JPH07304750A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのイミダゾール含有抑制剤 - Google Patents

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのイミダゾール含有抑制剤

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JPH07304750A
JPH07304750A JP7075486A JP7548695A JPH07304750A JP H07304750 A JPH07304750 A JP H07304750A JP 7075486 A JP7075486 A JP 7075486A JP 7548695 A JP7548695 A JP 7548695A JP H07304750 A JPH07304750 A JP H07304750A
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imidazol
methyl
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tetrahydro
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JP7075486A
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John T Hunt
ジョン・ティ・ハント
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼおよ
びＲａｓ蛋白質のファルネシル化を抑制し、そのことに
よって抗癌剤として有用な化合物を提供する。 【構成】 式（１０１）で代表される化合物またはその
エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容しう
る塩、プロドラッグあるいはそれらの溶媒和物、ならび
に当該化合物またはその医薬的に許容しうる塩等を有効
成分とするファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ抑制
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はファルネシル蛋白質トラ
ンスフェラーゼおよびＲａｓ蛋白質のファルネシル化を
抑制し、そのことによって抗癌剤として有用な化合物に
関する。該化合物はＲａｓ蛋白質を通じて働くシグナル
形質導入通路に関連する癌以外の疾患およびファルネシ
ル蛋白質トランスフェラーゼによって翻訳後に修飾され
るＲａｓ蛋白質以外のＣＡＡＸ含有蛋白質に関連する疾
患の治療においても有用である。さらに、該化合物は他
のプレニルトランスフェラーゼの抑制剤としても作用
し、したがって他の蛋白質のプレニル修飾に関連する疾
患の治療においても効果的である。
【０００２】
【発明の背景】哺乳類のｒａｓ遺伝子ファミリーは、３
個の遺伝子、すなわち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよび
Ｎ−ｒａｓで構成される。Ｒａｓ蛋白質はＧＴＰを結合
し、ＧＴＰを加水分解する蛋白質のひとつであり、細胞
の成長および細胞分化を調節する。正常型Ｒａｓ蛋白質
のＧＴＰ酵素活性を抑制する該蛋白質の過剰生産または
突然変異から、制御されない細胞分裂が誘発される。
【０００３】ｒａｓ遺伝子の形質転換活性は、該蛋白質
が原形質膜に存在するかどうかに依存する。細胞質ゾル
のＲａｓ蛋白質は、一連の翻訳後修飾を経て該膜に結合
する。この連続的現象における最初かつ必須の段階が、
これらの蛋白質のファルネシル化である。該反応は酵素
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ(ＦＰＴ)によっ
て触媒され、ファルネシルピロホスフェート(ＦＰＰ)が
この反応におけるファルネシル基ドナー(供与体)であ
る。Ｒａｓ蛋白質のＣ末端には、“Ｃｙｓ−Ａａａ1−
Ａａａ2−Ｘａａ”ボックス(ＣＡＡＸボックス)と呼ば
れる特徴的配列が存在する。ここで、Ｃｙｓはシステイ
ン、Ａａａは脂肪族アミノ酸およびＸａａはセリンまた
はメチオニンである。ファルネシル化はＣＡＡＸボック
スのシステイニル残基(Ｃｙｓ−１８６)で起こり、それ
によって、該蛋白質にプレニル基がチオ−エーテル結合
を経て結合される。
【０００４】
【発明の構成と効果】本発明化合物は、一般式(Ｉ)：
【化３０】 で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステ
レオマー、医薬的に許容しうる塩、プロドラッグあるい
はそれらの溶媒和物であり、ｒａｓガン遺伝子の機能に
含まれる酵素であるＳ−ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼを抑制する。一般式(Ｉ)および本明細書を通じ
て、ほかに特別の記載がない限り、上記の記号の定義は
次のとおりである。
【０００５】Ｇは
【化３１】 Ｇ1は
【化３２】 Ｇ2は
【化３３】 または−ＮＲ10−ＣＨ(Ｑ1)−；Ｊ、ＫおよびＬはそれ
ぞれ独立してＮ、ＮＲ9、Ｏ、ＳまたはＣＲ10；ただ
し、Ｊ、ＫおよびＬのうちただ１つだけがＯまたはＳと
なることが可能であり、ＪまたはＬのうち少なくとも１
つはＮ、ＮＲ9、ＯまたはＳであって縮合５員複素環環
を形成する；ＪとＫまたはＫとＬ間の結合は、該縮合５
員複素環に縮合するフェニル環の１辺を形成してもよ
い；Ｑはアリール；Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立
してＨ、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換
フェニル；Ｇ3はＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
11Ｒ12、５−テトラゾリル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)ＯＲ11、
−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ14または−ＣＨ2ＯＲ11；Ｇ4は、
【化３４】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
は置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、
ヒドロキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、ア
ルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、
カルボキシル、カルバミル、Ｎ−ヒドロキシカルバミ
ル、Ｎ−アルキルカルバミル、Ｎ−ジアルキルカルバミ
ル、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニルま
たはこれらの基の組み合わせから選ばれる基で必要に応
じて置換される基；ＹおよびＺはそれぞれ独立して−Ｃ
Ｈ2−または−Ｃ(Ｏ)−；Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して
Ｈまたは炭素数１〜２０のアルキル；Ｒ7、Ｒ8およびＲ
14はアリールまたはアラルキルであってもよく、Ｒ3、
Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はアラルキルであってもよ
い；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１〜２
の整数；ｑは０または１；および破線は必要に応じて存
在する２重結合である。
【０００６】本明細書で使用する語句の定義を下記に示
す。これらの定義は、ほかに特別の記載がない限り、そ
れ単独あるいはより大きな基の一部として本明細書を通
じて使用する語句に適用される。「アルキル」とは、炭
素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝鎖の
非置換炭化水素基を意味する。「低級アルキル」とは、
炭素数１〜４の非置換アルキル基を意味する。「置換ア
ルキル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルス
ルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、カルバミル、置換カルバミル、アルコキシカルボニ
ル、フェニル、置換フェニル、グアニジノ、インドリ
ル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピ
ロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選ばれる１〜
４個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【０００７】「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。「アルコキ
シ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。「アルカノイ
ル」とは、アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。「アルカノ
イルオキシ」とは、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味す
る。「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」と
は、それぞれ(アルキル)ＮＨ−および(アルキル)2Ｎ−
を意味する。「アルカノイルアミノ」とは、アルキル−
Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。「アルキルチオ」とは、ア
ルキル−Ｓ−を意味する。「アルキルチオノ」とは、ア
ルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。「アルキルスルホニル」
とは、アルキル−Ｓ(Ｏ)2−を意味する。「カルバミ
ル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を意味する。「アルコキシカ
ルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【０００８】「アリール」とは、フェニル、ナフチル、
ビフェニルおよびジフェニル基などの、環部分の炭素数
６〜１２の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意
味し、それぞれ置換されてよい。「アラルキル」とは、
ベンジルなどの、アルキル基と直接結合したアリール基
を意味する。「置換フェニル」とは、例えば、アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、ア
ルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチ
オ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキ
ル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ
ノ、アルキルスルホニル、スルホンアミドなどから選ば
れる１〜４個の置換基で置換されたフェニル基を意味す
る。「置換カルバミル」とは、ヒドロキシおよびアルキ
ルから選ばれる１〜２個の置換基でＮ−置換されたカル
バミル基を意味し、両方の置換基がアルキルである場
合、それらは一緒になって、それらが結合する窒素原子
と共に５〜７員飽和環式基を形成し、該環基は必要に応
じてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ニト
ロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨなどで置換され
る。
【０００９】化合物(Ｉ)の塩類も本発明の範囲に含まれ
る。医薬的に許容しうる(すなわち、非毒性で生理学的
に許容しうる)塩が好ましいが、その他の塩類も、例え
ば本発明化合物の単離または精製において使用すること
ができる。化合物(Ｉ)はナトリウム、カリウムおよびリ
チウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸(アル
ギニン、リシンなど)などの有機塩基と塩を形成しても
よい。このような塩は、たとえば、もしそれらがカルボ
ン酸を含むならば、該塩が沈殿するような媒体中あるい
は水性媒体中で、化合物(Ｉ)のカルボン酸のプロトンを
所望のイオンと交換し、次いで媒体を蒸発させて得るこ
とができる。当業者ならば他の塩も製造することができ
る。
【００１０】本発明化合物(Ｉ)は、種々の有機酸および
無機酸との塩としてもよい。このような塩類としては、
塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸との塩およびその他の塩(例えば、
硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル
酸塩など)が挙げられる。このような塩類は、該塩が沈
殿するような媒体中あるいは水性媒体中で、化合物(Ｉ)
を当量の酸と反応させ、次いで媒体を蒸発させることに
よって形成される。さらに、ツウィッターイオン(内部
塩)を形成してもよい。
【００１１】化合物(Ｉ)はプロドラッグ形状であっても
よい。生体中で転換されて生体活性剤となるような化合
物(すなわち化合物(Ｉ))は、いずれも本発明の範囲に含
まれるプロドラッグである。例えば、化合物(Ｉ)は一般
式(ＩＩ)：
【化３５】 で示されるプロドラッグ形状をとることができる。
【００１２】上記式中、Ｒ14はメチル、エチルなどの低
級アルキル；２−(Ｎ−モルホリン)エチルなどの置換低
級アルキル；ベンジル、ビフェニルメチルなどの低級ア
ラルキル；(ピバリルオキシ)メチル、１−(プロパノイ
ルオキシ)−２−メチル−１−プロピルなどの(アシルオ
キシ)アルキル；パラ−グリシルオキシベンゾイルオキ
シメチルなどの(アミノアシルオキシ)アロイルオキシア
ルキル；パラ−２−[(Ｎ−モルホリン)エトキシ]ベンゾ
イルオキシメチルなどの(アミノアルコキシ)アロイルオ
キシアルキル；Ｎ,Ｎ−ジ(２−ヒドロキシエチル)アセ
トアミド、４−メチルピペラジン−１−アセチル、４−
(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−アセチルなど
の置換アミド；または(５−メチル−２−オキソ−１,３
−ジオキソラン−４−イル)メチルなどのジオキソラン
メチルである。さらに、Ａ2が−(ＣＨ2)ｗＯＨ(ここ
で、ｗは２または３である)で示される置換アルキルで
あり、Ｇ3が−Ｃ(Ｏ)ＯＨである化合物(Ｉ)を得る方法
として、Ａ2と該カルボン酸Ｇ3が一緒になってラクトン
環を形成し、それが生体内で開環して、Ａ2が−(ＣＨ2)
ｗＯＨ(ここで、ｗは２または３である)である化合物
(Ｉ)を得てもよい。
【００１３】プロドラッグの種々の形状が公知である。
このようなプロドラッグ誘導体の具体例が、下記の文献
に記載されている。 ａ)「デザイン・オブ・プロドラッグス」,Ｈ.バンドガ
ード(Bundgaard)編(エルセビア、１９８５年)および
「メソッド・オブ・エンザイモロジー」,Ｖｏｌ.４２,
３０９〜３９６頁,Ｋ.ウィダー(Widder)ら編(アカデミ
ック・プレス、１９８５年)； ｂ)「ア・テキストブック・オブ・ドラッグ・デザイン
・アンド・デベロップメント」,クロッグスガード−ラ
ーセン(Krogsgaard-Larsen)およびＨ.バンドガード編,
チャプター５,“デザイン・アンド・アプリケーション
・オブ・プロドラッグス”,Ｈ.バンドガード著,１１３
〜１９１頁(１９９１年)； ｃ)Ｈ.バンドガード著,「アドバンスト・ドラッグ・デ
リバリー・レビュース」,８,１〜３８(１９９２年)； ｄ)Ｈ.バンドガードらの「ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティカル・サイエンシーズ」,７７,２８５,(１９
８８年)；および ｅ)Ｎ.カケヤ(Kakeya)らの「Chem Pharm Bull」,３２,
６９２(１９８４年)。
【００１４】さらに、化合物(Ｉ)の溶媒和物(例えば、
水和物)もまた本発明の範囲に含まれることを理解すべ
きである。溶媒和の方法は公知である。
【００１５】Ｇが
【化３６】 Ｇ2が
【化３７】 Ａ1およびＡ2がそれぞれ独立してＨ、またはＤ−,Ｌ−
もしくはＤＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、
【化３８】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2
Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ15Ｒ16[ここでＲ15およ
びＲ16はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであるか、
もしくはＲ15とＲ16は一緒になって、それらが結合する
窒素原子と共に５〜７員飽和環式基を形成し、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ニトロ、シア
ノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨなどで必要に応じて置換
される]、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3または−ＣＨ2
ＣＨ2ＳＣＨ3；Ｇ3が−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11ま
たは−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ14；およびＧ4が
【化３９】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
はアラルキルで必要に応じて置換される基である化合物
が好ましい。
【００１６】Ｇ2が
【化４０】 である場合、置換縮合５員複素環は好ましくは
【化４１】 であり、Ｇ2−ＮＲ10ＣＨ(Ｑ1)−である場合、Ｑ1は好
ましくはＤ−、Ｌ−またはＤ,Ｌ−の
【化４２】 である。
【００１７】Ｇ2が
【化４３】 Ｇ3が−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11または−Ｃ(Ｏ)Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ14；Ｇ4が
【化４４】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
はアラルキルで必要に応じて置換される基；Ａ1がＬ−
の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−
Ｃ(ＣＨ3)3、
【化４５】 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ
(ＯＨ)ＣＨ3；Ａ2がＬ−の−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2
Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ
ＮＲ15Ｒ16[ここでＲ15およびＲ16は前記と同意義]、−
ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3または−ＣＨ2
ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨ
である化合物(Ｉ)が特に好ましい。
【００１８】しかし、Ｇが
【化４６】 Ｇ1が
【化４７】 Ｇ2が−ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)−、ＹおよびＺが両方と
もに−Ｃ(Ｏ)−、Ａ1およびＡ2がそれぞれ独立してＨ、
Ｄ−,Ｌ−もしくはＤＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、
−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ
(ＣＨ3)3、-CH2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、
【化４８】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2
Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2
Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−
ＣＨ2ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、
Ｒ1〜Ｒ6がすべてＨ、ｎが１、およびｐが０である場
合、Ｇ4は置換されているのが好ましい。
【００１９】本発明化合物(Ｉ)はＳ−ファルネシル蛋白
質トランスフェラーゼの抑制剤である。したがって、該
化合物は下記の種々の癌の治療に有用である(ただし、
それらに限定されるものではない)。すなわち、膀胱
癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵
臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌および皮膚癌などの癌(car
cinoma);急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫および
バーキットリンパ腫などのリンパ腺系統の造血細胞腫
瘍；急性および慢性の骨髄性の白血病および前骨髄細胞
の白血病などの骨髄系統の造血細胞腫瘍；線維肉腫およ
び横紋筋肉腫などの間葉由来の腫瘍；および黒色肉腫、
精上皮腫、テトラトカルシノマ(tetoratocarcinoma)、
神経芽腫および神経膠腫などのその他の腫瘍が挙げられ
る。
【００２０】化合物(Ｉ)は、結腸腫瘍、肺腫瘍および膵
臓腫瘍などの、ｒａｓ遺伝子の悪性質が大きく関係して
いる腫瘍の治療に特に有用である。本発明化合物のひと
つ(あるいは組み合わせ)を含有する組成物を投与するこ
とによって、哺乳動物における腫瘍の進行を抑えること
ができる。化合物(Ｉ)は、Ｒａｓ蛋白質を通じて働くシ
グナル形質導入通路に関連する、神経腺維腫瘍などの癌
以外の疾患の治療にも有用である。さらに、化合物(Ｉ)
はファルネシル蛋白質トランスフェラーゼによって翻訳
後に修飾される、核ラミナおよびトランスデューシンな
どのＲａｓ蛋白質以外のＣＡＡＸ含有蛋白質に関連する
疾患の治療においても有用である。
【００２１】さらに、該化合物は他のプレニルトランス
フェラーゼ(ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼなど)
の抑制剤としても作用し、したがって他の蛋白質(ｒａ
ｐ、ｒａｂ、ｒａｃおよびｒｈｏ遺伝子産物など)のプ
レニル修飾(ゲラニルゲラニル化)に関連する疾患の治療
においても効果的である。例えば、大きな同型のＨＤＶ
のデルタ抗原のゲラニルゲラニル化が、生産的なウイル
ス感染において必要であるという最近の発見によって示
唆されるように[Ｊ.Ｓ.グレン(Glenn)らの「サイエン
ス」,２５６,１３３１(１９９２年)]、肝炎デルタウイル
ス(ＨＤＶ)感染に対する薬剤として使用しうることがわ
かる。
【００２２】本発明化合物は公知の抗癌剤および細胞毒
剤と組み合わせても使用しうる。所定量にて処方する場
合、このような組み合わせ製品においては、本発明化合
物は下記の用量範囲で使用され、その他の医薬的活性剤
は認可された用量範囲で使用される。合剤とすることが
不適当な場合、化合物(Ｉ)を公知の抗癌剤または細胞毒
剤と順に投与する方法でもよい。本発明化合物は、経
口、非経口または経皮投与用として、医薬的担体または
希釈剤とともに製剤することができる。所望の投与形態
に適した固体もしくは液体担体、希釈剤および添加剤を
使用し、従来の方法によって医薬組成物を製剤すること
ができる。経口的には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉
末などの形状で該化合物を投与することができる。これ
らの化合物は、約０.０５〜５０mg／kg／日の範囲、好
ましくは５０mg／kg／日以下の投与量で、１回または２
〜４回に分割して投与する。
【００２３】製造工程 式(ＩＩＩ)：
【化４９】 [式中、Ｐｒｏｔ1はアミンの保護基(ｔ−ブチルオキシ
カルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂ
ｚ)など)である]で示される化合物を式(ＩＶ)：
【化５０】 で示されるアミノ酸のカルボン酸保護誘導体とカップリ
ングさせることにより、式(Ｖ)：
【化５１】 [式中、Ｐｒｏｔ2はカルボン酸の保護基(アルキル、ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジルなど)である］で示され
る化合物が形成される。
【００２４】アミノ酸およびカルボン酸の保護基の他の
具体例（および保護の形成および最終的な脱保護の方
法)は、Ｔ.Ｗ.グリーン(Greene)およびＰ.Ｇ.Ｍ.ウッツ
(Wuts)の「有機合成における保護基」,第２版,ジョン・ウ
イリー＆サンズ,ニューヨーク(１９９１年)参照。この
カップリングには、１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)／１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(ＤＣＣ)／ＨＯＢＴ、ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホ
ニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(ＢＯＰ)／ＨＯＢＴ
(あるいはＨＯＢＴなしで)、カルボニルジイミダゾール
(ＣＤＩ)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホ
スフィン塩化物(ＢＯＰ塩化物)、イソプロピルクロロホ
ルメート(ＩＰＣＦ)などの種々のカップリング剤を使用
することができる。
【００２５】化合物(ＩＶ)は公知である。例えば、Ｒ.
Ｍ.ウイリアムズ(Williams)の「光学的に活性なα−アミ
ノ酸の合成」,パーギャモン・プレス,オックスフォード
(１９８９年)を参照。化合物(ＩＩＩ)は公知の方法で製
造することができる。例えば、Ｊ.Ｐ.マッフランド(Maf
frand)の米国特許第４１４７７８７号(１９７９年４月
３日発行)；Ｈ.カワクボ(Kawakubo)らの「J. Med. Che
m.」，３３，３１１０(１９９０年)；Ｄ.Ｇ.ハーヴェイ
(Harvey)らの「J. Chem. Soc.」,１５３(１９４１年)；
Ａ.ブロッシ(Brossi)らの「J. Med. Chem.」，１６，４
１８(１９７３年)；Ｍ.ケイン(Cain)らの「Heterocycle
s」,１９，１００３(１９８２年)；Ｓ.ウエキ(Ueki)ら
の米国特許第５１２６４４８号(１９８２年６月３０日
発行)；Ｊ.Ｗ.スキルス(Skiles)らの「J. Med. Che
m.」,２９,７８４(１９８６年)；Ｖ.ショルコフ(Scholl
kopf)らの「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」,２６,１４
３,(１９８７年)；Ｉ.ヒューバー(Huber)およびＤ.シー
バッハ(Seebach)の「Helvitica Chim Acta」,７０,１９４
４(１９８７年)；Ｊ.Ｌ.スタントン(Stanton)らの「J. M
ed. Chem.」,２６,１２６７(１９８３年)；およびＭ.オ
カダ(Okada)らのＪＰ０２,１９３,９７１(１９９０年７
月３１日)を参照。
【００２６】化合物(Ｖ)を適当なＮ−脱保護剤で処理し
て、式(ＶＩ)：
【化５２】 で示される対応する遊離アミンが得られる。上記のＰｒ
ｏｔ1およびＰｒｏｔ2で表される保護基は、Ｐｒｏｔ2
の存在下、Ｐｒｏｔ1が選択的に除去されるものが選ば
れる。
【００２７】アミン(ＶＩ)を適当なカップリング試薬
(ＢＯＰＣｌなど)を用いて、式(ＶＩＩ)：
【化５３】 [式中、Ｐｒｏｔ3はアミンの保護基である]で示される
適当なアミン保護アミノ酸とカップリングさせることに
より、式(ＶＩＩＩ)：
【化５４】 で示される化合物が形成される(化合物(ＶＩＩ)は公知
である。例えば、Ｒ.Ｍ.ウイリアムズの「光学的に活性
なα−アミノ酸の合成」,ペルガモン・プレス,オックス
フォード(１９８９年)を参照)。
【００２８】化合物(ＶＩＩＩ)は、式(ＩＸ)：
【化５５】 [式中、Ｐｒｏｔ4はカルボン酸の保護基である]で示さ
れる化合物を前記のアミン保護アミノ酸(ＶＩＩ)とカッ
プリングさせることにより、式(Ｘ)：
【化５６】 で示される化合物が得られることからも製造しうる。
【００２９】化合物(Ｘ)のＰｒｏｔ4保護基を公知の方
法で選択的に除去することにより、式(ＸＩ)：
【化５７】 で示される化合物が得られる。上記のＰｒｏｔ3および
Ｐｒｏｔ4で表される保護基は、Ｐｒｏｔ3の存在下、Ｐ
ｒｏｔ4が選択的に除去されるものが選ばれる。次い
で、化合物(ＸＩ)をアミノエステル(ＩＶ)とカップリン
グさせることにより、化合物(ＶＩＩＩ)が得られる。
【００３０】化合物(ＶＩＩＩ)を公知の方法で選択的に
Ｎ−脱保護することにより、式(ＸＩＩ)：
【化５８】 で示されるアミンが得られる。上記のＰｒｏｔ2および
Ｐｒｏｔ3で表される保護基は、Ｐｒｏｔ2の存在下、Ｐ
ｒｏｔ3が選択的に除去されるものが選ばれる。
【００３１】さらに、式(ＶＩ'(ａ))、(ＶＩ'(ｂ))また
は(ＶＩ'(ｃ))：
【化５９】 で示されるアミンを適当なアミノ保護アミノ酸(ＶＩＩ)
とカップリングさせることにより、それぞれ式(ＶＩＩ
Ｉ'(ａ))、(ＶＩＩＩ'(ｂ))または(ＶＩＩＩ'(ｃ))：
【化６０】
【化６１】
【化６２】 で示される化合物が得られる。(Ｐｒｏｔ3は続いて公知
の方法で除去することができる。)
【００３２】さらに、ＹおよびＺが−Ｃ(Ｏ)−である化
合物(Ｉ)は、公知の方法を用いる自動固相ペプチド合成
で製造することができる。例えば、次の参考文献を挙げ
られる。 ａ)Ｍ.ボダンスキー(Bodanszky)およびＡ.ボダンスキー
(Bodanszky)の「ペプチド合成の実際」,スプリンガー−
ベルラーク,ベルリン／ハイデルベルク／ニューヨーク
／トーキョー(１９８４年) ｂ)Ｊ.Ｍ.スチュワート(Stewart)およびＪ.Ｄ.ヤング(Y
oung)の「固相ペプチド合成」,ピアス・ケミカル・コーポ
レイション,ロックポート,イリノイ(１９８４年)
【００３３】別法として、アミノ酸(ＶＩＩ)[ここで、
Ｐｒｏｔ3は適当なアミノ保護基]を、公知の方法によ
り、式(ＸＩＩＩ)：
【化６３】 で示されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに変換する
ことができる。化合物(ＸＩＩＩ)を公知の方法(例え
ば、ファーレンツ(Fehrentz)らの「合成」,６７６(１９８
３年)参照)で還元することにより、式(ＸＩＶ)：
【化６４】 で示されるアルデヒトが得られる。
【００３４】別法として、化合物(ＶＩＩ)をボランなど
の還元剤で還元することにより、化合物(ＸＩＶ)が得ら
れ、次いで、得られるアルコールを、例えば、スワーン
の酸化法(例えば、ルーリー(Luly)らの「J. Org. Che
m.」,５２,１４８７(１９８７年)またはスタンフィール
ド(Stanfield)らの「J. Org. Chem.」,４６,４７９７(１
９８１年)参照)を用いて酸化する。さらに別法として、
化合物(ＶＩＩ)のエステル類縁体を水素化ジイソブチル
アルミニウムなどの還元剤で還元することにより、化合
物(ＸＩＶ)を製造することができる。例えば、リッチ(R
ich)らの「J. Org.Chem.」,４３,３６２４(１９７８年)
参照。
【００３５】Ｎ−保護アルデヒド(ＸＩＶ)を公知の方法
によってアミン(ＶＩ)で還元的にアミノ化することによ
り、式(ＸＶ)：
【化６５】 で示される化合物が得られる(例えば、ボーチ(Borch)ら
の「J. Amer. Chem. Soc.」,９３,２８９７(１９７１年)
参照)。化合物(ＸＶ)を適当なＮ−脱保護剤で処理する
ことにより、式(ＸＶＩ)：
【化６６】 で示される対応遊離アミンが得られる。(上記のＰｒｏ
ｔ2およびＰｒｏｔ3で表される保護基は、Ｐｒｏ2の存
在下、Ｐｒｏ3が選択的に除去されるものが選ばれる。)
【００３６】化合物(ＸＩＩ)または(ＸＶＩ)をアミド結
合を形成する標準的な条件を用いることにより、式(Ｘ
ＶＩＩ)：
【化６７】 で示される化合物と縮合することができる。(イミダー
ル基は必要に応じて公知の作用剤で保護される(Ｐｒｏ
ｔ5)。たとえば、トリチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｍな
どが使用できる。)得られるエステル(ＸＶＩＩＩ)：
【化６８】 を塩基で脱保護することができる。もしイミダール基が
保護されているならば、標準的な方法および試薬(たと
えば、トリチル、ＢｏｃまたはＢｏｍに対しては酸、Ｃ
ｂｚに対しては水素添加など)を用いて脱保護すること
ができる。
【００３７】別法として、化合物(ＸＩＩ)または(ＸＶ
Ｉ)を酸および還元剤(ＮａＣＮＢＨ3)を用いることによ
り、式(ＸＩＸ)：
【化６９】 で示される化合物と縮合することができ、前記の方法で
脱保護することができる。同様に、化合物(ＶＩＩＩ'
(ａ))、(ＶＩＩＩ'(ｂ))または(ＶＩＩＩ'(ｃ))を上記
のようにＮ−脱保護し、化合物(ＸＶＩＩ)または化合物
(ＸＩＸ)と縮合することができる。
【００３８】保護イミダゾールアルカノールを公知の方
法により製造することができる。たとえば、Ｆ.シュナ
イダー(Sshneider)の「Z. Physiol. Chem.」,３，２０６
〜２１０(１９６１年)およびＣ.Ｐ.スチュワート(Stewa
rt)の「Biochem. Journal」,１７,１３０〜１３３(１９２
３年)を参照。次いでこれらを公知の方法により酸化し
て、それぞれ化合物(ＸＶＩＩ)または(ＸＩＸ)を得るこ
とができる。さらに、化合物(ＸＩＸ)のように用いられ
る化合物を、下記の公知の方法により、製造することが
できる。
【化７０】
【００３９】さらに別法として、化合物(ＸＩＸ)のよう
に用いられる化合物を、下記に示すとおり、イミダゾリ
ル−アルカン酸から、トリエチルシランおよびパラジウ
ム／炭素によるチオエステルの還元を経由して製造する
ことができる。
【化７１】 化合物(ＸＩＸ)、(ＸＩＸ')または(ＸＩＸ")をさらに酸
化して、化合物(ＸＶＩＩ)を得ることができる。対応す
るニトリルを公知の方法で加水分解することにより、イ
ミダゾール環の炭素原子がアルキル置換基で置換されて
いる幾つかのイミダゾールアルカン酸を製造することが
できる。たとえば、「J. Med. Chem.」，１９，９２３
(１９７６年)を参照。
【００４０】また、多数の本発明化合物を下記の反応工
程式の１つあるいはそれ以上によって製造することがで
きる。
【化７２】 反応工程式１(Ｉ)に従って、化合物(ＸＸ)をｔ−ブトキ
シカルボニル無水物などの保護基で保護する。得られる
化合物を水酸化バリウム(Ｂａ(ＯＨ)2)などで加水分解
して化合物(ＸＸＩ)を製造する。化合物(ＸＸＩ)をＮＨ
(Ｒ3)(ＣＨ2)qＱなどとカップリングさせ、脱保護して
所望の４−置換イミダゾール(ＸＸＩＩ)を得る。
【００４１】下記の反応工程式に従って、化合物(ＸＸ)
を製造することができる。
【化７３】 この反応工程式１(Ｉ)ａでは、上記のような２段階法を
用いてアミドを還元し、メチレンアミンにする。(この
２段階還元工程式は、式(ＸＸＩＩ)：
【化７４】 で示される化合物から、第２アミンの選択的還元によ
り、化合物(ＸＸＩＩ)を製造するのにも利用しうる。同
様にして、化合物(ＸＸＩＩ")および化合物(ＸＸＩ
Ｉ'")を対応する前駆体から製造することができる。)
【００４２】別法として、下記に示す還元的アミノ化反
応工程式に従って、ヒスタミンから化合物(ＸＸ)を製造
することができる。
【化７５】 工程式１に加えて、要すれば化合物(ＸＸＩ)をさらに保
護することができる。
【化７６】 次いで、化合物(ＸＸＩ')を、上記の化合物(ＸＸＩ)と
同様に処理して、所望の生成物である化合物(ＸＸＩＩ)
を得る。
【００４３】所望の最終生成物に応じて、化合物(ＸＸ
Ｉ)を下記のとおり処理することもできる。
【化７７】
【００４４】下記の反応工程式１(ＩＩ)に示す左から右
への合成反応により、４'−イミダゾリル類縁体を製造
してもよい。
【化７８】
【００４５】ＩＩＩ.さらに、下記に示す方法で、Ｎπ
−アルキル化４'−イミダゾリル類縁体を製造すること
ができる。
【化７９】
【００４６】ＩＶ.下記に示す方法で、アミノ置換４'−
イミダゾリル類縁体を製造することができる。
【化８０】 このように、化合物(ＸＸ)を塩基性条件下でジアゾニウ
ム塩で処理する。生成物を水素添加して化合物(ＸＸ')
を得る。次いで、化合物(ＸＸ')を上記の化合物(ＸＸ)
と同様に処理して、式(ＸＸＩＩV)：
【化８１】 で示される所望生成物を得る。
【００４７】反応工程式２(２'−イミダゾリル) 式(ＸＸＩＩＩ)：
【化８２】 で示される２'−イミダゾリル類縁体を保護し、次いで
化合物(ＸＸＩ)と同様に処理して式(ＸＸＩＶ)：
【化８３】 で示される化合物を得る。
【００４８】化合物(ＸＸＩＩＩ)は下記に示す方法で製
造することができる。
【化８４】 この工程式では、出発物質のヒドロキシ基を脱離させ
る。得られるエステル化合物を上記のとおり開裂し、次
いで、−ＳＯ2ＣＦ3を除去する。
【００４９】式(ＸＸＩＩＩ')：
【化８５】 で示される化合物を下記に示す方法で製造することがで
きる。
【化８６】
【００５０】式：
【化８７】 で示される化合物は、下記に示すようにヴィッティッヒ
反応により製造する。
【化８８】 次いで、化合物(ＸＸＩＩＩ')を化合物(ＸＸＩ)または
化合物(ＸＸＩＩＩ)と同様に処理して、式(ＸＸＩ
Ｖ')：
【化８９】 で示される化合物を得る。
【００５１】反応工程式３(Ｎ−イミダゾリル) 反応工程式１で説明した方法と同様の方法で、Ｎ−イミ
ダゾリル化合物を製造することができる。
【化９０】
【００５２】化合物(ＸＸＶ)は、下記に示す方法で製造
する。
【化９１】 １.ｎが３である化合物(ＸＸＶＩＩＩ)は市販されてい
る。ｎが２である化合物(ＸＸＶＩＩＩ)は下記に示す方
法で製造することができる。
【化９２】
【００５３】これらの工程における側鎖の保護基として
は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メルカプト、グ
アニジノ、イミダゾリル、インドリルなどの反応官能性
を有するアミノ酸を使用してもよい。アミノ酸残基に用
いる特に好ましい保護基は保護される側鎖に応じて異な
り、それらは一般的に公知である。側鎖の保護基の具体
例としては、水酸基に対してはアセチル、ベンゾイル、
ベンジル、ｔ−ブチルなど；カルボキシルに対してはシ
クロヘキシル、ベンジル、メチル、エチル、ｔ−ブチル
など；メルカプトに対してはベンジル、４−メチルベン
ジル、４メトキシベンジル、アセチル、アセトアミドメ
チル、トリフェニルメチル(トリチル)など；アミノに対
してはｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキ
シカルボニル(Ｃｂｚ)、Ｎ−[９Ｈ−フルオレン−９−
イルメトキシ)カルボニル](Ｆｍｏｃ)、フタロイル(Ｐ
ｈｔ)、ｐ−トルエンスルホニル(Ｔｏｓ)、トリフルオ
ロアセチル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニ
ル(Ｔｅｏｃ)など；イミダゾリルに対しては２,４−ジ
ニトロフェニル、ベンジルオキシメチル、Ｔｏｓ、Ｂｏ
ｃ、トリチルなど；インドリルに対してはホルミル、Ｃ
ｂｚ、Ｔｅｏｃ、カルバミン酸２,２,２−トリクロロエ
チル(ＴＲＯＣ)など；およびグアニジノに対してはトシ
ル、ニトロ、ビス(１−アダマンチルオキシカルボニル)
などが挙げられる。
【００５４】要すれば、例えば、不活性溶媒あるいは溶
媒混合物中、１種以上の脱保護剤で処理することによ
り、側鎖保護基を除去してもよい。保護基および適当な
脱保護剤の具体例としては、Ｍ.ボダンスキーおよびＡ.
