KR100198009B1 - 항생 물질 카르바페넴 유도체 - Google Patents

항생 물질 카르바페넴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100198009B1
KR100198009B1 KR1019930703068A KR930703068A KR100198009B1 KR 100198009 B1 KR100198009 B1 KR 100198009B1 KR 1019930703068 A KR1019930703068 A KR 1019930703068A KR 930703068 A KR930703068 A KR 930703068A KR 100198009 B1 KR100198009 B1 KR 100198009B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ylthio
carboxy
hydroxyethyl
methylcarbapenem
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1019930703068A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 존 베츠
마이클 링가드 스왜인
Original Assignee
크로우 캐씨 엘
제네카 리미티드
아놀드 그레이엄 도날드, 브루노 암젤리시
제네카-파마 소시에떼아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 크로우 캐씨 엘, 제네카 리미티드, 아놀드 그레이엄 도날드, 브루노 암젤리시, 제네카-파마 소시에떼아노님 filed Critical 크로우 캐씨 엘
Application granted granted Critical
Publication of KR100198009B1 publication Critical patent/KR100198009B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/62—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino groups and at least two carboxyl groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 카르바페넴 화합물, 또는 그것의 약학적 허용염 또는 그것의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다 :
상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록심메틸이고: R2는 수소 또는 C1-4알킬이고: R3는 수소 또는 C1-4알킬이고: R4는 히드록시 또는 카르복시이며: 페닐 고리는 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콜시, 트리플루오로메틸, C1-4알콜시카르보닐, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알킬카르바모일, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬 S(0)n-(이때, n은 0 내지 2임), N-C1-4알칸설폰아민도, C1-4알카노일아미노 및 C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않으며 ; 단, 페닐 고리가 하나 이상의 카르복시에 의해 치환되어 있을 것을 조건으로 한다.

Description

항생 물질 카르바페넴 유도체
본 발명은 카르바페넴, 특히 카르복시 치환된 페닐기를 함유하는 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 그들의 제조시의 중간물질, 치료제로서의 그들의 사용방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항생물질이며, 항생 물질로써 통상적으로 치료되는 임의의 질병, 예를 들면 사람을 비롯한 포유동물의 박테리아 감염에 대한 치료에 사용될 수 있다.
카르바페넴은 1974년 발효 배지에서 처음 분리되었으며, 광범위한 항균 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견 이래로 많은 연구를 통해 신규 카르바페넴 유도체가 제조되었으며, 이는 수많은 특허와 과학 잡지에 발표되었다.
지금까지 유일하게 시판되어온 최초의 카르바페넴은 이미페넴(N-프로이미도일 티에나마이신)이다. 상기 화합물은 광범위한 항균 활성을 지닌다.
본 발명은 그램염색 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리아를 비롯한 박테리아에 대해 광범위한 항균 활성을 지니는 화합물을 제공한다. 이들은 β-락타마제에 대해 우수한 안정성을 지닌다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 매우 양호한 작용 지속 시간을 갖는다.
본 명세서에 언급된 카르바페넴 유도체는 일반적으로 승인된 반-체계적인 명명법에 따라 명명된다 :
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염 또는 그것의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다 :
상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고, R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3는 수소 또는 C1-4알킬이고; R4는 히드록시 또는 카르복시이며; 페닐 고리는 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4 알킬카바모일, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬 S(O)n(이 때, n은 0 내지 2임), N-C1-4알칸설폰아미도, C1-4알카노일아미노 및 C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않으며, 단, 페닐 고리가 하나 이상의 카르복시에 의해 치환되어 있을 것을 조건으로 한다.
알킬이란 용어는 모든 직쇄 및 측쇄 구조를 포함하는데, 예를 들어, C1-4알킬은 n-부틸 및 2-메틸프로필을 포함한다.
R1은 1-히드록시에틸이 바람직하다.
R2는 수소 또는 C1-4알킬, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 및 n-부틸이다.
R2는 수소 또는 메틸, 특히 메틸이 바람직하다.
R3는 수소 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다.
R3는 수소 또는 메틸이 바람직하다.
R4는 히드록시 또는 카르복시이다.
페닐 고리의 적합한 치환체의 예로는 하기와 같은 것들이 있다. 할로로는 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오드가 있고; C1-4알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 2-메틸프로필이 있고; C1-4알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 2-메틸프로폭시가 있고; C1-4알콕시카르보닐로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐이 있고; C1-4알콕시카르바모일로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일이 있고; C1-4알킬아미노로는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 있고; 디-C1-4알킬아미노로는 디메틸 아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 있고; C1-4알킬 S(0)n-으로는 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이 있고; C1-4알카노일아미노로는 아세트아미도 및 프로피온아미도가 있고; N-C1-4알칸-설폰아미도로는 N-메탄설폰아미도 및 N-에탄설폰아미도가 있으며; C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노로는 N-메틸아세트아미도 및 N-에틸아세트아미도가 있다.
본 발명은 상기 식(Ⅰ)화합물의 에피머형, 거울 이성질체 및 토우토머형을 모두 포함하여, 5-위치의 절대 입체화학은 식(Ⅰ)에 나타난 바와 같다. 결합을 쐐기형으로 나타낸 것은 결합이 종이의 앞쪽으로 나온 것을 나타내며, 결합을 가는 평행선으로 나타낸 것은 결합이 종이의 뒤쪽으로 들어가는 것을 나타낸다. 식(Ⅰ)의 화합물은 다수의 기타 광학 활성 중심을 갖는데, 즉 기 R1내(R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸일 때) ; 6-위치 ; 1-위치(R2가 C1-4알킬일 때); 피롤리딘 고리의 2' 및 4' 위치에 광학 활성 중심이 있다;
바람직한 화합물은 β-락탐 고리의 양성자가 서로 트랜스 위치에 있는 것이다. R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸인 경우, 8-치환체는 R-배위를 취하는 것이 바림직하다. 따라서 바람직한 화합물류는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물, 그들의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다;
상기 식중, R2, R3및 R4는 전술한 바와 같다.
R2가 메틸과 같은 C1-4알킬인 경우에는 , 1R 배위 형태의 화합물이 바람직하다.
피롤리딘 고리가 2' - 및 4'-위치에서 하기와 같은 절대 입체 화학 형태를 갖는 것이 바람직한 화합물이다.
본 발명의 화합물류는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물, 그것의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다.
상기 식중, R3, R4및 페닐 고리상의 임의의 치환체는 일반식(Ⅰ)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 적합한 부류의 화합물은 R3가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R4및 페닐 고리상의 임의의 치환체가 상기 식(Ⅰ)에서와 같은 것인 식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 적합한 부류의 화합물은 페닐 고리가 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 설폰산, 니트로, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않을 것이며, 단, 페닐 고리는 하나 이상의 카르복시에 의해 치환되고 R3및 R4는 식(Ⅰ)에서 전술한 바와 같은 것을 조건으로 하는 식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 적합한 부류의 화합물은 R3가 수소 또는 메틸이고 ; R4가 히드록시 또는 카르복시이며; 페닐 고리가 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 클로로, 브로모, 니트로, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않을 것이며, 단, 페닐 고리가 하나 이상의 카르복시에 의해 치환된 것을 조건으로 하는 식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 적합한 부류의 화합물은 R3가 수소이고; R4가 히드록시이며; 페닐 고리가 메틸, 히드록시, 클로로 및 카르복시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않을 것이며, 단 페닐 고리가 하나 이상의 카르복시에 의해 치환된 것을 조건으로 하는 식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 적합한 부류의 화합물은 R3가 수소이고; R4가 카르복시이며; 페닐 고리가 메틸, 히드록시, 클로로 및 카르복시로부터 선택되는 하나의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않는 것인 식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예로는 하기와 같은 식(Ⅳ)의 화합물, 및 이들의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르들이 있다;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-플루오로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-플루오로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-히드록시-3-클로로-6-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-2-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸티오페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸설피닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸설포닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4,5-디메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-히드록시-4-카르복시-5-클로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-(N-메틸아세트아미도)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-설포페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-히드록시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐-N-메틸카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메톡시카르보닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-시아노페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-시아노페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-(N-메틸아세트아미도)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시-4-아미노페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
본 발명의 바람직한 화합물의 예로는 하기와 같은 식(Ⅳ)의 화합물, 및 이들의 약학적 허용염 및 생체내 가수 분해성 에스테르들이 있다:
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,3-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-플루오로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-플루오로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-히드록시-3-클로로-6-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-설포페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-히드록시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4,5-디메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐-N-메틸카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는 하기와 같은 식(Ⅳ)의 화합물, 및 이들의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르들이 있다 :
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,3-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(6-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시-3-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
적절한 약학적 허용염에는 염산염, 브론산염, 시트르산염, 말레산염과 같은 산 부가염 및, 인산 및 황산으로 형성된 염이 있다. 다른 적절한 염에는 염기염들이 있는데, 그 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 트리에틸아민, 모폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산(예, 리신)과 같은 유기 아민염이 있다.
