KR100388791B1 - 티아졸또는옥사졸구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 - Google Patents

티아졸또는옥사졸구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티아졸 또는 옥사졸 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서 A, B, C 및 X 는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

티아졸 또는 옥사졸 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
본 발명은 티아졸 또는 옥사졸 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다 :
화학식 1
상기식에서
X는 O 또는 S를 나타내고,
A 는 수소 또는 저급알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느하나를 나타내며,
여기에서 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 페녹시, 페닐 또는 저급알킬을 나타내고, R2는 수소, 저급알킬, 포르밀, 저급알킬카보닐, 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환 된 저급알콕시카보닐을 나타내며,
B 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 하이드록시, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
C 는 저급알콕시를 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴, 또는를 나타내며, 여기에서 n은 2 내지 4의 정수를 나타내고, Y는 O 또는 S를 나타내며, R7는 저급알킬을 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 지금까지 알려진 파네실전이효소 억제제와는 상이한 특이구조를 갖고 있을 뿐아니라 티올기도 전혀 포함하지 않고 있다.
본 발명에는 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법도 포함되어 있으며, 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물도 포함되어 있다. 따라서, 이들 제조방법 및 항암제 조성물도 본 발명의 대상이다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21kDa의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소이다. 또한, 세포 내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자스위치로도 작용하는 것으로 알려져 있다(참조: Bourne,H.R., Sanders,D.A., McCormick, F.Nature1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras-4A 및 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61번 위치에 있는 아미노산은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로써 GTPase 활성에 영향을 미친다. 인체에서 암이 발생한 경우, 이 위치의 아미노산에 돌연변이가 관찰되는데, 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여 GTP 결합상태를 지속시킴으로써 비정상적인 성장신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Bos,J.L.,Cancer Res., 1989, 49, 4682).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3개 AAX 펩타이드 절단효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 단백질 전이 후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이중 첫번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 네개의 펩타이드이며, 여기서 A1 및 A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 또는 세린등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황에테르 결합을 형성시키며, H-Ras와 N-Ras의 경우에는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착하게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로 부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, K-Ras-4B는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개의 라이신이 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합이 용이하게 되는 것으로 알려져있다. Ras 단백질이 세포막내에 잘 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성화에는 파네실화만으로도 충분한 것으로 알려져 있으므로 이 파네실화를 차단함으로써 돌연변이에 의한 Ras 발암성을 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(참조: Buss, J.E.et al.,Chemistry & Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되었으며, 또한 Ras에 의해 변형된 세포형질을 개선하는 것으로 나타났다. 실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl,N.E.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9141(1994); Kohl, N. E.et al., Nature Medicine, 1, 792(1995)). 개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올(thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(참조: US Patent No. 5,141,851 호; Kohl,N. E.et al., Science260, 1934(1993); Grahamet al., PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S.M.,J. Biol. Chem. 270, 26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 turn 모사구조로 활용한 변형체(James,G.L.et al., Science, 260, 1937, 1993), 펩타이드 구조에서 벗어나 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로한 저해제(참조: Bishop W.R.et al., J. Biol. Chem., 270, 30611, 1995)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이시키는 작용기전이 전자 친화적 치환반응(Electrophilic Displacement)이므로 반응의 트랜지션 상태(transition state)에 양성부하를 요구함에 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(참조: Poulter, C.D.et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 8761, 1996).
