KR100293118B1 - 카르바페넴화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염 또는 그것의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
상기 식중,
A는 하기 식(IA) 또는 (IB)의 기이고 ;
R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3와 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알킬카바모일, 트리플루오로메틸 및 C3-4알케닐옥시중에서 선택되며;
X는 O, S(0)x (x는 0, 1 또는 2임), -CONR5- 또는 -NR5(R5는 수소 또는 C1-6알칸디일)가 임의로 삽입된 C1-6알칸디일이거나; 0, S(0)x 또는 -NR5(x 및 R5는 전술한 바와 같음)가 임의로 삽입된 C2-6알켄디일이고; 단, 다음의 i) 및 ii)를 조건으로 한다.
i) 상기 삽입기(0, S(0)x, -NR5, -CONR5-)는 고리 A에 직접적으로 연결될 수 있으나, -COOH 기 또는 x의 임의의 C=C 결합에는 직접 연결될 수 없으며;
ii) 상기 삽입기가 -SO- 또는 -SO2- 일 때, COOH 기에 대해 β 위치가 아니거나 x에 내재된 C=C 결합이 있는 경우 δ 위치가 아니여야 한다.

Description

[발명의 명칭]
카르바페넴 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 카르바페넴, 특히 카르복시기 함유기로 치환된 페닐 고리 또는 티에닐 고리를 포함하는 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 그 제조 과정에서의 중간 물질, 치료제로서 이들의 사용 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 항생 물질이며, 항생 물질을 사용하여 통상적으로 치료되는 임의의 질병, 예를 들면 사람을 비롯한 포유 동물에서의 세균 감염의 치료에 사용될 수 있다.
카르바페넴은 1974년 발효 배지에서 처음 분리되었으며, 광범위한 항균 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 카르바페넴의 발견 이래로 많은 연구를 통해 신규한 카르바페넴 유도체가 제조되었으며, 이는 수 많은 특허와 과학 잡지에 발표되었다.
지금까지 유일하게 시판되어 온 최초의 카르바페넴은 이미페넴 (imipenem；N-포름이미도일 티에나마이신)이다. 상기 화합물은 광범위한 항균 활성이 있다.
본 발명은 그램 양성균 및 그램 음성균, 호기성균 및 혐기성균을 비롯한 세균류에 대하여 항균 활성이 넓은 화합물을 제공한다. 이것은 β-락타마제에 대한 안정성이 우수하다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 작용 지속 시간이 매우 양호하다.
본 명세서에 언급된 카르바페넴 유도체는 일반적으로 승인된 반체계적인 (semi-systematic) 명명법에 따라 명명된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 생체내 가수 분해성(in vivo hydrolysable) 에스테르를 제공한다.
상기 식 중, A는 하기 화학식(IA) 또는 (IB)의 기이고,
R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고, R2는 수소 또는 C1-4알킬이며, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알킬카르바모일, 트리플루오로메틸 및 C3-4알케닐옥시 중에서 선택되며, X는 O, S(O)X(식 중, x는 0, 1 또는 2 임), -CONR5- 또는 -NR5(식 중, R5는 수소 또는 C1-4알킬임)가 임의로 삽입된 C1-6알칸디일이거나, 또는 X는 O, S(O)X또는 -NR5- (식 중, x 및 R5는 전술한 바와 같음)가 임의로 삽입된 C2-6알켄디일인데, 다만, i) 삽입기(O, S(O)X, NR5, -CONR5-)는 고리 A에 직접 연결될 수 있으나, -COOH 기 또는 X 내의 임의의 C=C 결합에는 직접 연결될 수 없으며, ii) 삽입기가 -SO- 또는 -SO2- 일 때에는, COOH 기에 대해 β 위치가 아니거나, X 내에 C=C 결합이 개재되어 있는 경우에는 δ 위치가 아니어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 선형 또는 분지쇄형 치환체를 포함하는데, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸이 있다.
하나의 특징에 있어서, A는 식(IA)이다.
R1은 1-히드록시에틸이 바람직하다.
R2는 수소 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이다. R2는 수소 또는 메틸, 특히 메틸이 바람직하다.
R3와 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로(예: 플루오로, 브로모 또는 클로로), 시아노, C1-4알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸), 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 카르바모일, C1-4알킬카르바모일(예: 메틸카르바모일 또는 에틸카르바모일), 디-C1-4알킬카르바모일(예: 디메틸카르바모일 또는 디에틸카르바모일), 트리플루오로메틸 및 C3-4알케닐옥시(예: 프로펜-1-일옥시) 중에서 선택된다.
특히 적당한 종류의 화합물로는, R3와 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 카르바모일, 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일 중에서 선택되는 것인 화합물이 있다.
R3와 R4의 양쪽이 수소 이외의 것일 수 있으나, 일반적으로 R3와 R4중 최소한 한 쪽이 하나 이상이 수소인 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 R3가 수소, 히드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고 R4가 수소인 화합물이다.
하나의 특징에 있어서, X는 C1-6알칸디일, 예를 들면 X는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-) 또는 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-)과 같은 직쇄의 C1-4알킬렌이다. 또 하나의 특징에 있어서, X는 C2-6의 측쇄부, 예를 들어 -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, CH2CH(CH3)- 또는 -CH2C(CH3)2-와 같은 C2-4알칸디일이다.
또 하나의 특징에 있어서, X는 O, S(O)X(식 중, x=0, 1 또는 2), CONR5또는 NR5(식 중, R5는 수소 또는 C1-4알킬)가 선택적으로 삽입된 C1-4알칸디일인데, 다만, 삽입기(O, S(O)X, CONR5, NR5)는 -COOH기에 직접 인접하지 않으며, 상기 삽입기와 말단 COOH기 사이의 쇄에서 하나 이상의 탄소 원자가 존재해야 한다. 상기 삽입기는 고리 A에 직접 연결될 수도 있다.
적당한 X의 예로는 -SCH2-, -SCH2CH2-, -SO2CH2CH2-, -OCH2-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2S-CH2-, -CH2OCH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CONHCH2-, -CH2NHCH2- 및 -CH2N(CH3)CH2- 가 있다.
또 다른 예로서, X는 C2-6알켄디일, 예컨대 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2가 있다.
또 하나의 예로서, X는 O, S(O)X또는 NR5가 임의로 삽입된 C2-6알켄디일, 예컨대 -OCH2CH=CH- 또는 -SCH2CH=CH- 가 있다.
대표적인 X의 예로는 메틸렌(-CH2), 에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-디메틸메틸렌 (-C(CH3)2), 옥시메틸렌(-OCH2), 옥시에틸렌(-OCH2CH2-), 1,1-디메틸옥시메틸렌(-OC(CH3)2), 메틸렌옥시메틸렌(-CH2OCH2-), 티오메틸렌(-SCH2-), 비닐렌(-CH=CH-), 메틸렌카르바모일(-CONHCH2-), 1-메틸에테닐렌(-C(CH3)=CH-), 2-메틸에테닐렌(-CH=C(CH3)-) 및 프로펜-1,3-디일(-CH=CH-CH2-)이 있는데, 모든 경우 혼동을 피하기 위하여, 도시된 구조식 중 왼쪽 원자는 고리 A에 결합되고 오른쪽 원자는 카르복실산기에 결합되는 것으로 한다.
바람직한 X의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 옥시메틸렌, 비닐렌, 메틸렌옥시메틸렌 및 티오메틸렌이 있다.
다른 바람직한 X의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 옥시메틸렌 및 비닐렌이 있다.
본 발명은 화학식(I)로 나타내는 화합물의 에피머형, 부분 입체 이성질체형 및 토우토머형을 전부 포괄하며, 5 위치의 절대 입체 화학은 화학식(I)에 나타난 바와 같다. 화학식(I)의 화합물에는 다수의 기타 광학 활성 중심이 있다. 즉, 기 R1내(R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸일 때), 6 위치, 1 위치(R2가 C1-4알킬일 때), 피롤리딘 고리의 2'위치와 4' 위치, 그리고 X의 구조에 따라 X부분 내에 광학 활성 중심이 있다. X 내에 존재하는 임의의 C=C는 E 또는 Z 배치를 갖는다.
바람직한 화합물은 β-락탐 고리의 양성자가 서로 트랜스 배치에 있는 것이다. R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸인 경우, 8 치환체는 R 배치를 취하는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 종류의 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수 분해성 에스테르이다.
상기 식 중, X, R2및 A는 전술한 바와 같다.
R2가 메틸과 같은 C1-4알킬인 경우, 상기 화합물은 1R 배치 형태인 것이 바람직하다.
바람직한 화합물로는, 피롤리딘 고리가 2' 및 4' 위치에서 다음과 같은 절대 입체 화학 형태를 갖는 것이다.
본 발명의 바람직한 종류의 화합물은 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수 분해성 에스테르이다.
상기 식 중, A 및 X는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 종류의 화합물로는 A가 화학식(IA)인 화학식(Ⅳ)의 화합물이다.
특히 화학식(Ⅳ)에 속하는 바람직한 화합물은 A 내의 R3와 R4가 동일하거나 상이하고, 수소, 플루오르, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일 중에서 선택되며, X는 메틸렌, 에틸렌, 옥시메틸렌, 비닐렌, 메틸렌옥시 및 티오메틸렌인 화합물이다.
화학식(Ⅳ)에 속하는 특히 바람직한 화합물은 R3가 수소이고, R4는 수소, 히드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이며, X는 옥시메틸렌 또는 비닐렌인 화합물이다.
