KR20190068537A - Yap1과 oct4의 상호작용을 표적으로 하는 yap1 저해제 - Google Patents

Yap1과 oct4의 상호작용을 표적으로 하는 yap1 저해제 Download PDF

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KR20190068537A
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heteroaryl
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스리쿠마르 쉘라판
니콜라스 제이. 로렌스
수제와 라나툰가 마한테 무디얀세라지
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에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨
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Abstract

전사 인자 Oct4에 대한 전사 공활성인자인 YAP1의 결합은 Sox2를 유도하는데, 이것은 비소세포 폐암으로부터의 줄기-유사 세포의 자가 재생에 필수적인 전사 작용인자이다. YAP1의 WW 도메인은 Oct4의 PPxY 모티프에 결합하여 Sox2를 유도한다. WW 도메인에 상응하는 펩타이드를 전달하는 것을 Sox2의 유도 및 줄기능을 예방할 수 있다. 유사하게, PPxY 모티프의 펩타이드 및 모방체는 줄기능을 저해할 수 있을 것이다. Yap1:Oct4 상호작용에 영향을 미치는 화합물이 개시된다.

Description

YAP1과 OCT4의 상호작용을 표적으로 하는 YAP1 저해제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/396,190호 및 2016년 9월 19일자로 출원된 제62/396,383호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 이들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
폐암은 미국에서 암 관련된 사망률의 선두적인 원인이며(Siegel R, et al. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11-30), 이의 대부분(85%)은 비소세포 폐암(NSCLC)으로부터 초래한다. 초기 병기 질환을 갖는 환자는 수술에 의해서 치료되지만, 약 30 내지 60%는 재발성 종양으로 발달할 것이고, 이것은 사망을 초래할 것이다(Demicheli R, et al. Recurrence dynamics does not depend on the recurrence site. Breast Cancer Res. 2008;10(5):R83; Demicheli R, et al. Recurrence dynamics for non-small-cell lung cancer: effect of surgery on the development of metastases. J Thorac Oncol. 2012;7(4):723-30; Senthi S, et al. Patterns of disease recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2012;13(8):802-9). 화학치료제, 예컨대, 젬시타빈(gemcitabine), 백금 화합물 및 탁산(taxane)은 제한된 정도로 생존을 개선시키지만, 전체 생존율은 보다 공격적인, 약물 내성 종양의 재발로 인해서 낮게 유지된다(Seve P, et al. Chemoresistance in non-small cell lung cancer. Curr Med Chem Anticancer Agents. 2005;5(1):73-88; Lara PN, Jr., et al. Non-small-cell lung cancer progression after first-line chemotherapy. Curr Treat Options Oncol. 2002;3(1):53-8). EGFR 저해제, 예컨대, 엘로티닙(Erlotinib)에 양호하게 반응하는 EGFR 돌연변이를 보유한 환자 조차 결국 내성이 발생하고, 질환에 굴복한다(Brugger W, et al. EGFR-TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC): new developments and implications for future treatment. Lung Cancer. 2012;77(1):2-8). 종양 개시 세포 또는 암 줄기-유사 세포가 종양의 개시, 진행, 전이 및 재발에 기여할 수 있을 것이라는 가설이 존재하였고(Patel P, et al. Cancer stem cells, tumor dormancy, and metastasis. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;3:125; Allan AL, et al. Tumor dormancy and cancer stem cells: implications for the biology and treatment of breast cancer metastasis. Breast Dis. 2006;26:87-98; Giancotti FG. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation. Cell. 2013;155(4):750-64; Lee N, et al. Melanoma stem cells and metastasis: mimicking hematopoietic cell trafficking? Lab Invest. 2014;94(1):13-30), 이러한 생각은 폐암 분야에서 중요한 견인력이 되고 있다(Peacock CD, et al. Cancer stem cells and the ontogeny of lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(17):2883-9; Singh S, et al. Lung cancer stem cells: Molecular features and therapeutic targets. Mol Aspects Med. 2013. Epub 2013/09/11. doi: 10.1016/j.mam.2013.08.003; Koren A, et al. Lung cancer stem cells: a biological and clinical perspective. Cell Oncol (Dordr). 2013;36(4):265-75; Lundin A, et al. Lung cancer stem cells: progress and prospects. Cancer Lett. 2013;338(1):89-93; Morrison BJ, et al. Lung cancer-initiating cells: a novel target for cancer therapy. Target Oncol. 2013;8(3):159-72; Leeman KT, et al. Lung stem and progenitor cells in tissue homeostasis and disease. Curr Top Dev Biol. 2014;107:207-33; Sutherland KD, et al. Multiple cells-of-origin of mutant K-Ras-induced mouse lung adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. Epub 2014/03/04; Wang J, et al. Lung Cancer Stem Cells and Implications for Future Therapeutics. Cell Biochem Biophys. 2014. Epub 2014/02/20. doi: 10.1007/s12013-014-9844-4; Lau AN, et al. Tumor-propagating cells and Yap/Taz activity contribute to lung tumor progression and metastasis. Embo J. 2014;33(5):468-81). 이와 관련하여, 본 발명자들의 연구는 Hippo 신호전달 경로의 종양발생 성분인 YAP1이 줄기-유사 세포의 자가 재생 및 혈관 의태(vascular mimicry)에 기여한다는 것을 밝혀내었다.
전통적인 Hippo 신호전달 캐스케이드는 카이나제 Lats1/2 및 Mst1/2의 활성화로 이어지는데, 이것은 YAP1 또는 이의 오쏘로그(orthologue) TAZ를 인산화시켜 이의 세포질 격리 및/또는 분해를 초래한다(Yu FX, et al. The Hippo pathway: regulators and regulations. Genes Dev. 2013;27(4):355-71; Zhao B, et al. The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal. Nat Cell Biol. 2011;13(8):877-83). Hippo 경로의 불활성화는 YAP1의 활성화 및 핵 전좌로 이어지는데, 여기서 그것은 TEAD 패밀리 전사 인자와 주로 회합하여, 세포 증식을 촉진시킨다(Mizuno T, et al. YAP induces malignant mesothelioma cell proliferation by upregulating transcription of cell cycle-promoting genes. Oncogene. 2012;31(49):5117-22; Mao B, et al. SIRT1 regulates YAP2-mediated cell proliferation and chemoresistance in hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2013. Epub 2013/04/02. doi: 10.1038/onc.2013.88). YAP1 수준은 다수의 종양 유형에서 증가되고, YAP1은 췌장 및 폐의 암을 비롯한 다수의 암의 발생 및 진행에 기여하는 것으로 밝혀져 있다. YAP1은 추가 전사 인자와 물리적으로 상호작용하여 세포 증식, 혈관신생 및 암 전이를 촉진시킬 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명자들의 연구는 YAP1이 Oct4 전사 인자와 물리적으로 상호작용하여 또 다른 배아 줄기 세포 전사 인자, Sox2를 유도한다는 것을 발견하였다. 이러한 상호작용은 YAP1의 WW 도메인 및 Oct4의 PPxY 모티프를 통해서 일어날 수 있다. 본 발명자들은 Oct4-YAP1 상호작용의 방해가 폐암 세포주로부터의 줄기-유사 측면 집단 세포(side-population cell)의 자가 재생을 예방할 수 있고, 혈관 의태를 예방할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서 Oct4-YAP1 상호작용을 방해하는 조성물 및 방법이 필요하며 이것은 항암 효과를 가질 것인데, 그 이유는 이러한 작용제가 자가 재생, 세포 증식 및 잠재적으로 혈관신생을 예방할 것이기 때문이다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 이들 및 다른 요구를 다룬다.
개시된 물질 및 방법의 목적에 따라서, 본 명세서에 포함되고 넓게 기술된 바와 같이, 개시된 주제는, 일 양상에서, 화합물, 조성물, 및 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 구체적인 양상에서, 개시된 주제는 암 요법 및 항암 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 명세서에 개시된 주제는 YAP1의 저해제에 관한 것이다.
추가 이점은 하기 상세한 설명에 부분적으로 언급될 것이고, 부분적으로 설명으로부터 자명할 것이거나 하기에 기술된 양상의 실시에 의해서 학습될 수 있다. 하기에 기술된 이점은 첨부된 청구범위에 특히 강조된 요소 및 조합에 의해서 실현 및 달성될 것이다. 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시 및 설명이며 제한이 아님을 이해해야 한다.
본 명세서에 포함되고, 이의 일부를 구성하는 첨부 도면은 하기에 기술된 몇몇 양상을 예시한다.
도 1은 펩티도미메틱 유사체(peptidomimetic analog)의 개략적인 요약.
도 2는 SR1-083의 C-말단 변형체의 합성을 나타낸 개략도.
도 3은 효력있는 C-말단 변형된 SR1-083 유사체의 개략적인 요약.
도 4는 SR1-119 기반 C-말단 변형체를 나타낸 개략도.
도 5는 SR1-119의 효력있는 C-말단 변형체의 개략적인 요약.
도 6은 추가 N-말단 변형된 SR1-119 유사체(SR1-083-기반 시리즈)를 나타낸 개략도.
도 7은 효력있는 N-말단 변형된 SR1-119 유사체(SR1-083 시리즈)의 개략적인 요약.
도 8은 효력있는 유사체의 개략적인 요약.
도 9는 효력있는 유사체의 개략적인 요약.
도 10은 SAR 검증을 위한 SR1-083의 N-말단 변형체의 추가 합성의 개략도.
도 11은 높은 우선순위 NCI 화합물 및 중간 우선순위 NCI 화합물에 의한 YAP1 및 Oct4 공존(colocalization)의 방해를 나타낸 일련의 세포 현미경 사진. Oct4 및 YAP1의 공존을 나타낸 이중 면역형광 실험. 세포를 제시된 화합물로 48시간 동안 처리하고, 문헌[Bora-Singhal et al., Stem Cells, 2015, 33(6):1705-18]에 기술된 프로토콜에 따라서 이중 면역형광 실험을 수행하였다. Oct4 및 YAP1의 공존은 합쳐진 영상에서 황색 또는 주황색으로 인지된다. 공존 실험에서의 황색/주황색의 감소에 의해서 인지되는 바와 같이 이것은 초기 NCI 히트에 의해서 저해된다. 삽도는 확대된 핵을 나타낸다.
도 12는 높은 우선순위 NCI 화합물 및 중간 우선순위 NCI 화합물에 의한 YAP1 및 Oct4 공존의 방해를 나타낸 일련의 세포 현미경 사진. Oct4 및 YAP1의 공존을 나타낸 이중 면역형광 실험. 세포를 제시된 화합물로 48시간 동안 처리하고, 문헌[Bora-Singhal et al., Stem Cells, 2015, 33(6):1705-18]에 기술된 프로토콜에 따라서 이중 면역형광 실험을 수행하였다. Oct4 및 YAP1의 공존은 합쳐진 영상에서 황색 또는 주황색으로 인지된다. 공존 실험에서의 황색/주황색의 감소에 의해서 인지되는 바와 같이 이것은 초기 NCI 히트에 의해서 저해된다. 삽도는 확대된 핵을 나타낸다.
도 13은 PLA에 의해서 인지된 바와 같은, NCI 화합물 및 펩티도미메틱 화합물에 의한 YAP1 및 Oct4 상호작용의 방해를 나타낸 일련의 세포 현미경 사진. 근접 결찰 검정(proximity ligation assay)을 수행하여, 문헌[Bora-Singhal et al., 2015]에 기술된 프로토콜을 사용하여, Oct4와 YAP1의 상호작용을 추가로 검출하였다. 각각의 적색 스폿은 상호작용의 초점이다. 근접 결찰 검정은, 적색 스폿의 부재 또는 감소에 의해서 결정된 바와 같이, NCI 히트에 의한 H1650 세포에서의 Oct4-YAP1 상호작용의 방해를 나타내었다. 세포를 화합물로 48시간 동안 처리하였다.
도 14는 PLA에 의해서 인지된 바와 같은, NCI 화합물 및 펩티도미메틱 화합물에 의한 YAP1 및 Oct4 상호작용의 방해를 나타낸 일련의 세포 현미경 사진. 화합물이, YAP1에 대한, 비관련 전사 인자, TEAD2의 결합을 저해할 수 있는 경우, 근접 결찰 검정을 사용하여 시험하였다. TEAD2는 YAP1의 WW 도메인이 아닌 TEAD 결합 도메인을 통해 YAP1에 결합한다. YAP1 및 TEAD2에 대한 항체를 사용한 근접 결찰 검정은, 동일한 NCI 화합물이 TEAD2에 대한 YAP1의 결합을 방해하지 않음을 나타내었다. 세포를 제시된 용량의 화합물로 48시간 동안 처리하였다. 이것은, 본질적으로, OCt4-YAP1 상호작용을 방해하는 데 있어서의 약물의 특이성을 나타내는 대조군 실험이다.
도 15는 펩티도미메틱 화합물 SR2-022, SR2-030 및 SR2-033이 IP-WB에 의해서 검출된 바와 같이 YAP1-Oct4 상호작용을 감소시켰음을 나타낸 일련의 젤 영상. 면역침강-웨스턴 블롯 실험을 수행하여 제시된 화합물이 YAP1에 대한 Oct4의 결합을 방해할 수 있는지를 평가하였다. IP-웨스턴 블롯을 문헌[Bora-Singhal et al, 2015]에 기술된 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 필수적으로, 세포를 5μM의 제시된 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 용해물을 세포로부터 제조하였고, OCt4에 대한 항체 또는 대조군 IgG와 함께 면역침강시켰다. 용해물뿐만 아니라 면역침강물을 폴리아크릴아마이드 젤에 의해서 재용해시키고, YAP1에 대한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 미반응 세포로부터의 IP에서 상당한 양의 Oct4와 회합된 YAP1이 존재하고(대조군 레인, Oct4 IP에서); 상호작용은 A549 세포에서 약물에 의해서 완전히 폐지되었고, H1650 세포에서 상당히 감소되었음을 인지할 수 있다. 이는, 이러한 화합물인 Oct4와 YAP1의 상호작용을 방해할 수 있음을 나타낸다.
도 16은 Sox2 단백질 발현이 선암 세포에서 SR-2033에 의해서 감소되었음을 나타낸 일련의 젤 영상.
도 17은 화합물 SR2-046, SR2-051 및 SR2-052가 H165 및 A549 세포에서 Sox2, c-Myc 발현을 감소시킴을 나타낸 일련의 젤 영상. 세포를 72시간 동안 제시된 화합물로 처리하였다. 웨스턴 블롯은 10uM의 약물로 72시간 동안 처리한 후 H1650 세포 및 A549 세포에서 Sox2 발현의 감소를 나타낸다. C-myc 및 마찬가지로 포스포다이에스터레이트 카이나제 2의 수준이 감소되었다. 문헌[Bora-Singhal et al., 2015]에 기술된 바와 같은, 본 발명자들의 표준 프로토콜을 사용하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
도 18은 구체 형성 검정(sphere formation assay)에서 선택된 화합물에 의한 자가 재생의 저해를 나타낸 일련의 세포 현미경 사진. 줄기-유사 측면 집단(SP) 세포의 자가 재생은 구체 형성 검증에 의해서 측정하였다. 필수적으로, 측면 집단 세포를 본 발명자들의 간행물에 기술된 바와 같은 Hoechst 33342 염료 배제법을 기반으로 하는 유세포 분석법에 의해서 분류하였다. 단리된 SP 세포를 10일 동안 줄기-세포 선택 배지 중에서 저접착성 플레이트에서 성장시켰다(Singh and Chellappan, 2012, Bora-Singhal et al., 2015 등). 줄기-유사 세포의 자가 재생 능력을 이러한 조건 하에서의 구체의 형성에 의해서 평가할 수 있고; 비-줄기 세포는 자가 재생할 수 없고, 구체를 형성할 수 없다. 제시된 방해제의 포함은 구체의 수를 상당히 감소시켰지만, 표준 화학요법 약물, 시스플라틴은 효과가 없었다.
도 19는 구체 형성 검정에 의해서 인지된 바와 같이 3종의 히트가 H1650 SP 세포의 자가 재생을 억제한다는 것을 나타낸 그래프. 검정을 10일 동안 수행하고, 직경이 50㎛보다 더 큰 구체의 수를 계수한다. 제시된 약물은 자가 재생을 상당히 저해할 수 있었다.
도 20은 구체 형성 검정에 의해서 인지된 바와 같이 PPxY 모방 화합물이 자가 재생을 저해한다는 것을 나타낸 그래프. 검정을 10일 동안 수행하고, 직경이 50㎛보다 더 큰 구체의 수를 계수한다. 제시된 약물은 자가 재생을 상당히 저해할 수 있었다.
도 21은 구체 형성 검정에 의해서 인지된 바와 같이 화합물이 자가 재생을 저해한다는 것을 나타낸 그래프. 검정을 10일 동안 수행하고, 직경이 50㎛보다 더 큰 구체의 수를 계수한다. 제시된 약물은 자가 재생을 상당히 저해할 수 있었다.
도 22는 표준 프로토콜을 사용하여, MTT 검정에 의해서 평가된 A549 및 H1650 세포의 생존력을 감소시키는, 제시된 화합물의 능력을 나타낸 일련의 그래프. 세포를 제시된 용량의 약물로 72시간 동안 처리하고, MTT 검정을 수행하였다. A549 및 H1650 세포 둘 모두의 생존력은 이 약물에 의해서 상당히 감소되었다.
도 23은 세포를 얼마나 오랫 동안 약물로 처리해야 생존력을 감소시키는지를 확인하기 위한 실험으로부터의 결과를 나타낸 일련의 그래프. 세포를 24시간 동안 약물(밝은 막대)로 처리하고; 약물을 제거하고, 세포를 표준 성장 배지에서 추가로 48시간 동안 성장시켰다. 동시에, 세포를 약물로 연속적으로 72시간 동안 처리하였다(어두운 막대). 24시간 동안 약물로의 처리는, 72시간 동안의 연속적인 처리와 대등하게 세포 생존력을 감소시킬 수 있다는 것이 인지될 수 있다.
도 24는 MTT 검정에 의해서 측정된 바와 같이 YAP1 저해제가 (폐로부터의) 편평 세포 암종 세포주의 생존력을 감소시킨다는 것을 나타낸 도면. 세포를 96시간 동안 제시된 용량의 약물로 처리하였다.
도 25는 MTT 검정에 의해서 측정된 바와 같이 YAP1 저해제가 (폐로부터의) 편평 세포 암종 세포주의 생존력을 감소시킨다는 것을 나타낸 도면. 2종의 상이한 세포주를 96시간 동안 제시된 용량의 약물로 처리하였다.
도 26은 선택된 화합물의 존재 하에서 H1650 세포의 접착성-독립적인 성장의 검정으로부터의 사진. 암 세포의 하나의 특징은 접착성-독립적인 방식으로 성장하는 능력이다. 이것은 기층에 대한 접착으로부터의 생존 신호를 필요로 하지 않는다. 접착성-독립적인 방식으로 성장하는 능력은 연한천에서 세포를 성장시킴으로써 측정될 수 있다. 연한천에서 H1650 폐 선암 세포의 접착성-독립적인 성장을 억제하는 YAP1 저해제의 능력을 약물의 새로운 분취물을 3일마다 첨가하면서 33일 동안 시험하였다. 표준 프로토콜을 사용하였다.
도 27은 선택된 화합물의 존재 하에서 H1703 세포의 접착성-독립적인 성장의 검정으로부터의 사진. 암 세포의 하나의 특징은 접착성-독립적인 방식으로 성장하는 능력이다. 이것은 기층에 대한 접착으로부터의 생존 신호를 필요로 하지 않는다. 접착성-독립적인 방식으로 성장하는 능력은 연한천에서 세포를 성장시킴으로써 측정될 수 있다. 연한천에서 H1703 폐 편평 세포 암종의 접착성-독립적인 성장을 억제하는 YAP1 저해제의 능력을 약물의 새로운 분취물을 3일마다 첨가하면서 33일 동안 시험하였다. 표준 프로토콜을 사용하였다.
도 28은 공배양물에 대한 화합물의 효과를 연구한 개략도. 종양 기질에 존재하는 암 연관 섬유아세포(CAF)는 종양 성장을 용이하게 하고, 다양한 약물에 대한 내성을 부여한다. 본 실험은, CAF가 존재하는 경우에도 YAP1 저해제가 암 세포를 제거할 수 있는지를 시험하는 것이었다. H1650 세포를 상업적으로 입수 가능한 사이토트랙커(cytotracker) 적색 염료로 표지하였고, CAF를 사이토트랙커 녹색 염료로 표지하였다. 세포를 함께 배양하고, 면역형광 현미경 관찰법에 의해서 가시화할 수 있다. 이러한 공배양 시스템을 사용하여 YAP1 저해제가 CAF의 존재 하에서도, 암 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는지를 평가하였다.
도 29는 원발성 폐암 연관 섬유아세포와 함께 공배양된 H1650 세포로부터의 결과를 나타낸 도면. 종양 기질에 존재하는 암 연관 섬유아세포(CAF)는 종양 성장을 용이하게 하고, 다양한 약물에 대한 내성을 부여한다. 본 실험은, CAF가 존재하는 경우에도 YAP1 저해제가 암 세포를 제거할 수 있는지를 시험하는 것이었다. H1650 세포를 상업적으로 입수 가능한 사이토트랙커 적색 염료로 표지하였고, CAF를 사이토트랙커 녹색 염료로 표지하였다. 세포를 함께 배양하고, 면역형광 현미경 관찰법에 의해서 가시화할 수 있다. 이러한 공배양 시스템을 사용하여 YAP1 저해제가 CAF의 존재 하에서도, 암 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는지를 평가하였다.
펩티도미메틱 화합물 및 NCI 히트는 암 연관 섬유아세포(CAF, 녹색으로 염색됨)와 함께 공배양되는 경우 H1650 암 세포(적색으로 염색됨)를 제거한다. 약물의 효과를 처리 24시간 또는 48시간 후에 가시화하였다. CAF는 약물에 내성을 부여하고, 본 실험은 CAF로부터의 생존 신호가 존재하는 경우에도 YAP1 저해제가 기능할 수 있다는 것을 나타낸다. 추가로, CAF의 최소 영향이 존재하고, 이것은 비교적 정상 세포이다.
도 30은 식별된 화합물이 시스플라틴-비감응성 SP 세포의 자가 재생을 저해한다는 것을 나타낸 도면. 암 줄기 세포의 하나의 특징은 약물 내성이다. H1650 세포로부터의 SP 세포의 구체 형성은 시스플라틴의 존재에서 생성되었고; 줄기-유사 SP 세포는 5uM 시스플라틴의 존재 하에서도, 자가 재생할 수 있고, 줄기-세포 선택성 배지에서 그리고 저-접착성 플레이트 상에서 구체를 형성할 수 있다(상부 우측 영상). 시스플라틴-비감응성 구체를 해리시키고, 이를 2uM의 YAP1 저해제로 처리하는 것은, 구체의 소실에 의해서 인지되는 바와 같이, 자가 재생을 완전히 저해하였다. 이에 반해서, 시스플라틴-비감응성 세포를 해리시키고, 시스플라틴을 사용하여 다시 자가 재생 검정을 수행하는 것은 자가 재생 및 집락의 형성을 가능하게 하였다. YAP 저해제가 시스플라틴 비감응성 줄기-유사 세포를 효과적으로 제거할 수 있다는 것을 나타낸다.
