KR20080043383A - Ｆａｐ 저해제 - Google Patents

Ｆａｐ 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080043383A
KR20080043383A KR1020087007975A KR20087007975A KR20080043383A KR 20080043383 A KR20080043383 A KR 20080043383A KR 1020087007975 A KR1020087007975 A KR 1020087007975A KR 20087007975 A KR20087007975 A KR 20087007975A KR 20080043383 A KR20080043383 A KR 20080043383A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrrolidine
carbonitrile
mmol
methoxybenzoylamino
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020087007975A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 마이클 에반스
존 호톤
줄리 엘리자베스 트림
Original Assignee
훼링 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 훼링 비.브이. filed Critical 훼링 비.브이.
Publication of KR20080043383A publication Critical patent/KR20080043383A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은, 바람직하기로는 암 치료용으로 효과적인 화합물에 관한 것이다.
FAP, 저해제, 암, 약학적 조성물, 화합물

Description

ＦＡＰ 저해제{FAP INHIBITORS}
본 발명은 FAP 저해제로서 작용하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제품 및 상기 화합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 FAP라고 약칭하는, 효소인 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAP알파)는, N-말단 X11-Pro 서열에 특이적인 다이펩티딜-펩티데이즈 활성을 지닌 세린 프로티에이스이다. FAP는 다이펩티딜 펩티데이즈 활성 이외에도 젤라틴과 1형 콜라겐을 분해시킬 수 있는 콜라겐분해 활성을 가지고 있다. FAP는 동형이량체로서 발현되는 2형 트랜스멤브레인 세린 프로티에이스이다. 95 kDa의 단백질은 DPIV와 48%의 아미노산 동일성을 보이며, DP8 및 DP9를 포함하여 다이펩티딜 펩티데이즈 패밀리의 다른 일원과 구조적인 유사성을 보인다. DPIV와는 다르게, FAP는 또한 엔도펩티데이즈 활성도 지닌 것으로 보고되었다(Aertgeerts, J. Biol. Chem, 2005, 280, 19441). FAP의 과다 발현은 종양 증식을 강화시키는 것으로 입증되었으며(Cheng, Mol. Cancer Ther., 2005, 4, 351), 이러한 강화 작용은 이의 효소 활성에 의존적이다. FAP에 대한 천연 기질은 아직 동정되지 않았다. 면역조직화학에 의해 결정된 바에 따르면, FAP는 정상적인 성숙형의 체세포 조직과 양성 상피 종양에서는 발현되지 않지만, 유방암, 대장암, 난소암, 방광암 및 췌장암을 포함하여 90% 이상의 악성 종양에서 기질 섬유모세포상에서 발현되므로(Garin-Chesa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87: 7235), 이는 잠재적인 항-종양제의 매우 특이적인 타겟이 된다. 또한, FAP의 발현은 흑색종 세포의 침투 가능성과 상호 관련 있으며(Aoyama et al., Proc. Natl. Acad. Sci.,1990, 87: 8296), 이의 존재는 결장직장 종양의 전이와 관련있다(Iwasa et al., Cancer Letts., 2003, 199: 91). 이의 존재는 동물 모델들에서 종양 형성을 증가시키는 것으로 입증되었다(Cheng et al., Cancer Res., 2002, 62: 4767). 기질 섬유모세포에서 발현된 FAP의 촉매 활성은 세포독성 약물이나 세포증식 억제 약물의 프로드럭의 가능성있는 암 치료제로서 활성인 약물로의 변환에 이용되고 있다(EP 1333033).
FAP는 종양 조직에서의 이의 활성 이외에도, 비-악성 리모델링이 진행중인 장기, 예컨대 간 섬유증에서도 발현된다(Levy et al., Hepatol., 1999, 29: 1768). 알코올 남용 또는 바이러스 감염의 결과로 섬유증을 앓고 있는 환자들의 경우, 과도한 흉터 및 간의 압박감에 관여하는 세포들에서 FAP가 다량 발현된다. FAP가 섬유형 흉터 형성에 중요한 역할을 수행하는 것으로 제시하는 증거가 있다.
정상 조직은 정상적으로는 FAP 음성이지만, 상처 치유에서 일시적으로 발견되며(Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 2004, 23, 5435), 조직의 리모델링 및 복구에 FAP가 작용할 가능성이 있다. FAP 저해제에 대한 그외 가능성있는 증상으로는 빈혈 및 화학요법-유발성 호중구 감소증과 같은 혈액 세포 장애가 있다(Rosenblum et al., Curr . Opin. Chem. Biol., 2003, 7, 496).
지금까지 유일한 FAP 저해제는 ValboroPro(PT-100, Talobostat)로, 이것은 경구 투여 후 동계 종양의 증식을 느리게 하고 종양의 퇴화 및 거부를 야기하여 마우스에서 강력한 항-종양 활성을 보이는 것으로 보고되었다(Adams et al., Cancer Res., 2004, 64: 5471). 이 화합물은 현재 암 치료제로서 임상 시험 중에 있다(Mclntyre, Drugs of the Future, 2004, 29, 882). 그러나, 이 화합물은 다이펩티딜 펩티데이즈의 비특이적 저해제로, DPIV의 강력한 저해제인 것으로 입증되었다(Coutts et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2087). FAP에 의한 종양 증식은 ValboroPro를 이용하여 약화시킬 수 있으며, 이러한 작용은 DPIV 저해로 인한 것과는 다른 것으로 입증되어, FAP가 종양 증식 촉진에 중요한 역할을 하는 것으로 시사되었다(Cheng, MoI. Cancer Ther., 2005, 4, 351). 또한, ValboroPro는 조혈 전구세포의 증식을 자극하고 호중구 및 적혈구 재생을 가속화하는 것으로 입증되었으며, 이러한 재생은 DPIV 넉-아웃(knock-out) 마우스에서 관찰되었다(Jones, Blood, 2003, 102, 150).