약학적으로 허용 가능한 적절한 염에는 염산염, 브롬산염, 시트르산염, 말레산염과 같은 산부가염과, 인산염 및 황산염이 있다. 다른 적절한 염에는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산(예, 라이신)과 같은 유기 아민염이 있다. 혼동을 피하기 위해, 염형성 양이온의 수는 카르복실산 작용기의 수 및 상기 양이온의 원자가에 따라 달라질 수 있다.
혼동을 피하기 위해, 카르복실산 작용기의 수 및 상기 양이온의 원자가에 따라서 1, 2, 3 또는 4개의 염형성 양이온이 존재할 수 있다.
생체내 가수 분해성 에스테르는 인체 내에서 가수 분해되어 히드록시 또는 카르복시 전구 화합물을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 이들 에스테르는 시험하고자 하는 화합물을 시험 동물에게 투여(예: 정맥내 투여)한 후, 시험 동물의 체액을 조사함으로써 확인할 수 있다. 카르복시 전구 화합물을 생성하는 적당한 생체내 가수분해성 에스테르에는 C1-6알콕시메틸 에스테르(예: 메톡시메틸), C1-6알카노일옥시메틸 에스테르(예: 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C1-6알킬 에스테르(예: 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸), 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르(예: 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸), 프탈리딜 에스테르 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예: 1-에톡시카르보닐옥시에틸)이 있으며, 이는 본 발명의 화합물 중의 임의의 카르복시기에 형성될 수 있다. 히드록시를 생성하는 적당한 생체내 가수 분해성 에스테르에는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시, C1-4알콕시카르보닐옥시(예: 에톡시카르보닐옥시), 페닐아세톡시 및 프탈리딜이 있다.
본 발명의 구체적 화합물은 아래에 열거하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수 분해성 에스테르이다.
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-E-2-카르복시-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐)-6-히드록시-페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시에틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시메틸-2-히드록시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸아미노카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'R,4'S)-2-(2-(3-카르복시메톡시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'R,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸티오페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R,5S,6S,8R,2'R,4'S)-2-(2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
인간을 비롯한 포유 동물의 치료, 특히 감염을 치료하는 데에 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수 분해성 에스테르를 사용하기 위해서는, 통상 이들을 표준 약학적 관행에 따라 약학 조성물로서 제형화한다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수 분해성 에스테르 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은, 치료하고자 하는 질병의 증상에 따라 표준 방법, 예를 들면 경구, 직장 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 정제, 캡슐제, 수용액제, 유용액제(油溶液劑), 현탁액제, 에멀젼제, 분산성 분말제, 좌약 및 무균 주사용 수용액제 또는 유용액제 또는 현탁액제의 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 단독으로 함유하거나 건식 배합된 혼합물로서 함유할 수 있는 건식 분말이 충전된 바이알(vial)로서 제형화할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 산성 화합물은 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 중 탄산염과 건식 배합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 표준 부형제와의 혼합물 형태로 냉동 건조된 제형화도 가능하다. 표준 부형제로는 구조 형성제, 동결 방지제 및 pH 조절제, 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코스, 염화나트륨, 덱스트란, 수크로스, 말토오스, 젤라틴, 소의 혈청 알부민(BSA), 글리신, 만노오스, 리보오스, 폴리비닐피롤리딘 (PVP), 셀룰로오즈 유도체, 글루타민, 이노시톨, 칼륨 글루타메이트, 에리트리톨, 세린 및 기타 아미노산과 완충제, 예를 들면 인산수소화 이나트륨 및 시트르산 칼륨이 있다.
본 발명은 약학 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 다른 임상학적으로 유용한 항균제(예를 들어 기타 β-락탐 또는 아미노글리코시드), β-락타마제의 억제제(예: 클라부란산), 신장 세뇨관 차단제(예: 프로베네시드) 및 대사 효소 억제제(예: 디히드로펩티다제의 억제제, 예컨대 실라스타틴과 같은 Z-2-아실아미노-3치환된 프로페노에이트) 및 베타미프론과 같은 N-아실화 아미노산 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 공지된 약물을 함유하거나, 또는 이것들과 동시 투여될 수 있다(EP-A-178911 참조).
본 발명의 적당한 약학 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 본 발명의 화합물을 100㎎ 내지 1g 함유하는 정제 또는 캡슐제로 하여 경구 투여하기에 적당하다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 정맥내, 피하내 또는 근육내 주사에 적당하며, 예를 들면 본 발명의 화합물을 1% w/w 내지 50% w/w 함유하는 무균 주사용 조성물이 이러한 투여 형태에 적합하다.
1% 수용액으로 구성되고, 동결 건조되며, 0.9%의 염화나트륨 수용액을 첨가함으로써 소정의 농도, 바람직하게는 1㎎∼10㎎/ml의 농도가 될 수 있는 구체적인 조성물의 예는 다음과 같다.
[조성물 1]
실시예 1의 화합물 50 ㎎
[조성물 2]
실시예 1의 화합물 50 ㎎
글리신 31 ㎎
조성물의 또 다른 특정의 예는 상기와 같으나, 실시예 1의 화합물을 실시예 2 내지 10 중 어느 하나의 화합물로 대체하였다.
본 발명의 약학 조성물은 이미페넴의 임상적 용도에 비하여 본 발명의 화합물이 효능에 대한 투여량으로 이미페넴에 허용되는 것과 동일한 일반적인 방법에 따라, 세균에 의한 감염을 퇴치하기 위해 인간에게 통상 투여된다. 환자는 1일 본 발명의 화합물을 0.05g 내지 5g, 바람직하게는 0.1g 내지 2.5g의 용량으로 정맥내, 피하내 또는 근육내 투여받고, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여된다. 정맥내, 피하내 및 근육내 투여는 환약(bolus) 투여 방식으로 이루어진다. 별법으로, 정맥내 투여는 일정 시간에 걸쳐서 연속적으로 주입될 수 있다. 또는, 환자는 하루에 비경구 투여되는 양과 거의 동일한 양이 매일 경구 투여 될 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물의 적절한 1일 경구 투여량은 0.05g 내지 5g이며, 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
한편, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수 분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는데 이 방법은 하기 화학식(V)의 화합물을 탈보호시키는 단계 및 이어서 필요에 따라 (i) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계, 또는 (ii) 에스테르화시켜 생체내 가수 분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함한다.
상기 식 중, A, X 및 R2및, A 내의 R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고(R3와 R4는 경우에 따라 선택적으로 보호됨),
R6및 R7은 수소 또는 카르복시 보호기이며,
R8는 수소 또는 아미노 보호기이고,
R9는 수소 또는 아미노 보호기이며;
R10은 R1기, 보호된 1-히드록시에틸 또는 보호된 히드록시메틸인데, 여기서 보호기는 하나 이상 존재한다.
보호기는 통상적으로 해당 기의 보호에 적절한 것으로서, 문헌에 기재되어 있거나 또는 전문 화학자들에게 공지되어 있는 임의의 기 중에서 선택될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 도입될 수 있다.
보호기 제거는 해당 보호기의 제거에 적당한 것으로서, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 전문 화학자들에게 공지되어 있는 임의의 편리한 방법을 통해 이루어질 수 있는데, 상기 방법은 분자 내의 다른 기에 의한 방해를 최소화하면서 보호기를 제거할 수 있는 것으로 선택된다.
편의상 보호기의 구체적인 예가 아래에 예시되어 있는데, 여기에서 "저급"이란 용어는 바람직하게는 탄소 원자 수가 1개 내지 4개인 기를 지칭하는 것이다. 이들 예가 전부를 나타내는 것으로 이해해서는 안 된다. 보호기의 제거 방법에 대한 구체적인 예가 이하에 제시되어 있지만, 이것도 마찬가지로 모든 예를 나타내는 것은 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 방법과 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 포함된다.
카르복실 보호기는 에스테르 형성 지방족 알코올의 잔기, 에스테르 형성 아르지방족 알코올의 잔기 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기(상기 알코올 또는 실라놀은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 것이 바람직함)일 수 있다.
카르복시 보호기의 예로는 직쇄형 또는 분지쇄형(C1-C12) 알킬기(예: 이소프로필, t-부틸), 저급 알콕시 저급 알킬기(예: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예: 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸), 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예: 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸), 아릴 저급 알킬기(예: p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜), 트리(저급 알킬)실릴기(예: 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예: 트리메틸실릴에틸), 디아릴(저급 알킬)실릴기 (예: t-부틸디페닐실릴) 및 (C2-C6)알케닐기(예: 알릴 및 비닐에틸)가 있다.
카르복실 보호기를 제거하기 위한 특히 적당한 방법에는 예를 들면 산 촉매 가수 분해, 염기 촉매 가수 분해, 금속 촉매 가수 분해 또는 효소 촉매 가수 분해가 있는데, 예를 들면, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기인 경우에는 수소화 반응이 적당하며, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기인 경우에는 광분해 반응이 적당하다.
히드록실 보호기의 예로는 저급 알케닐기(예: 알릴), 저급 알카노일기 (예: 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기(예: 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예: 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리 저급 알킬실릴기(예: 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 디아릴(저급 알킬)실릴(예: t-부틸디페닐실릴) 및 아릴 저급 알킬기(예: 벤질)가 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예: 벤질 및 치환된 벤질, 예를들면, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸), 디-p-아니실메틸, 푸릴메틸기, 저급 알콕시카르보닐(예: t-부톡시 카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐(예: 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리알킬실릴(예: 트리메틸 실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 디아릴(저급 알킬)실릴기(예: t-부틸디페닐실릴), 알킬리덴(예: 메틸리덴), 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 있다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법으로는, 예를 들면 산 촉매 가수 분해, 염기 촉매 가수 분해, 금속 촉매 가수 분해 또는 효소 촉매 가수 분해가 있는데, 예컨대 p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 수소화 반응이 적당하며, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해 반응이 적당하다.
