JP2002501918A - ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法 - Google Patents

ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ファネシル転移酵素抑制活性を有する新規なピペリジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を提供する。 【構成】 下記化学式（1）のピペリジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はファネシル転移酵素阻害活性を有する下記化学式（1）の新規なピペ リジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである：
【０００２】
【化２３】
【０００３】 式中、 A、E及びGは夫々以下に定義する通りである。
【０００４】 本発明は更に、上記化学式（1）の化合物の製造方法、化学式（1）の化合物を
製造する過程で使用される中間体、及び化学式（1）の化合物を有効成分として 含有する薬剤学的組成物に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】
哺乳動物のRas蛋白質は細胞の成長及び分化に係わるシグナル経路で分子スイ ッチとして作用する。ＲasプロトオンコジーンのファミリーはN-、K-及びH-ras の3個のメンバーで構成されており、これらは高い相同性を有する4種類の蛋白質
、即ち189個のアミノ酸残基で構成されたH-、N-ras蛋白質、並びに、それぞれ18
8個及び189個のアミノ酸残基で構成された２個の同型蛋白質であるK-ras-4B及び
K-ras-4Aをコードする。このスイッチメカニズムは化学的には、蛋白質サイクル
、即ちグアノシン二リン酸（GDP）が結合した不活性（off）状態及びグアノシン
三リン酸（GTP）が結合した活性（on）状態のサイクルに基づくものである（Bou
rne, H. R. ; Sanders, D. A. ; McCormick, F. ; Nature, 1991, 349, 117）。
生化学的及び構造的研究の結果、GTPのホスホリル基と隣接している12、13、61 位の点突然変異は、グアノシン三リン酸活性の減少を誘発し、これは大多数のヒ
トの癌、特に膵臓癌、膀胱癌、結腸癌などに関与することが明らかになった（Bo
s, J. L., Cancer Res., 1989, 49, 4682）。
【０００６】 Ras蛋白質はサイトゾルの前駆体として製造された後、一連の翻訳後調節の改 変を経て、究極的には血漿膜の細胞質側に位置する（Gibbs, J. B., Cell 1991,
65, 1）。このような生化学的改変を通じて電荷状態あるいは立体構造が変化し
、疎水性が増加することにより、Ras蛋白質が細胞膜に容易に付着できるように なる。この一連の工程中、最初の必須的な段階はファネシル転移酵素（FTase） によって触媒される反応であり、C-末端CAAXモチーフ（motif）（Cはシステイン
；Aは通常の脂肪族残基；Xはその他のアミノ酸）のシステイン残基にファネシル
部分が添加される反応である。上記改変はRasの作用発揮には必須のものであり 、このことは、C-末端システインのないRas突然変異体ではファネシル化させる ことができず、血漿に局在化することもできず、培養中の哺乳動物細胞を形質転
換させることもできない事実からも証明される（Hancock, J. F., Magee, A. I.
, Child, J. E., Marshall, C. J., Cell, 1989, 57, 1167）。その後の翻訳後 調節の改変、即ち、H-及びN-ras蛋白質におけるAAX残基の切断、ファネシル化さ
れたシステイン中カルボキシル基のメチル化、及びCAAXモチーフの上流に位置し
たシステインのパルミトイル化は、Rasの膜付着あるいは細胞内形質転換活性に 必須的なものではない。興味深いことには、H-及びN-rasとは異なりK-ras-4Bの 場合は、パルミトイル化に必要なシステインを有する代わりに、多塩基ドメイン
（polybasic domain）と呼ばれる多数のリシンが豊富な領域を有しており、その
結果、ファネシル化されたras蛋白質と細胞膜内の陰イオン脂質層との結合を更 に容易にしている。従って、この様な必須的改変を触媒するFtaseの阻害剤は、R
asオンコジーンによって誘発された腫瘍に対する抗癌剤として使用できることが
提案されている（Buses, J. E. et al., Chemistry ＆ Biology, 1995, 2, 787 ）。最近、インビトロ及び動物モデルにおいて、多数のFTase阻害剤は、形質転 換細胞及び腫瘍細胞系ではRasのファネシル化、シグナル化及び形質転換をブロ ックする様な強力で特異的な能力を有することが明らかになった（Kohl, N. E.
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 914；Kohl, N. E. et al., N
ature Medicine, 1995, 1, 792）。
【０００７】 しかしながら、多くの阻害剤はRas基質の類似体としてCAAXモチーフに関与し ており、本質的には、スルフィドリル基を含むペプチドである（米合衆国特許第
5,141,851号；Kohl, N. E. et al., Science, 1993, 260, 1934；PCT/US95/1222
4, Graham et al.；Sebti, S. M. et al., J. Biol. Chem ., 1995, 270, 26802
；James, G. L. et al., Science, 1993, 260, 1937；Bishop, W. R. et al., J
. Biol. Chem., 1995, 270, 30611）。最近、FTaseの触媒反応工程を模倣する新
たなタイプのペプチド類似阻害剤が報告されている（Poulter, C. D. et al., J
. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8761）。この阻害剤デザインの化学的基礎は反 応メカニズムに関係している。即ち、酵素によるプレニル基の転移は求電子置換
反応であり、この反応では遷移状態で＋への荷電が要求されている。
【０００８】 しかしながら、前述の阻害剤はRas蛋白質、特に人の癌で最も頻繁に見出され るK-ras-4Bのオンコジーン作用を抑制するに当たり、活性も選択性も制限された
ものである。従って、K-Ras活性を効果的に阻害することができる新規な阻害剤 が求められている。
【０００９】 再狭窄症及び血管増殖症では、細胞内性Rasの阻害によって、in vivoでの血 管損傷後における平滑筋の増殖が防止されることが示されている（Indolfi C. e
t al., Nature Med., 1995, 1（6）, 541-545）。このことは、ファネシル転移 酵素阻害剤が血管平滑筋の蓄積及び増殖を阻害する疾患にも深く関与しているこ
とを示唆するものである。
【００１０】
【発明の開示】
本発明者らはFTase触媒反応の遷移状態を模倣し得る構造的特性を有する化合 物を開発すべく研究を重ねた結果、本発明によるピペリジン誘導体が上記酵素を
強力に阻害し得ることを見出した。
【００１１】 従って、本発明の目的はFTase活性を抑制する化学式（1）のピペリジン誘導体
、その製造方法、及び化学式（1）の化合物を製造するのに有効な新規な中間体 を提供することである。
【００１２】 本発明は更に、化学式（1）の化合物を活性成分として含有する薬剤学的組成 物を提供することを目的とする。
【００１３】
【発明を実施するための最良の態様】
本発明はファネシル転移酵素の活性を抑制する下記化学式（1）のピペリジン 誘導体、及びその薬剤学的に許容される塩に関するものである：
【００１４】
【化２４】
【００１５】 式中、 Aは水素、低級アルキル、または
【００１６】
【化２５】
【００１７】 を意味し、 ここで、 BはCH2、C=OまたはSO2、 Dは下記群より選択される基を意味し：
【００１８】
【化２６】
【００１９】 上記置換体Dに対する定義において、 mは0〜3の整数、 nは1〜3の整数、 Xは水素、フェニル、フェノキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン 、ニトロ、またはベンジルまたは低級アルキルで置換されていても良いアミノを
意味し、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3 〜C6シクロアルキルで置換された低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール
を意味し、 Eは水素、フェニル、ナフチルまたは
【００２０】
【化２７】
【００２１】 を意味し、 ここで、 R3及びR4はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリールまたは
【００２２】
【化２８】
【００２３】 （ここで、YはOまたはS、n'は2〜4の整数、R5は低級アルキルを意味する） を意味し、 Gは下記群より選択される基を意味し、
【００２４】
【化２９】
【００２５】 ここで、 ZはO、S、SO2またはN-R6（ここで、R6は水素または低級アルキルを意味する） を意味し、 R7及びR8はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、
ヒドロキシ、フェニルまたはフェノキシを意味する。
【００２６】 特に本発明の化合物は既知のファネシル転移酵素阻害剤とは全く異なる構造を
有しており、チオール部分も全く含んでいない。
【００２７】 上記化学式（1）の化合物の置換基に対する定義において、用語“低級アルキ ル”はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチルなどのような炭素
数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキルを意味し；用語“シクロアルキル”はシクロ
ヘキシルを含む環状アルキルを意味し；用語“アリール”は6〜14員モノサイク リック、ビサイクリックまたはトリサイクリック芳香族基を意味し；用語“ヘテ
ロアリール”は酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子を含有する6〜1
4員モノサイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック芳香族基を意味 する。
【００２８】 本発明による化学式（1）の化合物は更に薬剤学的に許容される塩を形成する ことができる。このような塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒
性酸付加塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸な
どのような無機酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、アスパ
ラギン酸などのような有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスル
ホン酸との塩；塩基付加塩、たとえばピリジンとの塩、アンモニアとの塩；及び
