JP2001500118A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤としての３―メルカプトピロリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式Ｉの化合物［式中、Ｒ¹は例えばＨ及び明細書中に定義するその他の基であり；Ｒ²は例えばＨ及び明細書中に定義するその他の基であり；Ｒ³は例えばＨ及び明細書中に定義するその他の基をもつ置換基であり；ｐは０−３であり、ここでＲ³の基は同一又は異なっていてよく；Ｌは例えば−ＣＨ₂ＮＨ−及び明細書中に定義するその他の意義をもつ連結部分であり；Ａはフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される５個までのヘテロ原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択される］又はＲ²＝Ｈであるときはその−Ｓ−Ｓ−ダイマー；又はそのＮ−オキシド；又はその薬剤的に受容できる塩、プロドラッグ又は溶媒和物のｒａｓファルネシル化の阻害剤に関する。特に癌の治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤としての ３−メルカプトピロリジン 本発明は酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の 阻害によって突然変異体ｒａｓ遺伝子産物のファルネシル化を阻害する化合物に 関する。本発明はまた、この化合物の製造方法、疾患、特にｒａｓのファルネシ ル化によって媒介される癌の治療用組成物及び治療法に関する。 癌は細胞増殖と分化を制御する遺伝子の発現又は機能の変化に関与すると信じ られている。理論的考察に拘束されることを望むものではないが、以下において 癌におけるｒａｓの科学的背景を記載する。ｒａｓ遺伝子は腫瘍の中で頻繁に突 然変異を起こす。ｒａｓ遺伝子は、シグナル伝達、増殖及び悪性トランスホーメ ーションに関与すると信じられているグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパ ク質をコードする。今までにＨ−、Ｋ−及びＮ−ｒａｓ遺伝子がｒａｓの突然変 異形として同定されている(Barbacid M，Ann．Rev．Biochem．1987，56:779-827 )。生物活性をもつためにはｒａｓタンパク質の翻訳後修飾が必要である。ｒａ ｓのプロセシングにおいてはＦＰＴａｓｅによって触媒されるｒａｓのファルネ シル化が必須であると信じられている。これは、ファルネシルピロホスフェート （ＦＰＰ）のファルネシル基が、ＣＡＡＸボックスと呼ばれる構造モチーフ中の ｒａｓのＣ−末端テトラペプチドにあるシステインに転移することによって起こ る。ＣＡＡＸボックスのシステイン残基でのタンパク質分解とシステインカルボ キシルのメチル化を含むさらなる翻訳後修飾の後に、ｒａｓは細胞膜に付着して 増殖シグナルを細胞内部に伝達することができる。正常細胞では、活性化したｒ ａｓが増殖因子と結合して細胞増殖を刺激すると信じられている。腫瘍細胞では ｒａｓの突然変異によって、増殖因子がなくても細胞分裂を刺激すると信じられ ており(Travis J，Science 1993，260:1877-1878)、これはＧＤＰの不活性型に 循環しないでむしろＧＴＰの活性型のままで永久的に存在するためであろう。突 然変異ｒａｓ遺伝子産物のファルネシル化の阻害は活性化を停止又は減少する であろう。 公知のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のうちの１つのクラスはファル ネシルピロホスフェート類似体に基づいている(例えば、Merck社によるヨーロッ パ特許出願ＥＰ５３４５４６を参照のこと)。ＣＡＡＸボックスの模倣に基づく ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤が報告されている。Reiss(1990),Cell :62，81-8は、ＣＶＩＭ（Cys-Val-Ile-Met）のようなテトラペプチドを開示する 。James(1993)，Science 260:1937-1942は、ベンゾジアゼピンに基づくペプチド 模倣性化合物を開示する。Lerner(1995)，Biol．Chem．270:26802及びEisai社に よる国際特許出願ＷＯ９５／２５０８６は、第１残基がCysである別のペプチド 模倣性化合物を開示する。Bristol-Myers Squibb社によるヨーロッパ特許出願Ｅ Ｐ６９６５９３は第１位に４−スルファニルピロリジン残基をもつファルネシル トランスフェラーゼ阻害剤を最初に開示する。第１位に３−スルファニルピロリ ジン部分をもつこのような化合物は今までに報告されていない。 本発明の一面に従うと、式Ｉのｒａｓファルネシル化阻害剤が提供される： ［式中、 Ｒ¹はＨ；−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキ ル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニル；−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵(ここで Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される)；−Ｃ_1-4アルキレン −ＣＯＯＲ⁶(ここでＲ⁶はＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される)；−Ｃ_1-3アルキ レン−Ｐｈ及び−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ₂）_nＰｈ（ここで−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ及 び−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ₂）_nＰｈ中のフェニル基はＲ^a及び／又はＲ^bで置換されてい てもよく、そしてＲ^a及びＲ^bは独立にＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルオキ シ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルカ ノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシ カルボニル、チオール、Ｃ_1-4アルキルスルファニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニ ル、Ｃ_1-4アルキルスルフォニル及びスルホンアミドから選択され；そしてｎ＝ ０−４である）から選択され； Ｒ²はＨ；−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯＣ_1-4アルキル；及び−ＣＯＯＣ_1-4アルキル ；及びＲ^a及び／又はＲ^bでフェニル環が置換されていてもよい−Ｃ_1-3アルキレ ン−Ｐｈから選択され； Ｒ³はＨ；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ₃；ＮＯ₂；−Ｃ_1-4アルキル；−Ｃ_1-4アルキレン− Ｒ⁷；−Ｃ_2-4アルケニレン−Ｒ⁷；−Ｃ_2-4アルキニレン−Ｒ⁷；Ｒ⁷；ＯＲ⁷(ここ でＲ⁷はフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原 子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択され、Ｒ⁷中の 全てのアリール環はＲ^a及び／又はＲ^bで置換されていてもよい)；Ｃ_2-4アルケニ ル；ハロゲン；−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁸(ここでｎ¹＝０−３であり、Ｒ⁸はＨ、Ｃ_1-4 アルキル又はＣ_2-4アルケニルを表す)；−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰(ここでＲ⁹及びＲ¹⁰ は独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｏ− Ｃ_2-4アルケニル又は−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ（ここでＰｈは上で定義したＲ^a 及びＲ^bによって置換されていてもよい）を表す)；−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）ＯＲ¹²(こ こでＲ¹¹及びＲ¹²は独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルを表す)；式 ＩＩの基：−ＣＯＮＲ¹³−ＣＲ^13aＲ¹⁴−ＣＯＯＲ¹⁷（ここでＲ¹³及びＲ^13aは独 立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ¹⁷はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ¹⁴は親 油性アミノ酸の側鎖、カルバモイルＣ_1-4アルキル、Ｎ−（モノＣ_1-4アルキル） カルバモイルＣ_1-4アルキル及びＮ−（ジＣ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4ア ルキルから選択される）であって、ここで式ＩＩの基は対応する遊離アミノ酸中 のキラルα炭素にＬ又はＤ配置をもつ；以下の式のラクトン： ＝Ｎ−ＯＨで炭素が一置換されているＣ_1-4アルキル；式−Ｘ−Ｒ¹⁵の基（ここ でＸはＯ、ＣＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂から選択され、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル ；フェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含 む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択され、Ｒ¹⁵中の全ての アリール環はＲ^a及び／又はＲ^bで置換されていてもよい）から選択され；ｐは０ −３であり、ここでＲ³は同一又は異なっていてよく； Ｌは式Ｉにおいて左から右に向かって記載される以下の基から選択される連結部 分であり： （ここでピペラジン及びペルヒドロ−１，４−ジアゼピン環は置換されていても よい)；−ＣＯ−ＮＲ¹⁶−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−；−ＣＨ₂Ｓ−；−ＣＨ₂Ｏ−；−Ｃ Ｈ₂−ＣＨＲ¹⁶；−ＣＨ＝ＣＲ¹⁶−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｔ−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｓ Ｏ₂−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−ＣＯ−Ｔ¹−；−ＣＯ−ＮＲ¹⁶−Ｔ−；−ＣＨ₂Ｓ−Ｔ− ；−ＣＨ₂Ｏ−Ｔ−(ここでＲ¹⁶はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキレン−Ｚ、− ＣＯ−Ｃ_1-4アルキレン−Ｚ、−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＺ、Ｚから選択さ れ、Ｚは−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル；フェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ れる５個までのヘテロ原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環 から選択され、Ｒ¹⁶中の全てのアリール環は上で定義したＲ^a及び／又はＲ^bで置 換されていてもよく；Ｔは−（ＣＨ₂）_m−を表し、ここでｍは１−４であり、そ してＴはＨ以外のいずれかのＲ¹⁶で一置換されていてもよい；そしてＴ¹は−（ ＣＨ₂）_m ¹−を表し、ここでｍ¹は０−４であり、そしてＴはＨ以外のいずれかの Ｒ¹⁶で一置換されていてもよい)； Ａはフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される５個までのヘテロ 原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択される] 又はＲ²＝Ｈであるときはその−Ｓ−Ｓ−ダイマー；又はそのＮ−オキシド；又 はその薬剤的に受容できる塩、プロドラッグ又は溶媒和物。 本発明は、別の面では、式Ｉのｒａｓファルネシル化阻害剤を提供する： ［式中、 Ｒ¹はＨ；−Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ 、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミ ノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、 カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ_1-4アル キルスルファニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルフォニル及 びスルホンアミドから選択される置換基でＰｈが一又は二置換されていてもよい −Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ；−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキ ル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニル；Ｒ¹＝−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈの場合に上 で定義した置換基でＰｈが置換されていでもよい−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ₂）_nＰｈであ ってｎ＝０−４；−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵(ここでＲ⁴及びＲ⁵は独立に Ｈ及びＣ_1-4アルキルから選択される)；及び−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＯＲ⁶（こ こでＲ⁶はＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される）から選択され； Ｒ²はＨ；−Ｃ_1-4アルキル；Ｒ¹＝−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈの場合に上で定義し た置換基でＰｈが置換されていてもよい−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ；−ＣＯＣ_1-4 アルキル；及び−ＣＯＯＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ³はＨ；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ₃；ＮＯ₂；−Ｃ_1-4アルキル；−Ｃ_1-4アルキレン− Ｒ⁷(ここでＲ⁷はフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までの ヘテロ原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択され、 Ｒ⁷中の全てのアリール環はＲ¹＝−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈの場合に上で定義し た置換基でＰｈが置換されていてもよい)；Ｒ⁷；Ｃ_2-4アルケニル；ハロゲン； −（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁸(ここでｎ＝０−３であり、Ｒ⁸はＨ、Ｃ_1-4アルキル又は Ｃ_2-4アルケニルを表す)；−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰（ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニル 又はＲ¹でこの基について上で定義した置換基でＰｈが置換されていてもよい− Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ；−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）ＯＲ¹²(ここでＲ¹¹及びＲ¹²は独立に Ｈ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルを表す)；式ＩＩの 基：−ＣＯＮＲ¹³−ＣＨＲ¹⁴−ＣＯＯＲ¹⁷（ここでＲ¹³はＨ又はＣ_1-4アルキル であり、Ｒ¹⁷はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ¹⁴は親油性アミノ酸の側鎖、カ ルバモイルＣ_1-4アルキル、Ｎ−（モノＣ_1-4アルキル）カルバモィルＣ_1-4アル キル及びＮ−（ジＣ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4アルキルから選択される） であって、ここで式ＩＩの基は対応する遊離アミノ酸中のキラルα炭素にＬ又は Ｄ配置をもつ；以下の式のラクトン： ＝Ｎ−ＯＨで炭素が一置換されているＣ_1-4アルキル；式−Ｘ−Ｒ¹⁵の基（ここ でＸはＯ、ＣＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂から選択され、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル ；フェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含 む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択され、Ｒ¹⁵中の全ての アリール環はＲ¹＝−Ｃ_1-3アルキレン−ＰｈのＰｈ基について定義した置換基で 置換されていてもよい）であり； ｐは０−３であり、ここでＲ³は同一又は異なっていてよく； Ｌは式Ｉにおいて左から右に向かって記載される以下の基から選択される連結部 分であり： −ＣＯ−ＮＲ¹⁶−(ここでＲ¹⁶はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキレン−Ｚ、− ＣＯ−Ｃ_1-4アルキレン−Ｚ、−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＺ、Ｚから選択さ れ、Ｚは−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル；フェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ れる５個までのヘテロ原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環 から選択され、Ｒ¹⁶中の全てのアリール環はＲ¹＝−Ｃ_1-3アルキレン−ＰｈのＰ ｈ基について定義した置換基で置換されていてもよい)；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁸−(ここ でＲ¹⁸はＲ¹⁶で定義した全ての基を表す)；−ＣＨ₂Ｓ−；−ＣＨ₂Ｏ−；−ＣＨ₂ −ＣＨＲ¹⁹(ここでＲ¹⁹はＲ¹⁶で定義した全ての基を表す)；−ＣＨ＝ＣＲ²⁰−( ここでＲ²⁰はＲ¹⁶で定義した全ての基を表す)；−ＣＨ₂ＮＲ²¹−Ｔ−(ここでＲ^{2 1} はＲ¹⁶で定義した全ての基を表し、Ｔは−（ＣＨ₂）_n−を表し、ｎは１−４で あり、そしてＴはＲ²²で一置換されていてもよく、Ｒ²²は Ｒ¹⁶で定義したＨ以外の全ての基を表す)；−ＣＨ₂ＮＲ²³−ＳＯ₂−(ここでＲ²³ はＲ¹⁶で定義した全ての基を表す)；−ＣＨ₂ＮＲ²⁴−ＣＯ−Ｔ−(ここでＲ²⁴は Ｒ¹⁶で定義した全ての基を表し、Ｔは−（ＣＨ₂）_n−を表し、ｎは０−４であり 、そしてＴはＲ²⁹で一置換されていてもよく、Ｒ²⁹はＲ¹⁶で定義したＨ以外の全 ての基を表す)；−ＣＯ−ＮＲ²⁵−Ｔ−(ここでＲ²⁵はＲ¹⁶で定義した全ての基を 表し、Ｔは−（ＣＨ₂）_n−を表し、ｎは１−４であり、そしてＴはＲ²⁶で一置換 されていてもよく、Ｒ²⁶はＲ¹⁶で定義したＨ以外の全ての基を表す)；−ＣＨ₂Ｓ −Ｔ−(ここでＴは−（ＣＨ₂）_n−を表し、ｎは１−４であり、そしてＴはＲ²⁷ で一置換されていてもよく、Ｒ²⁷はＲ¹⁶で定義したＨ以外の全ての基を表す)； −ＣＨ₂Ｏ−Ｔ−(ここでＴは−（ＣＨ₂）_n−を表し、ｎは１−４であり、そして ＴはＲ²⁸で一置換されていてもよく、Ｒ²⁸はＲ¹⁶で定義したＨ以外の全ての基を 表す)； Ａはフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される５個までのヘテロ 原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択される］ 又はＲ²＝Ｈであるときはその−Ｓ−Ｓ−ダイマー；又はそのＮ−オキシド；又 はその鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、薬剤的に受容できる塩、プロドラ ッグ又は溶媒和物。 本発明の別の面では、式ＩＩの基はα炭素（これにＲ¹⁴が結合している）の位 置でＨがＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく、これによって式ＩＩＩは−Ｃ ＯＮＲ¹³−ＣＲ^13aＲ¹⁴−ＣＯＯＲ¹⁷（ここでＲ^13aはＨ又はＣ_1-4アルキルであ り、その他の基はここで定義する全ての基（式Ｉの範囲において一般的又は特定 的に定義した）でありうる）になる。 本明細書では、”アルキル”の一般的用語は直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む 。しかし、”プロピル”のような個々のアルキル基をいう場合には直鎖のみであ り、”イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基をいう場合には分枝鎖の みをいう。類似の約束がその他の一般的用語にも適用される。 ”ハロゲン”の用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。”カルバモイル ”の用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂をいう。”ＢＯＣ”の用語はｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−をいう。”アリル”の用語はＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂をいう。二環性ア リ ール及び二環性ヘテロアリール環とは二環系の両方の環が芳香族である環系をい う。 