이러한 기술적 배경하에 본 발명자들은 K-Ras 기질에 대한 효소활성 저해능 및 세포내 K-Ras 프레닐화 저해능을 평가할 수 있는 새로운 평가체계를 확립하여 이를 활용함으로써 K-Ras 뿐만 아니라 H-Ras, N-Ras 기질의 파네실화를 저해하는 신규한 티아졸 또는 옥사졸 구조의 화합물을 합성하고 그 저해능을 평가하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합되어 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 우수한 항암효과를 갖는 신규한 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 티아졸 또는 옥사졸 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다 :
화학식 1
상기식에서
X는 O 또는 S를 나타내고,
A 는 수소 또는 저급알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,
여기에서 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 페녹시, 페닐 또는 저급알킬을 나타내고, R2는 수소, 저급알킬, 포르밀, 저급알킬카보닐, 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환 된 저급알콕시카보닐을 나타내며,
B 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 하이드록시, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
C 는 저급알콕시를 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴, 또는를 나타내며, 여기에서 n 은 2 내지 4의 정수를 나타내고, Y는 O 또는 S를 나타내며, R7은 저급알킬을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물에 대한 치환기 정의에서 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서도 우수한 항암효과를 나타내는 바람직한 화합물은
X 는 O 또는 S를 나타내고,
A 는 4-클로로벤질 또는 피페리딘환의 4 위치에 아릴이 치환되거나 비치환된 저급알콕시카보닐이 치환된 피페리딘메틸을 나타내며,
B 는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸을 나타내고,
C 는 저급알콕시, 4-모폴리닐 또는를 나타내며, 여기에서 R5는 수소, 아릴 또는 저급알킬을 나타내고, R7은 저급알킬을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1 에 나타낸 바와 같다.
[표 1a]
[표 1b]
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아스파라긴산염, 글루콘산염, 염산염, p-톨루엔설폰산염 또는 구연산염 등과 같이 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 피리딘염, 암모니아염 등과 같은 염기부가염, 그 밖에도 옥사졸 또는 티아졸 유도체 화합물이 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 비활성 용매중에서 폐환시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나, (b) 화학식 2의 화합물의 아미드 그룹을 티오아미드로 변환시킨 후 비활성용매중에서 폐환시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나, (c) 하기 화학식 3의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 4a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나, (d) 하기 화학식 3의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 4b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하거나, (e) 하기 화학식 1d의 화합물을 염기 존재하에 가수분해시킨 후 용매중에서 커플링제의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공함을 또다른 목적으로 한다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
[화학식 2]
[화학식 1a]
[화학식 1b]
[화학식 3]
[화학식 4a]
[화학식 4b]
[화학식 1c]
[화학식 1d]
[화학식 5]
[화학식 1e]
상기식에서
A, B 및 C 는 앞에서 정의한 바와 같고,
C' 는 저급알콕시를 나타내며,
C" 는 C와 동일하나, 단 저급알콕시는 제외된다.
화학식 1a 및 1b의 화합물을 제조하는 상기 방법 (a) 및 (b)의 폐환반응에서 용매로는 반응에 비활성인 용매중 어느 것이라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 에탄올 중에서 선택된 1 종 이상을 사용하며, 방법 (b)에서 아미드 그룹을 티오아미드 그룹으로 변환시키는 과정에서 황화제로는 2,4-비스(페닐티오)-1,3-디티아-2,4-디포스파탄-2,4-디설파이드, 로웨슨 시약(Lawesson's Re-agent) 또는 P4S10을 들 수 있으며, 이중에서도 로웨슨 시약을 바람직하게 사용한다.
화학식 3의 화합물을 화학식 4a 또는 4b의 화합물과 반응시켜 화학식 1b 또는 1c의 화합물을 제조하는 단계에서 용매로는 에탄올 및 이소프로필알콜 중에서 선택된 1 종 이상을 사용한다.
한편, 화학식 1d의 화합물을 가수분해시킨 후 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 방법 (e)에서 가수분해에는 통상의 무기염기, 예를들어 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 수산화리튬을 사용한다. 커플링제로는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)등의 카르보디이미드류와 실리콘 테트라클로라이드 등의 무기탈수제 중에서 선택된 1 종 이상을 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 혼합된 상태로 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물의 존재하에 반응시킨다.
한편, 본 발명에 따른 방법 (a) 내지 (e)에서 출발물질로 사용된 화합물들은 하기 반응식 1 내지 5 에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
먼저, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 글리시네이트 유도체의 하이드로클로라이드염을 4-이미다졸아세트산 유도체의 하이드로클로라이드염과 커플링시켜 제조할 수 있으며, 이때 커플링제로는 상기 방법 (e)에서 설명한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
[반응식 1]
상기식에서 A, B 및 C 는 앞에서 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 3의 화합물은 디하이드록시아세톤 다이머, 1차 아민 및 포타슘티오시아네이트로부터 시작하여 하기 반응식 2에 도시한 방법에 따라 제조할 수 있으며, 화학식 3의 화합물 중에서 A가 1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸인 화합물을 제조하는데 사용하는 1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸아민은 하기 반응식 3에 도시한 방법에 따라 제조하여 사용한다.
