KR100388783B1 - 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제의중간체 - Google Patents

피롤구조를갖는파네실전이효소억제제의중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤구조를 포함하는 파네실 전이효소 억제제의 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
A, B, D 및 E 는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피롤 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제의 중간체
본 발명은 피롤구조를 포함하는 파네실 전이효소 억제제의 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
A 및 D는 수소, 페닐 또는 저급알킬을 나타내고,
B는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
E는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급일킬을 나타내며,
Y는 0. C=0. S, S=0. SO2를 나타낸다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21kDa의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소이다. 또한, 세포 내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자스위치로도 작용하는 것으로 알려져 있다(참조: Bourne,H.R., Sanders,D.A., McCormick, F.Nature1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras-4A 및 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61번 위치에 있는 아미노산은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로써 GTPase 활성에 영향을 미친다. 인체에서 암이 발생한 경우, 이 위치의 아미노산에 돌연변이가 관찰되는데, 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여 GTP 결합상태를 지속시킴으로써 비정상적인 성장신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Bos,J. L.,Cancer Res., 1989, 49, 4682).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3개AAX 펩타이드 절단효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 단백질 전이 후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이중 첫번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 네개의 펩타이드이며, 여기서 A1 및 A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 또는 세린등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황에테르 결합을 형성시키며, H-Ras와 N-Ras의 경우에는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착하게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로 부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, K-Ras-4B는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개의 라이신이 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합이 용이하게 되는 것으로 알려져있다. Ras 단백질이 세포막내에 잘 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성화에는 파네실화만으로도 충분한 것으로 알려져 있으므로 이 파네실화를 차단함으로써 돌연변이에 의한 Ras 발암성을 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(참조: Buss, J.E.et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되었으며, 또한 Ras에 의해 변형된 세포형질을개선하는 것으로 나타났다.
실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl.N.E.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9141(1994); Kohl, N.E.et al., Nature Medicine, 1, 792(1995)). 개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올(thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(참조: US Patent No. 5.141,851 호; Kohl,N.E.et al., Science260, 1934(1993); Grahamet al.,PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S.M.,J. Biol. Chem. 270, 26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 turn 모사구조로 활용한 변형체(James,G.L.et al., Science, 260, 1937, 1993), 펩타이드 구조에서 벗어나 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로한 저해제(참조: Bishop W.R.et al., J. Biol. Chem. 270, 30611, 1995)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이시키는 작용기전이 전자 친화적 치환반응 (Electrophilic Displacement)이므로 반응의 트랜지션 상태(transition state)에 양성부하를 요구함에 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(참조: Poulter, C.D.et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 8761, 1996).
그러나, 많은 경우의 인체암에서 K-Ras 활성화가 주요 원인으로 작용하며, 지금까지 개발된 대부분의 프레닐 전이효소 저해제들은 K-Ras를 활성화시킨다. 따라서. K-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해 정도가 H-Ras, N-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해에 비해 떨어지므로 K-Ras 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 저해제의 연구가 주목을 받고 있다.
이에 본 발명자들은 K-Ras 기질에 대한 효소활성 저해능 및 세포내 K-Ras 프레닐화 저해능을 평가할 수 있는 새로운 평가체계를 확립하여 이를 활용함으로써 K-Ras 뿐만 아니라 H-Ras, N-Ras 기질의 파네실화를 저해하는 신규한 화합물을 발명하였다(대한민국 특허원 제97-63858호, 제98-11359호, 제98-24423호 및 제 98-31512호 참조). 그리고, 이 과정에서 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물이 항암효과를 갖는 파네실 전이효소 억제제를 제조하는데 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는 신규화합물임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 항암제 화합물을 제조하는데 중간체로서 사용되는 화학식 1의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
A 및 D는 수소, 페닐 또는 저급알킬을 나타내고,
B는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
E는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
Y는 0. C=0, S. S=0, SO2를 나타낸다.
화학식 1와 화합물은 예를들어 하기 화학식 2의 파네실 전이효소 억제제 화합물을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다:
[화학식 2]
상기식에서
n1은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
A' 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 나타내며,
A, B, D 및 E 는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물에 대한 치환기 정의에서 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미한다.
