JP2000507597A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関するものである。更に、本発明は、本発明の化合物を含む化学療法剤組成物、及び、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ、及 びＮ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面成長因子受容体を 連接するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓの作用に関する生物学的及び生 化学的研究により、ＲａｓはＧ−調節タンパク質の如き機能を果たすことが示さ れている。Ｒａｓは、不活性な状態においては、ＧＤＰに結合しているが、成長 因子受容体が活性化すると、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰに変換するよう誘導され、 構造上の変化が生じる。ＧＴＰ−結合型のＲａｓは、このタンパク質を不活性な ＧＤＰ結合型に戻すＲａｓの内在ＧＴＰａｓｅ活性によりそのシグナルが終結す るまで、成長刺激シグナルを伝達する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ および Ｄ．Ｍ．Ｗ ｉｌｌｕｍｓｅｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２巻：８５１−８９１ 頁（１９９３年））。突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒ ａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ、及びＮ−ｒａｓ）が、結腸直腸癌や、外分 泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含む多くのヒトの癌で発見されている。これら の遺伝子のタンパク質産物にはＧＴＰａｓｅ活性がないため、これらのタンパク 質産物は本質的に成長刺激シグナルを伝達し続ける。 Ｒａｓは、機能が正常な場合も腫瘍原性の場合もどちらも、原形質膜に局在し ているものと考えられている。Ｒａｓの膜局在化には少なくとも３つの翻訳後修 飾が関わっており、これら３つの修飾はすべてＲａｓのＣ末端で起こる。Ｒａｓ のＣ末端は、「ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボック スと呼ばれる配列モチーフを含んでいる(ここで、Ｃｙｓはシステインであり、 Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である)(Ｗｉｌｌ ｕｍｓｅｎ ら、Ｎａｔｕｒｅ ３１０巻：５８３−５８６頁（１９８４年）) 。このモチーフは、その特定の配列に応じて、それぞれＣ₁₅またはＣ₂₀イソプレ ノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する酵素フ ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニル−タンパク質 トランスフェラーゼに対するシグナル配列として機能する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ、 Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１巻： ３５５−３８６頁（１９９２年）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ および Ｊ．Ｒｉ ｎｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０巻：２０９−２３７頁（１９９ ２年））。幾つかのタンパク質が翻訳後にファルネシル化されることが知られて いるが、Ｒａｓタンパク質もそのうちの１つである。他のファルネシル化された タンパク質としては、ＲｈｏのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質や、菌類 交配因子、核ラミン、及びトランスデューシンのガンマサブユニットを挙げるこ とができる。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９巻、１４１８２頁 （１９９４年））は、ファルネシル化されているペルオキシソーム関連タンパク 質Ｐｘｆを確認した。また、Ｊａｍｅｓらは、上記に示した以外にも、構造や機 能が未知のファルネシル化されたタンパク質が幾つか存在することも示唆してい る。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、軟寒天中でＲａｓ−形 質転換細胞の成長を遮断し、形質転換表現型の他の性質を変化させることが知ら れている。また、特定のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、 細胞内におけるＲａｓ腫瘍タンパク質のプロセシングを選択的に遮断することが 示されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２６０巻：１９３４−１９３７頁（１９９３年） および Ｇ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻：１９３７−１９４２頁（１９９３年））。最 近、ある種のファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤がヌードマウスの ｒａｓ−依存性腫瘍の成長を遮断することが示され（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ ら、Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．、９１巻：９１４１−９１ ４５頁（１９９４年））、また、ｒａｓトランスジェニックマウスの乳癌及び唾 液腺癌の退縮を誘導することが示された（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻：７９２−７９７頁（１９９５年））。生体内におい て、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）及びコンパ クチン（Ｈａｎｃｏｃｋ ら、ｉｂｉｄ；Ｃａｓｅｙ ら、ｉｂｉｄ；Ｓｃｈａ ｆｅｒ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻：３７９頁（１９８９年））によるファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼの間接的な阻害が報告されている。これ らの薬剤は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイドを生成するため の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するものである。ファルネ シルタンパクトランスフェラーゼは、ＲａｓのＣＡＡＸボックスの Ｃｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合修飾するためにファルネシルピロ リン酸を利用する（Ｒｅｉｓｓ ら、Ｃｅｌｌ、６２巻：８１−８８頁（１９９ ０年）；Ｓｃｈａｂｅｒ ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻：１４７０ １−１４７０４頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｆｅｒ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４ ９巻：１１３３−１１３９頁（１９９０年）；Ｍａｎｎｅ ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、８７巻：７５４１−７５４５頁（１９９０年 ））。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによるファルネシルピロリン 酸生合成の阻害は、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化を遮断するものである。 しかし、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの直接的な阻害はもっと特 異的であり、イソプレン生合成の一般的な阻害剤を必要な用量で用いたときに生 じる副作用よりも、副作用が少ないものと思われる。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害剤は、２つ の一般的なクラスで特性が記述されている。１つ目のクラスはファルネシル二リ ン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、阻害剤の２番目のクラスは、酵素のタンパク質 基質（例えばＲａｓ）に関係するものである。これまでに特性が記述さ れているペプチド由来阻害剤は、一般的に、タンパク質のプレニル化に対するシ グナルであるＣＡＡＸモチーフに関係したシステイン含有分子である（Ｓｃｈａ ｂｅｒ ら、ｉｂｉｄ；Ｒｅｉｓｓ ら、ｉｂｉｄ；Ｒｅｉｓｓ ら、ＰＮＡＳ 、８８巻：７３２−７３６貞（１９９１年））。これらの阻害剤は、ファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼの代替基質として機能しつつ、タンパク質のプ レニル化を阻害するか、あるいは純粋な競合阻害剤として作用するものと考えら れる（米国特許第 ５，１４１，８５１号、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅ ｘａｓ；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻：１９３４−１９３ ７頁（１９９３年）；Ｇｒａｈａｍ ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７巻、７２ ５頁（１９９４年））。一般的に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールが欠失すると、 その化合物の阻害能力が劇的に低減することが示されている。しかし、チオール 基は、薬物動力学や薬理学及び毒性に関して、潜在的に、ＦＰＴａｓｅ阻害剤を 治療薬として用いる上での制限をもたらす可能性があり、従って、チオールの機 能的な置換が望まれている。 最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、 血管平滑筋細胞増殖の阻害剤であり、従って、動脈硬化症や糖尿病性血管障害の 予防及び治療に有用であることが報告されている（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０） 。 また、最近、ピペリジン成分を随意に有する特定の三環系化合物がＦＰＴａｓ ｅの阻害剤であることが開示されている（ＷＯ９５／１０５１４、ＷＯ ９５／ １０５１５ および ＷＯ９５／１０５１６）。また、イミダゾールを含有する ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤も開示されている（ＷＯ ９ ５／０９００１ および ＥＰ ０６７５１１２Ａ１）。 従って、本発明の目的は、チオール成分を持たず、ファルネシルタンパク質ト ランスフェラーゼを阻害し、従ってタンパク質の翻訳後ファルネシル化を阻害す る擬ペプチド化合物を開発することである。また、本発明の更なる目的は、本発 明の化合物を含有する化学療法剤組成物を開発することと、本発明の化合物を製 造する方法を開発することである。発明の要約 本発明は、生体内においてファルネシル化により修飾されるＲａｓタンパク質 のＣＡ¹Ａ²Ｘモチーフの類似体を包含する。これらのＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はファル ネシルタンパク質トラン スフェラーゼを阻害する。更に、これらのＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体は、これまでにその 特性が開示されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤とは 異なり、チオール成分を持っていない。チオールを持っていないことにより、動 物体内における薬物動力学的作用が改善され、急速な自己酸化や内在性チオール とのジスルフィド形成のようなチオール依存性化学反応が予防でき、全身毒性が 低減するといった独特な利点が得られる。また、本発明の化合物は、モチーフの Ａ²位置に環状アミン成分を取り込んでいる。更に、本発明の化合物はカルボン 酸を含んでおらず、従って、細胞透過性を改善するためのプロドラッグエステル を必要としない。本発明には更に、これらのファルネシルトランスフェラーゼ阻 害剤を含有する化学療法剤組成物や、それらの製造方法も含まれる。 本発明の化合物の化学式を以下に示す： 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する。 本発明の第１の態様において、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害 剤は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ −，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換 のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ²およびＲ³は独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ） ｉ）メチオニンスルホキシド、または ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の側鎖の酸化体、および ｃ）置換または非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂ −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀アルキル から選択される）、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルか ら選択される非置換のまたは置換された基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル； または Ｒ²およびＲ³は組み合わされて−（ＣＨ₂）_S−を形成し； または Ｒ²およびＲ³はＲ⁶と組み合わさって下記：であるように環を形成する： Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7aおよびＲ^7bは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換の Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5aおよびＲ^5bは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）置換または非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、Ｃｌ 、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯ Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−およびＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、 ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；または Ｒ^5aおよびＲ^5bは組み合わされて−（ＣＨ₂）_S−を形成す る（ここで、炭素原子の一つは要すればＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−、およ び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される成分により置換されている）； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフ ルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（ Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフ ルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂ＮＨ−により置換されたまたは非置換 のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ−（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によ り置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｑは置換または非置換の窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環式または二環式環系である（こ こで、窒素非含有環はＣ₅−Ｃ₇飽和環であり得る）； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓ、およびＮか ら選択されるヘテロ原子により置き換えられている） ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはヘテロ環である； Ｘ、ＹおよびＺは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０，１または２； ｎは０，１，２，３または４； ｐは０，１，２，３または４； ｒは０〜５であるが、但しＶが水素である場合ｒは０である； ｓは４または５； ｔは３，４または５；および ｕは０または１である］ で示される化合物、または、薬学的に許容できるその塩、結晶形態、水和物およ び異性体である。 