KR20150042792A

KR20150042792A - Bir2 및/또는 bir3 억제제로서 아자헤테로사이클

Info

Publication number: KR20150042792A
Application number: KR20157003782A
Authority: KR
Inventors: 조안 헤터 호그; 강 르; 얀 루; 스티븐 그레고리 미쉬케; 스테이시 레미스체브스키
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2012-08-15
Filing date: 2013-08-06
Publication date: 2015-04-21
Also published as: MA37896A1; CL2015000333A1; CN104540806B; EP2885275A1; CN104540806A; WO2014026882A1; IL237063A0; JP6203261B2; US20150210739A1; PH12015500185A1; PH12015500185B1; SG11201500581WA; CA2878106A1; EA201590347A1; AU2013304214A1; JP2015526436A; BR112015003201A2; US9422332B2; MX2015001905A; CO7180196A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 암의 치료에서 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
R¹, R², R³, m, n 및 q는 본원에 기술되어 있다.

Description

BIR2 및/또는 BIR3 억제제로서 아자헤테로사이클{AZAHETEROCYCLES AS BIR2 AND/OR BIR3 INHIBITORS}

본 발명은 세포자멸 단백질의 억제제(IAP)에 결합하는 SMAC 단백질, 및/또는 IAP에 결합하는 활성화된 카스파제 단백질의 억제제로서 작용하는 치환된 이소인돌린 및 테트라하이드로-이소퀴놀린에 관한 것이다. 이러한 분자는 암, 특히 고형 종양의 개선, 치료 또는 조절에 유용하다.

이러한 화합물은 XIAP 및 cIAP를 비롯한 IAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 영역에 결합하여, 카스파제 캐스케이드의 활성화 또는 재활성화를 야기하고, 이에 따라 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 유용하다.

암은 종양의 국소 팽창, 및 잠재적으로 원격 전이를 야기하는 조절되지 않는 세포 성장의 질병이다. 암 세포가 성장하는 하나의 기전은 세포자멸 또는 프로그램화된 세포 사멸을 피하는 것이다. 세포자멸 경로의 대안은 표준 치료법, 예컨대 화학치료 또는 방사선치료에 내성이 있는 암 세포, 및 암의 발생 및 진행과 관련이 있다(예컨대, 문헌[E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target," Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471] 참고).

세포자멸성 세포 사멸의 2개의 기본적인 경로는 내인성 및 외인성 경로이다. 내인성 세포자멸 경로는 세포의 스트레스 및 약물-유도된 DNA 손상을 비롯한 다양한 기전에 의해 개시될 수 있다. 외인성 경로는 케모카인에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 개시될 수 있다. 각각의 경로의 개시는 카스파제로 지칭되는 프로테아제 계열의 활성화를 야기한다. 일단 활성화되면, 카스파제가 작용하여 다양한 기질을 분해시켜 효과기 카스파제 3 및 7 및 우발적인 세포 사멸의 활성화를 야기하는 사건의 캐스케이드를 생성할 수 있다. IAP 계열의 단백질이 카스파제에 결합하고 카스파제의 활성을 억제하여 세포자멸을 억제할 수 있다(예컨대, 상기 딘(Dean)의 문헌 제1460면 참고).

IAP는 바큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인 BIR1, BIR2 및 BIR3으로 지칭되는 동족체 구조 도메인 중 3개 이하의 카피를 함유할 수 있다. 원형 IAP, cIAP 및 XIAP의 BIR3 도메인은 활성화된 카스파제 9에 결합하고 억제할 수 있다 대조적으로 BIR2 도메인은 카스파제 3 및 7에 결합하고 억제한다. 세포자멸-유발성(proapoptotic) 단백질 Smac(DIABLO로서 공지됨)는 활성화된 카스파제와 경쟁하는 IAP의 BIR2 및 BIR3 도메인을 차단하여 IAP로부터의 활성화된 카스파제의 방출 및 세포자멸 프로그램의 경쟁을 야기할 수 있다(예컨대, 문헌[S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists," Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113] 참고).

펩티드 및 소분자는 XIAP 및 cIAP의 BIR3 영역에 결합하여 Smac 단백질의 작용을 모방하고 활성화된 카스파제를 방출하는 것으로 보고되었다(예컨대, 문헌[Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer," Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574] 참고).

본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, m, n 및 q는 본원에 기술되어 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료적 효과량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는 암, 예컨대 특히 고형 종양, 예를 들어 포유동물, 특히 인간의 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 골암 및 전립선암을 개선하거나, 조절하거나, 치료하는 방법에 관한 것이다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 통상적인 지식 중 하나에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기 정의를 가져야 한다.

"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 구체적인 양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 구체적인 양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기("C₁ _-6-알킬")를 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸(또한 n-부틸로도 공지됨), 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬 기는 선택적으로 중수소로 강화될 수 있다(예컨대 -CD₃, -CD₂CD₃ 등).

"아릴"은 6 내지 19개의 탄소 고리 원자를 포함하는 일가 방향족 탄소환의 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸(또는 나프탈렌일), 톨릴, 자일릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 안트라센일, 테트라졸릴 및 플루오렌일을 포함한다. 구체적인 아릴은 페닐이다.

"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자로 이루어진, 치환된 또는 비치환된 안정한 1가 포화 단환형, 이환형 또는 삼환형 시스템을 의미한다. 구체적인 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자, 보다 구체적으로 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 탄화수소 기("C₃ _-7-사이클로알킬")를 나타낸다. 구체적인 사이클로알킬 기는 단환형이다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형은 하나 이상의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 삼환형은 2개 이상의 공통 탄소 원자를 갖는 3개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 삼환형 사이클로알킬의 예는 아다만탄을 포함한다.