혼동을 피하기 위해, 카르복실산 작용기의 수 및 상기 양이온의 원자가에 따라서 1, 2 또는 3개의 염형성 양이온이 존재할 수 있다.
바람직한 약학적 허용염은 나트륨 및 칼륨염이다. 그러나 제조중 염의 분리를 용이하게 하기 위해, 선택된 용매에 덜 용해되는 염들이 바람직할 수 있는데, 이들은 약학적으로 허용 가능하든 가능하지 않든 상관없다.
생체내 가수분해성 에스테르는 인체내에서 가수분해되어 히드록시 또는 카르복시 전구 화합물을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 그러한 에스테르는 테스트중인 화합물을 테스트 동물에게, 예를들어 정맥내 투여한 후, 테스트 동물의 체액을 조사함으로써 확인할 수 있다. 히드록시에 적당한 생체내 가수분해성 에스테르에는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시, C1-4알콕시카르보닐옥시(예 : 에톡시카르보닐옥시), 페닐아세톡시 및 프탈리딜이 있다. 카르복시에 적당한 생체내 가수분해성 에스테르에는 C1-4알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸 ; C1-4알카노일옥시메틸 에스테르, 예를들면 피발로일옥시메틸 ; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C1-5알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 ; 1,3-디옥소렌-3-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-오닐메틸 : 프탈리딜 에스테르 및 C1-5알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를들면 1-에톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 이는 본 발명의 화합물중 임의의 카르복시기에 형성될 수 있다.
사람을 비롯한 포유동물의 치료, 특히, 감염을 치료하는 데에 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해서는, 통상적으로 표준 약학 실용예에 따라 약학 조성물로서 제제화한다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 와 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은, 치료하고자 하는 질병상태에 따라 표준 방법, 예를들어, 경구, 직장 또는 비경구의 투여 방식으로 투여할 수 있다. 상기 목적을 이루기 위해서, 본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 방법을 통해, 예를들어 정제, 캡슐, 수용액 또는 오일 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말, 좌약 및 무균 주사 수용액 또는 오일 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물외에도, 본 발명의 약학 조성물은 다른 임상학적으로 유용한 항균제(예를들어, 다른 β-락탐 또는 아미노글리코시드), β-락타마제의 억제제(예를들어, 클라부란산), 신장 세뇨관 차단제(예를들어, 프로베네시도) 및 대사 효소 억제제(예를들어, 디히드로펩티다제의 억제제, 예를들면, 실라스타틴과 같은 Z-2-아실아미노-3-치환 프로페노에이트) 및 베타미프론과 같은 N-아실화 아미노산중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 공지된 약물을 함유하거나, 또는 이것들과 동시 투여될 수 있다(EP-A-178911참조).
본 발명의 적당한 약학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를들면 본 발명의 화합물을 100㎎ 내지 1g 함유하는 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는데 적당한 조성물이다.
본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적당하며, 예를들어 본 발명의 화합물을 1 내지 50% w/w 함유하는 무균 주사용 조성물이다.
1% 수용액으로 구성되고, 동결 건조되며, 0.9%의 염화 나트륨 수용액을 첨가함으로써 소정의 농도, 바람직하게는 1㎎-10㎎/㎖를 이룰수 있는 특정 조성물 예는 하기와 같다.
[조성물 1]
실시예 7의 화합물 50㎎
[조성물 2]
실시예 7의 화합물 50㎎
글리신 31㎎
조성물의 부가의 구체예는 상기와 같으나, 단 실시예 7의 화합물은 하기식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적 허용염중 어느 하나의 화합물로 대치된다 :
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2,3-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(6-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시-3-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R,5S,6S,8R,2'A,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
본 발명의 약학적 조성물은 대개, 이미페넴의 임상학적 용도에 대한 본 발명의 화학물의 약동학적 투여량을 환산하여 이미페넴 허용치를 정해 사용하는 것과 동일한 통상학적 방법으로, 박테리아에 의한 감염을 퇴치하기 위해 사람에게 투여한다. 각 환자는 1일당 본 발명의 화합물을 0.05 내지 5g, 바람직하게는 0.1 내지 2.5g씩 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여받고, 상기 조성물은 1일 1내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여는 환약(bolus) 투여방식으로 이루어진다. 또한, 정맥내 투여는 일정시간에 걸쳐서 연속적으로 주입될 수 있다. 또한 각 환자는 하루에 비경구 투여되는 양과 거의 동일한 양이 매일 경구 투여 된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 적절한 일일 경구 투여량은 0.05 내지 5g이며, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
한편, 본 발명은 페닐 고리가 식(Ⅰ)에서처럼 더 치환될 수 있는 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈보호시키는 단계 ; 및 이어서 필요한 경우에는, (ⅰ)약학적 허용염을 형성하는 단계,
(ⅱ)에스테르화시키므로써 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식중, R2는 상기에서 정의된 바와 같고; R10은 R3기 또는 아미노보호기이고; R13은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸이고 ; R11은 수소 또는 카르복시보호기이고, R12는 수소 또는 아미노보호기이고, R18은 카르복시, 히드록시, 보호된 카르복시기 또는 보호된 히드록시기이며; 페닐 고리상의 임의의 선택된 치환체는 보호되거나 또는 보호되지 않으며; 하나 이상의 보호기가 존재한다.
보호기는 통상적으로 해당 기의 보호에 적절한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 또는 전문 화학자에게 공지된 임의의 기증에서 선택될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 도입될 수 있다.
보호기는 해당 보호기의 제거에 적당한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나, 또는 전문화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법을 통해 제거될 수 있는데 상기 방법은 분자내의 다른 기에 의한 방해를 최소화하면서 보호기를 제거할 수 있는 것으로 선택된다.
식(Ⅴ)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 또 다른 일면을 이룬다.
보호기의 구체예는 편의상 하기에 제시하며, 여기에서 용어 저급이란 작용기가 바람직하게 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 것을 지칭하는 것이다. 이들 예가 전부를 나타내는 것으로 이해해서는 안된다. 보호기의 제거 방법에 대한 구체예가 하기에 주어져 있지만, 이것도 마찬가지로 모든 예를 나타내지는 않는다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용방법과 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 포함된다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아르지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르-형성 실라놀의 잔기(상기 알콜 또는 실라놀은 1 내지 20개의 탄소를 포함하는 것이 바람직하다)일 수있다.
카르복시 보호기의 예로는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C12)알킬기(예를들어, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예를들어, 메콕시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예를들어, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예를들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예를 들어, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예를들어, 트리메틸실릴에틸); 디아릴(저급 알킬)실릴기 (예를들어, t-부틸(디페닐)실릴); 및 (C2-C6)알케닐기(예를들어, 알릴 및 비닐에틸)가 있다.
카르복시 보호기를 제거하기 위한 특히 적당한 방법에는, 산-촉매적 가수분해, 염기-촉매적 가수분해, 금소-촉매적 가수분해 또는 효소-촉매적 가수분해이며, 예를들어, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 수소첨가 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해 반응이 적당하다.
히드록실 보호기의 예로는 저급 알케닐기(예를들어, 알릴); 저급 알카노일기(예를들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를들어, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬실릴(예를들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴); 및 아릴 저급 알킬기(예를들어, 벤질)가 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예를들어, 벤질 및 치환된 벤질, 예를들면, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를들어, t-부톡시 카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를들어, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질 옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를들어, 트리메틸 실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를들어, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 있다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법은, 예를들어 산-촉매적 가수분해, 염기-촉매적 가수분해, 금속-촉매적 가수분해 또는 효소-촉매적 가수분해이며, 예를들어 p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 수소화 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해 반응이 적당하다.
본 발명에서, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 (a) 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키거나; 또는 (b) 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 고리화한후, 이어서 필요한 경우, (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고; (ⅱ) 약학적 허용염을 형성시키고; (ⅲ) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식중, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기이고; R14, R15및 R16은 각각 C1-6알콕시, 아릴옥시, 디-C1-6알킬아미노 및 디아릴아미노중에서 독립적으로 선택되거나, R14내지 R16중 임의의 두개는 o-페닐렌디옥시를 나타내며; 임의의 작용기는 보호되거나 또는 보호되지 않는다.
일반식(Ⅵ)의 화합물에서, L은 설포네이트와 같은 히드록시기(예를들면, C1-6알칸설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시)의 반응성 에스테르, 인산 에스테르(예를들면, 디페닐인산 에스테르와 같은 디아릴인산 에스테르)이거나 또는 할로겐화물(예를들면, 염화물)이 적당하다. 또한 L은 쉽게 치환될 수 있는 -SOCH=CH-NHCOCH3와 같은 설폭시드이다. L은 디페닐인산 에스테르(-OP(O)(OPh)2)가 바람직하다.
