JPH06211860A - カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物 - Google Patents

カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物

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JPH06211860A
JPH06211860A JP5241519A JP24151993A JPH06211860A JP H06211860 A JPH06211860 A JP H06211860A JP 5241519 A JP5241519 A JP 5241519A JP 24151993 A JP24151993 A JP 24151993A JP H06211860 A JPH06211860 A JP H06211860A
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compound
hydroxyethyl
methylcarbapenem
ylthio
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Michael J Betts
ジョン ベッツ マイケル
Gareth M Davies
モース デイヴィーズ ガレス
Frederic H Jung
アンリ ユング フレデリク
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Syngenta Ltd
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Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ）： ［式中、Ａは下記式（ＩＡ）又は（ＩＢ）、 Ｒ１は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル又は
ヒドロキシメチル、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜４アルキ
ル、Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲン、シアノなど、Ｘは
Ｏ，Ｓ（Ｏ）Ｘなど、Ｘは０．１又は２を示す］で示さ
れる化合物またはその製薬学的に認容される塩または生
体内で加水分解可能のエステル。 【効果】 上記化合物は、グラム陽性および陰性、好気
性および嫌気性のバクテリアを有する抗菌活性の幅の広
いスペクトルを有し、β−ラクタマーゼに対する良好な
安定性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム、詳しく
はカルボキシ官能基を有する基により置換されたフェニ
ルまたはチエニル環を有する化合物に関する。本発明
は、更にその製造方法、製造における中間生成物、その
治療薬としての使用および該化合物を含有する製薬学的
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物は、坑生物質であり、か
つ坑生物質で従来処理されている疾患の治療、たとえば
ヒトを含めた哺乳動物における細菌の感染の治療に使用
することができる。
【０００３】カルバペネムは１９７４年に最初に発酵媒
体から単離され、幅の広いスペクトルの抗菌活性を有す
ることが判明した。この発見以来新規のカルバペネム誘
導体についての基本的な研究が実施され、多くの明細書
および刊行物が出版された。
【０００４】最初の、そして現在まで唯一の市販されて
いるカルバペネムはインピペネム（Ｎ−ホルムイミドリ
ル チエナマイシン）である。該化合物は抗菌活性の幅
の広いスペクトルを有する。
【０００５】
【発明の構成】本発明は、グラム陽性および陰性、好気
性および嫌気性のバクテリアを有する抗菌活性の幅の広
いスペクトルを有する化合物を提供する。該化合物はβ
−ラクタマーゼに対する良好な安定性を有する。更に、
本発明の代表的化合物は、きわめて有利な作用の継続を
示す。
【０００６】ここで言及されるカルバペネム誘導体は、
一般に認められる半体系的な名称により称される：
【０００７】
【化１３】
【０００８】本発明により、式Ｉ：
【０００９】
【化１４】
【００１０】の化合物またはその製薬学的に認容される
塩または生体内で加水分解可能のエステルが提供され、
上記式中、Ａは式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【００１１】
【化１５】
【００１２】の基であり、Ｒ1は１−ヒドロキシエチ
ル、１−フルオロエチルまたはヒドロキシメチルであ
り、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、水素原子、ハロゲ
ン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイ
ル、トリフルオロメチルおよびＣ3〜Ｃ4−アルケニルオ
キシから選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）x（ｘは０，１
または２である）、−ＣＯＮＲ5−または−ＮＲ5−（Ｒ
5は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）により
中断されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアル
カンジイルであり、またはＸは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）xまたは
−ＮＲ5−（ｘおよびＲ5は前記のものを表す）により中
断されていてもよい２〜６個の炭素原子を有するアルケ
ンジイルであり、ただし、（ｉ）中断する官能基（Ｏ、
Ｓ（Ｏ）x、−ＮＲ5−、−ＣＯＮＲ5−）は、環Ａに直
接結合していてもよいが、−ＣＯＯＨ官能基またはＸ中
の任意の炭素−炭素二重結合に直接結合せず、かつ（ｉ
ｉ）中断する官能基が−ＳＯ−または−ＳＯ2−である
場合はＣＯＯＨ官能基に対してβ位でなくまたはＸ中に
介在する炭素−炭素二重結合が存在する場合はδ位でな
い。
【００１３】ここで使用されるアルキル基には直鎖およ
び分枝鎖の置換基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルが含
まれる。
【００１４】１つの構成においてはＡは（ＩＡ）であ
る。
【００１５】Ｒ1は有利には１−ヒドロキシエチルであ
る。
【００１６】Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルまたはｎ−ブチルである。Ｒ2は有利には水素原子
またはメチルであり、特にＲ2はメチルである。
【００１７】Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、水素
原子、ハロゲン、たとえばフルオロ、ブロモまたはクロ
ロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチル、
ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、たとえばメトキシまたはエトキシ、カルバモイル、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、たとえばメチルカル
バモイルまたはエチルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルカルバモイル、たとえばジメチルカルバモイルま
たはジエチルカルバモイル、トリフルオロメチルおよび
Ｃ3〜Ｃ4−アルケニルオキシ、たとえばプロペン−１−
イルオキシから選択される。
【００１８】特別の構成においては、適当な種類の化合
物は、Ｒ3およびＲ4が同じかまたは異なり、水素原子、
フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、カルバ
モイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイ
ルから選択される化合物である。
【００１９】Ｒ3およびＲ4は２つとも水素原子と異なる
ものであってもよいが、一般にはＲ3およびＲ4の少なく
とも一方が水素原子であるものが特に有利である。
【００２０】特に有利な化合物はＲ3が水素原子、ヒド
ロキシ、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであ
り、Ｒ4が水素原子である化合物である。
【００２１】１つの構成においては、Ｘは１〜６個の炭
素原子を有するアルカンジイルであり、たとえばＸは直
鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキレン、たとえばメチレン（−ＣＨ
2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）またはトリメチレ
ン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）である。もう１つの構成に
おいては、Ｘは２〜６個の炭素原子を有する分枝鎖の
基、たとえばＣ2〜Ｃ4−アルカンジイル、たとえば−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−または−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【００２２】ほかの構成においては、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）
x（ｘは０，１または２である）、ＣＯＮＲ5またはＮＲ
5（Ｒ5は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）に
より中断されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する
アルカンジイルであり、ただし中断する官能基（Ｏ、Ｓ
（Ｏ）x、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5）は、−ＣＯＯＨ官能基に
直接隣接せず、すなわち、鎖中に中断する官能基と末端
のＣＯＯＨ基の間に少なくとも１つの炭素原子が存在す
る。中断する官能基は直接環Ａに結合していてもよい。
【００２３】Ｘのための適当なものには、−ＳＣＨ
2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣ
Ｈ2−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−
Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＯＮ
ＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−および−ＣＨ2ＮＣＨ3C
H2−が含まれる。
【００２４】更にほかの構成においてはＸは２〜６個の
炭素原子を有するアルケンジイル、たとえば−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）
−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−である。
【００２５】もう１つの構成においてはＸはＯ、Ｓ
（Ｏ）xまたはＮＲ5により中断されていてもよい２〜６
個の炭素原子を有するアルケンジイル、たとえば−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−または−ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２６】Ｘのための典型的なものにはメチレン（−
ＣＨ2）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、１，１−ジメ
チルメチレン（−Ｃ（ＣＨ3）2）、オキシメチレン（−
ＯＣＨ2）、オキシエチレン（−ＯＣＨ2ＣＨ2−）、
１，１−ジメチルオキシメチレン（−ＯＣ（Ｃ
Ｈ3）2）、メチレンオキシメチレン（−ＣＨ2ＯＣＨ
2−）、チオメチレン（−ＳＣＨ2−）、ビニレン（−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）、メチレンカルボモイル（−ＣＯＮＨＣＨ
2−）、１−メチルエチレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ
−）、２−メチルエチレン（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−）
およびプロペン−１，３−ジイル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2−）が含まれ、もちろんすべての場合に、示された構
造式の左側の末端の原子は環Ａに結合しており、示され
た構造式の右側の末端の原子はカルボン酸官能基に結合
している。
【００２７】Ｘのための有利なものはメチレン、エチレ
ン、オキシメチレン、ビニレン、メチレンオキシメチレ
ンおよびチオメチレンである。
【００２８】ほかの構成においてはＸのための有利なも
のはメチレン、エチレン、オキシメチレンおよびビニレ
ンである。
【００２９】本発明にはエピマー、ジアステレオ異性体
および互変異性体のすべての形の式（Ｉ）の化合物が含
まれており、５位の絶対立体化学は式（Ｉ）に記載され
ている。式（Ｉ）の化合物は多くのほかの光学的活性中
心を有する、すなわち基Ｒ1（Ｒ1が１−ヒドロキシエチ
ルまたは１−フルオロエチルである場合）の内部に、６
位に、１位に（Ｒ2がＣ1〜Ｃ4−アルキルである場
合）、およびピロリジン環の２′および４′位に、およ
びその構造により基Ｘの内部に。Ｘ中に存在する任意の
炭素−炭素二重結合はＥまたはＺ配置に存在してもよ
い。
【００３０】
【化１６】
【００３１】有利な化合物はβ−ラクタム環のプロトン
が互いにトランス配置であるものである。Ｒ1が１−ヒ
ドロキシエチルまたは１−フルオロエチルである場合は
８置換基はＲ配置を有する。従って、有利な種類の化合
物は式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化１７】
【００３３】（Ｘ、Ｒ2およびＡは前記のものを表す）
の化合物およびその製薬学的に認容される塩および生体
内で加水分解可能のエステルである。
【００３４】Ｒ2がＣ1〜Ｃ4−アルキル、たとえばメチ
ルである場合は、１Ｒ配置の形の化合物が有利である。
【００３５】有利な化合物はピロリジン環が以下の２′
および４′位に絶対立体化学を有するものである：
【００３６】
【化１８】
【００３７】本発明の有利な種類の化合物は式（Ｉ
Ｖ）：
【００３８】
【化１９】
【００３９】（ＡおよびＸは式（Ｉ）に記載のものを表
す）の化合物およびその製薬学的に認容される塩および
生体内で加水分解可能のエステルである。
