JPH10508006A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでファルネシル化により修飾されたタンパク質ｒａｓのＣＡ₁Ａ₂Ｘモチーフのアナログからなる。これらのＣＡ₁Ａ₂Ｘアナログは、ｒａｓのファルネシル化を阻害する。さらに、これらのＣＡ₁Ａ₂Ｘアナログは、Ａ₁位置にプロリル様部分を有するという点で、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として既に記載のものと異なっている。この発明はさらに、これらのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学療法組成物及びその製造法を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景 ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸ガン、外分泌性膵ガン及び骨髄性白血病を含む多く のヒトガンにおいて活性化状態で見出される。ｒａｓ作用の生物学的及び生化学 的研究により、ｒａｓは、形質膜中に局在し且つＧＴＰと結合して細胞を形質転 換すると考えられることから、Ｇ調節タンパク質様機能を有することが示されて いる〔Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．ら，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５３：１７１−２８ ６（１９８９）〕。ガン細胞中のｒａｓの形態は、正常細胞中のｒａｓには見ら れない突然変異を有している。 ｒａｓの膜局在化には少なくとも３種の翻訳後修飾が関与しており、３種の修 飾は全てｒａｓのＣ末端で生起する。ｒａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」又は「Ｃ ｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａ は任意のアミノ酸である）と称される配列モチーフを含んでいる〔Ｗｉｌｌｕｍ ｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１０：５８３−５８６（１９８４）〕。このモチー フを有する他のタンパク質には、Ｒｈｏのようなｒａｓ関連ＧＴＰ 結合タンパク質、菌類接合因子、核ラミン（ｌａｍｉｎｓ）及びトランスデュー シンのγサブユニットが含まれる。 イソプレノイドファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）によるｒａｓのファルネシ ル化は、ｉｎ ｖｉｖｏではＣｙｓ上で生じ、チオエーテル結合を形成する〔Ｈ ａｎｃｏｃｋら，Ｃｅｌｌ ５７：１１６７（１９８９）；Ｃａｓｅｙら，Ｐｒ ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８３２３（１９８９）〕。 さらに、Ｈａ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓは、Ｃ末端のＣｙｓファルネシル受容体の 近くのＣｙｓ残基上でのチオエーテルの形成を経由してパルミトイル化される〔 Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら，ＥＭＢＯ Ｊ．８；１０９３−１０９８（１９８９）； Ｈａｎｃｏｃｋら，Ｃｅｌｌ ５７：１１６７−１１７７（１９８９）〕。Ｋｉ −ｒａｓはパルミチン酸受容体Ｃｙｓを欠いている。ｒａｓＣ末端の最後の３つ のアミノ酸をタンパク質分解により除去すると、新しいＣ末端でメチルエステル 化が起こる（Ｈａｎｃｏｃｋら，前掲）。菌類接合因子及び哺乳動物の核ラミン が同じ修飾ステップを受ける〔Ａｎｄｅｒｅｇｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６３：１８２３６（１９８８）；Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ．２６４： ２０４２２（１９８９）〕。 ｉｎ ｖｉｖｏでのｒａｓファルネシル化の阻害は、ロバスタチン〔Ｍｅｒｃ ｋ ＆ Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ〕及びコンパクチン〔Ｈａｎｃｏｃｋら，前掲 ；Ｃａｓｅｙら，前掲；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（ １９８９）〕を用いて証明された。これらの薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼ、すなわち、ポリイソプレノイド及びファルネシルピロリン酸前駆体を産生さ せる律速酵素を阻害する。前駆体としてファルネシルピロリン酸を用いるファル ネシルータンパク質トランスフェラーゼがｒａｓのファルネシル化に関与するこ とが証明された〔Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓ ｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４ （１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３ ９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ Ａ，８７：７５４１−７５４５（１９９０）〕。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、それによって、ｒａ ｓタンパク質のファルネシル化を阻害することにより、正常細胞をガン細胞に形 質転換させるの 能力がブロックされる。本発明の化合物は、ｒａｓのファルネシル化を阻害し、 それによって、上述のように、ｒａｓ機能の優性の負の阻害剤として作用し得る 可溶性ｒａｓを産生させる。ガン細胞中の可溶性ｒａｓは優性の負の阻害剤とな り得るが、正常細胞中の可溶性ｒａｓは阻害剤とはならない。 シトソール局在化（Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａボックス膜ドメインが 存在しない）且つ活性化（ＧＴＰに結合したままで、正常に機能しないＧＴＰア ーゼ活性）形態のｒａｓは、膜結合ｒａｓ機能の優性の負のｒａｓ阻害剤として 作用する〔Ｇｉｂｂｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８ ６：６６３０−６６３４（１９８９）〕。正常なＧＴＰアーゼ活性を有するシト ソール局在化形態のｒａｓは阻害剤として作用しない。Ｇｉｂｂｓら，前掲は、 Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞及び哺乳動物細胞中でこの作用を証明した。 ｒａｓのファルネシル化をブロックするために本発明の化合物を投与すると、 膜中のｒａｓ量が減少するだけでなく、ｒａｓのシトソールプールも生じる。活 性化ｒａｓを有する腫瘍細胞では、シトソールプールは膜結合ｒａｓ機 能の別の拮抗剤として作用し、正常なｒａｓを有する正常細胞では、ｒａｓのシ トソールプールは拮抗剤として作用しない。ファルネシル化が完全に阻害されな い場合、他のファルネシル化タンパク質はその機能を継続し得る。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ活性は、本発明の化合物の用量 を調整することにより低減若しくは完全に阻害し得る。該化合物の用量を調整し てファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素活性を低減させることは、 酵素を利用する他の代謝過程を妨害することによって起こる望ましくない副作用 を回避するのに有用である。 これらの化合物及びそのアナログは、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼ阻害剤である。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼは、ファル ネシルピロリン酸を利用して、ファルネシル基との共有結合によりｒａｓＣＡＡ ＸボックスのＣｙｓチオール基を修飾する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害 してファルネシルピロリン酸の生合成を阻害すると、ｉｎ ｖｉｖｏでのｒａｓ の膜局在化がブロックされて、ｒａｓ機能が阻害される。ファルネシル−タンパ ク質トランスフェラーゼの阻害は、一般的なイソプレン生合成阻害剤より特異的 であり且つ副作用が 少ない。 ＣＡＡＸ配列を含むアミノ末端残基としてシステインを含むテトラペプチドが ｒａｓのファルネシル化を阻害することは既に実証されている〔Ｓｃｈａｂｅｒ ら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３ ６（１９９１）〕。既に記載されているＣＡ₁Ａ₂Ｘ型ＦＰＴアーゼ阻害剤は、第 ２位に非環状アミノ酸を含んでいる。そのような阻害剤のＡ₁位にプロリンを組 込むのは、該位置における最も耐容性の弱いアミノ酸置換であることが証明され ている〔Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ（１９９１）〕。そのような阻害剤は、ｒａｓ のファルネシルトランスフェラーゼ酵素の代替基質としての役割も果たしつつ該 酵素を阻害し得るか、又は純粋に競合的阻害剤であり得る〔米国特許第５，１４ １，８５１号，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ〕。 最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの特定の阻害剤が細胞内 で選択的にｒａｓ発ガンタンパク質のプロセシングをブロックすることが実証さ れた〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１ ９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃ ｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３）〕 。 ｒａｓファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害剤 は、２つの一般種として記載されている。第１種の阻害剤は、ファルネシル二リ ン酸（ＦＰＰ）のアナログであるが、第２種の阻害剤は、酵素、ｒａｓ用のタン パク質基質に関連する。記載された殆ど全てのペプチド由来阻害剤は、タンパク 質のプレニル化シグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子 である。この一般化に対する例外は、ペプチシンナミン（ｐｅｐｔｉｃｉｎｎａ ｍｉｎ）〔Ｏｍｕｒａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４６：２２２（１９９ ３）〕として知られている天然産物種である。 従って、本発明の目的は、第２位に環状アミノ酸が組込まれ且つファルネシル トランスフェラーゼ及びガン遺伝子ｒａｓタンパク質の翻訳後機能化を阻害する テトラペプチドベースの化合物を提供することにある。さらに本発明は、本発明 の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物の製造法を提供することをも 目的とする。発明の要旨 本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでファルネシル化により修飾さ れるタンパク質ｒａｓのＣＡＡＸモチーフのアナログを包含する。これらのＣＡ ＡＸアナログは、ｒａｓのファルネシル化を阻害する。さらに、これらのＣＡＡ Ｘアナログは、該モチーフの２番目のアミノ酸位置に環状アミン部分が組み込ま れているという点で、好ましいｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と して既に記載されているものとは異なっている。本発明はさらに、これらのファ ルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学療法組成物及びその製造法をも包 含する。 本発明の化合物は、次式： によって示される。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の第１の実施 態様において、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ^5aとＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−（ここで、炭素原子のうちの１個 は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−から選択される部分 で任意に置換される）を形成し； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置 換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカル ボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基に結合したスルホニル基 から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｚ¹は、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ^7a）−の場合はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の第２の実施態様において、式Ｉの化合物のプロドラッグは、式II： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選 択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ^5aとＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−（ここで、炭素原子のうちの１個 は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−から選択される部分 で任意に置換される）を形成し； Ｒ⁶は： （ａ）置換若しくは非置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（ここで、アルキル上の置換基は ： （１）アリール、 （２）複素環、 （３）−Ｎ（Ｒ⁹）₂、 （４）−ＯＲ⁸ から選択される）、又は （ｂ） であり； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカル ボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選 択される非置換の若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択 される非置換の若しくは置換された基に結合したスルホニル基 から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹ははＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の第３の実施態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は 、式III： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、 Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここ で、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀ア ルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカル ボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したスル ホニル基 から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の第４の実施態様において、式IIIの化合物のプロドラッグは、式IV： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及 