도 31은 YAP1 저해제가 메토트렉세이트(methotrexate) 비감응성 H146 SLCL 세포의 자가 재생 능력을 감소시킨다는 것을 나타낸 도면. 유사한 실험, 메토트렉세이트에 비감응성은 소세포 폐암 세포의 구체 형성이 YAP1 저해제에 의해서 저해되었다. H146 소세포 폐암종 세포로부터의 SP 세포의 구체 형성은 2.5uM 메토트렉세이트의 존재에서 생성되었고; 줄기-유사 세포는 2.5uM 메토트렉세이트의 존재 하에서도, 자가 재생할 수 있고, 줄기-세포 선택성 배지에서 그리고 저-접착성 플레이트 상에서 구체를 형성할 수 있다. 메토트렉세이트-비감응성 구체를 해리시키고, 이를 2uM의 YAP1 저해제로 처리하는 것은, 구체의 소실에 의해서 인지되는 바와 같이, 자가 재생을 완전히 저해하였다. 이에 반해서, 메토트렉세이트-비감응성 세포를 해리시키고, 메토트렉세이트를 사용하여 다시 자가 재생 검정을 수행하는 것은 자가 재생 및 집락의 형성을 가능하게 하였다. YAP 저해제가 메토트렉세이트 비감응성 줄기-유사 세포를 효과적으로 제거할 수 있다는 것을 나타낸다.
도 32는 식별된 화합물이 EGFR-저해제 내성 세포에서 세포독성을 유도할 수 있음을 나타낸 도면. EGFR 저해제, 예컨대, 엘로티닙 및 제피티닙은 EGFR-돌연변이체 폐 선암에 대해서 효과적이다. 환자는 변함없이 이러한 저해제에 대한 내성을 생성한다. 엘로티닙 내성(HCC827-ER) 및 제피티닙 내성 PC-9 세포(PC-9GR)인 HCC827 세포는 Sox2 및 YAP1의 더 높은 수준을 발현한다. YAP 저해제는 MTT 검정에 의해서 측정되는 바와 같이, 내성 세포뿐만 아니라 EGFR-I 감응성 모 세포의 생존력을 효과적으로 저해할 수 있다. (ER = 엘로티닙 내성 세포; GR = 제피티닙 내성 세포).
도 33은 식별된 화합물이 H1975(RGFR T790 M 돌연변이체) 폐 선암 세포의 생존력을 감소시켰음을 나타낸 그래프. H1975는 EGFR 저해제, 예컨대, 엘로티닙 및 제피티닙에 대해 내성인 EGFR 돌연변이체 세포주이다. YAP1 저해제는 MTT 검정에 의해서 인지되는 바와 같이, 이들 세포의 생존력을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 약물 처리는 72시간 동안이었다.
도 34는 식별된 화합물이 다수의 폐암 세포에서 Sox2 발현을 저해하는 것을 나타낸 그래프. 이전 연구는 YAP1이 Oct4 및 Nanog 전사 인자의 발현에 대해서 최소한의 효과를 가지면서 Sox2의 발현을 조절한다는 것을 나타내었다. RT-PCR 실험은 PPxY 모방체가 처리 72시간 후에 Sox2 mRNA의 발현을 억제할 수 있지만, Oct4 및 Nanog mRNA의 발현에 최소한의 효과를 가졌음을 나타낸다. H1650(폐 선암), H1703(편평 세포 암종) 및 H146(소세포 폐암) 세포주에서 유사한 결과가 수득되었다.
도 35는 식별된 화합물이 폐암 세포에서 HK2 및 PDK2 mRNA 발현을 저해함을 나타낸 그래프. 이러한 유전자의 억제는 YAP1 저해제가 세포 증식을 억제하고, 생존력을 감소시키는 기전일 수 있다. 본 발명자들은 이러한 유전자(HK2 및 PKD2)를 시험하였는데, 그 이유는 이것이 이의 프로모터 상에 Sox2 결합 부위를 갖고, Sox2에 의해서 조절되는 것으로 보이기 때문이었다. 72시간 동안 약물로의 처리는 RT-PCR에 의해서 인지되는 바와 같이, 헥소카이나제(Hexokinase) 2 및 피루베이트 데하이드로게나제 카이나제 2의 발현을 감소시켰다.
도 36은 특정 화합물이 폐암 세포에서 CTGF(TREAD2 표적) 발현이 아닌 PD-L1을 저해한다는 것을 나타낸 그래프. YAP1은 PD-L1의 발현을 조절할 수 있다. YAP1 저해제는 RT-PCR에 의해서 인지되는 바와 같이, 처리 72시간 후에 전사의 수준에서 PD-L1을 억제하였다. TEAD-2 표적 유전자, CTGF의 발현은 이러한 약물에 의해서 영향을 받았다.
도 37은 특정 화합물이 폐암 세포에서 피브로넥틴 발현을 억제한다는 것을 나타낸 그래프. 이전 연구는 간엽 유전자, 예컨대, 피브로넥틴 및 비멘틴(vimentin)이 YAP1의 표적인 것을 나타내었다. 이것은 상피-간엽 이행(epithelial-mesenchymal transition)을 촉진시킴으로써 암의 진행 및 암을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다. RT-PCR 실험은, YAP1 저해제가 처리 72시간 후 이러한 유전자의 발현을 억제할 수 있음을 나타내었다.
도 38은 특정 화합물이 Huvec에 의한 매트리젤(matrigel)에서의 세관(tubule) 형성을 감소시킨다는 것을 나타낸 세포 현미경 사진. 연구는 YAP1이 혈관신생에서 역할을 한다는 것을 나타낸다. 혈관신생은 종양 성장을 위해서 필요하고, 혈관신생의 저해는 고체 종양을 위한 허용되는 치료 전략이다. 결과는, YAP1 저해제가 처리 18 내지 24시간 후에, 매트리젤에서 HUVEC에 의한 혈관신생 세관 형성을 저해할 수 있다는 것을 나타낸다.
도 39는 SR2-033으로 처리된 A549 세포에서 수행된 사이토카인 배열로부터의 결과를 나타낸 그래프. 사이토카인 배열 실험은 분비된 사이토카인의 수준이 YAP1 저해제에 의해서 변경된다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 A549 폐 선암 세포에 대한 것이다.
도 40은 SR2-033으로 처리된 A549 세포에서 수행된 사이토카인 배열로부터의 결과를 나타낸 그래프. 사이토카인 배열 실험은 분비된 사이토카인의 수준이 YAP1 저해제에 의해서 변경된다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 원발성 암 연관 섬유아세포에 대한 것이다.
본 명세서에서 기술된 물질, 화합물, 조성물 및 방법은 개시된 주제의 구체적인 양상의 하기 상세한 설명 및 본 명세서에 포함된 실시예를 참고로 보다 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 물질, 화합물, 조성물 및 방법이 개시 및 기술되기 이전에, 하기에 기술된 양상은 구체적인 합성 방법 또는 구체적인 시약에 제한되지 않고, 이것은 물론 달라질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 양상 만을 기술하려는 목적을 위함이고, 제한인 것으로 의도되지 않음을 또한 이해해야 한다.
또한, 본 명세서 전체에서, 다양한 간행물이 언급된다. 이러한 간행물의 개시내용 전문은, 개시된 주제가 관련된 최신 기술을 보다 완전히 기술하기 위해서 본 출원에 참고로 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 인용된 문장에서 논의된 그 내에 함유된 물질에 대해서 개별적으로 그리고 구체적으로 참고로 포함된다.
일반 정의
본 명세서 및 하기 청구범위에서, 다수의 용어가 언급될 것이며, 이것은 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 한다:
본 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함한다(comprise)" 및 이 단어의 다른 형태, 예컨대, "포함하는" 및 "포함한다(comprises)"는 포함하지만 이들로 제한되지 않는을 의미하고, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하는 것으로 의도되지 않는다.
설명 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 그 문맥이 명확하게 달리 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 2종 이상의 이러한 조성물의 혼합물을 포함하고, "저해제"에 대한 언급은 2종 이상의 이러한 저해제의 혼합물을 포함하고, 그 등등이다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속하여 기술된 사례 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 설명이 그 사례 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않은 예를 포함한다는 것을 의미한다.
본 개시내용의 넓은 범주를 언급한 수치 범위 및 파라미터는 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에 언급된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 그러나 임의의 수치 값은 본래 이의 각각의 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 생성된 특정 오차를 함유한다. 추가로, 다양한 범주의 수치 범위가 본 명세서에서 언급된 경우, 언급된 값을 포함하는 이들 값의 임의의 조합이 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 추가로, 범위는 본 명세서에서 "약"의 임의의 특정 값으로부터 및/또는 "약"의 또 다른 특정 값까지인 것으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 양상은 임의의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해서 근사치로서 표현되는 경우, 그 특정 값은 또 다른 양상을 형성한다는 것이 이해될 것이다. 범위 각각의 종점은 다른 종점과 관련해서 그리고 다른 종점과 독립적으로 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 용어 "약"에 의해서 수식된 특정 값의 5% 이내(예를 들어, 2% 또는 1% 이내)를 의미한다.
"감소시킨다" 또는 그 단어의 다른 형태, 예컨대, "감소시키는" 또는 "감소"는 사례 또는 특징(예를 들어, 종양 성장, 전이)을 낮추는 것을 의미한다. 이것은 전형적으로 일부 표준 또는 예상된 값과 관련되고, 즉, 이것은 상대적이지만, 지칭되는 표준 또는 상대적인 값에 대해서 항상 필요한 것은 아님이 이해된다. 예를 들어, "종양 성장을 감소시킨다"는 표준 또는 대조군에 비해서 종양 세포의 양을 감소시키는 것을 의미한다.
"예방한다" 또는 그 단어의 다른 형태, 예컨대, "예방하는" 또는 "예방"은 특정 사례 또는 특징을 중단시키거나, 특정 사례 또는 특징의 발달 또는 진행을 안정화 또는 지연시키거나, 또는 특정 사례 또는 특징이 일어나는 기회를 최소화시키는 것을 의미한다. 예방한다는은, 대조군에 대한 비교를 필요로 하지 않는데, 그 이유는 그것이 전형적으로 예를 들어 감소시키는 것보다 더 절대적이기 때문이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임의의 것은 예방되지 않고 감소될 수 있지만, 감소되는 임의의 것은 또한 예방될 수 있다. 마찬가지로, 임의의 것은 감소되지 않고 예방될 수 있지만, 예방되는 임의의 것은 또한 감소될 수 있다. 감소시킨다 또는 예방한다가 사용되는 경우, 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 다른 단어의 사용이 또한 명백하게 개시된다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 이로운 또는 목적하는 임상적 결과를 수득하는 것을 지칭한다. 이로운 또는 목적하는 임상적 결과는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 1종 이상의 증상(예컨대, 종양 성장 또는 전이)의 완화, 암의 양의 감소, 암의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 암의 확산(예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 암의 발생 또는 재발의 지연, 암 진행의 지연 또는 둔화, 암 상태의 개선, 및 차도(부분적이든 전체적이든 관계없음).
용어 "환자"는 바람직하게는 항암제로의 치료 또는 임의의 목적을 위한 치료를 필요로 하는 인간, 보다 바람직하게는 암 또는 전암성 병태 또는 병변을 치료하기 위한 그러한 치료를 필요로 하는 인간을 지칭한다. 그러나, 용어 "환자"는 또한 항암제로의 치료 또는 치료를 필요로 하는 비인간 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대, 특히, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비인간 영장류를 지칭할 수 있다.
본 명세서 전체에서, 식별자 "제1" 및 "제2"는 단지 개시된 주제의 다양한 성분 및 단계를 구별하는 데 도움을 주기 위해서 사용됨이 이해된다. 식별자 "제1" 및 "제2"는 이러한 용어에 의해서 수식된 성분 또는 단계에 대한 임의의 특정 순서, 양, 선호도 및 중요도를 의미하는 것으로 의도되지 않는다.
화학적 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서 및 종결부의 청구범위에서 조성물 중의 특정 요소 또는 성분의 중량부에 대한 언급은, 중량부가 표현된 조성물 또는 물품 중의 요소 또는 성분과 임의의 다른 요소 또는 성분 간의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2중량부의 성분 X 및 5중량부의 성분 Y를 함유하는 혼합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하고, 추가적인 성분이 혼합물 중에 함유되는지에 관계 없이 이러한 비로 존재한다.
성분의 중량 백분율(wt.%)은, 그 반대로 구체적으로 언급되지 않는 한, 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 백분율을 기준으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양상에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식(acyclic) 및 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 헤테로환식, 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들어, 하기에 기술된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대해서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 헤테로원자, 예컨대, 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용 능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의해서 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "로 치환된"은, 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 그 치환이 안정적인 화합물, 예를 들어, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 내포된 단서를 포함한다.
용어 "지방족"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 비방향족 탄화수소기를 지칭하고, 분지형 및 비분지형 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 포함한다.
용어 "알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 1 내지 24개 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 또한 치환되거나 비치한될 수 있다. 알킬기는 하기에 기술된 바와 같은, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
상징 An은 하기 정의의 일반적인 치환기로서만 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 단일 말단 에터 링키지를 통해 결합된 알킬기이고; 즉, "알콕시"기는 ―OA1로서 정의될 수 있고, 여기서 A1은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "알켄일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조 화학식을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자의 탄화수소기이다. 비대칭 구조, 예컨대, (A1A2)C=C(A3A4)는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 이것은 본 명세서에서 비대칭 알켄이 존재하는 구조 화학식으로 추정될 수 있거나, 그것은 결합 상징 C=C에 의해서 명확하게 제시될 수 있다. 알켄일기는 하기에 기술된 바와 같은, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조 화학식을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자의 탄화수소기이다. 알킨일기는 하기에 기술된 바와 같은, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 페녹시벤젠 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 탄소계 방향족기를 함유하는 기이다. 용어 "헤테로아릴"은 방향족기의 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 혼입한 방향족기를 함유하는 기로서 정의된다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "아릴"에 포함된 용어 "비헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족기를 함유하는 기를 정의한다. 아릴 및 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기는 본 명세서에 기술된 바와 같은, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 아릴기의 특정 유형이고, 아릴의 정의에 포함된다. 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이, 융합된 고리 구조를 통해서 함께 결합되거나, 또는 바이페닐에서와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해서 부착된 2개의 아릴기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 예컨대, 비제한적으로, 질소, 산소, 황 또는 인으로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본 명세서에 기술된 바와 같은, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알켄일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 적어도 3개의 탄소 원자로 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합, 즉, C=C를 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알켄일기의 예는 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알켄일"은, 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 예컨대, 비제한적으로, 질소, 산소, 황 또는 인으로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알켄일기의 유형이다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 본 명세서에 기술된 바와 같은, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "환식기"는 아릴기, 비아릴기(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알켄일기) 또는 둘 모두를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 환식기는 치환 또는 비치환될 수 있는 하나 이상의 고리계를 갖는다. 환식기는 하나 이상의 아릴기, 하나 이상의 비아릴기 또는 하나 이상의 아릴기와 하나 이상의 비아릴기를 함유할 수 있다.
용어 "알데하이드"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―C(O)H로 표현된다. 본 명세서 전체에서 "C(O)"는 C=O에 대한 단축 표현이다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 NA1A2A3으로 표현되고, 여기서 A1, A2, 및 A3은 독립적으로, 상기에 기술된 수소, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
용어 "카복실산"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―C(O)OH로 표현된다. "카복실레이트" 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―C(O)O-로 표현된다.
용어 "에스터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―OC(O)A1 또는 ―C(O)OA1로 표현되고, 여기서 A1은 상기에 기술된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
용어 "에터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 A1OA2로 표현되고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 상기에 기술된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
용어 "케톤"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 A1C(O)A2로 표현되고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 상기에 기술된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
용어 "할라이드"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 할로겐 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "하이드록실"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―OH로 표현된다.
용어 "나이트로"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―NO2로 표현된다.
용어 "사이아노"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 ―CN으로 표현된다.
용어 "아지도"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 -N3으로 표현된다.
용어 "설포닐"은 화학식 --S(O)2A1로 표현되는 설포-옥소기를 지칭하도록 본 명세서에서 사용되고, 여기서 A1은 상기에 기술된 수소, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
용어 "설포닐아미노" 또는 "설폰아마이드"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 --S(O)2NH2로 표현된다.
용어 "티올"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 --SH로 표현된다.
본 명세서에 제공된 화합물이 카이랄 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이러한 카이랄 중심은 (R-) 또는 (S-) 구성일 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있거나 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물일 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물의 카이랄 중심은 생체내에서 에피머화를 겪을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 이와 같이, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 생체내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우, (R-) 형태의 화합물의 투여가 이의 (S-) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인지할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 실질적으로 순수한은, 표준 분석 방법, 예컨대, 박막 크로마토그래피(TLC), 핵자기 공명(NMR), 젤 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광분석법(MS), 기체-크로마토그래피 질량 분광분석법(GC-MS), 및 이러한 순도를 평가하기 위해서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 사용되는 유사한 것에 의해서 결정되는 바와 같이 쉽게 측정 가능한 불순물이 존재하지 않는 충분히 균질한 것, 또는 추가 정제가 물질의 물성 및 화학 특성, 예컨대, 효소 활성도 및 생물학적 활성도를 검출 가능하게 변경시키지 않을 정도로 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성시키기 위해서 화합물을 정제하는 전통적인 방법 및 최신 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
반대로 언급되지 않는 한, 쐐기형 또는 점선이 아닌 실선으로만 나타낸 화학 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각각의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 메조 화합물, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 고려한다.
"약제학적으로 허용 가능한" 성분은 타당한 유해/유익비에 상응하는 과도한 유해한 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알레르기 반응)이 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고, 목적하는 약리학적 특성을 갖는 염을 지칭한다. 이러한 염은, 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응하여 형성될 수 있는 것을 포함한다. 적합한 무기 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄을 사용하여 형성된 것을 포함한다. 적합한 유기 염은 유기 염기, 예컨대, 아민염기, 예를 들어, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 사용하여 형성된 것을 포함한다. 이러한 염은 또한 무기산(예를 들어, 염산, 브로민화수소산) 및 유기산(예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산 및 알칸- 및 아렌-설폰산, 예컨대, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산)을 사용하여 형성된 산 부가 염을 포함한다. 2개의 산성 기가 존재하는 경우, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노-산-모노-염 또는 다이-염일 수 있고, 유사하게, 2개 초과의 산성 기가 존재하는 경우, 이러한 기 중 일부 또는 전부가 염으로 전환될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는 데 통상적으로 유용한 부형제를 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약제학적 용도를 위해서 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는, 기체일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 개시된 화합물을 환자에게 전달하기 위한 담체, 예컨대, 용매, 현탁제 또는 비히클이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 의도적으로 계획된 투여 방식에 따라 선택된다. 리포솜이 또한 약제학적 담체이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅, 희석제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비사용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
용어 "치료적 유효량"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 고려하는 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다. 암 또는 다른 원치 않는 세포 증식에 대한 언급에서, 유효량은 종양을 줄어들게 하고/하거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나(예컨대, 종양 성장을 억제하거나) 또는 다른 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 암의 경우에, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 암 세포가 주변 기관으로 침윤하는 것을 어느 정도까지 저해, 지연, 둔화시키고, 바람직하게는 중단시키고/거나; (iv) 종양 전이를 저해하고/거나(즉, 어느 정도까지 둔화시키고, 바람직하게는 중단시키고/거나); (v) 종양 성장을 저해하고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다.
포유동물 대상체를 치료하기 위한 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 조성물의 유효량은 약 0.1 내지 약 1000㎎/대상체의 체중 ㎏/일, 예컨대, 약 1 내지 약 100㎎/㎏/일, 특히 약 10 내지 약 100㎎/㎏/일을 포함할 수 있다. 용량은 급성 또는 만성일 수 있다. 광범위한 개시된 조성물 투여량이 안전하고, 효과적이라고 여겨진다.
이제 개시된 물질, 화합물, 조성물, 물품 및 방법의 구체적인 양상을 상세하게 언급할 것이며, 이의 예는 첨부된 실시예 및 도면에 설명되어 있다.
화합물
본 명세서에서는 하기 화학식 I의 화합물이 개시된다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식 중,
X는 C(O), S(O) 또는 SO2이고;
Y는 CH, CR6 또는 N이며;
Z는 CH2, CR6R7 또는 NH이고;
R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되며;
R2는 아미노, 하이드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), 카복실(-CO2-), 에스터(CO2R6), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬C3-6사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되고;
각각의 R3은, 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-CH2아릴 또는 O-CH2헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 카복실레이트, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알켄일, C1-C8 할로알킨일, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 중 임의의 것은 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 1 내지 5이다.
화학식 I의 바람직한 예에서, Z는 CH2이다.
일부 실시형태에서, X가 C(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-A를 가질 수 있다.
Figure pct00002
일부 예에서 X가 S(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-B를 가질 수 있다.
Figure pct00003
일부 예에서, X가 SO2인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-C를 가질 수 있다.
Figure pct00004
일부 실시형태에서, Y가 CH이고, X가 C(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-D를 가질 수 있다.
Figure pct00005
일부 예에서, Y가 CH이고, X가 S(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-E를 가질 수 있다.
Figure pct00006
일부 예에서, Y가 CH이고, X가 SO2인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-F를 가질 수 있다.
Figure pct00007
일부 실시형태에서, Y가 N이고, X가 C(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-G를 가질 수 있다.
Figure pct00008
일부 예에서, Y가 N이고, X가 S(O)인 경우, 화합물은 화학식 I-H를 가질 수 있다.
Figure pct00009
일부 예에서, Y가 N이고, X가 SO2인 경우, 화합물은 화학식 I-I을 가질 수 있다.
Figure pct00010
일부 실시형태에서, Y가 CH이고, X가 C(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-J를 가질 수 있다.
Figure pct00011
일부 예에서, Y가 CH이고, X가 S(O)인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-K를 가질 수 있다.
Figure pct00012
일부 예에서, Y가 CH이고, X가 SO2인 경우, 화합물은 하기 화학식 I-L을 가질 수 있다.
Figure pct00013
화학식 I-A-I-L(식 중, n은 1이고, R3이 또한 2, 3, 5 또는 6 위치 상에 존재함)이 또한 고려된다.
또한 본 명세서에서는 하기 화학식 II의 화합물이 개시된다:
Figure pct00014
화학식 II
상기 식 중,
R1은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되며;
R2는 아미노, 하이드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), 카복실(-CO2-), 에스터(CO2R6), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬C3-6사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되고;
각각의 R3은, 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-CH2아릴 또는 O-CH2헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 카복실레이트, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알켄일, C1-C8 할로알킨일, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 중 임의의 것은 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 1 내지 5이다.
또한 본 명세서에서는 하기 화학식 III의 화합물이 개시된다:
Figure pct00015
화학식 III
상기 식 중,
X는 C(O), S(O) 또는 SO2이고;
Y는 CH, CR6 또는 N이며;
Z는 CH2, CR6R7 또는 NH이고;
W는 사이아노, C2-C4 알킨 또는 트라이아졸, 테트라졸 또는 옥사졸이고, 이들은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되고;
R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되며;
R2는 아미노, 하이드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), 카복실(-CO2-), 에스터(CO2R6), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬C3-6사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되고;
각각의 R3은, 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-CH2아릴 또는 O-CH2헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 카복실레이트, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알켄일, C1-C8 할로알킨일, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 중 임의의 것은 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 1 내지 5이다.
화학식 I-A 내지 I-L, II, 및 III 중 임의의 것에서, R1, R2, R3, R6 및 R7은 본 명세서에서 추가로 정의된 바와 같을 수 있다.
바람직한 예에서, Y는 CH이다. 다른 예에서, Y는 N이다.
바람직한 예에서, Z는 CH2이다. 다른 예에서, Z는 NH이다.
구체적인 예에서, R1은 C1-C8 알콕실일 수 있다. 다른 예에서, R1은 OtBu일 수 있다. 다른 예에서, R1은 페닐일 수 있다. 추가의 다른 예에서, R1은 아릴로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, (CH2)1-3Ph일 수 있고, 여기서 아릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환된다. 추가의 다른 예에서, R1은 CH2Ph일 수 있다. 다른 예에서, R1은 CH2CH2Ph일 수 있다. 추가의 다른 예에서, R1은 CH2CH2CH2Ph일 수 있다. 추가 예에서, R1은 CH(CH2)Ph 또는 C(CH3)2Ph일 수 있다. 더 추가 예에서, R1은 CH2CH(Ph)2일 수 있다. 다른 예에서, R1은 CH2CH2Ph일 수 있고, 여기서 페닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 치환된다. 추가 예에서, R1은 하나 이상의 할로겐, 메톡실, 에톡실, 프로프옥실, 사이아노 및 CF3으로 치환된 페닐로 치환된 C1-3 알킬이다. 추가 예에서, R1은 다이옥솔로 치환된 페닐로 치환된 C1-3 알킬이다.