【００４０】本発明のほかの種類の化合物はＡが式（Ｉ
Ａ）である式（ＩＶ）の化合物である。
【００４１】式（ＩＶ）内部の特に有利な化合物は、Ａ
中のＲ3およびＲ4が同じかまたは異なり、水素原子、フ
ルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、カルバモイル、メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルから選択され、
かつＸがメチレン、エチレン、オキシメチレン、ビニレ
ン、メチレンオキシ、メチレンおよびチオメチレンであ
る化合物である。
【００４２】式（ＩＶ）内部の特に有利な化合物はＲ3
が水素原子であり、Ｒ4が水素原子、ヒドロキシ、メチ
ル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり、かつＸが
オキシメチレンまたはビニレンである化合物である。
【００４３】適当な製薬学的に認容される塩には酸付加
塩、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩および燐酸および硫酸とともに形成される塩が含
まれる。ほかの構成において適当な塩は塩基性塩、たと
えばアルカリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウ
ム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたは
マグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルア
ミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチル
ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、たとえばリシ
ンが含まれる。もちろん塩基を形成するカチオンの数は
カルボン酸官能基の数によりおよび前記カチオンの原子
価により変動してもよい。
【００４４】もちろんカルボン酸官能基の数によりおよ
び前記カチオンの原子価により１，２，３または４個の
塩を形成するカチオンであってもよい。
【００４５】生体内で加水分解可能のエステルは、人体
中で加水分解により出発化合物を生じる製薬学的に認容
されるエステルである。そのようなエステルは、たとえ
ば試験動物に試験下の化合物を静脈注射し、引続き試験
動物の体液を検査することにより確認できる。カルボキ
シのための適当な生体内で加水分解可能のエステルには
Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシメチルエステル、たとえばメトキ
シメチルエステル、Ｃ 1〜Ｃ6−アルカノイルオキシメチ
ルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステ
ル、フタリジルエステル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ
カルボニルオキシＣ1〜Ｃ6−アルキルエステル、たとえ
ば１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエ
ステル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエス
テル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オニルメチルエステル、フタリジルエステルおよびＣ
1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、
たとえば１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
が含まれ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基に接
触して形成されていてもよい。ヒドロキシのための適当
な生体内で加水分解可能のエステルにはアセトキシエス
テル、プロピオニルオキシエステル、ピバロイルオキシ
エステル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルオキシエス
テル、たとえばエトキシカルボニルオキシエステル、フ
ェニルアセトキシエステルおよびフタリジルエステルが
含まれる。
【００４６】本発明の特別な化合物は、(１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ)−２−（２−（３−（Ｅ
−２−カルボキシ−１−エテニル）フェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（３−（Ｅ−２−カルボキシ−１−エテニル）
−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシメトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシエチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシ
メチル−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３
−カルボキシメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−
カルボキシメチルアミノカルボニルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（３−カルボキシメトキシメチルフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）
−２−（２−（３−カルボキシメチルチオフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）
−２−（２−（２−カルボキシメチルカルバモイル−５
−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボン酸およびその製薬学的に認容される
塩および生体内で加水分解可能のエステルである。
【００４７】式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認
容される塩または生体内で加水分解可能のエステルをヒ
トを含めた哺乳動物の治療、特に感染の処理に使用する
ためには、一般には製薬学的組成物として標準の製薬学
的処理により製剤にする。
【００４８】従って、ほかの構成においては本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容される塩ま
たは生体内で加水分解可能のエステルからなる製薬学的
組成物および製薬学的に認容される担体を提供する。
【００４９】本発明の製薬学的組成物は、処理すること
が所望である疾患状態のために、標準的な方法で、たと
えば経口、直腸、腸管外投与により投与してもよい。こ
れらの目的のために本発明の化合物を技術的に周知の方
法で、たとえば錠剤、カプセル、水溶液またはオイル溶
液または懸濁液、エマルジョン、分散可能の粉末、座薬
および殺菌した注入可能の水溶液またはオイル溶液また
は懸濁液の形に製剤にすることができる。
【００５０】本発明の化合物は、本発明の化合物を単独
でまたは乾燥したブレンド混合物として含有してもよい
乾燥粉末を充填した瓶として製剤にすることができる。
たとえば本発明の酸化合物はアルカリ金属炭酸塩または
二炭酸塩とともに乾燥ブレンドすることができる。凍結
乾燥した本発明の化合物の製剤は単独でまたは標準的な
賦形剤との混合物として可能である。標準的な賦形剤に
は構造形成剤、凍結防止剤およびｐＨ変性剤、たとえば
マニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、
塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マルトー
ス、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グリシ
ン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジン（Ｐ
ＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシトー
ル、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリンお
よびほかのアミノ酸および緩衝剤、たとえば水素燐酸二
ナトリウムおよびクエン酸カリウムが含まれる。
【００５１】本発明の化合物に加えて、本発明の製薬学
的製剤は、ほかの臨床的に有効な抗菌剤（たとえばほか
のβ−ラクタムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタ
マーゼ阻害剤（たとえばクラブラン酸）、腎細管ブロッ
キング剤（たとえばプロベネシド）および代謝酵素阻害
剤（たとえばデヒドロペプチダーゼ阻害剤、たとえばシ
ラスタチンのようなＺ−２−アシルアミノ−３−置換さ
れたプロペノエート）およびベタミプロン（ＥＰ−Ａ−
１７８９１１）のようなＮ−アシル化されたアミノ酸か
ら選択される１種以上の周知の薬剤を含有するか併用す
ることもできる。
【００５２】本発明の適当な製薬学的組成物は単位配量
形態、たとえば本発明の化合物１００ｍｇ〜１ｇを含有
する錠剤またはカプセルでの経口投与のための適当なも
のである。
【００５３】有利な本発明の製薬学的組成物は、静脈
内、皮下または筋肉内注射のための適当なものであり、
たとえば本発明の化合物１〜５０％ｗ／ｗの殺菌した注
入可能の含量を有する。
【００５４】組成物の特別の例は、水中１％溶液として
形成され、凍結乾燥され、かつ０．９％塩化ナトリウム
水溶液の添加により所望の濃度、有利には１ｍｇ〜１０
ｍｇ／ｍｌを生じるものであり、以下に示される： 組成物１ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ 組成物のほかの特別の例は上記と同じであるが、例１の
化合物の代わりに例２〜１０のいずれか１つを使用した
ものである。
【００５５】本発明の製薬学的組成物は、一般にヒトに
バクテリアにより引き起こされる感染を治療するため
に、イミペネムのために使用されるのと同じ一般的な方
法で、イミペネムの臨床的使用に対して本発明の化合物
の有効性のための配量水準に関して十分に許容される方
法で投与する。たとえば、それぞれの患者に本発明の化
合物を０．０５〜５ｇ、有利には０．１〜２．５ｇの１
日の静脈内、皮下または筋肉内の配量を摂取させ、組成
物を１日当り１〜４回、有利には１〜２回投与する。静
脈内、皮下または筋肉内の配量はボーラス注入により行
うことができる。選択的に静脈内の配量は一定期間にわ
たって連続的注入により行ってもよい。選択的にそれぞ
れの患者に１日の腸管外配量とほぼ等価の１日の経口配
量を摂取させる。たとえば適当な１日の経口配量は本発
明の化合物０．０５〜５ｇであり、組成物は１日当り１
〜４回投与する。
【００５６】本発明のほかの構成においては、式
（Ｖ）：
【００５７】
【化２０】
【００５８】［式中、Ａ、ＸおよびＲ2およびＡ中のＲ3
およびＲ4は前記のものを表し（Ｒ3およびＲ4は適当な
場合は場合により保護されていてもよい）、Ｒ6および
Ｒ7は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｒ8は水
素原子またはアミノ保護基であり、Ｒ9は水素原子また
はアミノ保護基であり、Ｒ10は基Ｒ1、保護された１−
ヒドロキシエチルまたは保護されたヒドロキシメチルで
あり、少なくとも１つの保護基が存在する］の化合物の
保護基を除去し、その後必要に応じて（ｉ）製薬的に認
容される塩を形成し、（ｉｉ）エステル化して生体内で
加水分解可能のエステルを形成することを特徴とする式
（Ｉ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または
生体内で加水分解可能のエステルの製造方法が提供され
る。
【００５９】保護基は一般に、当該の基を保護するため
に適当な文献に記載されたまたは当業者に周知の任意の
基から選択されてもよく、かつ従来の方法により導入さ
れてもよい。
【００６０】保護基は、当該の保護基を除去するために
適当な文献に記載されたまたは当業者に周知の有利な方
法により除去されてもよく、そのような方法は分子中の
ほかの場所に保護基の最も少ない妨害を伴う保護基の除
去を生じるように選択される。
【００６１】保護基の特別の例は便宜的に以下に示され
るものであり、この場合に“低級”は使用される基が有
利には１〜４個の炭素原子を有するという意味である。
これらの例は不十分であると解される。保護基を除去す
るための方法の特別の例が以下に示される所では、これ
らは同様に不十分である。保護基の使用および保護基を
除去する方法はもちろん本発明の範囲では特に言及しな
い。
【００６２】カルボキシ保護基はエステルを形成する脂
肪族またはアル脂肪族のアルコールまたはエステルを形
成するシラノールの残留物であってもよい（前記アルコ
ールまたはシラノールは有利には１〜２０個の炭素原子
を有する）。
【００６３】カルボキシ保護基の例には、直鎖または分
枝鎖の（１〜１２Ｃ）アルキル基（たとえばイソプロピ
ル、ｔ−ブチル）、低級アルコキシ低級アルキル基（た
とえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシ
メチル）、低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（た
とえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえ
ば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル）、アリール低級アルキル基
（たとえばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリ
ジル）、トリ（低級アルキル）シリル基（たとえばトリ
メチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、トリ
（低級アルキル）シリル低級アルキル基（たとえばトリ
メチルシリルエチル）、ジアリール（低級アルキル）シ
リル基（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリル）および
（２〜６Ｃ）アルケニル基（たとえばアリルおよびビニ
ルエチル）が含まれる。
【００６４】カルボキシル保護基を除去するための特に
適当な方法には、たとえば酸、塩基、金属または酵素に
より触媒された加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのような基のためには水素添加およびｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような基のためには光分