び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル から選択される非置換の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカル ボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素 又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換 された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換さ れた基に結合したスルホニル基 から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明のより好ましい実施態様において、ｒａｓファルネシルトランスフェラ ーゼ阻害剤は、式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシ ン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、メチオニン及びグルタミ ンから選択される）、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここ で、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選 択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5bは： （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピ ペリジニル、 インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカル ボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換さ れたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合した スルホニル基（ここで、複素環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、 チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、 イソキノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の第２のより好ましい実施態様において、式Ｉの好ましい化合物のプロ ドラッグは、式II： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、ＣＮ、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシ ン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキル又は複素環から選択される ） から選択され； Ｒ^5aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、メチオニン及びグルタミ ンから選択される）、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5bは： （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ⁶は： （ａ）置換若しくは非置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（ここで、該アルキル上の置換基 は： （１）アリール、 （２）複素環、 （３）−Ｎ（Ｒ⁹）₂、 （４）−ＯＲ⁸ から選択される）、又は （ｂ） であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピ ペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択さ れる） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換さ れたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合した カルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したスル ホニル基（ここで、複素環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チア ゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹¹は、１，１−ジメチルエチルであり； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の第３のより好ましい実施態様において、ファルネシルトランスフェラ ーゼ阻害剤は、式III： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） −、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換 されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チア ゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカル ボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選 択される非置換の若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択 される非置換の若しくは置換された基に結合したスルホニル基（ここで、複素環 は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルか ら選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の第４のより好ましい実施態様において、式IIIの好ましい化合物のプ ロドラッグは、式IV： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシ ン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピ ペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択さ れる） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換基に結合したカルボニル 基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換の若しくは置換された基に結合したスル ホニル基（ここで、複素環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チア ゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩によって示される。 本発明の好ましい化合物は以下の通りである： Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリ ジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニン Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル） −２（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチ オニンメチルエステル ２（Ｓ）−［［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピル］−２（Ｓ ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオニン ２（Ｓ）−［［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプト］プロピル］−２（Ｓ ）−（ピロリジニル）−メチルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオニン 又はその医薬上許容し得る塩。 本発明において、開示されているアミノ酸は、以下に示されている慣用の３文 字の略名でも１文字の略名でも識別される： 本発明の化合物は、不斉中心を有し且つラセミ体、ラセミ混合物として、また 個々のジアステレオマーとして生じ得、光学異性体を含む全ての可能な異性体は 本発明に包含される。 本明細書に用いられている「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖 と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を共に包含するものとする。 本明細書に用いられている「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する 非芳香族環状炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例としては 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げ られる。 「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し且つ１個又は数個の二重結合 を有する基が含まれる。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、イソプロ ペニル、ペン テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロ ペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル− ２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニルなど が挙げられる。 本明細書に用いられている「アリール」は、各環が最大７員からなり、少なく とも１つの環が芳香族である、任意の安定な単環式、二環式又は三環式炭素環を 包含するものとする。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラ セニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニルな どが挙げられる。 本明細書に用いられている複素環又は複素環式という用語は、飽和又は不飽和 であり且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子とからなる、安定な５〜７員単環式複素環又は安定な８〜１１員二環式複素 環又は安定な１１〜１５員三環式複素環を表し、且つ、上記定義の複素環のいず れかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。該複素環は、安定な構 造を形成するように任意のヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合し得る。そのよ うな複素環成分の例には、アゼピニル、 ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラ ニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル 、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジ ヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラ ニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イ ンドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル 、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラ ジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペ ラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾ リジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル 、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル 、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、 チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チ エノチエニル及びチエニルが含まれるが、 それらには限定されない。 本明細書に用いられている「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シク ロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）− 、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含む（但し 、それらには限定されない）群から選択される１個又は２個の置換基で置換され た環式基を包含するものとする。 以下の構造： は、場合によってフェニル環又はシクロヘキシル環に融合され得る環状アミンの ような、環が５０又は６員からなる環状アミン部分を表す。そのような環状アミ ン部分の例には、以下の特定の構造： が含まれるが、それらには限定されない。さらに、環状アミン部分上でのＲ^2a及 びＲ^2bによる置換は、異なる炭素原子上であっても同一の炭素原子上であっても よいものと理解されたい。 Ｒ³とＲ⁴が一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成すると、環状部分が形成される 。そのような環状部分の例には下記のものが含まれるが、それらには限定されな い： Ｒ^5aとＲ^5bが一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成すると、Ｒ³とＲ⁴について上 述したような環状部分が形成される。さらに、そのような環状部分は場合によっ てヘテロ原子を含み得る。そのようなヘテロ原子含有環状部分の例には下記のも のが含まれるが、それらには限定されない： 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩には、例えば、無毒性の無機又は有機酸 から形成されたような、本発明の化合物の慣用の無毒性塩が包含される。例えば 、そのような慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、 リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導された塩、及び、酢酸、プロピオン酸 、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸 、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸 、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息 香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンニスルホン酸 、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸から製造した 塩が含まれる。 分子中の特定の位置におけるどの置換基又は変数（例えば、Ｒ⁸、Ｚ、ｎなど ）の定義も該分子中の他の位置でのその定義とは別個であるものとする。従って 、−Ｎ（Ｒ⁸）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅などを表す。本発明 の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ当業界で公知の 方法及び以下に記載の方法により容易に合成し得る化合物を提供するように当業 者が選択し得るものであると理解されたい。