본 발명에서, 화학식(I) 및 (V)의 화합물은
(a) 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키거나, 또는
(b) 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 고리화한 후,
이어서 필요한 경우,
(i) 임의의 보호기를 제거하거나,
(ii) 약학적 허용염을 형성시키거나,
(Ⅲ) 에스테르화시켜 생체내 가수 분해성 에스테르를 형성시킴으로써 재조할 수 있다.
상기 식 중, A, X 및 R2내지 R10은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기이며, R11내지 R13은 각각 C1-6알콕시, 아릴옥시, 디-C1-6알킬아미노 및 디아릴아미노 중에서 선택되거나, 또는 R11내지 R13중 임의의 두 개는 o-페닐렌디옥시를 나타내거나 또는 R11내지 R13중 하나는 C1-4알킬, 알릴, 벤질 또는 페닐이고, 나머지 두 개는 각각 C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐 중에서 선택되며, 이 때 상기 페닐기는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기의 임의의 작용기는 선택적으로 보호된다.
화학식(Ⅵ)의 화합물에서 L은 술포네이트와 같은 히드록시기의 반응성 에스테르(예: C1-6알칸술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시), 인산 에스테르(예: 디페닐인산 에스테르와 같은 디아릴인산 에스테르) 또는 할라이드(예: 염화물)이 적당하다. 또 다른 L은 쉽게 치환될 수 있는 -SOCH=CH-NHCOCH3와 같은 술폭시드이다. L은 디페닐인산 에스테르 (-OP(O)(OPh)2)가 바람직하다.
화학식(Ⅵ)의 화합물 및 이것의 제조 방법은 카르바페넴 문헌, 예를 들면 EP-A-126578, EP-A-160391, EP-A-243686 및 EP-A-343499에 공지되어 있다.
화학식(Ⅵ)의 화합물과 화학식(Ⅶ)의 화합물간의 반응은 통상적으로 유기아민, 예를 들면 디-이소프로필에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들면 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 등의 염기 존재하에서 수행된다. -25℃ 내지 상온, 적절하게는 약 -20℃에서 용이하게 반응을 수행한다. 대개 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 반응을 수행한다. 반응은 유사한 반응에 대해 문헌에 기재된 바와 유사한 방식으로 통상 수행한다.
화학식(Ⅶ)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또 다른 특징을 구성한다.
화학식(Ⅶ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, A, X, R3내지 R6, R8및 R9은 위에서 정의한 바와 같고, R14은 보호기, 예를 들면, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
R14은 아세틸 및 t-부톡시카르보닐기가 바람직하다. 화학식(Ⅸ)의 화합물은 표준 탈보호 방법을 통해 화학식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킬 수 있는 데, 예를 들면 알칸올 또는 알켄올(예, 알릴 알코올) 수용액 중에서 염기 가수 분해법에 의해 아세틸기를 제거할 수 있다.
화학식(Ⅸ)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또 다른 특징을 구성한다.
화학식(Ⅸ)의 화합물은 동일계(in situ) 내에서 형성될 수 있는 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체를 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중, A, X, R3-R6, R8, R9및 R14는 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체로는 산 할라이드, 무수물 및 1H-벤조[1,2,3]-트리아졸-1-일, 펜타플루오로페닐 및 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 또는 화학식(Ⅹ)에 대응하는 티오카르복실산의 벤즈이미다졸-2-일 에스테르와 같은 '활성화' 에스테르가 있다. 화학식(Ⅹ)의 화합물과 화학식(XI)의 화합물의 반응은 표준 방법으로 수행되는데, 예를 들면 -30℃ 내지 25℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 5℃ 온도 범위에서 필스마이어(Vilsmeier) 시약 존재 하에(이에 따라 동일계 내에서 화학식(Ⅹ)의 반응성 유도체가 형성됨) 또는 상온에서 술포닐 클로라이드 존재하에 수행된다.
화학식(Ⅹ)의 화합물과 화학식(XI)의 화합물은 하기 실시예의 방법, EP-A-126587에 기재되어 있는 방법 또는 이와 동일하거나 유사한 방법과 같이 숙련된 화학자에게 공지된 표준 방법으로 제조된다.
상기 식(Ⅸ)의 화합물(식 중, X는 고리 A에 직접 연결되는 -CONR3기를 포함함)은 하기 식(XX)의 화합물의 활성화 유도체(동일계 내에서 형성될 수 있음)를 하기 식(XXI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
HN(R5)-X1-COOR6(XXI)
상기 식 중, R5, R6, R8, R9및 R14는 전술한 바와 같으며, X1은 알칸디일이다. 화학식(XX)의 화합물의 활성화 유도체는 화학식(Ⅹ)의 화합물에서 설명된 활성화 유도체를 포함한다.
일반적으로, 화학식(XX)와 화학식(XXI)의 화합물간의 반응은 화학식(Ⅹ)와 화학식(XI)의 화합물간의 반응에 사용되는 조건과 유사한 반응 조건하에 수행된다.
상기 반응은 -30℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 트리메틸실릴클로라이드의 존재 중에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식(XX)의 산 염화물과 화학식(XXI)의 화합물 간에 수행될 수 있다.
화학식(XX)의 화합물은 화학식(Ⅹ)의 화합물을 식 R8NH-A-COOR20(식중, R20은 카르복시 보호기임)의 화합물과 반응시키고, 이어서 R20을 제거함으로써 제조될 수 있다. 화학식(XX)과 R8NH-A-COOR20의 화합물은 화학식(Ⅹ)와 화학식(XI)의 화합물간의 반응에 관해 제시된 조건과 유사한 조건하에서 함께 반응할 수 있다.
화학식(XXI)와 R8NH-A-COOR20의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지되었거나 화학자에게 공지된 표준 방법으로 제조된다.
화학식(Ⅷ)의 화합물에서, R11내지 R13은 각각 C1-6알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), 아릴옥시(예, 선택적으로 페녹시), 디-C1-6알킬아미노(예, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 디아릴아미노(예, 디페닐아미노) 중에서 선택되거나 또는 R11내지 R13중 임의의 두 개는 o-페닐렌디옥시를 나타내는 것이 적당하다. R11내지 R13각각은 동일한 값을 가지며, C1-6알콕시 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이거나 또는 페녹시가 바람직하다.
화학식(Ⅷ)의 화합물을 당업계에서 공지된 통상의 조건하에서 고리화하여 화학식(V)의 화합물을 형성한다. 통상적인 조건은 60℃-150℃의 온도하에 톨루엔, 크실렌 또는 에틸 아세테이트와 같은 거의 불활성인 유기 용매 중에서 가열하는 것이다. 통상적으로, 상기 반응은 질소 대기 하에서 히드로퀴논과 같은 라디칼 스캐빈저(scavenger)의 존재하에 실시된다.
화학식(Ⅷ)의 화합물을 형성시켜 동일계내에서 고리화할 수 있다. 하기 화학식(XII)의 화합물과 화학식(XIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(Ⅷ)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
PR11R12R13(XII)
상기 식 중, A, X, R2-R13은 상기 정의된 바와 같다.
화학식(XIII)의 화합물은 아인산염이거나 상기 화합물과 동등한 작용을 하는 것이 적당하다.
화학식(XII)의 화합물과 화학식(XIII)의 화합물간의 반응은 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 용이하게 실시된다. 통상적으로, 상기 반응은, 예를들면 60℃-150℃의 고온에서 수행된다.
화학식(XII)의 화합물은 당분야에 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식(XII)의 화합물은 하기 화학식(XIV)의 화합물을 하기 화학식(XV)의 화합물과 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.
Cl-CO-COOR7(XV)
상기 식 중, A, X, R2-R6, R7및 R8-R10은 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식(XVI)의 화합물과 화학식(Ⅶ)의 화합물을 반응시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중, R2및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
화학식(XVI)의 화합물은 당업계에 공지되어 있어며, 당업계에 공지된 종래의 아실화 방법하에서 화학식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식(V), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ), (XII) 및 (XIV)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또 다른 하나의 특징을 구성한다.
다음의 생물학적 시험 방법, 데이터 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[항균 활성]
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 카르바페넴 화합물은 병원성 세균에 대한 활성을 검색하는 데 사용되는 그램 음성 및 그램 양성의 표준 실험 미생물에 대해 시험관내에서 광범위한 활성이 있는 유용한 항균제이다. 특정 화합물의 항균 범위 및 효능은 표준 시험 시스템에서 결정될 수 있다. 특히, 본 발명의 카르바페넴은 β-락타마제에 대해 우수한 안정성을 보이며, 포유 동물에서 통상적으로 특히 반감기와 관련하여 약동학성(藥動學性)이 상당히 우수하다. 대표적인 화합물은 이미페넴에 비해 현저한 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명 화합물의 항균 특성은 종래의 생체내 시험에서도 증명될 수 있다.
카르바페넴 화합물은 통상적으로 온혈 동물에 대해 비교적 비독성인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 일반화된 사실은 본 발명의 화합물에 대해서 적용된다. 본 발명의 대표적인 화합물을, 세균 감염을 예방하는 데 요구되는 투여량 이상으로 명주 원숭이(marmoset)에 투여하여도, 투여된 화합물로 인한 명백한 독성 징후나 부작용은 나타나지 않았다.
진단 민감도 시험(Diagnostic Sensitivity Test)을 통해 표준 시험관내 시험 시스템에서 얻은 대표적인 화합물의 결과는 다음과 같았다. 항균 활성은 접종 크기가 104CFU/점(spot)인 한천 희석법을 통해 결정된 최저 억제 농도(MIC)로 나타낸다.