2개 이상의 고리를 지칭하는 경우(예컨대, 사이클로알킬과 융합된 아릴), "융합된"은 고리가 2개 이상의 공통 원자를 가짐을 의미한다. 사이클로알킬과 융합된 아릴의 예는 테트라하이드로나프탈렌일이다.

"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자를 의미한다. 구체적인 양태에서, 할로겐은 F 및 Cl을 의미한다.

"헤테로원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.

"헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 2개 이하의 고리를 함유하는 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로환형 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 티엔일(또는 티오페닐), 푸릴(또는 푸란일), 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인다졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피라졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 2-옥소-2H-크로멘-4-일, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 나프티리딘일 및 신놀린일을 포함한다.

이환형인 헤테로아릴의 경우, 하나의 고리가 아릴이고 다른 것이 헤테로아릴이고 둘다 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음이 이해되어야 한다.

"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로환형 고리"는 치환된 또는 비치환된 1가 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 고리이고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 나머지 탄소를 포함하는 3 내지 9개의 고리 원자로 이루어진 비-방향족 탄화수소 시스템을 의미한다. 구체적인 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 나머지 탄소를 포함하는 4 내지 7개의 고리 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 고리 시스템이다. 단환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로푸란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 다이하이드로-옥사다이아졸릴, 다이하이드로-트라이아졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로-트라이아진일 또는 다이하이드로피란일이다.

이환형인 헤테로사이클의 경우, 하나의 고리가 헤테로사이클이고 다른 것이 사이클로알킬이고, 이들 중 하나 또는 둘다가 독립적으로 치환될 수 있음이 이해되어야 한다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다.

"IC₅₀"은 구체적으로 측정된 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC₅₀은 특히 후속 실시예 48에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.

"옥소" 또는 "옥시"는 =O를 의미한다.

약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등에서와 같이 "약학적으로 허용되는"은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약리학적으로 허용되고 실질적으로 비-독성임을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된, 전통적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 샘플 산-부가 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물이 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하는, 약화학사에게 널리 공지된 기술이다(예컨대, 문헌[Ansel et al ., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457] 참고).

치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 "치환된"은 치환(즉, 하나의 수소 원자)이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 치환 부위에서의 치환기가 특정 옵션으로부터 독립적으로 선택됨을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 화학적 기(하나 이상의 수소 원자를 가짐)의 하나 이상의 수소 원자가 필수적이지는 않지만 다른 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.

본원에 기술된 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는지에 관계 없이 적용된다. 본원에 기술된 정의가 첨부되어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴" 또는 "아릴알킬헤테로사이클로알킬"을 형성할 수 있는 것으로 고려된다. 조합의 마지막 구성원은 분자의 나머지에 결합하는 라디칼이다. 조합의 다른 구성원은 문자 그대로의 순서의 역순으로 결합 라디칼에 부착되고, 예컨대 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴로 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 화학식 또는 기에 치환기가 없는 것으로 나타나는 경우, 즉 원자가가 차지 않은 것으로 나타나는 경우, 없는 치환기가 H인 것으로 추정된다.

본원에 제공된 화학식에서, 점선 결합 (a)는 치환기가 종이의 평면 아래에 있음을 나타내고, 쐐기 결합 (b)는 치환기가 종이의 평면 위에 있음을 나타낸다.

하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 H 및 할로겐으로부터 선택되고;

R²는 저급 알킬, OR⁴ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 사이클로알킬로 융합된 아릴; 및 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R³은 OR⁴ 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 및 아릴로부터 선택되고;

R⁴는 H 및 저급 알킬로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이고;

m은 0 또는 1이고;

q는 0, 1 또는 2이다.

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 H 및 할로겐으로부터 선택되고;

R²는 C_1-6-알킬, OR⁴ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; C_3-7-사이클로알킬과 융합된 아릴; 및 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R³은 OR⁴ 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C_1-6-알킬; C_3-7-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 및 아릴로부터 선택되고;

R⁴는 H 및 C_1-6-알킬로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이고;

m은 0 또는 1이고;

q는 0, 1 또는 2이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R¹이 할로겐인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R¹이 H인, 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R²가 OR⁴, 할로겐 또는 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R²가 페닐 또는 나프탈렌일인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R²가 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R²가 퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐 및 인돌릴로부터 선택된, 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 OR⁴ 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C_1-6-알킬인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 페닐로 치환된 C₁ _-6-알킬인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 OR⁴이고, R⁴가 H인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 C_3-7-사이클로알킬인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 아릴인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 페닐인, 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 헤테로사이클릴인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 테트라하이드로피란인, 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 m이 0이고, n이 1이고, q가 0인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R¹이 H이고, R²가 아릴이고, R³이 C_1-6-알킬이고, n이 1이고, m 및 q가 0인, 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-6-알킬이고, n이 1이고, m이 0인, 본원에 기술된 화합물로서, 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;

((S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-페닐이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

N-(2-메톡시페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

N-벤질-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-펜에틸이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(R)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-2-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2-클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(퀴놀린-8-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

N-(이소퀴놀린-1-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메톡시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드; 및

(S)-N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 C₁ _-6-알킬이고, n이 2이고, m이 0인, 본원에 기술된 화합물로서, 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;

6-클로로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드;

6-플루오로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3R)-3-메톡시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;

N-(2,6-다이플루오로페닐)-6-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;

7-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;

7-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드; 및

6-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-6-알킬이고, n이 1이고, m이 1인, 본원에 기술된 화합물로서, (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 C_3-7-사이클로알킬이고, n이 1인, 본원에 기술된 화합물로서, 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드; 및

(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 C_3-7-사이클로알킬이고, n이 2인, 본원에 기술된 화합물로서, 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드; 및

(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 헤테로사이클릴인, 본원에 기술된 화합물로서, 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드; 및

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드.