화학식 2의 파네실 전이효소 억제제 화합물을 제조하는데 유용한 중간체로서 사용될 수 있는 상기 화학식 1의 화합물중에서도 바람직한 화합물은
A는 수소 또는 저급알킬을 나타내고,
D는 수소를 나타내며,
B는 나프틸을 나타내고,
E는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,
여기에서
R1및 R2는 메틸을 나타내며,
Y는 0, C=0, S, S=0, SO2를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 3의 화합물을 용매중에서 커플링제의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키거나: (b) 화학식 3의 화합물을 용매중에서 디메틸포름아미드(DMF) 존재하에 티오닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 제조한 후, 생성된 화학식 3a의 화합물을 용매중에서 화학식 4의 화합물과 반응시키거나; (c) 하기 화학식 1a의 화합물을 용매중에서 산화반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조함을 특징으로하여 수득할 수 있으며, 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 3a]
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기식에서
A, B, D 및 E는 앞에서 정의한 바와 같고,
Ya는 S 또는 S=0를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법 (a) 내지 (c)에서 용매로는 반응에 불활성인 용매중 어느 것이라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란 및 1,2-디클로로에탄 중에서 선택된 1 종 이상을 사용한다. 방법 (2)에서 커플링제로는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)등의 카르보디이미드류 중에서 선택된 1 종 이상을 1-하이드록시 벤조트리아졸과 혼합된 상태로 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물의 존재하에 반응시킨다. 또한, 방법 (c)에서 산화제로는 과량의 메타클로로퍼벤조산을 바람직하게 사용한다. 방법 (b)에서 디메틸포름아미드는 촉매량으로 사용한다.
그러나, 본 발명에 따른 방법에서 커플링제, 산화제, 용매, 촉매 등은 상기 언급된 것 이외에도 반응의 목적을 달성할 수 있는 범위내에서 적절하게 선택될 수 있으며, 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건도 특정의 반응물질에 따라 당업계에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 3의 화합물은 알데히드 화합물로부터 하기 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서
B는 앞에서 정의한 바와 같고,
TosMIC 는 토실메틸이소시아나이드를 나타낸다.
상기 반응식 1에서 TosMIC 대신에 저급알킬 또는 페닐이 치환된 TosMIC를 사용하여 A 및/또는 D가 저급알킬 또는 페닐인 화학식 3의 화합물을 제조할 수도 있다(참조: A.M.van Leusen, et al.,Tetrahedron Letter, 1975, 40, 3487).
반응이 완결된 후, 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예, 실시예 및 참고예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예, 실시예 및 참고예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 3-하이드록시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
1-1) 3-(나프탈렌-1-일)-아크릴산 에틸에스테르의 제조
트리에틸포스포노아세테이트 22.4g(0.10 몰)을 500mℓ의 아세토니트릴에 녹인 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,5-5)(DBU) 30.4g(2 몰)을 서서히 첨가하였다. 이 용액에 1-나프탈데히드 15.6g(0.10 몰)을 20mℓ의 테트라하이드로푸란에 녹여 서서히 가한 후 8시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 물로 2회 세척해준 다음, 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/에틸아세테이트(95/5, v/v)를 용출제로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 20.3g(0.090 몰, 수율 90%)을 수득하였다.
1-2) 3-에톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 1-1에서 수득한 3-(나프탈렌-1-일)-아크릴산 에틸에스테르 5g(18.9 밀리몰)과 토실메틸이소시아나이드 3.68g(18.9 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 100 mℓ에 녹였다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 2.55g(22.7 밀리몰)의 테트라하이드로 푸란(100mℓ) 용액을 천천히 첨가하고 30분간 환류하였다. 반응액에 물 100mℓ를 넣어 반응을 중지시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 추출하고 포화 소금물로 세척해준 후 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 에틸아세테이트/n-헥산(1/3, v/v) 혼합용액을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.85g(14.5 밀리몰, 수율 77%)을 수득하였다.