解が含まれる。
【００６５】ヒドロキシル保護基の例には低級アルケニ
ル基（たとえばアリル）、低級アルカノイル基（たとえ
ばアセチル）、低級アルコキシカルボニル基（たとえば
ｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケニルオキシカル
ボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）、アリー
ル低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンゾイルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）、トリ低級アルキルシリル
基（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル）、ジアリール（低級アルキル）シリル基（たとえ
ばｔ−ブチルジフェニルシリル）およびアリール低級ア
ルキル基（たとえばベンジル）が含まれる。
【００６６】アミノ保護基の例にはホルミル、アルアル
キル基（たとえばベンジルおよび置換されたベンジル、
たとえばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび
２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチ
ル）、ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基、
低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブトキシカ
ルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル基（たと
えばアリルオキシカルボニル）、アリール低級アルコキ
シカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）、トリアルキルシリル基（たとえばトリメチ
ルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、ジアリー
ル（低級アルキル）シリル基（たとえばｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）、アルキリデン（たとえばメチリデ
ン）、ベンジリデンおよび置換されたベンジリデン基が
含まれる。
【００６７】ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去する
ための適当な方法には、たとえば酸、塩基、金属または
酵素により触媒された加水分解、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような基のためには水素添加およびｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のために
は光分解が含まれる。
【００６８】本発明のもう１つの構成においては、 ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化２１】
【００７０】（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ10は前記のもの
を表し、Ｌは脱離基である）の化合物を反応させるか、
または ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【００７１】
【化２２】
【００７２】（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ10は前記のもの
を表し、Ｒ11〜Ｒ13は無関係にＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、
アリールオキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノおよび
ジアリールアミノから選択されるか、またはＲ11〜Ｒ13
のいずれか２つがｏ−フェニレンジオキシを表すか、ま
たはＲ11〜Ｒ13の１つがＣ1〜Ｃ4−アルキル、アリル、
ベンジルまたはフェニルであり、かつほかの２つのもの
が無関係にＣ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチルま
たはフェニルから選択され、任意のフェニル基が場合に
よりＣ1〜Ｃ3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシで
置換されており、任意の官能基が場合により保護されて
いる）の化合物を環化し、その後必要に応じて（ｉ）保
護基を除去し、（ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成
し、（ｉｉｉ）エステル化して生体内で加水分解可能の
エステルを形成することにより、式（Ｉ）および（Ｖ）
の化合物を製造することができる。
【００７３】好ましくは、式（ＶＩ）の化合物において
Ｌはヒドロキシ基、たとえばスルホネート（たとえばＣ
1〜Ｃ6−アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ）の反応性のエステル、燐酸エス
テル（たとえばジアリール燐酸エステル、たとえばジフ
ェニル燐酸エステル）であるか、またはＬはハロゲン化
物（たとえば塩化物）である。選択的にはＬはスルホキ
シド、たとえば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ3であ
り、これは容易に置き換えることができる。有利にはＬ
はジフェニル燐酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰ
ｈ）2）である。
【００７４】式（ＶＩ）の化合物およびその製造はカル
バペネム文献に周知であり、たとえば欧州特許公開第１
２６５８７号明細書、同第１６０３９１号明細書、同第
２４３６８６号明細書および欧州特許公開第３４３４９
９号明細書を参照されたい。
【００７５】式（ＶＩ）と（ＶＩＩ）の化合物の反応は
典型的には塩基、たとえば有機アミン、たとえばジ−イ
ソプロピルエチルアミンまたは無機塩基、たとえばアル
カリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下で実施
する。反応は有利には−２５℃と周囲温度の間の温度
で、好ましくは−２０℃で実施する。反応は一般に有機
溶剤、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中で実施する。反応は一般に類似の反応のための文
献に記載された方法と類似の方法で実施する。
【００７６】式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、本発
明のもう１つの構成を形成する。
【００７７】式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００７８】
【化２３】
【００７９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ8およびＲ9
は前記のものを表し、Ｒ14は保護基、たとえばＣ1〜Ｃ6
−アルカノイルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル
である）の化合物の保護基を除去することにより製造す
ることができる。Ｒ14のための有利なものはアセチルお
よびｔ−ブトキシカルボニルである。式（ＩＸ）の化合
物は保護基除去の標準的方法により、式（ＶＩＩ）の化
合物に転化することができ、たとえばアセチル基を水性
アルカノールまたはアルケノール、たとえばアリルアル
コール中で塩基性加水分解により除去することができ
る。
【００８０】式（ＩＸ）の化合物は新規であり、本発明
のもう１つの構成を形成する。
【００８１】式（ＩＸ）の化合物はその場で形成されて
もよい式（Ｘ）の化合物の活性化した誘導体を式（Ｘ
Ｉ）：
【００８２】
【化２４】
【００８３】（Ａ、Ｘ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ14
は前記のものを表す）の化合物と反応させることにより
製造することができる。式（Ｘ）の化合物の活性化した
誘導体には酸ハロゲン化物、無水物および活性化したエ
ステル、たとえば１Ｈ−ベンゾ［１，２，３］トリアゾ
ール−１−イル、ペンタフルオロフェニルおよび２，
４，５−トリクロロフェニルエステルまたは（Ｘ）に相
当するチオカルボン酸のベンズイミダゾール−２−イル
エステルが該当する。式（Ｘ）と（ＸＩ）の化合物の反
応は標準的な方法のもとで、たとえばウィルスマイアー
試薬（たとえば（Ｘ）の反応性誘導体をその場で形成す
る）の存在下で−３０℃〜２５℃の範囲内、有利には−
２０℃〜５℃の範囲内の温度で、またはスルホニルクロ
リドの存在下で周囲温度で実施する。
【００８４】式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は以下の
例の方法のような当業者に周知の標準的な方法により、
欧州特許公開第１２６５８７号明細書に記載の方法また
はこれと同様または類似の方法により製造する。
【００８５】式（ＩＸ）（Ｘは環Ａに直接結合した−Ｃ
ＯＮＲ3基を含有する）の化合物は、その場で形成され
てもよい式（ＸＸ）の化合物の活性化した誘導体を式
（ＸＸＩ）の化合物と反応させることにより製造するこ
ともできる：
【００８６】
【化２５】
【００８７】（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ14は
前記のものを表し、Ｘ1はアルカンジイルを表す）。式
（ＸＸ）の化合物の活性化した誘導体には式（Ｘ）の化
合物のために記載された活性化した誘導体が含まれる。
【００８８】一般に式（ＸＸ）と（ＸＸＩ）の化合物の
反応は式（Ｘ）と（ＸＩ）の化合物の反応で使用される
条件と類似した条件下で実施する。反応は溶剤、たとえ
ばジクロロメタン中でトリメチルシリルクロリドおよび
塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下で
−３０℃〜２５℃の温度範囲で（ＸＸ）の酸塩化物と式
（ＸＸＩ）の化合物との間で実施してもよい。
【００８９】式（ＸＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
を式：Ｒ8ＮＨ−Ａ−ＣＯＯＲ20（Ｒ20はカルボキシ保
護基である）の化合物と反応させ、引続きＲ20を除去す
ることにより製造することができる。式（ＸＸ）および
Ｒ8ＮＨ−Ａ−ＣＯＯＲ20の化合物は式（Ｘ）および
（ＸＩ）の化合物の反応のために記載されたと類似した
条件下でいっしょに反応させることができる。
【００９０】式（ＸＸＩ）およびＲ8ＮＨ−Ａ−ＣＯＯ
Ｒ20の化合物は周知であるかまたは当業者に周知の標準
的な方法により製造される。
【００９１】式（ＶＩＩＩ）の化合物において、好まし
くはＲ11〜Ｒ13は無関係にＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、たと
えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポ
キシまたはｎ−ブトキシ、アリールオキシ、たとえば場
合によりフェノキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、
たとえばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ジアリ
ールアミノ、たとえばジフェニルアミノから選択される
か、またはＲ11〜Ｒ13のいずれか２つがｏ−フェニレン
ジオキシを表す。有利にはＲ11〜Ｒ13のそれぞれが同じ
ものであり、かつＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、たとえばメト
キシ、エトキシ、イソプロポキシまたはｎ−ブトキシで
あるか、またはフェノキシである。
【００９２】式（ＶＩＩＩ）の化合物を周知の従来の条
件下で環化し、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的な
条件は実質的に不活性の有機溶剤、たとえばトルエン、
キシレンまたは酢酸エチル中で６０〜１５０℃の範囲の
温度で加熱することである。典型的には反応を窒素雰囲
気で実施し、かつラジカル除去剤、たとえばヒドロキノ
ンの存在下で実施する。
【００９３】式（ＶＩＩＩ）の化合物はその場で形成さ
れ、かつ環化されてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物は
有利には式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）：
【００９４】
【化２６】
【００９５】（Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ13は前記のものを表
す）の化合物を反応させることにより製造することがで
きる。好ましくは式（ＸＩＩＩ）の化合物はホスフィッ
トであるかまたはそのような化合物の官能性の等価物で
ある。
【００９６】式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物
の反応は有利には有機溶剤、たとえばトルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施する。
典型的には反応は高められた温度で、たとえば６０〜１
５０℃で実施する。
【００９７】式（ＸＩＩ）の化合物は周知の多くの方法
により製造することができる。たとえば式（ＸＩＩ）の
化合物は式（ＸＩＶ）：
【００９８】
【化２７】
【００９９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ6およびＲ8〜Ｒ
10は前記のものを表す）の化合物を式（ＸＶ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ7 （ＸＶ） （Ｒ7は前記のものを表す）の化合物でアシル化するこ
とにより製造することができる。
【０１００】式（ＸＩＶ）の化合物は式（ＸＶＩ）：
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】（Ｒ2およびＲ10は前記のものを表す）お
よび（ＶＩＩ）の化合物を反応させることにより製造す
ることができる。式（ＸＶＩ）の化合物は周知であり、
式（ＶＩＩ）の化合物と周知の従来のアシル化方法下で
反応させることができる。
【０１０３】式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、
（ＩＸ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は新規
であり、それとして本発明のもう１つの構成を形成す
る。
【０１０４】以下の生物学的試験方法、データおよび例