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物か ら慣用の化学的方法により合成し得る。一般に、該塩は、適当な溶媒又は種々の 溶媒組合わせ中、遊離塩基を、化学量論量又は過剰の目的塩形成無機若しくは有 機酸と反応させて製造する。 本発明の化合物は、その構成アミノ酸から、慣用のペプチド合成法及び以下に 記載の方法により合成し得る。標準的なペプチド合成法は、例えば以下の論文に 開示されている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，第Ｉ 巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６５，又はＢｏｄａｎｓｚｋｙら，“Ｐ ｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓ ｈｅｒｓ， １９６６，又はＭｃＯｍｉｅ（編）“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３ ，又はＢａｒａｎｙら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”２，第１章，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ，１９８０，又はＳｔｅｗａｒｔら，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａ ｎｙ，１９８４。これらの論文の教示は、本明細書に参照として組込むものとす る。 化学の記載及び以下の実施例に用いられている略名は下記の通りである： Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸； ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデセ−７−エン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチル−カルボジイミドヒドロクロ リド； ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物； Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾト リアジン−４（３Ｈ）−オン； ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー； ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸； ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド； ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド； Ｐｙ ピリジン； ＴＦＡ トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ テトラヒドロフラン。 本発明の化合物は、以下の反応図式Ａ−Ｊに示されている反応に加えて、文献 公知であるか又は実験手順に例示されている、エステル加水分解、保護基の開裂 などのような他の標準的操作を用いて製造する。主要な結合生成反応及びペプチ ド修飾反応の例には以下のものが含まれる： 反応Ａ．標準溶液又は固相法を用いたアミド結合の生成 及び保護基の開裂。 反応Ｂ．シアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を用いたアルデヒドによ るアミンの還元的アルキル化による還元型ペプチドサブユニットの製造。 反応Ｃ．ハロゲン化アルキル又はアラルキルによる還元型ペプチドサブユニッ トのアルキル化、あるいは、シアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を用い たアルデヒドによる還元型ペプチドサブユニットの還元的アルキル化。 反応Ｄ．標準溶液又は固相法を用いたペプチド結合の生成及び保護基の開裂。 反応Ｅ．アミド部分のホウ素還元による還元型サブユニットの製造。 反応図式Ａ−Ｅは、結合の生成及び非環状ペプチド単位を組込むペプチド修飾 反応を示す。そのような反応は、例示されている試薬及び化合物のＮＨＣ（Ｒ^A ）部分を以下の部分： で置換した場合にも等しく有用であることは十分理解され るところである。これらの反応を線形順序で用いて本発明の化合物を得てもよい し、該反応を用い、その後で反応図式に記載のアルキル化反応により付加される フラグメントを合成してもよい。 反応図式Ａ 反応Ａ ．残基を結合してアミド結合を生成させる反応 反応図式Ｂ 反応Ｂ 還元的アルキル化による還元型ペプチドサブユニットの製造 反応図式Ｃ 反応Ｃ ．還元型ペプチドサブユニットのアルキル化／還元的アルキル化 反応図式Ｄ 反応Ｄ ．残基を結合してアミド結合を生成させる反応 反応図式Ｅ 反応Ｅ ．ペプチドからの還元型ジペプチドの製造 〔上記図式中、Ｒ^A及びＲ^Bは、既に定義の通りのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a又はＲ^5bであり ；Ｘ^Lは脱離基、例えば、Ｂｒ^-Ｉ^-又はＭｓＯ^-であり；Ｒ^yは、還元的アルキル 化プロセスによりＲ^7bが生成するように定義される。〕 Ｘ−Ｙがエテニレン又はエチレン単位である本発明の特定の化合物は、反応図 式Ｆ及びＧに示されている反応順序を用いて製造される。反応図式Ｆは、Ｗｅｉ ｎｒｅｂアミド形成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解法、ウィッテ ィッヒ反応、エステル加水分解、ペプチド結合反応、メシル化、ペプチド保護基 の開裂、還元的アルキル化などのような、文献公知又は実験手順に例示されてい る標準的操作を用いたアルケン同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）の製造を略述してい る。簡易化のために、環状アミン部分上の置換基Ｒ^2a及びＲ^2bは示されていない 。しかし、例示されている反応は、適切に置換された環状アミン化合物にも適用 し得るものと理解されたい。主要な反応は：Ｂｏｃ−アミノ−エノンから対応ｓ ｙｎアミノ−アルコールへの立体選択的還元（図式Ｆ、ステップＢ、パート１） 、及び立体選択的三フッ化ホウ素又は塩化亜鉛活性化有機マグネシオ、有機リチ オ、又はシアン化有機亜鉛銅（１）Ｓ_N２′ 置換反応（図式Ｆ、ステップＧ）である。出発物質としての光学的に純粋なＮ− Ｂｏｃアミノ酸及び上記２つの主要反応を用いることにより、最終生成物の立体 構造が十分に規定される。図式ＦのステップＨにおいて、結合反応Ａ及びＲ^XＣ ＯＯＨを用い、Ｒ^Xと称されるアミノ末端側鎖を組込むか、Ｒ^XＣＨＯ及び還元剤 を用いてアルキル化反応Ｃを行うか、又はＲ^XＣＨ₂Ｘ^Lを用いてアルキル化反応 Ｃを行う。 アルカンアナログは、類似の方法に、反応図式Ｇに略述されている接触水素化 ステップを加えて製造する。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ（続き） 反応図式Ｇ（続き） 本発明のオキサ同配化合物は、図式Ｈに略述されている経路に従って製造する 。トリアルキルアミンの存在下に、アミノアルコール１をα−クロロアセチルク ロリドと反応させてアミド２を得る。次いで、ＴＨＦのようなエーテル性溶媒中 、２と脱プロトン化剤（例えば、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド ）とを反応させてモルホリノン３を得る。適当な塩基、好ましくはＮａＨＭＤＳ 〔ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕の存在下に、Ｒ³Ｘ^L〔ここで、 Ｘ^Lは、ＴＨＦ／ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）中のＢｒ^-、Ｉ^-又はＣｌ^- である〕を用いて３をアルキル化して４を得、これを、ＮａＨＭＤＳで再処理し 、次いで、プロトン化するか又はハロゲン化アルキルＲ⁴Ｘを添加して、それぞ れ５ａ又は５ｂを得る。あるいは、５ａは、アルドール縮合法により３から製造 し得る。即ち、ＮａＨＭＤＳを用いて３を脱プロトン化し、次いで、カルボニル 化合物Ｒ^yＲ^zＣＯを加えて、付加化合物６を得る。６をメシル化し、その後で、 ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）により触 媒される脱離を行うか、又はピリジン中のオキシ塩化リンで６を直接処理して脱 水し、オレフィン７を得ることができ る。次いで、７の接触水素化により５ａ（ここで、−ＣＨＲ^yＲ^zはＲ³を構成す る）を得る。水性ＴＨＦ又は水性ＨＣｌ中の過酸化水素リチウムで５を直接加水 分解して、酸８ａを生成する。次いで、化合物８ａをＢＯＣ−ＯＮ又はＢＯＣ無 水物で誘導体化して、８ｂを得る。さきに記載の参考文献に示されている条件下 に、酸８ｂとα−アミノラクトン（例えば、ホモセリンラクトンなど）又はアミ ノ酸エステルとのペプチド結合を実施して、誘導体９を得る。塩化水素ガスで９ を処理して１０を得、これを、保護されたアルデヒドｐｒｏＲ^xＣＨＯ（１１） 及び還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）の存在下に還元的にアルキ ル化するか、又はｐｒｏＲ^xＣＯＯＨ（１２）及びペプチド結合試薬の存在下に アシル化し、トリチル保護基を除去して、生成物１３及び１４を得る。化合物１ ３ 及び１４のそれぞれの対応ヒドロキシ酸及び酸への加水分解は、標準法に従っ て、例えば、アルコール性又は水性媒体中のＮａＯＨで処理し、次いで希塩酸で 慎重に酸性化して行う。 プロピルオキサ同配体（化合物２３及び２４）の代替製造法は、図式Ｈ−１に 示されている。図式Ｈ−１を参照すると、アミノアルコール１を無水トリフルオ ロ酢酸で保護 し、ブロックされた化合物１５を、トリブチルホスフィンの存在下に二硫化ジフ ェニルで処理して、チオエーテル１６を得る。化合物１６を塩素化して、化合物１７ を得、これを、過塩化銀及び塩化スズ（II）の存在下に適切なカルボン酸ア ルコールと反応させて、混合アセタール１８を得ることができる。ラネーニッケ ルを用いてフェニルメルカプト部分を除去して、化合物１９を得る。化合物１９ を二重に脱保護し、次いで、選択的にＢＯＣ保護して、酸２０を得、これを、さ きに末端アミノ酸の組込みについて記載したステップにかける。次いで、添加し た遊離アミン２２をアルデヒドｐｒｏＲ^XＣＨＯ（１１）及び還元剤（例えば、 シアノホウ水素化ナトリウム）の存在下に還元的にアルキル化するか、又はｐｒ ｏＲ^XＣＯＯＨ（１２）及びペプチド結合試薬の存在下にアシル化し、トリチル 保護基を除去して、生成物２３及び２４を得る。化合物２３及び２４のそれぞれ 対応するヒドロキシ酸及び酸への加水分解は、アルコール性又は水性媒体中のＮ ａＯＨで処理し、次いで、希塩酸で慎重に酸性化するような標準法に従って行う 。 プロリルオキサ同配体（化合物２３及び２４）のさらに別の代替製造法は、文 献〔Ｒｕｔｈ Ｅ．ＴｅｎＢｒｉｎｋ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：４１８−４２２（１９８７）〕に記載されている 。 図式Ｈ 図式Ｈ（続き） 図式Ｈ（続き） 図式Ｈ−１ 図式Ｈ−１（続き） 図式Ｈ−１（続き） 本発明のチア、オキソチア及びジオキソチア同配体化合物は、図式Ｉに示され ている経路に従って製造する。アミノアルコール１をＢＯＣ₂Ｏで誘導体化して２５ を得る。２５をメシル化し、次いで、炭酸セシウムの存在下にα−メルカプ ト酢酸メチルと反応させて、スルフィド２６を得る。ＴＦＡを用いて２６中のＢ ＯＣ基を除去し、次いで、ジイソプロピルエチルアミンで中和して２７を得る。 脱プロトン化試薬としてＮａＨＤＭＳを用い、２７を、ＴＨＦ／ＤＭＥ中、ハロ ゲン化アルキルＲ³Ｘ及びＲ⁴Ｘで順次アルキル化して２８を生成する。塩酸中で２８ を加水分解して２９ａを得、これを、Ｂｏｃ無水物で誘導体化して２９ｂを 得る。さきに記載の参考文献に示されている慣用条件下に、２９ｂと、α−アミ ノラクトン（例えば、ホモセリンラクトンなど）又はアミノ酸エステルとを結合 させて３０を得る。ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて、ス ルフィド３０を直ちにスルホン３１に酸化する。直ちに塩化水素ガスで処理して 、３０又は３１のＮ−ＢＯＣ基を除去する。得られたアミン塩酸塩３２を、アル デヒドｐｒｏＲ^XＣＨＯ（１２）及び還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリ ウム）の存在下に還元的にアルキル 化するか、又は、ｐｒｏＲ^XＣＯＯＨ（１３）及びペプチド結合試薬の存在下に アシル化し、トリチル基を除去して、生成物３３及び３４を得る。 図式Ｉ 図式Ｉ（続き） 本発明の化合物は、ｒａｓの翻訳後プロセシングの第１ステップ及び機能性ｒ ａｓタンパク質の生合成を触媒するｒａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻 害する。これらの化合物は、哺乳動物、特にヒト用の薬剤として有用である。こ れらの化合物は、ガンの治療用に患者に投与し得る。本発明の化合物で治療し得 るガンの例としては、結腸直腸ガン、外分泌性膵ガン(ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｐａｎ ｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ)及び骨髄性白血病が含まれるがそれらには 限定されない。 本発明の化合物は、標準的な医薬診療に従い、哺乳動物、特にヒトに、該化合 物を単独で、又は好ましくは医薬組成物として医薬上許容し得る担体若しくは希 釈剤、場合によってミョウバンのような公知アジュバントと組み合わせて投与し 得る。該化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所的投与経路 を含めて経口的に若しくは非経口的に投与し得る。 本発明の化学療法化合物を経口使用する場合、選択された化合物を、例えば、 錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は水性液剤若しくは懸濁剤として投与し得る 。経口投与用錠剤に一般的に用いられている担体には、ラクトース及び コーンスターチが含まれ、通常、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が添 加される。カプセル形態で経口投与する場合に有用な希釈剤には、ラクトース及 び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与用に水性懸濁剤が必要とされる場合 には、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と合わせる。所望なら、特定の甘味剤及び／ 又は着香剤を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与の場合、通常 、有効成分の滅菌溶液をつくるが、該溶液のｐＨは適当に調整且つ緩衝する必要 がある。静脈内投与する場合、溶質の全体的な濃度を調節して製剤を等張とする 必要がある。 本発明はさらに、治療上有効量の本発明化合物を、該化合物のみ又は医薬上許 容し得る担体若しくは希釈剤と共に投与することを包含するガンの治療に有用な 医薬組成物を包含する。本発明の適当な組成物には、本発明の化合物、及び薬理 上許容しうる担体例えば生理食塩水を例えば７．４のｐＨレベルで含む水溶液が 含まれる。該溶液は、患者の筋肉内血流に局所的丸塊注入により導入し得る。 本発明の化合物をヒト被験者に投与する場合、１日当たりの用量は、一般に、 個々の患者の年齢、体重及び反応並びに該患者の症状の重篤度に応じて異なり、 通常、担当医 師により決定される。 １つの適用例としては、ガンの治療を受けている哺乳動物に適当量の化合物を 投与する。投与は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇ、好まし くは１日につき体重１ｋｇ当たり０．５〜約１０ｍｇの範囲の量で行う。 