일반식(Ⅵ)의 화합물 및 이것의 제조 방법은 카르바페넴 문헌, 예를들면, EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 및 EP-A-343499에 공지되어 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물간의 반응은 통상적으로 유기아민(예; 디-이소프로필에틸아민)과 같은 염기 또는 무기 염기(예; 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염)등의 존재하에 실시된다. -25℃ 내지 주위온도에서 용이하게 반응을 실시한다. 대개 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매내에서 반응을 실시한다. 반응은 통상적으로 유사 반응에 대해 문헌에 기재된 바와 유사하게 수행한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 다른 특징을 이룬다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수있다;
상기 식중, R10, R12및 R18은 은 상기 정의된 바와 같고, R17은 보호기, 예를들어, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
R17은 아세틸 및 t-부톡시카르보닐기가 바람직하다. 일반식(Ⅸ)의 화합물은 표준 탈보호 방법을 통해 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킬 수 있는데, 예를들어 수성 알칸올, 알켄올(예; 알릴 알콜) 또는 테트라히드로푸란내에서 염기 가수분해로써 아세틸기를 제거할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 다른 특징을 이룬다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 동일계상에 형성될 수 있는 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체와 하기 일반식(XI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다;
상기 식중, R10, R12, R17및 R18은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체로는 산 할로겐화물, 무수물, 및 1H-벤졸[1,2,3]-트리아졸-1-일, 펜타플루오로페닐, 및 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 또는 일반식(Ⅹ)에 대응하는 티오카르복실산의 벤즈이미다졸-2-일에스테르와 같은 '활성화' 에스테르가 있다. 일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물의 반응은 표준 방법으로 수행되는데, 예를들어 -30℃ 내지 25℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 5℃ 온도 범위의 빌스마이어 시약 존재하에(그로써 동일계상에서 식(Ⅹ)의 반응성 유도체가 형성됨)또는 주위 온도의 설포닐 클로라이드 존재하에 수행된다.
일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물은 하기 실시예의 방법, EP-A-126587에 기재되어 있는 방법 또는 이와 동일하거나 유사한 방법과 같이 숙련된 화학작에게 공지된 표준 방법으로 제조된다.
일반식(Ⅷ)의 화합물에서, R14, R15및 R16은 각각 C1-6알콕시, 예를들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시 또는 n-부톡시; 아릴옥시, 예를들어 임의 치환된 페녹시; 디-C1-6알킬아미노, 예를들어 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 디아릴아미노, 예를들어 디페닐아미노중에서 선택되거나, 또는 R14내지 R16중 임의의 두개는 o-페닐렌디옥시이다. R14내지 R16각각은 동일한 예를 지니며, C1-6알콕시, 예를들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이거나 또는 페녹시가 적당하다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 당분야에서 공지된 통상의 조건하에서 고리화하여 일반식(Ⅴ)의 화합물을 형성시킨다. 통상적인 조건은 60-150℃의 온도하에, 톨루엔, 크실렌 또는 에틸 아세테이트와 같은 거의 불활성인 유기 용매내에서 가열하는 것이다. 통상적으로, 상기 반응은 질소 대기하에서 히드로퀴논과 같은 라디칼 스캔빈저의 존재하에 실시한다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 형성시켜 동일계상에서 고리화할 수 있다. 하기 일반식(XⅡ)의 화합물과 일반식(XⅢ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
상기 식중, R2, R10, R11-R16은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(XⅢ)의 화합물은 아인산염이거나 상기 화합물과 동등한 작용을 하는 것이 적당하다.
일반식(XⅡ)의 화합물과 일반식(XⅢ)의 화합물간의 반응은 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매내에서 용이하게 실시된다. 통상적으로, 상기 반응은, 예를 들어 60-150℃의 고온에서 실시한다.
일반식(XⅡ)의 화합물은 당분야에 공지된 수많은 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, 일반식(XⅡ)의 화합물은 하기 일반식(XⅡ)의 화합물을 하기 일반식(XⅡ)의 화합물로 아실화시켜 제조할 수 있다:
상기 식중, R2, R10-R13및 R18은 상기 정의된 바와 같다.
하기 일반식(XVI)의 화합물과 일반식(XⅡ)의 화합물을 반응시켜 일반식(XVI)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식중, R2및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(XVI)의 화합물은 당 분야에 공지되어 있으며, 당 분야에 공지된 종래의 아실화 방법으로 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
일반식(Ⅶ), (XⅡ) 및 (XIV)의 화합물은 신규하여, 본 발명의 다른 특성을 이룬다.
하기의 생물학적 테스트 방법, 데이타 및 실시예는 본 발명을 설명하고자 제공한다.
[항균 활성]
본 발명의 약학적 허용 카르바페넴 화합물은, 병원균에 대한 활성을 검색하는데 사용되는 그램 염색 음성 및 그램 염색 양성의 표준 실험 미생물에 대해 생체외에서 광역 스펙트럼 활성을 지닌 유용한 항균제이다. 특정 화합물의 항균 스펙트럼 및 효능은 표준 테스트 시스템에서 결정될 수 잇다. 특히, 본 발명의 카르바페넴은 β-락타마제에 대해 우수한 안정성을 보이며, 통상적으로 특히 반감기와 관련하여 상당히 우수한 약동학성을 지닌다. 대표적인 화합물은 이미페넴에 비해 효과가 현저히 향상된다.
또한, 본 발명 화합물의 항균 특성은 종래의 생체내 테스트에서도 증명될 수 있다.
카르바페넴 화합물은 통상적으로 온혈 동물에 대해 비교적 비독성인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 일반화된 사실은 본 발명의 화합물에 대해서도 적용된다.
본 발명의 대표적인 화합물을, 박테리아 감염을 예방할 수 있는데 필요한 투여량을 초과하여 쥐에 투여한 결과, 투여된 화합물로 인한 명백한 독성 징후나 부작용은 보고되지 않았다.
진단 민감도 테스트를 사용하여 표준 실험관내 테스트 시스템에서 수득된 대표적인 화합물의 결과는 하기와 같았다. 항균 활성은, 접종크기가 104CFU/점적인 한천 희석법을 통해 증명된 최저 억제 농도(MIC)로 나타낸다.
하기 실시예들에서, (a) NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한 DMSO-D/CDCOOD 내에서 200㎒ 또는 400㎒에서 취한 것이다 :
(b) 알릴옥시는 프로펜-1-일옥시기 -OCHCH=CH을 의미한다:
(c) THF는 테트라히드로푸란을 의미한다 :
(d) DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다 :
(e) DMSO 는 디메틸설폭사이드를 의미한다 :
(f) 멜드럼(Meldrum)산은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온이다:
(g) 용매의 증발은 감압하에 실시했다.
(h) '부'로 제시된 용매 및 고체의 상대량은 중량부이다.
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산
아르곤 대기하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(38㎎, 0.033mM)을 DMF(2㎖)와 THF(1㎖)의 혼합물중의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(230㎎, 0.33㎖) 및 멜드럼 산(380㎎, 2.64mM)에 첨가하였다. 용액을 암실에서 아르곤 존재하에서, 45분 동안 교반하였다. THF(10㎖)를 천천히 첨가하고, 이어서 에테르(10㎖)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 모으고, THF 로 먼저 그 후 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제의 생성물(90%)을 수득하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다 :
[알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트의 제조]
3-히드록시--4-니트로벤조산(20g, 0.11M)을 DMF(230㎖)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(45g, 0.33M)을 교반하며 첨가하였다. 브롬화 알릴(23㎖, 0.27M)을 넣고, 그 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 그 잔류물을 물속에 적시고, 생성물을 디에틸에테르내로 추출하였다. 에테르 용액을 수산화나트륨 2M 수용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다.
용매의 증발은 알릴-3-알릴옥시-4-니트로벤조에이트(25g)을 제공하였다.
미정제 에스테르(10g, 38mM)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 아르곤하에 에탄올(60㎖)내 SnCl2·2H2O (42.9g, 0.19M)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 온도까지 가열하고, 냉각하고, 얼음속으로 부었다. 중탄산나트륨 수용액으로 pH8까지 염기성화한 후에, 그 혼합물을 초산 에틸로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트(8.2g)를 수득하였다.
[피롤리딘-4-일티올 측쇄의 제조]
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘(2.5g, 6.6mM)의 시클로헥실아민염을 2M 염산 수용액으로 처리하고, 초산 에틸로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 증발로부터 유리 산을 수득하였다.
