기(예: t-부틸디페닐실릴); 및 (2-6C) 알케닐기(예: 알릴 및 비닐에틸)가 포함된다.
카르복실 보호기의 제거에 특히 적절한 방법에는, 예를 들면 산 촉매 가수분해, 염기 촉매 가수분해, 금속 촉매 가수분해 또는 효소 촉매 가수분해가 포함되는데, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 보호기의 경우에는 수소화 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 보호기의 경우에는 광분해 반응이다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알케닐기(예: 알릴); 저급 알카노일기(예: 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시 카르보닐기(예: 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예: 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬실릴(예: 트리메틸실릴, t-부틸디메틸 실릴); 디아릴(저급 알킬)실릴(예: t-부틸디페닐실릴); 및 아릴 저급 알킬기(예: 벤질)이 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아르알킬기(예: 벤질 및 치환된 벤질, 예컨대, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예: t-부톡시 카르보닐); 저급 알케닐 옥시카르보닐(예: 알릴옥시카르보닐); 아릴저급알콕시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예: 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸 실릴); 디아릴(저급알킬) 실릴(예: t-부틸디페닐실릴); 알킬리덴(예: 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법에는, 예를 들면 산 촉매 가수분해, 염기 촉매 가수분해, 금속 촉매 가수분해 또는 효소 촉매 가수분해가 포함되는데, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 보호기의 경우에는 수소화 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 보호기의 경우에는 광분해 반응이다.
본 발명에서, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 (a) 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 및 (Ⅶ)의 화합물을 반응시키거나; 또는 (b) 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 고리화시키고; 그후에 필요에 따라, (i) 임의의 보호기를 제거하고; (ii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키고; (iii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, A, R10, R11, R12, R13및 R18은 상기에서 정의된 바와 같고; A상의 임의의 치환체는 상기에서 정의된 바와 같으며, L은 이탈기이고,
상기 식에서, A, R10, R11, R12, R13및 R18은 상기에서 정의된 바와 같고; A상의 임의의 치환체는 상기에서 정의된 바와 같으며, R14, R15및 R16은 각각 아릴 및 C1-6알콕시로부터 선택되며; 이때 작용기는 임의로 보호된다.
일반식(VI)의 화합물에서, L은 설포네이트(예: 트리플루오로메탄설포닐옥시) 같은 히드록시기의 반응성 에스테르가 적합하다. 또한 L은 설폭사이드, 예를 들면, -SOCH=CH-NHCOCH3또는 -SOC2H5이며, 이는 쉽게 치환될 수 있다. L은 -SOC2H5가 바람직하다.
일반식(VI)의 화합물 및 이의 제조 방법은 페넴을 기재한 문헌에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 EP-199490, J. Antibiotics 1987, 1636 및 Tet. Lett. 1982, 23, 3535를 참조할 수 있다.
L이 트리플루오로메탄설포닐일 경우, 일반식(VI)의 화합물은 하기 일반식(XIX)의 화합물과 트리플루오로메탄설폰 무수물을 반응시켜 제조할 수 있다 :
이 때 R11및 R13은 상기에서 정의된 바와 같다. 유사한 반응은 문헌[Tet. Lett. 1990, 31, 3291]을 참조할 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물은 하기 일반식(XX)의 화합물을 고리화시켜서 제조할 수 있다:
이 때 R11및 R13은 상기에서 정의된 바와 같고, P는 카르복시 보호기이다. 통상적으로 리튬 헥사메틸디실릴과 같은 염기의 존재하에서 고리화 반응이 일어난다. 유사한 예로는 문헌 Tet. Lett. 1990, 31, 3291를 참조할 수 있다.
L이 알킬설폭사이드인 일반식(VI)의 화합물은 하기 일반식(XXI)의 화합물을 알킬화시키고 이어서 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서 R11및 R13은 상기에서 정의된 바와 같다. 알킬화 반응은 당해 기술 분야에서 공지된 표준 조건하에서, 예를 들면, 염기의 존재하에, 요오드화에틸 같은 알킬할라이드와 반응시켜 실시한다. 생성된 황화물을 설폭사이드로 산화시키기 위한 시약 및 조건은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면 디클로로메탄 중에서 산화제로서 m-클로로페록시벤조산을 사용한다.