ボダンスキーの「ペプチド合成の実際」,スプリンガー
−ベルラーク・インコーポレイテッド,(１９８４年)；
およびＴ.Ｗ.グリーンおよびＰ.Ｇ.Ｍ.ウッツの「有機合
成における保護基」,第２版,ジョン・ウイリー＆サンズ,
ニューヨーク(１９９１年)を参照。
【００５５】
【実施例】次の実施例に本発明の好ましい具体例を挙げ
て本発明をより具体的に説明する。すべての温度は、他
に指示がない限り、摂氏(℃)である。これらの実施例は
本発明を限定するものではない。 実施例１
【化９３】 (Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)]−Ｌ−
バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチ
オニン・トリフルオロアセテート塩 Ａ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステル Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)／ジクロロメタン(５:
１５)中の(Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２,３(１Ｈ)−イソ
キノリンジカルボン酸２−(１,１−ジメチルエチル)エ
ステル(２.０g、７.２１ミリモル)およびＬ−メチオニ
ン・メチルエステル・ＨＣl(１.４４g、７.２１ミリモ
ル)の溶液を、４℃で攪拌する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン(ＤＩＥＡ、１.２３ml、７.２１ミリモ
ル)、次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢ
Ｔ、９７４mg、７.２１ミリモル)を加える。混合物を５
分間攪拌し、次いで１−エチル−３−(３−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド・ＨＣl(ＥＤＣ、１.３８
g、７.２１ミリモル)を加える。反応混合物を室温に到
達せしめ、一夜攪拌し、ジクロロメタンと飽和塩化ナト
リウム間に分配する。有機相を水性クエン酸、重炭酸ナ
トリウムおよび塩化ナトリウムで連続して洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して２.６４g(８６％)
の化合物Ａを得る。
【００５６】Ｂ．(Ｒ＊)−Ｎ−[(１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリニル)カルボニル]−Ｌ−メチオ
ニン・メチルエステル １０mlのジクロロメタン中の上記化合物Ａ(２g、６.２
２ミリモル)の溶液を、室温にて１０mlのトリフルオロ
酢酸(ＴＦＡ)および０.５mlの硫化ジメチルで処理し、
０.５時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロ
ロメタンに溶解し、濃縮する。この操作を５回繰返し
て、化合物Ｂ(９９％)を透明ガラス状物で得る。 Ｃ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニ
ン・メチルエステル 上記化合物Ｂ(４.７３ミリモル)をジクロロメタン(２０
ml)に溶解し、０℃に冷却する。Ｎ−t−ブチロキシカル
ボニル−Ｌ−バリン(２.０６g、９.４７ミリモル)、ビ
ス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸ク
ロリド(ＢＯＰクロリド、１.２g、４.７ミリモル)およ
びＤＩＥＡ(１.６ml、９.５ミリモル)を加える。混合物
を０℃で２４時間攪拌する。さらにＢＯＰクロリド(１.
２g、４.７ミリモル)およびＤＩＥＡ(０.８ml、４.７３
ミリモル)を加え、混合物をさらに０℃で１２時間攪拌
する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンで溶離)に付
す。適切画分を集め、濃縮して化合物Ｃを透明油状物で
得る(２.４g、９７％)。
【００５７】Ｄ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−(Ｌ−バリル)−
１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]カル
ボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステル・塩酸塩 上記化合物Ｃ(１００mg、０.１９２ミリモル)を４Ｎ塩
化水素酸／ジオキサンに０℃で１時間溶解する。溶液を
減圧濃縮して、ピンク色油状物を得、これをジエチルエ
ーテル(２０ml×３)で取出し(chase)、ジエチルエーテ
ルと共にトリチュレートして、８１mg(９１％)の化合物
Ｄをピンク色固体で得る。 Ｅ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)]
−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ
−メチオニン・メチルエステル ２mlのジクロロメタン中のイミダゾール−４−酢酸(３
４mg、０.２１ミリモル)、ＨＯＢＴ(２８.３mg、０.２
１ミリモル)および上記化合物Ｄ(８１mg、０.１８ミリ
モル)の溶液に０℃にて、Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭ
Ｍ、４４ml、０.４０ミリモル)、次いでＥＤＣ(４０m
g、０.２１ミリモル)を加える。混合物を室温で１８時
間攪拌し、水とジクロロメタン間に分配する。有機相を
水および食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム、ＭgＳ
Ｏ4)する。溶媒を減圧除去して、５３mg(５５％)の化合
物Ｅを得る。
【００５８】Ｆ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルアセチル)]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カル
ボニル]−Ｌ−メチオニン・トリフルオロアセテート塩 メタノール(２ml)中の上記化合物Ｅ(５３mg、０.１ミリ
モル)の冷却溶液に、３mlの水中の水酸化リチウム(１
６.５mg、０.４ミリモル)の溶液を加える。混合物を０
℃で３時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を５mlの水／ア
セトニトリル(８０:２０)／０.１％ＴＦＡに溶解する。
溶液をオクタデシルシランカラム(Ｓ−１０、３０×５
００)にて、８０％水／２０％アセトニトリル／０.１％
ＴＦＡ〜５５％水／４５％アセトニトリル／０.１％Ｔ
ＦＡの勾配系を用い、４０ml／分で５０分にわたる分取
ＨＰＬＣに付す。これらの条件下、約３７分後に化合物
Ｆが溶出する。画分を分析用逆相ＨＰＬＣで分析し、最
小純度９９％の生成物含有画分をプールし、凍結乾燥し
て３７mg(６２％)の標記化合物を白色固体で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋５１６ 元素分析(Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ・０.７５ＣＦ
3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ５２.２５、Ｈ５.５８、Ｎ１１.５０、Ｓ５.
２６、Ｆ７.０２ 実測値:Ｃ５２.２７、Ｈ５.４５、Ｎ１１.１０、Ｓ５.
４２、Ｆ７.０５
【００５９】実施例２
【化９４】 (Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル)−Ｌ−バリ
ル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニ
ン・トリフルオロアセテート(１:１)塩 Ａ．５−ヒドロキシメチル−１−トリフェニルメチルイ
ミダゾール ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、５ml)中のトリフェニル
メチルクロリド(２.２g、７.９ミリモル)の溶液を、Ｄ
ＭＦ(７.５ml)中の４−ヒドロキシメチルイミダゾール
(１g、７.４ミリモル)およびトリエチルアミン(２.５m
l、１８ミリモル)の混合物に加える。混合物を１８時間
攪拌し、濾過し、固体を水洗し、減圧乾燥して２.３３g
(９３％)の化合物Ａを白色固体で得る。
【００６０】Ｂ．(１−トリフェニルメチルイミダゾー
ル−５−イル)カルボキシアルデヒド ジオキサン(１００ml)中の上記化合物Ａ(２.３３g、６.
８５ミリモル)の混合物を、８５℃に加熱して、均質溶
液を得る。熱源を除去し、固形二酸化マンガン(Ｍn
Ｏ2、５g、５７.５ミリモル)を一度に加え、混合物を温
度が降下し始めるまで攪拌する。混合物を８５℃で６時
間加熱し、セライト(Ｃelite、登録商標)のパッドで濾
過し、濾液を濃縮する。白色固体をジクロロメタン(２
０ml)に溶解し、ヘキサンを加え、混合物を一夜静置す
る。固体を濾別し、乾燥して１.８６g(８０％)の化合物
Ｂを白色固体で得る。 Ｃ．(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−５−イ
ル)カルボン酸 水(４ml)中の固形酸化銀(Ａg2Ｏ、０.６８g、３.０ミリ
モル)を５５℃にて、水酸化ナトリウム(ＮaＯＨ、５７
０mg、１４.４ミリモル)で処理する。上記化合物Ｂ(１
g、３.０ミリモル)を加え、混合物を５５℃で１５分間
攪拌する。混合物をセライトパッドで温濾過し、濾液を
６Ｎ塩酸(ＨＣl)でpＨ３.５に酸性化する。得られる黄
褐色固体を集め、水でリンスし、減圧乾燥して１１０mg
(１０％)の化合物Ｃを得る。
【００６１】Ｄ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[Ｎ−(１−トリフェニルメチル−イミダゾ
ール−５−イルカルボニル)−Ｌ−バリル]−３−イソキ
ノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・メチルエステ
ル 実施例１の化合物Ｃおよび化合物Ｄから、実施例１の化
合物Ｅの場合の記載と同様にして、化合物Ｄを製造す
る。 Ｅ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−５−イ
ルカルボニル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カ
ルボニル]−Ｌ−メチオニン メタノール(５ml)中の上記Ｄ化合物(１１０mg、０.１４
５ミリモル)の冷却溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
(５ml)を加える。混合物を２時間攪拌し、濃縮してメタ
ノールを除去し、残渣を水とジクロロメタン間に分配す
る。水性層を６Ｎ−ＨＣlでpＨ４に酸性化し、ジクロロ
メタン(４回)で抽出する。コンバインした有機相を水お
よび食塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)する。溶媒を除去し
て、１０６mg(９８％)の粗化合物Ｅを得る。
【００６２】Ｆ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルカル
ボニル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
ル]−Ｌ−メチオニン・トリフルオロアセテート(１:１)
塩 ジクロロメタン(５ml)中のトリエチルシラン(０.２３m
l、１.４ミリモル)およびＴＦＡ(５ml)の脱気溶液に、
上記化合物Ｅを加える。混合物を４時間攪拌し、濃縮
し、残渣を２５mlの水／アセトニトリル(８０:２０)／
０.１％ＴＦＡに溶解する。混合物を遠心分離し、デカ
ントして不溶物質を除去する。溶液をオクタデシルシラ
ンカラム(Ｓ−１０、３０×５００)にて、８０％水／２
０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ〜５５％水／４５
％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配系を用い、４
０ml／分で５０分にわたる分取(Ｐreparative)ＨＰＬＣ
に付す。これらの条件下、約２９分後に化合物Ｆが溶出
する。画分を分析用逆相ＨＰＬＣで分析し、最小純度９
９％の生成物含有画分をプールし、凍結乾燥して１４mg
(１９.６％)の標記化合物を白色固体で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋５０２ 元素分析(Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.５７Ｈ2Ｏ・１.２５Ｃ
Ｆ3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ４８.５２、Ｈ５.１５、Ｎ１０.６７ 実測値:Ｃ４８.５２、Ｈ４.９６、Ｎ１０.５２
【００６３】実施例３
【化９５】 (Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−イル)エチル]−Ｌ−バリ
ル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニ
ン・トリフルオロアセテート(２:５)塩 Ａ．Ｓ−エチル−(１−エトキシカルボニル−イミダゾ
ール−４−イル)チオ酢酸 ジクロロメタン(４０ml)中の４−イミダゾール酢酸(２
g、１２ミリモル)およびトリエチルアミン(５.１ml、３
７ミリモル)の混合物に０℃で、ジクロロメタン(１０m
l)中のエチルクロロホルメート(２.５ml、２６ミリモ
ル)の溶液を２０分にわたり加え、反応温度を０〜５℃
に維持する。混合物を１５分間攪拌し、エタンチオール
(２.０ml、２８ミリモル)および４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ)(１００mg)を連続して加え
る。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで加温し、
水および食塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、蒸発する。
残渣をシリカゲルのプラグに吸着せしめ、プラグをジク
ロロメタンで溶離して、未反応のエタンチオールを除去
した後１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する。
生成物含有画分をコンバインし、蒸発して０.５５gの化
合物Ａを油状物で得る。
【００６４】Ｂ．(１−エトキシカルボニル−イミダゾ
ール−４−イル)アセトアルデヒド アセトン(１５ml)中の上記化合物Ａ(０.５g、２.１ミリ
モル)およびトリエチルシラン(１.６４ml、１０.３ミリ
モル)の脱気溶液に、１０％パラジウム／炭素(１００m
g)を加える。混合物を１時間攪拌し、セライトパッドで
濾過し、濾液を濃縮して０.３７g(９８％)の化合物Ｂを
油状物で得る。 Ｃ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−
メチオニン メタノール(５ml)中の実施例１の化合物Ｄ(８３mg、０.
１８ミリモル)および上記化合物Ｂ(１００mg)の溶液
に、固形シアノホウ水素化ナトリウム(ＮaＢＨ3ＣＮ、
２３mg、０.３６ミリモル)を加える。１０分後、追加の
ＮaＢＨ3ＣＮ(２３mg、０.３６ミリモル)および酢酸(２
１μＬ、０.３６ミリモル)を加え、混合物を３０分間攪
拌する。さらに２回の追加分の化合物Ｂ(１５０mg)、Ｎ
aＢＨ3ＣＮ(４６mg、０.７２ミリモル)および酢酸(４１
μl、０.７２ミリモル)を１時間にわたって加える。混
合物を１８時間攪拌し、蒸発し、残渣をメタノール(５m
l)に溶解する。ＮaＯＨ(１Ｎ、４ml)を加え、溶液を１
時間攪拌し、メタノールを蒸発する。水性相を水で１０
mlに希釈し、１mlのＴＦＡを加える。混合物を１０分間
攪拌し、濃縮し、残渣を２５mlの水／アセトニトリル
(８０:２０)(０.１％ＴＦＡを含有)に溶解する。混合物
を遠心分離し、デカントして不溶物質を除去する。溶液
をオクタデシルシランカラム(Ｓ−１０、３０×５００)
にて、８０％水／２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦ
Ａ〜５５％水／４５％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ
の勾配系を用い、４０ml／分で５０分にわたる分取ＨＰ
ＬＣに付す。これらの条件下、３２分後に生成物が溶出
する。最小純度９９％の生成物含有画分をプールし、凍
結乾燥して２２mgの標記化合物を白色固体で得る(２４
％)。 ＭＳ:(Ｍ;Ｈ)＋５０２ 元素分析(Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・０.３Ｈ2Ｏ・２.５(ＣＦ3
ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ４５.４９、Ｈ４.８４、Ｎ８.８４ 実測値:Ｃ４５.４９、Ｈ４.６８、Ｎ８.７７
【００６５】実施例４
【化９６】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−(１Ｈ
−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−イソロイシ
ンアミド Ａ．Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ
−イソロイシン・２,３−ジクロロベンジルアミド １０mlのＴＨＦ／ＤＭＦ(９:１)中のＢoc−イソロイシ
ン・半水和物(０.６１g、２.５ミリモル)、２,３−ジク
ロロベンジルアミン塩酸塩(０.３６g、１.７５ミリモ
ル)、ＮＭＭ(０.２２ml、２.０ミリモル)、ＥＤＣ(０.
４８g、２.５ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.３４g、２.
５ミリモル)の懸濁液を、１３時間攪拌する。半飽和の
炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加え、混合物を
分配し、有機相を再度、水性炭酸水素ナトリウム、水性
５％硫酸水素カリウム(２回)および食塩水(１回)で洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、蒸発して０.９０gの泡状ゴム状
物を得る。シリカにて２５％酢酸エチル／ヘキサンを用
いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、０.６１g
(９２％)の化合物Ａを白色固体で得る。
【００６６】Ｂ．Ｌ−イソロイシン・２,３−ジクロロ
ベンジルアミド塩酸塩 上記化合物Ａ(０.６０g、１.５ミリモル)に、２mlの４
Ｎ塩化水素／ジオキサンを加える。溶液を１.５時間攪
拌し、蒸発し、エーテルで取出し、得られる白色固体を
エーテルに懸濁し、濾過し、エーテルでリンスし、乾燥
して０.４７g(９４％)の化合物Ｂを白色固体で得る。 Ｃ．Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−イソロ
イシンアミド ３mlのＤＭＦ中の上記化合物Ｂ(０.１２g、０.３５ミリ
モル)、イミダゾール−４−酢酸塩酸塩(０.１２g、０.
７１ミリモル)、ＮＭＭ(０.１２ml、１.０ミリモル)、
ＥＤＣ(０.１３８g、０.７１ミリモル)およびＨＯＢＴ
(０.０９５g、０.７１ミリモル)の混合物を、一夜攪拌
する。穏やかに加温しながら、ＤＭＦを減圧除去し、半
飽和の炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を１０％イソ
プロパノール／塩化メチレンで２回抽出する。コンバイ
ンした有機相を食塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、蒸発
して０.１８gのオフホワイト色ゼラチン状固体を得、こ
れをシリカにて、５％メタノール／塩化メチレン／０.
５％水酸化アンモニウム、次いで１０％メタノール／塩
化メチレン／１％水酸化アンモニウムを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付す。透明生成物含有画分を蒸
発し、残渣を１０％イソプロパノール／塩化メチレンに
溶かし、乾燥(ＭgＳＯ4)し、蒸発して０.１３g(９４％)
の白色固体を得、エーテルでリンスして、標記化合物を
得る。m.p.１６７〜１６９℃。 元素分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｃl2・０.２０Ｈ2Ｏ・０.０７
Ｃ4Ｈ10Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.０７、Ｈ５.７３、Ｎ１３.８０、Ｃl １
７.４６ 実測値:Ｃ５４.０６、Ｈ５.５８、Ｎ１３.８６、Ｃl １
７.０６
【００６７】実施例５
【化９７】 (Ｓ)−Ｎ−[２−メチル−１−[(１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリニル)カルボニル]ブチル]−１Ｈ
−イミダゾール−４−アセトアミド Ａ．２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
−Ｌ−イソロイシル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン Ｂoc−イソロイシン半水和物および１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリンから、実施例４の化合物Ａの場合
の記載と同様にして、化合物Ａを透明ゴム状物で製造す
る。 Ｂ．２−(Ｌ−イソロイシル)−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩 上記化合物Ａ(１.６０g、４.６２ミリモル)に、６mlの
４Ｎ−ＨＣl／ジオキサンを加える。溶液を２.２５時間
攪拌し、蒸発し、エーテルで２回取出し、１.２９g(９
８％)の化合物Ｂを泡状白色固体で得る。
【００６８】Ｃ．(Ｓ)−Ｎ−[２−メチル−１−[(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)カルボ
ニル]ブチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−アセトアミド 上記化合物Ｂおよびイミダゾール−４−酢酸塩酸塩か
ら、実施例４の場合の記載と同様にして、標記化合物を
オフホワイト色固体で製造する。m.p.７３〜７８℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６.４２、Ｈ７.４７、Ｎ１５.４９ 実測値:Ｃ６６.３５、Ｈ７.５９、Ｎ１５.１４
【００６９】実施例６
【化９８】 (Ｒ＊)−Ｎ−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−３−メ
チル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]
−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテート(１:２)塩 Ａ．１−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−カル
ボキシアルデヒド ＤＭＦ(８ml)中のイミダゾール−２−カルボキシアルデ
ヒド(７００mg、７.２８ミリモル)およびＤＩＥＡ(３.
０５ml、１７.５ミリモル)の溶液に、ＤＭＦ(２５ml)中
の塩化トリフェニルメチル(２.２３g、８.００ミリモ
ル)の溶液を滴下する。混合物を１６時間攪拌し、水に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした有機
層を水で２回および食塩水で１回洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、
５０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、化合物Ａをや
や黄色固体で得る(８００mg、３９％)。(Ｍ＋Ｈ)＋３３
９＋
【００７０】Ｂ．３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−バリン 水性水酸化ナトリウム(２Ｎ、４０ml)中のＬ−t−ロイ
シン(１０.２g、７７.６ミリモル)の溶液に０℃で、ベ
ンジルクロロホルメート(１２.１ml、８５.４ミリモル)
および水酸化ナトリウム(２Ｎ、４０ml)を３０分にわた
り５回に分けて加える。冷却浴を取除き、１時間後に混
合物のpＨを１０に調整する。混合物をエーテルで２回
抽出する。水性層を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性化(p
Ｈ２)し、エーテルで３回抽出する。有機層を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濃縮して化合物Ｂをどろっとした油
状物で得る(１８.２g、８８％)。ＭＳ(ＣＩ):(Ｍ＋Ｈ)
＋＝２６６＋
【００７１】Ｃ．(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボン酸メチル
エステル ジクロロメタン(８０ml)中の上記化合物Ｂ(５.３１g、
２０ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃で、ＤＩＥＡ(１
０.６ml、６０ミリモル)、ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート(ＢＯＰ、５.０８g、２０ミリモ
ル)および(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(５.６８g、
２５ミリモル)を連続して加える。反応混合物を２時間
にわたり５℃まで加温せしめ、１６時間攪拌する。混合
物を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗
う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
して油状物を得る。シリカゲルカラムにて、２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製を行い、化合物Ｃを得る(４.０g、４
５％)。ＭＳ:(ＣＩ)(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３９＋
【００７２】Ｄ．(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボン酸 ＴＨＦ／メタノール(４ml／５ml)中の上記化合物Ｃ(８
３０mg、１.９ミリモル)の溶液に室温で、水酸化リチウ
ム(１Ｎ、１.９ml)を加える。１時間後、さらに水酸化
リチウム(１Ｎ、１.５ml)を加える。２時間後、水酸化
ナトリウム(１Ｎ、１.９ml)を加える。さらに１時間
後、溶媒を除去し、残渣を１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分
配する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して
化合物Ｄ(８２０mg)を得る。
【００７３】Ｅ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[３−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボ
ニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエチルエステ
ル ＣＨ3ＣＮ／ＤＭＦ(３:１)(２６ml)中の上記化合物Ｄ
(０.９g、２.１ミリモル)、Ｌ−グルタミン・t−ブチル
エステル塩酸塩(０.５０g、２.１ミリモル)およびＢＯ
Ｐ(０.９３g、２.１ミリモル)の溶液に、ＤＩＥＡ(１.