실시예에서,
(a) NMR 스펙트럼은 200 MHz, 250 MHz 또는 400 MHz에서 취하였다.
(b) 알릴옥시는 프로펜-1-일옥시기, -OCH2CH=CH2을 의미하며, 알릴은 프로펜-1-일기, -CH2CH=CH2를 의미한다.
(c) THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
(d) DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
(e) 멜드럼산(Meldrum's acid)은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온이다.
(f) 용매의 증발은 감압하에 실시하였다.
[실시예 1]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염
아르곤 대기하에서, DMF(2㎖)와 THF(1㎖)의 혼합물 중에 알릴(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(3-E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(240㎎, 0.36mM) 및 멜드럼스 산(312㎎, 2.16mM)을 녹인 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(42㎎, 0.036mM)을 첨가하였다. 이 용액을 암실에서 아르곤 존재하에서 1시간 동안 교반하였다. THF(2㎖) 중에 나트륨 2-에틸헥사노에이트(120㎎, 0.72mM)을 녹인 용액을 첨가한 다음, THF(10㎖)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 원심 분리법으로 분리시키고, 계속해서 소량의 THF 및 디에틸, 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 미정제 물질을 물(10㎖)에 용해시키고, 교반하면서 NaHCO3(120㎎)을 첨가하고, 물을 용출제로 사용하는 CHP20P 컬럼 크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제시켜 표제 화합물(26%)을 제조하였다.
NMR(DMSO-d6/CD3COOD): δ 1.19 (d, 6H); 1.79 (m, 일부 불명확함, 1H); 2.63-2.78 (m, 1H); 2.88 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.73 (5중, 1H); 3.99 (5중, 1H); 4.05 (t, 1H); 4.18 (dd, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.91 (d, 1H).
MS (+ve FAB): 524 (MH)+(일나트륨염); 546 (MH)+(이나트륨염).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
알릴 3-니트로신나메이트
3-니트로신남산(5.0, 25.9 mM)을 DMF(50㎖)에 용해시키고, 무수 K2CO3(7.15g, 51.8mM)을 교반하며서 첨가하였다. 브롬화알릴(3.36㎖, 38.8mM)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 처리한 후, 생성물을 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 NaHCO3수용액, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(6g)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 4.74 (dt, 2H); 5.29-5.45 (m, 2H); 5.94-6.09(m, 1H); 6.59 (d, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.83 (dm, 1H); 8.24 (dm, 1H); 8.40(t, 1H).
MS(CI): 233M+; 251(M+NH4)+.
알릴 3-아미노신나메이트
미정제 알릴 3-니트로신나메이트(3g, 12.9mM)을 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20㎖) 중의 SnCl2·2H2O(14.52g, 64mM) 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 3시간 동안 환류시켜, 냉각시킨 후 암모니아(sg880, 15㎖)와 물(5㎖)의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 경사 분리법으로 유기층을 분리시켰다. 에틸 아세테이트(각각 50㎖)로 2회 더 유사한 방법으로 추출하였다. 수거된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜서 증발 후, 표제 화합물(2.6g)을 제조하였다.
NMR(CDCl3): δ 3.55 (br, 2H); 4.70 (dt, 2H); 5.23-5.42 (m, 2H); 5.89-6.09 (m, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.72 (dm, 1H); 6.83 (t, 1H); 6.93 (dm, 1H); 7.17 (t, 1H); 7.62 (d, 1H).
MS (CI): 204(MH)+; 221(M+NH4)+.
(2S, 4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘
디클로로메탄(25㎖) 중의 DMF(0.63㎖, 8.1mM)를 아르곤하에 -10℃에서 30분간 염화옥살릴(0.64㎖, 7.4mM)로 처리하여 필스마이어(Vilsmeier) 시약을 제조하였다. 디클로메탄(5㎖) 내의 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘(2.02g, 7.4mH)을 상기 시약에 한 번에 첨가한 다음, 디클로로메탄(3㎖) 중의 N-메틸모르폴린(0.97㎖, 8.9mM)을 첨가하고 -15℃에서 30분간 계속해서 교반하였다. -20℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(5㎖) 중의 알릴 3-아미노신나메이트(1.5g, 7.4mM) 및 N-메틸모르폴린(0.97㎖, 8.9mM)을 첨가하였다. 온도를 5℃로 상승시키고 18시간 동안 계속해서 교반하였다. 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시킨 후, 혼합물을 1M 염산(20ml), 물, NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/디에틸에테르(9:1)까지의 구배(句配)를 사용하는 중압(中壓) 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(1.39g)을 제조하였다.
NMR(CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.50 (br m, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.03 (5중, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.56 (t, 1H); 4.63-4.73 (m, 4H); 5.22-5.43 (m, 4H); 5.85-6.09 (m, 2H); 6.47 (d, 1H); 7.26 (dm, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.50 (dt, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.77 (br s, 1H); 9.72 (br, 1H).
MS (CI) : 459 (MH)+.
(2S, 4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐-카르바모일)피롤리딘-4-일티올
(2S, 4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르보모일)피롤리딘(1.3g, 2.84mM)을 알릴 알코올(30㎖)에 용해시키고, 그 용액에 아르곤을 통과시켰다. 1M 수산화나트륨 수용액(3.0㎖, 3mM)을 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 빙초산(0.25㎖)를 첨가하고, 용매는 증발시켜 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고 2M 염산(10㎖)으로 세척한 다음, 물(10㎖), NaHCO3수용액(10㎖) 및 염수의 순으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거시켜 표제 화합물(1.15g)을 얻었다. 이 화합물은 다음 단계에서 즉시 사용되었다.
알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바페넴-3-카르복실레이트
알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트용액(1.24g, 2.49mM)을 -20℃에서 무수 아세토 니트릴(15㎖)에 용해시키고, 플라스크에 아르곤을 통과시켰다. 에틸디이소프로필아민(0.48㎖, 2.74mM)을 첨가한 다음, 아세토니트릴(5㎖) 중의 (2S, 4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)카르보모일)-피롤리딘-4-일티오(1.14g, 2.74mM)을 첨가하고, 그 혼합물을 -20℃에서 24시간 동안 보관하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/에틸아세테이트(1:1)까지의 구배 용출을 이용하는 중압 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(500㎎)을 제조하였다.
NMR(CDCl3): δ 1.26 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 2.65 (br m, 2H); 3.26, 3.30(dd, 중첩 5중, 2H); 3.50 (br m, 1H); 3.80 (5중, 1H); 3.99 (dd, 1H); 4.20-4.31 (중첩 m, 2H); 4.54 (t, 1H); 4.63-4.76 (m, 6H); 5.19-5.44 (m, 6H); 5.85-6.08 (m, 3H); 6.51 (d, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.81 (br s, 1H); 8.93 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 666 (MH)+; 688 (M+Na)+.
[실시예 2]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐)-6-히드록시페닐-카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염
미정제 나트륨염을 THF가 아니라 에테르로 침전시킨 것을 제외하고는, 실시예 1에 제시된 방법에 의해 대응하는 알릴 보호된 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR(DMSO-d6/CD3COOD): δ 1.18 (d, 6H); 1.78 (m, 1H); 2.60-2.86 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); 3.41 (5중, 1H); 3.47-3.69 (m, 2H); 3.93-4.08 (m, 2H); 4.07 (dd, 1H); 6.23 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 8.44 (d, 1H).
MS (-ve FAB): 516 (M-H)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
3-니트로신남산 대신 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 1에서 제시된 방법으로 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드를 알릴화시켰다.
NMR(CDCl3): δ 4.80 (dt, 2H); 5.36-5.56 (m, 2H); 5.96-6.16(m, 1H); 7.22 (d, 1H); 8.06 (dd, 1H); 8.35 (d, 1H); 9.34 (s, 1H).
MS (+ve FAB): 207 (MH)+.
4-알릴옥시-3-니트로신남산
4-알릴옥시-3-니트로벤즈알데히드(5g, 24.1mM)을 피리딘(100㎖)에 용해시키고 말론산(5.02g, 48.3mM) 및 피페리딘(0.48㎖, 4.8mM)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류시켜, 냉각시킨 후, 진한 염산과 얼음의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 유기물을 추출하고, 유기층을 2M 염산으로 세척하고, NaHCO3수용액으로 상기 생성물을 역추출하였다. 수용액을 재산성화(진한 염산)시킨 다음, 에틸 아세테이트 유기물을 추출하여, 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시켜 표제 화합물(4.23g)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 4.74 (dt, 2H); 5.33-5.56 (m, 2H); 5.95-6.05 (m, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.68, 7.69 (dd 중첩 d, 2H); 8.03 (d, 1H).
MS (EI): 249 M+.
3-니트로신남산 대신 4-알릴옥시-3-니트로신남산을 사용하여, 실시예 1에서 제시된 방법으로, 4-알릴옥시-3-니트로신남산을 알릴화시켜 알릴 4-알릴옥시-3-니트로신나메이트를 제조하였다.
NMR(CDCl3): δ 4.72 (m, 4H); 5.25-5.53 (m, 4H); 5.91-6.11 (m, 2H); 6.41 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H).
MS(EI) : 189 M+.
알릴 3-니트로신나메이트 대신 알릴 4-알릴옥시-3-니트로신나메이트를 사용하여 실시예 1에서 제시된 방법으로 알릴 4-알릴옥시-3-니트로신나메이트를 환원시켜 알릴 4-알릴옥시-3-아미노신나메이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 3.75 (br, 2H); 4.60 (dt, 2H); 4.70 (dt, 2H); 5.22-5.45(m, 4H); 5.89-6.16 (m, 2H); 6.27 (d, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.86-6.91 (m, 2H); 7.59 (d, 1H).
