KR20040087602A - 파네실 전이효소 억제제, 그의 제조방법 및 그를 함유하는약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 파네실 전이효소 억제제로 뛰어난, 피롤 구조를 갖는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 식에서,, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

파네실 전이효소 억제제, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물{Farnesyl transferase inhibitors, preparation processes thereof and pharmaceutical compositions containing the same}

본 발명은 파네실 전이효소를 억제할 수 있는, 피롤 구조를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다:

상기 식에서,

는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

여기에서,

X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, N, O 또는 S를 나타내며,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시; 하이드록시; 할로겐; 니트로; 시아노; 티에닐, C_3-6사이클로알킬; 디(C_1-6알킬)아민; C_3-6사이클로아민; C_3-6사이클로알킬아민; C_5-6헤테로사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로알킬아민; C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는, C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아닐린을 나타내거나, 하기 화학식 2의 그룹을 나타내고:

여기에서,

X'는 C-H 또는 N을 나타내며,

R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 또는 디(C_1-6알킬)아민을 나타내고,

R³는 C_1-6알킬을 나타내며,

R⁴는 C_2-6알케닐 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는, 나프틸을 나타내고,

R⁵는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

여기에서,

Y'는 O, S, S=O 또는 SO₂를 나타내며,

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시를 나타낸다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21 kDa의 단백질로서, 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소이다. 또한, 세포 내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자 스위치로도 작용하는 것으로 알려져 있다(참조: Bourne, H. R., Sanders, D. A., McCormick, F.Nature1991, 349, 117). Ras 단백질은 포유동물 세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188 개의 K-Ras-4B 또는 189 개의 H-Ras, K-ras-4A 및 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13 및 61 번 위치에 있는 아미노산은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물 분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로써 GTPase 활성에 영향을 미친다. 인체에서 암이 발생한 경우, 이 위치의 아미노산에 돌연변이가 관찰되는데, 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여 GTP 결합 상태를 지속시킴으로써 비정상적인 성장 신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암 등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Bos, J. L.,Cancer Res. 1989, 49, 4682). Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데, 이를 위해서는 Ras 파네실 전이효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3 개 AAX 펩타이드 절단효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 단백질 전이 후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이 중 첫번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA₁A₂X라는 네 개의 펩타이드이며, 여기서 A₁및 A₂는 전하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 또는 세린 등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황 에테르 결합을 형성시키며, H-Ras와 N-Ras의 경우에는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 소수성이 증가되어 세포막 내에 부착하게 되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로부터 연이어 3 개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, K-Ras-4B는 H-Ras나 N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Polybasic) 도메인이라 불리는 여러 개의 라이신이 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막 내의 음이온성 지질과의 결합이 용이하게 되는 것으로 알려져 있다. Ras 단백질이 세포막 내에 잘 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성화에는 파네실화만으로도 충분한 것으로 알려져 있으므로 이 파네실화를 차단함으로써 돌연변이에 의한 Ras 발암성을 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(Buss, J.E.et al.,Chemistry & Biology, 1995, 2, 787). 그 간의 연구 결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을 때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되었으며, Ras에 의해 변형된 세포형질을 개선하는 것으로 나타났다. 실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(Kohl, N. E.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9141(1994); Kohl, N.E.et al., Nature Medicine, 1, 792(1995)).

개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올(thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(미국특허 제5,141,851호; Kohl, N. E.et al., Science260, 1934(1993); Grahamet al.,PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(Sebti, S.M.,J. Biol. Chem.270, 26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조 중 벤조디아제핀을 펩타이드의 턴 모사구조로 활용한 변형체(James,G.L.et al.,Science,260, 1937, 1993) 등이 있다. 한편, 최근에는, 약동력학 및 독성면에서 치료제로 개발하기에는 한계가 있는 티올기를 함유하지 않고, 펩타이드 구조에서 벗어난 파네실 전이효소 저해제를 중심으로 개발이 이루어지고 있다. 그 대표적인 예로 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로 하는 저해제(Bishop W.R.et al.,J. Biol. Chem.,270, 30611, 1995; 미국특허 제6239140호; 미국특허 제6211193호)와 이미다졸을 함유하는 저해제(WO 97/21701; 미국특허 제5891889호; WO 01/18006; WO 00/52134; WO 00/64891)를 들 수 있다.

한편, 오늘날 고령층 약물 소비자들이 평균 2~5종의 다양한 약물들을 복용하고 있는 현실에서, 약물의 대사에 중요한 역할을 하는 사이토크롬 P450(Cytochrome P450) 효소, 그 중에서도 주로 작용하는 CYP 3A4 효소와 새로운 항암제 치료제로 개발하려는 약물의 상호작용을 확인하는 것은 약물간 상호작용 가능성을 최소화할 수 있는 안전한 약물 개발에 있어서 매우 중요하다. 그러나 일반적으로, 이미다졸을 함유하는 대부분의 화합물은 CYP 3A4 효소의 저해제로 알려져 있다(Wilkinson, C.F. et.al, Biochem. Pharmacol. 23, 2377, 1974; Halpert, J. R.et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 35, 29, 1995).

이에 본 발명자들은 파네실 전이효소 억제효과가 뛰어나면서, 동시에 CYP 3A4 효소 저해능이 감소된 새로운 저해제의 연구에 관심을 가지게 되었다. 즉, 본 출원인은 이미 이미다졸의 2 번 또는 4 번 탄소 위치에 알킬기, 할로겐, 아미노, 니트로기 등이 치환된 파네실 전이효소 억제제를 보고한 바 있으나, 실시예 화합물들의 CYP 3A4 효소 저해능과 관련된 결과는 보고하지 않았다(PCT KR99/0032972).본 발명자들은 최근, 파네실 전이 효소 저해제 개발에 있어서 CYP 3A4 효소 저해능을 중요하게 인식하면서 CYP 3A4 효소 저해능을 다시 평가하였다. 일반적으로, 이미다졸을 함유하는 파네실 전이효소 저해제에서 이미다졸 주변의 입체적 장애 효과에 의해 파네실 전이효소 저해제의 CYP 3A4 효소에 대한 저해능이 감소되는 것으로 알려져 있다(Masato C.et al., Biochemical Pharmacology, 62, 773, 2001).

이에 본 발명자들은 파네실 전이효소와의 작용을 증가시킬 수 있는 작용기를 도입함과 동시에, 이미다졸의 4 번 탄소 위치에 메틸기를 도입함으로써 파네실 전이효소 억제효과가 뛰어나고, CYP 3A4 효소 저해능이 감소된 새로운 파네실 전이효소 저해제인, 상기 화학식 1의 화합물을 개발하고, 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 우수한 항암효과를 갖는 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체를 제공함을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 식에서,

는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

여기에서,

X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, N, O 또는 S를 나타내며,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시; 하이드록시; 할로겐; 니트로; 시아노; 티에닐, C_3-6사이클로알킬; 디(C_1-6알킬)아민; C_3-6사이클로아민; C_3-6사이클로알킬아민; C_5-6헤테로사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로알킬아민; C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는, C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아닐린을 나타내거나, 하기 화학식 2의 그룹을 나타내고:

[화학식 2]

여기에서,

X'는 C-H 또는 N을 나타내며,

R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 또는 디(C_1-6알킬)아민을 나타내고,

R³는 C_1-6알킬을 나타내며,

R⁴는 C_2-6알케닐 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는, 나프틸을 나타내고,

R⁵는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

여기에서,

Y'는 O, S, S=O 또는 SO₂를 나타내며,

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시를나타낸다.

