KR20000013486A - 항암제로 유용한 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

항암제로 유용한 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체, 그의 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 그의 제조 방법, 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1, R2및 R3는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

항암제로 유용한 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 방향족; 저급알킬에 의해 치환된 방향족; 할로겐에 의해 치환된 방향족; 비사이클릭 방향족; 질소 또는 황 원자를 포함한 방향족; 또는 방향족에 의해 치환된 저급알킬을 나타내고,
R2는 아미노산기 또는 하기 구조식의 그룹중에서 선택된 어느 하나를 나타내며;
여기에서,
A 는 1) 수소; 2) 저급 알킬; 3) 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실레이트(COOR), 아미드, 티오아미드, 설파닐(SR), 알콕시(OR) 또는 저급알킬에 의해 치환된 방향족; 4) 할로겐, 시아노, 니트로, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 또는 저급알킬에 의해 치환된 질소 또는 황 원자를 고리에 포함한 방향족; 5) 상기 3) 또는 4)의 방향족에 의해 치환된 저급 알킬(SR, OR 및 COOR에서 R 은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다); 또는 6) 그룹을 나타내고,
여기에서,
E 는 수소 또는 F-G를 나타내며, 여기서 F 는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내고, G 는 수소, 페닐 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 저급알콕시; 페닐; 벤질; 벤질옥시; 또는 저급알킬, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 또는 페녹시알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
B 및 C는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
n 은 0 내지 4 를 나타내며,
R3는 수소, 저급 알킬 또는 그룹를 나타내고,
여기에서,
D 는 알콕시, 하이드록시, 아미노, 몰포린, 티오몰포린, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 알콕시알킬아민, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시알킬아민, 저급알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 알킬아민 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
m 은 0 내지 2 를 나타낸다.
본 발명에는 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물도 포함되어 있다. 따라서, 그 제조방법 및 조성물도 본 발명의 대상이다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역활을 하는 21 kda 의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소로서 세포내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자 스위치로 작용하는 것으로 알려져있다(참조: Bourne, H.R; Sanders, D.A; McCormick, F. Nature, 1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras4A와 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61 번 위치에 있는 아미노산들은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물 분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로 GTP 효소활성을 저해한다. 인체에서 발생하는 암의 경우, 이 위치의 아미노산의 돌연변이가 관찰되며 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTP 효소활성의 저해로 인해 GTP 결합상태가 지속되어 비정상적인 성장신호를 지속적으로 전달함으로서 발암성을 갖게되는 것으로 알려져 있다. 이 발암성 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암및 피부암등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Bos, J.L., Cancer Res., 1989, 49, 4682). 뿐만 아니라, Ras 단백질은 혈관 평활근 세포의 성장에도 관여한다고 보고되어 있어 동맥경화 및 당뇨병 등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: JP H7-112930).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이 효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3 개 AAX 펩타이드 절단 효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한, 단백질 전이후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이중 첫 번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 네 개의 펩타이드이며, 여기서 A1 및 A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 및 세린등이다. 이 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황에테르 결합을 형성하며, H-Ras와 N-Ras의 경우는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 이러한 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착되게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로 부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와의 결합을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, k-Ras-4B의 경우는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개 라이신 염기가 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합을 용이하게 해주는 것으로 알려져있다. Ras 단백질의 세포막 내에서 최적으로 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성은 파네실화 자체만으로 충분한 것으로 알려져 이 파네실화를 차단함으로서 돌연변이에 의한 Ras 발암성의 활성을 저해하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(참조: Buss, J.E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구 결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을 때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되어졌으며, Ras에 의해 변형된 세포형질을 개선하는 것으로 나타났다.
실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl, N.E. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1994, 9, 9141, Kohl, N.E. et al, Nature Medicine, 1995, 1, 792). 개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(참조: US Patent 5,141.851; Kohl, N.E. et al, Science, 1993, 260, 1934, Graham et al. PCT/US95/12224.), 펩타이드의 골격구조가 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S.M., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26802), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 turn 모사 구조로 활용한 변형체(참조: Science, 1993, 260, 1937), 펩타이드 구조에서 벗어난 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로한 저해제(참조: Bishop W.R., J. Biol. Chem., 1995, 270, 30611)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소의 촉매반응 단계를 모사하는 저해제의 연구로 파네실 전이 효소가 프레닐기를 전이하는 작용 기전이 전자 친화적 치환반응(Electrophilic Displacement)이므로 트랜지션 상태(transition state)에 양성 부하를 요구함을 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(Poulter C.D. et al, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8761).
