JPH08245623A

JPH08245623A - 抗生化合物

Info

Publication number: JPH08245623A
Application number: JP8006618A
Authority: JP
Inventors: Patrice Koza; パトリス・コザ; Jean-Jacques Lohmann; ジャン−ジャック・ローマン
Original assignee: Zeneca Pharma SA; Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca SAS; Syngenta Ltd
Priority date: 1995-01-18
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1996-09-24
Also published as: US5719139A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規な抗生物質、その製造方法、その製造に
おける中間体、治療剤としてのその使用、及びそれらを
含む医薬組成物を提供する。【解決手段】下記式(I) (式中、 R¹は、水素、任意に置換された：アシルアミ
ノ、C1-6アルキルなどであり；R²は、水素またはC1-6ア
ルコキシであり；あるいはR¹とR²とは、一緒に任意に置
換されたC1-6アルキレンを形成し；R³及びR⁵は、独立に
水素またはC1-6アルキルであり；R⁴及びR⁶の1つは水素
もしくはC1-4アルキルであり、もう一方は多数の基から
選択される）の化合物、または薬学的に許容できるその
塩もしくはインビボで加水分解可能なそのエステル、そ
の製造方法、その製造における中間体、治療剤としての
その使用、及びそれらを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、9-オキソ-1-アザ
ビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボン酸化合
物、その製造方法、その製造における中間体、治療剤と
してのその使用、及びそれらを含む医薬組成物に関す
る。本発明の化合物は、β-ラクタム抗生物質であっ
て、慣用的に抗生物質で治療される任意の病気、例えば
ヒトを含む哺乳類における細菌の感染の治療において使
用することができる。

【０００２】

【従来技術および発明が解決しようとする課題】β-ラ
クタム抗菌化合物の公知の種類としては、セファロスポ
リン、カルバセフェム、オキサセフェム、カルバペネム
及びペネム等がある。本発見の以前には、本発明の環系
が抗菌特性を有するとは知られていなかった。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本明細書に記載する化合
物は以下の命名法に従って命名する。

【化７】

【０００４】従って、本発明は、式(I)の化合物、また
は薬学的に許容できるその塩もしくはインビボで加水分
解可能なそのエステルを提供する。

【化８】式中、 R¹は、水素、任意に置換された：アシルアミ
ノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、C1-6アルキ
ルアミノ、ジ-(C1-6アルキル）アミノ、C1-6アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカ
ルボニル、またはジ-(C1-6アルキル）アミノカルボニル
であり；R²は、水素またはC1-6アルコキシであり；ある
いはR¹とR²とは、一緒に任意に置換されたC1-6アルキレ
ンを形成し；R³及びR⁵は、独立に水素またはC1-6アルキ
ルであり；R⁴及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4アルキル
であり、もう一方は水素、シアノ、C1-4アルキルカルボ
ニル、C1-4アルコキシカルボニル、ベンゾイル、C1-4ア
ルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、ニトロ、クロ
ロ、ブロモ、任意に置換されたC1-10アルキル、任意に
置換されたアリール、式-SR⁷の基から選択され、ここで
R⁷は、任意に置換された：C1-10アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シ
クロアルキルC1-3アルキル、アリール、アリールC1-3ア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-3アルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1-3アルキル
であり;あるいは、R⁴及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4ア
ルキルであり、もう一方が式-OR¹⁸のものであり、ここ
でR¹⁸ は水素、任意に置換された：C1-6アルキル、アリ
ール、C1-6アルカノイルもしくはアリールカルボニルで
あり；あるいは、R⁴及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4ア
ルキルであり、もう一方が式-N(R¹⁹)R²⁰のものであり、
ここでR¹⁹及びR²⁰は独立に水素、任意に置換されたC1-6
アルキル、C1-6アルカノイル、アリールC1-3アルカノイ
ル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルC1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1
-3アルキル、アリールC1-3アルキル、シクロアルキルま
たはシクロアルキルC1-3アルキルであり；あるいは、R⁴
及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4アルキルであり、もう
一方が式-CH₂R²¹のものであり、ここでR²¹ はアリール
または式-SR⁷、-OR¹⁸もしくは-N(R¹⁹)R²⁰のものであ
り、ここでR⁷及びR¹⁸〜R²⁰は上記に定義したものであ
る。

【０００５】任意に置換されたR¹及びR² 基の炭素原子
のための適当な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキ
ル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルカノイル、カルボキ
シ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルスルフィ
ニル、C1-4アルキルスルホニル、トリアゾリル及びテト
ラゾリルが挙げられる。

【０００６】任意に置換されたR⁴及びR⁶基のための適当
な置換基としては、ヒドロキシ、ハロ、C1-4アルコキ
シ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-(C1-6ア
ルキル）アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-4アルコ
キシカルボニル、カルボキシ、イミノC1-6アルキル、C1
-6アルキルイミノC1-4アルキル、イミノメチル、C1-6ア
ルキルイミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフ
ィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールC1-4アルカ
ノイル、アリールオキシアルカノイル、オキソ、式-N=C
(R⁸)R⁹、-N(R¹⁰)C(R¹¹)=NR¹²、-C(N(R¹³)R¹⁴）=NR¹⁵、-
CON(R¹⁶)R¹⁷の基が挙げられ、ここでR⁸はアミノ、C1-4
アルキルミノまたはジ-(C1-4アルキル）アミノであり；
R⁹〜R¹⁵ は独立に水素またはC1-4アルキルであり；R¹⁶
は、水素またはC1-4アルキルであり；R¹⁷は、水素、C1-
4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルC1-3アルキル
である。好ましくはR¹は、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アル
キルチオ、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルフィニ
ル、C1-6アルキルスルホニル、トリアゾリル、テトラゾ
リルまたはアシルアミノによって任意に置換されたアル
キルである。最も好ましくはR¹が、ハロまたはヒドロキ
シによって任意に置換されたC1-4アルキルまたは式R⁵⁰-
C(=N-OR⁵¹)- のものである。R⁵⁰及びR⁵¹は以下に定義す
る。

【０００７】特にR¹は1-ヒドロキシエチル、1-フルオロ
エチルまたはヒドロキシメチルである。別の形態におい
てはR¹は、2-(2-アミノチアゾール−4-イル)-2-(1-カル
ボキシ-1-メチルエトキシイミノ）アセトアミドであ
る。好ましくはR²は水素である。好ましくはR³は水素ま
たはメチルである。好ましくはR⁵は水素である。

【０００８】好ましくはR⁴及びR⁶の1つは水素であり、
もう一方は水素、任意に置換されたC1-10アルキル、任
意に置換されたアリール、式-S(O)nR⁷の基（nは0 、1
または2であり、R⁷は任意に置換された：C1-6アルキル
またはヘテロシクリルであり、C1-6アルキル上の任意の
置換基は、アミノ、C1-4アルキルミノ、ジ-(C1-4アルキ
ル) アミノ、または式：-N=C(R⁸)R⁹、-N(R¹⁰)C(R¹¹)=N-
R¹²及び-C(N(R¹³)R¹⁴)=N-R¹⁵のものから選択され、ここ
でR⁸〜R¹⁵は上記に定義したものであり、ヘテロシクリ
ル基上の任意の置換基は、C1-4アルキル、カルボキシ、
C1-4アルコキシ、カルボニル、-CON(R¹⁶)R¹⁷から選択さ
れ、R¹⁶及びR¹⁷は上記に定義したものである）、式-OR
¹⁸のもの（R¹⁸は上記に定義したもの）、式-N(R¹⁹)R²⁰
のもの（R¹⁹及びR²⁰は独立に水素、C1-4アルキル、C1-4
アルカノイル及びアリールから選択される）または式-C
H₂R²¹のもの（R²¹は上記に定義したもの）から選択され
る。

【０００９】特に、R⁴及びR⁶の1つは、式-SR⁷のもので
ある。特にR⁷は式

【化９】のものであり、式中、p は1または2であり、qは1または
2であり、R²²は水素またはC1-4アルキルであり、R²³は
水素、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、-CON(R
¹⁶)R¹⁷であり、R¹⁶及びR¹⁷は独立に水素、C1-4アルキ
ル、フェニルまたはチエニルである。特に、R¹⁶またはR
¹⁷がフェニルまたはチエニルであるとき、フェニルまた
はチエニル基は、少くとも1つのカルボキシ置換基によ
って置換されている。

【００１０】もう一つの形態においては、R⁴及びR⁶の1
つは式-S(O)nR⁷のものであり、nは0または2 であり、R⁷
は任意に置換されたC1-6アルキルである。最も好ましく
はR⁴及びR⁶の1つはC1-4アルカノイルオキシまたは式-S
(O)nR⁷のものであり、nは0または2であり、 R⁷が任意に
アミノによって置換されたC1-6アルキルであるか、ある
いは、R⁴及びR⁶の1つが式-SR⁷のものであり、R⁷が式：

【化１０】のものであり、式中、R²⁴は水素またはC1-4アルキルで
あり、Ａはフェニルまたはチエニル環であり；R²⁵及びR
²⁶は同じであるかまたは異なり、水素、ハロ、シアノ、
C1-4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4
アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホ
ニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4アルキ
ルアミノスルホニル、カルバモイル、C1-4アルキルカル
バモイル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル、トリフルオ
ロメチル、スルホン酸、アミノ、C1-4アルキルアミノ、
ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-
4アルカノイル(N-C1-4アルキル）アミノ、C1-4アルカン
スルホンアミド、及びC1-4アルキルS(O)n-(nは0、1また
は2である) から選択される。