本発明の化合物は、組成物中のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ （ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に定量するためのアッセイの構成成分とし ても有用である。従って、テストすべき組成物を分割し、２つの部分を既知のＦ ＰＴアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及 びファルネシルピロリン酸を含む混合物（該混合物のうち１種は本発明の化合物 を含む）と接触させ得る。アッセイ混合物を当業界において周知の十分時間イン キュベートして、ＦＰＴアーゼにより基質をファルネシル化した後、周知の免疫 学法、放射化学法又はクロマトグラフィー法により、アッセイ混合物の化学含量 を決定し得る。本発明の化合物は、ＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるから、本 発明の化合物を含むアッセイでは基質が未変化のまま存在するのに対して、本発 明の化合物を含まないアッセイ混合物では基質が存在しないか又は 基質の量が減少するが、これは、テスト組成物中にＦＰＴアーゼが存在すること を示す。 当業者には、上記のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼを含む組織試料の同定及び酵素の定量に有用であることが容易に理解され よう。従って、本発明の有効な阻害剤化合物は、試料中の酵素の量を定量する活 性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク質トランスフ ェラーゼ、過剰量の既知ＦＰＴアーゼ基質（例えば、アミノ末端にシステインを 有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出物のアリコ ートからなる一連の試料を、種々の濃度の本発明化合物の存在下に適切な時間イ ンキュベートする。試料の酵素活性を５０％阻害するのに十分に有効な阻害剤（ 即ち、アッセイ容器中の酵素濃度よりＫｉが実質的に小さいもの）の濃度は、該 特定試料中の酵素の濃度のほぼ半分に等しい。 実施例 以下に記載の実施例は、本発明をさらなる理解を得るためのものである。用い られている特定の物質、種及び条件は、本発明をより詳細に例示することを目的 とし、本発明 の妥当な範囲を限定するものではない。 該実施例に引用されている標準的取り上げ（ｗｏｒｋｕｐ）とは、適切なもの として、１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインを用いた有機溶 液の溶媒抽出及び洗浄を指す。溶液は、硫酸ナトリウム上で脱水（すなわち乾燥 ）し、ロータリーエバポレーターで真空蒸発させる。 実施例１ Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリ ジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンメチルエステ ルトリストリフルオロ酢酸塩の製造 ステップＡ ：Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジニルメチル）グリシンメチルエステ ルの製造 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（９．１６ｇ，０．０４ ６ｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（５．７８ｇ，０．０４６ｍｏｌ ）を、窒素下に０℃で、ＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）に溶解し、シアノホウ水素化ナ トリウム（４．３４ｇ，０．０６９ｍｏｌ）で処理し、 １８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍｌ）に分配した。塩基性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し た。濾過、濃縮乾固して、薄黄色の油状物として標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ３．７−３．９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４ ３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，１Ｈ），２．５ −２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ ）。ステップＢ ：Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジニルメチル）−Ｎ−（１−ナフチル メチル）グリシンメチルエステルの製造 Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）グリシンメ チルエステル（３．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ ０ｍｌ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブ（３ｇ）、次いで１−ナフトアルデ ヒド（１．６３ｍｌ，０．０１２ｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリ ウム（４．６４ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間攪 拌し、 ガラス線維紙を通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃ （１００ｍｌ／２５ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で 洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、濾過、濃縮して、粗生成物を得 、これをクロマトグラフィー（シリカゲル，１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に かけて精製し、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２４−８． ４（ｍ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，４Ｈ） ，４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８−４．１（ｍ，２Ｈ），３．６ ８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ），２．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ） ，１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ステップＣ ：Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジニルメチル）−Ｎ−（１−ナフチル メチル）グリシンの製造 Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシンメチルエステル（２．９１ｇ，７．１０ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ（６ ０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２１．３ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え た。混合物を周囲温度で５時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＨ₂Ｏ（２５ ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２１．３ｍｌ）で中和した。水性層をＥｔＯＡ ｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、濾過、濃 縮して、生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ），７．５−８．０（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ，４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３ ．７１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，３Ｈ），３．０−３．１（ｍ， １Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５ −１．６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ステップＤ ：Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジニルメチル）−Ｎ−（１−ナフチル メチル）グリシンメチオニンメチルエステル の製造 Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシン（１．４４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ ０ｍｌ）に溶 解し、ＨＯＢＴ（０．５８１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８３１ｇ，４ ．３ｍｍｏｌ）及びメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．８５９ｇ，４．３ｍ ｍｏｌ）で処理した。Ｅｔ₃Ｎ（１．１ｍｌ，７．９ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを ７．５に調整し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣 をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）に分配した。水 性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ ×２５ｍｌ）で洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、濃縮して、粗生成物を得、こ れを、クロマトグラフィー（１：３→１：１のヘキサン中の酢酸エチルで溶離す るシリカゲル）にかけて精製し、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４ −７．６（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３−４．５ （ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ） ，３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１５ （ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，１Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）， １．８９（ｓ，３Ｈ），１．５３−２．５（ｍ，５ Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，２Ｈ）。ステップＥ ：Ｎ−（（２Ｓ）−ピロリジニルメチル）−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニ ンメチルエステルヒ塩酸塩の製造 Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシルメチオニンメチルエステル（１．５ｇ，２．７６ｍ ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＬＣ（９５： ５のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）により反応の完結が示されるまで、混合物中にＨＣ ｌを発泡させた。混合物中にアルゴンを発泡させて、過剰なＨＣｌを除去し、次 いで、混合物を濃縮して、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８． ２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７ ．６５（ｍ，４Ｈ），４．４−４．６（ｍ，４Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２８ （ｍ，２Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，２Ｈ） ，１．９３−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７７−１． ８９（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．００％； 実測値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，６．７２；Ｎ，７．７９％。ステップＦ ：Ｎ−［１−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメ ルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリジニ ルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グ リシルメチオニンメチルエステルの製造 Ｎ−（（２Ｓ）−ピロリジニルメチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシ ルメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．２０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を氷−Ｈ₂ Ｏ浴中でＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ＫＯＡｃ（０．１５ｇ，２．３ｍｍ ｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステイナ ール（０．２６ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０． ０７４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下に周囲温度で１８ 時間撹拌した。反応混合物をガラス線維紙を通して濾過、濃縮し、ＥｔＯＡｃと ５％ＮＨ₄ＯＨ溶液（５０ｍｌ／５０ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡＣ （５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水した。濾過、濃縮乾固し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ₃ＯＤ）δ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．５５（ｍ，１９Ｈ） ，４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３ ．６５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ， ２Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ）， ２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｓ ，３Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５− １．４（ｍ，２Ｈ）。