MS (CI) : 260 (MH)+.
알릴 3-아미노신나메이트에 대해 실시예 1에서 제시된 방법으로, 알릴 4-알릴옥시-3-아미노신메이트를 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 축합시켜, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(6-알릴옥시-3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘을 제조하였다.
NMR(CDCl3): δ 2.31 (s, 3H); 2.49 (br, 1H); 2.68 (br, 1H); 3.40(dd, 1H); 4.03 (5중, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.57 (m, 일부 모호함, 1H); 4.60-4.72 (m, 6H); 5.18-5.47 (m, 6H); 5.81-6.17 (m, 3H); 6.41 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 8.97 (br, 1H).
MS (-ve FAB): 513 (M-H)-.
디클로로메탄으로부터 에틸아세테이트/디클로로메탄(4:1)까지의 구배 용출을 이용하는 중압 크로마토그래피에 의하여 정제하는 것을 제외하고는, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘에 대하여 실시예 1에 제시된 방법으로 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(6-알릴옥시-3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘을 탈아세틸화하고, 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜, 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(6-알릴옥시-3-(E-2-아릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피로리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 1.27 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.47 (br, 1H); 2.68 (br, 1H); 3.25, 3.29 (dd, 중첩 5중, 2H); 3.44 (dd, 1H); 3.80 (5중, 1H); 4.10-4.32 (m, 3H); 4.49-4.70 (복합 m, 9H); 5.18-5.47 (m, 8H); 5.81-6.12 (m, 4H); 6.40 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 8.84 (br, 1H).
MS (+ve FAB): 722 (MH)+.
[실시예 3]
[(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-카르복시메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염]
실시예 1에서 제시된 방법으로 대응하는 알릴 보호된 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR(DMSO-d6/CD3COOD): δ 1.19 (d, 6H); 1.94 (m, 일부 모호함, 1H); 2.87 (m, 1H); 3.14 (dd, 1H); 3.24 (dd, 1H); 3.40 (5중, 1H); 3.69 (dd, 1H); 3.92 (5중, 1H); 4.02 (5중, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.59 (s, 2H); 6.67 (dm, 1H); 7.17-7.30 (m, 3H).
MS (+ve FAB): 528 (MH)+(일나트륨염); 550 (MH)+(이나트륨염).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
3-니트로신남산 대신 3-니트로페녹시아세트산을 사용하여, 실시예 1에서 제시된 방법으로 3-니트로페녹시아세트산을 알릴화시킴으로써 알릴 3-니트로 페녹시아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 4.72, 4.74 (s, 중첩 dt, 4H); 5.26-5.42 (m, 2H); 5.84-6.03(m, 1H); 7.28 (dm, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.89 (dm, 1H).
MS (EI): 237 M+.
알릴 3-아미노페녹시아세테이트
알릴 3-니트로페녹시아세테이트(5g, 0.021M)를 에틸아세테이트(45㎖)와 t-부탄올(5㎖)의 혼합물에 용해시키고, SnCl2-2H2O(23.79g, 0.105M)을 첨가하였다.
60℃에서 1시간 동안 교반 및 가열시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(399℃, 0.0105M)를 나누어 첨가하고, 계속해서 2시간 동안 더 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 취한 후, NaHCO3수용액으로 pH를 7.6으로 조정하였다. 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 수거한 유기층을 NaHCO3수용액, 물, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켜 표제 화합물(2.61g)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 3.67 (br, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.68 (dm, 2H); 5.21-5.36 (m, 2H); 5.83-6.02 (m, 1H); 6.25-6.34 (m, 1H); 7.03 (t, 1H).
MS (CI): 207 (MH)+.
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘(1.59g, 5.82mM), 알릴 3-아미노페녹시아세테이트(2.5g, 0.012M) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(3.88g, 0.016M)을 톨루엔(50㎖)에 용해시키고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150㎖)로 희석시키고 2M 염산(2×30㎖), 물 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/디에틸에테르(4:1)까지의 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.0g)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.59 (br, 2H); 3.38 (br m, 1H); 4.02 (5중, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.55 (t, 1H); 4.66, 4.63-4.75 (s 중첩 m, 6H); 5.23-5.41 (m, 4H); 5.84-6.05 (m, 2H); 6.68 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 9.14 (br, 1H).
MS (+ve FAB): 463 (MH)+; 485 (M+Na)+.
중압 크로마토그래피 정제를 디클로로메탄으로부터 에틸아세테이트/디클로로메탄(3:2)까지의 구배 용출을 이용하여 행하는 것을 제외하고는, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐) 페닐카르바모일)피롤리딘에 대하여 실시예 1로부터 제시된 방법으로 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐메톡시페닐카르바모일) 피롤리딘을 탈아세틸화시키고, 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜, 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐메톡시카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.64 (br, 2H); 3.26 (dd 중첩 m, 2H); 3.48 (br, 1H); 3.80 (5중, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.44 (dd 중첩 m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.70, 4.65-4.75 (s 중첩 m, 8H); 5.21-5.47 (m, 6H); 5.87-6.02 (m, 3H); 6.70 (dm, 1H); 7.09 (br d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.35 (t, 1H); 8.87 (br, 1H).
MS (+ve FAB): 670 (MH)+; 692 (M+Na)+.
[실시예 4]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-(2-카르복시에틸)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염
실시예 1에 제시된 방법에 의해 대응하는 알릴 보호된 화합물로부터 표제 화합물을 제조했다.
NMR(DMSO-d6/CD3C00D): δ 1.20 (d, 6H); 1.96 (m, 일부 모호함, 1H); 2.56 (t, 일부 모호함, 2H); 2.86, 2.92 (t 중첩 m, 3H); 3.17-3.29 (중첩 m, 2H); 3.41 (5중, 1H); 3.75 (dd, 1H); 3.96 (5중, 1H); 4.03 (5중, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.39 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.29 (m, 2H).
MS (+ve FAB): 526 (MH)+(일나트륨염); 548 (MH)+(이나트륨염).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
3-(3-아미노페닐)프로피온산
3-니트로신남산(1.5g, 7.77mM)을 에탄올(80㎖)과 물(20㎖)의 혼합물에 현탁시키고 활성탄에 담지시킨 팔라듐(10%, 100㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4.5시간 동안 수소대기 중에서 진탕하였으며, 이 때 가스 흡착이 완료되었다. 규조토를 통해 여과시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 2.65 (t, 2H); 2.87 (t, 2H); 4.44 (br, 2H); 6.52-6.63 (m, 3H); 7.08 (t, 1H)
MS (CI) : 166 (MH)+.
알릴 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트
3-(3-아미노페닐)프로피온산(1g, 6.06mM)을 알릴 알코올(25㎖)에 용해시키고 톨루엔-4-술폰산(1.21g, 6.36mM)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류가열하고, 증류물을 24시간 동안 3Å 분자체에 통과시켰다. 트리에틸아민으로 혼합물을 중화시킨 후, 용매를 제거하여 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 물, NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켜서 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 2.63 (t, 2H); 2.87 (t, 2H); 3.61 (br, 2H); 4.58 (dt, 2H); 5.18-5.34 (m, 2H); 5.81-6.00 (m, 1H); 6.51-6.61 (m, 3H); 7.06 (t, 1H).
MS (CI) : 206 (MH)+; 223 (M+NH4)+.
미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/디에틸에테르(1:1)까지의 구배 용출을 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고는, 알릴 3-니트로페녹시아세테이트에 대해 실시예 3에서 제시된 방법에 의해, 알릴 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트를 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 축합시킴으로써 (2S,4S)-1-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(2-알릴옥시카르보닐 에틸)페닐카르바모일)피롤리딘을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.65 (t, 중첩 br m, 4H); 2.95 (t, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.03 (5중, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.54 (t, 일부 모호함, 1H); 4.57-4.70 (m, 4H); 5.21-5.38 (m, 4H); 5.83-6.01 (m, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.33-7.42 (m, 2H); 8.99 (br, 1H).
MS (+ve FAB): 461 (MH)+; 483 (M+Na)+.
중압 크로마토 그래피에 의한 정제를 디클로로메탄으로부터 에틸아세테이트/디클로로메탄(7:3)까지의 구배 용출을 이용하여 행하는 것을 제외하고는, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘에 대해 실시예 1에서 제시된 방법으로 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(-2-알릴옥시카르보닐에틸)페닐카르바모일)피롤리딘을 탈아세틸화하고 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜, 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(2-알릴옥시카르보닐에틸)페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 1.26 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.69 (t 중첩 br m, 4H); 2.97 (t, 2H); 3.26, 3.30 (dd 중첩 5중, 2H); 3.48 (br m, 1H); 3.80 (5중, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.57-4.80 (m, 6H); 5.20-5.44 (m, 6H); 5.82-6.01 (m, 3H); 6.97 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.38-7.46 (m, 2H); 8.80 (br, 1H).
MS (+ve FAB): 668 (MH)+; 690 (M+Na)+.
[실시예 5]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시메틸-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산
아르곤 대기하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(173㎎, 0.15mM)을 DMF(8㎖)와 THF(4㎖)의 혼합물중의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시 카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(1.0g, 1.55mM) 및 멜드럼산(1.79g, 12.4mM)에 첨가하였다. 용액을 암실에서 아르곤 존재하에 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF(12㎖)을 첨가한 후 디에틸에테르 무수물(50㎖)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 원심 분리법으로 분리시키고, 소량의 THF 및 디에틸에테르로 계속해서 세척한 후 건조시켰다. 미정제 물질을 물에 용해시키고 물을 용출제로 사용하는 CHP20P 컬럼 크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 표제 화합물(12%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6/CD3COOD): δ 1.18 (d, 6H); 1.81 (m, 일부 모호함, 1H); 2.61-2.87 (중첩, 2H); 3.23 (dd, 1H); 3.44 (s, 중첩 m, 3H); 3.60 (dd, 1H); 3.72 (5중, 1H); 4.02 (5중, 1H); 4.17 (t 중첩 dd, 2H); 6.84 (br s, 2H); 7.97 (m, 1H).