Ｃ_1-6アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含み；Ｃ_1-4アルキルの例にはメチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含 み；Ｃ_1-3アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含み ；Ｃ_1-3アルキレンＰｈの例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル を含み；Ｃ_1-4アルコキシ（−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルともいう）の例にはメトキシ、 エトキシ及びプロポキシを含み；Ｃ_1-4アルカノイルの例にはホルミル、アセチ ル及びプロピオニルを含み；Ｃ_1-4アルカノイルオキシの例にはアセチルオキシ 及びプロピオニルオキシを含み；Ｃ_1-4アルキルアミノの例にはメチルアミノ、 エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ及 びｔｅｒｔ−ブチルアミノを含み；ジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノの例にはジ− メチルアミノ、ジ−エチルアミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含み；Ｃ_1-4 アルカノイルアミノの例にはアセトアミド及びプロピオニルアミドを含み； Ｃ_1-4アルコキシカルボニルの例にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル 及びプロポキシカルボニルを含み；Ｃ_1-4アルキルスルファニルの例にはメチル スルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスル ファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルファニルを含 み；Ｃ_1-4アルキルスルフィニルの例にはメチルスルフィニル、エチルスルフィ ニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスル フィニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルを含み；Ｃ_1-4アルキルスルフォニ ルの例にはメチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニル、 イソプロピルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチル スルフォニルを含み：−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルの例にはホルミル、アセチル、プ ロピオニル、ブチリル及びバレリルを含み；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルの例に はエチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル（ＢＯＣ）を含み；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニルの例にはアリ ルオキシカルボニル及びビニルオキシカルボニルを含み；−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n Ｐｈ（ｎ＝０−４）の例にはフェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、フェニルエチルオキシカルボニル及びフェニルプロピルオキシカルボニ ルを含み；−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵の例にはカルバモイルメチル、カ ルバモイルエチル，Ｎ−メチルカルバモイルエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカ ルバモイルエチルを含み；−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＯＲ⁶の例にはカルボキシメ チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、プロピオン酸メチルエステル、 酢酸エチルエステルを含み；C_2-4アルケニルの例にはアリル及びビニルを含み； −Ｏ−Ｃ_2-4アルケニルの例にはアリルオキシ及びビニルオキシを含み；親油性 アミノ酸の例にはバリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラ ニン、セリン、スレオニン及びチロシンを含み：：カルバモイルＣ_1-4アルキル の例にはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル及びカルバモイルプロピルを 含み；Ｎ−（モノＣ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4アルキルの例にはＮ−メチ ル−カルバモイルメチル及びＮ−エチル−カルバモイルエチルを含み；Ｎ−（ジ Ｃ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4アルキルの例にはＮ，Ｎ−ジメチル−カルバ モイルエチル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルエチルを含み；＝Ｎ−Ｏ Ｈで炭素が一置換されているＣ_1-4アルキルの例にはブチルアルデヒドオキシム 及びプロピオンアルデヒドオキシムを含み；ヒドロキシＣ_1-6アルキルの例には ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプ ロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロピル及びヒドロキシペンチルを含み；Ｃ_1-6 アルコキシＣ_1-6アルキルの例にはメトキシエチル、エトキシエチル及びメト キシブチルを含み；Ｃ_1-6アルキルカルボニルの例にはメチルカルボニル、エチ ルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｓｅｃ−ブチル カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル及びペンチルカルボニルを含み；ヒド ロキシＣ_1-6アルキルカルボニルの例にはヒドロキシアセチル、ヒドロキシプロ ピオニル、ヒドロキシブチリル、３−ヒドロキシブチリル及びヒドロキシペンタ ノイルを含み；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルカルボニルの例にはメトキシアセ チル、メトキシプロピオニル、エトキシブチリル及びブトキシアセチルを含み； フェニルＣ_1-6アルキルの例にはベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピ ルを含み；−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル−Ｐｈの例にはフェニルアセチ ル及びフェニルプロピオニルを含み；−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール の例には２−（３−ピリジル）−アセチル及び２−（３−チエニル）−アセチル を含み；Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイルの例にはＮ−メチル−カルバモイ ル及びＮ−エチル−カルバモイルを含み；Ｎ−（ジＣ_1-6アルキル）カルバモィ ルの例にはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモ イルを含む。 Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含む５−１０員の単環又 は二環のヘテロアリール環の例には以下のモノを含む：５−又は６−員環ヘテロ アリール環系の例にはイミダゾール、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾ ール及びチオフェンを含む。９又は１０員環の二環性ヘテロアリール環系とは、 ５員環又は別の６員環のいずれかと縮合した６員環を含む芳香族二環系をいう。 ５／６及び６／６の二環系の例にはベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズ チオフェン、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾール、 ベンズイソキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン 、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン及びナフ チリジンを含む。 好ましくは単環性ヘテロアリール環には３個までのヘテロ原子を含み、二環性 ヘテロアリール環には５個までのヘテロ原子を含む。好ましいヘテロ原子はＮ及 びＳ、特にＮである。一般に、ヘテロ環のその他の基への結合は炭素原子を介す る。ヘテロ原子としてＮのみを含むヘテロ環として適しているのはピロール、ピ リジン、インドール、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ピラジン、ピリ ミジン、プリン及びプテリジンである。 本明細書で使用する”親油性アミノ酸”の用語は天然及び非天然のアミノ酸の 両方を含む。 側鎖（Ｒ³の定義中でＲ¹⁴で表される）に寄与する親油性アミノ酸の例にはメ チオニン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、セリン、ロイシン、イソロイ シン又はバリンを含む。対応する遊離アミノ酸のＬ配置が好ましい。アミノ酸側 鎖の例を以下に示す。Ｒ¹⁴の好ましいものは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃である 。 更に好ましいＲ¹⁴は−ＣＨ₂−ＯＭｅ及び−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＭｅである。いく つかのアミノ酸及びその側鎖を以下に示す： アミノ酸 側鎖 メチオニン −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃ フェニルグリシン Ｐｈ フェニルアラニン −ＣＨ₂−Ｐｈ セリン −ＣＨ₂ＯＨ又はそのＣ_1-4アルキル（好ましくはメチル ）エーテル ロイシン −ＣＨ₂−ＣＨＭｅ₂ ホモセリン −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ又はそのＣ_1-4アルキル（好まし くはメチル）エーテル Ｒ¹⁷がＨであって式ＩＩ中でＣＯＯＨ基を与え、Ｒ¹⁴が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ であるときには、ラクトンが形成され、ここでＲ¹⁷とＲ¹⁴が一緒になってジヒド ロフラン−２−オンヘテロ環の一部を形成する。以下に示す式ＩＩＩの化合物で も同じラクトンが形成され、ここではＸ⁴がＯＨであり、Ｘ³がＨである。 好ましくはＲ¹はＨ；フェニルが上で定義したように置換されていてもよい− ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＰｈ；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニル；−ＣＯ−Ｃ_1-4アル キル；−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵（ここでＲ⁴及びＲ⁵は独立にＨ及びＣ_{1 -4} アルキルから選択される）から選択される。 最も好ましいＲ¹は水素である。 好ましいＲ²はＨ及び−ＣＯＣ_1-4アルキルから選択される。 最も好ましいＲ²は水素である。 好ましいＬは−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−及び−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｔ−である。 好ましいＡはフェニル、ナフチル、ピリジル及びチエニルから選択される。 最も好ましいＡはフェニル又はナフチルである。 Ｒ³とｐの好ましい組み合わせは以下のものから選択される： ｉ）Ｒ³は式ＩＩの基、−Ｃ_1-4アルキルＲ⁷；−Ｏ−Ｒ⁷及びＲ⁷から選択され； ｐ＝１−３であり、ただしＲ³のうちの少なくとも１つは式ＩＩの基である； ｉｉ）ｐ＝０であり、ただしＡはナフチルであり、Ｌは−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｔ−で ある；そして ｉｉｉ）ｐ＝１であり、ただしＲ³＝式ＩＩの基であり、Ａはフェニル又はナフ チルである。 ｐ＝２であるときのＲ³基の適切な対は、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯ．Ｎ(Ｍｅ).Ｏ Ｍｅ；ＮＯ₂、−ＣＯ．Ｎ(Ｍｅ)．ＯＭｅ；−ＣＯＯＭｅ、アリルオキシカルボ ニル；−ＣＯ．Ｎ(Ｍｅ)．ＯＭｅ、アリルオキジカルボニル；アリルオキシカル ボニル、−ＣＯ．Ｎ(Ｍｅ)．Ｏ．ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂；ＯＨ、ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ；Ｐｈ、−ＣＯ．Ｎ−メチオニンメチルエステル；Ｐｈ、−Ｃ Ｏ．Ｎ−メチオニン；ベンジル、−ＣＯ．Ｎ−メチオニンメチルエステル；ベン ジル、−ＣＯ．Ｎ−メチオニン；ベンジル、−ＣＯ．Ｎ−メチオニンイソプロピ ルエステル；Ｐｈ、−ＣＯ．Ｎα−グルタミンメチルエステル；及びＰｈ、−Ｃ Ｏ．Ｎα−グルタミンである。 Ｌ＝ＣＨ₂ＮＲ¹⁶Ｔについての適切な基は、ＣＨ₂．Ｎ(ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂ )．ＣＨ₂．ＣＨ₂；ＣＨ₂．Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ)．ＣＨ₂．ＣＨ₂；ＣＨ₂ ．Ｎ(ＣＨ₂．ｐＰｈ．ＯＭｅ)．ＣＨ₂．ＣＨ₂；ＣＨ₂．Ｎ(ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭ ｅ₂)．ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ(ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨ₂．ＣＨ₂．Ｍｅ)．ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ(Ｃ Ｏ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ．ＣＨ₂Ｍｅ)．ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨ₂．Ｏ Ｍｅ）ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ピリジン−３−イル）ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ ４−メトキシベンジル）ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂）ＣＨ₂．Ｃ Ｈ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₃）ＣＨ₂．ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂）ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₃）ＣＨ₂；ＣＨ₂ Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂）ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂． ＣＭｅ₃）ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ピリジン−３−イル） ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．１−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジ ン−３−イル）ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ピリド−３−イ ル）ＣＨ₂ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂）ＣＨ₂．ＣＨ₂；Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＭｅ₃）ＣＨ₂．ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯチアゾール−２− イル）ＣＨ₂ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．１−オキシド−６−ヒドロ キシピリジン−３−イル）ＣＨ₂ＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂ピリジン−３−イ ル）ＣＨ₂．ＣＨ₂及びＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．４−メトキシベンジル）ＣＨ₂．ＣＨ₂を 含む。 ＣＨ₂ＮＲ¹⁶Ｔについての好ましい基は、ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂） ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂ピリジン−３−イル）ＣＨ₂．ＣＨ (Ｐｈ)；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．１−ヒドロキシ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル ）ＣＨ₂．ＣＨ（Ｐｈ）；ＣＨ₂Ｎ（ＣＯチアゾール−２−イル）ＣＨ₂ＣＨ₂；及 びＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．１−オキシド−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂を含む。 Ｌ＝ＣＨ₂ＮＲ¹⁶についての適切な基は、ＣＨ₂ＮＨ；ＣＨ₂ＮＭｅ；ＣＨ₂Ｎ（ ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨＭｅ₂）及びＣＨ₂Ｎ（ＣＯ．ＣＨ₂．ＣＨ₂．ＯＭｅ）を含む 。好ましい−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−の基は−ＣＨ₂ＮＨ₂−である。 Ｌが−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｔ−であるときのｍの適切な値は１である。Ｌが−ＣＨ₂ ＮＲ¹⁶−ＣＯ−Ｔ¹−であるときのｍ¹の適切な値は１である。Ｌが−ＣＨ₂ＮＲ^{1 6} −Ｔ−であるときのｍの適切な値は１である。Ｌが−ＣＨ₂−Ｓ−Ｔ−であると きのｍの適切な値は１である。Ｌが−ＣＨ₂−Ｏ−Ｔ−であるときのｍの適切な 値は１である。Ｌは特に−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ−である。 別の面では、Ｌは以下の式である： (式中、ピペラジン環はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、フェノキシＣ_1-4アルキ ル又はヘテロアリールオキシＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい)。好ましく は、Ｌは以下の式である： Ａはナフチルである。 本発明の好ましい化合物は式ＩＩＩ．ＩＶ及びＶのいずれか、又はそのＮ−オ キシド、薬剤的に受容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である： [式中、 Ｘ¹はＨ；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6ア ルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_{1- 6} アルコキシＣ_1-6アルキルカルボニルから選択され； Ａはフェニル、ナフチル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子 を含む５−１０員のヘテロ環から選択され； Ｘ²はＨ；フェニル；フェニルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルによってＡと結合 していてもよいＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−６ 員のヘテロアリール環から選択され；そしてＸ²は先に定義したＲ^a及び／又はＲ^b によっていずれの環が置換されていてもよく； Ｘ³はＨ；Ｃ_1-6アルキルから選択され； Ｘ⁴はＣ_1-6アルキルスルファニル；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル；Ｃ_1-6アルキル スルフォニル；カルバモイル；Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル；Ｎ−（ジ Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル；及びヒドロキシ又はそのＣ_1-4アルキルエーテル から選択される]；[式中、 Ｘ⁵はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル；−Ｃ_1-4アルキルＰｈ；−ＣＯ−Ｃ_1-4ア ルキルＰｈ；−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル；ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール(こ こでヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含む ５−１０員のヘテロアリール環であり、そしてＰｈあるいはヘテロアリールは先 に定義したＲ^a及び／又はＲ^bによって置換されていてもよい)；Ｃ_1-4アルキルオ キシＣ_1-4アルキルから選択され； Ａはナフチル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含む１０ 員のヘテロアリール環であり； Ｒ³及びｐは先に定義した通りである]； [式中、 Ｘ⁶は先にｉｉ）で定義したＸ⁵のいずれであってもよく； Ｘ⁷は先に定義したＲ^a及び／又はＲ^bによって置換されていてもよいＰｈであり ； ＡはＰｈ又はナフチル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を 含む５−１０員のヘテロアリール環であり； Ｒ³及びｐは先に定義した通りである]。 式ＩＩＩの化合物の好ましい意義には以下のものを含む： Ｘ¹はＨ及びＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルから選択され； Ｘ²はＨ；フェニル及びフェニルＣ_1-6アルキルから選択され； Ｘ⁴はＣ_1-6アルキルスルファニルであり；そして Ａはフェニル及びナフチルから選択される。 Ｘ⁴のその他の好ましい基は−ＯＭｅ、及びＸ⁴がＯＨでありＸ³がＨであるとき に形成されるラクトンである。 式ＩＶの化合物についての好ましい意義ではｐは０である。 式Ｖの化合物の好ましい意義には以下のものを含む： Ｘ⁷はフェニルであり； Ａはフェニルであり；そして ｐは０である。 本発明の別の態様では好ましい意義は以下のものである： 式ＩＩＩの化合物では、Ｘ¹はＨ又はメトキシＣ_1-4アルキル(特にＨ)；Ｘ²は Ｈ、フェニル、ベンジル、フェネチル、４−メチルフェネチル又は４−メチルフ ェニルアセチレン(特にベンジル)；Ｘ³はＨ又はＣ_1-4アルキル(特にＨ)；Ｘ⁴は Ｃ_1-4アルキルスルファニル(特にメチルスルファニル)；そしてＡはフェニルで ある。Ａが６−員環アリール又はヘテロアリール環であるときには、基−ＮＸ¹ − とＸ⁴を含む置換基は互いにメタ配置にあるのが好ましく；Ｘ²が存在する場合に は、−ＮＸ¹−に対してパラに位置するのが好ましい．−ＣＯＯＸ³が結合するキ ラル炭素はＳ配置であるのが好ましい。ピロリジン環の２−及び３−位にあるキ ラル炭素はＲ配置であるのが好ましい。 式ＩＶの化合物では、Ｘ⁵はピリジルメチルカルボニル、チアゾリルカルボニ ル、１−オキソイドピリジルカルボニル、−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル（特に−ＣＯ −ＣＨ₂−ＣＨＭｅ₂）又は−ＣＨ₂−Ｐｈ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル（特に−ＣＨ₂− Ｐｈ−ＯＭｅ）であり；そしてＡはフェニル又はナフチルであり；そしてｐは０ である。