추가의 다른 예에서, R1은 아릴로 치환된 C1-3 알켄일, 예를 들어, CH=CHPh일 수 있고, 여기서 아릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환된다. 다른 예에서, R1은 CH=CHPh일 수 있다. 다른 예에서, R1은 CH=CHPh일 수 있고, 여기서 페닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 치환된다. 추가 예에서, R1은 피리딘일 수 있다.
구체적인 예에서, R1은 C1-C8 헤테로알킬, 예컨대, -CH2O-, OCH2-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2CH2O-, OCH2CH2-, -NHCH2CH2-, 및 -CH2CH2NH-일 수 있다.
추가 예에서, R1은 C3-6 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 피롤리딘, 피페라딘, 피페라진일 수 있고, 이것은 하나 이상의 C=O, C1-6 알킬, 및 아릴로 임의로 치환될 수 있다. 일부 예에서, R1은 C(O)CH3으로 치환된 피롤리딘일 수 있다.
구체적인 예에서, R2는 OMe 또는 OH일 수 있다. 다른 예에서, R2는 비치환된 아미노일 수 있다. 다른 예에서, R2는 C1-C6 알킬로 치환된 아미노일 수 있고, 구체적인 예는 NH메틸, NH에틸, NH프로필, 및 NHi-프로필을 포함한다. 다른 예에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 아미노일 수 있고, 구체적인 예는 NH사이클로프로필, NH사이클로부틸, NH사이클로펜틸, 및 NH사이클로헥실을 포함한다. 다른 예에서, R2는 C1-C6 알킬 C3-6사이클로알킬로 치환된 아미노일 수 있고, 구체적인 예는 NHCH2사이클로프로필, NHCH2사이클로부틸, NHCH2사이클로펜틸, 및 NHCH2사이클로헥실을 포함한다.
구체적인 예에서, R3은 수소일 수 있다. 다른 예에서, R3은 OH일 수 있다. 추가 예에서, R3은 O벤질일 수 있다. 구체적인 예에서 R3은 4 위치에 존재한다. 다른 예에서, R3은 2, 3, 5 또는 6 위치에 존재한다.
바람직한 예에서, n은 1이다. 다른 예에서 n은 2, 3, 4 또는 5이다.
또한 하기 화학식 IV를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00016
상기 식 중,
R4는 수소, 할로, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴(융합된 또는 펜던트) 또는 헤테로아릴(융합된 또는 펜던트)이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환된다.
화학식 IV의 구체적인 예에서, R4는 OH, F, Cl, Br 또는 CN이다.
또한 하기 화학식 V를 갖는 화합물이 개시된다.
Figure pct00017
상기 식 중,
R5는 수소, 할로, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴(융합된 또는 펜던트) 또는 헤테로아릴(융합된 또는 펜던트)이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환되고;
R8은 수소, 할로, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴(융합된 또는 펜던트) 또는 헤테로아릴(융합된 또는 펜던트)이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소(예를 들어, 18F, 11C)로 임의로 치환된다.
화학식 V의 구체적인 예에서, R5는 페닐 고리의 3 위치에 존재한다. 구체적인 예에서, R5는 OH, F, Cl, Br 또는 CN이다. 다른 예에서, R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이다. 구체적인 예에서 R5는 융합된 페닐이다. 구체적인 예에서 R5는 페닐이다.
구체적인 예에서, R8은 페닐 고리의 2 위치에 존재한다. 다른 예에서, R8은 페닐 고리의 3 위치에 존재한다. 구체적인 예에서, R8은 하이드록실, F, Cl 또는 Br이다. 구체적인 예에서, R8은 페닐 또는 벤질이다.
방법
본 명세서에는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 추가로 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 제2 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 항암제 또는 항염증제 등을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 방법은 대상체에게 유효량의 이온화 방사선을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
종양 세포를 사멸시키는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다. 방법은 종양 세포를 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 방법은 제2 화합물 또는 조성물(예를 들어, 항암제 또는 항염증제)을 투여하는 단계 또는 유효량의 이온화 방사선을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 본 명세서에서는 종양의 방사선요법 방법이 제공되며, 이 방법은 종양을 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계 및 종양을 유효량의 이온화 방사선으로 조사하는 단계를 포함한다.
또한 환자에서 종양학적 장애를 치료하는 방법이 개시된다. 일 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 조성물이 종양학적 장애를 갖거나 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 개시된 방법은 종양학적 장애의 치료를 필요로 하거나 필요로 할 수 있는 환자를 식별하는 단계를 임의로 포함할 수 있다. 환자는 종양학적 장애를 갖는 인간 또는 다른 포유동물, 예컨대, 영장류(원숭이, 침팬지, 유인원 등), 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말 또는 다른 동물일 수 있다. 종양학적 장애는 항문, 담관, 방광, 골, 골수, 장(결장 및 직장), 유방, 눈, 담낭, 신장, 구강, 후두, 식도, 위, 고환, 자궁 경부, 머리, 목, 난소, 폐, 중피종, 신경내분비, 음경, 피부, 척수, 갑상선, 질, 외음부, 자궁, 간, 근육, 췌장, 전립선, 혈액 세포(림프구 및 다른 면역계 세포), 및 뇌의 암 및/또는 종양을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 치료를 위해 고려되는 구체적인 암은 암종, 카포시 육종, 흑색종, 중피종, 연조직 육종, 췌장 암, 폐암, 백혈병(급성 림프모구성, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성 등), 및 림프종(호지킨 및 비호지킨), 및 다발성 골수종을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 암의 다른 예는 부신피질 암종, 부신피질 암종, 소뇌성상 세포종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 유방암, 버킷 림프종, 카시노이드 종양, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 담낭암, 위(복부)암, 위장 카시노이드 종양, 생식 세포 종양, 신경교종, 모발 세포 백혈병, 두경부 암, 간세포(간)암, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 안내 흑색종, 망막모세포종, 도세포 암종(내분비 췌장), 후두 암, 입술 및 구강암, 간암, 수모세포종, 머켈(Merkel) 세포 암종, 잠재성 균상 식육종이 동반된 편평 경부암(squamous neck cancer), 골수형성이상 증후군, 골수성 백혈병, 비강 및 코곁굴암, 비인두암, 신경모세포종, 비소세포 폐암, 구강암, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 코곁굴 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화성세포종, 송과체모세포종 및 원시신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 콩팥 세포(신장) 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 유잉 육종, 연조직 육종, 시자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 원시신경외배엽 종양, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름스 종양이다.
일부 양상에서, 대상체에게 본 명세서에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물 또는 조성물 및 적어도 1종의 암 면역치료제를 투여함으로써, 대상체에서 종양 또는 종양 전이를 치료하는 방법이 개시된다. 개시된 화합물은 단독으로 또는 암 면역치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 대상체는 종양의 전부 또는 일부를 제거하기 위한 외과 수술 이전에, 외과 수술 동안 또는 외과 수술 이후에 치료 조성물이 제공될 수 있다. 투여는 직접적인 액침; 전신 또는 국지화된 정맥내(i.v.), 복강내(i.p.), 피하(s.c.), 근육내(i.m.) 또는 종양 덩어리 내로의 직접 주사; 및/또는 적절한 제형의 경구 투여에 의해서 달성될 수 있다.
구체적인 예에서, 암의 유형은 폐암이다.
투여
개시된 화합물은 별개의 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 개시된 화합물 중 1종 이상이 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 동일하거나 상이할 수 있다. 적절한 용량은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 인식될 것이다.
본 발명의 화합물에 대한 언급에서 용어 "투여" 및 이의 변형(예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 동물의 시스템 내로 화합물 또는 화합물의 전구약물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 1종 이상의 다른 활성제(예를 들어, 세포독성제 등)와 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 화합물 또는 이의 전구약물 및 다른 작용제의 동시 도입 및 순차적 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
개시된 화합물, 및 이를 함유하는 조성물의 생체내 적용은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 현재 또는 미래에 공지된 임의의 적합한 방법 및 기술에 의해서 달성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 생리학적으로- 또는 약제학적으로-허용 가능한 형태로 제형화되고, 예를 들어, 경구, 코, 직장, 국소 및 비경구 투여 경로를 비롯한 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 비경구는 예컨대, 주사에 의한 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내 투여를 포함한다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 결정될 수 있는 바와 같이 단일 투여 또는 연속식 또는 구분된 간격일 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 또한 리포솜 기술, 서방형 캡슐, 이식 가능한 펌프 및 생분해성 컨테이너를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 전달 방법은 이롭게는 연장된 시간 기간에 걸쳐서 균일한 투여량을 제공할 수 있다. 화합물은 또한 이의 염 유도체 형태 또는 결정질 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 제조하기 위해서 공지된 방법에 따라서 제형화될 수 있다. 제형은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되고 용이하게 입수 가능한 다수의 문헌에 상세하게 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science by E.W. Martin (1995)]은 개시된 방법과 관련하여 사용될 수 있는 제형이 기술되어 있다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물의 효과적인 투여를 가능하게 하기 위해서 화합물의 유효량이 적합한 담체와 조합되도록 제형화될 수 있다. 사용되는 조성물은 또한 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이것은 예를 들어, 고체, 반고체, 및 액체 투여형, 예컨대, 정제, 환제, 분말, 액체 용액 또는 현탁액, 좌약, 주사 가능 및 주입 가능 용액 및 스프레이를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 모드 및 치료 응용에 좌우된다. 조성물은 또한 바람직하게는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 종래의 약제학적으로-허용 가능한 담체 및 희석제를 포함한다. 화합물과 함께 사용하기 위한 담체 또는 희석제의 예는 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, 글리세롤, 알루미나, 전분, 식염수, 및 동등한 담체 및 희석제를 포함한다. 목적하는 치료적 치료를 위한 이러한 투여량의 투여를 제공하기 위해서, 본 명세서에 개시된 조성물은 이롭게는 담체 또는 희석제를 포함하는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 99중량%, 특히, 1 내지 15중량%의 대상 화합물 중 1종 이상의 전체를 포함할 수 있다.
투여에 적합한 제형은 예를 들어, 수성 멸균 주사 용액(이것은 항산화제, 완충액, 박테리아 성장 정지제, 및 제형이 의도된 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있음); 및 수성 및 비수성 멸균 현탁액(이것은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있음)을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 컨테이너, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 전에 주사를 위해서 멸균 액체 담체, 예를 들어, 물의 조건 만이 필요한 동결 건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 정제 등으로부터 제조될 수 있다. 상기에 특별하게 언급된 성분 이외에, 본 명세서에 개시된 조성물은 해당 제형의 유형과 관련하여 관련 기술 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 세포와의 직접 접촉을 통해서 또는 담체 수단에 의해서 세포에 전달될 수 있다. 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 담체 수단은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 리포솜 잔기 내에 조성물을 캡슐화시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 또 다른 수단은 화합물을 표적 세포로 전달하기 위해서 표적화된 단백질 또는 핵산에 부착하는 것을 포함한다. 미국 특허 제6,960,648호 및 미국 특허 공개 제20030032594호 및 제20020120100호에는 또 다른 조성물에 커플링될 수 있고, 조성물이 생물학적 막을 통해서 전좌될 수 있게 하는 아미노산 서열이 개시되어 있다. 미국 특허 공개 제20020035243호에는 또한 세포내 전달을 위해서 세포막을 통해서 생물학적 모이어티를 수송하기 위한 조성물이 기술되어 있다. 화합물은 또한 중합체 내로 혼입될 수 있는데, 이의 예는 두개내 종양을 위한 폴리(D-L 락티드-코-글리콜리드) 중합체; 20:80 몰비의 폴리[비스(p-카복시페녹시) 프로판:세바스산](GLIADEL로 사용되는 바와 같음); 콘드로이틴; 키틴; 및 키토산을 포함한다.
종양학적 장애의 치료를 위해서, 본 명세서에 개시된 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 다른 항종양 물질 또는 항암 물질 및/또는 방사선 및/또는 광역학 요법 및/또는 수술 치료와 조합하여 투여되어 종양을 제거할 수 있다. 이러한 다른 물질 또는 치료는 본 명세서에 개시된 화합물과 동시에 또는 상이한 시기에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 유사분열 저해제 예컨대, 탁솔 또는 빈블라스틴, 알킬화제 예컨대, 사이클로포스파마이드 또는 아이소파마이드, 항대사제, 예컨대, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시유레아, DNA 삽입제, 예컨대, 아드리아마이신 또는 블레오마이신, 토포아이소머라제 저해제, 예컨대, 에토포사이드 또는 캄프토테신, 혈관형성억제제, 예컨대, 앤지오스타틴, 항에스트로겐, 예컨대, 타목시펜 및/또는 다른 항암 약물 또는 항체, 예를 들어, 각각 GLEEVEC(노바티스 파마슈티컬즈 코퍼레이션(Novartis Pharmaceuticals Corporation)) 및 HERCEPTIN(제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)) 등과 조합하여 사용될 수 있다.
다수의 종양 및 암은 종양 또는 암 세포에 존재하는 바이러스 게놈을 갖는다. 예를 들어, 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr Virus: EBV)는 다수의 포유동물 악성종양과 연관된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 단독으로 또는 항암제 또는 항바이러스제, 예컨대, 간시클로비어, 아지도티미딘(AZT), 라미부딘(3TC) 등과 조합으로 사용되어 세포 형질전환을 유발할 수 있는 바이러스로 감염된 환자를 치료하고/거나 세포 내의 바이러스 게놈의 존재와 연관된 종양 또는 암을 갖는 환자를 치료할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 종양학적 질환의 바이러스 기반 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 비소세포 폐암의 치료에서 돌연변이체 단순 포진 바이러스와 함께 사용될 수 있다(Toyoizumi, et al., "Combined therapy with chemotherapeutic agents and herpes simplex virus type IICP34.5 mutant (HSV-1716) in human non-small cell lung cancer," Human Gene Therapy, 1999, 10(18):17).
화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물의 치료적 적용은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 현재 또는 미래에 공지된 임의의 적합한 치료 방법 및 기술에 의해서 달성될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 다른 유용한 화합물 및 조성물의 제조를 위한 출발 물질 또는 중간체로서 사용된다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 해부학상 부위, 예컨대, 원치 않는 세포 성장 부위에, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 불활성 희석제와 조합하여, 국지적으로 투여될 수 있다(예컨대, 종양 부위 또는 양성 피부 성장, 예를 들어, 종양 또는 피부 성장에 주사 또는 국소적으로 도포됨). 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 불활성 희석제 또는 경구 전달을 위한 동화 가능한 식용 담체와 조합하여, 전신으로, 예컨대, 정맥내 또는 경구로 투여될 수 있다. 이것은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 싸여있을 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 환자의 식이의 음식과 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 배합될 수 있고, 소화 가능한 정제, 협측 정제, 트로치정, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 에어로졸 스프레이 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 트로치정, 환제, 캡슐 등은 또한 하기를 함유할 수 있고: 결합제, 예컨대, 트라가칸트검, 아카시아검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 다이칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 및 감미료, 예컨대, 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 착향료, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료가 첨가될 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 그것은 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예컨대, 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 또는 고체 단위 투여형의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미료로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향료, 예컨대, 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용 가능해야 하고, 사용되는 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속 방출형 제제 및 장치 내에 혼입될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 유사체를 비롯한, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 정맥내로, 근육내로, 또는 복강내로 주입 또는 주사에 의해서 투여될 수 있다. 활성제 또는 이의 염의 용액은 임의로 비독성 계면활성제와 혼합된, 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴, 및 이들의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 또는 사용의 일상적인 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해서 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여형은 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있고, 이것은 임의로 리포솜 중에 캡슐화된 멸균 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액의 즉석 제제를 위해서 개작될 수 있다. 최종 투여형은 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되어야 하고, 유체여야 하고, 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유, 비독성 글리세릴 에스터 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해서, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해서 또는 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 임의로, 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티머로살 등에 의해서 제공될 수 있다. 다수의 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 제공될 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를, 필요한 경우 상기에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 필요한 양으로 적절한 용매 중에 혼입하고, 그 다음 멸균 여과시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조인데, 이것은 이미 멸균 여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가적인 목적하는 성분과 활성 성분의 분말을 생성한다.
국소 투여의 경우, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제는 액체 또는 고체로서 적용될 수 있다. 그러나, 이것을 고체 또는 액체일 수 있는 피부과학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 조성물로서 피부에 국소로 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 및 조성물은 악성 또는 양성 성장의 크기를 감소시키기 위해서(그리고 완전한 제거를 포함할 수 있음) 또는 감염 부위를 치료하기 위해서 대상체의 피부에 국소로 적용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제는 성장 또는 감염 부위에 직접 적용될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 및 작용제는 제형, 예컨대, 연고, 크림, 로션, 용액, 팅크 등으로 성장 또는 감염 부위에 적용된다. 피부 병변에 대한 약리학적 물질의 전달을 위한 약물 전달 시스템, 예컨대, 미국 특허 제5,167,649호에 기술된 것이 또한 사용될 수 있다.
유용한 고체 담체는 미분 고체, 예컨대, 탈크, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 화합물이 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로, 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함한다. 아주반트, 예컨대, 향제 및 추가적인 항미생물제가 제공된 용도를 위한 특성을 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키는 데 사용되는 흡수 패드로부터 적용될 수 있거나, 또는 예를 들어, 펌프 유형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 영향을 받은 면적 상에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대, 합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스터, 지방 알코올, 변성 셀룰로스 또는 변성된 미네랄 물질이 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한, 잘 퍼지는 페이스트, 젤, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다. 피부에 화합물을 전달하는 데 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 미국 특허 제4,608,392호; 미국 특허 제4,992,478호; 미국 특허 제4,559,157호; 및 미국 특허 제4,820,508호에 개시되어 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 및 약제학적 조성물의 유용한 투여량은 시험관내 활성도 및 동물 모델에서의 생체내 활성도를 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 투여량을, 인간에 대해서 외삽하기 위한 방법은 관련 기술 분야에 널리 널리 공지되어 있고; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호를 참고하기 바란다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 임의의 양의 화합물을 포함하는, 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해서 개작된 약제학적 조성물이 바람직한 양상을 구성한다. 환자, 특히 인간에 투여되는 용량은 치명적인 독성 없이, 바람직하게는 부작용 또는 이병률의 허용 가능한 수준을 초과 하지 않도록 하면서, 타당한 시간 프레임에 걸쳐서 환자에서 치료적 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 대상체의 상태(건강), 대상체의 체중, 존재하는 경우, 병행 치료의 유형, 치료의 빈도, 치료 비율, 뿐만 아니라 병리학적 병태의 중증도 및 단계를 비롯한, 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것을 인지할 것이다.
종양학적 장애의 치료를 위해서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 및 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 다른 항종양제 또는 항암제 또는 물질(예를 들어, 화학치료제, 면역치료제, 방사선치료제, 세포독성제 등) 및/또는 방사선 요법 및/또는 수술 치료 이전에, 이후에 또는 이것과 조합하여 투여되어 종양을 제거할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물 및 작용제 및 조성물은 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있고, 여기서 환자는 유사분열 저해제 예컨대, 탁솔 또는 빈블라스틴, 알킬화제 예컨대, 사이클로포스파마이드 또는 아이소파마이드, 항대사제, 예컨대, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시유레아, DNA 삽입제, 예컨대, 아드리아마이신 또는 블레오마이신, 토포아이소머라제 저해제, 예컨대, 에토포사이드 또는 캄프토테신, 혈관형성억제제, 예컨대, 앤지오스타틴, 항에스트로겐, 예컨대, 타목시펜 및/또는 다른 항암 약물 또는 항체, 예를 들어, 각각 GLEEVEC(노바티스 파마슈티컬즈 코퍼레이션(Novartis Pharmaceuticals Corporation)) 및 HERCEPTIN(제넨테크, 인크.) 등으로 치료될 것이거나 치료되거나 또는 치료된 적이 있다. 이러한 다른 물질 또는 방사선 치료는 본 명세서에 개시된 화합물과 동시에 또는 상이한 시기에 제공될 수 있다. 다른 적합한 화학치료제의 예는 알트레타민, 블레오마이신, 보르테조밉(VELCADE), 부설판, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파스, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 데카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 제피티닙(IRESSA), 젬시타빈, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙(GLEEVEC), 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 프로카바진, 랄티트렉세드, 스트렙토조신, 테가퍼-우라실, 테모졸로마이드, 타이오테파, 티오구아닌/타이오구아닌, 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 화학치료제는 멜팔란이다. 적합한 면역치료제의 예는 알레투주맙, 세툭시맙(ERBITUX), 겜투주맙, 아이오딘 131 토시투모맙, 리툭시맙, 트라스투주맙(HERCEPTIN)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포독성제는 예를 들어, 방사성 동위원소(예를 들어, I131, I125, Y90, P32 등), 및 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 독소(예를 들어, 리신, 보툴리눔 독소, 안트락스 독소, 아플라톡신, 해파리독(예를 들어, 상자 해파리) 등)를 포함한다. 또한 종양학적 장애를 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 화학치료제, 면역치료제, 방사선치료제 또는 방사선요법 이전에, 이후에 및/또는 그것과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
키트
본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트가 추가로 제공된다. "키트"는 적어도 1종의 시약, 예를 들어, 표 1에 기술된 화합물 중 임의의 하나를 포함하는, 임의의 제품(예를 들어, 패키지 또는 컨테이너)를 의도한다. 키트는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보, 분배 또는 시판될 수 있다. 추가로, 키트는 키트 및 이의 사용 방법을 설명하는 패키지 삽입물을 함유할 수 있다. 키트 시약 중 임의의 것 또는 전부는 이들을 외부 환경으로부터 보호하는 컨테이너, 예컨대, 밀봉된 컨테이너 또는 파우치 내에 제공될 수 있다.
목적하는 치료적 치료를 위한 이러한 투여량의 투여를 제공하기 위해서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 담체 또는 희석제를 포함하는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 45중량%, 특히, 1 내지 15중량%의 화합물 중 1종 이상의 전체를 포함할 수 있다. 예시적으로, 투여되는 활성 성분의 투여량 수준은 동물 (신체) 체중당 정맥내로, 0.01 내지 약 20㎎/㎏; 복강내로, 0.01 내지 약 100㎎/㎏; 피하로, 0.01 내지 약 100㎎/㎏; 근육내로, 0.01 내지 약 100㎎/㎏; 경구로 0.01 내지 약 200㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 내지 100㎎/㎏; 비강내 점적으로, 0.01 내지 약 20㎎/㎏; 및 에어로졸로, 0.01 내지 약 20㎎/㎏일 수 있다.
또한 하나 이상의 컨테이너 내에 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 키트가 개시된다. 개시된 키트는 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 바와 같은 1종 이상의 다른 성분, 부가물 또는 아주반트를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 1종 이상의 항암제, 예컨대, 본 명세서에 기술된 작용제를 포함한다. 일 실시형태에서, 키트는 키트의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법을 설명하는 설명서 또는 포장재를 포함한다. 키트의 컨테이너는 임의의 적합한 물질, 예를 들어, 유리, 플라스틱, 금속 등으로 구성되거나, 임의의 적합한 크기, 형상 또는 구성일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제는 고체, 예컨대, 정제, 환제 또는 분말 형태로 키트 내에 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제는 액체 또는 용액으로서 키트 내에 제공된다. 일 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 액체 또는 용액 형태로 함유하는 앰플 또는 주사기를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 개시된 주제에 따른 방법 및 결과를 설명하기 위해서 하기에 언급된다. 이들 실시예는 본 명세서에 개시된 주제의 모든 양상을 포함하는 것으로 의도되지 않고, 대표적인 방법 및 결과를 설명하도록 의도된다. 이들 실시예는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 본 발명의 등가물 및 변형을 제외하도록 의도되지 않는다.