本発明のより好ましい態様において、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ 阻害剤は、式Ｉ：［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはア ルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ²およびＲ³は独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ） ｉ）メチオニンスルホキシド、または ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の側鎖の酸化体、 ｃ）置換または非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基(ここで、置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ^{1 0} ）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される)およ び ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルか ら選択される非置換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキ ル；または Ｒ²およびＲ³は組み合わされて−（ＣＨ₂）_s−を形成する； または Ｒ²およびＲ³はＲ⁶と組み合わされて下記： である様に環を形成する； Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換の Ｃ₁−Ｃ₆アルキル ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4bおよびＲ^7bは水素である； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換または非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、Ｃｌ 、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ （Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯ Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置 換されているかまたは置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ｑは次の基から選択される： Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰） −、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから 選択されるヘテロ原子で置き換えられている）および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選 択されるヘテロ環である； Ｘ、ＹおよびＺは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０，１または２； ｎは０，１，２，３または４； ｐは０，１，２，３または４； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３、４または５；および ｕは０または１である］ で示される化合物、または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態およ び異性体である。 本発明の一層好ましい態様において、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ 阻害剤は、式ＩＩ： ［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ²およびＲ³はＲ⁶と組み合わされて下記： である様に環を形成する； Ｒ⁴は独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換の Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｃ ＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およ び ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4bおよびＲ^7bは水素である； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換または非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、Ｃｌ 、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ （Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置 換されているかまたは置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ｑは次の基から選択される： Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰） −、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから 選択されるヘテロ環で置き換えられている）、および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選 択されるヘテロ環である； Ｘ、ＹおよびＺは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０，１または２； ｎは０，１，２，３または４； ｐは０，１，２，３または４； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３、４または５；および ｕは０または１である］ で示される化合物、または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態また は異性体である。 本発明のより一層好ましい態様において、Ｒａｓファルネシルトランスフェラ ーゼ阻害剤は、式１Ｖ：［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される； ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4bは水素である； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｃ ＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁− Ｃ₂₀アルキルから選択される）および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アル キニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ （Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置 換さ れているかまたは置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ｑは次の基から選択される： Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜より４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮ から選択されるヘテロ原子で置き換えられている）および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、および ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選 択されるヘテロ環である； Ｚは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０、１または２； ｎは０，１，２，３または４； ｐは０，１，２，３または４； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３，４または５；および ｕは０または１である］ で示される化合物、または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態また は異性体である。 本発明のより好ましい態様において、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ 阻害剤は、式Ｖ： ［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される； ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ （Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたま たは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換または非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、Ｃｌ 、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ （Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される)、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置 換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換 されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、リドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニ ルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル(ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選 択されるヘテロ原子により置き換えられている)、および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選択 されるヘテロ環である； ｍは０，１または２； ｎは０，１，２，３または４； ｐは０，１，２，３または４； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３，４または５；および ｕは０または１である］ で示される化合物、または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態また は異性体である。 本発明の化合物の例を以下に示す： Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ −（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ −メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）− エチル−プロリンＮ−（３−クロロフエニルメチル）−アミド、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチ ル］−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチ ル）−アミド、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）−ピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ −（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン −Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセ チル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル ）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ− メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン −Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン −Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン− Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 Ｎ−［１−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド または、それらの薬学的に許容できる塩。 本発明の化合物の特別な例は以下の通りである： Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピ オニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−ープロリ ン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ −（３−クロロフェニルメチル）−アミド Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルア セチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル） −アミド または、それらの薬学的に許容できる塩。 本発明において開示するアミノ酸は、従来通り３文字と以下に示す１文字の省 略形で表される： アラニン：Ａｌａ：Ａ アルギニン：Ａｒｇ：Ｒ アスパラギン：Ａｓｎ：Ｎ アスパラギン酸：Ａｓｐ：Ｄ アスパラギンまたはアスパラギン酸：Ａｓｘ：Ｂ システイン：Ｃｙｓ：Ｃ グルタミン：Ｇｌｎ：Ｑ グルタミン酸：Ｇｌｕ：Ｅ グルタミンまたはグルタミン酸：Ｇｌｘ：Ｚ グリシン：Ｇｌｙ：Ｇ ヒスチジン：Ｈｉｓ：Ｈ イソロイシン：Ｉｌｅ：Ｉ ロイシン：Ｌｅｕ：Ｌ リジン：Ｌｙｓ：Ｋ メチオニン：Ｍｅｔ：Ｍ フェニルアラニン：Ｐｈｅ：Ｆ プロリン：Ｐｒｏ：Ｐ セリン：Ｓｅｒ：Ｓ トレオニン：Ｔｈｒ：Ｔ トリプトファン：Ｔｒｐ：Ｗ チロシン：Ｔｙｒ：Ｙ バリン：Ｖａｌ：Ｖ 本発明の化合物は、不斉中心を有し得、ラセミ化合物やラセミ混合物、及び個 々のジアステレオマーの形態で存在し得、光学異性体を含むあらゆる可能な異性 体も本発明に含まれる。 ここで用いる「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を持つ分枝型及 び直鎖型の両タイプの脂肪族飽和炭化水素基 を含むものとする。 ここで用いる「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を持つ非 芳香族環状炭化水素基を含むものとする。シクロアルキル基の例は、シクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。 「アルケニル」基は、特定の数の炭素原子を持ち、１つもしくは幾つかの二重 結合を有する上記基を含む。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロペ ニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニ ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２ −メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲ ラニル等を含む。 