통상적으로, 일반식(Ⅵ)의 화합물과 (Ⅶ)의 화합물의 반응은 유기 아민(예: 디이소 프로필에틸아민)과 같은 염기 또는 알칼기 금속 탄산염(예: 탄산 칼륨)과 같은 무기 염기의 존재하에 실시된다. -25℃ 내지 주위 온도에서 반응시키는 것이 용이하다. 일반적으로 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 반응을 실시한다. 일반적으로 유사한 반응에 대해서 문헌에서 설명된 것과 유사한 방법으로 반응을 실시한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물의 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서, A, R10, R12및 R18는 상기 정의된 바와 같고, A상의 임의의 치환체는 상기 정의된 바와 같으며, R17은 보호기, 예를 들어, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시카르보닐이다. R17은 아세틸 및 t-부톡시카르보닐기인 것이 바람직하다. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 표준 보호기 제거 방법으로 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 예를 들면, 수성 알칸올, 알켄올, 예를 들면, 알릴알코올 또는 테트라히드로푸란중에서 염기성 가수분해시켜 아세틸기를 제거할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체와 하기 일반식(XI)의 화합물을 원 위치에서 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, A, R10, R12, R17및 R18은 상기 정의된 바와 같고, A상의 임의의 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 일반식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체에는 산 할로겐화물, 무수물 및 '활성화' 에스테르, 예컨대, 1H-벤졸-1,2,3-트리아졸-1-일, 펜타플루오로페닐 에스테르 및 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 또는 일반식(Ⅹ)에 상응하는 티오카르복실산의 벤즈이미다졸-2-일 에스테르가 포함된다. 일반식(Ⅹ) 및 (IX)의 화합물의 반응은 표준 방법하에, 예를 들어, 주위 온도에서 설포닐 클로라이드의 존재하에서 실시한다.
일반식(Ⅹ) 및 (XI)의 화합물은 하기 실시예의 방법, EP-A-126587에 설명되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법과 같이 전문 화학자에게 공지된 표준 방법으로 제조한다.
일반식(Ⅷ)의 화합물에서, R14, R15및 R16은 각각 페닐 같은 아릴 또는 C1-6알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시 또는 n-부톡시가 적당하다. R14-R16은 각각 동일한 의미를 가지며, C1-6알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이거나 또는 페닐 같은 아릴인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 통상의 조건하에서 고리화시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 형성시킨다. 통상의 조건은 60-150℃의 온도에서, 톨루엔, 크실렌 또는 에틸 아세테이트와 같은 거의 불활성인 유기 용매내에서 가열하는 것이다. 대개, 질소 대기하에서, 히드로퀴논과 같은 라디칼 제거제의 존재하에 반응을 실시한다. 예를 들어, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 768 및 Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 1077] 참조.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하고 원 위치에서 고리화시킬 수 있다. 하기 일반식(XⅡ)와 (XⅢ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다:
상기 식에서, A, R10, R11-R16, R18및 임의의 치환체는 상기 정의된 바와 같고, B는 CO 또는 R14-R16이 페닐인 경우 CHCl이다. 일반식(XⅢ)의 화합물은 아인산염이거나 상기 화합물과 동등한 작용성을 갖는 것이 적절하다.
일반식(XⅡ) 및 (XⅢ)의 화합물의 반응은 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 같은 유기 용매중에서 실시하는 것이 용이하다. 일반적으로, 60-150℃, 바람직하게는 110-120℃의 고온에서 반응을 실시한다.
일반식(XⅡ)의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 많은 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(XⅡ)의 화합물은 하기 일반식(XIV)의 화합물을, B가 CO 일때는 하기 일반식(XVA)의 화합물로, 그리고 B가 CHCl 일때는 하기 일반식(XVB)의 화합물로(이어서 히드록시기를 클로로기로 전환시킴) 아실화시켜 제조할 수 있는데, 히드록시 기의 클로로기로의 전환은 염기의 존재하에서 설포닐클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 반응시켜서 용이하게 수행한다 :
상기 식에서, A, R10, R12, R13및 R18은 상기 정의된 바와 같고, A 상의 임의의 치환체는 상기 정의한 바와 같으며, R11는 상기 정의된 바와 같다.