수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해서 노력하였지만, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 제시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이거나 주변 온도이고, 압력은 대기압이다. 반응 조건, 예를 들어, 성분 농도, 온도, 압력 및 다른 반응 범위 및 기술된 방법으로부터 수득된 생성물 순도 및 수율을 최적화시키는 데 사용될 수 있는 조건의 다수의 변형 및 조합이 존재한다. 임의의 타당하고 일상적인 실험이 이러한 공정 조건을 최적화시키기 위해서 필요할 것이다.
Figure pct00018
OCT4 PPPY 펩타이드의 모방체를 기반으로 하는 일련의 타이로신 유도체를 피페리딘아세트산 코어를 기반으로 제조하였다. 상이한 아미노산과 에스터를 커플링시킴으로써 아마이드의 세트, 예컨대, SR1-082 및 SR1-083을 제조하였다. Boc기의 탈보호는 NH 피페리딘을 제공하고, 이것은 아실화 시 프롤릴 유도체 SR1-086 및 SR1-088을 제공한다.
Figure pct00019
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-083). rt에서 DIEA(0.472㎖, 2.713m㏖) 및 HATU(0.563g, 1.48m㏖)를 무수 DMF(7㎖) 중의 2-(1-Boc-피페리딘-4-일)아세트산(0.300g, 1.233m㏖)의 용액에 첨가하였다. 3분 동안 교반한 후, H-Tyr(bzl)-OH·HCl(0.476g, 1.480m㏖)을 혼합물에 첨가하고, 21시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 검을 EtOAc(30㎖) 중에 용해시켰다. 유기상을 1N HCl(2 × 20㎖), 그 다음 포화 NaHCO3(2 × 20㎖)로 세척하였다. 용리액으로서 EtOAc/헥산(40:60-100:0)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 백색 발포체로서 SR1-083(0.602g, 96%)을 제공하였다. HPLC: >97% [t R = 5.8분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.49-7.30 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (dt, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.06 (dq, J = 13.2, 2.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.05 (qd, J = 14.0, 5.9 Hz, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C29H38N2O6 (M+H)+ 511.2794; m/z C29H38N2O6Na (M+Na)+ 533.2613. HPLC-MS (ESI+): m/z 533.3 [90%, (M+Na)+].
Figure pct00020
메틸 ( S )-2-(2-(1-(아세틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-프로판오에이트(SR1-087). rt에서 HCl(3㎖, 다이옥산 중의 4N)의 용액을 피페리딘 메틸 에스터 SR1-083(0.300g, 0.507m㏖)에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 백색 반고체를 수득하였고, 이어서 이것을 무수 DMF(5㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물에 DIEA(0.307㎖, 1.761m㏖), HATU(0.268g, 0.704m㏖), 및 Ac-Pro-OH(0.110g, 0.704m㏖)를 첨가하였다 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(30㎖) 중에 용해시켰다. 유기상을 1N HCl(2 × 20㎖), 그 다음 포화 NaHCO3(2 × 20㎖)로 세척하였다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:100-10:90)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR1-087을 백색 발포체(0.223g, 69%, 2단계)로서 제공하였다. HPLC: >99% [t R = 18.8분, 물(0.1% TFA 함유) 중의 10에서 95%로의 MeOH, 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.51-7.27 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.19 (bs, 0.5H), 5.84 (bs, 0.5H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.52 (bs, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.56 (bs, 1H), 3.23-2.90 (m, 3H), 2.82-2.32 (m, 3H), 2.13 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.14 (bs, 1H). HRMS (ESI+): m/z C31H39N3O6 (M+H)+ 550.2903; m/z C31H39N3O6Na (M+Na)+ 572.2716. HPLC-MS (ESI+): m/z 550.4 [100%, (M+H)+], 572.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00021
메틸 (2-(1-(아세틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일)아세틸)-L-타이로신에이트(SR1-088). 벤질 에터 메틸 에스터 SR1-087(0.030g, 0.055m㏖)을 MeOH(2.5㎖) 중에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징시켰다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.008g, 0.15g/㏖)을 첨가하고, H2(풍선)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 하에서 20시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 필터층을 MeOH/DCM으로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 SR1-088을 백색 발포체(0.25g, 정량 수율)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.9분, 40% MeOH, 60% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 4.93-4.70 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.19-2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.04-1.75 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 1H), 1.15-0.81 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C24H33N3O6 (M+H)+ 460.2437; m/z C24H33N3O6Na (M+Na)+ 482.2253. HPLC-MS (ESI+): m/z 460.4 [100%, (M+H)+], 919.4 [30%,(2M+H)+].
Figure pct00022
tert -부틸 ( S )-4-(2-((1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-082). 출발 물질로서 H-Phe-OH·HCl(0.300g, 1.233m㏖)을 사용하여 SR1-083과 동일한 방식으로 아마이드 SR1-082(0.491g, 98%)를 제조하였다. HPLC: >97% [t R = 6.9분, 70 % MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.33-7.19 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.16 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14-0.96 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C22H32N2O5Na (M+Na)+ 427.2202; m/z C22H32N2O5K (M+K)+ 443.1946 HPLC-MS (ESI+): m/z 427.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00023
메틸 (2-(1-(아세틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일)아세틸)-L-페닐알라닌에이트(SR1-086). SR1-087을 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 의해서 SR1-082(0.200g, 0.494m㏖)로부터 아마이드 SR1-086(0.106g, 48%, 2단계)을 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 7.8분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 1H), 7.33-7.15 (m, 5H), 4.87 (m, 0.4H), 4.72 (m, 0.6H), 4.51 (m, 1H), 4.28-4.08 (m, 1H), 3.94-3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.34-2.03 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.64 (m, 0.5H), 1.49 (m, 0.5H), 1.41-1.21 (m, 1H), 1.21-0.92 (m, 1H), 0.92-0.74 (m, 1H). HRMS (ESI+): m/z C24H33N3O5 (M+H)+ 444.2488; m/z C24H33N3O5Na (M+Na)+ 466.2301. HPLC-MS (ESI+): m/z 444.2 [100%, (M+H)+], 466.2 [30%, (M+Na)+], 909.4 [45%(2M+Na)+].
피페라진 유도체:
Figure pct00024
PPPY 모방체의 중심 피페리딜 코어를 유도체 SR1-099 및 SR1-100에 도시된 바와 같이, 피페라진으로 대체하였다. SR1-099 및 SR1-100의 합성은 상기 도면에 도시되어 있고, 이것은 4-Boc피페라진-1-아세트산으로부터 출발하며, 먼저 아미노산 유도체로 아마이드를 형성하여 SR1-089 및 SR1-090를 제조한다. Boc 탈보호, Fmoc 프롤릴 유도체로의 그 다음 아실화, 추가로 Fmoc 탈보호 및 아세틸화는 PPPY 모방체 SR1-099 및 SR1-100을 제공하였다. 타이로실 벤질기를 SR1-100에서 SR1-101로의 변형에 나타낸 바와 같이 탈보호시킬 수 있다.
Figure pct00025
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(SR1-090). rt에서 DIEA(0.534㎖, 3.065m㏖), 및 HATU(0.560g, 1.472m㏖)를 무수 DMF(7㎖) 중의 4-N-Boc-피페라진아세트산(0.300g, 1.223m㏖)의 용액에 첨가하고, 3분 동안 교반하였다. H-Tyr(bzl)-OMe·HCl을 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NH4OH(2 × 20㎖) 및 포화 NaHCO3(2 × 20㎖)로 세척하였다. 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:1-100:0)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR1-090을 백색 발포체(0.569g, 91%)로서 제공하였다. HPLC: >98% [t R = 9.6분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.54 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.83 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.30-2.11 (m, 4H). HRMS (ESI+): m/z C28H37N3O6 (M+H)+ 512.2748; m/z C28H37N3O6Na (M+Na)+ 534.2568. HPLC-MS (ESI+): m/z 512.4 [100%, (M+H)+].
Figure pct00026
메틸 ( S )-2-(2-(4-(아세틸-L-프롤릴)피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-프로판오에이트(SR1-100). rt에서 HCl(4㎖, 다이옥산 중의 4N)의 용액을 SR1-090(0.350g, 0.684m㏖)에 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 무수 DMF(2㎖) 중에 용해시키고, DMF(5㎖) 중의 DIEA(0.357㎖, 2.052m㏖), HATU(0.312g, 0.821m㏖), 및 Fmoc-Pro-OH(0.278g, 0.821m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NH4OH(2 × 25㎖) 및 포화 NaHCO3(2 × 25㎖)으로 세척하였다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0%에서 10%로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR1-094(Fmoc-Pro-피페라진아세트산 Tyr(bzl)-OMe)을 백색 발포체(0.452g, 91%)로서 제공하였다. HPLC: >92% [t R = 6.4분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.56 (J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.23 (m, 9H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.30-4.06 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.26-2.02 (m, 4H), 1.76 (m, 4H). HRMS (ESI+): m/z C43H47N4O7 (M+H)+ 731.5639. HPLC-MS (ESI+): m/z 731.4 [100%, (M+H)+].
rt에서 다이에틸아민(0.269㎖, 2.600m㏖)을 THF(5㎖) 중의 SR1-094(380g, 0.519m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 검을 DCM(5㎖) 및 피리딘(0.210㎖, 2.595m㏖) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.245㎖, 2.595)을 첨가하였다 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(5%에서 10%로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR1-100을 백색 발포체(0.052g, 18%)로서 제공하였다. (주석: 조 혼합물은 정제 동안 칼럼에서 부분적으로 고화되었고, 불순물과 함께 함께 공용리된 더 많은 SR1-100이 수득되었다. 순수한 물질 만을 다음 단계에 대해서 취하였다.) 상기 벤질 에터 SR1-100(0.052, 0.094m㏖)을 MeOH(1.5㎖) 중에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징시켰다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.015g, 0.15/m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 H2(풍선)로 퍼징시켰다. 반응물을 20시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(3%에서 12%로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR1-101을 백색 발포체(0.035g, 81%)로서 제공하였다. HPLC: >97% [t R = 12.2분, 물(0.1% TFA 함유) 중의 10에서 95%로의 MeOH, 20분 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 0.3H), 4.70 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 0.7H), 4.49 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.56-3.34 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.89-1.60 (m, 3H). HRMS (ESI+): m/z C23H33N4O6 (M+H)+ 461.2388; m/z C23H32N4O6Na (M+Na)+ 483.2205. HPLC-MS (ESI+): m/z 461.2 [70%, (M+H)+].
Figure pct00027
tert -부틸 ( S )-4-(2-((1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(SR1-089). H-Phe-OMe(0.300g, 1.228m㏖)로부터 SR1-090에 대해서 보고된 동일한 방법에 따라서 SR1-089(0.463g, 93%)를 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 4.3분, 55% MeOH, 45% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 4.59 (ddd, J = 9.4, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.14 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.99-2.75 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). HRMS (ESI+): m/z C21H31N3O5 (M+H)+ 406.2326; m/z C21H31N3O5Na (M+Na)+ 428.2147. HPLC-MS (ESI+): m/z 406.2 [100%, (M+H)+].
SR1-094를 제조하는 데 사용된 방법에 의해서 SR1-089(0.300g, 0.740m㏖)로부터 SR1-093(Fmoc-Pro-피페라진아세트산-Phe-OMe)을 백색 발포체(0.441g, 96%)로서 수득하였다. HPLC: 87% 및 13%(2개의 부분입체이성질체) [t R = 6.4분 & 5.2분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 4H), 4.61 (m, 2H), 4.31-4.01 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.78 (m, 4H). HRMS (ESI+): m/z C36H40N4O6 (M+H)+ 625.3008; m/z C36H40N4O6Na (M+Na)+ 647.2829. HPLC-MS (ESI+): m/z 625.3 [100%, (M+H)+].
Figure pct00028
메틸 (2-(4-(아세틸-L-프롤릴)피페라진-1-일)아세틸)-L-페닐알라닌에이트(SR1-099). SR1-100에 대해서 보고된 동일한 방법에 따라서 SR1-093(0.410g, 0.656m㏖)으로부터 아마이드 SR1-099(0.078g, 27%)를 제조하였다. HPLC: >98% [t R = 13.9분, 물(0.1% TFA 함유) 중의 10에서 95%로의 MeOH, 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 4.89 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 0.3H), 4.72 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 0.7H), 4.61 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.35 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 2.963 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.73 (m, 1H). HRMS (ESI+): m/z C23H32N4O5 (M+H)+ 445.2440; m/z C23H32N4O5Na (M+Na)+ 467.2259. HPLC-MS (ESI+): m/z 445.4 [100%, (M+H)+].
Figure pct00029
PPPY 모방체의 세트를 피페리딘 SR1-109(Boc 유도체 SR1-083의 탈보호에 의해서 제조됨)로부터 제조할 수 있다. 상기 도면에 도시된 바와 같이, 다양한 아실 및 알킬 할라이드로의 알킬화 또는 아실화에 의해서 PPPY 모방체의 세트를 제조하였다. 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 메틸 에스터기를 아마이드로 추가로 변형시키거나 또는 이의 상응하는 카복실산으로 가수분해시킬 수 있다.
Figure pct00030
메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트 염산염(SR1-085). rt에서 HCl(3㎖, 다이옥산 중의 4N)의 용액을 SR1-083(0.300g, 0.587m㏖)에 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 SR2-085(0.262g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.7분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (ddd, J = 10.1, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.32-1.09 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C24H30N2O4 (M+H)+ 411.2270; m/z C24H30N2O4Na (M+Na)+ 433.2089. HPLC-MS (ESI+): m/z 411.3 [100%, (M+H)+].
일반적인 방법 A: SR1-083의 N -말단 변형체의 합성.
아르곤 하에서 아민염 SR1-085(0.055m㏖)을 DCM(1.5㎖) 중에 용해시키고, DIEA/NEt3 또는 피리딘(0.167m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 상응하는 알킬 할라이드 또는 치환된 카보닐 할라이드(0.067m㏖)를 첨가하고, rt에서 14 내지 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 직접 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
Figure pct00031
메틸 ( S )-2-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판오에이트(SR1-116). N-아세틸 유도체 SR1-116(0.025g, 98%)을 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.025g, 0.056m㏖), 아세틸 클로라이드(8㎕, 0.084m㏖) 및 피리딘(13.5㎕, 0.167m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 10.24분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.4, 10.6 Hz 1H), 2.36 (m, 1H), 1.93 (m, 5H), 1.71 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.04-0.63 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C26H32N2O4 (M+H)+ 453.2395; m/z C26H32N2O4Na (M+Na)+ 475.2203. HPLC-MS (ESI+): m/z 453.3 [100%, (M+H)+], 475.3 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00032
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR1-117). N-벤질 유도체 SR1-117(0.026g, 93%)을 일반적인 방법 A를 사용하여 SR1-085(0.025g, 0.056m㏖), 벤질 클로라이드(8㎕, 0.067m㏖) 및 트라이에틸아민(23㎕, 0.167m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >95% [t R = 7.79분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.57 (bs, 1H), 7.49-7.28 (m, 10H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 0.7H), 5.92 (s, 0.3H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (dt, J = 8.0, 6.0 Hz,0.2H), 4.78 (td, J = 7.4, 5.5 Hz,0.8H), 4.28 (bs, 0.4H), 4.06 (bs, 1.6H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 1H). HRMS (ESI+): m/z C31H36N2O4 (M+H)+ 501.2740; m/z C31H36N2O4Na (M+Na)+ 523.2559. HPLC-MS (ESI+): m/z 501.3 [95%, (M+H)+].
Figure pct00033
메틸 ( S )-2-(2-(1-벤조일피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판오에이트(SR1-118). N-벤조일 유도체 SR1-118(0.028g, 97%)을 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.025g, 0.056m㏖), 벤조일 클로라이드(8㎕, 0.067m㏖) 및 트라이에틸아민(23㎕, 0.167m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >95% [t R = 6.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.25 (m, 10H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (bs, 2H), 4.98 (bs, 2H), 4.44 (ddd, J = 10.3, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.82-2.54 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.67-1.16 (m, 2H), 1.07-0.86 (m, 2H). RMS (ESI+): m/z C31H34N2O5 (M+H)+ 515.2544; m/z C31H34N2O5Na (M+Na)+ 537.2353. HPLC-MS (ESI+): m/z 515.3 [95%, (M+H)+], 537.3 [30%, (M+Na)+].
Figure pct00034
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR1-119). N-페닐프로판오일 유도체 SR1-119(0.028g, 92%)를 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.025g, 0.056m㏖), 3-페닐프로피오닐 클로라이드(10㎕, 0.067m㏖) 및 트라이에틸아민(23㎕, 0.167m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >98% [t R = 10.8분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.44-7.35 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.90-4.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.03-2.88 (m, 5H), 2.83-2.47 (m, 4H), 2.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 26.6, 13.2 Hz, 2H), 0.94 (bs, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H39N2O5 (M+H)+ 543.2841; m/z C33H38N2O5Na (M+Na)+ 565.2659. HPLC-MS (ESI+): m/z 543.3 [100%, (M+H)+], 565.4 [50%, (M+Na)+].
Figure pct00035
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-메틸부탄오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR1-121). N-메틸부탄오일 유도체 SR1-121(0.032g, 96%)를 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.025g, 0.056m㏖), 아이소발러릴 클로라이드(11㎕, 0.087m㏖) 및 트라이에틸아민(23㎕, 0.167m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 8.0분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (dt, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.70-4.0 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.90-2.62 (m, 2H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 1.5H), 0.99-0.92 (m, 6.5H). HRMS (ESI+): m/z C29H39N2O5 (M+H)+ 495.2846; m/z C29H38N2O5Na (M+Na)+ 517.2655. HPLC-MS (ESI+): m/z 495.3 [100%, (M+H)+], 517.3 [30%, (M+Na)+].
Figure pct00036
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR1-122). N-페닐아세틸 유도체 SR1-122(0.033g, 87%)를 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.032g, 0.072m㏖), 페닐아세틸 클로라이드(12㎕, 0.093m㏖) 및 트라이에틸아민(30㎕, 0.215m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >98% [t R = 7.9분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.23 (m, 7H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.91-0.61 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36N2O5 (M+H)+ 529.2687; m/z C32H36N2O5Na (M+Na)+ 551.2508. HPLC-MS (ESI+): m/z 529.3 [80%, (M+H)+], 551.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00037
메틸 ( S )-2-(2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판오에이트(SR1-123). N-아크릴로일 유도체 SR1-123(0.030g, 96%)을 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.030g, 0.067m㏖), 아크릴로일 클로라이드(7 uL, 0.087m㏖) 및 트라이에틸아민(28㎕, 0.201m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 4.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.46-7.29 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.49-4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.93-2.54 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.19-1.01 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C27H32N2O5 (M+H)+ 465.2376; m/z C27H32N2O5Na (M+Na)+ 487.2192. HPLC-MS (ESI+): m/z 465.3 [50%, (M+H)+], 487.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00038
벤질 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-130). N-벤질카바메이트 유도체 SR1-130(0.024g, 66%)을 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.030g, 0.067m㏖), 벤질 클로로폼에이트(13㎕, 0.087m㏖) 및 트라이에틸아민(28㎕, 0.201m㏖)으로부터 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 4.4분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.46-7.29 (m, 10H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.11 (m,2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36N2O6 (M+H)+ 545.2645; m/z C32H36N2O6Na (M+Na)+ 567.2462. HPLC-MS (ESI+): m/z 545.4 [60%, (M+H)+], 567.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00039
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR1-110). N-메틸 유도체 SR1-110(0.014g, 49%, N,N'-다이메틸화된 부산물로부터 분리됨)을 일반적인 방법 A를 사용하여, SR1-085(0.030g, 0.067m㏖), 메틸 아이오다이드(2.5eq. 10㎕) 및 K2CO3 (5eq., 0.046g) 및 용매로서의 DMF(1.2㎖)로부터 제조하였다. HPLC: >97% [t R = 11.3분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 3H), 4.43 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C25H32N2O4 (M+H)+ 425.2423; m/z C25H32N2O4Na (M+Na)+ 447.2240. HPLC-MS (ESI+): m/z 425.3 [100%, (M+H)+].
SR1-083의 C -말단 변형체의 합성.
Figure pct00040
tert -부틸 (S)-4-(2-((1-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-136). 암모니아(1.25㎖, 30% 수성 용액)를 MeOH(1.25㎖)와 미리 혼합하고, rt에서 SR1-083(0.050g, 0.098m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(3:97에서 1:9로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR1-136을 백색 고체(0.033g, 68%)로서 제공하였다. HPLC: >99% [t R = 7.4분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 10.6, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H), 2.5 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.24-1.05 (m, 1H), 0.93-0.65 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C28H37N3O5Na (M+Na)+ 518.2611; m/z C28H37N3O5K (M+K)+ 534.2358. HPLC-MS (ESI+): m/z 518.3 [70%, (M+Na)+].
Figure pct00041
(S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-( tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판산(SR1-152). 메틸 에스터 SR1-083(0.025g, 0.049m㏖)을 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 수산화나트륨(2N 수성 용액 0.50㎖, 20eq.)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 수성층을 물(3㎖)로 희석시키고, Et2O(2 × 15㎖)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl(pH 약 3.0으로)로 산성화시키고, 이어서 EtOAc(2 × 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 SR1-152를 백색 반고체(0.024g, 98%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 3H), 4.38 (ddd, J = 10.3, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 10.4 Hz, 1H), 2.67-2.49 (m, 2H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (m, 1H), 0.94-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C28H36N2O6 (M)+ 496.2581; m/z C28H36N2O6Na (M+Na)+ 519.2444. HPLC-MS (ESI+): m/z 519.3 [50%, (M+Na)+], m/z 441.2 [100%, (M-t-Bu+1)]+.
Figure pct00042
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-하이드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-153). 벤질 에터 SR1-083(0.030g, 0.059m㏖)을 MeOH(1.5㎖) 중에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징시켰다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.009g, 0.15g/m㏖)을 혼합물에 첨가하고, H2(풍선)로 퍼징시키고, rt에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과층을 MeOH/DCM으로 헹궜다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 SR1-153(0.025g, 정량 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.0분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.73 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.45-143 (m, 1H, overlap with t-Bu), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 0.99 (s, 2H). HRMS (ESI+): m/z C22H32N2O6Na (M+Na)+ 443.2143; m/z C22H32N2O6K (M+K)+ 459.1878. HPLC-MS (ESI+): m/z 443.3 [90%, (M+Na)+], m/z 365.2 [100%, (M-t-Bu+1)]+.
일반적인 방법 B: SR1-083 C -말단 아마이드 변형체의 합성.
Figure pct00043
메틸 에스터 SR1-083(0.050 내지 0.100g, 0.098 내지 0.196m㏖)을 밀봉된 마이크로파 바이알(2.5㎖ 크기)에 넣고, 선택된 알킬아민(1.0㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 20 내지 36시간 동안 가열시키고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(25㎖) 중에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl(3 × 15㎖)로 세척하고, 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:100에서 10:100으로) 또는 EtOAc/헥산(4:6에서 100:0으로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 하기 C-말단 아마이드화된 생성물을 제공하였다.
Figure pct00044
tert -부틸 ( S )-4-(2-((1-(벤질아미노)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-160). 벤질아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-083(0.050g, 0.097m㏖)으로부터 SR1-160을 백색 발포체(0.046g, 80%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.4분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.1 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.54 (ddd, J = 10.0, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.6, 10.3 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 1H), 0.97-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C35H44N3O5 (M+H)+ 586.3266; m/z C35H43N3O5Na (M+Na)+ 608.3084. HPLC-MS (ESI+): m/z 608.2 [50%, (M+Na)+].