１ml、６.３ミリモル)を加える。溶液を１６時間攪拌
し、１Ｎ−ＨＣl(１００ml)で反応を抑え、酢酸エチル
で４回抽出し、コンバインした有機抽出物を１０％Ｌi
Ｃlで３回洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、濃縮す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／
アセトン＝１:１)で精製して、化合物Ｅ(１.１g、８７
％)を白色固体で得る。m.p.６０〜６８℃、ＭＳ:(Ｍ＋
Ｈ)＋６０９
【００７４】Ｆ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−(３−メチル−Ｌ−バリル)−３−イソキノ
リニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチ
ルエチルエステル塩酸塩 １Ｎ−ＨＣl(１.５ml)を有するＴＨＦ(９.１ml)中の上
記化合物Ｅ(０.９１g、１.５ミリモル)の溶液に、水酸
化パラジウム／炭素(１０％、９１mg)を加える。フラス
コに水素含有バルーンを取付け、混合物を３時間攪拌す
る。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して化
合物Ｆ(０.７７g、１００％)を得、これを精製せずに用
いる。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋４７５(遊離塩基) Ｇ．(Ｒ＊)−Ｎ−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[Ｎ−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−２
−イルメチル)−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキ
ノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメ
チルエチルエステル 上記化合物Ａ(３３２mg、０.９７ミリモル)および化合
物Ｆ(２５０mg、０.４８９ミリモル)を、メタノール(２
０ml)および氷酢酸(０.４ml)に溶解する。シアノホウ水
素化ナトリウム(３１mg、０.４８９ミリモル)を１５分
にわたり少量づつ加える。混合物を１６時間攪拌し、０
℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)をゆっくり
加える。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水および食塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、
濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５％塩化
メチレン／５％メタノール)に付す。所望化合物含有の
画分を集め、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０
ＯＤＳカラム、３０×５００mm、０.１％ＴＦＡ含有の
１８〜６３％メタノール／水、２０ml／分で４０分にわ
たる)で精製する。所望生成物含有の画分をコンバイン
し、濃縮し、塩化メチレンで２回抽出し、乾燥(ＭgＳＯ
4)し、濃縮して化合物Ｇを透明油状物で得る(１３０m
g、３３％)。(Ｍ＋Ｈ)＋７９７＋
【００７５】Ｈ．(Ｒ＊)−Ｎ−２−[[１,２,３,４−テ
トラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−イルメチ
ル)−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]
カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテー
ト(１:２)塩 上記化合物Ｇ(１３０mg、０.３４ミリモル)を、塩化メ
チレン(１０ml)、ＴＦＡ(１０ml)およびトリエチルシラ
ン(０.５ml)に溶解し、混合物を１時間攪拌する。混合
物を濃縮し、塩化メチレン(６０ml)に溶解し、濃縮す
る。この操作を５回繰返して、粗生成物を定量収率の白
色粘着性固体で得る。この粗固体を分取ＨＰＬＣ(ＹＭ
Ｃ Ｓ−１０ ＯＤＳカラム、３０×５００mm、０.１
％ＴＦＡ含有の１８〜６３％メタノール／水、２０ml／
分で４０分にわたる)で精製する。所望生成物含有の画
分をコンバインし、凍結乾燥して５３mg(１７％)の標記
化合物を得る。m.p.８９〜９０℃。 [α]D25＝−３４.０°(c＝０.１、メタノール) 元素分析(Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ5・３.２０ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２.
６０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１.４３、Ｈ４.６９、Ｎ９.２３ 実測値:Ｃ４１.４３、Ｈ４.２５、Ｎ８.９２
【００７６】実施例７
【化９９】 (Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)アセ
チル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテ
ート(１:２)塩 Ａ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ア
セチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエ
チルエステル実施例６の化合物Ｆおよび１−メチルイミ
ダゾール−４−酢酸塩酸塩から、実施例１の化合物Ｅの
場合の記載と同様にして化合物Ａを製造する。(Ｍ＋Ｈ)
＋５９６＋
【００７７】Ｂ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)アセチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３
−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリ
フルオロアセテート(１:２)塩 ジクロロメタン(５ml)中のＴＦＡ(２ml)および上記化合
物Ａ(１００mg、０.１６８ミリモル)の混合物を、２時
間攪拌し、濃縮する。残渣を２５mlの水／アセトニトリ
ル(８０:２０)／０.１％ＴＦＡに溶解し、混合物を遠心
分離し、デカントして不溶物質を除去する。溶液をオク
タデシルシランカラム(Ｓ−１０、３０×５００)にて、
８０％水／２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ〜５
５％水／４５％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配
系を用い、５０ml／分で５０分にわたる分取ＨＰＬＣに
付す。これらの条件下、約１８.２分後にペプチドが溶
出する。画分を分析用逆相ＨＰＬＣで分析し、多量に生
成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥する。残渣を
水(５ml)に溶解し、１Ｎ−ＮaＯＨを加えてpＨ１０と
し、溶液を１５分間攪拌し、ＴＦＡでpＨ２.５に酸性化
する。溶液を、予め２カラム容量のアセトニトリルおよ
び１０カラム容量の水で洗った、Ｃ−１８セプパック(s
ep−pak)カートリッジ(２g)に適用する。カートリッジ
を水で溶離した後、１０％水性アセトニトリル／０.１
％ＴＦＡ(１０ml)、次いで３０％水性アセトニトリル／
０.１％ＴＦＡで溶離する。透明生成物含有の画分をコ
ンバインして、２７mg(３０％)の標記化合物を白色固体
で得る。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝５５６、Ｍ＋Ｌi＝５６２ 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ6Ｌi・１.０ＣＨ3ＯＨ・１.３
３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.４５、Ｈ６.９６、Ｎ１５.８７ 実測値:Ｃ５４.５５、Ｈ６.７８、Ｎ１５.４８
【００７８】実施例８
【化１００】 (Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−オキソプロ
ピル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテ
ート(１:２)塩 Ａ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[３−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−
４−イル)−１−オキソプロピル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタ
ミン・１,１−ジメチルエチルエステル 実施例６の化合物Ｆおよび(Ｎ−トリフェニルメチルイ
ミダゾール−４−イル）プロピオン酸から、実施例１の
化合物Ｅの場合の記載と同様にして化合物Ａを製造す
る。（Ｍ＋Ｈ)＋５９６＋
【００７９】Ｂ．(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)−１−オキソプロピル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル]
−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・
トリフルオロアセテート(１:２)塩 上記化合物Ａから、実施例２の化合物Ｆの場合の記載と
同様にして、標記化合物を白色固体で製造する。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝５４１ 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ6・２.１３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.
３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.９２、Ｈ４.９１、Ｎ１０.７３ 実測値:Ｃ４７.５８、Ｈ５.２０、Ｎ１１.１１
【００８０】実施例９
【化１０１】 (Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−Ｌ−バリル]
−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・
トリフルオロアセテート(１:１)塩 Ａ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニ
ン メタノール(２０ml)および５Ｎ−ＮaＯＨ(５ml)中の実
施例１の化合物Ｃ(１.0g、１.９１ミリモル)の混合物を
３時間攪拌し、５Ｎ−ＨＣl(４.８ml)でpＨ７に中和
し、濃縮する。残渣を酢酸エチル(１００ml)および水
(１００ml)に溶解し、各層を分離し、水性層を５Ｎ−Ｈ
ＣlでpＨ２に酸性化し、酢酸エチル(５０ml×２)で再抽
出する。コンバインした有機層を食塩水(１００ml)で洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して透明油状物を得る。こ
の油状物を塩化メチレン(１０ml)に溶解し、ＴＦＡ(１
０ml)およびトリエチルシラン(０.５ml)を加え、混合物
を４０分間攪拌し、濃縮する。残渣を塩化メチレン(５
０ml)に溶解し、５回濃縮して粗生成物を白色粘着性固
体(８００mg)で得る。この粗固体の半分(４００mg)を分
取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｃ１８カラム、２.２×２５cm、５
ミクロン、１２０オングストローム、溶剤Ａ:０.１％Ｔ
ＦＡ／水;溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル、２
５〜３５％Ｂ、４０分、流速９ml／分)で精製する。所
望生成物含有の画分をコンバインし、凍結乾燥して化合
物Ａを得る(２３０mg、５４％)。m.p.１２９〜１３０
℃。
【００８１】Ｂ．(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−[Ｎ−(１−トリフェニルメチル−イミダゾ
ール−４−イルメチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリ
ニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン 上記化合物Ａおよび実施例２の化合物Ｂから、実施例６
の化合物Ｇの場合の記載と同様にして、化合物Ｂを収率
５６％で製造する。これを精製せずに用いる。Ｃ．(Ｒ
＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−Ｌ−バリル]−３
−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン・トリ
フルオロアセテート(１:１)の塩 上記化合物Ｂから、実施例６の化合物Ｈの場合の記載と
同様にして、標記化合物を製造する。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝４８８ 元素分析(Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.４ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.
２１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９.８４、Ｈ５.２１、Ｎ１０.８４ 実測値:Ｃ４９.５２、Ｈ５.２２、Ｎ１１.１０
【００８２】実施例１０
【化１０２】 (Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−３−メチル
−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ
−グルタミン・トリフルオロアセテート(１:２)塩 Ａ．(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−３−メチ
ル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−
Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエチルエステル 実施例６の化合物Ｆおよび４−イミダゾール酢酸塩酸塩
から、実施例１の化合物Ｅの場合の記載と同様にして、
化合物Ａを収率７８％で製造する。(Ｍ＋Ｈ)＋５８７＋
【００８３】Ｂ．(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチ
ル)−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]
カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテー
ト(１:２)塩 ジクロロメタン(５μl)中の化合物Ａ(１３５mg、０.２
３ミリモル)およびＴＦＡ(５ml)の溶液を、４時間攪拌
し、濃縮する。残渣を３０mlの水／アセトニトリル／Ｔ
ＦＡ(８０:２０:０.１)に溶解する。混合物を遠心分離
し、デカントして不溶物質を除去する。溶液をオクタデ
シルシランカラム(Ｓ−１０、３０×５００)にて、８０
％水／２０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ〜５５％
水／４５％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配系を
用い、５０ml／分で５０分にわたる分取ＨＰＬＣに付
す。これらの条件下、約１８.３分と２１.９分で２つの
物質が溶出する。画分を分析用逆相ＨＰＬＣで分析し、
最小純度９９％で早い保持時間ピークを有する画分をプ
ールし、凍結乾燥して、１１mg(１０％)の実施例１１の
標記化合物を白色固体で得る。同様に、最小純度９９％
で遅い保持時間ピークを有する画分をプールし、凍結乾
燥して３０mg(３１％)の実施例１０の標記化合物を白色
固体で得る。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝５２７ 元素分析(Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ6・２.０ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ４７.７５、Ｈ４.８１、Ｎ１１.１４ 実測値:Ｃ４８.１０、Ｈ４.８６、Ｎ１１.５７
【００８４】実施例１１
【化１０３】 (Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−３−メチル
−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ
−グルタミン酸・トリフルオロアセテート(１:２)塩 実施例１０の記載と同様にして、実施例１１の標記化合
物を製造する。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝５２７ 元素分析(Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ7・１.７ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ４９.０２、Ｈ４.９９、Ｎ１１.６７ 実測値:Ｃ４９.２５、Ｈ４.６９、Ｎ１１.２４
【００８５】実施例１２
【化１０４】 Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[２−アミノ−２−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)エチル]−３−メチル−Ｌ−バリ
ル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフルオロアセテ
ート(１:３)塩 Ａ.Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−[２−アミノ−[Ｎ−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]]−２−(Ｎ−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−イミダール
−４−イル)]アセトアミド 塩化メチレン(１０ml)中の２−アミノ−[Ｎ−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]]−２−(Ｎ−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−イミダゾール−４−イ
ル)酢酸[３３０mg、０.９７ミリモル、シュナイダー・
Ｆ.の「Ｚ.Ｐhysiol.Ｃhem.」(３、２０６−２１０頁、１
９６１年);ヤヌス(Ｊanusz)・Ｊ.Ｍ.、ヤング・Ｐ.
Ａ.、ブルム(Ｂlum)・Ｒ.Ｂ.、リレイ・Ｃ.Ｍ.の「Ｊ.Ｍ
ed.Ｃhem.」(３３、１６７６〜１６８２頁、１９９０年)
の記載に準じ製造]、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(９７mg、１ミリモル)およびブロモ−トリス−
ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(ＤyＢrop)(４６６mg、１ミリモル)の溶液に０℃で、Ｄ
ＩＥＡ(０.５２３ml、３ミリモル)およびＤＭＡＰ(１
２.２mg、０.１ミリモル)を加える。溶液を周囲温度で
２時間撹拌せしめ、濃縮する。残渣を酢酸エチル(４０m
l)に溶解し、溶液を１Ｎ重硫酸カリウム(ＫＨＳＯ4)(３
０ml×３)、次いで水(３０ml×１)で洗う。有機層を乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ７.１×２０cm、酢
酸エチル／ヘキサン＝１:１)に付す。生成物含有画分を
プールし、濃縮して２６０mg(７０％)の化合物Ａを白色
固体で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋３８５＋
【００８６】Ｂ.Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[２−アミノ−
[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]]−２−
(Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−(イミ
ダゾール−４−イル)エチル]−３−メチル−Ｌ−バリ
ル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニ
ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジメチルエ
チルエステル ０℃に冷却したＴＨＦ(２０ml)中の化合物Ａ(０.１８
g、０.４７ミリモル)の溶液に、１Ｍ水素化リチウル・
アルミニウム／ＴＨＦ(０.４７ml、０.４７ミリモル)を
滴下する。溶液をアルゴン下で０.５時間撹拌した後、
１Ｍ重硫酸カリウムを添加してpＨ４にする。混合物を
０℃で１時間撹拌し、エーテル(４０ml)および水(４０m
l)を加え、各層を分離する。水性層をエーテルで洗い、
有機層をプールし、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。非常
に不安定な残渣を直ちに、３Åモレキュラーシーブス
(０.５g)、酢酸(０.２ml)および実施例６の化合物Ｆ(３
００mg、０.５８ミリモル)と共に、乾燥メタノール(２
０ml)に溶解する。溶液を１０分間撹拌した後、ＮaＢＨ
3ＣＮ(２９mg、０.４７ミリモル)を１時間にわたり滴下
する。溶液を４時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、クロロホル／メタノール
＝１９:１)に付す。生成物含有画分をプールし、濃縮し
て９０mg(２５％)の化合物Ｂをやや黄色油状物で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋７８４＋
【００８７】Ｃ.Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[２−アミノ−
２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−３−メ
チル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−
イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・トリフ
ルオロアセテート(１:３)塩 ＴＦＡ(５ml)および塩化メチレン(５ml)中の上記化合物
Ｂ(４０mg、０.０５ミリモル)の溶液を、２.５時間撹拌
し、濃縮する。残渣を、０.１％ＴＦＡ／メタノールと
０.１％ＴＦＡ／水の５０／５０混合物(３ml)に溶解
し、ＨＰＬＣ精製(ＹＭＣ Ｃ１８カラム(Ｓ−１０、Ｏ
ＤＳ３０×５００mm)、溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／９０％
水,１０％メタノール;溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／９０％メ
タノール,１０％水、１０〜３５％Ｂ／Ａ、６０分にわ
たる]に付す。主要ピークの画分をプールし、凍結乾燥
して２０mg(４５％)の標記化合物を毛羽立った白色固体
で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋５２８＋1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、４００ＭＨz):δ８.４０(１
Ｈ、m)、７.４６(１Ｈ、m)、７.２２(４Ｈ、m)、５.１
０(１Ｈ、m)、４.８〜４.３(５Ｈ、m)、４.１９(１Ｈ、
m)、３.３〜３.０(２Ｈ、m)、２.２８(１Ｈ、m)、１.９
２(２Ｈ、m)、１.８０(１Ｈ、m)、１.１０(９Ｈ、d)
【００８８】実施例１３
【化１０５】 (Ｓ,Ｓ)−Ｎ2−[[２−[[２−アミノ−３−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−３−メチ
ル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・モノリチ
アム塩 Ａ.(Ｓ,Ｓ)−Ｎ2−[[２−[[２−アミノ−[Ｎ−[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]]−３−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−３−メチル
−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・１,１−ジ
メチルエチルエステル 実施例６の化合物ＦおよびＢoc−Ｌ−ヒスチジンから、
実施例１の化合物Ｅの場合の記載と同様にして、化合物
Ａを収率７１％で製造する。(Ｍ＋Ｈ)＋７１２＋
【００８９】Ｂ.(Ｓ,Ｓ)−Ｎ2−[[２−[[２−アミノ−
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロ
ピル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グル
タミン・モノリチアム塩 ジクロロメタン(１０ml)中の上記化合物Ａ(１００mg、
１４０ミリモル)およびＴＦＡ(１ml)の混合物を、２時
間撹拌し、濃縮する。残渣を、５mlのジクロロメタン中
のＴＦＡ(１ml)で３０分間再処理し、蒸発する。残渣を
２５mlの水／アセトニトリル／ＴＦＡ(８０:２０:０.
１)に溶解する。混合物を遠心分離し、デカントして不
溶物質を除去する。溶液でオクタデシルシランカラム
(Ｓ−１０、３０×５００)にて、８５％水／１５％アセ
トニトリル／０.１％ＴＦＡ〜５０％水／５０％アセト
ニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配系を用い、５０ml／分
で５０分にわたる分取ＨＰＬＣに付す。これらの条件
下、生成物は約２２分で溶出する。画分を分析用逆相Ｈ
ＰＬＣで分析し、最小純度９０％の生成物含有画分をプ
ールし、凍結乾燥する。残渣を２５mlの水に溶解し、p
Ｈを１Ｎ水酸化リチウム(ＬiＯＨ)で７.５に調整する。
溶液を、予め水洗したＨＰ−２０カラム(２５×２００m
m)に適用する。カラムを水(２００ml)で溶離する。生成
物を１００％水〜５０％水性アセトニトリルの勾配系
で、２ml／分にて２時間にわたり溶離する。透明生成物
をコンバインし、凍結乾燥して１４.８mg(１９％)の標
記化合物を白色固体で得る。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＋５５６ 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ7Ｏ6Ｌi・１.０ＣＨ3ＯＨ・１.３
３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.４５、Ｈ６.９６、Ｎ１５.８７ 実測値:Ｃ５４.５５、Ｈ６.７８、Ｎ１５.４８
【００９０】実施例１４
【化１０６】 (Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−３−
メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
ル]−Ｌ−グルタミン・モノリチアム塩 Ａ.３−(Ｎ−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イ
ル)チオプロピオン酸エチルエステル ジクロロメタン(１０ml)中の(Ｎ−トリフェニルメチル
イミダゾール−４−イル)プロピオン酸(０.８g、２.０
９ミリモル)、エタンチオール(０.４２ml、５.６５ミリ
モル)およびＤＭＡＰ(５０mg)の不均質溶液に０℃で、
ＥＤＣ(０.５２g、２.７ミリモル)を加える。混合物を
室温で２時間撹拌する。均質溶液を５％ＫＨＳＯ4、飽
和重炭酸ナトリウム(ＮaＨＣＯ3)および食塩水で２回洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、濾液を蒸
発して０.８５g(９５％)の化合物Ａを得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｎa)＋＝４４９＋
【００９１】Ｂ.３−(Ｎ−トリフェニルメチルイミダゾ
ール−４−イル)プロパナール アセトン(５ml)中の上記化合物Ａ(０.８g、１.８８ミリ
モル)およびトリエチルシラン(１.０ml、６.３３ミリモ
ル)の脱気溶液に、１０％パラジウム／炭素(１００mg)
を加える。混合物を３０分間撹拌し、追加のトリエチル
シラン(０.２５ml、１.５８ミリモル)および１０％パラ
ジウム／炭素(１００mg)を加え、撹拌を１時間続ける。
混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをアセトンで
リンスし、コンバインした濾液を蒸発して０.７g(１０
０％)の粗化合物Ｂを得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｎa)＋＝３８９
【００９２】Ｃ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒド
ロ−２−[Ｎ−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダ
ゾール−４−イル)プロピル]−３−メチル−Ｌ−バリ
ル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミ
ン・１,１−ジメチルエチルエステル 上記化合物Ｂおよび実施例６の化合物Ｆから、実施例６
の化合物Ｇの場合の記載と同様にして、化合物Ｃを収率
１００％で製造する。これを精製せずに用いる。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＝８２５ Ｄ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−３
−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
ル]−Ｌ−グルタミン・モノリチウム塩 上記化合物Ｃから、実施例２の化合物Ｆの場合の記載と
同様にして、標記化合物を製造する。分取ＨＰＬＣの
後、精製した物質を２５mlの水に溶解し、pＨを１Ｎ−
ＬiＯＨで７.５に調整する。溶液を、予め水洗したＨＰ
−２０カラム(２５×２００mm)に適用する。カラムを水
(２００ml)で溶離する。生成物を１００％水〜５０％水
性アセトニトリルの勾配系で、２ml／分にて２時間にわ
たって溶離する。透明生成物をコンバインし、凍結乾燥
して５３.３mg(３４％)の標記化合物を白色固体で得
る。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝５２６ 元素分析(Ｃ27Ｈ37Ｎ6Ｏ5Ｌi・３.４３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.５６、Ｈ７.４３、Ｎ１４.１３ 実測値:Ｃ５４.５６、Ｈ７.３２、Ｎ１３.７９
【００９３】実施例１５
【化１０７】 (Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−３−メ
チル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]
−Ｌ−グルタミン・モノリチウム塩 Ａ.(イミダゾール−４−イル)−チオ酢酸エチルエステ
ル ジクロロメタン(１０ml)中の４−イミダゾール酢酸塩酸
塩(０.５g、３.０８ミリモル)の不均質溶液に０℃で、
ＤＩＥＡ(０.５０ml、３.０８ミリモル)、次いでエタン
チオール(０.５６ml、７.６８ミリモル)およびＥＤＣ
(０.６５g、３.４０ミリモル)を加える。１時間後にＤ
ＭＦ(１ml)を加えて、酸の溶解を高める。混合物を室温
で１８時間撹拌し、飽和ＮaＨＣＯ3とジクロロメタン間
に分配する。有機相を水および食塩水で洗い、ＭgＳＯ4
上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、濾液を蒸発して、０.
５２g(１００％)の化合物Ａを得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋＝１７１＋
【００９４】Ｂ.(Ｎ−トリフェニルメチルイミダゾール
−４−イル)−チオ酢酸エチルエステル トリフェニルメチルクロリドおよび上記化合物Ａから、
実施例２の化合物Ａの場合の記載と同様にして化合物Ｂ
を製造する。シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル(２:
１)を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、５
４％収率の化合物Ｂを得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１３＋ Ｃ.(Ｎ−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル)
アセトアルデヒド 上記化合物Ｂから、実施例１４の化合物Ｂの場合の記載
と同様にして、化合物Ｃを製造する。
【００９５】Ｄ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒド
ロ−２−[Ｎ−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]
−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン・
１,１−ジメチルエチルエステル 上記化合物Ｃおよび実施例６の化合物Ｆから、抽出溶剤
としてジクロロメタンを用い、実施例６の化合物Ｇの場
合の記載と同様にして化合物Ｄを製造する。これを精製
せずに用いる。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＝８１１ Ｅ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−３−
メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
ル]−Ｌ−グルタミン・モノリチウム塩 上記化合物Ｄから、実施例１４の化合物Ｄの場合の記載
と同様にして、標記化合物を製造する(化合物Ｃからの
収率２１％)。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝５１３ 元素分析(Ｃ26Ｈ35Ｎ6Ｏ5Ｌi・０.５ＣＨ3ＯＨ・１.４
８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.７０、Ｈ７.１７、Ｎ１４.９７ 実測値:Ｃ５７.００、Ｈ６.９７、Ｎ１４.５７
【００９６】実施例１６
【化１０８】 (Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[２−[[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−
メチル−１−オキソブチル]イソキノリン・塩酸塩／ト
リフルオロアセテート(１:１)塩 Ａ.((イミダゾール−４−イル)−１−オキソエチル)−
Ｌ−バリン・フェニルメチルエステル １０mlの乾燥ＤＭＦ中のバリン・ベンジルエステル・Ｈ
Ｃl(２.０g、８.２ミリモル)、イミダゾール−４−酢酸
・ＨＣl(１.４６g、９ミリモル)、ＨＯＢＴ(１.２２g、
９ミリモル)およびＮＭＭ(３ml、２７ミリモル)の溶液
にアルゴン下０℃にて、ＥＤＣ(１.７３g、９ミリモル)
を加える。、スラリーを冷却下で０.５時間、室温で３
時間撹拌する。乳白色反応液を蒸発乾固し(３０℃、高
減圧)、残渣を飽和ＮaＨＣＯ3で希釈し、酢酸エチル(３
回)で抽出する。コンバインした抽出物を食塩水(２回)
で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除去して３.６gの透
明オレンジ色粘稠油状物を得る。フラッシュクロマトグ
ラフィー[ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ
ニウム(９５:５:０.５)]を行い、２.０g(７８％)の化合
物Ａを粘稠泡状物で得る。
【００９７】Ｂ.((イミダゾール−４−イル)−１−チオ
キソエチル)−Ｌ−バリン・フェニルメチルエステル ３０mlの乾燥トルエン中の上記化合物Ａ(０.８g、２.５
ミリモル)およびラウェッソン試薬(Ｌawesson's Ｒeag
ent)(１.０g、２.５ミリモル)の懸濁液を、９０℃で１
時間加熱する。この加熱期間中に透明黄色溶液が得られ
る。室温まで冷却すると、粘稠油状物が分離する。混合
物をワークアップせずに、シリカゲルカラム(２.５×３
０cm)にてフラッシュクロマトグラフィーに付す。(カラ
ムへ直接トルエン溶液をデカントし、沈澱物をジクロロ
メタンに溶解し、この溶液もカラムへ加える)。トリク
ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム(９５:
５:０.５)で溶離して、０.７５g(９０％)の化合物Ｂを
透明粘稠油状物で得る。
【００９８】Ｃ.((イミダゾール−４−イル)エチル)−
Ｌ−バリン・フェニルメチルエステル 特大フラスコのそれぞれ１５mlのメタノールおよびＴＨ
Ｆ中の上記化合物Ｂ「(０.７５g、２.２７ミリモル)およ
びＮiＣl2・６Ｈ2Ｏ(１.０８g、４.５４ミリモル)の溶
液にアルゴン下−４０℃で、固形ホウ水素化ナトリウム
(ＮaＢＨ4)(５１５mg、１３.６２ミリモル)を少量づつ
加える。このホウ水素化物を添加すると、直ちに、激し
い水素発生を伴って、黒色沈澱物が得られる。ホウ水素
化物の各添加は、前の添加による反応が実質的に終わっ
てから行なう。添加後、撹拌を２時間継続し、その間
に、反応液をほぼ０℃まで加温せしめる。次いで暗色ス
ラリーに、硫化ナトリウム・９水和物(Ｎa2Ｓ・９Ｈ
2Ｏ)(１.０９g、４.５４ミリモル)を加える。さらに撹
拌を０.５時間続けた後、セライトで固体を濾別し、黒
色濾過ケーキを別途メタノールで十分に洗う。透明黄色
濾液を蒸発乾固し、半固体残渣をジクロロメタンで完全
に抽出する。コンバインした抽出物を蒸発乾固して、約
０.８gの油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー
[シリカゲル、２.５×３０cm、５％メタノール／トリク
ロロメタン]を行い、５１３mg(７５％)の化合物Ｃを透
明粘稠油状物で得る。
【００９９】Ｄ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−Ｎ−[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]−イミダゾール−４−イル−エチル]−Ｌ−バリン
・フェニルメチルエステル １００mlのジクロロメタン中の上記化合物Ｃ(４.０g、
１３.３ミリモル)およびt−ブトキシカルボニル(ＢＯ
Ｃ)無水物(８.７g、４０ミリモル)の溶液をアルゴン
下、室温で２日間撹拌せしめた後、さらに２gのＢＯＣ
無水物を加える。撹拌をさらに１日間続ける。混合物の
容量を約５０mlに縮小し、残った溶液をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル、５×３０cm、３０％酢酸
エチル／ヘキサン)に付して、４.２g(６３％)の化合物
Ｄを透明粘稠油状物で得る。 Ｅ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ−
[イミダゾール−４−イル−エチル]−Ｌ−バリン それぞれ１５mlの水およびメタノール中の上記化合物Ｄ
(２.０g、４ミリモル)および水酸化バリウム・８水和物
[Ｂa(ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏ](３.１５g、１０ミリモル)の溶
液を、アルゴン下５０℃にて１時間加熱し、その間に白
色沈澱物が形成する。室温まで冷却後、メタノールを減
圧除去し、残った白色スラリーに、固体の９６０mg(１
０ミリモル)の炭酸アンモニウム[(ＮＨ4)2ＣＯ3]を加え
る。０.５時間撹拌後、固体を濾別し、濾過ケーキを別
途水で十分に洗う。透明無色濾液をエーテルで１回洗
い、蒸発乾固して白色粉末を得る。この物質を水に懸濁
し、懸濁液を再び蒸発乾固して、１.１g(８８％)の化合
物Ｅを微細白色粉末で得る。
【０１００】Ｆ.(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル][２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−
メチル−１−オキソブチル]イソキノリン ＤＭＦ(１.５ml)中の上記化合物Ｅ(０.１０g、０.３２
ミリモル)の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アゾ−ベン
ゾトリアゾール(ＨＯＡＴ)(０.０６６g、０.４８ミリモ
ル)およびＥＤＣ(０.０９３g、０.４８ミリモル)を加
え、混合物を３０分間撹拌する。１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン(０.１２１ml、０.９７ミリモル)お
よびＤＩＥＡ(０.１０１ml、０.６４ミリモル)を加え、
混合物を１６時間撹拌する。１０％塩化リチウム(ＬiＣ
l)(３０ml)および飽和ＮaＨＣＯ3(１０ml)で反応を抑
え、溶液を酢酸エチル(３０ml×２)で抽出する。コンバ
インした有機抽出物を、１０％ＬiＣl(３０ml×２)で洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノ
ール＝１９:１で溶離)で精製して、化合物Ｆを泡状物で
得る(０.０９４g、６７％)。ＭＳ:(Ｍ−Ｈ)-４２５ Ｇ.(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[２−[[２
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３
−メチル−１−オキソブチル]イソキノリン・塩酸塩／
トリフルオロアセテート(１:１)塩 ジクロロメタン(２.０ml)中の上記化合物Ｆ(０.０９０
g、０.２１ミリモル)の溶液に、ＴＦＡ(２.０ml、２６
ミリモル)を加え、反応液を１時間撹拌し、減圧濃縮す
る。残渣を水(１０ml)に溶解し、ミリポア濾過し、凍結
乾燥して標記化合物をガラス状固体で得る(０.０１２
g、１００％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋３２７ 元素分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ・１.０ＨＣl・２.１１Ｈ2Ｏ・
１.０ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ４８.９９、Ｈ６.３１、Ｎ１０.８８ 実測値:Ｃ４８.９９、Ｈ５.９０、Ｎ１０.８１
【０１０１】実施例１７
【化１０９】 (Ｓ)−３−[[[(２,３−ジクロロフェニル)メチル][２−
[[２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]
−３−メチル−１−オキソブチル]アミノ]メチル]安息
香酸・ジ塩酸塩 Ａ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−((３
−メトキシカルボニル)−フェニルメチル)−アミン塩酸
塩 ジクロロメタン(３３ml)中の３−カルボキシベンズアル
デヒド(１.０g、６.７ミリモル)および２,３−ジクロロ
ベンジルアミン(１.３ml、１０ミリモル)の溶液に、酢
酸(０.５７ml、１０ミリモル)を加える。混合物を１時
間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(２.１
g、１０ミリモル)を加え、溶液を１６時間撹拌し、減圧
濃縮する。残渣をメタノール(５０ml)に溶解し、溶液を
０℃に冷却し、混合物に無水ＨＣlを吹き込む。溶液を
室温まで加温し、６時間加熱還流し、減圧濃縮する。残
渣を１０％ＮaＨＣＯ3(５０ml)に溶解し、水溶液を酢酸
エチル(１００ml×３)で抽出する。コンバインした有機
抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。残
渣をジエチルエーテル(２０ml)に溶解し、４Ｍ−ＨＣl
／ジオキサン(５ml)で処理し、固体を濾別する。この固
体物質をジエチルエーテル(１０ml×３)で洗い、減圧乾
燥して化合物Ａを白色固体で得る(１.９５g、８１％)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋３２４
【０１０２】Ｂ.(Ｓ)−３−[[[(２,３−ジクロロフェニ
ル)メチル][２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル][２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール
−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチル−１−オキソ
ブチル]アミノ]メチル]安息香酸メチルエステル ジクロロメタン(２.３ml)中の上記化合物Ａ(０.３３g、
０.９０ミリモル)および実施例３０の化合物Ａ(０.２５
g、０.４５ミリモル)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.３２ml、
１.８ミリモル)を加える。溶液を０℃に冷却し、ＤＭＡ
Ｐ(０.０８３g、０.６８ミリモル)およびＰyＢrop(０.