하기 일반식(XVⅠ)의 화합물과 (XVⅡ)의 화합물을 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, R10, R12, R13및 R18은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(XVⅠ)의 화합물은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 당해 기술 분야에 공지된 통상의 방법으로 일반식(XVⅡ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
일반식(XVⅡ)의 화합물은 수산화 칼륨 같은 염기의 존재하에서 일반식(VⅡ)의 화합물과 CS2를 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 표준 조건하에서 반응을 실시하는데, 예를 들어, 문헌[Helv. C. A. 1980, 63, 1093]을 참조할 수 있다.
일반식(XⅡ) 및 (XIV)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 다른 일면을 형성한다.
이하에서는 생물학적 테스트 방법, 데이타 및 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 한다.
[항균 활성]
본 발명의 약학적으로 허용가능한 페넴 화합물은 병원균에 대한 활성에 대해 선별하는데 사용되는 그램-음성 및 그램-양성인 표준 실험 미생물에 대해 광범위한 시험관내 활성을 갖는 유용한 항균제이다. 특정 화합물의 항균 범위 및 효능은 표준 테스트 시스템으로 결정할 수 있다. 특히, 본 발명의 페넴은 베타-락타마제에 대해 우수한 안정성을 보이며, 일반적으로 우수한 약력학적 성질, 특히 반감기에 관한 우수한 약력학적 성질을 갖는다.
또한, 본 발명 화합물의 항균 특성은 통상의 생체내 테스트에서도 입증될 수 있다.
하기 실시예 중에서 :
일반적으로 페넴 화합물은 온혈 동물에 대해 비교적 비독성인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 일반개념은 본 발명의 화합물에 대해서도 적용된다. 박테리아 감염에 대한 보호를 제공하는데 필요한 양보다 과량의 투여량으로 본 발명의 대표적인 화합물을 쥐에 투여했으며, 투여된 화합물로 인한 명백한 독성 징후나 부작용은 보고되지 않았다.
진단 민감성 테스트를 사용하여 표준 시험관내 테스트 시스템에서 대표 화합물에 대해 하기 결과를 얻었다. 항균 활성은 104CFU/점의 접종 크기로 한천희석법에 의해 측정된 최저 억제 농도(MIC)로 나타낸다.
(a) 알릴옥시는 프로펜-1-일옥시기-OCH2CH=CH2를 의미하고;
(b) THF는 테트라히드로푸란을 의미하며;
(c) DMF는 디메틸포름아미드를 의미하고;
(d) 용매의 증발은 감압하에서 실시했다.
[실시예 1]
(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산.
DMF(19ml)중의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(559mg; 0.651 몰; 1 당량) 용액에 PPh3(34mg; 0.13 몰; 0.2 당량), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(34mg) 및 에틸아세테이트(3.5ml; 0.43M; 1.49mmol; 2.3 당량)중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 용액을 첨가했다. 20분후 반응 혼합물이 건조될 때까지 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물(30ml/30ml) 혼합물에 용해시키고 탄소상의 10% 팔라듐(600mg)의 존재하에서 3시간 동안 수소화 반응시켰다. 셀리트상에서 촉매를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 수성상은 따라 내어 5ml의 에틸 아세테이트로 추출한 다음 동결 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 C18 컬럼상에서 물로 용리시킨 다음 5% CH3CN 수용액으로 용리시켜 정제했다. 상을 농축시킨 다음 동결 건조하여 포옴 형태의 표제 화합물(나트륨 염)(229mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6+AcOH -80C): δ1.17(d,3H); 1.78-1.86(m,1H); 2.57-2.60(m,1H); 2.84-2.88(m,1H); 3.39-3.43(m,1H); 3.62-3.67(m,3H); 3.80-3.84(m,1H); 3.95-3.98(m,1H); 5.61(d,1H J=1.47Hz); 7.61(d,1H); 7.69(d,1H).
MS(FAB DMSO) M+Na+- H+= 530
출발 물질은 다음과 같이 제조했다 :
2-티오펜카르복실산(6.4g, 50mM)을 무수아세트산(15ml)중에 현탁시키고 빙초산(25ml)중의 발연 질산(16ml)을 교반시키면서 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 이 때 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 산출물을 메탄올/(물 + 1% 아세트산) : 0/100 →50/50을 용리제로 하여 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피(470ml)로 정제하였다. 4- 및 5-니트로티오펜-2-카르복실산(4.4g)의 혼합물과 함께 정제한 4-니트로-2-티오펜카르복실산(1.3g)을 수득하였다.