본 발명의 바람직한 예에서, 화합물은 하기 화학식 3의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체이다:

상기 식에서,

X'는 C-H 또는 N을 나타내며,

R¹내지 R⁵는 각각 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 예에서, 화합물은 하기 화학식 4의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체이다:

상기 식에서,

X, R¹, R³, R⁴및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은

는이고,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시; 할로겐; 시아노; 티에닐; C_3-6사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로알킬아민; C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는, C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아닐린을 나타내거나, 하기 화학식 2의 그룹을 나타내고:

[화학식 2]

여기에서,

X'는 C-H 또는 N을 나타내며,

R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알콕시 또는 할로겐을 나타내고,

R⁵는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

여기에서,

Y'는 O를 나타내며,

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 C_1-6알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체이다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 예를 다음에 예시하였으며, 괄호안의 번호는 실시예 번호를 나타낸다:

[1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(1);

[1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(2);

[1-({1-[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(3);

[1-({4-메틸-1-[4-(3-티에닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(4);

[1-{[4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(5);

[1-{[4-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(6);

4-[(4-메틸-5-{[3-(4-모폴리닐카보닐)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-1-일]메틸}-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조니트릴(7);

[1-({4-메틸-1-[4-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(8);

N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-({4-메틸-1-[4-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(9);

[1-({4-메틸-1-[3-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(10);

[1-({1-[2-플루오로-4-(4-모폴리닐)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(11);

1-({1-[2-플루오로-4-(4-모폴리닐)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(12);

[1-({4-메틸-1-[4-(4-피페리디닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(13);

[1-({4-메틸-1-[4-(4-피롤리디닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(14);

[1-({1-[4-(4-클로로아닐리노)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(15);

[1-({4-메틸-1-[4-(2-피리디닐아미노)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(16);

[1-{[4-메틸-1-(4-페녹시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(17); 또는

[1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(2-비닐페닐)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(18)

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 또는 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있으며, 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법 또한 본 발명의 범위내에 포함된다:

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 반응식 1 또는 반응식 2의 커플링 반응은 적합하게는 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 선택할 수 있다. 바람직하게는, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다.

한편, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에서 출발 물질로 사용된 화합물 5, 6, 7 및 8은 하기 반응식 3 내지 7에 도시한 방법에 따라 제조할 수 있다. 먼저, 화학식 5의 화합물 중 R³가 메틸이며 이미다졸의 4-번 탄소 위치에서 치환된 화합물 12는 하기 반응식 3에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다:

반응식 2에서 화합물 7은 상업적으로 구입 가능한 것도 있으나, 대부분 기존에 알려진 합성과정에 따라 얻을 수 있다. 예를 들면, 가 페닐이고, R¹이 수소이며, R²가 아릴(Ar₁)인 화합물 17은 하기 반응식 4에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다:

한편, 화합물 12에서가 페닐이고, R¹이 수소이며, R²가 헤테로사이클인 화합물 21은 하기 반응식 5에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

상기 식에서,

n은 0 또는 1이고,

X는 C-H, N, O 또는 S를 나타낸다.

4-브로모벤질 브로마이드(18)와 보호기로 치환된4-메틸-5-이미다졸메탄올(10)을 염기 존재 하에서 반응시키면 화합물 19와 이미다졸의 N-3에서 치환된 이성체가 혼합물로 얻어지는데, 이 혼합물로부터 칼럼 크로마토그래피법을 사용하여 순수한 화합물 19를 얻고, 팔라듐 촉매 존재 하에서 화합물 19와 헤테로사이클로아민을 커플링 반응시키면 좋은 수율로 화합물 20이 얻어진다. 이어서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)로 보호기를 제거하고, 할로겐화 반응을 통해서 화합물 21을 얻을 수 있다.

반응식 1에서, 화합물 6은 R⁴-CHO로 표시되는 알데히드 유도체로부터 하기 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 합성할 수 있으며, 이 때 카르복실산(26)으로부터 화합물 6을 제조하는 마지막 단계에서는 커플링제의 존재 하에서 아민 그룹(R⁵H)을 직접 반응시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 이소부틸클로로포르메이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 커플링제를 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 함께 사용할 수 있다.

한편, 반응식 2에서 화합물 8은 하기 반응식 7에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다:

상기 반응식 1~7에서,

TBDMSCl은 테트라부틸(디메틸)실릴클로라이드를 나타내고,

TBAF은 테트라부틸암모늄플루오라이드를 나타내며,

TFA는 트르플루오로아세트산을 나타내며,

Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0가)를 나타내고,

BINAP은(S)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을나타내며.

DBU는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔을 나타내고,

TosMIC은 토실메틸이소시아나이드를 나타내며,

TrCl은 트리(페닐)메틸클로라이드를 나타내고,

EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 나타내며,

HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트를 나타내고,

TEA는 트리에틸아민을 나타낸다.

본 발명에 따른 제조방법에서 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.

또한, 상기 반응에서 생성된 화학식 1의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

본 발명의 화합물은 CYP 3A4 효소 저해능(IC₅₀)이 0.5 μM 이상, 바람직하게는 1.0 μM 이상인 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 파네실 전이효소에 대한 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물, 혈관협착 재발증 방지제 조성물(Erick E. Brooks,et al.,The Journal of Biological Chemistry, 272(14), 29207-29211, 1997), 고지혈증 방지제 조성물(Russell Ross,Nature, 362, 801-809, 1993; Joseph L. Goldstein,et al., Nature, 343, 425-430, 1990) 또는 항바이러스제 조성물(James C. Otto,et al., The Journal of Biological Chemistry, 272(9), 4569-4572, 1996)을 포함한다.

본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일 용량 또는 분리 용량으로 숙주에게 투여될 총 일일 용량은 체중 1 ㎏ 당 1 내지 100 ㎎의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.

경구투여용 고체 투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체 투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 하기 제조예에서는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법을 설명하고 있으며, 실시예에서는 제조예에서 수득된 화합물과의 반응을 통하여 최종 화합물을 합성하는 과정을 기술하고 있다. 그러나, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다. 즉, 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에서 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조될 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이므로, 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.

제조예 1: 4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복실산의 제조

PCT KR99/001294에 제시된 제조예 1의 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다.

제조예 2: N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조

PCT KR99/001294에 제시된 제조예 2의 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다.

제조예 3: 4-모폴리닐[4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일]메타논의 제조

PCT KR99/001294에 제시된 제조예 3의 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다

제조예 4: 4-모폴리닐[4-(2-비닐페닐)-1 H -피롤-3-일]메타논의 제조

4-1. 2-비닐페닐알데히드의 제조

2-브로모벤즈알데히드 610 ㎎(3.30 밀리몰)과 비닐트리부틸틴 1.6 ㎖(4.95 밀리몰)을 벤젠에 녹이고 촉매량의 트리키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한 후 가열환류시키며 4 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=20/1, v/v)를 수행하여 표제 화합물 360 ㎎을 83%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 5.51(d, 1H), 5.70(d, 1H), 7.25-7.59(m, 4H), 7.83(d, 1H), 10.30(s, 1H)

4-2. 에틸 4-(2-비닐페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 제조

제조예 4-1에서 얻어진 화합물 360 ㎎(2.72 밀리몰)을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 417 ㎎을 72%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 5.09(d, 1H), 5.62(d, 1H), 6.68(t, 1H), 6.71(q, 1H), 7.22-7.32(m, 3H), 7.50(t, 1H), 7.61(d, 1H)

4-3. 4-모폴리닐[4-(2-비닐페닐)-1H-피롤-3-일]메타논의 제조

제조예 4-2에서 얻어진 화합물 417 ㎎(1.95 밀리몰)을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 320 ㎎을 57%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.14-3.40(br m, 8H), 5.16(d, 1H), 5.65(d, 1H), 6.66(t, 1H), 6.88(q, 1H), 6.96(t, 1H), 7.22-7.32(m, 3H), 7.59(d, 1H), 10.41(s, 1H)

FAB(M+1) 283.