하나의 양태에서, 본 발명은 R³이 아릴인, 본원에 기술된 화합물로서, (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-페닐아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

((S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드; 및

N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드.

하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 암의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 암의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 치료적 효과량의 본원에 기술된 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 H, Cl 및 F로부터 선택되고;

R²는 페닐; F, Cl, -CH₃ 및 -OCH₃으로부터 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환된 페닐; 나프틸; 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸; 벤조[b]티오페닐; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 및 -CH₃으로 선택적으로 치환될 수 있는 인돌릴로부터 선택되고;

R³은 이소프로필, tert-부틸, CH₃-CH₂-C(H,CH₃)-, CH(CH₃)₂-CH₂-, CH₃-CH₂-C(H,OCH₃)-, CH₃-C(H,OH)-, CH₃-C(H,OCH₃)-, 페닐, 페닐-C(H,CH₃)-, 테트라하이드로-2H-피란일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고;

R⁴는 H 및 저급 알킬로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이고;

m은 0 또는 1이고;

q는 0, 1 또는 2이다.

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 H이고;

R²는 페닐; F, Cl, -CH₃ 및 -OCH₃으로부터 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환된 폐닐; 및 나프틸로부터 선택되고;

R³은 이소프로필, tert-부틸, CH₃-CH₂-C(H,CH₃)-, CH(CH₃)₂-CH₂-, CH₃-CH₂-C(H,OCH₃)-, CH₃-C(H,OH)- 및 CH₃-C(H,OCH₃)-으로부터 선택되고;

R⁴는 H 및 저급 알킬로부터 선택되고;

n은 1이고;

m은 0이고;

q는 0이다.

본 발명의 하나의 양태는 R¹이 할로겐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R¹은 F 또는 Cl이다.

본 발명의 다른 양태는 R¹이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 R²가 OR⁴, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R²는 페닐 또는 나프탈렌일(이들 각각은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다)이다.

본 발명의 다른 양태는 R²가 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R²는 퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐 및 인돌릴로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양태는 R³이 OR⁴ 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R³은 페닐로 치환된 저급 알킬이다. 다른 양태에서 R⁴는 H이다.

본 발명의 다른 양태는 R³이 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R³은 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.

본 발명의 다른 양태는 R³이 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R³은 페닐이다.

본 발명의 다른 양태는 R³이 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, R³은 테트라하이드로피란이다.

본 발명의 다른 양태는 m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 n이 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 n이 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 q가 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 R¹이 H이고, R²가 아릴이고, R³이 저급 알킬이고, n이 1이고, m 및 q가 0인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R³이 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 알킬이고, n이 1이고, m이 0인, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 1);

((S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 7);

(S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 8);

(S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 9);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 10);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 11);

2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-페닐이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 16);

N-(2-메톡시페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 17);

N-(2-메톡시페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 18);

N-벤질-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 19);

2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-펜에틸이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 20);

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 21);

(R)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 22);

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-2-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 23);

(S)-N-(2-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 24);

(S)-N-(2-클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 26);

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 27);

(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(퀴놀린-8-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 28);

N-(이소퀴놀린-1-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 29);

(S)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 30);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메톡시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 32);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 33);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 35);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 40); 및

(S)-N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 47).

R³이 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 알킬이고, n이 2이고, m이 0인, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 4);

6-클로로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드(실시예 5);

6-플루오로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드(실시예 6);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 15);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 25);

(S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 36);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 38);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3R)-3-메톡시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 39);

N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 41);

N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 42);

N-(2,6-다이플루오로페닐)-6-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 43);

7-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 44);

7-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 45); 및

6-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 46).

R³이 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 알킬이고, n이 1이고, m이 1인, 본 발명에 따른 화합물은 (S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드(실시예 31) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

R³이 사이클로알킬이고, n이 1인, 본 발명에 따른 화합물은 (S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 2); 및 (S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 13) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

R³이 사이클로알킬이고, n이 2인, 본 발명에 따른 화합물은 (S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 3); 및 (S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 37) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

R³이 헤테로사이클릴이고, n이 1인, 본 발명에 따른 화합물은 (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 12) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

R³이 헤테로사이클릴이고, n이 2인, 본 발명에 따른 화합물은 (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 14) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

R³이 아릴이고, n이 1인 본 발명에 따른 화합물은 (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-페닐아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 34) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

((S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 2);

(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 3);

(S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 7);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 12);

(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 13);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 14);

(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 15); 및

N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드(실시예 42).

화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.

본원에 개시된 상기 화학식 I의 화합물은 호변 이성질성 또는 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변 이성질체 또는 구조 이성질체 형태, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포괄하고, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변 이성질체 또는 이성질체 형태로 제한되지 않는 것으로 의도된다.

복용량

본 발명의 화합물은 바람직하게는 IAP의 BIR 도메인에 결합하여 IAP가 다른 단백질에 결합하는 것을 방해한다. BIR 결합 단백질의 예는, 비제한적으로, 카스파제 3, 카스파제 7, 카스파제 9, Smac 등을 포함한다. IAP의 예는, 비제한적으로, XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 NAIP를 포함한다. 하나의 양상에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인에 결합한다. 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 도메인에 결합한다.