이에 본 발명자들은 파네실 전이효소의 촉매반응의 전이상태를 모사할 수 있는 구조특성을 갖는 화합물을 개발하고자 연구를 계속하여 오던중, 파네실 전이효소의 촉매반응의 전이상태를 모사함으로써 파네실 전이효소의 작용을 저해할 수 있는 신규한 화합물을 합성하고 그 저해능을 평가하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온이 본 발명의 소기 목적에 부합되어 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 파네실 전이효소의 활성을 저해함으로써 우수한 항암효과를 갖는 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 파네실 전이 효소의 활성을 억제함으로써 항암효과를 갖는 하기 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체, 그의 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서,
R1은 방향족; 저급알킬에 의해 치환된 방향족; 할로겐에 의해 치환된 방향족; 비사이클릭 방향족; 질소 또는 황 원자를 포함한 방향족; 또는 방향족에 의해 치환된 저급알킬을 나타내고,
R2는 아미노산기 또는 하기 구조식의 그룹중에서 선택된 어느 하나를 나타내며;
여기에서,
A 는 1) 수소; 2) 저급 알킬; 3) 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실레이트(COOR), 아미드, 티오아미드, 설파닐(SR), 알콕시(OR) 또는 저급 알킬에 의해 치환된 방향족; 4) 할로겐, 시아노, 니트로, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 또는 저급 알킬에 의해 치환된 질소 또는 황 원자를 고리에 포함한 방향족; 5) 상기 3) 또는 4)의 방향족에 의해 치환된 저급 알킬(SR, OR 및 COOR에서 R 은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다); 또는 6) 그룹을 나타내고,
여기에서,
E 는 수소 또는 F-G를 나타내며, 여기서 F 는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내고, G 는 수소, 페닐 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 저급알콕시; 페닐; 벤질; 벤질옥시; 또는 저급알킬, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 또는 페녹시알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
B 및 C는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
n 은 0 내지 4 를 나타내며,
R3는 수소, 저급 알킬 또는 그룹를 나타내고,
여기에서,
D 는 알콕시, 하이드록시, 아미노, 몰포린, 티오몰포린, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 알콕시알킬아민, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시알킬아민, 저급알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 알킬아민 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
m 은 0 내지 2 를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미하고, "질소 및 황 원자를 포함한 방향족"은 1 내지 2개의 질소 또는 황 원자를 방향족고리에 포함하고 있는 모노 또는 비사이클릭 방향족을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가지고 있으며, 라세미체, 라세미화합물 및 각각의 입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명에 포함된다.
또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1a 내지 1d에 나타낸 바와 같다:
1 4-[5-(3-나프탈렌-1-일-2,5-디옥소-이미다졸 리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트 릴
2 3-[3-(4-클로로벤질)-3H-이미디졸-4-일메틸] -1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온
3 4-[5-(3-나프탈렌-1-일-2,5-디옥소-이미다졸 리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-피페리딘 -1-카르복시산 벤질 에스테르
4 4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미 다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조 니트릴
5 4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다 졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-피페리 딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
6 {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸] -3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리 딘-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
7 {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸] -3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리 딘-4-일}-아세트산
8 {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸] -3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리 딘-(4S)-일}-아세트산 메틸 에스테르
9 4-{5-[4-(2-몰포린-4-일-2-옥소-에틸)-3-나프 탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일 메틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴
10 4-{5-(4S)-[4-(2-몰포린-4-일-2-옥소-에틸)-3- 나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘 -1-일메틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴
11 2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메 틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸 리딘-4-일}-N-(N,N-디메틸아미노에틸)-아세트 아미드
12 2-{1-[3-(4-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일메 틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸 리딘-4-일}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트 아미드
13 4-(5-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소 -에틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이 미다졸리딘-1-일메틸}-이미다졸-1-일메틸)- 벤조니트릴
14 (2S)-(2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다 졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디 옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트아미노)-4- 메틸설파닐-부탄산 메틸 에스테르
15 (2S)-(2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다 졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디 옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트아미노)-4- 메틸설파닐-부탄산
16 3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-나프탈렌-1- 일-이미다졸리딘-2,4-디온
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 미쯔노부(Mitsunobu)반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나; (b) 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물과 미쯔노부 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 수득하거나; (c) 단계 (b)에서 수득한 화학식 1a의 화합물을 가수분해시켜 화학식 1b의 화합물을 수득한 다음, 화학식 5의 화합물과 커플링제의 존재하에서 커플링시켜 아미드화시켜 화학식 1c의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있으며, 이러한 화학식 1의 화합물의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정된 것은 아니며, 본 명세서에서 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러가지 합성법을 임의로 조합함으로서 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
D'H
상기식에서,
R1, R2및 R3는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
D' 는 D 와 동일하나, 단 하이드록시 또는 알콕시는 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법에서 아미드화에 필요한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI)등의 카보이미드류와 1-하이드록시벤조트리아졸과 혼합된 상태로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (a) 내지 (c)에서 출발물질로 사용되는 화합물들은 하기 반응식 1 내지 7 에 도시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 2 의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 에틸브로모 아세테이트를 사용하여 아민의 알킬화, 고리화반응을 수행하여 합성할 수 있다.
상기 반응식에서, R1및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 4 의 화합물은 하기 반응식 2 및 3에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다. 라세미체의 경우는 반응식 2 에 도시된 바와 같이 푸마레이트를 이용한 아민의 알킬화와 고리화를 통하여 합성할 수 있다. 입체화학적 이성체의 경우에는 반응식 3 에 도시된 바와 같이 에스테르 보호기가 붙은 아스파르트산과 아미드와의 환원성 아미네이션과 고리화 반응을 통하여 합성할 수 있다.
상기 반응식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 3 의 화합물은 하기 반응식 4 내지 7을 통하여 합성할 수 있다. 반응식 4 내지 5 와 같이 디하이드록시 아세톤을 이용한 이미다졸의 합성방법을 이용하거나, 반응식 6 과 같이 기존의 이미다졸 메탄올을 알킬화시켜 합성할 수 있다. 또한 반응식 7과 같은 방법으로도 합성할 수 있다.
상기 반응식에서 AcOH는 초산을 나타내고, Cbz-Cl은 벤질옥시카보닐 클로라이드를 나타내며, Trt-Cl은 클로로트리페닐메탄을 나타내며, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다.