농축된 HCl(10ml)중의 SnCl2·2H2O(3.25g, 14.4mmol) 용액에 4-니트로-2-티오펜카르복실산(1g, 5.7mmol)을 교반시키면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 물을 용리제로 하여 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-2-티오펜카르복실산(0.59g, 71%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6+AcOD-d4): δ7.6(s,2H).
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-카르복시-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘(1.5g, 4.08mmol)을 주위 온도에서 티오닐 클로라이드(10ml)에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 티오닐 클로라이드를 증발시켰고, 잔류 오일에 디클로로메탄/톨루엔(10ml, 1:1)을 흡수시킨 다음 증발시켜 용매를 제거했다. 잔류 오일을 진공하에서 1시간 동안 건조하고 디클로로메탄(25ml)에 용해시켰다. 0℃에서 디클로로메탄(40ml)중의 4-아미노-2-티오펜카르복실산(0.58g, 4.08mmol), 트리에틸실릴클로라이드(1ml, 8.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3ml, 17.25mmol)에 상기 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 DMF에 용해시켜서 아세토니트릴/물/아세트산(40:60:1)을 용리제로 하여 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피를 처리한 후 농축시키고 동결 건조하여(2S,4S)-1-(4-니트로벤질카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오아세테이트(0.84g, 42%)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6+AcOD-d4): δ1.92(m,1H), 2.32(s,3H), 2.76(m,1H), 3.35(m,1H), 3.9-4.2(m,2H); 4.42(m,1H); 5.0-5.35(m,2H); 7.45(d,1H); 7.65(d,1H); 7.76(s,2H); 7.96(d,1H); 8.22(d,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(0.475g, 0.963mmol)을 디옥산/물(1:1)(20ml) 혼합물에 용해시키고, 1M의 NaOH(2.5ml, 2.4mmol) 수용액으로 처리하였다. 상기 반응을 HPLC로 모니터하였다. 1시간후, 0℃에서 6M의 HCl 수용액을 사용하여 pH를 pH3으로 조정하였다. 그 다음 반응 혼합물을 증발시킨 후, 1시간 동안 진공하에서 건조시켜(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오를 수득하였다.
아르곤 대기하에서 아세토니트릴(15ml)중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시 카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오(2.25g;4.58mmol; 1.2 당량) 용액에 알릴(5R,6S,8R)-2-(에틸설포닐)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.7g; 3.82mmol; 1.0 당량), N-에틸-디이소프로필아민(88㎕; 4.58mmol; 1.2 당량)[F. 디니노 등, Tet. Lett. 1982, 23, 3535], 트리-n-부틸포스핀(190㎕; 0.76mmol; 0.2 당량), 물(14㎕; 0.76mmol; 0.2 당량)을 첨가했다. 한시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 석유 에테르(45 내지 55%)중의 에틸 아세테이트를 용리제로하여 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 연황색 고체 상태의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.43g; 44%)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6; 100C): δ0.0(2s,6H); 0.8(s,9H); 1.18(d,3H); 1.9-2.0(m,1H); 2.75-2.85(m,1H); 3.4-3.5(m,1H); 3.8-3.95(m,2H); 4.1-4.2(m,2H); 4.35-4.42(m,1H); 4.45-4.6(m,1H); 4.65-4.75(m,2H); 5.05-5.4(m,6H); 5.65(m,1H); 5.75-6.0(m,2H); 7.45-7.5(m,2H); 7.65(m,1H); 7.75(m,1H); 7.95-8.05(m,2H).