ピロリジン環の２−及び３−位にあるキラル炭素はＲ配置であるのが好 ましい。−（ＣＨ₂）_1,2−に対してＡが結合する位置はナフタレンの１−位及び Ａについてのヘテロ環の均等な位置（ヘテロ環の環番号付け慣行にかかわらず） であるのが好ましい。−（ＣＨ₂）_1,2−の好ましい意義は−（ＣＨ₂）₂−である 。 式Ｖの化合物では、Ｘ⁶はピリジルメチルカルボニル、チアゾリルカルボニル 、１−オキソイドピリジルカルボニル、−ＣＯ−Ｃ_1-5アルキル（より好ましく は−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨＭｅ₂又は−ＣＯ−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、特に−ＣＯ−Ｃ Ｈ₂ −ＣＨＭｅ₂）又は−ＣＨ₂−Ｐｈ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル（特に−ＣＨ₂−Ｐｈ− ＯＭｅ）であり；Ｘ⁷はフェニルであり；そしてＡはフェニル又はナフチル（特 にフェニル）であり；そしてｐは０である。ピロリジン環の２−及び３−位にあ るキラル炭素はＲ配置であるのが好ましい。−（ＣＨ₂）_1,2−の好ましい意義は −（ＣＨ₂）₂−である。 先に定義した式Ｉの化合物のいくつかは１以上の不整炭素を有するために光学 活性形又はラセミ形で存在しうるので、本発明はＦＴＰａｓｅ阻害活性をもつ全 てのこのような光学活性形又はラセミ形を含むものと理解すべきである。光学活 性形の合成は当業界で公知の標準的有機化学により実施でき、例えば光学活性な 出発物質から合成するか、あるいはラセミ形の分割による。同様に、ＦＴＰａｓ ｅの阻害活性を後述する標準的実験法により評価する。 式Ｉの化合物のピロリジン環の２及び３位にある置換基はシス配置であること が好ましい。 別の適切な配置はトランス配置である。 本発明の別の面によると、以下の個々の化合物又はその薬剤的に受容できる塩 のいずれかを提供する： (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミノ ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミノ ]-ベ ンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)アミノ]-ナフタレン- 1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({3-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)アミノ]-ナフタ レン-1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({-3-フェニル-5[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({-3-フェニル-5[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸 (シス)-2-[{N-(4-メトキシベンジル)-N-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ}-メチ ル]-ピロリジン-3-チオール； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-ペンタンアミド； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-2-(ピリジン-3-イル)-アセトアミド； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-(2-ナフタレ ン-1-イル-エチル)ブチルアミド； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-N-(2-ナフタレン-1-イル -エチル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド； (シス)-2-{[(3-メトキシプロピル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)アミノ]メチル }-ピロリジン-3-チオール； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-2-(4-メトキシ-フェニル )-N-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アセトアミド； (シス)-2-{[(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)ア ミノ]メチル}-ピロリジン-3-チオール； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ル)-3-メチル-ブチルアミド； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナフ タレン-2-イル-エチル)ブチルアミド； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド； (2S)-2-{3-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-(3-メトキシ-プ ロピル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナフ タレン-1-イル-エチル)-ブチルアミド； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2 -イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2 -イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸メチルエステル； 2-(3-ピリジル)-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニル-ピロリ ジン-2-イルメチル)-アセトアミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニル- ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチ ル)-チアゾール-5-カルボキサミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニル -ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)アミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル-酪酸； (2S)-2-(2-メトキシ-エチル)-1-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-4-ナフトイル-ピペラジン；及び (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)アミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)アミ ノ]- ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェネチル-5-[(トランス)-3-スルファニル−ピロリジン-2-イルメチ ルアミノベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェネチル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルア ミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェネチル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルア ミノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-(4-メチルフェニルエチニル)-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸イソプロピルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-フェニル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-(4-メチルフェネチル)-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イ ルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル ； (2S)-2-{2-(4-メチルフェニルエチニル)-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエ ステ ル； (2S)-2-(2-メトキシエチル)-1-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ル)-4-(ナフト-1-オイル)ピペラジン； (シス)-2-[N-イソバレリル-N-(2-(ナフト-1-イル)エチル)アミニオメチル]-3-ス ルファニルピロリジン； (シス)-2-[N-(3-ピリジルアセチル)-N-(2-(ナフト-1-イル)エチル)アミニオメチ ル]-3-スルファニルピロリジン； (シス)-2-[N-(1-オキシド-6-メトキシピリジン-3-イルカルボニル； (シス)-2-[N-(チアゾール-5-イルカルボニル)-N-(ナフト-1-イル)エチル)アミニ オメチル]-3-スルファニルピロリジン； (2S)-2-[2-(4-フルオロフェニチル)-4-[(シス)-3-スルファニル)-ピロリジン-2- イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸； メチル(2S)-2-[2-(4-フルオロフェニチル)-4-[(シス)-3-スルファニルピロリジ ン-2-イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸；及び (2S)-2-[2-(4-フルオロフェニチル)-5-((2R,3R)-3-スルファニルピロリジン-2- イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸。 本発明のさらに別の面によると、以下の個々の化合物又はその薬剤的に受容で きる塩のいずれかを提供する： (2S)-2-{2-ベンジル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル ； (2S)-2-{2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({3-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ナフ タレン-1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({3-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ナフ タレ ン-1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({3-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)- アミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステ ル； (2S)-2-({3-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)- アミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2R,3R)-2-[{N-(4-メトキシベンジル)-N-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ}-メ チル]-ピロリジン-3-チオール； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-ペンタンアミド； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-2-(ピリジン-3-イル)-アセトアミド； N-((2R,3R)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-(2-ナフタ レン-1-イル-エチル)ブチルアミド； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-N-(2-ナフタレン-1-イ ル-エチル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド； (2R,3R)-2-{[(3-メトキシプロピル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)アミノ]メチ ル}-ピロリジン-3-チオール； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-2-(4-メトキシ-フェニ ル)-N-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アセトアミド； (2R,3R)-2-{[(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)ア ミノ]メチル}-ピロリジン-3-チオール； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-3-メチル-ブチルアミド； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナ フタレン-2-イル-エチル）ブチルアミド； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド； (2S)-2-{3-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-(3-メトキシ- プロピル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナ フタレン-2-イル-エチル)-ブチルアミド； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸メチルエステル； 2-(3-ピリジル)-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-((2R,3R)-3-スルファニル-ピロ リジン-2-イルメチル)-アセトアミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-((2R,3R)-3-スルファニ ル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-チアゾール-5-カルボキサミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-((2R,3R)-3-スルファニ ル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)ア ミノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル-酪酸；及び (2S)-2-(2-メトキシ-エチル)-1-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-4-ナフトイル-ピペラジン。 本発明のさらに別の面では、以下の式Ａのファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼを阻害する化合物、又はその光学異性体、ジスルフィドもしくは薬剤的 に受容できる塩を提供する： [式中、 ＸはＯ又はＨ₂であり； ｎは０又は１であり； ｔは１から４であり； Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^4'及びＲ^5'は独立にＨ；Ｃ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、ヘテロ環、−ＣＯ−ＮＲ^6'Ｒ^7'又は−ＣＯ−ＯＲ^6'から選択され 、これらの基は非置換又は１以上の以下の基で置換されており： １）非置換又は以下の基で置換されているアリール又はヘテロ環： ａ．Ｃ_1-4アルキル ｂ．（ＣＨ₂）_tＯＲ^6' ｃ．（ＣＨ₂）_tＮＲ^6'Ｒ^7' ｄ．ハロゲン ２）Ｃ_3-6シクロアルキル ３）ＯＲ^6' ４）ＳＲ^6'、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6'、ＳＯ₂Ｒ^6' ５）−ＮＲ^6'Ｒ^7' ６）−ＮＲ^6'−ＣＯ−Ｒ^7' ７）−ＮＲ^6'−ＣＯ−Ｒ^7'Ｒ^8' ８）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^6'Ｒ^7' ９）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ^6' １０）−Ｏ−ＮＲ^6'Ｒ^7' １１）−ＳＯ₂ＮＲ^6'Ｒ^7' １２）−ＮＲ^6'−ＳＯ₂Ｒ^7' １３）−ＣＯ−Ｒ^6'又は １４）−ＣＯ−ＯＲ^6' そして、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^4'及びＲ^5'のいずれの２つも同じ炭素原子に結合してい てもよく； Ｙはアリール又はヘテロ環であり、これらの基は非置換又は１以上の以下の基で 置換されており： １）非置換又は以下の基で置換されているＣ_1-4アルキル： ａ．Ｃ_1-4アルコキシ ｂ．ＮＲ^6'Ｒ^7' ｃ．Ｃ_3-6シクロアルキル ｄ．アリール又はヘテロ環 ｅ．ＨＯ ２）アリール又はヘテロ環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ^6' ５）ＮＲ^6'Ｒ^7' ６）ＣＮ ７）ＮＯ₂又は ８）ＣＦ₃； Ｒ^6'、Ｒ^7'及びＲ^8'は独立にＨ；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロ 環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルフォニル、ヘテロアリ ールスルフォニルから選択され、これらの基は非置換又は以下の基で置換されて おり： ａ）Ｃ_1-4アルコキシ ｂ）アリール又はヘテロ環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−ＣＯ−Ｒ^9' ｆ）−ＳＯ₂Ｒ^9'又は ｇ）ＮＲＲ¹； ここでＲ^6'とＲ^7'とは環中で結合していてもよく、そして Ｒ^7'とＲ^8'とは環中で結合していてもよく； Ｒ^9'はＣ_1-4アルキル又はアラルキルである]。 式Ａの好ましいサブクラスは以下のものである： [式中、Ｒ^2'及びＲ^4'は独立にハロゲンであり、ＹはＣ_1-4アルキル、フェニル又 はＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘ テロアリール環又は式−Ｃ_1-4アルキルＯＲ^10'（式中、Ｒ^10'はＣ_1-4アルキル、 フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５もしく は６員のヘテロアリール環である）である]。好ましいＲ^10'はＣ_1-4アルキルで ある。 好ましいＹはナフチルである。 式Ａに関する本発明の面は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／００４９７（Graham e t al.）に記載されている化合物を含む(全明細書及び特に請求項１を参照のこと )。上記の式ＡはＷＯ９５／００４９７（Graham et al.)の式Ａに基づいている が、ＷＯ９５／００４９７（Graham et al.）の式Ａの左側にあるシステイン− 様部分が本発明では３−スルフィニルピロリジン部分で置換されている。式Ａの ピロリジン部分中の窒素及び／又はチオール原子は本明細書で記載する式ＩのＲ¹ 及びＲ²の基で置換されていてもよい。式Ａの範囲にある化合物はＷＯ９５／０ ０４９７（Graham et al.）に記載の合成法と本明細書の記載を組み合わせて当 業者によって製造できる。本発明のこの面における好ましい化合物はＷＯ９５／ ００４９７（Graham et al.）の請求項６に記載されたものと対応するが、請求 項に記載のピペラジン環に結合した関連化合物の左側にあるＨＳ−ＣＨ₂−ＣＨ （ＮＨ₂）−ＣＨ−部分を、本発明では３−スルファニルピロリジン−２−イル −メチル部分で置換している。好ましい化合物は(2S)-2-(2-メトキシ-エチル)-1 -([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-4-ナフトイル-ピペラジ ンであり、実施例７を参照されたい。 式Ｉ及びＩＩＩ−Ｖの化合物は本発明の範囲内にある塩を形成することができ る。薬剤的に受容できる塩が好ましいが、その他の塩も例えば化合物の単離又は 精製に有用である。 化合物が塩基性部分を含むときには、種々の無機酸又は有機酸、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸と薬剤 的に受容できる塩を形成する。化合物が酸性部分を含むときには、本発明の適切 な薬剤的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウ ム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモ ニウム塩又は薬剤的に受容できるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチ ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はト リス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。 溶媒和物、例えば水和物も本発明の範囲内のものであり、一般に知られた方法 で製造できる。 種々のプロドラッグが当業界で公知である。このようなプロドラッグの例とし ては、以下の文献を参照されたい： 及び プロドラッグの例には式Ｉの化合物のin vivoで加水分解しうるエステルを含 む。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のin vivoで加水分解しうるエステルは、 例えばヒト又は動物体内で加水分解されて親の酸（parent acid）を生じるよう な薬剤的に受容できるエステルである。適切なカルボキシの薬剤的に受容できる エステルには、メトキシメチルなどのＣ_1-6アルコキシメチルエステル、ピバロ イルオキシメチルなどのＣ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジル エステル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ_3-8シクロアル コキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル；５−メチル−１，３−ジオキ ソレン−２−オニルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエス テルを含み、本発明の化合物の全てのカルボキシ基で形成できる。 本発明の別の観点によれば、式Ｉに定義したような化合物又は上記した各々の 化合物を含み、薬剤的に受容できる希釈剤又はキャリアとともになる薬剤的組成 物が提供される。好ましい薬剤的組成物の剤型は、錠剤である。 本発明の組成物は、剤型において、経口使用に[例えば、錠剤、トローチ剤(lo zenges)、硬質又は軟質カプセル剤、水性又は油性の懸濁剤、乳剤、分散可能な 粉剤又は顆粒剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤として]、局所使用に(例えば 、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤もしくは水性又は油性の液剤又は懸濁剤として) 、吸引投与に(例えば、散剤又は液体エアゾール剤として)、吸入投与に(例えば 、微粉剤として)、もしくは非経口投与に(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与 のための無菌の水性又は油性液剤として、もしくは直腸投与のための坐剤として )、適するものとすることができる。 