아르곤하의 이염화메탄(35㎖)내 DMF(0.56㎖, 7.2mM)을 염화옥살릴(0.58㎖, 6.6mM)로 -10℃에서 30분 동안 처리하여 빌스마이어(Vilsmeier)시약을 제조하였다. 이 시약 일부분에 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘을 첨가하고, 이어서 N-메틸모폴린(0.87㎖, 7.9mM)을 첨가하고, -10℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. -20℃까지 냉각시킨 후, 이염화메탄(20㎖)내에 용해된, 알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트(1.54g, 6.6mM)와 N-메틸모폴린(0.87㎖, 7.9mM)의 혼합물에 적가하였다. 온도를 5℃까지 높이고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이염화메탄으로 희석한 후, 그 혼합물을 2M 염산 수용액, 물 및 증탄나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 상기 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 이염화메탄내 디에틸 에테르(0 내지 10%)의 경사를 이용하여 증압 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알일옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘(2.7g)을 수득하였다.
[피롤리딘-4-일티올로의 전환]
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘(1.3g, 2.66mM)을 알릴 알코올에 용해시키고, 그 용액을 아르곤으로 세정하였다. 수산화나트륨(2.66ml, 1mM)으 1M 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 염산(1.3ml, 1mM)의 2M 수용액을 첨가하고, 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 pH를 8로 조정하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 초산 에틸과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 (2S,4S)-4-아세티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리단-4-일티올을 검으로서 수득하였다. 이 화합물은 그대로 사용되거나, 실리카상에서 중압 크로마토그래피에 의해 정제할 수도 있다.
[보호된 카르바페넴의 제조]
알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실산염(930㎎, 1.9mM)을 0℃에서 건조 아세토니트릴(6㎖)에 용해하였다. 아세토니트릴(10㎖)중의 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(850mg, 1.9mM)을 첨가하고, 그 용액을 통해 아르곤 기체를 발생시켰다. -20℃까지 냉각시킨 후, 아세토니트릴(5㎖)내 디-이소프로필-에틸아민(258㎎, 2mM)을 적가하였다. 온도를 2시간 이상 5℃까지 올리고, 그 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 이염화 메탄에서 초산 에틸까지 경사 용출로 중압 크로마토그래피에 의해 정제하여 알릴(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카르바페넴-3-카르복실산염을 검(487㎎)으로서 수득하였다.
알릴(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐-포스포릴옥시카르바-페넴-3-카르복실산염을 하기와 같이 제조하였다:
아르곤 대기하 0℃ 에서 아세토니트릴내 알릴(1R,5R,6R,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소카르바페넴-3-카르복실산염[알릴2-디아조-3-옥소-4-(R)-메틸-4-[(3S,4R)-3-(1-(R)-히드록시에틸)-2-옥소아제티딘-4-일]-부타노에이트 및 로듐 옥타노에이트로부터 동일계내에서 제조됨 : EP-A-208889 참조] 및 디-이소프로필에틸아민(1.1 당량)의 용액에 디페닐 클로로포스페이트(1.1 당량)을 적가하였다. 그 용액을 주워 온도에서 30분 동안 교반하여 상응하는 2-디페닐 포스포릴옥시카르바페넴을 형성하였다.
[실시예 2]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다 :
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 4-히드록시-3-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 4-히드록시-3-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴-4-알릴옥시-3-니트로벤조에이트를 수득한다.
용매가 메탄올이고, 검사에서 중탄산나트륨 대신에 암모니아 수용액을 사용한 것을 제외하고는 , 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로화합물을 환원시켜 알릴-4-알릴옥시-3-아미노벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 상기 아민을 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6R,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실산염과 축합시켜 알릴(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴-옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산염을 수득하였다.
[실시예 3]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 보호된 상응하는 알릴로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 가이 제조하였다 :
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 2-니트로벤젠-1,4-디카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 2-니트로벤젠-1,4-디카르복실산을 알릴화하여 디알릴 2-니크로벤젠-1,4-디카르복실산염을 수득하였다.
알릴 2-알릴옥시-4-니트로벤조에이트의 환원을 위해 검사시 중탄산나트륨 대신에 암모니아 수용액을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 디알릴 2-아미노벤젠-1,4-디키라복실산염을 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2,5-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오-아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조을 위해 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하여 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6R,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실산염과 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2,5-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산염을 수득하였다.
[실시예 4]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,3-디카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-니트로벤젠-1,2-디카르복실산을 사용하고, 95℃에서 1시간 동안 반응을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-니트로벤젠-1,2-디카르복실산을 알릴화하여 디알릴 3-니트로벤젠-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-니트로벤조에이트의 환원을 위해 검사시 중탄산나트륨 대신에 암모니아 수용액을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 디알릴 3-아미노벤젠-1,2-디카르복실산염을 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2,3-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오 아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6R,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실산염과 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시 카르보닐-2-(2,3-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산염을 수득하였다.
[실시예 5]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다 :
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알리옥시-4-니트로벤조에이트의 환원을 위해 검사시 중탄산나트륨 대신에 암모니아 수용액을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노벤조제이트를 수득하였다.
알릴 3-알리옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디메틸포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6R,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 6]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 디소듐 염
아르곤 대기하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(44㎎, 0.038mM)을 DMSO(3㎖)와 THF(1㎖)의 혼합물중의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(250㎎, 0.38mM) 및 멜드럼 산(331㎎, 2.30mM)에 첨가하였다. 용액을 암실에서 아르곤 존재하에서, 1시간 동안 교반하였다. THF(3㎖)중의 나트륨 2-엑틸헥사노네이트(126㎎, 0.76mM)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 격렬히 교반하며 THF(30㎖)속으로 부었다. 생성된 침전을 원심분리하고, 상층액을 제거하였다. 생성물을 THF에 재현탁하여 2회 세정하고, 원심 분리하고; 최종적으로 고진공하에 건조시켜 표제의 생성물(153㎎, 75%)를 수득하였다.
출발 물질를 하기와 같이 제조하였다:
3-히드로시-4-니트로벤조산 대신에 2-메틸-6-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 2-메틸-6-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 2-메틸-6-니토로벤조에이트를 수득하였다.
[알릴 2-아미노-6-메틸벤조에이트]
염화 제1주석 이수화물(15.3g, 67.8mM)을 메탄올에 현탁시키고, 메탄올(5㎖)중의 알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트(3.0g, 13.6mM)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 초산 에틸(100㎖)로 처리하고, 880 암모니아로 염기성으로 만들고, 물(50㎖)로 희석하였다. 유기층을 주석염의 슬러리로부터 따라 버리고, 초산 에틸의 두 추가 부분으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 묽은 암모니아, 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜 알릴-2-아미노-6-메틸벤조에이트를 오일(1.94g, 75%)로서 수득하였다.
[측쇄 피롤리딘-4-일티오아세테이트의 제조]
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘(2.3g, 8.6mM), 알릴 2-아미노-6-메틸벤조에이트(1.5g, 7.8mM) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(2.5g, 10mM)을 톨루엔(30㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 초산 에틸(150㎖)로 희석시키고, HCl 2M 수용액(30㎖씩 3개), 물, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 (2S,4S)-4-아세틸리오-1-알릴옥시-카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-3-메틸페닐카르바모일)피롤리딘을 검(3.4g, 97%)으로서 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알랄옥시페닐카르바모일)피롤리딘에 대해 실시예1에 기술한 대로 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 티올을 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티올을 추가 정제없이 사용하고, 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-3-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 7]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산. 이 나트륨염을 실시예6에서 기술한 방법을 사용하여 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 5-메틸-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 5-메틸-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 5-메틸-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-5-메틸벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-아미노-6-메틸벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 이염화메탄/디에틸 에테르(100:0 내지 90:10)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸리오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 8]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 아나트륨염을, 생성물이 THF 만에 희석에서는 침전되지 않으나, 디에틸 에테르의 부피를 2배로 하여 추가 희석할 필요가 있다는 것을 제외하고는, 실시예6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 5-클로로-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 5-클로로-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 5-클로로-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-5-클로로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-클로로페니카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히디록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 9]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-히드록시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을, 생성된 미정제 산을 물속에 용해시키고, CHP20P 수지상에서 물을 용출제로 하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-히드록시-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-히드록시-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴-3-알릴옥시-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해, 사용된 용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 3-알릴옥시-2-아미노벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노베조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-6-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-7-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 10]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-클로로-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-클로로-2-니크로벤조산을 알릴화하여 알릴-3-클로로-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-알릴옥시-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해, 용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-3-클로로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-6-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2',S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-6-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 11]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-메틸-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-메틸-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 3-메틸-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로젠조에이트의 환원을 위해 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-6-메틸벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사요하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-6-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-6-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 12]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 4-클로로-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 4-클로로-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 4-클로로-2-니트로젠조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알리옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5S,6S,8R)-6-(1-히드로기에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복레이트를 수득하였다.