ここで用いる「アリール」という用語は、各環が７員以下である安定な任意の 単環式、二環式、または三環式炭素環であって、その中の少なくとも１つの環が 芳香族である炭素環を含むものとする。アリール基の例は、フェニル、ナフチル 、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナン トレニル等を含む。 ここで用いる「複素環（ヘテロ環）」または「複素環式（ヘ テロ環式）」という用語は、飽和または不飽和のいずれかであって、炭素原子と 、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなる５ 〜７員の安定な単環式複素環、または８〜１１員の安定な二環式複素環、あるい は１１〜１５員の安定な三環式複素環を表わし、上記定義によるいずれかの複素 環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。複素環は安定な構造 となるように、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。これらの複 素環成分の例は、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、 ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、べンゾフリル、ベン ゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニ ル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラ ニル、ジヒドロベンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イ ミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イ ソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソ チアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキ ソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニ ル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル Ｎ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミ ジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ− オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル 、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド 、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニルを 含むが、これらに限定されるものではない。 ここで用いる「置換アリール」、「置換複素環」、及び「置換シクロアルキル 」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、 ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（ Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含む（これらに限 定するものではない）群から選択される１つもしくは２つの置換基で置換された 上記環状基を含むものとする。 以下の構造式： は、フェニル環またはシクロヘキシル環に随意に縮合していてよい５〜６員の環 状アミン成分を表している。このような環状アミン成分の例は、これらに限定す るものではないが、以下の特定な構造を含んでいる： また、この環状アミン成分のＲ^8a及びＲ^8bによる置換は、異なる炭素原子で起こ ってもよく、あるいは同一の炭素原子で起こってもよいことは理解される。 Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成すると、環状成分が形成され る。このような環状成分の例は、これらに限定するものではないが、以下のもの を含む： ここで用いる、本発明の成分「Ｑ」を定義する「窒素含有Ｃ₄，−Ｃ₉単環式ま たは二環式環系（ここで、窒素非含有環はＣ₅−Ｃ₇飽和環であり得る）」という 表現は、これらに限定するものではないが、以下の環系を含む： 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、無毒性な無機酸または有 機酸から形成されるような、本発明化合物の慣用の無毒性塩を含む。例えば、そ のような慣用の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸 、硝酸等の無機酸から誘導される塩：および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、 グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェ ニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセト キシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製さ れる塩を含む。 ある分子の特定の位置における任意の置換基または可変成分（例えば、Ｒ¹⁰、 Ｚ、ｎ、等）の定義は、その分子に関する他のそれらの定義とは無関係なものと する。従って、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表 す。本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、以下に述べる方法の他、当分 野で知られている技術により容易に合成できる化学的に安定な化合物を供給する ために、当業者により選択される。 好ましくは、Ｒ^1aとＲ^1bは、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から独 立に選択されるか、または−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｏ−もしくはＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− により置換された、もしくは置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立に選択 される。 好ましくは、Ｒ²はグリシンの側鎖である（水素）。 また、好ましくは、Ｒ³は以下のものから選択される： ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）置換された、または置換されていないＣ₁−Ｃ₂₀アルキルであって、置換 基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｃ ＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択されたもの、及び ｃ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される置換さ れた、または置換されていない基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；あるいは Ｒ³は、Ｒ⁶と一緒にピロリジニル環を形成している。 好ましくは、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a、及びＲ^7bは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリ ール、及びベンジルから独立に選択される。 Ｒ^5a及びＲ^5bは、好ましくは、水素、置換されていないまたは置換されたＣ₁ −Ｃ₆アルキル、アリールから独立に選択されるか、あるいは、アリールまたは 複素環から選択される置換されたあるいは置換されていない基で置換されたＣ_{1- 3} アルキルから独立に選択される。 好ましくは、Ｒ⁶は水素であるか、Ｒ³と一緒にピロリジニル環を形成している 。 好ましくは、Ｒ⁸は、水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。 好ましくは、Ｒ⁹は水素である。 Ｒ¹⁰は、好ましくは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びベンジルから選択される。 好ましくは、Ｒ¹²はＣ₁−Ｃ₆アルキル、及びベンジルから選択される。 好ましくは、Ａ¹及びＡ²は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂ −から独立に選択される。 好ましくは、Ｑはピロリジニル環である。 好ましくは、Ｖは水素、複素環、及びアリールから選択される。 ｎ、ｐ、及びｒは、好ましくは、独立に、０、１、または２である。 好ましくは、ｔは３である。 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、塩基性成分を含む本発明の化合物 から従来の化学的な方法により合成することができる。一般的に、これらの塩は 、イオン交換クロマトグラフィーで調製されるか、適当なある溶媒または種々の 溶媒の組み合わせ条件下において、遊離塩基を、化学量論的な量もしくは過剰量 の適切な塩形成無機酸または有機酸と反応させることにより調製される。 本発明の化合物は、従来のペプチド合成法や、以下に示すその他の方法により 、その構成成分であるアミノ酸から合成することができる。例えば、標準的なペ プチド合成法は以下の文献に開示されている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ら、「Ｔｈ ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、 Ｖｏｌ．Ｉ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６５年、また はＢｏｄａｎｓｚｋｙら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、 Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９６６年、 または ＭｃＯｍｉｅ（ｅｄ．）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、 Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、または Ｂａｒａｎｙ ら、 「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｂｉｏｌｏｇｙ」２、Ｃｈａｐｔｅｒ １、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８０年、または Ｓｔｅｗａｒｔ ら、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、 １９８４年。これらの文献の教示は参照によりにここに援用する。 化学的作用の記述及び以下に記載する例で使用する省略形は以下の通りである ： Ａｃ₂Ｏ：無水酢酸； ＢｏＣ：ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン； ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩 酸塩； ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Ｅｔ₃Ｎ：トリエチルアミン； ＥｔＯＡＣ：酢酸エチル； ＦＡＢ：高速原子衝撃質量分析法； ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オ ン； ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー； ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸； ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド； ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； Ｐｙ：ピリジン： ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。 本発明の化合物は、文献により知られていたり、実験により例証されているエ ステルの加水分解や保護基の開裂のような他の標準的な処理の他、以下の反応図 式Ａ−Ｊに示されている反応を用いて調製される。幾つかのキーとなる結合形成 反応及びペプチド修飾反応を以下に示す： 反応Ａ．標準的な溶液法または固相法によるアミド結合の形 成及び保護基の間裂。 反応Ｂ．シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いたアルデヒドに よるアミンの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製。 反応Ｃ．還元ペプチドサブユニットの脱保護。 反応Ｄ．標準的な溶液法または固相法によるアミド結合の形成及び保護基の開 裂。 反応Ｅ．アミド成分のボラン還元による還元サブユニットの調製。 反応図式Ａ−Ｅは、非環状ペプチドユニットを取り込む結合形成反応とペプチ ド修飾反応を示している。図示されている試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A）− 成分を以下の成分で置き換えても、それらの反応が同等に有用であることが広く 理解されている： 本発明の化合物を生成するためにこれらの反応を線形配列で用いてもよく、また 、反応図式に開示されている反応により後に接合されるフラグメントを合成する ためにこれらの反応を用いてもよい。反応図式Ａ 反応Ａ：アミド結合を形成するための残基のカップリング。 反応図式Ｂ 反応Ｂ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製。 反応図式Ｃ 反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットの脱保護。 反応図式Ｄ 反応Ｄ：アミド結合を形成するための残基のカップリング。 反応図式Ｅ 反応Ｅ：ペプチドからの還元ジペプチドの調製。 ここで、Ｒ^Aは、先に定義した、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、またはＲ^5bであり；Ｒ^4a及び Ｒ^4bは先に定義したとおりであり；また、Ｒは、カルボン酸の適当な保護基であ る。 反応図式Ｆ−Ｍは、本発明の化合物のＮ末端にあるスルフヒドリル非含有成分 を、本発明の化合物を生成するために更に合成反応に付すことができる非環状ペ プチドユニットに結合させる反応を示している。図示されている試薬及び化合物 の−ＮＨＣ（Ｒ^A）−成分を以下の成分で置換しても、それらの反応が同等に有 用であることが広く理解されている： 本発明の化合物を生成するためにこれらの反応を線形配列で用いてもよく、また 、反応図式Ａ−Ｅに開示されている反応により後に接合されるフラグメントを合 成するためにこれらの反応を用いてもよい。 その合成過程が反応図式Ａ及びＣに図示されている中間体を、反応図式Ｆに示 されているように、Ｉのような様々なアルデヒドで還元的にアルキル化すること ができる。それらのアルデヒドは、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ． Ｓｔｉｅｒ、及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎが「またはｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ 」、１９８８年、６７巻、６９−７５頁で述べているような標準法により、適当 なアミノ酸から調製することができる（反応図式Ｆ）。還元的アルキル化は、ジ クロロエタン、メタノール、またはジメチルホルムアミドのような溶媒中におい て、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムの ような様々な還元剤を用い、ｐＨ５−ｐＨ７で達成することができる。生成物II を塩化メチレン中においてトリフルオロ 酢酸で脱保護することにより、最終化合物IIIを得ることができる。最終生成物I IIは、例えば、特にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、あるいは酢酸塩のような塩の 形態で分離される。更に、ジアミン生成物IIIを選択的に保護することにより生 成物IVを得、次いで生成物IVを第２のアルデヒドで還元的にアルキル化すること により生成物Vを得ることができる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールV IIのような環状構造生成物への転換は、文献に開示されている方法により達成す ることができる。 