本発明の組成物は、本技術分野でよく知られた従来の薬剤的な賦形剤を用いる ことにより得ることができる。それ故、経口使用を意図した組成物は、例えば、 着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤の１又は２以上を含んでもよい。 好ましくは、錠剤の製するために薬剤的に受容できる賦形剤は、例えば、不活 性な希釈剤(ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウ ム等)、造粒剤又は崩壊剤(コーンスターチ又はアルギン酸等)、結合(デンプン等 )、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等)、保存剤(ｐ −ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル等)、及び抗酸化剤（アスコルビン酸 等）を含む。錠剤製剤はコートされずに又はコートされて、胃腸管内におけるそ れらの崩壊、及び続く有効成分の吸収を変化させ、もしくはそれらの安定性及び ／又は外観を改善する。いずれの場合においても、従来技術のコーティング剤及 び本技術分野で周知の手法が用いられる。 経口使用のための組成物は、不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム又はカオリン）とともに有効成分が混合されて成る硬質ゼラチ ンカプセルの剤型において、もしくは水又は油（ピーナッツ油、液体パラフィン 又はオリーブ油等）とともに混合されて成る軟質ゼラチンカプセルである。 水性懸濁剤は、通常は、微細粉末の剤型において有効成分を含み、懸濁化剤( カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴ ム及びアラビアゴム等)；分散剤又は湿潤剤［レシチン、脂肪酸類とアルキレン オキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル)、エチ レンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物(例えば、ヘプタデカエチレ ンオキセタノール)、脂肪酸とヘキシトールとから得られる部分エステル類とエ チレンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレ イン酸エステル)、脂肪酸と無水ヘキシトールとから得られる部分エステル類と エチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビトールモノオレイン 酸エステル）等］の１又は２以上とともになる。水性懸濁剤はまた、１又は２以 上の保存剤(ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル等)、抗酸化剤(アスコ ルビン酸等)、着色剤、芳香剤及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアス パルテーム等）を含む。 油性懸濁剤は、有効成分を植物油（落花生油、オリーブ油、ごま油又はココナ ッツ油等）中又は鉱質油（液体パラフィン等）中に懸濁することにより製しても よい。油性懸濁剤はまた、濃化剤（蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコー ル等）を含んでもよい。好ましい経口製剤を供すべく、上に並べたような甘味剤 、及び芳香剤が添加されてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗 酸化剤を添加することにより、保存してもよい。 水を加えることにより水性懸濁剤を調製するのに適当な散剤及び顆粒剤は、通 常は有効成分とともに、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又は２以上の保存剤 を含む。好ましい分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上述したもので例示 される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のようなさらなる賦形剤もまた、存在しても よい。 本発明の薬剤的組成物はまた、水中油滴型（oil-in-water）乳剤の形状でもよ い。油相は植物油（オリーブ油又は落花生油等）又は鉱質油（液体パラフィン等 ）又はそれらのいずれかの混合物でもよい。好ましい乳化剤は、例えば、天然ゴ ム(アラビアゴム、トラガントゴム等)、天然リン脂質(大豆、レシチン等)、脂肪 酸と無水の六糖類とから得られるエステル類又は部分エステル類(例えば、ソル ビタンモノオレイン酸エステル)、及びエチレンオキシドと前記部分エステル類 の縮合物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル等）でもよい 。また、乳剤は甘味剤、芳香剤及び保存剤を含んでもよい。 シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、プロピレングリコー ル、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖等）とともに製してもよく、また 粘稠剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含んでもよい。 薬剤的組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁剤の剤型でもよく、それら は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤（これらは上述している）のうち、１ 又は２以上を用いる既知の方法に従って製することができる。無菌注射の製剤は また、無毒性の非経口投与用として受容できる希釈剤又は溶媒を用いた無菌注射 用液剤又は懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）とすることもできる 。 坐剤は、有効成分を適当な非刺激性の賦形剤（常温では固体であるが直腸温度 では液体であり、それ故、直腸内で溶解し、薬剤を放出する）と混合することに より調製することができる。好ましい賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリ エチレングリコールを含む。 局所用製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤もしくは水性は又は油性の液剤又は 懸濁剤等）は、一般的には、当業者によく知られた従来の調剤法を用い、従来の 局所用として受容できる基剤又は希釈剤を有効成分と製することにより得ること ができる。 吸入により投与するための組成物は、平均直径が、例えば、30μｍ又はそれ以 下の粒子を含む微細な散剤の剤型でもよい。散剤自体は、単独か、もしくは１又 は２以上の生理学的に受容できるキャリア（ラクトース等）により希釈されてい るかの、いずれかの有効成分より成る。吸引用散剤は、次いで、有効成分［例え ば、既知薬クロモグリコ酸ナトリウム（sodium cromoglycate）の吸引に用いら れるようなターボ吸引装置（turbo-inhaler device）での使用には、1-50mg］を 含むカプセル中に保持するのが便宜である。 吸入による投与のための組成物は、有効成分を微細な固体を含むエアゾール又 は液滴のいずれかとして投与すべく調整された、従来の加圧エアゾール剤の剤型 でもよい。従来のエアゾール用加圧ガス（揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素等 ）を用いることができ、噴霧装置は従来技術により調整され、有効成分の計量さ れた量を投与することができる。 調剤についてのさらなる情報を得るためには、Comprehensive Medical Chemis tryの第５巻、第２５．５章[コーウィン・ハンシュ（Corwin Hansch）編]、ペル ガモン出版（Pergamon Press）1990年を参照すること。 単回投与剤となるよう１又は２以上の賦形剤と組み合わされた有効成分量は、 治療される宿主と特定の投与経路とに対応し、必然的に多様となるであろう。例 えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般的には、適切かつ都合のよい量 の賦形剤（総組成物重量に対し、約５から約98パーセントで変化させることがで きる）とともに製し、例えば、0.5mgから2gの有効成分を含むであろう。一回分 の投与量の形では、一般的には、約1mgから約500mgの有効成分を含むであろう。 投与経路及び投与剤型についてのさらなる情報を得るためには、Comprehensive Medical Chemistryの第５巻、第２５．３章[コーウィン・ハンシュ(Corwin Hans ch)]、ペルガモン出版（Pergamon Press）1990年を参照すること。 治療又は予防の目的に応じた式Ｉの化合物の投与量は、症状の性質及び重症度 、動物又はヒトの年齢、性別ならびに投与経路により、当然に多様となるであろ う。上述したとおり、式Ｉの化合物は、単独で又は部分的に、ｒａｓのファルネ シル化によって生じる疾患又は医学的な状態の治療において有用である。 治療又は予防目的のための式Ｉの化合物の使用においては、分割して投与する としても、例えば、体重kg当たり0.5mgから75mgの範囲内の日容量を受け取るよ うに、一般的に投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合は、一般的に はより少ない容量が投与されるであろう。すなわち、例えば、静脈内投与のため には、容量は、一般的には、例えば、体重kg当たり0.5mgから30mgの範囲で用い られるであろう。同様に、吸入による投与においては、容量は、例えば、体重kg 当たり0.5mgから25mgの範囲で用いられるであろう。しかしながら経口投与が好 ましい。 本発明の化合物は、既知の制癌作用及び細胞傷害作用のある薬剤と組み合わせ ることにおいて有用である場合がある。そのような組み合わせ産物の定められた 容量として製する場合は、本発明の化合物をここに示した容量範囲内で用い、ま た、他の薬剤的に活性のある薬剤をその許容容量範囲内で用いる。組み合わせ製 剤が適切でない場合は、特定の順序での使用が検討される。 本発明の別の観点によれば、医薬として使用するための、式Ｉの化合物又はそ の薬剤的に許容できる塩が供給される。 本発明の別の観点によれば、ｒａｓのファルネシル化を通じ媒介される疾患の 治療用医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容できる 塩が供給される。 本発明の別の観点によれば、ｒａｓによって媒介される疾患、特に癌の治療方 法（そのような治療を必要とするほ乳類へ、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容 できる塩の効果的な量を投与することによる）が提供される。 疾患又は医学的な状態は、ファルネシル化されたｒａｓにより、単独で又は部 分的に媒介される場合がある。興味の持たれる特別な癌は次のものを含む。：癌 腫(膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子 宮頸部癌、甲状腺癌及び皮膚癌を含む)；リンパ系の造血組織の癌(白血球増多症 性白血病、Ｂ細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む)；骨髄系の造血組織 の癌(慢性骨髄性白血病及び前骨髄性白血病を含む)；間葉性源の腫瘍(繊維肉腫 及び横紋筋肉腫を含む)；ならびに他の腫瘍(黒色腫、精上皮腫、tetrato上皮腫 、神経芽腫及び神経膠腫を含む)。 式Ｉの化合物は、特に、ｒａｓの変異が高い率で発生している腫瘍、例えば、 大腸癌、肺癌及び膵臓癌の治療において有効である。本発明の化合物の一つ（又 は組み合わせ）を含む組成物を投与することにより、ほ乳類宿主における腫瘍の 発生を低減する。 式Ｉの化合物はまた、癌以外のｒａｓを通じてはたらくシグナル伝達と関連す る疾患、例えば、神経性繊維腫の治療においても有用である。 式Ｉの化合物はまた、ｒａｓ以外のＣＡＡＸを含むタンパク質（それらも又は ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素により翻訳後修飾される。例えば、 核ラミン及びトランスデューシン。）と関連する疾患の治療においても有用であ る。 式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトを含む）に用いる治療薬として、主として有 用であるが、それらは又はルネシル化によるｒａｓ活性化効果を抑制することが 望まれるいかなる場合にも役立つ。それ故、本発明の化合物はまた、新規な生物 学的試験の開発において、及び新規な薬理学的な薬剤の研究において使用するた めの薬理学的な標準物質としても役立つ。 本発明の別の観点によれば、上で定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、 式ＶＩの化合物： ［式中、Ｘ⁸は、式Ｉの右側を表し、Ｐｒ¹はＨ又はアミノ保護基であり、Ｐｒ² はＨ又はチオ保護基であり、Ｘ⁸中のすべての官能基は保護されていてもよい(た だし、少なくとも一つの保護基が存在する)］を脱保護し、そして所望する場合 にはこのようにして得られた生成物を薬剤的に受容できる塩に転換することを含 む上記方法を提供する。 式Ｉの範囲外の、４−スルファニルピロリジン部分（本発明の３−スルファニ ルピロリジン部分と比較される）を有する化合物は、カルバペナム側鎖合成にお ける中間体として知られている。この点について、化合物製造における手助けと なる基礎的な合成の細部に関し、次の刊行物が参照できる。マツムラ、Heterocy cles(1995)41、147-59;欧州特許出願 EP590885(ゼネカ(Zeneca)；ベッツ(Betts )他)；欧州特許出願 EP592167(ゼネカ；シレット(Siret))；欧州特許出願 EP5 62855(ゼネカ；ユング（Jung）他)；国際特許出願 WO92/17480（インペリアル ケミカル インダストリーズ(Imperial Chemical Industries)；ベッツ他)； 欧州特許出願 EP508682(インペリアル ケミカル インダストリーズ；ベッツ 他)；欧州特許出願 EP280771(藤沢薬品；ムラタ他)；及び国際特許出願 WO92/ 17479(インペリアル ケミカル インダストリーズ；ベッツ他)。 本発明の化合物又はその塩は、そのような化合物又は構造的に関連のある化合 物の製造へ応用できるいかなるプロセスによっても、製造することができる。そ のようなプロセスは、次に示すスキームによって説明される。そこでは、種々の 基は、別な方法で示した場合を除き、式Ｉのために定義した意のいずれかである 。官能基は慣用法で保護及び脱保護することができる。アミノ等の保護基及びカ ルボン酸の保護基（同様に、調整及び脱保護の手段）の例は、グリーン(T．W．G reene)、ウーツ(P.G.M.Wuts)、Protective Groups in Organic Synthesis，第２ 版,、John Wiley & Sons，New York、1991を見よ。下記の実施例直前に示した、 用いられている省略表記に注意せよ。 問題の保護基を除去するために適切であるとして、刊行物に記載された、又は 熟練した化学者に知られた従来の方法のいずれかによって、保護基が除去され得 る。そのような方法は、分子内の他の基への傷害を最小にするような保護基除去 を達成するため、選択される。 便宜上、下に特定の保護基の例を掲げるが、それらの中で、「低級」とは、適 用される基が好ましくは１−４炭素を有することをいう。それらの例は網羅的で はないことは理解されよう。保護基除去のための特定の例が下に与えられている が、それらも同様に網羅的ではない。特には言及されていない保護基の使用及び 脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内にある。 カルボキシル基の保護基は、エステルを生成する脂肪族もしくはアル脂肪族（ araliphatic）アルコール、又はエステルを生成するシラノール（前記アルコー ル又はシラノールは、好ましくは１−２０炭素原子を含む）の基でよい。 カルボキシル基の保護基の例としては、直鎖又は分枝鎖の（１−１２Ｃ）アル キルグループ(例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル)；低級アルコキシ低級アルキ ル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂 肪族アシロキシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキ シメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシ カルボニルオキシ低級アルキル基(例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチ ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(例えば、 ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベン ズヒドリル及びフタリジル)；トリ（低級アルキル）シリル基(例えば、トリメチ ルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル)；トリ（低級アルキル）シリル低級ア ルキル基(例えば、トリメチルシリルエチル)；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（ 例えば、アリル及びビニルエチル）が挙げられる。 カルボキシル基の保護基の除去のために特に適切な方法は、例えば、酸、金属 又は酵素で触媒された加水分解を含む。 ヒドロキシ基の保護基の例としては、低級アルケニル基(例えば、アリル)；低 級アルカノイル基(例えば、アセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えば、 ｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリル オキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンゾイル オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキ ル／アリールシリル基(例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル 、ｔ−ブチルジフェニルシリル)；低級アルキル基(例えば、ベンジル)；及びト リアリール低級アルキルグループ（例えば、トリフェニルメチル）が挙げられる 。 アミノ基の保護基の例としては、ホルミル、アルアルキル基[例えば、ベンジ ル及び置換ベンジル(例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル及び２， ４−ジメトキシベンジル)、並びにトリフェニルメチル]；ジ−ｐ−アニシルメチ ル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基(例えば、ｔ−ブトキシカ ルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えば、アリルオキシカルボニル )；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル 、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(例えば、トリ メチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えば、メチリデ ン)；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。 ヒドロキシ基及びアミノ基の保護基除去のため特に適切な方法は、例えば、酸 、金属又は酵素で触媒された加水分解、又はｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ ルのような基に対しては光分解、又はシリル基に対してはフルオリドイオンを用 い る分解を含む。 チオ基の保護基の例としては、アリール低級アルキル(例えば、ベンジル、ｐ −メトキシベンジル及びｐ−ニトロベンジル)；ジフェニルメチル；トリフェニ ルメチル；低級アルカノイル(例えば、アセチル)；ベンゾイル低級アルコキシカ ルボニル(例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；ベンジルオキシカルボニル ；及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。 アミド基の保護基の例としては、アルアルコキシメチル（例えば、ベンジルオ キシメチル及び置換されたベンジルオキシメチル)；アルコキシメチル(例えば、 メトキシメチル及びトリメチルシリルエトキシメチル)；トリアルキル／アリー ルシリル(例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル ジフェニルシリル)；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル(例えば、ｔ− ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル )；４−アルコキシフェニル(例えば、４−メトキシフェニル)；２，４−ジ（ア ルコキシ）フェニル(例えば、２，４−ジメトキシフェニル)；４−アルコキシベ ンジル(例えば、４−メトキシベンジル)；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル( 例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル)；及びアルク−１−エニル(alk-1-en yl)[例えば、アリル、ブト−１−エニル（but-1-enyl）及び置換されたビニル( 例えば、２−フェニルビニル)]が挙げられる。 アルアルコキシメチル基は、アミド基と適切なアルアルコキシメチルクロリド との反応により、アミド基上に導入でき、触媒的水素化により除去できる。アル コキシメチル、トリアルキル／アリールシリル、及びトリアルキル／シリルオキ シメチル基は、アミドと適切な塩化物との反応により導入でき、酸；又はシリル を含んだ基の場合はフルオリドイオンにより除去できる。アルコキシフェニル及 びアルコキシベンジル基は、簡便には、適当なハロゲン化物を用いたアリル化た はアルキル化によって導入でき、硝酸セリウムアンモニウムを用いた酸化により 除去できる。 Ｌが、−ＣＯ−ＮＲ¹⁶−である式Ｉの化合物は、スキーム１中に概説されてい るように、化合物１と２との間のアミド結合の形成により得ることができる。Ｌ が−ＣＯ−ＮＲ¹⁶−Ｔ−である式Ｉの化合物は類似の手順により得ることができ る。好ましいカップリング条件は以下を含む。 ｉ）有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール）中、環境温度で、ＥＦ ＤＱを用いること。 ｉｉ）0.5−16時間、０℃から環境温度で、有機塩基（例えば、ＮＭＭ、トリ エチルアミン、ＤＭＡＰ）の存在下、触媒量のＤＭＦ、有機溶媒（例えば、ＣＨ₂ Ｃｌ₂）中での、オキサリルクロリドを用いること。 ｉｉｉ）有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中での、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ を用いること。 