[실시예 13]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-카르복시-4-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 3-카르복시-4-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 3-알릴옥시카르보닐-4-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해, 용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 3-알릴옥시카르보닐-4-아미노벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘으로 상기 아민과 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2,4-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테에트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조을 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실산레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2,4-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 14]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산을 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-카르복시-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-카르복시-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 3-알릴옥시카르보닐-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 3-알릴옥시카르보닐-2-아미노벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 이염화메탄내 디에틸 에테르(0 내지 20%)의 경사를 사용하여 중압 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2,6-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2,6-디알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 15]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-메톡시-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-메톡시-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 3-메톡시-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-3-메톡시벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-6-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-6-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하엿다.
[실시예 16]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-트리플루오로메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 2-니트로-4-트로플루오로메틸벤조산을 알릴화하여 알릴 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법을 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5S,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-트리플루오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 17]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(6-카르복시-2-히드록시-3-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 3-히드록시-4-메틸-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 3-히드록시-4-메틸-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 3-알릴옥시-4-메틸-니트로벤조산에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 용매가 에탄올인 것을 제외하고는, 실시예6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 3-알릴옥시-2-아미노-4-메틸벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-6-알릴옥시카르보닐-3-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-6-알릴옥시카르보닐-3-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 18]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-3-클로로-2-히드록시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을, DMSO/THF 용액을 부드럽게 가열하여 촉매를 용해시킨 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
[3-클로로-4히드록시-5-니트로벤조산]
황산(83%, 20㎖)을 얼음통에서 냉각시키고, 3-클로로-4-히드록시벤조산(4g, 22mM)을 넣어 교반하였다. 10분후, 질산(70%, 1.43㎖, 22mM)을 넣고, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 속으로 주입한 후, 고체를 여과하고, 에탄올 수용액으로부터 재결정화하여 표제의 화합물을 황색 결정(2.1g, 44%)으로 수득하였다.
[알릴 4-알릴옥시-3-클로로-5-니트로벤조에이트]
3-클로로-4-히드록시-5-니트로벤조산(2.5g, 11.5mM)을 DMF(30㎖)에 용해시키고, 무수 K2CO3(6.36g, 41.3mM)을 교반하며 첨가하였다. 브롬화알릴(2.92㎖, 33.7mM)을 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동반 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, pH를 5.5로 조정하고, 생성물을 초산 에틸내로 추출하였다. 합친 추출물을 수성 NaH2PO4, 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후 잔류물을 실리카상에서 가솔린/EtOAc(10:1)를 용출제로 크로마토그래피하고, 단지 소량의 표제의 알릴 4-알릴옥시-3-클로로-5-니트로벤조에이트와 알릴 3-클로로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물(1.95g, 7.6mM)을 아세톤(15㎖)에 용해시키고, 무수 K2CO3(1.57g, 11.4mM) 및 브롬화 알릴(1㎖, 11.6mM)을 첨가하였다. 그 혼합물은 2일 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물속으로 붓고, 이염화메탄으로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 증발로부터 표제의 화합물을 오일(1.88g, 80%)로서 수득하였다.
[알릴 4-알릴옥시-5-아미노-3-클로로벤조에이트]
염화 제1주석 이수화물(7.13g, 31.6mM)을 아르곤 대기하, 에탄올(10㎖)내에서 환류 가열하여 용액을 수득하였다. 열을 제거하고, 에탄올내의 상기 니트로 화합물(1.88g, 6.3mM)을 첨가하였다. 그 후 3시간 동안 환류를 계속하고, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 초산 에틸에 용해시키고, 880암모니아로 처리하여 염기성으로 만들었다. 유기 상을 침전된 주석 염으로부터 따라 버리고, 슬러리를 더 많은 용매로 유사하게 재추출하였다. 그 후 합친 유기 상을 묽은 암모니아, 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 알릴 4-알릴옥시-5-아미노-3-클로로벤조에이트를 오일로서 수득하였다(1.34g, 80%).
[측쇄 피롤리딘-4-일티오아세테이트의 제조]
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐-3-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조을 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-5-알릴옥시카르보닐-3-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 19]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 4-메톡시-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 4-메톡시-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 4-메톡시-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-4-메톡시벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 이염화메탄/디에틸 에테르(100:0 내지 80:20)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 20]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-히드록시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 5-히드록시-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 5-히드록시-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 5-알릴옥시-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 알릴-5-알릴옥시-2-아미노벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 이염화메탄/디에틸 에테르(100:0 내지 90:10)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복실피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시-2-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 5알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카-2-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 21]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4,5-디메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘--일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 4,5-디메톡시-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 4,5-디메톡시-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 4,5-디메톡시-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 헥산:초산 에틸 2:1 내지 2:3의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4,5-디메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실산레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4,5-디메톡시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 22]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-플루오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을, 디에틸 에테르가 생성물을 침전시키는데 필요한 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 5-플루오로2-니트로벤조산을 사용하고, 헥산/초산 에틸(100:0 내지 20:80)의 경사를 사용하여 실리카상에서의 크롬마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 5-플루오로-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴5-플로우로-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-5-플루오로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 이염화메탄/디에틸 에테르(100:0 내지 90:10)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-플루오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-4-플루오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 23]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-플루오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 4-플루오로-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 4-플루오로-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 4-플루오로-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-아미노-4-플루오로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고 이염화메탄/디메틸 에테르(100:0 내지 90:10)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-플로오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-풀루오로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 24]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시-N-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을, 침전된 미정제 산을 중탄산 나트륨 수용액에 용해시켜 나트륨염으로 전환시키고, CHP20P 수지상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트(7g, 30mM)를 트리에틸오르토포르메이트(70㎖)에 용해하고, 트리플루오로 초산(10 방울)로 처리하고, 5시간 동안 환원하에 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류 오일을 빙초산(8.59㎖, 150mM)으로 처리한 후 여러 분획으로 나눈 소듐 시아노보로 하이드리드(9.43g, 150mM)로 처리하였다. 그후 그 혼합물을 아르곤 대가하에 18시간 동안 주위 온도에서 교반되도록 놓아 두었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물(50㎖)로 처리하고 디에틸 에테르내로 추출하였다. 그후 합친 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 제거후, 잔류물을 실리카상에서 이염화메탄/초산 에틸(100:0 내지 95:5)의 경사로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제하여 알릴 3-알릴옥시-4-메틸아미노벤조에이트(3.08g, 41%)를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-4-알릴옥시카르보닐-N-메틸페닐카르보모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-4-알릴옥시카르보닐-N-메틸페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 25]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-5-클로로-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을 실시예 6에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 5-클로로-2-히드록시-3-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 5-클로로-2-히드록시-3-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 2-알릴옥시-5-클로로-3-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 사기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-알릴옥시-3-아미노-5-클로로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고 이염화메탄/디에틸 에테르(100:0 내지 95:5)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-3-알릴옥시카르보닐-5-클로로 페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
보호된 카르바페넴의 제조를 위해 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-3-알릴옥시카르보닐-5-클로로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 26]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염을, 미정제 산을 중탄산 나트륨 수용액에 용해시켜 나트륨염으로 전환시키고 CHP20P 수지상에서 크로마토그래피하여 정제한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 제조하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 2-히드록시-3-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 2-히드록시-3-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 2-알릴옥시-3-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 2-메틸-6-니트로벤조에이트의 환원을 위해 용매가 초산 에틸이고, 미정제 생성물을 실리카상에서 헥산:초산 에틸 6:1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 것을 제외하고는 실시예 6에서 기술한 방법에 의해 상기 니트로 화합물을 환원시켜 알릴 2-알릴옥시-3-아미노벤조에이트를 수득하였다 .
알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트 대신에 상기 아민을 사용하고, 헥산:초산 에틸(3:1 내지 2:1)의 경사를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘과 상기 아민을 축합시켜 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 티오아세테이트를 탈아세틸화하여 상응하는 티올로 만들고, 추가 정제없이 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 축합시켜 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시 카르보닐-2-(2-알릴옥시-3-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다.
[실시예 27]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염
DMF(128 부, 4Å 시이브 상에서 건조)내의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시-4-알릴옥시카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(20부)용액을 2,2-디메틸-1,3-디오간-4,6-디온(33.2부)에 첨가하고, 워터 배쓰에서 냉각시키고, 그 용액을 10분 동안 아르곤으로 세정하였다. 그 후 증류된 THF(60부)에 용해된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.3부)를 급히 첨가하여 약간의 발열을 나타내었다. 반응은 빛을 차단한 채 수행하고, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 반응을 hpic로 모니터하였다. 증류 THF(45부)내의 소듐 2-에틸헥사노에이트(9.6부)를 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물은 THF(585부)를 더 첨가하여 희석시키고, THF(620부)를 첨가하였다. 미정제의 고체 이나트륨염 침전물을 여과하고, 세정하고, 건조시켰다.