【００１１】「アルキル」は、本明細書で使用される場
合、直鎖及び枝分れ鎖置換基、例えばメチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びイソブチルを
含む。「アリール」は本明細書では、任意に置換された
フェニルまたはナフチルを示すのに使用される。

【００１２】「ヘテロアリール」は本明細書では、任意
に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4
の環ヘテロ原子を有する、好ましくは5もしくは6員のモ
ノまたは8〜10員のビ芳香族基を示すのに使用される。
例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジア
ゾリル、イミダジル、ピロリル、イソチアゾリル、キノ
リル、イソキノリル、キノキサリニル、キノキサリニル
及びシンノリニルである。「C3-10シクロアルキル」
は、本明細書では、任意に置換された、飽和炭素環式環
系を示すために使用される。例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであ
る。

【００１３】「ヘテロシクリル」は、本明細書では、任
意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される1
〜4の環ヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分的に飽
和した5〜6員のモノまたは8〜10員の二環系を示すのに
使用される。例えば、ピペリジル、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル
及びイミダゾリニルである。用語「アシルアミノ」は、
式-NHC(O)-R'の化合物を含み、ここでR'は任意に置換さ
れた：C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールC1-4アルキルであり、あるいは式
R⁵⁰-C(=N-OR⁵¹)- のもの（R⁵⁰はフェニルまたはヘテロ
アリールであり、R⁵¹は水素または任意に置換されたC1-
6アルキルもしくはベンジルである）である。

【００１４】特に「アシルアミノ」は、式R⁵⁰-C(=N-OR
⁵¹)- のものであり、R⁵⁰が2-アミノチアゾール-4-イ
ル、5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルまたは2-ア
ミノオキサゾール-4-イルであり、R⁵¹がC1-6アルキルま
たはカルボキシC1-6アルキルである。アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクリル及びC3-10シクロアルキルの
ための置換基の例は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アル
キル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル
アミノ、ジ-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルコキシカ
ルボニル、スルホ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバ
モイル、ジ-(C1-4アルキル）カルバモイル、C1-4アルカ
ノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アル
キルスルフィニル及びC1-4アルキルスルホニルが挙げら
れる。

【００１５】本発明は、式(I) の化合物のエピマー、ジ
アスレテオマー及び互変異性体形態のすべてを包含する
ものであり、7- 位置での絶対立体化学は式(I)中に示
す。結合が楔型によって表される場合は、これは3次元
においてその結合が紙面から手前に向いていることを示
し、結合が斜線で示されている場合は、これは3次元に
おいてその結合が紙面の後ろに向いていることを示す。

【００１６】本発明の特定の化合物は、(7R,8S)-5-アセ
トキシ-8-(1-ヒドロキシエチル)-9-オキソ-1-アザビシ
クロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボン酸；(7R,8S)-8
-((1R)-1-ヒドロキシエチル）-5-メチルチオ-9-オキソ-
1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボン
酸；(7R,8S)-8-((1R)-1-ヒドロキシエチル）-5-メタン
スルホニル-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-
ジエン-2-カルボン酸；(7R,8S)-5-(2-アミノエチルチ
オ）-8-((1R)-1-ヒドロキシエチル）-9-オキソ-1-アザ
ビシクロ[5.2.0]-2,4-ジエン-2-カルボン酸；もしくは
(7R,8S)-5-(2-アミノエチルスルホニル）-8-((1R)-1-ヒ
ドロキシエチル）-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]-2,
4-ジエン-2-カルボン酸；またはそれらの薬学的に許容
できる塩である。

【００１７】適当な薬学的に許容できる塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩のよう
な酸付加塩、及びリン酸及び硫酸により形成された塩が
挙げられる。もう一つの形態においては適当な塩は、塩
基の塩であり、例えば、例えばナトリウムまたはカリウ
ムのようなアルカリ金属の塩、例えばカルシウムまたは
マグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、例えばト
リエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-
エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,
N-ジベンジルエチルアミンのような有機アミンの塩、あ
るいは例えばリシンのようなアミノ酸の塩である。いう
までもなく、一以上の塩形成カチオンが存在し得、これ
はカルボン酸官能基の数と前記カチオンの価数に依存す
る。好ましい薬学的に許容できる塩は、ナトリウム及び
カリウム塩である。しかし、製造の間に塩の単離を容易
にするためには、薬学的に許容できるかどうかに関わり
なく選択された溶媒中で可溶性が低い塩が好ましいこと
があり得る。

【００１８】インビボで加水分解可能なエステルは、ヒ
トの体内で中で加水分解しその親化合物を生成する薬学
的に許容できるエステルである。そのようなエステル
は、試験動物に試験する化合物を例えば静脈内投与し、
その後試験動物の体液を調べることにより確認すること
ができる。適当なインビボ加水分解可能なエステルは、
カルボキシについては、C1-6アルコキシメチルエステ
ル、例えばメトキシメチルエステル、C1-6アルカノイル
オキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチ
ル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボ
ニルオキシ-C1-6アルキルエステル、例えば1-シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシエチルエステル；1,3-ジ
オキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば5-メチル-
1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；、及びC1-6アルコ
キシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1-メトキ
シカルボニルオキシエチル等であり、本発明の化合物中
の任意のカルボキシ基において形成され得る。ヒドロキ
シについての適当なインビボ加水分解可能なエステル形
成基としては、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、
C1-4アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル
及びフェニルアセチル等が挙げられる。

【００１９】式(I)の化合物または薬学的に許容できる
その塩もしくはインビボ加水分解可能なそのエステル
を、ヒトを含む哺乳類の特に感染を治療する際の治療的
処理のために使用するためには、通常、標準的な医薬品
実務に従って医薬組成物として配合する。従って、もう
一つの形態においては、本発明は、式(I)の化合物また
は薬学的に許容できるその塩もしくはインビボ加水分解
可能なそのエステル及び薬学的に許容できるキャリヤを
含む医薬組成物を提供する。

【００２０】本発明の医薬組成物は、治療を必要とする
疾患状態に標準的な方法で、例えば経口、経直腸、ある
いは非経口投与により投与することができる。これらの
目的のためには本発明の化合物は、当分野で公知の手段
により例えばタブレット、カプセル、水性または油性の
溶液もしくは懸濁液、エマルション、分散可能な粉末、
座薬、殺菌された注射可能薬な水性または油性の溶液又
は懸濁液の形態に配合することができる。本発明の化合
物は、本発明の化合物を単独あるいは乾燥混合物として
含み得る、乾燥粉末充填バイアルとして形成し得る。例
えば、本発明の酸性の化合物はアルカリ金属炭酸塩また
は重炭酸塩と乾式混合することができる。単独または混
合物としての本発明の化合物と標準的な賦形剤との凍結
乾燥配合物も可能である。標準的な賦形剤としては、構
造形成剤、凍結保護剤及びpH改変剤等があり、例えばマ
ンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、
塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マルトー
ス、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（BSA）、グリシ
ン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジン（PV
P)、セルロース誘導体、グルタミン、イノシトール、グ
ルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリン、及びそ
の他アミノ酸及び緩衝剤、例えばリン酸水素二ナトリウ
ム及びクエン酸カリウムである。

【００２１】本発明の医薬組成物は、その他の臨床上有
用な抗菌薬（例えば他のβラクタムあるいはアミノグリ
コシド）、β‐ラクタマーゼ阻害剤（例えばクラブラン
酸）、腎尿細管ブロッキング剤（例えばプロベネシド）
及び代謝酵素阻害剤（例えばデヒドロペプチダーゼ阻害
剤、例えばシラスタチンのようなZ-2-アシルアミノ-3-
置換プロペノエート) 、及び腎臓に対する有害な作用を
軽減するN-アシル化アミノ酸（例えばEP-A-178911 を参
照）から選択された一以上の公知の薬剤を、本発明の化
合物に加えて含むことができ、あるいはそれらと共に投
与することができる。本発明の適当な医薬組成物は、単
位投与形態の経口投与に適したものであり、例えば100
mg〜1 gの本発明の化合物を含むタブレットあるいはカ
プセルである。

【００２２】好ましい本発明の医薬組成物は、静脈内、
皮下あるいは筋肉内注射に適するものであり、例えば本
発明の化合物を1 〜50% w/w 含む殺菌注射剤である。水
中の1%溶液として構成され、凍結乾燥され、0.9 % の塩
化ナトリウム水溶液を加えて必要な濃度、好ましくは1
mg〜10 mg/mlとすることができる組成物の具体的な例は
以下のものである。

【００２３】組成物１実施例１の化合物 50 mg化合物２実施例１の化合物 50 mg グリシン 31 mg

【００２４】本発明の医薬組成物は通常、イミペネムの
臨床使用に相関する本発明の化合物の作用の強度と期間
のための投与レベルについて得たイミペネムの必要許容
量に使用されるものと同じ一般的方法で、細菌により起
こされる感染を制圧するためにヒトに投与される。従っ
て、各患者は一日に0.05〜5 g 、好ましくは0.1〜2.5g
の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を
投与され、組成物は日に1〜4回投与される。静脈内、皮
下または筋肉内投与量は、大量注射により投与してもよ
い。あるいは、静脈内投与量は、一定期間の連続的な輸
液により与えてもよい。あるいは各患者は、毎日の非経
口投与量にほぼ等しい毎日の経口投与量を受ける。従っ
て、適当な毎日の投与量は、本発明の化合物の0.05〜5
gであり、組成物は日に1〜4回投与される。

【００２５】また別の形態においては、本発明は、式(I
I)：

【化１１】の化合物を脱保護すること、そしてその間及びその後必
要に応じて、(i) 薬学的に許容できる塩を形成するこ
と、(ii) エステル化してインビボで加水分解可能なエ
ステルを形成することを含む、式(I)の化合物または薬
学的に許容できるその塩もしくはインビボで加水分解可
能なそのエステルの製造方法を提供する。

【００２６】式中、R³及びR⁵は上記に定義したものであ
り、R³⁰はR¹または保護されたR¹であり、R³¹はR²である
か、あるいはR³⁰及びR³¹は一緒に任意に置換されたC1-6
アルキレンであり、任意の置換基は任意に保護されてお
り、R³²はR⁴または保護されたR⁴であり、R³³は、R⁶また
は保護されたR⁶であり、-COOR³⁴は、カルボキシまたは
保護されたカルボキシであり、式中少くとも１つの保護
基が存在する。

【００２７】保護基は一般に、対象の基の保護に適当な
ものとして文献中に記載されたものあるいは熟練した化
学者に知られたものの任意のものから選択され、慣用の
方法により導入することができる。保護基は、対象の保
護基の除去に適当なものとして文献中に記載された方法
あるいは熟練した化学者に知られた方法の任意の便利な
方法により除去することができ、そのような方法は、分
子中のいずれかの基に与える障害を最小のものとして保
護基を効果的に除去するように選択する。

【００２８】式IIの化合物は新規であり、本発明のもう
１つの形態を形成するものである。保護基の具体例を下
記に示すが、便宜上、「低級」はそれが使用される基が
好ましくは１〜４の炭素原子を有することを示す。これ
らの例は全てを挙げたものではないことが理解されよ
う。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合も同
様に全てを挙げたものではない。具体的に示していない
保護基の使用及び脱保護の方法ももちろん本発明の範囲
内である。

【００２９】カルボキシル保護基は、エステル-形成脂
肪族もしくは芳香族脂肪族（araliphatic）アルコール
またはエステル-形成シラノールの残基とすることがで
きる（前記アルコールまたはシラノールは好ましくは1
〜20の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例として
は、直鎖または枝分れ鎖の（1-12C)アルキル基（例え
ば、イソプロピル、t-ブチル）；低級アルコキシ低級ア
ルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、
イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級ア
ルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-
エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アル
キル基（例えば、 p-メトキシベンジル、o-ニトロベン
ジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジ
ル）；トリ (低級アルキル）シリル基（例えば、トリメ
チルシリル及びt-ブチルジメチルシリル）；トリ (低級
アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチル
シリルエチル）；及び（2-6C)アルケニル基（例えば、
アリル及びビニルエチル）等が挙げられる。

【００３０】カルボキシル保護基の除去に特に適する方
法は、例えば酸、塩基、金属、あるいは酵素により触媒
される加水分解を含む。ヒドロキシル保護基の例として
は、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカ
ノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボ
ニル基（例えば、t-ブトキシカルボニル）；低級アルケ
ニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボ
ニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、ベンゾイルオキシカルボニル、p-メトキシベンジル
オキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級ア
ルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、t-ブチルジ
メチルシリル）及びアリール低級アルキル（例えば、ベ
ンジル）基が挙げられる。

【００３１】アミノ保護基の例としては、ホルミル、ア
ラルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、例え
ば、p-メトキシベンジル、ニトロベンジル及び2,4-ジメ
トキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ-p- ア
ニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカル
ボニル（例えば、t-ブトキシカルボニル）；低級アルケ
ニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニ
ル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシ
カルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル及びt-ブチルジメチルシリ
ル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリ
デン及び置換ベンジリデン基等が挙げられる。ヒドロキ
シ及びアミノ保護基の除去に適当な方法は、例えば酸、
塩基、金属、あるいは酵素により触媒される加水分解を
含み、p-ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に
ついては水素化、o-ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような基については光分解によるものが含まれる。p-ニ
トロベンジル基の除去のための好ましい方法は、パラジ
ウム触媒を使用した水素化あるいは水性酸媒体中での亜
鉛粉末での処理である。

【００３２】本発明のもう一つの形態においては、式
(I) 及び(II)の化合物を以下により製造することができ
る。 a) R⁴が式-SR⁷である式(I) の化合物、あるいはR³²が
式-SR⁷'のものでR⁷'がR⁷または保護されたR⁷である式(I
I)の化合物については、式HSR⁷'の化合物（化合物Ｂ）
を式(III)

【化１２】（式中、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴は上記に定義し
たものであり、Lは脱離基である）の化合物と反応さ
せ、 b) R⁴が式-OR¹⁸のものである式(I)の化合物、あるいは
R³²が式-OR¹⁸'のものでR¹⁸'がR¹⁸または保護されたR¹⁸
である式(II)の化合物については、式HOR¹⁸'の化合物
（化合物Ｄ）を、L、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴が
上記に定義したものである式(III) の化合物と反応さ
せ、 c) R⁴が式-N(R¹⁹)R²⁰のものである式(I)の化合物、あ
るいはR³²が式-N(R¹⁹')R² ⁰'のものであって-N(R¹⁹')
R²⁰'が-N(R¹⁹)R²⁰または保護された-N(R¹⁹)R²⁰である式
(II)の化合物については、 i) 式HN(R¹⁹')R²⁰'の化合物（化合物Ｅ）を、L、R³、R
⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³ ⁴が上記に定義したものである
式(III)の化合物と反応させ、もしくは ii) R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴が上記に定義したも
のである式(IIIA)

【化１３】の化合物を式(I)または(II)の化合物に変換し、 d) R⁴が任意に置換されたC1-10アルキル、任意に置換
されたアリールまたは式-CH₂R²¹のものである式(I)の化
合物、あるいはR³²が任意に置換されたC1-10アルキル、
任意に置換されたアリール、保護された置換C1-10アル
キル、保護されたアリールまたは式-CH₂R²¹'のものであ
ってR²¹'がR²¹または保護されたR²¹である式(II)の化合
物については、式R³⁵R³⁶R³⁷SnR³⁸の化合物（化合物Ｆ）
を、L、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴が上記に定義し
たものである式(III) の化合物と反応させ、ここでR³⁵
〜R³⁷はC1-6アルキルであり、R³⁸が任意に置換されたC1
-1Oアルキル、アリールまたは式-CH₂R²¹'のものであ
り、 e) R³、R⁵、R³⁰〜R³⁴が上記に定義されたものであり、
R⁴⁰〜R⁴²が独立にC1-6アルコキシ、フェニル及びフェノ
キシから選択され、任意のフェニル基がC1-3アルキルま
たはC1-3アルコキシで任意に置換されている式(IV)

【化１４】の化合物を環化し、ここで官能基は任意に保護されてい
るものであり、そしてその間及びその後必要に応じて、
(i) 保護基を除去し、(ii) 薬学的に許容できる塩を
形成し、(iii) エステル化してインビボで加水分解可能
なエステルを形成する。

【００３３】適当には、式IIIの化合物においてLはスル
ホネートのようなヒドロキシ基の反応性エステル（例え
ばC1-6アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ）、あるいはリン酸エステル（例え
ばジフェニルリン酸エステルのようなジアリールリン酸
エステル）である。好ましくはLはトリフルオロメタン
スルホニルオキシである。

【００３４】式(III)の化合物と化合物Ｂ、Ｄ及びＥと
の間の反応は、求核試薬によるカルバペネム中の脱離基
の移動についてカルバペネム技術で知られている条件下
で実施することができる。例えばEP-A-430037、WO 91/1
4687、EP-A-405774及びUS 4530841を参照。一般には、
塩基の存在下に不活性な有機溶媒中で、式(III)の化合
物を化合物Ｂ、ＤまたはＥと反応させる。例えば、式(I
II) 及びＢの化合物の間の反応は、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリルまたはベンゼンのよう
な不活性有機溶媒中で、脂肪族三級アミンのような塩基
の存在下で、-40 ℃〜50℃の温度範囲で好適に実施され
る。

【００３５】式(III) の化合物と化合物Ｆとの間の反応
は、テトラヒドロフランのような非プロトン性極性溶媒
中で、塩化亜鉛のような金属ハロゲン化物、Pd₂(DBA).C
HCl₃のようなパラジウム化合物、トリ（2,4,6-トリメト
キシフェニル）ホスフィンのようなホスフィンの存在下
に好適に実施される。例えば、カルバペネム技術におけ
るEP-A-444889を参照。化合物（IIIA）の式(I)または(I
I)の化合物への変換は、カルバペネム分野においてアジ
ドのアミンへの変換について知られている条件下で実施
することができる。例えば、US 4310538を参照。式(II
I)、(IIIA)及び(IV)の化合物は新規であり、本発明の別
の形態を構成するものである。式（IIIA）の化合物は、
式(III)の化合物をアジド源、例えばHN₃あるいはNaN₃と
反応させることにより製造することができる。