ｉｖ）有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、 ＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中での、ＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いること。 ｖ）標準条件下で混合無水反応を行うこと；例えば、有機塩基（例えば、ＮＭ Ｍ、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭ Ａ、ジクロロメタン）中でのイソプロピルクロロホルメート。 ｖｉ）標準条件下での活性エステルの経由；例えば、有機塩基（例えば、トリ エチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での、ペンタ フルオロフェニルエステル。 ｖｉｉ）標準条件下での酸クロリドの経由；例えば、チオニルクロリドを用い 、150分加熱後、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下、有機塩基（例 えば、トリエチルアミン）で処理する。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−、−ＣＨ₂Ｏ−又はＣＨ₂Ｓ−である式Ｉの化合物は 、スキーム２中の概説に従って得ることができる。ＬＧは、脱離基（leaving gr oup）（例えば、メシロキシ、トシロキシ、ハロゲン）であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、 ＮＲ¹⁶である。好ましいカップリング条件は以下を含む。 ｉ）約65−150℃で、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）中、無 機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、ブチルリチウム）を用いる こと。 ｉｉ）室温−150℃の範囲の温度で、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメ タン、ＤＭＡ、ＤＭＦ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ） を用いること。 ｉｉｉ）所望により相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミ ド）の存在下、２相システムにおいて、水相（例えば、水）及び有機溶媒相（例 えば、ジクロロメタン）中、無機塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃） を用いること。 Ｌが、−ＣＨ＝ＣＲ¹⁶−である式Ｉの化合物は、スキーム３中に概説されるウ ィティッヒ（Wittig）反応を用いて得ることができる。好ましい反応条件は以下 を含む。 ｉ）有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＳＯ）の存在下、所望により 水性溶媒を存在させ(２−相システム)、所望により、触媒錯体試薬［アルカリ金 属イオンを非極性溶媒、例えば、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロ ペンタデカン（１５−クラウン−５ともいう）又は１，４，７，１０，１３，１ ６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６ともいう）に可溶化 する］の存在下、塩基（例えば、炭酸カリウム、金属ヒドリド、金属アルコキシ ド）を用いること。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−である式Ｉの化合物は、スキーム４中に概説される ようにアルデヒド（２）と化合物４とのカップリング反応により得ることができ る。好ましいカップリング条件は以下を含む。 ｉ）適当な溶媒（例えば、エタノール及び酢酸）の存在下、還元剤（例えば、 ＮａＣＮＢＨ₃、ＢＨ₃、水素加触媒、ＬｉＨＢＥｔ₃、ジイソブチルアルミニウ ムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム）を用い ること。 アルデヒド（２）は、対応するアルコール（１）から、適当な条件下［室温で 、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン）の存在下、酸化剤（例 えば、ＴＰＡＰ，ＮＭＭ−Ｏ）を使用する等］で得られる。他の好ましい酸化剤 は、酸化クロム、塩化クロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、ニクロ ム酸ナトリウム、ピリジン三酸化硫黄複合物及び次亜塩素酸ナトリウムである。 アルデヒド（２）はまた、対応するエステル（１）から、適当な条件下、例え ば、水素化ジイソブチル−アルミニウムで得られる。代替として、アルデヒド（ ２）は、強還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を用い適切なＮ−メ トキ シ−Ｎ−メチルカルボキサミドを還元することにより得ることもできる。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−Ｔ−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｔ−又はＣＨ₂−Ｓ−Ｔ−であ る式Ｉの化合物は、スキーム５中の概説［式中、ＬＧは脱離基（例えば、メシル オキシ、トシルオキシ、ハロゲン）であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ¹⁶を表す］ に従って得ることができる。適当はカップリング条件はスキーム２に関して上記 した通りである。所望により、スキーム５の化合物１及び２中のＬＧ及びＸＨの 位置は、逆であってもよく、同じ最終生成物を与える。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−ＳＯ₂−である式Ｉの化合物は、スキーム６中の概説 に従って得ることができる。化合物１及び２は下記の条件下でカップリングでき る。 ｉ）０−40℃の温度範囲で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下、 有機塩基（例えば、ジ−イソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン、４− メチルモルホリン）を用いること。 ｉｉ）０−150℃の温度範囲で、有機溶媒（例えば、DMF）の存在下、無機塩基 （炭酸カリウム）を用いること。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−ＣＯ−Ｔ−である式Ｉの化合物は、スキーム７中の 概説に従って得ることができる。化合物１及び２は、Ｌが−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−で あるときとして上に示したような条件下でカップリングできる。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＣＨＲ¹⁶−である式Ｉの化合物は、スキーム３中の化合物３ として表されるタイプの化合物の還元により、得ることができる。還元は、標準 の反応試薬を用いて、例えば、環境温度において、木炭上のパラジウムのような 触媒の存在下、水素化反応を用いることにより行う。 Ｌが、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁶−、−ＣＯＮＲ¹⁶−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹⁶）−Ｔ−又はＣ Ｈ₂Ｎ（Ｒ¹⁶）ＣＯＴ−（ここで、Ｒ¹⁶は、水素ではない）である式Ｉの化合物 は、Ｒ¹⁶が水素でである適切な式Ｉの化合物から、アシル化、アルキル化等によ り適切なＲ¹⁶を導入することにより得ることができる。例えば、特定の実施例中 に開示したものと同様の方法を用いることによる。 スキーム１ スキーム２スキーム３スキーム４スキーム５ スキーム６ スキーム７ 生物学的な試験は、以下による。ファルネシル化タンパク質転移酵素（ＦＰＴ ）は、レイ（Ray）とロペス−ベルモント（Lopez-Belmonte）の方法（Ray KP an d Lopez-Belmonte J（1992）Biochemical Society Transations 20 494-497）と 本質的に同様に、ヒトの胎盤から、硫酸アンモニウム分画の後、単式Ｑ−セファ ロース(登録商標)（ファルマシア）陰イオン交換クロマトグラフィにより、部分 精製した。ＦＰＴの基質はＫｒａｓ（ＣＶＩＭのＣ−末端配列）とした。ヒトｃ −Ｋｉ−ｒａｓ−２ ４Ｂの発癌性ｖａ１１２変異体のｃＤＮＡは、プラスミド ｐＳＷ１１−１（ＡＣＴＴ）から得た。これは、次いで、適当な表現ベクター（ 例えば、ｐＩＣ１４７）のポリリンカー領域へクローニングされた。Ｋｒａｓは 、大腸菌株ＢＬ２１中に発現された後、得られた。大腸菌におけるｃ−Ｋｉ−ｒ ａｓ−２ ４Ｂ及びｖａ１１２変異体の発現及び精製もまた、ロウェ（Lowe）ら によって報告(Lowe PN et al.,J．Biol．Chem．(1991)266 1672-1678)されてい る。 300nMのトリチウム標識ファルネシル化ピロホスフェート［デュポン／ニュー イングランド ヌクレア(DuPont/New England Nuclear)]、120nMのｒａｓ−Ｃ ＶＩＭ、50mMのトリスＨＣｌ ｐＨ8.0、5mMのＭｇＣｌ₂、１０μＭのＺｎＣｌ₂ 、5mMのジチオセイトール（dithiotheitol）と化合物とを含む酵素と化合物との 反応物を、適切な濃度でＤＭＳＯ（試験及びビヒクルコントロールにおける最終 濃度は、３％）に加えた。インキュベーションは、ポンプリアノ（Pompliano） らが示した（Pompliano D Letal(1992)31 3800-3807）ように、37℃で20分行い 、酸エタノールによって停止した。沈殿したタンパク質を、次いでトムテック（ Tomtec）（登録商標）セル ハーベスタを用いグラスフィルターマット（Ｂ）上 に集め、ワラック（登録商標）１２４０ ベータプレート シンチレーション カウンター中でトリチウム標識を測定した。 式Ｉの化合物の薬剤的特性は、予想されたとおり、構造の変化により様々であ ったが、概して、式Ｉの化合物は上記の試験において、例えば、0.001-200μＭ の範囲のＩＣ₅₀を有する。例を挙げると、ここでの実施例２の化合物のＩＣ₅₀は 約0.42μＭである。生理学的に受容できない毒性は、試験した本発明の化合物の 有効投与量においては見られなかった。 本発明は、まさに、以下の非制限的な実施例中に明らかにされるであろう。実 施例中では、特に示さない限り、以下の通り。 （ｉ）蒸発濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーションにより行い、処理操 作は、ろ過により固形残滓を除いた後に行った。 （ｉｉ）反応は環境温度、すなわち18−25℃の範囲内及びアルゴンのような不 活性ガス雰囲気下で行った。 （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィ（フラッシュ操作による）及び中圧液体ク ロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）は、メルク（E．Merck，Darmstadt，Germany）から 得られるメルク キーゼルゲル シリカ（Merck Kieselgel silica）(Art.9385) 、又はメルク リヒロプレップ（Merck Lichroprep）ＲＰ−１８（Art．9303） 逆相シリカを用いて行った。 （ｉｖ）収率は、実例としてのみ与えられるものであり、必ずしも最大到達可 能値ではない。 （ｖ）式Ｉの化合物の最終生産物は、ミクロ解析を十分に行い、それらの構造 は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及びマススペクトル技術によって確認した。ケミカル シフト値はδスケールで測定した。次の略語が用いられている。Ｓ、シングレッ ト；ｄ、ダブレット；ｔ又はｔｒ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、 ブロード。 （ｖｉ）中間体は、概して完全に特定されているわげではなく、薄層クロマト グラフィ、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ解析によって純度を評価した。 （ｖｉｉ）次の略語が用いられている。 ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＤＣＣＩ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ ４−ジメチル−アミノピリジン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイ ミド ＥＥＤＱ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ リン ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＭ−Ｏ ４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリル ＴＰＡＰ テトラプロピルアンモニウムペルルテネート スキーム中、分かり易くすると考えられる水素原子のみ示されていることに注 意せよ(すなわち、すべての水素原子が示されているのではない)。 実施例１：3-メチル-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニルピロ リジン-2-イルメチル)ブチルアミド（化合物１４ａ） １．ジクロロメタン（2ml）中の出発物質3-メチル-N-(2,2-ジフェニル-エチル)- N-(シス)-1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニルピロリジン-2-イルメチル)ブチルア ミド(化合物１２ａ；0.265g)、トリエチルシラン（0.25ml）溶液をトリフルオロ 酢酸（16ml）で処理して、混合物をアルゴン雰囲気下に周囲温度で３０分攪拌し 、減圧蒸留して溶媒の大半を除去した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）中に取り、 1.0Ｍのエーテル性ＨＣｌで処理した。酢酸エチルを留去し、ジエチルエーテル （５ml）とイソヘキサン（20ml）を加えた。得られたゴム状固体は徐々に固化し 、これを遠心で単離し、さらにエーテル（５ml）／イソヘキサン（20ml）で洗浄 し、高真空下で乾燥すると標題化合物力泊色固体として得られた(0.125g)。 微量分析(1.0HCl,0.5H₂O,0.14エチルエーテル) 理論値（％）： C65.2，H7.89,N6.19 実測値（％）： C65.2，H8.00,N6.0 出発物質は以下のようにして製造した。 ２．Liebigs Ann．Chem．1981，1073-1088に記載の経路によって、メチル3-ブロ モ-1-ピロリン-2-カルボキシレート（化合物１）から3-トリチルスルファニル- ピロリジン-2-カルボン酸（化合物４）を製造した。簡単に述べると、化合物１ の2-カルボキシレート基のメチルエステルを水酸化ナトリウム水溶液を用いて０ −５℃でカルボン酸のナトリウム塩に変換し；次に3-ブロモジヒドロピロールナ トリウムを、ＤＭＥと水酸化ナトリウム水溶液の存在下、０−５℃でトリフ ェニルメチルメルカプタンを用いて3-トリチルスルファニル-1-ピロリン-2-カル ボン酸ナトリウムに変換し；次いで化合物（４）を水素化硼素ナトリウムを用い て形成し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを５−６に調整した。 ジクロロメタン（３ml）中に化合物（４）（0.39g）とトリエチルアミン（0.3 1ml）を入れ、０℃に冷却した攪拌混合物にアルゴン雰囲気下で、ジ-tert-ブチ ルジカルボネート（0.24g）を加えた。混合物を周囲温度まで温め、60時間攪拌 した。次いでこれを１．０Ｍクエン酸水溶液、ブラインで洗浄して乾燥した。溶 媒を減圧で留去すると1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボ ン酸（化合物５）が泡状固体として得られた(0.446g)。 ３．ジクロロメタン（10ml）中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.142g)、Ｅ ＤＣ(0.192g)、4-メチルモルホリン（0.24ml）及び化合物５（0.446g）の混合物 を５℃で２０分攪拌し、次いで周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を１．０Ｍ クエン酸水溶液、ブラインで洗浄して乾燥し、溶媒を減圧で留去した。生成物を 酢酸エチル／イソヘキサン（1５：８５）で溶離するカラムクロマトグラフィー で精製すると1-(1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボニル) ベンゾトリアゾール（化合物６）が泡状固体として得られた(0.193g)。 ４．ジクロロメタン（２ml）中の化合物６(0.087g)、N,O-ジメチルヒドロキシル アミンHCl（0.028g）及び4-ジメチルアミノピリジン（0.039g）の混合物を周囲 温度で１６時間攪拌した。さらにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン（0.056g）及 びＤＭＡＰ（0.078g）を加えて攪拌をさらに１６時間続けた。反応物を濾過し、 濾液を直接クロマトグラフィーカラムに適用し、酢酸エチル／イソヘキサン（１ ５：８５）で溶離すると、(シス)-1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニル-N-メトキ シ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド（化合物８）が白色固体として得られ （0.06g）(トランス立体異性体である化合物７も形成されることに注意)、カラ ムクロマトグラフィーで単離した。トランス異性体はシス体の後からカラムから 溶出した。 ５．ジエチルエーテル（1.0Ｍ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（7.0ml）溶 液を−１０℃に冷却したＴＨＦ（35ml）中の化合物８（3.35g）の攪拌溶液にア ルゴン雰囲気下に加えた。添加終了後に反応物を＋５℃まで１０分温め、次いで −３５℃に冷却した。硫酸水素カリウム（水6ml中に1.72g）溶液を注意深く加え て混合物を周囲温度まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで珪藻土（Celite^TM ）で濾過し、濾液をジエチルエーテル（50ml）で希釈した。有機溶液を１０％ク エン酸水溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄、乾燥 し、減圧で溶媒を除去すると(シス)-1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニル-ピロリ ジン-2-カルボアルデヒド(化合物９)が泡状固体として得られた(3.04g)。 ６．ジクロロメタン（5ml）中の化合物９（0.5g）を、−２０℃に冷却したジク ロロメタン（20ml）中の2,2-ジフェニルエチルアミン(0.25g)、粉末４Ａモレキ ュラーシーブ（１．０ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.27g ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、 さらに18時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残 渣を酢酸エチル／イソヘキサン(２０：８０)、次に（３０：７０）で溶離するシ リカのカラムクロマトグラフィーで精製すると(シス)-1-ＢＯＣ-N-（2,2-ジフェ ニルエチル）-3-トリチルスルファニル-ピロリジン-2-イル-メチルアミン（化合 物１０）が泡状固体として得られた(0.547g)。 ７．ジクロロメタン(10ml)中の塩化イソバレリル(0.05ml)、化合物１０(0.25g) 及びトリエチルアミン（0.11ml）の混合物を周囲温度、アルゴン雰囲気下に３時 間撹拌した。反応物を直接シリカクロマトグラフィーカラムにかけて、酢酸エチ ル／イソヘキサン(１５：８５)、次に（１７：８３）及び（２０：８０）で溶離 すると所望の出発物質（化合物１２ａ）が白色固体として得られた(0.292g)。 実施例２：2-(3-ピリジル)-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニ ルピロリジン-2-イルメチル)アセトアミド（化合物１４(ｂ)） 化合物１４（ｂ）を実施例１の化合物１４（ａ）の製造で記載したのと同様の 方法で製造した。微量分析(2.0HCl，1.5H₂O) 理論値（％）: C58.8，H6.45，N7.91 実測値（％）: C58.6，H6.10，N7.70 出発物質である2-(3-ピリジル)-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-1-ＢＯ Ｃ-3-トリチルスルファニルピロリジン-2-イルメチル)アセトアミド（化合物１ ２(ｂ))は以下のようにして製造した： ジクロロメタン（12ml）中のＨＯＢＴ(0.076g)、ＥＤＣ(0.103g)、4-メチルモ ルホリン（0.23ml）及び化合物１０（実施例１を参照のこと；0.269g）及び3-ピ リジル酢酸（0.093g）の混合物を５℃で１５分撹拌し、次いで周囲温度で２０時 間撹拌した。溶液をシリカクロマトグラフィーカラムにかけて、酢酸エチル／イ ソヘキサン(３０：７０)、次に(６０：４０)、(９０：１０)、次に酢酸エチルで 溶離すると化合物１２ｂが白色固体として得られた(0.217g)。 実施例３：6-メトキシ-1-オキシド-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-((シス)-3-ス ルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド（化合物１ ４(ｃ)） 化合物１４（ｃ）を実施例１の化合物１４（ａ）の製造で記載したのと同様の 方法で製造した。 微量分析(1.0HCl，1.0H₂O) 理論値（％）: C60.0，H6.59，N8.08 実測値（％）: C59.6，H6.00，N7.80 出発物質である6-メトキシ-1-オキシド-N-(2,2-ジフェニル-エテル)-N-((シス )-1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カ ルボキサミド（化合物１２(ｃ)）は、化合物１０（実施例１参照）から、適当な 中間体を用いて化合物１２（ｂ）（実施例２）で記載した方法によって製造した 。 実施例4: ａ）Ｎ-(ナフト-1-イル-エチル)-N-((シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イル メチル)-チアゾール-5-カルボキサミド（化合物１５(ａ)）；及び ｂ）6-メトキシ-1-オキシド-N-(ナフト-1-イル-エチル)-N-((シス)-3-スルファ ニル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド（化合物１５(ｂ) ） 化合物１５（ａ）と化合物１５（ｂ）を実施例１の化合物１４（ａ）の製造で 記載したのと同様の方法で製造した。化合物１５（ａ）と１５（ｂ）の出発物質 は、化合物９（実施例１）から、適当な中間体を用いて実施例２及び３において 化合物１２（ｂ）と１２（ｃ）の合成で記載した方法によって製造した。簡単に 述べると、実施例１で番号をつけた工程について以下の試薬を用いた。 