본 반응에서 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식 1의 유리 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 파네실 전이효소에 대한 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏당 5 내지 100 ㎎의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노- 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용할 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예. 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
1-1) (나프탈렌-1-일-아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
탄산칼륨 19.3 g(139 mmol)을 디메틸포름아미드 200 ㎖ 에 가한 후, 탄산칼륨이 녹을때 까지 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 에틸 브로모아세테이트 8 ㎖(70 mmol)와 1-나프틸아민 10 g(70 mmol)을 가한 후 상온에서 48 시간동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하였다. 에틸아세테이트층을 물로 4번 씻어 준 후, 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 주었다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거한 다음, 헥산과 에틸아세테이트(9:1)의 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물 12 g(수율: 75 %, 분자량 : 229) 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.33 (3H, t), 4.07 (2H, s), 4.30 (2H, q), 6.24 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.47 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.95 (1H, m).
FAB (M+H) 230.
1-2) 1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
제조예 1-1) 에서 얻은 화합물 8.68 g(37.9 mmol)과 포타슘 이소시아네이트 6.34 g(75.8 mmol)을 초산 100 ㎖ 에 가한 후, 110。C에서 24시간동안 교반하였다. 초산을 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3 번, 1N 염산 용액, 포화 중탄산나트륨용액 및 포화 수산화나트륨 용액으로 씻었다. 에틸아세테이트에서 재결정하여 표제화합물 6.8 g(수율: 80 %, 분자량 : 226)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ(ppm) 4.49 (2H, s), 7.52-7.61 (4H, m), 7.89-7.98 (3H, m).
FAB (M+H) 227.
제조예 2: [1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-5-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조
2-1) 2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]석신산 디에틸 에스테르의 제조
디에틸푸마레이트 3.12 ㎖(19.0 mmol) 및 1-아미노메틸나프탈렌 3.0 g(19 mmol)을 아세토니트릴에 가한 후, 12시간동안 물 환류하에 끓였다. 아세토니트릴을 감압여과로 제거한 후, 헥산과 에틸아세테이트(3:1)의 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물 4.57 g(수율: 73 %, 분자량 : 329) 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.19 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.18 (1H, br), 2.70 (2H, 2dd), 3.79 (1H, dd), 4.03-4.13 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.23 (2H, q), 4.35 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.45-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.20 (1H, d).
FAB (M+H) 330.
2-2) [1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-5-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조
제조예 2-1) 에서 얻은 화합물 4.57 g(13.9 mmol) 및 포타슘 이소시아네이트 3.38 g(41.7 mmol)을 초산 150 ㎖ 에 가한 후, 110。C 에서 24시간동안 교반하였다. 초산을 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3 번, 1N 염산 용액, 포화 중탄산나트륨용액 및 포화 수산화나트륨 용액으로 씻었다. 에틸아세테이트를 감압여과로 제거한 후, 헥산과 에틸아세테이트(1:1)의 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물 3.85 g(수율: 85 %, 분자량 : 326)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.08 (3H, t), 2.70 (2H, 2dd), 3.80 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.80 (1H, d), 5.30 (1H, d), 7.38-7.46 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.57 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.87 (1H, d), 8.10 (1H, d), 9.27 (1H, s).
FAB (M+H) 327.
제조예 3: [1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-(5S)-일]아세트산 메틸 에스테르의 제조
3-1) (2S)-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]석신산 디에틸 에스테르의 제조
(S)-디메틸아스파테이트 하이드로클로라이드 2.22 g(11.2 mmol) 및 1-나프틸 알데히드 1.6 ㎖(11.2 mmol)을 디메틸포름아미드 50 ㎖ 에 가한 후, 1시간동안 교반하였다. 이 용액에 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 5.0 g(22.4 mmol)를 가하고 4시간동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압여과로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고 물과 포화 염화나트륨 용액으로 씻었다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거한 후, 헥산과 에틸아세테이트(3:1)의 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물 3.00 g(수율: 89 %, 분자량 : 301)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.23 (1H, br), 2.74 (2H, 2dd), 3.60 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.34 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.44-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.18 (1H, d).
FAB (M+H) 302.
3-2) [1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-(5S)-일]아세트산 메틸 에스테르의 제조
제조예 3-1) 에서 얻은 화합물 3.00 g(9.96 mmol) 및 포타슘 이소시아네이트 2.2 g(26 mmol)을 초산 50 ㎖ 에 가한 후, 110。C 에서 30분동안 교반하였다. 초산을 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3 번, 1N 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 수산화나트륨 용액으로 씻었다. 에틸아세테이트를 감압여과로 제거하여 표제화합물 2.87 g(수율: 92 %, 분자량 : 312)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD+CDCl3) δ(ppm) 2.45 (2H, 2dd), 3.09 (3H, s), 3.75 (1H, t), 4.79 (2H, dd), 7.20 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.90 (1H, d).
FAB (M+H) 313.