미정제의 고체 나트륨염을 주위 온도에서 30분 동안 교반하여 메탄올(1100부, hplc 등급)에 용해시키고, 증류수(2부)를 첨가하고, 그 용액을 여과하였다. 생성물을 디에틸 에테르(1800부)의 점차적인 첨가에 의해 재침전시켰다. 30분 후, 침전물을 여과하고, 두 부분의 디에틸 에테르(각각 140부)로 세정하고, 건조시켜 정제된 이나트륨염(14부)를 수득하였다.
상기 나트륨염을 4부분(각 3.5부)으로 분할시켰다. 한 부분은 중탄산나트륨(1.7부)으로 처리하고, 초음파 처리에 의해 빠르게 증류수(100부)중에 용해시켰다. 용액을 여과하고 필터를 증류수(25부의 2부분)로 세척했다. 여과액과 세척액을 합쳐서 즉시 Diaion HP20SS 수지(증류수로 보충된 1000부)의 컬럼에 가했다. 컬럼은 증류수로 용출시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합쳐서 동결 건조시켰다. 두번째 부분은 불순한 중간체 분획에 용해시키고 전술한 바와 같이 동일한 컬럼에 가했다. 이와 같은 조작을 세번째와 네번째 부분에 대해 반복하였다. 이나트륨염 삼수화물 형태의 동결 건조된 생성물의 총합 수득률은 7부였다.
NMR은 실시예 1의 생성물과 일치한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조했다 :
[알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트의 제조]
3-히드록시-4-니트로벤조산(6.5부), 무수 탄산칼륨(14부), 및 브롬화 알릴(10.8부)을 DMF(70부)중에서 혼합하고 단시간에 60℃로 가열했다. 이어서 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 DMF(25부)로 세척했다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 수성 중탄산 나트륨(100브)에 담그고, 초산 에틸의 2부분(각 4.5부)으로 추출했다. 유기 용애글 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 유상 잔류물을 실리카겔상에서 초기에는 이염화메탄:헥산 1:1을 이어서, 이염화메탄을 용출제로 하여 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획을 합쳐서 알릴 3-알릴옥시-4-니트로벤조에이트(8.8부, 94%)를 수득했다.
염화제일주석 이수화물(22.6부)을 공업용 메틸화 알콜(70부)로 처리하고 60℃로 가열하여 용해시켰다. 상기 에스테르(6.5부)를 공업용 메틸화 알콜(2.8부)에 용해시키고 완만한 환류를 유지시킬 정도의 속도하에(30분)주석염의 고온 용액에 부었다. 최종적으로 혼합물을 3시간 동안 환류 가열했다. 냉각시킨 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 초산 에틸(125부)로 처리하여 얼음 배쓰에서 교반시켰다. 암모니아(밀도 0.880g/㎖, 15부)를 20℃이하의 온도를 유지시키면서 가하고, 마지막으로 주위 온도하에 1시간 동안 교반시킨 후에 여과하였다. 여과된 주석 염을 초산 에틸의 2부분(각 45부)으로 세척하고, 유기 용매를 증발시켰다. 유상 잔류물을 실리카상에서 초기에는 이염화메탄:헥산 3:1을, 이어서 1:1을, 최종적으로는 이염화메탄을 용출제로 하여 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획을 합쳐서 알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트(4.2부, 73%)을 수득했다.
[피롤리딘-4-일티올 측쇄의 제조]
(2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘(9.5부) 및 알릴 3-알릴옥시-4-아미노벤조에이트(8.1부)를 톨루엔(85부)에 용해시키고 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(9.4부)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 수성 2M 염산, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카상에서, 초기에는 디클로로메탄을, 이어서 디클로로메틴:초산 에틸 9:1을 용출제로 하여 플래쉬 크로마토그래피에 정제했다. 적절한 분획을 합쳐서 (2S,4S)-4-아세틸티오-1-알릴옥시-카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘(12.5부, 74%)을 수득했다.
[보호된 카르바페넴의 제조]
알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(15.8부)를 건조 아세토니트릴(40부)에 용해시키고, 용액을 통해 아르곤을 발포시켜 타기시킨 후 -19℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필아민(3.75 부)를 첨가한 후에 아세토니트릴(40부)중의 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(12.8부, 실시예 1에서와 같이 제조된 것)의 용액을 -12℃이하의 온도를 유지시키면서 첨가했다. 최종적으로 혼합물을 -19℃에서 18시간 동안 교반시킨 후에 용매를 제거했다. 미정제 생성물을 이염화메탄:초산에틸 1:1을 용출제로 하여 HPLC (15-20μ실리카, 30×10 ㎝ 카트리지 2개)로 정제했다. 적절한 분획을 합쳐서 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-알릴옥시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일-티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(12부, 59%)를 수득했다.
상기 중간체들 각각에 대한 NMR을 실시예 1의 상응하는 중간체에 대한 NMR과 일치한다.
[실시예 28]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염 이염화메탄(5㎖)중의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(262㎎, 0.40mM)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(24㎎, 0.020mM)및 N-메틸아닐린(176㎕, 1.63mM)을 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(3×5㎖)로 추출하고 수성 상을 합쳐서 중탄산 나트륨(102㎎, 1.2mM)으로 처리했다. 수성 상을 물중의 아세노니트릴(0-6%) 경사를 사용하여 역상 실리카(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)상에서 크로마토그래피로 정제하여, 동결 건조후에 상기 표제 생성물을 백색 무정형 분말로서 수득했다(34㎎, 15%).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
[측쇄 피롤리딘-4-일티오아세테이트의 제조]
이염화메탄(10㎖)중의 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-카르복시피롤리딘-4-일티오아세테이트(1.5g, 5.5mM)의 용액에 SOCl2(4㎖, 0.055M)를 아르곤하에 첨가했다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후에 용매를 증발시켯다. 잔류물을 툴루엔(50㎖)에 배산시키고 혼합물을 증발시킨 후 진공하에 건조시켰다. 생성물을 이염화메탄(10㎖)에 용해시키고 수득한 용액을 0℃로 냉가된 이염화메탄(25㎖)중의 4-니트로아닐린산(1g, 5.5mM)및 N-에틸디이소플필아민(1.91㎖, 11mM)의 용액에 적가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 건조 상태가 될때까지 증발시킨 후에, 미정제 물질을 H2O-AcOH 1% 중의 아세토니트릴(0-50%) 경사를 사용하여 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조후에 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 포움으로서 수득했다(1.4g, 58%).
[피롤리딘-4-일티올로의 전환]
에탄올(5㎖)중의 상기 티오아세테이트(0.47g, 1.07mM)의 용액에 에탄올(1.02M)중의 메틸아민 용액(1.26㎖, 1.29mM)을 첨가했다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 초산 에탈과 염산 수용액 사이에 분해시켜다. 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨 후 더이상 정제하지 않고 사용했다.
[보호된 카르바페넴의 제조]
건조 DMF(10㎖)중의 알릴 (1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(534mg, 1.07mM)및 N-에틸디이소프로필아민(558㎕, 3.2mM)의 용액에 DMF(3㎖)에 용해된 상기 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올, 트리-n-부틸포스핀(266㎕, 1.07mM) 및 물(19㎕, 1.07mM)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반시키고 밤새 4℃에 방치했다.
혼합물을 물중의 아세토니트릴(0-42%)경사를 사용하여 HP20SS상에서 크로마토그래피로 정제하여, 알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 포움으로서 수득했다(537㎎, 78%).
[실시예 29]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-카르복시-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염 디클로로메탄중의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-4-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(540㎎, 0.84mM)의 용액에 물(5㎖)중의 중탄산나트륨(176㎎, 2.1mM)용액을 첨가했다. 상기 교반된 혼합물에 N-메틸아닐린(545㎕, 5mM) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(141㎎, 0.12mM)을 첨가했다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시킨 후에, 수성 층을 진공하에 농축시키고 pH8로 조정했다. 물중의 아세토니트릴(0-6%)경사를 사용하여 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피에 정제하여, 동결 건조후에 표제 생성물을 백색 포움으로서 수득했다(182㎎, 38%).
출발 물질은 다음과 같이 제조했다:
2-아미노-5-니트로벤조산을 4-니트로안트라닐산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 28에 기술된 바에 따라 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-4-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 제조했다(수득율:58%).
실시예 28에서 기술된 바와 같이, 수득한 티오아세테이트를 티올로 전환시키고 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴카르바페넴-3-카르복실레이트와 결합시켜, 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(2-카르복시-4-니트로페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득했다(수득율:88%).