金属付加塩、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、たとえばリ
チウム塩が挙げられる。更に本発明には化学式（1）の化合物のアルコラートの ような溶媒和物または水和物も含まれる。これらは通常の転換工程によって製造
される。
【００２９】 本発明による化学式（1）の化合物の中でも好ましい化合物は、 Aは水素、低級アルキル、または
【００３０】
【化３０】
【００３１】 を意味し、 ここで、 BはCH2、C=OまたはSO2、 Dは下記群より選択される基を意味し：
【００３２】
【化３１】
【００３３】 上記置換体Dに対する定義において、 mは0〜1の整数、 nは1〜2の整数、 Xは水素、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素または低級アルキルを意味し、 Eは水素、フェニル、ナフチルまたは
【００３４】
【化３２】
【００３５】 を意味し、 ここで、 R3及びR4はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、または2-メトキシエチルを
意味し、 Gは下記群より選択される基を意味し、
【００３６】
【化３３】
【００３７】 ここで、 ZはOまたはN-R6（ここで、R6はメチルを意味する）を意味し、 R7及びR8はそれぞれ独立して水素である化合物である。
【００３８】 本発明による化学式（1）の化合物の代表的な例は下記表1〜１０に示す通りで
ある。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】
【表９】
【００４８】
【表１０】
【００４９】 本発明の目的は上述の化学式（1）のピペリジン誘導体を製造する方法を提供 することにある。
【００５０】 本発明によると、上記化学式（1）のピペリジン誘導体は、 （a）下記化学式（2a）
【００５１】
【化３４】
【００５２】 （式中、Ｃbzはベンジルオキシカルボニルを意味する） の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化学式（3）
【００５３】
【化３５】
【００５４】 （式中、E及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させた後、保護基Cbzを除去して下記化学式（1a）
【００５５】
【化３６】
【００５６】 （式中、E及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （b）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中で下記化学式（4） Ａ’−Ｗ （４） ［式中、A’は請求項１に定義したA（但し、水素は除く）と同じであり、 Ｗは水素、ヒドロキシ、または反応性脱離基である］ の化合物と反応させて下記化学式（1b）
【００５７】
【化３７】
【００５８】 （式中、A’は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （c）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中で下記化学式（5） Ａ”−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （５） （式中、A”は低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シクロアルキルを意味
【００５９】 する） の化合物と反応させて下記化学式（1c）
【００６０】
【化３８】
【００６１】 （式中、A”は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （d）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中で還元剤の存在下に下記化学式（6） Ｄ−ＣＨＯ （６） （式中、Ｄは請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させて下記化学式（1d）
【００６２】
【化３９】
【００６３】 （式中、Ｄ、Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （e）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中でホスゲン及び下記化学式（7） Ｄ’Ｈ （７） （式中、Ｄ’は下記群より選択される基を意味する）
【００６４】
【化４０】
【００６５】 （式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させて下記化学式（1e）
【００６６】
【化４１】
【００６７】 （式中、Ｄ’は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである） の化合物を得ることにより製造することができる。
【００６８】 しかし、本発明による化合物は、先行文献に開示されている様々な合成方法を
任意に組合わせることによって容易に製造することができ、このような組合せは
本発明が属する技術分野の当業者によって容易に行なうことができる。上記（a ）〜（e）の製造方法について、以下、より具体的に説明する。
【００６９】 本発明による化学式（1）の化合物を製造する上記方法（a）〜（e）では、反 応に悪影響を及ぼさないすべての不活性溶媒を使用することができるが、好まし
くはジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム及びジメチルアセトアミドよりなる群から選択される少なくとも1種の溶媒を 使用する。上記方法（a）において、塩基としては水素化ナトリウム、カリウムt
-ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（ トリメチルシリル）アミドよりなる群から選ばれた少なくとも1種の塩基を使用 することができる。更に上記方法（a）において、ピペリジン環の1位のベンジル
オキシカルボニル基を除去する脱保護反応は通常の反応条件を採用することがで
きるが、好ましくはアルコール溶媒中で水素雰囲気下にPd(OH)2/CまたはPd/Cを 使用して行なう。
【００７０】 上記方法（b）では、上記方法（a）で生成された化学式（1a）の化合物を上述
の溶媒中で第三級アミン塩基の存在下に化学式（4）の化合物と任意にカップリ ングさせることにより化学式（1b）の化合物を得る。上記化学式（4）の化合物 でWがヒドロキシの場合、上記反応は好ましくはカップリング剤の存在下に行わ れる。その際、カップリング剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC）、1,1'-ジ カルボニルイミダゾール（CDI）などのカルボジイミドからなる1以上の物質を1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）と混合して使用することができる。
【００７１】 上記式（1）の化合物のうちＢがC=O、Dが低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6 シクロアルキルで置換されたアミノである化合物［化学式（1c）の化合物］は、
上記方法（a）で得られた化学式（1a）の化合物を化学式（5）のイソシアネート
誘導体と反応させることによって製造することができる。
【００７２】 上記方法（d）では、還元剤の存在下に還元性アミン化反応が行なわれる。そ の際、使用可能な還元剤としては通常、弱還元剤として認識されているもので、
水素雰囲気下のPd/C、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウム
シアノボロヒドリドが挙げられる。
【００７３】 一方、上記方法（a）において、出発物質として使用される化合物（2a）の化 合物を含む下記化学式（2）の化合物は、新規な化合物である。従って、本発明 の他の目的は更に下記化学式（2）の化合物を提供することにある。
【００７４】
【化４２】
【００７５】 式中、 Yはヒドロキシまたはクロロを意味する。
【００７６】 新規な中間体である上記化学式（2）の化合物は、 （f）下記化学式（8）
【００７７】
【化４３】
【００７８】 の化合物を有機溶媒中で硝酸存在下に脱硫黄化させ、下記化学式（2b）
【００７９】
【化４４】
【００８０】 の化合物を得るか； (g)上記化学式（2b）の化合物を塩化チオニルと反応させて下記化学式（2a）
【００８１】
【化４５】
【００８２】 の化合物を得ることによって製造することができる。
【００８３】 上記化学式（8）の化合物を脱硫黄化するため、本発明では10%硝酸を使用する
が、その際、嵩高なベンジルオキシカルボニルピペリジン基の溶解度に伴う問題
により、少量の有機溶媒を反応液中に加えなければならない。上記有機溶媒とし
ては、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどを使用することができる。しか
し、脱硫黄化反応条件として他の既知の方法を使用し、上記化学式（8）の化合 物から化学式（2b）の化合物を製造することもできる。更に、この様にして製造
された化学式（2b）の化合物を塩化チオニルと反応させると、より効率的に化学
式（2a）の化合物を製造することができる。
【００８４】 上記化学式（2）の化合物を製造するのに出発物質として使用される上記化学 式（8）の化合物は下記反応工程1に意味するように、4-(アミノメチル)ピペリジ
ンを保護し、ベンジルオキシカルボニル化反応に付し、脱保護反応を経てアミン
化合物を製造した後、これをKSCNの存在下にジヒドロキシアセトンと反応させる
ことにより製造することができる。具体的な反応条件については同様の反応を詳
述した文献［参照：J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990］を参考することがで
きる。
【００８５】 反応工程1
【００８６】
【化４６】
【００８７】 上記反応工程1中、 CbzClはクロロギ酸ベンジルを意味し、以下、本明細書では同じ意味に使用さ れる。
【００８８】 本発明による化学式（1）の化合物を製造するのに反応物質として使用される 上記化学式（3）の化合物は、1-ナフトアルデヒドまたは1-ナフトエ酸から、下 記反応工程2に示す方法によって製造することができる。
【００８９】 反応工程2
【００９０】
【化４７】
【００９１】 上記反応工程2中、 TosMICはトシルメチルイソシアニドを意味し、以下、本明細書では同じ意味で
使用される。
【００９２】 上記反応工程2中、第1段階及び第2段階で用いられる溶媒としては、テトラヒ ドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドが挙げられ、塩基として
は、カリウムt-ブトキシド、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン（DBU ）、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも
1種の塩基が挙げられる。
【００９３】 本発明の方法において、反応物の使用量、反応温度、反応時間などを含む反応
条件は、特定の反応物質に応じて、当業者によって容易に決定することができる
。