DPIV 저해제는 2형 당뇨병 치료제로서 임상 시험중에 있다. 보고된 많은 DPIV 저해제들 중에서, 한 클래스의 화합물은 아미노아실 피롤리딘 니트릴계 화합물이다(Evans, IDrugs, 2002, 5, 577). 그러나, 상기 화합물은 2종의 별개의 클래스로 분류된다: N-말단에 비치환된 아미노기를 가진 화합물(WO 9515309, WO 0181337, WO 0181304)과, N-알킬글리신 유도체들(WO 0196295). 이들 화합물들은 FAP 저해제로서의 활성에 대해선 보고된 결과가 없다. N-아실 또는 N-카르바모일 N-말단을 가진 DPIV 저해제에 대한 보고도 없는 실정이다.
(엔도펩티데이즈 활성을 가진) 프롤릴 올로고펩티데이즈(prolyl ologopeptidase)의 저해제가 공지되어 있지만, 이것들은 임상 시험에서 암에 대한 어떠한 활성을 보인다고 보고된 적이 없다.
따라서, 본 발명은 바람직하기로는 DPIV 저해가 없는 활성의, 선택적인 FAP 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 바람직하기로는 화합물은 합성하기 용이한 것이다. 더 바람직하기로는, 이것은 경구 이용가능하다.
발명의 개시
본 발명은 청구항 1항의 화합물에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 다음의 기를 포함하는, 포화된 탄화수소 잔기를 포함한다:
- 탄소수 1 내지 10의 선형 기(C1-C10). 그러한 알킬기의 예로는, C1 - 메틸, C2 - 에틸, C3 - 프로필 및 C4 - n-부틸이 있으나, 이로 제한되지 않음;
- 탄소수 3 내지 10의 분지형(C3-C10). 그러한 알킬기의 예로는 C3 - 이소-프로필, C4 - sec-부틸, C4 - 이소- 부틸, C4 - tert-부틸 및 C5 - neo-펜틸이 있으나, 이로 제한되지 않음;
- 탄소수 3 내지 8의 사이클 기(C3-C8). 그러한 기의 예로는 C3 - 사이클로프로필, C4 - 사이클로부틸, C5 - 사이클로펜틸 및 C6 - 사이클로헥실이 있으나, 이로 제한되지 않음;
- 선형 기, 분지형 기 및 사이클 기의 조합.
그러한 기의 예로는 하기가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008023921919-PCT00001
용어 "알케닐"은 하기를 포함하는, 단일포화된(monounsaturated) 탄화수소 잔기를 포함한다:
- 탄소수 2 내지 6의 선형 기(C2-C6). 그러한 알케닐 기의 예로는, C2 - 비닐, C3 - 1-프로페닐, C3 - 알릴 및 C4 - 2-부테닐이 있으나, 이로 한정되지 않음;
- 탄소수 3 내지 8의 분지형 기(C3-C8). 그러한 알케닐 기의 예로는, C4 - 2-메틸-2-프로페닐 및 C6 - 2,3-다이메틸-2-부테닐이 있으나, 이로 한정되지 않음;
- 탄소수 3 내지 8의 사이클 기(C3-C8). 그러한 기의 예로는, C5 - 3-사이클로펜테닐 및 C6 - 1-사이클로헥세닐이 있으나, 이로 한정되지 않음.
용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸을 포함한다. 그러한 아릴기의 예로는, 페닐, 2-톨릴, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 헤테로아릴 기로는 피리딜, 2-클로로피리딜, 4-메틸피리딜, 티에닐, 3-클로로티에닐, 2,3-다이메틸티오페닐, 푸릴 및 2-메틸푸릴을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 청구항에 따라 제공된다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 FAP의 저해제이다. 일 측면에서, 본 발명의 화합물은 암 및/또는 간경화증의 치료제로서 유용하다. 본 발명의 측면으로, 적어도 하나 이상의 FAP 저해제는 1종 이상의 공지된 항암제와 병용-투여할 수 있다. 그러나 항암제로는 WO2004045593의 청구항 12항에 언급된 화합물들이 있다.
일 측면으로, 본 발명은 청구항 25항의 특히 바람직한 화합물에 관한 것이다. 특히 바람직한 화합물은 고활성의 FAP 저해제이다.
일 측면으로, 본 발명은 FAP 저해제로서 사용되는 본 발명에 따른 화합물이 혼입된 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 암과 간경화증 치료제와 같은 의학적 증상에 특히 유용하다.
일 측면으로, 본 발명은 암, 간경화증, 악성 및 양성 종양, 이소성 조직 증식(ectopic tissue growth), 상처 치유, 장기의 섬유증, 경화증, 전이, 혈액 세포 장애, 빈혈 및 화학요법 유발성 호중구 감소증 중에서 선택된 증상을 치료하기 위한 약제 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 수종의 질환, 장애 또는 증상 치료에 유용하다. 용어 "치료"는 본원에서 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 완화시키기 위한 치료 및 질환, 장애 또는 증상의 발병을 예방하기 위한 치료 둘다에 관한 것이다. 치료는 단기 또는 장기적인 방식으로 수행될 수 있다. 치료되는 인간 또는 동물, 즉 환자는 본 발명에 따른 치료가 필요한 모든 인간 또는 인간을 제외한 포유류일 수 있다.
용어 "치료학적인 유효량"은 원하는 치료 효과를 도출하는 함량이다. 치료학적인 유효량은 주치의가 모든 적절한 인자를 고려하여 결정할 것이다. 일반적으로, 1회 투여량은 본 발명에 따른 활성 화합물을 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하기로는 1 mg 내지 250 mg으로 포함할 것이다. 투여량은 1회 또는 반복적으로 제공될 수 있다. 반복적으로 제공되는 경우, 치료 증상에 따라, 일정 간격으로, 예컨대 매일 1회, 2회 또는 3회로 제공되거나, 또는 필요할 때마다 제공될 수 있다.