제조예 5:

5-(클로로메틸)-1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1 H -이미다졸의 제조

5-1. 5-({[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸의 제조

4-메틸-5-이미다졸메탄올 하이드로클로라이드 15 g(101 밀리몰)과 이미다졸(15 g, 220 밀리몰)을 디메틸포름아미드 200 ㎖에 녹이고 0 ℃에서 t-부틸(디메틸)실릴클로라이드(16.7 g, 110 밀리몰)를 천천히 가하였다. 3 시간동안 상온에서 교반한 후, 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세트산 500 ㎖로 묽히고 염화나트륨 포화 수용액(300 ㎖×2)으로 씻어 주었다. 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 용매를 감압증류하여 제거하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)를 수행하여 표제 화합물 17.2 g을 75%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.08(s, 6H), 0.90(s, 9H), 2.22(s, 3H), 4.66(s, 2H), 7.48(s, 1H)

5-2. [(4-브로모벤질)옥시](t-부틸)디메틸실란의 제조

4-브로모벤질알코올 12.10 g(64.7 밀리몰)을 디클로로메탄 200 ㎖에 녹이고0 ℃에서 이미다졸 6.6 g(96.9 밀리몰)과 t-부틸디메틸실릴클로라이드 10.24 g(67.9 밀리몰)을 첨가한 후 2 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄 200 ㎖를 더 첨가하여 묽히고 암모늄클로라이드 포화 수용액 200 ㎖로 두 번 씻고 염화나트륨 포화 수용액 200 ㎖로 씻어 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거하여 표제 화합물 16.0 g을 82%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.09(s, 6H), 0.94(s, 9H), 4.68(s, 2H), 7.19(d, 2H), 7.44(d, 2H)

5-3. 4-({[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4'-메톡시-1,1'-비페닐의 제조

제조예 5-2에서 얻어진 화합물 349 ㎎(1.89 밀리몰)과 4-메톡시페닐보론산 345 ㎎(2.27 밀리몰), 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)과 2 N 탄산나트륨 수용액 2.4 ㎖를 차례대로 디메틸포름아미드 60 ㎖에 넣고 가열환류시키며 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류 하에 제거하고 에틸아세테이트 100 ㎖와 염화나트륨 포화 수용액 100 ㎖를 넣어 묽힌 후 에틸아세테이트(100 ㎖x2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류하여 제거하고 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=20/1, v/v)를 수행하여 표제 화합물 336 ㎎을 82%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.01(s, 6H), 0.84(s, 9H), 3.70(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.83(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.36-7.42(m, 4H)

5-4. (4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올의 제조

제조예 5-3에서 얻어진 화합물 1.52 g(4.63 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 100 ㎖에 녹이고 1 N 테트라암모늄플루오라이드 6.95 ㎖(6.95 밀리몰)을 첨가한 후 2 시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트 150 ㎖를 가하여 묽히고 염화암모늄 포화 수용액 100 ㎖, 염화나트륨 포화 수용액 100 ㎖로 씻어 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 표제 화합물 0.88 g을 89%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(DMSO) δ 3.79(s, 3H), 4.52(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.59(d, 2H)

5-5. 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-4-일 메틸에테르

제조예 5-4에서 얻어진 화합물 880 ㎎(4.11 밀리몰)을 디클로로메탄 40 ㎖에 녹이고 0 ℃에서 포스포러스트리브로마이드 0.20 ㎖(2.06 밀리몰)을 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄 100 ㎖를 첨가하여 묽히고 물 100 ㎖, 수산화나트륨 포화 수용액 100 ㎖와 염화나트륨 포화 수용액 100 ㎖로 차례대로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류로 용매를 제거하여 표제 화합물 823 ㎎을 73%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 3.85(s, 3H), 4.55(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.50-7.55(m, 4H)

5-6.

{1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메탄올의제조

제조예 5-1에서 얻어진 화합물 165 ㎎(0.73 밀리몰)을 디메틸포름아미드 30 ㎖에 녹이고 수소화나트륨(순도 60%, 73 ㎎, 1.83 밀리몰)을 가한 후 10 분간 교반하였다. 0 ℃에서 제조예 5-5에서 얻어진 243 ㎎(0.88 밀리몰)을 천천히 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. 여분의 수소화나트륨을 물 5 ㎖를 첨가함으로써 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 150 ㎖로 묽히고 염화나트륨 포화 수용액 150 ㎖로 씻어주고 더 이상의 정제과정 없이 바로 테트라하이드로푸란 40 ㎖에 녹이고 1 N 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.42 ㎖(0.42 밀리몰)을 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트 150 ㎖로 묽히고 염화나트륨 포화 수용액 150 ㎖로 씻어 주고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)를 수행하여 이성질체를 분리하고 표제 화합물 70 ㎎을 65%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(DMSO) δ 2.08(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.29(s, 2H), 5.20(s, 2H), 7.01(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.56-7.62(m, 5H)

5-7.

5-(클로로메틸)-1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸의 제조

제조예 5-6에서 얻어진 화합물 70 ㎎(0.22 밀리몰)을 클로로포름 20 ㎖에 녹이고 티오닐클로라이드(0.04 ㎖, 0.55 밀리몰)를 첨가한 후 1 시간동안 교반하였다. 용매와 티오닐클로라이드를 감압증류하여 제거하고 디에틸에테르 10 ㎖를 넣고 0 ℃에서 30 분동안 교반하여 고체를 생성시킨 후 여과하고 디에틸에테르 20 ㎖로 씻어주어 표제 화합물 65 ㎎을 79%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(DMSO) δ 2.18(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.89(s, 2H), 5.20(s, 2H), 7.01-7.25(m, 4H), 7.56-7.66(m, 4H), 9.11(s, 1H)

FAB(M+1) 328.

제조예 6: 4-(4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}페닐)모폴린의 제조

6-1.

1-(4-브로모벤질)-5-({[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸의 제조

제조예 5-1에서 얻어진 화합물 1.25 g(6.3 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고, 여기에 수소화나트륨 0.29 g(순도 60%, 7.2 밀리몰)을 가한 후 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 5 ℃로 냉각시킨 후, 4-브로모벤질브로마이드 1.5 g(6.0 밀리몰)을 서서히 넣어주고, 5 ℃에서 15 분간 반응시킨 후 다시 실온에서 3 시간동안 반응시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 후 수용액 25 ㎖를 가하고 디클로로메탄 50 ㎖로 추출하였다. 소금물과 물로 세척해주고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/2, v/v)하여 표제 화합물 0.99 g을 41.7%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.08(d, 6H), 0.80(t, 9H), 2.21(s, 3H), 4.42(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.32(s, 1H), 7.38(d, 2H).

6-2.

4-(4-{[5-({[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)모폴린의 제조

제조예 6-1에서 얻어진 화합물 925 ㎎(2.34 밀리몰)을 톨루엔 용매 4 ㎖에 녹이고, 여기에 모폴린 245 ㎎(2.81 밀리몰), 촉매인 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 10 ㎎(5.0 몰%), (S)-(-)2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸 20 ㎎(15.0 몰%), 소듐 t-부톡사이드 370 ㎎(3.27 밀리몰)을 넣은 후 80 ℃에서 3 시간동안 반응시켰다. 용매를 감압증류로 제거하고, 물 10 ㎖를 가하고, 디클로로메탄 25 ㎖로 추출하였다. 소금물과 물로 세척해주고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 표제 화합물 795 ㎎을 85%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.08(d, 6H), 0.86(t, 9H), 2.18(s, 3H), 3.12(q, 4H), 3.83(q, 4H), 4.48(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.83(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.258(s, 1H).

FAB(M+1) 374.

6-3. 4-(4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)모폴린의 제조

제조예 6-2에서 수득한 화합물 763 ㎎(2.04 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고, 반응액을 5 ℃로 냉각한 후, 여기에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0 M THF 용액) 2.65 ㎖(2.65 밀리몰)을 가한 후 3 시간동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 5% 염산 수용액 5 ㎖와 디클로로메탄 5 ㎖로 층 분리시킨 후, 수용액을 취해 5% 수산화나트륨으로 중화하고 다시 디클로로메탄 10 ㎖로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하여 실릴 보호기가 제거된 고체 형태의 알코올 중간체를 얻었다. 얻어진 알코올 중간체를 클로로포름 용매 4 ㎖에 녹이고, 티오닐클로라이드 364 ㎎(3.06 밀리몰)을 서서히 적가한 후 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 온도를 60 ℃로 올려 1 시간 정도 더 반응시키 후, 용매 및 과량의 티오닐클로라이드를 감압 하에서 제거하고, 에틸에테르를 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물 530 ㎎을 81%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.27(s, 3H), 3.15(t, 4H), 3.85(t, 4H), 4.87(s, 2H), 5.29(s, 2H), 6.87(d, 2H), 7.21(d, 2H), 8.08(s, 1H)

FAB(M+1) 306, C₁₆H₂0ClN₃O

제조예 6과 동일한 방법에 따라, 하기 제조예 7 내지 제조예 12에 나타낸 화합물을 얻었다.

제조예 7: 4-(3-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}페닐)모폴린의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.24(s, 3H), 2.90(t, 4H), 3.85(t, 4H), 4.85(s, 2H), 5.28(s, 2H), 6.74(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.85(s, 1H).

FAB(M+1) 305.

제조예 8:

4-(4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로페닐)모폴린의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.21(s, 3H), 3.08(t, 4H), 3.73(t, 4H), 4.81(s, 2H), 5.12(s, 2H), 6.65(m, 2H), 6.97(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.56(s, 1H).

FAB(M+1) 324.

제조예 9: 1-(4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}페닐)피페리딘의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.55(m, 2H), 1.69(t, 4H), 2.19(s, 3H), 3.14(t, 4H), 4.84(3, 2H), 5.08(s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.43(s, 1H).

FAB(M+1) 304, C₁₇H₂₂ClN₃

제조예 10: 5-(클로로메틸)-4-메틸-1-[4-(1-피롤리디닐)벤질]-1 H -이미다졸의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.96(m, 4H), 2.19(s, 3H), 3.18(t, 4H), 4.86(3, 2H),5.05(s, 2H), 6.85(d, 2H), 7.02(d, 2H), 7.47(s, 1H).

FAB(M+1) 290.

제조예 11:

4-클로로- N -(4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}페닐)아닐린의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.21(s, 3H), 4.86(3, 2H), 4.96(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.78(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.09(d, 1H).

FAB(M+1) 346, C₁₈H₁₇Cl₂N₂

제조예 12:

N -(4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피리딘아민의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.23(s, 3H), 4.88(3, 2H), 4.95(s, 2H), 6.94(d, 1H), 7.13-7.20(m, 4H), 7.76(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.16(d, 1H).

FAB(M+1) 313.

제조예 13: 4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1 H -이미다졸-1-일]메틸}페닐 페닐에테르의 제조

13-1. 1-(브로모메틸)-4-페녹시벤젠의 제조

2-페녹시벤즈알데히드 2.01 g(10.2 밀리몰)을 에탄올 15 ㎖에 녹이고, 여기에 소듐보로하이드라이드 192 ㎎(5.08 밀리몰)을 넣고 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 0.5 N 염화수소 수용액 20 ㎖를 넣고 디클로로메탄 50 ㎖로 추출하였다. 소금물과 물로 세척해주고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축하여 환원된 알코올 중간체 화합물 1.92 g을 94.3%의 수율로 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 얻어진 알코올 중간체 화합물 1.92 g을 디클로로메탄 15 ㎖에 녹이고, 반응액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 테트라브로모메탄 3.34 g(10.68 밀리몰)과 트리페닐포스핀 2.64 g(10.68 밀리몰)을 가하고 교반하였다. 실온으로 반응 온도를 올리면서 2 시간 동안 반응시킨 후, 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 소금물과 물로 세척해 주고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=20/1, v/v)를 수행하여 표제 화합물 2.43 g을 91%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.48(d, 2H), 6.92~7.02(m, 4H), 7.13(t, 1H), 7.33(m, 4H)

13-2.

5-({t-부틸(디메틸)실릴}옥시)메틸)-4-메틸-1-(4-페녹시벤질)-1H-이미다졸의 제조

제조예 13-1에서 얻어진 화합물 2.63 g(10 밀리몰)과 제조예 9-1에서 얻어진 화합물 2.0 g(10 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 10-1과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.8 g을 45%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.08(d, 6H), 0.83(t, 9H), 2.20(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.93(q, 4H), 7.07(t, 3H), 7.29(t, 2H), 7.35(s, 1H)

13-3.4-{[5-(클로로메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐 페닐에테르의 제조

제조예 13-2에서 얻어진 화합물 650 ㎎(1.7 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 6-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 445 ㎎을 84%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.26(s, 3H), 4.87(3, 2H), 5.25(s, 2H), 6.95(q, 4H), 7.10(t, 3H), 7.31(t, 2H), 7.38(s, 1H).

FAB(M+1) 313.

제조예 14:

[1-[(4-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-1 H -피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논의 제조

14-1. N-트리틸(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올의 제조

4-메틸-5-이미다졸메탄올 하이드로클로라이드(5 g, 33.6 밀리몰)와 트리에틸아민(11.7 ㎖, 83.9 밀리몰)을 디메틸포름아미드 150 ㎖에 넣고 5 분간 교반하였다. 디메틸포름아미드 50 ㎖에 녹인 트리틸클로라이드(31 g, 111 밀리몰)를 20 분에 걸쳐 첨가하고 4 시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 500 ㎖로 두 번 씻어 주어 표제 화합물 6.6 g을 55%의 수율로 얻었다. 이 때 이성질체는 분리하지 않았다(3:1의 조성비를 갖는다).

¹H NMR(DMSO-d⁶) δ 2.14(s, 3H), 4.28(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.05-7.09(m, 6H), 7.35-7.44(m, 9H)

14-2. N-트리틸-4-(클로로메틸)-5-메틸-1H-이미다졸의 제조

제조예 14-1에서 수득한 화합물 1.6 g(4.5 밀리몰)을 클로로포름 40 ㎖에 녹이고 티오닐클로라이드 0.4 ㎖(5.5 밀리몰)을 첨가한 후 1 시간동안 교반하였다. 클로로포름을 감압증류하여 제거하고 디에틸에테르 100 ㎖를 가한 후 30 분동안 0 ℃에서 교반하여 황백색의 고체를 생성시켜 여과하고, 디에틸에테르 200 ㎖으로 씻어 주어 표제 화합물 1.5 g을 89%의 수율로 얻었다. 이 때 이성질체는 분리하지 않았다(3:1의 조성비를 갖는다).

¹H NMR(DMSO-d⁶) δ 2.32(s, 3H), 4.90(s, 2H), 7.13-7.50(m, 15H), 9.04(s, 1H)

14-3.

[1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 4.3 g(14 밀리몰)을 디메틸포름아미드 100 ㎖에 녹이고 수소화나트륨(순도 60%, 1.7 g, 43 밀리몰)을 첨가한 후 10 분간 교반하였다. 제조예 14-2에서 얻어진 화합물 6.5 g(17 밀리몰)을 5 분에 걸쳐 0 ℃에서 첨가한 후 1 시간동안 교반하였다. 여분의 수소화나트륨를 물 5 ㎖를 첨가하여 제거하고 감압증류로 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 100 ㎖와 염화나트륨 포화 수용액 100 ㎖로 묽힌 후 에틸아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 바로 디클로로메탄 20 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산(4 ㎖, 52 밀리몰)을 첨가한 후 상온에서 3 시간 교반하였다. 감압증류하여 용매와 트리플루오로아세트산을 제거하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=93/7, v/v)를 수행하여 표제 화합물 2.2 g을 43%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.19(s, 3H), 2.14-3.40(br m, 8H), 5.05(s, 2H), 6.89(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.38-7.48(m, 3H), 7.78(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.10(d, 1H)

FAB(M+1) 400.

제조예 15:

N -(2-메톡시에틸)- N -메틸-1-[(4-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-1 H -피롤-3-카복스아미드의 제조

제조예 2에서 얻어진 화합물 4.3 g(14 밀리몰)을 디메틸포름아미드 100 ㎖에 녹이고 수소화나트륨(순도 60%, 1.7 g, 43 밀리몰)을 첨가한 후 10 분간 교반하였다. 제조예 14-2에서 얻어진 화합물 6.5 g(17 밀리몰)을 5 분에 걸쳐 0 ℃에서 첨가한 후 1 시간동안 교반하였다. 여분의 수소화나트륨을 물 5 ㎖를 첨가하여 제거하고 감압증류로 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 100 ㎖와 염화나트륨 포화수용액 100 ㎖로 묽힌 후 에틸아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압증류로 용매를 제거하였다. 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 바로 디클로로메탄 20 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산(4 ㎖, 52 밀리몰)을 첨가한 후 상온에서 3 시간 교반하였다. 감압증류하여 용매와 트리플루오로아세트산을 제거하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=93/7, v/v)를 수행하여 표제 화합물 2.5 g을 49%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88(br s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.36(br s, 2H), 2.71(br s, 1H), 3.02(br s, 3H), 3.08(br s, 1H), 3.32(br s, 1H), 5.05(s, 2H), 6.89(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.38-7.48(m, 3H), 7.78(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.10(d, 1H)

FAB(M+1) 402.

실시예 1:

[1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(1)의 제조

제조예 14에서 얻어진 화합물 2.5 g(6.25 밀리몰)을 디메틸포름아미드 80 ㎖에 녹이고 수소화나트륨(순도 60%, 750 ㎎, 18.8 밀리몰)을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 제조예 5-5에서 얻어진 화합물 2.07 g(7.50 밀리몰)을 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. 여분의 수소화나트륨을 물 10 ㎖로 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 200 ㎖를 넣어 묽히고 염화나트륨 포화 수용액 100㎖로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)를 수행하여 이성질체를 분리하고 표제 화합물을 1.61 g을 43%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.36(s, 3H), 2.14-3.40(br m, 8H), 3.84(s, 3H), 4.95(s, 2H), 5.02(s, 2H), 6.59(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.27(d, 1H), 7.39-7.53(m, 7H), 7.57(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.00(d, 1H).

FAB(M+1) 597, C₃₈H₃₆N₄O₃(M).

실시예 2:

[1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(2)의 제조

제조예 15에서 얻어진 화합물 2.5 g(6.22 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.56 g을 42%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88(br s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.36(br s, 2H), 2.71(br s, 1H), 3.02(br s, 3H), 3.08(br s, 1H), 3.32(br s, 1H), 3.84(s, 3H), 4.93(s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.61(d, 1H), 6.93-6.98(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.34-7.56(m, 7H), 7.55(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.07(d, 1H)

FAB(M+1) 599, C₃₈H₃₈N₄O₃(M)

실시예 3:

[1-({1-[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(3)의 제조

실시예 3-1. t-부틸-(4'-플루오로-비페닐-5-일옥시)-디메틸-실레인

제조예 5-2에서 얻어진 화합물 688 ㎎(2.29 밀리몰)과 4-플루오로벤젠보론산 320 ㎎(2.29 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 5-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 624 ㎎을 86%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.09(s, 6H), 0.95(s, 9H), 4.65(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.43-7.56(m, 6H)

실시예 3-2. (4'-플루오로-비페닐-4-일)-메탄올의 제조

실시예 3-1에서 얻어진 화합물 862 ㎎(2.73 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 5-4와 동일한 방법으로 표제 화합물 380 ㎎을 69%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.52(s, 2H), 7.16(t, 2H), 7.41-7.58(m, 6H)

실시예 3-3. 4-브로모메틸-4'-플루오로-비페닐의 제조

실시예 3-2에서 얻어진 화합물 380 ㎎(1.88 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 9-5 와 동일한 방법으로 표제 화합물 440 ㎎을 88%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.55(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.43-7.56(m, 6H)

실시예 3-4.

[1-({1-[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논의 제조

제조예 14에서 얻어진 화합물 47 ㎎(0.12 밀리몰)과 실시예 3-3 에서 얻어진 화합물 34 ㎎(0.14 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 27 ㎎을 38%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.36(s, 3H), 2.14-3.40(br m, 8H), 4.95(s, 2H), 5.03(s, 2H), 6.58(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.06-7.12(m, 4H), 7.27(dd, 2H), 7.37-7.49(m, 7H), 7.57(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7,99(d, 1H)

FAB(M+1) 585, C₃₇H₃₃FN₄O₂(M)

실시예 4:

[1-({4-메틸-1-[4-(3-티에닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(4)의 제조

실시예 4-1. t-부틸-디메틸-(4-티오펜-3-일-벤질옥시)-실레인의 제조

제조예 5-2에서 얻어진 화합물 937 ㎎(3.11 밀리몰)과 3-티오핀보론산 400 ㎎(3.11 밀리몰)을 사용하여 제조예 5-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 718 ㎎을 76%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.59(s, 2H), 7.10(d, 2H), 7.23-7.36(m, 3H), 7.47(d, 2H)

실시예 4-2. (4-티오펜-3-일-페닐)-메탄올의 제조

실시예 4-1에서 얻어진 화합물 718 ㎎(2.36 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 9-4와 동일한 방법으로 표제 화합물 495 ㎎을 94%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.72(s, 2H), 7.26-7.60(m, 5H), 7.60(d, 2H)

실시예 4-3. 3-(4-브로모메틸-페닐)-티오펜의 제조

실시예 4-2에서 얻어진 화합물 395 ㎎(2.08 밀리몰)을 출발물질로 하여 제조예 5-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 495 ㎎을 94%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.85(s, 2H), 7.26-7.60(m, 5H), 7.60(d, 2H)

실시예 4-4.

[1-({4-메틸-1-[4-(3-티에닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논의 제조

제조예 14에서 얻어진 화합물 100 ㎎(0.25 밀리몰)과 실시예 4-3에서 얻어진 화합물 76 ㎎(0.30 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 56 ㎎을 41%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.36(s, 3H), 2.15-3.40(br m, 8H), 4.94(s, 2H), 5.01(s, 2H), 6.57(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.33-7.49(m, 6H), 7.52(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.58(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.98(d, 1H)

FAB(M+1) 573, C₃₅H₃₂N₄O₂S(M)

실시예 5:

[1-{[4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(5)의 제조

제조예 14에서 얻어진 화합물 22 ㎎(0.055 밀리몰)과 4-트리플루오로메틸벤질브로마이드 17.1 ㎎(0.072 밀리몰)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 18 ㎎을 59%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.41-1.73(br m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.72-3.40(br m, 4H), 4.92(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.60(d, 1H), 7.04(dd, 3H), 7.18(d, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.52(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.99(d, 1H)

FAB(M+1) 558, C₃₂H₂₉F₃N₄O₂(M)

실시예 6:

[1-{[4-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(6)의 제조

제조예 14에서 얻어진 화합물 27 ㎎(0.068 밀리몰)과 4-트리플루오로메톡시벤질브로마이드 14 ㎕(0.088 밀리몰)를 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 15 ㎎(0.026 밀리몰)을 38%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.41-1.73(br m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.72-3.40(br m, 4H),4.91(s, 2H), 5.04(s, 2H), 6.58(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.11(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.40-7.49(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.80(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.97(d, 1H)

FAB(M+1) 574, C₃₂H₂₉F₃N₄O₃(M)

실시예 7:

4-[(4-메틸-5-{[3-(4-모폴리닐카보닐)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-1-일]메틸}-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조니트릴(7)의 제조

제조예 14에서 얻어진 화합물 477 ㎎(1.19 밀리몰)과 시아노벤질브로마이드 280 ㎎(1.43 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 192 ㎎을 31%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.38(s, 3H), 2.14-3.40(br m, 8H), 4.91(s, 2H), 5.04(s, 2H), 6.55(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.08(d, 2H), 7.26(dd, 1H), 7.41-7.50(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.96(d, 1H)

FAB(M+1) 516, C₃₂H₂₉N₅O₂(M)

실시예 8:

[1-({4-메틸-1-[4-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(8)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹이고 0 ℃에서 수소화나트륨 264 ㎎(순도 60%, 6.6 밀리몰)을 가한 후 15 분간교반하였다. 여기에, 제조예 6-3에서 얻어진 화합물 713 ㎎(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 후 물 25 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 50 ㎖로 2 회 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 수행하여 표제 화합물 725 ㎎을 63%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.32(s, 3H), 2.80-3.40(br, 8H) 3.88(t, 4H), 3.81(t, 4H), 4.87(s, 2H), 4.90(s, 2H), 6.57(d, 1H), 6.80(d, 2H), 6.93(d, 2H), 7.04(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42-7.48(m, 4H), 7.78(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.01(d, 1H)

FAB(M+H) 576, C₃₅H₃₇N₅O₃(M)

실시예 9:

N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-({4-메틸-1-[4-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(9)의 제조

제조예 2에서 얻어진 화합물 616 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 6-3에서 얻어진 화합물 713 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 710 ㎎을 61.5%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.32(s, 3H), 2.40(br, 2H) 2.72(br, 1H), 2.8-3.2(br, 6H), 3.05(t, 4H), 3.3(br, 1H), 3.82(t, 4H), 4.87(s, 2H), 4.90(s, 2H), 6.58(d, 1H), 6.82(d, 2H), 6.97(t, 3H), 7.27(d, 1H), 7.36-7.49(m, 4H), 7.76(d, 1H),7.84(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.12(d, 1H)

FAB(M+H) 578, C₃₅H₃₉N₅O₃(M)

실시예 10:

[1-({4-메틸-1-[3-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(10)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 7에서 얻어진 화합물 713 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 737 ㎎을 64%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.30(s, 3H), 2.80-3.40(br, 8H) 2.80(t, 4H), 3.66(t, 4H), 4.84(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.53(d, 1H), 6.68(d, 2H), 6.98(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.27(m, 2H), 7.43(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.98(d, 1H)

FAB(M+H) 576, C₃₅H₃₇N₅O₃(M)

실시예 11:

[1-({1-[2-플루오로-4-(4-모폴리닐)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(11)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 8에서 얻어진 화합물 752 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 700 ㎎을 59%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.32(s, 3H), 2.80-3.40(br, 8H) 3.09(t, 4H), 3.80(t, 4H), 4.92(s, 2H), 5.02(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.61(d, 1H), 6.78(t, 1H), 7.07(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.33-7.48(m, 4H), 7.78(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.02(d, 1H)

FAB(M+H) 594, C₃₅H₃₆FN₅O₃(M)

실시예 12:

1-({1-[2-플루오로-4-(4-모폴리닐)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(12)의 제조

제조예 2에서 얻어진 화합물 616 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 8에서 얻어진 화합물 752 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 715 ㎎을 60%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.30(s, 3H), 2.40(br, 2H) 2.72(br, 1H), 2.8-3.2(br, 6H), 3.05(t, 4H), 3.3(br, 1H), 3.78(t, 4H), 4.91(s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.52(d, 2H), 6.59(d, 1H), 6.77(t, 1H), 7.01(d, 1H), 7.34(d, 1H) 7.39-7.47(m, 4H), 7.74(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.06(t, 1H).

FAB(M+H) 596, C₃₅H₃₈FN₅O₃(M)

실시예 13:

[1-({4-메틸-1-[4-(4-피페리디닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(13)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 9에서 얻어진 화합물 713 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 741 ㎎을 64.5%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.55(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.80-3.40(br, 8H) 3.09(t, 4H), 4.86(s, 2H), 4.90(s, 2H), 6.58(d, 1H), 6.82(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.42-7.49(m, 4H), 7.78(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.02(d, 1H)

FAB(M+H) 575, C₃₅H₃₈N₆O₂(M)

실시예 14:

[1-({4-메틸-1-[4-(4-피롤리디닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(14)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 10에서 얻어진 화합물 637 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 750 ㎎을 67%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.97(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.71-3.40(br, 8H) 3.21(t, 4H), 4.85(s, 2H), 4.93(s, 2H), 6.45(d, 2H), 6.59(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42-7.48(m, 4H), 7.78(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.03(d, 1H)

FAB(M+H) 560, C₃₅H₃₇N₅O₂(M)

실시예 15:

[1-({1-[4-(4-클로로아닐리노)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(15)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 11에서 얻어진 화합물 761 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 610 ㎎을 49.5%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.35(s, 3H), 2.60-3.50(br, 8H), 4.93(s, 2H), 4.94(s, 2H), 6.1(s, 1H), 6.60(d, 1H), 6.83(t, 1H), 6.95(d, 2H), 7.02(d, 1H), 7.05-7.07(m, 3H), 7.19(d, 1H), 7.32(q, 2H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.01(d, 1H)

FAB(M+H) 616, C₃₇H₃₄ClN₅O₂(M)

실시예 16:

[1-({4-메틸-1-[4-(2-피리디닐아미노)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(16)의 제조

제조예 3에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 12에서 얻어진 화합물 688 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 641 ㎎을 55%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.32(s, 3H), 2.60-3.50(br, 8H), 4.91(d, 4H), 6.57(d,1H), 6.73(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.94(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.28-7.48(m, 7H), 7.50(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.84(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.16(d, 1H)

FAB(M+H) 583, C₃₆H₃₄N₆O₂(M)

실시예 17:

[1-{[4-메틸-1-(4-페녹시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(17)의 제조

제조예 2에서 얻어진 화합물 613 ㎎(2.0 밀리몰)과 제조예 13에서 얻어진 화합물 686 ㎎(2.2 밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물 737 ㎎을 63%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.30(s, 3H), 2.40(br, 2H) 2.72-2.83(br, 2H), 2.88-3.15(br, 5H), 3.3(br, 1H), 4.87(s, 2H), 4.910(s, 2H), 6.56(d, 1H), 6.89-6.95(m, 7H), 7.05(t, 1H), 7.20-7.45(m, 7H) 7.46(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.02(d, 1H).

FAB(M+H) 585, C₃₇H₃₆N₄O₃(M)

실시예 18:

[1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(2-비닐페닐)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(18)의 제조

제조예 4에서 얻어진 화합물 28 ㎎(0.099 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고 수소화나트륨(순도 60%, 12 ㎎, 0.297 밀리몰)을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 여기에 제조예 5에서 얻어진 화합물 54 ㎎(0.148 밀리몰)을 첨가하고 1 시간동안 더 교반한 후 물 2 ㎖로 여분의 수소화나트륨을 제거하였다. 감압증류로 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 50 ㎖로 묽힌 후 염화나트륨 포화 수용액 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 표제 화합물 12.8 ㎎을 23%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.33(s, 3H), 2.14-3.40(br m, 8H), 3.84(s, 3H), 4.88(s, 2H), 4.98(s, 2H), 5.18(dd, 1H), 5.65(dd, 1H), 6.43(d, 1H), 6.80(q, 1H), 7.88-7.00(m, 3H), 7.01(d, 2H), 7.12(dd, 1H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.55(s, 1H), 7.58(d, 1H)

FAB(M+1) 573, C₃₆H₃₆N₄O₃(M)

실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석

본 실험에서는 폼프리아노 등의 방법(참조: Pomplianoet al.,Biochemistry31, 3800, 1992)의 개선된 방법을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, 기질로는 H-Ras(H-Ras-CVLS)와 K-Ras의 카복시 말단에 존재하는 다염기성 라이신 도메인을 치환시킨 H-Ras와의 결합 단백질(참조: 대한민국 특허출원 제97-14409호)을 기 보고된 방법(참조: Chunget al.,Bichimica et Biophysica Acta1129, 278, 1992)에 따라 정제하여 사용하였다.

효소 반응은 염화칼륨 25 mM, 염화마그네슘 2.5 mM, 디티티(DTT) 10 mM 및 염화아연 50 μM을 함유하는 50 ㎕의 50 mM 소듐히피스 완충용액 중에서 수행하였으며, Ras 기질 단백질 2-4 μM(H-ras인 경우 4 μM, K-ras 2 μM), 트리튬-파네실 피로포스페이트 0.1 μM 및 파네실 전이효소 5 nM이 사용되었다. 파네실 전이효소를 첨가하고 37 ℃에서 30 분간 반응을 지속시킨 후 1 M 염산을 함유한 에탄올 용액 1 ㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터 바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨 후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터의 방사능을 LKB 베타 카운터를 사용하여 측정하였다. 효소의 역가 검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가관계를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실량에 대해 시험 화합물 존재하에 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시험화합물의 IC₅₀으로 결정하였다. 하기 표 1에 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다.

실시예번호	H-RasIC50(nM)	K-RasIC50(nM)
1	1.0	3.0
2	1.1	4.0
3	1.0	3.5
4	3.0	8.0
5	5.9	10
6	5.0	10
7	2.0	4.0
8	2.0	7.0
9	4.5	10
10	4.4	10
11	2.7	12
12	2.2	7.0
13	3.5	10.3
14	1.8	4.0
15	2.0	3.0
16	1.5	6.0
17	6.0	18.0
18	5.5	20.0

실험예 2: 암세포주에 대한 세포성장 억제능 분석

본 실험은 미국 국립암센터(National Cancer Institute)의 시험관내 세포주 선별 프로젝트(In Vitro Cell Line Screening Project)에서 개발한 방법을 기준으로 수행하였다(http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.ht ㎖?pagestyle=pp).

사람 암세포주는 5% 우태아혈청(fetal bovine serum)과 항생제를 포함하는 알피엠아이(RPMI1640) 배지에서 키웠다. 사용한 암세포주는 H-ras 돌연변이를 가진 EJ 암세포주(방광암)와 K-ras 돌연변이를 가진 HCT116 세포주(대장암)이다. 암세포들은 3000 세포수/100 ㎕ 배지의 세포농도로 96 웰 마이크로플레이트에 분주하였고, 합성한 화합물을 처리하기 전에 24 시간동안 37 ℃, 5% 이산화탄소의 조건에서 자라도록 하였다. 24 시간 후, 화합물 처리 당시의 세포수를 기준값으로 사용하기 위하여 각 세포주에 대해 1 플레이트는 1.3% 포름알데히드 용매에서 세포를고착화하였다. 본 발명에 따라 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 순차적으로 희석한 후, 최종적으로 전체 배지의 0.1%가 되도록 첨가하였다. 대조군으로는 디메틸설폭사이드 용매만 처리하였다. 화합물을 처리한 후, 암세포들은 48 시간동안 37 ℃, 5% 이산화탄소의 조건에서 자라도록 하였다. 48 시간 후, 암세포들은 포름알데히드 용매를 처리하고 최소 16 시간동안 상온에서 방치하였다. 각 플레이트의 상층액은 버린 후 흐르는 물에서 5 회 씻어 내고 공기 중에서 완전 건조하였다. 1% 아세트산에 함유된 0.4%의 설포로다민비(Sulforhodamine B; SRB) 염색용액을 각 웰에 50 ㎕씩 첨가하고 상온에서 2시간 방치하였다. 염색 후, 염색되지 않은 염료를 제거하기 위해 1% 아세트산 용액으로 5회 세척하고 공기 중에서 완전 건조하였다. 암세포주에 착색된 염료는 10 mM 트리스 버퍼로 녹여내고 530 nm와 650 nm에서 흡광도를 측정하고 그 차이를 얻었다. 각 조건은 모두 3개 한 벌로 실험하였다. 각 화합물 농도에서 암세포 성장 저해 백분율은 다음과 같이 계산하였다:

성장저해 % =(Ti-Tz)/(C-Tz)×100

Ti= 각 화합물 처리 농도에서의 세포성장에서 얻어진 흡광도

Tz= 화합물처리직전의 세포성장에서 얻어진 흡광도

C= 대조군에서의 세포성장에서 얻어진 흡광도

암세포의 50% 성장저해를 유도하는 농도를 각 시험 화합물의 GI₅₀로 결정하였다. 하기 표 2에 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다.

실시예번호	EJGI50(μM)	HCT116GI50(μM)
1	5.4	4.0
2	<1.0	1.0
3	5.5	4.5
4	9.0	6.4
5	3.0	10.0
6	5.0	7.0
7	8.0	10.0
8	<1.0	2.0
9	9.0	3.0
10	7.0	4.0
11	5.0	7.0
12	4.0	7.0
13	4.0	6.5
14	6.5	5.0
15	3.0	4.5
16	9.0	9.0
17	7.0	4.0
18	6.0	8.5

실험예 3: 사이토크롬 P450(CYP 3A4) 효소에 대한 억제능 측정

본 실험은 이미 많은 논문에서(참조: Drug Metabolism and Disposition, 25(2) 168-174, 1997) 보고된, 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 선택적으로 일어나는 효소 반응중 하나인 니페디핀 산화 반응을 이용하여 이 화합물들의 사이토크롬 P450 3A4 효소에 대한 억제능을 평가하고자 하였다. 이 평가의 목적은 사이토크롬 P450 3A4 효소는 사람 간에 존재하는 대표적인 약물 대사 효소로서 정도에 차이는 있지만 기존에 나와있는 약물들의 50% 정도의 대사에 관련되어 있다. 따라서 이 효소에 대한 억제능이 큰 약물들은 다른 약물들과의 병용 투여시 약물의 약물동력학적 변화를 초래하게 되며, 나아가 원하지 않은 독성이나 약효 소실 등의 상호 작용을 나타낼수 있으므로, 각별히 주의해야 한다.

사이토크롬 P450 3A4 효소 반응은 100 mM 포타슘 포스페이트완충액(Potassium Phosphate Buffer, pH 7.4)에 5 mM 염화 마그네슘(MgCl₂), 3 mM 글루코즈-6-포스페이트(Glucose-6-Phosphate), 1 mM 베타 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트((-Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate), 0.2 유닛/㎖ 글루코즈-6-포스페이트-디하이드로게나제(Glucose-6-Phosphate-Dehydrogenase) 및 사람의 간 분획중 이 효소가 들어 있는 마이크로좀을 1 ㎎/ ㎖ 되게 넣은 혼합액을 37 ℃에서 10 분간 반응시킨 후, 반응 효소의 기질이 되는 니페디핀을 50 μM이 되게 가해 다시 10 분간 더 반응시켰다. 이 때 각 화합물(번호 1-18)의 효소반응에 대한 억제능(IC₅₀)을 구하기 위해서는 0.02-50 μM 농도 범위 내에서 6-7 개의 농도가 되게 각 화합물을 니페디핀과 함께 반응시켰다. 반응은 반응 혼합액 부피의 3 배가 되는 부피의 메탄올/10% 황산아연(ZnSO₄)(2:1) 혼합액을 가해 정지 시키고, 혼합하여 13,000 rpm에 10 분간 원심분리한 후 상층액을 고속 액체 크로마토 그래피(High Pressure Liquid Chromatography) 방법으로 분석하였다. 이 때 분석은 반응하지 않고 남은 니페디핀과 효소에 의해 생성된 니페디핀-옥사이드 체를 정량하게 되는데, 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서 생성된 니페디핀-옥사이드 체를 백분율로 하여 각 농도의 화합물이 있을 때 니페디핀-옥사이드 체 생성이 얼마나 억제되었는지를 구하여 얻어진 농도-억제률 곡선식으로부터 50%가 억제되는 값(IC₅₀)을 구해 각 화합물의 효소반응 억제능을 평가하여, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 한편 CYP 3A4 효소 억제능 비교 대상 화합물로 본 출원인이 출원한 WO 99/28315의 실시예 1 화합물과 실시예 3 화합물을 사용하여, 각각 비교예 1과 비교예 2로 하였다.

화 합 물	IC50(μM)	화 합 물	IC50(μM)	화 합 물	IC50(μM)
비교예 1	0.04	실시예 6	5.59	실시예 13	0.94
비교예 2	0.17	실시예 7	1.72	실시예 14	0.83
실시예 1	1.49	실시예 8	1.53	실시예 15	2.83
실시예 2	5.48	실시예 9	1.16	실시예 16	0.77
실시예 3	4.58	실시예 10	2.65	실시예 17	3.07
실시예 4	1.44	실시예 11	2.09	실시예 18	6.62
실시예 5	6.10	실시예 12	2.06

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 파네실 전이효소 억제능을 가짐과 동시에, 낮은 CYP 3A4 효소 억제능을 가져 약물간 상호작용을 최소화할 수 있으므로, 항암제, 항바이러스제, 혈관협착 재발증 또는 고지혈증의 예방 또는 치료제로 안전하고도 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (8)

1. 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체:

   [화학식 1]

   상기 식에서,

   는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

   여기에서,

   X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, N, O 또는 S를 나타내며,

   R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시; 하이드록시; 할로겐; 니트로; 시아노; 티에닐; C_3-6사이클로알킬; 디(C_1-6알킬)아민; C_3-6사이클로아민; C_3-6사이클로알킬아민; C_5-6헤테로사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로알킬아민; C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는, C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아닐린을 나타내거나, 하기 화학식 2의 그룹을 나타내고:

   [화학식 2]

   여기에서,

   X'는 C-H 또는 N을 나타내며,

   R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 또는 디(C_1-6알킬)아민을 나타내고,

   R³는 C_1-6알킬을 나타내며,

   R⁴는 C_2-6알케닐 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는, 나프틸을 나타내고,

   R⁵는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

   여기에서,

   Y'는 O, S, S=O 또는 SO₂를 나타내며,

   R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시를나타낸다.
2. 제1항에 있어서,가또는인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
3. 제1항에 있어서,가인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
4. 제1항에 있어서,

   는이고,

   R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬; 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-6알콕시; 할로겐; 시아노; 티에닐; C_3-6사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로아민; C_5-6헤테로사이클로알킬아민; C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는, C_1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아닐린을 나타내거나, 하기 화학식 2의 그룹을 나타내고:

   [화학식 2]

   여기에서,

   X'는 C-H 또는 N을 나타내며,

   R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알콕시 또는 할로겐을 나타내고,

   R⁵는 하기 구조식의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나를 나타내고:

   여기에서,

   Y'는 O를 나타내며,

   R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 C_1-6알킬을 나타내는 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CYP 3A4 효소 억제능(IC₅₀)이 1.0 μM 이상인 화합물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

   1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(1);

   [1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(2);

   [1-({1-[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(3);

   [1-({4-메틸-1-[4-(3-티에닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(4);

   [1-{[4-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(5);

   [1-{[1-(3,4-디메틸벤질)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(6);

   4-[(4-메틸-5-{[3-(4-모폴리닐카보닐)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-1-일]메틸}-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조니트릴(7);

   [1-({4-메틸-1-[4-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(8);

   N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-({4-메틸-1-[4-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(9);

   [1-({4-메틸-1-[3-(4-모폴리닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(10);

   [1-({1-[2-플루오로-4-(4-모폴리닐)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(11);

   1-({1-[2-플루오로-4-(4-모폴리닐)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-카복스아미드(12);

   [1-({4-메틸-1-[4-(4-피페리디닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(13);

   [1-({4-메틸-1-[4-(4-피롤리디닐)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(14);

   [1-({1-[4-(4-클로로아닐리노)벤질]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(15);

   [1-({4-메틸-1-[4-(2-피리디닐아미노)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(16);

   [1-{[4-메틸-1-(4-페녹시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(17); 및,

   [1-({1-[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)메틸]-4-메틸-1H-이미다졸-5-일}메틸)-4-(2-비닐페닐)-1H-피롤-3-일](4-모폴리닐)메타논(18):

   으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
7. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로 제1항 내지 제4항에 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 함유하는,항암, 항바이러스, 또는 혈관협착 재발증 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
8. 1) 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성하거나,

   2) 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,

   제1항에 따른 화합물의 제조방법:

   [화학식 1]

   상기 식에서,, 및 R¹내지 R⁵는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.