３２g、０.６８ミリモル)を加える。混合物を室温まで
加温し、７２時間撹拌し、１Ｎ−ＨＣl(５０ml)で反応
を抑え、酢酸エチル(５０ml×３)で抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を１０％ＮaＨＣＯ3(５０ml×１)で洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して化合物Ｂ
(０.７８g、１００％)を粘着性固体で得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋８５９
【０１０３】Ｃ.(Ｓ)−３−[[[(２,３−ジクロロフェニ
ル)メチル][２−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル][２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール
−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチル−１−オキソ
ブチル]アミノ]メチル]安息香酸 メタノール(３０ml)中の上記化合物Ｂ(０.７８g、０.９
０ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ、１０m
l、１０ミリモル)を加える。混合物を１６時間撹拌し、
減圧濃縮し、残渣を１Ｎ−ＨＣl(５０ml)に溶解する。
溶液をジクロロメタン(５０ml×３)で抽出し、コンバイ
ンした有機抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃
縮して化合物Ｃ(０.７６g、１００％)を粘着性固体で得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋８４５ Ｄ.(Ｓ)−３−[[[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]
[２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]ア
ミノ]−３−メチル−１−オキソブチル]アミノ]メチル]
安息香酸・ジ塩酸塩 ジクロロメタン(７ml)中の上記化合物Ｃ(０.７６４g、
０.９０４ミリモル)の溶液に、トリエチルシラン(２.２
ml、１３.６ミリモル)、次いでＴＦＡ(１０ml、１３０
ミリモル)を加える。混合物を１６時間撹拌し、減圧濃
縮し、残渣をヘキサン(１０ml×３)と共に、トリチュレ
ートし、ヘキサン層を捨てる。残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｙ
ＭＣ Ｓ１０ ＯＤＳ ３０×５００mm、０.１％ＴＦ
Ａを有する１０〜９０％水性メタノール、６０分勾配、
２０ml／分)で精製する。適切な画分を減圧濃縮する。
残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、１Ｎ−ＨＣl(２m
l)を加える。混合物を５分間撹拌し、減圧濃縮する。こ
の後者の操作を２回繰返し、残渣を水(１０ml)に溶解
し、ミリポア濾過し、凍結乾燥して標記化合物を得る
(０.０７０g、１３％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋５０３
【０１０４】実施例１８
【化１１０】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリン
アミド・塩酸塩 実施例１６の化合物Ｅ(１５.６mg、０.０５ミリモル)、
トリエチルアミン(８μl、０.０５５ミリモル)、２,３
−ジクロロベンジルアミン(０.２５Ｍ塩化メチレン溶液
２００μl、０.０５ミリモル)、およびＢＯＰ(０.２５
Ｍ塩化メチレン溶液２２０μl、０.０５５ミリモル)の
懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌する。混合物にＴＦＡ
(１ml)を加え、さらに撹拌を２時間続ける。混合物を減
圧濃縮する。残渣を他の４つの同じ反応からの物質とコ
ンバインし、該コンバイン物を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ
Ｓ−１０ ＯＤＳカラム、３０×５００mm、０.１％Ｔ
ＦＡ含有の１０〜９０％水性メタノールの直線勾配で、
５０ml／分にて３０分にわたり溶離)で精製する。４つ
の内三番目の主要ピークからの画分をコンバインし、濃
縮する。残渣を同じ方法で再び精製する。主要ピークの
画分をコンバインし、濃縮する。残渣を５０mlの１Ｎ塩
酸に溶解し、２回再濃縮する。残渣を凍結乾燥して、標
記化合物を白色固体で得る(７０mg、７５％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋３６９ 元素分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4ＯＣl2・１.００Ｈ2Ｏ・２.０６
ＨＣlとして) 計算値:Ｃ４４.１６、Ｈ５.６８、Ｎ１２.１２、Ｆ３
１.１３ 実測値:Ｃ４４.５３、Ｈ５.９４、Ｎ１１.４１、Ｆ３
１.２４
【０１０５】実施例１９
【化１１１】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル]−Ｌ−バリン
アミド・トリフルオロアセテート Ａ.２−ヒドロキシエチル−Ｎ−トリフェニルメチルイ
ミダゾール Ｎ−トリフゥニルメチルイミダゾール(１５.５g、５０
ミリモル)のＴＨＦ溶液に０℃で、n−ブチルリチウム(n
−ＢuＬi)(３４.４ml、５５ミリモル)を３０分にわたり
滴下する。混合物を１時間撹拌した後、３０分にわたり
穏やかに３０℃まで加温する。溶液を０℃に冷却し、混
合物にカニューレで酸化エチレン(２４.４ml、５０ミリ
モル)を加える。混合物を０℃で２時間撹拌し、周囲温
度まで１６時間にわたり徐々に加温する。溶液を濃縮
し、残渣をクロマトグラフィー(フラッシュシリカ、ク
ロロホルム／メタノール＝１９:１)に付して、１４.５g
(８２％)の化合物Ａを白色固体で得る。ＭＳ:(Ｍ＋Ｎa)
＋３７７＋
【０１０６】Ｂ.Ｎ2−[(トリフルオロメタンスルホニ
ル)]−Ｎ2−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾ
ール−２−イル)エチル]−Ｌ−バリン・ベンジルエステ
ル 上記化合物Ａ(８８０mg、２.５ミリモル)、Ｎ−トリフ
ルオロメタンスルホニル−Ｌ−バリン・ベンジルエステ
ル(８４２mg、２.５ミリモル)およびトリフェニルホス
フィン(６５５mg、２.５ミリモル)の溶液に窒素下、Ｔ
ＨＦ(２ml)に溶解したジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート(０.４９ml、２.５ミリモル)を滴下する。溶液を
１６時間撹拌し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
(フラッシュトリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)に
付して、１.４g(８３％)の化合物Ｂを白色結晶固体で得
る。(Ｍ＋Ｈ)＋６７６＋ Ｃ.Ｎ2−[(トルフルオロメタンスルホニル)]−Ｎ2−[２
−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−イル)
エチル]−Ｌ−バリン メタノール(３０ml)およびＴＨＦ(４０ml)に溶解した上
記化合物Ｂ(３g、４４ミリモル)の溶液を、パラジウム
／炭素(１０％、０.３g)にて大気圧で水素添加する。
２.５時間後、溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し
て２.６g(１００％)の化合物Ｃを白色結晶固体で得る。
(Ｍ＋Ｈ)＋５８６＋
【０１０７】Ｄ.[(イミダゾール−２−イル)エチル]−
Ｌ−バリン ＴＨＦ(２５ml)中の上記化合物Ｃ(２.５g、４.３ミリモ
ル)およびt−ブタノール(２５ml)の溶液に−７０℃に
て、新蒸留アンモニア(１５０ml)を加える。新切断ナト
リウム片を、ブルー色が４０分間持続するまで加える。
塩化アンモニウムを、ブルー色が消えるまで加える。溶
液を濃縮乾固し、残渣を１５mlの水に溶解し、以下の方
法でカチオン交換カラムに適用する。１０当量の樹脂を
０.１Ｎ−ＨＣl(１００ml)、次いで水(１００ml)で洗
う。サンプルを充填し、カラムを水(２００ml)で洗う。
カラムを３００mlの１Ｍ水酸化アンモニウム(ＮＨ4Ｏ
Ｈ)洗い、各画分を集める。適切画分をプールし、窒素
を吹き込んで、溶解したアンモニアを除去する。溶液を
濃縮して、８３３mg(８５％)の化合物Ｄをオフホワイト
色粉末で得る。(Ｍ＋Ｈ)＋２１２＋
【０１０８】Ｅ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチ
ル]−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート ＤＭＦ(３ml)およびＤＭＳＯ(０.１ml)中の上記化合物
Ｄ(１００mg、０.４４ミリモル)、２,３−ジクロロベン
ジルアミン(７７mg、０.４４ミリモル)、ＢＯＰ(１９０
mg、０.４４ミリモル)およびＤＩＥＡ(０.７７ml、０.
４４ミリモル）の溶液を、窒素下で３時間撹拌する。混
合物を濃縮し、残渣を０．１％ＴＦＡ／メタノールと
０.１％ＴＦＡ／水の５０／５０混合物に溶解する。こ
れをＹＭＣＣ１８カラム(Ｓ−１０、ＯＤＳ３０×５０
０mm)に適用し、以下の条件下でＨＰＬＣ精製を行う。
溶剤Ａ:０.１％ＴＦＡ／９０％水／１０％メタノール、
溶剤Ｂ:０.１％ＴＦＡ／９０％メタノール／１０％水、
１０〜３５％Ｂ／Ａ、６０分にわたる。生成物含有画分
をプールし、凍結乾燥して標記化合物を白色固体で得
る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋３６９ 元素分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4ＯＣl2・０.９８Ｈ2Ｏ・２.１９
ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ４０.３４、Ｈ４.１４、Ｎ８.８０、Ｆ１９.
６１ 実測値:Ｃ４０.３４、Ｈ３.８５、Ｎ８.５５、Ｆ１９.
５９
【０１０９】実施例２０
【化１１２】 [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)−１−[(フェニ
ル−メトキシ)メチル]プロピル]−３−イソキノリンカ
ルボキシアミド・トリフルオロアセテート Ａ.[Ｓ−[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−４−メチルスルホニル−Ｏ−フェニルメチル]
ブタン−１−オール ＤＭＦ(２ml)中の[Ｓ−[２−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−４−メチルスルホニル]−ブタ
ン−１−オール(２１２mg、０.７９ミリモル)、水素化
ナトリウム(６０％油状分散体４０mg、１.０ミリモル)
および臭化ベンジル(０.１２ml、１.０ミリモル)の混合
物を、２５℃で１８時間撹拌する。混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、Ｍg
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル(６０g)
にて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ａ(１６５m
g、５８％)を得る。
【０１１０】Ｂ.[Ｓ−[２−アミノ]−４−メチルスルホ
ニル−Ｏ−フェニルメチル]−ブタン−１−オール・ト
リフルオロアセテート 上記化合物Ａ(１６５mg、０.４６ミリモル)、塩化メチ
レン(１ml)およびＴＦＡ(２ml)の混合物を、６時間撹拌
し、減圧濃縮して化合物Ｂ(１２５mg、９０％)を得る。 Ｃ.[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[Ｎ−Ｌ−バリル]−３−イソキノリン−カルボン酸
フェニルメチルエステル塩酸塩 テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸フェニルメ
チルエステルおよびＢoc−Ｌ−バリンから、実施例１の
化合物ＣおよびＤの場合の記載と同様にして、化合物Ｃ
を製造する。
【０１１１】Ｄ.[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル
アセチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリン−カルボン
酸フェニルメチルエステル ＤＭＦ(１５ml)中のイミダゾール酢酸ナトリウム塩(２.
２６g、１２.３ミリモル)の懸濁液に窒素下０℃にて、
ＢＯＰ(５.４２g、１２.３ミリモル)を加える。３０分
間撹拌後、上記化合物Ｃ(４.１２g、１０.２ミリモ
ル)、次いでＮＭＭ(１.１２ml、１０.２ミリモル)を加
える。５時間後、混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル(１５０ml)に溶解し、溶液を１０％重炭酸ナトリウ
ム(７０ml×２)および１０％ＬiＣl(７０ml)で洗う。水
性ＬiＣl層を酢酸エチル(１００ml×３)で抽出する。有
機層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、減圧乾燥して化合物Ｄ(５.３２g)を得、これはＨＰ
ＬＣにより純度７１％である。この物質を同じ反応から
の物質とコンバインし(トータル６.３０g)、シリカゲル
クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝９
８:２〜８８:１２)で精製して、化合物Ｄ(３.８３g、収
率５９％)を得る。 Ｅ.[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−
Ｌ−バリル]−３−イソキノリン・カルボン酸ナトリウ
ム塩 メタノール(５０ml)中の上記化合物Ｄ(４.１９g、８.８
４ミリモル)の溶液に、１０％パラジウム／炭素(１.２
g)を加える。懸濁液を水素雰囲気下で、２時間撹拌し、
セライトで濾過し、濾過ケーキを減圧濃縮し、残渣をメ
タノール(２０ml)に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム(９.
４６ml、９.４６ミリモル)を加える。メタノールを減圧
除去し、水性スラリーをＣＨＰ２０Ｐにて、逆相カラム
クロマトグラフィー(水／アセトニトリル勾配＝１００:
０〜０:１００)で精製して、化合物Ｅを得る(２.４８
g、６９％)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋３８５
【０１１２】Ｆ.[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル
アセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニ
ル)−１−[(フェニルメトキシ)メチル]プロピル]−３−
イソキノリン・カルボキシアミド・トリフルオロアセテ
ート 上記化合物Ｅ(１２２mg、０.３０ミリモル)、化合物Ｂ
(８０mg、０.２７ミリモル)、ＢＯＰ(１５５mg、０.３
５ミリモル)、トリエチルアミン(５０μl、０.３５ミリ
モル)、塩化メチレン(０.５ml)およびＤＭＦ(０.５ml)
の混合物を、２５℃で１８時間撹拌する。混合物を酢酸
エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣を分
取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ５ ＣＤＳカラム、３０×２５
０mm、０.１％ＴＦＡ含有の１０％〜９０％水性メタノ
ールの勾配で３０分にわたり溶離)で精製する。主要生
成物含有の画分をコンバインし、濃縮する。残渣を凍結
乾燥して標記化合物を白色固体で得る(５３mg、２４
％)。 ＭＳ:Ｍ＋Ｈ＝６２４ 元素分析(Ｃ32Ｈ41Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２.
５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ５０.０６、Ｈ５.７０、Ｎ８.３４、Ｓ３.８
２、Ｆ１０.１８ 実測値:Ｃ４９.９２、Ｈ５.３３、Ｎ８.０１、Ｓ３.７
５、Ｆ９.９２
【０１１３】実施例２１
【化１１３】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.２−メチル−４−ジクロロメチルイミダゾール・塩
酸塩 塩化チオニル(１５ml)に、２−メチル−４−ジクロロメ
チルイミダゾール[デュラン(Durant)らの「J. Med. Che
m.」,１９,９２３(１９７６年）に記載の方法に従って
調製](３.０g、２７ミリモル)を分割して加える。添加
により溶液は激しく反応する。得られる黒色の溶液を７
５℃で０.５時間加熱し、蒸発乾固し、次いで残渣をＴ
ＨＦで蒸発処理して残留塩化チオニルを除去する。得ら
れる茶褐色の固体をエタノール−エーテルから再結晶す
う。冷蔵庫に静置して化合物Ａ(３.３g、１９.７ミリモ
ル、収率７３％)を茶褐色結晶で得る。 Ｂ.２−メチル−４−シアノメチルイミダゾール 水(２０ml)中のシアン化カリウム(ＫＣＮ）(１１g)の氷
冷溶液に、エタノール(６０ml)中の化合物Ａ(３.３g、
１９.７ミリモル)の溶液を０.５時間かけて滴下する。
添加により多量の沈殿が得られる。冷却しながら、さら
に０.５時間撹拌を続ける。固体を濾過し、濾過ケーキ
をエタノールで洗浄する。濾液に飽和ＮａＨＣＯ3(２０
ml)を加え、溶液を蒸発乾固して暗色の固体残渣を得
る。この物質を熱酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を
合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶媒を除去して暗色固体
(１.９g)を得る。この物質を塩化メチレンでトリチュレ
ートして不溶物を濾過し、化合物Ｂ(１.２g、収率５０
％)を明黄褐色粉末で得る。 Ｃ.(２−メチル−イミダゾール−４−イル）酢酸 水(２５ml)中の化合物Ｂ(１.２g、９.９ミリモル)およ
びＢａ(ＯＨ）2・８Ｈ2Ｏ(６.３g、２０ミリモル)の懸
濁液をアルゴン下で３時間加熱還流する。冷却して生じ
る沈殿を濾過により除去し、捨てる。濾液に(ＮＨ4）2
ＣＯ3(１.９g、２０ミリモル)を加え、得られる白色の
スラリーをさらに１時間撹拌する。固体を濾過により除
去し、濾過ケーキを水で十分に洗浄する。濾液を蒸発乾
固し、残渣を水から２回以上蒸発処理し、化合物Ｄ(１.
３g、９.３ミリモル、収率９３％)を油状物で得、これ
を静置して結晶化する。 Ｄ.Ｎ2−[２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)−１−オキソエチル]−Ｌ−バリンベンジルエステ
ル 実施例４の化合物Ａで述べた方法により、化合物Ｃおよ
びバリンベンジルエステル・ＨＣｌから化合物Ｄを調製
する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５
％メタノール−クロロホルム）に付して精製し、化合物
Ｄを粘稠な泡状物で得る。 Ｅ.Ｎ2−[２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)−１−チオキソエチル]−Ｌ−バリンベンジルエス
テル 実施例１６の化合物Ｂで述べた方法により、化合物Ｄか
ら化合物Ｅを調製し、粘稠油状物で得る。 Ｆ.Ｎ2−[２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンベンジルエステル 実施例１６の化合物Ｃで述べた方法により、化合物Ｅか
ら化合物Ｅを調製し、淡黄色油状物で得る。 Ｇ.Ｎ2−[２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリン 実施例１６の化合物Ｅで述べた方法により、化合物Ｆか
ら化合物Ｇを調製し、淡黄色固体で得る。 Ｈ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド ＤＭＦ(１.５ml)中の化合物Ｇ(１００mg、０.４４ミリ
モル)の懸濁液に、アルゴン下、ＢＯＰ(１９４mg、０.
４４ミリモル)、２,３−ジクロロベンジルアミン(７７m
g、０.４４ミリモル)およびＤＩＥＡ(８７μl、０.５ミ
リモル)を加える。懸濁液を一夜撹拌し、得られる淡黄
色溶液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、溶媒を除去して、透明な黄色油状残渣を得、これを
４４ccのシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマト
グラフィーに付す。トリクロロメタン：メタノール：水
酸化アンモニウム(９５：５：０.５）で溶離して、実施
例２１化合物の遊離塩基(１２２mg)を白色泡状物で得
る。この物質をＹＭＣ Ｓ−１０ １２０Ａ ＯＤＳカラ
ムで、４０〜１００％Ｂの勾配溶離(Ａ：１０％メタノ
ール−水＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ：１０％水−メタノール
＋０.１％ＴＦＡ）を利用するプレパラティブＨＰＬＣ
に付して油状残渣を得、これに１ＮＨＣｌを加えて再度
蒸発乾固する。残渣を水から２回以上蒸発処理して白色
固体を得る。この物質をエーテルでトリチュレートし、
固体を濾過して標記化合物(８７mg、０.１９ミリモル、
収率４３％)を白色粉末で得る。m.p.２３９〜２４１
℃。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋３８３； [α]Ｄ−３.０(ｃ０.８７、メタノール）； 元素分析(Ｃ18Ｈ26Ｎ4ＯＣｌ4・０.５Ｈ2Ｏとして）： 計算値：Ｃ４６.５７；Ｈ５.６５；Ｎ１２.０７； 実測値：Ｃ４６.３９；Ｈ５.４８；Ｎ１１.８２。
【０１１４】実施例２２
【化１１４】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.５−メチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール ＴＨＦ(２００ml)中の水素化リチウムアルミニウム(５.
４g、１４２ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ml)
中の４−メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル
(１５.４g、１００ミリモル)のスラリーを０℃にて分割
して加える。溶液を室温で２４時間撹拌し、濃ＨＣｌを
加え、有機溶媒を蒸発する。無水エタノール加え、混合
物を沸騰するまで加熱し、熱いうちにセライトで濾過す
る。濾液を蒸発して、化合物Ａ(２３g、収率＞＞１００
％)を茶褐色半固体で得る。13 Ｃ(ＣＤ3ＯＤ）９.２７、５３.９４、１２７.９２、
１３０.１０、１３３.６７ppm。 Ｂ.５−メチル−４−クロロメチルイミダゾール 塩化チオニル(１ml)に、化合物Ａ(０.３５g、２.３５ミ
リモル)を加える。得られる溶液を６５℃で１時間加熱
し、室温で３日間撹拌し、蒸発乾固し、残渣をエーテル
で２回洗浄して化合物Ｂ(０.３７g、収率９４％)を白色
固体で得る。 Ｃ.５−メチル−４−シアノメチルイミダゾール 実施例２１の化合物Ｂで述べた方法により、化合物Ｂか
ら化合物Ｃを調製し、黄褐色固体で得る。 Ｄ.(５−メチル−４−イミダゾール−４−イル）酢酸エ
チルエステル ２Ｎ ＮａＯＨ(４０ml)中の化合物Ｃ(２.５８g、２１.
３ミリモル)の溶液を３.５時間加熱還流する。溶液を濃
ＨＣｌで酸性化し、少量の不溶物質を濾過する。濾液を
蒸発し、残渣を水に溶解し、溶液を蒸発する。残渣を沸
騰無水エタノールで２回抽出し、抽出物を合わせて蒸発
し、生成物の遊離酸体とエチルエステル体の混合物を得
る。残渣を無水エタノール(５０ml)に溶解し、濃ＨＣｌ
(２ml)を加え、溶液を１６時間撹拌し、蒸発する。残渣
を５％水性炭酸水素ナトリウムに懸濁し、混合物を１０
％イソプロパノール／塩化メチレンで３回抽出する。有
機抽出物を合わせ。乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、蒸発
して化合物Ｄ(１.８２g、収率４８％)を黄褐色油状物で
得、これを静置して結晶化する。13 Ｃ(ＣＤＣｌ3）１０.２８、１４.１７、３２.１４、
６０.９３、１３３.３３、１７１.４３ppm。 Ｅ.(５−メチル−イミダゾール−４−イル)酢酸 実施例２１の化合物Ｃで述べた方法により、化合物Ｄか
ら化合物Ｅを調製し、結晶固体で得る。 Ｆ.Ｎ2−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)−１−オキソエチル]−Ｌ−バリンベンジルエステ
ル 実施例４の化合物Ａで述べた方法により、化合物Ｃおよ
びバリンベンジルエステル・ＨＣｌから化合物Ｆを調製
する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５
％メタノール−クロロホルム）に付して精製し、化合物
Ｄを粘稠な泡状物で得る。 Ｇ.Ｎ2−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)−１−チオキソエチル]−Ｌ−バリンベンジルエス
テル 実施例１６の化合物Ｂで述べた方法により、化合物Ｆか
ら化合物Ｇを調製し、粘稠油状物で得る。 Ｈ.Ｎ2−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンベンジルエステル 実施例１６の化合物Ｇで述べた方法により、化合物Ｇか
ら化合物Ｈを調製し、淡黄色固体で得る。 Ｉ.Ｎ2−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリン 実施例１６の化合物Ｅで述べた方法により、化合物Ｈか
ら化合物Ｉを調製し、白色固体で得る。 Ｊ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 実施例２１の化合物Ｈで述べた方法により、化合物Ｉか
ら標記化合物を調製し、白色凍結乾燥物で得る。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋３８３； [α]Ｄ−３.２(ｃ０.８５、メタノール）； 元素分析(Ｃ18Ｈ26Ｎ4ＯＣｌ4・２.１９Ｈ2Ｏとし
て）： 計算値：Ｃ４３.６２；Ｈ６.１８；Ｎ１１.３０； 実測値：Ｃ４３.７３；Ｈ５.８８；Ｎ１１.１９。
【０１１５】実施例２３
【化１１５】 (３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリ
ル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−３−イ
ソキノリンカルボキサミド・トリフルオロアセテート
(１：２） Ａ.[(イミダゾール−４−イル）エチル]−Ｄ,Ｌ−バリ
ン・エチルエステル 無水メタノール(１６０ml)中のヒスタミン・ジヒドロク
ロリド(５.９６g、３２.４ミリモル)および２−オキソ
−３−メチル酪酸エチル(５.１４g、３５.６ミリモル)
の溶液に、３オングストロームのモレキュラーシーブス
(８g)を加える。混合物を１５分間撹拌する。これに、
１０％パラジウム／炭素(８００mg)を加え、得られる混
合物を水素雰囲気下(バルーン）２４時間撹拌し、濾過
し、固体を１：１メタノール−水(５０ml)で洗浄する。
濾液を減圧濃縮する。残渣をトルエン／メタノールで数
回チェイスし、白色固体(９.４３g、収率９３％)を得
る。次に遊離アミンが得られる。１０％イソプロパノー
ル／ジクロロメタン(２５０ml)中の該ジヒドロクロリド
塩(５g)の懸濁液を飽和水性ＮａＨＣＯ3(１００ml)で洗
浄する。水層を１０％イソプロパノール／ジクロロメタ
ン(１００ml)で抽出する。次いで水層を塩化ナトリウム
で飽和し、１０％イソプロパノール／ジクロロメタン
(２×１００ml)で再抽出する。有機抽出物を合わせ、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して化合物Ａ
(３.４３g、総収率８５％)を白色固体で得る。 Ｂ.[(Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル）エチル]−Ｄ,Ｌ−バリン・エチルエステル 溶媒としてアセトニトリルを用い、クロマトグラフィー
用に２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用い、実施
例６の化合物Ａで述べた方法により、化合物Ａから化合
物Ｂを調製する。(Ｍ＋Ｈ）＋４８２。 Ｃ.Ｎ2−[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）]−Ｎ2−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾ
ール−４−イル）エチル]−Ｄ,Ｌ−バリン・エチルエス
テル ＴＨＦ(２０ml)中の化合物Ｂ(１.８８g、３.９０ミリモ
ル)の溶液に、０℃にて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２０ml)
を加える。ＴＨＦ(４ml)中の２,２,２−トリクロロエチ
ルクロロホルメート(０.９６g、８１重量％、４.２９ミ
リモル)を撹拌しながら５分かけて滴下する。得られる
混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで暖め、減圧濃
縮してＴＨＦを除去する。水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水そ
れぞれ(２５ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣(２.１５g)をク
ロマトグラフィー(２０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン
で溶離）に付して化合物Ｃ(１.５２g、収率６２％)を得
る。 Ｄ.Ｎ2−[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）]−Ｎ2−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾ
ール−４−イル）エチル]−Ｄ,Ｌ−バリン エタノール(１０ml)中の化合物Ｃ(１.００g、１.６０ミ
リモル)の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム(５ml)を加え
る。濁った混合物を５０℃で１２時間処理する。さらに
１Ｍ ＬｉＯＨ(１.６ml)を反応混合物に加え、混合物を
５０℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ
(６.６ml)で処理する。混合物を減圧濃縮し、エタノー
ルを除去する。水性混合物をジクロロメタン(３×５０m
l）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、減圧濃縮して化合物Ｄ(９１１mg、収
率９５％)を得る。 Ｅ.(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ2−
[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）]−Ｎ2−
[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボ
ン酸・メチルエステル ジクロロメタン(５ml)中の化合物Ｃ(６６０mg、１.１０
ミリモル)、Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル(４２１mg、２.２０ミリモ
ル)およびＨＯＢＴ(２９７mg、２.２０ミリモル)の混合
物に、ＤＩＥＡ(０.２ml)およびＥＤＣ(３１７mg、１.