【００９４】 更に、上記方法により遊離塩基の形態で生成された化学式（1）の化合物は、 当該技術分野で公知の方法によって上述のような塩に容易に変換することができ
る。
【００９５】 上記反応が完了した後、得られる生成物は、通常の精製方法、たとえばクロマ
トグラフィー、再結晶化などの方法に従って分離及び／または精製することがで
きる。
【００９６】 上記方法によって製造される化学式（1）の化合物はファネシル転移酵素に対 する阻害作用を有しているため、抗癌剤として有効に使用することができる。従
って、本発明の他の目的は、活性成分として上記化学式（1）の化合物または薬 剤学的に許容されるその塩を薬剤学的に許容される担体と共に含有する薬学的組
成物を提供することにある。特に上記化学式（1）の化合物は、癌、再狭窄症、 アテローム性硬化症、並びにデルタ型肝炎及び関連ウイルスによる感染症を治療
するのに極めて有効に使用することができる。
【００９７】 本発明の活性化合物を臨床目的で投与する際には、一日当たり、体重1kgにつ き5〜200mgの範囲で投与することが好ましい。一日の合計投与量は一回〜数回に
分けて投与してもよい。尚、特定患者に対する投与量は、使用される特定化合物
、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間または投与方法、排泄率
、薬剤混合比率及び治療疾患の重症度などによって適宜変化し得る。
【００９８】 本発明の化合物は、注射剤製剤または経口用製剤として投与することができる
。注射用製剤、たとえば滅菌注射用水性または油性縣濁液は公知の技術に基づい
て適切な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を使用して製造することができる。使用
できる注射用溶媒としては水、リンゲル液及び等張性NaCl溶液が挙げられ、滅菌
凝固油も通常、溶媒または懸濁液として使用することができる。モノ-、ジ-クリ
セリドを含め非刺激性の任意の凝固油もこのような目的で使用することができる
。更にオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤として使用することができる。
【００９９】 経口投与用固型製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が挙げら
れ、好ましくはカプセル剤及び錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶被覆製剤
として製剤化するのが好ましい。固型製剤は、本発明の化学式（1）の活性化合 物を、蔗糖、乳糖、澱粉などのような不活性希釈剤；ステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤；崩壊剤及び結合剤よりなる群から選択される少なくとも一種の
担体と混合することによって製造することができる。
【０１００】 本発明はを以下の実施例に基づき、具体的に説明する。しかし、下記実施例は
本発明を例示するだけのものであり、本発明がこれら実施例によって何ら限定さ
れるものではない。上記化学式（1）の化合物を製造するのに使用される出発物 質の製造方法は、更に後記する製造例で詳細に説明する。
【０１０１】 製造例1：4-(5-クロロメチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-
カルボン酸ベンジルエステルの合成 1-1）4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 4-アミノメチルピペリジン22.2g（0.2mol）をトルエン250mlに溶解した後、ベ
ンズアルデヒド21.2g（0.2mol）を加えた。反応物をディーン-スターク（Dean-s
tark）下で3時間還流した後、反応物を0℃まで下げて撹拌しながら、クロロギ酸
ベンジル34.2g（0.2mol）を滴加した。この混合物を3時間撹拌し、常温で1N硫酸
水素カリウム水溶液220mlを加えた。反応物をジエチルエーテル200mlで3回抽出 した後、水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。この水溶液を塩化ナトリ
ウムで飽和させ、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後減圧蒸留し、標題化合物38g（収率91％、分子量248）を得た。
【０１０２】
【化４８】
【０１０３】 1-2）4-(5-ヒドロキシメチル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イルメチル)-
ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 製造例1-1）で得た化合物24.8g（0.1mol）を酢酸6.0g（0.1mol）と共にイソプ
ロピルアルコール50mlに溶解した後、チオシアン酸カリウム12.6g（0.13mol）、
1,3-ジヒドロキシアセトンダイマー9.0g（0.05mol）、酢酸10.0g（0.17mol）をn
-ブタノール50mlに溶解した。全混合物を48時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して 除去し、残留物を酢酸エチル200mlに溶解した後、混合物を水100mlで3回洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧蒸留によって除去し、
標題化合物27g（75mmol、収率75％、分子量361）を得た。
【０１０４】
【化４９】
【０１０５】 1-3）4-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-
カルボン酸ベンジルエステル 製造例1-2）で得た化合物18.05g（50mmol）を10％硝酸100ml及び酢酸エチル10
mlの混合物に加えた後、反応物を氷水で冷却し、常温で3時間撹拌した。反応物 を4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル100mlで2回抽出
した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留し、標題化合物12.3g （38mmol、収率75％、分子量329）を得た。
【０１０６】
【化５０】
【０１０７】 1-4）4-(5-クロロメチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル)-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル 製造例1-3）で得た化合物9.9g（30mmol）をクロロホルム50mlに溶解した後、0
℃で塩化チオニル7.1g（60mmol）を徐々に滴加した。反応液を2時間撹拌して溶 媒を減圧蒸留して除去した後、残存する塩酸を真空下に除去し、標題化合物の塩
酸塩9.9g（収率95％、分子量347.5）を得た。
【０１０８】
【化５１】
【０１０９】 製造例2：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1
-イル)-1H-ピロールの合成 2-1）3-(ナフタレン-1-イル)-アクリル酸エチルエステル トリエチルホスホノアセテート22.4g（0.10mol）をテトラヒドロフラン500ml に溶解した後、カリウムt-ブトキシド12.4g（1.1mol）を徐々に加えた。その溶 液に、1-ナフトアルデヒド15.6g（0.10mol）のテトラヒドロフラン20ml溶液を徐
々に加え、この混合物を8時間撹拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去した。残 留物を酢酸エチルに溶解して水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して 濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：n−ヘキサ ン／酢酸エチル=95／5、v／v）に付して標題化合物20.3g（0.090mol、収率90％ ）を得た。
【０１１０】
【化５２】
【０１１１】 2-2）3-(エトキシカルボニル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-1）で得た3-(ナフタレン-1-イル)-アクリル酸エチルエステル5g（18.
9mmol）及びトシルメチルイソシアニド3.68g（18.9mmol）をテトラヒドロフラン
100mlに溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン100mlに溶解したカリウムt-
ブトキシド2.55g（22.7mmol）を加え、得られた溶液を30分間還流した。反応液 に水100mlを加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチル エテールで抽出して塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル／n-ヘキサン=1／3、v／v）に付して標題化合物3.85g（14.5mmol、収
率77％）を得た。
【０１１２】
【化５３】
【０１１３】 2-3）3-ヒドロキシカルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-2）で得た化合物2.64g（10mmol）を50％エタノール50mlに溶解し、水
酸化カリウム2.24g（40mmol）を加えた。反応溶液を7時間還流し、常温で冷却し
た後、pHを4-5に調整し、酢酸エチルで抽出してから硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧下で除去した後、標題化合物1.62g（8.1mmol、収率81％）を得た。
得られた化合物は精製せず次の反応に使用した。
【０１１４】
【化５４】
【０１１５】 2-4）3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール 製造例2-3）で得た化合物234mg（1mmol）をジメチルホルムアミド2mlに溶解し
、EDC 230mg（1.2mmol）及びHOBT 162mg（1.2mmol）を加えた。得られた混合物 を0℃で5分間撹拌した。反応液にモルホリン87mg（1mmol）を加えて室温で5時間
撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、この残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを
加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸水溶液10mlで洗浄した後、
1N塩酸水溶液で洗浄した。更に塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濃縮して標題化合物243mg（0.8mmol、収率80％）を得た。
【０１１６】
【化５５】
【０１１７】 2-5）3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イ ル)-1H-ピロール 製造例2-3）で得た化合物234mg（1mmol）をジメチルホルムアミド2mlに溶解し
、EDC 230mg（1.2mmol）、トリエチルアミン101mg（1mmol）及びHOBT 162mg（1.