ステップＧ ：Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリジニルメ チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシ ルメチオニンメチルエステルトリストリフル オロ酢酸塩の製造 Ｎ−［１−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア ミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリジニル メチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンメチルエステル（０ ．１２９ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）に溶解し、周囲温度 で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)（１ｍｌ）及びトリエチルシラン（ ０．０９４ｍｌ，０．５８９ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、混合物を濃縮し 、ヘキサンですり砕き、残渣を０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏに溶解、ＲＰ ＨＰＬＣに よるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ ）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７ ．５−７．６５（ｍ，４Ｈ），４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０（Ａ Ｂｑ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３５ −３．６（ｍ，４Ｈ），３．０−３．３（ｍ，６Ｈ），２．８−２．９（ｍ，１ Ｈ），２．６５−２．８（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．０６ （ｓ，３Ｈ），１．８５−２．２（ｍ，４Ｈ），１．６２−．７（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５３３。 実施例２ Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリ ジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンの製造 ステップＡ ：Ｎ−［１−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメ ルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリジニ ルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グ リシルメチオニンの製造 実施例１、ステップＦ由来のＮ−［１−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリ ジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンメチルエステ ル（０．０９１ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（０．４１６ｍｌ，０．４１６ｍｍｏｌ）に攪拌しながら０℃で溶解し た。６時間後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（２５ｍｌ／２５ｍ ｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わ せ、ブラインで洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した。濾過、濃縮して、生成物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．０５−８．１（ｍ，１Ｈ）， ７．７５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．５（ｍ，１９Ｈ），４．３５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．０５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６−３． ７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ＡＢｑ，２Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ） ，２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５ −２．６（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）， １．４５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ステップＢ ：Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリジニルメ チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシ ルメチオニントリストリフルオロ酢酸塩の製 造 Ｎ−［１−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニ ルメチルメルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシルメチオニン（０．０８９ｇ，０．１０４ｍｍｏ）を実 施例１、ステップＧに記載のように脱保護して、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ −８ Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６３（ｍ，４Ｈ）， ４．５９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ＡＢｑ，２Ｈ），３．７−３．８ ４（ｍ，２Ｈ），３．４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１ Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），２．８２− ２．９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６（ｍ ，２Ｈ），２．．０７（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．２（ｍ，４Ｈ），１．６２ −１．７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）５１９。 実施例３ ２（Ｓ）−［［１−［２（Ｒ又はＳ）−アミノ−３−メルカプト］プロピル］− ２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオ ニンビストリフルオロ酢酸−ジアステレオマーＡの製造 ステップＡ ：Ｎ−クロロアセチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ メチルピロリジンの製造 アルゴン下に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７２０ｍｌ）中の２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピ ロリジン（２５．３２ｇ，０．２５０ｍｏｌ）の溶液にＥｔ₃Ｎ（３８．０ｍｌ ，０．２７３ｍｏｌ）を加えた。該混合物を−２０℃に冷却した後、反 応温度を−２０±３℃に維持しながら０．７５時間かけて、クロロアセチルクロ リド（２０．０ｍｌ，０．２５１ｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で１８ 時間攪拌し、真空下に蒸発させた。濃縮中に沈殿した不純物を濾過して除去した 。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：３９→１：１９のＭｅＯＨ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)にかけて精製し、黄色油状物として標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２２（ｑｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ ｔｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．１４− １．８６（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ）。ステップＢ ：６（Ｓ）−２−オキソ−１−アザ−４−オキ サビシクロ−［４．３．０］−ノナンの製造 アルゴン下に０℃で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ，ナトリウム／ベンゾフェノンから 蒸留したもの）中のＮ−クロロアセチル−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジ ン（１２．８ｇ，０．０７２ｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液３． １６ｇ，０．０７９ｍｏｌ）をゆっくり少しずつ加えた。添加完結後、反応物を 周囲温度で１８時間攪拌し、 次いで、氷酢酸（４００ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、トルエンで希釈、真 空下に蒸発させて、濃厚な灰色液を得た。ガス発生が認められなくなるまで水を 慎重に滴下した。この混合物をＭｅＯＨ及びＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、脱水(Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄)した。濾過が不首尾だったので、シリカゲル(６０ｇ)を加え、混合物を真空 下に蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，７：１３→１： １のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し、白色固体として標記化合物を得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ４．２５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ， １Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９ −１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ， Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＣ ：３（Ｒ），６（Ｓ）−２−オキソ−３−（フ ェニルメチル）−１−アザ−４−オキサビシ クロ−［４．３．０］−ノナン及び３（Ｓ）， ６（Ｓ）−２−オキソ−３−（フェニルメチ ル）−１−アザ−４−オキサビシクロ−［４． ３．０］−ノナン（それぞれ、９３：７）の 製造 ＴＨＦ（１７０ｍｌ，ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留したもの）中の６ （Ｓ）−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ−［４．３．０］−ノナン （６．０１３ｇ，０．０４２６ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に−７８℃に冷却し 、カニューレを介して、同様にアルゴン下−７８℃で、ＴＨＦ（５２ｍｌ，０． ０５２ｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む第 ２フラスコに移した。−７８どで０．５時間攪拌した後、臭化ベンジル（７．２ ０ｍｌ，０．０６０５ｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応物を−７８℃で１時 間、次いで、−５０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（６０ｍｌ ）を加えて反応をクエンチし、周囲温度に温めた。反応物をＨ₂Ｏ（６０ｍｌ） 及び飽和水性ＮａＣｌ（１８０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水性層を２回Ｅ ｔＯＡｃ（３００ｍｌ、２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を飽和水性ＮａＣ ｌ（１５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、層を合わせ、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空 下に蒸発させた。粗生成物を クロマトグラフィー（シリカゲル，１：４のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて 精製し、黄色油状物として標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）：δ７．３１−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０，４ Ｈｚ，０．０７Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，０．９３Ｈ），４．１ ２（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，０．９３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２，５Ｈ ｚ，０．０７Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．１８（ｍ ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，０．９３Ｈ），３．００（ｄｄ ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，０．０７Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８ ３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｑｄ，Ｊ＝１１，８Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＤ ：３（Ｒ），６（Ｓ）−２−オキソ−３−（フ ェニルメチル）−１−アザ−４−オキサビシ クロ−［４．３．０］−ノナン及び３（Ｓ）， ６（Ｓ）−２−オキソ−３−（フェニルメチ ル）−１−アザ−４−オキサビシクロ−［４． ３．０］−ノナン（それぞれ、２：１）の製 造 ＴＨＦ（１７０ｍｌ，ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留したもの）中の３ （Ｒ，Ｓ），６（Ｓ）−２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−アザ−４− オキサビシクロ−［４．３．０］−ノナン（８．８１８ｇ，０．０３８ｍｏｌ） の溶液をアルゴン下に−７８℃に冷却し、カニューレを介して、同様にアルゴン 下−７８℃で、テトラヒドロフラン（５７ｍｌ，０．０５７ｍｏｌ）中の１．０ Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む第２フラスコに移した。−７ ８℃で１０分間攪拌した後、反応物を０．５時間氷浴に入れた。再び反応物を１ ０分間−７８℃に冷却し、ＨＯＡｃ（３．３０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし 、周囲温度に温めた。反応物をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）及び飽和水性ＮａＣｌ（１０ ０ｍｌ）で希釈し、２回ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ、２００ｍｌ）で抽出した。