제조예 4: 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
4-1) 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복시산 벤질에스테르의 제조
4-아미노메틸 피페리딘 22.2 g(0.2 mol)을 250 ㎖의 톨루엔에 녹인 후, 벤즈알데히드 21.2 g(0.2 mol)을 가하였다. 반응물을 딘스탁하에서 3시간동안 환류하며 끓인 후, 반응물을 0。C로 낮추고 벤질클로로포르메이트 34.2 g(0.2 mol)을 교반하에서 적가하였다. 3시간동안 반응물을 교반한 후, 상온에서 1N KHSO4(220 ㎖)를 가하였다. 반응물을 200 ㎖ 에테르로 3번에 걸쳐 추출한 후 수용액층을 수산화나트륨으로 염기화하였다. 수용액을 포화 염화나트륨으로 처리하여 디클로로메탄 100 ㎖로 3번 추출한 후 용액을 황산마그네슘으로 건조후 감압증류하여 표제화합물 38 g(수율: 91 %, 분자량 : 248)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.11 (2H, s), 1.49 (3H, s), 1.70 (2H, d), 2.57 (2H, d), 2.78 (2H, s), 4.20 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.34-7.35 (5H, m),
FAB (M+H) 249.
4-2) 4-(5-하이드록시메틸-2-머캡토-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복시산 벤질에스테르의 제조
제조예 4-1)의 화합물 24.8 g(0.1 mol)을 아세트산 6.0 g(0.1 mol)과 함께 50 ㎖ n-부탄올에 녹인후, 포타슘티오시아네이트 12.6 g(0.13 mol), 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 15.2 g(0.1 mol), 아세트산 10.0 g(0.17 mol)이 n-부탄올 50 ㎖에 녹아있는 용액에 가하고 48시간동안 교반하였다. 교반하여 용매를 감압증류한 후 에틸아세테이트 200 ㎖ 를 첨가하여 물 100 ㎖로 3번 씻어 내었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하에 용매를 제거하여 표제화합물 27 g(수율: 75%, 분자량: 361)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.22 (2H, d), 1.57 (2H, d), 2.30 (1H, s), 2.72 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.15 (2H, d),4.46 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.26-7.37 (5H, m)
FAB (M+H) 362.
4-3) 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복시산 벤질에스테르의 제조.
제조예 4-2)의 화합물 18.05 g(50 mmol)을 100 ㎖ 10% 질산과 에틸아세테이트 10 ㎖용액에 가한 후, 반응물을 차가운 얼음물로 식혀 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 후 에틸아세테이트 100 ㎖로 2번 추출하였다. 추출 유기용액을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 표제화합물 12.3 g(수율: 75%, 분자량: 329)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.16 (2H, d), 1.56 (2H, d), 1.98 (1H, s), 2.70 (2H, s), 3.88 (2H, d), 4.18 (2H, s), 4.49 (1H, s), 4.56 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.27-7.40 (5H, m)
FAB (M+H) 330.
제조예 5: 1-(4-브로모벤질)-5-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드 염 8.9 g(40 mmol) 및 아세트산 4 ㎖을 85 ㎖ n-부탄올에 녹인 후, 포타슘티오시아네이트 5.19 g(50 mmol), 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 3.21 g(20 mmol)을 가하고 4일 동안 교반하였다. 석출된 고체를 감압여과하여 얻은 후, 물과 에틸에테르로 씻어 주었다. 얻어진 고체를 10% 질산용액에 가하고 3시간동안 교반하였다. 녹지않은 불순물을 감압여과로 제거시킨 후, 용액을 4N 수산화나트륨으로 염기화시켜 생성물을 석출시켰다. 고체를 물로 여러 번 씻어준 뒤, 진공하에서 건조시켜 표제화합물 6.7 g(수율: 60%, 분자량: 266)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 4.45 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.18 (4H, m).
FAB Mass (M+H) 267.
제조예 6: 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴의 제조
6-1) 1-트리틸-4-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
하이드록시메틸이미다졸 하이드로클로라이드 7.98 g(59.2 mmol)을 60 ㎖의 디메틸포름아미드와 20 ㎖의 트리에틸아민에 녹인후, 18.7 g(67 mmol) 트리페닐메틸 클로라이드의 디메틸포름아미드(200 ㎖) 용액을 서서히 가하였다. 2 시간 후에 1000 ㎖의 얼음물을 가한 다음, 생성된 고체를 얻었다. 이 고체를 디옥산으로 재결정하여 17.6 g(수율:87%, 분자량: 340)의 표제 화합물을 얻었다.
mp 227-229 ℃.
6-2) 1-트리틸-4-하이드록시메틸-이미다졸 아세테이트의 제조
피리딘 200㎖에 제조예 6-1)의 화합물 10.00 g(29.4 mmol)을 첨가한 뒤, 무수 아세트산 3.30 g(32.4 mmol)을 가하고, 상온에서 24시간동안 교반하였다. 감압증류하여 피리딘을 제거하고 400 ㎖의 에틸아세테이트에 녹인 다음, 200 ㎖의 포화 염화나트륨으로 씻어 주었다. 유기 용매를 감압증류하여 제거하고 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 10.44 g(수율: 93%, 분자량: 382)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.01 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.08 (5H, s), 7.27 (10H,s), 7.45 (1H, s).
FAB (M+H) 383
6-3) 1-트리틸-3-(4-시아노벤질)-이미다졸-4-일메틸 아세테이트 브롬화염의 제조
제조예 6-2)의 화합물 10.00 g(26.2 mmol)을 디클로로메탄 40 ㎖에 녹인 후, 4-시아노벤질브로마이드 5.64 g(28.8 mmol)을 가하고, 상온에서 60시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고 디클로로메탄/메탄올로 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 10.62 g(수율: 70%, 분자량: 578)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3/CD3OD) δ(ppm) 1.95 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.11-7.40 (18H, m), 7.65 (2H, d), 8.21 (1H, s).