Figure pct00045
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(아이소프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-167). 아이소프로필아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-167을 발포체(0.053g, 50%)로서 수득하고, SR1-083(0.100g, 0.195m㏖)으로부터 출발 물질(0.036g, 36%)을 회수하였다. HPLC: >99% [t R = 4.5분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.45-7.27 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (bs, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 13.7, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.16-1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.93 (s, 1H). HRMS (ESI+): m/z C31H44N3O5 (M+H)+ 538.3275; m/z C31H43N3O5Na (M+Na)+ 560.3093. HPLC-MS (ESI+): m/z 457.4 [40% (M+H)+], m/z 560.4 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00046
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-168). 공용매로서 DMF(1㎖)와 함께 사이클로프로필아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-168을 발포체(0.052g, 50%)로서 수득하였고, SR1-083(0.100g, 0.195m㏖)으로부터 출발 물질(0.014g, 14%)을 회수하였다. HPLC: >99% [t R = 11.2분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 2.71-2.51 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H), 0.44-0.25 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C31H42N3O5 (M+H)+ 536.3112; m/z C31H41N3O5Na (M+Na)+ 558.2939. HPLC-MS (ESI+): m/z 536.4 [100% (M+H)+], m/z 558.4 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00047
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-172). 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-083(0.075g, 0.147m㏖)으로부터 SR1-172를 발포체(0.068g, 84%)로서 수득하였다. HPLC: >95% [t R = 7.9분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11-7.93 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.48 (ddd, J = 10.2, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 3.90-3.69 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 3H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (m, 2H), 0.98-0.80 (m, 1H), 0.78 (m, 0.5H), 0.67-0.57 (m, 0.5H), 0.44-0.33 (m, 2H), 0.20-0.08 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H44N3O5 (M+H)+ 550.3283; m/z C32H43N3O5Na (M+Na)+ 572.3108. HPLC-MS (ESI+): m/z 550.4 [40% (M+H)+], m/z 495.2 [60%, (M-t-Bu+1)+].
Figure pct00048
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(사이클로펜틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-174). 사이클로펜틸아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-083(0.075g, 0.147m㏖)으로부터 SR1-174를 발포체(0.067g, 81%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.8분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.46 (td, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.66-1.43 (m, 5H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.11 (m, 2H), 0.95-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H46N3O5 (M+H)+ 564.3432; m/z C33H45N3O5Na (M+Na)+ 586.3248. HPLC-MS (ESI+): m/z 564.4 [90% (M+H)+], m/z 586.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00049
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-177). 메틸아민의 40% 수성 용액을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-083(0.040g, 0.073m㏖)으로부터 SR1-177을 백색 발포체(0.032g, 80%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.1분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.55 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.4.0- 1.34 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19-1.02 (m, 1H), 0.79 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C29H40N3O5 (M+H)+ 510.2945; m/z C29H39N3O5Na (M+Na)+ 532.2771. HPLC-MS (ESI+): m/z 510.4 [100% (M+H)+], m/z 532.4 [50%, (M+Na)+].
Figure pct00050
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(사이클로부틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-178). 사이클로부틸아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-083(0.040g, 0.073m㏖)으로부터 SR1-178을 발포체(0.068g, 79%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 2.6분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.40 (ddd, J = 10.1, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.21-4.05 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.99-1.68 (m, 4H), 1.58 (m, 3H), 1.44-1. 35 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.28-1.03 (m, 1H), 0.94-0.68 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H44N3O5 (M+H)+ 550.3280; m/z C32H43N3O5Na (M+Na)+ 572.3104. HPLC-MS (ESI+): m/z 550.4 [100% (M+H)+], m/z 572.4 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00051
tert -부틸 ( S )-4-(2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(사이클로헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(SR1-181). 사이클로헥실아민을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라서 SR1-083(0.050g, 0.098m㏖)으로부터 SR1-181을 백색 발포체(0.051g, 93%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.6분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 6.1, 1.6 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (td, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 3.91-3.68 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 6H), 1.37-1.44 (m, 1H), 1.37 (d, 9H), 1.30-0.98 (m, 6H), 0.97-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H48N3O5 (M+H)+ 578.3575; m/z C34H47N3O5Na (M+Na)+ 600.3393. HPLC-MS (ESI+): m/z 578.5 [70% (M+H)+], m/z 600.4 [40%, (M+Na)+].
SR1-119의 C 말단 유사체
Figure pct00052
SR1-119의 C -말단 변형체의 합성.
Figure pct00053
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-022). 메틸 에스터 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖)를 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 수산화나트륨(2N 수성 용액 1.0㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 수성층을 물(3㎖)로 희석시키고, Et2O(2 × 15㎖)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl(pH 약 3.0으로)로 산성화시키고, 이어서 EtOAc(2 × 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4)고, 용매를 증발시켜 SR2-022를 백색 반고체(0.046g, 94%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 6.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 7.28-7.14 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.38 (td, J = 9.3, 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.87-2.62 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.92 (d, 7.2 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 2H), 0.92-0.67 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H37N2O5 (M+H)+ 529.2690; m/z C32H36N2O5Na (M+Na)+ 551.2504. HPLC-MS (ESI+): m/z 529.3 [40% (M+H)+], m/z 551.3 [40%, (M+Na)+], HPLC-MS (ESI-): m/z 527.3 [100% (M-H)-].
Figure pct00054
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판-아마이드(SR2-021). 암모니아(30% 수성 용액, 1.25㎖)를 MeOH(1.25㎖)와 미리 혼합하고, rt에서 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. MeOH/DCM(3:97에서 10:90으로)에 의한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 SR2-021을 백색 고체(0.033g, 69%)로서 제공하였다. HPLC: >99% [t R = 6.2분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 6H), 7.22 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.40 (td, J = 8.6, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.87-0.61 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H38N3O4 (M+H)+ 528.2862; m/z C32H37N3O4Na (M+Na)+ 550.2681. HPLC-MS (ESI+): m/z 528.3 [100% (M+H)+], m/z 550.3 [90%, (M+Na)+].
Figure pct00055
메틸 (2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세틸)-L-타이로신에이트(SR2-014). 벤질 에터 SR2-014(0.020g, 0.037m㏖)를 MeOH(1.5㎖) 중에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징시켰다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.005g, 0.15g/m㏖)을 혼합물에 첨가하고, H2(풍선)로 퍼징시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과층을 MeOH/DCM으로 헹궜다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 SR2-014(0.015g, 90%)를 백색 발포체로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 2.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.27 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.3 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 3.02-2.73 (m, 4H), 2.70-2.20 (m, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.65-1.34 (m, 1H), 1.25 (d, 1H), 0.97-0.73 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C26H33N2O5 (M+H)+ 453.2386; m/z C26H32N2O5Na (M+Na)+ 475,2204. HPLC-MS (ESI+): m/z 453.2 [80% (M+H)+], m/z 475.2 [100%, (M+Na)+], HPLC-MS (ESI-): m/z 451.2 [100% (M-H)-].
일반적인 방법 C: SR1-119의 C -말단 아마이드 변형체의 합성.
메틸 에스터 SR1-119(0.050 내지 0.100g, 0.092 내지 0.184m㏖)를 밀봉된 마이크로파 바이알(2.5㎖)에 넣고, 선택된 알킬아민(1.0㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 20 내지 36시간 동안 가열시키고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(25㎖) 중에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl(3 × 15㎖)로 세척하고, 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:100에서 10:90으로) 또는 EtOAc/헥산(4:6에서 100:0으로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 상응하는 C-말단 아마이드화된 생성물을 제공하였다.
Figure pct00056
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -아이소프로필-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트-아미도)프로판아마이드(SR2-001). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖), 공용매로서의 아이소프로필아민 및 DMF로부터 아마이드 SR2-001을 발포체(0.039g, 74%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.1분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C35H44N3O4 (M+H)+ 570.3337; m/z C35H43N3O4Na (M+Na)+ 592.3151. HPLC-MS (ESI+): m/z 570.4 [100% (M+H)+], m/z 592.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00057
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -사이클로헥실-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-003). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖), 사이클로헥실아민으로부터 아마이드 SR2-003을 백색 발포체(0.048g, 83%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.8분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C38H48N3O4 (M+H)+ 610.3629; m/z C38H47N3O4Na (M+Na)+ 632.3451. HPLC-MS (ESI+): m/z 632.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00058
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -사이클로프로필-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-015). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖), 공용매로서의 사이클로프로필아민 및 DMF로부터 아마이드 SR2-015를 백색 발포체(0.034g, 65%(단리됨))로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 3.0분, 20% MeOH, 80% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17-7.87 (m, 7H), 7.47-7.28 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, J = 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.36 (td, J = 10.4, 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 2.91-2.69 (m, 4H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.40 (m,1H), 1.19 (m, 1H), 0.89-0.66 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.47 (m, 1H), 0.38 (m, 1H), 0.35-0.25 (m, 1H). HRMS (ESI+): m/z C35H42N3O4 (M+H)+ 568.3171; m/z C35H41N3O4Na (M+Na)+ 590.2988. HPLC-MS (ESI+): m/z 568.2 [80% (M+H)+], m/z 590.4 [70%, (M+Na)+].
Figure pct00059
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -사이클로부틸-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-016). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖) 및 사이클로부틸아민으로부터 아마이드 SR2-016을 백색 고체(0.044g, 82%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 11.5분, 20% MeOH, 70% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 6H), 7.29-7.14 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.11 (dtd, J = 14.0, 7.3, 3.2 Hz, 2H), 2.00-1.73 (m, 4H), 1.72-1.51 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.30-1.12 (m, 1H), 0.94-0.64 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H44N3O4 (M+H)+ 582.3327; m/z C36H43N3O4Na (M+Na)+ 604.3144. HPLC-MS (ESI+): m/z 582.4 [70% (M+H)+], m/z 604.3 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00060
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -사이클로펜틸-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-017). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖) 및 사이클로펜틸아민으로부터 아마이드 SR2-017을 백색 고체(0.043g, 80%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.9분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 5H), 7.29-7.14 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 2.79 (m, 4H), 2.71-2.52 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.65-1.32 (m, 7H), 1.25 (m, 2H), 0.78 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C37H46N3O4 (M+H)+ 596.3484; m/z C37H45N3O4Na (M+Na)+ 618.3302. HPLC-MS (ESI+): m/z 596.4 [80% (M+H)+], m/z 618.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00061
( S )- N -벤질-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-018). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖) 및 벤질아민으로부터 아마이드 SR2-018을 백색 발포체(0.046g, 81%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.08 (m, 17H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33-4.17 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.26-1.12 (m, 1H), 0.90-0.62 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C39H44N3O4 (M+H)+ 618.3328; m/z C39H43N3O4Na (M+Na)+ 640.3146. HPLC-MS (ESI+): m/z 618.2 [40% (M+H)+], m/z 640.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00062
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -(사이클로프로필메틸)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-019). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖) 및 사이클로프로판메틸아민으로부터 아마이드 SR2-019를 백색 발포체(0.040g, 75%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.2분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-7.96 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 6H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.94-0.56 (m, 3H), 0.46-0.34 (m, 2H), 0.22-0.05 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H44N3O4 (M+H)+ 582.3317; m/z C36H43N3O4Na (M+Na)+ 604.3139. HPLC-MS (ESI+): m/z 582.4 [90% (M+H)+], m/z 604.48 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00063
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -메틸-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-020). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖) 및 메틸아민(물 중의 40%)으로부터 아마이드 SR2-020을 백색 고체(0.033g, 66%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.7분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 6H), 7.27-7.15 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H, N-메틸기의 주 회전이성질체), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H, N-메틸기의 부 회전이성질체), 2.54-2. 52 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.92-0.62 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H40N3O4 (M+H)+ 542.3015; m/z C33H39N3O4Na (M+Na)+ 564.2834. HPLC-MS (ESI+): m/z 542.2 [90% (M+H)+], m/z 564.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00064
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -아이소프로필-2-(2-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-012). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖), 공용매(1:1)로서의 아이소프로필아민 및 DMF로부터 아마이드 SR2-012를 백색 발포체(0.051g, 96%)로서 수득하였다 HPLC: >98% [t R = 5.7분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C34H42N3O4 (M+H)+ 556.3172; m/z C34H41N3O4Na (M+Na)+ 578.2989. HPLC-MS (ESI+): m/z 556.2 [80% (M+H)+], m/z 578.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00065
(S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-N-사이클로헥실-2-(2-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR1-013). 일반적인 방법 C를 사용하여 SR1-119(0.050g, 0.092m㏖) 및 사이클로헥실아민으로부터 아마이드 SR2-013을 백색 발포체(0.032g, 57%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.1분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C37H46N3O4 (M+H)+ 596.3475; m/z C37H45N3O4Na (M+Na)+ 618.3297. HPLC-MS (ESI+): m/z 596.2 [50% (M+H)+], m/z 618.4 [100%, (M+Na)+].
일반적인 방법 D: SR1-119의 N -말단 변형된 유사체의 합성
Figure pct00066
아민염 SR1-085(0.050g, 0.112m㏖, 1eq.)을 아르곤 하에서 DMF(1.5 내지 2.0㎖) 중에 용해시키고, DIEA(2.0eq.), HATU (1.2eq.), 및 상응하는 프로피온산(1.2eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 걸쭉한 오일을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl(2 × 20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(2 × 20㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:100-10:90)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 상응하는 N-말단 아마이드화된 생성물을 제공하였다.
Figure pct00067
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-004). 3-(4-클로로페닐)프로피온산(0.020g, 0.109m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-004를 백색 발포체(0.037g, 71%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 4.9분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.47-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (dt, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.73-4.44 (m, 1H), 3.84-3.60 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57-2.31 (m, 1H), 2.28-1.87 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.15-0.72 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H38ClN2O5 (M+H)+ 577.2480; m/z C33H37ClN2O5Na (M+Na)+ 599.2297. HPLC-MS (ESI+): m/z 577.2 [40% (M+H)+], m/z 599.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00068
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(2-메톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-006). 3-(2-메톡시페닐)프로피온산(0.024g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-006을 백색 발포체(0.059g, 92%)로서 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 4.9분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.49-7.29 (m, 5H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-6.80 (m, 4H), 5.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.75-4.27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.50 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.00-1.76 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.17-0.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O6 (M+H)+ 573.2949; m/z C34H40N2O6Na (M+Na)+ 595.2767. HPLC-MS (ESI+): m/z 573.2 [80% (M+H)+], m/z 595.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00069
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-에톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-007). 3-(4-에톡시페닐)프로피온산(0.026g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-007을 백색 발포체(0.046g, 72%)로서 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 10.4분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.61 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 4H), 0.95-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C35H42N2O6 (M+H)+ 587.3107; m/z C35H42N2O6Na (M+Na)+ 609.2932. HPLC-MS (ESI+): m/z 587.2 [90% (M+H)+], m/z 609.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00070
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-008). 3-(4-플루오로페닐)프로피온산(0.023g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-008을 백색 발포체(0.059g, 93%)로서 수득하였다. HPLC: >95% [t R = 6.1분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.48-7.30 (m, 5H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (dt, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.78-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.80-3.42 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92-2.74 (m, 1H), 2.65-2.26 (m, 3H), 2.15-1.86 (m, 3H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.15-0.68 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ -117.27 (ddd, J = 14.1, 8.9, 5.4 Hz). HRMS (ESI+): m/z C33H38FN2O5 (M+H)+ 561.2753; m/z C33H37FN2O5Na (M+Na)+ 583.2573. HPLC-MS (ESI+): m/z 561.2 [60% (M+H)+], m/z 583.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00071
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판오일)-피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-009). 3-(4-트라이플루오로페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-009를 백색 발포체(0.066g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.9분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 7.49-7.26 (m, 7H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.45 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 7.5, 4.0 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 13.9, 10.2 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39-1.19 (m, 1H), 0.98-0.70 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.70 (d, J = 3.2 Hz). HRMS (ESI+): m/z C34H38F3N2O5 (M+H)+ 611.2718; m/z C34H37F3N2O5Na (M+Na)+ 633.2537. HPLC-MS (ESI+): m/z 611.2 [70% (M+H)+], m/z 633.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00072
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3-플루오로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-010). 3-(3-플루오로페닐)프로피온산(0.023g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-010을 백색 발포체(0.060g, 95%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 4H), 5.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (dt, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.77-4.36 (m, 1H), 3.86-3.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.12-1.75 (m, 3H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.19-0.78 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ -113.45-113.57 (m). HRMS (ESI+): m/z C33H38FN2O5 (M+H)+ 561.2754; m/z C33H37FN2O5Na (M+Na)+ 583.2581; HPLC-MS (ESI+): m/z 561.2 [50% (M+H)+], m/z 583.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00073
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3,3-다이페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-029). 3-(3,3-다이페닐)프로피온산(0.030g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-029를 백색 발포체(0.063g, 91%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.6분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.39-7.19 (m, 11H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (m,1H), 3.59 (s, 3H), 3.16-3.03 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.58 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.35-1.12 (m, 1H), 0.94-0.55 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C39H43N2O5 (M+H)+ 619.3157; m/z C39H42N2O5Na (M+Na)+ 641.2979; HPLC-MS (ESI+): m/z 619.2 [60% (M+H)+], m/z 641.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00074
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-030). 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-030을 백색 발포체(0.060g, 88%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 6.4분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.43 (td, J = 9.5, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 1H), 1.02-0.62 (m, 2H).HRMS (ESI+): m/z C33H37Cl2N2O5 (M+H)+ 611.2048; m/z C33H36N2O5Na (M+Na)+ 633.1876; HPLC-MS (ESI+): m/z 611.2 [50% (M+H)+], m/z 633.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00075
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-( p -톨릴)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-031). 3-(p-톨릴)프로피온산(0.022g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-031을 백색 발포체(0.054g, 87%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.8분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.24 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.43 (ddd, J = 10.5, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.87-2.64 (m, 5H), 2.51 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.56 (m, 1H), 1.54-1.36 (m, 1H), 1.33-1.17 (m, 1H), 0.93-0.66 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O5 (M+H)+ 557.3002; m/z C34H40N2O5Na (M+Na)+ 579.2825; HPLC-MS (ESI+): m/z 557.2 [60% (M+H)+], m/z 579.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00076
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3-클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-032). 3-(3-클로로페닐)프로피온산(0.025g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여아마이드 SR2-032를 백색 발포체(0.052g, 81%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.9분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.43 (ddd, J = 12.9, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.88-2.69 (m, 5H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80-1.58 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 1H), 0.94-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H38ClN2O5 (M+H)+ 577.2454; m/z C33H37ClN2O5Na (M+Na)+ 599.2274 HPLC-MS (ESI+): m/z 577.2 [50% (M+H)+], m/z 599.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00077
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-033). 3-(4-사이아노페닐)프로피온산(0.024g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-033을 백색 발포체(0.055g, 87%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.1분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.47-7.27 (m, 7H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.96-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H38N3O5 (M+H)+ 568.2793; m/z C34H37N3O5Na (M+Na)+ 590.2618; HPLC-MS (ESI+): m/z 568.2 [50% (M+H)+], m/z 599.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00078
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-034). 3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)프로피온산(0.032g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-034를 백색 발포체(0.052g, 85%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 7.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.25 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.43 (ddd, J = 13.0, 9.8, 5.1 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 4H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84-1.61 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.37-1.17 (m, 1H), 0.93-0.68 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H45N2O8 (M+H)+ 633.3162; m/z C36H44N2O8Na (M+Na)+ 655.2980; HPLC-MS (ESI+): m/z 633.2 [70% (M+H)+], m/z 655.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00079
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-( o -톨릴)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-035). 3-(2-메틸페닐)프로피온산(0.022g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-035를 백색 발포체(0.047g, 74%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 7.9분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 5H), 7.23-7.04 (m, 6H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 1 1H), 5.02 (m, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.2, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 3.5H), 2.75-2.64 (m, 1.5H), 2.54 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.61 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.95-0.65 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O5 (M+H)+ 557.3006; m/z C34H40N2O5Na (M+Na)+ 579.2822; HPLC-MS (ESI+): m/z 557.2 [80% (M+H)+], m/z 579.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00080
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-( m -톨릴)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-036). 3-(3-메틸페닐)프로피온산(0.022g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-036을 백색 발포체(0.046g, 74%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 7.5분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.3, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.89-2.65 (m, 5H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.94-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O5 (M+H)+ 557.3009; m/z C34H40N2O5Na (M+Na)+ 579.2826; HPLC-MS (ESI+): m/z 557.2 [60% (M+H)+], m/z 579.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00081
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-037). 3-(4-메톡시벤질)프로피온산(0.028g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-037을 백색 발포체(0.061g, 91%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.0분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.46-2.25 (m, 1H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.40-1.17 (m, 1H), 1.11-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C35H41N2O7 (M+H)+ 601.2900; m/z C35H40N2O7Na (M+Na)+ 623.2723; HPLC-MS (ESI+): m/z 601.2 [30% (M+H)+], m/z 623.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00082
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-피발로일피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-039). 트라이메틸아세트산(0.014g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-039를 백색 발포체(0.043g, 78%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 8.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.46 (ddd, J = 10.2, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.00-0.72 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C29H39N2O5 (M+H)+ 495.2853; m/z C29H38N2O5Na (M+Na)+ 517.2671; HPLC-MS (ESI+): m/z 495.2 [50% (M+H)+], m/z 517.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00083
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3,3-다이메틸부탄오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-040). tert-부틸아세트산(0.017㎕, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-040을 백색 발포체(0.051g, 90%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 10.1분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H), 1.81-1.64 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 0.95 (s, 4.5H), 0.93 (s, 4.5), 0.93-0.69 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C30H41N2O5 (M+H)+ 509.3016; m/z C30H40N2O5Na (M+Na)+ 531.2839; HPLC-MS (ESI+): m/z 509.4 [40% (M+H)+], m/z 531.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00084
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(( S )-2-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-041). (S)-(+)-2-페닐프로피온산(0.018㎕, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-041을 백색 발포체(0.054g, 89%)로서 수득하였다. HPLC: >99% (88:11 2개의 이성질체 ( S:R )) [t R = 8.2 및 8.8분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 0.6H), 7.51-7.16 (m, 10H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (s, 1.0H), 3.56 (s, 2H), 2.92 (m, 0.7H), 2.88-2.76 (m, 0.3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.24 (d, 6.8 Hz, 1.5H), 1.22 (d, 6.7 Hz, 1.5H), 1.09-0.89 (m, 1H), 0.89-0.54 (m, 0.6H), 0.15--0.07 (m, 0.4H). HRMS (ESI+): m/z C33H39N2O5 (M+H)+ 543.2860; m/z C33H38N2O5Na (M+Na)+ 565.2683; HPLC-MS (ESI+): m/z 543.2 [40% (M+H)+], m/z 565.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00085
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(( R )-2-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)-아세트아미도)프로판오에이트(SR2-056). (R)-(+)-2-페닐프로피온산(0.020g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-056을 백색 발포체(0.052g, 86%)로서 수득하였다. HPLC: >99% (95:4.5 2개의 이성질체 ( R:S )) [t R = 8.6 및 9.0분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.50-7.25 (m, 6H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.94-6.82 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.01-2.63 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 0.5H), 1.23 (m, 3H), 1.19-1.11 (m, 0.5H), 1.10-0.76 (m, 1H), 0.73-0.50 (m, 0.5H), 0.15--0.07 (m, 0.5H). HRMS (ESI+): m/z C33H39N2O5 (M+H)+ 543.2866; m/z C33H38N2O5Na (M+Na)+ 565.2684; HPLC-MS (ESI+): m/z 543.3 [30% (M+H)+], m/z 565.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00086
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판오일)-피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-042). 3-(3-트라이플루오로메틸페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-042를 백색 발포체(0.061g, 91%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 11.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.44-7.24 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.43 (ddd, J = 13.1, 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.91-2.70 (m, 4H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.59 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 1H), 0.97-0.67 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.90. HRMS (ESI+): m/z C34H38F3N2O5 (M+H)+ 611.2739; m/z C34H37F3N2O5Na (M+Na)+ 633.2559; HPLC-MS (ESI+): m/z 611.2 [60% (M+H)+], m/z 633.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00087
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-아이소프로필페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-043). 3-(4-아이소프로필페닐)프로피온산(0.026g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-043을 백색 발포체(0.064g, 98%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 10.5분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.11-7.07 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.85-2.62 (m, 6H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.59 (m, 1H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 6H), 0.93-0.68 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H45N2O5 (M+H)+ 585.3327; m/z C36H44N2O5Na (M+Na)+ 607.3135; HPLC-MS (ESI+): m/z 585.2 [40% (M+H)+], m/z 607.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00088
메틸 ( S )-2-(2-(1-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판오에이트(SR2-044). 3-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)프로피온산(0.026g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-044를 백색 발포체(0.059g, 89%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 7.8분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.0, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (1, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.43 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.88-2.63 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 1H), 0.96-0.67 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H39N2O7 (M+H)+ 587.2755; m/z C34H38N2O7Na (M+Na)+ 609.2575; HPLC-MS (ESI+): m/z 587.4 [40% (M+H)+], m/z 609.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00089
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(2-메틸-2-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-045). 2-메틸-2-페닐프로피온산(0.022g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-045를 백색 발포체(0.058g, 93%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.1분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, at 65 oC) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (ddd, J = 9.6, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.00-3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.20 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.32-1.12 (m, 2H), 0.67 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O5 (M+H)+ 557.3022; m/z C34H40N2O5Na (M+Na)+ 579.2840; HPLC-MS (ESI+): m/z 557.4 [50% (M+H)+], m/z 579.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00090
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(4-페닐부탄오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR2-046). 4-페닐부티르산(0.022g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-046을 백색 발포체(0.058g, 93%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 6.5분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.46 (ddd, J = 10.2, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (ddd, J = 14.0, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 2.92-2.64 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.00-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O5 (M+H)+ 557.3018; m/z C34H40N2O5Na (M+Na)+ 579.2834; HPLC-MS (ESI+): m/z 557.3 [80% (M+H)+], m/z 579.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00091
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-아이소니코틴오일피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-050). 아이소니코틴산(0.016g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-050을 백색 발포체(0.051g, 88%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.4분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 7H), 7.11 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 22.5, 8.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.14-0.84 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C30H34N3O5 (M+H)+ 516.2504; m/z C30H33N3O5Na (M+Na)+ 538.2316; HPLC-MS (ESI+): m/z 516.2 [100% (M+H)+].