【００３６】式(III)の化合物は、式(V)の化合物から製
造することができる。

【化１５】式中、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴は上記に定義した
ものである。例えば、Lがスルホナートまたはリン酸エ
ステルである場合は、式(V)の化合物をLの反応性誘導体
と反応させる。適当な反応性誘導体は、例えばメタンス
ルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物、p-トルエンスルホン酸無水物のような酸無水物、メ
タンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリ
ド及びジフェニルクロロホスフェートのような酸塩化物
等である。反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
またはアセトニトリルのような不活性溶媒中で、例えば
トリエチルアミンである脂肪族三級アミンのような塩基
の存在下で、-78℃〜30℃の温度範囲で好適に実施され
る。

【００３７】式(V)の化合物は、スキームＩに概略を示
したように製造することができる。スキームＩ

【化１６】式中、式(IX)の化合物は、式R³⁴OC(O)CHOまたはR³⁴OC
(O)CH(OH)₂のものであり、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³、R³⁴
及びR⁴⁰〜R⁴² は上記に定義したものであり、R³⁹はC1-6
アルキルであり、R⁴³はハロゲン原子であり、L¹は脱離
基であり、P¹は保護基であり、(XI)はハロゲン化剤であ
る。

【００３８】式(VI)及び(VII)の化合物の間の反応は、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオ
キサンまたはアセトンのような有機溶媒中で-100℃〜50
℃の温度範囲で実施することができる。適当な保護基
（P¹）はシリル保護基、例えばトリメチルシリルであ
る。適当な脱離基は例えばアセトキシである。式(VIII)
及び(IX)の化合物の間の反応は、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトンのような溶
媒中で、高い温度、例えば40℃〜100℃で、トリエチル
アミンのような塩基の存在下で好適に実施される。

【００３９】式(X)の化合物の式(XII)の化合物への変換
における適当なハロゲン化剤は、Ｎ‐ブロモスクシンイ
ミド及びスルホニルクロリド等である。適当な条件は当
分野で知られており、例えば、THFのような不活性有機
溶媒を-30 ℃〜周囲温度の温度範囲で使用する。化合物
(XII)は、単離するかその場でそのイリドに変換するこ
とができる。式PR⁴⁰R⁴¹R⁴²及び(XII) の化合物間の反応
は、アセトニトリル、ジクロロメタン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフランあるいはトルエンのような不活
性溶媒中で、20℃〜還流温度の範囲で通常実施される。
結果として生ずるホスホニウム化合物は、単離するかそ
の場で脱プロトン化して式(XIII)の化合物を生成するこ
とができる。

【００４０】式(XIII)の化合物の-C(R⁵)=CR³³(OR³⁹)基
は、例えばp-トルエンスルホン酸一水和物でアルデヒド
またはケトンに加水分解される「マスクされたアルデヒ
ドまたはケトン」である。そのアルデヒドまたはケトン
化合物のその場での環化により、式(V)の化合物が生成
される。その反応は、ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ンのような不活性溶媒中で、80℃〜150℃の温度範囲で
好適に実施される。式(IV)の化合物は、式(XIII)の化合
物の環化について記載したのと同様の条件下で、例えば
p-トルエンスルホン酸一水和物の存在下で環化すること
ができる。

【００４１】式（IV）の化合物は、式（XIV)

【化１７】（式中、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³、R³⁴及びR⁴⁰〜R⁴² は
上記に定義したものである）の化合物から製造すること
ができる。

【００４２】例えば、R³²が炭素原子を介して結合して
いる場合、R³⁴が保護基である式(XIV) の化合物は、2-
ピリジルクロロチオホルマートのような活性化アシル化
剤と反応させ、この活性化中間体をBrMgR³²のような適
当なグリニャール試薬と当分野で知られている標準的条
件の下で反応させることにより式(IV)の化合物に変換す
ることができる。例えば、テトラヒドロフランあるいは
エーテルのような不活性溶媒中で0℃の条件である。別
の例は、米国特許4,260,627号、米国特許4,543,257号、
Tetrahedron, 39, 2531 (1983)及びJ. Med. Chem. 30,
871 (1987)に、関連する反応について記載されている。

【００４３】式(XIV)の化合物はスキームIIに概略を示
したように製造することができる。スキームII

【化１８】式中、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³、R³⁴及びR⁴⁰〜R⁴² は上
記に定義したものであり、Ｘはハロである。

【００４４】式(XV)の化合物及びR³⁴-CO-Xとの間の反応
は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはジクロロメ
タンのような不活性溶媒中で、0℃〜40℃の温度範囲で
好適に実施される。好ましくはＸは塩素である。式(XV
I)及び(XVII)の化合物の間の反応は、当分野でウィッテ
ィヒ反応のために知られている条件下で実施することが
できる。例えば、その条件は式(VI)の化合物の環化のた
めに記載したものである。

【００４５】式PR⁴⁰R⁴¹R⁴²及び(XVIII)の化合物の間の
反応は、当分野で知られている条件下で好適に実施する
ことができ、例えば、トルエン、キシレン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で実施で
きる。典型的には、この反応は、高い温度、例えば60〜
150 ℃で実施される。適当な条件の例については、EP-A
-394991参照。以下の生物学的実験方法、データ及び実
施例は、本発明を例示するものである。

【００４６】抗菌活性本発明の薬学的に許容できるカルバペネム化合物は、病
原菌に対する活性をスクリーニングするのに使用され
る、グラム陰性菌とグラム陽性菌を含む標準的実験用微
生物に対してインビトロでの活性の広い抗菌スペクトル
を有する有用な抗菌薬である。特定の化合物の抗菌スペ
クトル及び力価は標準の試験システムで決定することが
できる。特に、本発明のカルバペネムはβ‐ラクタマー
ゼに対する良好な安定性を示し、哺乳類において特に良
好な排泄半減期を有する。一般に、化合物はイミペネム
に対して有意な改良を示す。また本発明の化合物の抗菌
特性は、従来のテストにおいてインビボで示すことがで
きる。

【００４７】カルバペネム化合物は一般に温血動物に対
して比較的無毒であることが判っており、この一般的所
見は本発明の化合物についてもあてはまる。本発明の化
合物の代表例を細菌の感染に対して保護を与えるのに必
要とされるより過剰な投与量でマウスに投与したが、明
白な毒性症状あるいは投与化合物に起因する副作用は示
されなかった。診断感受性テストを使用した標準的イン
ビトロ試験システムで、以下の結果が代表的な化合物に
ついて得られた。抗菌活性は、10⁴CFU/ スポットの接種
物サイズでの寒天-希釈法により決定される最小阻害濃
度（MIC)で示す。

【００４８】 MIC (μg/ml) 実施例 1 3微生物 Strep. Pneumoniae 8 -大腸菌 DC2 16 4

【００４９】実施例においては、(a) THF はテトラヒド
ロフランを意味し、(b) 溶媒の蒸発は減圧下で行った。

【００５０】

【実施例】

実施例１

【化１９】方法Ａ：(7R,8S)-5-アセトキシ-8-(1-ヒドロキシエチル)-9-オキ
ソ-1-アザビシクロ[5.2. 0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボン
酸 4-メトキシベンジル(7R,8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-
ヒドロキシエチル]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノ
ン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート(29 mg, 0.07 mM)を
ジクロロメタン(3 ml)中に溶解し、-78 ℃に冷却した。
AlC1₃ (6 mg, 0.04 mM)を加えると反応が即座に起こっ
た。リン酸緩衝液(3 ml, PH7) を加え、混合物を周囲温
度に温めた。水相を単離し、溶媒を除去し、残留物をHP
20SS 樹脂(10 ml)上で水で溶出するクロマトグラフィー
にかけて精製した。該当するフラクションを凍結乾燥
し、(7R,8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-
2-カルボン酸を得た(11mg,50%)。

【００５１】Ms(-ve FAB)280(M-H)⁺ Nmr：(90 MHz,D₂O) ：δ1.46(d,3H)；2.37(s,3H)；3.07
-3.21(m,3H)；3.87(m,1H)；5.89(d,1H)；6.02(d,1H)

【００５２】出発材料は以下のように製造した。(3R,4
R)4-アセトキシ-3-[(1R)-(1-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ) エチル)]アゼチジン-2-オン(2 g, 56.96 mM)
を周囲温度でジクロロメタン(150 ml)中に溶解し、4-
メトキシ-2-トリメチルシリルオキシブト-1,3-ジエン
(1.5 ml、7.65 mM)、次いでヨウ化亜鉛(2.2 g 、17 mM)
を加えた。反応混合物を遮光し、15時間攪拌した。混
合物を次に重炭酸ナトリウムの5%水溶液(30 ml)、そし
て次いで水(30 ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル
/ジクロロメタン(1:1)で溶出するシリカ上のクロマトグ
ラフィーによって精製し、(3S,4R)3-((1R)-1-(tert-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-エチル)-4-(4-メトキシ-2-
オキソブト-3-エン-1-イル) アゼチジン-2-オン(0.96
g, 43 %)を得た。

【００５３】Nmr：(90 MHz,CDCl₃)：δ0.07(s,7H)；0.8
7(s,9H)；1.22(d,3H)；2.45-3.10(m,3H) ；3.73(s,3
H)；3.90-4.30(m,2H)；5.57(d,1H)；6.05(brs,1H)；7.6
0(d,1H)