[반응식 2]
[반응식 3]
상기 반응식 2 및 3에서 A 는 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 (c)와 (d)에서 반응물로 사용되는 화학식 4a 및 4b의 화합물은 하기 반응식 4 및 5에 도시한 바에 따라 제조하여 사용할수 있다. 먼저, 화학식 4a의 화합물은 알데히드 유도체를 메틸 디클로로아세테이트와 포타슘 t-부톡사이드 존재하에 반응시켜 제조할 수 있으며, 화학식 4b의 화합물은 케톤 유도체를 수소화나트륨 존재하에 디메틸카보네이트와 반응시킨 다음 설퓨릴클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 4]
[반응식 5]
상기 반응식 4 및 5에서 B 및 C 는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제 할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 우수한 파네실 전이효소 억제활성을 가지고 있으므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 1mg 내지 100mg 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여 할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 에틸 1-나프토일글리시네이트 하이드로클로라이드의 제조
1-1) 에틸 N-(디페닐메틸렌)글리시네이트의 제조
글리신에틸에스테르 하이드로클로라이드 염과 디페닐케티민을 문헌(참조: M. J. O'Donnell, R. L. Polt,J. Org, Chem. 47, 2663, 1982)에 보고된 방법에 따라 반응시켜 표제화합물을 90% 수율로 수득하였다.
1-2) 에틸 1-나프토일글리시네이트 하이드로클로라이드 염의 제조
1-나프토일클로라이드 및 제조예 1-1)에서 수득한 화합물을 사용하여 문헌(참조: J. Singh, et. al.Tetrahedron Lett., 34(2), 211, 1993)에 보고된 방법에 따라 표제화합물을 48% 수율로 수득하였다.
제조예 2 : 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]티오아세트아미드의 제조
2-1) 1-(4-클로로벤질)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-클로로벤질아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 문헌(참조: J.M.Dener, L-H Zhang, H.Rapoport,J. Org. Chem., 1993, 58, 1159)에 기재된 방법과 유사하게 실시함으로써 표제화합물을 50% 수율로 수득하였다.
2-2) 1-(4-클로로벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 2-1)에서 수득한 화합물 3.00g(13.5 밀리몰)을 클로로포름 40㎖에 녹인 후 0℃에서 티오닐클로라이드 2.88㎖(40.5 밀리몰)을 서서히 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에 제거하여 표제화합물 3.64g(13.1 밀리몰, 수율 97%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
2-3) [1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세토니트릴의 제조
제조예 2-2)에서 수득한 화합물 1.2g(4.3 밀리몰)을 디메틸설폭사이드 10㎖에 녹인 후, 소듐시아나이드 1.3g(26 밀리몰)을 첨가하였다. 상온에서 6시간동안 교반한 후 물 30㎖를 가하고 에틸아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조시키고 농축시켜 표제화합물 0.96g(4.1 밀리몰, 수율 96%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
2-4) 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]티오아세트아미드의 제조
제조예 2-3)에서 수득한 화합물 150mg(0.64 밀리몰)을 피리딘 1㎖와 트리에틸아민 0.3㎖의 혼합용매에 녹인 후 황화수소 가스를 30분간 통과시켜 포화시킨 후 상온에서 12시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 물 10㎖를 넣은 후 에틸아세테이트 10㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조시키고 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)하여 표제화합물 110mg(0.41 밀리몰, 수율 64%)을 수득하였다.