본 발명의 화합물은 세포에서 세포자멸을 유도하거나 특정 암 세포에서 세포가 세포자멸 신호에 감작하도록 하는데 유용하다. 세포자멸 신호는, 예컨대 방사선 치료법 또는 항종양성 화학요법에 의해 암 세포에서 유도될 수 있다. 다르게는, 세포자멸 신호는 사멸 수용체 작용제에 의해 사멸 수용체를 활성화시킴으로써 암 세포에서 유도될 수 있다. 사멸 수용체 작용제는 천연 발행할 수 있거나(예컨대, 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 비-천연 발생할 수 있다(예컨대, 합성 항체, 예컨대 DR4 또는 DR5 항체).

따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대, 구체적으로 종양학적 질환의 개선, 조절 또는 치료에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 혈액암, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 또는 고형 종양, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 유용할 것으로 예측된다.

본 발명에 따른 화합물의 "치료적 효과량" 또는 "효과량"은 질병의 증상을 예방하거나 완화시키거나 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과량의 결정은 당해 분야의 기술에 속한다.

본 발명에 따른 화합물의 치료적 효과량 또는 복용량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 당해 분야에 공지된 방식에 따라 결정될 수 있다. 이러한 복용량은 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 환자를 비롯한 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요구조건에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70 kg의 체중을 갖는 성인 인간으로의 경구 또는 비경구 투여의 경우에, 비록 상한치는 지시되는 경우 초과될 수 있지만, 약 10 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,000 mg의 일일 복용량이 적절할 것이다. 일일 복용량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우, 하나 이상의 볼루스 주사 또는 연속 주입으로서 제공될 수 있다.

본 발명의 실시에 유용한 약학 제제, 즉 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예를 들어, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다. 또한, 투여는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 수행될 수 있다.

조성물/제형

다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

이러한 약학 조성물은 경구, 비강, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 제형은 단위 복용량 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 복용량 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상 및 구체적인 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 복용량 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화학식 I의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100%를 기준으로, 이러한 양은 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 활성 성분일 것이다.

이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 선택적으로, 하나 이상의 부수적인 성분과 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 조합하고, 이어서, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, H₂O, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사용 용액을 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, H₂O, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제를 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다. 국소 제제를 위한 적합한 보조제는 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-상승 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물(화학식 I의 화합물)은 하기 반응식 1에 제시된 일반적인 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 1

화학식 2의 화합물의 아미노 기는 적합한 보호기 PG1로 보호되어 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 염화제, 예컨대, POCl₃, 및 화학식 4의 아민과 반응하여 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 5의 화합물의 보호기 PG1은 제거되어 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 6의 화합물은 탈수 조건 하에 화학식 7의 적절히 보호된 α-아미노 산으로 처리되어 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 8의 화합물의 보호기 PG2는 제거되어 화학식 9의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 9의 화합물은 탈수 조건 하에 화학식 10의 적절히 보호된 α-아미노 산으로 처리되어 화학식 11의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 11의 화합물의 보호기 PG3은 제거되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.

상기 반응 및 공정은 본 개시내용에 근거하여 당해 분야의 숙련자에게 명백하거나, 실시예와 유사하게 추론될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 하기 실시예에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

결정 형태

본 발명의 화합물이 고체인 경우, 이러한 화합물 및 이들의 염이 상이한 결정 또는 다형성 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두가 본 발명 및 특정 화학식의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

실시예

본 발명의 화합물은 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참고문헌은 본 발명의 이해를 돕도록 제공된다. 그러나, 실시예는 본 발명을 제한하도록 의도되지 않고, 이의 진정한 범주는 첨부된 특허청구범위에 제시된다. 실시예의 최종 생성물의 명칭은 오토놈(AutoNom) 2000 애드-인(Add-in) v4.0 SP2(아이에스 드로(ISIS Draw) 내의 기능, 엘세비어(Elsevier)/MDL), 또는 오토놈 2000 TT v4.01.305(엘세비어/MDL), 또는 켐드로 프로 콘트롤(ChemDraw Pro Control) 11.0.2(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))에서 이용가능한 기능, 또는 전자 노트북의 Struct=Name 특징에 의해 생성되었다.

실시예 1

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드

단계 1: 0℃의 피리딘(10 mL) 중 2-(tert-부톡시카본일)이소인돌린-1-카복실산(500 mg, 1.9 mmol, Eq: 1.00) 및 2,6-다이플루오로아닐린(294 mg, 2.28 mmol, Eq: 1.2)의 용액에 POCl₃(437 mg, 266 μL, 2.85 mmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 tert-부틸 에스터(462 mg)를 연황색 포말로서 수득하였다.

단계 2: CH₂Cl₂(6 mL) 중 1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 tert-부틸 에스터(460 mg, 1.23 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 0℃의 DMF(1.85 mL) 중 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(477 mg, 1.23 mmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산(267 mg, 1.23 mmol, Eq: 1.00) 및 HATU(514 mg, 1.35 mmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(476 mg, 644 μL, 3.69 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다. 덜 극성인 부분입체 이성질체를 {(S)-1-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(220 mg)로 할당하고, 이를 백색 포말로서 단리하였다.