は本発明を説明するために利用される。
【０１０５】抗菌活性 本発明の製薬学的に認容されるカルバペネム化合物は、
病原バクテリアに対する活性を選別するために使用され
るグラム陽性およびグラム陰性の両方の、標準的実験微
生物に対する生体外活性の幅広いスペクトルを有する有
効な抗菌剤である。特別な化合物の抗菌スペクトルおよ
び効果は標準的試験装置で決定することができる。特に
本発明のカルバペネムはβ−ラクタマーゼに対する良好
な安定性を有し、特に哺乳動物の半減期に関して一般に
特に良好な薬理動態学を示す。代表的化合物はインペネ
ムに関して著しい改良を示す。
【０１０６】本発明の化合物の抗菌特性は生体内で従来
の試験で示すこともできる。
【０１０７】カルバペネム化合物は一般に定温動物に対
して非毒性であることが判明し、この一般化は本発明の
化合物にあてはまる。本発明で示される化合物は、マー
モセットに細菌の感染に対して保護するために必要な量
の過剰の配量で投与し、投与される化合物に起因する明
らかな毒性の兆候または副作用が記載されなかった。
【０１０８】標準的な生体外試験装置で診断感受性試験
（Diagnostic Sensitivity Test）を使用して代表的な
化合物に関して以下の結果が得られた。抗菌活性は接種
サイズ１０4ＣＦＵ／スポットを有する寒天希釈技術に
より最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載した。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。
【０１１１】例において、 （ａ）ＮＭＲスペクトルは２００ＭＨｚ、２５０ＭＨｚ
または４００ＭＨｚで測定した。
【０１１２】（ｂ）アリルオキシはプロペン−１−イル
オキシ基−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり、アリルはプロペ
ン−１−イル基−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2である。
【０１１３】（ｃ）ＴＨＦはテトラヒドロフランであ
る。
【０１１４】（ｄ）ＤＭＦはジメチルホルムアミドであ
る。
【０１１５】（ｅ）メルドラム酸は２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオンである。
【０１１６】（ｆ）溶剤の蒸発は減圧下で実施した。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′，Ｓ４′Ｓ）−２−
（２−（３−（Ｅ−２−カルボキシ−１−エテニル）フ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシル酸、二ナトリウム塩 ＤＭＦ（２ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物中のアリ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−（Ｅ−２−
アリルオキシカルボニル−１−エテニル）フェニルカル
バモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（２４０ｍｇ，０．３６ｍモル）および
メルドラム酸（３１２ｍｇ，２．１６ｍモル）の溶液
に、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（４２ｍｇ，０．０３６ｍモル）を
加えた。該溶液をアルゴン下で遮光して１時間撹拌し
た。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のナトリウム２−エチルヘキサ
ノエート（１２０ｍｇ，０．７２ｍモル）の溶液、引続
きＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。沈降生成物を遠心分離
により分離し、連続して少量のＴＨＦおよびジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥した。粗製物質を水（１０ｍｌ）
中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3（１２０ｍｇ）を撹拌しな
がら加え、該混合物を溶離するために水を用いてＣＨＰ
２０Ｐカラム上でのクロマトグラフィーで精製すること
により、標題化合物（２６％）が得られた。
【０１１９】
【外１】
【０１２０】出発物質を以下のように製造した： アリル３−ニトロシンナメート ３−ニトロケイ皮酸（５．０，２５．９ｍモル）をＤＭ
Ｆ（５０ｍｌ）中に溶解させ、無水のＫ2ＣＯ3（７．１
５ｇ，５１．８ｍモル）を撹拌しながら加えた。臭化ア
リル（３．３６ｍｌ，３８．８ｍモル）を注入し、該混
合物を周囲温度で１８時間撹拌した。濾過後、該溶剤を
蒸発させ、残留物を水で処理し、生成物をジエチルエー
テル（２×１００ｍｌ）に抽出した。該有機溶液をＮａ
ＨＣＯ3の水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し
た（ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させることにより標題化
合物（６ｇ）が得られた。
【０１２１】
【外２】
【０１２２】アリル３−アミノシンナメート 粗製のアリル３−ニトロシンナメート（３ｇ，１２．９
ｍモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解させ、酢酸
エチル（２０ｍｌ）中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１４．５
２ｇ，６４ｍモル）の撹拌した懸濁液に緩慢に加えた。
該混合物をアルゴン下で３時間還流させ、冷却し次いで
アンモニア（ｓｇ８８０，１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の
混合物中に注入した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、
該有機層をデカンテーションにより分離した。更に、同
様に酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）を用いて抽出を２
回行った。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて標題化合物（２．
６ｇ）が得られた。
【０１２３】
【外３】
【０１２４】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−（Ｅ−２−アリル
オキシカルボニル−１−エテニル）フェニルカルバモイ
ル）ピロリジン フィルスマイヤー試薬を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）
中のＤＭＦ（０．６３ｍｌ，８．１ｍモル）を、アルゴ
ン下で塩化オキサリル（０．６４ｍｌ，７．４ｍモル）
で−１０℃で３０分間処理することにより製造した。ジ
クロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキ
シピロリジン（２．０２ｇ，７．４ｍモル）を１回分で
該物質に加え、次いでジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ
−メチルモルホリン（０．９７ｍｌ，８．９ｍモル）を
加え、−１５℃で３０分間撹拌を継続した。−２０℃に
冷却した後、アリル３−アミノシンナメート（１．５
ｇ，７．４ｍモル）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中
のＮ−メチルモルホリン（０．９７ｍｌ，８．９ｍモ
ル）を加えた。温度を５℃に上昇させて、１８時間撹拌
を継続した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した
後、該混合物を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）、水、飽和した水
性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ4）。ジクロロメタンのジクロロメタン：ジエチ
ルエーテル（９：１）への傾斜溶離法を使用して中圧ク
ロマトグラフィーで精製することにより標題化合物
（１．３９ｇ）が得られた。
【０１２５】
【外４】
【０１２６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（３−（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル−
１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオール （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（３−（Ｅ−２−アリルオキシカルボ
ニル−１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリジ
ン（１．３ｇ，２．８４ｍモル）をアリルアルコール
（３０ｍｌ）中に溶解させ、該溶液をアルゴンでフラッ
シした。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（３．０ｍｌ，
３ｍモル）を加え、該混合物を周囲温度で３時間撹拌し
た。氷酢酸（０．２５ｍｌ）を加え、溶剤を蒸発により
除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に取出し、
２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）、水性Ｎ
ａＨＣＯ3（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥
した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を除去することにより標題化
合物（１．１５ｇ）が得られた。該化合物を次の工程で
直ちに使用した。
【０１２７】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２
−（３−（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル−１−エテ
ニル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリル
オキシカルバペネム−３−カルボキシレート（１．２４
ｇ，２．４９ｍモル）を乾燥アセトニトリル（１５ｍ
ｌ）中に−２０℃で溶解させ、該フラスコをアルゴンで
フラッシした。エチルジイソプロピルアミン（０．４８
ｍｌ，２．７４ｍモル）を加え、次いでアセトニトリル
（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（３−（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル
−１−エテニル）カルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオール（１．１４ｇ，２．７４ｍモル）を加え、該混
合物を−２０℃で２４時間貯蔵した。該溶剤を蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタンからジクロロメタン：酢酸
エチル（１：１）への傾斜溶離法を使用して中圧クロマ
トグラフィーで精製することにより標題化合物（５００
ｍｇ）が得られた。
【０１２８】
【外５】
【０１２９】例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−（Ｅ−２−カルボキシ−１−エテニル）−
６−ヒドロキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシル酸、二ナトリウ
ム塩 該標題化合物を適当なアリル基で保護された化合物か
ら、例１記載の方法により製造したが、、但し粗製ナト
リウム塩をＴＨＦではなくエーテルで沈殿させた。
【０１３０】
【外６】
【０１３１】出発物質を以下のように製造した：４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを、例１記載の
方法を使用して、３−ニトロケイ皮酸の代わりに４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを用いてアリル
化することにより４−アリルオキシ−３−ニトロベンズ
アルデヒドが得られた。
【０１３２】
【外７】
【０１３３】４−アリルオキシ−３−ニトロケイ皮酸 ４−アリルオキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５
ｇ，２４．１ｍモル）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解
させ、マロン酸（５．０２ｇ，４８．３ｍモル）および
ピペリジン（０．４８ｍｌ，４．８ｍモル）を加えた。
該混合物を加熱して２時間撹拌しながら還流させ、冷却
し、次いで濃塩酸と氷の混合物上に注入した。有機物を
酢酸エチルに抽出し、該有機層を２Ｍ塩酸で洗浄し、生
成物を水性ＮａＨＣＯ3に逆抽出した。次いで、該水溶
液を再び酸性化し（濃塩酸）、有機物を酢酸エチルに抽
出して、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）するこ
とにより標題化合物（４．２３ｇ）が得られた。
【０１３４】
【外８】
【０１３５】４−アリルオキシ−３−ニトロケイ皮酸
を、例１に記載の方法を使用して３−ニトロケイ皮酸の
代わりに４−アリルオキシ−３−ニトロケイ皮酸を用い
てアリル化することによりアリル４−アリルオキシ−３
−ニトロシンナメートが得られた。
【０１３６】
【外９】
【０１３７】アリル４−アリルオキシ−３−ニトロシン
ナメートを例１に記載の方法でアリル３−ニトロシンナ
メートの代わりにアリル４−アリルオキシ−３−ニトロ
シンナメートを使用して還元することによりアリル４−
アリルオキシ−３−アミノシンナメートが得られた。
【０１３８】
【外１０】
【０１３９】アリル４−アリルオキシ−３−アミノシン
ナメートを（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ア
リルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと、
アリル３−アミノシンナメートに関する例１記載の方法
で縮合させることにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチ
ルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（６−アリ
ルオキシ−３（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル−１−
エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリジンが得られ
た。
【０１４０】
【外１１】
【０１４１】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（６−アリルオキシ−３
−（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル−１−エテニル）
フェニルカルバモイル）ピロリジンを脱アセチル化し、
アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリル
オキシカルバペネム−３−カルボキシレートと、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（３−（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル
−１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリジンに
関する例１に記載の方法で縮合させたが、但し、ジクロ
ロメタンから酢酸エチル：ジクロロメタン（４：１）へ
の傾斜溶離法を用いて中圧クロマトグラフィーで精製す
ることにより、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２
−（６−アリルオキシ−３−（Ｅ−２−アリルオキシカ
ルボニル−１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
が得られた。
【０１４２】
【外１２】
【０１４３】例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシメトキシフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
ル酸、二ナトリウム塩 標題化合物を、適当なアリル基で保護された化合物から
例１に記載の方法で製造した。
【０１４４】
【外１３】
【０１４５】出発物質を以下のように製造した：３−ニ
トロフェノキシ酢酸を例１記載の方法により３−ニトロ
ケイ皮酸の代わりに３−ニトロフェノキシ酢酸を使用し
てアリル化することにより、アリル３−ニトロフェノキ
シアセテートが得られた。
【０１４６】
【外１４】
【０１４７】アリル３−アミノフェノキシアセテート アリル３−ニトロフェノキシアセテート（５ｇ，０．０
２１モル）を酢酸エチル（４５ｍｌ）とｔ−ブタノール
（５ｍｌ）の混合物に溶解させ、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ
（２３．７９ｇ，０．１０５モル）を加えた。６０℃で
１時間撹拌および加熱した後、硼水素化ナトリウム（３
９９ｍｇ，０．０１０５モル）を数回に分けて加え、更
に２時間加熱を継続した。溶剤を除去し、残留物を水中
に取出し、水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ値を７．６に調整し
た。有機物を酢酸エチルに抽出し、合した有機層を水性
ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ4）。蒸発させて、標題化合物（２．６１ｇ）が得
られた。
【０１４８】
【外１５】
【０１４９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカル
ボニル−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン (２Ｓ，４Ｓ)−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシピロリジン(１．５９ｇ，
５．８２ｍモル)、アリル３−アミノフェノキシアセテ
ート（２．５ｇ，０．０１２モル）および２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
(３．８８ｇ，０．０１６モル)をトルエン（５０ｍｌ）
中に溶解させ、周囲温度で１８時間撹拌した。該反応混
合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸
（２×３０ｍｌ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライ
ンで洗浄した。粗製生成物を、ジクロロメタンからジク
ロロメタン：ジエチルエーテル（４：１）への傾斜溶離
法を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーで精製す
ることにより、標題化合物（３．０ｇ）が得られた。
【０１５０】
【外１６】
【０１５１】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカル
ボニルメトキシフェニルカルバモイル）ピロリジンを脱
アセチル化し、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェ
ニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレ
ートと、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（３−（Ｅ−２−カルボキシ
−１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリジンに
関する例１に記載の方法で縮合させたが、但し、ジクロ
ロメタンから酢酸エチル：ジクロロメタン（３：２）へ
の傾斜溶離法を用いて中圧クロマトグラフィーで精製す
ることにより、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２
−（３−アリルオキシカルボニルメトキシフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレートが得られた。
【０１５２】
【外１７】
【０１５３】例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−（２−カルボキシエチル）フェニルカルバ
モイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシル酸、二ナトリウム塩 標題化合物を適当なアリル基で保護された化合物から、
例１に記載の方法により製造した。
【０１５４】
【外１８】
【０１５５】出発物質を以下のように製造した： ３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸 ３−ニトロケイ皮酸（１．５ｇ，７．７７ｍモル）をエ
タノール（８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物中に懸
濁させ、パラジウム−木炭（１０％，１００ｍｇ）を加
えた。ガスの吸収が完了した時点で、該混合物を水素雰
囲気で４．５時間振盪させた。珪藻土を通して濾過した
後、溶剤を除去することにより標題化合物が得られた。
【０１５６】
【外１９】
【０１５７】 アリル３−（３−アミノフェニル）プロピオネート ３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸（１ｇ，６．
０６ｍモル）を、アリルアルコール（２５ｍｌ）中に溶
解させ、トルエン−４−スルホン酸（１，２１ｇ，６．
３６ｍモル）を加えた。該混合物を２４時間加熱還流さ
せ、その際留出物を３Åの分子篩を通過させた。該混合
物をトリエチルアミンで中和した後、該溶剤を除去し、
残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水、水性ＮａＨＣＯ
3、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）することによ
り、標題化合物が得られた。
【０１５８】
【外２０】
【０１５９】アリル３−（３−アミノフェニル）プロピ
オネートを（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ア
リルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと、
アリル３−ニトロフェノキシアセテートに関する例３に
記載の方法で縮合させたが、但し、粗製生成物を、ジク
ロロメタンからジクロロメタン：ジエチルエーテル
（１：１）への傾斜溶離法を用いてシリカ上でのクロマ
トグラフィーで精製することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−
（３−（２−アリルオキシカルボニルエチル）フェニル
カルバモイル）ピロリジンが得られた。
【０１６０】
【外２１】
【０１６１】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−（２−アリルオキ
シカルボニルエチル）フェニルカルバモイル）ピロリジ
ンを脱アセチル化して、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カル
ボキシレートと、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
１−アリルオキシカルボニル−２−（３−（Ｅ−２−ア
リルオキシカルボニル−１−エテニル）フェニルカルバ
モイル）ピロリジンに関する例１に記載の方法で縮合さ
せたが、但し、ジクロロメタンから酢酸エチル：ジクロ
ロメタン（７：３）への傾斜溶離法を用いて中圧クロマ
トグラフィーで精製することにより、アリル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリル
オキシカルボニル−２−（３−（２−アリルオキシカル
ボニルエチル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
【０１６２】
【外２２】
【０１６３】例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシメチル−２−ヒドロキシフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシル酸 ＤＭＦ（８ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物中、アリ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキ
シ−５−アリルオキシカルボニルメチルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレート（１．０ｇ，１．５５ｍモル）とメルドラム
酸（１．７９ｍｇ，１２．４ｍモル）の溶液に、アルゴ
ン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（１７３ｍｇ，０．１５ｍモル）を加えた。
該溶液をアルゴン下で遮光して１時間撹拌し、乾燥ＴＨ
Ｆ（１２ｍｌ）、次いで、無水ジエチルエーテル（５０
ｍｌ）を加えた。沈降生成物を遠心分離により分離し、
連続して少量のＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥した。粗製物質を水中に溶解させ、溶離するた
めに水を用いてＣＨＰ２０Ｐカラム上でのクロマトグラ
フィーで精製することにより、標題化合物（１２％）が
得られた。
【０１６４】
【外２３】
【０１６５】出発物質を以下のように製造した：４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸を例１に記載の方法
により、３−ニトロケイ皮酸の代わりに４−ヒドロキシ
−３−ニトロフェニル酢酸を使用してアリル化すること
により、アリル４−アリルオキシ−３−ニトロフェニル
アセテートが得られた。
【０１６６】
【外２４】
【０１６７】アリル−４−アリルオキシ−３−ニトロシ
ンナメートを例１に記載の方法で、アリル３−ニトロシ
ンナメートの代わりにアリル４−アリルオキシ−３−ニ
トロフェニルアセテートを使用して還元することによ
り、アリル４−アリルオキシ−３−アミノフェニルアセ
テートが得られた。
【０１６８】
【外２５】
【０１６９】アリル４−アリルオキシ−３−アミノフェ
ニルアセテートを（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジ
ンと、アリル３−アミノシンナメートに関する例１に記
載の方法で縮合させ、ジクロロメタンからジクロロメタ
ン：ジエチルエーテル（９：１）への傾斜溶離法を用い
てシリカ上でのクロマトグラフィーで精製した後、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（２−アリルオキシ−５−アリルオキシカ
ルボニルメチルフェニルカルバモイル）ピロリジンが得
られた。
【０１７０】
【外２６】
【０１７１】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−５
−アリルオキシカルボニルメチルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジンを脱アセチル化し、アリル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキシレートと、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
（Ｅ−２−アリルオキシカルボニル−１−エテニル）フ
ェニルカルバモイル）ピロリジンに関する例１に記載の
方法で縮合させたが、但し、ジクロロメタンから酢酸エ
チルへの傾斜溶離法を用いて中圧クロマトグラフィーで
精製することにより、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシ−５−アリルオキシカル
ボニルメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
【０１７２】
【外２７】
【０１７３】例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシメチルフェニルカルバモイルピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシル酸、
二カリウム塩 Ｈ2Ｏ：酢酸エチル（１：１）の混合物（１０ｍｌ）中
の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−カルボキシメチルフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（９４０ｍｇ，１．１７ｍモル）の溶液
をＫＨＣＯ3（２３５ｍｇ，２．３ｍモル）の存在下
で、周囲圧でパラジウム−木炭（１０％、９４０ｍｇ）
で２時間水素化した。該反応混合物を珪藻土を通して濾
過し、水で洗浄した。水相を回収し、該生成物を製造し