６５ミリモル)を加える。混合物を２４時間撹拌し、Ｄ
ＭＦ(１ml)を加え、混合物を４８時間撹拌する。混合物
を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、水、ｐＨ４のリン酸
緩衝液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水それぞれ
５０mlで洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、減圧濃縮する。残渣(８５５mg)をクロマトグラ
フィー(２０〜６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離)に付
して化合物Ｅ(４２８mg、収率５０％)を得る。(Ｍ＋
Ｈ）＋７７１。 Ｆ.(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ2−
[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）]−Ｎ2−
[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボ
ン酸 反応を０℃で行い、希塩酸で処理する以外は、実施例２
３の化合物Ｄで述べた方法により、化合物Ｅから化合物
Ｆを調製する。 Ｇ.(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ2−
[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）]−Ｎ2−
[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−Ｎ−[３−(メチルスルホ
ニル）プロピル]−３−イソキノリンカルボキサミド アセトニトリル−ＤＭＦ(３：１）化合物(２ml)中の化
合物Ｆ(１６８mg、０.２２２ミリモル)の溶液に、３−
アミノプロピルスルホンメチル(５８mg、０.３３ミリモ
ル)、ＢＯＰ試薬(１５０mg、０.３３ミリモル)およびＤ
ＩＥＡ(０.１２ml)を加える。混合物を１８時間撹拌
し、減圧濃縮し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１０％
クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水それぞ
れ２５mlで洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、減圧濃縮する。残渣(２３６mg)をクロマト
グラフィー(５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン、次
いで５％メタノール−酢酸エチルで溶離)に付して化合
物Ｇ(１８６mg、収率９６％)を得る。(Ｍ＋Ｈ）＋８７
６。 Ｈ.(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バ
リル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル）プロピル]−３−
イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロアセテート
(１：２） ジクロロメタン(１.５ml)中の化合物Ｇ(１７０mg、０.
１９４ミリモル)の溶液に、トリエチルシラン(０.１９m
l、１.２ミリモル)およびＴＦＡ(１.５ml)を加える。混
合物を５時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣をヘキサン
(２×２ml）およびジエチルエーテル(２×２ml）でトリ
チュレートする。残留する油状物(１６０mg)をプレパラ
ティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ ３０×５００
mm、２０ml／分、２０〜１００％水性メタノール＋０.
１％ＴＦＡ、６０分）に付して精製し、濃縮した画分を
凍結乾燥して標記化合物(１１３mg、収率８３％)を白色
固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋４９０。
【０１１６】実施例２４
【化１１６】 (３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ
−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−３−
[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン・メチルエ
ステル・トリフルオロアセテート(１：２） Ａ.(３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ2−[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）]
−Ｎ2−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール
−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリ
ニル]カルボニル]−３−[(メチルスルホニル)メチル]−
Ｌ−アラニン・メチルエステル 実施例２３の化合物Ｇで述べた方法により、実施例２３
の化合物ＦおよびＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩
から化合物Ａを調製する。(Ｍ＋Ｈ）＋９３４。 Ｂ.(３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[２−(１Ｈ−−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−
３−[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン・メチ
ルエステル・トリフルオロアセテート(１：２） 実施例２３の化合物Ｈで述べた方法により、化合物Ａか
ら標記化合物を調製し、白色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋
Ｈ）＋５４８。
【０１１７】実施例２５
【化１１７】 (３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ
−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−３−
[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン・トリフル
オロアセテート(１：２） Ａ.(３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ2−[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）]
−Ｎ2−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール
−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリ
ニル]カルボニル]−３−[(メチルスルホニル)メチル]−
Ｌ−アラニン メタノール(１ml)中の実施例２４の化合物Ａ(１００m
g、０.１０７ミリモル)の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ(０.３
０ml)を加える。混合物を１２時間撹拌し、１ＭＨＣｌ
(０.３ml)で処理し、減圧濃縮する。混合物をジクロロ
メタン(２５ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ−食塩水(１：
１）で洗浄する。水層をジクロロメタン(１００ml)で抽
出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、減圧濃縮して化合物Ａ(９５mg、収率９７％)を得
る。(Ｍ＋Ｈ）＋９２０。 Ｂ.(３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−３
−[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン・トリフ
ルオロアセテート(１：２） ジクロロメタン(１.０ml)中の化合物Ａ(９５mg、０.１
０３ミリモル)の溶液に、トリエチルシラン(０.１０ml)
およびＴＦＡ(１.０ml)を加える。混合物を室温で３.５
時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣をヘキサン(１ml）で
トリチュレートする。残留する油状物をプレパラティブ
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ ３０×５００mm、２
０ml／分、２０〜１００％水性メタノール＋０.１％Ｔ
ＦＡ）に付して精製し、濃縮した画分を凍結乾燥して標
記化合物(４７mg、収率５９％)を白色固体で得る。Ｍ
Ｓ：(Ｍ＋Ｈ）＋５３４。
【０１１８】実施例２６
【化１１８】 Ｎ−[(Ｓ)−２−[[２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]アミノ]−３−メチルブチル]アミノ]−
１−オキソ−３−フェニルプロピル]−３−[(メチルス
ルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン・トリフルオロアセテ
ート Ａ.Ｎ2−[(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）]−Ｎ2−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾ
ール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリナル トルエン(５ml)中の実施例２３の化合物Ｃ(５０７mg、
０.８１ミリモル)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの１.５Ｍトルエン溶液(２.７ml)を反応温度が−
６５℃以下に維持されるような速度で加える。混合物を
−７８℃で４時間撹拌し、メタノール(２ml)を−６５℃
以下で加えて反応を停止し、室温まで暖める。混合物を
セライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル(２０ml)
で洗浄する。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濃縮する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(１：
１）で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して精製し、化合物Ａ(２６８mg、収率５７％)を
ゲル状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋５８２。 Ｂ.Ｎ−[(Ｓ)−２−[Ｎ−[(２,２,２−トリクロロエト
キシカルボニル）−[２−(１−トリフェニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチルブ
チル]アミノ]−３−フェニルプロピオン酸メチルエステ
ル メタノール(２.５ml)および酢酸(０.２ml)中の化合物Ａ
(２６０mg、０.４５ミリモル)およびフェニルアラニン
・メチルエステル塩酸塩(１１６mg、０.５４ミリモル)
を１５分間撹拌する。この溶液に、水素化シアノホウ素
ナトリウム(３０mg、０.４８ミリモル)を分割して１０
分かけて加える。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸
エチル(２０ml)とＮａＨＣＯ3水溶液(２０ml)に分配す
る。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）に付し
て精製し、化合物Ｂ(２３０mg、収率６９％)を泡状物で
得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋７４５。 Ｃ.Ｎ−[(Ｓ)−２−[Ｎ−[(２,２,２−トリクロロエト
キシカルボニル）−[２−(１−トリフェニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチルブ
チル]アミノ]−３−フェニルプロピオン酸 メタノール(２ml)および１Ｎ水酸化リチウム水溶液(０.
６２ml、０.６２ミリモル)中の化合物Ｂ(２３０mg、０.
３１ミリモル)の混合物を２４時間撹拌する。溶媒の大
部分を除去し、残渣をヘキサンで２回抽出する。残渣を
０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(０.６２ml)で酸性化
する。得られる混合物を酢酸エチル(２０ml)および食塩
水(２０ml)に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濃縮して化合物Ｃ(２３０mg、収率１００％)を泡状
物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋７３１。 Ｄ.Ｎ−[(Ｓ)−２−[[２−[Ｎ−[(２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−[２−(１−トリフェニルメチ
ル−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]]−３−メ
チルブチル]アミノ]−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]−３−[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン
・メチルエステル ＤＭＦ(１ml)中の化合物Ｃ(２３０mg、０.３１ミリモ
ル)、メチオニンスルホンメチルエステルＨＣｌ塩(８６
mg、０.３７ミリモル)およびＨＯＢＴ(４７.４mg、０.
３１ミリモル)の混合物に、０℃にてＮＭＭ(５５mg、
０.５５ミリモル)、次いでＥＤＣ(７１.３mg、０.３７
２ミリモル)を加える。混合物を室温にて一夜撹拌し、
酢酸エチル(２０ml)および水(１０ml)に分配する。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮する。
残渣を酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、化合物Ｄ(１８１mg、収率６４
％)を泡状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋９０８。 Ｅ.Ｎ−[(Ｓ)−２−[[２−[Ｎ−[(２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−[２−(１−トリフェニルメチ
ル−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]]−３−メ
チルブチル]アミノ]−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]−３−[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン 実施例２５の化合物Ａで述べた方法により、化合物Ｄか
ら化合物Ｅを調製し、泡状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）
＋８９４。 Ｆ.Ｎ−[(Ｓ)−２−[[２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチルブチル]アミ
ノ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−３−[(メチ
ルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン・トリフルオロア
セテート 実施例２５の化合物Ｂで述べた方法により、化合物Ｅか
ら標記化合物を調製し、固体で得る。 m.p.５５〜６０℃(軟化）；ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ）＋３０１； 元素分析(Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・３.４ＣＦ3
ＣＯ2Ｈとして）： 計算値：Ｃ４０.５０；Ｈ４.６８；Ｎ７.６７；Ｆ２１.
２２； 実測値：Ｃ４０.５０；Ｈ４.７６；Ｎ７.６４；Ｆ２１.
３１。
【０１１９】実施例２７
【化１１９】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]アセト
アミド Ａ.[２−(イミダゾール−４−イル）エチル]アミノ酢酸
メチルエステル メタノール(４０ml)中のヒスタミンジヒドロクロリド
(２.０g、１０.８ミリモル)およびグリオキシル酸(１.
１０g、１１.９ミリモル)の溶液に、撹拌しながら３オ
ングストロームのモレキュラーシーブス(５g)を加え
る。１５分間撹拌後、１０％パラジウム／炭素(０.２g)
を加え、スラリーを水素雰囲気下(バルーン）で１６時
間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、パッド
をメタノールで数回洗浄する。ＨＣｌガスを濾液に通気
し、溶液を一夜撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を１０％
イソプロパノール／ジクロロメタンに懸濁し、溶液をＮ
ａＨＣＯ3(３５ml)で洗浄する。水層を１０％イソプロ
パノール／ジクロロメタン(２×３５ml）で再抽出し、
抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮し
て化合物Ａ(０.４３g、収率２４％)を得る。 Ｂ.[２−(Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−４
−イル）エチル]アミノ酢酸メチルエステル 化合物Ａ(０.５５g、２.１ミリモル)およびクロロトリ
フェニルメタン(０.６０g、２.１ミリモル)のアセトリ
トリル溶液を１４時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣
を塩化メチレン(７５ml)で希釈し、溶液をＮａＨＣＯ
3(２５ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、濃縮する。シリカゲルを用い、２５％酢酸
エチル／ヘキサン、酢酸エチルおよび１％メタノール／
トリクロロメタンの段階勾配で溶離し、化合物Ｂを得
る。 Ｃ.Ｎ−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−[２
−(Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル)
エチル]]アミノ酢酸メチルエステル ジクロロメタン(６ml)中の化合物Ｂ(０.５g、１.２ミリ
モル)、ＤＭＡＰ(０.０５g)、Ｂｏｃ無水物(０.３３g、
１.５２ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１３g、
０.１７ml、１.２９ミリモル)の溶液をアルゴン下、１
４時間撹拌し、クロロホルム(３０ml)および食塩水(１
０ml)に分配する。水層を抽出（２×３０ml）し、有機
抽出物を合わせ、１０％ＫＨＳＯ4（２×１０ml）およ
び食塩水（２×１０ml）で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、濃縮して化合物Ｃ(０.５７８g、収率９４
％)を得る。 Ｄ.Ｎ−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−[２
−(Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル)
エチル]]アミノ酢酸 メタノール(１ml)中の化合物Ｃ(０.１０g、０.１９ミリ
モル)の溶液に、１ＮＮａＯＨ(０.２８ml、０.２８ミリ
モル)を加える。１５時間後、反応物を酢酸エチル(２０
ml)で希釈し、１０％ＨＣｌ(１０ml)で中和し、層を分
離し、水層を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出する。有
機層を合わせ、食塩水（１×２０ml）で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して化合物Ｄ(０.８０g、収率８３
％)をガラス状固体で得る。 Ｅ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−[２−(Ｎ−
トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]]アミノアセトアミド ＴＨＦ／ＤＭＦ(４ml／１.５ml)中の化合物Ｄ(０.０８
０g、０.１５６ミリモル)、ＨＯＢＴ(０.０２６g、０.
１７ミリモル)、３,４−ジクロロベンジルアミン(０.０
２７g、０.１５ミリモル)、ＥＤＣ(０.０３２g、０.１
７ミリモル)およびＤＩＥＡ(０.０２２g、０.０３０m
l、０.１７ミリモル)の溶液をアルゴン下で１３時間撹
拌する。混合物を１０％ＨＣｌ(１０ml)および酢酸エチ
ル(２０ml)に分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ml）
で抽出し、有機層を合わせ、水(２０ml)、ＮａＨＣＯ3
（２×２０ml）、食塩水（２×２０ml）で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲ
ルにてトリクロロメタンおよびトリクロロメタン／メタ
ノール（９５／５）の段階勾配を用いて溶離し、化合物
Ｅ(０.０７８g、収率７５％)を得る。 Ｆ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]アセ
トアミド ジクロロメタン(２ml)中のトリエチルシラン(０.０３５
ml、０.２２ミリモル)、ＴＦＡ(０.５ml)および化合物
Ｅ(０.０７５g、０.１１ミリモル)の溶液をアルゴン下
で１６時間撹拌し、濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エ
チルでトリチュレートし、凍結乾燥して標記化合物(４
３.１mg、収率６９％)を得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３
２７＋、（Ｍ−Ｈ）−＝３２５−。
【０１２０】実施例２８
【化１２０】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]
−Ｄ,Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチ
ル]−Ｄ,Ｌ−バリン・エチルエステル 実施例２３の化合物Ａで述べた方法により、３−メチル
ヒスタミン・ジヒドロクロリドおよび２−オキソ−３−
メチル酪酸エチルから化合物Ａを調製する。 Ｂ.[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチ
ル]−Ｄ,Ｌ−バリン 反応溶媒として水を用い、実施例１６の化合物Ｅで述べ
た方法により、化合物Ａから化合物Ｂを調製する。 Ｃ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチ
ル]−Ｄ,Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリドカップリ
ング反応において２４時間撹拌する以外は実施例１９の
化合物Ｅで述べた方法により、化合物Ｂから化合物Ｃを
調製し、白色固体で得る。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８３＋；1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ１.０６(ｄ,Ｊ＝６.８,３Ｈ),
１.１２(ｄ,Ｊ＝７.３,３Ｈ),２.２５〜２.３５(ｍ,１
Ｈ),３.１５〜３.４５(ｍ,４Ｈ),３.８９(ｓ,３Ｈ),３.
９１(ｄ,Ｊ＝５.１,１Ｈ),４.５〜４.７(ｍ,２Ｈ),７.
２９(ｍ,１Ｈ),７.４０〜７.５５(ｍ,３Ｈ),８.９０
(ｓ,１Ｈ),９.０(ｍ,１Ｈ)。
【０１２１】実施例２９
【化１２１】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｄ,Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート 実施例２８で述べた３段階操作を用い、１−メチルヒス
タミン・ジヒドロクロリドから標記化合物を調製する。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８３＋；1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ１.０２(ｄ,Ｊ＝６.８,３Ｈ),
１.０８(ｄ,Ｊ＝７.３,３Ｈ),２.２０〜２.３０(ｍ,１
Ｈ),３.１〜３.４(ｍ,〜４Ｈ),３.７８(ｄ,Ｊ＝５.１,
１Ｈ),３.９０(ｓ,３Ｈ),４.５９(ＡＢｑ,Ｊ＝１５.０,
Δδ＝０.０５,２Ｈ),７.２９(ｍ,１Ｈ),７.４０(ｍ,２
Ｈ),７.５０(ｄ,Ｊ＝７.７,１Ｈ),８.８１(ｓ,１Ｈ)。
【０１２２】実施例３０
【化１２２】 Ｎ−エチル−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｌ
−バリンアミド Ａ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ−
[１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル−
エチル]−Ｌ−バリン 無水塩化メチレン(１５０ml)中の実施例１６化合物Ｅ
(１０g、３２.２ミリモル)のスラリーをＮＭＭ(４.４m
l、４０.１ミリモル)で処理し、次いで、アルゴン下、
スラリーを氷浴で冷却する。塩化メチレン(４０ml)中の
塩化トリメチルシリルの１Ｍ溶液を１５分かけて加え、
氷浴を取り外す。さらに２.５時間撹拌後、２回目のＮ
ＭＭ(３.８５ml、３５ミリモル)を加え、次いで塩化ト
リフェニルメチル(９.７５g、３５ミリモル)を加える。
混合物を室温で一夜撹拌し、メタノール(１５０ml)で処
理し、さらに３時間撹拌する。減圧蒸発して固体を得
る。これを塩化メチレン(５００ml)でスラリー化し、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、Ｋ−６０シリカ(６００ml)のパ
ッドに注ぐ。パッドを塩化メチレン(４×１００ml)、次
いで５％メタノール／塩化メチレン(４g、１００ミリモ
ル)で洗浄する。最初の５％の洗液に含まれる物質はＴ
ＬＣにより純粋であることが示される(Ｒｆ＝０.２９、
５％メタノール／塩化メチレン)。減圧蒸発して、化合
物Ａ(１０.８g)を明黄色泡状物で得る。やや純度の低い
物質も得られ、それは再度同条件でクロマトグラフィー
に付し、粘着性の泡状物を得る。この物質にヘプタン
(２００ml)およびジエチルエーテル(１５ml)を加えて覆
う。室温で一夜静置して得られる固体を粉砕し、濾過
し、ヘプタンで洗浄し、減圧乾燥して、さらに化合物Ａ
(４,５g)を粉末で得る(総収率８６％)。 Ｂ.Ｎ−エチル−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−[(4-メトキシフェニル)メチル]−Ｌ−バリン
アミド 化合物Ａ(２９mg、０.０５ミリモル)、Ｎ−エチル−ｐ
−メトキシベンジルアミンの塩化メチレン溶液(０.２５
Ｍ溶液を２００μl、０.０５ミリモル)、ＨＯＡｔのＤ
ＭＦ溶液(０.３Ｍ溶液を２００μl、０.０６ミリモル)
およびジイソプロピルカルボジイミドの塩化メチレン溶
液(０.３Ｍ溶液を２００μl、０.０６ミリモル)の混合
物を密封した容器中で２日間静置する。ＴＦＡ(１ml)お
よびトリエチルシラン(０.１ml)を加え、混合物をさら
に２時間静置する。混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メ
チレン：メタノール(１：１)(３ml)に溶解する。溶液を
ＳＣＸ樹脂(Varian製)(1g)を含有する固相抽出カートリ
ッジに通す。カートリッジを次の溶媒で連続的に洗浄す
る：塩化メチレン：メタノール(１：１)(１０ml)、メタ
ノール(１０ml)、０.０１Ｎアンモニア／メタノール(１
０ml)、０.１Ｎアンモニア／メタノール(１０ml)。これ
らの洗液は捨てる。次いで、カートリッジを１.０Ｎア
ンモニア／メタノール(１０ml)で溶離する。溶離液を集
め、減圧濃縮して標記化合物(２０mg、収率１００％)を
無色油状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３５９。
【０１２３】実施例３１
【化１２３】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−
メチルペンタンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミ
ノ]−３−メチルペンタン酸 メタノール(４０ml)中のヒスタミン・ジヒドロクロリド
(２.０g、１０.８ミリモル)および４−メチル−２−オ
キソペンタン酸ナトリウム塩(１.８１g、１１.９ミリモ
ル)の溶液に、３オングストロームのモレキュラーシー
ブス(５g)を加える。３０分撹拌後、１０％パラジウム
／炭素(０.２g)を加え、スラリーを水素雰囲気下(バル
ーン)で１４時間撹拌する。混合物をセライトパッドで
濾過し、パラジウムをメタノールで数回洗浄し、濾液を
合わせて濃縮し、化合物Ａ(３.５２g、収率＞１００％)
を固体で得る。 Ｂ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３
−メチルペンタンアミド・ジヒドロクロリド 実施例２７の化合物Ｅで述べた方法により、化合物Ａお
よび２,３−ジクロロベンジルアミンから標記化合物を
調製する。プレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０
ＯＤＳ ３０×５００mm、勾配１０〜９０％水性メタノ
ール＋０.１％ＴＦＡ)に付して精製し、標記化合物(０.
１１g、収率１３％)を得る。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＝３８３； 元素分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4ＯＣｌ2・２.２ＨＣｌ・１.０Ｈ2
Ｏとして)： 計算値：Ｃ４４.９０；Ｈ５.９０；Ｎ１１.６３； 実測値：Ｃ４４.６４；Ｈ５.７８；Ｎ１１.４２。
【０１２４】実施例３２
【化１２４】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−４−
フェニルブタンアミド・トリフルオロアセテート Ａ.[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミ
ノ]−４−フェニルブタン酸エチルエステル 実施例３１の化合物Ａで述べた方法により、２−オキソ
−４−フェニル酪酸エチルから化合物Ａを調製する。 Ｂ.[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミ
ノ]−４−フェニルブタン酸 メタノール(１５ml)中の化合物Ａ(１.０g、３.４８ミリ
モル)の溶液に、ＮａＯＨ(８.２８ml、８.２８ミリモ
ル)を加える。１５時間撹拌後、反応物を酢酸エチル(２
０ml)で希釈し、１ＮＨＣｌ(１０ml)で中和し、層を分
離し、水層を１０％イソプロピルアルコール／ジクロロ
メタン(３×３０ml)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮
して化合物Ｂ(１.０４g、収率１１５％)を白色固体で得
る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２７４。 Ｃ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−４
−フェニルブタンアミド・トリフルオロアセテート 実施例３１の化合物Ｂで述べた方法により、化合物Ｂか
ら標記化合物を調製する。 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１； 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4ＯＣｌ2・２.２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・
１.０Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ４５.２４；Ｈ４.０５；Ｎ７.９９； 実測値：Ｃ４５.２５；Ｈ３.７４；Ｎ７.９５。
【０１２５】実施例３３
【化１２５】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
[１−(フェニルメチル)−(１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ2
−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−
バリンアミド ジクロロメタン／ＤＭＦ(１：１)(２０ml)中の実施例１
６化合物Ｅ(１.０g、３.２３ミリモル)、２,３−ジクロ
ロベンジルアミン(０.６２５g、３.８７ミリモル)およ
びＢＯＰ(１.７１g、３.８７ミリモル)の溶液に、ＤＩ
ＥＡ(０.６７４ml、３.８７ミリモル)を加える。混合物
を１６時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ3(２０ml)を加え
て反応を停止し、酢酸エチル(３×７０ml)で抽出する。
有機抽出物を合わせ、１０％ＬｉＣｌ(２×５０ml)で洗
浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(１９／１＝クロロ
ホルム／メタノールで溶離)に付して精製し、化合物Ａ
(１.４５g、収率９６％)を得る。 Ｂ.Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ2
−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(２,３−ジクロロフェ
ニルメチル)−Ｌ−バリンアミド ジクロロメタン(３０ml)中の化合物Ａ(０.４７g、１.７
９ミリモル)およびＢｏｃ無水物(０.３９g、１.７９ミ
リモル)の溶液に、トリエチルアミン(０.４８６ml、３.
４９ミリモル)を加える。混合物を１９時間撹拌し、水
(５０ml)を加えて反応を停止する。有機層を分離し、水
層をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出する。有機層を
乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して化合物Ｂ
(０.４６６g、収率８２％)を得る。 Ｃ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−[１−(フェニルメチル)−(１Ｈ−イミダゾール−５−
イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド ジクロロメタン(１ml)中のトリフリック無水物(０.０２
３ml、０.１３５ミリモル)およびＤＩＥＡ(０.０２４m
l、０.１３５ミリモル)の溶液に、−７８℃にてベンジ
ルアルコール(０.０１４ml、０.１３５ミリモル)を加え
る。混合物を−７８℃で３０分撹拌する。化合物Ｂ(０.
０７０g、０.１２３ミリモル)の溶液を加え、混合物を
さらに−７８℃で４時間、室温で４時間撹拌する。混合
物をジクロロメタン(１ml)およびＴＦＡ(１ml)で希釈
し、ＴＦＡ(１ml)を加える。室温で３時間撹拌後、溶液
を減圧濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１
０ＯＤＳ ３０×５００mm、１０〜９０％水性メタノー
ル＋０.１％ＴＦＡ、６０分間の勾配、２０ml／分)に付
して精製し、適当な画分を減圧濃縮する。残渣をメタノ
ール(２ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(２ml)を加える。混
合物を５分間撹拌し、減圧濃縮する。この後者の操作を
２回繰り返し、残渣を水(２ml)に溶解し、ミリポア濾過
し、凍結乾燥して標記化合物(０.０３７g、収率５３％)
を得る。m.p.１４０〜１５０℃。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋４５９； 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ4ＯＣｌ2・１.０Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣ
ｌとして)： 計算値：Ｃ５２.５９；Ｈ５.８４；Ｎ１０.２２； 実測値：Ｃ５２.５９；Ｈ６.０１；Ｎ９.８３。
【０１２６】実施例３４
【化１２６】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
[１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル]エチル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ2
−[２−(１−(３−メトキシブチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル)エチル]−Ｎ−(２,３−ジクロロフェニル
メチル)−Ｌ−バリンアミド ジクロロメタン(０.２５ml)中のトリフリック無水物
(０.０３０ml、０.１７６ミリモル)およびＤＩＥＡ(０.