FAB :266(M+1)
제조예 3: 2-{1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-일}티오아세트아미드의 제조
3-1) 4-아미노메틸-1-(벤질옥시카보닐)피페리딘의 제조
4-아미노메틸피페리딘 22.2g(0.2 몰)을 톨루엔 250㎖에 녹인 후, 벤즈알데히드 21.2g(0.2 몰)을 가하였다. 반응물을 딘스탁 장치하에서 3시간 동안 환류시켜 물을 제거한 후, 반응물을 0℃로 낮추고 교반하면서 벤질클로로포르메이트34.2g(0.2 몰)을 서서히 가하였다. 상온에서 3시간동안 교반한 후 1N KHSO4수용액 220㎖를 가하였다. 반응물을 에틸에테르 200㎖로 3회에 걸쳐 추출한 후 수용액층은 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기화하였다. 수용액을 염화나트륨으로 포화시켰다. 수용액층을 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압증류하여 표제화합물 38g(수율 91%, 분자량 248)을 수득하였다.
3-2)1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]메틸-5-하이드록시메틸-2-머캅토-1H-이미다졸의 제조
제조예 3-1)의 화합물 24.8g(0.1 몰)을 아세트산 6.0g(0.1 몰)과 함께 n-부탄올 50㎖에 녹인 후, 여기에 포타슘티오시아네이트 12.6g(0.13 몰), 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 15.2g(0.1 몰), 아세트산 10.0g(0.17 몰)을 n-부탄올 50㎖에 용해시킨 용액을 가하고 상온에서 교반하였다. 48시간 후 용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 200㎖에 녹인 후 물 100㎖로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 27g(75 밀리몰, 수율 75%)을 수득하였다.
3-3) 1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]메틸-5-하이드록시-1H-이미다졸의제조
제조예 3-2)의 화합물 18.05g(50 밀리몰)을 10% 질산 100㎖ 및 에틸아세테이트 10㎖의 용액에 가한 후 반응물을 차가운 얼음물로 식히고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 후 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 추출된 유기용액을 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압 증류하여 표제화합물 12.3g(38 밀리몰, 수율 75%)을 수득하였다.
3-4) 1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 3-3)의 화합물 9.9g(30 밀리몰)을 클로로포름 50㎖에 녹인후 0℃에서 티오닐클로라이드 7.1g(60 밀리몰)을 천천히 가하였다. 반응액을 2시간동안 교반하고 용매를 감압증류하여 제거함으로써 표제화합물의 하이드로클로라이드염 9.9g(수율 95%, 분자량 347.5)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
3-5) {(1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-일}아세토니트릴의 제조
제조예 3-4)의 화합물을 사용하여 제조예 2-3)에서와 유사하게 실시함으로써표제화합물을 39% 수율로 수득하였다.
3-6) 2-{1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-일}티오아세트아미드의 제조
제조예 3-5)의 화합물을 사용하여 제조예 2-4)에서와 유사하게 실시함으로써 표제화합물을 74% 수율로 수득하였다.
FAB : 373 (M+1)
제조예 4: 메틸 3-클로로-3-(나프탈렌-1-일)-2-옥소프로피오네이트의 제조
1-나프탈데히드 7.80g(49.9 밀리몰)과 메틸 디클로로아세테이트 7.15g(49.9 밀리몰)을 t-부탄올 100㎖에 녹인 후 0℃에서 t-부톡사이드 6.15g(54.8 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반한 후 물 50㎖를 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=90/10, v/v)로 정제하여 표제화합물 2.5g(9.52 밀리몰, 수율 19%)을 수득하였다.
제조예 5: 메틸 2-클로로-3-(나프탈렌-1-일)-3-옥소프로피오네이트의 제조
5-1) 메틸 3-(나프탈렌-1-일)-3-옥소프로피오네이트의 제조
1-아세토나프톤 10.2g(59.9 밀리몰)과 수소화나트륨 4.8g(광유(mineral oil) 중의 60%, 120 밀리몰)을 디메틸카보네이트 100㎖에 가하고 24시간동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 1N HCl 수용액 100㎖를 넣고 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기층을 물(100㎖×3)로 세척해주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=90/10)를 수행하여 표제화합물 10.0g(43.8 밀리몰, 수율 73%)을 수득하였다.
5-2) 메틸 2-클로로-3-(나프탈렌-1-일)-3-옥소프로피오네이트의 제조
제조예 5-1)의 화합물 4.56g(20.0 밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 50㎖에 녹인 후 0℃에서 설퓨릴클로라이드 2.70g(20.0 밀리몰)을 서서히 가하였다. 상온에서 3시간동안 교반한 후 용매를 감압증류하여 표제화합물 4.70g(17.9 밀리몰, 수율89%)을 수득하였다.