2mmol）を加えた。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反応液にN-(2-メトキ
シエチル)-N-メチルアミンの塩酸塩124mg（1mmol）を加えて室温で5時間撹拌し た。減圧下で溶媒を除去し、残留物に飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加えた。得
られた溶液を酢酸エチル20mlで抽出した後、1N塩酸水溶液10mlで洗浄し、塩化ナ
トリウム水溶液及び水で洗浄した。更に硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して
標題化合物246mg（0.79mmol、収率79％）を得た。
【０１１８】
【化５６】
【０１１９】 製造例3：4-ヒドロキシメチル-2-(2-プロピル)チアゾールの合成 3-1）2-メチルプロピオンチオアミド 硫化水素ガスで飽和したピリジン30ml及びトリエチルアミン9mlの混合溶媒に イソブチロニトリル3.0g（43mmol）を溶解し、得られた溶液を常温で12時間撹拌
した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル200mlに溶解した後、0.5N HC
l及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1／1、v
／v）に付して標題化合物3.1g（30mmol、収率70％）を得た。
【０１２０】
【化５７】
【０１２１】 3-2）4-エトキシカルボニル-2-(2-プロピル)チアゾール 製造例3-1）で得た化合物3.0g（29mmol）及びブロモピルビン酸エチル5.6g（2
9mmol）をエタノール50mlに溶解し、得られた混合物を3時間還流した。溶媒を減
圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘ
キサン=1／4、v／v）に付して標題化合物4.5g（23mmol、収率79％）を得た。
【０１２２】
【化５８】
【０１２３】 3-3）4-ヒドロキシメチル-2-(2-プロピル)チアゾール 水素化アルミニウムリチウム95mg（2.5mmol）を0℃でテトラヒドロフラン3ml に加え、製造例3-2）で得た化合物500mg（2.51mmol）を徐々に加えた。得られた
混合物を常温で10分間撹拌した後、水10mlを注意深く加えた。この溶液を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=7／3、v／v）に付 して標題化合物220mg（1.40mmol、収率56％）を得た。
【０１２４】
【化５９】
【０１２５】 製造例4：2-(2-プロピル)チアゾール-4-カルボン酸の合成 製造例3-2）で得た化合物200mg（1.00mmol）をテトラヒドロフラン、メタノー
ル及び水の混合溶媒（1.0ml／0.6ml／0.3ml）に溶解し、水酸化リチウム63mg（1
.5mmol）を加えた。反応混合物を常温で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を除去 した。残留物に水を加えて希塩酸溶液でpHを約6程度に調整した後、酢酸エチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して標題化合物130m
g（1.40mmol、収率76％）を得た。得られた化合物は精製せず次の反応に使用し た。
【０１２６】
【化６０】
【０１２７】 製造例5：3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロールの合成 5-1）メチル N-メチル-1-ナフタレンヒドロキサメート 1-ナフトエ酸3.44g（20mmol）をジメチルホルムアミド20mlに溶解した。この 溶液にEDC 4.6g（24mmol）、トリエチルアミン2.02mg（20mmol）及びHOBT 3.24g
（24mmol）を加え、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。これにN,O-ジメチル
ヒドロキシアミンの塩酸塩1.85mg（20mmol）を加え、混合物を室温で5時間撹拌 した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に飽和K2CO3水溶液100mlを加えた。得
られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸水溶液、塩化ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して標題化合物
3.04g（1.50mmol）を得た。
【０１２８】
【化６１】
【０１２９】 5-2）1-(ナフタレン-1-イル)-プロプ-2-エン-１-オン 製造例5-1）で得た化合物2.03g（9.4mmol）を無水テトラヒドロフラン20mlに 溶解した後、1Nビニルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液20mlを0℃
で徐々に加えた。混合物を常温で30分間撹拌した後、1N塩酸20mlを加え、得られ
た混合物を酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物1.63g（9mmol、収率96％）を得た。
【０１３０】
【化６２】
【０１３１】 5-3）3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール 製造例5-2）で得た化合物901mg（5mmol）及びトシルメチルイソシアニド1.01g
（5.5mmol）をテトラヒドロフラン10mlに溶解した後、テトラヒドロフラン10ml 中にカリウムt-ブトキシド555mg（5.5mmol）を徐々に加えた。反応液を30分間撹
拌し、水10mlを加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留物に水20ml
を加えて酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル／n−ヘキサン=1／3、v／v）に付して標題化合物884m
g（4mmol、収率80％）を得た。
【０１３２】
【化６３】
【０１３３】 実施例1：1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン
-1-イル)-1H-ピラゾール（1）の合成 製造例2-4）で得た化合物612mg（2.0mmol）をジメチルホルムアミド10mlに溶 解し、0℃で水素化ナトリウム（60％）264mg（6.6mmol）を加えた後、この混合 物を5分間撹拌した。製造例1-4）で得た化合物765mg（2.2mmol）を上記混合物に
加えて常温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水10mlを残留物 に加えた。この混合物を酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥 して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタ
ン／メタノール＝90／10、v／v）に付して標題化合物930mg（収率75％）を得た 。
【０１３４】
【化６４】
【０１３５】 実施例2：3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-( ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピラゾール（2 ）の合成 実施例1で得た化合物227mg（0.36mmol）をメタノール5mlに溶解した後、水酸 化パラジウム炭（Pd(OH)2/C）20mgを加え、この混合物を水素ガス1気圧下で2時 間反応させた。反応物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：アンモニア水／メタノール＝15／85、v／v）に付し
て標題化合物120mg（0.26mmol、収率74％）を得た。
【０１３６】
【化６５】
【０１３７】 実施例3：1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ ール（3）の合成 実施例2で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、塩化 アセチル5.4mg（6.9μmol）を注射器で加え、この混合物を2時間反応させた。溶
媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール＝80／20、v／v）に付して標題化合物26mg（5.3μm
ol、収率85％）を得た。
【０１３８】
【化６６】
【０１３９】 実施例4：1-[1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)
-1H-ピロール（4）の合成 実施例2で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、メチ ルスルホニルクロリド7.8mg（6.9μmol）を注射器で加え、混合物を2時間反応し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／10、v／v）に付して標題化合物25mg（
4.6μmol、収率85％）を得た。
【０１４０】
【化６７】
【０１４１】 実施例5：1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル
-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（5）の合成 製造例2-5）で得た化合物616mg（2.0mmol）をジメチルホルムアミド10mlに溶 解し、0℃で水素化ナトリウム（60％）264mg（6.6mmol）を加えた後、この混合 物を5分間撹拌した。製造例1-4）で得た化合物765mg（2.2mmol）を上記混合物に
加えて常温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水10mlを残留物 に加えた。得られた溶液を酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾 燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール＝90／10、v／v）に付して標題化合物を930mg（収率75％）を 得た。
【０１４２】
【化６８】
【０１４３】 実施例6：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1
-イル)-1-[1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H- ピロール（6）の合成 実施例5で得た化合物227mg（0.36mmol）をメタノール5mlに溶解した後、水酸 化パラジウム炭20mgを加え、得られた混合物を水素ガス1気圧下で2時間反応させ
た。反応物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：アンモニア水／メタノール＝15／85、v／v）に付して標題化合
物128mg（0.26mmol、収率74％）を得た。
【０１４４】
【化６９】
【０１４５】 実施例7：1-[1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5- イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1H-ピロール（7）の合成 実施例6で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、塩化 アセチル5.4mg（6.9μmol）を注射器で加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝80／20、v／v）に付して標題化合物27.8mg（5.3μmol、
収率85％）を得た。
【０１４６】
【化７０】
【０１４７】 実施例8：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(1-メチル スルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(ナ フタレン-1-イル)-1H-ピロール（8）の合成 実施例6で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、メチ ルスルホニルクロリド7.8mg（6.9μmol）を注射器で加え、この混合物を2時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／10、v／v）に付して標題化合物26
mg（4.6μmol、収率85％）を得た。
【０１４８】
【化７１】
【０１４９】 実施例9：1-[1-[1-(N-ベンジルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-
イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル
-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（9）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに加え、ベンジル
イソシアネート20.5mg（153μmol）を加えた後、この混合物を3時間反応した。 溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物62mg（収率78％）を 得た。
【０１５０】
【化７２】
【０１５１】 実施例10：1-[1-[1-(N-ブチルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H- イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル
-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（10）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに加え、ブチルイ
ソシアネート15mg（153μmol）を加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶 媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロ
メタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物61mg（収率85％）を得 た。
【０１５２】
【化７３】
【０１５３】 実施例11：1-[1-[1-(N-シクロヘキシルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カル バモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（11）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに加え、シクロヘ
キシルイソシアネート19mg（153μmol）を加えた後、この混合物を3時間反応さ せた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物49mg（収率65 ％）を得た。
【０１５４】
【化７４】
【０１５５】 実施例12：1-[1-(1-ヘプタノイル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾー ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール（12）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに溶解し、ヘプタ
ノイルクロリド19mg（128μmol）を加えた後、この混合物を3時間反応させた。 溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物31mg（収率40％）を 得た。
【０１５６】
【化７５】
【０１５７】 実施例13：1-[1-[1-(4-メトキシベンジルカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチ
ル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カル バモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（13）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに溶解し、4-メト
キシフェニル塩化アセチル23mg（128μmol）を加えた後、この混合物を3時間反 応させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物50mg（収 率62％）を得た。
【０１５８】
【化７６】
【０１５９】 実施例14：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-(1-フェノキシアセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-1H-ピロール（14）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに溶解し、フェノ
キシ塩化アセチル23mg（128μmol）を加えた後、この混合物を3時間反応させた 。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物50mg（収率63％） を得た。
【０１６０】
【化７７】
【０１６１】 実施例15：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-[1-(2-フェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H
-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール（15）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジクロロメタン2mlに溶解し、3-フェ
ニルプロピオニルクロリド22mg（128μmol）を加えた後、この混合物を3時間反 応させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物49mg（収 率63％）を得た。
【０１６２】
【化７８】
【０１６３】 実施例16：1-[1-[1-(4-ビフェニルアセチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H- イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル
-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（16）の合成 実施例6で得た化合物62mg（128μmol）をジメチルホルムアミド2mlに溶解し、
4-ビフェニル酢酸27mg（128μmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル カルボジイミドの塩酸塩14mg（128mmol）及びN-ヒドロキシベンゾトリアゾール1
7mg（128mmol）を残留物に加えた後、この混合物を3時間反応させた。溶媒を除 去して酢酸エチル10mlを加えた後、水10mlで2回洗浄し、6N炭酸水素ナトリウム 水溶液10mlで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に 付して標題化合物49mg（収率62％）を得た。
【０１６４】
【化７９】
【０１６５】 実施例17：1-[1-(1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミ ダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(
ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（17）の合成 塩化アセチルの代わりにメトキシカルボニルクロリドを使用したこと以外は実
施例7と同様にして標題化合物を85％の収率で得た。
【０１６６】
【化８０】
【０１６７】 実施例18：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメチル)1H-イミダゾール-5- イルメチル]-1H-ピロール（18）の合成 塩化アセチルの代わりにプロピオニルクロリドを使用したこと以外は実施例7 と同様にして標題化合物を82％の収率で得た。
【０１６８】
【化８１】
【０１６９】 実施例19：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-[1-(ナフタレン-1-イルメチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イ
ルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール（19）の合成 1-ナフタレン-メタノール1.19g（7.52mmol）をトルエン15mlに溶解し、炭酸カ
リウム1.04g（7.53mmol）を加えた。0℃でホスゲン溶液3.89ml（1.93Mトルエン 溶液）を加えた後、常温で2時間撹拌した。反応物を濾過して固形物を除去した 後、実施例6で得た化合物0.108g（0.222mmol）及びトリエチルアミン0.046ml（0
.33mmol）を加えた。得られた混合物を常温で1時間撹拌した後、減圧蒸留して溶
媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mlを加え、酢酸エチルで抽出した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮した。この濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して 標題化合物65mg（0.097mmol、収率44％）を得た。
【０１７０】
【化８２】
【０１７１】 実施例20〜26 実施例19と同様にして下記表１１〜１２の物性データを有する化合物をそれぞ
れ製造した。
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】
【表１２】
【０１７４】 実施例27：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-[1-(ナフタレン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H
-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール（27）の合成 実施例6で得た化合物100mg（0.206mmol）及び2-ナフトエ酸39mg（0.22mmol） をジメチルホルムアミド1mlに溶解し、EDC 59mg（0.31mmol）及びHOBT 42mg（0.
31mmol）を加えた後、この混合物を常温で2時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を 除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、カラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題 化合物83mg（0.13mmol、収率63％）を得た。
【０１７５】
【化８３】
【０１７６】 実施例28〜29 2-ナフトエ酸の代わりにトランス-ケイ皮酸及び2-(2-プロピル)チアゾール-4-
カルボン酸を使用したこと以外は実施例27と同様にして、下記表１３の物性デー
タを有する化合物をそれぞれ製造した。
【０１７７】
【表１３】
【０１７８】 実施例30：1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イルメ
チル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カ ルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（30）の合成 実施例6で得た化合物100mg（0.206mmol）をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、
N-ベンジル-N-メチルアミン27mg（0.23mmol）を加えた後、0℃でホスゲン溶液0.
16ml（1.93M トルエン溶液）を滴加した。得られた混合物を常温で1時間撹拌し た後、水1mlを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メ
タノール＝93／7、v／v）に付して標題化合物81mg（0.128mmol、収率62％）を得
た。
【０１７９】
【化８４】
【０１８０】 実施例31：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピペリジ ン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール（31）の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用 したこと以外は実施例30と同様にして標題化合物を得た。
【０１８１】 実施例32：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ピペ リジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール（32）の合
成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを 使用したこと以外は実施例30と同様にして標題化合物を得た。
【０１８２】 実施例33：1-[1-[1-(4-ビフェニルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミ
ダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(
ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（33）の合成 実施例6で得た化合物100mg（0.206mmol）をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、
4-フェニルベンズアルデヒド45mg（0.24mmol）及びナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド52mg（0.24mmol）を加えた後、得られた混合物を常温で10時間撹拌し
た。この反応液に1N HCl-メタノール溶液1mlを加えて30分間撹拌した後、アルカ
リ性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝93／7、v／v）に付して標題化合物100mg（0.154mmol、収率75％）を得た。
【０１８３】 実施例34：3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
1-イル)-1-[1-[1-(4-フェノキシベンジル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダ
ゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール（34）の合成 4-フェニルベンズアルデヒドの代わりに4-フェノキシベンズアルデヒドを使用
したこと以外は実施例33と同様にして標題化合物を得た。
【０１８４】 上記実施例31〜34で得た化合物の物性データを下記表１４に示す。
【０１８５】
【表１４】
【０１８６】 実施例35：1-[1-(1-イソブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H- イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル
-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（35）の合成 塩化アセチルの代わりにイソブチルクロロホルメートを使用したこと以外は実
施例7と同様にして標題化合物を80％の収率で得た。
【０１８７】
【化８５】
【０１８８】 実施例36：1-[1-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール
（36）の合成 製造例5-3）で得た化合物62.6mg（0.28mmol）をジメチルホルムアミド1mlに溶
解し、水素化ナトリウム60mg（1.5mmol）を加えた。この混合物を常温で30分間 撹拌した後、製造例1-4）で得た化合物115mg（0.30mmol）を加えた。得られた混
合物を1時間撹拌して溶媒を減圧下で除去し、この残留物に飽和NaHCO3水溶液5ml
を加えた後、酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付 して標題化合物110mg（0.21mmol、収率75％）を得た。
【０１８９】
【化８６】
【０１９０】 実施例37：1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5- イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール（37）の合成 実施例36で得た化合物110mg（0.211mmol）をメタノール10mlに溶解し、Pd(OH) 2 /C 20mgを加えた後、水素雰囲気下で3時間撹拌してベンジルオキシカルボニル 基を除去した。反応物をセライトで濾過して触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去
した。残留物を精製ぜずジメチルホルムアミド5mlに溶解した後、塩化アセチル1
6.5ml（0.232mmol）を加えた。反応液を常温で30分間撹拌して減圧下で溶媒を除
去した。残留物に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えた後、酢酸エチル20mlで抽出した 。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール＝9／1、v／v）に付して標題化合物20.3mg（0.046mmol、収率2
2％）を得た。
【０１９１】
【化８７】
【０１９２】 製造例6：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)
-1H-ピロールの合成 製造例2-3）で得た化合物234mg（1mmol）をジメチルホルムアミド2mlに溶解し
、EDC230mg（1.2mmol）及びHOBT 162mg（1.7mmol）を加えた後、得られた混合物
を0℃で5分間撹拌した。反応液にN-メチルピペラジン88mg（1mmol）を加えて室 温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、この残留物に飽和炭酸カリウム水 溶液10mlを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウム水
溶液及び水で洗浄し、濃縮した後、この濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝85／15、v／v）に付して標題化
合物240mg（0.75mmol）を得た。
【０１９３】
【化８８】
【０１９４】 製造例7：3-[N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル]カルバモイル-4-(
ナフタレン-1-イル)-1H-ピロールの合成 製造例2-3）で得た化合物234mg（1mmol）をジメチルホルムアミド2mlに溶解し
、EDC230mg（1.2mmol）、トリエチルアミン101mg（1mmol）及びHOBT 162mg（1.7
mmol）を加えた後、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反応液にN,N,N'-ト リメチルエチレンジアミン102mg（1mmol）を加えて室温で5時間撹拌した。減圧 下で溶媒を除去し、飽和炭酸カリウム水溶液10mlを加えた。得られた混合物を酢
酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄して濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝85／15
、v／v）に付して標題化合物257mg（0.8mmol）を得た。
【０１９５】