工程６：1-ナフチルアミン／トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム／モレキュ ラーシーブ／−２０℃ 工程７：チアゾール-5-カルボン酸（１５(ａ)について）又は6-メトキシニコチ ン酸N-オキシド（１５（ｂ）について）／ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／4-メチルモルホリ ン 性状データ： 化合物１５（ａ）： 微量分析(2.0HCl,0.5H₂O) 理論値（％）: C52.6，H5.47，N8.76 実測値（％）: C52.7，H5.3， N8.5 化合物１５（ｂ）： 微量分析(1.0HCl，1.5H₂O,0.12エチルエーテル) 理論値（％）: C57.7，H6.36，N8.24 実測値（％）: C57.8，H6.0， N8.2 工程６（実施例１）と均等な反応の生成物（化合物１１）である(シス)-1-ＢＯ Ｃ-N-(ナフト-1-エチル)-3-トリチルスルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ン： 化合物１５（ａ）の合成について実施例１の工程７と均等な反応の生成物である N-(ナフト-1-イル-エチル)-N-((シス)-1-ＢＯＣ-3-トリチルスルファニルピロリ ジン-2-イルメチル)-チアゾール-5-カルボキサミド（化合物１３(ａ)）: 化合物１５（ｂ）の合成について実施例１の工程７と均等な反応の生成物である 6-メトキシ-1-オキシド-N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-((シス)-1-ＢＯＣ-3-ト リチルスルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド（ 化合物１３(ｂ)）: 実施例５：(2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イル メチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸 化合物２０を化合物１９から標準法で製造した。簡単に述べると、メタノール 中の化合物１９の撹拌溶液に室温でアルゴン下に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を 加えた。１８時間後に反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。得られる残 渣を蒸留水（2.0ml）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られる 溶液を０−４０％のメタノール／蒸留水のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣ （Dynamax C18,8μ prepcolumn）で精製した。生成物の分画を濃縮し、所望の生 成物を標準法で精製した。 出発物質は以下のようにして製造した： イソプロピル(2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2- イルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニルブチレート（化合 物１９）を実施例１，工程１と同様の方法を用いて化合物１８から製造した。 イソプロピル(2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-トリチルスルファニル-ピロリ ジン-2-イルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニルブチレー ト(化合物１８)は、標準法により化合物９（実施例１）をイソプロピル(2S)-2-( 5-アミノ-2-ベンジルベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニルブチレート（化 合物１７）と反応させて製造した。簡単に述べると、イソプロピルアルコール中 に化合物９と１７を含む溶液を粉末４Åのモレキュラーシーブで処理し、得られ る懸濁物を室温で１時間撹拌した。次いで酢酸と水素化シアノホウ素ナトリウム を加えて反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル （50ml）と飽和硫酸水素ナトリウム（水溶液）(50ml)に分配した。水相を酢酸エ チル（50ml）で洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過して濃縮すると 無色ゴム状物が得られた。これをシリカのフラッシュクロマトグラフィー(Varia n Mega Bond Elut Column)にかけて、２５−４０％の酢酸エチル／イソヘキサン のグラジエントで溶離すると化合物１８が得られた。 化合物１７は以下のようにして製造した： メタノール（500ml）中のメチル(2S)-2-(2-ベンジル-5-ニトロ-ベンゾイルアミ ノ)-4-メチルスルファニルブチレート（化合物３４(ｄ)）(25.24g，62.78mmol) 溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（35ml，70mmol）で処理した。得られる溶液 を次に蒸発乾燥し、固形物をエチルエーテル（200ml）と水（500ml）に分配した 。次いで水性物質を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2 x250ml)。有機相を集めて水(2x100ml)、ブライン（100ml）で洗浄、相分離紙（p hase separating paper）で濾過、留去すると(2S)-2-(2-ベンジル-5-ニトロ-ベ ンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル酪酸（化合物３６(ａ)）が白色固体とし て得られた：23.57g(96.8％)。 ＩＰＡ（500ml）中の化合物３６ａ（19.2g，50mmol）の撹拌懸濁液に塩化スル フリル（5.0ml,62mmol）を加えた。得られる混合物を18時間加熱還流した。次に 反応混合物を１／５容量まで留去し、酢酸エチル（1L）と飽和硫酸水素ナトリウ ム水溶液（500ml）に分配した。有機相を水(200ml)、ブライン（200ml）で洗浄 、相分離紙で濾過、留去するとイソプロピル(2S)-2-(2-ベンジル-5-ニトロ-ベン ゾイルアミノ)-4-メチルスルファニルブチレート（化合物３６(ｂ)）が白色固体 として得られた：21.25g(100％)。 酢酸エチル（50ml）中の化合物３６（ｂ）（2.24mmol）の撹拌溶液にＳｎＣｌ₂ ．２Ｈ₂Ｏ（2.5g，11.08mmol）を加えて、得られる混合物を１８時間加熱還流 した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、０．８８０ ＳＧ ＮＨ₃（水性） を滴下してｐＨ８にした。得られる沈殿を珪藻土で濾過して除去した。濾液を留 去し、クロマトグラフィー(Mega Bond Elut，Silica)にかけ、ジクロロメタンと 次いで５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離すると所望のアニリン化合物（１ ７）が得られた。 実施例６：(2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イル メチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸 化合物２４は実施例５に記載の方法により、化合物９（実施例１）とメチル(2 S)-2-(4-アミノ-2-ベンジル-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル-ブチレ ート（化合物２１）から製造した。 微量分析(C24H31N3S203.1.55TFAとして） 理論値（％）: C50.0，H5.04，N6.46 実測値（％）: C49.9，H5.1， N6.4 化合物２４の製造に用いた化合物２１は以下のようにして製造した。 重クロム酸ナトリウム・二水和物（151g）を氷酢酸（575ml）に加えて、次いで2 -ブロモ-4-ニトロ-トルエン（49.7g）を加えた。この溶液に、硫酸（175ml）を ７５−８５℃の温度が維持できる速度で滴下して加えた。混合物を１００−１１ ０℃で３時間加熱し、５０℃に冷却して氷（１リットル）中に注いだ。水相を酢 酸エチルで抽出し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液で再度抽出し、得られる 塩基性水相を濃塩酸で酸性にした。沈殿する固体を濾取して水で洗浄し、風乾す ると2-ブロモ-4-ニトロ-安息香酸（化合物２６）15.72g(28％)を白色固体として 得た。 メタノール中の化合物２６をＳＯ₂Ｃｌ₂で処理して得られる溶液を１８時間加 熱還流した。反応混合物を留去しシリカ（Merck，9385）に予め吸着させ、１０ ％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製した。適当な 分画を集めて蒸発させるとメチル2-ブロモ-4-ニトロ-ベンゾエート（化合物２７ ）が得られた。 ＴＨＦ（10ml）中の臭化ベンジル（2.0ml,17.3mmol）溶液を、Knochel(J.O.C. 53,2392，1988)に記載の方法で予め活性化しておいたＴＨＦ（10ml）中の亜鉛末 （1.7g，26mmol）の撹拌懸濁液中に０℃で滴下した。混合物を放置して周囲温度 まで温め、３時間撹拌した。ベンジル亜鉛試薬を含む上清のアリコート（6.5mmo l）を、ＴＨＦ（10ml）中の化合物２７（3.85mmol）とＰｄ（ｄｂａ）₃（0.0385 mmol）の撹拌溶液に周囲温度でアルゴン下に加えた。１時間後にベンジル亜鉛試 薬の２回目のアリコート（6.5mmol）を加えた。得られる黒色の反応混合物を２ Ｎ ＨＣｌ（250ml）で反応停止し、酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。有機相 を集めて水（50ml）とブライン（50ml）で洗浄し、相分離紙で濾過して留去する ことによりオレンジ色のゴム状物を得た。これをシリカ(Merck,9385)のクロマト グラフィーにかけて、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することによって 精製するとメチル2-ベンジル-4-ニトロ-安息香酸（化合物２８）が得られた。 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.0ml，4mmol）を、メタノール（10ml）中の化 合物２８（2.06mmol）溶液に周囲温度で加えた。２時間後に反応混合物を蒸発さ せてメタノールを除去し、エチルエーテル（20ml）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液（20ml）に分配した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチ ル（3x20ml）で抽出した。有機相を集めて水（20ml）とブライン（20ml）で洗浄 、相分離紙で濾過、留去することにより2-ベンジル-4-ニトロ-安息香酸（化 合物２９）を得た。 化合物２９（2.45mmol）をL-メチオニンメチルエステル塩酸塩（540mg,2.7mmo l）とカップリングすると、メチル2-[(2-ベンジル-4-ニトロ-ベンゾイル)アミノ ]-4-メチルスルファニル-ブチレート（化合物３０）が得られた。 酢酸エチル（50ml）中の化合物３０（2.24mmol）の撹拌溶液にＳｎＣｌ₂.２Ｈ₂ Ｏ（2.5g，11.08mmol）を加えて、得られる混合物を１８時間加熱還流した。反 応混合物を周囲温度まで冷却し、０．８８０ＳＧ ＮＨ₃（水性）を滴下してｐ Ｈ８とした。得られる沈殿を珪藻土(Celite^TM)(545)で濾過して除いた。次いで 濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（Mega Bond Elut，Silica）にかけて、ジ クロロメタンと次に５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製すると所望 の化合物２１が得られた。 実施例７：(2S)-2-(2-メトキシ-エチル)-1-((シス)-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチル)-4-ナフトイル-ピペラジン 化合物３２は実施例１、工程１と同様な方法を用いて、出発物質である(2S)-2 -(2-メトキシ-エチル)-1-[シス]-1-BOC-3-トリチルスルファニル-ピロリジン-2- イルメチル)-4-ナフトイル-ピペラジン（化合物３１）から合成した。 微量分析(2.0HCl,5H₂O,0.15エチルエーテル） 理論値（％）: C54.0，H7.20，N8.01 実測値（％）: C54.3，H7.00，N8.00 出発物質は以下のようにして製造した。化合物３１を化合物１０の製造につい て実施例１、工程６で記載した方法により、化合物９（実施例１参照）と(3S)-3 -(2-メトキシ-エチル)-1-ナフトイル-ピペラジン（化合物１６）から製造した。 化合物１６は国際特許出願ＷＯ９５／００４９７（Merck;Graham et al.）に記 載の方法と類似の方法を用いて製造した。該出願の化合物ＶＩＩＩ、反応式２及 び実施例７、工程Ｅに記載の2,3-ジメチル安息香酸をナフトイル酸に置き換えて 実施した。 実施例８ 以下の表に記載の化合物を実施例１、パラグラフ１に記載したのと同様の方法 を用いて適当なトリチルスルファニル化合物から製造した。 化合物番号 Ｒ １５ｃ イソバレリル １５ｄ 3-ピリジルアセチル １５ｅ 1-オキシド-6-メトキシピリジン-3-イルカルボニル １５ｆ チアゾール-5-イルカルボニル 性状データ： 化合物１５ｃ： 微量分析(1.0HCl) 理論値（％）: C64.90，H7.68，N6.88，S7.88 実測値（％）: C65.20，H7.50，N6.90，S7.90 化合物１５ｄ： 微量分析(2.0HCl,2.0H₂O) 理論値（％）: C56.00，H6.46，N8.17，S6.23 実測値（％）: C55.70，H6.30，N8.20，S6.00 化合物１５ｅ： 微量分析(1.0HCl,1.20H₂O) 理論値（％）: C58.20，H6.18，N8.48，S6.47 実測値（％）: C57.80，H5.80，N8.50，S6.50 化合物１５ｆ： 微量分析(2.0HCl) 理論値（％）: C53.60，H5.36，N8.93，S13.60 実測値（％）: C54.00，H5.50，N9.00，S13.30 出発物質は以下のようにして製造した： 化合物１２ａの製造で記載したのと同様の方法を用いて、ただしパラグラフ６の 2,2-ジフェニルエチルアミンの代わりに1-ナフチルエチルアミンを用いて、化合 物７からトランス-1-BOC-3-トリチルスルファニルピロリジン-2.カルボアルデヒ ド（化合物９ａ）とトランス-N-(ナフト-1-イルエチル)-1-BOC-3-トリチルスル ファニルピロリジン-2-イルメチルアミド（化合物１１ａ）を経由して化合物１ ３ｃを製造した。 性状データ： 化合物７：化合物９ａ： 化合物１１ａ： 化合物１３ｃ： 化合物１３ｄから１３ｆは適当な“酸”を用いて、化合物１５ａ（実施例４）の 製造で記載した方法により化合物１１ａから製造した。 性状データ： 化合物１３ｄ： 化合物１３ｅ： 化合物１３ｆ： 実施例９：メチル(2S)-2-[2-フェニル-5-(トランス-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレート（化 合物３７）メチル(2S)-2-[2-フェニル-5-(トランス-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレート（化合物３７ ）を、実施例１、工程１と同様の方法により、メチル(2S)-2-[2-フェニル-5-(ト ランス-3-トリチルスルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミノ)ベンゾイルア ミノ]-4-メチルスルファニルブチレート（化合物３３）から製造した。 化合物３７： 微量分析(2.0HCl,0.6H₂O) 理論値（％）: C51.70，H6.18，N7.54，S11.50 実測値（％）: C51.80，H5.90，N7.90，S11.60 化合物３３は、適当な”アニリソ”、溶媒としてはメタノール、そして３Åの粉 末シーブを用いて、化合物１８（実施例５）の製造で記載した方法により化合物 ９ａから製造した。 化合物３３： 実施例１０：メチル(2S)-2-[2-ベンジル-4-((トランス)-3-スルファニルピロリ ジン-2-イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレート （化合物３８） メチル(2S)-2-[2-ベンジル-4-((トランス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレート（化合物３８ ）を実施例１、工程１と同様の方法により、メチル(2S)-2-[2-ベンジル-4-(トラ ンス-1-tert-ブトキシカルボニル-3-トリチルスルファニルピロリジン-2-イルメ チルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレートから製造した 。 化合物３８： 微量分析(2.0HCl) 理論値（％）: C53.60，H6.29，N7.50，S11.44 実測値（％）: C53.40，H6.70，N7.60，S11.40 化合物３４は、適当なアニリンを用いて、化合物１８（実施例５）の製造で記載 した方法により化合物９ａから製造した。 化合物３４： 実施例１１：(2S)-2-[2-ベンジル-5-((トランス)-3-スルファニルピロリジン-2- イルメチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸（化合物４１ ）及び(2S)-2-[2-フェネチル-5-((トランス)-3-スルファニルピロリジン-2-イル メチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸（化合物４２） (2S)-2-[2-ベンジル-5-((トランス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルア ミノ)-ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸（化合物４１）及び(2S)-2 -[2-フェネチル-5-((トランス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミノ )ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸（化合物４２）は適当なメチル エステル（それぞれ化合物３９及び４０）から、化合物２７（実施例６）の製造 に用いたのと同様な方法で製造した。 化合物４１： 微量分析(2.00HCl,1.00NaCl) 理論値（％）: C47.60，H5.50，N6.95 実測値（％）: C47.3， H5.10，N6.70 化合物４２： 微量分析(2.00HCl,0.25NaCl) 理論値（％）: C52.20，H6.13，N7.31 実測値（％）: C52.20，H6.00，N7.10 化合物３９及び４０は化合物３７（実施例１０）の製造に用いたのと同様の方法 によって、化合物９ａからトリチル保護されたスルファニル化合物（それぞれ化 合物３５及び３６）を経由して製造した。 化合物３５： 化合物３９： 微量分析(2.00HCl,0.75H₂O) 理論値（％）: C52.30，H6.41，N7.32，S11.17 実測値（％）: C52.40，H6.40，N7.50，S11.10 化合物３６： 化合物４０： 微量分析(2.00HCl,0.50H₂O) 理論値（％）: C53.5，H6.56，N7.20，S10.99 実測値（％）: C53.5，H6.30，N7.20，S10.90 化合物３６の製造に用いたメチル(2S)-2-(2-フェネチル-5-アミノベンゾイル ア ミノ)-4-メチルスルファニルブチレート（化合物７９）は以下のようにして製造 した： メチル2-ブロモ-5-ニトロベンゾエート(10g)、フェニルアセチレン(4.2ml)、ト リエチルアミン(100ml)、ヨウ化銅(0.4g)、ジメチルホルムアミド(200ml)及び塩 化ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)（1.35g）の混合物を周囲温 度でアルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して残渣を１Ｎ塩酸 （2L）で処理し、酢酸エチル（2x300ml）で抽出した。有機抽出物を集めて飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)、水(3x100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し 、相分離紙で濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマト グラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン（グラジエント：０−１０％）で溶 離するとメチル2-(2-フェニルエチニル)-5-ニトロベンゾエート（化合物７６） が黄色固体として得られた(9.98g)。 化合物７６： 化合物７６(9.4g)、１０％Ｐｄ（0.94g）及び酢酸エチル（1L）の混合物を水素 雰囲気下、１バールの圧力で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過 し、濾液を減圧留去するとメチル2-フェネチル-5-アミノベンゾエート（化合物 ７７）がオイルとして得られた(8.5g)。 化合物７７： 化合物７７(8.5g)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50ml）及びメタノール（100m l）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、さらに２時間加熱還流した。混合物 を冷却し減圧で留去した。生成物を水（1L）に再溶解しジエチルエーテル（250m l）で洗浄した。水相を氷酢酸でｐＨ５−６に酸性化した。得られる沈殿を濾過 によって単離し、６０℃、真空で乾燥すると粉末が得られ、これをトルエン（3x 50ml）と共沸して高真空下で乾燥すると5-アミノ-2-フェネチル安息香酸（化合 物７８）(8.0g)が得られた。 化合物７８： ジクロロメタン（250ml）中のL-メチオニンメチルエステルＨＣｌ(12.41g)、化 合物７８(5g)、ＥＤＣ（4.77g）及びＤＭＡＰ（13.61g）の混合物を周囲温度で ３時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧で留去し、残渣を１Ｍクエン酸水溶液（ 200ml）で処理し、酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。有機抽出物を集めて飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄、乾燥、蒸発乾固した。生成物をシ リカフラッシュカラムにかけて酢酸エチル／イソヘキサン（５０：５０）で溶離 して精製すると化合物７９が固体で得られた(6.73g)。 化合物７９： 実施例１２；化合物５１及び５２は、化合物２７（実施例６）の製造に用いたのと同様の方法 によって、それぞれ化合物４０及び５０から製造した。化合物４７、４８、４９ 及び５０は実施例１、工程１と同様の方法を用いて、適当なトリチルスルファニ ル化合物（それぞれ化合物４３、４４、４５及び４６）を脱保護することによっ て製造した。 化合物４７： 微量分析(2.00HCl,0.60H₂O) 理論値（％）: C51.70 H6.18，N7.54，S11.50 実測値（％）: C51.90,H6.10，N7.80，S11.60 化合物４８：微量分析(2.00HCl，1.00H₂O) 理論値（％）: C51.89 H6.45，N7.26 実測値（％）: C51.60，H6.40，N7.20 化合物４９： 微量分析(2.00HCl,0.5H₂O) 理論値（％）: C53.50 H6.56，N7.20，S10.99 実測値（％）: C53.30,H6.20，N7.20，S10.90 化合物５０： 微量分析(2HCl,0.45H₂O) 理論値（％）: C51.98 H6.19，N7.00，S10.68 実測値（％）: C51.60,H5.90，N7.40，S10.60 化合物５１： 微量分析(2.00HCl) 理論値（％）: C53.60 H6.30，N7.50 実測値（％）: C53.50，H6.10，N7.40 化合物５２： 微量分析(2HCl,0.65H₂O) 理論値（％）: C50.86 H6.03，N7.12，S10.86 実測値（％）: C50.50，H5.70，N7.30，S10.80 出発物質は以下のようにして製造した： 化合物４３、４４、４５及び４６は実施例５の化合物１８の製造に用いたのと 同様な方法によって、化合物９を適当なアニリンと反応させることによって製造 した。 