０３１ml、０.１７６ミリモル)の溶液に、−７８℃にて
イソアミルアルコール(０.０１９ml、０.１７６ミリモ
ル)を加える。混合物を−７８℃で１５分撹拌する。ジ
クロロメタン(０.２５ml)中の実施例３３の化合物Ｂ
(０.１０g、０.１７６ミリモル)の溶液を加え、混合物
をさらに−７８℃で４時間、室温で１６時間撹拌する。
反応物にｐＨ７.０の緩衝液(２ml)を加えて反応を停止
し、ジクロロメタン(３×３０ml)で抽出する。有機抽出
物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１９／１＝
クロロホルム／メタノール)に付して精製し、適当な画
分を減圧濃縮して化合物Ａ(０.０５４g、収率５７％)を
得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋５３９。 Ｂ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−[１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル]エチル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 化合物Ａ(０.０５g、０.０９３ミリモル)に無水ＨＣｌ
(４Ｍジオキサン溶液、２ml、８.０ミリモル)を加え、
混合物を２時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を、プレパ
ラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ ３０×５０
０mm、１０〜９０％水性メタノール＋０.１％ＴＦＡ、
６０分間の勾配、２０ml／分)に付して精製し、適当な
画分を減圧濃縮する。残渣をメタノール(２ml)に溶解
し、１Ｎ ＨＣｌ(２ml)を加える。混合物を５分間撹拌
し、減圧濃縮する。この後者の操作を２回繰り返し、残
渣を水(１０ml)に溶解し、ミリポア濾過し、凍結乾燥し
て標記化合物(３９mg、収率８２％)を得る。m.p.１１０
〜１２０℃。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋４３９； 元素分析(Ｃ22Ｈ32Ｎ4ＯＣｌ2・２ＨＣｌ・１.８３Ｈ2
Ｏとして)： 計算値：Ｃ４８.４６；Ｈ６.９６；Ｎ１０.２７； 実測値：Ｃ４８.４６；Ｈ６.７４；Ｎ１０.０３。
【０１２７】実施例３５
【化１２７】 Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｄ,Ｌ−バリンアミド・
トリフルオロアセテート Ａ.[(イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリン 実施例１６の化合物Ｅで述べた方法により、実施例２３
の化合物Ａから化合物Ａを調製する。 Ｂ.Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｄ,Ｌ−バリンアミド
・トリフルオロアセテート プレパラティブＨＰＬＣの後、直接トリフルオロ酢酸塩
として単離する以外は、実施例２１の化合物Ｈで述べた
方法により、化合物Ａから標記化合物を調製し、白色凍
結乾燥物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３９１＋。
【０１２８】実施例３６
【化１２８】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
[１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル]エチル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 実施例３４で記載した２段階操作を用い、実施例３３の
化合物Ｂおよび２−フェニルエタノールから標記化合物
を調製する。m.p.８９〜９３℃。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋４７３； 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ4ＯＣｌ2・１.５１Ｈ2Ｏ・２.０Ｈ
Ｃｌとして)： 計算値：Ｃ５２.３５；Ｈ６.１５；Ｎ９.７７； 実測値：Ｃ５２.３８；Ｈ６.２２；Ｎ９.７４。
【０１２９】実施例３７
【化１２９】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 実施例３４で記載した２段階操作を用い、実施例３３の
化合物Ｂおよび１−ドデカノールから標記化合物を調製
する。m.p.１２３〜１３３℃。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋５３７； 元素分析(Ｃ29Ｈ46Ｎ4ＯＣｌ2・１.３Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣ
ｌとして)： 計算値：Ｃ５４.９５；Ｈ８.０４；Ｎ８.８４； 実測値：Ｃ５４.８３；Ｈ７.８９；Ｎ８.９６。
【０１３０】実施例３８
【化１３０】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２−
(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]アミノ]−４−
メチルペンタンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.Ｎ−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル]フタル
イミド 無水ＴＨＦ(１５ml)中のイミダゾール(６８０mg、１０
ミリモル)の溶液に、アルゴン下、水素化ナトリウム
(０.４g、１０ミリモル、６０％／油)を加える。混合物
を室温で１４時間撹拌後、水(１５ml)および酢酸エチル
(１０ml)を加え、２層を分離する。有機層を１ＮＨＣｌ
(２×１５ml)で抽出する。酸性層を固体ＮａＨＣＯ3で
注意深く処理し(ｐＨ９になるまで)、クロロホルム(２
０ml)および１０％イソプロパノール／クロロホルム(２
０ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、減圧濃縮して化合物Ａ(２３０mg、収率１１％)を白
色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２４２＋。 Ｂ.[２−(イミダゾール−１−イル)エチル]アミン・ジ
ヒドロクロリド メタノール(１５ml)中の化合物Ａ(６００mg、２.４９ミ
リモル)の溶液に、水素化ヒドラジンを加える。混合物
を９時間撹拌し、白色沈殿をセライトで濾過し、濾液を
濃縮する。残渣をクロロホルム(１０ml)に溶解し、濾過
し、濾液を１ＮＨＣｌ(１０ml)で抽出する。水層を濃縮
し、化合物Ｂ(３９０mg、収率８４％)を黄色固体で得、
これをそれ以上精製することなく次工程に用いる。 Ｃ.２−[[２−(イミダゾール−１−イル)エチル]アミ
ノ]−４−メチルペンタン酸 実施例３１の化合物Ａで述べた方法により、化合物Ｂお
よび４−メチル−２−オキソペンタン酸のナトリウム塩
から化合物Ｃを調製する。ジクロロメタンでトリチュレ
ートして、化合物Ｃを白色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)
＋＝２２６＋。Ｄ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メ
チル]−２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エ
チル]アミノ]−４−メチルペンタンアミド・ジヒドロク
ロリド ＤＭＦ(３ml)中の化合物Ｃ(２２５mg、０.９ミリモル)
の懸濁液に、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(０.５m
l)、ＤＩＥＡ(３５０μl、２ミリモル)、２,３−ジクロ
ロベンジルアミン(１７６mg、１ミリモル)、ＨＯＡＴ
(１３６mg、１ミリモル)およびＥＤＣ(１９１mg、１ミ
リモル)を連続的に加える。混合物をアルゴン下で１４
時間撹拌し、濃縮する。残渣を０.１％ＴＦＡ／メタノ
ールに溶解し、１０〜９０％の水性メタノール＋０.１
％ＴＦＡの直線勾配で溶離するプレパラティブＨＰＬＣ
で精製する。適当な画分を集め、濃縮する。残渣に１Ｎ
ＨＣｌ(１０ml)を加え、溶液を凍結乾燥する。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８３＋；1 ＨＮＭＲ：(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ)ｄ９.１０(ｓ,
１Ｈ),７.８０(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),７.５０
(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｓ,１Ｈ),４.８
０〜４.５０(ｍ,５Ｈ),４.０(ｓ,１Ｈ),３.８０〜３.５
０(ｍ,２Ｈ),１.９０〜１.５０(ｍ,３Ｈ),０.９８(ｄ,
Ｊ＝２０,６Ｈ)。
【０１３１】実施例３９
【化１３１】 Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−
Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−
バリンアミド・ジヒドロクロリド 無水ジクロロメタン(３６０μl)中の実施例２７の化合
物Ｄの溶液に、０℃にてＮ−イソプロピル−Ｎ−ベンジ
ルアミン(６０μl、０.３６ミリモル)、ＤＩＥＡ(６２
μl、０.３６ミリモル)およびＰｙＢｒｏｐ(１２７mg、
０.２７ミリモル)を加える。混合物を室温で２０時間撹
拌する。トリエチルシラン(５０μl)およびＴＦＡ(１m
l)を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮す
る。残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０
ＯＤＳ ３０×５００mm、２０〜９０％水性メタノール
＋０.１％ＴＦＡ、６０分間の勾配、２８ml／分)に付し
て精製し、濃縮された画分を凍結乾燥する。吸湿水を含
む凍結乾燥物を１Ｍ ＨＣｌ(１×２ml、１×０.５ml)で
処理し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥する。得られる黄
色ガラス状物をエーテルでトリチュレートし、水に溶解
し、凍結乾燥して標記化合物(２６mg、収率３５％)を白
色固体で得る。 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３；1 ＨＮＭＲ：(ＣＤ3ＯＤ)δ１.０５〜１.３５(ｍ,１２
Ｈ),２.２０〜２.４０(ｍ,１Ｈ),３.１〜３.４(ｍ,２
Ｈ),３.５５〜３.７０(ｍ,２Ｈ),４.０３(ｄ,Ｊ＝３.
５,１Ｈ),４.２０〜４.３０(ｍ,１Ｈ),４.６１(ＡＢｑ,
Ｊ＝１５.８,Δδ＝０.２２,２Ｈ),７.１５〜７.５０
(ｍ,６Ｈ),８.９０(ｓ,〜０.３Ｈ,回転異性体),８.９２
(ｓ,〜０.７Ｈ,回転異性体)。
【０１３２】実施例４０
【化１３２】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−(１−メ
チルエチル)−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(１
−メチルエチル)アミン５％酢酸(１０ml)中のイソプロ
ピルアミン(５９０mg、１０ミリモル)の溶液に、２,３
−ジクロロベンズアルデヒド(３５０mg、２.０ミリモ
ル)および３オングストロームのモレキュラーシーブス
(０.５g)を加える。混合物を１５分撹拌し、水素化シア
ノホウ素ナトリウム(１４０mg、２.０ミリモル)で処理
し、１２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮する。残渣を１Ｍ ＨＣｌ(２０ml)に溶解し、ジエチ
ルエーテル(２×１０ml)で抽出する。３Ｍ ＮａＯＨ(２
０ml)を加えて水層を塩基性にする。この水性混合物を
ジクロロメタン(２×２０ml)で抽出する。ジクロロメタ
ン抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮
して化合物Ａ(３４６mg、収率８０％)を得る。 Ｂ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−(１−
メチルエチル)−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 実施例３９で述べた方法により、化合物Ａから標記化合
物を調製し、白色固体で得る。 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１１；1 ＨＮＭＲ：(ＣＤ3ＯＤ)δ１.１０〜１.４０(ｍ,１２
Ｈ),２.３０〜２.５０(ｍ,１Ｈ),３.２〜３.５(ｍ,〜２
Ｈ),３.９９(ｄ,Ｊ＝３.５,１Ｈ),４.２０〜４.４０
(ｍ,１Ｈ),４.６５〜４.７５(ｍ,２Ｈ),４.７(ＡＢｑ,
Ｊ＝１７,Δδ＝０.２,２Ｈ),７.０〜７.６(ｍ,４Ｈ),
８.９０(ｓ,１Ｈ)。
【０１３３】実施例４１
【化１３３】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−(フェニ
ルメチル)−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(フ
ェニルメチル)アミン 無水ジクロロメタン(１０ml)中のベンジルアミン(２４
０mg、２.２ミリモル)の溶液に、酢酸(０.１４ml、２.
０ミリモル)、２,３−ジクロロベンズアルデヒド(３５
０mg、２.０ミリモル)および水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム(６４０mg、３.０ミリモル)を加える。混
合物を４時間撹拌し、ジクロロメタン(５０ml)で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５０ml)で洗浄する。有機
層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。
残渣(７５０mg)をクロマトグラフィー(５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離)に付し、化合物Ａ(３４４mg、収率
６５％)を得る。 Ｂ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２
−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−(フェ
ニルメチル)−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 実施例３９で述べた方法により、化合物Ａから標記化合
物を調製し、白色固体で得る。 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５９；1 ＨＮＭＲ：(ＣＤ3ＯＤ)δ１.１０(ｍ,３Ｈ),１.１７
(ｄ,Ｊ＝６.５,３Ｈ),２.２５〜２.４５(ｍ,１Ｈ),３.
１〜３.４(ｍ,〜２Ｈ),４.４５〜４.６５(ｍ,２Ｈ),４.
６６(ＡＢｑ,Ｊ＝１５.９,Δδ＝０.３５,２Ｈ),５.０
(ＡＢｑ,Ｊ＝１４.６,Δδ＝０.４６,２Ｈ),７.１５〜
７.５５(ｍ,９Ｈ),８.９１(ｓ,１Ｈ)。
【０１３４】実施例４２
【化１３４】 (Ｓ)−３−[[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]アミノ]−３−メチル−１−オキソブチル](フェニ
ル−メチル)アミノ]メチル]安息香酸・ジヒドロクロリ
ド 実施例１７で記載した４段階操作を用い、３−カルボキ
シベンズアルデヒド、ベンジルアミンおよび実施例３０
の化合物Ａから標記化合物を調製する。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋４３５。
【０１３５】実施例４３
【化１３５】 Ｎ−エチル−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｄ,Ｌ−バリンア
ミド・ジヒドロクロリド 実施例３５の化合物Ｂで述べた方法により、実施例３５
の化合物ＡおよびＮ−エチル−Ｎ−ベンジルアミンから
標記化合物を調製し、白色凍結乾燥物で得る。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３２９＋；1 ＨＮＭＲ：(２７０ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6,回転異性体
の混合物として)：δ１.１０(ｍ,６Ｈ),１.２３(ｍ,３
Ｈ),２.２５(ｍ,１Ｈ),３.１５(ｍ,２Ｈ),３.３３(ｍ,
１Ｈ),３.６０(ｍ,１Ｈ),３.８０(ｍ,１Ｈ),４.５０
(ｍ,２Ｈ),５.０５(ｍ,１Ｈ),７.３〜７.６(ｍ,６Ｈ),
９.０４(Ｓ,１Ｈ)。
【０１３６】実施例４４
【化１３６】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[３−
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル]−Ｌ−バリ
ンアミド・ジヒドロクロリド Ａ.３−[イミダゾール−２−イル]プロペン酸・エチル
エステル １,２−ジメトキシエタン(ＤＭＥ、２０ml)中の水素化
ナトリウム(１.８６g、４５.８ミリモル、ＴＨＦで予洗
し、窒素で乾燥した６０％鉱物油中分散物)の溶液に、
ＤＭＥ(１０ml)に溶解したトリエチルホスホノアセテー
ト(１２g、５４.１ミリモル)を１５分かけて滴下する。
溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＥ(２０ml)中の
２−イミダゾールアセトアルデヒド(４g、４１.６ミリ
モル)を加える。溶液を撹拌し、１５分間加熱還流(８５
℃)し、次いで６０℃に冷却して１時間撹拌する。冷却
しながら、溶液を１／２容まで濃縮し、濾過する。固体
をメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して化
後うぶＡ(５.１g、収率７４％)を白色結晶質固体で得
る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋１６７＋。 Ｂ.３−[イミダゾール−２−イル]プロピオン酸・エチ
ルエステル 無水エタノール(１００ml)中の化合物Ａ(４.０１g、２
４.２ミリモル)の溶液(加熱して溶解する)をパラジウム
／炭素(０.５g)を用いて室温にて１６時間水素添加す
る。吸引して水素を除去し、触媒をセライトパッドで濾
去する。濾液を減圧濃縮して化合物Ｂ(４.０g、収率１
００％)を白色結晶質固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋１
６９＋。 Ｃ.３−[Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−
イル]プロピオン酸・エチルエステル 溶媒として塩化メチレン、塩基にトリエチルアミンを用
い、実施例６の化合物Ａで述べた方法により、化合物Ａ
から化合物Ｂを調製する。水性系処理終了後、酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して化合物Ｂを白色微結晶固体
で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋４１１＋。 Ｄ.３−[Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−
イル]プロパン−１−イル ＴＨＦ(１０ml)中の化合物Ｃ(０.８０g、１.９５ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、水素化リチウ
ムアルミニウムの１Ｍ溶液(２ml、２ミリモル)を、撹拌
しながら滴下する。反応物を周囲温度で１６時間撹拌す
る。水(２ml)をゆっくりと加え、溶液を濃縮する。水
(４０ml)およびエチルエーテル(６０ml)を加え、層を分
離する。エーテル層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮する。
残渣をクロマトグラフィー(フラッシュシリカ、塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１)に付す。生成物含有画
分を合わせ、濃縮して化合物Ｄ(６８０mg、収率９５％)
を白色結晶質固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋。 Ｅ.３−[Ｎ−トリフェニルメチル−イミダゾール−２−
イル]プロパナール 塩化メチレン(２ml)中の塩化オキサリル(０.３ml、０.
６ミリモル)の溶液をアルゴン下で−６３℃に冷却す
る。塩化メチレン(０.５ml)中のＤＭＳＯ(０.０５６m
l、０.８ミリモル)を１０分かけて加え、次いで反応温
度を−５０℃に維持しながら、塩化メチレン(６ml)中の
化合物Ｄ(１４７mg、０.４ミリモル)を１５分かけて添
加する。得られる透明溶液を−６３℃で５０分間撹拌す
る。溶液の温度を−５０℃以下に維持しながら、塩化メ
チレン(１ml)中のトリエチルアミン(０.２５ml、１.８
ミリモル)の溶液を１５分かけて加える。混合物を１５
分間撹拌し、次いで１Ｍ硫酸水素カリウム(４.５ml)、
水(２０ml)およびエチルエーテル(６０ml)を加える。層
を分離し、半飽和のＮａＨＣＯ3を用いて水層を塩基性
にし、酢酸エチル(３×３０ml)で洗浄する。有機層を合
わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して化合物Ｅ(１４６m
g、収率＞９９％)を黄色味がかったガム状物で得る。1 ＨＮＭＲ：(ＣＤＣｌ3,２７０ＭＨｚ)：δ９.５３(ｓ,
１Ｈ),７.３３〜７.１２(ｍ,１５Ｈ),６.９４(ｓ,１
Ｈ),６.７６(ｓ,１Ｈ),２.３７(ｍ,２Ｈ),２.２２(ｍ,
２Ｈ)。 Ｆ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[３
−((１−トリフェニルメチル)−イミダゾール−２−イ
ル)プロピル]−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド ３オングストロームのモレキュラーシーブスを反応中に
加えることを含めた実施例２６の化合物Ｃで述べた方法
により、化合物ＥおよびＬ−バリン・２,３−ジクロロ
ベンジルアミド・ジヒドロクロリド(実施例４の化合物
ＡおよびＢで述べた方法により、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ
および２,３−ジクロロベンジルアミドから調製)から化
合物Ｆを調製する。塩化メチレン：メタノール(９：１)
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物
Ｆを透明ガラス状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋６２５
＋。 Ｇ.Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[３
−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル]−Ｌ−バ
リンアミド・ジヒドロクロリド 実施例１７の化合物Ｄで述べた方法により、化合物Ｆか
ら標記化合物を調製する。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３８３＋； [α]Ｄ＝−１８.８°(ｃ＝０.１３,メタノール)； 元素分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4ＯＣｌ2・２.２１Ｈ2Ｏ・２ＨＣ
ｌとして)： 計算値：Ｃ４５.５８；Ｈ６.１８；Ｎ１１.２９； 実測値：Ｃ４３.５９；Ｈ５.８８；Ｎ１１.５２。
【０１３７】実施例４５
【化１３７】 Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−
Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミド・ジ
ヒドロクロリド Ａ.Ｎ2−[［(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
Ｎ2−［２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−
Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミド ＤＭＦ(１５ml)中の実施例３０の化合物Ａ(１.１１g、
２.０ミリモル)およびＨＯＡＴ(３３３mg、２.４５ミリ
モル)の溶液をジベンジルアミン(４１１mg、２.０９ミ
リモル)、次いでジイソプロピルカルボジイミド(３２２
mg、２.５６ミリモル)で処理する。３０時間後、混合物
を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、５％リン酸水素ナト
リウム(２×１００ml)、５％ＮａＨＣＯ3(２×１００m
l)および食塩水(２×１００ml)で洗浄する。乾燥(硫酸
ナトリウム)し、蒸発して泡状物(２g)を得、これをクロ
マトグラフィー(Ｋ−６０シリカゲル３００ml、ヘプタ
ン／酢酸エチル＝１：１)に付す。ＴＬＣにより純粋で
あることがわかった画分を合わせ、蒸発して化合物Ａ
(１.１g、収率７５％)を得る。 Ｂ.Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]
−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミド・
ジヒドロクロリド 化合物Ａ(１.１g、１.５ミリモル)を冷塩化メチレン(２
５ml)に溶解し、０℃にてＴＦＡ(２５ml)で処理する。
１時間かけて室温まで暖めた後、塩化メチレンを減圧除
去し、溶液を室温にて３時間静置する。ＴＦＡを減圧除
去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ(１０ml)で処理する。得られ
るスラリーをほとんど蒸発乾固し、水(２０ml)を加え、
スラリーを濾過する。濾液を酢酸エチル(２×５０ml)で
抽出し、水層を減圧蒸発乾固する。水(５０ml)を加え、
４回蒸発する。最終的に残渣に水(５０ml)を加え、凍結
乾燥して、稠密な顆粒状物質を得る。これに水(１５０m
l)を加え、凍結乾燥を繰り返して標記化合物(４７１m
g、収率８０％)をなお稠密さが残る顆粒状物質で得る。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９１＋； 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ・０.４Ｈ2Ｏ・２ＨＣｌとし
て)： 計算値：Ｃ６０.４０；Ｈ６.９７；Ｎ１１.７４；Ｃｌ
１６.１９； 実測値：Ｃ６０.４０；Ｈ７.１８；Ｎ１１.８６；Ｃｌ
１６.２５。
【０１３８】実施例４６
【化１３８】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[３−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]アミノ]−４
−メチルペンタンアミド・ジヒドロクロリド 水素添加前に還元的アミノ化混合物を１３時間撹拌し、
カップリング反応においてＨＯＢＴの代わりにＨＯＡＴ
を用いる以外は、実施例３１で述べた方法により、１−
(３−アミノプロピル)イミダゾール、４−メチル−２−
オキソペンタン酸ナトリウム塩および２,３−ジクロロ
ベンジルアミンから、２段階工程で標記化合物を調製
し、白色固体で得る。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９７；1 ＨＮＭＲ：(ＣＤ3ＯＤ,４００ＭＨｚ)δ９.０４(ｓ,
Ｈ),７.７１(ｓ,Ｈ),７.６２(ｓ,Ｈ),７.５２〜７.５０
(ｄ,Ｊ＝１８ＭＨｚ,Ｈ),７.４０〜７.３８(ｄ,Ｊ＝１
９ＭＨｚ,Ｈ),７..３２〜７.２８(ｔ,Ｈ),４.６３〜４.
５０(ｑ,２Ｈ),４.４１(ｍ,２Ｈ),３.９０〜３.８９
(ｍ,Ｈ),３.１２〜２.９５(ｍ,２Ｈ),２.３４(ｍ,２
Ｈ),１.８０〜１.６４(ｍ,３Ｈ),０.９９〜０.９３(ｄ
ｄ,６Ｈ)。
【０１３９】実施例４７
【化１３９】 [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]ア
ミノ]−３−メチル−１−オキソペンチル]イソキノリン
・ジヒドロクロリド 実施例１６の化合物ＢおよびＣで述べた方法により、実
施例５の標記化合物から、標記化合物を調製する。クロ
マトグラフィー後、得られる粘稠な油状物を塩酸含有メ
タノールで蒸発処理し、塩酸塩を調製する。ガム状残渣
を酢酸エチルから結晶化して、ガム状固体を得、これを
エーテルでトリチュレートする。濾過して標記化合物を
淡黄色粉末で得る。m.p.１４５℃(分解)。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３４１＋； ［α]Ｄ＝−８.２°(ｃ０.８２、メタノール)； 元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ・１.７２Ｈ2Ｏ・２ＨＣｌとし
て)： 計算値：Ｃ５４.０６；Ｈ７.５８；Ｎ１２.６１； 実測値：Ｃ５４.４５；Ｈ７.６２；Ｎ１２.１５。
【０１４０】実施例４８
【化１４０】 ２−[[２−(２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)]エチル]−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]
−３−メチルブタンアミド・ジヒドロクロリドＡ.［(２
−フェニルアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−Ｄ,Ｌ−バリン・エチルエステル 水(１ml)中の亜硝酸ナトリウム(２９０mg、４.１８ミリ
モル)の冷溶液を、２０％ＨＣｌ(７ml)中のｐ−ブロモ
アニリン(７２０mg、４.１８ミリモル)の氷冷溶液に加
えることにより、ｐ−ブロモアニリンのジアゾニウム塩
化物の溶液を調製する。この溶液を冷却しながら０.５
時間撹拌し、０.２５Ｍ炭酸ナトリウム(１６８ml)中の
実施例２３の化合物Ａ(１.０g、４.１８ミリモル)の氷
冷溶液を滴下する。添加により、赤橙色沈殿がすぐに生
成する。反応物を冷却しながらさらに２時間撹拌する。
沈殿を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄する。暗赤色の濾
過ケーキを塩化メチレンに溶解し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、溶液を５０ｃｃカラムで行うフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーに付す。５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して、化合物Ａ(１.０g、収率５７％)を明黄色
固体で得る。 Ｂ.［(２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｄ,Ｌ−バリン・エチルエステル 酸化白金(ＰtＯ2)(１００mg)触媒を含む、エタノール
(５０ml)中の化合物Ａ(１.０g、２.４ミリモル)の溶液
を、室温で、Ｐａｒｒ器具中、５０psiにて一夜水素添
加する。セライトで触媒を濾過除去後、無色透明の濾液
を蒸発乾固して粘稠な油状残渣を得る。この物質を水に
溶解し、溶液をエーテルで２回洗浄して水素添加中に遊
離したアニリンを除去する。残りの水溶液を蒸発乾固
し、油状残渣をクロロホルムで希釈する。少量の飽和Ｎ
ａＨＣＯ3を加え、さらに追加のＮａＨＣＯ3を少しずつ
加えながら混合物を撹拌する。撹拌は０.５時間続け
る。固体のＭｇＳＯ4を加えて残っている水を除去す
る。固体を濾過除去し、濾過ケーキをクロロホルムで十
分に洗浄する。濾液を蒸発乾固し、褐色がかった油状残
渣を、４５ｃｃのシリカゲルカラムを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付す。２５％メタノール／クロロ
ホルムで溶離して、化合物Ｂ(５９０mg、収率９８％)を
淡黄色泡状物で得る。 Ｃ.［(２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｄ,Ｌ−バリン 実施例１６の化合物Ｅで述べた方法により、化合物Ｂか
ら化合物Ｃを調製し、黄褐色泡状物で得る。 Ｄ.２−[[２−(２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)]エチル]−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチ
ル]−３−メチルブタンアミド・ジヒドロクロリド 実施例２１の化合物Ｈで述べた方法により、化合物Ｃか
ら化合物Ｄを調製する。反応溶媒を蒸発した後、残渣を
プレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ、５
０×３００mmカラム)に付す。０〜１００％の溶媒Ｂの
勾配溶離［Ａ：１０％メタノール：水＋０.１％ＴＦ
Ａ、Ｂ：１０％水：メタノール＋０.１％ＴＦＡ]によ
り、黄褐色固体泡状物を得る。この物質を再度プレパラ
ティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ、３０×２５０m
mカラム、上記勾配溶離を使用)に付し、無色透明のガラ
ス状物を得、これをエーテルでトリチュレートして標記
化合物を白色粉末で得る。m.p.２１５℃(分解)。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３８４＋； 元素分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5ＯＣｌ2・１.８８Ｈ2Ｏ・２ＨＣ
ｌとして)： 計算値：Ｃ４３.１７；Ｈ５.７０；Ｎ１４.８１； 実測値：Ｃ４３.２８；Ｈ５.６５；Ｎ１４.５３。
【０１４１】実施例４９
【化１４１】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリ
ンアミド・トリフルオロアセテート ＤＭＦ：ＤＭＳＯ(６０：４０)(３.２ml)中の実施例３
５の化合物Ａ(８５mg、０.４ミリモル)の均質な懸濁液
に、ＤＭＦ(０.４ml)中の２,３−ジクロロベンジルアミ
ンの溶液、ＮＭＭ(４４μl、０.４ミリモル)および塩化
メチレン(１.６ml)中のＢＯＰ(１７７mg、０.４ミリモ
ル)の溶液を連続的に加える。得られる混合物を２５℃
にて１８時間静置後、以下の固相抽出法によって生成物
を単離する： １)ＳＣＸ樹脂(１.０g)を含む固相抽出カートリッジ(Va
rian)にメタノール(１０ml)を注入する。 ２)反応混合物を該カラムに通す。 ３)カラムにメタノール(３０ml)を流す。 ４)カラムに０.１Ｎアンモニア／メタノール(７ml)を流
す。 ５)カラムに０.１Ｎアンモニア／メタノール(７.５ml)
を流し、風袋を控除したチューブに溶離液を集める。生
成物を含む溶液を減圧濃縮し、油状残渣(１５４mg)を得
る。残渣を、ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ,５０×３００mm
カラムにおいて、０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％
メタノール水溶液の直線勾配で、５０ml／分にて３０分
間かけて溶離するプレパラティブＨＰＬＣに付して精製
する。主要ＵＶ吸収ピーク(２２０nm)を含む画分を合わ
せ、濃縮し、残渣を凍結乾燥して標記化合物(１１０m
g、収率４６％)を白色固体で得る。 元素分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4ＯＣｌ2・１.２５Ｈ2Ｏ・２ＣＦ3
ＣＯ2Ｈとして)： 計算値：Ｃ４０.６９；Ｈ４.３１；Ｎ９.０４；Ｆ１８.
３９； 実測値：Ｃ４１.０９；Ｈ４.１８；Ｎ８.６２；Ｆ１８.