有 機抽出物をを合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空下に蒸発させて、オレンジ色の油状物として標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３４−７．１５（ｍ，５Ｈ），４ ．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，３ Ｈｚ，０．６７Ｈ），４．１１（ｄｄ， Ｊ＝１１，４Ｈｚ，０．６７Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，０．３ ３Ｈ），３．７４−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４，１０Ｈ ｚ，０．３３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，０．６７Ｈ），２．０ ６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１． ２４（ｍ，１Ｈ）。ステップＥ ：２（Ｒ）−［２（Ｓ）−（ピロリジニル）メ チルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸塩 酸塩及び２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（ピロリジ ニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピ オン酸塩酸塩（それぞれ２：１）の製造 ３（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ）−２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−アザ− ４−オキサビシクロ−［４．３．０］−ノナン（８．５６９ｇ，０．０３７ｍｏ ｌ）を６Ｎ 水性ＨＣｌ（４００ｍｌ）に溶解し、アルゴン下に２４時間攪拌還 流させた。反応物を周囲温度に冷却し、真空下に蒸発させ、トルエンで希釈、真 空下に蒸発させ、トルエンで希釈、真空下に蒸発させて、オレンジ色の油状物と して標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３５− ７．１０（ｍ，５Ｈ），４．３３−４．２６ （ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，３ Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１ ．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）。ステップＦ ：２（Ｒ）−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） −２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］ −３−フェニルプロピオン酸及び２（Ｓ）− ［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ） −（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フ ェニルプロピオン酸（それぞれ、２：１）の 製造 ２（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニル プロピオン酸塩酸塩（９，４８ｇ，０．０３３ｍｏｌ）をＨ₂Ｏ（７０ｍｌ）に 溶解し、１．０Ｎ 水性ＮａＯＨ（約４０ｍｌ）で中和した。この混合物にＨ₂Ｏ （４０ｍｌ）中のＮａ₂ＣＯ₃（７．３０４ｇ，０．０６９ｍｏｌ）の溶液を加え た。得られた混合物（ｐＨ＝１１．５）をアルゴン下に０℃に冷却し、二炭酸ジ −ｔ−ブチル（８．２ｍｌ，０．０３６ｍｏｌ）、次いでＴＨＦを加えた。反応 物を周囲温度で１８時間攪拌し、０℃に冷 却、１０％水性クエン酸でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ） で抽出した。有機抽出物を、飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍｌ）で連続的に洗浄し 、合わせ、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させて、オレンジ色がかった茶色 の油状物として標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ７．２９−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２ −３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．１ ６（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ， １Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ステップＧ ：２（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル） −２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］ −３−フェニルプロピオニルメチオニンメチ ルエステルの製造 ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル） −２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸（２ ６３．６ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシ−１，２，３− ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ， １３７ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６４ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ ）、Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１７６ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ） 及びＥｔ₃Ｎ（０．３５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン 下周囲温度で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈、１０％水性クエ ン酸（７０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（４０、２０ｍｌ）及び飽和水性Ｎａ Ｃｌ（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下に蒸発さ せた。ジアステレオマー粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカケル，１：１ ９→１：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて、精製・分離し、標記化合物を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．３５−７．１７（ｍ，５ Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３ ．７２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２２（ ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０ ０（ｍ，１Ｈ），２．０４（広幅ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，６Ｈ） ，１．４４（ｓ，９Ｈ）。ステップＨ ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（ピロリジニル）メ チルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメ チオニンメチルエステル塩酸塩の製造 ２（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−（ピロリジニル） メチルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオニンメチルエステル（２．１ ３８ｇ，４．３２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に溶解した。混合物を ０℃に冷却し、飽和になるまでＨＣｌガスを発泡させた。混合物を周囲温度で１ ．２５時間攪拌し、真空下に蒸発させて、黄色の泡状物を得、これをさらに精製 することなく次のステップに用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ） δ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３ ．１１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３− ２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ ），２．０７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ステップＩ ：２（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−（ｔ− ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェ ニルメチルメルカプト］プロピル］−２（Ｓ） −（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フ ェニルプロピオニルメチオニンメチルエステ ル−ジアステレオマーＡ及びＢの製造 ２（Ｓ）−［（２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプ ロピオニルメチオニンメチルエステル塩酸塩（６９．０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏ ｌ）をＭｅＯＨ（１．４０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｓ−トリフェニルメチルシステインアルデヒド（９５．６ｍｇ，０．２１４ｍ ｍｏｌ）、次いで、４Åモレキュラーシーブ（０．２６ｇ）、ＫＯＡｃ（１７． ４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２１ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ） 中１．０Ｍ シアノホウ水素化ナトリウムを加えた。混合物をアルゴン下に周囲 温度で１８時間攪拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽 和水性ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）及び飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄した 。有機層を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下に蒸発させて、粗物質を得、これを、 クロマトグラフ ィー（シリカゲル，１：４のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し、標記化 合物の高Ｒ_fのジアステレオマー（Ａ）と、低Ｒ_fのジアステレオマー（Ｂ）を得 た。 高Ｒ_fジアステレオマー（Ａ）：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７． ４１−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，１４Ｈ），４．５９（ ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），３ ．７５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２０（ ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５ ４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ， １Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２− １．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２ （ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。 低Ｒ_fジアステレオマー（Ｂ）：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７． ４３−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，１４Ｈ），４．５９（ ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−２．７０（ｍ，７Ｈ），２．６５−２．５ ２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ， １Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２− １．５５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ステップＪ ：２（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−（ｔ− ブトキシカルボニル）−アミノ−３−トリフ ェニルメチルメルカプト］プロピル］−２ （Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］− ３−フェニルプロピオニルメチオニン−ジア ステレオマーＡの製造 ２（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３ −トリフェニルメチルメルカプト］プロピル−２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチ ルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオニンメチルエステル−ジアステレ オマーＡ（２７．６ｍｇ，０．０３３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＭｅＯＨ（０ ．８ｍｌ）に溶解した。１．０Ｎ 水性ＬｉＯＨ（３７ｍｌ，０．０３７ｍｍｏ ｌ）を加 え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。追加の１．０Ｎ 水性ＬｉＯＨ（１ ８ｍｌ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間攪拌した後、反応物 を真空下に蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈、氷酢酸（１滴）で中和し、真 空下に蒸発させて、標記化合物（粗生成物）を得、これをさらに精製又は特性決 定することなく次のステップに用いた。ステップＫ ：２（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−アミノ −３−メルカプト］プロピル］−２（Ｓ）− （ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェ ニルプロピオニルメチオニンビストリフルオ ロ酢酸−ジアステレオマーＡの製造 アルゴン下にＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）に溶解した２（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ， Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト ］プロピル］−２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロ ピオニルメチオニン−ジアステレオマーＡ〔３４．