단계 4: CH₂Cl₂(3 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸(210 mg, 443 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 (S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 0℃의 DMF(500 μL) 중 (S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(216 mg, 443 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온산(83.8 mg, 443 μmol, Eq: 1.00), HATU(185 mg, 487 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(172 mg, 232 μL, 1.33 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 에스터(220 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 6: MeOH(2 mL) 중 아세틸 클로라이드(552 mg, 500 μL, 7.03 mmol, Eq: 18.0)의 용액을 ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 에스터(218 mg, 390 μmol, Eq: 1.00)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 고체를 MeCN(3 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 (S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(175 mg)를 백색 분말로서 수득하였다, m/z = 459 (M+H).

실시예 2

(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드

단계 1: 0℃의 피리딘(3.00 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카본일)이소인돌린-1-카복실산(300 mg, 1.14 mmol, Eq: 1.00) 및 2,6-다이플루오로아닐린(177 mg, 1.37 mmol, Eq: 1.2)의 용액에 POCl₃(262 mg, 159 μL, 1.71 mmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 tert-부틸 에스터(298 mg)를 연황색 포말로서 수득하였다.

단계 2: CH₂Cl₂(3 mL) 중 (S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 tert-부틸 에스터의 용액에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 증발시켜 (S)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 0℃의 DMF(500 μL) 중 (S)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드(160 mg, 412 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-2-사이클로헥실아세트산(106 mg, 412 μmol, Eq: 1.00) 및 HATU(172 mg, 453 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(160 mg, 216 μL, 1.24 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐-카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(174 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 4: CH₂Cl₂(3 mL) 중 {(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(174mg, 339 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 (S)-2-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 0℃의 DMF(1 mL) 중 (S)-2-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(179 mg, 339 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온산(64.2 mg, 339 μmol, Eq: 1.00), HATU(142 mg, 373 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(132 mg, 178 μL, 1.02 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-2-옥소-에틸카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(174 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 6: MeOH(2 mL) 중 아세틸 클로라이드(552 mg, 500 μL, 7.03 mmol, Eq: 24.2)의 용액을 ((S)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-2-옥소-에틸카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(174 mg, 291 μmol, Eq: 1.00)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 MeCN(3 mL) 및 물(1 mL)에 용해시켰다. 이를 동결건조시켜 (S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(148 mg)를 백색 분말로서 수득하였다, m/z= 499 (M+H).

실시예 3

(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드

단계 1: 0℃의 피리딘(10.0 mL) 중 (S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-1,2-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터(500 mg, 1.8 mmol, Eq: 1.00) 및 2,6-다이플루오로아닐린(279 mg, 2.16 mmol, Eq: 1.2)의 용액에 POCl₃(415 mg, 252 μL, 2.7 mmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터(380 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 2: CH₂Cl₂(6 mL) 중 (S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터(50 mg, 129 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 0℃의 DMF(300 μL) 중 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(52 mg, 129 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-2-사이클로헥실아세트산(33.3 mg, 129 μmol, Eq: 1.00) 및 HATU(54.1 mg, 142 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(50.1 mg, 67.7 μL, 388 μmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(62 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 4: CH₂Cl₂(3 mL) 중 {(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(62 mg, 118 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 (S)-2-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 0℃의 DMF(500 μL) 중 (S)-2-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(63.6 mg, 117 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온산(22.2 mg, 117 μmol, Eq: 1.00), HATU(49.1 mg, 129 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(45.5 mg, 61.5 μL, 352 μmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-옥소-에틸카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(58 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 6: MeOH(2 mL) 중 아세틸 클로라이드(552 mg, 500 μL, 7.03 mmol, Eq: 74.3)의 용액을 ((S)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[(S)-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-옥소-에틸카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(58 mg, 94.7 μmol, Eq: 1.00)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 MeCN(3 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 (S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(50 mg)를 백색 분말(50 mg)로서 수득하였다, m/z = 513 (M+H).

실시예 4

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드

단계 1: 0℃의 피리딘(2.00 mL) 중 (S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-1,2-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터(100 mg, 361 μmol, Eq: 1) 및 2-클로로-6-플루오로아닐린(63.0 mg, 433 μmol, Eq: 1.2)의 용액에 POCL₃(82.9 mg, 50.4 μL, 541 μmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물을 잔사에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터(79 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: CH₂Cl₂(6 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터(78 mg, 193 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 0℃의 DMF(500 μL) 중 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(80 mg, 191 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산(41.5 mg, 191 μmol, Eq: 1.00) 및 HATU(79.9 mg, 210 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(74.1 mg, 100 μL, 573 μmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(47 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 4: CH₂Cl₂(3 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(47 mg, 93.3 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 (S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 0℃의 DMF(300μL) 중 (S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(48 mg, 92.7 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)프로판산(17.5 mg, 92.7 μmol, Eq: 1.00), HATU(38.8 mg, 102 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 DIEA(35.9 mg, 48.6 μL, 278 μmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(36 mg)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 6: MeOH(2 mL) 중 아세틸 클로라이드(552 mg, 500 μL, 7.03 mmol, Eq: 115)의 용액을 ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(36 mg, 61.1 μmol, Eq: 1.00)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 MeCN(3 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 (S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드(30 mg)를 백색 분말로서 수득하였다, m/z = 489 (M+H).

실시예 5

6-클로로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드

단계 1: 50 mL 환저 플라스크에서, 2-(tert-부톡시카본일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산(0.5 g, 1.6 mmol, Eq: 1.00), 2,6-다이플루오로아닐린(228 mg, 190 μL, 1.76 mmol, Eq: 1.1) 및 TEA(487 mg, 671 μL, 4.81 mmol, Eq: 3)를 DCM(10 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하고, 인 옥시클로라이드(295 mg, 179 μL, 1.92 mmol, Eq: 1.2)를 첨가하였다. 2일 후, 반응 생성물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 0.6076 g 6-클로로-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터를 갈색 포말로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(89.6%). MS m/z 322.9 (M-BOC).