たＨＰＬＣ（Ｃ18ナクレオシル；溶離剤：ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ）で精製した。留分を含有する純粋な生成物を捕
集し、濃縮させ、凍結乾燥して生成物（１００ｍｇ，１
６％）が得られた。
【０１７４】
【外２８】
【０１７５】出発物質を以下のように製造した： （２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（３−カルボキシメチルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート （２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジ
ン（２．４４ｇ，６．６ｍモル）を、１滴のＤＭＦの存
在下でＳＯＣｌ2（１０ｍｌ）中に溶解させ、室温で一
晩中撹拌した。塩化チオニルを蒸発させ、次いで残留油
状物をトルエン中に溶解させ、蒸発させて乾燥した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の溶液状の酸塩化物を、ジイソプ
ロピルエチルアミン（２．３ｍｌ，１３．２ｍモル）の
存在下、０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の３−アミノ
フェニル酢酸（１ｇ，６．６ｍモル）の溶液に加えた。
該混合物を室温で１時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、残留
物を溶離剤Ｈ2Ｏ／０．０１ ＡｃＯＨ−ＣＨ3ＣＮを用
いてＨＰ２０ＳＳクロマトグラフィーで精製することに
より、標題化合物（１ｇ，３０％）が得られた。
【０１７６】
【外２９】
【０１７７】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシメチル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレート ジオキサン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カル
ボキシメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテート（１ｇ，２ｍモル）を、室温で１Ｎ
ＮａＯＨ（４ｍｌ，４ｍモル）の水溶液とともに２．
５時間撹拌した。次いで、該混合物を２Ｎ ＨＣｌを用
いてｐＨ値３まで酸性にし、蒸発させ、乾燥した。この
ようにして得られた粗製チオールを、４−ニトロベンジ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキ
シカルバペネム−３−カルボキシレート（１．１７ｇ，
２ｍモル）、ジイソプロピルアミン（１ｍｌ，６ｍモ
ル）、Ｂｕ3Ｐ（０．５ｍｌ，２ｍモル）およびＨ2Ｏ
（４μｌ）の存在下で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中に可溶化
し、室温で３時間撹拌した。粗製反応混合物をＨＰ２０
ＳＳ上でのクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2
Ｏ）で精製することにより、必要な留分を蒸発させた後
に標題化合物（９４０ｍｇ，５０％）が得られた。
【０１７８】
【外３０】
【０１７９】例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２（２
−（３−カルボキシメチルアミノカルボニルフェニルカ
ルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボキシル酸、二ナトリウム塩 ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−
アリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルフェニ
ルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（２７０ｍｇ，０．２８ｍモル）とメルド
ラム酸（１１９ｍｇ，０．８３ｍモル）の溶液に、アル
ゴン雰囲気下で遮光してテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（３２ｍｇ，０．０２８ｍモル）を
加えた。該混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。該溶
液を酢酸エチル（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびＮ
ａＨＣＯ3（２３ｍｇ，０．２８ｍモル）の混合物に加
えた。１０％パラジウム−木炭（１５０ｍｇ）を加え、
該混合物を水素雰囲気で３時間水素化した。該触媒を濾
過し、該濾液を酢酸エチル（約２０ｍｌ）およびエーテ
ル（約２０ｍｌ）で抽出し、ＮａＨＣＯ3希薄水溶液を
加えてｐＨ値を４．５〜７．０に調製し、水層を凍結乾
燥することにより標題生成物（２２０ｍｇ）が得られ
た。
【０１８０】
【外３１】
【０１８１】出発物質を以下のように製造した：ジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）中の４−アセチルチオ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシ
ピロリジン（１．８５ｇ；５ｍモル）の溶液に、塩化オ
キサリル（０．５３ｍｌ，６ｍモル）を加えた。２〜３
滴のＤＭＦを加えることにより、反応を触媒した。該混
合物を１時間撹拌した。一方、ジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）中の３−アミノ安息香酸（１．３５ｇ，１０ｍモ
ル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍ
ｌ，３０ｍモル）を加えた。該溶液を０℃に冷却して、
酸塩化物（上記製造）の溶液を、１０℃未満の温度が維
持されるような速度で注射器から加えながら撹拌した。
添加が完了した時点で、該混合物を更に３０分冷却せず
に撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル
（２００ｍｌ）と塩酸（２Ｍ，１００ｍｌ）に分配し
た。酢酸エチル層を分離し、連続的に水（５０ｍｌ）、
飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させることにより、油質の固体
（２．３ｇ）が得られた。再結晶させることにより、イ
ソプロパノール（３０ｍｌ）から標題化合物（１．６
ｇ，融点１８７−１９０℃）が白色の結晶質の固体とし
て得られた。
【０１８２】
【外３２】
【０１８３】ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（３−カルボキシフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン（０．４９ｇ，１ｍモル）の溶
液に、塩化オキサリル（０．２０ｍｌ，１．１ｍモル）
およびジメチルホルムアミド（２〜３滴）を加えた。更
に１時間後、塩化オキサリル（０．２０ｍｌ，１．１ｍ
モル）およびＤＭＦ（２〜３滴）を加えて、該混合物を
更に１時間撹拌した。該溶液を蒸発させることにより、
黄色のゴム状物が残留した。該ゴム状物をジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）中に溶解させ、ジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中の４−ニトロベンジル２−アミノエタノエートヒ
ドロクロリド塩（０．３０ｇ，１．２ｍモル）およびＮ
−メチルモルホリン（０．２７ｍｌ，２．４ｍモル）の
懸濁液に加えた。１７時間後、該混合物をジクロロメタ
ン（８０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、ブライン
（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離
剤としてジクロロメタンの酢酸エチルへの傾斜溶離法を
用いてシリカを通過させるフラッシクロマトグラフィー
で精製することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル）ピロリジ
ン（３８０ｍｇ）が得られた。
【０１８４】
【外３３】
【０１８５】アセトニトリル（５ｍｌ）およびジクロロ
メタン（２ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキレート（３４０ｍｇ，０．５６ｍモ
ル）の溶液を、アルゴンでパージし、氷浴中で冷却し
た。ここにエチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍ
ｌ，１．６８ｍモル）、次いでアセトニトリル（５ｍ
ｌ）中の１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（３−アリルオキシカルボニルメチルアミノカル
ボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オール（０．３７ｇ，０．５６ｍモル）［チオールは、
例１の方法によりアセチルチオ化合物から生じたもので
ある。アリルアルコール中で行われる該反応の過程で、
４−ニトロベンジルエステル官能基を交換してアリルエ
ステルを生じる］の溶液を加えた。該混合物を５℃で１
７時間放置し、溶剤を除去し、黄色のゴム状物をジクロ
ロメタンから酢酸エチルおよびアセトニトリルへの傾斜
溶離法を用いてシリカ上でのフラッシクロマトグラフィ
ーで精製することにより４−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−アリル
オキシカルボニルメチルアミノカルボニルフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキレート（３１０ｍｇ）が、黄色の固体として得られ
た。
【０１８６】
【外３４】
【０１８７】例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシメトキシメチルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシル酸、二ナトリウム塩を、適当なアリル基で保護さ
れた化合物から、例１に記載の方法により製造したが、
但し、ＤＭＦはＤＭＳＯで置換されており、粗製生成物
はクロマトグラフィーが必要ないほど十分に純粋であっ
た。
【０１８８】
【外３５】
【０１８９】出発物質を以下のように製造した： ｔ−ブチル３−ニトロベンジルオキシアセテート ３−ニトロベンジルアルコール（５ｇ，３２．６ｍモ
ル）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ、５℃に冷
却した。水酸化ナトリウム（油状物中６０％、１．５７
ｇ，３９．２ｍモル）を、撹拌した溶液に３０分にわた
り数回に分けて加え、該混合物を−２０℃に冷却した。
ｔ−ブチルブロモアセテート（５．２７ｍｌ，３２．６
ｍモル）を滴加し、該混合物を周囲温度に一晩中加熱し
た。溶剤を蒸発させ、残留物を水で処理し、有機物を酢
酸エチルに抽出した。合した有機層を水およびブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗製生成物をヘキ
サン：ジククロロメタン（９５：５）からジクロロメタ
ンへの傾斜溶離法を使用して、シリカ上でのクロマトグ
ラフィーで精製することにより、ｔ−ブチル３−ニトロ
ベンジルオキシアセテート（７．７１ｇ，８８％）が得
られた。
【０１９０】
【外３６】
【０１９１】３−ニトロベンジルオキシ酢酸 ｔ−ブチル３−ニトロベンジルオキシアセテート（５
ｇ，１８．７ｍモル）を、蟻酸（５０ｍｌ）中に溶解さ
せ、周囲温度で４８時間撹拌した。溶剤を除去して、３
−ニトロベンジルオキシ酢酸（３．９ｇ，９８％）が得
られた。
【０１９２】
【外３７】
【０１９３】３−ニトロベンジルオキシ酢酸を例１に記
載の方法により、３−ニトロケイ皮酸の代わりに３−ニ
トロベンジルオキシ酢酸を使用してアリル化することに
より、アリル３−ニトロベンジルオキシアセテートが得
られた。
【０１９４】
【外３８】
【０１９５】アリル３−ニトロベンジルオキシアセテー
トを例１記載の方法により、アリル３−ニトロシンナメ
ートの代わりにアリル３−ニトロベンジルオキシアセテ
ートを使用して還元することによりアリル３−アミノベ
ンジルオキシアセテートが得られた。
【０１９６】
【外３９】
【０１９７】アリル３−アミノベンジルオキシアセテー
トを（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオ
キシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと、アリル
３−アミノフェノキシアセテートに関する例３に記載の
方法で縮合させたが、但し、粗製生成物は、ジクロロメ
タンからジクロロメタン：ジエチルエーテル（８５：１
５）への傾斜溶離法を用いてシリカ上でのクロマトグラ
フィーで精製することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２（３−
（アリルオキシカルボニルメトキシメチル）フェニルカ
ルバモイル）ピロリジンが得られた。
【０１９８】
【外４０】
【０１９９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２（３−（アリルオキシカル
ボニルメトキシメチル）フェニルカルバモイル）ピロリ
ジンを脱アセチル化し、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−ジフェニルフォスホリルオキシカルバペネム−３−カ
ルボキレートと、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
１−アリルオキシカルボニル−２−（３−（Ｅ−２−カ
ルボキシ−１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロ
リジンに関する例１に記載の方法により縮合させたが、
但し、ジクロロメタンから酢酸エチルへの傾斜溶離法を
使用した中圧クロマトグラフィーで精製することによ
り、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニルメトキシメチルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレートが得られた。
【０２００】
【外４１】
【０２０１】例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシメチルチオフェニルカルバモイ
ルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシル
酸、二ナトリウム塩を、適当なアリル基で保護された化