化合物４３： 化合物４４： 化合物４５： 化合物４６： 化合物４６の製造に用いた”アニリソ”（化合物６２）は、メチル2-(2-(4-フル オロフェニル）エチニル)-4-ニトロベンゾエートから標準の水素添加によりメチ ル2-(4-フルオロフェネチル)-4-アミノベンゾエート（化合物６０）を合成する ことにより得た。化合物６０を加水分解して対応の安息香酸（化合物６１）を得 た。化合物６１を、化合物７９（実施例１１）の製造で記載したのと同様の条件 を用いてL-メチオニンメチルエステル塩酸塩とカップリングして化合物６２を得 た。 化合物６０： 化合物６１： 化合物６２： 実施例１３：(2S)-2-[2-(4-フルオロフェニル）エチニル)-4-(シス-3-スルファ ニルピロリジン-2-イルメチルアミノ）ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニ ル酪酸（化合物５９）化合物５９を、実施例５の化合物２０の製造で記載したのと同様の方法を用いて 、対応のメチルエステル（化合物５８）から製造した。 化合物５９： 微量分析(2.00HCl,0.75H₂O) 理論値（％）: C51.06 H5.40，N7.15，S10.91 実測値（％）: C51.20，H5.40，N7.00，S10.60 出発物質は以下のようにして製造した： 化合物５３（実施例１２から）(2.5g)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（15ml）及 びメタノール（150ml）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却してメタ ノールを留去した。残渣を２Ｎ HCl（20ml）で処理し、混合物を酢酸エチル（2 x100ml）で抽出した。有機相を集めて乾燥、蒸発乾燥すると2-[2-(4-フルオロフ ェニル）エチニル]-4-ニトロ安息香酸（化合物５４）が得られた(2.3g)。化合物 ５４を、化合物７９（実施例１１）の製造で記載したカップリング法を用いて、 メチル(2S)-{2-[2-(4-フルオロフェニル）エチニル]-4-ニトロベンゾイルアミノ }-4-メチルスルファニルブチレート（化合物５５）に変換した。 化合物５５： 化合物５５(2g)、塩化第一錫二水和物（4.4g）及び酢酸エチル（150ml）の混合 物を撹拌し、２時間加熱還流した。これを冷却してアンモニア水溶液（0.880） を滴下してｐＨ９にした。生成する白色沈殿を濾過、酢酸エチル（150ml）で洗 浄した。濾液と洗浄液を併せて乾燥、蒸発乾燥するとオイルが得られ、これをシ リカのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／イソヘキサンで溶 離して精製するとメチル(2S)-2-{2-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-4-アミ ノベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニルブチレート（化合物５６）が黄色固 体として得られた(1.1g)。 化合物５６： 化合物５６を、化合物３３の製造に用いたのと同様の方法によって、化合物９と 反応させてメチル(2S)-2-{2-[2-(4-フルオロフェニル）エチニル]-4-(1-tert-ブ トキシカルボニル-3-トリチルスルファニルピロリジン-2-イルメチルアミノ)ベ ンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニルブチレート（化合物５７）を得た。 化合物５７： 化合物５７を実施例１、工程１で記載したのと同様の方法を用いて化合物５８に 変換した。 化合物５８： 微量分析(2HCl) 理論値（％）: C53.05 H5.48，N7.14，S10.90 実測値（％）: C53.00，H5.60，N7.40，S11.00 実施例１４：(2S)-2-[2-(4-フルオロフェネチル)-5-([2R、3R]-3-スルファニル ピロリジン-2-イルメチルアミノ）ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪 酸（化合物７３） 化合物７３を実施例５と同様の方法を用いて対応のイソプロピルエステル（化合 物７２）から製造した。 化合物７３： 微量分析(2.5HCl,0.5H₂O) 理論値（％）: C49.56 H5.91，N6.94，S10.59 実測値（％）: C49.90，H5.70，N6.90，S10.90 出発物質は以下のようにして製造した： トランス-3-ヒドロキシ-L-プロリン(5g)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(9.15g )、水酸化ナトリウム(1.52g)、水（78ml）及びジオキサン（80ml）の混合物を５ ℃で３０分撹拌し、次に周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を少容量（30ml） まで蒸発させ、水（150ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを２ −３に調整し、塩化ナトリウムで飽和した。これを酢酸エチル（3x100ml）で抽 出し、抽出物を乾燥し、溶液を蒸発乾燥すると(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボ ニル)-2-カルボキシ-3-ヒドロキシピロリジン（化合物６４）が白色固体として 得られた(8.42g)。 化合物６４： ジクロロメタン（500ml）中の化合物６４(8.42g)、N,O-ジメチルヒドロキシルア ミンＨＣｌ(10.66g)、ＤＭＡＰ（26.69g）及びＥＤＣ（10.47g）の混合物を周囲 温度で１６時間撹拌した。反応混合物を直接シリカフラッシュカラムにかけて酢 酸エチルで溶離すると(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-2-( N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ピロリジン（化合物６５）が透明ゴム状物と して得られた(7.6g)。 化合物６５： ジクロロメタン（350ml）中の化合物６５（7.6g）とトリエチルアミン（7.7ml） の混合物に塩化メタンスルホニル（3.49g）を１０分かけて滴下して加え、アル ゴン雰囲気下に０℃まで冷却した。これを０℃でさらに１時間撹拌した。反応混 合物を直接シリカフラッシュカラムにかけて酢酸エチルで溶離すると(2S,3S)-1- (tert-ブトキシカルボニル)-2-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)-3-メタンス ルホニルオキシピロリジン（化合物６６）がゴム状物として得られた(9.7g)。 化合物６６： ５℃に冷却しアルゴン雰囲気下に撹拌しているＤＭＦ（100ml）中の水素化ナト リウム（鉱物油中に６０％で分散、1.62g)の懸濁液に、ＤＭＦ（150ml）中のト リフェニルメチルメルカプタン（11.22g）溶液を１５分かけて滴下して加えた。 これをさらに３０分撹拌した。ＤＭＦ（50ml）中の化合物６６（9.7g）の溶液を 加え、反応混合物を放置して周囲温度まで温め、さらに２時間撹拌した。次いで これを５０℃で４時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ＤＭＦを減圧で留去した。 残渣を１Ｍクエン酸水溶液（200ml）で処理し、酢酸エチル（3x100ml）で抽出し た。抽出物を合わせてブライン（100ml）で洗浄、乾燥し減圧で留去した。生 成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／イソヘキサン （５０：５０）で溶離して精製すると(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2- (N-メトキシ-N-メチルカルボニル)-3−トリチルスルファニルピロリジン（化合 物６７）が泡状固体として得られた(1.3g)。 化合物６７： 化合物６７を実施例１の化合物９の製造で記載したのと同様の方法を用いて、水 素化リチウムアルミニウムで(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ホルミル -3-トリチルスルファニルピロリジン（化合物６８）に還元した。 化合物６８： 実施例５の化合物１７の製造で記載したのと同様に、ただしイソプロパノールの 代わりにメタノールを用いて、化合物６８をメチル5-アミノ-2-(4-フロオロフェ ネチル)ベンゾエート（化合物７５）と反応させることによってメチル2-(4-フル オロフェニチル)-5-([2R,3R]-1-(tert-ブトキシカルボニル-3-トリチルスルファ ニルピロリジン-2-イル)ベンゾエート（化合物６９）を製造した。 化合物６９： 化合物６９を水酸化ナトリウムによる標準的塩基性加水分解に付すと対応の安息 香酸（化合物７０）が得られた。 化合物７０：化合物７０をＥＤＣとＤＭＡＰの存在下にジクロロメタン中でL-メチオニンイソ プロピルエステルとカップリングしてイソプロピル(2S)-2-[2-(4-フルオロフェ ネチル)-5-([2R,3R]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-トリチルスルファニルピ ロリ ジン-2-イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレート （化合物７１）を得た。 化合物７１： 化合物７１をＴＦＡとトリエチルシランで脱保護するとイソプロピル(2S)-2-[2- (4-フル才ロフエネチル)-5-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イル)メチル アミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニルブチレート（化合物７２）が 得られた。 化合物７２： 化合物７５は以下のようにして合成した： メチル2-ブロモ-5-ニトロベンゾエート(5g)、4-フルオロスチレン(3.5g)、トリ ブチルアミン(0.39g)、塩化ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0. 3g)、炭酸水素ナトリウム（2.65g）及び水（30ml）の混合物を撹拌し、アルゴン 雰囲気下に１．５時間加熱還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタン（200ml ）に懸濁してシリカパッド（クロマトグラフィーグレード）を通してさらにジク ロロメタンで溶離した。ジクロロメタンを蒸発させて残渣をイソヘキサン（200m l）で処理するとメチル2-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-5-ニトロベンゾエ ート（化合物７４）が黄色沈殿として得られ、これを濾取、乾燥した(5.05g)。 化合物７４： 化合物７４(29g)、１０％Ｐｄ／Ｃ（3g）及び酢酸エチル（400ml）の混合物を水 素雰囲気下に６時間撹拌した。触媒を濾過によって除き、新しい触媒（3g）を入 れた。水素添加をさらに１６時間続け、触媒を再度濾過して除き、濾液を蒸発乾 燥し、残渣をイソヘキサンで処理すると白色固体が得られ、これを濾過によって 単離し乾燥すると化合物７５（23.5g）が得られた。 化合物７５： 実施例１５：薬剤組成物 以下に記載するのは、ヒトの治療又は予防に使用するための本発明の代表的医 薬製剤形の例示である（活性成分は”化合物Ｘ”で示す）。 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 100 ラクトース(Ph.Eur) 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 トウモロコシ澱粉ペースト(5％w/vペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 50 ラクトース(Ph.Eur) 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシ澱粉 15.0 ポリビニルピロリドン(5％w/vペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 1.0 ラクトース(Ph.Eur) 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 トウモロコシ澱粉ペースト(5％w/vペースト） 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ 10 ラクトース(Ph.Eur) 488.5 マグネシウム 1.5 （ｅ）注射剤Ｉ (50mg/ml) 化合物Ｘ 5.0％w/v １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 15.0％v/v ０．１Ｍ塩酸（ｐＨ７．６に調整） ポリエチレングリコール４００ 4.5％w/v 注射用水にて１００％とする （ｆ）注射剤ＩＩ (10mg/ml) 化合物Ｘ 1.0％w/v リン酸ナトリウムＢＰ 3.6％w/v ０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 15.0％v/v 注射用水にて１００％とする （ｇ）注射剤ＩＩＩ (1mg/ml,pH6 に緩衝化) 化合物Ｘ 0.1％w/v リン酸ナトリウムＢＰ 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール４００ 3.5％w/v 注射用水にて１００％とする （ｈ）エアロゾルＩ mg/ml 化合物Ｘ 10.0 トリオレイン酸ソルビタン 13.5 トリクロロフルオロメタン 910.0 ジクロロジフルオロメタン 490.0 （ｉ）エアロゾルＩＩ mg/ml 化合物Ｘ 0.2 トリオレイン酸ソルビタン 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 （ｊ）エアロゾルＩＩＩ mg/ml 化合物Ｘ 2.5 トリオレイン酸ソルビタン 3.38 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 （ｋ）エアロゾルＩＶ mg/ml 化合物Ｘ 2.5 ダイズレシチン 2.7 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 （１）軟膏 ml 化合物Ｘ 40mg エタノール 300μｌ 水 300μｌ 1-デドルアザシクロヘプタン-2-オン 50μｌ プロピレングリコール 1mlとする注記 上記の製剤は医薬業界で公知の慣用法で得られる。錠剤（ａ）−（ｃ）は慣用 手段で腸溶皮としてもよく、例えば酢酸セルロースフタレートのコーティングが 施されていてもよい。エアロゾル製剤（ｈ）−（ｋ）は標準の計量エアロゾルデ ィスペンサーと組み合わせてもよく、懸濁剤であるトリオレイン酸ソルビタン及 びダイズレシチンはモノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、 ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロール又はオレイン酸などの代替の 懸濁剤で置き換えてもよい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月９日（１９９８．１０．９） 【補正内容】 実施例１２； 化合物５１及び５２は、化合物２７（実施例６）の製造に用いたのと同様の方法 によって、それぞれ化合物４９及び５０から製造した。化合物４７、４８、４９ 及び５０は実施例１、工程１と同様の方法を用いて、適当なトリチルスルファニ ル化合物（それぞれ化合物４３、４４、４５及び４６）を脱保護することによっ て製造した。 化合物４７： 微量分析(2.00HCl，0.60H₂O) 理論値（％）: C51.70 H6.18，N7.54，S11.50 実測値（％）: C51.90，H6.10，N7.80，S11.60

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ワードルワース，ジェイムズ・マイケル イギリス国チェシャー エスケイ10 ４テ ィージー，マックレスフィールド，オルダ リー・パーク，ゼネカ・ファーマシューテ ィカルズ（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： ［式中、 Ｒ¹はＨ；−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1-4アルキ ル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニル；−Ｃ_1-4アルキレン−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵(ここで Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される)；−Ｃ_1-4アルキレン −ＣＯＯＲ⁶(ここでＲ⁶はＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される)；−Ｃ_1-3アルキ レン−Ｐｈ及び−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ₂）_nＰｈ（ここで−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ及 び−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ₂）_nＰｈ中のフェニル基はＲ^a及び／又はＲ^bで置換されてい てもよく、そしてＲ^a及びＲ^bは独立にＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ_{1 -4} アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、ニ トロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、チオ ール、Ｃ_1-4アルキルスルファニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキ ルスルフォニル及びスルホンアミドから選択され；そしてｎ＝０−４である）か ら選択され； Ｒ²はＨ；−Ｃ_1-4アルキル；−ＣＯＣ_1-4アルキル；及び−ＣＯＯＣ_1-4アルキル ；及びＲ^a及び／又はＲ^bでフェニル環が置換されていてもよい−Ｃ_1-3アルキレ ン−Ｐｈから選択され； Ｒ³はＨ；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ₃；ＮＯ₂；−Ｃ_1-4アルキル；−Ｃ_1-4アルキレン− Ｒ⁷；−Ｃ_2-4アルケニレン−Ｒ⁷；−Ｃ_2-4アルキニレン−Ｒ⁷；Ｒ⁷；ＯＲ⁷（こ こでＲ⁷はフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ 原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択され、Ｒ⁷ 中の全てのアリール環はＲ^a及び／又はＲ^bで置換されていてもよい）；Ｃ_2-4ア ルケニル；ハロゲン；−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁸(ここでｎ¹＝０−３であり、Ｒ⁸は Ｈ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルを表す)；−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰（ここでＲ⁹ 及びＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル 、−Ｏ−Ｃ_2-4アルケニル又は−Ｃ_1-3アルキレン−Ｐｈ(ここでＰｈは上で定義 したＲ^a及びＲ^bによって置換されていてもよい)；−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）ＯＲ¹²(ここ でＲ¹¹及びＲ¹²は独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルを表す)；式Ｉ Ｉの基：−ＣＯＮＲ¹³−ＣＲ^13aＲ¹⁴−ＣＯＯＲ¹⁷（ここでＲ¹³及びＲ^13aは独立 にＨ又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ¹⁷はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ¹⁴は親油 性アミノ酸の側鎖、カルバモィルＣ_1-4アルキル、Ｎ−（モノＣ_1-4アルキル）カ ルバモイルＣ_1-4アルキル及びＮ−（ジＣ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4アル キルから選択される）であって、ここで式ＩＩの基は対応する遊離アミノ酸中の キラルα炭素にＬ又はＤ配置をもつ；以下の式のラクトン： ＝Ｎ−ＯＨで炭素が一置換されているＣ_1-4アルキル；式−Ｘ−Ｒ¹⁵の基（ここ でＸはＯ、ＣＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂から選択され、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル ；フェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含 む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択され、Ｒ¹⁵中の全ての アリール環はＲ^a及び／又はＲ^bで置換されていてもよい）であり； ｐは０−３であり、ここでＲ³は同一又は異なっていてよく； Ｌは式Ｉにおいて左から右に向かって記載される以下の基から選択される連結部 分であり： (ここでピペラジン及びペルヒドロ−１，４−ジアゼビン環は置換されていても よい)；−ＣＯ−ＮＲ¹⁶−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−；−ＣＨ₂Ｓ−；−ＣＨ₂Ｏ−；−Ｃ Ｈ₂−ＣＨＲ¹⁶；−ＣＨ＝ＣＲ¹⁶−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｔ−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−Ｓ Ｏ₂−；−ＣＨ₂ＮＲ¹⁶−ＣＯ−Ｔ¹−；−ＣＯ−ＮＲ¹⁶−Ｔ−；−ＣＨ₂Ｓ−Ｔ− ；−ＣＨ₂Ｏ−Ｔ−(ここでＲ¹⁶はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキレン−Ｚ、− ＣＯ−Ｃ_1-4アルキレン−Ｚ、−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＺ、Ｚから選択さ れ、Ｚは−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル；フェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから選択さ れる５個までのヘテロ原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環 から選択され、Ｒ¹⁶中の全てのアリール環は上で定義したＲ^a及び／又はＲ^bで置 換されていてもよく；Ｔは−（ＣＨ₂）_m−を表し、ｍは１−４であり、そしてＴ はＨ以外の全てのＲ¹⁶で一置換されていてもよい；そしてＴ¹は−（ＣＨ₂）_m ¹− を表し、ｍ¹は０−４であり、そしてＴはＨ以外の全てのＲ¹⁶で一置換されてい てもよい)； Ａはフェニル；ナフチル；Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される５個までのヘテロ 原子を含む５−１０員の単環又は二環のヘテロアリール環から選択される］ 又はＲ²＝Ｈであるときはその−Ｓ−Ｓ−ダイマー；又はそのＮ−オキシド；又 はその薬剤的に受容できる塩、プロドラッグ又は溶媒和物。 ２．Ｌが−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹⁶）−又は−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｔ−である請求項１記載 の化合物。 ３．Ａがフェニル又はナフチルである請求項１又は２記載の化合物。 ４．式ＩＩＩをもつ請求項１記載の化合物： ［式中、 Ｘ¹はＨ；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6 アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6 アルコキシＣ_1-6アルキルカルボニルから選択され； Ａはフェニル、ナフチル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子 を含む５−１０員のヘテロ環から選択され； Ｘ²はＨ；フェニル；フェニルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルによってＡと結合 していてもよいＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−６ 員のヘテロアリール環から選択され；そしてＸ²は請求項１で定義したＲ^a及び／ 又はＲ^bによっていずれの環が置換されていてもよく； Ｘ³はＨ；Ｃ_1-6アルキルから選択され； Ｘ⁴はＣ_1-6アルキルスルファニル；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル；Ｃ_1-6アルキル スルフォニル；カルバモイル；Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル；Ｎ−（ジ Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル；及びヒドロキシ又はそのＣ_1-4アルキルエーテル から選択される］ 又はそのＮ−オキシド、薬剤的に受容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物 。 ５．式ＩＶをもつ請求項１記載の化合物： ［式中、 Ｘ⁵はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル；−Ｃ_1-4アルキルＰｈ；−ＣＯ−Ｃ_1-4ア ルキルＰｈ；−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル；−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール( ここでヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含 む５−１０員のヘテロアリール環であり、あるいはヘテロアリールは請求項１で 定義したＲ^a及び／又はＲ^bによって置換されていてもよい)；Ｃ_1-4アルキルオキ シＣ_1-4アルキルから選択され； Ａはナフチル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含む１０ 員のヘテロアリール環であり； Ｒ³及びｐは請求項１で定義した通りである］ 又はそのＮ−オキシド、薬剤的に受容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物 。 ６．式Ｖをもつ請求項１記載の化合物： ［式中、 Ｘ⁶は請求項５で定義したＸ⁵のいずれであってもよく； Ｘ⁷は請求項１で定義したＲ^a及び／又はＲ^bによって置換されていてもよいＰｈ であり； ＡはＰｈ又はナフチル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を 含む５−１０員のヘテロアリール環であり； Ｒ³及びｐは請求項１で定義した通りである］ 又はそのＮ−オキシド、薬剤的に受容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物 。 ７．式Ａの化合物： ［式中、 ＸはＯ又はＨ₂であり； ｎは０又は１であり； ｔは１から４であり； Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴'及びＲ⁵'は独立にＨ；Ｃ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、ヘテロ環、−ＣＯ−ＮＲ⁶'Ｒ⁷'又は−ＣＯ−ＯＲ⁶'から選択さ れ、これらの基は非置換又は１以上の以下の基で置換されており： １）非置換又は以下の基で置換されているアリール又はヘテロ環： ａ．Ｃ_1-4アルキル ｂ．（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶' ｃ．（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶'Ｒ⁷' ｄ．ハロゲン ２）Ｃ_3-6シクロアルキル ３）ＯＲ⁶' ４）ＳＲ⁶'、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶'、ＳＯ₂Ｒ⁶' ５）−ＮＲ⁶'Ｒ⁷' ６）−ＮＲ⁶'−ＣＯ−Ｒ⁷' ７）−ＮＲ⁶'−ＣＯ−Ｒ⁷'Ｒ⁸' ８）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁶'Ｒ⁷' ９）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ⁶' １０）−Ｏ−ＮＲ⁶'Ｒ⁷' １１）−ＳＯ₂ＮＲ⁶'Ｒ⁷' １２）−ＮＲ⁶'−ＳＯ₂Ｒ⁷' １３）−ＣＯ−Ｒ⁶'又は １４）−ＣＯ−ＯＲ⁶' そして、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴'及びＲ⁵'のいずれの２つも同じ炭素原子に結合してい てもよく； Ｙはアリール又はヘテロ環であり、これらの基は非置換又は１以上の以下の基で 置換されており： １）非置換又は以下の基で置換されているＣ_1-4アルキル： ａ．Ｃ_1-4アルコキシ ｂ．ＮＲ⁶'Ｒ⁷' ｃ．Ｃ_3-6シクロアルキル ｄ．アリール又はヘテロ環 ｅ．ＨＯ ２）アリール又はヘテロ環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ⁶' ５）ＮＲ⁶'Ｒ⁷' ６）ＣＮ ７）ＮＯ₂又は ８）ＣＦ₃； Ｒ⁶'、Ｒ⁷'及びＲ⁸'は独立にＨ；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロ 環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルフォニル、ヘテロアリ ールスルフォニルから選択され、これらの基は非置換又は以下の基で置換されて おり： ａ）Ｃ_1-4アルコキシ ｂ）アリール又はヘテロ環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−ＣＯ−Ｒ⁹' ｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹'又は ｇ）ＮＲＲ¹； ここでＲ⁶'とＲ⁷'とは環中で結合していてもよく、そして Ｒ⁷'とＲ⁸'とは環中で結合していてもよく； Ｒ⁹'はＣ_1-4アルキル又はアラルキルである］ 又はその薬剤的に受容できる塩。 ８．以下の個々の化合物又はその薬剤的に受容できる塩のいずれかである請求 項１記載の化合物： (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミノ ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミノ ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]- フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)アミノ]-ナフタレン- 1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({3-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)アミノ]-ナフタ レン-1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({-3-フェニル-5[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({-3-フェニル-5[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (シス)-2-[{N-(4-メトキシベンジル)-N-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ}-メチ ル]-ピロリジン-3-チオール； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-ペンタンアミド； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-2-(ピリジン-3-イル)-アセトアミド； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-(2-ナフタレ ン-1-イル-エチル)ブチルアミド； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-N-(2-ナフタレン-1-イル -エチル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド； (シス)-2-{[(3-メトキシプロピル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル）アミノ]メチ ル}-ピロリジン-3-チオール； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-2-(4-メトキシ-フェニル )-N-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アセトアミド； (シス)-2-{[(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)ア ミノ]メチル}-ピロリジン-3-チオール； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ル)-3-メチル-ブチルアミド； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナフ タレン-2-イル-エチル)ブチルアミド； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド； (2S)-2-{3-[(シス)-3-スルファニル−ピロリジン-2-イルメチル)-(3-メトキシ- プロピル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； N-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナフ タレン-2-イル-エチル)-ブチルアミド； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2 -イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2 -イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸メチルエステル； 2-(3-ピリジル)-N.(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニル-ピロリ ジン-2-イルメチル)-アセトアミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-(シス)-3-スルファニル- ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチ ル)-チアゾール-5-カルボキサミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-[(シス)-3-スルファニ ル-ピロリジン-2-イルメチル]-ピリジン-3-カルボキサミド； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)アミ ノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル-酪酸； (2S)-2-(2-メトキシ-エチル)-1-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-4-ナフトイル-ピペラジン； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)アミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)アミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェネチル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ルア ミノベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{フェネチル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェネチル-5-[(シス)-3-スルファニル−ピロリジン-2-イルメチルア ミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-(4-メチルフェニルエチニル)-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸イソプロピルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-フェニル-5-[(トランス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-フェニル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチルアミ ノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-(4-メチルフェネチル)-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イ ルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル ； (2S)-2-{2-(4-メチルフェニルエチニル)-4-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチルアミノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエ ステル； (2S)-2-(2-メトキシエチル)-1-[(シス)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチ ル)- 4-(ナフト-1-オイル)ピペラジン； (シス)-2-[N-イソバレリル-N-(2-(ナフト-1-イル)エチル)アミニオメチル]-3-ス ルファニルピロリジン； (シス)-2-[N-(3-ピリジルアセチル)-N-(ナフト-1-イル)エチル)アミニオメチル] -3-スルファニルピロリジン； (シス)-2-[N-(1-オキシド-6-メトキシピリジン-3-イルカルボニル)-N-(ナフト-1 -イル)エチル)アミニオエチル]-3-スルファニルピロリジン； (シス)-2-[N-(チアゾール-5-イルカルボニル)-N-(ナフト-1-イル)エチル)アミニ オメチル]-3-スルファニルピロリジン； (2S)-2-[2-(4-フルオロフェニチル)-4-[(シス)-3-スルファニル)-ピロリジン-2- イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸； メチル(2S)-2-[2-(4-フルオロフェネチル)-4-[(シス)-3-スルファニルピロリジ ン-2-イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-[2-(4-フルオロフェネチル)-4-((2R,3R)-3-スルファニルピロリジン-2- イルメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ]ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-{2-ベンジル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)ベンゾイルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-{2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル ； (2S)-2-{2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-ア ミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({3-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ナフ タレン-1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステル； (2S)-2-({3-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ナフ タレン-1-カルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2S)-2-({3-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)- アミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸メチルエステ ル； (2S)-2-({3-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメチル)- アミノ)フェニルカルボニル}-アミノ)-4-メチルスルファニル酪酸； (2R,3R)-2-[{N-(4-メトキシベンジル)-N-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ}-メ チル]-ピロリジン-3-チオール； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-ペンタンアミド； N-(ナフタレン-1-イルメチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-2-(ピリジン-3-イル)-アセトアミド； N-((2R,3R)-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3-メチル-N-(2-ナフタ レン-1-イル-エチル)ブチルアミド； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-N-(2-ナフタレン-1-イ ル-エチル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド； (2R,3R)-2-{[(3-メトキシプロピル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)アミノ]メチ ル}-ピロリジン-3-チオール； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-2-(4-メトキシ-フェニ ル)-N-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アセトアミド； (2R,3R)-2-{[(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-(2-ナフタレン-1-イルエチル)ア ミノ]メチル}-ピロリジン-3-チオール； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-3-メチル-ブチルアミド； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナ フタレン-2-イル-エチル)ブチルアミド； N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド； (2S)-2-{3-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-(3-メトキシ- プロピル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチルスルファニル酪酸； N-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)-3,3-ジメチル-N-(2-ナ フタレン-2-イル-エチル)-ブチルアミド； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン -2- イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸； (2S)-4-カルバモイル-2-({2-フェニル-5-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン -2-イルメチル)アミノ]-フェニルカルボニル}-アミノ)-酪酸メチルエステル； 2-(3-ピリジル)-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-((2R,3R)-3-スルファニル-ピロ リジン-2-イルメチル)-アセトアミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N-((2R,3R)-3-スルファニ ル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-([2R,3R]-3-スルファニルピロリジン-2-イルメ チル)-チアゾール-5-カルボキサミド； 6-メトキシ-1-オキシド-N-(ナフチル-1-イル-エチル)-N-((2R,3R)-3-スルファニ ル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピリジン-3-カルボキサミド； (2S)-2-{2-ベンジル-4-[([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメチル)ア ミノ]-ベンゾイルアミノ)-4-メチルスルファニル-酪酸；及び (2S)-2-(2-メトキシ-エチル)-1-([2R,3R]-3-スルファニル-ピロリジン-2-イルメ チル)-4-ナフトイル-ピペラジン。 ９．請求項１−８のいずれかに記載の化合物及び薬剤的に受容できる担体を含 む医薬組成物。 １０．有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することによる、そのような治療を必 要とする患者の突然変異ｒａｓ遺伝子のファルネシル化を阻害する方法。 １１．医薬として使用するための請求項１−８のいずれかに記載の化合物。 １２．突然変異ｒａｓのファルネシル化によって媒介される疾患の治療用医薬の 製造に使用するための請求項１−８のいずれかに記載の化合物。 １３．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＶＩの化合物： ［式中、Ｘ⁸は請求項１で定義する式Ｉの右側を表し、Ｐｒ¹はＨ又はアミノ保 護基であり、Ｐｒ²はＨ又はチオ保護基であり、Ｘ⁸の全ての官能基は保護されて いてもよい(ただし少なくとも１つの保護基が存在する)］ を脱保護し、そして所望する場合にはこのようにして得られた生成物を薬剤的に 受容できる塩に変換することを含む上記方法。