일 측면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 물질로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 사용되는 임의 부형제는 제형의 의도된 특성을 결정할 것이며, 이는 다시 의도한 투여 경로를 결정할 것이다. 투여는 경구, 경점막(예, 설하, 볼, 비강내, 질내 및 직장), 경피, 또는 주사(예, 피하, 근육내 및 정맥내)에 의한 것일 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 경구 투여에 있어서, 제형은 정제, 캡슐제 또는 사셰이(sachet)일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 임의 형태로 존재될 수 있다. 예컨대, 제형은 정제, 캡슐, 분말, 좌제, 크림, 용액 또는 현탁제로서 존재될 수 있으며, 또는 점착성 패치와 같이 보다 복잡한 형태로 존재될 수 있다. 제형은 일반적으로 희석제, 벌킹제, 결합제, 분산제, 용매, 보존제, 향료 등과 같은 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 선택적으로 분해제, 바인더, 윤활제, 향료, 보존제, 착색제 및 이들의 혼합물과 같은 1종 이상의 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 대표적인 예는, "Handbook of Pharmaceutical Excipients" ; Ed. A. H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물들은 당업계에서 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 하기 비제한적인 예를 들어 예시될 수 있다.
하기 일반식 1로 표시되는 화합물은 통상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008023921919-PCT00002
.
제1 단계(반응식 1)에서는 표준 펩타이드 커플링 조건을 이용하여, 질소 함유 헤테로사이클(5)을, tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)와 같은 표준적인 보호기로 적절히 아미노 보호된 알파 아미노산(6)에 커플링시킨다. 이러한 기들의 이용에 대해서는 종래 기술에 잘 알려져 있다. R1이 아민 또는 카르복시산과 같은 반응성 작용기인 경우에, 상기 기 역시 보호될 수 있다. 작용기를 보호하는 원리에 대해서는 종래 기술에 잘 알려져 있으며, 예컨대, J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973; T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley, 1999; 및 P.J. Kocienski, "Protecting groups", Georg Thieme Verlag, 1994에 기재된 내용을 참조할 수 있다:
Figure 112008023921919-PCT00003
.
제2 단계에서, 7의 A기가 카르바모일인 경우에, 피리딘 또는 DFM 중의 옥시염화인(phosphorous oxychloride) 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 표준 탈수 조건을 이용하여, 상기 화합물을 해당 니트릴로 탈수시킨다(반응식 2). 표준적인 방법에 의해 탈보호한 다음, 염기의 존재하에 산 클로라이드 또는 이소시아네이트를 이용하여 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물이 얻어진다. 다른 구현예에 따르면, 이러한 화합물들은, 표준 커플링 조건을 이용하여 카르복시산과 아민을 커플링함으로써, 또는 CDI 또는 포스젠 또는 디포스젠의 존재하에 아민과 제2의 아민을 반응시킴으로써, 상기 탈보호된 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112008023921919-PCT00004
또 다른 구현예에 따르면, 제2 단계에서, 중간생성물 7은 표준적인 방법에 의해 탈보호될 수 있고, 염기의 존재하에 산 클로라이드 또는 이소시아네이트와 반응할 수 있다 (반응식 3). 다른 구현예에 따르면, 이러한 화합물들은, 표준 커플링 조건을 이용하여 카르복시산과 아민을 커플링함으로써, 또는 CDI 또는 포스젠 또는 디포스젠의 존재하에 아민과 제2 아민을 반응시킴으로써, 상기 탈보호된 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112008023921919-PCT00005
화합물 8의 A기가 카르바모일기인 경우에, 피리딘 또는 DFM 중의 옥시염화인 또는 트리플루오로아세트산과 같은 표준 탈수 조건을 이용하여, 상기 화합물을 니트릴로 탈수시킴으로써, 본 발명의 화합물이 얻어진다(반응식 4):
Figure 112008023921919-PCT00006
.
화합물 8의 A기가 하이드록시메틸기인 경우에, Dess Martin 페리오디난과 같은 산화제를 사용하여, 상기 화합물을 알데히드(9)로 산화시킴으로써, 본 발명의 화합물이 얻어진다(반응식 5):
Figure 112008023921919-PCT00007
.
알데히드(9)를 이용하여 더 반응시킴으로써, 케톤을 얻을 수 있다(반응식 6). 이러한 알데히드의 반응로서는, 그리냐드 시약 또는 리튬화 방향족(lithiated aromatic)과 같은 유기금속 반응제 및 헤테로방향족과 상기 알데히드를 반응시킨 다음, 얻어진 알코올을 Dess Martin 페리오디난과 같은 산화제를 사용하여 산화시킴으로써, 본 발명의 화합물이 얻어지는 반응을 포함한다:
Figure 112008023921919-PCT00008
.
케톤을 합성하는 다른 경로에 따르면, tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)와 같은 표준적인 보호기로 적절히 아미노 보호된, 질소 함유 헤테로사이클-2-카르복스알데히드를 출발 물질로서 사용한다. 이러한 기들의 이용에 대해서는 종래 기술에 잘 알려져 있다. 제1 단계에서는 그리냐드 시약 또는 리튬화 방향족과 같은 유기금속 반응제 및 헤테로방향족과 상기 알데히드를 반응시킨다(반응식 7). 상기 보호기를 표준적인 방법에 의해 제거함으로서, 화합물 10이 얻어진다:
Figure 112008023921919-PCT00009
.
표준적인 보호기로 적절히 카르복실 보호된 알파 아미노산을 염기의 존재하에 산 클로라이드 또는 이소시아네이트와 반응시킨다(반응식 8). 다른 구현예에 따르면, 이러한 화합물들은, 표준 커플링 조건을 이용하여 카르복시산과 아민을 커플링함으로써, 또는 CDI 또는 포스젠 또는 디포스젠의 존재하에 아민과 제2의 아민을 반응시킴으로써, 상기 탈보호된 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 카르복시산은 메틸, 벤질 또는 tert-부틸과 같은 에스테르로서 보호된다. 이러한 기들의 이용에 대해서는 종래 기술에 잘 알려져 있다. R1이 아민 또는 카르복시산과 같은 반응성 작용기인 경우에, 상기 기 역시 보호될 수 있다. 표준적인 방법에 의해 탈보호한 다음, 얻어진 산을 표준 커플링 방법에 의해 아민(10)과 커플링한다. 그런 다음, 얻어진 알코올을, Dess Martin 페리오디난과 같은 산화제를 사용하여 산화함으로써, 본 발명의 화합물이 얻어진다:
Figure 112008023921919-PCT00010
.