MS (+ve FAB): 506 (MH)+; 528 (M+Na)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 실시예 1에서 제시된 방법(3-니트로신남산 대신 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 사용함)으로 알릴화하여 알릴 4-알릴옥시-3-니트로페닐아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 3.64 (s, 2H); 4.61 (dt, 2H); 4.68 (dt, 2H); 5.21-5.53 (m, 4H); 5.82-6.13 (m, 2H); 7.04 (d, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.79 (d, 1H).
알릴 4-알릴옥시-3-니트로신나메이트를 실시예 1에 제시된 방법(알릴 3-니트로신나메이트 대신 알릴 4-알릴옥시-3-니트로페닐아세테이트를 사용함)으로 환원시켜서 알릴 4-알릴옥시-3-아미노페닐아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 3.50, 3.52 (s 중첩 br, 4H); 4.53-4.60 (m, 4H); 5.18-5.43 (m, 4H); 5.83-6.14 (m, 2H); 6.60 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.72 (d, 2H).
MS (CI) : 248 (MH)+.
알릴 3-아미노신나메이트에 대해 실시예 1에서 제시된 방법으로 알릴 4-알릴옥시-3-아미노페닐아세테이트를 (2S, 4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 축합시킨 후, 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/디에틸에테르(9:1)까지의 구배 용출을 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐메틸)페닐카르바모일)피롤리딘을 제조하였다.
NMR(CDCl3): δ 2.30 (s, 3H); 2.47 (br, 1H); 2.68 (br, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.60 (s, 2H); 4.03 (5중, 1H); 4.17 (dd, 1H); 4.54 (m, 일부 모호함, 1H); 4.57-4.65 (m, 6H); 5.18-5.45 (m, 6H); 5.80-6.17 (m, 3H); 6.83 (d, 1H); 6.98 (dd, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.90 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 503 (MH)+; 525 (M+Na)+.
중압 크로마토그래피를 디클로로메탄으로부터 에틸아세테이트까지의 구배 용출을 이용하여 행하는 것을 제외하고는, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-알릴옥시카르보닐-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘에 대해 실시예 1에서 제시된 방법에 의해 (2S, 4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐메틸페닐카르바모일)피롤리딘을 탈아세틸화하고, 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜, 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 1.18 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.43 (br, 1H); 2.67 (br, 1H); 3.21, 3.23 (dd 중첩 5중, 2H); 3.43 (dd, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.83 (5중, 1H); 4.10-4.25 (중첩 m, 3H); 4.50-4.66 (중첩 m, 9H); 5.19-5.43 (m, 8H); 5.80-6.14 (m, 4H); 6.82 (d, 1H); 6.95 (dd, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.73 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 710 (MH)+; 732 (M+Na)+.
[실시예 6]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이칼륨 염
1:1 H2O/에틸 아세테이트(10㎖) 혼합물 중의 4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시메틸페닐 카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(940㎎, 1.17 mM)를 KHCO3(235㎎, 2.3mM) 존재하에 2시간 동안 Pd(10%, 940㎎)으로 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 물로 세척하였다. 수층을 회수하여 예비 HPLC(C18뉴클레오실; 용출액 CH3CN/H2O)로 정제하였다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 모으고, 농축한 후 냉동 건조하여 생성물(100㎎, 16%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6/CD3COOD): 1.18 (2d, 6H); 1.75 ( m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 3.18 (dd, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.12 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.58 (s, 1H).
MS (+ve FAB) : 566 (MH)+; 604 (M+K)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시메틸페닐카르바모일) 피롤리딘-4-일티오아세테이트
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시피롤리딘(2.44g; 6.6mM)을 한방울의 DMF 존재 하에 SOCl2(10㎖)에 용해시키고 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 염화티오닐을 증발시킨 후, 잔류 오일을 톨루엔 중에 용해시키고 증발 및 건조시켰다. CH2Cl2(5㎖) 중의 산염화물 용액을 0℃, 디이소프로필에틸아민(2.3㎖, 13.2mM)의 존재하에, CH2Cl2(5㎖) 중의 3-아미노 페닐아세트산(1g, 6.6mM) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 HP 20SS 크로마토그래피(용출액: H2O/0.01 AcOH-CH3CN)으로 정제하여 표제 화합물(1g, 30%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): 2.0 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.8 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.5 (s, 2H); 3.95 -4.2 (m, 2H); 4.4-4.5 (dt, 1H); 5.1-5.3 (m, 2H); 7.0 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.25 (d, 1H).
4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
디옥산(10㎖)중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(1g, 2mM)을 2.5시간 동안 1N NaOH 수용액(4㎖, 4mM)과 함께 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 2N/HCl로 pH3으로 산성화하고 증발시킨 후 건조시켰다. 얻은 미정제 타올을 4-니트로벤질(1R,SR,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(1.17g, 2mM), 디이소프로필아민(1㎖, 6mM), Bu3P(0.5㎖, 2mM) 및 H2O(4㎕) 존재하에 DMF(8㎖)에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 HP 20SS상의 크로마토그래피(용출액 CH3CN-H2O)로 정제하여 원하는 분획을 증발시킨 후 표제 화합물(940㎎, 50%)를 얻었다.
NMR (DMSO-d6): 1.75 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 3.3(dd, 1H); 3.45 (s, 2H); 3.6 (m, 1H); 4.0 (m, 2H); 4.3 (m, 2H); 4.5 (dt, 1H); 5.0-5.45 (m, 4H); 7.0 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.5 (t, 3H); 7.7 (m, 3H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (m, 3H).
[실시예 7]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸아미노카르보닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨 염
아르곤 대기하에 암실에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(32㎎, 0.028mM)을 THF(4㎖) 중의 4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-알릴옥시 카르보닐메틸아미노카르보닐페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(270㎎, 0.28mM) 및 멜드럼 산(119㎎, 0.83mM)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(15㎖), 물(15㎖) 및 NaHCO3(23㎎, 0.28mM)의 혼합물에 첨가하였다. 10% Pd/활성탄(150㎎)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 수소 대기하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(약 20㎖)와 에테르(약 20㎖)로 추출하고 pH는 NaHCO3희석 용액을 첨가하여 4.5 내지 7.0으로 조정하였다. 수층을 냉동 건조하여 표제 생성물(220㎎)을 얻었다.
NMR δ: 1.31 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 2.05-2.15 (m, 1H); 3.00-3.08 (m, 1H); 3.30-3.45 (m, 2H); 3.52 (5중 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.00-4.23 (m, 4H); 4.34 (dd, 1H); 4.58 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.95 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
디클로로메탄(20㎖) 중의 4-아세틸티오-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-카르복시피롤리딘(1.85g; 5mM) 용액에 염화옥살릴(0.53㎖; 6mM)을 첨가하였다. 반응을 촉매하기 위하여 DMF 몇 방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 또한, 디클로로메탄(20㎖) 중의 3-아미노벤조산(1.35g, 10mM)용액에 디이소프로필에틸아민(5.2㎖, 30mM)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 10℃이하의 온도가 유지되도록 산염화물 용액(상기 제조함)을 첨가하면서 교반하였다. 첨가 완료 후 냉각 없이 30분간 더 교반한 후 증발 및 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 염산(2M, 100㎖) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 계속해서 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 증발하여 오일성 고체(2.3g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올(30㎖)로 재결정하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 얻었다(1.6g, m.p. 187-190℃).
NMR δ(DMSO-d6): 1.97 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.99 (dd, 1H); 5.20 (dd, 2H); 7.39 (dd, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.63 (m, 1H); 7.78(m, 1H), 8.04 (d, 2H); 8.16 (m, 1H); 9.83 (s, 1H).
디클로로메탄(10㎖) 중의 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘(0.49g, 1mM) 용액에 염화옥살릴 (0.20㎖, 1.1mM) 및 디메틸포름아미드(2~3방울)을 첨가하였다. 1시간 후 추가량의 염화옥살릴(0.20㎖, 1.1mM)과 DMF(2~3방울)을 첨가하고 1시간 더 교반했다. 용액을 증발시키면 노란색 검(gum)이 얻어지는데, 이것을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 디클로로메탄(10㎖)중의 4-니트로벤질 2-아미노에타노에이트 염산염(0.30g, 1.2mM)과 N-메틸모르포린(0.27㎖, 2.4mM)의 현탁액에 첨가하였다. 17시간 후, 혼합물을 디클로로메탄(80㎖)으로 희석시키고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)시켰다. 디클로로메탄으로부터 에틸 아세테이트까지의 구배 용출을 이용하는 실리카 섬광 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-(4-니트로벤질옥시카르보닐메틸아미노카르보닐)페닐카르바모일)-피롤리딘(380㎎)을 얻었다.
NMR δ: 2.25-2.45 (br m + s, 4H); 2.50-2.70 (br m, 1H); 3.40-3.50 (m, 1H); 4.00 (q, 1H); 4.10-4.35 (m, 3H); 4.45-4.55 (br m, 1H); 5.25-5.40 (m, 4H); 7.20 (br s, 1H); 7.40-7.70 및 8.20-8.30 (복잡한 넓은 피크 + 2중, 11H).