【００５４】(3S,4R)3-((1R)-1-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ) エチル)-4-(4-メトキシ-2-オキソブト-3
-エン-1-イル) アゼチジン-2-オン(100 mg, 0.3 mM)、4
-メトキシベンジルジヒドロキシアセテート(72 mg, 0.3
3 mM)及び2滴のトリエチルアミンのベンゼン(5 ml)中の
混合物を1時間加熱し還流させた。溶媒を蒸発させ、生
成物をエーテルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィ
ーにかけることにより精製し、4-メトキシベンジル2-
[(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)-エチル]-4-[4-メトキシ-2-オキソブト-3-エン-1-イ
ル]-2-アゼチジノン-1-イル]-2-ヒドロキシアセテート
を得た(147 mg, 93 %)。IR (フィルム、NaCl)3310,1745

【００５５】4-メトキシベンジル2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1
-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) エチル]-4-[4-メ
トキシ-2-オキソブト-3-エン-1-イル]-2-アゼチジノン-
1-イル]-2- ヒドロキシアセテート(4.16 g, 8 mM)をTHF
(150 ml)中に溶解し、-20℃に冷却した。2,6-ルチジン
(3 ml, 24 mM)を加え、次に塩化チオニル(0.9 ml,12 m
M) を加えた。混合物を30分にわたって周囲温度に暖め
た。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をベンゼ
ンに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をTHF
(150 ml)中に再溶解し、トリフェニルホスフィン(4.2
g, 16 mM)、2,6-ルチジン(2 ml, 16 mM)及びヨウ化ナト
リウム(0.25 g, 1.6 mM)を連続的に加えた。混合物を周
囲温度で15時間攪拌し、その後濾過し、蒸発させ、酢酸
エチル/シクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカ上でのク
ロマトグラフィーにかけることによって精製し、4-メト
キシベンジル2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tertブチルジメチ
ルシリルオキシ) エチル]-4-[4-メトキシ-2-オキソブト
-3-エン-1-イル]-2-アゼチジンノン-1-イル]-2-(トリフ
ェニルホスホロニリデン) アセテートを得た(4.25 g, 6
6.4%) 。IR( フィルム、NaCl)3450, 1730

【００５６】トルエンスルホン酸(4 mg, 0.03 mM) を、
トルエン(10 ml) 中の4-メトキシベンジル2-[(3S,4R)-3
-[(1R)-1-(tertブチルジメチルシリルオキシ) エチル]-
4-[4-メトキシ-2-オキソブト-3-エン-1-イル]-2-アゼチ
ジノン-1-イル]-2-トリフェニルホスホロニリデン) ア
セテート(240 mg 、0.3 mM) に加え、混合物を50℃に暖
めた。3時間後、混合物を酢酸エチル(40 ml) で希釈
し、5%重炭酸ナトリウム水溶液(20 ml) で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残
留物を酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカカ
ラム(20 ml)上でのクロマトグラフィーにかけることに
よって精製し、4-メトキシベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-
(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) エチル]-5,9-ジオ
キソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2-エン-2-カルボキシ
レートを得た(105 mg, 76.6%) 。

【００５７】Nmr：(90 MHz, CDCl₃)：δ0.05(s,3H)；0.
07(s,3H)；0.86(s,9H)；1.26(d,3H)；2.65-3.00(m,3
H)；3.35(dd,2H) ；3.80(s,3H)；3.90-4.35 (m,2H)；5.
18(brs,2H)；6.10(t,1H)；6.80-6.95(m,2H)；7.23-7.40
(m,2H)

【００５８】トリエチルアミン(77 μl, 0.55 mM) 、次
いで塩化アセチル(23 μl, 0.3 mM)を、氷浴で冷却した
ジクロロメタン(15 ml) 中の4-メトキシベンジル(7R,8
S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-エ
チル]-5,9-ジオキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2-エ
ン-2-カルボキシレート(120 mg, 0.25 mM) 溶液に加え
た。反応が直ちに起こった。溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3)で溶出するシリカカラ
ム上のクロマトグラフィーによって精製し、4-メトキシ
ベンジル(7R,8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ) エチル]-9-オキソ-1-アザビシ
クロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートを得
た(100 mg, 78 %)。

【００５９】Nmr：(300 MHz,CDCl₃) ：δ0.06(s,3H)；
0.07(s,3H)；0.85(s,9H)；1.28(d,3H)；2.15(s,3H)；2.
77(dd,1H) ；2.84-2.87(m,2H) ；3.67(m,1H)；3.80(s,3
H)；4.30(m,1H)；5.21(s,2H)；5.75(d,1H)；6.08(d,1
H)；6.88(d,2H)；7.35(d,2H)¹³ C(300 MHz, CDCl₃)：δ-4.99, -4.47, -0.09, 17.76,
20.73, 22.72, 25.63,40.43, 47.99, 55.16, 65.86, 6
7.24, 112.11, 113.03, 113.29, 127.66, 128.21, 130.
35, 153.15, 159.63, 162.24, 163.54, 169.01

【００６０】メタノール(6 ml)中の4-メトキシベンジル
(7R,8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ) エチル]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.
2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート(88 mg, 0.17
mM) の溶液に塩酸(10滴, 2N) を加えた。6時間後溶媒
を蒸発させ、生成物を酢酸エチル/ジクロロメタン(1:1)
で溶出するシリカ(10 ml)上でのクロマトグラフィーに
よって精製し、4-メトキシベンジル(7R,8S)-5-アセトキ
シ-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-9-オキソ-1-アザビシ
クロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2- カルボキシレートを得
た(29 mg, 39%)。

【００６１】Nmr：(90 MHz,CDCl₃)：δ1.32(d,3H)；2.1
4(s,3H)；2.80-2.97(m,3H)；3.70(m,1H)；3.79(s,3H)；
4.33(m,1H)；5.18(s,2H)；5.74(d,1H)；6.13(d,1H)；6.
87(d,2H)；7.32(d,2H) MS(+ve FAB) 402 (M+H) ⁺

【００６２】方法Ｂ：4-ニトロベンジル(7R,8S)-5-アセ
トキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-9-オキソ-1-アザ
ビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート
(150 mg, 0.36 mmol) を、THF及び水の1:1(v/v)混合物
(25 ml) に周囲温度で溶解した。溶液のpHをpHスタット
で3.6に調節し、亜鉛粉末(285 mg, 4.3mmol) を溶液に
少しずつ加え、その間溶液のpHを2N HClで3.6に維持し
た。15分後、pHを6.5に調節し、懸濁液をセライト上で
濾過し、THFを減圧下で蒸発させた。残った水溶液を、
逆相シリカゲル(Nucleosil C18 10 μ, 3.5 x 20 cm)上
のカラムクロマトグラフィーによって水を溶離液として
精製した。該当するフラクションの凍結乾燥により(7R,
8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-9-オ
キソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボ
ン酸ナトリウム塩を得た(61 mg,56%)。

【００６３】1H NMR (400 MHz, D₂O) δ:1.31 (d,3H);
2.22 (s,3H)；2.94-2.96 (m,2H)；3.01(dd,1H)；3.77
(m,1H)；4.36(m,1H)；5.77(d,1H)；5.84(d,1H) MS (ESI) :303 (MNa)＋

【００６４】出発物質は以下のように製造した。トルエ
ン(500 ml)中の(3S,4R)-3-[(IR)-1-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ) エチル]-4-[(4Z)-メトキシ-2-オキソ
ブト-3-エン-1-イル]-2-アゼチジノン(10g, 30 mmol)、
4-ニトロベンジル-1,1-ジヒドロキシアセテート(7.2 g,
34 mmol)及びトリエチルアミン(1.6 ml, 11 mmol) の
混合物をデーンスターク装置中でモレキュラーシーブ(4
A°) の存在下で6時間加熱して還流させた。追加の4-ニ
トロベンジル-1,1-ジヒドロキシアセテート(1.5 g, 7 m
mol) を反応中に加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をア
セトニトリル/ジクロロメタン(1:9)を溶離液として使用
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、4-ニトロベンジル2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert
-ブチルジメチルシリルオキシ) エチル]-4-[(4Z)-メト
キシ-2-オキソブト-3-エン-1-イル]-2-アゼチジノン-1-
イル]-2-ヒドロキシアセテートを2つのジアステレオイ
ソマーとして得た(8.5 g, 53%)。

【００６５】* より極性の低いジアステレオイソマー：
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.04(s,3H);0.06(s,3H)；
0.85(s,9H)；1.21(d,3H)；2.81-2.96 (m,3H)；3.70(s,3
H)；4.15-4.21(m,2H) ；5.18(d,1H)；5.23(d,1H)；5.44
(d,1H)；5.46(d,1H)；5.59(d,1H)；7.53(d,2H)；8.21
(d,2H)

【００６６】* より極性の高いジアステレオイソマー：
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.03 (s,6H);0.83 (s,9
H)；1.24(d,3H)；2.82(dd,1H)；2.84(d,1H)；3.0(dd,1
H)；3.75(s,3H)；4.06-4.10(m,2H)；4.74(d,1H)；5.33
(d,1H)；5.38(d,1H)；5.58(d,1H)；5.60(d,1H)；7.58
(d,2H)；7.62(d,1H)；8.23(d,2H)