[실시예 30]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시카르보닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이칼륨염
초산 에틸(12㎖)과 이염화메탄(12㎖)의 혼합물중에 용해된 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시카르보닐페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(500㎎, 0.665㎖)의 용액에 트리페닐포스핀(87㎎, 0.33mM), 초산 에틸중의 칼륨 2-에틸헥사노에이트 0.825 M 용액(1.77㎖, 1.46mM) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(77㎎, 0.065mM)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 원심분리한 후에 침전을 초산 에틸로 처리하고 진공하에 건조시켰다. 수득한 고형물을 물(10㎖)과 초산 에틸(10㎖)의 혼합물에 용해시킨 후에, 10% 팔라듐-탄소(350㎎)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도 및 대기압에서 2시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과한 후에, 화합물을 물중의 아세토니트릴(0-4%) 경사를 사용하여 역상 크로마토그래피로(Nucleosil C18 3.5×20㎝)로 정제하여, 동결 건조후에 표제 화합물을 포움으로서 수득했다(90㎎, 22%).
출발 물질은 다음과 같이 제조했다:
[메틸 3-아미노-4-카르복시벤조에이트]
에탄올(20㎖)중의 메틸 4-카르복시-3-니트로벤조에이트(3g, 13.3mM)의 용액을 대기압에서 10% 팔라듐-탄소(1g)의 존재하에 40분 동안 수소 첨가시켰다. 촉매를 여과한 후에, 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 메틸-3-아미노-4-카르복시벤조에이트를 수득했다(1.7g, 65%).
상기 벤조에이트를, 상응하는 알릴 보호된 티오아세테이트에 대하여 실시예 28에 기술된 바와 같이 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-카르복시피롤리딘티아아세테이트와 반응시켜, (2S,4S)-2-(2-카르복시-5-메톡시카르보닐페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득했다.
[보호된 카르바페넴의 제조]
실시예 28에 기술된 방법에 의해 상기 피롤리딘-4-일티오아세테이트로부터 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시카르보닐페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페SPA-5-카르복실레이트를 제조했다(수득률:82%).
[실시예 31]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메톡시페닐카르바모일피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이칼륨염
실시예 30에 기술된 방법에 의해 상응하는 알릴 보호된 화합물로부터 표제화합물을 제조했다(수득률 34%).
출발 물질은 다음과 같이 제조했다:
메틸 3-아미노-4-카르복시벤조에이트 대신에 2-아미노-4-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 30에 기술된 방법에 의해 (2S,4S)-2-(2-카르복시-4-메톡시페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 제조했다.
[보호된 카르바페넴의 제조]
실시예 28에 기술된 방법에 의해 상기 피롤리딘-4-일티오아세테이트로부터 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메톡시페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 제조했다.
[실시예 32]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-아세트아미도-2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨염
이염화메탄(4㎖)중의 알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-아세트아미도-2-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(250㎎, 0.036mM)의 용액에 물(4㎖)중의 중탄산 나트륨 용액(90㎎, 1mM)을 첨가한 후에 N-메틸아닐린(230㎎, 2.16mM)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(41㎎, 0.036mM)을 첨가했다. 주위 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 수성층을 물증의 아세토니트릴(4%)경사를 사용하여 역상 크로마토그래피(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)상에서 정제하여, 동결 건조후에 표제 카르바페넴을 포움으로서 수득했다(59㎎, 27%).
출발 물질은 다음과 같이 제조했다:
[알릴 5-아미노-2-니트로벤조에이트]
DMF(40㎖)에 5-아미노-2-니트로벤조산(4g, 22mM)을 용해시키고, 무수탄산나트륨(3.64g, 26.4mM)을 교반시키면서 첨가했다. 브롬화 알릴(3.86g, 26.4mM)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 아세토니트릴에 흡수시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후에 아세토니트릴/석유 에테르(40/60)를 사용하여 실리칸 크로마토그래피에 정제하여 알릴 5-아미노-2-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득했다(3.46g, 71%).
[알릴-5-아세트아미노-2-니트로벤조에이트]
아르곤 대기하에 이염화메탄(10㎖)내의 염화아세틸(3.18g, 40.5mM)용액을 0℃에서 이염화메탄(30㎖)내의 알릴 5-아미노-2-니트로벤조에이트(3.0g, 13.5mM)에 용액에 첨가하였다. 이염화메탄(10㎖)내의 트리에틸아민(1.88㎖, 13.5mM)용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 주위 온도에서 하루밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하였다 초산 에틸/석유 에테르(50/50)으로 용출시켜 알릴 5-아세트아미도-2-니트로벤조에이트(3.36g, 94%)를 수득하였다.
[알릴 2-아미노-5-아세트아미도벤조에이트]
메탄올내 알릴 5-아세트아미도-2-니트로벤조에이트(3.2g, 12.1mM) 및 SnCl2·2H2O(13.7g, 60.6mM)의 현탁액을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 초산 에틸내에 취하였다. 유기 용액을 묽은 암모니아, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 초산 에틸/석유 에테르(60/40)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 2-아미노-5-아세트아미도벤조에이트를 수득하였다(2.36g, 83%).
4-니트로안트라닐산 대신에 알릴 2-아미노-5-아세트아미도벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28에 기술된 대로 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-(5-아세트아미도-2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오아세테이트를 제조하였다(수득률:70%).
[보호된 카르바페넴의 제조]
알릴(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-알릴옥시카르보닐-2-(4-아세트아미도-2-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 실시예 28에서 기술한 방법에 의해 상기 피롤리딘-4-일티오아세테이트로부터 제조하였다(수득률:67%).
[실시예 33]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-설포닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 삼칼륨염
물(20㎖)내의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-설포카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(500㎎, 0.575mM) 용액에 10% 팔라듐-탄소(350mg) 및 중탄산칼륨(173 mg, 1.73mM)을 첨가하였다. 촉매적 수소 첨가 반응을 주위 온도 및 대기압에서 1.5시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과시킨 후, 용출제로 물을 사용하여 역상 크로마토그래피(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)에 의해 정제하여 동결 건조후에 표제의 화합물을 포움 형태로 수득하였다(150㎎, 40%).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
[2-아미노-5-설포벤조산]
발연 황산(30㎖)내 2-아미노벤조산(2g, 15mM) 용액을 아르곤 대기하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(400㎖)내로 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켜 2-아미노-5-설포벤조산을 수득하였다(1.8g, 57%).
알릴 보호된 티오아세테이트에 대해 실시예 28에서 기술한 대로, 상기 산을 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-카르복시피롤리딘-티오아세테이트와 반응시키므로써, (2S,4S)-2-(2-카르복시-4-설포페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 제조하였다(수득률:61%).
상기 티오아세테이트르 상응하는 티올로 전환시키고, 4-니트로벤질(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트와 결합시켰는데, 그 두 단계는 실시예 28에서 기술하였고 후자의 단계는 알릴 보호된 카르바페넴과 결합시키기 위한 것으로서, 그 결과 4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-설포카르바모일)-1-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 수득하였다(수득률 : 60%).
[실시예 34]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-아미노카르보닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산
아르곤 대기하에서, DMF(1㎖)내 4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-알릴옥시카르보닐-5-아미노카르보닐페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(440㎎, 0.51mM) 및 멜드럼산(220㎎, 1.53mM)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(60㎎, 0.052mM)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 연갈색 고리가 침전되었다. 그 고체를 디에틸 에티르로 3회 세정하고, 여과하였다. THF(15㎖)와 물(10㎖)의 혼합물에 용해된 상기 고체(300㎎)에 10% 팔라듐-탄소(150㎎)를 첨가하고, 여과액을 초산 에틸(30㎖)및 디에틸 에테르(30㎖)로 추출하고, 수성층을 동결 건조시켜 표제의 생성물을 수득하였다(107㎎).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-4-니트로벤조산 대신에 4-아미노카르보닐-2-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술한 방법을 사용하여, 4-아미노카르보닐-2-니트로벤조산을 알릴화하여 알릴 4-아미노카르보닐-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
알릴 4-아미노카르보닐-2-니트로벤조에이트를 실시예 6에서 기술한 대로 염화 제1주석을 사용하여, 알릴 4-아미노카르보닐-2-아미노벤조에이트로 환원시켰다.
[피롤리딘-4-일티오 측쇄의 제조]
용출제로 초산 에틸을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는, 실시예1에서 기술한 방법을 사용하여 상기 알릴 4-아미노카르보닐-2-아미노벤조에이트를 4-아세틸티오-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-카르복시피롤리딘과 축합시켜 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-아미노카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 수득하였다.
[보호된 카르바페넴의 제조]
아세토니트릴(20㎖)내 4-니트로벤질(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메닐-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(530㎎, 0.89mM)및 1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-아미노카르보닐페닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(450㎎, 0.85mM)의 용액을 아르곤으로 세정하고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, N-에틸디이소프로필아민(0.45㎖, 0.47mM)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 20시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 용출제로 처음에는 초산 에틸, 나중에는 초산 에틸내 5% 메탄올을 사용하여 실리카상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 검을 정제하여 4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-알릴옥시카르보닐-5-아미노카르보닐페닐카르바모일)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(440㎎).