빙조에서 냉각된 THF(21ml)중의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시) 에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.4g; 1.63mmol; 1 당량) 용액에 아세트산(1.86ml 32.6mmol; 20 당량)과 플루오르화테트라부틸암모늄(16.38ml; THF 1M 용액; 16.38mmol; 10 당량)을 적가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 하룻밤 방치하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석했고, 포화된 NaOHCO3수용액, 물, 염수로 두번 세척한 다음 MgSO4하에서 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카로 정제하였다. CH3CN/CH2Cl2(35:65)로 용리하여 고체상의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(780mg; 63%)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6; 80C): δ1.2(d,3H); 2.0-2.1(m,1H); 2.8-2.9(m,1H); 3.5-3.55(m,1H); 3.8(d,1H); 3.95-4.05(m,2H); 4.15-4.25(m,1H); 4.4-4.7(m,3H); 4.75(d,2H); 5.1-5.4(m,6H); 5.75(d,1H); 5.8-5.9(m,1H); 5.95-6.1(m,1H); 7.45-7.65(m,2H); 7.75(s,1H); 7.85(s,1H); 7.95-8.2(m,2H).
[실시예 2]
(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산.
DMF(10ml)중의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(303mg, 0.4mmol) 용액에, 순차적으로, 트리페닐 포스핀(20mg, 0.2 당량), 에틸아세테이트 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트(2ml, 0.45M, 2.3 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(20mg)을 첨가했다. 30분후 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/물(1:1, 24ml)에 용해시키고, 탄소상의 10% 팔라듐(300mg)의 존재하에서 한시간 동안 수소화 반응시켰다. 셀리트상에서 혼합물을 여과시킨 다음 수성 상을 따라내고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 동결 건조하였다.
상기 잔류물을 실리카겔 C18컬럼상에서 (NH4)2CO3완충제(2 g/L, pH 6.0)중의 0-6% CH3CN 으로 기울기 용리하여 정제하였다. 분획을 농축시킨 다음 동결 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물(35mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6+ AcOD; 50C): δ1.17(d,3H); 1.8-1.9(br,1H); 2.6-2.7(br,1H); 2.90-2.95(br,1H); 3.4-3.5(br,1H); 3.65-3.70(br,1H); 3.75(d,1H); 3.85-3.90(br,1H); 3.95-4.00(br,1H); 5.68(d.1H); 7.4(t,1H); 7.8(m,1H), 8.25(s,1H).
MS(FAB) M+H)+= 530
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다 :
3-니트로벤조산(2.6 g, 21.3 mM)을 DMF(55 ml)에 용해시키고, 무수 K2CO3(11.78g, 76.5 mM)을 교반시키면서 첨가했다. 알릴 브로마이드(5.4 ml, 62.4 mM)을 첨가하고, 그 혼합물은 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물로 처리하여, pH를 5.5로 조정한 다음 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 추출물을 수성 NaH2PO4, 물, 염수로 세척하고 MgSO4하에서 건조했다. 상기 잔류물을 증발시킨 후, 페트롤/EtOAc(10:1)의 혼합물로 용리하여 실리카상에서 크로마토그래피 처리하여 알릴-3-니트로벤조에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ 4.88(d,2H); 5.33-5.49(m,2H); 5.96-6.17(m,1H); 7.66(t,1H); 8.41(td,2H); 8.88(t,1H).
염화제일주석 2수화물을 아르곤 블랭킷하에서 에탄올로 환류시켰다. 열은 제거하고 상기 에탄올 중의 니트로 화합물을 가했다. 그 다음 환류를 3 시간 동안 계속하고, 혼합물을 냉각시키고 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염기성이 될 때까지 880 암모니아로 처리했다. 침전된 주석염으로부터 유기상을 따라내고, 슬러리는 보다 많은 용매로 유사하게 재-추출하였다. 그 다음 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 앞서 희석한 암모니아, 물 및 염수로 세척했다. 증발시켜 알릴 3-아미노벤조에이트를 수득했다.
NMR(CDCl3): δ 3.38(br,2H); 4.79(dt,2H); 5.24-5.44(m,2H); 5.93-6.09(m,1H); 6.86(dm,1H); 7.21(t,1H); 7.37(t,1H); 7.45(dt,1H).
피롤리딘-4-일티오아세테이트 측쇄의 제조
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘(2.54 g, 9.3 mM), 알릴 3-아미노벤조에이트(1.5 g, 8.5 mM), 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(2.72g, 11mM)을 톨루엔(50ml)에 용해시키고 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150ml)로 희석시키고 2M HCl(30 ml 씩 3 번), 물, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. MgSO4하에서 건조시키고 증발시켜 다음 공정을 위해 충분히 순수한 상태의 고무상의 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시 카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘(3.7g, 100%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ 2.32(s,3H); 2.60(br,2H); 3.40(dd,1H); 4.03(5중,1H); 4.13(dd,1H); 4.57(t,1H); 4.66(dm,2H); 4.82(dt,2H); 5.23-5.46(m,4H); 5.86-6.12(m,2H); 7.41(t,1H); 7.82(d,1H), 8.07(t,1H); 9.18(br,1H).