실시예 1 : 4-에톡시카보닐-2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-5-(나프탈렌-1-일)옥사졸의 합성
1-1) 에틸 2-[(1H-이미다졸-5-일)아세틸아미노]-3-(나프탈렌-1-일)-3-옥소-프로피오네이트의 합성
제조예 1-2)의 화합물 293mg(0.997 밀리몰), 4-이미다졸아세트산 하이드로클로라이드 162mg(0.996 밀리몰), HOBT 135mg(0.999 밀리몰), EDC 191mg(0.996 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 넣고 교반하면서 트리에틸아민 202mg(1.99 밀리몰)을 서서히 가하였다. 상온에서 5시간동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물에 에틸아세테이트 30㎖를 넣고 포화 소듐바이카보네이트 수용액과 물로 세척해주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제 화합물 200mg(0.547 밀리몰, 수율 55%)을 수득하였다.
1-2) 4-에톡시카보닐-2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-5-(나프탈렌-1-일)옥사졸의합성
실시예 1-1)의 화합물 100mg(0.27 밀리몰)을 THF 5㎖에 녹이고 6시간동안 환류시켰다. 용매를 감압증류하여 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 40mg(0.12 밀리몰, 수율 44%)을 수득하였다.
FAB : 348 (M+1)
실시예 2: 2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(모폴린-4-일)카보닐-5-(나프탈렌-1-일)옥사졸의 합성
실시예 1-2)의 화합물 31mg(0.09 밀리몰)을 테트라하이드로푸란/메탄올/물의 혼합용매(0.6㎖/0.3㎖/1㎖)에 녹이고 리튬하이드록사이드 6mg(0.13 밀리몰)을 가하였다. 반응액을 3시간동안 상온에서 교반한 후 감압하에 용매를 제거하고 0.1N 염산 수용액을 사용하여 pH 6으로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 농축액을 디메틸포름아미드 1㎖에 녹이고 0℃에서 HOBT 18mg(0.13 밀리몰) 및 EDC 26mg(0.13 밀리몰)을 가한 다음 10분간 교반하였다. 여기에 모폴린 9㎕(0.09 밀리몰)와 트리에틸아민 18㎕(0.13 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실시예 1-1)에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 14mg(0.04 밀리몰, 수율 45%)을 수득하였다.
FAB : 389 (M+1)
실시예 3 : 4-에톡시카보닐-2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-5-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
실시예 1-1)의 화합물 105mg(0.287 밀리몰)과 로웨슨 시약(Lawesson's Reagent) 116mg(0.287 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 녹이고 6시간동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 포화 소듐바이카보네이드 수용액 10㎖를 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 실시예 1-2)의 화합물 26mg(0.075 밀리몰, 수율 26%)과 표제 화합물 24mg(0.066 밀리몰, 수율 23%)을 각각 수득하였다.
FAB : 364 (M+1)
실시예 4: 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-메톡시카보닐-5-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
제조예 2-4)의 화합물 130mg(0.49 밀리몰)과 제조예 4의 화합물 129mg(0.49밀리몰)을 에탄올 5㎖에 녹이고 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압증류하여 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=40/1, v/v)를 수행하여 표제화합물 45mg(0.095 밀리몰, 수율 19%)을 수득하였다.
FAB : 474 (M+1)
실시예 5 : 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-5-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
실시예 4의 화합물을 사용하여 실시예 2에서와 유사하게 실시함으로써 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다.
FAB : 529 (M+1)
실시예 6: 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-[N-(2-메톡시)에틸-N-메틸카바모일]-5-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
모폴린 대신 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4의 화합물을 사용하여 실시예 2에서와 유사하게 실시함으로써 표제화합물을 41% 수율로 수득하였다.
FAB : 531 (M+1)
실시예 7: 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-5-메톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
제조예 2-4)의 화합물 250mg(0.95 밀리몰)과 제조예 5-2)의 화합물 249mg(0.95 밀리몰)을 에탄올 10㎖에 녹이고 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압증류하여 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=40/1, v/v)를 수행하여 표제화합물 180mg(0.38 밀리몰, 수율:40%)을 수득하였다.