７ｍｌ（粗生成物），０．０ ３３４ｍｍｏｌ〕を、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）、次いでトリエチルシラン（５０ｍ ｌ）で処理した。混合物を周囲温度で５時間攪拌した。混合物 を真空下に蒸発させ、５−９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を用い て１００ｍｌ／分で溶離する、ＮｏｖａＰｒｅｐ ５０００ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐ ａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ及びＷａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＰａｋカー トリッジ（４７×３００ｍｍ，Ｃ１８，１５ｍｍ，１００Ａ）を用いる分取ＨＰ ＬＣにかけて残渣を精製し、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４０ ０ＭＨｚ）δ７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０，５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７４ （ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ， Ｊ＝１２，５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２７−３． １２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．３９（ｍ ，２Ｈ），２．２３−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８７ −１．７５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂について計算したＦＡＢＨＲＭＳ の正確な分子量：４７０．２１４７２６（ＭＨ⁺）；実測値：４７０．２１３３ ９２。 Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂・２．４０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．４５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値 ：Ｃ，４２．８４；Ｈ，５．１ ４；Ｎ，５．５９％；実測値：Ｃ，４２．８２；Ｈ，５．１１；Ｎ，５．７９％ 。 実施例４ ２（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−メルカプト］プロピル］−２ （Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオニ ンビストリフルオロ酢酸−ジアステレオマーＢの製造 実施例３、ステップＪ及びＫの方法に従い、ステップＩから得られた高Ｒ_fジ アステレオマー（Ａ）の代わりに低Ｒ_fジアステレオマー（Ｂ）を用いて、標記 化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３４−７． ２１（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ ｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４− ３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７（広幅ｄ ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．８０ （ｍ，７Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂について計算したＦ ＡＢ ＨＲＭＳの正確な分子量:４７０． ２１４７２６（ＭＨ⁺）；実測値：４７０．２１４１０１。 実施例５ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼアッセイ。部分精製したウシＦＰ Ｔアーゼ及びｒａｓペプチド（ｒａｓ−ＣＶＬＳ、ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びｒａｓ −ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１４７ ０１−１４７０４（１９９０），Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｌｓｔ ｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧｉｂｂｓら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８６： ６６３０−６６３４（１９８９）に記載の方法で調製した。ウシＦＰＴアーゼを 、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタン スルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ジチ オトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）、６５０ｎＭ ｒａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含む１０ ０μｌ容量中３１℃で６０分間アッセイした。Ｆ ＰＴアーゼを用いて反応を開始し、エタノール中１．０ＭＨＣｌ１ｍｌを用いて 反応を停止した。ＴｏｍＴｅｃ ＭａｃｈII細胞収穫装置を用いてフィルターマ ット上で沈降物を捕集し、１００％エタノールで洗浄、乾燥し、ＬＫＢ βープ レートカウンターで計数した。アッセイは、両基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時 間に関して線形であり、反応期間中１０％以下の［³Ｈ］−ＦＰＰを利用した。 精製した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセ イに２０倍希釈した。テスト化合物不在下の放射能の取り込み量と比較した、テ スト化合物存在下の放射能の取り込み量に基づいて阻害率（％）を測定する。 ＯｍｅｒらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７−５１７６（１ ９９３）に記載の方法でヒトＦＰＴアーゼを調製した。上記のように、但し、０ ．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂及 び１００ｎＭ ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に加えて、ヒトＦＰＴアーゼ活性 をアッセイした。反応は３０分間実施し、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリク ロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを加えて反応を停止し、ウシ酵素について上述し たように処理した。 上記アッセイにより、本発明の化合物をヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性に ついてテストし、ＩＣ₅₀が＜１０μＭであることが知見された。 実施例６ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイに用いた細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したラッ ト１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のＶ−ｒａｓ系である。アッセイは実質的にＤｅ Ｃｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：７１２−７１７ （１９９１）に記載の方法に従って実施する。１０ｃｍ皿中５０〜７５％の集密 度の細胞をテスト化合物〔溶媒（メタノール又はジメチルスルホキシド）の最終 濃度は０．１％である〕で処理する。３７℃で４時間後、細胞を、１０％レギュ ラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１００ ０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補ったメチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌで細胞を標識 する。さらに２０時間経過した後、１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０；２０ｍ Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；５ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ＤＴＴ；１０ｍｇ／ ｍｌアプロチネン；２ｍｇ／ｍｌロイペプチン；２ｍｇ／ｍｌアンチ パイン；０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に細胞を溶解し、溶解物を１００，０００×ｇ で４５分間遠心して透明にする。同数の酸−沈降性カウントを含む溶解物のアリ コートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）を加えて１ｍｌとし、ｒａｓ特 異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９〔Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒ ｏｌ．４３：２９４−３０４（１９８２）〕と共に免疫沈降させる。４℃で２時 間抗体をインキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコーティングしたプロ テインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分かけて加える。免疫 沈降物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で煮沸したＩＰ緩衝液〔２０ｎＭ Ｈ ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／０ ．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ〕で４回洗浄し 、１３％アクリルアミドゲル上にロードする。色素先端が底に達したら、ゲルを 固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ中ですすぎ、乾燥して、オートラジオグラフ にかける。ファルネシル化されたｒａｓタンパク質とファルネシル化されていな いｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファル ネシル移入の阻害率（％）を決定する。 実施例７ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的重要性を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａ ｆ又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したラット１細胞の足場非依存性増殖( ａｎｃｈｏｒａｇｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈ)に及ぼす本発明の 化合物の効果をテストする。ｖ−ｒａｆ及びｖ−ｍｏｓで形質転換した細胞を、 ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本発明の化合物の特異性を評価するための分析 に含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓで形質転換したラット１細胞を、一番 下のアガロース層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補ったダル ベッコの改良イーグル培地）の一番上の３０％アガロース層に、１プレート（直 径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。両層とも０．１％メタノ ール又は適切な濃度の本発明化合物（アッセイに用いた最終濃度の１０００倍で メタノールに溶解）を含む。週に２回、細胞に０．１％メタノール又は本発明の 化合物の濃縮液を含む培地Ａ０．５ｍｌを与える。培養株を播種してから１６日 後に顕微鏡写真を 撮り、比較を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 デソルムス，エス・ジエーン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 グラハム，サミユエル・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及 び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ^5aとＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−（ここで、炭素原子のうちの１個 は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−から選択される部分 で任意に置換される）を形成し； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置 換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の 若しくは置換された基に結合したスルホニル基から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｚ¹は、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ^7a）−の場合はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬上許容し得る塩。 ２．式II： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選 択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ^5aとＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−（ここで、炭素原子のうちの１個 は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−から選択される部分 で任意に置換される）を形成し； Ｒ⁶は： （ａ）置換若しくは非置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（ここで、アルキル上の置換基は ： （１）アリール、 （２）複素環、 （３）−Ｎ（Ｒ⁸）₂、 （４）−ＯＲ⁸ から選択される）、又は （ｂ） であり； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選 択される非置換の若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、から選 択される非置換の若しくは置換された基に結合したスルホニル基から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩のプロドラッグ 。 ３．