代替的に、保護されたジペプチジル類似中間体を、１−トリチル−４−カルボ キシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドのよう な他のアルデヒドで還元的にアルキル化し、VIII（反応図式Ｇ）のような生成物 を得ることもできる。生成物VIIIからそのトリチル保護基を取り除いて生成物IX を得ることも可能であり、また、代替的に、生成物VIIIをまずハロゲン化アルキ ルで処理し、その後に脱保護することによりアルキル化されたイミダゾールＸを 得ることもできる。更に、また代替的に、標準的な方法によりジペプチジル類似 中間体をアシル化またはスルホニル化することも できる。 イミダゾール酢酸ＸＩは標準的な方法により酢酸塩ＸIIIに転換することがで き、生成物ＸIIIをまずハロゲン化アルキルと反応させ、次いで還流メタノール で処理することにより位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステル ＸIVを得ることができる。加水分解及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合剤の存在下における保護され たジペプチジル類似中間体との反応により、ＸＶのようなアシル化された生成物 が得られる。 保護されたジペプチジル類似中間体が、反応図式Ｉに図示されているＸVIのよ うなやはり保護されたヒドロキシル基を持つアルデヒドで還元的にアルキル化さ れる場合には、その後、それらの保護基を除去することによりヒドロキシル基を アンマスキングすることができる（反応図式Ｉ及びＪ）。そのアルコールを標準 的な条件下で酸化することにより例えばアルデヒドを得ることができ、その後、 このアルデヒドをグリニャール試薬のような様々な有機金属試薬と反応させるこ とにより、ＸＸのような第二級アルコールを得ることができる。更に、完全に脱 保護されたアミノアルコールＸＸＩを（先に説明した条件下において）様々なア ルデヒドで還元的にアルキル化することにより、ＸＸII（反応図式Ｋ）のような 第２級アミンまたは第３級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃ保護されたアミノアルコールＸVIIIを用いてＸＸIII（反応図式Ｌ）の ような２−アジリジニルメチルピペラジンを合成することもできる。ＸVIIIを、 ジメチルホルムアミドのような溶媒中において、１，１’−スルホニルジイミダ ゾール及び水素化ナトリウムで処理することにより、アジリジンＸＸIIIが形成 された。このアジリジンは、チオールのような求核試薬の存在下において塩基の 存在で反応し、開環生成物ＸＸIVを生成した。 更に、保護されたジペプチジル類似中間体を、標準的な方法により、Ｏ−アル キル化チロシンのようなアミノ酸から誘導されるアルデヒドと反応させることに より、反応図式Ｍに示されているＸＸＸのような化合物を得ることができる。Ｒ ’がアリール基の場合には、まずＸＸＸを水素化してフェノールをアンマスキン グし、次いで酸でアミン基を脱保護することにより、ＸＸＸＩを得ることができ る。代替的に、ＸＸＸのアミン保護基 を取り除き、ＸＸＸIIのようなＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成するこ ともできる。 反応図式Ｂ−Ｅにその合成過程が示されているもののような他のペプチジル類 似中間体を用いて、反応図式Ｆ−Ｍに示されているのと同様な方法を利用するこ ともできる。 反応図式Ｎ−Ｒは、可変成分Ｗがピリジル成分として存在している場合におけ る、本発明の化合物の合成に有用な適切に置換されたアルデヒドの合成過程を示 している。また、可変成分Ｗに別な複素環成分を取り込むアルカノールを調製す るための同様な合成方法も、当分野において良く知られている。反応図式Ｆ 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｇ 反応図式Ｈ 反応図式Ｉ 反応図式Ｊ 反応図式Ｊ（続き） 反応図式Ｋ 反応図式Ｌ 反応図式Ｍ 反応図式Ｍ（続き） 反応図式Ｎ 反応図式Ｐ 反応図式Ｑ 反応図式Ｒ 反応図式Ｓ 反応Ｓ：アミドのアルキル化。 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト用の薬剤として有用である。これらの 化合物は、癌を治療するために患者に投与することができる。本発明の化合物で 治療することができる癌のタイプの例は、これらに限定するものではないが、結 腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病、及び神経系腫瘍を含む。そのような 腫瘍は、ｒａｓ遺伝子そのものの突然変異や、Ｒａｓの 形成を調節することができるタンパク質（即ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ− １）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の突然変異、あるいは他の機 構により発生し得る。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。また、本発明の化合物は、 腫瘍の血管形成を阻害し、それにより腫瘍の成長に影響を及ぼすことができる（ Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５巻：４５７５−４５８０ 頁（１９９５年））。本発明の化合物のそのような抗血管形成特性は、網膜の血 管新生に関連する特定の形態の視覚消失症の治療にも有用であると思われる。 また、本発明の化合物は、良性か悪性かに関わらず、他の遺伝子におけるガン 遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が異常に活性化されている（即ち 、Ｒａｓ遺伝子そのものは突然変異によりガン遺伝子の形態に活性化されていな い）他の増殖性疾患の抑制にも有用であり、この場合、そのような治療が必要な 哺乳動物に、本発明の化合物を有効量投与することにより該抑制が達成される。 例えば、ＮＦ−１の１つは良性の増殖性疾患である。 更に、本発明の化合物は、特定のウイルス感染の治療、特に肝炎デルタウイル ス及び関連ウイルスによる感染の治療にも有用である（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら、 Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６巻：１３３１−１３３３頁（１９９２年））。 また、本発明の化合物は、新血管内膜形成を阻害することにより、経皮経管的 冠動脈形成術後の再発狭窄症の予防にも有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら、Ｎ ａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 １：５４１−５４５（１９９５））。 更に、本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び予防にも有用である（Ｄ ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａ ｔｈｏ１ｏｇｙ、１４２巻：１０５１−１０６０頁（１９９３年）および Ｂ． Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、２巻：Ａ３１６０頁（ １９８８年））。 本発明の化合物は、単独で、もしくは、好ましくは、標準的な製薬法に従い製 薬上の組成において薬学的に許容できる担体や希釈剤あるいは随意的にミョウバ ンのような既知のアジュバントと組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投 与することができる。本化合物は、経口投与、あるいは、静脈注射や、筋肉注射 、腹腔内注射、皮下注射、直脳適用、及び局所適用の ような投与経路を含む非経口適用により投与することができる。 本発明の化学療法剤化合物を経口的に使用する場合、その選択された化合物は 、例えば、錠剤やカプセル剤の形態で投与してもよいし、あるいは水性溶液や懸 濁液として適用することもできる。錠剤の形態で経口的に使用する場合、一般に 使用される担体はラクトース及びコーンスターチを含み、また、通常ステアリン 酸マグネシウムのような潤滑剤が添加される。カプセル剤の形態で経口的に使用 する場合、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁 液として経口的に使用する必要がある場合には、その活性成分を乳化剤及び懸濁 剤と合わせる。所望により、特定の甘味剤及び／又は香味剤を加えてもよい。筋 肉注射、腹腔内注射、皮下注射、及び静脈注射により本化合物を使用する場合、 一般に、活性成分の滅菌溶液が調製され、その溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝 能を持たせなければならない。静脈注射で使用する場合、溶質の総濃度は、調製 液が等張液になるように管理しなければならない。 本発明は、また、薬学的に許容できる担体や希釈剤の有無に関わらず、本発明 の化合物を治療上有効な量で投与することを包含する、癌の治療に有用な薬剤の 組成物を包含する。本発明 の適当な組成物は、本発明の化合物と、あるｐＨレベル、例えばｐＨ７．４の例 えば生理的食塩水のような薬理学的に許容できる担体とを含む水性溶液を包含す る。この溶液を、例えば、局所的なボーラス注射により、患者の筋肉内の血流中 に導入することができる。 本発明の化合物をヒト患者に適用する場合、その一日当たりの用量は、一般的 に、患者の症状の重度の他、患者の年齢、体重、及び個々の患者の応答に応じて 異なり、通常処方する医師が決定する。 適用の一例としては、癌の治療を受ける哺乳動物に適当量の化合物が投与され る。投与は、１日当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約２０ｍｇ／ｋｇ（ 体重）の間の量で行われ、好ましくは、１日当たり、０．５ｍｇ／ｋｇ（体重） から約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の量で行われる。 また、本発明の化合物は、ある組成物中におけるファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の存在及び量を迅速に決定する検定法の成分と しても有用である。この場合、試験すべき組成物を２つに分け、分けた２つの部 分を、既知のＦＰＴａｓｅ基質（例えば、アミン末端にシステインを持 つテトラペプチド）とファルネシルピロリン酸、及び（一方の混合物のみ）本発 明の化合物からなる混合物と接触させる。これらの検定混合物を当分野で良く知 られているように充分な時間インキュベートし、ＦＰＴａｓｅで基質をファルネ シル化させた後、これらの検定混合物の化学的内容を、良く知られている免疫学 的分析法や放射化学分析法、あるいはクロマトグラフィーで決定することができ る。本発明の化合物はＦＰＴａｓｅの選択的な阻害剤であるため、本発明の化合 物を含んでいない検定混合物中における基質の不在もしくは定量的な量の低減を 、本発明の化合物を含んでいる検定混合物中における変化しなかった基質の存在 量と比較することにより、この試験すべき組成物中に含まれているＦＰＴａｓｅ の存在量の指標が得られる。 当業者にとって、以上に説明したような検定法がファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼを含有する組織サンプルの同定や、その酵素の定量に有用である ということは、容易に理解されよう。従って、本発明の強力な阻害剤化合物を活 性部位滴定分析に用いることにより、サンプル中の酵素を定量的に決定すること ができる。未知量のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを含有する組織 抽出物のアリコートからなる一連の サンプルと、過剰量の既知のＦＰＴａｓｅ基質（例えば、アミン末端にシステイ ンを持つテトラペプチド）、及びファルネシルピロリン酸を、様々な濃度の本発 明の化合物の存在下において、適当な時間インキュベートする。サンプルの酵素 活性を５０％阻害するのに必要な十分な能力を有する阻害剤（即ち、検定容器中 の酵素濃度よりも実質的に小さいＫｉを持つ阻害剤）の濃度は、その特定のサン プルの酵素濃度のほぼ半分の濃度に等しい。 実施例 以下に示す実施例は、本発明を一層理解しやすくするために挙げたものである 。使用した特定の材料や種及び条件は、本発明の更なる例証として挙げたもので あり、本発明の合理的な範囲を制限するものではない。 これらの例において適用される標準的な後処理は、溶媒抽出と、１０％クエン 酸、１０％重炭酸ナトリウム、及び適当な場合にはブラインによる有機溶液の洗 浄に関するものである。溶液は硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で減圧蒸発 させた。実施例１ Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）−ピロリジ ン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ− （３−クロロフェニルメチル）アミドの調製工程Ａ：１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン−２，２−ジカ ルボン酸ジエチル ナトリウム（４．０２ｇ、０．１７５モル）を、アルゴン下で、環境温度にお いて、無水ＥｔｏＨ（１．４Ｌ）中のアセトアミドマロン酸ジエチル（２３５． ４ｇ，１．１９モル）の攪拌溶液に溶解した。その反応混合物を０℃に冷却し、 反応温度が＜５℃になるように維持しながら、トランス−２−ペンテナール（１ ００ｇ、１．０８モル）を１滴ずつ添加した。添加後、反応液を室温にまで暖め 、４時間攪拌した後、酢酸（２８ｍＬ）でクエンチした。その溶液を減圧濃縮し 、その残留分をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解した後、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液 （２×３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。この溶液 を濾過し、７００ｍＬまで濃縮した後、加熱して還流させ、ヘキサン（１Ｌ）で 処理した。その後、冷却し て融点が１０６℃−１０９℃の標記化合物を沈殿させ、収集した。 工程Ｂ：１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル アルゴン下におけるＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｌ）中の１−アセチル−５−ヒドロキシ− ３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（２８７ｇ、０．９５モ ル）とトリエチルシラン（２２８ｍＬ、１．４３モル）の溶液にトリフルオロ酢 酸（７３５ｍＬ、９．５３モル）を、氷浴上で内部温度を２５℃に維持し、攪拌 しながら１滴ずつ添加した。２３℃で３時間攪拌した後、その溶液を減圧濃縮し 、残留分をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５Ｌ）で希釈した後、溶液が塩基性になるまで勢い よく攪拌しながらＨ₂Ｏ（１Ｌ）と固体Ｎａ₂ＣＯ₃で処理した。有機層を分離し 、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過した後、濃縮し、黄色い油状の標記化合物を得 た。以降の工程では、この化合物を、更に精 製することなく、使用した。工程Ｃ：３−エチルプロリン塩酸塩（シス：トランス混合物） １−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（３７ ３ｇ、０．９５モル）を６ＮのＨＣｌ（２Ｌ）とＨＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁 させ、２０時間還流により加熱した。その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡＣ （１Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮してオイルを得た。その後、このオイルをエー テルによる摩砕で結晶化させ、標記化合物を得た。 工程Ｄ：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］シス：トランス−３− エチルプロリンメチルエステル ３−エチルプロリン塩酸塩（シス：トランス混合物）（２０ｇ、０．１１モル ）をＣＨ₃ＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、その溶液をＨＣｌガスで飽和させた後 、２３℃で２４時間攪拌した。過剰なＨＣｌを取り除くため、その溶液にアルゴ ンガスをバブリングした。