FAB (M+H) 579
6-4) 1-(4-시아노벤질)-이미다졸-5-일메틸 아세테이트의 제조
단계 6-3)의 화합물 9.10 g(15.7 mmol)을 디클로로메탄 500 ㎖에 녹인 후, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 6.06 ㎖(78.7 mmol)과 트리에틸실란 12.5 ㎖(78.7 mmol)을 서서히 가하고, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고, 탄산칼륨 포화용액으로 pH를 10으로 조정한 다음, 300 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.60 g(수율: 90%, 분자량: 255)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.90 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.75 (2H, d).
FAB (M+H) 256
6-5) 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴의 제조
제조예 6-4)의 화합물 3.36 g(13.2 mmol)을 메탄올 160 ㎖에 녹인 후, K2CO33.60 g(26.3 mmol)을 가하고, 상온에서 20분동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고 250 ㎖의 에틸아세테이트로 추출한 다음, 디클로로메탄/메탄올로 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 2.55 g(수율: 91%, 분자량: 213)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3/CD3OD) δ(ppm) 4.28 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.55 (2H, d).
FAB (M+H) 213
제조예 7: 3-이미다졸-1-일-프로판올의 제조
7-1) 3-이미다졸-1-일-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
이미다졸 5.0 g(73.4 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 12.6 g(148.6 mmol)을 아세토니트릴에 녹인 후 8시간동안 끓였다. 감압증류로 아세토니트릴과 잉여의 메틸 아크릴레이트를 제거한 다음, 에틸아세테이트를 가하고 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기용매를 감압증류하여 제거시켜 표제화합물 11.1 g(수율: 90%, 분자량: 168 )을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.75 (2H,t), 3.46 (3H, s), 4.24 (2H, t), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.46 (1H, s).
FAB Mass (M+H): 169
7-2) 3-이미다졸-1-일-프로판올의 제조
제조예 7-1)에서 제조한 화합물 11.0 g(66 mmol)을 테트라하이드로푸란 250 ㎖ 에 녹인 후, 리튬알루미늄하이드라이드 2.6 g(66 mmol)을 가하고 1시간동안 끓였다. 1N 수산화나트륨용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물 7.7 g(수율: 93%, 분자량: 126)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.67 (2H, m), 3.26 (2H,t), 3.78 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.14 (1H, s).
FAB Mass (M+H): 127
실시예 1: 4-[5-(3-나프탈렌-1-일-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴 (1)의 제조
제조예 1의 화합물 0.053 g(0.24 mmol), 제조예 6의 화합물 0.051 g(0.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.079 g(0.30 mmol)을 테트라하이드로푸란 10 ㎖에 녹인 후, 디에틸 아조디카복실레이트 0.047 ㎖(0.30 mmol)을 가하고 24시간동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 감압증류로 제거한 후, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매(3:97)로 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 0.081 g(수율: 80%, 분자량: 421.5)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 4.31 (2H, s), 4.64 (2H, s), 5.57 (1H, s), 7.22 (2H, d), 7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t) 7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d), 7.66 (2H, m), 7.87-7.93 (2H, m).
FAB Mass (M+H): 422
실시예 2: 3-[3-(4-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온 (2)의 제조
2-1) 1-(4-클로로벤질)-5-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
제조예 5에서 4-브로모벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 54% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.78 (1H, br), 4.49 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (2H, d), 7.32 (2H, d) 7.45 (1H, s).
FAB Mass (M+H): 223
2-2) 3-[3-(4-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
실시예 2-1)의 화합물 0.046 g(0.21 mmol) 및 제조예 1의 화합물 0.043 g(0.19 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 0.07 g(수율: 85%, 분자량: 430.9) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.16 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t) 7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d), 7.66 (2H, m), 7.87-7.93 (2H, m).
FAB Mass (M+H): 431
실시예 3: 4-[5-(3-나프탈렌-1-일-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(3)의 제조
제조예 4의 화합물 0.090 g(0.23 mmol) 및 제조예 1의 화합물 0.035 g(0.16 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 0.07 g(수율: 81%, 분자량: 537.6) 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.30 (2H, br), 1.62 (2H, br), 1.92 (1H, m), 2.72 (2H, br), 4.05-4.29 (4H, br), 4.40 (1H, s), 4.80 (1H, s), 5.09 (1H, s), 7.28-7.38 (6H, m), 7.45-7.59 (4H, m), 7.72 (1H, m), 7.84-7.96 (3H, m).
FAB Mass (M+H): 538
실시예 4: 4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴(4)의 제조
4-1) (나프탈렌-1-일메틸-아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
제조예 1-1)에서 1-나프틸아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, t), 1.98 (1H, br), 3.51 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.26 (2H, s), 7.43 (1H, t), 7.46-7.52 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.23 (1H, d).
FAB Mass (M+H): 244
4-2) 1-(나프탈렌-1-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
실시예 4-1)의 화합물을 이용하여 제조예 1-2)와 동일하게 반응을 수행하여 표제화합물을 92% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 3.57 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.33 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.45-7.54 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.05 (1H, d).
FAB Mass (M+H): 241
4-3) 4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴의 제조
실시예 4-2)의 화합물 0.050 g(0.21 mmol) 및 제조예 6의 화합물 0.047 g(0.22 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.077 g(수율: 84%, 분자량: 435)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 3.34 (2H, s), 4.51 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.41 (2H, s), 7.02 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.43 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.54 (2H, m), 7.89 (2H, m), 8.05 (1H, d).
FAB Mass (M+H): 436
실시예 5: 4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(5)의 제조
실시예 4-2)의 화합물 0.050 g(0.21 mmol) 및 제조예 4의 화합물 0.072 g(0.22 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.10 g(수율: 87%, 분자량: 551)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.24 (2H, br), 1.75 (3H, br), 2.71 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.22 (1H, br), 4.64 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.34-7.39 (7H, m), 7.44 (1H, t), 7.54 (2H, m), 7.87 (2H, m), 8.07 (1H, d).
FAB Mass (M+H): 552
실시예 6: {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(6)의 제조
제조예 2의 화합물 1.10 g(3.37 mmol) 및 제조예 6의 화합물 0.86 g(4.06 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 1.58 g(수율: 90%, 분자량: 521) 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.01 (3H, t), 2.61 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.55 (2H, dd), 4.76 (1H, d), 5.13 (1H, d), 5.42 (2H, dd), 7.11 (2H, d), 7.30 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, m), 7.49-7.54 (5H, m), 7.87 (2H, m), 8.03 (1H, m).
FAB Mass (M+H): 552
실시예 7: {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트산(7)의 제조
실시예 6의 화합물 0.7 g(1.34 mmol)을 테트라하이드로푸란, 메탄올, 물 (3:2:1)의 혼합용매에 녹인 후, 수산화리튬 모노하이드레이트 0.12 g(2.68 mmol)을 가하고 1시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거하여 표제화합물 0.66 g(수율: 95%, 분자량: 516)을 얻었다.
FAB Mass (M+H): 517
실시예 8: {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-(4S)-일}-아세트산 메틸 에스테르(8)의 제조
제조예 3의 화합물 0.287 g(0.920 mmol) 및 제조예 6의 화합물 0.215 g(1.01 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.364 g(수율: 78%, 분자량: 507) 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.46 (1H, dd), 2.63 (1H, dd), 3.19 (3H, s), 3.60 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.90 (2H, dd), 5.40 (2H, dd), 7.09 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.45-7.49 (4H, m), 7.53 (1H, s), 7.79-7.85 (2H, m), 8.00 (1H, d).
FAB Mass (M+H): 508
실시예 9: 4-{5-[4-(2-몰포린-4-일-2-옥소-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴(9)의 제조
실시예 7의 화합물 0.073 g(0.14 mmol), 몰포린 0.018 ㎖(0.21 mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 0.038 g(0.28 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹인 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 0.04 g(0.21 mmol)을 가하고 2시간동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트 20 ㎖을 가하였다. 유기층을 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻어준 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매(3:97)로 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 0.061 g(수율: 78%, 분자량: 562)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.36 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.29 (1H, m) 3.88 (1H, t), 4.62 (3H, m), 5.25 (1H, d), 5.46 (2H, dd), 7.13 (2H, d), 7.30 (1H, s) 7.32 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.50-7.57 (5H, m), 7.87 (2H, m), 8.07 (1H, m).
FAB Mass (M+H): 563
실시예 10: 4-{5-(4S)-[4-(2-몰포린-4-일-2-옥소-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴(10)의 제조
실시예 8의 화합물 0.071 g(0.14 mmol)을 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 화합물을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 0.059 g(수율: 75%, 분자량: 562)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.32 (1H, dd), 2.43-2.55 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.20-3.36 (4H, m), 3.96 (1H, t), 4.60-4.70 (3H, m), 5.27 (1H, d), 5.58 (2H, dd), 7.29 (2H, d), 7.35 (1H, d) 7.39 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 7.60 (2H, d), 7.85 (1H, d) 7.88 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.28 (1H, s).
FAB Mass (M+H): 563
실시예 11: 2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-N-(N,N-디메틸아미노에틸)-아세트아미드(11)의 제조
실시예 7의 화합물 0.073 g(0.14 mmol) 및 N,N-디메틸아미노에틸아민 0.016 ㎖(0.18 mmol)을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 0.060 g (수율: 78%, 분자량: 550)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.34-2.60 (2H, m), 2.91 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.68 (1H, t), 4.57 (2H, dd), 4.90 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.26 (1H, s), 5.44 (2H, dd), 7.12 (2H, d), 7.29 (1H, s) 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.48-7.53 (5H, m), 7.87 (2H, m), 8.09 (1H, m).
FAB Mass (M+H): 551
실시예 12: 2-{1-[3-(4-브로모-벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트아미드(12)의 제조
12-1) 2-{1-[3-(4-브로모-벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트산의 제조
제조예 5의 화합물 및 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 1 및 실시예 7과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 83%의 수율로 얻었다.
FAB Mass (M+H): 547
12-2) 2-{1-[3-(4-브로모-벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트아미드의 제조
실시예 12-1)의 화합물 0.055 g(0.10 mmol) 및 N-메틸-2-메톡시에틸아민 0.011 g(0.12 mmol)을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 0.045 g(수율: 73%, 분자량: 617)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.36 (1.5H, s), 2.44 (1H, m), 2.58 (1.5H, s), 2.65 (0.5H, dd), 2.80 (0.5H, m), 2.89 (1H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 3.16 (1H, t), 3.21 (1.5H, s), 3.25 (1.5H, m), 3.63 (1H, m), 3.84 (0.5H, t), 4.65 (2H, d), 4.74 (1H, dd), 5.09 (1H, dd), 5.37 (2H, s), 6.98 (2H, t), 7.32-7.55 (8H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 8.08 (1H, m).
FAB Mass (M+H): 618
실시예 13: 4-(5-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸}-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴(13)의 제조
실시예 8의 화합물 0.14 g(0.28 mmol)을 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 화합물과 N-메틸피페라진 0.044 ㎖ (0.40 mmol)을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 0.11 g(수율: 71%, 분자량: 575.7)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.15 (2H, br), 2.22 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.73 (1H, br), 2.84 (1H, br), 2.97 (1H, br), 3.28 (1H, br), 3.87 (1H, t), 4.58 (2H, d), 4.68 (1H, d), 5.17 (1H, d), 5.44 (2H, dd) 7.12 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.48-7.56 (5H, m), 7.83 (1H, d), 7.87 (1H, m), 8.05 (1H, m).
FAB Mass (M+H): 576
실시예 14: (2S)-(2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트아미노)-4-메틸설파닐-부탄산 메틸 에스테르 (14)의 제조
실시예 7의 화합물 0.16 g(0.31 mmol) 및 (L)-메티오닌 메틸에스테르 하이드로클로라이드 0.066 g(0.35 mmol)를 사용하여 실시예 9 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 0.17 g(수율: 84 %, 분자량: 638)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.80 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.05 (3H, d), 2.32 (1H, m), 2.38 (1H, t), 2.52 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.73 (4H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 4.55 (2H, dd), 4.74 (1H, m), 5.24 (1H, t), 5.44 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.11 (2H, t), 7.27 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.47-7.53 (5H, m), 7.87 (2H, m), 8.06 (1H, m).
FAB Mass (M+H): 639
실시예 15: (2S)-(2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트아미노)-4-메틸설파닐-부탄산 (15)의 제조
실시예 14 의 화합물을 사용하여 실시예 7 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여표제 화합물을 95%의 수율로 얻었다
FAB Mass (M+H): 625
실시예 16: 3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온 (16)의 제조
제조예 1의 화합물 0.10 g(0.44 mmol) 및 제조예 7의 화합물 0.055 g(0.44 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 0.13 g(수율: 91 %, 분자량: 334)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.18 (2H, m), 3.66 (2H, t), 3.99 (2H, t), 4.31 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.42 (1H, t), 7.50 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.92 (2H, m).
FAB Mass (M+H): 335
실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노의 개선된 방법(참조: Pompliano et al., Biochemistry, 1992, 31, 3800)을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이 효소를 사용하였으며, Ras 기질(Ras-CVLS) 단백질은 이미 보고된 방법(참조: Chung et al., Bichimica et Biophysica Acta, 1992, 278, 1129 )에 따라 정제하여 사용하였다.
효소 반응은 25 mmol의 염화칼륨, 25 mmol의 염화마그네슘, 10 mmol DTT 및 50 μmol의 염화아연을 함유하는 50 ㎕의 50 mM 소듐 히피스 완충용액에서 수행하였으며, 1.5 μmol의 Ras 기질 단백질, 0.15 μmol의 트리튬-파네실 피로 포스페이트와 4.5 nmol의 파네실 전이효소가 사용되었다.
파네실 전이효소를 첨가하고 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1몰의 염산을 함유한 에탄올 용액 1 ㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨 후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터를 LKB 베타 카운터를 사용, 방사능을 측정하였다. 효소 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 전이효소의 농도가 정량적 역가를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해하여 전체 반응액의 5% 이내에서 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시료가 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실에 대해 시료 존재하에서 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50% 효소 활성을 저해하는 농도를 각 시료의 IC50으로 결정하였다. 시료의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는 샤버등의 방법(참조: Schaber et al. J. Biol chem., 1990, 265 14701)을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이 기질인 제라닐제라닐 피로포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다. 실험결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험예 2: 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질 전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주 및 K-Ras의 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환된 H-Ras와 결합 단백질로 형질전환된 Rat2 세포주(참조: 대한민국 특허출원 제 97-14409 호)를 사용하였으며, 실험 방법은 드크루 등의 방법(참조: Declue. J. E. et al., Cancer Research, 1991, 51, 712)을 변형시켜 다음과 같이 수행하였다.