式III： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₈−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、 Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及 び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここ で、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀ア ルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したス ルホニル基 から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬上許容し得る塩。 ４．式IV： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に： （ａ）水素、 （ｂ）置換されていないか、又はアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキル、 （ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−、Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル から選択される非置換の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択され る）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択されるか；あるいは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素 又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換 された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換 された基に結合したスルホニル基 から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｓは、４又は５であり； ｔは、３、４又は５である〕 の、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩のプロドラッグ。 ５．式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、ア ラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン及びノルバリンから選 択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、メチオニン及びグルタミ ンから選択される）、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5bは： （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピ ペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択さ れる） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び、 （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したス ルホニル基 （ここで、複素環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ６．式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、ＣＮ、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ Ｎ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ 、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（ Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキル又は複素環から選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、メチオニン及びグルタミ ンから選択される）、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^5bは： （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ⁶は： （ａ）置換若しくは非置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（ここで、該アルキル上の置換基 は： （１）アリール、 （２）複素環、 （３）−Ｎ（Ｒ⁸）₂、 （４）−ＯＲ⁸ から選択される）、又は （ｂ） であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピ ペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択さ れる） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換さ れたＣ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合し たカルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したス ルホニル基（ここで、複素環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チ アゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イ ソキノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹¹は、１，１−ジメチルエチルであり； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ７．式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） −、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換 されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チア ゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選 択される非置換の若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、から選 択される非置換の若しくは置換された基に結合したスルホニル基（ここで、複素 環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル から選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ８．式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹は： （ａ）水素、 （ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−又はＲ⁹ＯＣ（ Ｏ）−、及び （ｃ）置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂若しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2aは： （ａ）天然アミノ酸の側鎖（ここで、該アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イ ソロイシン、ノルロイシン、バリン及びノルバリンから選択される）、 （ｂ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｃ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^2bは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立に： （ａ）天然アミノ酸の側鎖、 （ｂ）（i）メチオニンスルホキシド、又は （ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の酸化形の側鎖、 （ｃ）置換された若しくは非置換のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（ここで、該置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、及び （ｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 の又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｘ−Ｙは： であり； Ｒ^7aは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、及び （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、複素環は、ピロ リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピ ペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択さ れる） から選択され； Ｒ^7bは： （ａ）水素、 （ｂ）非置換又は置換アリール、 （ｃ）非置換又は置換複素環、 （ｄ）非置換又は置換シクロアルキル、 （ｅ）水素又はアリール、複素環及びシクロアルキルから選択される非置換の 若しくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したカ ルボニル基、及び （ｇ）アリール、複素環、シクロアルキル、及び、水素又はアリール、複素環 及びシクロアルキルから選択される非置換の若しくは置換された基で置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、から選択される非置換の若しくは置換された基に結合したス ルホニル基（ここで、複素環は、ピロリジニル、イミダゾリ ル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ ル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される） から選択され； Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚ¹及びＺ²は独立に、Ｈ₂又はＯであり、但し、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a ）−のとき、Ｚ¹はＯではなく； ｍは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２であり； ｔは、３、４又は５である〕 を有する、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ９．Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピ ロリジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニン Ｎ−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ピロリ ジニルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンメチルエステ ル ２（Ｓ）−［［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピル］−２（Ｓ ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピオニルメチオニン ；又は ２（Ｓ）−［［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピル］−２（Ｓ）−（ピロリジニル）メチルオキシ］−３−フェニルプロピ オニルメチオニン である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物又はそ の医薬上許容し得る塩。 １０．医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １１．医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項２に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １２．医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項３に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １３．医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項４に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １４．医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項９に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １５．ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法 であって、該阻害を必要とする非ヒト哺乳動物に、治療上有効量の請求項１０に 記載の組成物を投与する前記方法。 １６．ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、該阻害を必 要とする非ヒト哺乳動物に、治療上有効量の請求項１１に記載の組成物を投与す る前記方法。 １７．ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、該阻害を必 要とする非ヒト哺乳動物に、治療上有効量の請求項１２に記載の組成物を投与す る前記方法。 １８．ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、該阻害を必 要とする非ヒト哺乳動物に、治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を投与す る前記方法。 １９．ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、該阻害を必 要とする非ヒト哺乳動物に、治療上有効量の請求項１４に記載の組成物を投与す る前記方法。 ２０．ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする非ヒト哺乳動物に、治 療上有効量の請求項１０に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 ２１．ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする非ヒト哺乳動物に、治 療上有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 ２２．ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする非ヒト哺乳動物に、治 療上有効量の請求項１２に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 ２３．ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする非ヒト哺乳動物に、治 療上有効量の請求項１３に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 ２４．ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする非ヒト哺乳動物に、治 療上有効量の請求項１４に記載の組成物を投与することを含む前記方法。