【００６７】THF(300 ml)中の4-ニトロベンジル2-[(3S,
4R)-3-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-エ
チル]-4-[(4Z)-メトキシ-2-オキソブト-3-エン-1-イル]
-2-アゼチジノン-1-イル]-2-ヒドロキシアセテート(8.4
9 g, 15.8 mmol) の溶液に、-20 ℃で2,6-ルチジン(5.5
ml, 47.5 mmol) 及び塩化チオニル(1.7 ml, 24 mmol)
を連続的に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲
温度で30分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をトルエン中に再溶解し、溶液を再び濾過
し、蒸発させた。残留物をTHF(300 ml)中に取り、トリ
フェニルホスフィン(8.3 g, 32 mmol)、2,6-ルチジン
(3.7 ml, 32 mmol) 及びヨウ化ナトリウム(0.5 g, 32 m
mol)を連続的に加えた。反応混合物を1時間周囲温度で
攪拌し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタ
ン/酢酸エチル(8:2)を溶出液として使用するシリカ上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合
物4-ニトロベンジル2-[(3S,4R)-3[(1R)-1-(tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ) エチル]-4-[(4Z)-メトキシ-2-
オキソブト-3-エン-1-イル]-2-アゼチジノン-1-イル]-2
-(トリフェニルホスホルアニリデン) アセテート(7.5
g, 58 %) を得た。

【００６８】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:-0.13 (s,2
H);-0.06 (s,3H)；0.76(s,9H); 1.10(d,3H); 2.52-2.67
(m,2H)；2.88-3.09(m,2H)；3.18-3.40(m,1H)；3.65(s,
3H)；4.72-5.76(複合パターン,3H)；6.68(d,1H)；7.43-
8.25(m,19H)

【００６９】トルエン(280 ml)中の4-ニトロベンジル2-
[(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ) エチル]-4-[(4Z)-メトキシ-2-オキソブト-3-エン-1
-イル]-2-アゼチジノン-1-イル]-2-(トリフェニルホス
ホルアニリデン) アセテート(6.9 g, 8.4 mmol) 及びp-
トルエンスルホン酸一水和物(0.56 g, 2.9 mmol)の溶液
を10分間80℃に加熱し、60℃で5時間攪拌した。追加のp
-トルエンスルホン酸一水和物(0.51 g, 2.7 mmol)を反
応の間に加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸
エチル中に取り、5% NaHCO₃ 水溶液及び水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、
残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(85：15) で溶出
するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-
1-(tert- ブチルジメチルシリルオキシ) エチル]-5,9-
ジオキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2-エン-2-カルボ
キシレートを得た(1.67 g, 41%) 。

【００７０】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.04 (s,3
H);0.07 (s,3H)；0.85(s,9H)；1.26(d,3H)；2.93-3.01
(m,3H)；3.41(ddd,1H)；4.06(m,1H)；4.21(m,1H)；5.30
(d,1H)；5.37(d,1H)；6.18(dd,1H)；7.57(d,2H)；8.22
(d,2H)MS (ESI) :511(MNa+)

【００７１】トリエチルアミン(1.1 ml, 7.5 mmol)、次
いでアセチルクロリド(0.295 ml, 4.1 mmol)を、氷浴で
冷却した無水ジクロロメタン(220 ml)の中の4-ニトロベ
ンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ) エチル]-5,9-ジオキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]
ノン-2-エン-2-カルボキシレート(1.67 g, 3.4 mmol)の
溶液に加えた。5分後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、
ジクロロメタン/酢酸エチル(95：5)で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、4-ニトロベンジル(7R,
8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ) エチル]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]
ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート(1.4 g, 77%)を得
た。

【００７２】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.04 (s,3
H); 0.07(s,3H)；0.85(s,9H)；1.26(d,3H)；2.93-3.01
(m,3H)；3.37(dd,1H)；3.45(dd,1H)；4.06(m,1H)；4.21
(m,1H)；5.31(d,1H)；5.37(d,1H)；6.18(dd,1H)；7.57
(d,2H)；8.22(dd,2H)

【００７３】無水THF(75 ml) 中の4-ニトロベンジル(7
S,8R)-5-アセトキシ-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ) エチル]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.
0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート(1.35 g, 2.5 m
mol)の溶液に、アルゴン下、酢酸(2.18 ml, 38 mmol)及
びN-テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.1M THF溶
液(12 ml, 12.7 mmol)を続けて加えた。反応混合物を周
囲温度で3日間攪拌した。追加の酢酸(0.44 ml, 7.6 mmo
l) 及びN-テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.4 m
l, 25 mmol) を2日後に加えた。THFを蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に取り、溶液を5% NaHCO₃ 水溶液及び水
で続けて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン/酢酸
エチル(1:1)で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、4-ニトロベンジ
ル(7R,8S)-5-アセトキシ-8-[(1R)-ヒドロキシエチル]-9
-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カ
ルボキシレートを発泡体として得た(0.5 g, 47%)。

【００７４】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:1.36 (d,3
H)；2.18(s,3H)；2.86(dd,1H)；2.92-2.94 (m,2H)；3.7
2(m,1H)；4.35(m,1H)；5.35(s,2H)；5.82(dd,1H)；6.22
(d,1H)；7.59(d,2H)；8.23(d,2H) MS (ESI) :439 (MNa)＋

【００７５】実施例２ (7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5- メチルチオ-
9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カ
ルボン酸ナトリウム塩：

【化２０】 DMF(45 ml) 中の4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-
ヒドロキシエチル]-5-メチルチオ-9-オキソ-1-アザビシ
クロ [5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート(179
mg, 0.44 mmol) の溶液に、木炭上の10% パラジウム(8
0 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に1.5時間
攪拌した。触媒を濾過し、有機相を部分的に濃縮し、移
動相としての水中のCH₃CN の勾配(0〜50%)によるHP20SS
樹脂(60ml) 上のクロマトグラフィーによって精製し
た。該当するフラクションの凍結乾燥により部分的に精
製されただけの予想された酸(80 mg) が得られた。固体
を水(6 ml)中に懸濁し、NaHCO₃の飽和水溶液でその溶液
のpHを7.3に調節して溶解した。混合物を次に、水を溶
離液とする逆相クロマトグラフィー(Nucleosil C18 10
μ, 3.5 x 20 cm)によって精製し、凍結乾燥の後、黄色
の固体として標記化合物を得た(36 mg, 32% 収率)

【００７６】1H NMR (400 MHz, D₂O) δ：(d,3H)1.32；
2.34(s,3H)；2.82(ddd,1H)；2.94(d,1H)；2.99(dd,1
H)；3.72(ddd,1H)；4.35(m,1H)；5.66(brd,1H)；5.96
(d,1H) MS(FAB＋ve) ：292 (MNa)+

【００７７】出発物質は以下のように製造した。アセト
ニトリル(15 ml) 中の4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1
R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-5,9-
ジオキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2-エン-2-カルボ
キシレート(1.5 g, 3.07 mmol)の溶液に、0℃でN,N-ジ
イソプロピルエチルアミン(1.1 ml, 6.45mmol)を加え
た。反応混合液を-40℃で冷却し、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物(0.57 ml, 3.38 mmol)を加えた。5分
後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1 ml,
6.45 mmol) を反応混合物に加えた。次いでメチルメル
カプタンを-40 ℃で数秒間溶液に吹き込んだ。混合物を
1.5 時間にわたって周囲温度に暖めた。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を、酢酸エチル/ジクロロメタン3:97で溶出
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製
し、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]-5-メチルチオ-9-オキソ
-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシ
レート(776 mg, 47%) を得た。

【００７８】1HNMR (CDCl₃) δ:0.03 (s,3H);0.07(s,3
H);0.84(s,9H)；1.28(d,3H)；2.32(s,3H)；2.69(ddd,1
H)；2.78(dd,1H)；2.87(d,1H)；3.61(brd,1H)；4.29(m,
1H)；5.30(d,1H)；5.38(d,1H)；5.52(brd,1H)；6.29(d,
1H)；7.60(d,2H)；8.21(d,2H) MS (ESI) :541 (MNa)+

【００７９】無水THF(8 ml) 中の4-ニトロベンジル(7R,
8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) エ
チル]-5-メチルチオ-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]
ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート(213 mg, 0.41 mm
ol) の溶液に、酢酸(0.35 ml)及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中の1.1M溶液
(1.9 ml ；2.04 mmol)を加えた。周囲温度で3日間攪拌
した後、反応混合物を酢酸エチル(20 ml) で希釈し、次
いで5% NaHCO₃ 水溶液と水とで洗浄した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をメチレンクロリドで取った。溶解しな
い物質を濾別し、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-
ヒドロキシエチル]-5-メチルチオ-9-オキソ-1-アザビシ
クロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートと同
定した。濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル/ジクロ
ロメタン3：7で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーで精製し、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-5-メチルチオ-9-オキソ-1-アザビシク
ロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートの他の
バッチを得た (全部で102 mg, 全収率62%)。

【００８０】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:1.37 (d,3
H)；1.87(d,1H)；2.33(s,3H)；2.74(ddd,1H)；2.85(dd,
1H) ；2.93(d,1H)；3.64(dt,1H) ；4.34(m,1H)；5.32
(d,1H)；5.37(d,1H)；5.54(brd,1H)；6.35(d,1H)；7.60
(d,2H)；8.22(d,2H) MS (ESI) :427 (MNa)+

【００８１】実施例３ (7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5- メタンスル
ホニル-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエ
ン-2-カルボン酸ナトリウム塩

【化２１】標記化合物を、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-5-メタンスルホニル-9-オキソ-1-アザ
ビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート
から実施例１、方法Ｂで記載した手順により製造した。

【００８２】1H NMR(400 MHz, D₂O)δ:1.34 (d,3H)；2.
90(ddd,1H)；3.15(s,3H)；3.27(dd,1H) ；3.49(d,1H)；
3.82(m,1H)；4.38(m,1H)；5.78(d,1H)；7.10(dd,1H) MS (ESI) :346 (MNa)+

【００８３】出発物質は以下のように製造した。3-クロ
ロペルオキシ安息香酸 (純度50%, 0.89 g, 2.58 mmol)
を、0 ℃で4-ニトロベンジル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert
-ブチルジメチルシリルオキシ) エチル]-5-メチルチオ-
9-オキソ-1-アザビシクロ[5 2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カ
ルボキシレート (0.67 g, 1.29 mmol)のジクロロメタン
(17 ml)中の溶液に加えた。反応混合物を0 ℃で3時間
攪拌した。溶液を5% NaHCO₃ 水溶液と水とで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物
を、ジクロロメタン/酢酸エチル(85：15) で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、4-ニトロベンジ
ル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ) エチル]-5-メタンスルホニル-9-オキソ-1-アザビ
シクロ[5 2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート
(0.48 g, 67%)を得た。

【００８４】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.02 (s,3
H);0.08 (s,3H)；0.83(s,9H)；1.28(d,3H)；2.64(ddd,1
H)；2.94(s,3H)；2.99(dd,1H)；3.56(d,1H)；3.73(m,1
H)；4.34(m,1H)；5.38(s,2H)；6.14(d,1H)；7.14(dd,1
H)；7.59(d,2H)；8.23(d,2H) MS(ESI) ：573 (MNa)+

【００８５】4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒド
ロキシエチル]-5-メタンスルホニル-9-オキソ-1-アザビ
シクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート
を、4-ニトロベンジル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)エチル]-5-メタンスルホニル-
9-オキソ-1-アザビシクロ [5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-
カルボキシレートから実施例１、方法Ｂで記載したもの
と同様の手順で製造した。

【００８６】1H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1.38(d,3H)；
2.00(d,1H)；2.69(ddd,1H)；2.95(s,3H)；3.04(dd,1H)
；3.62(dd,1H) ；3.73(m,1H)；4.38(m,1H)；5.38(s,2
H)；6.22(d,1H)；7.16(dd,1H) ；7.59(d,2H)；8.23(d,2
H) MS (ESI) :459 (MNa)+; 436 (MH)+.

【００８７】実施例４ (7R,8S)-5-(2-アミノエチルチオ)-8-[(1R)-1-ヒドロキ
シエチル]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-
ジエン-2-カルボン酸；

【化２２】標記化合物を、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)-アミノエチルチオ-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.
2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートから実施例
１、方法Ｂに記載したものと同様の手順により製造し
た。

【００８８】1H NMR (400 MHz, D₂O):δ1.32(d,3H)；2.
83(ddd,1H)；3.00-3.05(m,2H)；3.08-3.20 (m,2H)；3.2
2-3.31(m,2H)；3.72(m,1H)；4.35(m,1H)；5.86(d,1H)；
5.98(m,1H) MS (ESI) :321 (MH)+

【００８９】出発物質は以下のように製造した。4-ニト
ロベンジル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)エチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-アミノエチルチオ]-9-オキソ-1-アザビシ
クロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートを、4
-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル-5,9-ジオキソ-1-アザビシク
ロ[5.2.0]ノン-2-エン-2-カルボキシレートから、メチ
ルメルカプタンの代わりに2-[4-ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ]エタンチオールを使用した以外は実
施例２に記載したものと同様の手順を使用して製造し
た。

【００９０】1H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ:0.03 (s,3H);
0.07(s,3H);0.84 (s,9H)；1.27(d,3H)；2.67(ddd,1H)；
2.79(dd,1H) ；2.88(d,1H)；2.97(t,2H)；3.45(d,1H)；
3.49(d,1H)；3.61(d,1H)；4.29(m,1H)；5.20(brs,2H)；
5.31(d,1H)；5.38(d,1H)；5.80(d,1H)；6.24(d,1H)；7.
50(d,2H)；7.60(d,2H)；8.20-8.23(m,4H) MS(ESI) ：727(MH)+

【００９１】4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒド
ロキシエチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノエチルチオ]-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.
0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートを、4-ニトロベ
ンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)]エチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル) アミノエチル] チオ-9-オキソ-1-アザビシクロ
[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートから実施
例１、方法Ｂに記載したものと同様の手順により製造し
た。

【００９２】1H NMR(400 MHz, CDCl₃)：δ1.37(d,3H)；
2.71(ddd,1H)；2.85(dd,1H) ；2.91-3.02 (m,3H)；3.40
-3.49 (m,2H)；3.69(d,1H)；4.33(m,1H)；5.19(brs,2
H)；5.32(d,1H)；5.37(d,1H)；5.90(d,1H)；6.26(d,1
H)；7.50(d,2H)；7.59(d,2H)；8.22(d,4H)

【００９３】実施例５ (7R,8S)-5-(2-アミノエチルスルホニル)-8-[(1R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-9- オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]-2,
4-ジエン-2-カルボン酸；

【化２３】標記化合物を、4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)-アミノエチルスルホニル]-9-オキソ-1-アザビシ
クロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートから
実施例１、方法Ｂに記載したものと同様の手順により製
造した。

【００９４】1H NMR (400 MHz, D₂O) δ:1.34 (d,3H)；
2.87(ddd,1H)；3.28(dd,1H)；3.41(t,2H)；3.49(d,1
H)；3.63(t,2H)；3.82(m,1H)；4.38(m,1H)；5.78(d,1
H)；7.18(ddd,1H)

【００９５】出発物質は以下のように製造した。4-ニト
ロベンジル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)エチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)アミノエチルスルホニル]-9-オキソ-1-アザ
ビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレート
を、4-ニトロベンジル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ) エチル]-5-[2-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル) アミノエチルチオ]-9-オキソ-1
-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレ
ートから実施例３に記載したものと同様の手順を使用し
て製造した。

【００９６】1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:0.02 (s,3
H);0.07 (s,3H)；0.82(s,9H)；1.28(d,3H)；2.62(m,1
H)；3.00(m,1H)；3.19-3.25(m,2H)；3.52(d,1H)；3.60-
3.76(m,3H)；4.23(m,1H)；5.19(s,2H)；5.38(s,2H)；5.
48(m,1H)；6.12(d,1H)；7.12(dd,1H) ；7.49(d,2H)；7.
59(d,2H)；8.22(d,2H)；8.23(d,2H)

【００９７】4-ニトロベンジル(7R,8S)-8-[(1R)-1-ヒド
ロキシエチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル) アミノエチルスルホニル]-9-オキソ-1-アザビシク
ロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレートを、4-
ニトロベンジル (7R,8S)-8-[(1R)-1-(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ) エチル]-5-[2-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル) アミノエチルスルホニル]-9-オキソ-1
-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボキシレ
ートから実施例１、方法Ｂに記載したものと同様の手順
により製造した。

【００９８】1H NMR (400 MHz, CDCl₃+AcODd₃)δ:1.38
(d,3H)；2.70(ddd,1H)；3.08(dd,1H)；3.22-3.37(m,2H)
；3.59-3.62(m,2H)；3.80(dd,1H) ；4.35(m,1H)；5.18
(brs,2H)；5.36(d,1H)；5.41(d,1H)；6.20(d,1H)；7.12
(dd,1H) ；7.49(d,2H)；7.59(d,2H)；8.20-8.25 (m,4H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者パトリス・コザフランス共和国95022 セルジ・セデックス，ベペ 127，リュ・デ・ショフール１，“ル・ガリアン" (72)発明者ジャン−ジャック・ローマンフランス共和国95022 セルジ・セデックス，ベペ 127，リュ・デ・ショフール１，“ル・ガリアン"

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I)：【化１】 (式中、 R¹は、水素、任意に置換された：アシルアミ
ノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、C1-6アルキ
ルアミノ、ジ-(C1-6アルキル）アミノ、C1-6アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカ
ルボニルまたはジ-(C1-6アルキル）アミノカルボニルで
あり；R²は、水素またはC1-6アルコキシであり；あるい
はR¹とR²とは、一緒に任意に置換されたC1-6アルキレン
を形成し；R³及びR⁵は、独立に水素またはC1-6アルキル
であり；R⁴及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4アルキルで
あり、もう一方は水素、シアノ、C1-4アルキルカルボニ
ル、C1-4アルコキシカルボニル、ベンゾイル、C1-4アル
キルスルホニル、ベンジルスルホニル、ニトロ、クロ
ロ、ブロモ、任意に置換されたC1-10アルキル、任意に
置換されたアリール、式-SR⁷の基から選択され、ここで
R⁷は、任意に置換された：C1-10アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シ
クロアルキルC1-3アルキル、アリール、アリールC1-3ア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-3アルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1-3アルキル
であり;あるいは、R⁴及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4ア
ルキルであり、もう一方が式-OR¹⁸のものであり、ここ
でR¹⁸ は水素、任意に置換された：C1-6アルキル、アリ
ール、C1-6アルカノイルまたはアリールカルボニルであ
り；あるいは、R⁴及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4アル
キルであり、もう一方が式-N(R¹⁹)R²⁰のものであり、こ
こでR¹⁹及びR²⁰は独立に水素、任意に置換されたC1-6ア
ルキル、C1-6アルカノイル、アリールC1-3アルカノイ
ル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルC1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1
-3アルキル、アリールC1-3アルキル、シクロアルキルま
たはシクロアルキルC1-3アルキルであり；あるいは、R⁴
及びR⁶の1つは水素もしくはC1-4アルキルであり、もう
一方が式-CH₂R²¹のものであり、ここでR²¹ はアリール
または式-SR⁷、-OR¹⁸もしくは-N(R¹⁹)R²⁰のものであ
り、R⁷及びR¹⁸〜R²⁰は上記に定義したものである)の化
合物、または薬学的に許容できるその塩もしくはインビ
ボで加水分解可能なそのエステル。
【請求項２】 R¹が、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル
チオ、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルフィニル、
C1-6アルキルスルホニル、トリアゾリル及びテトラゾリ
ルで任意に置換されたアルキルであるか、R¹がアシルア
ミノである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R²が水素である、請求項１または２記載
の化合物。
【請求項４】 R³が水素またはメチルである、請求項１
〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】 R⁵が水素である、請求項１〜４のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項６】 R⁴及びR⁶の1つは水素であり、もう一方
が水素、任意に置換されたC1-10アルキル、任意に置換
されたアリール、式-S(O)nR⁷の基であり、nは0 、1 ま
たは2 であり、R⁷は任意に置換された：C1-6アルキルま
たはヘテロシクリルであり、C1-6アルキル上の任意の置
換基は、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-(C1-4アルキ
ル) アミノ、または式：-N=C(R⁸)R⁹、-N(R¹⁰)C(R¹¹)=N-
R¹²及び-C(N(R¹³)R¹⁴)=N-R¹⁵のものから選択され、ここ
でR⁸はアミノ、C1-4アルキルアミノまたはジ-(C1-4アル
キル）アミノであり、R⁹〜R¹⁵ は独立に水素またはC1-4
アルキルであり、ヘテロシクリル基上の任意の置換基
は、C1-4アルキル、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボ
ニル、-CON(R¹⁶)R¹⁷から選択され、R¹⁶は水素またはC1-
4アルキルであり、R¹⁷は水素、C1-4アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル
またはシクロアルキルC1-3アルキルであり；あるいは、
R⁴及びR⁶の1つが式-OR¹⁸のものであり（R¹⁸は請求項１
に定義したものである）、あるいは、R⁴及びR⁶の1つが
式-N(R¹⁹)R²⁰のもの（R¹⁹及びR²⁰は独立に水素、C1-4ア
ルキル、C1-4アルカノイル及びアリールから選択され
る）、もしくは式-CH₂R²¹のもの（R²¹は請求項１に定義
したものである）である、請求項１〜５のいずれかに記
載の化合物。
【請求項７】 R⁴及びR⁶の1つがC1-4アルカノイルオキ
シまたは式-S(O)nR⁷のものであり、nは0または2であ
り、 R⁷が任意にアミノによって置換されたC1-6アルキ
ルであるか、あるいは、R⁴及びR⁶の1つが式-SR⁷のもの
であり、R⁷が式：【化２】のものであり、式中、R²⁴は水素またはC1-4アルキルで
あり、Ａはフェニルまたはチエニル環であり、R²⁵及びR
²⁶は同じであるかまたは異なり、水素、ハロ、シアノ、
C1-4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4
アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホ
ニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4アルキ
ルアミノスルホニル、カルバモイル、C1-4アルキルカル
バモイル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル、トリフルオ
ロメチル、スルホン酸、アミノ、C1-4アルキルアミノ、
ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-
4アルカノイル(N-C1-4アルキル）アミノ、C1-4アルカン
スルホンアミド、及びC1-4アルキルS(O)n-(nは0、1また
は2である) から選択される、請求項６に記載の化合
物。
【請求項８】 (7R,8S)-5-アセトキシ-8-(1-ヒドロキシ
エチル)-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジ
エン-2-カルボン酸；(7R,8S)-8-((1R)-1-ヒドロキシエ
チル）-5-メチルチオ-9-オキソ-1-アザビシクロ-[5.2.
0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボン酸；(7R,8S)-8-((1R)-1-
ヒドロキシエチル）-5-メタンスルホニル-9-オキソ-1-
アザビシクロ[5.2.0]ノン-2,4-ジエン-2-カルボン酸；
(7R,8S)-5-(2-アミノエチルチオ）-8-((1R)-1-ヒドロキ
シエチル）-9-オキソ-1-アザビシクロ[5.2.0]-2,4-ジエ
ン-2-カルボン酸；もしくは(7R,8S)-5-(2-アミノエチル
スルホニル）-8-((1R)-1-ヒドロキシエチル）-9-オキソ
-1-アザビシクロ[5.2.0]-2,4-ジエン-2-カルボン酸；ま
たはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載
の化合物。
【請求項９】請求項１の化合物及び薬学的に許容でき
るキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項１０】式(II)：【化３】（式中、R³及びR⁵は請求項１に定義したものであり、R
³⁰はR¹または保護されたR¹であり、R³¹はR²であるか、
あるいはR³⁰及びR³¹は一緒に任意に置換されたC1-6アル
キレンであり、任意の置換基は任意に保護されており、
R³²はR⁴または保護されたR⁴であり、R³³はR⁶または保護
されたR⁶であり、-COOR³⁴は、カルボキシまたは保護さ
れたカルボキシであり、R¹、R²、R⁴及びR⁶は請求項１に
定義したものであり、式中少くとも１つの保護基が存在
する）の化合物を脱保護すること、そしてその間及びそ
の後必要に応じて、(i) 薬学的に許容できる塩を形成
すること、(ii) エステル化してインビボで加水分解可
能なエステルを形成することを含む、請求項１の化合物
の製造方法。
【請求項１１】 a) R⁴が式-SR⁷のものである式(I) の
化合物、あるいはR³ ²が式-SR⁷'のものでR⁷'がR⁷または
保護されたR⁷である式(II)の化合物については、式HS
R⁷'の化合物（化合物Ｂ）を式(III) 【化４】（式中、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴は上記に定義し
たものであり、Lは脱離基である）の化合物と反応さ
せ、 b) R⁴が式-OR¹⁸のものである式(I)の化合物、あるいは
R³²が式-OR¹⁸'のものでR¹⁸'がR¹⁸または保護されたR¹⁸
である式(II)の化合物については、式HOR¹⁸'の化合物
（化合物Ｄ）を、L、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴が
上記に定義したものである式(III) の化合物と反応さ
せ、 c) R⁴が式-N(R¹⁹)R²⁰のものである式(I)の化合物、あ
るいはR³²が式-N(R¹⁹')R² ⁰'のもので-N(R¹⁹')R²⁰'が-N
(R¹⁹)R²⁰または保護された-N(R¹⁹)R²⁰である式(II)の化
合物については、 i) 式HN(R¹⁹')R²⁰'の化合物（化合物Ｅ）を、L、R³、R
⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³ ⁴が上記に定義したものである
式(III)の化合物と反応させ；もしくは ii) R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴が上記に定義したも
のである式(IIIA) 【化５】の化合物を式(I)または(II)の化合物に変換し、 d) R⁴が任意に置換されたC1-10アルキル、任意に置換
されたアリールまたは式-CH₂R²¹のものである式(I)の化
合物、あるいはR³²が任意に置換されたC1-10アルキル、
任意に置換されたアリール、保護された置換C1-10アル
キル、保護されたアリールまたは式-CH₂R²¹'のものであ
ってR²¹'がR²¹または保護されたR²¹である式(II)の化合
物については、式R³⁵R³⁶R³⁷SnR³⁸の化合物（化合物Ｆ）
を、L、R³、R⁵、R³⁰、R³¹、R³³及びR³⁴が上記に定義し
たものである式(III) の化合物と反応させ、ここでR³⁵
〜R³⁷はC1-6アルキルであり、R³⁸は任意に置換されたC1
-1Oアルキル、アリールまたは式-CH₂R²¹'のものであ
り、 e) R³、R⁵、R³⁰〜R³⁴が請求項１０に定義されたもので
あり、R⁴⁰〜R⁴²が独立にC1-6アルコキシ、フェニル及び
フェノキシから選択され、任意のフェニル基がC1-3アル
キルまたはC1-3アルコキシで任意に置換されている式(I
V)：【化６】の化合物を環化し、ここで官能基は任意に保護されてい
るものであり、そしてその間及びその後必要に応じて、
(i) 保護基を除去し、(ii) 薬学的に許容できる塩を
形成し、(iii) エステル化してインビボで加水分解可能
なエステルを形成することを含む、請求項１に記載の化
合物または請求項10に記載の式(II)の化合物の製造方
法。
【請求項１２】請求項10に記載の式(II)の化合物、ま
たは請求項11に記載の式(III) 、(IIIA)もしくは(IV)の
化合物。