FAB 266 (M+H)
1-3) 3-하이드록시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 1-2에서 수득한 화합물 2.64g(10 밀리몰)을 50% 에탄올 50mℓ에 녹이고, 여기에 수산화칼륨 2.24g(40 밀리몰)을 가한 후 7시간동안 환류시켰다. 반응 액을 상온으로 냉각시킨 후 pH를 4-5로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 소듐설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 표제화합물 1.62g(6.8 밀리몰, 수율 68%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
FAB 236 (M+H)
실시예 1 : 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(1)의 합성
제조예 1-3에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹인 후, EDC 230mg(1.2 밀리몰), 트리에틸아민 101mg(1 밀리몰) 및 HOBT 162mg(1.7 밀리몰)을 가하고 0℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 하이드로클로라이드 124mg(1 밀리몰)을 넣고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 탄산칼륨 포화수용액 10mℓ를 가한 후 에틸아세테이트 20mℓ로 추출하고, 1N 염산수용액 10mℓ로 세척해주었다. 포화 소금물과 물로 세척해주고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 246mg(0.79 밀리몰, 수율 79%)을 수득하였다.
FAB 309 (M+H)
실시예 2: 3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(2)의 합성
방법 1)
제조예 1-3에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹이고 EDC 230mg(1.2 밀리몰)과 HOBT 162mg(1.7밀리몰)을 가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 모폴린 87mg(1 밀리몰)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응액중의 용매를 감압하에 제거하고 탄산칼륨 포화수용액 10mℓ를 넣은 후 에틸아세테이트로 추출하고 1N 염산수용액 10mℓ로 세척해주었다. 포화 소금물과 물로 세척하고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물 243mg(0.8 밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
방법 2)
제조예 1-3에서 수득한 화합물 500mg(2.11 밀리몰)을 디클로로메탄 15mℓ에 녹이고 티오닐클로라이드 0.307mℓ(4.21 밀리몰) 및 DMF 0.02mℓ를 가한 후 10분간 환류시켰다. 반응액을 감압증류하여 농축시킨 후, 남아있는 과량의 티오닐클로라이드를 제거하기 위해 벤젠을 넣고 다시 감압증류하였다. 잔류물에 디클로로메탄 20mℓ를 넣고 모폴린을 첨가하였다. 10분 후 반응액을 0.5N HCl로 세척해주고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 602mg(1.97 밀리몰, 수율 93%)을 수득하였다.
FAB 307 (M+H)
실시예 3 : 3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(3)의 합성
모폴린 대신에 4-메틸피페라진을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 2의 방법 2)에서와 동일한 방법에 따라 반응을 진행시켜 75% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H): 320
실시예 4 : 3-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸}카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4)의 합성
모폴린 대신에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 2의 방법 2)에서와 동일한 방법에 따라 반응을 진행시켜 82% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H) : 322
실시예 5 : 4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오모폴린-4-일)카보닐-1H-피롤(5)의 합성
제조예 1-3에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹이고 EDC 230mg(1.2 밀리몰)과 HOBT 162mg(1.7밀리몰)을 넣어준 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 티오모폴린 87mg(1 밀리몰)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응액중의 용매를 감압하에 제거하고 탄산칼륨 포화수용액 10mℓ를 넣은 후 에틸아세테이트로 추출하고, 1N 염산수용액 10mℓ로 세척해주었다. 포화 소금물과 물로 세척해주고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 243mg(0.8 밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
FAB 323 (M+H)
실시예 6: 3-(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(6)의 제조
실시예 5에서 수득한 화합물 323mg(1 밀리몰)을 디클로로메탄 5mℓ에 녹이고, 여기에 60% 3-클로로퍼벤조산(MCPBA) 430mg(1.5 밀리몰)을 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 3-클로로퍼벤조산을 제거하기 위하여 10% 소듐티오설파이트 3mℓ를 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 탄산칼륨 포화수용액 10mℓ를 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 소금물과 물로 세척해주고, 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물 264mg(0.75 밀리몰, 수율 75%)을 수득하였다.
FAB 355 (M+H)
실시예 7 : 3-[N-(2-메틸티오에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(7)의 합성
제조예 1-3에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹이고 EDC 230mg(1.2 밀리몰), 트리에틸아민 101mg(1 밀리몰) 및 HOBT 162mg(1.7 밀리몰)을 가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 N-(2-메틸티오에틸)-N-메틸아민 하이드로클로라이드 140mg(1 밀리몰)을 넣고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 탄산칼륨 포화수용액 10mℓ를 가한 후 에틸아세테이트20mℓ로 추출하고, 1N 염산수용액 10mℓ로 세척해주었다. 포화 소금물과 물로 세척해주고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 243mg(0.75 밀리몰, 수율 75%)을 수득하였다.