その溶液をＮａＨＣＯ₃（＞８４ｇ）で処理 してｐＨ８にした後、ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解している二炭酸ジ−ｔｅ ｒｔ−ブチル（２５．１ｇ、０．１１５モル）をゆっくり添加した。２３℃で１ ８時間攪拌した後、その混合物を濾過した。得られた濾液を濃縮し、その残留分 をＥｔＯＡｃですりつぶした後、再び濾過し、濃縮して油状の標記化合物を得た 。工程Ｅ：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−トランス−３−エチ ルプロリン及びＮ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−シス−３−エ チルプロリンメチルエステル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−シス，トランス−３−エチ ルプロリンメチルエステル（２９．１ｇ、０．１１３モル）を０℃に冷却しなが らＣＨ₃ＯＨ（１１４ｍＬ）に溶解した後、１ＮのＮａＯＨ（１１４ｍＬ）で処 理した。２３℃で２０時間攪拌した後、その溶液を濃縮してＣＨ₃ＯＨを除去し 、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、濾過し、濃縮して、１２．８ｇの油状のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシ）カルボニル］−シス−３−エチルプロリンメチルエステルを得た。水 性層は固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出後の有機 層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮して油状のＮ−［（ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−トランス−３−エチルプロリンを得た。 工程Ｆ：３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩 Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−トランス−３−エチルプロリ ン（１５．５ｇ、０．０６４モル）、Ｓ−α−メチルベンジルアミン（９．０３ ｍＬ、０．０７０モル）、ＨＯＢＴ（１０．７３ｇ、０．７０モル）、及びＮ− メチルモルホリン（８ｍＬ、０．０７６モル）を氷−Ｈ₂Ｏ浴中で攪拌しながら ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）に溶解した後、ＥＤＣ（１３．４ｇ、０．０７０モル ）で処理し、２３℃で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％クエ ン酸溶液間で分配した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮してオイルを得た。こ のオイルを最少量のエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、融点が１１８℃−１２１℃ の所望のＳ，Ｓ，Ｓジアステレオマー（４．２ｇ）を結晶化させた。８ＮのＨＣ ｌ（８７ｍＬ）と氷酢酸（２２ｍＬ）中のこの生成物の溶液を還流により１晩加 熱した。その溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留分をＨ₂Ｏ中に採取した後、エー テルで抽出した。水性層を濃縮乾固し、３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン 塩酸塩とα−メチルベンジルアミンの１対１混合物を得た。 α−メチルベンジルアミンを含有する３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン （２．０ｇ、０．０１２８モル）を、０℃に冷却し攪拌しながらジオキサン（１ ０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（２．２ｍＬ、０．０１２８モル）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ ９ｇ、０．０１２８モル）を添加し、２３℃で４８時間攪拌し続けた。その反応 混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）間で分配した後、有機 層を０．５ＮのＮａＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水性層を合わせて、Ｅｔ ＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した後、この層を０．５ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で 逆抽出した。水性層を合わせて、０℃ において、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に慎重に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ （３×４０ｍＬ）で抽出した後、有機成分を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ 、濾過し、濃縮して、無色な油状のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニ ル−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを得た。Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチル オキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンをＥｔＯＡｃ（５ ０ｍＬ）に溶解し、その溶液を、氷−Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながら、ＨＣｌガスで 飽和させた。その溶液に栓をし、０℃で３時間攪拌した。過剰なＨＣｌを取り除 くため、アルゴンガスを溶液中にバブリングさせ、その溶液を濃縮乾固し、３（ Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩を得た。工程Ｇ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン ３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩（実施例１の工程Ｆから得たも の）（２．３３ｇ、０．０１３モル）をＣＨ₃ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、３Ａ 分子ふるい（２ｇ）とＫＯＡｃ（１．２７ｇ、０．０１３モル）で処理して反応 混合物のｐＨを４．５−５に調整した後、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ） カルボニル−プロリナール（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９ ４年）５９、［２１］６２８７−９５頁）（３．３６ｇ、０．０１７モル）を添 加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、水性飽 和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）でクエンチした後、濃縮乾固した。次いで、その残留 分をＣＨＣｌ₃で抽出した。得られた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、 濃縮して、標記化合物と無機塩を得た。工程Ｈ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）ア ミド Ｎ−[（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル] −３（Ｓ）−エチル−プロリン（０．５０ｇ、１．５３ミリモル）、ＥＤＣ（０ ．２９３ｇ、１．５３ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２４３ｇ、１．５３ミリモル ）、及び３−クロロベンジルアミン（０．１８７ｍＬ、１．５３ミリモル）をＤ ＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−モルホリン（０．５１ｍＬ、４．６ミリ モル）でｐＨを７に調整した後、その反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した 。減圧により溶媒を除去し た後、その残留分をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ₃間で分配した。有機層を ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮して、クロマト グラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ対ヘキサン、２対３）後、標記化合物を得た 。工程Ｉ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニ ルメチル）アミド Ｎ−[（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル] −３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド（０ ．１７５ｇ、０．３９ミリモル）をアルゴン下において０℃で攪拌しながら乾燥 ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した後、ＮａＨ（鉱油中に６０％分散、０．０２３ｇ、 ０．５８ミリモル）で処理し、その１５分後にヨードメタン（０．０２９ｍＬ、 ０．４７ミリモル）で処理した。その反応混合物を２５℃で２時間攪拌した後、 蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃと水性飽和ＮａＨＣＯ₃溶液間で分配した。有機層を 分離した後、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮乾固さ せて標記化合物を得た。工程Ｊ：（ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）エチル−プロリン− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド Ｎ−[（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル] −３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル ）アミド（０．１５０ｇ、０．３２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解 した後、−２０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。その溶液を０℃で１時間 攪拌した後、２５℃で１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固し、（ピロリジン−２（ Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ク ロロフェニルメチル）アミドを得た。以降の工程では、この生成物を更に精製す ることなく使用した。工程Ｋ：Ｎ−［１−（３−［ＩＨ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３ −クロロフェニルメチル）アミド （ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ− メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル） アミド（０．０７０ｇ、０．１６２ミリモル）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）プロピオン酸塩酸塩（０．０５７ｇ、０．３２４ミリモル）、ＥＤＣ（０． ０６２ｇ、０．３２４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０５０ｇ、０．３２４ミリモ ル）、及びＮ−メチルモルホリン（０．２８８ｍＬ、 １．３０ミリモル）を２ ５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、７２時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯ Ａｃと５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液間で分配し、有機層を分離してブラインで洗浄した後 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を得、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃカラム、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ対０．１％ＴＦＡ／ Ｈ₂Ｏ、９５対５から５対９５までの勾配）及び凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として標 記化合物を得た。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌ・１．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２．０Ｈ₂Ｏ） 計算値：Ｃ４８．４５；Ｈ５．７２；Ｎ９．４８； 実測値：Ｃ４８．５３；Ｈ５．７６；ｎ９．０８。 ＦＡＢ ＭＳ ４８６（Ｍ＋１）実施例２ Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ） −エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミドの調製工程Ａ：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル− ２（Ｓ）−プロリノール α−メチルベンジルアミンを含有する３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン 塩酸塩（実施例１の工程Ｇで得たもの）（２．０ｇ、０．０１２８モル）を０℃ に冷却し攪拌しながらジオキサン（１０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した 。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、０．０１２８モル）と二 炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７９ｇ、０．０１２８モル）を添加し、２３℃ で４８時間攪拌し続けた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（ ３０ｍＬ）間で分配した後、有機層を０．５ＮのＮａＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗 浄した。水性層を合せて、ＥｔＯＡｃ（３０Ｌ）で洗浄した後、この層を０．５ ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で逆抽出した。水性層を合わせて、１ＮのＨＣｌによ り０℃でｐＨ２に慎重に 酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した後、有機層を 合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮して無色の油状のＮ−［（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン を得た。以降の工程では、この生成物を精製することなく使用した。 Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ ）−プロリン（１．６ｇ、６．５８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解 した後、０℃で２時間攪拌しながらボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．５ｍＬ、 １ ２．５ミリモル）で処理し、次いで２３℃で１時間攪拌した。その溶液を０℃に 冷却した後、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出 した。有機成分をブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏで洗浄した後、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮して粘性のオイルを得た。そのオイルをＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解し、乾燥ＳｉＯ₂を通じて濾過し、濾液を濃縮して油状の標記化合物を得 た。 工程Ｂ：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル− ２（Ｓ）−プロリナール Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ ）−プロリノール（０．６３８ｇ、２．７８ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（１．４ｍＬ 、９．７４ミリモル）を−１０℃に冷却し攪拌しながら乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍ Ｌ）に溶解した後、反応混合物の温度を＜０℃に維持したまま乾燥ＤＭＳＯ（５ ｍＬ）中のＳＯ₃・ｐｙｒ(１．３３ｇ、８．３５ミリモル)の溶液を１滴ずつ加 えて処理した。その混合物を０℃で２０分間攪拌した後、５℃で２０分間攪拌し 、更に１５℃で１時間攪拌した後、氷で冷却した０．５ＮのＨＣｌに注ぎ、層を 分離した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機成分は合わせて Ｈ₂Ｏ、水性飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ た。その後、濾過及び濃縮乾固により標記化合物を得た。以降の工程では、この 生成物を精製することなく使用した。工程Ｃ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−２（Ｓ）−プロリナールを Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ） −プロリナールに置き換える以外は実施例１の工程Ｇで概説されている手順に従 って、標記化合物を調製した。工程Ｄ：Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）− ３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド 実施例１で説明した手順を利用し、標記化合物を調製する。 実施例３ １−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル]ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル −Ｎ−（３−クロロ−フェニルメチル）アミドの調製 工程Ａ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩 メタノール（１００ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．０ ０ｇ、２４．６ミリモル）を含む溶液を塩化 水素気体で飽和させた。得られた溶液を室温で１８時間放置した。溶媒を減圧下 に蒸発させて標記化合物を白色固形物として得た。 工程Ｂ：１−（トリベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾール−４ −酢酸メチルエステル塩酸塩（２４．８５ｇ、０．１４１モル）を含む溶液に、 トリエチルアミン（５７．２ｍｌ、０．４１２モル）およびトリベンジルブロミ ド（５５．３ｇ、０．１７１モル）を添加し、懸濁液を２４時間攪拌した。この 時間後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１Ｌ）および水（３５０ｍｌ ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 （Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下に蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル；勾配溶離）で精製して標記化 合物を白色固形物として得た。 工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸メチルエス テル アセトニトリル（７０ｍｌ）中に１−（トリベンジル）−１Ｈ−イミダゾール −４−イル酢酸メチルエステル（８．００ｇ、２０．９ミリモル）を含む溶液に 、ブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ、２０．９２ミリモル）を添加し、 ５５℃で３時間加熱した。この時間後、反応液を室温に冷却し、得られたイミダ ゾリウム塩（白色沈殿）を濾過により集めた。濾液を５５℃で１８時間加熱した 。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に蒸発させた。残さにＥｔＯＡｃ（７０ ｍｌ）を添加し、得られた白色沈殿を濾過により集めた。沈殿したイミダゾリウ ム塩を併せ、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流した。 この時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残さをＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中 に懸濁させ、固形物を濾過により単離し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。固形物を飽 和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ） で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減 圧下に蒸発させて標記化合物を白色固形物として得た。 工程Ｄ：[ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]酢酸 ＴＨＦ（１００ｍｌ）および１Ｍ水酸化リチウム（１７．４ｍｌ、１７．４ミ リモル）中に[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]酢 酸メチルエステル（４．４４ｇ、１７．４ミリモル）を含む溶液を室温で１８時 間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１７．４ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを減圧下に蒸発さ せることにより除去した。水溶液を凍結乾燥して、白色固形物として塩化リチウ ム含有標記化合物を得た。 工程Ｅ：１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル]ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル −Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド（０．０７０ｇ、０．１６２ミ リモル）（実施例１、工程Ｊ）、[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イル]酢酸・ＬｉＣｌ（０．０９３ｇ、０．３２４ミリモル）、Ｅ ＤＣ（０．０６２ｇ、０．３２４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０５０ｇ、０．３ ２４ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２８８ｍＬ、１．３０ミリ モル）を２５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、７２時間攪拌した。反応混合物を ＥｔＯＡｃと５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液とに分け、有機層を分離し、ブラインで洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を得、分取ＲＰ Ｈ ＰＬＣ（Ｖｙｄａｃカラム、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂ Ｏ、９５：５から５：９５の勾配）および凍結乾燥後に標記化合物をＴＦＡ 塩として得た。 実施例4 １−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル] ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３ −クロロフェニルメチル）アミドの調製 工程Ａ：（ピロリジン−２（Ｓ）-イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（ ３−クロロフェニルメチル）アミド Ｎ−[（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル] −３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド（実 施例１、工程Ｈ）（０．１７５ｇ、０．３９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ ）に溶解し、−２０℃に冷却し、ＨＣｌ気体で飽和させた。溶液を０℃で１時間 攪拌し、次に２５℃で１時間攪拌し、次に濃縮乾固してピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル ）アミドを得、さらに精製することなく用いた。 工程Ｂ：１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル]ピ ロリジン−２（Ｓ）-イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３−ク ロロフェニルメチル）アミド ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（ ３−クロロフェニルメチル）アミドを工程Ｅにおけるピロリジン−２（Ｓ）−イ ルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェ ニルメチル）アミドの代わりに用いる以外は実施例３に記載の手順により標記化 合物を調製した。 実施例５ １−[１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル]ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル −Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミドおよび１−[１−（４−ニトロベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル]ピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニ ルメチル）アミドの調製 工程Ａ：１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチルエステ ルおよび１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル酢酸メチ ルエステル（３：１混合物） ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９９ ｍｇ、２．５ミリモル）を含む０℃に冷却された溶液に、カニューレを通して、 ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエス テル塩酸塩（２００ｍｇ、１．１３ミリモル）を含む溶液を添加した。この懸濁 液を０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に４−ニトロベンジルブロミド（２４ ４ｍｇ、１．１３ミリモル）を添加 し、室温で２時間攪拌した。この時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 （１５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）でクエンチし、塩化メチレン（２×５０ｍｌ ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、濾過し溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを、溶離剤としてアセト ニトリルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄 色油状物として得た。 工程Ｂ：１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸塩酸塩および １−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル酢酸（３：１混合 物） メタノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に１−（４−ニ トロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチルエステルと１−（４ −ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル酢酸メチルエステルとの混 合物（３：１混合物、２１６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を含む溶 液に、アルゴン下に１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１．１８ｍｌ、１．１８ミリモ ル）を添加し１８時間攪拌した。この時間後、１．０Ｎ塩酸（２．３６ｍｌ、２ ．３６ミリモル）を添加し、混合物を減圧下に蒸発させて標記化合物を得た。 工程Ｃ：１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル] ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミドおよび１−[１−（４−ニトロベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル]ピロリジン−２（Ｓ）−イ ルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル） アミド 実施例３および４に概略した手順を用いて標記化合物を調製した。 以下の化合物は類似の方法において調製した： １−（１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４ −イルアセチル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロ リン−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 １−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル] ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３ −クロロフェニルメチル）アミド、 １−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 １−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（ ３−クロロフェニルメチル）アミド、 １−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル） ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド、 １−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル］ ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（３ −クロロフェニルメチル）アミド。 実施例６ １−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル −Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミドの調製 工程Ａ：１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル酢酸メチルエステル アセトニトリル（５ｍｌ）中に１−（トリベンジル）−１Ｈ−イミダゾール− ４−イル酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５２３ミリモル）を含む溶液に トランス，トランス−ファルネシルブロミド（１５６μｌ、０．５７５ミリモル ）を添加し、５５℃で１６時間加熱した。この時間後、反応液を８０℃で３時間 加熱し、次に、反応混合物を減圧下に蒸発させた。