단계 2: 50 mL 배-형상 플라스크에서, 6-클로로-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터(0.6 g, 1.42 mmol, Eq: 1.00)를 DCM(25 mL)과 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. TFA(4.85 g, 3.28 mL, 42.6 mmol, Eq: 30)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 혼합물을 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 0.3937 g 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드를 갈색 오일로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(86.0%). MS m/z 323.0 (M+H).

단계 3: 100 mL 환저 플라스크에서, BOC-VAL-OH(315 mg, 1.45 mmol, Eq: 1.2), 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드(0.39 g, 1.21 mmol, Eq: 1.00) 및 HATU(551 mg, 1.45 mmol, Eq: 1.2)를 DMF(10 mL)와 합하여 갈색 용액을 수득하고, TEA(367 mg, 505 μL, 3.63 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1:1 포화 NaHCO₃/염수 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.3579 g {(S)-1-[6-클로로-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터를 연황색 포말로서 수득하였다. 56.7% MS m/z 522.0 (M+H).

단계 4: 100 mL 배-형상 플라스크에서, tert-부틸 (2S)-1-(6-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카밤에이트(0.3579 g, 686 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(20 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하고, TFA(2.35 g, 1.58 mL, 20.6 mmol, Eq: 30)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 혼합물을 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 0.2377 g 2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드를 연황색 포말로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다(82.2%). MS m/z 422.1 (M+H).

단계 5: 50 mL 플라스크에서, 2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드(0.2377 g, 563 μmol, Eq: 1.00), BOC-N-ME-ALA-OH(137 mg, 676 μmol, Eq: 1.2) 및 HATU(257 mg, 676 μmol, Eq: 1.2)를 DMF(6 mL)와 합하여 연황색 용액을 수득하고, TEA(171 mg, 236 μL, 1.69 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.1976 g ((S)-1-{(S)-1-[6-클로로-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다(57.8%). MS m/z 607.1 (M+H).

단계 6: 20 mL 바이알에서, ((S)-1-{(S)-1-[6-클로로-1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.1976 g, 325 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(6 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하고, TFA(1.11 g, 752 μL, 9.76 mmol, Eq: 30)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 125.8 mg의 부분입체 이성질체의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. 부분입체 이성질체를, 220 mm 다이아셀(Diacel) IA 컬럼(25% EtOH, 70 mL/분)을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 분리하였다. 각각의 부분입체 이성질체를 단리시키고, MeCN/H₂O로부터 동결건조시켰다. 첫 번째로 용리된 화합물은 50.2 mg의 백색 고체를 제공하였다. 두 번째로 용리된 화합물은 이의 구조가 TR-FRET 분석에 기초하여 할당된 47.2 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(57.6%). MS m/z 507.2 (M+H).

실시예 6

6-플루오로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드

단계 1: 50 mL 환저 플라스크에서, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 하이드로클로라이드(500 mg, 2.16 mmol, Eq: 1.00) 및 2 N NaOH(3.24 mL, 6.48 mmol, Eq: 3)를 t-BuOH(3.00 mL)와 합하여 연갈색 용액을 수득하고, BOC-무수물(565 mg, 601 μL, 2.59 mmol, Eq: 1.2)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 물로 희석하고, 에터로 추출하였다. 수성 층을 포화 KHSO₄로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.6448 g 6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-1,2-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(100%). MS m/z 193.9 (M-BOC).

단계 2: 0℃의 피리딘(7 mL) 중 6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-1,2-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터(0.37 g, 1.25 mmol, Eq: 1.00) 및 2,6-다이플루오로아닐린(194 mg, 162 μL, 1.5 mmol, Eq: 1.2)의 용액에 인 옥시클로라이드(288 mg, 175 μL, 1.88 mmol, Eq: 1.5)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.2181 g 1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다(42.8%). MS m/z 428.9 (M+H).

단계 3: 50 mL 환저 플라스크에서, 1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스터(0.218 g, 536 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(7.00 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하고, TFA(1.83 g, 1.24 mL, 16.1 mmol, Eq: 30)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하여 0.2867 g 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 황색 오일로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(127%). MS m/z 307.1 (M+H).

단계 4: 50 mL 환저 플라스크에서, BOC-VAL-OH(140 mg, 643 μmol, Eq: 1.2) 및 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(225 mg, 536 μmol, Eq: 1.00)를 DMF(3 mL)와 합하여 연황색 용액을 수득하고, TEA(217 mg, 299 μL, 2.14 mmol, Eq: 4)를 첨가하였다. DMF(3 mL) 중 HBTU(244 mg, 643 μmol, Eq: 1.2) 및 HOBT·H₂O(98.5 mg, 643 μmol, Eq: 1.2)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1:1 포화 NaHCO₃/염수, 염수를 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 97.8 mg {(S)-1-[1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다(36.1%). MS m/z 506.0 (M+H).

단계 5: 20 mL 바이알에서, {(S)-1-[1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(97.8 mg, 193 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(4 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하고, TFA(662 mg, 447 μL, 5.8 mmol, Eq: 30)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하여 0.1346 g 2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 오일로서 수득하고(134%), 정제 없이 사용하였다. MS m/z 406.1 (M+H).

