KR100388792B1 - 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피페리딘 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정에서 유용하게 사용되는 중간체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
A, E 및 G 는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

피페리딘 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
본 발명은 피페리딘 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기식 에서
A는 수소 또는를 나타내고, 여기에서 B는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내며, D는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고:
치환체 D 에 대한 설명에서 m 은 0 내지 3의 정수를 나타내며, n 은 1 내지 3의 정수를 나타내고, X 는 수소, 페닐, 페녹시, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 벤질 또는 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬에 의해 치환된 저급알킬, 또는 5 내지 6원환 헤테로사이클릭 방향족을 나타내고,
E는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
G 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 Z 는 0, S, SO2를 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 지금까지 알려진 파네실 전이효소 억제제와는 상이한 구조를 갖고 있을 뿐아니라 티올기도 전혀 포함하고 있지 않다.
본 발명에는 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정에서 유용하게 사용되는 중간체도 포함되어 있다. 따라서, 그 제조 방법 및 중간체도 본 발명의 대상이다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역활을 하는 21 kda의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소로서 세포내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자스위치로 작용하는 것으로 알려져있다(참조: Bourne, H.R., Sanders, D.A., McCormick, F.,Nature1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras-4A 및 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61번 위치에 있는 아미노산들은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로써 GTPase 효소 활성을 저해한다. 인체에서 암이 발생한 경우, 이 위치의 아미노산에돌연변이가 관찰되는데, 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여 GTP 결합상태를 지속시킴으로써 비정상적인 성장신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Bos, J. L.,Cancer Res., 1989, 49, 4682).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3개 AAX 펩타이드 절단 효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한, 단백질 전이 후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이중 첫번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 아미노산 네개의 펩타이드이며, 여기서 A1 및 A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 또는 세린 등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 항에테르 결합을 형성시키며, H-Ras와 N-Ras의 경우에는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착되게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, K-Ras-4B는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개의 라이신이 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합이 용이하게 되는 것으로 알려져 있다. Ras 단백질이 세포막내에 최적으로 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성화에는 파네실화만으로도 충분한 것으로 알려져 있으므로 이 파네실화를 차단함으로써 돌연변이에 의한 Ras 발암성을 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(참조: Buss, J.E. et al.,Chemistry & Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을 때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되었으며, 또한 Ras에 의해 변형된 세포형질을 개선하는 것으로 나타났다.
실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl, N.E.et al,Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9141, 1994, Kohl, N.E.et al,Nature Medicine, 1, 792, 1995). 개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올(thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(참조: US Patent No. 5,141,851 호; Kohl, N. E.et al, Science, 260, 1934, 1993; Grahamet al., PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S. M.,J. Biol. Chem. 270, 26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 turn 모사구조로 활용한 변형체(참조: James, G. L.et al., Science, 260, 1937,1993), 펩타이드 구조에서 벗어나 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로한 저해제(참조: Bishop W. R.et al.,J. Biol. Chem. 270, 30611, 1995)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이시키는 작용기전이 전자 친화적 치환반응(Electrophilic Displacement)이므로 반응의 트랜지션 상태(transition state)에 양성부하를 요구함에 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(참조: Poulter, C. D.et al.,J. Am. Chem. Soc. 118, 8761, 1996).
그러나, 많은 경우의 인체 암에서 K-Ras 활성화가 주요 원인으로 작용하며, 지금까지 개발된 대부분의 프레닐 전이효소 저해제들은 K-Ras를 활성화시킨다. 따라서, K-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해 정도가 H-Ras, N-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해에 비해 떨어지므로 K-Ras 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 저해제의 연구가 주목을 받고 있다.