５０。
【０１４２】実施例５０
【化１４２】 Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−
(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド・ジヒドロクロリド 実施例３４で述べた２段階操作を用い、実施例３３の化
合物Ｂおよびメチルトリフレートから、標記化合物を調
製する。 元素分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2・０.７Ｈ2Ｏ・２.１１
ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ４５.７３；Ｈ５.８６；Ｎ１１.８５；Ｃｌ
３０.８２； 実測値：Ｃ４５.９３；Ｈ５.５０；Ｎ１１.６５；Ｃｌ
３０.８１。
【０１４３】実施例５１
【化１４３】 (Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
[３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル]−Ｌ−
バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチ
オニン・トリフルオロアセテート(１：２) Ａ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−
イル)プロピル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カ
ルボニル]−Ｌ−グルタミン・メチルエステル 実施例６の化合物Ｇで述べた方法により、実施例１４の
化合物Ｂおよび実施例１の化合物Ｄから化合物Ａを調製
し、僅かに黄色の油状物で得る(収率６７％)。酢酸エチ
ル：ヘキサン(１：１)、次いで塩化メチレン：メタノー
ル(９：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、それ以上精製することなく次工程に用いる。Ｍ
Ｓ：(Ｍ＋Ｈ)＝７７２。 Ｂ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[２−(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−
イル)プロピル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カ
ルボニル]−Ｌ−グルタミン ＴＨＦ(３ml)およびメタノール(１ml)中の化合物Ａ(１
３０mg、０.１６９ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム
(１Ｍ、０.２ml、０.２ミリモル)を加える。溶液を２時
間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液(０.２ml、０.２ミリ
モル)を加える。溶液を濃縮乾固し、塩化メチレン：メ
タノール(１：１)混合物(３×２０ml)で洗浄し、濾過
し、濃縮して化合物Ｂ(１２５mg、収率９８％)を不透明
なガラス状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ＋)＝７５８＋。 Ｃ.(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
−[３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル]−Ｌ
−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メ
チオニン・トリフルオロアセテート(１：２) 実施例２の化合物Ｆで述べた方法により、化合物Ｂから
標記化合物を調製し、収率５４％、白色粉末で得る。Ｍ
Ｓ：(Ｍ−Ｈ)−＝５１４− 元素分析(Ｃ26Ｈ37Ｎ6Ｏ4Ｓ・０.３５Ｈ2Ｏ・２.３ＣＦ
3ＣＯ2Ｈとして)： 計算値：Ｃ４６.８７；Ｈ５.１４；Ｎ８.９３；Ｓ４.０
９；Ｆ１６.７２； 実測値：Ｃ４６.９２；Ｈ５.０５；Ｎ８.８３；Ｓ４.１
１；Ｆ１６.６５。
【０１４４】実施例５２〜７２ Ａ.Ｎ−［(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ
−［１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル
−エチル]−Ｌ−バリン・ナトリウム塩 メタノール(１０ml)中の実施例３０の化合物Ａ(２.６１
g、４.７ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(１.０
Ｎ水溶液４.７ml、４.７ミリモル)を加える。得られる
混合物を５分間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を減
圧乾燥して化合物Ａを白色粉末で得、これを精製するこ
となく次工程に用いる。 Ｂ.実施例５２〜７２の化合物の製造 標準のジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)利用カッ
プリング法を用いて、上記化合物Ａと種々のアミンとの
カップリングを行う。工程は、Ｚymark Ｂenchmate(商
標)自動ワークステーションによって自動化され、酸−
アミンカップリングおよび合成されるアミド生成物の精
製を行う。ＩＢＭ ＰＣを用いて、ＺymarkＢenchmateワ
ークステーションオペレーティングプログラムを実行
し、Ｂenchmateの行う処理を記録する。実施例５２〜７
２の化合物の製造法の工程を下記に示す。
【０１４５】１６×１００mmの試験管にアミン成分(０.
０７５ミリモル)を入れ、カラムホルダー付きプラスチ
ックキャップで蓋をする。アミンを遊離塩基で使用する
場合、次いでＢenchmateで各試験管において以下のステ
ップを連続的に行う： １.塩化メチレン(０.３ml)を加える。 ２.化合物Ａの０.２５Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３ml、０.０７
５ミリモル)を加える。 ３.ＨＯＡｔの０.３Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３ml、０.０９ミ
リモル)を加える。 ４.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌する。 ５.ＤＩＣの０.３Ｍ塩化メチレン溶液(０.３ml、０.０
９ミリモル)を加える。 ６.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌する。 ７.塩化メチレン(５ml)でシリンジを洗浄する。
【０１４６】アミンを塩酸塩で使用する場合、Ｂenchma
teで各試験管において以下のステップを連続的に行う： １.ジクロロメタン(０.３ml)を加える。 ２.トリエチルアミンの０.２５Ｍ ジクロロメタン溶液
(０.３ml、０.０７５mg、０.０７５ミリモル)を加え
る。 ３.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ４.化合物Ａの０.２５Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３ml、４５.８
mg、０.０７５ミリモル)を加える。 ５.ＨＯＡｔの０.３０Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３０ml、１２.
２mg、０.０９ミリモル)を加える。 ６.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ７.ＤＩＣの０.３Ｍジクロロメタン溶液(０.３０ml、１
１.３mg、０.０９０ミリモル)を加える。 ８.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ９.ジクロロメタン(５ml)でシリンジを洗浄する。
【０１４７】両方のカップリング工程において、試験管
を２４時間静置した後、ＴＦＡ(２.0ml)およびトリエチ
ルシラン(０.２ml)を各試験管に手動で加える。４時間
後、Ｓavant Ｓpeed-Ｖac(商標)にて減圧濃縮する。試
験管をＢenchmateに戻し、Ｂenchmateワークステーショ
ンが行う固相抽出カートリッジを用いたイオン交換クロ
マトグラフィーによって内容物を精製する。この工程を
下記に示す。 １.メタノール：塩化メチレン(１：１)(５ml)を試験管
に加える。 ２.スピード３で６０秒間渦巻き撹拌する。 ３.ＳＣＸ樹脂(１.０g)およびメタノール：塩化メチレ
ン(１：１)(１０ml)を含むＶarian固相抽出カートリッ
ジのコンディショニングを０.１５ml／秒で行う。 ４.反応内容物を０.０２ml／秒でカラムに流す。 ５.メタノール：塩化メチレン(１：１)(１５ml)を０.１
０ml／秒でカラムに流す。 ６.メタノール(７.５ml)を０.１０ml／秒でカラムに流
す。 ７.０.０１Ｎアンモニア／メタノール(５ml)を０.１０m
l／秒でカラムに流す。 ８.１.０Ｎアンモニア／メタノール(７.５ml)を０.０５
ml／秒でカラムに流して溶離液を風袋を控除した受容試
験管に入れる。 ９.メタノール：塩化メチレン(１：１)(５ml)でシリン
ジを洗浄する。 次いで、受容試験管の内容物をＳavant Ｓpeed-Ｖacに
て減圧濃縮する。生成物の均質性をＨＰＬＣで測定し、
生成物の同定をエレクトロスプレー・マススペクトル分
析にて行う。
【０１４８】実施例５２〜７２の化合物 化合物５２：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−フェニル−Ｌ−バリンアミド
【化１４４】 ｍ／ｚ２８７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５３：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−[(３−メチルフェニル)メチル]−Ｌ
−バリンアミド
【化１４５】 ｍ／ｚ３１５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５４：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−[(４−メチルフェニル)メチル]−Ｌ
−バリンアミド
【化１４６】 ｍ／ｚ３１５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５５：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−Ｌ−バリ
ンアミド
【化１４７】 ｍ／ｚ３２９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５６：Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[(２−メチルフェニ
ル)メチル]−Ｌ−バリンアミド
【化１４８】 ｍ／ｚ３４３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５７：Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[(４−メチルフェニ
ル)メチル]−Ｌ−バリンアミド
【化１４９】 ｍ／ｚ３４３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５８：Ｎ−エチル−Ｎ−[(２−フルオロフェニ
ル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド
【化１５０】 ｍ／ｚ３４７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物５９：Ｎ−ブチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ
−バリンアミド
【化１５１】 ｍ／ｚ３５７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６０：Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[(２−メトキシフェニ
ル)メチル]−Ｌ−バリンアミド
【化１５２】 ｍ／ｚ３５９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６１：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ナフト−アレニ
ルメチル)−Ｌ−バリンアミド
【化１５３】 ｍ／ｚ３６５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６２：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｎ−(フェ
ニルメチル)−Ｌ−バリンアミド
【化１５４】 ｍ／ｚ４０５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６３：Ｎ−(９−アントラセニルメチル)−Ｎ＜２
−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−
メチル−Ｌ−バリンアミド
【化１５５】 ｍ／ｚ４１５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６４：Ｎ−ドデシル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−
Ｌ−バリンアミド
【化１５６】 ｍ／ｚ４６９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６５：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−
[２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]ア
ミノ]−３−メチル−１−オキソブチル]キノリン
【化１５７】 ｍ／ｚ３２７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６６：Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]
−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド
【化１５８】 ｍ／ｚ３３３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６７：Ｎ−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]
−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド
【化１５９】 ｍ／ｚ３３３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６８：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−[２−(２−メトキシフェニル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド
【化１６０】 ｍ／ｚ３４５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物６９：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド
【化１６１】 ｍ／ｚ３４５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７０：Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−
Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド
【化１６２】 ｍ／ｚ３４９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７１：Ｎ−[(２−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−バリンア
ミド
【化１６３】 ｍ／ｚ４３７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７２：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−
Ｌ−バリンアミド
【化１６４】 ｍ／ｚ３３１(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４９】実施例７３〜８３ 実施例５２〜７２で述べた方法により、実施例５２〜７
２の化合物Ａから実施例７３〜８３の化合物を製造す
る。すべての化合物を下記の条件下のプレパラティブＨ
ＰＬＣによりさらに精製する：３０×２５０mmのＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳカラムを、流速２５ml／分の０.１％ＴＦ
Ａ含有１０％〜９０％水性メタノール勾配で溶離する。
画分を２２０nmの紫外線吸光度にてモニターする。所望
生成物含有画分(通常主要ピーク）を合わせ、減圧濃縮
して化合物７３〜８３をガラス状油状物で得る。均質性
をアナリティカルＨＰＬＣで測定し、生成物の同定をエ
レクトロスプレー・マススペクトル分析にて行う。
【０１５０】実施例７３〜８３の化合物 化合物７３：Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−Ｎ＜
２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ
−(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロ
アセテート
【化１６５】 ｍ／ｚ３３５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７４：Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[(３−メチルフェニ
ル)メチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
ト
【化１６６】 ｍ／ｚ３４３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７５：Ｎ−(２−シアノエチル)−Ｎ＜２−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(フェニ
ルメチル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
ト
【化１６７】 ｍ／ｚ３５４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７６：Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−
エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
ト
【化１６８】 ｍ／ｚ３６３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７７：Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−
エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
ト
【化１６９】 ｍ／ｚ３６３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７８：Ｎ−[(２−クロロ−６−フルオロフェニ
ル)メチル]−Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフ
ルオロアセテート
【化１７０】 ｍ／ｚ３８１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物７９：Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]
−Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセ
テート
【化１７１】 ｍ／ｚ３９７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８０：Ｎ−[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]−
Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｌ−バリンアミド・トリ
フルオロアセテート
【化１７２】 ｍ／ｚ４２１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８１：Ｎ,Ｎ−ビス[(２−エトキシフェニル)メチ
ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化１７３】 ｍ／ｚ４７９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８２：Ｎ,Ｎ−ビス[(２,３−ジメトキシフェニ
ル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテ
ート
【化１７４】 ｍ／ｚ５１１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８３：Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]
−Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセ
テート
【化１７５】 ｍ／ｚ３９８(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５１】実施例８４〜１００ 実施例２０の化合物Ｅから実施例８４〜１００の化合物
を製造する工程を以下に記載する。１６×１００mmの試
験管にアミン成分を入れ、カラムホルダー付きプラスチ
ックキャップでゆるく蓋をする。次いでＢenchmateで各
試験管において以下のステップを行う： １.ジクロロメタン(０.２ml)を加える。 ２.実施例２０の化合物Ｅの０.２５Ｍ ＤＭＦ溶液(０.
３ml、０.０７５ミリモル)を加える。 ３.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ４.ＢＯＰの０.２５Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３３ml、０.０８
２ミリモル)を加える。 ５.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ６.ジクロロメタン(５ml)でシリンジを洗浄する。
【０１５２】Ｂenchmate自動ワークステーションが行う
固相抽出カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラ
フィーによって反応した混合内容物を精製する。この工
程を下記に示す。 １.メタノール(１０ml)を用いてＶarian固相抽出カラム
(５００mg、ＳＣＸカチオン交換樹脂）のコンディショ
ニングを０.２５ml／秒で行う。 ２.反応内容物を０.０５ml／秒でカラムに流す。 ３.メタノール(２×１０ml)を用い、０.１ml／秒でカラ
ムを洗浄する。 ４.０.１Ｍアンモニア／メタノール(２ml)を用い、０.
１ml／秒でカラムを洗浄する。 ５.１Ｍアンモニア／メタノール(５ml)を０.１ml／秒で
カラムに流して溶離液を風袋を控除した受容試験管に入
れる。 すべての溶液／溶媒の輸送は、空気(１.８ml)の注入後
に行い、反応内容物をイオン交換カラムに流した後、１
０秒間のプッシュ遅延時間を設ける。生成物溶液をＳav
ant Ｓpeed Ｖacで濃縮する(およそ２mmＨｇで２０時
間）。
【０１５３】実施例８４〜１００の化合物 化合物８４：(３Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−
Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド
【化１７６】 ｍ／ｚ４４２(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８５：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−イル)エチル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１７７】 ｍ／ｚ４９１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８６：(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ
−[１−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルチオ)プロピ
ル]−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチ
ル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１７８】 ｍ／ｚ５０２(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８７：(３Ｓ)−Ｎ−[２−(６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル)−１−メチルエチル]−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリン
カルボキサミド
【化１７９】 ｍ／ｚ５５９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８８：[１Ｓ−[１Ｒ＊(Ｒ＊),２Ｒ＊]]−１,２,
３,４−テトラヒドロ−Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒ
ドロキシメチル)−２−[４−(メチルチオ)フェニル]エ
チル]−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセ
チル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１８０】 ｍ／ｚ５８０(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物８９：(Ｓ)−Ｎ−[３−(ドデシルチオ)プロピル]
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソ
キノリンカルボキサミド
【化１８１】 ｍ／ｚ６２６(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９０：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−(３−メトキシプロピル)−３−イソキノ
リンカルボキサミド
【化１８２】 ｍ／ｚ４５６(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９１：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−[３−(メチルチオ)プロピル]−３−イソ
キノリンカルボキサミド
【化１８３】 ｍ／ｚ４７２(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９２：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１８４】 ｍ／ｚ４７８(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９３：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−３−イソキノリ
ンカルボキサミド
【化１８５】 ｍ／ｚ４８８(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９４：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−
３−イソキノリンカルボキサミド
【化１８６】 ｍ／ｚ４９２(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９５：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−[２−(２−チエニル)エチル]−３−イソ
キノリンカルボキサミド
【化１８７】 ｍ／ｚ４９４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９６：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−３−イソキノリ
ンカルボキサミド
【化１８８】 ｍ／ｚ５１６(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９７：[１Ｓ−[１Ｒ＊(Ｒ＊),２Ｒ＊]]−１,２,
３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−フェニルエチル)−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノ
リンカルボキサミド
【化１８９】 ｍ／ｚ５１８(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９８：(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ
−バリル]−Ｎ−(１−メチル−２−フェノキシエチル)
−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１９０】 ｍ／ｚ５１８(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物９９：(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリ
ル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１９１】 ｍ／ｚ５４８(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１００：(Ｓ)−Ｎ−[２−[４−(アミノスルホニ
ル)フェニル]エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ
−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１９２】 ｍ／ｚ５６７(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５４】実施例１０１〜１０８ カップリング工程のステップ５と６の間に以下のステッ
プを導入する以外は、実施例８４〜１００で記載した方
法により、実施例１０１〜１０８の化合物を製造する： ５ｂ.トリエチルアミンの０.２５Ｍ溶液(０.３ml、７.
５mg、０.０７５ミリモル)を加える。 ５ｃ.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによっ
て試験管内容物を混合する。また、精製工程のステップ
１の前に以下のステップを導入する： １ａ.反応物にメタノール(０.２ml)を加える。 １ｂ.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによっ
て試験管内容物を混合する。
【０１５５】実施例１０１〜１０８の化合物 化合物１０１：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ
−バリル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−
３−イソキノリンカルボキサミド
【化１９３】 ｍ／ｚ５０４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０２：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ
−(５−ヒドロキシ−１,５−ジメチルヘキシル)−２−
[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−
バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１９４】 ｍ／ｚ５１２(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０３：[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルア
セチル)−Ｌ−バリル]Ｎ−[２−(４−ニトロフェニル)
エチル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化１９５】 ｍ／ｚ５３３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０４：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ
−バリル]−Ｎ−[２−(６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン−３−イル)エチル]−３−イソキノリンカルボキサ
ミド
【化１９６】 ｍ／ｚ５７４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０５：(Ｓ)−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ＜２
−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イ
ソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニンアミド
【化１９７】 ｍ／ｚ５９３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０６：(Ｓ)−Ｎ−[６−[[(４−クロロフェニ
ル)メチル]アミノ]−６−オキソヘキシル]−１,２,３,
４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカル
ボキサミド
【化１９８】 ｍ／ｚ６２２(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０７：(Ｓ)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−Ｎ＜
２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−
イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニンアミド
【化１９９】 ｍ／ｚ６５５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１０８：(Ｓ)−Ｎ−[２−[３,４−ビス(フェニル
メトキシ)フェニル]エチル]−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチ
ル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化２００】 ｍ／ｚ７００(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５６】実施例１０９〜１３１ Ａ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ−
[１−イミダゾール−４−イル−エチル]−Ｌ−バリン・
テトラブチルアンモニウム塩 メタノール(３.０ml)中の実施例１６の化合物Ｅ(７７８
mg、２.５ミリモル)の溶液に、１.０Ｍの水酸化テトラ
ブチルアンモニウム(２.５ml、２.５ミリモル、メタノ
ール溶液)を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣をジク
ロロメタン(１０ml)に溶解し、０.５μmのフリットを通
して濾過する。溶液を濃縮し、ジクロロメタン(１０ml)
に溶解して化合物Ａの０.２５Ｍ溶液を得る。 Ｂ.実施例１０９〜１３１の化合物の製造 １６×１００mmの試験管にアミン成分(８.５mg、０.０
７５ミリモル)を入れ、カラムホルダー付きプラスチッ
クキャップでゆるく蓋をする。アミンを遊離塩基で使用
する場合、次いでＢenchmateで各試験管において以下の
ステップを連続的に行う： １.ジクロロメタン(０.３ml)を加える。 ２.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ３.化合物Ａの０.２５Ｍジクロロメタン溶液(０.３ml、
５９.５mg、０.０７５ミリモル)を加える。 ４.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ５.ＢＯＰの０.２５Ｍジクロロメタン溶液(０.３６ml、
３９.８mg、０.０９０ミリモル)を加える。 ６.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ７.ジクロロメタン(５ml)でシリンジを洗浄する。
【０１５７】アミンを塩酸塩で使用する場合、Ｂenchma
teで各試験管において以下のステップを連続的に行う： １.ＤＭＦ(０.３ml)を加える。 ２.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ３.トリエチルアミンの０.２５Ｍ溶液(０.３ml、７.６m
g、０.０７５ミリモル)を加える。 ４.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ５.化合物Ａの０.２５Ｍジクロロメタン溶液(０.３ml、
５９.５mg、０.０７５ミリモル)を加える。 ６.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ７.ＢＯＰの０.２５Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３０ml、３６.４
mg、０.０８２ミリモル)を加える。 ８.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ９.ＤＭＦ(５ml)でシリンジを洗浄する。
【０１５８】両方のカップリング工程において、２０時
間後、反応容器をフュームフードに移し、ＴＦＡ(１ml)
を加える。２時間後、反応混合物をＳavant Ｓpeed-Ｖa
cにて濃縮する。次いで残渣を、Ｂenchmate自動ワーク
ステーションが行う固相抽出カートリッジを用いたイオ
ン交換クロマトグラフィーによって精製する。この工程
を下記に示す。 １.メタノール(１ml)を反応物に加える。 ２.ジクロロメタン(０.２ml)を反応物に加える。 ３.６０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ４.Ｖarian固相抽出カートリッジ(１.０g、ＳＣＸカチ
オン交換樹脂）のコンディショニングをメタノール(１
０ml)を用いて０.２５ml／秒で行う。 ５.反応内容物を０.０５ml／秒でカラムに流す。 ６.メタノール(３×１０ml)を用い、０.１ml／秒でカラ
ムを洗浄する。 ７.１Ｍアンモニア／メタノール(５ml)を０.１ml／秒で
カラムに流して溶離液を風袋を控除した受容試験管に入
れる。 すべての溶液／溶媒の輸送は、空気(１.８ml)の注入後
に行い、反応内容物をイオン交換カラムに流した後、１
０秒間のプッシュ遅延時間を設ける。生成物溶液をＳav
ant Ｓpeed Ｖacで濃縮する(およそ２mmＨｇで２０時
間）。実施例１０９〜１１２および１２７〜１３１の化
合物を、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａカラムを用いるプレパラテ
ィブＨＰＬＣ(Ｓ−５mm、２５０×３０mm、λ＝２２
０、１０〜９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、３０分
の勾配溶離）に付してさらに精製し、ＴＦＡ塩で得る。
【０１５９】実施例１０９〜１３１の化合物 化合物１０９：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−バリンア
ミド・トリフルオロアセテート(１：２)
【化２０１】 ｍ／ｚ３０１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１０：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｌ−バリ
ンアミド・トリフルオロアセテート(１：２）
【化２０２】 ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１１：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−[[４−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]メチル]−Ｌ−バリンアミド
【化２０３】 ｍ／ｚ３６９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１２：Ｎ−(９Ｈ−フルオレン−２−イル)−Ｎ
＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート(１：２)
【化２０４】 ｍ／ｚ３７５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１３：Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)
エチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)エチル]−Ｌ−バリンアミド
【化２０５】 ｍ／ｚ３７５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１４：Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]−
Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド
【化２０６】 ｍ／ｚ３０９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１５：Ｎ−[(３−クロロフェニル)メチル]−Ｎ
＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
Ｌ−バリンアミド
【化２０７】 ｍ／ｚ３３５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１６：Ｎ−[(２,３−ジメチルフェニル)メチ
ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリンアミド
【化２０８】 ｍ／ｚ３２９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１７：Ｎ−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エ
チル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
エチル]−Ｌ−バリンアミド
【化２０９】 ｍ／ｚ３３１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１８：Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−Ｎ
＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
Ｌ−バリンアミド
【化２１０】 ｍ／ｚ３３５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１１９：Ｎ−[(２,６−ジフルオロフェニル)メチ
ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリンアミド
【化２１１】 ｍ／ｚ３３７(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２０：Ｎ−[(２−エトキシフェニル)メチル]−
Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−Ｌ−バリンアミド
【化２１２】 ｍ／ｚ３４５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２１：Ｎ−[(３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド
【化２１３】 ｍ／ｚ３５３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２２：Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド
【化２１４】 ｍ／ｚ３５３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２３：Ｎ−[(２,３−ジメトキシフェニル)メチ
ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリンアミド
【化２１５】 ｍ／ｚ３６１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２４：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−[[３−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]メチル]−Ｌ−バリンアミド
【化２１６】 ｍ／ｚ３６９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２５：Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチ
ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリンアミド
【化２１７】 ｍ／ｚ３６９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２６：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−[(２−ニトロフェニル)メチル]−
Ｌ−バリンアミド
【化２１８】 ｍ／ｚ３４６(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２７：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−[(２−メチルフェニル)メチル]−
Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２１９】 ｍ／ｚ３１５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２８：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−(１−ナフタレニルメチル)−Ｌ−
バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２２０】 ｍ／ｚ３５１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１２９：Ｎ−[２−[４−(アミノスルホニル)フェ
ニル]エチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセ
テート
【化２２１】 ｍ／ｚ３９４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３０：Ｎ−[[４−(アミノスルホニル)フェニ
ル]メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテ
ート
【化２２２】 ｍ／ｚ３８０(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３１：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−(２−ナフタレニルメチル)−Ｌ−
バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２２３】 ｍ／ｚ３５１(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６０】実施例１３２〜１４０ ＰｙＢｒｏｐを利用するカップリング法を用いて、実施
例３０の化合物Ａと種々のアミンとのカップリングを行
う。工程は、Ｓhimdazu ＬＣ−８ プレパラティブＨＰ
ＬＣを接続したＳhimdazu ＳＩＬ１０Ａオートサンプリ
ングワークステーションによって自動化され、酸−アミ
ンカップリングおよび合成されるアミド生成物の精製を
行う。ワークステーションをＳhimdazu ＳＩＬ１０Ａシ
ステムコントローラーを用いてプログラムして、試薬混
合のための前処理ファイルを作成する。実施例３０の化
合物Ａからアミドおよび対応アミンを製造する工程を下
記に示す。４mlのガラス製オートサンプラーバイアルに
アミン成分(０.２ミリモル)を入れ、テフロンコートラ
バー膜で蓋をする。次いでＳhimdazu ＳＩＬ１０Ａで各
バイアルにおいて以下のステップを連続的に行う： １.実施例３０の化合物Ａの０.５Ｍ 塩化メチレン溶液
(０.２０ml、０.１０ミリモル)を加える。 ２.０.５Ｍ ＤＭＡＰおよび０.１Ｍトリエチルアミン／
塩化メチレン溶液(０.40ml、０.２ミリモルおよび０.４
ミリモル)を加える。 ３.ＰｙＢｒｏｐの１.０Ｍ塩化メチレン溶液(０.２５m
l、０.２５ミリモル)を加える。 ４.ニードルアスピレーションにて３回混合する。 ５.アセトニトリル(２ml)でシリンジを洗浄する。
【０１６１】すべての試薬を加えた後、反応バイアルを
収納したラックをオービタルシェーカーに移し、バイア
ルを２００rpmで１８時間振とうする。次いで、ＴＦＡ
(１.０ml)およびトリエチルシラン(０.０７５ml)を各バ
イアルに手動で加える。４時間後、バイアルの蓋を外
し、内容物をＳavant Ｓpeed Ｖacで減圧濃縮する。次
いでバイアル中の残渣をＴＨＦ(１.０ml)およびメタノ
ール(１.０ml)に溶解し、溶液をオートサンプラーにて
ＳhimdazuプレパラティブＨＰＬＣに連続的に注入す
る。ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム(３０×２５０mm)を用
い、２５ml／分で、０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０
％水性メタノールの直線勾配で３０分間かけて溶離する
クロマトグラフィーを行う。画分を２２０nmの紫外線吸
光度でモニターする。所望生成物含有画分(マススペク
トル分光分析にて決定)をＳavant ＳpeedＶacで濃縮し
て、実施例１３２〜１４０の化合物を得る。
【０１６２】実施例１３２〜１４０の化合物 化合物１３２：Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(２−メチルフェニ
ル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２２４】 ｍ／ｚ３２９(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３３：Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)エチル]−Ｎ−(２−メチルチオ)フェニル]−Ｌ
−バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２２５】 ｍ／ｚ３３３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３４：Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ＜２−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２２６】 ｍ／ｚ３３５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３５：Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)
−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート
【化２２７】 ｍ／ｚ３６３(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３６：Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−４−イル
メチル)−Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフル
オロアセテート
【化２２８】 ｍ／ｚ４０５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３７：Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−２−イル
メチル)−Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフル
オロアセテート
【化２２９】 ｍ／ｚ４０５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３８：４−[[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)エチル]−Ｌ−バリル]アミノ]安息香酸・トリ
フルオロアセテート
【化２３０】 ｍ／ｚ３３１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１３９：３−[[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)エチル]−Ｌ−バリル]アミノ]安息香酸・トリ
フルオロアセテート
【化２３１】 ｍ／ｚ３３１(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４０：３−[[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)エチル]−Ｌ−バリル]アミノ]ベンゼン酢酸・
トリフルオロアセテート
【化２３２】 ｍ／ｚ３４５(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６３】実施例１４１〜１４８ Ａ.(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ2−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ2−[２−
(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボン酸メチ
ルエステル ＤＭＦ(２６ml)中の実施例３０の化合物Ａ(３.５５g、
６.４２ミリモル)、Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸メチル(４.３８g、１９.２
ミリモル)、ＥＤＣ(１.８４g、９.６３ミリモル)および
ＤＩＥＡ(５.５９ml、３２.１ミリモル)のスラリーに、
アルゴン下、ＨＯＡＴ(１.３１g、９.６３ミリモル)を
加える。１６時間後、反応物をＮａＨＣＯ3(２０ml)、
１０％ＬｉＣｌ(１０ml)および酢酸エチル(７５ml)で希
釈する。水層を酢酸エチル(２×７５ml)で抽出し、有機
抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ3(３０ml)およびＬｉＣｌ
(２×３０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、
濃縮する。残渣を、９／１,８／２,７／３,６／４のヘ
キサン／酢酸エチルの段階勾配で溶離するフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して精製する。単離し
た生成物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％ＨＣｌで
洗浄し、有機層を濃縮して化合部Ａ(２.７５g、収率５
９％)を明黄色油状物で得る。 Ｂ.(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ2−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ2−[２−
(１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル)エ
チル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボン酸 メタノール／ＴＨＦ(１８／１３ml)中の化合物Ａ(２.７
５g、３.７８ミリモル)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(９.１
ml、９.１ミリモル)を加える。１５時間撹拌後、反応混
合物を酢酸エチル(３０ml)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(５m
l)で中和する。水層を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出
する。有機層を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、
濃縮して化合物Ｂ(２.５６g、収率１００％)を明黄色油
状物で得る。
【０１６４】１６×１００mmの試験管にアミン成分(０.