아세토니트릴(5㎖) 및 디클로로메탄(2㎖) 중의 4-니트로벤질(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(340㎎, 0.56mM)의 용액을 아르곤으로 정화시키고 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이것에 에틸 디이소프로필아민(0.30㎖, 1.68mM)을 첨가한 다음, 1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-알릴옥시카르보닐메틸아미노 카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(0.37g, 0.56mM)의 용액을 첨가하였다[티올은 실시예 1의 방법으로 아세틸티오 화합물로부터 제조하였다. 알릴 알코올 중에 수행되는 이 반응 과정 중, 4-니트로벤질 에스테르 작용기를 교환하여 알릴 에스테르를 얻었다]. 이 혼합물을 5℃에서 17시간 동안 정치시켜 용매를 제거하고, 디클로로 메탄으로부터 에틸 아세테이트/아세토니트릴까지의 구배 용출을 이용하는 황색 검을 실리카 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(310㎎)인 4-니트로벤질(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-알릴옥시카르보닐 메틸아미노카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR δ: 1.24 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.2-3.0 (br m, 2H); 3.23-3.36 (m, 2H); 3.4-3.75 (br m, 1H); 3.76-3.90(br m, 1H), 3.97 (dd, 1H); 4.20-4.33 (m, 4H); 4.45-4.60 (m, 1H); 4.61-4.70 (m, 2H); 4.90-5.50 (m, 6H); 5.85 (m, 1H); 6.85-7.05 (br s, 1H); 7.30-8.25 (복잡한 넓은 피크 2중 + 겹 2중, 12H).
[실시예 8]
DMF 대신에 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 제시된 방법으로 대응하는 알릴 보호된 화합물로부터 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메톡시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨 염을 제조하였고, 미정제 생성물은 크로마토그래피하지 않고 사용할 정도로 충분히 순수하였다.
NMR (DMSO-d6/CD3COOD): δ 1.19 (d, 6H); 1.97 (m, 일부 모호함, 1H); 2.88 (m, 1H); 3.17 (dd, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.40 (dt, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.93 (5중, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.07 (s, 2H); 4.22 (dd, 1H); 4.35 (t, 1H); 4.56 (s, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.57-7.63 (m, 2H).
MS (+ve FAB): 542 (MH)+(일나트륨염); 564 (MH)+(이나트륨염).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
t-부틸 3-니트로벤질옥시아세테이트
3-니트로벤질 알코올(5g, 32.6mM)을 DMF(200㎖)에 용해시키고 5℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨(오일중 60%, 1.57g, 39.2mM)을 30분간 나누어 교반 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. t-부틸 브로모아세테이트(5.27㎖, 32.6mM)을 적가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 처리한 후 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거된 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 헥산/디클로로메탄 (95:5)까지의 구배 용출을 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, t-부틸 3-니트로벤질옥시아세테이트(7.71g, 88%)를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H); 4.06 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.53 (t, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.16 (dm, 1H); 8.25 (t, 1H).
MS (CI) : 285 (M+NH4)+
3-니트로벤질옥시아세트산
t-부틸 3-니트로벤질옥시아세테이트(5g, 18.7mM)플 포름산(50㎖)에 용해시키고 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 3-니트로벤질옥시 아세트산(3.9g, 98%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): δ 4.15 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 7.66 (t, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.13-8.22 (m, 2H); 12.73 (br, 1H).
MS (EI) : 211 M+.
3-니트로신남산 대신 3-니트로벤질옥시아세트산을 사용하는 것을 제외하고는, 3-니트로벤질옥시아세트산을 실시예 1에 제시된 방법으로 알릴화시켜 알릴 3-니트로벤질 옥시아세테이트를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 4.21 (s, 2H); 4.69 (dt, 2H); 4.74 (s, 2H); 5.25-5.40 (m, 2H); 5.85-6.05 (m, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.29 (d, 1H); 8.17 (dm, 1H); 8.25 (br s, 1H).
MS (CI) : 252 (MH)+; 280 (M+C2H5)+.
알릴 3-니트로 신나메이트 대신 알릴 3-니트로벤질옥시아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 알릴 3-니트로벤질옥시아세테이트를 실시예 1에 제시된 방법으로 환원시켜 알릴 3-아미노 벤질옥시아세테이트를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 3.67 (br, 2H); 4.11 (s, 2H); 4.55 (s, 2H); 4.68 (dt, 2H); 5.23-5.38 (m, 2H); 5.84-6.03 (m, 1H); 6.62 (dm, 1H); 6.70 (m, 2H); 7.12 (t, 1H).
MS (CI) : 222 (MH)+; 239 (M+NH4)+.
미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/디에틸에테르(85:15)까지의 구배 용출을 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고는, 알릴 3-아미노페녹시아세테이트에 대해 실시예 3에 제시된 방법으로 알릴 3-아미노 벤질옥시아세테이트를 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 축합시켜 (2S, 4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(알릴옥시카르보닐메톡시메틸)페닐카르바모일)피롤리딘을 하였다.
NMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.58 (br, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.02 (5중, 1H); 4.13 (s 중첩 m, 3H); 4.54 (t, 1H); 4.62 (s, 2H); 4.68 (dm, 4H); 5.21-5.39 (m, 4H); 5.84-6.03 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.31 (t, 1H); 7.52 (m, 2H); 9.04 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 477 (MH)+; 499 (M+Na)+.
중압 크로마토그래피 정제를 디클로로메탄으로부터 에틸아세테이트까지의 구배 용출을 이용하여 행하는 것을 제외하고는, (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐) 페닐카르바모일)피롤리딘에 대하여 실시예1에서 제시된 방법으로 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(알릴옥시카르보닐메톡시메틸)페닐카르바모일)피롤리딘을 탈아세틸화시키고, 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐메톡시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.60 (br, 2H); 3.24 (dd 중첩 m, 2H); 3.45 (br, 1H); 3.79 (5중, 1H); 4.04 (dd, 1H); 4.13 (s, 2H); 4.24 (dd 중첩 m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.63, 4.65-4.75 (s 중첩 m, 8H); 5.20-5.44 (m, 6H); 5.86-6.02 (m, 3H); 7.13 (dm, 1H); 7.31 (t, 1H); 7.52 (m, 2H); 8.80 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 684 (MH)+; 706 (M+Na)+.
[실시예 9]
DMF 대신에 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 제시된 방법으로 대응하는 알릴 보호된 화합물로부터 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸티오페닐카르 바모일피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨 염을 제조하였는데, 미정제 생성물은 크로마토그래피하지 않고 사용할 정도로 충분히 순수하였다.
NMR (DMSO-d6/CD3COOD): δ 1.14 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.80 (m, 일부 모호함, 1H); 2.74 (dt, 1H); 2.96 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.38 (dt, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.75 (2×s, 중첩 m, 3H); 3.99 (5중, 1H); 4.10 (t, 1H); 4.17 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.45 (dm, 1H); 7.64 (t, 1H).
MS (+ve FAB): 544 (MH)+(일나트륨염); 566 (MH)+(이나트륨염).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
알릴 3-니트로페닐티오아세테이트
3-니트로페닐 디술파이드(5g, 16.2 mM)를 THF(125mM) 중에 교반하고, 나트륨 보로하이드라이드(1.53g, 40.5㎖)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 50℃로 가열하였다. 메탄올(12.5㎖)을 1시간 동안 교반 용액에 서서히 첨가한 후, 이 용액을 상온에서 냉각시키고 알릴 클로로아세테이트(3.76㎖, 32.4mM)을 첨가하였다. 3시간 동안 계속해서 교반하고, 아세톤(2㎖)을 첨가한 다음, 5분간 계속해서 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO3로 추출한 다음, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 알릴 3-니트로페닐티오아세테이트(7.65g, 93%)를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 2H); 4.63 (dt, 2H); 5.21-5.37 (m, 2H); 5.78-5.98 (m, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.71 (dm, 1H); 8.08 (dm, 1H); 8.24 (t, 1H).
MS (CI) : 253 (M+NH4)+.
알릴 3-니트로신나메이트 대신에 알릴 3-니트로페닐티오아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 알릴 3-니트로페닐티오아세테이트를 실시예 1에 제시된 방법으로 환원시켜 알릴 3-아미노 페닐티오아세테이트를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 3.65 (s 중첩 br, 4H); 4.61 (dt, 2H); 5.19-5.36 (m, 2H); 5.78-5.98 (m, 1H); 6.53 (dm, 1H); 6.72-6.80 (m, 2H); 7.07 (t, 1H).
MS (CI) : 244 (MH)+; 252 (M+C2H5)+.
미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄/디에틸에테르(4:1)까지의 구배 용출을 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고는, 알릴 3-아미노페녹시아세테이트에 대해 실시예 3에 제시된 방법으로 알릴 3-아미노페닐 티오아세테이트를 (2S, 4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 축합시켜 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐 메틸티오)페닐카르바모일)피롤리딘을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.56 (br, 2H); 3.38 (dd, 1H); 3.68 (s, 2H); 4.04 (5중, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.53 (t, 1H); 4.60-4.67 (m, 4H); 5.20-5.38 (m, 4H); 5.79-6.03 (m, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.25 (dm, 1H); 7.38 (dm, 1H); 7.63 (t, 1H); 9.11 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 479 (MH)+; 501 (M+Na)+.