残さをメタノール（５ｍｌ） に溶解し、３０分間加熱還流し、次 に、減圧下に蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（２−４％メタ ノール／塩化メチレン勾配溶離）により精製して標記化合物を得た。工程Ｂ：１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル −Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）アミド 工程Ａに記載の１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル酢酸メチル エステルを１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル酢酸メ チルエステルの代わりに用いる以外は実施例５に記載の手順に従い標記化合物を 得た。 １−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）ピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ −（３−クロロフェニルメチル）アミドを同様の方法により調製する。実施例７ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼの生体外阻害 ファルネシルタンパクトランスフェラーゼのアッセイ。部分精製したウシＦＰ ＴａｓｅおよびＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭおよびＲ ＡＳ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５ 巻：１４７０１−１４７０４頁（１９９０年）、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら著，Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３１巻：３８００頁（１９９２年）およびＧｉｂｂｓら 著，ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．第８６巻：６６３０−６６３４頁（１９８９年）に それぞれ記載のように調製した。ウシＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭ Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ‘−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ ），ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、 １００ｍＭ[³Ｈ]ファルネシルジホスフェート（[³Ｈ]−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ ミリモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ製）、６５０ｎＭ Ｒａｓ −ＣＶＬＳおよび１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴａｓｅを含む１００μｌ容量中で３１ ℃で６０分間アッセイした。反応をＦＰＴａｓｅにより開始し、エタノール中１ ．０Ｍ ＨＣＬ（１ｍｌ）で停 止した。沈殿をＴｏｍＴｅｃＭａｃｈII細胞回収機を用いてフィルターマット上 に収集し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウン ターで計数した。アッセイは、両方の基質、ＦＰＴａｓｅ水準および時間につい て線形であった。反応期間中、１０％より少ない[³Ｈ]−ＦＰＰを利用した。精 製した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ において２０倍に希釈した。阻害％は、試験化合物の不存在下における取り込み 量と比較した、試験化合物の存在下における放射能の取り込み量により測定する 。 ヒトＦＰＴａｓｅを、Ｏｍｅｒら著，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３２巻：５ １６７−５１７６頁（１９９３年）に記載されたように調製した。ヒトＦＰＴａ ｓｅ活性を、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２００００， １０μ Ｍ ＺｎＣｌ₂および１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に添加する以 外は前述のようにしてアッセイした。反応を３０分間行い、エタノール中３０％ （ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを用いて停止し、ウシ酵素につ いて前述したように処理した。 本発明の化合物を、前述のアッセイによりヒトＦＰＴａｓｅ に対する阻害活性について試験し、ＩＣ₅₀＜１０μＭであることが分かった。 実施例８ 生体内ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで用いた細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現するＲ ａｔｌまたはＮＩＨ３Ｔ３細胞から誘導されるｖ−ｒａｓ系である。アッセイは 、本質的にＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ第５１ 巻：７１２−７１７頁（１９９１年）に記載のように行う。５０−７５％の集密 度の１０ｃｍ皿中の細胞を試験化合物で処理する（溶媒であるメタノールまたは ジメチルスルホキシドの最終的濃度は０．１％）。３７℃で４時間後、１０％レ ギュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清および４００ｍＣｉ[³⁵Ｓ]メチオニン（１ ０００Ｃｉ／ミリモル）を加えたメチオニン非含有ＤＭＥＭ３ｍｌ中で細胞を標 識化する。さらに２０時間後、細胞を溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ Ｈ ＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌ アプロチネン／２ｍｇ／ｍｌロイペプチン／２ｍｇ／ｍｌアンチペイン／０．５ ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍｌ中に溶解し、溶解物を１００，０００ｘｇで４５分間遠 心分離することにより清澄化する。等数の酸沈殿性カウントを含む溶解物のアリ コートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶解緩衝液）で１ｍｌにし、ｒａｓ特異 的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅら著，Ｊ．Ｖｉｒｏ ｌ．第４３巻：２９４−３０４頁（１９８２年））で免疫沈降させる。４℃で２ 時間抗体をインキュベーションした後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテ インＡ−セファローズの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分かけて添加する。免疫 沈降物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で沸騰させたＩＰ緩衝液（２０ｎ ＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００． ０．５％デオキシコレート／０．１％／ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗 浄し、１３％アクリルアミドゲル上にローディングする。色素先端部が底部に達 したら、ゲルを固定し、Enlighteningに浸し、乾燥して、オートラジオグラフィ ーにかける。ファルネシル化および非ファルネシル化ｒａｓタンパク質に相当す るバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の阻害％を決める 。実施例９ 生体内成長阻害アッセイ ＦＰＴａｓｅ阻害の生物学的重要性を決めるために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ 、またはｖ−ｍｏｓガン遺伝子により形質転換されたＲａｔｌ細胞の足場非依存 性成長への本発明の化合物の効果を試験する。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによ り形質転換された細胞を、Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本化合物の特異性を 評価するための分析に含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、またはｖ−ｍｏｓにより形質転換されたＲａｔｌ細 胞を、底部アガロース層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を加え たＤｕｌｂｅｃｃｏ修飾Ｅａｇｌｅ培地）中の０．３％上部アガロース層中に１ ×１０⁴細胞／プレート（直径３５ｍｍ）の密度で植え付ける。いずれの層も０ ．１％メタノールまたは適当な濃度の本発明化合物(アッセイで用いられる最終 濃度として１０００倍でメタノールに溶解)を含む。細胞には、０．１％メタノ ールまたは該濃度の本発明化合物を含む培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２回与える 。培地の接種後１６日に顕微鏡写真を撮り比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4178 31/415 ６１２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉで示されるＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合 物： ［式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル ； Ｒ²およびＲ³は独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ） ｉ）メチオニンスルホキシド、または ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の側鎖の酸化体、 ｃ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−、およびＣ₁−Ｃ_{2 0} アルキルから選択される）、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されたＣ₁ −Ｃ₆アルキル；または Ｒ²およびＲ³はＲ⁶と組み合わさって下記： であるように環を形成する； Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7aおよびＲ^7bは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素、 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換 のＣ₁−Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5aおよびＲ^6bは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−，Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁− Ｃ₂₀アルキルから選択される）、 ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；または Ｒ^5aおよびＲ^5bは組み合わされて−（ＣＨ₂）_s−を形成する（ここで、炭素原 子の一つは要すればＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰） −から選択される成分 により置き換えられている）； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフル オロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフル オロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨにより置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によ り置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｑは置換されたまたは非置換の窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環式ま たは二環式環系（ここで、窒素非含有環はＣ₅−Ｃ₇飽和環であり得る）である； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が０、Ｓ、およびＮから 選択されるヘテロ原子により置き換えられている）、 ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはヘテロ環である； Ｘ、ＹおよびＺは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０、１または２である； ｎは０、１、２、３または４である； ｐは０、１、２、３または４である； ｒは０〜５であるが、但しＶが水素である場合ｒは０であ る； ｓは４または５である； ｔは３、４または５である；および ｕは０または１である］ または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態、もしくは異性体。 ２．式ＩＩにより示される請求項１に記載の化合物： ［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはア ルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ²およびＲ³は独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ） ｉ）メチオニンスルホキシド、または ii）メチオニンスルホン である天然アミノ酸の側鎖の酸化体、 ｃ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｃ Ｎ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択 される）、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されている Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；または Ｒ²およびＲ³はＲ⁶と組み合わされて下記： であるように環を形成する； Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換のＣ₁ −Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから 選択される非置換のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル ； Ｒ^4bおよびＲ^7bは水素である； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁− Ｃ₂₀アルキルから選択される）、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され る； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換 されているかまたは置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ｑは次の基から選択される： Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰)−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ビロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ル、およびチエニルから選択されるヘテロ環、ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選 択されるヘテロ原子で置き換えられている）、および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選 択されるヘテロ環である； Ｘ、ＹおよびＺは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０、１または２である； ｎは０、１、２、３または４である； ｐは０、１、２、３または４である； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３、４または５である；および ｕは０または１である］ または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態もしくは異性体。 ３．式ＩＩで示される請求項１に記載の化合物： ［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはア ルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ²およびＲ³はＲ⁶と組み合わされて下記：であるように環を形成する； Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換のＣ₁ −Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4bおよびＲ^7bは水素である； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｃ ＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁− Ｃ₂₀アルキルから選択される、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロ アルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているかまたは置換されていないＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ｑは次の基から選択される： Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニ ル、イソキノリニル、およびチエニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選 択されるヘテロ原子で置き換えられている）、および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選 択されるヘテロ環である； Ｘ、ＹおよびＺは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０、１または２である； ｎは０、１、２、３または４である； ｐは０、１、２、３または４である； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３、４または５である；および ｕは０または１である］ または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または異性体。 ４．式ＩＶで示される請求項３に記載の化合物： ［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはア ルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換のＣ₁ −Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4bおよびＲ^7bは水素である； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、 Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｃ Ｎ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択 される）、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆ アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ，Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換 されているかまたは置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ｑは次の基から選択される： Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニ ルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が０、ＳおよびＮから選 択されるヘテロ原子で置き換えられている）、および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、 Ａ¹が結合、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選 択されるヘテロ環である； Ｚは独立してＨ₂またはＯである； ｍは０、１または２である； ｎは０、１、２、３または４である； ｐは０、１、２、３または４である； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３、４または５である；および ｕは０または１である］ または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または異性体。 ５．式Ｖにより示される請求項４に記載の化合物： ［式中、 Ｒ^1aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ^1bは独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはア ルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂により置換されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^4aおよびＲ^7aは独立して下記ａ）−ｄ）から選択される； ａ）水素 ｂ）アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されたまたは非置換のＣ₁ −Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5aは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）置換されたまたは非置換の、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基（ここで、置換基はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｃ ＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびＣ₁− Ｃ₂₀アルキルから選択される、および ｂ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 のまたは置換された基により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ^5bは下記ａ）−ｂ）から選択される： ａ）水素、および ｂ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル； Ｒ⁶は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁸は独立して下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ⁹は下記ａ）−ｃ）から選択される： ａ）水素 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−により置換 されたまたは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れる； Ｒ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される； Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される； Ｖは下記ａ）−ｅ）から選択される： ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニ ルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選 択されるヘテロ原子により置き換えられている）、および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０ 且つＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合、Ｖは水素でない； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選択 されるヘテロ環である； ｍは０、１または２である； ｎは０、１、２、３または４である； ｐは０、１、２、３または４である； ｒは０〜５であるが、ここでＶが水素の場合ｒは０である； ｔは３、４または５である；および ｕは０または１である］ または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または異性体。 ６．以下の化合物であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する 化合物： Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ−（３ −クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ−メチ ル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル −プロリンＮ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル −プロリンＮ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニ ル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ −メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル]プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ− メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ −メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル） −ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−[１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセ チル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ− （３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イルア セチル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ −メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−[１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（ ３−クロロフェニルメチル）−アミド、 Ｎ−[１−[１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド、 または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または異性体。 ７．以下の化合物であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する 請求項５に記載の化合物： Ｎ−[１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル]プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ３−クロロフェニルメチ ル）−アミド Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ−（３ −クロロフェニルメチル）−アミド Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３ （Ｓ）−エチル−プロリンＮ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−ア ミドまたは、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または光学異性体。 ８．以下の化合物であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する 請求項５に記載の化合物： Ｎ−[１−（３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオニル）−ピロリジ ン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ− （３−クロロフェニルメチル）アミド または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形質または光学異性体。 ９．以下の化合物であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する 請求項５に記載の化合物： Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリン−Ｎ−（ ３−クロロフェニルメチル）−アミドまたは、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または光学異性体。 １０．以下の化合物であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害す る請求項５に記載の化合物： Ｎ−[１−[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチ ル]ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル]−３（Ｓ）−エチル−プロリンＮ−メチ ル−Ｎ−（３−クロロフェニルメチル）−アミド または、薬学的に許容できるその塩、水和物、結晶形態または光学異性体。 １１．医薬担体及び該担体中に分散された治療有効量の請求項１に記載の化合物 を含む医薬組成物。 １２．医薬担体及び該担体中に分散された治療有効量の請求項２に記載の化合物 を含む医薬組成物。 １３．医薬担体及び該担体中に分散された治療有効量の請求項５に記載の化合物 を含む医薬組成物。 １４．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、治療有効量 の請求項１の組成物を、該阻害を必要として いる哺乳動物に投与することを含んでなる方法。 １５．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、治療有効量 の請求項２の組成物を、該阻害を必要としている哺乳動物に投与することを含ん でなる方法。 １６．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する方法であって、治療有効量 の請求項５の組成物を、該阻害を必要としている哺乳動物に投与することを含ん でなる方法。 １７．治療有効量の請求項１の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、ガンを治療する方法。 １８．治療有効量の請求項２の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、ガンを治療する方法。 １９．治療有効量の請求項５の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、ガンを治療する方法。 ２０．治療有効量の請求項１の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、ニューロフィブロミン良性増殖性疾患を治療する方法。 ２１．治療有効量の請求項１の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、網膜の血管新生に関連する失明を治療する方法。 ２２．治療有効量の請求項１の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、肝炎デルタウイルスおよび関連ウイルスによる感染症を 治療する方法。 ２３．治療有効量の請求項１の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、再発性狭窄症を防止する方法。 ２４．治療有効量の請求項１の組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与 することを含んでなる、多嚢胞性腎疾患を治療する方法。