이에 본 발명자들은 K-Ras 기질에 대한 효소활성 저해능 및 세포내 K-Ras 프레닐화 저해능을 평가할 수 있는 새로운 평가체계를 확립하여 이를 활용함으로써, K-Ras 뿐만 아니라 H-Ras, N-Ras 기질의 파네실화를 저해하는 신규한 화합물을 합성하고 그 저해능을 평가하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합되어 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 우수한 항암효과를 갖는 화학식 1의 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정에서 유용하게 사용되는 신규한 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 피페리딘 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다 :
화학식 1
상기 식 에서
A는 수소 또는를 나타내고, 여기에서 B는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내며, D는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고:
치환체 D 에 대한 설명에서 m 은 0 내지 3의 정수를 나타내며, n 은 1 내지 3의 정수를 나타내고, X 는 수소, 페닐, 페녹시, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 벤질 또는 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬에 의해 치환된 저급알킬, 또는 5 내지 6원환 헤테로사이클릭 방향족을 나타내고,
E는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
G 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 Z 는 O, S, SO2를 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물에 대한 치환기 정의에서 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 금속 부가염, 예를들면 리톤염이 포함된다. 또한 본 발명에는 화학식 1 의 화합물의 알콜레이트와 같은 용해화물 및 수화물도 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 치환체의 종류에 따라 비대칭탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체 이성체로서 존재할수 있으며, 이들 모든 이성체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
우수한 항암효과를 나타내는 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
A는 수소 또는를 나타내고, 여기에서 B는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내며, D 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고:
치환체 D 에 대한 설명에서 m 은 0 또는 1의 정수를 나타내며, n 은 1 또는 2의 정수를 나타내고, X 는 수소를 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내고,
E 는 나프틸을 나타내며,
G 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1a 내지 1f에 나타낸 바와 같다.
[표 1a]
[표 Ib]
[표 Ic]
[표 Id]
[표 1e]
[표 1f]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 2a의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨 후 탈보호기화하여 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 1a의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나, (c) 화학식 1a의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득함을 특징으로하여 제조할 수 있으며, 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정된 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
[화학식 2a]
[화학식 3]
[화학식 1a]
[화학식 4]
[화학식 1b]
[화학식 5]
[화학식 1c]
상기식에서
A, E 및 G 는 앞에서 정의한 바와 같고,
A' 는 저급알킬, 벤질 또는 C3-C6사이클로알킬을 나타내며,
W 는 수소, 하이드록시 또는 반응성 이탈기, 바람직하게는 할로겐을 나타내고,
Cbz 는 벤질옥시카보닐을 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법 (a) 내지 (c) 에서용매로는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 방법 (a)에서 염기로는 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다. 또한, 방법 (a)에서 피페리딘환의 1번에 위치한 벤질옥시카보닐기의 탈보호기화 반응은 통상의 반응조건을 적응하여 수행할 수 있으나, 바람직하게는 알콜 용매중에서 수소대기하에 Pd(OH)2/C 또는 Pd/C를 사용하여 수행한다.
방법 (b)에서는 방법 (a)에서 생성된 화학식 1a의 화합물을 상기 언급된 용매중에서 임의로 3차아민 염기 존재하에 화학식 4의 화합물과 커플링시켜 화학식 1b의 화합물을 수득한다. 화학식 4의 화합물에서 W가 하이드록시인 경우 반응은 바람직하게는 커플링제의 존재하에 수행되는데, 이때 커플링제로는 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카르보이미드류를 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 혼합된 상태로 사용할 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물 중에서 B 가 C=O 이고 D 가 저급알킬, 벤질 또는 C3-C6사이클로알킬에 의해 치환된 아미노인 화합물(화학식 1c의 화합물)은 방법 (a)에서 수득된 화학식 1a의 화합물을 화학식 5의 이소시아네이트 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 방법 (a)에서 출발물질로 사용된 화합물 2a의 화합물을포함하는 하기 화학식 2의 화합물은 그 자체로 신규한 화합물로서 본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
[화학식 2]
상기식에서 Y 는 하이드록시 또는 클로로를 나타낸다.
신규한 중간체인 화학식 2의 화합물은 (a) 하기 화학식 6의 화합물을 유기용매중에서 질산 존재하에 탈황화시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 2b의 화합물을 티오닐클로라이드(SOCl2)와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 수득함을 특징으로하여 제조할 수 있다.