【化８９】
【０１９６】 実施例38：1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-
イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナ
フタレン-1-イル)-1H-ピロール（38）の合成 製造例6で得た化合物612mg（2.0mmol）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し 、0℃で水素化ナトリウム（60％）264mg（6.6mmol）を加えた後、得られた混合 物を5分間撹拌した。これに製造例1-4）で得た化合物765mg（2.2mmol）を加え、
この混合物を常温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、この残留 物に水10mlを加えて酢酸エチル20mlで2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し て濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン
／メタノール＝90／10、v／v）に付して標題化合物930mg（収率74％）を得た。
【０１９７】
【化９０】
【０１９８】 実施例39：1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-
イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル]
カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（39）の合成 製造例7で得た化合物612mg（2.0mmol）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し 、0℃で水素化ナトリウム（60％）264mg（6.6mmol）を加えた後、得られた混合 物を5分間撹拌した。これに製造例1-4）で得た化合物765mg（2.2mmol）を加え、
この混合物を常温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水10mlを 加えて酢酸エチル20mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝
90／10、v／v）に付して標題化合物870mg（収率69％）を得た。
【０１９９】
【化９１】
【０２００】 実施例40：1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダ
ゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレ
ン-1-イル)-1H-ピロール（40）の合成 40-1）3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
[(ピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール 実施例38で得た化合物227mg（0.36mmol）をメタノール5mlに溶解し、水酸化カ
リウム2gを加えた後、得られた混合物を8時間還流して反応した。反応物の温度 を下げた後、酢酸エチル10mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧蒸発し、標題化合物を80％収率で得た。
【０２０１】
【化９２】
【０２０２】 40-2）1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-イミダゾール-
5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イ
ル)-1H-ピロール 実施例40-1）で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、
クロロギ酸メチル5.4mg（6.9μmol）を注射器で加えた。2時間反応させた後、溶
媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロ
メタン／メタノール＝85／15、v／v）に付して標題化合物27.8mg（50μmol、収 率80％）を得た。
【０２０３】
【化９３】
【０２０４】 実施例41：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-1-[1-(1-メチルスルホ
ニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン
-1-イル)-1H-ピロール（41）の合成 実施例40-1）で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、
メタンスルホニルクロリド7.8mg（6.9μmol）を注射器で加えた。混合物を2時間
反応した後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール＝90／10、v／v）に付して標題化合物25mg（
4.5μmol、収率87％）を得た。
【０２０５】
【化９４】
【０２０６】 実施例42：1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5- イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1H-ピロール（42）の合成 実施例40-1）で得た化合物30mg（62μmol）をジクロロメタン2mlに加えた後、
塩化アセチル5.4mg（6.9μmol）を注射器で加えた。混合物を2時間反応した後、
溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝80／20、v／v）に付して標題化合物26mg（4.8μmol、収
率78％）を得た。
【０２０７】
【化９５】
【０２０８】 実施例43：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-[1-(2-フェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ ダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール（43）の合成 実施例40-1）で得た化合物62mg（125μmol）をジクロロメタン2mlに溶解した 後、3-フェニルプロピオニルクロリド22mg（128μmol）を注射器で加えた。混合
物を3時間反応した後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化 合物49mg（収率62％）を得た。
【０２０９】
【化９６】
【０２１０】 実施例44：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-(1-フェノキシアセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5- イル]メチル-1H-ピロール（44）の合成 実施例40-1）で得た化合物62mg（125μmol）をジクロロメタン2mlに溶解した 後、フェノキシ塩化アセチル23mg（128μmol）を注射器で加えた。混合物を3時 間反応した後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物50mg （収率63％）を得た。
【０２１１】
【化９７】
【０２１２】 実施例45：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-[1-(ナフタレン-2-イルメチルオキシ)カルボニルピペリジン-4-イル]メ チル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール（45）の合成 (ナフタレン-2-イル)メタノール1.19g（7.52mmol）をトルエン15mlに溶解し、
カリウムジカーボネート1.04g（7.53mmol）を加えた。0℃でホスゲン溶液3.89ml
（1.93M トルエン溶液）を加えた後、常温で2時間撹拌した。反応物を濾過して 固形物を除去した後、実施例40-1）で得た化合物0.108g（0.222mmol）及びトリ エチルアミン0.046ml（0.33mmol）を加えた。得られた混合物を常温で1時間撹拌
した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mlを加え
て酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5 、v／v）に付して標題化合物65mg（0.097mmol、収率43％）を得た。
【０２１３】
【化９８】
【０２１４】 実施例46〜48 実施例45と同様にして下記表１５〜１６に示す化合物をそれぞれ得た。
【０２１５】
【表１５】
【０２１６】
【表１６】
【０２１７】 実施例49：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-[1-(ナフタレン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ ダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール（49）の合成 実施例40-1）で得た化合物100mg（0.206mmol）及び2-ナフトエ酸39mg（0.22mm
ol）をジメチルホルムアミド1mlに溶解し、EDC 59mg（0.31mmol）及びHOBT 42mg
（0.31mmol）を加えた後、常温で2時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した 後、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95／5、v／v）に付して標題化合物8
8mg（0.14mmol、収率68％）を得た。
【０２１８】
【化９９】
【０２１９】 実施例50〜51 2-ナフトエ酸の代わりにトランス-ケイ皮酸及び2-(2-プロピル)チアゾール-4-
カルボン酸を使用したこと以外は実施例49と同様にして表１７の化合物を得た。
【０２２０】
【表１７】
【０２２１】 実施例52：1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル] メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボ
ニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（52）の合成 実施例40-1）で得た化合物100mg（0.206mmol）をテトラヒドロフラン1mlに溶 解し、N-ベンジル-N-メチルアミン27mg（0.23mmol）を加えた後、0℃でホスゲン
溶液0.16ml（1.93M トルエン溶液）を滴加した。反応液を常温で1時間撹拌した 後、水1mlを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール＝93／7、v／v）に付して標題化合物86mg（0.133mmol、収率64
％）を得た。
【０２２２】
【化１００】
【０２２３】 実施例53：1-[1-[1-(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1
H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(
ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール（53）の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりにN,N-ジメチルアミンを使用したこと以 外は実施例52と同様にして下記表１８の化合物を得た。
【０２２４】 実施例54：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イ
ル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール（54）の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用 したこと以外は実施例52と同様にして下記表１８の化合物を得た。
【０２２５】 実施例55：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ピペリジン-
4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール（55）の合成 N-ベンジル-N-メチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを 使用したこと以外は実施例52と同様にして下記表１８の化合物を得た。
【０２２６】
【表１８】
【０２２７】 実施例56：1-[1-[1-(4-ビフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ
ダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタ
レン-1-イル)-1H-ピロール（56）の合成 実施例40-1）で得た化合物100mg（0.206mmol）をテトラヒドロフラン3mlに溶 解し、4-フェニルベンズアルデヒド45mg（0.24mmol）及びナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド52mg（0.24mmol）を加えた後、常温で10時間撹拌した。この反
応液に1N HClメタノール溶液1mlを加え、30分間撹拌してアルカリ性にした後、 酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝
93／7、v／v）に付して標題化合物100mg（0.151mmol、収率75％）を得た。 FAB MS(M+1):663
【０２２８】 実施例57：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
)-1-[1-[1-(4-フェノキシベンジル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール
-5-イル]メチル-1H-ピロール（57）の合成 4-フェニルベンズアルデヒドの代わりに4-フェノキシベンズアルデヒドを使用
したこと以外は実施例56と同様にして標題化合物を得た。 FAB MS(M+1):679
【０２２９】 実験例1 Rasファネシル転移酵素抑制能分析 本実験ではポムプリアノの方法（Pompliano et al. ; Biochemistry, 1992, 3
1, 3800）を改善し、遺伝子組換え技術によって製造したRasファネシル転移酵素
を使用した。更に大韓民国特許出願第97-14409号に記載のRas基質（H-Ras-CVLS ）蛋白質を公知の方法に従って精製し、使用した（Chung et al., Bichimica et
Biophysica Acta 1129, 278, 1992を参照）。
【０２３０】 酵素反応は25mmolの塩化カリウム、25mmolの塩化マグネシウム、10mmolのDTT および50μmolの塩化亜鉛を含有する50mMナトリウムHEPES緩衝溶液50μl中で行 い、1.5μmolのRas基質蛋白質、0.15μmolのトリチウム-ファネシルピロリン酸 塩と4.5nmolのファネシル転移酵素を使用した。
【０２３１】 具体的に記述すると、まず上記緩衝溶液にファネシル転移酵素を加えて37℃で
30分間反応を持続した後、1Mの塩酸を含有したエタノール溶液1mlを加えて反応 を停止した。生成された沈澱物をフィルター−バインディングのため、ホッパー
収穫機（Hopper#FH225V）を使用してGF/Bフィルターに吸着した後、エタノール で洗浄し、乾燥したフィルターをLKBβカウンターを使用して放射能を測定した 。酵素力価検定はRas基質蛋白質とファネシル転移酵素の濃度が定量的関係を示 す基質不飽和状態で測定し、試料としては本発明にかかる化合物をジメチルスル
ホキシド（DMSO）溶媒に溶解し、全体反応液の5％以内の濃度で加えて酵素阻害 能を評価した。酵素阻害能は試料のない状態でRas基質蛋白質に導入したファネ シルに対し、試料存在下で測定されたファネシル導入量を百分率で表示して示し
、50％酵素活性を阻害する濃度を各試料のIC50で決定した。
【０２３２】 本発明にかかる化合物のファネシル転移酵素に対する選択的阻害能を評価する