2 M 수산화 나트륨 수용액(960μl, 1.19mmol, 1.1 당량)을 알릴 알코올(17ml)중의 티오아세테이트(916mg, 1.74mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 얼음으로 냉각시켰다. 그 다음 혼합물을 주위 온도에서 45 분 동안 교반하고 염산(2N, 960㎕)을 첨가했다. 혼합물은 용매를 증발시켜 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시킨 다음, 염수로 두번 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(6 ml)와 알릴(5R,6S,8R)-2-(에틸 설포닐)-6(1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(645 mg, 1.45mmol)[F. 디니노 등의 문헌 Tet. Lett. 1982, 23, 3535 에 기술한 바와 같이 제조함], 트리-n-부틸포스핀(87μl, 0.2 당량), 물(6μl, 0.2 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민(305μl, 1.2 당량)에 용해시켰다. 주위 온도에서 45분 후 용매를 증발시키고, 무수 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 컬럼상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리시켜 정제하여 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(636mg; 52%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-db, 80℃) : δ 0.1(s,9H); 0.9(s,6H); 1.2(d,3H); 2.0-2.1(br,1H); 2.85-2.95(br,1H); 3.65-3.70(br,1H); 3.95(d,1H); 3.95-4.10(br,1H); 4.2-4.3(br,2H); 4.4-4.6(br,1H); 4.55-4.70(m,2H); 4.80(m,2H); 5.10-5.45(m,6H); 5.75(d,1H); 5.80-5.95(m,1H); 6.00-6.15(m,1H); 7.4-7.5(br,2H); 7.6-7.7(br,2H); 7.8-8.0(br,2H); 8.1-8.3(br,2H).
THF(10 ml)중의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(626 mg; 0.734 mmol) 용액에 아세트산(740 ㎕, 20당량)과 THF 중의 플루오르화 테트라부틸암모늄 1 M 용액(7.3ml, 10당량)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하여 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물, 염수 순으로 세척했다. 상기 용액을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜서 더 이상의 정제 과정없이 후속되는 보호기 제거 단계에 사용되는 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸펜-2-엠-3-카르복실레이트(303 mg)를 수득했다.
[실시예 3]
(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시)펜-2-엠-3-카르복실산.
DMF(15 ml)중의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸 실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(450 mg; 0.52 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(28 mg)과 에틸 아세테이트(2.6 ml, 1.2 mmol)중의 나트륨-2-에틸 헥사노에이트 용액을 첨가했다. 그 다음 테트라키스트리페닐포스핀(28 mg)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 에틸 아세테이트(25 ml)와 물(25 ml)에 용해키기고, 탄소상의 10% 팔라듐의 존재하에서 두시간 동안 수소화 반응시켰다. 셀리트를 통해 혼합물을 여과시킨 다음 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 동결 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 C18컬럼상에서 (NH4)2SO4완충제(2 g/l)중의 2-4% CH3CN 으로 용리하여 정제했다. 생성물을 함유하는 분획들을 증발시키고 동결 건조하여 백색 고체상의 표제 생성물(85mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6+ AcOH; 80C): δ 1.16(d,3H); 1.75-1.85(m,1H); 2.55-2.65(m,1H); 2.75-2.85(m,1H); 3.4-3.5(m,1H); 3.6-3.7(br,1H); 3.7(dd,1H); 3.9-4.0(m,2H); 5.65(d.1H); 6.88(d,1H); 7.47(d,1H).
MS(FAB DMSO) M+H+= 486
5-니트로-2-티오펜카르복실산.