중압 크로마토그래피에 의한 정제를 디클로로메탄으로부터 에틸아세테이트까지의 구배 용출을 이용하여 행하는 것을 제외하고는, (2S,4R)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘에 대하여 실시예 1에서 제시된 방법으로 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐메틸티오)페닐카르바모일)피롤리딘을 탈아세틸화시키고, 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(3-알릴옥시카르보닐메틸티오페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.63 (br, 2H); 3.26 (dd 중첩 5중, 2H); 3.48 (br, 1H); 3.69 (s, 2H); 3.80 (5중, 1H); 4.01 (dd, 1H); 4.26 (dd 중첩 5중, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.58-4.81 (m, 6H); 5.19-5.45 (m, 6H); 5.80-6.01 (m, 3H); 7.14 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.68 (br s, 1H); 8.91 (br, 1H).
MS (+ve FAB) : 686 (MH)+; 708 (M+Na)+.
[실시예 10]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(Na 염)
물(10㎖), 에틸아세테이트(10㎖) 및 중탄산나트륨(pH 7.5로 조정) 중의 4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(165㎎, 0.194m㏖)의 용액을 Pd/C(10%)(165㎎) 존재하에 대기압에서 수소화시켰다. 반응후 HPLC로 분석하였다. 촉매를 여과하고 수용액을 농축시키며, 예비 HPLC(Nucleosil C-18 ; 용출액=물)로 정제했다. 적당한 분획을 냉동 건조시켜 표제 화합물(27㎎, 25%)를 얻었다.
NMR (DMSO-d6+AcOD-d4): δ 1.18 (2d, 6H); 1.80 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 3.30-3.42 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.90-4.04 (m, 2H); 4.14 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.54 (d, 1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
5-니트로-2-티오펜 카르복실산
2-티오펜카르복실산(6.4g, 50mM)을 무수 아세트산(15㎖)중에 현탁시키고 빙초산(25㎖) 중의 발연 질산 가스(16㎖)를 교반하면서 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하는 한편, 반응 혼합물의 온도는 30℃ 이하로 유지시켰다. 반응 화합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 생성물은 HP20SS 수지상의 크로마토그래피(470㎖)(용출액=메탄올/(물+1% 아세트산))로 정제하였다. 4-니트로티오펜-2-카르복실산과 및 5-니트로티오펜-2-카르복실산의 혼합물과 함께 순수한 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : δ 7.65(d, 1H) ; 7.88 (d, 1H)
알릴 5-니트로-2-티오펜카르복실레이트
DMF(140㎖)중의 5-니트로-2-티오펜카르복실산(20g, 0.11㏖) 용액에 알릴 브로마이드(40㎖, 0.46㏖)과 트리에틸아민(64㎖, 0.46mol)을, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지하도록 냉각하면서 첨가하였다. 상기 시약을 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고 여과물을 물에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액 : CH2Cl2-석유 에테르(3:7)의 혼합물)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 생성물(8.8g, 38%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 4.84 (d, 2H); 5.36-5.45 (m, 2H); 6.00 (m, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.88 (d, 1H).
알릴 5-아미노-2-티오펜카르복실레이트
진한 염산(35㎖) 중의 알릴 5-니트로-2-티오펜카르복실레이트(3.2g, 15m㏖) 용액에 SnCl2·H2O(10.1g, 45m㏖)을 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3.5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 염기성화하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은, 용출액으로서 에틸아세테이트와 석유 에테르(3:7)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 상태의 표제 화합물(1.94g, 72%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ 4.34 (br s, 2H); 4.73 (d, 2H); 5.23 (d, 1H); 5.36 (d, 1H); 5.99 (m, 1H); 6.09 (d, 1H); 7.48 (d, 1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
CH2Cl2(12㎖) 중의 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-카르복시-1-(4-니트로벤질옥시 카르보닐)피롤리딘(3.79g, 10.3m㏖)에 염화티오닐(3.75㎖, 51.5m㏖) 및 DMF(0.055㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한 후 농축시키고 잔류물 오일을 CH2Cl2-톨루엔 중에 용해시킨 후, 재증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시키고 CH2Cl2(25㎖) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 N-디이소프로필에틸아민(2.05㎖, 11.8m㏖)과 알릴 5-아미노-2-티오펜 카르복실레이트(1.9g, 10.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 상온에서 15분 후, 용매를 증발시키고 잔류물은 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은, CH2Cl2-에테르(9:1)의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 발포체 상태의 표제 화합물(4.68g, 85%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+AcOD-d4): δ 2.33 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 4.00-4.15 (m, 2H); 4.52 (m, 2H); 4.77 (d, 2H); 5.02-5.42 (m, 4H); 6.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.60-7.68 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.23 (m, 1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
CH2Cl2(15㎖)와 에틸아세테이트(15㎖)중의 (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시 카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(5.33g, 10m㏖)을 상온에서 P(Ph)3(0.26g, 1m㏖), 칼륨 2-에틸 벤조 에이트(에틸아세테이트 중의 0.47M, 23.4㎖, 11m㏖)과 Pd(PPh3)4(0.25g)으로 처리하였다. 반응 후, HPLC로 처리했다. 3시간 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 침전물을 여과하여 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이 고체를 물에 용해시키고 HCl(2N)로 산성화시키고, 유리산을 에틸 아세테이트로 추출한 후, MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜서 표제 화합물(4.95g, 100%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6-CF3CO2D): δ 1.95 (m, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.78 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.98-4.1 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 5.03-5.33 (m, 2H); 6.72-6.76-7.52-7.54 (4d, 2H); 7.46-8.25 (4d, 4H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
CH2Cl2(50㎖) 중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시 -5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트 (10g, 2.03m㏖) 용액을 염화옥살릴(0.4㎖, 4.56m㏖)과 DMF(20㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반 및 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2: 톨루엔 1:1 (10㎖)에 용해시킨 후 증발시켰다. 잔류 오일을 진공하에 1시간 동안 건조시키고 무수 CH2Cl2(50㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃의 아르곤하에 무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 글리신(0.2g, 2.66m㏖), 디이소프로필에틸아민(1.3㎖, 8m㏖) 및 트리메틸실릴 클로라이드(1㎖, 8m㏖) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2N HC에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 물로 세척(3회)하고 MgSO4로 건조시켜서 표제 화합물(1.06g, 95%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+CF3CO2D): δ 1.95 (m, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.78 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.90 (s, 2H); 3.95-4.18 (m, 2H); 4.54 (m, 1H); 5.04-5.34 (m, 2H); 6.72-7.58 (2m, 2H); 7.46-8.25 (4d, 4H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트 (0.55g, 1m㏖)을 CH2Cl2(5㎖)와 무수 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고 수산화나트륨(1N) 용액(2㎖, 2m㏖)으로 처리했다. 상기 반응의 진행을 TLC로 조사하였다. 2시간 후, 상기 용액의 pH를 HCl(1N)을 첨가하여 7로 조정하고, 증발 건조시켰다. 미정제 티올을 DMF(5㎖) 중에 용해시키고 더 이상 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐-2-(3-히드록시-5-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
아르곤하의 DMF(5㎖) 중의 4-니트로벤질(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸) -1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(594㎎, 1m㏖)을 4℃ 온도에서 12시간 동안 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(전단계에서 생성), 디이소프로필에틸아민(0.08㎖, 0.5m㏖), 트리부틸 포스핀(250㎕, 1m㏖) 및 물(20㎕, 1m㏖)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 HP20SS 컬럼 크로마토그래피(용출액: 아세토니트릴/물의 구배)로 처리하여 표제 화합물(175㎎, 21%)를 얻었다.
NMR (DMSO-d6+AcOH-d4): δ 1.18 (2d, 6H); 1.92 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.84-3.94 (m, 2H); 3.96-4.06 (m, 2H); 4.11-4.36 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 5.02-5.48 (m, 4H); 6.66-8.31 (m, 10H).

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수 분해성 에스테르.
    상기 식 중, A는 하기 식(IA) 또는 (IB)의 기이고,
    R1은 1-히드록시에틸이며,
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R3와 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 카바모일, 메틸카바모일 또는 디메틸카바모일 중에서 선택되고,
    X는 메틸렌, 에틸렌, 옥시메틸렌, 비닐렌, 메틸옥시메틸렌, 티오메틸렌 또는 카보닐아미노메틸렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 1-히드록시에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(Ⅳ)인 것을 특징으로 하는 화합물.
    상기 식 중, A 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A 중의 R3와 R4가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 카바모일, 메틸카바모일 또는 디메틸카바모일 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐)페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-(E-2-카르복시-1-에테닐)-6-히드록시-페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시에틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시메틸-2-히드록시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸아미노카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'R,4'S)-2-(2-(3-카르복시메톡시메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'R,4'S)-2-(2-(3-카르복시메틸티오페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R,5S,6S,8R,2'R,4'S)-2-(2-(2-카르복시메틸카르바모일-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수 분해성 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 기재된 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 세균 감염의 치료용 약학 조성물.
  7. 하기 화학식(V)의 화합물을 탈보호시키는 단계와 이어서 필요에 따라,
    (i) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 단계, 또는
    (ii) 에스테르화시켜 생체내 가수 분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식 중, A, X, 그리고 A 내의 R2내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고(R3와 R4는 경우에 따라 임의 보호됨),
    R6및 R7은 수소 또는 카르복시 보호기이며,
    R8은 수소 또는 아미노 보호기이고,
    R9는 수소 또는 아미노 보호기이며,
    R10은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 보호된 1-히드록시에틸로서, 보호기는 하나 이상 존재한다.
  8. 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키고, 이어서 필요에 따라,
    (i) 임의의 보호기를 제거하거나,
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키거나,
    (Ⅲ) 에스테르화시켜 생체내 가수 분해성 에스테르를 형성서키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 화합물 또는 제7항에서 정의한 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식 중, A, X 및 R2내지 R10은 제7항에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다.
  9. 제7항에서 정의한 화학식(V)의 화합물.
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