FAB : 474 (M+1)
실시예 8: 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-5-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
실시예 7의 화합물을 사용하여 실시예 2에서와 유사하게 실시함으로써 표제화합물을 39% 수율로 수득하였다.
FAB : 529 (M+1)
실시예 9 : 2-{1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-5-메톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
제조예 3-6)의 화합물 124mg(0.33 밀리몰)과 제조예 5-2)의 화합물 87mg(0.33 밀리몰)을 에탄올 10㎖에 녹이고 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압증류하여 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 95mg(0.16 밀리몰, 수율 48%)을 수득하였다.
FAB : 581 (M+1)
실시예 10 : 2-{1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-5-[N-(2-메톡시)에틸-N-메틸카바모일]-4-(나프탈렌-1-일)티아졸의 합성
모폴린 대신 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예9의 화합물을 사용하여 실시예 2에서와 유사하게 실시함으로써 표제화합물을 36% 수율로 수득하였다.
FAB : 531 (M+1)
실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노 등의 방법(참조: Pompliano et al., Biochemistry 31, 3800, 1992)의 개선된 방법을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, 기질로는 H-Ras(H-Ras-CVLS)와 K-Ras의 카복시말단에 존재하는 다염기성 라이신 도메인을 치환시킨 H-Ras와의 결합단백질(참조: 대한민국 특허출원 제 97-14409 호)을 기보고된 방법(참조: Chung et al., Bichimica et Biophysica Acta 1129, 278, 1992)에 따라 정제하여 사용하였다.
효소 반응은 염화칼륨 25mM, 염화마그네슘 25mM, 디티티(DTT) 10mM 및 염화 아연 50μM을 함유하는 50㎕의 50mM 소듐히피스 완충용액중에서 수행하였으며, Ras기질 단백질 1.5μM, 트리튬-파네실 피로 포스페이트 0.15μM 및 파네실 전이효소 4.5nM이 사용되었다. 파네실 전이효소를 첨가하고 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1M 염산을 함유한 에탄올 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터의 방사능을 LKB 베타 카운터를 사용하여 측정하였다. 효소의 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가관계를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시험화합물이 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실량에 대해 시험화합물 존재하에 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시험화합물의 IC50으로 결정하였다. 시험화합물의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는 샤버 등의 방법(참조: Schaberet al., J. Biol Chem., 265, 14701, 1990)을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사한 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이적 기질인 제라닐 제라닐 피로 포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다. 실험결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험예 2: 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주 및 K-Ras 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환된 H-Ras 결합 단백질로 형질전환된 Rat2 세포주(참조: 대한민국 특허출원 제 97-14409 호)를 사용하였으며, 실험은 드크루 등의 방법(참조: Declue. J. E.et al., Cancer Research, 51, 712, 1991)을 변형시켜 다음과 같이 수행하였다.