Figure pct00092
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(4-(( tert -부톡시카보닐)아미노)벤조일) 피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-051). 4-(Boc-아미노)벤조산(0.032g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-051을 백색 발포체(0.068g, 96%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.7분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 7H), 7.11 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 22.5, 8.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.14-0.84 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H44N3O7 (M+H)+ 630.;3184 m/z C36H43N3O7Na (M+Na)+ 652.3001; HPLC-MS (ESI+): m/z 630.4 [100% (M+H)+], m/z 652.3 [90%, (M+Na)+].
Figure pct00093
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(2-(4-(( tert -부톡시카보닐)아미노)페닐) 아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-052). 4-(Boc-아미노)페닐아세트산(0.034g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-052를 백색 발포체(0.058g, 81%)로서 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 6.0분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 2H), 0.91-0.65 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C37H46N3O7 (M+H)+ 644.3337 m/z C37H45N3O7Na (M+Na)+ 666.3156; HPLC-MS (ESI+): m/z 644.4 [50% (M+H)+], m/z 666.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00094
메틸 ( S )-2-(2-(1-(4-아미노벤조일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-프로판오에이트(SR2-057). SR2-051(0.032g, 0.508m㏖)을 DCM(1㎖) 중에 용해시키고, HCl(다이옥산 중의 4N, 2.0㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(1 × 15㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(1 × 10㎖)으로 세척하였다. 유기층을 EtOAc(1 × 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:100에서 10:90으로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR2-057을 백색 고체(0.026g, 96%)로서 제공하였다. HPLC: >97% [t R = 5.0분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.47 (ddd, J = 10.0, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.15-0.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C31H36N3O5 (M+H)+ 530.2661 m/z C31H35N3O5Na (M+Na)+ 552.2475; HPLC-MS (ESI+): m/z 530.2 [100% (M+H)+], m/z 552.2 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00095
메틸 ( S )-2-(2-(1-(2-(4-아미노페닐)아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)-페닐)프로판오에이트(SR2-058). SR2-057을 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 따라서 SR2-052(0.040g, 0.062m㏖)로부터 아닐린 SR2-058을 백색 고체(0.031g, 92%)로서 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 11.5분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (td, J = 8.39, 4.8 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (bs, 2H), 2.94 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.56 (m, 1H), 1.53-1.36 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.92-0.60 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H38N3O5 (M+H)+ 544.2818 m/z C32H37N3O5Na (M+Na)+ 566.2634; HPLC-MS (ESI+): m/z 544.2 [100% (M+H)+], m/z 566.2 [50%, (M+Na)+].
Figure pct00096
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-106). 3-(3,5-다이클로로페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-106을 백색 발포체(0.066g, 96%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 7.0분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 1H), 0.97-0.65 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H36Cl2N2O5 (M)+ 610.2001; m/z C33H36Cl2N2O5Na (M+Na)+ 633.1889; HPLC-MS (ESI+): m/z 633.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00097
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3-브로모페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-107). 3-(3-브로모페닐)프로피온산(0.031g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-107을 백색 발포체(0.068g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 4.9분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.43 (ddd, J = 13.3, 10.2, 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 0.94-0.68 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H38BrN2O5 (M+H)+ 621.1959; m/z C33H37BrN2O5Na (M+Na)+ 643.1774; HPLC-MS (ESI+): m/z 621.2 [40%, (M+H)+], m/z 643.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00098
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-di플루오로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-109). 3-(3,4-다이플루오로페닐)프로피온산(0.025g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-109를 백색 발포체(0.058g, 90%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 12.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.44 (ddd, J = 10.1, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.95-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H37F2N2O5 (M)+ 578.2592; m/z C33H36F2N2O5Na (M+Na)+ 601.2481; HPLC-MS (ESI+): m/z 579.2 [30%, (M+H)+], m/z 601.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00099
메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-브로모페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-110). 3-(4-브로모페닐)프로피온산(0.031g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-110을 백색 발포체(0.055g, 79%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.4분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.46 (ddd, J = 10.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.37-1.22 (m, 1H), 0.96-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H37BrN2O5 (M+H)+ 621.1951; m/z C33H37BrN2O5Na (M+Na)+ 643.1767; HPLC-MS (ESI+): m/z 622.0 [80%, (M+H)+], m/z 643.2 [100%, (M+Na)+].
일반적인 방법 E: N -말단 설핀아마이드 및 설폰아마이드의 합성
아민 SR1-085(0.050g, 0.112m㏖, 1eq.)을 아르곤 하에서 DCM(1.5 내지 2.0㎖) 중에 용해시켰다. 용액에, 트라이에틸아민(0.336m㏖, 0.047㎖, 3.0 eq) 및 상응하는 설핀일 또는 설포닐 클로라이드(1.2eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 걸쭉한 오일을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl(2 × 15㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:10에서 1:9로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 상응하는 N-말단 설핀일 및 설포닐 생성물을 제공하였다.
Figure pct00100
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR2-075). 피페리딘-3-설포닐클로라이드(0.024g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-075를 백색 발포체(0.045g, 73%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 3.8분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.42 (ddd, J = 10.1, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 1H), 1.13-0.92 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C29H34N3O6S (M+H)+ 552.2173; m/z C29H33N3O6SNa (M+Na)+ 574.1985 HPLC-MS (ESI+): m/z 552.2 [100% (M+H)+], m/z 574.2 [50%, (M+Na)+].
Figure pct00101
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR3-078). 벤젠설포닐 클로라이드(0.017㎕, 0.134m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-078을 백색 발포체(0.060g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.7분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 10.1, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 1.13-0.93 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C30H35N2O6S (M+H)+ 551.2214; m/z C30H34N2O6SNa (M+Na)+ 573.2040 HPLC-MS (ESI+): m/z 551.2 [50% (M+H)+], m/z 573.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00102
메틸 (2 S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-( tert -부틸설핀일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR3-079). tert-부틸설핀일 클로라이드(0.017㎕, 0.134m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-079를 백색 발포체(0.041g, 71%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 7.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 10.1, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 1.13-0.93 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C28H39N2O5S (M+H)+ 515.2585; m/z C28H38N2O5SNa (M+Na)+ 537.2406 HPLC-MS (ESI+): m/z 515.2 [40% (M+H)+], m/z 537.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00103
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(벤질설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR2-082). 알파-톨루엔설포닐 클로라이드(0.026g, 0.134m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-082를 백색 발포체(0.046g, 73%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 7.1분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.27 (m, 10H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.43 (td, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.51-3.23 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.65-2.39 (m, 2H), 1.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.08-0.78 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C31H37N2O6S (M+H)+ 565.2374; m/z C31H36N2O6SNa (M+Na)+ 587.2198 HPLC-MS (ESI+): m/z 587.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00104
메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(펜에틸설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR2-083). 2-페닐에탄설포닐 클로라이드(0.027g, 0.134m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-083을 백색 발포체(0.049g, 76%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 11.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (ddd, J = 10.0, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.14-0.91 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H39N2O6S (M+H)+ 579.2530; m/z C32H38N2O6SNa (M+Na)+ 601.2354 HPLC-MS (ESI+): m/z 601.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00105
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR2-089). 메탄설포닐 클로라이드(0.011㎕, 0.134m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-089를 백색 발포체(0.043g, 79%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 5.9분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (ddd, J = 10.1, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.16-0.97 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C25H33N2O6S (M+H)+ 489.2063; m/z C25H32N2O6SNa (M+Na)+ 511.1879 HPLC-MS (ESI+): m/z 511.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00106
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-((3,4-다이클로로펜에틸)설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-112). 2-(3,4-다이클로로페닐)에탄-1-설포닐 클로라이드(0.037g, 0.134m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 설폰아마이드 SR2-112를 백색 발포체(0.023g, 32%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 6.9분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.23 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.45 (ddd, J = 10.1, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 3H), 2.82-2.64 (m, 3H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (m, 0.5H), 1.57-1.49 (m, 0.5H), 1.40-1.18 (m, 1.5H), 1.10-0.83 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36Cl2N2O6S (M)+ 646.1671; HPLC-MS (ESI+): m/z 669.0 [100%, (M+Na)+].
사이클로헥실아세트산 함유 N -말단 변형체의 합성
Figure pct00107
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-((1r,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노) 사이클로-헥실)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-087). 트랜스-4-(Boc-아미노)사이클로헥산 아세트산(0.400g, 1.554m㏖, 1.2eq.)으로부터 SR1-083을 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 아마이드 SR2-087을 백색 발포체(0.674g, 83%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 10.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.9, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.03 (dd, J = 17.9, 7.6 Hz, 2H), 0.90-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C30H41N2O6 (M+H)+ 525.2958; m/z C30H40N2O6Na (M+Na)+ 547.2784 found 547.2793; HPLC-MS (ESI+): m/z 547.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00108
메틸 ( S )-2-(2- 트랜스 -4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판오에이트 염산염(SR2-088). SR2-087(0.365g, 0.695m㏖)로부터 SR1-087을 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 아민염 SR2-088을 백색 발포체(0.280g, 88%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 10.8분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 2H), 0.98-0.79 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C25H34N2O4 (M+H)+ 425.2447; m/z C25H33N2O4Na (M+Na)+ 447.2288; HPLC-MS (ESI+): m/z 425.2 [100%, (M+H)+].
Figure pct00109
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2- 트랜스 -4-(3-페닐프로판아미도)사이클로헥실)-아세트아미도)프로판오에이트(SR2-090). 3-페닐프로피오닐 클로라이드(0.019㎕, 0.130m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 아마이드 SR2-090을 백색 발포체(0.054g, 90%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 10.9분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (ddd, J = 10.0, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.09-0.93 (m, 2H), 0.94-0.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N2O5 (M+H)+ 557.3013; m/z C34H40N2O5Na (M+Na)+ 579.2831; HPLC-MS (ESI+): m/z 579.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00110
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2- 트랜스 -4-(2-페닐아세트아미도)사이클로헥실)-아세트아미도)프로판오에이트(SR2-091). 페닐아세틸 클로라이드(0.017㎕, 0.130m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 아마이드 SR2-091을 백색 고체(0.042g, 72%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 15.6분, 65% MeOH, 35% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 10.1, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.94 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 7.2, 4.6 Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.15-0.95 (m, 2H), 0.92-0.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H39N2O5 (M+H)+ 543.2863; m/z C33H38N2O5Na (M+Na)+ 565.2677; HPLC-MS (ESI+): m/z 543.4 [60%, (M+H)+], m/z 565.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00111
메틸 ( S )-2-(2- 트랜스 -4-벤즈아미도사이클로헥실)아세트아미도)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-프로판오에이트(SR2-092). 벤질 클로라이드(0.015㎕, 0.130m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 아마이드 SR2-092를 백색 고체(0.051g, 89%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 4.7분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (ddd, J = 10.2, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 2H), 0.98-0.78 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36N2O5 (M+H)+ 529.2698; m/z C32H36N2O5Na (M+Na)+ 551.2514; HPLC-MS (ESI+): m/z 529.8 [70%, (M+H)+], m/z 551.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00112
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2- 트랜스 -4-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판아미도)-사이클로헥실)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-093). 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피온산(0.028g, 0.130m㏖, 1.2eq.)으로부터 SR1-083을 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 아마이드 SR2-093을 백색 고체(0.059g, 87%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 6.2분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 10.0, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.07-0.90 (m, 2H), 0.92-0.73 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H39Cl2N2O5 (M+H)+ 625.2221; m/z C34H38Cl2N2O5Na (M+Na)+ 647.2039; HPLC-MS (ESI+): m/z 647.2 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00113
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2- 트랜스 -4-(3-(4-사이아노페닐)프로판아미도)-사이클로헥실)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-094). 3-(4-사이아노페닐)프로피온산(0.023g, 0.130m㏖, 1.2eq.)으로부터 SR1-083을 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 아마이드 SR2-094를 백색 고체(0.061g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 6.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. ]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.45 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.94-0.77 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C35H40N3O5 (M+H)+ 582.2958; m/z C35H39N3O5Na (M+Na)+ 604.2776; HPLC-MS (ESI+): m/z 582.4 [30%, (M+H)+], m/z 604.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00114
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2- 트랜스 -4-(2-(3,4-다이클로로페닐)아세트아미도)-사이클로헥실)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-100). 3-(3,4-다이클로로페닐)아세트산(0.027g, 0.130m㏖, 1.2eq.)으로부터 SR1-083을 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 아마이드 SR2-100을 백색 고체(0.058g, 88%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 4.9분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (ddd, J = 10.0, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.96 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.19-0.98 (m, 2H), 0.95-0.72 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H36Cl2N2O5 (M)+ 610.1999; m/z C33H36Cl2N2O5Na (M+Na)+ 633.1890; HPLC-MS (ESI+): m/z 633.1 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00115
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2- 트랜스 -4-(2-(4-사이아노페닐)아세트아미도)사이클로헥실)-아세트아미도)프로판오에이트(SR2-108). (4-사이아노페닐)아세트산(0.021g, 0.130m㏖, 1.2eq.)을 사용하여 SR1-083을 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 아마이드 SR2-108을 백색 고체(0.059g, 96%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 10.1, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.16-0.97 (m, 2H), 0.93-0.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H38N3O5 (M+H)+ 568.2802; m/z C34H37N3O5Na (M+Na)+ 590.2620; HPLC-MS (ESI+): m/z 568.2 [100%, (M+H)+], m/z 590.2 [100%, (M+Na)+].
D-타이로신 함유 유사체의 합성
Figure pct00116
메틸 ( R )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-134). 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.) 및 SR2-132(SR1-085와 동일한 방식으로 제조된 SR1-085의 거울상이성질체)로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-134를 백색 발포체(0.140g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 6.4분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C33H37Cl2N2O5 (M+H)+ 611.2081; m/z C33H36Cl2N2O5Na (M+Na)+ 633.1899 found 633.1899; HPLC-MS (ESI+): m/z 633.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00117
메틸 ( R )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR2-135). 3-(4-사이아노페닐)프로피온산(0.024g, 0.134m㏖, 1.2eq.) 및 SR2-132(0.050g, 0.112m㏖)로부터 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-135를 백색 발포체(0.063g, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.46 (ddd, J = 13.2, 10.2, 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H), 0.97-0.68 (m, 2H).
HPLC: >97% [t R = 6.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C34H38N3O5 (M+H)+ 568.2805; m/z C34H37N3O5Na (M+Na)+ 590.2628; HPLC-MS (ESI+): m/z 568.2 [40% (M+H)+], m/z 599.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00118
메틸 ( R )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR3-138). 3-페닐프로피오닐 클로라이드(0.020㎕, 0.134m㏖, 1.2eq.) 및 SR2-132(0.050g, 0.112m㏖)로부터 일반적인 방법 A를 N-페닐프로판오일 유도체 SR3-138(0.059g, 97%)를 사용하여 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 9.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.46 (ddd, J = 12.8, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 4H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.64 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.95-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H38N2O5 (M+H)+ 543.2853; m/z C33H38N2O5Na (M+Na)+ 565.2682. HPLC-MS (ESI+): m/z 543.4 [30%, (M+H)+], 565.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00119
( R )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-148). SR2-022를 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 의해서 메틸 에스터 SR3-138(27.0㎎)로부터 백색 발포체로서 단리된 카복실산 SR2-148(25.0㎎, 95%)을 제조하였다. HPLC: >98% [t R = 4.4분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.7, 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.3, 3.6 Hz, 1H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.64 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.93-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H37N2O5 (M+H)+ 529.2698; m/z C32H36N2O5Na (M+Na)+ 551.2514. HPLC-MS (ESI+): m/z 529.2 [80% (M+H)+], m/z 551.2 [100%, (M+Na)+], HPLC-MS (ESI-): m/z 527.3 [100% (M-H)-].
Tyr(OMe) 함유 유도체의 합성
Figure pct00120
메틸 ( S )-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판오에이트(SR2-136). 메틸 (S)-3-(4-메톡시페닐)-2-(2-(피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트의 HCl 염(0.100g, 0.269m㏖) 및 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피온산(0.071g, 0.323m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-136을 백색 발포체(0.140g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >94% [t R = 6.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.71 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 1H), 0.97-0.66 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C27H33Cl2N2O5 (M+H)+ 535.1757; m/z C27H32Cl2N2O5Na (M+Na)+ 557.1582; HPLC-MS (ESI+): m/z 535.2 [30% (M+H)+], m/z 557.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00121
메틸 ( S )-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3-(4-메톡시-페닐)프로판오에이트(SR2-137). 메틸 (S)-3-(4-메톡시페닐)-2-(2-(피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트의 HCl 염(0.100g, 0.269m㏖) 및 3-(4-사이아노페닐)프로피온산(0.071g, 0.323m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-136을 백색 발포체(0.140g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.7분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.77 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.99-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C28H34N3O5 (M+H)+ 492.2494; m/z C28H33N3O5Na (M+Na)+ 514.2317; HPLC-MS (ESI+): m/z 492.2 [80% (M+H)+], m/z 514.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00122
메틸 ( S )-3-(4-메톡시페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판오에이트(SR2-139). 메틸 (S)-3-(4-메톡시페닐)-2-(2-(피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트의 HCl 염(0.100g, 0.269m㏖) 및 3-페닐프로피오닐 클로라이드(0.048㎕, 0.323m㏖, 1.2eq.)로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-139를 백색 발포체(0.101g, 81%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.7분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.18 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.45 (ddd, J = 12.7, 9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 4H), 2.57 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 1H), 0.95-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C27H35N2O5 (M+H)+ 467.2536; m/z C27H34N2O5Na (M+Na)+ 489.2362; HPLC-MS (ESI+): m/z 467.2 [50% (M+H)+], m/z 489.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00123
( S )-3-(4-메톡시페닐)-2-(2-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-149). 메틸 에스터 SR2-139(0.050g, 0.107m㏖)로부터 SR2-022를 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 따라서 카복실산 SR2-149(0.048g, 98%)를 제조하였다. HPLC: >99% [t R = 3.7분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.71 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.00 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.56 (td, J = 7.5, 3.0 Hz, 2H), 2.47-2.33 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.94-0.69 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C26H33N2O5 (M+H)+ 453.2383; m/z C26H32N2O5Na (M+Na)+ 475.2207; HPLC-MS (ESI+): m/z 453.2 [50% (M+H)+], m/z 475.2 [100%, (M+Na)+].
유레아 유도체의 합성
Figure pct00124
Figure pct00125
tert -부틸 ( S )-4-(3-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)유레이도)피페리딘-1-카복실레이트(SR2-127). 아민염 H-Tyr(OBn)OMe·HCl(6.215m㏖, 2.00g)을 THF(40㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트라이에틸아민(28.645m㏖, 2.60㎖) 및 4-나이트로페닐클로로폼에이트(9.323m㏖, 1.879g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(30㎖) 중에 용해시켰다. 유기층을 물(2 × 20㎖)로 세척하고, 증발시켜 SR2-126을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. SR2-126을 DMF(20㎖) 중에 용해시키고, 1-Boc-4-아미노피페리딘(9.322m㏖, 1.867g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(50㎖) 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl(3 × 25㎖)로 세척하였다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0에서 10%로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR2-127을 백색 발포체(1.953g, 61%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.35 (td, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.21-1.06 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C28H38N3O6 (M+H)+ 512.2745; m/z C28H37N3O6Na (M+Na)+ 534.2567; HPLC-MS (ESI+): m/z 512.3 [60% (M+H)+], m/z 534.3 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00126
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(피페리딘-4-일)유레이도)프로판오에이트 염산염(SR2-140). N-Boc-피페리딘 SR2-127(0.603m㏖, 0.309g)을 4N HCl/다이옥산(3.5㎖) 중에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 SR2-140을 백색 고체(0.267g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00127
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)유레이도)프로판오에이트(SR2-141). 아민염 SR2-140(0.050g, 0.112m㏖) 및 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-141을 백색 발포체(0.048g, 66%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 6.0분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.35 (td, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.86-2.72 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36Cl2N3O5 (M+H)+ 612.2024; m/z C32H35Cl2N3O5Na (M+Na)+ 634.1849; HPLC-MS (ESI+): m/z 634.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00128
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)유레이도)-프로판오에이트(SR2-142). 아민염 SR2-140(0.050g, 0.112m㏖) 및 3-(4-사이아노페닐)프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR2-142를 백색 발포체(0.049g, 77%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.4분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.39 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.35 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.06 (td, J = 14.6, 3.7 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.24-1.02 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H37N4O5 (M+H)+ 569.2757; m/z C32H36N4O5Na (M+Na)+ 591.2577; HPLC-MS (ESI+): m/z 569.2 [30%, (M+H)+]; m/z 591.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00129
메틸 ( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)유레이도)-프로판오에이트(SR2-143). 아민염 SR2-140(0.050g, 0.112m㏖) 및 3-페닐프로피온산(0.029g, 0.134m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D에 따라서 아마이드 SR2-143을 백색 발포체(0.048g, 79%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.7분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 14.3, 10.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.22-0.97 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H38N3O5 (M+H)+ 544.2814; m/z C32H37N3O5Na (M+Na)+ 566.2633; HPLC-MS (ESI+): m/z 544.2 [30%, (M+H)+]; m/z 566.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00130
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(1-(3-페닐프로판오일)피페리딘-4-일)유레이도)프로판산(SR2-147). SR2-022의 합성에 대해서 보고된 방법에 따라서 SR2-143으로부터 카복실산 SR2-147을 백색 발포체(0.031g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 5H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89-3.69 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 5H), 2.60 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.25-1.08 (m, 2H). HPLC: >96% [t R = 4.9분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C31H36N3O5 (M+H)+ 530.2648; m/z C31H35N3O5Na (M+Na)+ 552.2480; HPLC-MS (ESI+): m/z 530.2 [30%, (M+H)+]; m/z 552.2 [40%, (M+Na)+].
Figure pct00131
메틸 (2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세틸)-L-타이로신에이트(SR2-150). 벤질 에터 SR2-142(0.019g, 0.033m㏖)로부터 SR2-014를 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 페놀 SR2-150을 백색 발포체(0.014g, 87%)로서 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 4.6분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97-2.81 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.98-0.73 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C27H32N3O5 (M+H)+ 478.2343; m/z C27H31N3O5Na (M+Na)+ 500.2161; HPLC-MS (ESI-): m/z 476.2 [100%, (M-H)-]; m/z 500.2 [20%, (M+Na)+].