단계 6: 20 mL 바이알에서, 2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 트라이플루오로아세테이트(100 mg, 193 μmol, Eq: 1.00), BOC-N-ME-ALA-OH(47.1 mg, 232 μmol, Eq: 1.2) 및 HATU(88.1 mg, 232 μmol, Eq: 1.2)를 DMF(3 mL)와 합하여 연갈색 용액을 수득하고, TEA(97.6 mg, 135 μL, 965 μmol, Eq: 5)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 77.1 mg ((S)-1-{(S)-1-[1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(67.6%). MS m/z 591.1 (M+H).

단계 7: 20 mL 바이알에서, ((S)-1-{(S)-1-[1-(2,6-다이플루오로-페닐카밤오일)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(77.1 mg, 131 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(3.00 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하고, TFA(447 mg, 302 μL, 3.92 mmol, Eq: 30)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 47.9 mg의 부분입체 이성질체의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. 각각의 부분입체 이성질체를 단리시키고, MeCN/H₂O로부터 동결건조시켰다. 첫 번째로 용리된 화합물은 22.6 mg의 백색 고체를 제공하였다. 두 번째로 용리된 화합물은 이의 구조가 TR-FRET 분석에 기초하여 할당된 13.7 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(21.4%). MS m/z 491.3 (M+H).

하기 표 1에 열거된 화합물을 실시예 1에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 아민을 단계 1에서 2,6-다이플루오로아닐린 대신에 사용하였다.

[표 1]

하기 표 2에 열거된 화합물을 실시예 1에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 아민을 단계 1에서 2,6-다이플루오로아닐린 대신에 사용하였고, 단계 3에 기술된 부분입체 이성질체의 분리를 생략하였다.

[표 2]

하기 표 3에 열거된 화합물을 실시예 2에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 카복실산을 단계 3에서 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-2-사이클로헥실아세트산 대신에 사용하였다.

[표 3]

하기 표 4에 열거된 화합물을 실시예 3에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 카복실산을 단계 3에서 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-2-사이클로헥실아세트산 대신에 사용하였다.

[표 4]

하기 표 5에 열거된 화합물을 실시예 4에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 아민을 단계 1에서 2-클로로-6-플루오로아닐린 대신에 사용하였다.

[표 5]

하기 표 6에 열거된 화합물을 실시예 5에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산을 단계 1에서 2-(tert-부톡시카본일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 대신에 사용하였다.

[표 6]

하기 표 7에 열거된 화합물을 실시예 6에 관해 상기된 과정을 따라 제조하였고, 이때 표에 열거된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산을 단계 1에서 2-(tert-부톡시카본일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 대신에 사용하였다.

[표 7]

실시예 31

(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드

단계 1: 0℃의 피리딘(2 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카본일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(200 mg, 721 μmol, Eq: 1.00) 및 2,6-다이플루오로아닐린(121 mg, 101 μL, 938 μmol, Eq: 1.3)의 용액에 인 옥시클로라이드(166 mg, 101 μL, 1.08 mmol, Eq: 1.5)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물을 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 0.1 M HCl, 0.1 M NaOH 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(90 mg), m/z = 411 (M+Na).

단계 2: DCM(2 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(90 mg, 232 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(2 mL, 26.0 mmol, Eq: 112)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 n-헵탄과 함께 공비증류시켜 (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(93 mg), m/z = 289 (M+H).

단계 3: DMF(1 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산(60 mg, 277 μmol, Eq: 1.2) 및 DIEA(120 μL, 693 μmol, Eq: 3)의 용액에 HATU(105 mg, 277 μmol, Eq: 1.2)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1 mL) 중 (S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(93 mg, 231 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.1 M NaOH, 0.1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔사를 n-헵탄과 공비증류시켜 tert-부틸 (S)-1-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카밤에이트를 백색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(130 mg), m/z = 488 (M+H).

단계 4: DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카밤에이트(0.11 g, 226 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(2.96 g, 2 mL, 26.0 mmol, Eq: 115)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 n-헵탄과 함께 공비증류시켜 (S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄오일)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(0.11 g).

단계 5: DMF(2 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카본일(메틸)아미노)프로판산(53.5 mg, 263 μmol, Eq: 1.2) 및 DIEA(190 μL, 1.1 mmol, Eq: 5)의 용액에 HATU(100 mg, 263 μmol, Eq: 1.2)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, DMF(1 mL) 중 (S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄오일)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트(0.11 g, 219 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.

반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.1 M HCl, 0.1 M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔사를 n-헵탄과 함께 공비증류시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트를 무색 오일로서 수득하였다(0.14 g), m/z = 573 (M+H).

단계 6: DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(138 mg, 241 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 TFA(2.96 g, 2 mL, 26.0 mmol, Eq: 108)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 포화 NaHCO₃을 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에터/헥산으로 처리하여 (S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(70 mg), m/z = 473 (M+H).

실시예 48

생화학적 분석

BIR2 및 BIR3에 대한 TR-FRET

XIAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인의 펩티드 A(하기 기술된 SMAC-유도된 펩티드)에 대한 결합을 억제하는 시험 화합물의 능력은 시험 화합물이 SMAC-모방체로서 작용하여 세포 세포자멸 경로의 재활성화를 야기함을 입증한다.

펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA("펩티드 A")는 XIAP의 6x 히스티딘-태깅된 BIR2 도메인 및 BIR3 도메인을 문헌[Sweeny et al., Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748]에 의해 보고된 서열을 기준으로 합성된 29개의 펩티드 세트에 대해 선별함으로써, TR-FRET 분석을 위한 기질로서 동정되었다. 펩티드를 형광 태그 FITC 또는 TAMRA로 표지하고, Kd 값을 형광 편광 분석에 의해 측정하였다. 서열 AVPIAQKSEK는 분석에 사용하는데 최적인 것으로 확인되었다. 펩티드 서열을 바이오틴으로 유도체화시켜 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA를 TR-FRET 분석을 위한 기질로서 제공하였다.