전술한 실시예 1의 방법을 사용하여 4-니트로-2-티오펜카르복실산과 동시에, 2-티오펜카르복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
알릴 5-니트로-2-티오펜카르복실레이트
반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 냉각 유지하면서 DMF(140 ml)중의 5-니트로-2-티오펜카르복실산(20 g, 0.11 몰) 용액에 알릴 브로마이드(40 ml, 0.46 몰)과 트리에틸아민(64 ml, 0.46 몰)을 순차적으로 첨가하였다. 시약들의 첨가후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전된 고체는 여과 제거하고, 물로 여과액을 세척한 다음, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 CH2CH2-석유에테르(3:7) 혼합물을 용리제로 하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물(8.8g, 38%)을 수득하였다.
NMR(CDCL3): δ 4.84(d,2H); 5.36-5.45(m,2H); 6.00(m,1H); 7.71(d,1H); 7.88(d,1H).
알릴 5-아미노-2-티오펜카르복실레이트
농축된 염화수소(35 ml)중의 알릴 5-니트로-2-티오펜카르복실산(3.2g, 15 mmol) 용액에 SnCl2·H2O(10.1 g, 45 mmol)을 냉각하에서 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 5N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화하였다. 유기층을 물과 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4하에서 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르(3:7)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물(1.94 g, 72%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ 4.34(br s, 2H); 4.73(d,2H); 5.23(d,1H); 5.36(d,1H); 5.99(m,1H); 6.09(d,1H); 7.48(d,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트.
CH2Cl2(12 ml)중의 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-카르복시-1-(4-니트로벤질옥시 카르보닐)피롤리딘(3.79 g, 10.3 mmol) 용액에 티오닐클로라이드(3.75 ml, 51.5 mmol) 및 DMF(0.055 ml)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반시키고, 농축시켜 잔류 오일을 CH2Cl2-톨루엔에 용해시킨 다음 재증발시켰다. 잔류물을 진공하에서 건조시켰고 CH2Cl2(25 ml)에 용해시켰다. 0℃ 까지 냉각시킨 이 용액에 N-디이소프로필에틸아민(2.05 ml, 11.8 mmol)과 알릴 5-아미노-2-티오펜카르복실레이트(1.9 g, 10.3 mmol) 용액을 첨가했다. 주위 온도에서 15 분후, 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 혼합물에 용해시켰다. 유기층은 MgSO4하에서 건조시켜 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-에테르(9:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 포옴 형태의 표제 화합물(4.68g, 85%)을 수득하였다.
NMRIDMSO-d6+AcOD-d4): δ 2.33(s,3H); 2.80(m,1H); 3.38(m,1H); 4.00-4.15(m,2H); 4.52(m,2H); 4.77(d,2H); 5.02-5.42(m,4H); 6.00(m,1H); 6.77(m,1H); 7.45(m,1H); 7.60-7.68(m,2H); 7.95(m,1H); 8.23(m,1H);
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올.
디클로로메틴(2 ml)중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴 옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올아세테이트(1.06 g, 2mmol) 용액에 에탄올(0.8 ml, 4 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고 6N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트를 상기 용액에 첨가하고, 유기층은 물과 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4하에 건조하고 증발시켜 황색 포옴 상태의 표제 화합물(0.96 g, 97%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6-TFA): δ 1.87(m,1H); 2.73(m,1H); 3.29(m,1H); 3.44(m,1H); 4.01(m,1H); 4.42(m,1H); 4.72(br s, 2H); 5.02-5.40(m,4H); 6.01(m,1H); 7.76(m,1H); 7.43(d,1H); 7.61-7.68(m,2H); 7.93(d,1H); 8.25(m,1H).
아세토니트릴(15 ml)중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(2.31 g, 4.49 mmol) 용액에 알릴(5R,6S,8R)-2-(에틸-설포닐)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.74 g, 3.82 mmol), N-에틸디이소프로필아민(800 ㎕, 4.58 mmol), 트리-n-부틸포스핀(190 ㎕, 0.76 mmol), 물(14 ㎕, 0.76 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 한시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 45-55% 에틸 아세테이트로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체상의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시 카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.1 g, 34%)를 수득 하였다.
NMR(DMSO-d6, 70℃ : α 0.0(2S,6H); 0.85(s,9H); 1.20(d,3H); 1.90-2.10(br,1H); 2.85-2.95(br,1H); 3.50-3.60(br,1H); 3.95-4.10(br,2H); 4.20-4.30(m,2H); 4.50-4.70(m,3H); 4.75(m,2H); 5.20-5.40(m,6H); 5.75(s,1H); 5.80-6.10(m,2H); 6.80(d,1H); 7.60(d,1H); 7.50-8.00(br,4H).