상기 반응을 위한 티올은 실시예 28에서 기술한 방법에 의해 그 티오아세테이트로부터 생성되었다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)에서 카르바페넴 화합물, 또는 그것의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3은 수소 또는 C1-4알킬이고; R4는 히드록시 또는 카르복시이며; 페닐 고리는 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-4알킬카르바 모일, 디-C1-4알킬카르바모일, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬 S(O)n-(이때, n은 O내지 2임), N-C1-4알칸설폰아미도, C1-4알카노일아미노 및 C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않으며; 단, 페닐 고리가 하나 이상의 카르복시에 의해 치환되어 잇을 것을 조건으로 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1-히드록시에틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3가 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 :
    상기 식에서, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고; 페닐 고리는 제1항에 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
  7. 제6항에 있어서, 페닐 고리가, 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 클로로, 브로모, 니트로, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 페닐 고리가 메틸, 히드록시, 클로로 및 카르복시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 더 치환되거나 또는 치환되지 않는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,3-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-플루오로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-플루오로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-히드록시-3-클로로-6-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸티오페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸설피닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸설포닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4,5-디메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-히드록시-4-카르복시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메톡시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸아세트아미도)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-설포페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-2-히드록시-5-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐-N-메틸카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메톡시카르보닐페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-니트로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-카르바모일페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-시아노페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-시아노페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-6-(N-메틸아세트아민도)페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시-4-아미노페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,5-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,3-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-메틸페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(6-카르복시-2-히드록시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-카르복시-2-히드록시-3-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,4-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2,6-디카르복시페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-클로로페닐카르바모일)-피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 기수분해성 에스테르인 화합물.
  11. 항균학적으로 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 항균성(antibacterial)약학적 조성물.
  12. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈보호시키는 단계; 및 이어서 필요한 경우에는, (ⅰ)약학적 허용염을 형성하는 단계, (ⅱ)에스테르화시키므로써 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식중, R2는 제1항에서 정의된 바와 같고; R10은 제1항에서 정의된 R3기 또는 아미노보호기이고; R13은 제1항에서 정의된 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸이고; R11은 수고 또는 카르복시보호기이고, R12는 수소 또는 아미노보호기이고, R18은 카르복시, 히드록시, 보호된 카르복시기 또는 보호된 히드록시기이며; 페닐 고리상의 임의의 선택된 치환체는 보호되거나 또는 보호되지 않으며; 하나 이상의 보호기가 존재한다.
  13. 제12항에 정의된 식(Ⅴ)의 화합물.
  14. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅶ)의 화합을 반응시킨 후, 이어서 필요한 경우, (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고; (ⅱ) 약학적 허용점을 형성시키고; (ⅲ) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 제12항에서 정의된 식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식중, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 상기 제12항에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기이고; 임의의 작용기는 보호되거나 또는 보호되지 않는다.
  15. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 고리화한 후, 이어서 필요한 경우, (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고; (ⅱ) 약학적 허용염을 형성시키고; (ⅲ) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 제12항에서 정의된 식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식중, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 상기 제12항에서 정의된 바와 같고, R14, R15및 R16은 C1-4알콕시, 아릴옥시, 디-C1-6알킬아미노 및 디아릴아미노중에서 독립적으로 선택되거나, R14내지 R16중 임의의 두개는 o-페닐렌디옥시를 나타내며; 임의의 작용기는 보호되거나 또는 보호되지 않는다.
  16. 약학적 허용염 형태가 아닌 제1항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  17. 제14항 또는 제15항에서 정의된 일반식(Ⅶ)또는 일반식(Ⅷ)의 화합물.
  18. 하기 일반식(IX), (XⅡ) 또는 (XⅣ)의 화합물:
    상기 식들에서, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 제12항에 정의된 바와 같고, R17은 보호기이다.
  19. 하기 일반식(XI)의 화합물:
    상기 식에서, R10은 제12항에서 정의된 바와 같고, R18은 알릴에 의해 보호된 카르복시 또는 히드록시이고, 페닐 고리가 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리풀루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알칼카르보모일, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬 S(O)n-(이때, n은 0내지 2임). N-C1-4알킬선폰아미도, C1-4알카노일아미노 및 C1-4알카노일 (N-C1-4알킬)아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환되며, 단, 페닐 고리는 하나 이상의 카르복시 또는 보호된 카르복시에 의해 치환되어 있을 것으로 조건으로 하며; R18이 알릴에 의해 보호된 카르복시이고, R10이 수소일 경우, 페닐 고리는 6-위치에 니트로 또는 히드록시에 의해 단일 치환되지 않을 것을 조건으로 한다.
  20. 제19항에 있어서, R18이 알릴에 의해 보호된 카르복시일 경우, 페닐 고리가 6-위치에서 니트로 또는 히드록시에 의해 단일 치환되지 않을 것을 조건으로 하는 화합물.
KR1019930703068A 1991-04-08 1992-04-02 항생 물질 카르바페넴 유도체 KR100198009B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919107341A GB9107341D0 (en) 1991-04-08 1991-04-08 Antibiotic compounds
GB9107341.1 1991-04-08
PCT/GB1992/000588 WO1992017481A1 (en) 1991-04-08 1992-04-02 Antibiotic carbapenem derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100198009B1 true KR100198009B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=10692826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930703068A KR100198009B1 (ko) 1991-04-08 1992-04-02 항생 물질 카르바페넴 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5541178A (ko)
EP (1) EP0508682B1 (ko)
JP (1) JP3140058B2 (ko)
KR (1) KR100198009B1 (ko)
CN (1) CN1066657A (ko)
AT (1) ATE155784T1 (ko)
AU (1) AU1448292A (ko)
CA (1) CA2107781A1 (ko)
DE (1) DE69221003T2 (ko)
ES (1) ES2104824T3 (ko)
GB (1) GB9107341D0 (ko)
IE (1) IE921015A1 (ko)
IL (1) IL101451A0 (ko)
MX (1) MX9201584A (ko)
WO (1) WO1992017481A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
EP0581501B1 (en) * 1992-07-21 1998-09-09 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
EP0581502B1 (en) * 1992-07-21 1998-10-21 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
CA2099817A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
EP0590885B1 (en) * 1992-09-28 2000-03-15 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
CA2106141A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 Michael J. Betts Antibiotic compounds
CA2106330A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Patrice J. Siret Antibiotic compounds
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0923545A1 (en) 1996-08-17 1999-06-23 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
CN101333217A (zh) * 2007-06-26 2008-12-31 黄振华 1-甲基碳青霉烯抗生素
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
US8318716B2 (en) * 2009-12-31 2012-11-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Carbapenem derivatives
CA2892899C (en) * 2012-12-21 2021-07-20 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
JP7326164B2 (ja) * 2017-06-09 2023-08-15 フオブ・シンセシス・インコーポレーテツド 細菌感染治療のためのカルバペネム化合物及び組成物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218462A (en) * 1978-10-24 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
EP0017992A1 (en) * 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
US4974544A (en) * 1986-10-07 1990-12-04 Ricoh Company, Co. Vapor deposition apparatus
US5194624A (en) * 1988-05-23 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
AU646012B2 (en) * 1990-02-23 1994-02-03 Sankyo Company Limited Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2107781A1 (en) 1992-10-09
AU1448292A (en) 1992-11-02
DE69221003D1 (de) 1997-08-28
EP0508682A1 (en) 1992-10-14
IE921015A1 (en) 1992-10-21
IL101451A0 (en) 1992-12-30
DE69221003T2 (de) 1997-11-13
MX9201584A (es) 1993-02-01
ATE155784T1 (de) 1997-08-15
WO1992017481A1 (en) 1992-10-15
GB9107341D0 (en) 1991-05-22
JP3140058B2 (ja) 2001-03-05
CN1066657A (zh) 1992-12-02
ES2104824T3 (es) 1997-10-16
JPH07502258A (ja) 1995-03-09
US5541178A (en) 1996-07-30
EP0508682B1 (en) 1997-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100198009B1 (ko) 항생 물질 카르바페넴 유도체
US5856321A (en) Antibiotic compounds
KR100283196B1 (ko) 항생 화합물
KR100287040B1 (ko) 항생 화합물
EP0581501B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
JP3159984B2 (ja) 抗生物質化合物
WO1992017480A1 (en) Antibiotic carbapenem derivatives
US5444057A (en) Carbapenem-antibiotic compounds
US5538962A (en) Antibiotic penem compounds
EP0581502B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
US5527793A (en) Antibiotic carbapenem compounds
US5527791A (en) Carbapenem antibiotic compounds
HRP931189A2 (en) Antibiotic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020123

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee