JP3283032B2 - ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法 - Google Patents
ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法Info
- Publication number
- JP3283032B2 JP3283032B2 JP2000529330A JP2000529330A JP3283032B2 JP 3283032 B2 JP3283032 B2 JP 3283032B2 JP 2000529330 A JP2000529330 A JP 2000529330A JP 2000529330 A JP2000529330 A JP 2000529330A JP 3283032 B2 JP3283032 B2 JP 3283032B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ylmethyl
- pyrrole
- naphthalen
- imidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はファネシル転移酵素
阻害活性を有する下記化学式 (1) の新規なピペリジン
誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するもの
である：
阻害活性を有する下記化学式 (1) の新規なピペリジン
誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するもの
である：
【０００２】
【化２３】
【０００３】式中、A、E及びGは夫々以下に定義する通
りである。
りである。
【０００４】本発明は更に、上記化学式 (1) の化合物
の製造方法、化学式 (1) の化合物を製造する過程で使
用される中間体、及び化学式 (1) の化合物を有効成分
として含有する薬剤学的組成物に関するものである。
の製造方法、化学式 (1) の化合物を製造する過程で使
用される中間体、及び化学式 (1) の化合物を有効成分
として含有する薬剤学的組成物に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】哺乳動物のRas蛋白質は細胞の成長及び
分化に係わるシグナル経路で分子スイッチとして作用す
る。ＲasプロトオンコジーンのファミリーはN-、K-及び
H-rasの3個のメンバーで構成されており、これらは高い
相同性を有する4種類の蛋白質、即ち189個のアミノ酸残
基で構成されたH-、N-ras蛋白質、並びに、それぞれ188
個及び189個のアミノ酸残基で構成された２個の同型蛋
白質であるK-ras-4B及びK-ras-4Aをコードする。このス
イッチメカニズムは化学的には、蛋白質サイクル、即ち
グアノシン二リン酸 (GDP) が結合した不活性 (off) 状
態及びグアノシン三リン酸 (GTP) が結合した活性 (on)
状態のサイクルに基づくものである (Bourne, H. R. ;
Sanders, D. A. ; McCormick, F. ; Nature, 1991, 34
9, 117) 。生化学的及び構造的研究の結果、GTPのホス
ホリル基と隣接している12、13、61位の点突然変異は、
グアノシン三リン酸活性の減少を誘発し、これは大多数
のヒトの癌、特に膵臓癌、膀胱癌、結腸癌などに関与す
ることが明らかになった (Bos, J. L., Cancer Res., 1
989, 49, 4682) 。
分化に係わるシグナル経路で分子スイッチとして作用す
る。ＲasプロトオンコジーンのファミリーはN-、K-及び
H-rasの3個のメンバーで構成されており、これらは高い
相同性を有する4種類の蛋白質、即ち189個のアミノ酸残
基で構成されたH-、N-ras蛋白質、並びに、それぞれ188
個及び189個のアミノ酸残基で構成された２個の同型蛋
白質であるK-ras-4B及びK-ras-4Aをコードする。このス
イッチメカニズムは化学的には、蛋白質サイクル、即ち
グアノシン二リン酸 (GDP) が結合した不活性 (off) 状
態及びグアノシン三リン酸 (GTP) が結合した活性 (on)
状態のサイクルに基づくものである (Bourne, H. R. ;
Sanders, D. A. ; McCormick, F. ; Nature, 1991, 34
9, 117) 。生化学的及び構造的研究の結果、GTPのホス
ホリル基と隣接している12、13、61位の点突然変異は、
グアノシン三リン酸活性の減少を誘発し、これは大多数
のヒトの癌、特に膵臓癌、膀胱癌、結腸癌などに関与す
ることが明らかになった (Bos, J. L., Cancer Res., 1
989, 49, 4682) 。
【０００６】Ras蛋白質はサイトゾルの前駆体として製
造された後、一連の翻訳後調節の改変を経て、究極的に
は血漿膜の細胞質側に位置する (Gibbs, J. B., Cell 1
991, 65, 1) 。このような生化学的改変を通じて電荷状
態あるいは立体構造が変化し、疎水性が増加することに
より、Ras蛋白質が細胞膜に容易に付着できるようにな
る。この一連の工程中、最初の必須的な段階はファネシ
ル転移酵素 (FTase) によって触媒される反応であり、C
-末端CAAXモチーフ (motif) (Cはシステイン；Aは通常
の脂肪族残基；Xはその他のアミノ酸）のシステイン残
基にファネシル部分が添加される反応である。上記改変
はRasの作用発揮には必須のものであり、このことは、C
-末端システインのないRas突然変異体ではファネシル化
させることができず、血漿に局在化することもできず、
培養中の哺乳動物細胞を形質転換させることもできない
事実からも証明される (Hancock, J. F., Magee, A.
I., Child, J. E., Marshall, C. J., Cell, 1989, 57,
1167) 。その後の翻訳後調節の改変、即ち、H-及びN-r
as蛋白質におけるAAX残基の切断、ファネシル化された
システイン中カルボキシル基のメチル化、及びCAAXモチ
ーフの上流に位置したシステインのパルミトイル化は、
Rasの膜付着あるいは細胞内形質転換活性に必須的なも
のではない。興味深いことには、H-及びN-rasとは異な
りK-ras-4Bの場合は、パルミトイル化に必要なシステイ
ンを有する代わりに、多塩基ドメイン (polybasic doma
in) と呼ばれる多数のリシンが豊富な領域を有してお
り、その結果、ファネシル化されたras蛋白質と細胞膜
内の陰イオン脂質層との結合を更に容易にしている。従
って、この様な必須的改変を触媒するFtaseの阻害剤
は、Rasオンコジーンによって誘発された腫瘍に対する
抗癌剤として使用できることが提案されている (Buses,
J. E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787)
。最近、インビトロ及び動物モデルにおいて、多数のF
Tase阻害剤は、形質転換細胞及び腫瘍細胞系ではRasの
ファネシル化、シグナル化及び形質転換をブロックする
様な強力で特異的な能力を有することが明らかになった
(Kohl, N. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1994, 91, 914;Kohl, N. E. et al., Nature Medicine,
1995, 1, 792) 。
造された後、一連の翻訳後調節の改変を経て、究極的に
は血漿膜の細胞質側に位置する (Gibbs, J. B., Cell 1
991, 65, 1) 。このような生化学的改変を通じて電荷状
態あるいは立体構造が変化し、疎水性が増加することに
より、Ras蛋白質が細胞膜に容易に付着できるようにな
る。この一連の工程中、最初の必須的な段階はファネシ
ル転移酵素 (FTase) によって触媒される反応であり、C
-末端CAAXモチーフ (motif) (Cはシステイン；Aは通常
の脂肪族残基；Xはその他のアミノ酸）のシステイン残
基にファネシル部分が添加される反応である。上記改変
はRasの作用発揮には必須のものであり、このことは、C
-末端システインのないRas突然変異体ではファネシル化
させることができず、血漿に局在化することもできず、
培養中の哺乳動物細胞を形質転換させることもできない
事実からも証明される (Hancock, J. F., Magee, A.
I., Child, J. E., Marshall, C. J., Cell, 1989, 57,
1167) 。その後の翻訳後調節の改変、即ち、H-及びN-r
as蛋白質におけるAAX残基の切断、ファネシル化された
システイン中カルボキシル基のメチル化、及びCAAXモチ
ーフの上流に位置したシステインのパルミトイル化は、
Rasの膜付着あるいは細胞内形質転換活性に必須的なも
のではない。興味深いことには、H-及びN-rasとは異な
りK-ras-4Bの場合は、パルミトイル化に必要なシステイ
ンを有する代わりに、多塩基ドメイン (polybasic doma
in) と呼ばれる多数のリシンが豊富な領域を有してお
り、その結果、ファネシル化されたras蛋白質と細胞膜
内の陰イオン脂質層との結合を更に容易にしている。従
って、この様な必須的改変を触媒するFtaseの阻害剤
は、Rasオンコジーンによって誘発された腫瘍に対する
抗癌剤として使用できることが提案されている (Buses,
J. E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787)
。最近、インビトロ及び動物モデルにおいて、多数のF
Tase阻害剤は、形質転換細胞及び腫瘍細胞系ではRasの
ファネシル化、シグナル化及び形質転換をブロックする
様な強力で特異的な能力を有することが明らかになった
(Kohl, N. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1994, 91, 914;Kohl, N. E. et al., Nature Medicine,
1995, 1, 792) 。
【０００７】しかしながら、多くの阻害剤はRas基質の
類似体としてＣＡＡＸモチーフに関与しており、本質的
には、スルフィドリル基を含むペプチドである（米合衆
国特許第5,141,851号；Kohl, N. E. et al., Science,
1993, 260, 1934;PCT/US95/12224, Graham et al. ;Seb
ti, S. M. et al., J. Biol. Chem ., 1995, 270, 2680
2 ;James, G. L. et al., Science, 1993, 260, 1937;B
ishop, W. R. et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 30
611) 。最近、FTaseの触媒反応工程を模倣する新たなタ
イプのペプチド類似阻害剤が報告されている (Poulter,
C. D. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8761)
。この阻害剤デザインの化学的基礎は反応メカニズム
に関係している。即ち、酵素によるプレニル基の転移は
求電子置換反応であり、この反応では遷移状態で＋への
荷電が要求されている。
類似体としてＣＡＡＸモチーフに関与しており、本質的
には、スルフィドリル基を含むペプチドである（米合衆
国特許第5,141,851号；Kohl, N. E. et al., Science,
1993, 260, 1934;PCT/US95/12224, Graham et al. ;Seb
ti, S. M. et al., J. Biol. Chem ., 1995, 270, 2680
2 ;James, G. L. et al., Science, 1993, 260, 1937;B
ishop, W. R. et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 30
611) 。最近、FTaseの触媒反応工程を模倣する新たなタ
イプのペプチド類似阻害剤が報告されている (Poulter,
C. D. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8761)
。この阻害剤デザインの化学的基礎は反応メカニズム
に関係している。即ち、酵素によるプレニル基の転移は
求電子置換反応であり、この反応では遷移状態で＋への
荷電が要求されている。
【０００８】しかしながら、前述の阻害剤はRas蛋白
質、特に人の癌で最も頻繁に見出されるK-ras-4Bのオン
コジーン作用を抑制するに当たり、活性も選択性も制限
されたものである。従って、K-Ras活性を効果的に阻害
することができる新規な阻害剤が求められている。
質、特に人の癌で最も頻繁に見出されるK-ras-4Bのオン
コジーン作用を抑制するに当たり、活性も選択性も制限
されたものである。従って、K-Ras活性を効果的に阻害
することができる新規な阻害剤が求められている。
【０００９】再狭窄症及び血管増殖症では、細胞内性Ra
sの阻害によって、in vivoでの血管損傷後における平
滑筋の増殖が防止されることが示されている (Indolfi
C. et al., Nature Med., 1995, 1 (6) , 541-545) 。
このことは、ファネシル転移酵素阻害剤が血管平滑筋の
蓄積及び増殖を阻害する疾患にも深く関与していること
を示唆するものである。
sの阻害によって、in vivoでの血管損傷後における平
滑筋の増殖が防止されることが示されている (Indolfi
C. et al., Nature Med., 1995, 1 (6) , 541-545) 。
このことは、ファネシル転移酵素阻害剤が血管平滑筋の
蓄積及び増殖を阻害する疾患にも深く関与していること
を示唆するものである。
【００１０】
【発明の開示】本発明者らはFTase触媒反応の遷移状態
を模倣し得る構造的特性を有する化合物を開発すべく研
究を重ねた結果、本発明によるピペリジン誘導体が上記
酵素を強力に阻害し得ることを見出した。
を模倣し得る構造的特性を有する化合物を開発すべく研
究を重ねた結果、本発明によるピペリジン誘導体が上記
酵素を強力に阻害し得ることを見出した。
【００１１】従って、本発明の目的はFTase活性を抑制
する化学式 (1) のピペリジン誘導体、その製造方法、
及び化学式 (1) の化合物を製造するのに有効な新規な
中間体を提供することである。
する化学式 (1) のピペリジン誘導体、その製造方法、
及び化学式 (1) の化合物を製造するのに有効な新規な
中間体を提供することである。
【００１２】本発明は更に、化学式 (1) の化合物を活
性成分として含有する薬剤学的組成物を提供することを
目的とする。
性成分として含有する薬剤学的組成物を提供することを
目的とする。
【００１３】
【発明を実施するための最良の態様】本発明はファネシ
ル転移酵素の活性を抑制する下記化学式 (1) のピペリ
ジン誘導体、及びその薬剤学的に許容される塩に関する
ものである：
ル転移酵素の活性を抑制する下記化学式 (1) のピペリ
ジン誘導体、及びその薬剤学的に許容される塩に関する
ものである：
【００１４】
【化２４】
【００１５】式中、Aは水素、低級アルキル、または
【００１６】
【化２５】
【００１７】を意味し、ここで、BはCH2、C=OまたはS
O2、Dは下記群より選択される基を意味し：
O2、Dは下記群より選択される基を意味し：
【００１８】
【化２６】
【００１９】上記置換体Dに対する定義において、mは0
〜3の整数、nは1〜3の整数、Xは水素、フェニル、フェ
ノキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、またはベンジルまたは低級アルキルで置換されて
いても良いアミノを意味し、R1及びR2はそれぞれ独立し
て水素、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
シクロアルキルで置換された低級アルキル、アリールま
たはヘテロアリールを意味し、Eは水素、フェニル、ナ
フチルまたは
〜3の整数、nは1〜3の整数、Xは水素、フェニル、フェ
ノキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、またはベンジルまたは低級アルキルで置換されて
いても良いアミノを意味し、R1及びR2はそれぞれ独立し
て水素、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
シクロアルキルで置換された低級アルキル、アリールま
たはヘテロアリールを意味し、Eは水素、フェニル、ナ
フチルまたは
【００２０】
【化２７】
【００２１】を意味し、ここで、R3及びR4はそれぞれ独
立して水素、低級アルキル、アリールまたは
立して水素、低級アルキル、アリールまたは
【００２２】
【化２８】
【００２３】 （ここで、YはOまたはS、n′は2〜4の整数、R5は低級ア
ルキルを意味する）を意味し、Gは下記群より選択され
る基を意味し、
ルキルを意味する）を意味し、Gは下記群より選択され
る基を意味し、
【００２４】
【化２９】
【００２５】ここで、ZはO、S、SO2またはN-R6（ここ
で、R6は水素または低級アルキルを意味する）を意味
し、R7及びR8はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒド
ロキシ、フェニルまたはフェノキシを意味する。
で、R6は水素または低級アルキルを意味する）を意味
し、R7及びR8はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒド
ロキシ、フェニルまたはフェノキシを意味する。
【００２６】特に本発明の化合物は既知のフェネシル転
移酵素阻害剤とは全く異なる構造を有しており、チオー
ル部分も全く含んでいない。
移酵素阻害剤とは全く異なる構造を有しており、チオー
ル部分も全く含んでいない。
【００２７】上記化学式 (1) の化合物の置換基に対す
る定義において、用語“低級アルキル”はメチル、エチ
ル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチルなどのような
炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキルを意味し；用語
“シクロアルキル”はシクロヘキシルを含む環状アルキ
ルを意味し；用語“アリール”は6〜14員モノサイクリ
ック、ビサイクリックまたはトリサイクリック芳香族基
を意味し；用語“ヘテロアリール”は酸素、窒素及び硫
黄の中から選ばれたヘテロ原子を含有する6〜14員モノ
サイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック
芳香族基を意味する。
る定義において、用語“低級アルキル”はメチル、エチ
ル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチルなどのような
炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキルを意味し；用語
“シクロアルキル”はシクロヘキシルを含む環状アルキ
ルを意味し；用語“アリール”は6〜14員モノサイクリ
ック、ビサイクリックまたはトリサイクリック芳香族基
を意味し；用語“ヘテロアリール”は酸素、窒素及び硫
黄の中から選ばれたヘテロ原子を含有する6〜14員モノ
サイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック
芳香族基を意味する。
【００２８】本発明による化学式 (1) の化合物は更に
薬剤学的に許容される塩を形成することができる。この
ような塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する
無毒性酸付加塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸との塩；
酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル
酸、マレイン酸、アスパラギン酸などのような有機カル
ボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
などのようなスルホン酸との塩；塩基付加塩、たとえば
ピリジンとの塩、アンモニアとの塩；及び金属付加塩、
たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、
たとえばリチウム塩が挙げられる。更に本発明には化学
式 (1) の化合物のアルコラートのような溶媒和物また
は水和物も含まれる。これらは通常の転換工程によって
製造される。
薬剤学的に許容される塩を形成することができる。この
ような塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する
無毒性酸付加塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸との塩；
酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル
酸、マレイン酸、アスパラギン酸などのような有機カル
ボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
などのようなスルホン酸との塩；塩基付加塩、たとえば
ピリジンとの塩、アンモニアとの塩；及び金属付加塩、
たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、
たとえばリチウム塩が挙げられる。更に本発明には化学
式 (1) の化合物のアルコラートのような溶媒和物また
は水和物も含まれる。これらは通常の転換工程によって
製造される。
【００２９】本発明による化学式 (1) の化合物の中で
も好ましい化合物は、Aは水素、低級アルキル、または
も好ましい化合物は、Aは水素、低級アルキル、または
【００３０】
【化３０】
【００３１】 を意味し、ここで、BはCH2、C=OまたはSO2、Dは下記群
より選択される基を意味し：
より選択される基を意味し：
【００３２】
【化３１】
【００３３】上記置換体Dに対する定義において、mは0
〜1の整数、nは1〜2の整数、Xは水素、R1及びR2はそれ
ぞれ独立して水素または低級アルキルを意味し、Eは水
素、フェニル、ナフチルまたは
〜1の整数、nは1〜2の整数、Xは水素、R1及びR2はそれ
ぞれ独立して水素または低級アルキルを意味し、Eは水
素、フェニル、ナフチルまたは
【００３４】
【化３２】
【００３５】を意味し、ここで、R3及びR4はそれぞれ独
立して水素、低級アルキル、または2-メトキシエチルを
意味し、Gは下記群より選択される基を意味し、
立して水素、低級アルキル、または2-メトキシエチルを
意味し、Gは下記群より選択される基を意味し、
【００３６】
【化３３】
【００３７】ここで、ZはOまたはN-R6（ここで、R6はメ
チルを意味する）を意味し、R7及びR8はそれぞれ独立し
て水素である化合物である。
チルを意味する）を意味し、R7及びR8はそれぞれ独立し
て水素である化合物である。
【００３８】本発明による化学式 (1) の化合物の代表
的な例は下記表1〜１０に示す通りである。
的な例は下記表1〜１０に示す通りである。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】
【表９】
【００４８】
【表１０】
【００４９】本発明の目的は上述の化学式 (1) のピペ
リジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
リジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【００５０】本発明によると、上記化学式 (1) のピペ
リジン誘導体は、 (a) 下記化学式 (2a)
リジン誘導体は、 (a) 下記化学式 (2a)
【００５１】
【化３４】
【００５２】（式中、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル
を意味する）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化
学式 (3)
を意味する）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化
学式 (3)
【００５３】
【化３５】
【００５４】（式中、E及びGは請求項１に定義した通り
である）の化合物と反応させた後、保護基Cbzを除去し
て下記化学式 (1a)
である）の化合物と反応させた後、保護基Cbzを除去し
て下記化学式 (1a)
【００５５】
【化３６】
【００５６】（式中、E及びGは請求項１に定義した通り
である）の化合物を得るか； (b) 上記化学式 (1a) の
化合物を溶媒中で下記化学式 (4) Ａ’−Ｗ （４） ［式中、A' は請求項１に定義したA（但し、水素は除
く）と同じであり、Ｗは水素、ヒドロキシ、または反応
性脱離基である］の化合物と反応させて下記化学式 (1
b)
である）の化合物を得るか； (b) 上記化学式 (1a) の
化合物を溶媒中で下記化学式 (4) Ａ’−Ｗ （４） ［式中、A' は請求項１に定義したA（但し、水素は除
く）と同じであり、Ｗは水素、ヒドロキシ、または反応
性脱離基である］の化合物と反応させて下記化学式 (1
b)
【００５７】
【化３７】
【００５８】（式中、A' は前に定義したとおりであ
り、Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである）の化合
物を得るか； (c) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中
で下記化学式 (5) Ａ”−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （５） （式中、A" は低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シク
ロアルキルを意味
り、Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである）の化合
物を得るか； (c) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中
で下記化学式 (5) Ａ”−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （５） （式中、A" は低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シク
ロアルキルを意味
【００５９】する）の化合物と反応させて下記化学式
(1c)
(1c)
【００６０】
【化３８】
【００６１】（式中、A" は前に定義したとおりであ