형질전환된 Rat2 섬유아세포(fibroblast) 세포주를 60mm 세포배양 디쉬에 디쉬당 3x105세포의 밀도로 분주하여 37℃ 세포배양기에서 48시간동안 배양함으로써 50%이상의 밀도로 성장시킨 후 시험화합물로 처리하였다. 이때 시험화합물의 용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 대조군과 시험군 모두 디메틸설폭사이드 농도를 1%로 사용하였다. 시험화합물로 처리한 지 4시간이 경과한 후에 배지 1㎖당 150μCi의 방사성동위원소[35S]로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20시간 동안 배양한 후 생리적 식염수로 세포를 세척하였다. 냉각된 세포 용해 완충용액(염화마그네슘 5mM, 디티터 1mM, NP40 1%, EDTA 1mM, PMSF 1mM, 루펩틴 2μM, 펩스타틴에이 2μM 및 안티페인 2μM을 포함하는 소듐히피스 완충용액 50mM) 1㎖를 가하여 세포를 용해시킨 후, 세포가 용해되어있는 상등액을 고속원심분리(12,000g x 5분)에 의해 수득하였다. 상등액의 방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역침전 반응시 정량적 결과를 얻을수 있도록 표준화하였다. 그 후, 반응액에 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론항체, Y13-259(참조: Furth, M.E.et al., J. Virol., 43, 294, 1982)를 가하고 4℃에서 15시간동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 Protein A-아가로즈 현탁액을 가하여 1시간동안 4℃에서 반응시킨 후 면역반응 침전물로부터 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액(염하나트륨 50mM, 소듐 디옥시콜레이트 0.5%, NP40 0.5% 및 SDS 0.1%를 포함하는 트리스 클로라이드 50mM 완충용액)으로 세척하였다. 전기영동 방법을 사용하여 침전물을 분석하기 위해, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 가하여 끓인 후 13.5%의 SDS 폴리아크릴아미드 겔을 사용하여 전기영동을 수행하였다. 전기영동후 겔을 고정시키고 건조시킨 후 X-ray 필름에 감광시켜 현상인화하였다. 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능은 Ras 단백질의 파네실 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 파네실 결합이 50% 저해된 시험화합물의 농도(IC50)로 나타내었다. 하기 표 2에는 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다. 여기서 IC50은 실험예 1을 수행한 결과 얻어진 데이터이고 CIC50은 실험예 2를 수행한 결과 얻어진 데이터이다.
[표 2]

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    상기 식에서
    X 는 O 또는 S를 나타내고,
    A 는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,
    여기에서 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시, 페녹시, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬을 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 포르밀, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬카보닐, 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시카보닐을 나타내며,
    B 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 하이드록시, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
    C 는 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시를 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 페닐, 또는를 나타내며, 여기에서 n 은 2 내지 4의 정수를 나타내고, Y 는 O 또는 S 를 나타내며, R7은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬을 나타내며,
    치환기 -B와 -C(=O)C 는 그 치환 위치가 헤테로사이클의 탄소이중결합을 이루는 탄소원자 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S를 나타내고,
    A 는 4-클로로벤질 또는 피페리딘환의 4 위치에 페닐이 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시카보닐이 치환된 피페리딘메틸을 나타내며,
    B 는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸을 나타내고,
    C 는 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시, 4-모폴리닐 또는를 나타내며, 여기에서 R5는 수소, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬을 나타내고, R7은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    4-에톡시카보닐-2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-5-(나프탈렌-1-일)옥사졸,
    2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(모폴린-4-일)카보닐-5-(나프탈렌-1-일)옥사졸,
    4-에톡시카보닐-2-(1H-이미다졸-5-일메틸)-5-(나프탈렌-1-일)티아졸,
    2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-메톡시카보닐-5-(나프탈렌-1-일)티아졸,
    2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-5-(나프탈렌-1-일)티아졸,
    2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-[N-(2-메톡시)에틸-N-메틸카바모일]-5-(나프탈렌-1-일)티아졸,
    2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-5-메톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)티아졸,
    2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-5-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)티아졸,
    2-{1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-5-메톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)티아졸, 또는
    2-{1-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-5-[N-(2-메톡시)에틸-N-메틸카바모일]-4-(나프탈렌-1-일)티아졸인 화합물
  4. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 비활성용매중에서 폐환시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나, (b) 화학식 2의 화합물의 아미드 그룹을 티오아미드로 변환시킨 후 비활성용매중에서 폐환시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나, (c) 하기 화학식 3의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 4a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나, (d) 하기 화학식 3의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 4b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하거나, (e) 하기 화학식 1d의 화합물을 염기 존재하에 가수분해시킨 후 용매중에서 커플링제의 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 3
    화학식 4a
    화학식 4b
    화학식 1c
    화학식 1d
    화학식 5
    화학식 1e
    상기 식에서
    A, B 및 C 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    C' 는 저급알콕시를 나타내며,
    C" 는 C 와 동일하나, 단 저급알콕시는 제외된다.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 따르는 화학식 1의 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
KR10-1998-0023697A 1998-06-23 1998-06-23 티아졸또는옥사졸구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 KR100388791B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS5933283A (ja) * 1982-08-19 1984-02-23 Fujimoto Seiyaku Kk イソチオウレア誘導体およびその製造法
WO1997036891A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merk & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
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