0℃에서 THF(16 ml)중의 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.1 g, 1.28 mmol) 용액에 아세트산(1.46 ml, 25.6 mmol)과 THF(12.8 ml, 1 M, 12.8 mmol)중의 플루오르화 테트라부틸암모늄을 차례로 조금씩 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하여 부피가 반으로 될 때까지 용매를 증발시켜 농축하였다. 에틸 아세테이트로 잔류물을 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 두번, 물로 한번 그 다음 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연마시키고, 여과시킨 다음, 진공하에서 건조하여 알릴(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실레이트(800 mg)를 수득하였다.
NMR:(DMSO, 80℃): δ 1.2(d,3H); 2.00-2.10(br,H); 2.85-2.95(br,1H); 3.50-3.60(br,1H); 3.80(d,1H); 3.95-4.05(br,2H); 4.15-4.25(br,1H); 4.50-4.75(m,5H); 5.15-5.40(br,6H); 5.75(d,1H); 5.80-6.05(m,2H); 6.75(d,1H); 7.60(d,1H); 7.50 및 8.00(2×br,4H).
Claims (12)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르 :상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; Z는 카르복시, 설폰산, 테트라졸-5-일 또는 C1-4알킬설포닐카르바모일 (-CONHSO2C1-4알킬)이고 ; A는 페닐 또는 티에닐 고리이며; 및 A는 임의로 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬S(O)n-(이때, n은 0~2임), C1-4알카노일아미노, C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알킬카르바모일, N-C1-4알칸설폰아미도 및 테트라메틸렌 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 추가로 치환된다.
- 제1항에 있어서, R1은 1-히드록시에틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물 :상기 식에서, R2, Z, A 및 A 상의 임의의 치환체는 제1항에서 정의된 바와 같다.
- 제3항에 있어서, Z가 카르복시인 화합물.
- 제3항에 있어서, A상의 임의의 치환체가 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 카르바모일, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산; (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산; 또는 (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)펜-2-엠-3-카르복실산인 화합물; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항생제.
- 하기 일반식(Ⅴ) 화합물의 보호기를 제거하고, 그 후에 필요에 따라, (i) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키고, (ii) 이를 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서, A는 제1항에서 정의된 바와 같고; R10은 R2기 또는 아미노 보호기이며; R13은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸기이고; R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R12는 수소 또는 아미노 보호기이고, R18은 Z 또는 보호된 Z기 이고, 이때 A 상의 임의의 치환체는 임의로 보호되며; 하나 이상의 보호기가 존재한다.
- 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 (Ⅶ)의 화합물을 반응시키고 그 후에 필요에 따라, (i) 임의의 보호기를 제거하고 ; (ii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키고 ; (iii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 제8항에서 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서, A, R10, R11, R12, R13, R18및 A 상의 임의의 치환체는 제8항에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기이며, 임의의 작용기는 임의적으로 보호된다.
- 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물:상기 식에서, A는 제1항에서 정의된 바와 같고; R10은 R2기 또는 아미노 보호기이며; R13은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸기이고; R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R12는 수소 또는 아미노 보호기이고, R18은 Z 또는 보호된 Z기 이고, 이때 A 상의 임의의 치환체는 임의로 보호되며; 하나 이상의 보호기가 존재한다.
- 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 고리화시키고; 그 후에 필요에 따라, (i) 임의의 보호기를 제거하고 ; (ii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키고 ; (iii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 제8항에서 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서, A, R10, R11, R12, R13, R18및 A 상의 임의의 치환체는 제8항에서 정의된 바와 같고, R14, R15및 R16은 각각 아릴 및 C1-6알콕시 중에서 선택되며; 이때, 임의의 작용기는 임의적으로 보호된다.
- 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물:상기 식에서, A, R10, R11, R12, R13, R18및 A 상의 임의의 치환체는 제8항에서 정의된 바와 같고, R14, R15및 R16은 각각 아릴 및 C1-6알콕시 중에서 선택되며; 이때, 임의의 작용기는 임의적으로 보호된다.
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