り、Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである）の化合
物を得るか； (d) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中
で還元剤の存在下に下記化学式 (6) Ｄ−ＣＨＯ （６） （式中、Ｄは請求項１に定義した通りである）の化合物
と反応させて下記化学式 (1d)
り、Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである）の化合
物を得るか； (d) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中
で還元剤の存在下に下記化学式 (6) Ｄ−ＣＨＯ （６） （式中、Ｄは請求項１に定義した通りである）の化合物
と反応させて下記化学式 (1d)
【００６２】
【化３９】
【００６３】（式中、Ｄ、Ｅ及びＧは請求項１に定義し
た通りである）の化合物を得るか； (e) 上記化学式 (1
a) の化合物を溶媒中でホスゲン及び下記化学式 (7) Ｄ’Ｈ （７） （式中、Ｄ’は下記群より選択される基を意味する）
た通りである）の化合物を得るか； (e) 上記化学式 (1
a) の化合物を溶媒中でホスゲン及び下記化学式 (7) Ｄ’Ｈ （７） （式中、Ｄ’は下記群より選択される基を意味する）
【００６４】
【化４０】
【００６５】（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は請求
項１に定義した通りである）の化合物と反応させて下記
化学式 (1e)
項１に定義した通りである）の化合物と反応させて下記
化学式 (1e)
【００６６】
【化４１】
【００６７】（式中、Ｄ’は前に定義したとおりであ
り、Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである）の化合
物を得ることにより製造することができる。
り、Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである）の化合
物を得ることにより製造することができる。
【００６８】しかし、本発明による化合物は、先行文献
に開示されている様々な合成方法を任意に組合わせるこ
とによって容易に製造することができ、このような組合
せは本発明が属する技術分野の当業者によって容易に行
なうことができる。上記 (a) 〜 (e) の製造方法につい
て、以下、より具体的に説明する。
に開示されている様々な合成方法を任意に組合わせるこ
とによって容易に製造することができ、このような組合
せは本発明が属する技術分野の当業者によって容易に行
なうことができる。上記 (a) 〜 (e) の製造方法につい
て、以下、より具体的に説明する。
【００６９】本発明による化学式 (1) の化合物を製造
する上記方法 (a) 〜 (e) では、反応に悪影響を及ぼさ
ないすべての不活性溶媒を使用することができるが、好
ましくはジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム及びジメチルアセトアミ
ドよりなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を使
用する。上記方法 (a) において、塩基としては水素化
ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドよりなる群から選ばれた少なくとも
1種の塩基を使用することができる。更に上記方法 (a)
において、ピペリジン環の1位のベンジルオキシカルボ
ニル基を除去する脱保護反応は通常の反応条件を採用す
ることができるが、好ましくはアルコール溶媒中で水素
雰囲気下にPd(OH)2/CまたはPd/Cを使用して行なう。
する上記方法 (a) 〜 (e) では、反応に悪影響を及ぼさ
ないすべての不活性溶媒を使用することができるが、好
ましくはジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム及びジメチルアセトアミ
ドよりなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を使
用する。上記方法 (a) において、塩基としては水素化
ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドよりなる群から選ばれた少なくとも
1種の塩基を使用することができる。更に上記方法 (a)
において、ピペリジン環の1位のベンジルオキシカルボ
ニル基を除去する脱保護反応は通常の反応条件を採用す
ることができるが、好ましくはアルコール溶媒中で水素
雰囲気下にPd(OH)2/CまたはPd/Cを使用して行なう。
【００７０】上記方法 (b) では、上記方法 (a) で生成
された化学式 (1a) の化合物を上述の溶媒中で第三級ア
ミン塩基の存在下に化学式 (4) の化合物と任意にカッ
プリングさせることにより化学式 (1b) の化合物を得
る。上記化学式 (4) の化合物でWがヒドロキシの場合、
上記反応は好ましくはカップリング剤の存在下に行われ
る。その際、カップリング剤としてはジシクロヘキシル
カルボジイミド (DCC) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド (EDC) 、1,1′-ジカルボニ
ルイミダゾール (CDI) などのカルボジイミドからなる1
以上の物質を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT)
と混合して使用することができる。
された化学式 (1a) の化合物を上述の溶媒中で第三級ア
ミン塩基の存在下に化学式 (4) の化合物と任意にカッ
プリングさせることにより化学式 (1b) の化合物を得
る。上記化学式 (4) の化合物でWがヒドロキシの場合、
上記反応は好ましくはカップリング剤の存在下に行われ
る。その際、カップリング剤としてはジシクロヘキシル
カルボジイミド (DCC) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド (EDC) 、1,1′-ジカルボニ
ルイミダゾール (CDI) などのカルボジイミドからなる1
以上の物質を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT)
と混合して使用することができる。
【００７１】上記式 (1) の化合物のうちＢがC=O、Dが
低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シクロアルキルで
置換されたアミノである化合物［化学式 (1c) の化合
物］は、上記方法 (a) で得られた化学式 (1a) の化合
物を化学式 (5) のイソシアネート誘導体と反応させる
ことによって製造することができる。
低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シクロアルキルで
置換されたアミノである化合物［化学式 (1c) の化合
物］は、上記方法 (a) で得られた化学式 (1a) の化合
物を化学式 (5) のイソシアネート誘導体と反応させる
ことによって製造することができる。
【００７２】上記方法 (d) では、還元剤の存在下に還
元性アミン化反応が行なわれる。その際、使用可能な還
元剤としては通常、弱還元剤として認識されているもの
で、水素雰囲気下のPd/C、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドが挙げ
られる。
元性アミン化反応が行なわれる。その際、使用可能な還
元剤としては通常、弱還元剤として認識されているもの
で、水素雰囲気下のPd/C、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドが挙げ
られる。
【００７３】一方、上記方法 (a) において、出発物質
として使用される化合物 (2a) の化合物を含む下記化学
式 (2) の化合物は、新規な化合物である。従って、本
発明の他の目的は更に下記化学式 (2) の化合物を提供
することにある。
として使用される化合物 (2a) の化合物を含む下記化学
式 (2) の化合物は、新規な化合物である。従って、本
発明の他の目的は更に下記化学式 (2) の化合物を提供
することにある。
【００７４】
【化４２】
【００７５】式中、Yはヒドロキシまたはクロロを意味
する。
する。
【００７６】新規な中間体である上記化学式 (2) の化
合物は、 (f) 下記化学式 (8)
合物は、 (f) 下記化学式 (8)
【００７７】
【化４３】
【００７８】の化合物を有機溶媒中で硝酸存在下に脱硫
黄化させ、下記化学式 (2b)
黄化させ、下記化学式 (2b)
【００７９】
【化４４】
【００８０】の化合物を得るか； (g) 上記化学式 (2b)
の化合物を塩化チオニルと反応させて下記化学式 (2a)
の化合物を塩化チオニルと反応させて下記化学式 (2a)
【００８１】
【化４５】
【００８２】の化合物を得ることによって製造すること
ができる。
ができる。
【００８３】上記化学式 (8) の化合物を脱硫黄化する
ため、本発明では10%硝酸を使用するが、その際、崇高
なベンジルオキシカルボニルピペリジン基の溶解度に伴
う問題により、少量の有機溶媒を反応液中に加えなけれ
ばならない。上記有機溶媒としては、酢酸エチルまたは
テトラヒドロフランなどを使用することができる。しか
し、脱硫黄化反応条件として他の既知の方法を使用し、
上記化学式 (8) の化合物から化学式 (2b) の化合物を
製造することもできる。更に、この様にして製造された
化学式 (2b) の化合物を塩化チオニルと反応させると、
より効率的に化学式 (2a) の化合物を製造することがで
きる。
ため、本発明では10%硝酸を使用するが、その際、崇高
なベンジルオキシカルボニルピペリジン基の溶解度に伴
う問題により、少量の有機溶媒を反応液中に加えなけれ
ばならない。上記有機溶媒としては、酢酸エチルまたは
テトラヒドロフランなどを使用することができる。しか
し、脱硫黄化反応条件として他の既知の方法を使用し、
上記化学式 (8) の化合物から化学式 (2b) の化合物を
製造することもできる。更に、この様にして製造された
化学式 (2b) の化合物を塩化チオニルと反応させると、
より効率的に化学式 (2a) の化合物を製造することがで
きる。
【００８４】上記化学式 (2) の化合物を製造するのに
出発物質として使用される上記化学式 (8) の化合物は
下記反応工程1に意味するように、4-(アミノメチル)ピ
ペリジンを保護し、ベンジルオキシカルボニル化反応に
付し、脱保護反応を経てアミン化合物を製造した後、こ
れをKSCNの存在下にジヒドロキシアセトンと反応させる
ことにより製造することができる。具体的な反応条件に
ついては同様の反応を詳述した文献［参照：J. Med. Ch
em., 33, 1312-1329, 1990］を参考することができる。
出発物質として使用される上記化学式 (8) の化合物は
下記反応工程1に意味するように、4-(アミノメチル)ピ
ペリジンを保護し、ベンジルオキシカルボニル化反応に
付し、脱保護反応を経てアミン化合物を製造した後、こ
れをKSCNの存在下にジヒドロキシアセトンと反応させる
ことにより製造することができる。具体的な反応条件に
ついては同様の反応を詳述した文献［参照：J. Med. Ch
em., 33, 1312-1329, 1990］を参考することができる。
【００８５】反応工程1
【００８６】
【化４６】
【００８７】上記反応工程1中、CbzClはクロロギ酸ベン
ジルを意味し、以下、本明細書では同じ意味に使用され
る。
ジルを意味し、以下、本明細書では同じ意味に使用され
る。
【００８８】本発明による化学式 (1) の化合物を製造
するのに反応物質として使用される上記化学式 (3) の
化合物は、1-ナフトアルデヒドまたは1-ナフトエ酸か
ら、下記反応工程2に示す方法によって製造することが
できる。
するのに反応物質として使用される上記化学式 (3) の
化合物は、1-ナフトアルデヒドまたは1-ナフトエ酸か
ら、下記反応工程2に示す方法によって製造することが
できる。
【００８９】反応工程2
【００９０】
【化４７】
【００９１】上記反応工程2中、TosMICはトシルメチル
イソシアニドを意味し、以下、本明細書では同じ意味で
使用される。
イソシアニドを意味し、以下、本明細書では同じ意味で
使用される。
【００９２】上記反応工程2中、第1段階及び第2段階で
用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル及びジメチルホルムアミドが挙げられ、塩基と
しては、カリウムt-ブトキシド、1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデク-7-エン (DBU) 、水酸化カリウム及び
水酸化ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも
1種の塩基が挙げられる。
用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル及びジメチルホルムアミドが挙げられ、塩基と
しては、カリウムt-ブトキシド、1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデク-7-エン (DBU) 、水酸化カリウム及び
水酸化ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも
1種の塩基が挙げられる。
【００９３】本発明の方法において、反応物の使用量、
反応温度、反応時間などを含む反応条件は、特定の反応
物質に応じて、当業者によって容易に決定することがで
きる。
反応温度、反応時間などを含む反応条件は、特定の反応
物質に応じて、当業者によって容易に決定することがで
きる。
【００９４】更に、上記方法により遊離塩基の形態で生
成された化学式 (1) の化合物は、当該技術分野で公知
の方法によって上述のような塩に容易に変換することが
できる。
成された化学式 (1) の化合物は、当該技術分野で公知
の方法によって上述のような塩に容易に変換することが
できる。
【００９５】上記反応が完了した後、得られる生成物
は、通常の精製方法、たとえばクロマトグラフィー、再
結晶化などの方法に従って分離及び／または精製するこ
とができる。
は、通常の精製方法、たとえばクロマトグラフィー、再
結晶化などの方法に従って分離及び／または精製するこ
とができる。
【００９６】上記方法によって製造される化学式 (1)
の化合物はファネシル転移酵素に対する阻害作用を有し
ているため、抗癌剤として有効に使用することができ
る。従って、本発明の他の目的は、活性成分として上記
化学式 (1) の化合物または薬剤学的に許容されるその
塩を薬剤学的に許容される担体と共に含有する薬学的組
成物を提供することにある。特に上記化学式 (1) の化
合物は、癌、再狭窄症、アテローム性硬化症、並びにデ
ルタ型肝炎及び関連ウイルスによる感染症を治療するの
に極めて有効に使用することができる。
の化合物はファネシル転移酵素に対する阻害作用を有し
ているため、抗癌剤として有効に使用することができ
る。従って、本発明の他の目的は、活性成分として上記
化学式 (1) の化合物または薬剤学的に許容されるその
塩を薬剤学的に許容される担体と共に含有する薬学的組
成物を提供することにある。特に上記化学式 (1) の化
合物は、癌、再狭窄症、アテローム性硬化症、並びにデ
ルタ型肝炎及び関連ウイルスによる感染症を治療するの
に極めて有効に使用することができる。
【００９７】本発明の活性化合物を臨床目的で投与する
際には、一日当たり、体重1kgにつき5〜200mgの範囲で
投与することが好ましい。一日の合計投与量は一回〜数
回に分けて投与してもよい。尚、特定患者に対する投与
量は、使用される特定化合物、患者の体重、性別、健康
状態、食餌、薬剤の投与時間または投与方法、排泄率、
薬剤混合比率及び治療疾患の重症度などによって適宜変
化し得る。
際には、一日当たり、体重1kgにつき5〜200mgの範囲で
投与することが好ましい。一日の合計投与量は一回〜数
回に分けて投与してもよい。尚、特定患者に対する投与
量は、使用される特定化合物、患者の体重、性別、健康
状態、食餌、薬剤の投与時間または投与方法、排泄率、
薬剤混合比率及び治療疾患の重症度などによって適宜変
化し得る。
【００９８】本発明の化合物は、注射剤製剤または経口
用製剤として投与することができる。注射用製剤、たと
えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知の技術に基
づいて適切な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を使用して
製造することができる。使用できる注射用溶媒としては
水、リンゲル液及び等張性NaCl溶液が挙げられ、滅菌凝
固油も通常、溶媒または懸濁液として使用することがで
きる。モノ-、ジ-クリセリドを含め非刺激性の任意の凝
固油もこのような目的で使用することができる。更にオ
レイン酸のような脂肪酸も注射用製剤として使用するこ
とができる。
用製剤として投与することができる。注射用製剤、たと
えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知の技術に基
づいて適切な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を使用して
製造することができる。使用できる注射用溶媒としては
水、リンゲル液及び等張性NaCl溶液が挙げられ、滅菌凝
固油も通常、溶媒または懸濁液として使用することがで
きる。モノ-、ジ-クリセリドを含め非刺激性の任意の凝
固油もこのような目的で使用することができる。更にオ
レイン酸のような脂肪酸も注射用製剤として使用するこ
とができる。
【００９９】経口投与用固型製剤としてはカプセル剤、
錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が挙げられ、好ましくはカプ
セル剤及び錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶被覆
製剤として製剤化するのが好ましい。固型製剤は、本発
明の化学式 (1) の活性化合物を、蔗糖、乳糖、澱粉な
どのような不活性希釈剤；ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤；崩壊剤及び結合剤よりなる群から選択さ
れる少なくとも一種の担体と混合することによって製造
することができる。
錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が挙げられ、好ましくはカプ
セル剤及び錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶被覆
製剤として製剤化するのが好ましい。固型製剤は、本発
明の化学式 (1) の活性化合物を、蔗糖、乳糖、澱粉な
どのような不活性希釈剤；ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤；崩壊剤及び結合剤よりなる群から選択さ
れる少なくとも一種の担体と混合することによって製造
することができる。
【０１００】本発明はを以下の実施例に基づき、具体的
に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するだ
けのものであり、本発明がこれら実施例によって何ら限
定されるものではない。上記化学式 (1) の化合物を製
造するのに使用される出発物質の製造方法は、更に後記
する製造例で詳細に説明する。
に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するだ
けのものであり、本発明がこれら実施例によって何ら限
定されるものではない。上記化学式 (1) の化合物を製
造するのに使用される出発物質の製造方法は、更に後記
する製造例で詳細に説明する。
【０１０１】製造例1 : 4-(5-クロロメチル-1H-イミダ
ゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステルの合成 1-1) 4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル 4-アミノメチルピペリジン22.2g (0.2mol) をトルエン2
50mlに溶解した後、ベンズアルデヒド21.2g (0.2mol)
を加えた。反応物をディーン-スターク (Dean-stark)
下で3時間還流した後、反応物を0℃まで下げて撹拌しな
がら、クロロギ酸ベンジル34.2g (0.2mol) を滴加し
た。この混合物を3時間撹拌し、常温で1N硫酸水素カリ
ウム水溶液220mlを加えた。反応物をジエチルエーテル2
00mlで３回抽出した後、水層を水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。有機溶媒を硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留し、標題化合物38
g（収率91％、分子量248）を得た。
ゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステルの合成 1-1) 4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル 4-アミノメチルピペリジン22.2g (0.2mol) をトルエン2
50mlに溶解した後、ベンズアルデヒド21.2g (0.2mol)
を加えた。反応物をディーン-スターク (Dean-stark)
下で3時間還流した後、反応物を0℃まで下げて撹拌しな
がら、クロロギ酸ベンジル34.2g (0.2mol) を滴加し
た。この混合物を3時間撹拌し、常温で1N硫酸水素カリ
ウム水溶液220mlを加えた。反応物をジエチルエーテル2
00mlで３回抽出した後、水層を水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。有機溶媒を硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留し、標題化合物38
g（収率91％、分子量248）を得た。
【０１０２】
【化４８】
【０１０３】1-2) 4-(5-ヒドロキシメチル-2-メルカプ
ト-1H-イミダゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル 製造例1-1) で得た化合物24.8g (0.1mol) を酢酸6.0g
(0.1mol) と共にイソプロピルアルコール50mlに溶解し
た後、チオシアン酸カリウム12.6g (0.13mol) 、1,3-ジ
ヒドロキシアセトンダイマー9.0g (0.05mol) 酢酸10.0g
(0.17mol) をn-ブタノール50mlに溶解した。全混合物
を48時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物
を酢酸エチル200mlに溶解した後、混合物を水100mlで3
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を減圧蒸留によって除去し、標題化合物27g (75mmo
l、収率75％、分子量361) を得た。
ト-1H-イミダゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル 製造例1-1) で得た化合物24.8g (0.1mol) を酢酸6.0g
(0.1mol) と共にイソプロピルアルコール50mlに溶解し
た後、チオシアン酸カリウム12.6g (0.13mol) 、1,3-ジ
ヒドロキシアセトンダイマー9.0g (0.05mol) 酢酸10.0g
(0.17mol) をn-ブタノール50mlに溶解した。全混合物
を48時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物
を酢酸エチル200mlに溶解した後、混合物を水100mlで3
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を減圧蒸留によって除去し、標題化合物27g (75mmo
l、収率75％、分子量361) を得た。
【０１０４】
【化４９】
【０１０５】1-3) 4-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾ
ール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル 製造例1-2) で得た化合物18.05g (50mmol) を10％硝酸1
00ml及び酢酸エチル10mlの混合物に加えた後、反応物を
氷水で冷却し、常温で3時間撹拌した。反応物を4N水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル
100mlで2回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧蒸留し、標題化合物12.3g (38mmol、収率7
5％、分子量329) を得た。
ール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル 製造例1-2) で得た化合物18.05g (50mmol) を10％硝酸1
00ml及び酢酸エチル10mlの混合物に加えた後、反応物を
氷水で冷却し、常温で3時間撹拌した。反応物を4N水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル
100mlで2回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧蒸留し、標題化合物12.3g (38mmol、収率7
5％、分子量329) を得た。
【０１０６】
【化５０】
【０１０７】1-4) 4-(5-クロロメチル-1H-イミダゾール
-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テル 製造例1-3) で得た化合物9.9g (30mmol) をクロロホル
ム50mlに溶解した後、0℃で塩化チオニル7.1g (60mmol)
を徐々に滴加した。反応液を２時間撹拌して溶媒を減
圧蒸留して除去した後、残存する塩酸を真空下に除去
し、標題化合物の塩酸塩9.9g (収率95％、分子量347.5)
を得た。
-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テル 製造例1-3) で得た化合物9.9g (30mmol) をクロロホル
ム50mlに溶解した後、0℃で塩化チオニル7.1g (60mmol)
を徐々に滴加した。反応液を２時間撹拌して溶媒を減
圧蒸留して除去した後、残存する塩酸を真空下に除去
し、標題化合物の塩酸塩9.9g (収率95％、分子量347.5)
を得た。
【０１０８】