XIAP 단백질 서열을 SWISS-PROT 단백질 서열 데이터베이스로부터 수득하고, BIR2 및 BIR3 도메인을 이로부터 유도하였다. TR-FRET 분석에 사용된 BIR2 도메인의 서열은 MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE이다.

TR-FRET 분석에 사용된 BIR3 도메인의 서열은 MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT이다.

10 nM의 6x 히스티딘-태깅된 BIR2 도메인(XIAP의 아미노산 124-240에 상응함) 또는 BIR3 도메인(XIAP 아미노산 241-356에 상응함)을 50 mM 트리스-Cl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 20 nM의 펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA와 혼합하였다. 37℃에서 45분 동안 항온처리한 후, 유로피움-스트렙타비딘(Europium-Streptavidin) 및 알로피코사이어닌(Allophycocyanin) 접합된 항-히스티딘 항체를 각각 1.5 nM 및 15 nM의 최종 농도까지 첨가하였다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 신호를 실온에서 1시간 후에 측정하였다. 시험 화합물 효능을 10개의 연속적으로 희석된 농도로 평가하였다. 각각의 농도에서의 억제율을 측정하여 각각의 시험 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 발생시켰다.

이들 값은 하기 표 8에 열거되어 있다.

[표 8]

SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> Azaheterocycles as BIR2 and/or BIR3 inhibitors <130> 31108 WO <140> PCT/EP2013/066458 <141> 2013-08-06 <150> US 61/683,253 <151> 2012-08-15 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 1 Ala Val Pro Ile Ala Gln Lys Ser Glu Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 2 Met Arg His His His His His His Arg Asp His Phe Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Pro Ser Glu Thr His Ala Asp Tyr Leu Leu Arg Thr Gly Gln Val Val 20 25 30 Asp Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Pro Arg Asn Pro Ala Met Tyr Ser Glu 35 40 45 Glu Ala Arg Leu Lys Ser Phe Gln Asn Trp Pro Asp Tyr Ala His Leu 50 55 60 Thr Pro Arg Glu Leu Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Tyr Thr Gly Ile Gly 65 70 75 80 Asp Gln Val Gln Cys Phe Ala Cys Gly Gly Lys Leu Lys Asn Trp Glu 85 90 95 Pro Gly Asp Arg Ala Trp Ser Glu His Arg Arg His Phe Pro Asn Cys 100 105 110 Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn Leu Asn Ile Arg Ser Glu 115 120 125 <210> 3 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 3 Met Arg His His His His His His Arg Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp 1 5 10 15 Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala 20 25 30 Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val 35 40 45 Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly 50 55 60 Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys 65 70 75 80 Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys 85 90 95 Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His 100 105 110 Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu Val Arg Thr Thr 115 120 125

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 식에서,
R¹은 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R²는 C_1-6-알킬, OR⁴ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; C_3-7-사이클로알킬과 융합된 아릴; 및 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R³은 OR⁴ 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C_1-6-알킬; C_3-7-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 및 아릴로부터 선택되고;
R⁴는 H 및 C_1-6-알킬로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서,
R¹이 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹이 H인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 OR⁴, 할로겐 또는 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R²가 페닐 또는 나프탈렌일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제6항에 있어서,
R²가 퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐 및 인돌릴로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 OR⁴ 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C_1-6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서,
R³이 페닐로 치환된 C_1-6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서,
R³이 OR⁴이고, R⁴가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 C_3-7-사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제11항에 있어서,
R³이 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서,
R³이 페닐인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R³이 테트라하이드로피란인 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 0이고, n이 1이고, q가 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹이 H이고, R²가 아릴이고, R³이 C₁ _-6-알킬이고, n이 1이고, m 및 q가 0인 화합물.
제1항에 있어서,
R³이 C₁ _-6-알킬이고, n이 1이고, m이 0인 화합물로서,
(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
((S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-페닐이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-(2-메톡시페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-(2-메톡시페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-벤질-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-펜에틸이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(R)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(나프탈렌-2-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2-클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-N-(퀴놀린-8-일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-(이소퀴놀린-1-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메톡시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드
를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R³이 C_1-6-알킬이고, n이 2이고, m이 0인 화합물로서,
(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
6-클로로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드;
6-플루오로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3R)-3-메톡시-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;
N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;
N-(2,6-다이플루오로페닐)-6-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;
7-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드;
7-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드; 및
6-클로로-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드
를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R³이 C_1-6-알킬이고, n이 1이고, m이 1인 화합물로서,
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R³이 C_3-7-사이클로알킬이고, n이 1인 화합물로서,
(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드
를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R³이 C_3-7-사이클로알킬이고, n이 2인 화합물로서,
(S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드
를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R³이 헤테로사이클릴인 화합물로서,
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드
를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R³이 아릴인 화합물로서,
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-페닐아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
((S)-2-[(S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-아세틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
6-클로로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드;
6-플루오로-2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-페닐)-아미드;
(S)-N-(2,6-다이클로로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)이소인돌린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((S)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((2S,3S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)펜탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드 하이드로클로라이드; 및
N-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄오일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미드
를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
활성 성분으로서 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치를 위한. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
치료적 효과량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 개선하는 방법.
상기된 바와 같은 발명.