０７５ミリモル)を入れ、カラムホルダー付きプラスチ
ックキャップでゆるく蓋をする。次いでＢenchmateで各
試験管において以下のステップを連続的に行う： １.ジクロロメタン(０.３ml)を加える。 ２.化合物Ｂの０.２５Ｍジクロロメタン溶液(０.３ml、
５３.４mg、０.０７５ミリモル)を加える。 ３.ＨＯＡＴの０.３０Ｍ ＤＭＦ溶液(０.３０ml、１２.
２mg、０.０９０ミリモル)を加える。 ４.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ５.ＤＩＣの０.３０Ｍジクロロメタン溶液(０.３０ml、
１１.３mg、０.０９０ミリモル)を加える。 ６.３０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ７.ジクロロメタン(５ml)でシリンジを洗浄する。
【０１６５】２０時間後、反応容器をフュームフードに
移し、ＴＦＡ(１.５ml)を加える。混合物を２０分間静
置し、トリエチルシラン(１５０ml)を加える。２４時間
後、混合物をＳavant Ｓpeed Ｖacにて濃縮する(およそ
２mmＨｇで７２時間)。残渣を、Ｂenchmate自動ワーク
ステーションが行う固相抽出カートリッジを用いたイオ
ン交換クロマトグラフィーによって精製する。この工程
を下記に示す。 １.メタノール／ジクロロメタン(５.０ml)を加える。 ２.６０秒間スピード３で渦巻き撹拌することによって
試験管内容物を混合する。 ３.Ｖarian固相抽出カートリッジ(１.５g、ＳＣＸカチ
オン交換樹脂)のコンディショニングをメタノール／ジ
クロロメタン(１０ml)を用いて０.１５ml／秒で行う。 ４.反応内容物を０.０２ml／秒でカラムに流す。 ５.メタノール／ジクロロメタン(１：１)(３×７.５ml)
を用い、０.１ml／秒でカラムを洗浄する。 ６.０.０１Ｍアンモニア／メタノールでカラムを洗浄す
る。 ７.１Ｍアンモニア／メタノール(７.５ml)を０.０５ml
／秒でカラムに流して溶離液を風袋を控除した受容試験
管に入れる。 すべての溶液／溶媒の輸送は、空気(１.０ml)の注入後
に行い、反応内容物をイオン交換カラムに流した後、５
秒間のプッシュ遅延時間を設ける。生成物溶液をＳavan
t Ｓpeed Ｖacで濃縮(およそ２mmＨｇで２０時間)し
て、実施例１４１〜１４８んの化合物を得る。実施例１
４８の化合物については、メチオニンベンジルスルホン
アミド塩酸塩を出発物質に用いた場合は、反応混合物に
トリエチルアミン(０.３ml、０.２５Ｍ溶液、０.０７５
ミリモル)を加える。
【０１６６】実施例１４１〜１４８の化合物 化合物１４１：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−ＤＬ−バリル]−３−(メチルチオ)プロピル]−３−イ
ソキノリンカルボキサミド
【化２３３】 ｍ／ｚ４５８(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４２：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−ＤＬ−バリル]−Ｎ−(フェニルメチル)−３−イソキ
ノリンカルボキサミド
【化２３４】 ｍ／ｚ４６０(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４３：(３Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
ル]−ＤＬ−バリル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)−３−
イソキノリンカルボキサミド
【化２３５】 ｍ／ｚ４７４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４４：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ
−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−２−[Ｎ−
[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−ＤＬ−
バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化２３６】 ｍ／ｚ４９０(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４５：(Ｓ)−Ｎ−[(３−クロロフェニル)メチ
ル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−ＤＬ−バリル]
−３−イソキノリンカルボキサミド
【化２３７】 ｍ／ｚ４９５(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４６：(Ｓ)−Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−２
−イル)−Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−ＤＬ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化２３８】 ｍ／ｚ５６４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４７：(Ｓ)−Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−４
−イル)−Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
−ＤＬ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド
【化２３９】 ｍ／ｚ５６４(Ｍ＋Ｈ)＋ 化合物１４８：(Ｓ)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−Ｎ−
＜２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリル]
−３−イソキノリニル]カルボニル]−ＤＬ−メチオニン
アミド
【化２４０】 ｍ／ｚ６４１ (Ｍ＋Ｈ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ 409/14 ２３３

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｇは 【化２】 Ｇ1は 【化３】 Ｇ2は 【化４】 または−ＮＲ10−ＣＨ(Ｑ1)−；Ｊ、ＫおよびＬはそれ
    ぞれ独立してＮ、ＮＲ9、Ｏ、ＳまたはＣＲ10；ただ
    し、Ｊ、ＫおよびＬのうちただ１つだけがＯまたはＳと
    なることが可能であり、ＪまたはＬのうち少なくとも１
    つはＮ、ＮＲ9、ＯまたはＳであって縮合５員複素環環
    を形成する；ＪとＫまたはＫとＬ間の結合は、該縮合５
    員複素環に縮合するフェニル環の１辺を形成してもよ
    い；Ｑはアリール；Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立
    してＨ、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換
    フェニル；Ｇ3はＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
    11Ｒ12、５−テトラゾリル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)ＯＲ11、
    −Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ14または−ＣＨ2ＯＲ11；Ｇ4は、 【化５】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
    において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
    な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
    は置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、
    ヒドロキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
    アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、ア
    ルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、
    カルボキシル、カルバミル、Ｎ−ヒドロキシカルバミ
    ル、Ｎ−アルキルカルバミル、Ｎ−ジアルキルカルバミ
    ル、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニルま
    たはこれらの基の組み合わせから選ばれる基で必要に応
    じて置換される基；ＹおよびＺはそれぞれ独立して−Ｃ
    Ｈ2−または−Ｃ(Ｏ)−；Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して
    Ｈまたは炭素数１〜２０のアルキル；Ｒ7、Ｒ8およびＲ
    14はアリールまたはアラルキルであってもよく、Ｒ3、
    Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はアラルキルであってもよ
    い；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１〜２
    の整数；ｑは０または１〜４の整数；および破線は必要
    に応じて存在する２重結合である]で示される化合物も
    しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的
    に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｇが 【化６】 Ｇ2が 【化７】 Ｇ4が 【化８】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
    において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
    な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
    はアラルキルで必要に応じて置換される基；およびＡ1
    およびＡ2がそれぞれ独立してＨ、またはＤ−,Ｌ−もし
    くはＤＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ
    (ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ(ＣＨ3)3、
    −ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、 【化９】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2
    ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ15Ｒ16[ここでＲ15およ
    びＲ16はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであるか、
    もしくはＲ15とＲ16は一緒になって、それらが結合する
    窒素原子と共に置換または非置換の５〜７員飽和環式基
    を形成する]、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ
    2ＣＨ2ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3または−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＳＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｇ2が−ＮＲ10ＣＨ(Ｑ1)−であり、Ｑ1
    が 【化１０】 である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ1およびＡ2がそれぞれ独立してＨ、Ｄ
    −,Ｌ−もしくはＤＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−
    ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ
    (ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、 【化１１】 −ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ2
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2
    ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ15Ｒ16[ここでＲ15およ
    びＲ16は前記と同意義]、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
    Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3
    または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3である請求項１に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ａ1がＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、
    −ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(ＣＨ3)3、 【化１２】 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ
    (ＯＨ)ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａ2がＬ−の−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ
    ＮＲ15Ｒ16[ここでＲ15およびＲ16は前記と同意義]、−
    ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3または−ＣＨ2
    ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｇ2が 【化１３】 であり、ここで、必要に応じて置換される縮合５員複素
    環が 【化１４】 である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｇ4が 【化１５】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
    において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
    な位置において、炭素数１〜２０のアルキルまたはアラ
    ルキルで必要に応じて置換される基である請求項１に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｇ2が 【化１６】 である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｇ2が 【化１７】 Ｇ3が−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11または−Ｃ(Ｏ)Ｎ
    ＨＳＯ2Ｒ14であり、Ｇ4が 【化１８】 Ａ1がＬ−の−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ
    Ｈ3)2、−Ｃ(ＣＨ3)3、 【化１９】 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3−、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ
    (ＯＨ)ＣＨ3；Ａ2がＬ−の−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−−ＣＨ2ＣＨ
    2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    ＯＮＲ15Ｒ16[ここでＲ15およびＲ16は前記と同意義]、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣＨ3または−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が
    Ｈである請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 (Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラ
    ヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ルアセチル)]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カル
    ボニル]−Ｌ−メチオニン；(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,３,４
    −テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−
    イルカルボニル)]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]
    カルボニル]−Ｌ−メチオニン；(Ｒ＊)−Ｎ−[[１,２,
    ３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノ
    リニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン；Ｎ−[(２,３−
    ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−(１Ｈ−イミダゾール
    −４−イルアセチル−Ｌ−イソロイシンアミド；(Ｓ)−
    Ｎ−[２−メチル−１−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−
    ２−イソキノリニル)カルボニル]ブチル]−１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−アセトアミド；(Ｒ＊)−Ｎ−２−[[１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−２−イルメチル)−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−
    イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン；(Ｒ＊)
    −Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル)アセチル]−３−メチル−Ｌ
    −バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グ
    ルタミン；(Ｒ＊)−Ｎ2−[[１,２,３,４−テトラヒドロ
    −２−[Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１
    −オキソプロピル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル]−３−イ
    ソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン；(Ｒ＊)−
    Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イルメチル)−Ｌ−バリル]−３−イ
    ソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン；(Ｓ)−Ｎ
    −[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルアセチル)−３−メチル−Ｌ−バ
    リル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタ
    ミン；(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
    [Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−３−
    メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニ
    ル]−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ2−[[(Ｓ)−２−[Ｎ−[２−
    アミノ−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
    −３−メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒド
    ロ−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミ
    ン；(Ｓ,Ｓ)−Ｎ2−[[２−[[２−アミノ−３−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−３−
    メチル−Ｌ−バリル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３
    −イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン；(Ｓ)
    −Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−
    (１Ｈ−イミダゾール−４−イル]プロピル]−３−メチ
    ル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−
    Ｌ−グルタミン；(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒ
    ドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル]
    エチル]−３−メチル−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−Ｌ−グルタミン；(Ｓ)−１,２,３,４
    −テトラヒドロ−２−[２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
    −４−イル)エチル]アミノ]−３−メチル−１−オキソ
    ブチル]イソキノリン；(Ｓ)−３−[[[(２,３−ジクロロ
    フェニル)メチル][２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]アミノ]−３−メチル−１−オキソブチ
    ル]アミノ]メチル]安息香酸；Ｎ−[(２,３−ジクロロフ
    ェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジ
    クロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；[Ｓ(Ｒ
    ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１
    Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−
    Ｎ−[３−(メチルスルホニル)−１−[(フェニル−メト
    キシ)メチル]プロピル]−３−イソキノリンカルボキサ
    ミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
    [２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェ
    ニル)メチル]−Ｎ2−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；(３Ｓ)
    −１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−Ｎ
    −[３−(メチルスルホニル)プロピル]−３−イソキノリ
    ンカルボキサミド；(３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テト
    ラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]
    カルボニル]−３−[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−
    アラニン・メチルエステル；(３Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,
    ４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリル]−３−イソキノ
    リニル]カルボニル]−３−[(メチルスルホニル)メチル]
    −Ｌ−アラニン；Ｎ−[(Ｓ)−２−[[２−[[２−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチル
    ブチル]アミノ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
    −３−[(メチルスルホニル)メチル]−Ｌ−アラニン；Ｎ
    −[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２−(１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]アセトア
    ミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
    [２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エ
    チル]−Ｄ,Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロ
    フェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(１−メチル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリンアミ
    ド；Ｎ−エチル−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]
    −Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)
    メチル]−２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]アミノ]−３−メチルペンタンアミド；Ｎ−
    [(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−２−[[２−(１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−４−フェ
    ニルブタンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メ
    チル]−Ｎ2−[２−[１−(フェニルメチル)−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ
    −[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−[１
    −(３−メチルブチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
    ル]エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ2−[２−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニル
    メチル)−Ｄ,Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロ
    ロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−[１−(２−フェニルエ
    チル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]エチル]−Ｌ−
    バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチ
    ル]−Ｎ2−[２−(１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾール−
    ５−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−
    ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(イミダゾール
    −１−イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリンアミド；Ｎ2−[２
    −(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−(１−
    メチルエチル)−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−バリンア
    ミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−
    (１−メチルエチル)−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３
    −ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミ
    ダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−
    Ｌ−バリンアミド；(Ｓ)−３−[[[２−(１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチル−１−オ
    キソブチル](フェニル−メチル)アミノ]メチル]安息香
    酸；Ｎ−エチル−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｄ,Ｌ−バリ
    ンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−
    Ｎ2−[３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル]
    −Ｌ−バリンアミド；Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール
    −５−イル)エチル]−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−
    Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メ
    チル]−２−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プ
    ロピル]アミノ]−４−メチルペンタンアミド；[Ｓ−(Ｒ
    ＊,Ｒ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[２−
    [[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]
    −３−メチル−１−オキソペンチル]イソキノリン；２
    −[[２−(２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル)]エチル]−Ｎ−[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]
    −３−メチルブタンアミド；Ｎ−[(２,３−ジクロロフ
    ェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｄ,Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,３−
    ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−[２−(１−メチル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｌ−バリンア
    ミド；(Ｓ)−Ｎ−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
    [Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル]
    −Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ
    −メチオニン；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｎ−フェニル−Ｌ−バリンアミド；Ｎ
    ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
    Ｎ−[(３−メチルフェニル)メチル]−Ｌ−バリンアミ
    ド；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｎ−[(４−メチルフェニル)メチル]−Ｌ−バリ
    ンアミド；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル)エチル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−Ｌ−バリン
    アミド；Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル)エチル]−Ｎ−[(２−メチルフェニル)メ
    チル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−
    (１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[(４−
    メチルフェニル)メチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−エチ
    ル−Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バ
    リンアミド；Ｎ−ブチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ
    −バリンアミド；Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[(２−メトキシフ
    ェニル)メチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ＜２−[２−(１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ
    −(１−ナフト−アレニルメチル)−Ｌ−バリンアミド；
    Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
    −Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｎ−(フェニルメチル)−
    Ｌ−バリンアミド；Ｎ−(９−アントラセニルメチル)−
    Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
    −Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−ドデシル−Ｎ＜
    ２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ
    −(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミド；(Ｓ)−１,２,
    ３,４−テトラヒドロ−１−[２−[[２−(１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル)エチル]アミノ]−３−メチル−１−
    オキソブチル]キノリン；Ｎ−[２−(３−フルオロフェ
    ニル)エチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[２−(２−フ
    ルオロフェニル)エチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ＜２
    −[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−
    [２−(２−メトキシフェニル)エチル]−Ｌ−バリンアミ
    ド；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−Ｌ
    −バリンアミド；Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチ
    ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２−ヒドロキシ−３
    −メトキシフェニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)
    −Ｌ−バリンアミド；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル)エチル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)
    メチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２−クロロフェニ
    ル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミ
    ド・トリフルオロアセテート；Ｎ−エチル−Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−
    [(３−メチルフェニル)メチル]−Ｌ−バリンアミド・ト
    リフルオロアセテート；Ｎ−(２−シアノエチル)−Ｎ＜
    ２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ
    −(フェニルメチル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロ
    アセテート；Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−
    エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル)エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−エチル−
    Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
    −Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート；Ｎ−
    [(２−クロロ−６−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−エ
    チル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−エ
    チル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；Ｎ−[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−
    (２−フェニルエチル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオ
    ロアセテート；Ｎ,Ｎ−ビス[(２−エトキシフェニル)メ
    チル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；Ｎ,Ｎ−ビス[(２,３−ジメトキシフェニル)メチル]
    −Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
    ル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート；Ｎ
    −[(２,３−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−エチル−
    Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
    −Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート；(３Ｓ)
    −Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミ
    ド；(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１
    Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−
    Ｎ−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)エ
    チル]−３−イソキノリンカルボキサミド；(３Ｓ)−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチ
    ル)−３−(メチルチオ)プロピル]−２−[Ｎ−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イ
    ソキノリンカルボキサミド；(３Ｓ)−Ｎ−[２−(６−フ
    ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチルエ
    チル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−
    イソキノリンカルボキサミド；[１Ｓ−[１Ｒ＊(Ｒ＊),
    ２Ｒ＊]]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−[２−ヒド
    ロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−２−[４−(メチルチ
    オ)フェニル]エチル]−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール
    −４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリン
    カルボキサミド；(Ｓ)−Ｎ−[３−(ドデシルチオ)プロ
    ピル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−
    イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テ
    トラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル
    アセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−(３−メトキシプロピル)
    −３−イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)−１,２,３,
    ４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イルアセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−[３−(メチルチ
    オ)プロピル]−３−イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)
    −１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−[２
    −(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−３−イソ
    キノリンカルボキサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テトラ
    ヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセ
    チル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)−３−
    イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テ
    トラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル
    アセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−１−イル)−３−イソキノリンカルボキサミド；
    (Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−
    [２−(２−チエニル)エチル]−３−イソキノリンカルボ
    キサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ
    −(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリ
    ル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−３−イソキノリンカ
    ルボキサミド；[１Ｓ−[１Ｒ＊(Ｒ＊),２Ｒ＊]]−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−
    メチル−２−フェニルエチル)−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソ
    キノリンカルボキサミド；(３Ｓ)−１,２,３,４−テト
    ラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルア
    セチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−(１−メチル−２−フェノ
    キシエチル)−３−イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)
    −Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリ
    ンカルボキサミド；(Ｓ)−Ｎ−[２−[４−(アミノスル
    ホニル)フェニル]エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ
    −２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)
    −Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド；
    (Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−
    [３−(メチルスルホニル)プロピル]−３−イソキノリン
    カルボキサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−
    Ｎ−(５−ヒドロキシ−１,５−ジメチルヘキシル)−２
    −[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ
    −バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド；[Ｓ−
    (Ｒ＊,Ｓ＊)]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−
    (１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリ
    ル]Ｎ−[２−(４−ニトロフェニル)エチル]−３−イソ
    キノリンカルボキサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テトラ
    ヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセ
    チル)−Ｌ−バリル]−Ｎ−[２−(６−メトキシベンゾ
    [ｂ]チオフェン−３−イル)エチル]−３−イソキノリン
    カルボキサミド；(Ｓ)−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ＜
    ２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−
    イソキノリニル]カルボニル]−Ｌ−メチオニンアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−[６−[[(４−クロロフェニル)メチル]アミ
    ノ]−６−オキソヘキシル]−１,２,３,４−テトラヒド
    ロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチ
    ル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−Ｎ＜２−[[１,２,
    ３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール
    −４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−Ｌ−メチオニンアミド；(Ｓ)−Ｎ−
    [２−[３,４−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]エチ
    ル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルアセチル)−Ｌ−バリル]−３−イ
    ソキノリンカルボキサミド；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(フェニルメチル)−
    Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート(１：２)；
    Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]
    −Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｌ−バリンアミド・トリ
    フルオロアセテート(１：２)；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−[[４−(トリフル
    オロメチル)フェニル]メチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ
    −(９Ｈ−フルオレン−２−イル)−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド
    ・トリフルオロアセテート(１：２)；Ｎ−[２−(３,４
    −ジメトキシフェニル)エチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；
    Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−
    (１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリン
    アミド；Ｎ−[(３−クロロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バ
    リンアミド；Ｎ−[(２,３−ジメチルフェニル)メチル]
    −Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
    ル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[２−(４−ヒドロキシフ
    ェニル)エチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−
    ４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(４−クロ
    ロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２,
    ６−ジフルオロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミ
    ド；Ｎ−[(２−エトキシフェニル)メチル]−Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バ
    リンアミド；Ｎ−[(３−クロロ−４−フルオロフェニ
    ル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(２−クロロ−
    ４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；
    Ｎ−[(２,３−ジメトキシフェニル)メチル]−Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ−バ
    リンアミド；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル)エチル]−Ｎ−[[３−(トリフルオロメチル)フェニ
    ル]メチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ−[(３,４−ジクロ
    ロフェニル)メチル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル)エチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−
    [(２−ニトロフェニル)メチル]−Ｌ−バリンアミド；Ｎ
    ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
    Ｎ−[(２−メチルフェニル)メチル]−Ｌ−バリンアミド
    ・トリフルオロアセテート；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(１−ナフタレニル
    メチル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；Ｎ−[２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチ
    ル]−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート；
    Ｎ−[[４−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]−Ｎ＜
    ２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｌ
    −バリンアミド・トリフルオロアセテート；Ｎ＜２−
    [２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−
    (２−ナフタレニルメチル)−Ｌ−バリンアミド・トリフ
    ルオロアセテート；Ｎ−エチル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ−(２−メチルフ
    ェニル)−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｎ−(２−メチルチオ)フェニル]−Ｌ−バリンア
    ミド・トリフルオロアセテート；Ｎ−(４−クロロフェ
    ニル)−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド・トリフルオ
    ロアセテート；Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)
    −Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチ
    ル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート；Ｎ
    −([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチル)−Ｎ−エチ
    ル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エ
    チル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテート；
    Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−Ｎ−エ
    チル−Ｎ＜２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]−Ｌ−バリンアミド・トリフルオロアセテー
    ト；４−[[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]−Ｌ−バリル]アミノ]安息香酸・トリフルオロ
    アセテート；３−[[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｌ−バリル]アミノ]安息香酸・トリフ
    ルオロアセテート；３−[[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル)エチル]−Ｌ−バリル]アミノ]ベンゼン酢
    酸・トリフルオロアセテート；(Ｓ)−１,２,３,４−テ
    トラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−ＤＬ−バリル]−３−(メチルチオ)プ
    ロピル]−３−イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル)エチル]−ＤＬ−バリル]−Ｎ−(フ
    ェニルメチル)−３−イソキノリンカルボキサミド；(３
    Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−ＤＬ−バリル]
    −Ｎ−(１−フェニルエチル)−３−イソキノリンカルボ
    キサミド；(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−[２
    −(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−２−[Ｎ−[２−
    (１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−ＤＬ−バリ
    ル]−３−イソキノリンカルボキサミド；(Ｓ)−Ｎ−
    [(３−クロロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラ
    ヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル)エチル]−ＤＬ−バリル]−３−イソキノリンカルボ
    キサミド；(Ｓ)−Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
    ル)−Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
    [Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−
    ＤＬ−バリル]−３−イソキノリンカルボキサミド；
    (Ｓ)−Ｎ−([１,１'−ビフェニル]−４−イル)−Ｎ−エ
    チル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−ＤＬ−バリル]
    −３−イソキノリンカルボキサミド；および(Ｓ)−Ｎ−
    (フェニルスルホニル)−Ｎ−＜２−[[１,２,３,４−テ
    トラヒドロ−２−[Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル)エチル]−Ｌ−バリル]−３−イソキノリニル]カ
    ルボニル]−ＤＬ−メチオニンアミドである請求項１に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とするファルネシル蛋白質トランスフェ
    ラーゼ抑制剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とするプレニルトランスフェラーゼ抑制
    剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする腫瘍抑制剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする、Ｒａｓ蛋白質を通じて働くシグ
    ナル形質導入通路に関連する疾患の治療剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする、酵素ファルネシルタンパク質ト
    ランスフェラーゼによって翻訳後に修飾されるタンパク
    質に関連する疾患の治療用剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする、酵素ゲラニルゲラニルタンパク
    質トランスフェラーゼによって翻訳後に修飾される蛋白
    質に関連する疾患の治療剤
  18. 【請求項１８】 式： 【化２０】 [式中、Ｇは 【化２１】 Ｇ1は 【化２２】 Ｇ2は 【化２３】 または−ＮＲ10−ＣＨ(Ｑ1)−；Ｊ、ＫおよびＬはそれ
    ぞれ独立してＮ、ＮＲ9、Ｏ、ＳまたはＣＲ10(ただし、
    Ｊ、ＫおよびＬのうちただ１つだけがＯまたはＳとなる
    ことが可能であり、ＪまたはＬのうち少なくとも１つが
    Ｎ、ＮＲ9、ＯまたはＳであって縮合５員複素環環を形
    成しなければならない)；ＪとＫまたはＫとＬ間の結合
    は、該縮合５員複素環に縮合するフェニル環の１辺を形
    成してもよい；Ｑはアリール；Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそ
    れぞれ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、フェニル
    または置換フェニル；Ｇ3はＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、−
    Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、５−テトラゾリル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ
    13)ＯＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ14または−ＣＨ2ＯＲ
    11；Ｇ4は、 【化２４】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
    において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
    な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
    は置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、
    ヒドロキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
    アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、ア
    ルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、
    カルボキシル、カルバミル、Ｎ−ヒドロキシカルバミ
    ル、Ｎ−アルキルカルバミル、Ｎ−ジアルキルカルバミ
    ル、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニルま
    たはこれらの基の組み合わせから選ばれる基で必要に応
    じて置換される基；ＹおよびＺはそれぞれ独立して−Ｃ
    Ｈ2−または−Ｃ(Ｏ)−；Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して
    Ｈまたは炭素数１〜２０のアルキル；Ｒ7、Ｒ8およびＲ
    14はアリールまたはアラルキルであってもよく、Ｒ3、
    Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はアラルキルであってもよ
    い；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１〜２
    の整数；およびｑは０または１である]で示される化合
    物もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医
    薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
  19. 【請求項１９】 式： 【化２５】 [式中、Ｇは 【化２６】 Ｇ1は 【化２７】 Ｇ2は 【化２８】 または−ＮＲ10−ＣＨ(Ｑ1)−；Ｊ、ＫおよびＬはそれ
    ぞれ独立してＮ、ＮＲ9、Ｏ、ＳまたはＣＲ10；ただ
    し、Ｊ、ＫおよびＬのうちただ１つだけがＯまたはＳと
    なることが可能であり、ＪまたはＬのうち少なくとも１
    つはＮ、ＮＲ9、ＯまたはＳであって縮合５員複素環環
    を形成する；ＪとＫまたはＫとＬ間の結合は、該縮合５
    員複素環に縮合するフェニル環の１辺を形成してもよ
    い；Ｑはアリール；Ｑ1、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立
    してＨ、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換
    フェニル；Ｇ3はＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
    11Ｒ12、５−テトラゾリル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)ＯＲ11、
    −Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2Ｒ14または−ＣＨ2ＯＲ11；Ｇ4は、 【化２９】 で示される複素環基であって、その１,２,４または５位
    において結合し、また、該複素環上の１箇所以上の適当
    な位置において、ハロ、炭素数１〜２０のアルキルまた
    は置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、
    ヒドロキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
    アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、ア
    ルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、
    カルボキシル、カルバミル、Ｎ−ヒドロキシカルバミ
    ル、Ｎ−アルキルカルバミル、Ｎ−ジアルキルカルバミ
    ル、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニルま
    たはこれらの基の組み合わせから選ばれる基で必要に応
    じて置換される基；ＹおよびＺはそれぞれ独立して−Ｃ
    Ｈ2−または−Ｃ(Ｏ)−；Ｒ1〜Ｒ14はそれぞれ独立して
    Ｈまたは炭素数１〜２０のアルキル；Ｒ7、Ｒ8およびＲ
    14はアリールまたはアラルキルであってもよく、Ｒ3、
    Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はアラルキルであってもよ
    い；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１〜２
    の整数；ｑは０または１；および破線は必要に応じて存
    在する２重結合である]で示される化合物もしくはその
    エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得
    る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
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