【化５１】
【０１０９】製造例2 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メ
チル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロー
ルの合成 2-1) 3-(ナフタレン-1-イル)-アクリル酸エチルエステ
ル トリエチルホスホノアセテート22.4g (0.10mol) をテト
ラヒドロフラン500mlに溶解した後、カリウムt-ブトキ
シド12.4g (1.1mol) を徐々に加えた。その溶液に、1-
ナフトアルデヒド15.6g (0.10mol) のテトラヒドロフラ
ン20ml溶液を徐々に加え、この混合物を8時間撹拌し
た。有機溶媒を減圧蒸留して除去した。残留物を酢酸エ
チルに溶解して水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：n−ヘキサン／酢酸エチル=95／
5、v／v）に付して標題化合物20.3g (0.090mol、収率90
%）を得た。
チル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロー
ルの合成 2-1) 3-(ナフタレン-1-イル)-アクリル酸エチルエステ
ル トリエチルホスホノアセテート22.4g (0.10mol) をテト
ラヒドロフラン500mlに溶解した後、カリウムt-ブトキ
シド12.4g (1.1mol) を徐々に加えた。その溶液に、1-
ナフトアルデヒド15.6g (0.10mol) のテトラヒドロフラ
ン20ml溶液を徐々に加え、この混合物を8時間撹拌し
た。有機溶媒を減圧蒸留して除去した。残留物を酢酸エ
チルに溶解して水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：n−ヘキサン／酢酸エチル=95／
5、v／v）に付して標題化合物20.3g (0.090mol、収率90
%）を得た。
【０１１０】
【化５２】
【０１１１】2-2) 3-(エトキシカルボニル)-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-1) で得た3-(ナフタレン-1-イル)-アクリル酸
エチルエステル5g (18.9mmol) 及びトシルメチルイソシ
アニド3.68g (18.9mmol) をテトラヒドロフラン100mlに
溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン100mlに溶
解したカリウムt-ブトキシド2.55g (22.7mmol) を加
え、得られた溶液を30分間還流した。反応液に水100ml
を加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留
物をジエチルエテールで抽出して塩化ナトリウム溶液で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶
離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1／3、v／v) に付して
標題化合物3.85g (14.5mmol、収率77％) を得た。
レン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-1) で得た3-(ナフタレン-1-イル)-アクリル酸
エチルエステル5g (18.9mmol) 及びトシルメチルイソシ
アニド3.68g (18.9mmol) をテトラヒドロフラン100mlに
溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン100mlに溶
解したカリウムt-ブトキシド2.55g (22.7mmol) を加
え、得られた溶液を30分間還流した。反応液に水100ml
を加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留
物をジエチルエテールで抽出して塩化ナトリウム溶液で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶
離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1／3、v／v) に付して
標題化合物3.85g (14.5mmol、収率77％) を得た。
【０１１２】
【化５３】
【０１１３】2-3) 3-ヒドロキシカルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-2) で得た化合物2.64g (10mmol) を50％エタノ
ール50mlに溶解し、水酸化カリウム2.24g (40mmol) を
加えた。反応溶液を7時間還流し、常温で冷却した後、p
Hを4-5に調整し、酢酸エチルで抽出してから硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、標題化合
物1.62g (8.1mmol、収率81％) を得た。得られた化合物
は精製せず次の反応に使用した。
レン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-2) で得た化合物2.64g (10mmol) を50％エタノ
ール50mlに溶解し、水酸化カリウム2.24g (40mmol) を
加えた。反応溶液を7時間還流し、常温で冷却した後、p
Hを4-5に調整し、酢酸エチルで抽出してから硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、標題化合
物1.62g (8.1mmol、収率81％) を得た。得られた化合物
は精製せず次の反応に使用した。
【０１１４】
【化５４】
【０１１５】2-4) 3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4
-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC 230mg (1.2mmol) 及びHOB
T 162mg (1.2mmol) を加えた。得られた混合物を0℃で5
分間撹拌した。反応液にモルホリン87mg (1mmol) を加
えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、こ
の残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加えた。得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸水溶液10mlで洗
浄した後、1N塩酸水溶液で洗浄した。更に塩化ナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮して標題化合物243mg (0.8mmol、収率80％) を
得た。
-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC 230mg (1.2mmol) 及びHOB
T 162mg (1.2mmol) を加えた。得られた混合物を0℃で5
分間撹拌した。反応液にモルホリン87mg (1mmol) を加
えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、こ
の残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加えた。得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸水溶液10mlで洗
浄した後、1N塩酸水溶液で洗浄した。更に塩化ナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮して標題化合物243mg (0.8mmol、収率80％) を
得た。
【０１１６】
【化５５】
【０１１７】2-5) 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC 230mg (1.2mmol) 、トリ
エチルアミン101mg (1mmol) 及びHOBT 162mg (1.2mmol)
を加えた。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反応
液にN-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミンの塩酸塩124
mg (1mmol) を加えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶
媒を除去し、残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加
えた。得られた溶液を酢酸エチル20mlで抽出した後、1N
塩酸水溶液10mlで洗浄し、塩化ナトリウム水溶液及び水
で洗浄した。更に硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
て標題化合物246mg (0.79mmol、収率79％) を得た。
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC 230mg (1.2mmol) 、トリ
エチルアミン101mg (1mmol) 及びHOBT 162mg (1.2mmol)
を加えた。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反応
液にN-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミンの塩酸塩124
mg (1mmol) を加えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶
媒を除去し、残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加
えた。得られた溶液を酢酸エチル20mlで抽出した後、1N
塩酸水溶液10mlで洗浄し、塩化ナトリウム水溶液及び水
で洗浄した。更に硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
て標題化合物246mg (0.79mmol、収率79％) を得た。
【０１１８】
【化５６】
【０１１９】製造例3 : 4-ヒドロキシメチル-2-(2-プロ
ピル)チアゾールの合成 3-1) 2-メチルプロピオンチオアミド 硫化水素ガスで飽和したピリジン30ml及びトリエチルア
ミン9mlの混合溶媒にイソブチロニトリル3.0g (43mmol)
を溶解し、得られた溶液を常温で12時間撹拌した。減
圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル200mlに溶解
した後、0.5N HCl及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン
=1／1、v／v) に付して標題化合物3.1g (30mmol、収率7
0％) を得た。
ピル)チアゾールの合成 3-1) 2-メチルプロピオンチオアミド 硫化水素ガスで飽和したピリジン30ml及びトリエチルア
ミン9mlの混合溶媒にイソブチロニトリル3.0g (43mmol)
を溶解し、得られた溶液を常温で12時間撹拌した。減
圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル200mlに溶解
した後、0.5N HCl及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン
=1／1、v／v) に付して標題化合物3.1g (30mmol、収率7
0％) を得た。
【０１２０】
【化５７】
【０１２１】3-2) 4-エトキシカルボニル-2-(2-プロピ
ル)チアゾール 製造例3-1) で得た化合物3.0g (29mmol) 及びブロモピ
ルビン酸エチル5.6g (29mmol) をエタノール50mlに溶解
し、得られた混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液：
酢酸エチル／n-ヘキサン=1／4、v／v) に付して標題化
合物4.5g (23mmol、収率79％) を得た。
ル)チアゾール 製造例3-1) で得た化合物3.0g (29mmol) 及びブロモピ
ルビン酸エチル5.6g (29mmol) をエタノール50mlに溶解
し、得られた混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液：
酢酸エチル／n-ヘキサン=1／4、v／v) に付して標題化
合物4.5g (23mmol、収率79％) を得た。
【０１２２】
【化５８】
【０１２３】3-3) 4-ヒドロキシメチル-2-(2-プロピル)
チアゾール 水素化アルミニウムリチウム95mg (2.5mmol) を0℃でテ
トラヒドロフラン3mlに加え、製造例3-2) で得た化合物
500mg (2.51mmol) を徐々に加えた。得られた混合物を
常温で10分間撹拌した後、水10mlを注意深く加えた。こ
の溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー (溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=7／3、v／
v) に付して標題化合物220mg (1.40mmol、収率56％) を
得た。
チアゾール 水素化アルミニウムリチウム95mg (2.5mmol) を0℃でテ
トラヒドロフラン3mlに加え、製造例3-2) で得た化合物
500mg (2.51mmol) を徐々に加えた。得られた混合物を
常温で10分間撹拌した後、水10mlを注意深く加えた。こ
の溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー (溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=7／3、v／
v) に付して標題化合物220mg (1.40mmol、収率56％) を
得た。
【０１２４】
【化５９】
【０１２５】製造例4 : 2-(2-プロピル)チアゾール-4-
カルボン酸の合成 製造例3-2) で得た化合物200mg (1.00mmol) をテトラヒ
ドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒 (1.0ml／0.6
ml／0.3ml) に溶解し、水酸化リチウム63mg (1.5mmol)
を加えた。反応混合物を常温で1時間撹拌した後、減圧
下に溶媒を除去した。残留物に水を加えて希塩酸溶液で
pHを約6程度に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して標題化
合物130mg (1.40mmol、収率76％) を得た。得られた化
合物は精製せず次の反応に使用した。
カルボン酸の合成 製造例3-2) で得た化合物200mg (1.00mmol) をテトラヒ
ドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒 (1.0ml／0.6
ml／0.3ml) に溶解し、水酸化リチウム63mg (1.5mmol)
を加えた。反応混合物を常温で1時間撹拌した後、減圧
下に溶媒を除去した。残留物に水を加えて希塩酸溶液で
pHを約6程度に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して標題化
合物130mg (1.40mmol、収率76％) を得た。得られた化
合物は精製せず次の反応に使用した。
【０１２６】
【化６０】
【０１２７】製造例5 : 3-(ナフタレン-1-イル)カルボ
ニル-1H-ピロールの合成 5-1) メチル N-メチル-1-ナフタレンヒドロキサメート 1-ナフトエ酸3.44g (20mmol) をジメチルホルムアミド2
0mlに溶解した。この溶液にEDC 4.6g (24mmol) 、トリ
エチルアミン2.02mg (20mmol) 及びHOBT 3.24g (24mmo
l) を加え、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。こ
れにN,O-ジメチルヒドロキシアミンの塩酸塩1.85mg (20
mmol) を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、この残留物に飽和K2CO3水溶液100mlを
加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を1N塩酸水溶液、塩化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して標題化
合物3.04g (1.50mmol) を得た。
ニル-1H-ピロールの合成 5-1) メチル N-メチル-1-ナフタレンヒドロキサメート 1-ナフトエ酸3.44g (20mmol) をジメチルホルムアミド2
0mlに溶解した。この溶液にEDC 4.6g (24mmol) 、トリ
エチルアミン2.02mg (20mmol) 及びHOBT 3.24g (24mmo
l) を加え、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。こ
れにN,O-ジメチルヒドロキシアミンの塩酸塩1.85mg (20
mmol) を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、この残留物に飽和K2CO3水溶液100mlを
加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を1N塩酸水溶液、塩化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して標題化
合物3.04g (1.50mmol) を得た。
【０１２８】
【化６１】
【０１２９】5-2) 1-(ナフタレン-1-イル)-プロプ-2-エ
ン-1-オン 製造例5-1) で得た化合物2.03g (9.4mmol) を無水テト
ラヒドロフラン20mlに溶解した後、1Nビニルマグネシウ
ムブロミド-テトラヒドロフラン溶液20mlを0℃で徐々に
加えた。混合物を常温で30分間撹拌した後、1N塩酸20ml
を加え、得られた混合物を酢酸エチル50mlで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を除去し、標題化合物1.63g (9mmol、収率96％) を
得た。
ン-1-オン 製造例5-1) で得た化合物2.03g (9.4mmol) を無水テト
ラヒドロフラン20mlに溶解した後、1Nビニルマグネシウ
ムブロミド-テトラヒドロフラン溶液20mlを0℃で徐々に
加えた。混合物を常温で30分間撹拌した後、1N塩酸20ml
を加え、得られた混合物を酢酸エチル50mlで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を除去し、標題化合物1.63g (9mmol、収率96％) を
得た。
【０１３０】
【化６２】
【０１３１】5-3) 3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1
H-ピロール 製造例5-2) で得た化合物901mg (5mmol) 及びトシルメ
チルイソシアニド1.01g (5.5mmol) をテトラヒドロフラ
ン10mlに溶解した後、テトラヒドロフラン10ml中にカリ
ウムt-ブトキシド555mg (5.5mmol) を徐々に加えた。反
応液を30分間撹拌し、水10mlを加えて反応を中止し、減
圧下で溶媒を除去した。残留物に水20mlを加えて酢酸エ
チルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液：酢酸
エチル／n-ヘキサン=1／3、v／v) に対して標題化合物8
84mg (4mmol、収率80％) を得た。
H-ピロール 製造例5-2) で得た化合物901mg (5mmol) 及びトシルメ
チルイソシアニド1.01g (5.5mmol) をテトラヒドロフラ
ン10mlに溶解した後、テトラヒドロフラン10ml中にカリ
ウムt-ブトキシド555mg (5.5mmol) を徐々に加えた。反
応液を30分間撹拌し、水10mlを加えて反応を中止し、減
圧下で溶媒を除去した。残留物に水20mlを加えて酢酸エ
チルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液：酢酸
エチル／n-ヘキサン=1／3、v／v) に対して標題化合物8
84mg (4mmol、収率80％) を得た。
【０１３２】
【化６３】
【０１３３】実施例1 : 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボ
ニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフ
タレン-1-イル)-1H-ピラゾール (1) の合成 製造例2-4) で得た化合物612mg (2.0mmol) をジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (6
0％) 264mg (6.6mmol) を加えた後、この混合物を5分間
撹拌した。製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2mmol)
を上記混合物に加えて常温で5時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸留して除去した後、水10mlを残留物に加えた。この
混合物を酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／
10、v／v) に付して標題化合物930mg（収率75％）を得
た。
ニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフ
タレン-1-イル)-1H-ピラゾール (1) の合成 製造例2-4) で得た化合物612mg (2.0mmol) をジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (6
0％) 264mg (6.6mmol) を加えた後、この混合物を5分間
撹拌した。製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2mmol)
を上記混合物に加えて常温で5時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸留して除去した後、水10mlを残留物に加えた。この
混合物を酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／
10、v／v) に付して標題化合物930mg（収率75％）を得
た。
【０１３４】
【化６４】
【０１３５】実施例2 : 3-(モルホリン-4-イル)カルボ
ニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ピペリジン-4-イル
メチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピラゾー
ル (2) の合成 実施例1で得た化合物227mg (0.36mmol) をメタノール5m
lに溶解した後、水酸化パラジウム炭 (Pd(OH)2/C) 20mg
を加え、この混合物を水素ガス1気圧下で2時間反応させ
た。反応物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：アンモニア水
／メタノール＝15／85、v／v) に付して標題化合物120m
g (0.26mmol、収率74％) を得た。
ニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ピペリジン-4-イル
メチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピラゾー
ル (2) の合成 実施例1で得た化合物227mg (0.36mmol) をメタノール5m
lに溶解した後、水酸化パラジウム炭 (Pd(OH)2/C) 20mg
を加え、この混合物を水素ガス1気圧下で2時間反応させ
た。反応物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：アンモニア水
／メタノール＝15／85、v／v) に付して標題化合物120m
g (0.26mmol、収率74％) を得た。
【０１３６】
【化６５】
【０１３７】実施例3 : 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4
-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モル
ホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-
ピロール (3) の合成 実施例2で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、塩化アセチル5.4mg (6.9μmol) を注射
器で加え、この混合物を2時間反応させた。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝80／20、
v／v) に付して標題化合物26mg (5.3μmol、収率85％)
を得た。
-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モル
ホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-
ピロール (3) の合成 実施例2で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、塩化アセチル5.4mg (6.9μmol) を注射
器で加え、この混合物を2時間反応させた。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝80／20、
v／v) に付して標題化合物26mg (5.3μmol、収率85％)
を得た。
【０１３８】
【化６６】
【０１３９】実施例4 : 1-[1-(1-メチルスルホニルピペ
リジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]
-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-
イル)-1H-ピロール (4) の合成 実施例2で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、メチルスルホニルクロリド7.8mg (6.9
μmol) を注射器で加え、混合物を2時間反応した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90
／10、v／v) に付して標題化合物25mg (4.6μmol、収率
85％) を得た。
リジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]
-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-
イル)-1H-ピロール (4) の合成 実施例2で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、メチルスルホニルクロリド7.8mg (6.9
μmol) を注射器で加え、混合物を2時間反応した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90
／10、v／v) に付して標題化合物25mg (4.6μmol、収率
85％) を得た。
【０１４０】
【化６７】
【０１４１】実施例5 : 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボ
ニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (5) の合
成 製造例2-5) で得た化合物616mg (2.0mmol) をジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (6
0％) 264mg (6.6mmol) を加えた後、この混合物を5分間
撹拌した。製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2mmol)
を上記混合物に加えて常温で5時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸留して除去した後、水10mlを残留物に加えた。得ら
れた溶液を酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90
／10、v／v) に付して標題化合物を930mg（収率75％）
を得た。
ニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (5) の合
成 製造例2-5) で得た化合物616mg (2.0mmol) をジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (6
0％) 264mg (6.6mmol) を加えた後、この混合物を5分間
撹拌した。製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2mmol)
を上記混合物に加えて常温で5時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸留して除去した後、水10mlを残留物に加えた。得ら
れた溶液を酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90
／10、v／v) に付して標題化合物を930mg（収率75％）
を得た。
【０１４２】
【化６８】
【０１４３】実施例6 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メ
チル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ピペ
リジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]
-1H-ピロール (6) の合成 実施例5で得た化合物227mg (0.36mmol) をメタノール5m
lに溶解した後、水酸化パラジウム炭20mgを加え、得ら
れた混合物を水素ガス1気圧下で2時間反応させた。反応
物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (溶離液：アンモニア水／メタノ
ール＝15／85、v／v) に付して標題化合物128mg (0.26m
mol、収率74％) を得た。
チル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ピペ
リジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]
-1H-ピロール (6) の合成 実施例5で得た化合物227mg (0.36mmol) をメタノール5m
lに溶解した後、水酸化パラジウム炭20mgを加え、得ら
れた混合物を水素ガス1気圧下で2時間反応させた。反応
物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (溶離液：アンモニア水／メタノ
ール＝15／85、v／v) に付して標題化合物128mg (0.26m
mol、収率74％) を得た。
【０１４４】
【化６９】
【０１４５】実施例7 : 1-[1-(1-アセチル-ピペリジン-
4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-
(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール (7) の合成 実施例6で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、塩化アセチル5.4mg (6.9μmol) を注射
器で加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝80／20、v／v)
に付して標題化合物27.8mg (5.3μmol、収率85％) を
得た。
4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-
(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール (7) の合成 実施例6で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、塩化アセチル5.4mg (6.9μmol) を注射
器で加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝80／20、v／v)
に付して標題化合物27.8mg (5.3μmol、収率85％) を
得た。
【０１４６】
【化７０】
【０１４７】実施例8 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メ
チル]カルバモイル-1-[1-(1-メチルスルホニル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4
-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (8) の合成 実施例6で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、メチルスルホニルクロリド7.8mg (6.9
μmol) を注射器で加え、この混合物を2時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール
＝90／10、v／v) に付して標題化合物26mg (4.6μmol、
収率85％) を得た。
チル]カルバモイル-1-[1-(1-メチルスルホニル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4
-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (8) の合成 実施例6で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロメタン
2mlに加えた後、メチルスルホニルクロリド7.8mg (6.9
μmol) を注射器で加え、この混合物を2時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール
＝90／10、v／v) に付して標題化合物26mg (4.6μmol、
収率85％) を得た。
【０１４８】
【化７１】
【０１４９】実施例9 : 1-[1-[1-(N-ベンジルカルバモ
イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-
イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カル
バモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (9) の
合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに加え、ベンジルイソシアネート20.5mg (153μmo
l) を加えた後、この混合物を3時間反応した。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物62mg（収率78％）を得た。
イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-
イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カル
バモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (9) の
合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに加え、ベンジルイソシアネート20.5mg (153μmo
l) を加えた後、この混合物を3時間反応した。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物62mg（収率78％）を得た。
【０１５０】
【化７２】
【０１５１】実施例10 : 1-[1-[1-(N-ブチルカルバモイ
ル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (10) の合
成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに加え、ブチルイソシアネート15mg (153μmol)
を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物61mg (収率85％) を得た。
ル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (10) の合
成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに加え、ブチルイソシアネート15mg (153μmol)
を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物61mg (収率85％) を得た。
【０１５２】
【化７３】
【０１５３】実施例11 : 1-[1-[1-(N-シクロヘキシルカ
ルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (1
1) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに加え、シクロヘキシルイソシアネート19mg (153
μmol) を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶
媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v
／v) に付して標題化合物49mg（収率65％）を得た。
ルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (1
1) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに加え、シクロヘキシルイソシアネート19mg (153
μmol) を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶
媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v
／v) に付して標題化合物49mg（収率65％）を得た。
【０１５４】
【化７４】
【０１５５】実施例12 : 1-[1-(1-ヘプタノイル-ピペリ
ジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3
-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール (12) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、ヘプタノイルクロリド19mg (128μmol)
を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物31mg（収率40％）を得た。
ジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3
-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール (12) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、ヘプタノイルクロリド19mg (128μmol)
を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物31mg（収率40％）を得た。
【０１５６】
【化７５】
【０１５７】実施例13 : 1-[1-(1-(4-メトキシベンジル
カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (1
3) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、4-メトキシフェニル塩化アセチル23mg
(128μmol) を加えた後、この混合物を3時間反応させ
た。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物50mg（収率62％）を得
た。
カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (1
3) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、4-メトキシフェニル塩化アセチル23mg
(128μmol) を加えた後、この混合物を3時間反応させ
た。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物50mg（収率62％）を得
た。
【０１５８】
【化７６】
【０１５９】実施例14 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-
フェノキシアセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イ
ミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (14) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、フェノキシ塩化アセチル23mg (128μmo
l) を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を
除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物50mg（収率63％）を得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-
フェノキシアセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イ
ミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (14) の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、フェノキシ塩化アセチル23mg (128μmo
l) を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を
除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物50mg（収率63％）を得た。
【０１６０】
【化７７】
【０１６１】実施例15 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(2-フェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (15)
の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、3-フェニルプロピオニルクロリド22mg
(128μmol) を加えた後、この混合物を3時間反応させ
た。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物49mg（収率63％）を得
た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(2-フェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (15)
の合成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジクロロメタ
ン2mlに溶解し、3-フェニルプロピオニルクロリド22mg
(128μmol) を加えた後、この混合物を3時間反応させ
た。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物49mg（収率63％）を得
た。
【０１６２】
【化７８】
【０１６３】実施例16 : 1-[1-[1-(4-ビフェニルアセチ
ル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (16) の合
成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジメチルホル
ムアミド2mlに溶解し、4-ビフェニル酢酸27mg (128μmo
l) 、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミドの塩酸塩14mg (128mmol) 及びN-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール17mg (128mmol) を残留物に加えた後、
この混合物を3時間反応させた。溶媒を除去して酢酸エ
チル10mlを加えた後、水10mlで2回洗浄し、6N炭酸水素
ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。溶媒を減圧下で除去
した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物49mg（収率62％）を得た。
ル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (16) の合
成 実施例6で得た化合物62mg (128μmol) をジメチルホル
ムアミド2mlに溶解し、4-ビフェニル酢酸27mg (128μmo
l) 、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミドの塩酸塩14mg (128mmol) 及びN-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール17mg (128mmol) を残留物に加えた後、
この混合物を3時間反応させた。溶媒を除去して酢酸エ
チル10mlを加えた後、水10mlで2回洗浄し、6N炭酸水素
ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。溶媒を減圧下で除去
した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v)
に付して標題化合物49mg（収率62％）を得た。
【０１６４】
【化７９】
【０１６５】実施例17 : 1-[1-(1-メトキシカルボニル-
ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメ
チル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (17) の合成 塩化アセチルの代わりにメトキシカルボニルクロリドを
使用したこと以外は実施例7と同様にして標題化合物を8
5％の収率で得た。
ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメ
チル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (17) の合成 塩化アセチルの代わりにメトキシカルボニルクロリドを
使用したこと以外は実施例7と同様にして標題化合物を8
5％の収率で得た。
【０１６６】
【化８０】
【０１６７】実施例18 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-
プロピオニル-ピペリジン-4-イルメチル)1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル]-1H-ピロール (18) の合成 塩化アセチルの代わりにプロピオニルクロリドを使用し
たこと以外は実施例7と同様にして標題化合物を82％の
収率で得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-
プロピオニル-ピペリジン-4-イルメチル)1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル]-1H-ピロール (18) の合成 塩化アセチルの代わりにプロピオニルクロリドを使用し
たこと以外は実施例7と同様にして標題化合物を82％の
収率で得た。
【０１６８】
【化８１】
【０１６９】実施例19 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(ナフタレン-1-イルメチルオキシカルボニル)ピペリジ
ン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-
ピロール (19) の合成 1-ナフタレン-メタノール1.19g (7.52mmol) をトルエン
15mlに溶解し、炭酸カリウム1.04g (7.53mmol) を加え
た。0℃でホスゲン溶液3.89ml (1.93Mトルエン溶液）を
加えた後、常温で2時間撹拌した。反応物を濾過して固
形物を除去した後、実施例6で得た化合物0.108g (0.222
mmol) 及びトリエチルアミン0.046ml (0.33mmol) を加
えた。得られた混合物を常温で1時間撹拌した後、減圧
蒸留して溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
10mlを加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥してから濃縮した。この濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝95／5、v／v) に付して標題化合物65mg (0.097mmo
l、収率44％) を得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(ナフタレン-1-イルメチルオキシカルボニル)ピペリジ
ン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-
ピロール (19) の合成 1-ナフタレン-メタノール1.19g (7.52mmol) をトルエン
15mlに溶解し、炭酸カリウム1.04g (7.53mmol) を加え
た。0℃でホスゲン溶液3.89ml (1.93Mトルエン溶液）を
加えた後、常温で2時間撹拌した。反応物を濾過して固
形物を除去した後、実施例6で得た化合物0.108g (0.222
mmol) 及びトリエチルアミン0.046ml (0.33mmol) を加
えた。得られた混合物を常温で1時間撹拌した後、減圧
蒸留して溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
10mlを加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥してから濃縮した。この濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝95／5、v／v) に付して標題化合物65mg (0.097mmo
l、収率44％) を得た。
【０１７０】
【化８２】
【０１７１】実施例20〜26 実施例19と同様にして下記表１１〜１２の物性データを
有する化合物をそれぞれ製造した。
有する化合物をそれぞれ製造した。
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】
【表１２】
【０１７４】実施例27 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(ナフタレン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (27)
の合成 実施例6で得た化合物100mg (0.206mmol) 及び2-ナフト
エ酸39mg (0.22mmol) をジメチルホルムアミド1mlに溶
解し、EDC 59mg (0.31mmol) 及びHOBT 42mg (0.31mmol)
を加えた後、この混合物を常温で2時間撹拌した。減圧
蒸留して溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、カラムク
ロマトグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝95／5、v／v) に付して標題化合物83mg (0.13mmo
l、収率63％) を得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(ナフタレン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (27)
の合成 実施例6で得た化合物100mg (0.206mmol) 及び2-ナフト
エ酸39mg (0.22mmol) をジメチルホルムアミド1mlに溶
解し、EDC 59mg (0.31mmol) 及びHOBT 42mg (0.31mmol)
を加えた後、この混合物を常温で2時間撹拌した。減圧
蒸留して溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、カラムク
ロマトグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝95／5、v／v) に付して標題化合物83mg (0.13mmo
l、収率63％) を得た。
【０１７５】
【化８３】
【０１７６】実施例28〜29 2-ナフトエ酸の代わりにトランス-ケイ皮酸及び2-(2-プ
ロピル)チアゾール-4-カルボン酸を使用したこと以外は
実施例27と同様にして、下記表１３の物性データを有す
る化合物をそれぞれ製造した。
ロピル)チアゾール-4-カルボン酸を使用したこと以外は
実施例27と同様にして、下記表１３の物性データを有す
る化合物をそれぞれ製造した。
【０１７７】
【表１３】
【０１７８】実施例30 : 1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチ
ルカルバモイル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダ
ゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メ
チル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロー
ル (30) の合成 実施例6で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラヒド
ロフラン1mlに溶解し、N-ベンジル-N-メチルアミン27mg
(0.23mmol) を加えた後、0℃でホスゲン溶液0.16ml
(1.93M トルエン溶液) を滴加した。得られた混合物を
常温で1時間撹拌した後、水1mlを加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー (溶離液：ジクロロ
メタン／メタノール＝93／7、v／v) に付して標題化合
物81mg (0.128mmol、収率62％) を得た。
ルカルバモイル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダ
ゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メ
チル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロー
ル (30) の合成 実施例6で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラヒド
ロフラン1mlに溶解し、N-ベンジル-N-メチルアミン27mg
(0.23mmol) を加えた後、0℃でホスゲン溶液0.16ml
(1.93M トルエン溶液) を滴加した。得られた混合物を
常温で1時間撹拌した後、水1mlを加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー (溶離液：ジクロロ
メタン／メタノール＝93／7、v／v) に付して標題化合
物81mg (0.128mmol、収率62％) を得た。
【０１７９】
【化８４】
【０１８０】実施例31 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピ
ペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチ
ル]-1H-ピロール (31) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリンを使用したこと以外は実施例30と同様に
して標題化合物を得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピ
ペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチ
ル]-1H-ピロール (31) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリンを使用したこと以外は実施例30と同様に
して標題化合物を得た。
【０１８１】実施例32 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニ
ル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イル
メチル]-1H-ピロール (32) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリンを使用したこと以外は実施例30と同
様にして標題化合物を得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニ
ル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イル
メチル]-1H-ピロール (32) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリンを使用したこと以外は実施例30と同
様にして標題化合物を得た。
【０１８２】実施例33 : 1-[1-[1-(4-ビフェニルメチ
ル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イル
メチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモ
イル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (33) の合成 実施例6で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラヒド
ロフラン3mlに溶解し、4-フェニルベンズアルデヒド45m
g (0.24mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒド
リド52mg (0.24mmol) を加えた後、得られた混合物を常
温で10時間撹拌した。この反応液に1N HCl-メタノール
溶液1mlを加えて30分間撹拌した後、アルカリ性にして
から酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝93／7、v／v)
に付して標題化合物100mg (0.154mmol、収率75％) を
得た。
ル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イル
メチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモ
イル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (33) の合成 実施例6で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラヒド
ロフラン3mlに溶解し、4-フェニルベンズアルデヒド45m
g (0.24mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒド
リド52mg (0.24mmol) を加えた後、得られた混合物を常
温で10時間撹拌した。この反応液に1N HCl-メタノール
溶液1mlを加えて30分間撹拌した後、アルカリ性にして
から酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝93／7、v／v)
に付して標題化合物100mg (0.154mmol、収率75％) を
得た。
【０１８３】実施例34 : 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(4-フェノキシベンジル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (34) の合成 4-フェニルベンズアルデヒドの代わりに4-フェノキシベ
ンズアルデヒドを使用したこと以外は実施例33と同様に
して標題化合物を得た。
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
(4-フェノキシベンジル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール (34) の合成 4-フェニルベンズアルデヒドの代わりに4-フェノキシベ
ンズアルデヒドを使用したこと以外は実施例33と同様に
して標題化合物を得た。
【０１８４】上記実施例31〜34で得た化合物の物性デー
タを下記表１４に示す。
タを下記表１４に示す。
【０１８５】
【表１４】
【０１８６】実施例35 : 1-[1-(1-イソブトキシカルボ
ニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (35) の合
成 塩化アセチルの代わりにイソブチルクロロホルメートを
使用したこと以外は実施例7と同様にして標題化合物を8
0％の収率で得た。
ニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバ
モイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (35) の合
成 塩化アセチルの代わりにイソブチルクロロホルメートを
使用したこと以外は実施例7と同様にして標題化合物を8
0％の収率で得た。
【０１８７】
【化８５】
【０１８８】実施例36 : 1-[1-[1-(ベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピ
ロール (36) の合成 製造例5-3) で得た化合物62.6mg (0.28mmol) をジメチ
ルホルムアミド1mlに溶解し、水素化ナトリウム60mg
(1.5mmol) を加えた。この混合物を常温で30分間撹拌し
た後、製造例1-4) で得た化合物115mg (0.30mmol) を加
えた。得られた混合物を1時間撹拌して溶媒を減圧下で
除去し、この残留物に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えた
後、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v
／v) に付して標題化合物110mg (0.21mmol、収率75％)
を得た。
ボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピ
ロール (36) の合成 製造例5-3) で得た化合物62.6mg (0.28mmol) をジメチ
ルホルムアミド1mlに溶解し、水素化ナトリウム60mg
(1.5mmol) を加えた。この混合物を常温で30分間撹拌し
た後、製造例1-4) で得た化合物115mg (0.30mmol) を加
えた。得られた混合物を1時間撹拌して溶媒を減圧下で
除去し、この残留物に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えた
後、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v
／v) に付して標題化合物110mg (0.21mmol、収率75％)
を得た。
【０１８９】
【化８６】
【０１９０】実施例37 : 1-[1-(1-アセチルピペリジン-
4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(ナ
フタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール (37) の合成 実施例36で得た化合物110mg (0.211mmol) をメタノール
10mlに溶解し、Pd(OH)2/C 20mgを加えた後、水素雰囲気
下で3時間撹拌してベンジルオキシカルボニル基を除去
した。反応物をセライトで濾過して触媒を除去し、減圧
下で溶媒を除去した。残留物を精製ぜずジメチルホルム
アミド5mlに溶解した後、塩化アセチル16.5ml (0.232mm
ol) を加えた。反応液を常温で30分間撹拌して減圧下で
溶媒を除去した。残留物に飽和NaHCO3水溶液5mlを加え
た後、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝9／1、v
／v) に付して標題化合物20.3mg (0.046mmol、収率22
％) を得た。
4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(ナ
フタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール (37) の合成 実施例36で得た化合物110mg (0.211mmol) をメタノール
10mlに溶解し、Pd(OH)2/C 20mgを加えた後、水素雰囲気
下で3時間撹拌してベンジルオキシカルボニル基を除去
した。反応物をセライトで濾過して触媒を除去し、減圧
下で溶媒を除去した。残留物を精製ぜずジメチルホルム
アミド5mlに溶解した後、塩化アセチル16.5ml (0.232mm
ol) を加えた。反応液を常温で30分間撹拌して減圧下で
溶媒を除去した。残留物に飽和NaHCO3水溶液5mlを加え
た後、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝9／1、v
／v) に付して標題化合物20.3mg (0.046mmol、収率22
％) を得た。
【０１９１】
【化８７】
【０１９２】製造例6 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロールの
合成 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC230mg (1.2mmol) 及びHOBT
162mg (1.7mmol) を加えた後、得られた混合物を0℃で
5分間撹拌した。反応液にN-メチルピペラジン88mg (1mm
ol) を加えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、この残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加え
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。塩化ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し、濃縮した後、この濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール＝85／15、v／v) に付して標題
化合物240mg (0.75mmol) を得た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロールの
合成 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC230mg (1.2mmol) 及びHOBT
162mg (1.7mmol) を加えた後、得られた混合物を0℃で
5分間撹拌した。反応液にN-メチルピペラジン88mg (1mm
ol) を加えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、この残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加え
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。塩化ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し、濃縮した後、この濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール＝85／15、v／v) に付して標題
化合物240mg (0.75mmol) を得た。
【０１９３】
【化８８】
【０１９４】製造例7 : 3-[N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)
エチル]-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロールの合成 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC230mg (1.2mmol) 、トリエ
チルアミン101mg (1mmol) 及びHOBT 162mg (1.7mmol)
を加えた後、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反
応液にN,N,N′-トリメチルエチレンジアミン102mg (1mm
ol) を加えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加えた。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液及
び水で洗浄して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝85
／15、v／v) に付して標題化合物257mg (0.8mmol) を得
た。
エチル]-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロールの合成 製造例2-3) で得た化合物234mg (1mmol) をジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、EDC230mg (1.2mmol) 、トリエ
チルアミン101mg (1mmol) 及びHOBT 162mg (1.7mmol)
を加えた後、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反
応液にN,N,N′-トリメチルエチレンジアミン102mg (1mm
ol) を加えて室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加えた。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液及
び水で洗浄して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝85
／15、v／v) に付して標題化合物257mg (0.8mmol) を得
た。
【０１９５】
【化８９】
【０１９６】実施例38 : 1-[1-(1-ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (38) の合成 製造例6で得た化合物612mg (2.0mmol) をジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (60％)
264mg (6.6mmol) を加えた後、得られた混合物を5分間
撹拌した。これに製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2m
mol) を加え、この混合物を常温で5時間撹拌した。溶媒
を減圧蒸留して除去した後、この残留物に水10mlを加え
て酢酸エチル20mlで2回抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／10、
v／v) に付して標題化合物930mg（収率74％）を得た。
ボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (38) の合成 製造例6で得た化合物612mg (2.0mmol) をジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (60％)
264mg (6.6mmol) を加えた後、得られた混合物を5分間
撹拌した。これに製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2m
mol) を加え、この混合物を常温で5時間撹拌した。溶媒
を減圧蒸留して除去した後、この残留物に水10mlを加え
て酢酸エチル20mlで2回抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／10、
v／v) に付して標題化合物930mg（収率74％）を得た。
【０１９７】
【化９０】
【０１９８】実施例39 : 1-[1-(1-ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-[N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ
ール (39) の合成 製造例7で得た化合物612mg (2.0mmol) をジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (60％)
264mg (6.6mmol) を加えた後、得られた混合物を5分間
撹拌した。これに製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2m
mol) を加え、この混合物を常温で5時間撹拌した。溶媒
を減圧蒸留して除去した後、水10mlを加えて酢酸エチル
20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：
ジクロロメタン／メタノール＝90／10、v／v) に付して
標題化合物870mg（収率69％）を得た。
ボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-[N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ
ール (39) の合成 製造例7で得た化合物612mg (2.0mmol) をジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、0℃で水素化ナトリウム (60％)
264mg (6.6mmol) を加えた後、得られた混合物を5分間
撹拌した。これに製造例1-4) で得た化合物765mg (2.2m
mol) を加え、この混合物を常温で5時間撹拌した。溶媒
を減圧蒸留して除去した後、水10mlを加えて酢酸エチル
20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：
ジクロロメタン／メタノール＝90／10、v／v) に付して
標題化合物870mg（収率69％）を得た。
【０１９９】
【化９１】
【０２００】実施例40 : 1-[1-(1-メトキシカルボニル
ピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メ
チル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール (40) の合成 40-1) 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール 実施例38で得た化合物227mg (0.36mmol) をメタノール5
mlに溶解し、水酸化カリウム2gを加えた後、得られた混
合物を8時間還流して反応した。反応物の温度を下げた
後、酢酸エチル10mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧蒸発し、標題化合物を80％収率で
得た。
ピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メ
チル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール (40) の合成 40-1) 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール 実施例38で得た化合物227mg (0.36mmol) をメタノール5
mlに溶解し、水酸化カリウム2gを加えた後、得られた混
合物を8時間還流して反応した。反応物の温度を下げた
後、酢酸エチル10mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧蒸発し、標題化合物を80％収率で
得た。
【０２０１】
【化９２】
【０２０２】40-2) 1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリ
ジン-4-イル)メチル-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4
-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1H-ピロール 実施例40-1) で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロ
メタン2mlに加えた後、クロロギ酸メチル5.4mg (6.9μm
ol) を注射器で加えた。2時間反応させた後、溶媒を減
圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝85／15、v／v)
に付して標題化合物27.8mg (50μmol、収率80％) を得
た。
ジン-4-イル)メチル-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4
-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1H-ピロール 実施例40-1) で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロ
メタン2mlに加えた後、クロロギ酸メチル5.4mg (6.9μm
ol) を注射器で加えた。2時間反応させた後、溶媒を減
圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝85／15、v／v)
に付して標題化合物27.8mg (50μmol、収率80％) を得
た。
【０２０３】
【化９３】
【０２０４】実施例41 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-1-[1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4
-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフ
タレン-1-イル)-1H-ピロール (41) の合成 実施例40-1) で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロ
メタン2mlに加えた後、メタンスルホニルクロリド7.8mg
(6.9μmol) を注射器で加えた。混合物を2時間反応し
た後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝
90／10、v／v) に付して標題化合物25mg (4.5μmol、収
率87％) を得た。
ル)カルボニル-1-[1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4
-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフ
タレン-1-イル)-1H-ピロール (41) の合成 実施例40-1) で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロ
メタン2mlに加えた後、メタンスルホニルクロリド7.8mg
(6.9μmol) を注射器で加えた。混合物を2時間反応し
た後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝
90／10、v／v) に付して標題化合物25mg (4.5μmol、収
率87％) を得た。
【０２０５】
【化９４】
【０２０６】実施例42 : 1-[1-(1-アセチルピペリジン-
4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1
-イル)-1H-ピロール (42) の合成 実施例40-1) で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロ
メタン2mlに加えた後、塩化アセチル5.4mg (6.9μmol)
を注射器で加えた。混合物を2時間反応した後、溶媒を
減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝80／20、v／
v) に付して標題化合物26mg (4.8μmol、収率78％) を
得た。
4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1
-イル)-1H-ピロール (42) の合成 実施例40-1) で得た化合物30mg (62μmol) をジクロロ
メタン2mlに加えた後、塩化アセチル5.4mg (6.9μmol)
を注射器で加えた。混合物を2時間反応した後、溶媒を
減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝80／20、v／
v) に付して標題化合物26mg (4.8μmol、収率78％) を
得た。
【０２０７】
【化９５】
【０２０８】実施例43 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(2-フ
ェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール (43) の合
成 実施例40-1) で得た化合物62mg (125μmol) をジクロロ
メタン2mlに溶解した後、3-フェニルピロピオニルクロ
リド22mg (128μmol) を注射器で加えた。混合物を3時
間反応した後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタ
ノール＝95／5、v／v) に付して標題化合物49mg（収率6
2％）を得た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(2-フ
ェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール (43) の合
成 実施例40-1) で得た化合物62mg (125μmol) をジクロロ
メタン2mlに溶解した後、3-フェニルピロピオニルクロ
リド22mg (128μmol) を注射器で加えた。混合物を3時
間反応した後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタ
ノール＝95／5、v／v) に付して標題化合物49mg（収率6
2％）を得た。
【０２０９】
【化９６】
【０２１０】実施例44 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-フェノ
キシアセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾー
ル-5-イル]メチル-1H-ピロール (44) の合成 実施例40-1) で得た化合物62mg (125μmol) をジクロロ
メタン2mlに溶解した後、フェノキシ塩化アセチル23mg
(128μmol) を注射器で加えた。混合物を3時間反応した
後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物50mg（収率63％）を得
た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-フェノ
キシアセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾー
ル-5-イル]メチル-1H-ピロール (44) の合成 実施例40-1) で得た化合物62mg (125μmol) をジクロロ
メタン2mlに溶解した後、フェノキシ塩化アセチル23mg
(128μmol) を注射器で加えた。混合物を3時間反応した
後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物50mg（収率63％）を得
た。
【０２１１】
【化９７】
【０２１２】実施例45 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフ
タレン-2-イルメチルオキシ)カルボニルピペリジン-4-
イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロ
ール (45) の合成 (ナフタレン-2-イル)メタノール1.19g (7.52mmol) をト
ルエン15mlで溶解し、カリウムジカーボネート1.04g
(7.53mmol) を加えた。0℃でホスゲン溶液3.89ml (1.93
M トルエン溶液) を加えた後、常温で2時間撹拌した。
反応物を濾過して固形物を除外した後、実施例40-1) で
得た化合物0.108g (0.222mmol) 及びトリエチルアミン
0.046ml (0.33mmol) を加えた。得られた混合物を常温
で1時間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。飽
和重炭酸ナトリウム水溶液10mlを加えて酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝95／5、v／v) に付して標題化
合物65mg (0.097mmol、収率43％) を得た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフ
タレン-2-イルメチルオキシ)カルボニルピペリジン-4-
イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロ
ール (45) の合成 (ナフタレン-2-イル)メタノール1.19g (7.52mmol) をト
ルエン15mlで溶解し、カリウムジカーボネート1.04g
(7.53mmol) を加えた。0℃でホスゲン溶液3.89ml (1.93
M トルエン溶液) を加えた後、常温で2時間撹拌した。
反応物を濾過して固形物を除外した後、実施例40-1) で
得た化合物0.108g (0.222mmol) 及びトリエチルアミン
0.046ml (0.33mmol) を加えた。得られた混合物を常温
で1時間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。飽
和重炭酸ナトリウム水溶液10mlを加えて酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝95／5、v／v) に付して標題化
合物65mg (0.097mmol、収率43％) を得た。
【０２１３】
【化９８】
【０２１４】実施例46〜48 実施例45と同様にして下記表１５〜１６に示す化合物を
それぞれ得た。
それぞれ得た。
【０２１５】
【表１５】
【０２１６】
【表１６】
【０２１７】実施例49 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフ
タレン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール (49) の合
成 実施例40-1) で得た化合物100mg (0.206mmol) 及び2-ナ
フトエ酸39mg (0.22mmol) をジメチルホルムアミド1ml
に溶解し、EDC 59mg (0.31mmol) 及びHOBT 42mg (0.31m
mol) を加えた後、常温で2時間撹拌した。減圧蒸留して
溶媒を除去した後、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物88mg (0.14mmol、収率6
8％) を得た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフ
タレン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール (49) の合
成 実施例40-1) で得た化合物100mg (0.206mmol) 及び2-ナ
フトエ酸39mg (0.22mmol) をジメチルホルムアミド1ml
に溶解し、EDC 59mg (0.31mmol) 及びHOBT 42mg (0.31m
mol) を加えた後、常温で2時間撹拌した。減圧蒸留して
溶媒を除去した後、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95
／5、v／v) に付して標題化合物88mg (0.14mmol、収率6
8％) を得た。
【０２１８】
【化９９】
【０２１９】実施例50〜51 2-ナフトエ酸の代わりにトランス-ケイ皮酸及び2-(2-プ
ロピル)チアゾール-4-カルボン酸を使用したこと以外は
実施例49と同様にして表１７の化合物を得た。
ロピル)チアゾール-4-カルボン酸を使用したこと以外は
実施例49と同様にして表１７の化合物を得た。
【０２２０】
【表１７】
【０２２１】実施例52 : 1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチ
ルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダ
ゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)
カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (52)
の合成 実施例40-1) で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラ
ヒドロフラン1mlに溶解し、N-ベンジル-N-メチルアミン
27mg (0.23mmol) を加えた後、0℃でホスゲン溶液0.16m
l (1.93M トルエン溶液) を滴加した。反応液を常温で1
時間撹拌した後、水1mlを加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ジ
クロロメタン／メタノール＝93／7、v／v) に付して標
題化合物86mg (0.133mmol、収率64％) を得た。
ルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダ
ゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)
カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (52)
の合成 実施例40-1) で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラ
ヒドロフラン1mlに溶解し、N-ベンジル-N-メチルアミン
27mg (0.23mmol) を加えた後、0℃でホスゲン溶液0.16m
l (1.93M トルエン溶液) を滴加した。反応液を常温で1
時間撹拌した後、水1mlを加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ジ
クロロメタン／メタノール＝93／7、v／v) に付して標
題化合物86mg (0.133mmol、収率64％) を得た。
【０２２２】
【化１００】
【０２２３】実施例53 : 1-[1-[1-(N,N-ジメチルカルバ
モイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (53) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりにN,N-ジメチルア
ミンを使用したこと以外は実施例52と同様にして下記表
１８の化合物を得た。
モイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-
イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (53) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりにN,N-ジメチルア
ミンを使用したこと以外は実施例52と同様にして下記表
１８の化合物を得た。
【０２２４】実施例54 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピペリジ
ン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-
ピロール (54) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリンを使用したこと以外は実施例52と同様に
して下記表１８の化合物を得た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピペリジ
ン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-
ピロール (54) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリンを使用したこと以外は実施例52と同様に
して下記表１８の化合物を得た。
【０２２５】実施例55 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ピペ
リジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル
-1H-ピロール (55) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリンを使用したこと以外は実施例52と同
様にして下記表１８の化合物を得た。
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ピペ
リジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル
-1H-ピロール (55) の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリンを使用したこと以外は実施例52と同
様にして下記表１８の化合物を得た。
【０２２６】
【表１８】
【０２２７】実施例56 : 1-[1-[1-(4-ビフェニルメチ
ル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イ
ル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-
4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (56) の合成 実施例40-1) で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラ
ヒドロフラン3mlに溶解し、4-フェニルベンズアルデヒ
ド45mg (0.24mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド52mg (0.24mmol) を加えた後、常温で10時間撹
拌した。この反応液に1N HClメタノール溶液1mlを加
え、30分間撹拌してアルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離
液：ジクロロメタン／メタノール＝93／7、v／v) に付
して標題化合物100mg (0.151mmol、収率75％）を得た。
FAB MS(M+1):663
ル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イ
ル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-
4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール (56) の合成 実施例40-1) で得た化合物100mg (0.206mmol) をテトラ
ヒドロフラン3mlに溶解し、4-フェニルベンズアルデヒ
ド45mg (0.24mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド52mg (0.24mmol) を加えた後、常温で10時間撹
拌した。この反応液に1N HClメタノール溶液1mlを加
え、30分間撹拌してアルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離
液：ジクロロメタン／メタノール＝93／7、v／v) に付
して標題化合物100mg (0.151mmol、収率75％）を得た。
FAB MS(M+1):663
【０２２８】実施例57 : 3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(4-フ
ェノキシベンジル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ
ダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール (57) の合成 4-フェニルベンズアルデヒドの代わりに4-フェノキシベ
ンズアルデヒドを使用したこと以外は実施例56と同様に
して標題化合物を得た。FAB MS(M+1):679
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(4-フ
ェノキシベンジル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ
ダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール (57) の合成 4-フェニルベンズアルデヒドの代わりに4-フェノキシベ
ンズアルデヒドを使用したこと以外は実施例56と同様に
して標題化合物を得た。FAB MS(M+1):679
【０２２９】実験例1 Rasファネシル転移酵素抑制能分析 本実験ではポムプリアノの方法 (Pompliano et al. ; B
iochemistry, 1992, 31, 3800) を改善し、遺伝子組換
え技術によって製造したRasファネシル転移酵素を使用
した。更に大韓民国特許出願第97-14409号に記載のRas
基質 (H-Ras-CVLS) 蛋白質を公知の方法に従って精製
し、使用した (Chung et al., Bichimica et Biophysic
a Acta 1129, 278, 1992を参照）。
iochemistry, 1992, 31, 3800) を改善し、遺伝子組換
え技術によって製造したRasファネシル転移酵素を使用
した。更に大韓民国特許出願第97-14409号に記載のRas
基質 (H-Ras-CVLS) 蛋白質を公知の方法に従って精製
し、使用した (Chung et al., Bichimica et Biophysic
a Acta 1129, 278, 1992を参照）。
【０２３０】酵素反応は25mmolの塩化カリウム、25mmol
の塩化マグネシウム、10mmolのDTTおよび50μmolの塩化
亜鉛を含有する50mMナトリウムHEPES緩衝溶液50μl中で
行い、1.5μmolのRas基質蛋白質、0.15μmolのトリチウ
ム-ファネシルピロリン酸塩と4.5nmolのファネシル転移
酵素を使用した。
の塩化マグネシウム、10mmolのDTTおよび50μmolの塩化
亜鉛を含有する50mMナトリウムHEPES緩衝溶液50μl中で
行い、1.5μmolのRas基質蛋白質、0.15μmolのトリチウ
ム-ファネシルピロリン酸塩と4.5nmolのファネシル転移
酵素を使用した。
【０２３１】具体的に記述すると、まず上記緩衝溶液に
ファネシル転移酵素を加えて37℃で30分間反応を持続し
た後、1Mの塩酸を含有したエタノール溶液1mlを加えて
反応を停止した。生成された沈澱物をフィルター−バイ
ンディングのため、ホッパー収穫機 (Hopper#FH225V)
を使用してGF/Bフィルターに吸着した後、エタノールで
洗浄し、乾燥したフィルターをLKBβカウンターを使用
して放射能を測定した。酵素力価検定はRas基質蛋白質
とファネシル転移酵素の濃度が定量的関係を示す基質不
飽和状態で測定し、試料としては本発明にかかる化合物
をジメチルスルホキシド (DMSO) 溶媒に溶解し、全体反
応液の5％以内の濃度で加えて酵素阻害能を評価した。
酵素阻害能は試料のない状態でRas基質蛋白質に導入し
たファネシルに対し、試料存在下で測定されたファネシ
ル導入量を百分率で表示して示し、50％酵素活性を阻害
する濃度を各試料のIC50で決定した。
ファネシル転移酵素を加えて37℃で30分間反応を持続し
た後、1Mの塩酸を含有したエタノール溶液1mlを加えて
反応を停止した。生成された沈澱物をフィルター−バイ
ンディングのため、ホッパー収穫機 (Hopper#FH225V)
を使用してGF/Bフィルターに吸着した後、エタノールで
洗浄し、乾燥したフィルターをLKBβカウンターを使用
して放射能を測定した。酵素力価検定はRas基質蛋白質
とファネシル転移酵素の濃度が定量的関係を示す基質不
飽和状態で測定し、試料としては本発明にかかる化合物
をジメチルスルホキシド (DMSO) 溶媒に溶解し、全体反
応液の5％以内の濃度で加えて酵素阻害能を評価した。
酵素阻害能は試料のない状態でRas基質蛋白質に導入し
たファネシルに対し、試料存在下で測定されたファネシ
ル導入量を百分率で表示して示し、50％酵素活性を阻害
する濃度を各試料のIC50で決定した。
【０２３２】本発明にかかる化合物のファネシル転移酵
素に対する選択的阻害能を評価するため、ゼラニルゼラ
ニル転移酵素に対する阻害能を評価した。ゼラニルゼラ
ニル転移酵素はSchaberなどの方法 (Schaber et al.,
J. Biol. Chem. 1990, 265, 14701) を変形し、ウシの
脳より精製して使用し、ファネシル転移酵素反応と類似
条件でゼラニルゼラニルピロリン酸塩とRas-CVIL基質蛋
白質を使用してファネシル転移酵素に対する実験方法と
同一に行った。
素に対する選択的阻害能を評価するため、ゼラニルゼラ
ニル転移酵素に対する阻害能を評価した。ゼラニルゼラ
ニル転移酵素はSchaberなどの方法 (Schaber et al.,
J. Biol. Chem. 1990, 265, 14701) を変形し、ウシの
脳より精製して使用し、ファネシル転移酵素反応と類似
条件でゼラニルゼラニルピロリン酸塩とRas-CVIL基質蛋
白質を使用してファネシル転移酵素に対する実験方法と
同一に行った。
【０２３３】実験結果を下記表１９〜２１に示す。
【０２３４】実験例2 細胞内Rasファネシル転移酵素の阻害能分析 本実験では突然変異によって形質転換能を有するC-Harv
ey-Ras蛋白質を発現するRat2細胞系と、K-Rasのカルボ
キシ末端の多塩基性リシンドメインで置換されたH-Ras
との融合蛋白質で形質転換されたRat2細胞系（大韓民国
特許出願第97-14409号）を使用した。実験方法はDeclue
などによって報告された方法 (Declue. J. E. et al.,
Cancer Research, 1991, 51, 712) を変形して行った。
下記に実験方法を詳細に記述する。
ey-Ras蛋白質を発現するRat2細胞系と、K-Rasのカルボ
キシ末端の多塩基性リシンドメインで置換されたH-Ras
との融合蛋白質で形質転換されたRat2細胞系（大韓民国
特許出願第97-14409号）を使用した。実験方法はDeclue
などによって報告された方法 (Declue. J. E. et al.,
Cancer Research, 1991, 51, 712) を変形して行った。
下記に実験方法を詳細に記述する。
【０２３５】3×105細胞の形質転換されたRat2繊維芽細
胞系を60mm細胞培養皿ににスプレーし、37℃細胞培養器
で48時間培養し、50％以上の密度に生育させた後、試料
で処理する。上記試料としては、本発明にかかる化合物
をジメチルスルホキシド (DMSO) 溶媒に溶解して使用
し、対照群および試験群共に1％ジメチルスルホキシド
濃度を使用した。上記試料で処理し、4時間後に培地1ml
当たり150μCiの放射性同位元素 (35S) でラベルされた
メチオニンを加えて20時間培養した後、生理食塩水で細
胞を洗浄した。1mlの冷却細胞溶解緩衝溶液 (5mmolの塩
化マグネシウム、1mmolのDTT、１％NP 40、1mmolのEDT
A、1mmolのPMSF、2μmolロイペプチン、2μmlのペプス
タチンAおよび2μmlのアンチペインを含有する50mMのナ
トリウムHerpiss緩衝溶液）を使用して細胞を溶解し、
高速遠心分離（12,000g×5分）して上澄液を得た。上澄
液中の標識放射性同位元素量を測定して免疫沈澱反応の
とき定量的結果が得られるように標準化した後、Ras蛋
白質に特異的結合するモノクローナル抗体Y13-259 (Fur
th, M. E. et al., J. Virol, 1982, 43, 294) を加
え、4℃で１５時間反応させた。この溶液に、再びヤギ
抗マウス免疫グロブリン抗体が結合したプロテインA (P
rotein A) −アガロース縣濁液を加え、4℃で１時間反
応させた後、非特異的結合物を除去するため、免疫反応
沈澱物を緩衝溶液 (50mmolの塩化ナトリウム、0.5％ナ
トリウムジオキシコラート、0.5％ NP 40および0.1％ S
DSを含む50mMトリスクロリド緩衝溶液) で洗浄した。沈
澱物を電気泳動用試料緩衝溶液中で沸騰させた後、13.5
％のSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った。電
気泳動後、ゲルを同定して乾燥させた後、X-線フィルム
に感光して現像プリントした。実験結果よりRas蛋白質
のファネシルが結合されたバンドと結合されないバンド
の強度を測定し、細胞内Rasファネシル転移酵素の阻害
能として50％のファネシル結合が阻害された試料濃度を
CIC50と定義した。実験結果を下記表１９〜２１に併記
する。
胞系を60mm細胞培養皿ににスプレーし、37℃細胞培養器
で48時間培養し、50％以上の密度に生育させた後、試料
で処理する。上記試料としては、本発明にかかる化合物
をジメチルスルホキシド (DMSO) 溶媒に溶解して使用
し、対照群および試験群共に1％ジメチルスルホキシド
濃度を使用した。上記試料で処理し、4時間後に培地1ml
当たり150μCiの放射性同位元素 (35S) でラベルされた
メチオニンを加えて20時間培養した後、生理食塩水で細
胞を洗浄した。1mlの冷却細胞溶解緩衝溶液 (5mmolの塩
化マグネシウム、1mmolのDTT、１％NP 40、1mmolのEDT
A、1mmolのPMSF、2μmolロイペプチン、2μmlのペプス
タチンAおよび2μmlのアンチペインを含有する50mMのナ
トリウムHerpiss緩衝溶液）を使用して細胞を溶解し、
高速遠心分離（12,000g×5分）して上澄液を得た。上澄
液中の標識放射性同位元素量を測定して免疫沈澱反応の
とき定量的結果が得られるように標準化した後、Ras蛋
白質に特異的結合するモノクローナル抗体Y13-259 (Fur
th, M. E. et al., J. Virol, 1982, 43, 294) を加
え、4℃で１５時間反応させた。この溶液に、再びヤギ
抗マウス免疫グロブリン抗体が結合したプロテインA (P
rotein A) −アガロース縣濁液を加え、4℃で１時間反
応させた後、非特異的結合物を除去するため、免疫反応
沈澱物を緩衝溶液 (50mmolの塩化ナトリウム、0.5％ナ
トリウムジオキシコラート、0.5％ NP 40および0.1％ S
DSを含む50mMトリスクロリド緩衝溶液) で洗浄した。沈
澱物を電気泳動用試料緩衝溶液中で沸騰させた後、13.5
％のSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った。電
気泳動後、ゲルを同定して乾燥させた後、X-線フィルム
に感光して現像プリントした。実験結果よりRas蛋白質
のファネシルが結合されたバンドと結合されないバンド
の強度を測定し、細胞内Rasファネシル転移酵素の阻害
能として50％のファネシル結合が阻害された試料濃度を
CIC50と定義した。実験結果を下記表１９〜２１に併記
する。
【０２３６】
【表１９】
【０２３７】
【表２０】
【０２３８】
【表２１】
【０２３９】
【発明の効果】本発明にかかる新規なピペリジン誘導体
は優れたファネシル転移酵素阻害能を有し、従って、抗
癌剤として有用である。
は優れたファネシル転移酵素阻害能を有し、従って、抗
癌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 417/14 417/14 (31)優先権主張番号 １９９８／２８３４０ (32)優先日 平成10年７月14日(1998．7．14) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９８／３２１５０ (32)優先日 平成10年８月７日(1998．8．7) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (72)発明者 イー ヒョン イル 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 381−42 エル ジ アパート ＃６−303 (72)発明者 イー ジン ホー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 381−42 エル ジ アパート ＃８−410 (72)発明者 キム ジョン ヒョン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 386−１ エル ジ ケミカル ドミトリ ＃312 (72)発明者 チョン ヒョウ ホー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 381−42 エル ジ アパート ＃９−205 (72)発明者 キム キー ファー 大韓民国 305−390 デジョン ユソン −ク ゾンミン−ドン 464−１ エキ スポ アパート ＃406−1303 (72)発明者 カク テー ファン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 381−42 エル ジ アパート ＃８−403 (72)発明者 ノー ソン グー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 381−42 エル ジ アパート ＃９−302 (72)発明者 アン イン エー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 386−１ エル ジ ケミカル ドミトリ ＃106 (72)発明者 チェー テー セン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン 381−42 エル ジ アパート ＃８−310 (72)発明者 オー ヨン フン 大韓民国 302−122 デジョン ソォ− ク ドゥンサン ２−ドン ヒャンチョ ン アパート ＃107−801 (72)発明者 キム チョン ミー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン エルジ ケミカ ル ドミトリ ＃523 (72)発明者 イー ソン ファー 大韓民国 305−390 デジョン ユソン −ク ゾンミン−ドン エキスポ アパ ート ＃406−905 (72)発明者 キム ヒョン ソン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン −ク ドリョン−ドン エルジ アパー ト ＃２−106 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 401/06 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 下記化学式 (1) のピペリジン誘導体ま
たはその薬剤学的に許容される塩。 【化１】 式中、 Aは水素、低級アルキル、または 【化２】 を意味し、 ここで、 BはCH2、C=OまたはSO2、 Dは下記群より選択される基を意味し： 【化３】 上記置換体Dに対する定義において、 mは0〜3の整数、 nは1〜3の整数、 Xは水素、フェニル、フェノキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ベンジルまたは低級ア
ルキルで置換されていても良いアミノ、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、C3〜
C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換された
低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味
し、 Eは水素、フェニル、ナフチルまたは 【化４】 を意味し、 ここで、 R3及びR4はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリ
ールまたは 【化５】 （ここで、YはOまたはS、n' は2〜4の整数、R5は低級ア
ルキルを意味する） を意味し、 Gは下記群より選択される基を意味し、 【化６】 ここで、 ZはO、S、SO2またはN-R6（ここで、R6は水素または低級
アルキルを意味する）、 R7及びR8はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロ
キシ、フェニルまたはフェノキシを意味する。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Aは水素、低級アルキル、または 【化７】 を意味し、 ここで、 BはCH2、C=OまたはSO2、 Dは下記群より選択される基を意味し： 【化８】 上記置換体Dに対する定義において、 mは0〜1の整数、 nは1〜2の整数、 Xは水素、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素または低級アルキルを
意味し、 Eは水素、フェニル、ナフチルまたは 【化９】 を意味し、 ここで、 R3及びR4はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、また
は2-メトキシエチルを意味し、 Ｇは下記群より選択される基を意味し、 【化１０】 ここで、 ZはOまたはN-R６（ここで、R6はメチルを意味する）を
意味し、 R7及びR8はそれぞれ独立して水素である請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項３】 下記群より選択される請求項1に記載の
化合物： 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル
メチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリ
ン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ
ール(1)、 3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1-[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール
-5-イルメチル]-1H-ピロール(2)、 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダ
ゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニ
ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(3)、 1-[1-(1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-
1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イ
ル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール
(4)、 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル
メチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メト
キシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-
イル)-1H-ピロール(5)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ピペリジン-4-イルメチル)
-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(6)、 1-[1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミ
ダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ
ール(7)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1
-(1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-4(ナフタレン-1-イル)-1H
-ピロール(8)、 1-[1-[1-(N-ベンジルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル
メチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メト
キシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-
イル)-1H-ピロール(9)、 1-[1-[1-(N-ブチルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメ
チル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキ
シエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール(10)、 1-[1-[1-(N-シクロヘキシルカルバモイル)-ピペリジン-
4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-
(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール(11)、 1-[1-(1-ヘプタノイル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)
-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピ
ロール(12)、 1-[1-[1-(4-メトキシベンジルカルボニル)-ピペリジン-
4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-
(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール(13)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-フェノキシアセチル-ピ
ペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチ
ル]-1H-ピロール(14)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(2-フェニルエチルカル
ボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5
-イルメチル]-1H-ピロール(15)、 1-[1-[1-(4-ビフェニルアセチル)-ピペリジン-4-イルメ
チル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキ
シエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール(16)、 1-[1-(1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチ
ル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシ
エチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール(17)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-プロピオニル-ピペリジ
ン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-
ピロール(18)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-1-(ナフタレン-1-イルメチ
ルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イ
ミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(19)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフタレン-2-イルメチ
ルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イ
ミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(20)、 1-[1-[1-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イルオキ
シカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾ
ール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチ
ル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール
(21)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1
-[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イルオキシカルボニル)ピペ
リジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]
-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(22)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1
-[1-(3-メチルブタン-1-イルオキシカルボニル)ピペリ
ジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4
-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(23)、 1-[1-[1-(4-フルオロベンジルオキシカルボニル)ピペリ
ジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3
-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール(24)、 1-[1-[1-(シンナミルオキシカルボニル)ピペリジン-4-
イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-
メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレ
ン-1-イル)-1H-ピロール(25)、 1-[1-[1-(2-イソプロピルチアゾール-4-イルメチルオキ
シカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾ
ール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチ
ル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール
(26)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフタレン-2-イルカル
ボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-
イルメチル]-1H-ピロール(27)、 1-[1-(1-シンナモイルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イ
ミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N
-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ
ール(28)、 1-[1-[1-(2-イソプロピルチアゾール-4-イルカルボニ
ル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イル
メチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモ
イル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(29)、 1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチルカルバモイル)ピペリジ
ン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-
[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール(30)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]
-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(31)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメ
チル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(3
2)、 1-[1-[1-(4-ビフェニルメチル)ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシ
エチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール(33)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-
(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-(4-フェノキシベンジル)
ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメ
チル]-1H-ピロール(34)、 1-[1-(1-イソブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメ
チル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキ
シエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール(35)、 1-[1-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イ
ル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(ナフタ
レン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(36)、 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダ
ゾール-5-イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニ
ル-1H-ピロール(37)、 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)
メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピ
ペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1
H-ピロール(38)、 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)
メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-[2-(N,N-
ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル]カルバモイル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール(39)、 1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル
-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジ
ン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ
ール(40)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-1-[1-(1-メ
チルスルホニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾ
ール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロー
ル(41)、 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダ
ゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)
カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(42)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-[1-(2-フェニルエチルカルボニル)-
ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メ
チル-1H-ピロール(43)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-(1-フェノキシアセチルピペリジン-
4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピ
ロール(44)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフタレン-2-イルメチルオキ
シ)アセチルピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾー
ル-5-イル]メチル-1H-ピロール(45)、 1-[1-[1-(3-メチルブチルオキシ)カルボニルピペリジン
-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1
-イル)-1H-ピロール(46)、 1-[1-[1-(4-フルオロベンジルオキシ)カルボニルピペリ
ジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3
-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレ
ン-1-イル)-1H-ピロール(47)、 1-[1-[1-(シンナミルオキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-
イル)-1H-ピロール(48)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-[1-(ナフタレン-2-イルカルボニル)
ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メ
チル-1H-ピロール(49)、 1-[1-[1-(シンナモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-
イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1
-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール
(50)、 1-[1-[1-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)ピペリジ
ン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-
(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレ
ン-1-イル)-1H-ピロール(51)、 1-[1-[1-(N-ヘ゛ンシ゛ル-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-
イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-
イル)-1H-ピロール(52)、 1-[1-[1-N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イ
ル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチ
ルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール(53)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ
ダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(54)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-
イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(55)、 1-[1-[1-(4-ビフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メチ
ル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラ
ジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピ
ロール(56)、及び 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1-[1-[1-(4-フェノキシベンジル)ピペリ
ジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1
H-ピロール(57)。 - 【請求項４】 (a) 下記化学式 (2a) 【化１１】 （式中、Ｃbzはベンジルオキシカルボニルを意味する） の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化学式 (3) 【化１２】 （式中、E及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させた後、保護基Cbzを除去して下記化
学式 (1a) 【化１３】 （式中、E及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； (b) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中で下記化学式
(4) Ａ’−Ｗ （４） ［式中、A' は請求項１に定義したA （但し、水素は除
く）と同じであり、 Ｗは水素、ヒドロキシ、または反応性脱離基である］ の化合物と反応させて下記化学式 (1b) 【化１４】 （式中、A' は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； (c) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中で下記化学式
(5) Ａ”−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （５） （式中、A" は低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シク
ロアルキルを意味する） の化合物と反応させて下記化学式 (1c) 【化１５】 （式中、A" は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； (d) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中で還元剤の存在
下に下記化学式 (6) Ｄ−ＣＨＯ （６） （式中、Ｄは請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させて下記化学式 (1d) 【化１６】 （式中、Ｄ、Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りであ
る） の化合物を得るか； (e) 上記化学式 (1a) の化合物を溶媒中でホスゲン及び
下記化学式 (7) Ｄ’Ｈ （７） （式中、Ｄ’は下記群より選択される基を意味する） 【化１７】 （式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は請求項１に定義し
た通りである） の化合物と反応させて下記化学式 (1e) 【化１８】 （式中、Ｄ’は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである） の化合物を得ることを特徴とする請求項1に記載の化学
式 (1) のピペリジン誘導体を製造する方法。 - 【請求項５】 下記化学式 (2) で表される化合物。 【化１９】 式中、 Yはヒドロキシまたはクロロ、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味する。
- 【請求項６】 (f) 下記化学式 (8) 【化２０】 （式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味す
る） の化合物を有機溶媒中で硝酸存在下に脱硫黄化させて下
記化学式 (2b) 【化２１】 （式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味す
る） の化合物を得るか； (g) 上記化学式 (2b) の化合物を塩化チオニルと反応さ
せて下記化学式 (2a) 【化２２】 （式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味す
る） の化合物を得ることを特徴とする請求項5に記載の化学
式 (2) の化合物を製造する方法。 - 【請求項７】 活性成分として治療学的有効量の請求項
1に記載の化学式 (1) の化合物またはその薬剤学的に許
容される塩を薬剤学的に許容される担体と共に含有する
薬剤学的組成物。 - 【請求項８】 癌の治療または予防に有効な請求項7に
記載の薬剤学的組成物。 - 【請求項９】 再発狭窄症の治療または予防に有効な請
求項7に記載の薬剤学的組成物。 - 【請求項１０】 動脈硬化症の治療または予防に有効な
請求項7に記載の薬剤学的組成物。 - 【請求項１１】 デルタ型肝炎及び関連ウイルスによる
感染症の治療または予防に有効な請求項7に記載の薬剤
学的組成物。
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980002777A KR100388789B1 (ko) | 1998-02-02 | 1998-02-02 | 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 |
| KR19980002776 | 1998-02-02 | ||
| KR1019980028340A KR100388792B1 (ko) | 1998-02-02 | 1998-07-14 | 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 |
| KR1998/28340 | 1998-08-07 | ||
| KR1998/2777 | 1998-08-07 | ||
| KR1998/32150 | 1998-08-07 | ||
| KR1998/2776 | 1998-08-07 | ||
| KR10-1998-0032150A KR100388794B1 (ko) | 1998-08-07 | 1998-08-07 | 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 |
| PCT/KR1999/000051 WO1999038862A1 (en) | 1998-02-02 | 1999-02-01 | Farnesyl transferase inhibitors having a piperidine structure and process for preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002501918A JP2002501918A (ja) | 2002-01-22 |
| JP3283032B2 true JP3283032B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=27483262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000529330A Expired - Fee Related JP3283032B2 (ja) | 1998-02-02 | 1999-02-01 | ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436960B1 (ja) |
| EP (1) | EP1058683B1 (ja) |
| JP (1) | JP3283032B2 (ja) |
| CN (1) | CN1158277C (ja) |
| AT (1) | ATE229017T1 (ja) |
| AU (1) | AU745855B2 (ja) |
| BR (1) | BR9908545A (ja) |
| CA (1) | CA2320233C (ja) |
| DE (1) | DE69904302T2 (ja) |
| ES (1) | ES2185307T3 (ja) |
| PT (1) | PT1058683E (ja) |
| WO (1) | WO1999038862A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100388794B1 (ko) * | 1998-08-07 | 2003-10-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 |
| KR100388792B1 (ko) * | 1998-02-02 | 2003-09-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 |
| ATE277039T1 (de) * | 1999-04-13 | 2004-10-15 | Lg Chem Investment Ltd | Farnesyltransferase-inhibitoren die eine pyrrolstruktur haben und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR20010063274A (ko) * | 1999-12-22 | 2001-07-09 | 성재갑 | 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 |
| US7035932B1 (en) * | 2000-10-27 | 2006-04-25 | Eric Morgan Dowling | Federated multiprotocol communication |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| RU2423353C1 (ru) | 2002-12-20 | 2011-07-10 | Глэксо Груп Лимитед | Новые производные бензазепина |
| EP2316487B1 (en) | 2003-04-11 | 2014-06-11 | MedImmune, LLC | Recombinant IL-9 antibodies & uses thereof |
| JP4934426B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-05-16 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のヒト化 |
| EP1678167A1 (en) * | 2003-10-17 | 2006-07-12 | Incyte Corporation | Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| JP5153613B2 (ja) | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| KR20080025174A (ko) | 2005-06-23 | 2008-03-19 | 메디뮨 인코포레이티드 | 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제 |
| JP5209625B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-06-12 | 協和発酵キリン株式会社 | アンタゴニストのヒトｌｉｇｈｔ特異的ヒトモノクローナル抗体 |
| AU2008232902B2 (en) | 2007-03-30 | 2013-10-03 | Medlmmune, Llc | Antibody formulation |
| DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
| GB201107985D0 (en) | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Astrazeneca Ab | Process |
| CN116574185A (zh) | 2012-07-25 | 2023-08-11 | 塞尔德克斯医疗公司 | 抗kit抗体及其用途 |
| CA2887129A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| SG11201509982UA (ja) | 2013-06-06 | 2016-04-28 | Igenica Biotherapeutics Inc | |
| DK3041507T3 (da) | 2013-08-26 | 2021-07-26 | Biontech Res And Development Inc | Nukleinsyrer, der koder for humane antistoffer mod sialyl-lewis a |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102614642B1 (ko) | 2014-06-04 | 2023-12-19 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| PT3333191T (pt) | 2014-12-11 | 2020-12-15 | Pf Medicament | Anticorpos anti-c10orf54 e suas utilizações |
| BR112017015880A2 (pt) | 2015-03-03 | 2018-07-31 | Kymab Ltd | anticorpos, usos e métodos |
| KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
| EP3909983A1 (en) | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| CN111051346A (zh) | 2017-05-31 | 2020-04-21 | 斯特库伯株式会社 | 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| KR20200015602A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-12 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도 |
| EP3635007A1 (en) | 2017-06-06 | 2020-04-15 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| EP3824287A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pierre Fabre Médicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| CZ229594A3 (en) * | 1992-03-25 | 1995-04-12 | Pfizer | Peptides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon |
| GB9312806D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| CA2250353A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Christopher J. Dinsmore | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2250192A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Chrisopher J. Dinsmore | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997036587A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| WO1997036890A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2249601A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Thorsten E. Fisher | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| PL340729A1 (en) * | 1997-11-28 | 2001-02-26 | Lg Chemical Ltd | Imidazolic derivatives exhibiting inhibitive activity in respect to pharnesil transferase and method of obtaining them |
-
1999
- 1999-02-01 DE DE69904302T patent/DE69904302T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-01 JP JP2000529330A patent/JP3283032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-01 AU AU21886/99A patent/AU745855B2/en not_active Ceased
- 1999-02-01 US US09/601,426 patent/US6436960B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-01 PT PT99901979T patent/PT1058683E/pt unknown
- 1999-02-01 AT AT99901979T patent/ATE229017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-01 WO PCT/KR1999/000051 patent/WO1999038862A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-01 CA CA002320233A patent/CA2320233C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-01 ES ES99901979T patent/ES2185307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-01 CN CNB99802581XA patent/CN1158277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-01 EP EP99901979A patent/EP1058683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-01 BR BR9908545-3A patent/BR9908545A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69904302T2 (de) | 2003-08-14 |
| PT1058683E (pt) | 2003-04-30 |
| CN1289331A (zh) | 2001-03-28 |
| EP1058683A1 (en) | 2000-12-13 |
| CN1158277C (zh) | 2004-07-21 |
| WO1999038862A1 (en) | 1999-08-05 |
| DE69904302D1 (de) | 2003-01-16 |
| EP1058683B1 (en) | 2002-12-04 |
| AU745855B2 (en) | 2002-04-11 |
| US6436960B1 (en) | 2002-08-20 |
| CA2320233C (en) | 2004-07-27 |
| ES2185307T3 (es) | 2003-04-16 |
| AU2188699A (en) | 1999-08-16 |
| ATE229017T1 (de) | 2002-12-15 |
| JP2002501918A (ja) | 2002-01-22 |
| CA2320233A1 (en) | 1999-08-05 |
| BR9908545A (pt) | 2001-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3283032B2 (ja) | ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法 | |
| JP3548118B2 (ja) | ファルネシル転移酵素抑制活性を有するイミダゾール誘導体およびその製造方法 | |
| RU2396257C2 (ru) | Производные 4-аминопиперидина | |
| AU2009241561B2 (en) | Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists | |
| JP2021525219A (ja) | がんに対する使用のための、ｅｇｆｒの分解を引き起こす化合物 | |
| KR20080043383A (ko) | Ｆａｐ 저해제 | |
| EP1956020A2 (en) | 1-[2-(heterocyclyl-aminomethyl)-piperidin-1-YL]-1-(2-methyl-5-phenyl-heterocyclyl)-methanone derivatives and related compounds as orexin-1 antagonists for the treatment of obesity | |
| JP2010279372A (ja) | Ｐｔｈ産生に対する被験物質の作用をアッセイする方法 | |
| KR101281435B1 (ko) | 벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도 | |
| JP2001510829A (ja) | ファネシル転移酵素阻害活性を有するヒダントイン誘導体 | |
| US20060252797A1 (en) | Receptor regulator | |
| CN1119345C (zh) | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶化合物 | |
| JP2002519436A (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| KR100388792B1 (ko) | 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 | |
| CA2350429A1 (en) | Neurotrophic diamide and carbamate agents | |
| KR100388794B1 (ko) | 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 | |
| KR100388791B1 (ko) | 티아졸또는옥사졸구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 | |
| KR100384117B1 (ko) | 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법 | |
| CN1134433C (zh) | 法呢基蛋白转移酶的新的氨基氧酰胺三环抑制剂 | |
| KR19990068878A (ko) | 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의제조방법 | |
| KR100381216B1 (ko) | 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 | |
| KR20000002788A (ko) | 피라졸 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및그의 제조방법 | |
| JP2004168772A (ja) | 受容体調節剤 | |
| KR20040087602A (ko) | 파네실 전이효소 억제제, 그의 제조방법 및 그를 함유하는약제학적 조성물 | |
| KR20000013486A (ko) | 항암제로 유용한 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20020122 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |