KR100225464B1 - 파네실 전이 효소 저해제로 유용한 cis-피롤리딘 유도체 - Google Patents

파네실 전이 효소 저해제로 유용한 cis-피롤리딘 유도체

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 cis-피롤리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그리고 그들의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
(상기 화학식 1에서 R1, R2및 R3는 명세서에 정의한 바와 같다)
상기 cin-피롤리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 파네실 전이효소를 억제하는 작용을 하므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

파네실 전이 효소 저해제로 유용한 cis-피롤리딘 유도체
본 발명은 cis-피롤리딘(cin-pyrrolidine) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그들의 제조방법 및 그들의 파네실 전이효소 저해제로서의 용도에 관한것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 파네실 전이효소를 저해하는 작용을 하는 cis-피롤리딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그들의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 cis-피롤리딘 유도체는 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.
파네실 전이효소는 Ras 단백질에 파네실기를 전이하는 효소로서 본 발명의화합물은 파네실 전이효소의 작용을 억제함으로써 Ras 단백질의 작용을 억제한다.
Ras 단백질은 세포가 성장하고 분화하는데 중요한 역할을 하는 21kDa 크기의 단백질로서, 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 다이 포스페이트(GTP)로 가수분해하거나 GDP를 GTP로 인산화하는 작용을 한다. GTP는 G 단백질을 활성화시키고, GDP 는 G 단백질을 억제하므로Ras 단백질은 G 단백질에 의한 세포신호전달계를 조절하는 분자 스위치로 작용한다. (Boure. H. R. Sanders, D. A. McCormick, F., Nature. 1991, 349, 117.).
Ras 단백질은 포유동물 세포에서 3가지 ras유전자로부터 생성되며 아미노산188개로 이루어진 K-Ras-4B 단백질 또는 아미노산 189개로 이루어진 H-Ras.K-Ras4A 및 N-Ras 단백질이 있다. 이들 단백질에서 12, 13 및 61번에 위치하는아미노산들은 GTP의 인산기와 근접하여 있어 이들 아미노산 잔기들이 GTP가 가수분해되는 과정에 관여하는 물 분자의 공간적 위치에 영향을 주므로 Ras 단백질의GTPase 효소 활성에 중요한 작용을 한다. 구체적으로 인체에서 발생하는 몇몇 암세포는 상기 아미노산 위치에서 돌연변이가 생긴 것이 관찰되는데, 이 돌연변이로인해 Ras 단백질 고유의 GTPase 효소 활성이 저해되면 GTP 결합상태가 지속되어 비정상적인 성장 신호가 지속적으로 전달되게 되며, 이러한 신호 전달체계의 이상으로 발암성이 유발되는 것으로 보고되었다. 실제로 이들 발암성을 갖는 ras 유전자는 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암 등과 밀접하게 관련이 있는 것으로 알려져 있다 (Bos, J, L., Cancer Res., 49, 4682, 1989).
Ras 단백질이 생물학적 활성을 나타내기 위해서는 세포막에 부착되어야 하며, Ras 단백질이 세포막에 부착되기 위해서는, 우선 세포막 내의 지질층과 용이하게 결합할 수 있어야 한다. Ras 단백질은 여러 단계의 결합을 거쳐 소수화(hydrophobic)되는데, 이러한 과정을 구체적으로 언급하자면, 파네실화에 관여하는 Ras 파네실 전이효소 (Farnesyltransferase)에 의한 과정, Ras 단백질 카복시 말단에 존재하는 3개 아미노산으로 구성된 AAX 펩타이드 절단효소에 의한 과정, 메칠전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 과정 등이 있으며, 이러한 과정에 의하여Ras 단백질의 카복시 말단이 변형된다. 상기 과정 중 첫 번째인 파네실화는 파네닐 전이효소에 의해 이루어지는데, 이 과정에서는 Ras 단백질의 카복시 말단에 존재하는 CA1A2X 라는 4개의 아미노산으로 구성된 펩타이드가 기질로서 이용된다. 여기서 A1 및 A2 는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌,알라닌 및 세린 등이다. 이러한 파네실화 반응은 시스테인 부위에서 일어나 황에테르 결합을 형성하는데, 특히 H-Ras 와 N-Ras 단백질의 경우는 그의 카복시 말단근처에 존재하는 또 다른 시스테인의 팔미토일화도 일어난다. 이러한 파네실화의결과로 Ras 단백질은 소수성이 증가되어 세포막 내에 부착될 수 있게 되는 것으로서, 파네실화된 Ras 단백질은 다시 그의 카복시 말단의 3개 아미노산 AAX 의 팹타이드가 절단효소에 의해 제거되면서 메틸화되어, Ras 단백질의 파네실기가 세포막내의 지질층 또는 다른 수용체와 용이하게 결합되게 한다고 알려져 있다. 실제로Ras 단백질이 세포막 내에 최적의 조건으로 부착되기 위해서는 상기의 모든 변형단계가 필요하지만 Ras 단백질이 활성을 나타내는데는 파네실화 자체만으로 충분하다고 보고되어 있다. 따라서, 상기 파네실화 과정을 차단하면 돌연변이로 인해 유발되는 Ras 단백질의 발암성을 효과적으로 저해할 수 있으므로 파네실화를 저해하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다 (Buse. J. E. er al., Chemistry Biology.2, 787, 1995).
그간의 연구 결과, 파네실 전이효소를 저해했을 때 Ras 단백질로 형질전환된세포성장이 저해될 뿐만 Ras 단백질에 의해 변형된 세포 형질이 개선되는것이 관찰되었으며, 실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 발암성 Ras 단백질의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다 [Koki,N. E, er al., Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 91:9141 (1994); Kokl, N. E. er al..Nature Medicine, 1:792 (1995)].
두 개의 기질인 파네실기와 Ras 단백질을 결합하여 반응물을 생성하는 파네실 전이효소의 저해제는 크게 세가지로 나눌 수 있다. 먼저 파네실기 (FPP)를 경쟁적으로 저해할 수 있는 화합물, 둘째로는 Ras 단백질의 C-말단의 작용을 저해하는 화합물, 그리고 파네실 전이효소가 두 기질을 사용하는 촉매반응의 활성화 단계를 모사하는 안정한 화합물을 저해제로 응용하는 것이다.
지금까지 연구된 대부분의 저해제는 Ras 단백질의 C-말단에 있는 프레닐기의도입반응을 매개하는 CAAX 모티브에 연관된 것들로서, 파네실 전이효소의 Ras 단백질 기질에 대한 경쟁적 저해기전을 응용한 것이다. 예로서 콕 (Kokl, N. E.)등은CAAX를 모사한 시스테인 티올 (thiol)기를 함유한 펩타이드 변형체 및 이를 개선한저해제를 연구하였으며 [미국 특허 5.141,851: Kokl, N. E. er al., Science260:1934 (1993); PCT/US95/1224, Graham er al]. 셉티 (Sebti S. M.)등은 펩타이드의 골격구조를 페닐기로 변형한 파네실 전이효소 저해제를 연구하였다 [SebtiS. M. et al., J. Biol. Chem. 270:26802(1995)]. 또한 향정신성 의약품 골격구조중 벤조다이아제핀을 펩타이드의 턴(turn) 모사구조로 활용한 변형체가 보고된 바있으며 [James, G. L. et al., Science 260:1937(1993)]. 펩타이드 구조에서 벗어난 트리사이클린 유기화합물을 골격으로 한 저해제가 연구되었다 [Bishop W. R. etal., J. Biol. Chem. 270:30611(1995)].
한편 파네실 전이효소의 촉매반응 단계를 모사하는 저해제의 연구는 폴터(Poulter C. D.)등이 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이하는 작용기전이 전자 친화적 치환 반응 (Electriphilic Displacement)임을 제시한 후 [Poulter. C. D. etal., Poc. Natl. Acad. Sci. USA]. 반응이 전이 상태 (transition state)에서 양성부하를 요구하는 것에 착안하여 프레닐기에 전이 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제를 연구하였다 [poulter C. D. et al., J. Am. Chem. Soc.118/8761(1996)].
본 발명자들은 새로운 파네실 전이효소 저해제를 개발하고자 노력한 결과, 우수한 파네실 전이효소 억제능을 갖는 cis-피롤리딘 유도체를 제조하여 본 발명을완성하였다.
본 발명은 파네실 전이효소를 저해하는 작용을 하는 신규한 cis-피롤리딘 유도체, 그의 제조방법 및 항암제로서의 용도를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에서는 파네실 전이 효소를 억제함으로써 항암 효과를 갖는 하기 화학식 1의 cis-피롤리딘 유도체 및 되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 저급 알킬, 방향족, 저급 알킬이 치환된 방향족, 할로겐이치환된 방향족, 디사이클릭 방향족 또는 질소 및 황 원자가 포함된 방향족 중에서선택된다. R2는 저급 알킬, 방향족, 저급 알킬이 치환된 방향족, 할로겐이 치환된방향족, 질소 및 황 원자가 포함된 방향족이나 디사이클릭 방향족 중에서 선택된다.
R3는 아미노산이 또는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
Figure kpo00003
상기 화학식 2에서 A는 할로겐, CN, NO2, COOH, 아미드, 티오아미드, SR및 저급 알킬이 치환된 방향족이거나, 할로겐, CN, NO2,COOH, 아미드, 티오아미드, SR 및 저급 알킬이 치환된 질소 및 황 원자가 고리에 포함된 방향족이거나 그러한 방향족이 치환된 저급 알킬 중에서 선택이 되며, n은 0 내지 4 중에서 선택이 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 저급 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소 수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 질소 및 황 원자가 포함된 방향족은 모노 또는 디사이클릭 방향족으로 한 개 내지 두 개의 질소 또는 황 원자가 방향족환 안에포함되어 있는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 R1과 R2가 서로 cis관계에 있는 것으로서, 비대칭탄소 중심을 가지고 있으며, 라세미체, 라세미화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 및개개부분 입체 이성체로서 존재할 수 잇으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명에포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물 중에는 다음과 같은 물질이 있다.
1) 2-아미노-1-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-3-멀캅토-에탄
Figure kpo00004
2) 1-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에타논
Figure kpo00005
3) 4-[4-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-3-이미다졸-1-일-부톡시메틸]-벤조니트릴
Figure kpo00006
4) 3-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘
Figure kpo00007
5) 3-(cis-3-바이페닐-4-일-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘
Figure kpo00008
6)4-[5-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일-메틸]-벤조니트릴
Figure kpo00009
7)4-{5-[2-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-이미다졸-1-일-메틸]-벤조니트릴
Figure kpo00010
8)4-[5-(cis-3,4-나프탈렌-1-일-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일-메틸]-벤조니트릴
Figure kpo00011
또한 본 발명에는 cis-피롤리딘 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 제보방법은 다음과 같은 단계로 요약될 수 있다.
1) 2-브로모아세트페논을 치환반응하여 원하는 치환기를 도입시키는 단계 (1단계).
2) 상기 1단계에서 제조한 화합물을 고리화 하는 단계 (2단계)
3) 상기 2단계에서 제조한 피롤환을 가지는 화합물을 환원하여 피롤리딘환을 가지는 화합물을 제조하는 단계 (3단계).
4) 상기 3단계에서 제조한 화합물의 벤질기를 제거하는 (디벤질레이션) 단계 (4 단계) 및
5) 상기 4단계에서 제조한 화합물 ① 치환 또는 ②아마이드커플링 반응을 실시하여 목적 화합물을 얻는 단계 (5 단계).
보다 상세하게는 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에서 반응식 3까지 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기 반응식 1은 cis-피롤리딘 화합물을 얻는 과정을 나타낸 것이다. 구조식 (1)의 2-브로모아세토페논은 치환 반응을 거쳐 구조식 (II)의 화합물이 되고,이를 고리화 반응시켜 구조식 (III)의 화합물을 얻는다. 피롤환을 가지는 구조식(III)의 화합물을 환원하여 피롤리딘환을 가지는 구조식 (IV)의 화합물을 제조하고,이를 디벤질레이션하여 구조식 (V)의 화합물을 얻는다. 구조식 (V)의 화합물은치환 (a), 아마이드커플링 (b) 등을 거쳐 최종 생성물인 구조식 (VI) 및 (VII)을얻는다. 구조식 (VI) 및 (VII)의 화합물은 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의화합물이다.
Figure kpo00013
반응식 2는 상기 반응식 1의 최종 치환반응에 사용되는 이미다졸 유도체를합성하는 방법을 기술한 것으로, 하이드록시메틸 이미다졸 하이드로클로이드로부터착보호기 및 아세틸화 반응, 염화 반응, 탈 보호기 반응 및 할로겐화 반응 등을 통하여 얻어지는 것을 보여 준다. 이는 후술하는 제조예 1에 의하여 상세히 설명하기로 한다.
Figure kpo00014
반응식 3은 반응식 1의 최종 아마이드커플링 환원 미쯔노부 반응에 사용되는이미다졸 유도체를 합성하는 방법을 기술한 것으로, 디에틸푸말레이트로부터 첨가반응 및 가수분해반응 등을 통하여 얻어지는 것을 보여준다. 이는 후술하는 제조에 2에 의하여 상세히 설명하기로 한다.
이하 실시예에 의하여 본 발명의 신규 화합물의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 단 하기 실시에는 본 발명을 예시하는 것일뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 실시예에 앞서 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 물질의 제조방법을 제조예에 의하여 설명한다.
[제조예 1]
1-(4-시아노벤질)-5-클로로메틸이미다졸의 제조
[단계 1]
1-트리틸-4-히드록시메틸이미다졸의 제조
히드록시메틸 이미다졸 하이드로클로라이드 3.99g(29.6 mmol)을 30mL 의디메틸포름아미드와 10mL의 트리메틸아민에 녹인 후, 9.35g(33.5 mmol)트리페닐메틸의 클로라이드의 디메틸포름아미드(110mL)용액을 서서히 가하였다. 2시간 후에 500mL의 얼음물을 가한 다음, 생성된 고체를 얻었다. 이 고체를 디옥산으로 재결정하여 표제 화합물 8.82g(수율 87%)을 얻었다.
mp 227-229℃.
[단계 2]
1-트리틸이미다졸-4-일메틸 아세테이트의 제조피리딘 100mL에 상기 제조에 1의 (단계 1)에서 제조한 화합물 5.00g(14.7mmol)을 넣어준 뒤, 아세틱 언하이드라이드 1.65g (16.2mmol)을 가한 다음상온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 피리딘을 제거하고 200mL의 에틸아세테이트에 녹인 다음, 100mL의 소금물로 씻어주었다. 유기 용매를 감압 증류하여 제거하고 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물5.22g(13.7mmol, 수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ 2.01 (3H, s), 4.95(2H, s), 6.88(1H, s), 7.08(5H, s), 7.27(10H, s), 7.45(1H, s).
[단계 3]
1-트리틸-3-(4-시아노벤질)이미다졸-4-일메틸 아세테이트의 브롬화염의 제조
상기 (단계 2)에서 제조한 화합물 5.00g(13.1mmol)을 디클로로메탄 20mL에 녹인 후, 4-시아노벤질브로마이드 2.82g(14.4mmol)을 가하여 상온에서 60시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압증류하여 제거하고, 디클로로메탄/메탄올로크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 5.31g(9.17mmol, 수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ1.95 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.45 (2H, s).7.11-7.40 (18H, m). 7.65 (2H, d), 8.21 (1H, s).
[단계 4]
1-(4-시아노벤질)이미다졸-5-일메틸 아세테이트의 제조
상기 (단계 3)에서 제조한 화합물 9.10g(15.7mmol)을 디클로로메탄 500mL에 녹인 후, 0℃에서 트리플로로 아세트산 6.06mL (78.7mmol)과 트리에틸실란12.3mL (78.7mmol)을 서서히 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반하였다, 유기용매를 감압 증류하여 제거하고, 탄산칼륨 (K2CO3) 포화용액으로 pH를 10으로 맞춘다음 300mL의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 감압 중류하여 제거하교 에틸아세테이트 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.60g(14.1mmol,수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ1.90(3H, s), 4.97(2H, s), 5.25(2H, s), 7.14(2H, d),7.21 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.75 (2H, d).
[단계 5]
1-(4-시아노벤질)-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
상기 (단계 4)에서 제조한 화합물 4.20g (16.5mmol)을 메탄올 200mL에녹인 후, 탄산칼륨 4.50g (32.9 mmol)을 가한 다음 상온에서 20분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류하여 제거하고 300mL의 에틸아세테이트로 추출한 다음, 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 3.19g (15.0mmol, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3+ CD3OD) δ4.28 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.12(2h, d), 7.42 (1H, s), 7.55 (2H, d).
[단계 6]
1-(4-시아노벤질)-5-클로로메틸이미다졸의 제조
상기 (단계 5)에서 제조한 화합물 3.00g (14.1mmol)을 클로로포름 40mL에 녹인 후, 0℃에서 티오닐클로라이드 5.02mL (70.5mmol)을 서서히 가한 다음상온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류하여 제거하여 50mL의에틸아세테이트에 녹인 후, 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 포화용액으로 씻어준 다음 유기 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 2.91g(12.5mmol, 수율 89%)의 얻었다.
이 화합물은 정제하고 않고 바로 후술하는 실시예 1의 (단계 6)에 사용하였다.
[제조예 2]
3-(에톡시카르보닐)-2-이미다졸-1-일석시닉 산의 제조
[단계 1]
디에틸-2-이미다졸-1-일석시네이트의 제조
이미다졸 3.61g(51.5mmol)과 디에틸푸말레이트 2.53g (25.7mmol)을 아세토니트릴 50mL에 녹인 후 이 용액을 4일 동안 끓였다. 용매를 감압증류로 제거 한 뒤 메틸렌클로라이드/메탄올로 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물2.0g (8.3mmol, 수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ7.55 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.97 (1H, s), 5.19 (1H, dd), 4.12 (4H, q), 3.20 (1H, dd), 2.93 (1H, dd), 1.95 (6H, t).
[단계 2]
3-(에톡시카르보닐)-2-이미다졸-1-일석시닉 산의 제조
상기 제조예 2의 (단계 1)에서 제조한 화합물 2.0g (8.3mmol)을 20mL의물에 분산시킨 후 18시간 동안 끓였다. 이를 상온으로 얻은 고체를 감압여과한 뒤 디에틸에테르로 씻어 주어 표제 화합물 1.4g (6.6mmol, 수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ7.99 (1H, s). 7.36 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.36 (1H, dd), 3.50 (2H, q), 3.28 (1H, dd), 3.16 (1H, dd), 1.15 (3H, t).
[실시예 1]
4-[5-(cis-3, 4-디페닐피롤리딘닐-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴의 제조
[단계 1]
2-[벤질-(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미노]-1-페닐-에타논의 제조
벤질아민 5g (46.7mmol)과 트리에틸아민 9.8g(70mmol)이 녹아 있는 30ml의 디메틸 포름아마이드 용액에 2-브로모아세토페논 20.4g(102.7mmol)을 넣어준 후 전체용액을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 디메틸 포름아마이드를 감압증류로 제거한 뒤 100ml의 에틸아세테이트를 가하고 이것을 탄산칼륨 포화용액(3×30ml) 및 염화나트륨 포화용액 (2×3 ml)으로 씻어주었다. 에틸아세테이트/
핵산을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14.1g(42.9mmol, 수율92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ7.93 (4H, d), 7.15-7.62 (11H, m), 4.12 (4H, s), 3.90(2H, s).
[단계 2]
1-벤질-3, 4-디페닐-2, 5-디하이드로-1H-파이롤의 제조
아연가루 9.0g (138 mmol)을 테트라하이드퓨란 180ml에 분산시킨 용액을 교반시키면서 타이타늄 클로라이드 7.5ml (68 mmol)을 주사기로 질소기체하에서 천천히 넣어준 다음 1시간 동안 끓였다. 이를 상온으로 식히고, 상기 실시예 1의 (단계 1)에서 제조한 화합물 3.94g (12mmol)을 천천히 첨가한 뒤 6일 동안 질소 기체하에서 끓였다. 이 용액을 상온으로 식힌 후 10% 탄산칼륨 용액 300ml에 붓고 플로로포름(5×80ml)으로 용출하였다. 클로로포름 용액을 물로 씻은 후용매를 감압증류로 제거하고 에틸알콜에서 재결정시켜 표제 화합물 3.2g (0.8mmol, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ7.43 (2H, t), 7.36 (2H, m), 7.16-7.32 (11H, m), 4.02(4H, s). 3.95 (2H, s).
[단계 3]
cis-3, 4-디페닐-피롤리딘의 제조
팔라듐 흡착 활성 탄소 0.1g (5%)이 분산된 메탄올 20ml에 상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 화합물 2.0g (6.76 mmol)과 포르미산 1ml (5%)를 첨가한후 수소기체 하에서 3일간 교반시켰다. 실라이트를 이용한 감압여과로 팔라듐 흡착 활성 탄소를 제거한 뒤, 유기용매를 감압증류로 제거하였다. 에틸아세테이트50ml를 가한 뒤 유기층을 탄산칼륨 포화용액 (3×20ml) 및 염화나트륨 포화용액(2×20ml) 으로 씻어 준 다음 에틸아세테이트/메탄올을 이용한 크로마토그래피로
정제하여 표제 화합물 1.81g (6.08 mmol, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ7.10 (6H, m), 6.90 (4H, m), 3.62 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.39 (2H, m)
[단계 4]
4-[5-(cis-3, 4-디페닐피롤리딘닐-1-일메틸)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴의 제조
상기 실시예 1의 (단계 3)에서 제조한 화합물 0.2g (0.67mmol)과 제조예 1의 (단계 6)에서 제조한 화합물 0.18g (0.67mmol)을 5ml의 디메틸포름아미드에녹이고 60% 소디움하이드라이드 0.054 (1.34 mmol)을 0℃에서 가하였다. 3시간후에 디메틸포름아미드를 감압증류하여 제거하고 10ml의 에틸아세테이트에 녹인다음 10ml 의 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 용매를 감압증류하여
제거하고, 에틸아세테이트/메탄올로 칼럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을0.21g (0.50mmol, 수율 75%) 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ7.77 (2H, d), 7.55 (1H, s), 6.95-7.30 (12H, m), 6.87(1H, s), 5.46 (2H, s), 3.70 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.07 (2H, m), 3.00 (2H, m)
FAB MS : 419 (M+1)
[실시예 2]
1-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-2-(1-이미다졸-4-일)-에타논의제조
실시예 1의 (단계 3)에서 제조한 화합물 0.2g (0.67 mmol)이 녹아 있는 디메틸포름아마이드용액 5ml에 이미다졸아세트산 나트륨 염 0.09g (0.67 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 0.10g (0.75 mmol) 및 3-에틸-3-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드 0.14g(0.75mmol)를 첨가한 후 3시간 동아 상온에서 교반하였다. 디메틸 프롬아마이드를 제거한 뒤 20ml의 에틸아세테이트를 가하고 이것을 1N 염산용액(3×10ml), 탄산칼륨 포화용액(3×10ml) 및 염화나트륨 포화용액 (2×10ml)으로 씻어 주었다. 에틸아세테이트/헥산을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 0.33g (0.61 mmol, 수율 91%) 얻었다.
1H NMR (CDCI3) δ7.57 (1H, s), 7.09 (6H, m), 6.98 (1H, s), 6.71 (4H, s), 3.94-4.07 (4H, m). 3.82 (2H, s), 3.62-3.80 (2H, m)
FAB MS : 332 (M+1)
[실시예 3]
2-아미노-1-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-3-멀캅토-에탄의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz. CDCI3) : δ 7.09 (6H, m). 6.78 (4H, m), 4.55 (1H, m).3.94-4.07 (4H, m), 3.62-3.80 (2H, m), 3.17 (2H, m).
FAB MS : 326 (M+1)
[실시예 4]
4-[4-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-3-이미다졸-1-일-부톡시메틸]-벤조니트릴의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7.55 (2H, d), 7.02-7.34 (14H, m), 6.97 (1H,s), 5.70 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.83 (2H, m).2.30 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.04 (2H, m)
FAB MS : 477 (M+1)
[실시예 5]
3-(cis-3-바이페닐-4-일-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8.67 (1H, s), 8.52 (1H, d), 7.77 (1H, d).7.16-7.62 (15H, m). 3.81 (1H, d). 3.72 (1H, d), 3.56 (2H, m), 3.21(2H, m).3.15 (2H, m)
FAB MS : 391 (M+1)
[실시예 6]
4-{5-[2-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-이미다졸-1-일-메틸}-벤조니트릴의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7.60 (2H, d), 7.50 (1H, s), 7.12-7.31 (10H, m), 7.09 (2H, d), 6.99 (1H, s), 5.18 (2H, s), 3.35 (2H, m), 3.11 (2H, t), 2.83 (3H, m), 2.72 (1H, m), 2.64 (2H, m)
FAB MS : 433 (M+1)
[실시예 7]
4-[5-(cis-3-나프탈렌-1-일-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일-메틸]-벤조니트릴의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6.7-7.9 (18H, m), 5.46 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.81 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.08 (2H, m)
FAB MS : 469 (M+1)
Ras 파네실 전이효소 억제능 분석 실험
본 실험에서는 폼프리아노 [Pompliano et al., Biochemistry 31. 3800(1992)]등의 방법을 개선하여 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, Ras 기질 (Ras-CVLS)단백질은 이미 보고된 방법 [Chung etal., Bichimica et Biophysica Acta 1129, 278 (1992)]에 의해 정제하여 사용하였다.
효소반응은 25mmol의 포다슘 클로라이드, 25 mmol의 마그네슘 클로라이드, 10 mmol DTT 및 50 μmol 의 징크 클로라이드를 함유한 50㎕의 50 mM 소디움 히피스 완충용액에서 수행하였으며 1.5 μmol의 Ras 기질 단백질, 0.15 μmol의 트리튬-파네실 피로 포스페이트와 4.5 nmol의 파네실 전이효소가 사용되었다.
상세히 기술하면 파네실 전이효소를 첨가한 후 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1M의 염산을 함유한 에탄올 용액 1ml를 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터 (호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨 후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터를 LKB베타 카운터를 사용, 방사능을 측정함으로 수행하였다. 효소 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드 (DMSO)용매에 용해하여 전체 반응액의 5% 이내에서 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시료가 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실에 대해 시료 존재하에서 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시료의 1C50으로 결정하였다. 시료의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐전이효소는, 샤버 등 [Schaber et al., J. Biol 초드. 265 : 14701(1990)]의 방법을변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사한 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이 기질인 제라닐제라닐 피로 포스페이트와
Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다.
세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석 실험.본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주를 사용하였으며, 실험방법은 드크류 등 [Declue J. E.et. al., Cancer Reserch 51:712 (1991)]에 의해 보고된 방법을 변형하여 수행하였다. 하기에 실험 방법을 상세히 기술하기로 한다.
형질전환된 Rat2 피브로 블라스트 세포주를 60㎜ 세포배양 디쉬에 3×105세포를 분주하여 37℃ 세포 배양기에서 48시간 동안 배양하여 50% 이상 밀도로 자란 후 시료를 처리하였다. 이 때 시료용매는 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 사용하였으며, 대조군 및 시험군 모두 1% 디메틸설폭사이드 농도를 사용하였다. 시료를 처리한 뒤 4시간 후에 배지 1 ml 당 150 μCi 방사성 동위원소 [35S]로 표지된 메치오닌을 첨가하고 20시간 동안 배양한 후 생리 식염수로 세포를 세척하였다. 세포용해를 위해 1 ml의 차가운 세포용해 완충용액 (5mmol 마그네슘 클로라이드, 1mmol DTT, 1% NP 40, 1mmol EDTA, 1mmol PMSF, 2 μmol 루펩틴, 2 μmol 펩스타틴에이 및 2 μmol 안티페인을 포함하는 50 mM 소디움 히피스 완충용액)을 사용하여, 세포가 용해된 상등액을 고속원심분리 (12,000g×5분)하여 얻었다. 상등액의방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역 침전 반응식 정량적 결과를 얻을 수 있도록 표준화한 후 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론 항체인 Y13-259[Furth, M, E, et. al., J. Virol 43 : 294 (1982)]를 넣어 4℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 프로테인 A-아가로즈 현탁액을 넣어 1시간 동안 4℃에서 반응시킨 후 면역반응 침전물을 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액 (50mmol 소디움 클로라이드, 0.5% 소디움 디옥시 콜레이트, 0.5% NP 40 및 0.1% SDS를 포함하는 50mM 트 리스 클로라이드 완충용액)으로 세척하였다. 침전물의 분석을 위해 전기영동 방법을 사용하는데, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 끓인 후 13.5%의 SDS 폴리아크릴아마이드젤을 사용하여 전기영동을 수행하였다. 전기영동 후 젤을 고정하고 건조시킨 다음 X-ray 필름에 감광시킨 후 현상 인화하였다. 실험결과로부터 세포내Ras 파네실 전이효소의 억제효능은 Ras 단백질의 파네실이 결합된 밴드와 결합되지않은 밴드의 강도를 측정하여 50%의 파네실 결합이 저해된 시료농도를 CIC50으로결정하였다.