FAB 325 (M+H)
제조예 2: 3-하이드록시카보닐-5-메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
2-1) 3-에톡시카보닐-5-메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 1-1에서 수득한 3-(나프탈렌-1-일)-아크릴산 에틸에스테르 5g(18.9 밀리몰)과 문헌(참조: A.M. van Leusen, et al.,Tetrahedron Letter, 1975, 40, 3487) 공지된 α-메틸토실메틸이소시아나이드 3.95g(18.9 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 100mℓ에 녹였다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 2.55g(22.7 밀리몰)의 테트라하이드로푸란(100mℓ) 용액을 천천히 첨가하고 30분간 환류하였다. 반응액에 물 100mℓ를 넣어 반응을 중지시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고 포화 소금물로 세척해준 후 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸아세테이트/n-헥산(1/3, v/v) 혼합용액을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.50g(12.5 밀리몰 수율 66%)을 수득하였다.
2-2) 3-하이드록시카보닐-5-메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 2-1에서 수득한 화합물 2.80g(10 밀리몰)을 50% 에탄올 50mℓ에 녹이고, 여기에 수산화칼륨 2.24g(40 밀리몰)을 가한 후 7시간동안 환류시켰다. 반응 액을 상온으로 냉각시킨 후 pH를 4-5로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 소듐설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 표제화합물 2.02g(8.1 밀리몰, 수율 81%)을 수득하였다.
실시예 8 : 5-메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(8)의 합성
제조예 2-2에서 수득한 화합물 248mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹이고 EDC 230mg(1.2 밀리몰)과 HOBT 162mg(1.7밀리몰)을 가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 모폴린 87mg(1 밀리몰)을 넣고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 탄산칼륨 포화수용액 10mℓ를 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고, 1N 염산수용액 10mℓ로 세척해주었다. 포화 소금물과 물로 세척해 주고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 224mg(0.7 밀리몰, 수율 70%)을 수득하였다.
FAB 321 (M+H)
참고예 1 : 1-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
실시예 2에서 수득한 화합물 62mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 5-클로로메틸-1-(4-메틸벤질)이미다졸 하이드로클로라이드 57mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10mℓ를 첨가하고 에틸아세테이트 10mℓ로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 80mg(수율 81%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 491, C31H30N402
참고예 2 : 1-[1-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
실시예 3에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2mℓ에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 5-클로로메틸-1-(2-플루오로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드 51mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후물 10mℓ를 첨가하고 에틸아세테이트 10mℓ로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 79mg(수율 77%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 508, C31H30N50F
상기 참고예에 의거하여 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 파네실 전이효소 억제제와 같이 항암제로서 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제조하는데 중간체로서 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    상기 식에서
    A 및 D는 수소, 페및 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고,
    B는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
    E는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며,
    Y는 0, C=0, S, S=0, SO2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고,
    D는 수소를 나타내며,
    B는 나프틸을 나타내고,
    E는 하기 구조식의 그룹 중 선택된 어느 하나를 나타내며,
    여기에서
    R1및 R2는 메틸을 나타내고,
    Y는 0, C=0, S, S=0, SO2를 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(1),
    3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(2),
    3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(3),
    3-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸}카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4),
    4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오모폴린-4-일)카보닐-1H-피롤(5),
    3-(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(6),
    3-[N-(2-메틸티오에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(7) 또는
    5-메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(8)인 화합물.
  4. (a) 하기 화학식 3의 화합물을 용매중에서 커플링제의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키거나; (b) 화학식 3의 화합물을 용매중에서 디메틸포름아미드(DMF) 존재하에 티오닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 제조한 후, 생성된 화학식 3a의 화합물을 용매중에서 화학식 4의 화합물과 반응시키거나; (c) 하기 화학식 1a의 화합물을 용매중에서 산화반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    EH
    화학식 3a
    화학식 1a
    화학식 1b
    상기 식에서
    A, B, D 및 E는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Ya는 S 또는 S=0를 나타낸다.
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