ため、ゼラニルゼラニル転移酵素に対する阻害能を評価した。ゼラニルゼラニル
転移酵素はSchaberなどの方法（Schaber et al., J. Biol. Chem. 1990, 265, 1
4701）を変形し、ウシの脳より精製して使用し、ファネシル転移酵素反応と類似
条件でゼラニルゼラニルピロリン酸塩とRas-CVIL基質蛋白質を使用してファネシ
ル転移酵素に対する実験方法と同一に行った。
【０２３３】 実験結果を下記表１９〜２１に示す。
【０２３４】 実験例2 細胞内Rasファネシル転移酵素の阻害能分析 本実験では突然変異によって形質転換能を有するC-Harvey-Ras蛋白質を発現す
るRat2細胞系と、K-Rasのカルボキシ末端の多塩基性リシンドメインで置換され たH-Rasとの融合蛋白質で形質転換されたRat2細胞系（大韓民国特許出願第97-14
409号）を使用した。実験方法はDeclueなどによって報告された方法（Declue. J
. E. et al., Cancer Research, 1991, 51, 712）を変形して行った。下記に実 験方法を詳細に記述する。
【０２３５】 3×105細胞の形質転換されたRat2繊維芽細胞系を60mm細胞培養皿ににスプレー
し、37℃細胞培養器で48時間培養し、50％以上の密度に生育させた後、試料で処
理する。上記試料としては、本発明にかかる化合物をジメチルスルホキシド（DM
SO）溶媒に溶解して使用し、対照群および試験群共に1％ジメチルスルホキシド 濃度を使用した。上記試料で処理し、4時間後に培地1ml当たり150μCiの放射性 同位元素（35S）でラベルされたメチオニンを加えて20時間培養した後、生理食 塩水で細胞を洗浄した。1mlの冷却細胞溶解緩衝溶液（5mmolの塩化マグネシウム
、1mmolのDTT、1％NP 40、1mmolのEDTA、1mmolのPMSF、2μmolロイペプチン、２
μmlのペプスタチンAおよび2μmlのアンチペインを含有する50mMのナトリウムHe
rpiss緩衝溶液）を使用して細胞を溶解し、高速遠心分離（12,000g×5分）して 上澄液を得た。上澄液中の標識放射性同位元素量を測定して免疫沈澱反応のとき
定量的結果が得られるように標準化した後、Ras蛋白質に特異的結合するモノク ローナル抗体Y13-259（Furth, M. E. et al., J. Virol, 1982, 43, 294）を加 え、4℃で１５時間反応させた。この溶液に、再びヤギ抗マウス免疫グロブリン 抗体が結合したプロテインA（Protein A）−アガロース縣濁液を加え、4℃で１ 時間反応させた後、非特異的結合物を除去するため、免疫反応沈澱物を緩衝溶液
（50mmolの塩化ナトリウム、0.5％ナトリウムジオキシコラート、0.5％ NP 40お
よび0.1％ SDSを含む50mMトリスクロリド緩衝溶液）で洗浄した。沈澱物を電気 泳動用試料緩衝溶液中で沸騰させた後、13.5％のSDSポリアクリルアミドゲル電 気泳動を行った。電気泳動後、ゲルを固定して乾燥させた後、X-線フィルムに感
光して現像プリントした。実験結果よりRas蛋白質のファネシルが結合されたバ ンドと結合されないバンドの強度を測定し、細胞内Rasファネシル転移酵素の阻 害能として50％のファネシル結合が阻害された試料濃度をCIC50と定義した。実 験結果を下記表１９〜２１に併記する。
【０２３６】
【表１９】
【０２３７】
【表２０】
【０２３８】
【表２１】
【０２３９】
【発明の効果】
本発明にかかる新規なピペリジン誘導体は優れたファネシル転移酵素阻害能を
有し、従って、抗癌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 417/14 417/14 (31)優先権主張番号 １９９８／２８３４０ (32)優先日 平成10年７月14日(1998．7．14) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９８／３２１５０ (32)優先日 平成10年８月７日(1998．8．7) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＪＰ，ＭＸ，ＵＳ (72)発明者 イー ヒョン イル 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 381−42 エルジ アパート ＃６−303 (72)発明者 イー ジン ホー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 381−42 エルジ アパート ＃８−410 (72)発明者 キム ジョン ヒョン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 386−１ エルジ ケミカル ドミトリ ＃312 (72)発明者 チョン ヒョウ ホー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 381−42 エルジ アパート ＃９−205 (72)発明者 キム キー ファー 大韓民国 305−390 デジョン ユソン− ク ゾンミン−ドン 464−１ エキスポ アパート ＃406−1303 (72)発明者 カク テー ファン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 381−42 エルジ アパート ＃８−403 (72)発明者 ノー ソン グー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 381−42 エルジ アパート ＃９−302 (72)発明者 アン イン エー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 386−１ エルジ ケミカル ドミトリ ＃106 (72)発明者 チェー テー セン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン 381−42 エルジ アパート ＃８−310 (72)発明者 オー ヨン フン 大韓民国 302−122 デジョン ソォ−ク ドゥンサン ２−ドン ヒャンチョン アパート ＃107−801 (72)発明者 キム チョン ミー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン エルジ ケミカル ドミトリ ＃523 (72)発明者 イー ソン ファー 大韓民国 305−390 デジョン ユソン− ク ゾンミン−ドン エキスポ アパート ＃406−905 (72)発明者 キム ヒョン ソン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン エルジ アパート ＃２−106 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB03 BB04 BB08 CC25 CC62 DD04 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 BC50 BC73 BC82 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA75 ZB26 ZB33 ZC20

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式（1）のピペリジン誘導体またはその薬剤学的に 許容される塩。 【化１】 式中、 Aは水素、低級アルキル、または 【化２】 を意味し、 ここで、 BはCH2、C=OまたはSO2、 Dは下記群より選択される基を意味し： 【化３】 上記置換体Dに対する定義において、 mは0〜3の整数、 nは1〜3の整数、 Xは水素、フェニル、フェノキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン 、ニトロ、ベンジルまたは低級アルキルで置換されていても良いアミノ、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3 〜C6シクロアルキルで置換された低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール
    を意味し、 Eは水素、フェニル、ナフチルまたは 【化４】 を意味し、 ここで、 R3及びR4はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリールまたは 【化５】 （ここで、YはOまたはS、n’は2〜4の整数、R5は低級アルキルを意味する） を意味し、 Gは下記群より選択される基を意味し、 【化６】 ここで、 ZはO、S、SO2またはN-R6（ここで、R6は水素または低級アルキルを意味する）
    、 R7及びR8はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、
    ヒドロキシ、フェニルまたはフェノキシを意味する。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Aは水素、低級アルキル、または 【化７】 を意味し、 ここで、 BはCH2、C=OまたはSO2、 Dは下記群より選択される基を意味し： 【化８】 上記置換体Dに対する定義において、 mは0〜1の整数、 nは1〜2の整数、 Xは水素、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素または低級アルキルを意味し、 Eは水素、フェニル、ナフチルまたは 【化９】 を意味し、 ここで、 R3及びR4はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、または2-メトキシエチルを
    意味し、 Ｇは下記群より選択される基を意味し、 【化１０】 ここで、 ZはOまたはN-R6（ここで、R6はメチルを意味する）を意味し、 R7及びR8はそれぞれ独立して水素である請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 下記群より選択される請求項1に記載の化合物： 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)
    -1H-ピロール(1)、 3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ピペリジン
    -4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(2)、 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]
    -3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(3)、 1-[1-(1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イ
    ルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロ ール(4)、 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフ
    タレン-1-イル)-1H-ピロール(5)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(6
    )、 1-[1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル
    ]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H
    -ピロール(7)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(1-メチルスルホニル
    -ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(ナフタレン-1-
    イル)-1H-ピロール(8)、 1-[1-[1-(N-ベンジルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフ
    タレン-1-イル)-1H-ピロール(9)、 1-[1-[1-(N-ブチルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾー ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
    レン-1-イル)-1H-ピロール(10)、 1-[1-[1-(N-シクロヘキシルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イ ミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4
    -(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(11)、 1-[1-(1-ヘプタノイル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメ
    チル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル
    )-1H-ピロール(12)、 1-[1-[1-(4-メトキシベンジルカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イ ミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4
    -(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(13)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-(1-フェノキシアセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル
    メチル]-1H-ピロール(14)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(2-フェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-1H-ピロール(15)、 1-[1-[1-(4-ビフェニルアセチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾー ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
    レン-1-イル)-1H-ピロール(16)、 1-[1-(1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-
    イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-
    1-イル)-1H-ピロール(17)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル
    ]-1H-ピロール(18)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(ナフタレン-1-イルメチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-
    1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(19)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(ナフタレン-2-イルメチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-
    1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(20)、 1-[1-[1-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イルオキシカルボニル)ピペリジ
    ン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N
    -メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(21)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-[1-(3-メチル-2-ブテ