[화학식 6]
[화학식 2b]
화학식 2a
화학식 6의 화합물을 탈황화시키기 위하여 본 발명에서는 10% 질산을 사용하였는데, 이때 벌키(bulky)한 벤질옥시카보닐피페리딘 그룹의 용해도 문제로 인하여 소량의 유기용매를 반응액중에 첨가하여야 한다. 유기용매로는 에틸아세테이트 또는 테트라하이드로푸란 등을 사용할 수 있다. 그러나, 탈황화반응조건으로서 공지된 다른 방법을 사용하여서도 화학식 6의 화합물로부터 화학식 2b의 화합물을 제조하는 것은 가능하다. 또한, 제조된 화학식 2b의 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시키면 효과적으로 화학식 2a의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용된 상기 화학식 6의 화합물은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 4-(아미노메틸)피페리딘으로부터 보호기화, 벤질옥시카보닐화, 탈보호기화 반응을 거쳐 아민을 제조한 후, 이를 디하이드록시아세톤과 반응시켜 제조할 수 있으며, 구체적인 반응조건에 대해서는 유사한 반응에 대해 기술하고 있는 문헌(참조:J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990)을 참고할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 CbzCl 은 벤질클로로포르메이트를 의미하며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는데 반응물질로 사용된 화학식 3의 화합물은 1-나프탈데히드 또는 1-나프토산으로부터 하기 반응식 2에 도시한 방법에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서
TosMIC는 토실메틸이소시아나이드를 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
상기 반응식 2의 첫번째 및 두번째 단계에서 사용가능한 용매로는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있고, 염기로는 포타슘 t-부톡사이드, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU), 수산화칼륨 및 수산화나트륨 중에서 선택된 1 종 이상을 들 수 있다.
본 반응에서 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식 1 의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 파네실 전이효소에 대한 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 화학식 1 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 10 mg 내지 1g의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르의 합성
1-1) 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
4-아미노메틸 피페리딘 22.2g(0.2 몰)을 톨루엔 250㎖에 녹인 후, 벤즈알데히드 21.2g(0.2 몰)을 가하였다. 반응물을 딘스탁하에서 3시간동안 환류시킨다음, 반응물의 온도를 0℃로 낮추고 교반하면서 벤질클로로포메이트 34.2g(0.2 몰)을 적가하였다. 반응물을 3시간동안 교반하고 상온에서 1N 황산수소칼륨 수용액 220㎖를가하였다. 디에틸에테르 200㎖를 사용하여 반응물을 3회 추출한 후, 수용액층을 수산화나트륨으로 염기화하였다. 수용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 처리하고, 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출하고, 용액을 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압증류하여 표제화합물 38g(수율 91%, 분자량 248)을 수득하였다.
FAB 249 (M+H)
1-2) 4-(5-하이드록시메틸-2-머캅토-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
제조예 1-1)에서 수득한 화합물 24.8g(0.1 몰)을 아세트산 6.0g(0.1 몰)과 함께 n-부탄올 50㎖에 녹인 후, 이를 포타슘티오시아네이트 12.6g(0.13 몰), 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 15.2g(0.1 몰) 및 아세트산 10.0g(0.17 몰)이 n-부탄올 50㎖에 녹아있는 용액에 가하고 48시간동안 교반하였다. 교반 후 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트 200㎖를 첨가한 다음 물 100㎖로 3회 세척하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압증류하에 용매를 제거한 후 표제화합물 27g(75 밀리몰, 수율 75%, 분자량 361)을 수득하였다.
FAB 362 (M+H)
1-3) 4-(5-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
제조예 1-2)에서 수득한 화합물 18.05g(50 밀리몰)을 10% 질산 100㎖와 에틸아세테이트 10㎖의 혼합용액에 가한 후 반응물을 차가운 얼음물로 냉각시키고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 4N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기화한 후 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 추출유기용액을 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압증류하여 표제화합물 12.3g(38 밀리몰, 수율 75%, 분자량 329)를 수득하였다.
FAB 330 (M+H)
1-4) 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
제조예 1-3)에서 수득한 화합물 9.9g(30 밀리몰)을 클로로포름 50㎖에 녹인 후 티오닐클로라이드 7.1g(60 밀리몰)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응액을 2시간 교반하고 용매를 감압증류하에 제거한 후, 잔존하는 하이드로클로라이드를 제거하여 표제화합물의 하이드로클로라이드염 9.9g(수율 95 %, 분자량 347.5)을 수득하였다.
FAB 349 (M+H)
제조예 2 : 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
2-1) 3-(나프탈렌-1-일)-아크릴산 에틸에스테르의 제조
트리에틸포스포노아세테이트 22.4g(0.10 몰)을 테트라하이드로푸란 500㎖에 녹인 후 포타슘 t-부톡사이드 12.4g(1.1 몰)을 서서히 첨가하였다. 이 용액에 1-나프탈데히드 15.6g(0.10 몰)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 녹여 서서히 가한 후 8시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거한다음 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 물로 2회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 20.3g(0.090 몰, 수율 90%)을 수득하였다.
FAB 227 (M+H)
2-2) 3-(에톡시카보닐)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 2-1)에서 수득한 3-(나프탈렌-1-일)-아크릴산 에틸에스테르 5g(18.9 밀리몰)과 토실메틸이소시아나이드 3.68g(18.9 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 100 ㎖에 용해시켰다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 2.55g(22.7 밀리몰)의 테트라하이드로푸란 100㎖ 용액을 천천히 첨가하고 30분간 환류시켰다. 반응액에 물 100㎖를 가하여 반응을 중지시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 반응액을 디에틸에테르로 추출하고 소금물로 세척해준 다음 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)를 실시하여 표제화합물 3.85g(14.5 밀리몰, 수율 77%)을 수득하였다.
FAB 266 (M+H)
2-3) 3-하이드록시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 2-2)에서 수득한 화합물 2.64g(10 밀리몰)을 50% 에탄올 50㎖에 녹이고 수산화칼륨 2.24g(40 밀리몰)을 가한 후 7시간동안 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 pH를 4-5로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 소듐설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한 후 표제화합물 1.62g(8.1 밀리몰, 수율 81%)을 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
FAB 236 (M+H)
2-4) 3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 2-3)에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 EDC 230mg(1.2 밀리몰) 및 HOBT 162mg(1.7 밀리몰)을 첨가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 모폴린 87mg(1 밀리몰)을 가하고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 포화 탄산칼륨 수용액 10㎖를 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 1N 염산 수용액 10㎖로 세척해주었다. 소금물과 물로 세척하고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물 243mg(0.8 밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
FAB 307 (M+H)
2-5) 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
제조예 2-3)에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 EDC 230mg(1.2 밀리몰), 트리에틸아민 101mg(1 밀리몰) 및 HOBT 162mg(1.7 밀리몰)을 가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 하이드로클로라이드 124mg(1 밀리몰)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 포화 탄산칼륨 수용액 10㎖를 가하고, 에틸아세데이트 20㎖로 추출한다음, 1N 염산 수용액 10㎖로 세척해주었다. 소금물과 물로 세척하고 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물 246mg(0.8 밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
FAB 309 (M+H)
제조예 3: 4-하이드록시메틸-2-(2-프로필)티아졸의 합성
3-1) 2-메틸프로피온티오아미드의 제조
이소부티로니트릴 3.0g(43 밀리몰)을 황화수소 가스가 포화된 피리딘 30㎖와 트리에틸아민 9㎖의 혼합 용매에 녹이고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖에 녹인 후 0.5N HCl과 물로 세척해주었다. 무수 마그네슘설페이트로 유기층을 건조시키고 농축한 후 칼럼크로마토그라피(용리제: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/1, v/v)를 실시하여 표제화합물 3.1g(30 밀리몰)을 70% 수율로 수득하였다.
3-2) 4-에톡시카보닐-2-(2-프로필)티아졸의 제조
제조예 3-1)에서 수득한 화합물 3.0g(29 밀리몰)과 에틸 브로모피루베이트5.6g(29 밀리몰)을 에탄올 50㎖에 녹이고 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 칼럼 크로마토그라피(용리제: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)를 실시하여 표제화합물 4.5g(23 밀리몰)을 79% 수율로 수득하였다.
3-3) 4-하이드록시메틸-2-(2-프로필)티아졸의 제조
리튬알루미늄하이드리드 95mg(2.5 밀리몰)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 3㎖에 가하고 제조예 3-2)에서 수득한 화합물 500mg(2.51 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 10 분간 교반한 후 물 10㎖를 조심스럽게 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그라피(용리제: 에틸 아세테이트/n-헥산=7/3, v/v)를 실시하여 표제화합물 220mg(1.40 밀리몰)을 56% 수율로 수득하였다.
제조예 4: 2-(2-프로필)티아졸-4-카르복실산의 합성
제조예 3-2)에서 수득한 화합물 200mg(1.00 밀리몰)을 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합용매(1.0㎖/0.6㎖/0.3㎖)에 녹이고 수산화리튬 63mg(1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 상온에서 1 시간 교반한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 가하고 묽은 염산용액으로 pH 를 6 정도로 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농측하여 표제화합물130mg(1.40 밀리몰)을 76% 수율로 수득하였다. 이 화합물은 더 이상의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1 : 1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(1)의 합성
제조예 2-4)에서 수득한 화합물 612mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 1-4)에서 수득한 화합물 765mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 930mg(수율 75 %)을 수득하였다.
FAB (M+H) 618
실시예 2: 3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(2)의 합성
실시예 1에서 수득한 화합물 227mg(0.36 밀리몰)을 메탄올 5㎖에 녹인 후 팔라듐하이드록사이드 카본 20mg을 가하고 수소 1기압하에 2시간동안 반응시켰다. 반응물을 여과하고 용매를 제거한 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 암모니아수/메탄올=15/85, v/v)를 수행하여 표제화합물 120mg(0.26 밀리몰, 수율 74%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 484
실시예 3 : 1-[1-(1-아세틸피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(3)의 합성
실시예 2에서 수득한 화합물 30mg(62 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 가하고 여기에 아세틸클로라이드 5.4mg(6.9 마이크로몰)을 주사기로 첨가하였다. 2 시간동안 반응시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=80/20, v/v)를 수행하여 표제화합물 26mg(5.3 마이크로몰, 수율 85%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 526
실시예 4 : 1-[1-(1-메틸설포닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4)의 합성
실시예 2에서 수득한 화합물 30mg(62 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 가하고 메틸설포닐클로라이드 7.8mg(6.9 마이크로몰)을 주사기로 첨가하였다. 2시간동안 반응시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)을 수행하여 표제화합물 25mg(4.6 마이크로몰, 수율 85%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 562
실시예 5 : 1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(5)의 합성
제조예 2-5)에서 수득한 화합물 616mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 1-4)에서 수득한 화합물 765mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 물 10㎖를 가한 다음 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 수행하여 표제화합물 930mg(수율 75 %)을 수득하였다.
FAB (M+H) 621
실시예 6 : 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(6)의 합성
실시예 5에서 수득한 화합물 227mg(0.36 밀리몰)을 메탄을 5㎖에 녹인 후 팔라듐하이드록사이드 카본 20mg을 가하고 수소 1 기압하에 2시간동안 반응시켰다. 반응물을 여과한 후 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 암모니아수/메탄올=15/85, v/v)를 수행하여 표제화합물 128mg(0.26 밀리몰, 수율 74%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 486
실시예 7: 1-[1-(1-아세틸-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(7)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 30mg(62 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 가하고 아세틸클로라이드 5.4mg(6.9 마이크로몰)을 주사기로 첨가하였다. 2시간동안 반응시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=80/20, v/v)를 수행하여 표제화합물 27.8mg(5.3 마이크로몰, 수율 85%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 529
실시예 8: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-[1-(1-메틸설포닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(8)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 30mg(62 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 가하고 메틸설포닐클로라이드 7.8mg(6.9 마이크로몰)을 주사기로 첨가하였다. 2시간 동안 반응시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 수행하여 표제화합물 26mg(4.6 마이크로몰, 수율 85%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 645
실시예 9: 1-{1-[1-(N-벤질카바모일)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(9)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(128 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 벤질이소시아네이트 20.5mg(153 마이크로몰)을 가한 다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5,v/v)를 수행하여 표제화합물 62mg(수율 78%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 619
실시예 10: 1-{1-[1-(N-부틸카바모일)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(10)의합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(128 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 부틸이소시아네이트 15mg(153 마이크로몰)을 가한다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 61mg(수율 85%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 585
실시예 11: 1-{1-[1-(N-사이클로헥실카바모일)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(11)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(128 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 사이클로헥실이소시아네이트 19mg(153 마이크로몰)을 가한다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올= 95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 49mg(수율 65%)를 수득하였다.
FAB (M+H) 611
실시예 12: 1-[1-(1-헵타노일-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(12)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(107 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 헵타노일클로라이드 19mg(128 마이크로몰)을 가한다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 31mg(수율 49%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 598
실시예 13: 1-{1-[1-(4-메톡시벤질카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(13)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(107 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 4-메톡시페닐아세틸클로라이드 23mg(128 마이크로몰)을 가한다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 50mg(수율 74%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 634
실시예 14: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(1-페녹시아세틸-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(14)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(107 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 페녹시아세틸클로라이드 23mg(128 마이크로몰)을 가한다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 50mg(수율 74%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 621
실시예 15: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(2-페닐에틸카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(15)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(107 마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 3-페닐프로피오닐클로라이드 22mg(128 마이크로몰)을 가한다음 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버린 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로 메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 49mg(수율 73%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 619
실시예 16: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(4-비페닐아세틸)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(16)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 62mg(107 마이크로몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹인 후, 여기에 4-비페닐아세트산 27mg(128 마이크로몰), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 14mg(128 밀리몰) 및 N-하이드록시 벤조트리아졸 17mg(128 밀리몰)을 가하여 3시간동안 반응시켰다. 용매를 날려버리고 에틸아세테이트 10㎖를 가한 다음, 물 10㎖로 2회 세척하고 6N 탄산수소나트륨 수용액 10㎖로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물 49mg(수율70%)을 수득하였다.
FAB (M+H) 680
실시예 17: 1-[1-(1-메톡시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(17)의 합성
아세틸클로라이드 대신에 메톡시카보닐클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 7에서와 동일하게 수행하여 표제화합물을 85% 수율로 수득하였다.
FAB (M+H) 544
실시예 18: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(18)의 합성
아세틸클로라이드 대신에 프로피오닐클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 7에서와 동일하게 수행하여 표제화합물을 82% 수율로 수득하였다.
FAB (M+H) 542
실시예 19: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(나프탈렌-1-일메틸옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(19)의 합성
1-나프탈렌메탄올 1.19g(7.52 밀리몰)을 톨루엔 15㎖에 녹이고 포타슘카보네이트 1.04g(7.53 밀리몰)을 가하였다. 0℃에서 포스겐 용액 3.89㎖(1.93M 톨루엔 용액)를 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 고체를 제거한 후 실시예 6에서 수득한 화합물 0.108g(0.222 밀리몰)과 트리에틸아민 0.046㎖(0.33 밀리몰)을 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 10㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 65mg(0.097 밀리몰)을 44% 수율로 수득하였다.
FAB (M+1) 670
실시예 20 내지 26
실시예 19에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 2a 내지 2b에 물성데이타를 나타낸 화합물들을 각각 제조하였다.
[표 2a]
[표 2b]
실시예 27: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(나프탈렌-2-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(27)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 100mg(0.206 밀리몰)과 2-나프토산 39mg(0.22 밀리몰)을 디메틸포름아미드 1㎖에 용해시키고, 여기에 EDC 59mg(0.31 밀리몰) 및 HOBT 42mg(0.31 밀리몰)을 가한 다음 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 83mg(0.13 밀리몰)을 63% 수율로 수득하였다.
FAB (M+1) 640
실시예 28 내지 29
실시예 27에서 2-나프토산 대신에 각각 트랜스신남산 및 2-(2-프로필)티아졸-4-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27과 동일한 방법을 사용하여 하기 표 3의 물성데이타를 나타낸 화합물들을 각각 제조하였다.
[표 3]
실시예 30: 1-{1-[1-(N-벤질-N-메틸카바모일)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(30)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 100mg(0.206 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 N-벤질-N-메틸아민 27mg(0.23 밀리몰)을 가한 다음, 0℃ 에서 포스겐 용액 0.16㎖(1.93M 톨루엔 용액)을 적가하였다. 상온에서 1 시간동안 교반한 후 물 1㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=93/7. v/v)를 실시하여 표제화합물 81mg(0.128 밀리몰)을 62% 수율로 수득하였다.
FAB (M+1) 633
실시예 31: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(31)의 합성
N-벤질-N-메틸아민 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 32: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(32)의 합성
N-벤질-N-메틸아민 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 33: 1-{1-[1-(4-비페닐메틸)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(33)의 합성
실시예 6에서 수득한 화합물 100mg(0.206 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 3㎖에 녹이고 여기에 4-페닐벤즈알데히드 45mg(0.24 밀리몰)과 소듐트리아세톡시보로하이드리드 52mg(0.24 밀리몰)을 가한 다음 상온에서 10 시간동안 교반하였다. 반응액에 메탄올-1N HCl 1㎖를 가하고 30분간 교반한 후 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=93/7, v/v)를 실시하여 표제화합물 100mg (0.154 밀리몰)을 75% 수율로 수득하였다.
실시예 34: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(4-페녹시벤질)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(34)의 합성
4-페닐벤즈알데히드 대신에 4-페녹시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 33에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다.
상기 실시예 31 내지 34에서 수득한 화합물들의 물성데이타는 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
실시예 35: 1-[1-(1-이소부톡시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(35)의 합성
아세틸클로라이드 대신에 이소부틸클로로포르메이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 수율로수득하였다.
FAB (M+1) 586
실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노 등의 방법(참조: Pomplianoet al., Biochemistry 31, 3800, 1992)의 개선된 방법을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, 기질로는 H-Ras(H-Ras-CVLS)와 K-Ras의 카복시말단에 존재하는 다염기성 라이신 도메인을 치환시킨 H-Ras와의 결합단백질(참조: 대한민국 특허출원 제 97-14409 호)을 기보고된 방법(참조:Chunget al.,Bichimica et Biophysica Acta1129, 278, 1992)에 따라 정제하여 사용하였다.
효소 반응은 염화칼륨 25mM, 염화마그네슘 25mM, 디티티(DTT) 10mM 및 염화 아연 50μM을 함유하는 50㎕의 50mM 소듐히피스 완충용액중에서 수행하였으며, Ras 기질 단백질 1.5μM, 트리튬-파네실 피로 포스페이트 0.15μM 및 파네실 전이효소 4.5nM이 사용되었다. 파네실 전이효소를 첨가하고 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1M 염산을 함유한 에탄올 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터의 방사능을 LKB 베타 카운터를 사용하여 측정하였다. 효소의 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가관계를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시험화합물이 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실량에 대해 시험화합물 존재하에 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시험화합물의 IC50으로 결정하였다. 시험화합물의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는 샤버 등의 방법(참조: Schaberet al.J. Biol. Chem., 265, 14701, 1990)을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사한 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이적 기질인 제라닐제라닐 피로 포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다. 실험결과는 하기 표 5a 내지 5b에 나타내었다.
실험예 2: 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주 및 K-Ras 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환된 H-Ras 결합 단백질로 형질전환된 Rat2 세포주(참조: 대한민국 특허출원 제97-14409 호)를 사용하였으며, 실험은 드크루 등의 방법(참조: Declue J. E.et al., Cancer Research, 51, 712, 1991)을 변형시켜 다음과 같이 수행하였다.
형질전환된 Rat2 섬유아세포(fibroblast) 세포주를 60mm 세포배양 디쉬에 디쉬당 3x105세포의 밀도로 분주하여 37℃ 세포배양기에서 48시간동안 배양함으로써 50%이상의 밀도로 성장시킨 후 시험화합물로 처리하였다. 이때 시험화합물의 용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 대조군과 시험군 모두 디메틸설폭사이드 농도를 1%로 사용하였다. 시험화합물로 처리한 지 4시간이 경과한 후에 배지 1㎖당 150μCi의 방사성동위원소[35S]로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20시간 동안 배양한 후 생리적 식염수로 세포를 세척하였다. 냉각된 세포 용해 완충용액(염화마그네슘 5mM, 디티티 1mM, NP40 1%, EDTA 1mM, PMSF 1mM. 루펩틴 2μM, 펩스타틴에이 2μM 및 안티페인 2μM을 포함하는 소듐히피스 완충용액 50mM) 1㎖를 가하여 세포를 용해시킨 후, 세포가 용해되어있는 상등액을 고속원심분리(12,000g x 5분)에 의해 수득하였다. 상등액의 방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역침전 반응시 정량적 결과를 얻을 수 있도록 표준화하였다. 그 후, 반응액에 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론항체, Y13-259(참조: Furth, M.E.et al., J. Virol., 43, 294, 1982)를 가하고 4℃에서 15시간동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 Protein A-아가로즈 현탁액을 가하여 1시간동안 4℃에서 반응시킨 후 면역반응 침전물로부터 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액(염화나트륨 50mM, 소듐 디옥시콜레이트 0.5%, NP40 0.5% 및SDS 0.1%를 포함하는 트리스 클로라이드 50mM 완충용액)으로 세척하였다. 전기영동 방법을 사용하여 침전물을 분석하기 위해, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 가하여 끓인 후 13.5%의 SDS 폴리아크릴아마이드 겔을 사용하여 전기 영동을 수행하였다. 전기영동후 겔을 고정시키고 건조시킨 후 X-ray 필름에 감광시켜 현상인화하였다. 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능은 Ras 단백질의 파네실이 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 파네실 결합이 50% 저해된 시험화합물의 농도(IC50)로 나타내었다. 하기 표 5a 내지 5b에는 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다. 여기서 IC50은 실험예 1을 수행한 결과 얻어진 데이터이고 CIC50은 실험예 2를 수행한 결과 얻어진 데이터이다.
[표 5a]
[표 5b]

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 수소 또는를 나타내고, 여기에서 B는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내며, D는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고:
    치환체 D에 대한 설명에서 m은 0 내지 3의 정수를 나타내며, n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, X는 수소, 페닐, 페녹시, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로겐, 니트로, 벤질 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 5 내지 6원환 헤테로사이클릭 방향족을 나타내고,
    E 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
    G는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서 Z 는 O, S, SO2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 수소 또는를 나타내고, 여기에서 B는 CH2, C=O 또는 SO2를 타내며, D는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고:
    치환체 D에 대한 설명에서 m은 0 또는 1의 정수를 나타내며, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, X는 수소를 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고,
    E 는 나프틸을 나타내며,
    G 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    1-[1-(1-벤진옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(1),
    3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(2),
    1-[1-(1-아세틸피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(3),
    1-[1-(1-메틸설포닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4),
    1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(5),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(6),
    1-[1-(1-아세틸-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(7),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-[1-(1-메틸설포닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(8),
    1-{1-[1-(N-벤질카바모일)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(9),
    1-{1-[1-(N-부틸카바모일)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(10),
    1-{1-[1-(N-사이클로헥실카바모일)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(11),
    1-[1-(1-헵타노일-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(12),
    1-{1-[1-(4-메톡시벤질카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(13),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(1-페녹시아세틸-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(14),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(2-페닐에틸카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(15),
    1-{1-[1-(4-비페닐아세틸)-피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(16),
    1-[1-(1-메톡시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(17),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-[1-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1H-피롤(18),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(나프탈렌-1-일메틸옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(19),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(나프탈렌-1-일메틸옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(20),
    1-{1-[1-(3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(21),
    1-{1-[1-(3-메틸-2-부텐-1-일옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(22),
    1-{1-[1-(3-메틸부탄-1-일옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(23),
    1-{1-[1-(4-플루오로벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(24),
    1-{1-[1-(4-신나밀옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(25),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-{1-[2-(2-프로필-티아졸-4-일메틸옥시카보닐]피페리딘-4-일메틸}-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(26),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(나프탈렌-2-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(27),
    1-[1-(1-신마모일피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(28),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-{1-[2-(2-프로필)티아졸-4-일카보닐]피페리딘-4-일메틸}-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(29),
    1-{1-[1-(N-벤질-N-메틸카바모일)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(30),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(31),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(32),
    1-{1-[1-(4-비페닐메틸)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(33),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-{1-[1-(4-페녹시벤질)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-일메틸}-1H-피롤(34), 또는
    1-[1-(1-이소부톡시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(35)인 화합물.
  4. (a) 하기 화학식 2a의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨 후 탈보호기화하여 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 1a의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나, (c) 화학식 1a의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2a
    화학식 3
    화학식 1a
    화학식 4
    화학식 1b
    화학식 5
    화학식 1c
    상기식에서
    A, E 및 G 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    A' 는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질 또는 C3-C6사이클로알킬을 나타내며,
    W 는 수소, 하이드록시 또는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  5. 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 2
    상기식에서 Y는 하이드록시 또는 클로로를 나타낸다.
  6. (a) 하기 화학식 6의 화합물을 유기용매 중에서 질산 존재하에 탈황화시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 2b의 화합물을 티오닐클로라이드(SOCl2)와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 5 항에 정의된 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 6
    화학식 2b
    화학식 2a
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