合物から、例１に記載の方法で製造したが、但し、ＤＭ
ＦはＤＭＳＯで置換されており、粗製生成物はクロマト
グラフィーが必要ないほど十分に純粋であった。
【０２０２】
【外４２】
【０２０３】出発物質を以下のように製造した： アリル３−ニトロフェニルチオアセテート ３−ニトロフェニルジスルフィド（５ｇ，１６．２ｍモ
ル）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）中で撹拌し、硼水素化ナト
リウム（１．５３ｇ，４０．５ｍモル）を加え、該混合
物を５０℃に加熱した。メタノール（１２．５ｍｌ）を
撹拌した溶液に１時間にわたり緩慢に加え、その後、該
混合物を周囲温度に冷却し、アリルクロロアセテート
（３．７６ｍｌ，３２．４ｍモル）を注入した。撹拌を
３時間継続し、アセトン（２ｍｌ）を加え、５分間撹拌
を継続した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ3溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ3）することにより、アリル３−ニトロフェニルチオ
アセテート（７．６５ｇ，９３％）が得られた。
【０２０４】
【外４３】
【０２０５】アリル３−ニトロフェニルチオアセテート
を、例１に記載の方法でアリル３−ニトロシンナメート
の代わりにアリル３−ニトロフェニルチオアセテートを
使用して還元することにより、アリル３−アミノフェニ
ルチオアセテートが得られた。
【０２０６】
【外４４】
【０２０７】アリル３−アミノフェニルチオアセテート
を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオ
キシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと、アリル
３−アミノフェノキシアセテートに関する例３に記載の
方法で縮合させたが、但し、粗製生成物をジクロロメタ
ンからジクロロメタン：ジエチルエーテル（４：１）へ
の傾斜溶離法を使用したシリカ上でのクロマトグラフィ
ーを用いて精製することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（３
−（アリルオキシカルボニルメチルチオ）フェニルカル
バモイル）ピロリジン）が得られた。
【０２０８】
【外４５】
【０２０９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−（アリルオキシカ
ルボニルメチルチオ）フェニルカルバモイル）ピロリジ
ン）を脱アセチル化し、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カル
ボキレートと、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−１
−アリルオキシカルボニル−２−（３−（Ｅ−２−カル
ボキシ−１−エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリ
ジンに関する例１に記載の方法により縮合させたが、但
し、ジクロロメタンから酢酸エチルへの傾斜溶離法を使
用した中圧クロマトグラフィーで精製することにより、
アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−アリル
オキシカルボニル）メチルチオフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー
トが得られた。
【０２１０】
【外４６】
【０２１１】実施例１０
【０２１２】
【化２９】
【０２１３】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（２−カルボキシメチルカルバモイル−５−
チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシル酸（Ｎａ塩） 水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）およびジカル
ボン酸ナトリウム（ｐＨ値７．５に調整）中の４−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシメチルカルバモイル−５−
チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレート（１６５ｍｇ，０．１９４ｍ
モル）の溶液を大気圧で１０％パラジウム−木炭（１６
５ｍｇ）の存在下で水素化した。該反応を分析ＨＰＬＣ
により追跡した。触媒を濾別し、水溶液を濃縮し、水を
用いて溶離しながら製造ＨＰＬＣ（ヌクレオシルＣ−１
８）により精製した。適当な留分を凍結乾燥することに
より標題化合物（２７ｍｇ，２５％）が得られた。
【０２１４】
【外４７】
【０２１５】出発物質を以下のように製造した： ５−ニトロ−２−チオフェネカルボキシル酸 ２−チオフェネカルボキシル酸（６．４ｇ，５０ｍモ
ル）を、無水酢酸（１５ｍｌ）に懸濁し、氷酢酸（２５
ｍｌ）中の発煙硝酸（１６ｍｌ）を撹拌しながら１時間
にわたり緩慢に加えた。その間、反応混合物の温度を３
０℃未満に維持した。該反応混合物を周囲温度で２時間
撹拌した。該生成物を、メタノール／（水＋酢酸１％）
を溶離剤として使用してＨＰ２０ＳＳ樹脂上でのクロマ
トグラフィー（４７０ｍｌ）により精製した。純粋な標
題化合物が、４−および５−ニトロチオフェネ−２−カ
ルボキシル酸の混合物と共に得られた。
【０２１６】
【外４８】
【０２１７】 アリル５−ニトロ−２−チオフェネカルボキシレート ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−チオフェネ
カルボキシル酸（２０ｇ，０．１１モル）の溶液に、連
続してアリルブロミド（４０ｍｌ，０．４６モル）およ
びトリエチルアミン（６４ｍｌ，０．４６モル）を反応
混合物の温度を３０℃未満に維持するために冷却しなが
ら加えた。該試薬を加えた後に、該混合物を周囲温度で
３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。製造した
固体を濾別し、濾液を水で洗浄し、塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮した。該
残留物をＣＨ2Ｃｌ2／石油エーテル（３：７）の混合物
を溶離剤として使用してシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーで精製することにより白色の固体として標題化合
物（８．８ｇ，３８％）が得られた。
【０２１８】
【外４９】
【０２１９】 アリル５−アミノ−２−チオフェネカルボキシレート 濃水酸塩化物（３５ｍｌ）中のアリル５−ニトロ−２−
チオフェネカルボキレート（３．２ｇ，１５ｍモル）の
溶液に、冷却下でＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（１０．１ｇ，４５
ｍモル）を加えた。該混合物を周囲温度で３．５時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ値１
０に塩基性化した。該有機層を水および塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮し
た。該残留物を酢酸エチルと石油エーテル（３：７）の
混合物を使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィー
で精製することにより黄色の油状物として標題化合物
（１．９４ｇ，７２％）が得られた。
【０２２０】
【外５０】
【０２２１】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボ
ニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテート ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−２−カルボキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（３．７９ｇ，１０．３
ｍモル）の溶液に、塩化チオニル（３．７５ｍｌ，５
１．５ｍモル）およびＤＭＦ（０．０５５ｍｌ）を加え
た。該混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、残
留油状物をＣＨ2Ｃｌ2−トルエン中に取出し、再蒸発さ
せた。該残留物を真空下で乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ
ｌ）中に可溶化した。０℃に冷却した該溶液にＮ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（２．０５ｍｌ，１１．８ｍモ
ル）およびアリル５−アミノ−２−チオフェネカルボキ
シレート（１．９ｇ，１０．３ｍモル）の溶液を加え
た。周囲温度で１５分間後、該溶剤を蒸発させ、残留物
を水と酢酸エチルの混合物中に取出した。該有機層をＭ
ｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固した。該残留物をＣＨ2Ｃ
ｌ2：エーテル（９：１）の混合物を使用してシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーで精製することにより黄色
のフォームとして標題化合物（４．６８ｇ，８５％）が
得られた。
【０２２２】
【外５１】
【０２２３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−５−チ
エニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）
中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５
−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア
セテート（５．３３ｇ，１０ｍモル）の溶液を、Ｐ（Ｐ
ｈ）3（０．２６ｇ，１ｍモル）、カリウム２−エチル
ベンゾエート（酢酸エチル中０．４７Ｍ，２３．４ｍ
ｌ，１１ｍモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２５
ｇ）で、周囲温度で処理した。該反応をＨＰＬＣにより
追跡した。３時間後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、
沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥した。該固体
を水に溶解させ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、遊離酸を
酢酸エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶剤を
蒸発させることにより、標題化合物（４．９５ｇ，１０
０％）が得られた。
【０２２４】
【外５２】
【０２２５】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシメチルカ
ルバモイル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテート ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カル
ボキシ−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテート（１０ｇ，２．０３ｍモル）の溶液
を、塩化オキサリル（０．４ｍｌ，４．５６ｍモル）お
よびＤＭＦ（２０ｍｇ）で処理した。該混合物を２時間
撹拌し、蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2：トルエン、１：１の混
合物（１０ｍｌ）中に溶解させ、蒸発させた。残留油状
物を真空下で１時間乾燥し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ
ｌ）中に可溶化した。該溶液を無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ
ｌ）中のグリシン（０．２ｇ，２．６６ｍモル）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ，８ｍモル）およ
びトリメチルシリルクロリド（１ｍｌ，８ｍモル）の溶
液にアルゴン下０℃で加えた。該混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、該溶剤を蒸発させた。残留物を２Ｎ ＨＣ
ｌに取出し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し（３
回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥することにより、標題化合物
（１．０６ｇ，９５％）が得られた。
【０２２６】
【外５３】
【０２２７】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシメチルカ
ルバモイル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオール （２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−カルボキシメチルカルボモイル−
５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
アセテート（０．５５ｇ，１ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ
2（５ｍｌ）および乾燥メタノール（１０ｍｌ）中に可
溶化し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（２ｍｌ，２ｍモ
ル）の溶液で処理した。該反応過程をｔｌｃにより追跡
した。２時間後、溶液のｐＨをＨＣｌ（ＩＮ）で７に調
整し、蒸発乾固した。粗製チオールをＤＭＦ（５ｍｌ）
に溶解させ、次の工程で更に精製せずに使用した。
【０２２８】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシ−５−カル
ボキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレート ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキシレート（５９４ｍｇ，１ｍモル）の
溶液を、アルゴン下で（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ
メチルカルバモイル−５−チエニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオール（前工程から）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．５ｍモル）、ト
リブチルホスフィン（２５０μｌ，１ｍモル）および水
（２０μｌ，１ｍモル）で、温度４℃で１２時間処理し
た。次いで、該混合物をアセトニトリル水の傾斜溶離法
を用いて、ＨＰ２０ＳＳカラム上でのクロマトグラフィ
ー処理で精製することにより、標題化合物（１７５ｍ
ｇ，２１％）が得られた。
【０２２９】
【外５４】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１０月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物は、抗生物質であり、か
つ抗生物質で従来処理されている疾患の治療、たとえば
ヒトを含めた哺乳動物における細菌の感染の治療に使用
することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】Ｘのための典型的なものにはメチレン（−
ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジ
メチルメチレン（−Ｃ（ＣＨ３）２）、オキシメチレン
（−ＯＣＨ２）、オキシエチレン（−ＯＣＨ２ＣＨ
２−）、１，１−ジメチルオキシメチレン（−ＯＣ（Ｃ
Ｈ３）２）、メチレンオキシメチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ
２−）、チオメチレン（−ＳＣＨ２−）、ビニレン（−
ＣＨ＝ＣＨ−）、メチレンカルバモイル（−ＣＯＮＨＣ
Ｈ２−）、１−メチルエチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ
−）、２−メチルエチレン（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）
およびプロペン−１，３−ジイ（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２
−）が含まれ、もちろんすべての場合に、示された構造
式の左側の末端の原子は環Ａに結合しており、示された
構造式の右側の末端の原子はカルボン酸官能基に結合し
ている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】従って、ほかの構成においては本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容される塩ま
たは生体内で加水分解可能のエステルおよび製薬学的に
認容される担持物質からなる製薬学的組成物を提供す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/16 8217−4Ｃ 403/12 ２０５ 7602−4Ｃ (72)発明者 マイケル ジョン ベッツ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 ガレス モース デイヴィーズ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 フレデリク アンリ ユング フランス国 ランス セド ベーペ 401 ゾーン−アンドゥストリーユ シデスト （番地なし)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａは式（ＩＡ）または（ＩＢ）： 【化２】 の基であり、 Ｒ1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチルまた
    はヒドロキシメチルであり、 Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、水素原子、ハロゲ
    ン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ルカルバモイル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイ
    ル、トリフルオロメチルおよびＣ3〜Ｃ4−アルケニルオ
    キシから選択され、 Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）x（ｘは０，１または２である）、
    −ＣＯＮＲ5−または−ＮＲ5−（Ｒ5は水素原子または
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである）により中断されていてもよ
    い１〜６個の炭素原子を有するアルカンジイルであり、
    またはＸは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）xまたは−ＮＲ5−（ｘおよび
    Ｒ5は前記のものを表す）により中断されていてもよい
    ２〜６個の炭素原子を有するアルケンジイルであり、た
    だし、 （ｉ）中断する官能基（Ｏ、Ｓ（Ｏ）x、ＮＲ5、ＣＯＮ
    Ｒ5）は、環Ａに直接結合していてもよいが、−ＣＯＯ
    Ｈ官能基またはＸ中の任意の炭素−炭素二重結合に直接
    結合せず、かつ（ｉｉ）中断する官能基が−ＳＯ−また
    は−ＳＯ2−である場合はＣＯＯＨ官能基に対してβ位
    でなくまたはＸ中に介在する炭素−炭素二重結合が存在
    する場合はδ位でない］で示される化合物またはその製
    薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能のエ
    ステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が１−ヒドロキシエチルである請求
    項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式ＩＶ： 【化３】 （ＡおよびＸは請求項１に記載のものを表す）で示され
    る請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘがメチレン、エチレン、オキシメチレ
    ン、ビニレン、メチルオキシメチレンまたはチオメチレ
    ンである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａ中のＲ3およびＲ4が無関係に水素原
    子、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、
    ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カル
    バモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1
    〜Ｃ4−アルキルカルバモイル、トリフルオロメチルお
    よびＣ3〜Ｃ4−アルケニルオキシから選択される請求項
    １から４までのいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（３−（Ｅ−２−カルボキシ−１
    −エテニル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
    イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
    ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−（Ｅ−２−カルボキシ−１−エテニル）−
    ６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−カルボキシメトキシフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−カルボキシエチルフェニルカルバモイル）
    ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
    チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（５−カルボキシメチル−２−ヒドロキシフェニ
    ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−カルボキシメチルフェニルカルバモイル）
    ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
    チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−カルボキシメチルアミノカルボニルフェニ
    ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−カルボキシメトキシメチルフェニルカルバ
    モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
    ン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（３−カルボキシメチルチオフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
    （２−（２−カルボキシメチルカルバモイル−５−チエ
    ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸である請求項１記載の化合物およびその
    製薬学的に認容される塩および生体内で加水分解可能の
    エステル。
  7. 【請求項７】 請求項１から６までのいずれか１項記載
    の化合物からなる製薬学的組成物および製薬学的に認容
    される担体。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造する方法に
    おいて、式（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2およびＡ中のＲ3およびＲ4は請求
    項１に記載のものを表し（Ｒ3およびＲ4は適当な場合は
    保護されていてもよい）、Ｒ6およびＲ7は水素原子また
    はカルボキシ保護基であり、Ｒ8は水素原子またはアミ
    ノ保護基であり、Ｒ9は水素原子またはアミノ保護基で
    あり、かつＲ10は基Ｒ1、保護された１−ヒドロキシエ
    チルまたは保護されたヒドロキシメチルであり、少なく
    とも１つの保護基が存在する］の化合物の保護基を除去
    し、その後必要に応じて （ｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 （ｉｉ）エステル化して生体内で加水分解可能のエステ
    ルを形成することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造
    方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物または請求項８記
    載の式（Ｖ）の化合物を製造する方法において、式（Ｖ
    Ｉ）および（ＶＩＩ）： 【化５】 （Ａ，Ｘ，Ｒ2〜Ｒ10は請求項８に記載のものを表し、
    Ｌは離脱基を表す）の化合物を反応させ、その後必要に
    応じて （ｉ）保護基を除去し、 （ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 （ｉｉｉ）エステル化して生体内で加水分解可能のエス
    テルを形成することを特徴とする式（Ｉ）の化合物また
    は（Ｖ）の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物または請求項８
    記載の式（Ｖ）の化合物を製造する方法において、式
    （ＶＩＩＩ）： 【化６】 ［Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ10は請求項８に記載のものを表し、
    かつＲ11〜Ｒ13は無関係にＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリ
    ールオキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノおよびジア
    リールアミノから選択され、またはＲ11〜Ｒ13のいずれ
    か２つがｏ−フェニレンジオキシであり、またはＲ11〜
    Ｒ13の１つがＣ1〜Ｃ4−アルキル、アリル、ベンジルま
    たはフェニルであり、かつほかの２つのものが無関係に
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニ
    ルから選択され、任意のフェニル基が非置換またはＣ1
    〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシにより置換さ
    れており、かつ任意の官能基は保護されていてもよい］
    の化合物を環化し、その後必要に応じて （ｉ）保護基を除去し、 （ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 （ｉｉｉ）エステル化して生体内で加水分解可能のエス
    テルを形成することを特徴とする式（Ｉ）の化合物また
    は（Ｖ）の化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 式（Ｖ）： 【化７】 （Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ10は前記のものを表す）
    で示される化合物。
  12. 【請求項１２】 式（ＶＩＩ）： 【化８】 （Ａ、Ｘ、Ｒ6〜Ｒ9は前記のものを表す）で示される化
    合物。
  13. 【請求項１３】 式（ＶＩＩＩ）： 【化９】 （Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ10、Ｒ11〜Ｒ13は前記のものを表
    す）で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 式（ＩＸ）： 【化１０】 （Ａ、Ｘ、Ｒ6〜Ｒ9は前記のものを表し、Ｒ14は保護基
    を表す）で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 式（ＸＩＩ）： 【化１１】 （Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ10は前記のものを表す）
    で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 式（ＸＩＶ）： 【化１２】 （Ａ、Ｘ、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ10は前記のものを表す）
    で示される化合物。
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