Figure pct00132
메틸 (2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세틸)-L-타이로신에이트(SR2-151). 벤질 에터 SR2-030(0.019g, 0.033m㏖)으로부터 SR2-014를 제조하는 데 사용된 방법에 따라서 페놀 SR2-151을 백색 발포체(0.011g, 98%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 9.5분, 40% MeOH, 60% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97-2.67 (m, 6H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 0.96-0.75 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C26H31Cl2N2O5 (M+H)+ 521.1612; m/z C26H30Cl2N2O5Na (M+Na)+ 543.1429; HPLC-MS (ESI+): m/z 521.4 [40%, (M+H)-]; m/z 543.0 [100%, (M+Na)+].
C -말단 카복실산 유도체의 합성
일반적인 방법 F: C -말단 메틸 에스터의 가수분해: 선택된 메틸 에스터 유도체(0.020 내지 0.050g, 0.045 내지 0.092m㏖)를 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 수성 2N NaOH(1.0㎖, 20m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 수성층을 물(3㎖)로 희석시키고, Et2O(2 × 15㎖)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl(pH 약 3.0)로 산성화시키고, 이어서 EtOAc(2 × 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 증발시켜 상응하는 카복실산 유도체를 백색 반고체 또는 발포체(92 내지 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00133
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-118). 메틸 에스터 SR1-122(0.024g, 0.045m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 카복실산 SR2-118을 백색 발포체(0.023g, 99%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 5.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 7.5, 2.3 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.97 (ddd, J = 13.9, 4.6, 2.0 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.90-0.63 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C31H35N2O5 (M+H)+ 515.2533; m/z C31H34N2O5Na (M+Na)+ 537.2349; HPLC-MS (ESI+): m/z 515.2 [80%, (M+H)-]; m/z 537.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00134
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-113). 메틸 에스터 SR2-030(0.030g, 0.049m㏖)으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 백색 발포체(0.028g, 96%)로서 카복실산 SR2-113을 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 11.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.97-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H35Cl2N2O5 (M+H)+ 597.1909; m/z C32H34Cl2N2O5Na (M+Na)+ 619.1734; HPLC-MS (ESI+): m/z 619.2 [60%, (M+Na)+].
Figure pct00135
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-114). 메틸 에스터 SR2-033(0.023g, 0.041m㏖)으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 카복실산 SR2-114를 백색 발포체(0.022g, 98%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 5.9분, 65% MeOH, 35% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50-7.23 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H), 0.98-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H36N3O5 (M+H)+ 554.2648; m/z C33H35N3O5Na (M+Na)+ 576.2463; HPLC-MS (ESI+): m/z 554.2 [50%, (M+H)+]; m/z 576.2 [60%, (M+Na)+].
Figure pct00136
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3,3-다이페닐프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판산(SR2-115). 메틸 에스터 SR2-029(0.053g, 0.086m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 백색 발포체(0.051g, 98%)로서 카복실산 SR2-115를 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 6.0분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56 (bs, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 8H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 20.1, 7.7 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 14.0, 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.35-2.19 (m, 1H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 1H), 1.26-1.09 (m, 1H), 0.83-0.52 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C38H41N2O5 (M+H)+ 605.3005; m/z C38H40N2O5Na (M+Na)+ 627.2827; HPLC-MS (ESI+): m/z 605.2 [80%, (M+H)+]; m/z 627.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00137
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3-클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-116). 메틸 에스터 SR2-032(0.030g, 0.052m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 카복실산 SR2-116을 백색 발포체(0.027g, 92%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 3.1분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.87-2.66 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.44-2.19 (m, 2H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 1H), 0.98-0.64 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36ClN2O5 (M+H)+ 563.2298; m/z C32H35ClN2O5Na (M+Na)+ 585.2135; HPLC-MS (ESI+): m/z 563.2 [40%, (M+H)+]; m/z 585.2 [70%, (M+Na)+].
Figure pct00138
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3-플루오로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-117). 메틸 에스터 SR2-010(0.051g, 0.091m㏖)으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 백색 발포체(0.049g, 98%)로서 카복실산 SR2-117을 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 7.8분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.39 (td, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.46-2.23 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.36-1.07 (m, 1H), 0.96-0.63 (m, 2H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -113.91 (d, J = 8.9 Hz). HRMS (ESI+): m/z C32H35FN2O5 (M+H)+ 547.2597; m/z C32H35FN2O5Na (M+Na)+ 569.2421; HPLC-MS (ESI+): m/z 547.3 [80%, (M+H)+]; m/z 569.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00139
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-119). 메틸 에스터 SR2-004(0.020g, 0.035m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 백색 발포체(0.019g, 98%)로서 카복실산 SR2-119를 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 6.6분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (bs, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.86-2.65 (m, 4H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.95-0.66 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H36ClN2O5 (M+H)+ 563.2297; m/z C32H35ClN2O5Na (M+Na)+ 585.2125; HPLC-MS (ESI+): m/z 563.2 [80%, (M+H)+]; m/z 585.2 [80%, (M+Na)+].
Figure pct00140
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-120). 메틸 에스터 SR2-008(0.048g, 0.085m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 카복실산 SR2-120을 백색 발포체(0.046g, 98%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 8.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.43-2.20 (m, 2H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 1H), 0.95-0.59 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H35FN2O5 (M+H)+ 547.2599; m/z C32H35FN2O5Na (M+Na)+ 569.2410; HPLC-MS (ESI+): m/z 547.3 [60%, (M+H)+]; m/z 569.2 [70%, (M+Na)+].
Figure pct00141
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-( o -톨릴)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)-프로판산(SR2-121). 메틸 에스터 SR2-035(0.025g, 0.045m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 백색 발포체(0.024g, 99%)로서 카복실산 SR2-121을 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 10.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.24 (m, 5H), 7.16-7.00 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.88-2.58 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.91-0.69 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H39N2O5 (M+H)+ 543.2845; m/z C33H38N2O5Na (M+Na)+ 565.2660; HPLC-MS (ESI+): m/z 543.2 [100%, (M+H)+]; m/z 565.3 [90%, (M+Na)+].
Figure pct00142
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-에톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR2-122). 메틸 에스터 SR2-007(0.045g, 0.078m㏖)로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 카복실산 SR2-122를 백색 발포체(0.044g, 97%)로서 수득하였다. HPLC: >95% [t R = 6.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.25 (m, 5H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83-3.66 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.03-0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H40N2O6 (M+H)+ 573.2957; m/z C34H40N2O6Na (M+Na)+ 595.2770; HPLC-MS (ESI+): m/z 573.2 [95%, (M+H)+]; m/z 595.2 [100%, (M+Na)+].
C -말단 아마이드 유도체의 합성:
Figure pct00143
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)- N -아이소프로필프로판아마이드(SR2-153). 메틸 에스터 SR2-030(0.040g, 0.065m㏖)으로부터 일반적인 방법 B를 사용함으로써 아마이드 SR2-153을 백색 발포체(0.026g, 63%)로서 수득하였다. HPLC: >95% [t R = 12.9분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 7.16 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 4H), 2.53 (m, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7, 3H), 0.88-0.48 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C35H42Cl2N3O4 (M+H)+ 638.2543; m/z C35H41Cl2N3O4Na (M+Na)+ 660.2363; HPLC-MS (ESI+): m/z 639.2 [30%, (M+H)+].
Figure pct00144
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)- N -(사이클로프로필메틸)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판아마이드(SR2-154).
메틸 에스터 SR2-030(0.020g, 0.032m㏖)으로부터 일반적인 방법 B를 사용함으로써 백색 발포체(0.017g, 80%)로서 SR2-154를 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 8.3분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04-7.94 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.22 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 1H), 0.97-0.65 (m, 3H), 0.37 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 0.16-0.09 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H42Cl2N3O4 (M+H)+ 650.2554; m/z C36H41Cl2N3O4Na (M+Na)+ 672.2373; HPLC-MS (ESI+): m/z 650.2 [30%, (M+H)+].
Figure pct00145
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)- N -아이소프로필프로판아마이드(SR2-155). 메틸 에스터 SR2-033(0.040g, 0.070m㏖)으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 백색 발포체(0.021g, 51%)로서 아마이드 SR2-155를 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 7.0분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.87-3.64 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93-0.67 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H43N4O4 (M+H)+ 595.3277; m/z C36H42N4O4Na (M+Na)+ 617.3101; HPLC-MS (ESI+): m/z 595.4 [60%, (M+H)+]; m/z 617.4 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00146
( S )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아미도)- N -(사이클로프로필메틸)프로판아마이드(SR2-156). 메틸 에스터 SR2-033(0.040g, 0.070m㏖)으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 백색 발포체(0.026g, 68%)로서 아마이드 SR2-156을 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 4.5분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05-7.96 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.27 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 6H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 1H), 0.96-0.65 (m, 3H), 0.37 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C37H43N4O4 (M+H)+ 607.3286; m/z C37H42N4O4Na (M+Na)+ 629.3106; HPLC-MS (ESI+): m/z 607.2 [70%, (M+H)+]; m/z 629.2 [50%, (M+Na)+].
C -말단 옥사졸 유도체의 합성
Figure pct00147
아미노산으로부터 유래된 옥사졸로부터 일련의 C-말단 옥사졸을 제조하였다. 예를 상기 도면에 도시한다. Boc-Tyr(OBn))Su와 프로파길아민의 반응은 프로파길 아마이드 SR2-160을 제공하였다. 프로파길 아마이드의 금(III) 촉매작용 고리화(Hashmi, A.S.K., et al., Org Lett. 2004 6(23):4391-4394)는 옥사졸 SR2-162를 제공하였다. 아민 SR2-162은 하기에 예시된 바와 같은 아실피페리딘 PPP 대용품으로의 아실화를 위한 중요한 빌딩 블록으로서 작용한다.
Figure pct00148
tert -부틸 ( S )-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-옥소-1-(프로프-2-인-1-일아미노)프로판-2-일)-카바메이트(SR2-160). 석신이미드 에스터 Boc-Tyr(OBn)OSu(1.00g, 2.134m㏖)를 아르곤 하에서 실온에서 무수 THF(20㎖) 중에 용해시켰다. 프로파길아민(0.136㎖, 2.134m㏖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc(50㎖) 중에 재용해시켰다. 그 다음 이 용액을 1N HCl(2 × 25㎖) 및 포화 NaHCO3(2 × 25㎖)으로 세척하고, 농축시켜 프로파길아마이드 SR2-160을 백색 고체(0.851g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (td, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). HRMS (ESI+): m/z C24H29N2O4 (M+H)+ 409.2132; m/z C24H28N2O4Na (M+Na)+ 431.1953; HPLC-MS (ESI+): m/z 431.2 [100%, (M+Na)+]; m/z 839.2 [30%,(2M+Na)+].
Figure pct00149
tert -부틸 ( S )-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)카바메이트(SR2-162). 프로파길아마이드 SR2-160(0.200g, 0.489m㏖)을 아르곤 하에서 아세토나이트릴(3.5㎖) 중에 용해시키고 및 금(III) 클로라이드(0.015g, 0.049m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과층을 EtOAc로 헹궜다. 합한 여과액을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:9에서 2:8로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR2-162를 백색 고체(0.096g, 50%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (dt, J = 6.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.78 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). HRMS (ESI+): m/z C24H29N2O4 (M+H)+ 409.2134; m/z C24H28N2O4Na (M+Na)+ 431.1945; HPLC-MS (ESI+): m/z 409.3 [70%, (M+H)+]; m/z 431.2 [100%, (M+Na)+].
( S )-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(5-메틸옥사졸-2-일)에탄-1-아민 염산염(SR2-171). SR1-085를 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 의해서 SR2-162(0.083g, 0.203m㏖)로부터 백색 반고체로서 아민염 SR2-171(70㎎, 정량 수율)을 수득하였다. 아민염 SR2-171을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00151
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)-2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)-프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR2-176). SR2-171(0.023g, 0.067m㏖) 및 3-(3,4-다이클로로페닐)프로피온산(0.028g, 0.080m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 옥사졸 SR2-176을 백색 발포체(0.024g, 57%)로서 수득하였다. HPLC: >94% [t R = 7.1분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.94 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.97-0.67 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C35H38Cl2N3O4 (M+H)+ ; 634.2235; m/z C35H37Cl2N3O4Na (M+Na)+에 대한 계산치 656.2050 ; HPLC-MS (ESI+): m/z 634.2 [40%, (M+H)+].
Figure pct00152
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)-2-(1-(3-(4-사이아노페닐)-프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR2-177). SR2-171(0.023g, 0.067m㏖) 및 3-(4-사이아노페닐)프로피온산(0.024g, 0.080m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 옥사졸 SR2-177을 백색 발포체(0.023g, 59%)로서 수득하였다. HPLC: >95% [t R = 4.4분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. ]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (dd, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.32 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.99-2.75 (m, 4H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.94 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 2H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 1H), 0.97-0.65 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C36H39N4O4 (M+H)+ ; 591.2961; m/z C36H38N4O4Na (M+Na)+ 613.2786 ; HPLC-MS (ESI+): m/z 591.2 [100%, (M+H)+]; m/z 613.2 [30%, (M+Na)+].
Figure pct00153
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)-2-(1-(3-(4-에톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR2-178). SR2-171(0.023g, 0.067m㏖) 및 3-(4-에톡시페닐)프로피온산(0.026g, 0.080m㏖, 1.2eq.)으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 옥사졸 SR2-178을 백색 발포체(0.028g, 70%)로서 수득하였다. HPLC: >96% [t R = 7.9분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.32 (dt, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.30 (td, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 0.93-0.67 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C37H44N3O5 (M+H)+ ; 610.3280; m/z C37H43N3O5Na (M+Na)+ 632.3096 ; HPLC-MS (ESI+): m/z 610.2 [90%, (M+H)+]; m/z 632.2 [40%, (M+Na)+].
테트라졸 유사체의 합성
Figure pct00154
상기 도면에 실시예에 의해서 나타낸 바와 같이 일련의 C-말단 테트라졸 유도체를 아미노산 유도체로부터의 나이트릴로부터 제조하였다. N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ) 및 중탄산암모늄으로의 처리에 의해서 아마이드 SR2-161을 Fmoc-Tyr(Bzl)OH로부터 제조하고(Nozaki, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61:2647-2648), 그 다음 트리플산 무수물 탈수에 의해서(Sureshbabu, V.V., Tetrahedron Lett., 2007, 48:7038-7041) 나이트릴 SR2-165를 제공하였다. Fmoc기의 제거는 아민 SR3-018을 제공하였고, 그 다음 이것을 치환된 페닐프로피오닐피페리딘아세트산 유도체로 아실화시켜 C-말단 나이트릴기를 갖는 PPPY를 제공하였다. 이러한 나이트릴을 사용한 테트라졸 SR2-173 형성은 샤플리스(Sharpless)(소듐 아자이드 및 브로민화아연)에 의해서 발생된 조건에 의해서 달성되어(Demko D.P., Org Lett., 2002, 4, 2525-2527) C-말단 테트라졸기를 갖는 표적 PPPY 모방체를 제공한다.
Figure pct00155
(9H-플루오렌-9-일)메틸 ( S )-(1-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(SR2-161) * . 아미노산 Fmoc-Tyr(Bzl)-OH(1.00g, 2.026m㏖)를 아르곤 하에서 실온에서 CHCl3(10㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ)(0.551g, 2.228m㏖) 및 중탄산암모늄(0.480g, 6.078m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 백색 고체를 EtOAc(50㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 물(30㎖), 그 다음 포화 NaHCO3(30㎖)으로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 SR2-161을 백색 고체(0.937g, 95%)로서 수득하였다. HPLC-MS (ESI+): m/z 493.2 [30%, (M+H)+]; m/z 515.2 [90%, (M+Na)+].
*- 문헌[Bull. Chem. Soc., Jpn, 1988, 61, 2647]에 보고됨.
Figure pct00156
(9H-플루오렌-9-일)메틸 ( S )-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-사이아노에틸)카바메이트(SR2-165). 아마이드 SR2-161(0.990g, 2.012m㏖)을 아르곤 하에서 피리딘(6㎖) 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.508㎖, 3.018m㏖)을 혼합물에 적가하고, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물(1㎖)로 반응정지시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 10% 수성 KHSO4(1 × 30㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:100에서 10:90로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR2-165를 백색 고체(0.848g, 89%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 7.50-7.36 (m, 6H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.07-2.93 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 497.2 [100%, (M+Na)+].
Figure pct00157
( S )-2-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판나이트릴(SR3-018). 다이에틸아민(1.0㎖)을 DCM(2.5㎖) 중의 나이트릴 SR2-165(0.201g, 0.421m㏖)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 용리액으로서 MeOH/DCM(0:10-10:90)을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 SR3-018을 백색 고체(0.081g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 0H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 0H), 2.80 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 253.2 [100%, (M+H)+]; m/z 505.3 [30%,(2M+H)+].
Figure pct00158
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-사이아노에틸)-2-(1-(3-(4-에톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR3-020). 2-(1-(3-(4-에톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트산(0.059g, 0.186m㏖)을 DMF(2㎖) 중에 용해시키고, HATU(0.071g, 0.185m㏖) 및 DIEA(0.081㎖, 0.465m㏖)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, SR3-018(0.054g, 0.186m㏖)을 혼합물에 첨가하고, 12시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 걸쭉한 오일을 EtOAc(30㎖) 중에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl(2 × 20㎖) 및 포화 NaHCO3(2 × 20㎖)으로 순차적으로 세척하고, 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:10에서 9:1로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR3-020을 백색 고체(0.064g, 75%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (dt, J = 12.1, 7.9, 7.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.70 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 554.3 [100%, (M+H)+]; m/z 576.2 [40%, (M+Na)+]
Figure pct00159
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-2-(1-(3-(4-에톡시페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR3-023). 나이트릴 SR3-020(0.058g, 0.105m㏖) 및 ZnBr2(0.035g, 0.157m㏖)를 아이소프로판올:물의 2:1 혼합물(2㎖) 중에 용해시켰다. 소듐 아자이드(0.041g, 0.630m㏖)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 100℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(25㎖) 및 3N HCl(15㎖)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(1 × 25㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 증발시켰다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0:10에서 9:1로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR3-023을 제공하였고, 이것을 백색 발포체(0.062g, 98%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 6.0분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 5.47-5.30 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.71 (td, J = 7.7, 2.7 Hz, 2H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.16 (m, 1H), 0.94-0.66 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H41N6O4 (M+H)+ ; 597.3190; m/z C34H40N6O4Na (M+Na)+ 619.2997; HPLC-MS (ESI+): m/z 597.2 [100%, (M+H)+]; m/z 619.2 [30%, (M+Na)+].
Figure pct00160
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-사이아노에틸)-2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)-피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR2-019). SR3-018(0.039g, 0.155m㏖) 및 2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트산(0.064g, 0.186m㏖)으로부터 SR3-020을 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 따라서 나이트릴 SR2-019를 백색 발포체(0.077g, 86%)로서 수득하였다. HPLC-MS (ESI+): m/z 578.2 [100%, (M+H)+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.00-0.72 (m, 2H).
Figure pct00161
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-( 2H -테트라졸-5-일)에틸)-2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)-프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR3-034). 나이트릴 SR2-019(0.067g, 0.119m㏖), ZnBr2(0.035g, 0.157m㏖), 및 NaN3(0.046g, 0.714m㏖)으로부터 SR3-023을 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 의해서 테트라졸 SR2-034를 백색 발포체(0.071g, 96%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 9.1분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 5H), 7.23 (td, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.94-0.61 (m, 3H). HRMS (ESI+): m/z C32H35Cl2N6O3 (M+H)+ ; 621.2144; m/z C32H34Cl2N6O3Na (M+Na)+ 643.1957; HPLC-MS (ESI+): m/z 621.2 [40%, (M+H)+]; m/z 619.0 [30%, (M-Na)-].
고체상 상에서의 SR3-032의 합성
Figure pct00162
테트라졸 및 나이트릴기 둘 모두를 함유하는 PPPY 모방체를 제조하기 위해서, 상기 도면에 도시된 경로를 채택하였다. Fmoc 테트라졸 SR2-173을 나이트릴 SR2-165로부터 제조하였다. 이어서, 이것을 테트라졸의 클로로-트리틸 보호에 의해서(Gunn, S.J., et al., Synlett, 2007, 2643-2646) 수지에 부착시켜 SR3-030을 제공하였다. Fmoc기의 제거, 그 다음 2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트산으로의 아실화는 수지-결합된-SR3-032를 제공하였다. 수지-결합된-SR3-032를 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 필요한 나이트릴-함유 PPPY 모방체 SR3-032를 수득하였다.
Figure pct00163
(9H-플루오렌-9-일)메틸 ( S )-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(1 H -테트라졸-5-일)에틸)카바메이트(SR2-173). SR2-165로부터 SR3-023을 제조하는 데 사용된 동일한 방법에 의해서 테트라졸 SR2-173을 백색 발포체(0.072g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 7H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.28-4.06 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 518.2 [100%, (M+H)+]; m/z 540.3 [70%, (M+Na)+]; m/z 516.3 [60%, (M-H)-].
고체상 프로토콜
Figure pct00164
수지-결합된 Fmoc-테트라졸 SR3-030. DCM(5㎖) 중의 2-클로로트리틸 클로라이드 수지(0.386g, 0.744m㏖, 1.1eq./g loading)의 현탁액을 1시간 동안 아지테이션하였다. 용매를 배출시키고, 1:1 DMF/DCM(5㎖) 중의 SR2-173(0.220g, 0.425m㏖) 및 DIEA(0.259 L, 1.487m㏖)의 용액을 수지에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 서서히 교반하고, 및 용액을 배출시켰다. 수지를 DMF(3 × 3㎖), DCM(3 ×㎖), 및 헥산(3 × 3㎖)으로 연속적으로 희석하고, 고압 하에서 건조시켜 수지 결합된 생성물 SR3-030을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00165
수지-결합된 SR3-032. Fmoc-테트라졸-결합된 수지 SR3-030을 DMF(3㎖) 중의 피페리딘의 20% 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 용액을 배출시키고, 수지를 DMF(3 × 3㎖) 및 DCM(3 × 3㎖)으로 세척하였다. 수지에 HATU(0.323g, 0.850m㏖), DIEA(0.296㎖, 1.700m㏖), 및 2-(1-(3-(4-사이아노페닐)프로판오일)피페리딘-4-일)아세트산(0.255g, 0.850m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 서서히 교반하였다. 용매를 배출시키고, 수지를 DMF(3 × 3㎖) 및 DCM(3 × 3㎖), 및 MeOH(1 × 3㎖)로 연속적으로 세척하고, 고압 하에서 건조시켜 수지 결합된 SR3-032를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00166
( S )- N -(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-( 2H -테트라졸-5-일)에틸)-2-(1-(3-(4-사이아노페닐)-프로판오일)피페리딘-4-일)아세트아마이드(SR3-032). 수지-결합된 SR3-032로부터의 SR3-032의 절단은 TFA/H2O (95:5)의 용액과 함께 2시간 동안 교반시킴으로써 달성되었다. 현탁액을 면 플러그를 통해서 여과시키고, 잔류물을 DCM으로 헹궜다. 합한 유기층을 감압 하에서 증발시켜 검같은 잔류물을 제공하였고, 이어서 이것을 EtOAc 중에 용해시켰다. 이 용액을 물(1 × 10㎖)로 세척하고, 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 용리액으로서 MeOH/DCM(0에서 15%로)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 SR3-032를 백색 고체(26㎎, 11%)로서 제공하였다. HPLC: >95% [t R = 3.9분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51-7.29 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.42-5.31 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 23.6, 13.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.93-0.69 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H36N7O3 (M+H)+ ; 578.2872; m/z C33H35N7O3Na (M+Na)+ 600.2680; HPLC-MS (ESI+): m/z 576.3 [100%, (M+H)+].
N -말단 프로피온산 아마이드의 합성.