    ン-1-イルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イ ルメチル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(22)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-[1-(3-メチルブタン-
    1-イルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメ
    チル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(23)、 1-[1-[1-(4-フルオロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1
    H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイ
    ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(24)、 1-[1-[1-(シンナミルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダ
    ゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナ
    フタレン-1-イル)-1H-ピロール(25)、 1-[1-[1-(2-イソプロピルチアゾール-4-イルメチルオキシカルボニル)ピペリ ジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)
    -N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(26)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(ナフタレン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾ ール-5-イルメチル]-1H-ピロール(27)、 1-[1-(1-シンナモイルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメ チル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル
    )-1H-ピロール(28)、 1-[1-[1-(2-イソプロピルチアゾール-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメ
    チル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カ ルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(29)、 1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H- イミダゾール-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル
    -4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(30)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イルメ
    チル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(31)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イ
    ルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(32)、 1-[1-[1-(4-ビフェニルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5
    -イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン
    -1-イル)-1H-ピロール(33)、 3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-
    [1-[1-(4-フェノキシベンジル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5- イルメチル]-1H-ピロール(34)、 1-[1-(1-イソブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾー ル-5-イルメチル]-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタ
    レン-1-イル)-1H-ピロール(35)、 1-[1-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾ
    ール-5-イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(36)、 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル
    -3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(37)、 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾー
    ル-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1
    -イル)-1H-ピロール(38)、 1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾー
    ル-5-イル]メチル-3-[N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル]カルバモイ
    ル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(39)、 1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5- イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル
    )-1H-ピロール(40)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-1-[1-(1-メチルスルホニルピペリ
    ジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1
    H-ピロール(41)、 1-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル
    -3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロー
    ル(42)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
    (2-フェニルエチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-
    イル]メチル-1H-ピロール(43)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(1-
    フェノキシアセチルピペリジン-4-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル
    -1H-ピロール(44)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
    (ナフタレン-2-イルメチルオキシ)アセチルピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミ ダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(45)、 1-[1-[1-(3-メチルブチルオキシ)カルボニルピペリジン-4-イル]メチル-1H-イ
    ミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフ
    タレン-1-イル)-1H-ピロール(46)、 1-[1-[1-(4-フルオロベンジルオキシ)カルボニルピペリジン-4-イル]メチル-1
    H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(
    ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(47)、 1-[1-[1-(シンナミルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダ
    ゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレ
    ン-1-イル)-1H-ピロール(48)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
    (ナフタレン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-
    イル]メチル-1H-ピロール(49)、 1-[1-[1-(シンナモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]
    メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-
    ピロール(50)、 1-[1-[1-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H- イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナ
    フタレン-1-イル)-1H-ピロール(51)、 1-[1-[1-(N-ベンジル-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H- イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナ
    フタレン-1-イル)-1H-ピロール(52)、 1-[1-[1-(N,N-ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾ
    ール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン
    -1-イル)-1H-ピロール(53)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
    (1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-
    1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(54)、 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
    (1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メ チル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(55)、 1-[1-[1-(4-ビフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5
    -イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イ ル)-1H-ピロール(56)、及び 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-[1-
    (4-フェノキシベンジル)ピペリジン-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メ
    チル-1H-ピロール(57)。
  4. 【請求項４】 （a）下記化学式（2a） 【化１１】 （式中、Ｃbzはベンジルオキシカルボニルを意味する） の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化学式（3） 【化１２】 （式中、E及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させた後、保護基Cbzを除去して下記化学式（1a） 【化１３】 （式中、E及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （b）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中で下記化学式（4） Ａ’−Ｗ （４） ［式中、A’は請求項１に定義したA（但し、水素は除く）と同じであり、 Ｗは水素、ヒドロキシ、または反応性脱離基である］ の化合物と反応させて下記化学式（1b） 【化１４】 （式中、A’は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （c）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中で下記化学式（5） Ａ”−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （５） （式中、A”は低級アルキル、ベンジルまたはC3-C6シクロアルキルを意味 する） の化合物と反応させて下記化学式（1c） 【化１５】 （式中、A”は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びGは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （d）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中で還元剤の存在下に下記化学式（6） Ｄ−ＣＨＯ （６） （式中、Ｄは請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させて下記化学式（1d） 【化１６】 （式中、Ｄ、Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである） の化合物を得るか； （e）上記化学式（1a）の化合物を溶媒中でホスゲン及び下記化学式（7） Ｄ’Ｈ （７） （式中、Ｄ’は下記群より選択される基を意味する） 【化１７】 （式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は請求項１に定義した通りである） の化合物と反応させて下記化学式（1e） 【化１８】 （式中、Ｄ’は前に定義したとおりであり、 Ｅ及びＧは請求項１に定義した通りである） の化合物を得ることを特徴とする請求項1に記載の化学式（1）のピペリジン誘導
    体を製造する方法。
  5. 【請求項５】 下記化学式（2）で表される化合物。 【化１９】 式中、 Yはヒドロキシまたはクロロを意味する。
  6. 【請求項６】 （f）下記化学式（8） 【化２０】 の化合物を有機溶媒中で硝酸存在下に脱硫黄化させて下記化学式（2b） 【化２１】 の化合物を得るか； （g）上記化学式（2b）の化合物を塩化チオニルと反応させて下記化学式（2a ） 【化２２】 の化合物を得ることを特徴とする請求項5に記載の化学式（2）の化合物を製造す
    る方法。
  7. 【請求項７】 活性成分として治療学的有効量の請求項1に記載の化学式（1
    ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体と共
    に含有する薬剤学的組成物。
  8. 【請求項８】 癌の治療または予防に有効な請求項7に記載の薬剤学的組成 物。
  9. 【請求項９】 再発狭窄症の治療または予防に有効な請求項7に記載の薬剤 学的組成物。
  10. 【請求項１０】 動脈硬化症の治療または予防に有効な請求項7に記載の薬 剤学的組成物。
  11. 【請求項１１】 デルタ型肝炎及び関連ウイルスによる感染症の治療または
    予防に有効な請求項7に記載の薬剤学的組成物。
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