형질 전환된 Rat2 섬유아세포(fibroblast) 세포주를 60 mm 세포 배양 디쉬에 3x105세포를 분주하여 37℃ 세포 배양기에서 48시간동안 배양함으로써 50% 이상의 밀도로 성장시킨 후 시료로 처리하였다. 이때 시료용매는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 대조군 및 시험군 모두 1%의 디메틸설폭사이드 농도를 사용하였다. 시료를 처리한 뒤 4시간 후에 배지 1 ㎖당 150 μCi의 방사성 동위원소(35S)로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20시간 배양한 후 생리 식염수로 세포를 세척하였다. 1 ㎖의 차가운 세포 용해 완충 용액(5 mmol 염화마그네슘, 1 mmol DTT, 1% NP 40, 1 mmol EDTA, 1 mmol PMSF, 2 μmol 루펩틴, 2 μmol 펩스타틴 A 및 2 μmol의 안티페인을 포함하는 50 mM의 소듐 히피스 완충용액)을 가하여 세포를 용해시킨 후, 세포가 용해된 상등액을 고속원심분리(12,000g x 5분)에 의해 얻었다. 상등액의 방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역침전 반응시 정량적 결과를 얻을 수 있도록 표준화하였다. 그 후, 반응용액에 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론항체, Y13-259(참조: Furth, M.E. et al., J. Virol., 1982, 43, 294)를 가하고 4℃ 에서 15시간 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 프로테인 A (Protein A)-아가로즈 현탁액을 가하여 1시간동안 4℃ 에서 반응시킨 후 면역반응 침전물을 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액(50 mmol의 염화나트륨, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트, 0.5% NP 40 및 0.1% SDS를 포함하는 50 mM 트리스 클로라이드 완충용액)으로 세척하였다. 전기영동방법을 사용하여 침전물을 분석하기 위해, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 끓인 후 13.5% 의 SDS 폴리아크릴아마이드젤을 사용하여 전기영동을 수행하였다. 전기영동 후 젤을 고정하고 건조시킨 다음 X-ray 필름에 감광시킨 후 현상 인화하였다. 실험 결과로부터 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제 효능은 Ras 단백질에 파네실이 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 파네실의 결합이 50% 만큼 저해된 시료농도를 CIC50으로 결정하였다. 하기 표 2에는 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다. 여기서, IC50은 실험예 1을 수행한 결과 얻어진 데이터이고, CIC50은 실험예 2를 수행한 결과 얻어진 데이터이다. 본 발명에 따른 화합물들에 대해 IC50은 10 μM 이하에서, CIC50은 100 μM 이하에서 파네실 전이효소의 작용을 억제하는 것으로 나타났다.
화합물 번호 IC50(μM) CIC50(μM)
1 0.02 ＜10
2 0.8 ＜50
3 4.0 ＞50
4 0.03 ＜10
5 5.0 ＞50
6 0.05 ＜10
7 0.1 ＜20
8 0.04 ＜10
9 0.09 ＜10
10 0.11 ＜20
11 0.15 ＜20
12 1.5 ＞50
13 0.12 ＜20
14 0.2 ＜50
15 0.05 ＜10
16 5.0 ＞50
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Ras 단백질에 파네실기를 전이하는 효소인 파네실 전이효소의 작용을 억제함으로써 항암제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체, 그의 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 방향족; 저급알킬에 의해 치환된 방향족; 할로겐에 의해 치환된 방향족; 비사이클릭 방향족; 질소 또는 황 원자를 포함한 방향족; 또는 방향족에 의해 치환된 저급알킬을 나타내고,
    R2는 아미노산기 또는 하기 구조식의 그룹중에서 선택된 어느 하나를 나타내며;
    여기에서,
    A 는 1) 수소; 2) 저급 알킬; 3) 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실레이트(COOR), 아미드, 티오아미드, 설파닐(SR), 알콕시(OR) 또는 저급 알킬에 의해 치환된 방향족; 4) 할로겐, 시아노, 니트로, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 또는 저급 알킬에 의해 치환된 질소 또는 황 원자를 고리에 포함한 방향족; 5) 상기 3) 또는 4)의 방향족에 의해 치환된 저급 알킬 (SR, OR 및 COOR에서 R 은 수소 또는 저급 알킬을 의미한다); 또는 6) 그룹을 나타내고,
    여기에서,
    E 는 수소 또는 F-G를 나타내며, 여기서 F 는 CH2, C=O 또는 SO2를 나타내고, G 는 수소, 페닐 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 저급알콕시; 페닐; 벤질; 벤질옥시; 또는 저급알킬, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 또는 페녹시알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내며,
    B 및 C는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
    n 은 0 내지 4 를 나타내며,
    R3는 수소, 저급 알킬 또는 그룹를 나타내고,
    여기에서,
    D 는 알콕시, 하이드록시, 아미노, 몰포린, 티오몰포린, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 알콕시알킬아민, 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시알킬아민, 저급알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 알킬아민 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
    m 은 0 내지 2 를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    4-[5-(3-나프탈렌-1-일-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴(1),
    3-[3-(4-클로로벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온(2),
    4-[5-(3-나프탈렌-1-일-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(3),
    4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴(4),
    4-[5-(3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(5),
    {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(6),
    {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트산(7),
    {1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-(4S)-일}-아세트산 메틸 에스테르(8),
    4-{5-[4-(2-몰포린-4-일-2-옥소-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴(9),
    4-{5-(4S)-[4-(2-몰포린-4-일-2-옥소-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴(10),
    2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-N-(N,N-디메틸아미노에틸)-아세트아미드(11),
    2-{1-[3-(4-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드(12),
    4-(5-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸}-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴(13),
    (2S)-(2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트아미노)-4-메틸설파닐-부탄산 메틸 에스테르(14),
    (2S)-(2-{1-[3-(4-시아노벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-3-나프탈렌-1-일메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-아세트아미노)-4-메틸설파닐-부탄산(15) 또는
    3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온(16)인 화합물.
  3. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 미쯔노부(Mitsunobu)반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하거나; (b) 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물과 미쯔노부 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; (c) 단계 (b)에서 수득한 화학식 1a의 화합물을 가수분해시켜 화학식 1b의 화합물을 제조한 다음, 화학식 5의 화합물과 커플링제의 존재하에서 커플링시켜 아미드화시켜 화학식 1c의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제 1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 5
    D'H
    화학식 1c
    상기식에서,
    R1, R2및 R3는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    D' 는 D 와 동일하나, 단 하이드록시 또는 알콕시는 아니다.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로 제 1항에 따르는 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체를 함유하는 항암제 조성물.
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