Figure pct00167
메틸 ( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR3-001). (E)-(3,4-다이클로로페닐)아크릴산(0.029g, 0.134m㏖) 및 아민염 SR1-085(0.050g, 0.112m㏖)로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR3-001을 백색 발포체(0.061g, 90%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 7.8분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.28 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.79 (td, J = 14.0, 11.7, 5.3 Hz, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 2H), 1.92-1.74 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.09-0.83 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H35Cl2N2O5 (M+H)+ ; 609.1899; m/z C33H34Cl2N2O5Na (M+Na)+ 631.1756; HPLC-MS (ESI+): m/z 609.2 [40%, (M+H)+].
Figure pct00168
메틸 ( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR3-002). 트랜스-4-사이아노신남산(0.023g, 0.134m㏖) 및 아민염 SR1-085(0.050g, 0.112m㏖)로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR3-002를 백색 발포체(0.059g, 94%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 5.2분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.46 (dt, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 19.9, 12.3 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 1H), 1.12-0.81 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H36N3O5 (M+H)+ ; 566.2651; m/z C34H35N3O5Na (M+Na)+ 588.2472; HPLC-MS (ESI+): m/z 566.2 [70%, (M+H)+].
Figure pct00169
메틸 ( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-에톡시페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR3-003). 4-에톡시신남산(0.026g, 0.134m㏖) 및 아민염 SR1-085(0.050g, 0.112m㏖)로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR3-003을 백색 발포체(0.062g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.29-4.10 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.80 (m, 3H). HPLC: >98% [t R = 8.4분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. HRMS (ESI+): m/z C35H41N2O6 (M+H)+ ; 585,2962; m/z C35H40N2O6Na (M+Na)+ 607.2784; HPLC-MS (ESI+): m/z 585.2 [100%, (M+H)+].
Figure pct00170
메틸 ( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-플루오로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판오에이트(SR3-021). 4-플루오로신남산(0.031g, 0.187m㏖) 및 아민염 SR1-085(0.050g, 0.112m㏖)로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 아마이드 SR3-021을 백색 발포체(0.077g, 88%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 7.1분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.29-4.11 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91-1.73 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 1H), 1.08-0.80 (m, 2H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -111.70. HRMS (ESI+): m/z C33H36FN2O5 (M+H)+ 559.2598; m/z C33H35FN2O5Na (M+Na)+ 581.2414; HPLC-MS (ESI+): m/z 559.2 [60%, (M+H)+]; m/z. 581.3 [50% (M+Na)+].
Figure pct00171
( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(3,4-다이클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR3-010). 메틸 에스터 SR3-001(0.026g, 0.043m㏖)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 카복실산 SR3-010을 백색 발포체(0.023g, 90%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.6분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (bs, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.26 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.27-4.11 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.52-1.32 (m, 1H), 1.10-0.70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H33Cl2N2O5 (M+H)+ ; 595.1757; m/z C33H32Cl2N2O5Na (M+Na)+ 617.1571; HPLC-MS (ESI+): m/z 595.2 [60%, (M+H)+]; HPLC-MS (ESI-): m/z. 593.2 [20% (M-H)-].
Figure pct00172
( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-사이아노페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR3-011). 메틸 에스터 SR3-002(0.024g, 0.042 ㏖)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 카복실산 SR3-011을 백색 발포체(0.019g, 83%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 4.5분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 14.8, 8.1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.51-1.31 (m, 1H), 1.09-0.72 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C33H34N3O5 (M+H)+ 552.2483; m/z C33H33N3O5Na (M+Na)+ 574.2300; HPLC-MS (ESI+): m/z 552.2 [60%, (M+H)+]; HPLC-MS (ESI-): m/z. 551.0 [20% (M-H)-].
Figure pct00173
( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-에톡시페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR3-012). 메틸 에스터 SR3-003(0.025g, 0.043 ㏖)으로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 카복실산 SR3-012를 백색 발포체(0.020g, 83%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 6.8분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (bs, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.97-6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.46-4.30 (m, 2H), 4.26-4.06 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.8, 7.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-0.79 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C34H39N2O6 (M+H)+ 571.2810; m/z C34H38N2O6Na (M+Na)+ 593.2618; HPLC-MS (ESI+): m/z 571.2 [60%, (M+H)+]; HPLC-MS (ESI-): m/z. 569.2 [80% (M-H)-].
Figure pct00174
( S,E )-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(2-(1-(3-(4-플루오로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미도)프로판산(SR3-027). 메틸 에스터 SR3-021(0.030g, 0.054 ㏖)로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 카복실산 SR3-027을 백색 발포체(0.025g, 87%)로서 수득하였다. HPLC: >98% [t R = 4.6분, 75% MeOH, 25% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (bs, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H), 1.08-0.76 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C32H34FN2O5 (M+H)+ 545.2460; m/z C32H33FN2O5Na (M+Na)+ 567.2262; HPLC-MS (ESI+): m/z 545.2 [60%, (M+H)+]; HPLC-MS (ESI-): m/z. 543.2 [100% (M-H)-].
NCI 41092 시리즈의 합성
Figure pct00175
일련의 나이트로이미다졸-치환된 알켄을 상기에 나타낸 방법을 사용하여 OCT4-YAP1 방해제로서 제조하였다.
축합 반응에 대한 일반적인 절차
5-메틸-4-나이트로이미다졸(0.200g, 1.573m㏖) 및 상응하는 알데하이드(3.934m㏖, 2.5eq.)를 마이크로파 튜브(5㎖)에서 혼합하였다. 피페리딘(0.031㎖, 0.315m㏖, 0.2eq.)을 아르곤 하에서 혼합물에 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열시켰다. 생성된 고체 혼합물을 물(1 × 5㎖) 및 에탄올(1 × 5㎖) 또는 DCM/헥산(1:9 비, 3 × 5㎖)* 중에 배산(triturating)시켰다. 상청액을 경사분리하고, 고체를 순수한 생성물로서 단리하였다. (*물/에탄올 시스템이 침전을 가능하게 하지 않은 경우 조 생성물을 위해서 사용함).
Figure pct00176
( E )-5-(2-(나프탈렌-2-일)바이닐)-4-나이트로-1 H -이미다졸(SR2-048). 2-나프트알데하이드(0.614g, 3.934m㏖)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-048을 밝은 황색 고체(0.186g, 45%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 (bs, 1H), 8.05-8.02 (bs, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.98 (bs, 0.5H), 7.96 (bs, 0.5H), 7.94 (m, 1.5H), 7.92 (m, 0.5H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H), 7.80 (s, 0.5H), 7.80 (s, 0.3H), 7.76 (s, 0.7H), 7.65 (s, 0.6H), 7.61 (s, 0.4H), 7.54 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C15H12N3O2 (M+H)+ 266.0922; m/z C15H11N3O2Na 288.0738. HPLC-MS (ESI+): m/z 266.2 [40%, (M+H)+], 553.2 [100%,(2M+Na)+].
Figure pct00177
( E )-5-(4-아이소프로필스타이릴)-4-나이트로-1 H -이미다졸(SR2-054). 알켄 SR2-054를 4-아이소프로필벤즈알데하이드(0.607㎖, 3.934m㏖)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 밝은 황색 고체(0.296g, 73%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 8.5분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.57 (bs, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.61 (s, 0.4H), 7.57 (s, 0.6H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 0.6H), 7.41 (s, 0.4H), 7.32 (1, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.90 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). HRMS (ESI+): m/z C14H16N3O2 (M+H)+ 258.1242; m/z C14H15N3O2Na (M+Na)+ 280.1052. HPLC-MS (ESI+): m/z 258.2 [40%, (M+H)+], 537.3 [100%,(2M+Na)+].
Figure pct00178
( E )-5-(3-플루오로스타이릴)-4-나이트로-1 H -이미다졸 SR2-055). 3-플루오로벤즈알데하이드(0.413㎖, 3.934m㏖)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-055를 밝은 황색 고체(0.220g, 60%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 7.2분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.66 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.21 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -112.71 (td, J = 9.3, 6.1 Hz). HRMS (ESI+): m/z C11H9FN3O2 (M+H)+ 234.0676; m/z C11H8FN3O2Na (M+Na)+ 256.0488. HPLC-MS (ESI+): m/z 234.1 [40%, (M+H)+], 489.1 [100%,(2M+Na)+].
Figure pct00179
( E )-4-(2-(4-나이트로-1 H -이미다졸-5-일)바이닐)벤조나이트릴(SR2-067). 4-사이아노벤즈알데하이드(0.517g, 3.934m㏖)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-067을 주황색 고체(0.134g, 36%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.9분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.69 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.49 (d, J = 16.7 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C12H9N4O2 (M+H)+ 241.0718; m/z C12H8N4O2Na (M+Na)+ 263.0532. HPLC-MS (ESI+): m/z 241.2 [100%, (M+H)+], 503.2 [80%,(2M+Na)+].
Figure pct00180
( E )-5-(4-아이소부틸스타이릴)-4-나이트로-1 H -이미다졸 SR2-068). 4-아이소부틸벤즈알데하이드(0.638g, 3.934m㏖)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-068을 황색 고체(0.223g, 52%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.9분, 20% MeOH, 80% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.55 (bs, 1H), 7.90 (b, 1H), 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.85 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). HRMS (ESI+): m/z C15H18N3O2 (M+H)+ 272.1397; m/z C15H17N3O2Na (M+Na)+ 294.2109. HPLC-MS (ESI+): m/z 272.2 [30%, (M+H)+], 565.3 [100%,(2M+Na)+].
Figure pct00181
( E )-5-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)바이닐)-4-나이트로-1 H -이미다졸(SR2-069). 4-바이페닐카복스알데하이드(0.717g, 3.934m㏖)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-069를 황색 고체(0.381g, 83%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.1분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.63 (bs, 1H), 7.92 (b, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.67 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H). HRMS (ESI+): m/z C17H14N3O2 (M+H)+ 292.1080; m/z C17H13N3O2Na (M+Na)+ 314.0893. HPLC-MS (ESI+): m/z 605.2 [100%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 290.1 [100%, (M-H)-].
Figure pct00182
( E )-5-(4-브로모스타이릴)-4-나이트로-1 H -이미다졸(SR2-071). 4-브로모벤즈알데하이드(0.437g, 2.360m㏖, 1.5eq.)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-071을 적벽돌색 고체(0.322g, 70%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.3분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% TFA 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C11H9BrN3O2 (M+H)+ 293.9869; m/z C11H8BrN3O2Na (M+Na)+ 315.9690. HPLC-MS (ESI+): m/z 294.0 [40%, (M+H)+], 611.0 [100%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 292.0 [100%, (M-H)-].
Figure pct00183
( E )-4-나이트로-5-(4-프로프옥시스타이릴)-1 H -이미다졸(SR2-072). 4-프로프옥시벤즈알데하이드(0.373㎖, 2.360m㏖, 1.5eq.)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-072를 밝은 황색 고체(0.353g, 82%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 14.2분, 60% MeOH, 40% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.72 (qt, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+): m/z C14H16N3O3 (M+H)+ 274.1190; m/z C14H15N3O3Na (M+Na)+ 296.1003. HPLC-MS (ESI+): m/z 274.2 [30%, (M+H)+], 569.2 [100%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 272.2 [100%, (M-H)-].
Figure pct00184
( E )-4-(2-(4-나이트로-1 H -이미다졸-5-일)바이닐)페놀(SR2-073). 4-하이드록시벤즈알데하이드(0.288g, 2.360m㏖, 1.5eq.)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-073을 적벽돌색 고체(0.352g, 96%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.2분, 40% MeOH, 60% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): m/z C11H10N3O3 (M+H)+ 232.0723; m/z C11H9N3O3Na (M+Na)+ 254.0536. HPLC-MS (ESI+): m/z 232.2 [80%, (M+H)+], 485.1 [100%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 230.2 [90%, (M-H)-].
Figure pct00185
( E )-2-(4-(2-(4-나이트로-1 H -이미다졸-5-일)바이닐)페닐)피리딘(SR2-074). 4-(2-피리딜)벤즈알데하이드(0.432g, 2.360m㏖, 1.5eq.)를 사용하여 상기 일반적인 절차에 따라서 알켄 SR2-074를 밝은 황색 고체(0.331g, 72%)로서 수득하였다. HPLC: >97% [t R = 5.8분, 55% MeOH, 45% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.63 (bs, 1H), 8.67 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C16H13N4O2 (M+H)+ 293.1041; m/z C16H12N4O2Na (M+Na)+ 315.0851. HPLC-MS (ESI+): m/z 293.1 [100%, (M+H)+], 485.1 [20%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 291.2 [100%, (M-H)-].
NCI 111847 시리즈의 합성
Figure pct00186
일련의 치환된 이민을 상기에 나타낸 방법을 사용하여 치환된 o-하이드록시아릴아민 및 치환된 아릴알데하이드로부터 OCT4-YAP1 방해제로서 제조하였다.
이민 유도체에 대한 일반적인 절차. 2-아미노페놀(0.156g, 1.427m㏖, 1eq.) 및 상응하는 알데하이드(200㎎, 1.427m㏖, 1eq.)를 MeOH(3㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 82℃에서 3.5시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 생성된 고체 혼합물에, 고체가 완전히 용해될 때까지 DCM(1 내지 2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 헥산(10 내지 15㎖, 침전이 완결될 때까지 초음파처리하면서 첨가함)으로 배산시켜 순수한 이민 생성물을 수득하였다.
Figure pct00187
( E )-2-플루오로-6-(((2-하이드록시페닐)이미노)메틸)페놀(SR2-059). 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(0.200g, 1.427m㏖, 1.0eq.)를 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-059를 밝은 주황색 고체(0.282g, 86%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.8분, 40% MeOH, 60% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 11.7, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -138.07 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz). HRMS (ESI+): m/z C13H11FNO2 (M+H)+ 232.0769; m/z C13H10FNO2Na (M+Na)+ 254.0579. HPLC-MS (ESI+): m/z 232.2 [30%, (M+H)+], 487.1 [20%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 230.1 [30%, (M-H)-].
Figure pct00188
( E )-2-에톡시-6-(((2-하이드록시페닐)이미노)메틸)페놀(SR2-060). 3-에톡시살리실알데하이드(0.200g, 1.205m㏖, 1.0eq.)를 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-060을 밝은 적색 고체(0.208g, 67%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 7.4분, 40% MeOH, 60% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+): m/z C15H16NO3 (M+H)+ 258.1128; m/z C15H15NO3Na (M+Na)+ 280.0945. HPLC-MS (ESI-): m/z 257.1 [40%, (M-H)-].
Figure pct00189
(E)-2-(((2-하이드록시페닐)이미노)메틸)-6-메틸페놀(SR2-061). 2-하이드록시-3-메틸 벤즈알데하이드(0.200g, 1.469m㏖, 1.0eq.)를 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-061을 밝은 주황색 고체(단리된 0.136g, 41%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.4분, 55% MeOH, 45% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 7.4, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). HRMS (ESI+): m/z C14H14NO2 (M+H)+ 228.1021; m/z C14H13NO2Na (M+Na)+ 250.0851.
Figure pct00190
( E )-2-브로모-6-(((2-하이드록시페닐)이미노)메틸)페놀(SR2-062). 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(0.200g, 0.995m㏖, 1.0eq.)를 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-062를 밝은 적색 고체(0.183g, 63%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 6.9분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C13H11BrNO2 (M+H)+ 291.9972; m/z C13H10BrNO2Na (M+Na)+ 313.9777.
Figure pct00191
( E )-2-클로로-6-(((2-하이드록시페닐)이미노)메틸)페놀(SR2-063). 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(0.200g, 1.227m㏖, 1.0eq.)를 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-063을 밝은 주황색 고체(0.251g, 80%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 4.2분, 50% MeOH, 50% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C13H11ClNO2 (M+H)+ 248.0476; m/z C13H10ClNO2Na (M+Na)+ 270.0273.
Figure pct00192
( E )-1-((페닐이미노)메틸)나프탈렌-2-올(SR2-076). 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(0.200g, 1.162m㏖, 1.0eq.) 및 아닐린(0.106g, 1.162m㏖, 1.0eq.)을 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-076을 황색 고체(0.182g, 63%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 8.0분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C17H14NO (M+H)+ 248.1076; m/z C17H13NONa (M+Na)+ 270.0912. HPLC-MS (ESI+): m/z 248.2 [100%, (M+H)+], 517.2 [70%,(2M+Na)+].
Figure pct00193
( E )-1-(( m -톨릴이미노)메틸)나프탈렌-2-올(SR2-077). 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(0.200g, 1.162m㏖, 1.0eq.) 및 m-톨루엔(0.126㎖, 1.162m㏖, 1.0eq.)을 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-077을 황색 고체(0.147g, 49%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 11.2분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). HRMS (ESI+): m/z C17H14NO (M+H)+ 248.1076; m/z C17H13NONa (M+Na)+ 270.0912. HRMS (ESI+): m/z C18H16NO (M+H)+ 262.1232; m/z C18H15NONa (M+Na)+ 284.1052. HPLC-MS (ESI+): m/z 262.2 [100%, (M+H)+], 545.3 [90%,(2M+Na)+].
Figure pct00194
( E )-1-(((3-플루오로페닐)이미노)메틸)나프탈렌-2-올(SR2-080). 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(0.200g, 1.162m㏖, 1.0eq.) 및 3-플루오로아닐린(0.112㎖, 1.162m㏖, 1.0eq.)을 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-080을 황색 고체(0.217g, 70%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 9.6분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C17H14NO (M+H)+ 248.1076; m/z C17H13NONa (M+Na)+ 270.0912. HRMS (ESI+): m/z C17H13FNO (M+H)+ 266.0982; m/z C17H12FNONa (M+Na)+ 288.0797. HPLC-MS (ESI+): m/z 262.2 [90%, (M+H)+], 545.3 [20%,(2M+Na)+].
Figure pct00195
( E )-1-(((2-벤질페닐)이미노)메틸)나프탈렌-2-올(SR2-084). 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(0.200g, 1.162m㏖, 1.0eq.) 및 2-벤질아민(0.213g, 1.162m㏖, 1.0eq.)을 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-084를 황색 고체(0.371g, 95%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 8.4분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H). HRMS (ESI+): m/z C24H20NO (M+H)+ 338.1544; m/z C24H19NONa (M+Na)+ 360.1350. HPLC-MS (ESI+): m/z 338.2 [80%, (M+H)+], 360.2 [60%, (M+Na)+], 697.3 [50%,(2M+Na)+].
Figure pct00196
( E )-1-(((3-하이드록시페닐)이미노)메틸)나프탈렌-2-올(SR2-085). 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(0.200g, 1.162m㏖, 1.0eq.) 및 3-아미노페놀(0.127g, 1.162m㏖, 1.0eq.)을 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-085를 황색 고체(0.288g, 94%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 3.9분, 70% MeOH, 30% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 9.54-9.49 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C17H14NO2 (M+H)+ 264.1023; m/z C17H13NO2 Na (M+Na)+ 286.0831. HPLC-MS (ESI+): m/z 264.2 [100%, (M+H)+], 549.2 [50%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 262.1 [80%, (M-H)-].
Figure pct00197
( E )-1-(((4-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이미노)메틸)나프탈렌-2-올(SR2-086). 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(0.200g, 1.162m㏖, 1.0eq.) 및 2-아미노-3-페닐페놀(0.215g, 1.162m㏖, 1.0eq.)을 사용하여 이민 유도체에 대한 상기 일반적인 절차에 따라서 이민 SR2-086을 황색 고체(0.373g, 95%)로서 수득하였다. HPLC: >99% [t R = 5.1분, 80% MeOH, 20% 물(0.1% 폼산 함유), 20분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H). HRMS (ESI+): m/z C23H18NO2 (M+H)+ 340.1332; m/z C23H17NO2Na (M+Na)+ 462.1146. HPLC-MS (ESI+): m/z 340.2 [100%, (M+H)+], 701.3 [10%,(2M+Na)+]; (ESI-): m/z 338.2 [50%, (M-H)-].
시험관내 YAP1:OCT4 ELISA 결합 검정에서의 화합물의 활성도
선택된 화합물을 YAP1:OCT4 결합 검정으로 검정하였다. 결과를 표 1에 제공한다.
Figure pct00198
본 발명에 대해서 명백하고, 이것에 내재하는 다른 이점은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 특정 특징부 및 하위 조합은 유용성이 있고, 다른 특징부 및 하위 조합을 참고하지 않고 사용될 수 있다. 이것은 청구범위에 의해서 고려되고, 청구범위의 범주에 포함된다. 다수의 가능한 실시형태가 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 구성할 수 있기 때문에, 첨부된 도면에 도시되거나 본 발명에 제시된 모든 주제는 예시로서 해석되어야 하고, 제한의 의미가 아니다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물:
    Figure pct00199

    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 C(O), S(O) 또는 SO2이고;
    Y는 CH, CR6 또는 N이며;
    Z는 CH2, CR6R7 또는 NH이고;
    R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되며;
    R2는 아미노, 하이드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), 카복실(-CO2-), 에스터(CO2R6), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬C3-6사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은, 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-CH2아릴 또는 O-CH2헤테로아릴이며;
    R6 및 R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 카복실레이트, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알켄일, C1-C8 할로알킨일, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 중 임의의 것은 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 1 내지 5이다.
  2. 하기 화학식 II를 갖는 화합물:
    Figure pct00200

    화학식 II
    상기 식 중,
    R1은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되며;
    R2는 아미노, 하이드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), 카복실(-CO2-), 에스터(CO2R6), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬C3-6사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은, 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-CH2아릴 또는 O-CH2헤테로아릴이며;
    R6 및 R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 카복실레이트, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알켄일, C1-C8 할로알킨일, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 중 임의의 것은 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 1 내지 5이다.
  3. 하기 화학식 III을 갖는 화합물:
    Figure pct00201

    화학식 III
    상기 식 중,
    X는 C(O), S(O) 또는 SO2이고;
    Y는 CH, CR6 또는 N이며;
    Z는 CH2, CR6R7 또는 NH이고;
    W는 사이아노, C2-C4 알킨 또는 트라이아졸, 테트라졸 또는 옥사졸이고, 이들은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되고;
    R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되며;
    R2는 아미노, 하이드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕실, C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 카보닐(C=O), 카복실(-CO2-), 에스터(CO2R6), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, -NR6R7, -C(O)NR6R7, C1-C6 알킬C3-6사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬아릴, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은, 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-CH2아릴 또는 O-CH2헤테로아릴이며;
    R6 및 R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알켄일, C1-C8 알킨일, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 카복실레이트, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알켄일, C1-C8 할로알킨일, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 중 임의의 것은 할로겐으로 임의로 치환되고; n은 1 내지 5이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CH2인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH2인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(O)인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 SO2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C8 알콕실인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 페닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아릴로 치환된 C1-3 알킬이되, 상기 아릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환된, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH2CH2Ph, CH2CH2CH2Ph, CH(CH2)Ph, C(CH3)2Ph 또는 CH2CH(Ph)2인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH2CH2Ph이되, 상기 페닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 치환된, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 할로겐, 메톡실, 에톡실, 프로프옥실, 사이아노 및 CF3으로 치환된 페닐로 치환된 C1-3 알킬이거나, 또는 R1은 다이옥솔로 치환된 페닐로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아릴로 치환된 C1-3 알켄일이되, 상기 아릴은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 임의로 치환된, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH=CHPh이되, 상기 페닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 아미노, 할로, 하이드록실, 티올, 사이아노, 나이트로 또는 방사성 표지된 동위원소로 치환된, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C8 헤테로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬이되, 이것은 하나 이상의 C=O, C1-6 알킬 및 아릴로 임의로 치환된, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C(O)CH3으로 치환된 피롤리딘인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OMe 또는 OH인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환된 아미노, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, C3-C6 사이클로알킬로 치환된 아미노 또는 C1-C6 알킬 C3-6사이클로알킬로 치환된 아미노인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 OH인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 O벤질인, 화합물.
  24. 치료적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적 담체 및 임의적인 항암제 또는 항염증제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 위장암, 비뇨생식기암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 및 고환암으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 암을 치료하는 방법.
  28. 대상체에서 종양 세포를 사멸시키는 방법으로서, 상기 세포를 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 종양 세포를 사멸시키는 방법.
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