하기 표1은 대표적인 화합물들의 억제 효능을 요약한 것이다.
Figure kpo00015
본 발명의 화합물은 Ras 단백질의 파네실기를 전이하는 효소인 파네실 전이효소의 작용을 억제함으로써 Ras 단백질의 작용을 억제하는 신규한 cis-피롤리딘유도체이다.
본 발명의 cis- 피롤리딘 유도체는 우수한 파네실 전이효소 억제능을 가짐으로써 항암제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 cis-피롤리딘 유도체및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure kpo00016
    상기 화학식 1에서, 1) R1은 수소, 할로겐, 방향족, 저급알킬이 치환된 방향족, 질소 및황원자가 포함된 방향족 중에서 선택될 수 있고, 2) R2는 방향족, 저급알킬이 치환된 방향족, 질소 및 황원자가 포함된 방향족이나 디사이클릭 방향족 중에서 선택될 수 있으며, 3) R3는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
    [화학식 2]
    Figure kpo00017
    상기 화학식 2에서 A는 할로겐, CN, NO2, COOH, 아미드, 티오아미드, SR 및 저급 알킬이 치환된 방향족이거나 할로겐, CN, NO2, COOH, 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬이 치환된 황원자가 고리에 포함된 방향족이거나 그러한 방향족이 치환된 저급 알킬 중에서 선택될 수 있다. n 은 0 내지 4 중에서 선택될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 2-아미노-1-(cis-3, 4-디페닐-피롤리딘-1-일)-3-멀캅토-에탄, 1-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에타논, 4-[4-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일)-3-이미다졸-1-일-부톡시메틸]-벤조니트릴, 3-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘인 것을 특징으로 하는 cis-피롤리딘, 3-(cis-3-바이페닐-4-일-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘인 것을 특징으로 하는 cis-피롤리딘, 4-[5-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일-메틸]-벤조니트릴, 4-{5-[2-(cis-3,4-디페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-이미다졸-1-일-메틸}-벤조니트릴 또는 4-[5-(cis-3-나프탈렌-1-일-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-1-일-메틸]-벤조니트릴인 것을 특징으로 하는 cis-피롤리딘 유도체 및 이의약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 1) 2-브로모아세트페논을 치환반응하여 원하는 치환기를 도입시키는단계 (1 단계), 2) 상기 1단계에서 제조한 화합물을 고리화 하는 단계 (2 단계), 3) 상기 2단계에서 제조한 피롤환을 가지는 화합물을 환원하여 피롤리딘환을 가지는 화합물을 제조하는 단계 (3 단계), 4) 상기 3단계에서 제조한 화합물의 벤질기를 제거하는 (디벤질레이션) 단계 (4 단계) 및 5) 상기 4단계에서 제조한 화합물을 ① 치환 또는 ② 아마이드커플링 반응을 실시하여 목적 화합물을 얻는 단계 (5 단계)로 이루어지는 것을특징으로 하는 본 발병의 cis-피롤리딘 유도체의 제조방법.
  4. 제1항의 cis-피롤리딘 유도체를 유효성분으로 하는 파네실 전이효소저해제.
KR1019970007703A 1997-03-07 1997-03-07 파네실 전이 효소 저해제로 유용한 cis-피롤리딘 유도체 KR100225464B1 (ko)

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