8의 A기가 보론산인 경우에, 상기 기는 피난디올 에스테르와 같은, 문헌에 공지된 보호기에 의해 에스테르로서 보호된다. 상기 보호기는 소듐 메타페리오데이트/암모늄 아세테이트 또는 페닐보론산과 같은 물질을 이용하여, 문헌에 공지된 방법에 의해 제거되고, 이로써, 본 발명의 화합물이 얻어진다(반응식 9):
Figure 112008023921919-PCT00011
.
상기 알파 아미노산(6)의 R3기가 수소가 아닌 경우에, 필요한 아미노산은, 알데히드, 및 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 그와 유사한 반응제를 이용하여, 유리 아미노기의 환원 아미노화에 의해서, 상기 카르복실 보호된 아미노산으로부터 제조된다(반응식 10). 그런 다음, 표준적인 방법에 의해 상기 아미노 작용기의 보호, 및 상기 카르복시 작용기의 탈보호를 수행함으로써, 필요한 아미노산이 얻어진다. 상기 카르복시산은 메틸, 벤질 또는 tert-부틸과 같은 에스테르로서 보호된다. 상기 아민은 tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)과 같은 표준적인 보호기로 보호된다. 이러한 기들의 이용에 대해서는 종래 기술에 잘 알려져 있다. R1이 아민 또는 카르복시산과 같은 반응성 작용기인 경우에, 상기 기 역시 보호될 수 있다:
Figure 112008023921919-PCT00012
.
상기 질소 함유 헤테로사이클 유도체는 공지된 화합물이거나, 공개된 합성 방법을 간단히 변형하여 제조 가능하다.
통상적인 방법에 대해서는 하기 비제한적 실시예에 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명의 수행 방법을 제한하지 않는 것으로서 여겨진다.
Q가 CN인 경우에 대해서는 실시예 E1∼E24, E34∼E61, 및 표 1∼23에 나타낸다. Q가 B(OH)2인 경우에 대해서는 실시예 E29∼E30에 나타낸다. Q가 C(=O)X1인 경우에 대해서는 실시예 E31∼E33 및 실시예 E62∼E66에 나타낸다. Q가 H인 경우에 대해서는 실시예 E25∼E28 및 표 24∼25에 나타낸다.
모든 인용 문헌은 참조문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
이들 화합물을 대상으로, 디펩타이드-AFC 기질을 사용한 형광 분석법에 의해 프로티에이스(FAP, DPIV, DP8 및 DP9) 저해 활성에 관해 테스트하였다. 예를 들 면, WO 9515309에 기재된 방법에 의해 H-Ala-Pro-AFC를 기질로서 사용하여 DPIV 저해 활성을 측정하였다. 특히 바람직한 화합물은, FAP에 대해서 IC50이 ＜1 μM이고, DPIV, DP8 및 DP9에 대해서 IC50이 ＞1 μM인 경쟁적 저해제이다.
본 명세서에 사용된 약어는 다음과 같다:
Bu 부틸
Ch 사이클로헥실
DMF N,N-디메틸포름아미드
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
h 시간
Hex 헥실
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄
헥사플루오로포스페이트
iBu 이소-부틸
iPr 이소-프로필
min 분
MS 질량 스펙트럼
핵 자기 공명 스펙트럼 - NMR
Oic 옥타하이드로인돌-2-카르복실
Pet. 에테르 페트롤륨 에테르 분획(비점: 60∼80℃)
Pic 피페콜리닐
Pr 프로필
PyBOP® 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
PyBroP® 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로
포스페이트
THF 테트라하이드로푸란
Tic 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실
실시예 E1
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
A. (2S)-1-((2'S)-2'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-이소류신(4.2 g, 18.2 mmol)을 CH2Cl2/DMF (9:1, 100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, L-프롤린아미드(2.5 g, 21.7 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(4.9 g, 36.2 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(4.4 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 15분 후에 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 후, 상기 용매를 진 공하에 제거하고, 잔사에 에틸 아세테이트(200 ml)를 가하였다. 그 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조한 후(Na2SO4), 진공 건조시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(4.8 g, 14.58 mmol, 80%).
B. (2S)-1-((2'S)-2'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르복사미드(4.8 g, 14.58 mmol)를 건조 THF (100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(2.8 g, 28 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(6.8 g, 32.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(3.4 g, 11.0 mmol, 75%).
C. (2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2- 카르보니트릴 (1.51 g, 4.88 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(980 mg, 9.8 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(920 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(1.53 g, 4.46 mmol, 91%).
실시예 E2
(2S)-1-((2'S)-2'-(에틸카르바모일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴(3.28 g, 10.2 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(2.5 g, 25mmol)을 첨가한 후, 에틸이소시아네이트(810 mg, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 Pet. 에테르 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(2.58 g, 9.21 mmol, 87%).
실시예 E3
(2S)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(50 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(50 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 후, 3-아니소일 클로라이드(38mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(59 mg, 0.17 mmol, 86%).
실시예 E4
(2S)-1-((2'S)-2'-(4-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(50 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(50 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 후, 4-아니소일 클로라이드(38mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(46 mg, 0.13 mmol, 67%).
실시예 E5
(2S)-1-((2'S)-2'-(피발로일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(50 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2(100ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(50 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 후, 피발로일 클로라이드(24mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(37 mg, 0.13 mmol, 63%).
실시예 E6
(2S)-1-((2'S)-1'-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
A. (2S)-1-((2'S)-1'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-프롤린(5.0 g, 23.26 mmol)을 CH2Cl2/DMF (9:1, 100ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, L-프롤린아미드(2.9g, 25.2 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(6.3 g, 46.7 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(5.6 g, 28.0 mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 9% 메탄올, 91% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(5.36 g, 17.2 mmol, 74%).
B. (2S)-1-((2'S)-1'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-1-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드(5.26 g, 16.4 mmol)를 건조 THF(100ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(3.3 g, 33 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(7.8 g, 37.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(3.9 g, 13.3 mmol, 79%).
C. (2S)-1-((2'S)-1'-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2'-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-1-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(3.8 g, 12.9 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(2.7, 27 mmol)을 첨가한 후, 3-아니소일 클로라이드(2.51 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(3.6 g, 11.6 mmol, 85%).
실시예 E7
(2S)-1-((2'S)-1'-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-1-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(1.43 g, 4.88 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(980 mg, 9.8 mmol)을 첨가한 후, 이소프로필이소시아네이트(515 mg, 6.65 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(1.29g, 4.65mmol, 95%).
실시예 E8
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(150 mg, 0.61 mmol; Jenkins 등, WO 9515309에 따라 제조됨)를 CH2Cl2(40 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(120 mg, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(120 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(172 mg, 0.5 mmol, 82%).
실시예 E9
(2S)-1-((2'S)-1'-(3-클로로벤조일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
A. Fmoc-Pro-Sieber 수지의 합성
CH2Cl2를 사용하여, Fmoc-Sieber 수지(1 g, 0.6 mmol/g 치환)를 10분간 팽윤시켰다. 상기 수지를 DMF로 3회 더 세정하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여, 상기 Fmoc기를 30분간 제거하였다. DMF(3×2분), CH2Cl2 (3×2분), 및 DMF(1×1분)으로 반복 세정을 수행하였다. 그런 다음, DMF (10ml) 중에 함께 용해된 Fmoc-L-프롤린(1.5 mmol, 수지 로딩량에 대하여 2.5당량), PyBop®(1.5 mmol) 및 디 이소프로필에틸아민(3.0 mmol)을 상기 수지에 첨가하였다. 상기 수지를 실온에서 60분간 진동시켰다. 반응의 완료를 위해서 상기 수지의 소량의 샘플을 대상으로 Kaiser 테스트를 수행하였다. 상기 수지를 여과한 다음, DMF(3×2분), CH2Cl2 (2×2분), MeOH (2×2분), CH2Cl2 (2×2분) 및 MeOH(3×2분)으로 세정하였다.
B. Fmoc-Pro-Pro-Sieber 수지의 합성.
A단계에서 얻은 수지를 CH2Cl2 (1×10분)를 사용하여 팽윤시킨 다음, DMF로 3회 세정하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여, 상기 Fmoc기를 30분간 제거하였다. DMF(3×2분), CH2Cl2 (3×2분), 및 DMF(1×1분)으로 상기 수지의 세정을 수행하였다. 그런 다음, DMF (10ml) 중에 함께 용해된 Fmoc-L-프롤린(1.5 mmol, 초기 수지 로딩량에 대하여 2.5당량), PyBop®(1.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.0 mmol)을 상기 수지에 첨가하였다. 상기 수지를 실온에서 60분간 진동시켰다. 반응의 완료를 위해서 상기 수지의 소량의 샘플을 대상으로 이사틴 테스트(isatin test)를 수행하였다. 상기 수지를 여과한 다음, DMF(3×2분), CH2Cl2 (2×2분), MeOH (2×2분), CH2Cl2 (2×2분) 및 MeOH(3×2분)으로 세정하였다.
C. 3-클로로벤조일-Pro-Pro-Sieber 수지의 합성
B단계에서 얻은 수지를, CH2Cl2 (1×10분)를 사용하여 팽윤시켰다. 상기 수지를 DMF로 3회 더 세정하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여, 상기 Fmoc기 를 30분간 제거하였다. DMF(3×2분) 및 CH2Cl2 (3×2분)으로 상기 수지를 세정하였다. 그런 다음, CH2Cl2 (10ml) 중에 첨가된 3-클로로벤조일 클로라이드(1.5 mmol, 원래의 수지 로딩량에 대하여 2.5당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 mmol)을 상기 수지에 첨가하였다. 상기 수지를 실온에서 18시간 동안 진동시켰다. 반응의 완료를 위해서 상기 수지의 소량의 샘플을 대상으로 이사틴 테스트를 수행하였다. 상기 수지를 여과한 다음, CH2Cl2 (3×2분), MeOH (2×2분), CH2Cl2 (2×2분) 및 MeOH(2×2분)으로 세정하였다.
D. (2S)-1-((2'S)-1'-(3-클로로벤조일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
C단계에서 얻은 수지를, CH2Cl2 (12 ml)를 사용하여 팽윤시켰다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(3 mmol, 초기 수지에 대하여 5당량) 및 피리딘(6 mmol)을 상기 수지에 첨가하였다. 상기 수지를 실온에서 18시간 동안 진동시켰다. 그런 다음, 상기 수지를 여과하고, CH2Cl2로 세정하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 물, 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시킨 다음, 그 잔사를 아세토니트릴/물로부터 동결건조시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(150 mg, 0.45mmol).
실시예 E10
(2S)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-4'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
A. Boc-Leu-Pro-Sieber 수지의 합성.
실시예 E9의 A단계에서 합성된 수지 2 g을, CH2Cl2 (1×10분)로 팽윤시킨 다음, DMF로 3회 더 세정하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여, 상기 Fmoc기를 30분간 제거하였다. DMF(3×2분), CH2Cl2 (3×2분), 및 DMF(1×1분)으로 반복 세정을 수행하였다. 그런 다음, DMF(20 ml) 중에 함께 용해된 Boc-L-류신(3 mmol, 초기 수지 로딩량에 대하여 2.5당량), PyBop®(3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(6mmol)을 상기 수지에 첨가하였다. 상기 수지를 실온에서 60분간 진동시켰다. 반응의 완료를 위해서 상기 수지의 소량의 샘플을 대상으로 이사틴 테스트를 수행하였다. 상기 수지를 여과한 다음, DMF(3×2분), CH2Cl2 (2×2분), MeOH (2×2분), CH2Cl2 (2×2분) 및 MeOH(3×2분)으로 세정하였다.
B. (2S)-1-((2'S)-2'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)-4'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
C단계에서 얻은 수지를, CH2Cl2 (6 ml)로 팽윤시켰다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(6 mmol, 초기 수지에 대하여 5당량) 및 12 mmol의 피리딘을 상기 수지에 첨가하였다. 상기 수지를 실온에서 18시간 동안 진동시켰다. 그런 다음, 상기 수지를 여과한 후, CH2Cl2로 세정하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하 고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 물, 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시킨 후, 그 잔사를 아세토니트릴/물로부터 동결건조시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(220 mg, 0.72 mmol, 60%).
C. (2S)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-4'-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴(50 mg, 0.16 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(5 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(32 mg, 0.32mmol)을 첨가한 후, 3-아니소일 클로라이드(30 mg, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(35 mg, 0.10 mmol, 64%).
실시예 E11
(2S)-1-((2'S)-2'-(2"-페닐에틸티오카르바모일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤 리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드(75 mg, 0.3 mmol)를 CH2Cl2(20 ml)에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(100 mg, 1.0 mmol)을 첨가한 후, 2-페닐에틸이소티오시아네이트(50 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(86 mg, 0.23 mmol, 76%).
실시예 E12
(2S)-1-((2'S)-1'-(프로필티오카르바모일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-1-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(160 mg, 0.55 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(20ml)에 용해하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(150 mg, 1.5 mmol)을 첨가한 후, n-프로필이소티오시아네이트(55 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(55 mg, 0.19 mmol, 34%).
실시예 E13
(2S)-1-(2'-(N-(2-메톡시벤조일)-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
A. N α -(2-메틸프로필)글리신 메틸 에스테르
글리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드(2.0 g, 16.0 mmol)를 MeOH/AcOH (9:1, 25 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(1.8 g, 18.0 mmol)을 첨가한 후, 2-부타논(1.3 g, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 경과 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.81 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사에 클로로포름(200ml)을 가하였다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켜, 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(646 mg, 4.46 mmol, 28%).
B. N α -( tert -부틸옥시카르보닐) -N α -(2-메틸프로필)글리신 메틸 에스테르
N)-(2-메틸프로필)글리신 메틸 에스테르(646 mg, 4.45 mmol)를 CH2Cl2 (25ml)에 용해하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(560 mg, 5.6 mmol)을 첨가한 후, 디-tert부틸 디카르보네이트(1.07 g, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, N,N-디메틸에틸렌디아민(1 ml)을 첨가하고, 상기 용매를 진공하에 제거한 다음, 그 잔사에 클로로포름(100 ml)을 가하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켜, 표제 화합물로서 규명된 호박색 오일을 수득하였다(960 mg, 3.92 mmol, 88%).
C. N α -( tert -부틸옥시카르보닐) -N α -(2-메틸프로필)글리신
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-N α-(2-메틸프로필)글리신 메틸 에스테르(960mg, 3.91mmol)를 THF/H2O(9:1, 25 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 리튬 하이드록사이드 일수화물(492 mg, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하였다. 얻어진 용액을 1M HCl, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(360 mg, 1.56 mmol, 40%).
D. (2S)-1-(2'-(N- tert -부틸옥시카르보닐-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-N α-(2-메틸프로필)글리신 (360 mg, 1.56 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, L-프롤 린아미드 하이드로클로라이드(282 mg, 1.87 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(295 mg, 2.18 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(358 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 94% 클로로포름, 2% 트리에틸아민), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(330 mg, 1.01 mmol, 65%).
E. (2S)-1-(2'-(N- tert -부틸옥시카르보닐-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-(2-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(330 mg, 1.01 mmol)를 건조 THF(20 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(210 mg, 2.1 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(460 g, 2.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(156 mg, 0.50 mmol, 50%).
F. (2S)-1-(2'-(N-(2-메톡시벤조일)-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-(2-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(25 mg, 0.081 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(30 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(15 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(18 mg, 0.052 mmol, 66%).
실시예 E14
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-5'-아미노-펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
실시예 E10에 기재된 방법에 의해 제조된 (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-5-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 카르보닐아미노)펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴(200 mg, 0.35 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해한 다음, 디에틸아 민(10 ml)을 첨가하였다. 실온에서 90분 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(99 mg, 0.28 mmol, 80%).
실시예 E15
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-6'-아미노-헥사노일)피롤리딘-2-카르보니트릴
실시예 E10에 기재된 방법에 의해 제조된 (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-6-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 카르보닐아미노)헥사노일)피롤리딘-2-카르보니트릴(176 mg, 0.3 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해한 다음, 디에틸아민(10ml)을 첨가하였다. 실온에서 90분 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(78 mg, 0.22 mmol, 73%).
실시예 E16
(4R)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴
A. (4 R )-3-( tert -부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복사미드
(4R)-3-(tert-부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복시산(12.5 g,54.1 mmol) 을 CH2Cl2/DMF(9:1, 150 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 0℃에서 그 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(14.6 g, 108 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(13.0g, 65mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 경과 후, 암모니아(35%, 50 ml)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(8.9g, 38.4mmol, 71%).
B. (4 R )-티아졸리딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드
(4R)-3-(tert-부틸옥시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복사미드(8.6g, 37.1mmol)를 4M HCl/디옥산(50 ml)에 용해하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 증발시켜, 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(6.2 g, 36.8mmol, 99%).
C. (4R)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)-티아졸리딘-4-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-이소류신(1.37 g, 5.9 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, (4R)-티아졸리딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드(1 g, 5.9 mmol), 1-하이드록 시벤조트리아졸 수화물(920 mg, 6.8 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(1.4 g, 7.0mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(1.65 g, 4.8 mmol, 82%).
D. (4R)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴
((4R)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르복사미드(1.3 g, 3.76 mmol)를 건조 THF(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(750 mg, 7.5 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(1.7 g, 8.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 80% Pet. 에테르, 20% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 황색 오일을 수득하였다(321 mg, 0.98 mmol, 26%).
E. (4R)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)티아졸리딘- 4-카르보니트릴
(4R)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴(50 mg, 0.15 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(40 mg, 0.4 mmol)을 첨가한 후, 3-아니소일 클로라이드(26 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(20 mg, 0.055 mmol, 37%).
실시예 E17
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
A. 메틸-(2S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)피롤리드-4-온-2-카르복실레이트
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-4-트랜스-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(2.5g, 10.2 mmol)를 CH2Cl2 (70 ml)에 용해하였다. Dess-Martin 페리오디난(5.0g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 경과 후, 상기 용매를 진공하 에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(300 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 10% 에틸 아세테이트, 90% Pet. 에테르 ℃), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(2.4g, 9.7 mmol, 95%).
B. 메틸 (2S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-4-온-2-카르복실레이트(2.3g, 9.3 mmol)를 CH2Cl2(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(4.5 g, 27.9 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 ml)에 조심스럽게 붓고, 15분간 교반한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 10% 에틸 아세테이트, 90% Pet. 에테르 ℃), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(2.4 g, 8.9 mmol, 96%).
C. (2S)- N-( tert -부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복시산
메틸 (2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트(2.2 g, 8.3 mmol)를 THF(100 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 수성 리튬 하이 드록사이드(1M, 10.6ml, 10.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석한 다음, 1M HCl, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 95% 클로로포름, 4% 메탄올, 1% 아세트산), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(2.1 g, 8.3 mmol,100%).
D. (2S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복시산 (1.0g, 4.0 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 50 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.1 g, 8.1 mmol) 및 수용성 카르보디이미드 (960 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 경과 후, 암모니아(35%, 5 ml)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 85% 에틸 아세테이트, 15% Pet. 에테르 ℃), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(945 mg, 3.8 mmol, 95%).
E. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드 (530 mg, 2.12 mmol)를 4M HCl/디옥산(30 ml)에 용해한 다음, 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2/DMF(9:1, 20 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-발린(461 mg, 2.12mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(401 mg, 2.97 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(487 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 경과 후, N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 pH값을 8로 조정하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 CHCl3(70ml)로 희석하였다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 97% 클로로포름, 2% 메탄올, 1% 트리에틸아민), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(430 mg, 1.23 mmol, 58%).
F. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(430 mg, 1.23 mmol)를 건조 THF(100 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(246 mg, 2.46 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(520 mg, 2.46 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 80% Pet. 에테르, 20% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다 (323 mg, 0.98 mmol, 79%).
G. (2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(31 mg, 0.09 mmol)을 트리플루오로아세트산(10ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(20 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(30 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(18 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 80% Pet. 에테르, 20% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(14 mg, 0.04 mmol, 43%).
실시예 E18
(2S)-1-((2'S)-2'-(에틸카르바모일아미노)-3'-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30 mg, 0.091 mmol)을 트리플루오로아세트산(10ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(30 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 에틸이소시아네이트(8 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하게 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 1% 메탄올, 99% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(18 mg, 0.060 mmol, 66%).
실시예 E19
(2S)-1-((2'S)-1'-(에틸카르바모일)피롤리딘-2'-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
A. (2S)-1-((2'S)-1'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2'-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드 (1.16 g, 4.65 mmol)를 4M HCl/디옥산(30 ml)에 용해하고, 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거한 다음, 그 잔사를 CH2Cl2/DMF(9:1, 20 ml)에 용해 하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-프롤린(1.0g, 4.65 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(880 mg, 6.65 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(1.07 g, 5.35 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 클로로포름(70 ml)으로 희석하였다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 97% 클로로포름, 2% 메탄올, 1% 트리에틸아민), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(698 mg, 2.01 mmol, 43%).
B. (2S)-1-((2'S)-1'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2'-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-1-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(698 mg, 2.01 mmol)를 건조 THF(50 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(200 mg, 2.0 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(844 mg, 4.02 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 80% Pet. 에테르, 20% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규 명된, 오프-화이트색(off-white) 물질을 수득하였다(232 mg, 0.708 mmol, 35%).
C. (2S)-1-((2'S)-1'-(에틸카르바모일)피롤리딘-2'-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-1-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(30 mg, 0.09 mmol)을 트리플루오로아세트산(50ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(30 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 에틸이소시아네이트(0.8 mg, 0.01mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(25 mg, 0.083 mmol, 92%).
실시예 E20
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르보니트릴
A. (2S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복사미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복시산 (2.0g, 9.38 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 50 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.77 g, 13.1 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(2.16 g, 11.26 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 경과 후, 암모니아(35%, 7ml)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 클로로포름(150 ml)으로 희석하였다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(1.58 g, 7.4 mmol, 79%).
B. (2S)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복사미드 (1.58g, 7.44mmol)를 4M HCl/디옥산(50 ml)에 용해하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다 (830 mg, 5.58 mmol, 75%).
C. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-이소류신(645 mg, 2.79 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, (2S)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(415 mg, 2.79 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(528 mg, 3.91 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(642mg, 3.35mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여 pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 클로로포름(100 ml)으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 호박색 고체를 수득하였다(648 mg, 1.98 mmol, 71%).
D. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르복사미드(648 mg, 1.99 mmol)를 건조 THF(100 ml)에 용해하였. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(398 mg, 3.98 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(836 mg, 3.98 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 100% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 담황색 고체를 수득하였다(408 mg, 1.33 mmol, 67%).
E. (2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)-3,4-데하이 드로피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르보니트릴(15 mg, 0.05 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필에틸아민(15 mg, 0.15 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(9 mg, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(12 mg, 0.035 mmol, 71%).
EXAMPLE E21
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르보니트릴
A. (2S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)피페콜린산(3.0 g, 13.0 mmol)을 CH2Cl2/DMF (9:1, 150 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(2.0 g, 14.8 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(2.74 g, 13.7 mmol)를 첨가하 였다. 0℃에서 1시간 경과 후, 암모니아(35%, 25 ml)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(1.7 g, 7.4 mmol, 57%).
B. (2S)-피페리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드(1.7 g, 7.4 mmol)를 4M HCl/디옥산(50 ml)에 용해하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(1.1 g, 6.7 mmol, 89%).
C. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-이소류신(772 mg, 3.3 mmol)을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, (2S)-피페리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(550 mg, 3.3 mmol) 및 PyBop®(1.74 g, 3.5 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 황색 오일을 수득하였다(654 mg, 1.9 mmol, 58%).
D. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르복사미드(654 mg, 1.9 mmol)를 건조 THF(50 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(400 g, 4.0 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물을 서서히 첨가하였다 (880 mg, 4.2 mmol). 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(300 g, 0.93 mmol, 49%).
E. (2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르보니트릴(50 mg, 0.15 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였 다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(43 mg, 0.43 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(30 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(20 mg, 0.056 mmol, 38%).
실시예 E22
(2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르보니트릴
A. (2S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)아제티딘-2-카르복사미드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-아제티딘-2-카르복시산(3.87g 19.23mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 150 ml)에 용해하였다. 이 용액에, 0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(3.64 g, 26.92 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(4.42 g, 23.08mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 경과 후, 암모니아(35%, 15 ml)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(1.14 g, 5.77 mmol, 30%).
B. (2S)-아제티딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
(2S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아제티딘-2-카르복사미드(1.14 g, 5.69mmol)를 4M HCl/디옥산(50 ml)에 용해하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 백색 고체를 수득하였다(775 mg, 5.63 mmol, 99%).
C. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르복사미드
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-이소류신(657 mg, 2.84 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, (2S)-아제티딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(388 mg, 2.84 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(538 mg, 3.98 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(654 mg, 3.41mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 클로로포름(200 ml)으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건 조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(620 mg, 1.99 mmol, 70%).
D. (2S)-1-((2'S)-2'-(2- tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르복사미드(620 mg, 1.98 mmol)를 건조 THF(100 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(390 mg, 3.9 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(832 mg, 3.96 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 30분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(354 mg, 1.2 mmol, 61%).
E. (2S)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-((2S)-2-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르보니트릴(50 mg, 0.168 mmol)을 트리플루오로아세트산(10 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필에틸아민(50 mg, 0.50 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(28 mg, 0.185mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 50% Pet. 에테르, 50% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(10 mg, 0.03 mmol, 18%).
실시예 E23
(4R)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴-S-옥사이드
(4R)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴(70 mg, 0.2 mmol)을 CH2Cl2(20 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)(33 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 경과 후, 상기 용매를 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(14 mg, 0.037mmol, 19%).
실시예 E24
(4R)-1-((2'S)-2'-(3-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴-S,S-디옥사이드
(4R)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴(70 mg, 0.2 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 3-클로로퍼옥시벤조산(170 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 클로로포름(70 ml)으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 오렌지색 오일을 수득하였다(18 mg, 0.045 mmol, 23%).
실시예 E25
1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리딘
A. (2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜탄산 tert 부틸 에스테르
L-이소류신 tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드(500 mg, 2.23 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(600 g, 6.0 mmol) 및 2-아니소일 클로라이드(456 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키 고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(341 mg, 1.06 mmol, 48%).
B. (2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜탄산
(2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜탄산 tert부틸 에스테르(341 mg, 1.06 mmol)를 트리플루오로아세트산/CH2Cl2 (1:1, 10 ml)에 용해하였다. 실온에서 2시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 1% 아세트산, 2% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(242 mg, 0.91 mmol, 86%).
C. 1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜탄산(25 mg, 0.94 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 10 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, 피롤리딘(8mg, 0.113 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(18 mg, 0.132 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(22 mg, 0.132 mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 호박색 오일을 수득하였다(10 mg, 0.031 mmol, 33%).
실시예 E26
1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)-3,3-디플루오로피롤리다이드
(2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜탄산(25 mg, 0.94 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 10 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(16 mg, 0.113 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(18 mg, 0.132 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(22 mg, 0.132 mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 50% Pet. 에테르, 50% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 호박색 오일을 수득하였다(10 mg, 0.028 mmol, 30%).
실시예 E27
1-(2'S)-1'-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2'-카르보닐)-3-티아졸리다이드
A. (2S)-1-(3-메톡시벤조일아미노)피롤리딘-2-카르복시산 벤질 에스테르
L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(500 mg, 2.073 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(600 mg, 6.0 mmol) 및 3-아니소일 클로라이드(422 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(654 mg, 1.93 mmol, 93%).
B. (2S)-1-(3-메톡시벤조일아미노)피롤리딘-2-카르복시산
(2S)-1-(3-메톡시벤조일아미노)피롤리딘-2-카르복시산 벤질 에스테르(654mg, 1.93 mmol)를 THF/H2O(9:1, 10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 리튬 하이드록사이드 일수화물(243 mg, 5.79 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하였다. 이 용액을 1M KHSO4, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다 (470 mg, 1.89 mmol, 98%).
C. 1-((2'S)-1'-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2'-카르보닐)-3-티아졸리다이드
(2S)-1-(3-메톡시벤조일아미노)피롤리딘-2-카르복시산(61 mg, 0.245 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 10 ml)에 용해하였다. 이 용액에, 티아졸리딘(8 mg, 0.113 mmol), PyBrop®(126 mg, 0.271 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(73.5 mg, 0.735 mmol)을 첨 가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 호박색 오일을 수득하였다(27 mg, 0.084 mmol, 34%).
실시예 E28
1-((2'S)-1'-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리다이드
A. (2S)-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2-카르복시산 벤질 에스테르
L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(500 mg, 2.073 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(600 mg, 6.0 mmol) 및 이소프로필이소시아네이트(210 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(528 mg, 1.82 mmol, 88%).
B. (2S)-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2-카르복시산
(2S)-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2-카르복시산 벤질 에스테르(528mg, 1.82 mmol)를 THF/H2O(9:1, 10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 리튬 하이드록사이드 일수화물(229 mg, 5.46 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하였다. 이 용액을 1M KHSO4, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(148 mg, 0.74 mmol, 41%).
C. 1-((2'S)-1'-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2'-카르보닐)피롤리다이드
1-((2S)-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2-카르복시산(25 mg, 0.125mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에 피롤리딘(7 mg, 0.138 mmol), HBTU(52 mg, 0.138 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(32.3 mg, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 1% 트리에틸아민, 2% 메탄올, 97% 클로로포름), 표제 화합물로서 규명된 호박색 오일을 수득하였다(11 mg, 0.043 mmol, 35%).
실시예 E29
(2R)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸부타노일)피롤리딘-2-보론산
A. (2R)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸부타노일)피롤리딘-2-보로네이트-(1S, 2S, 3R, 5S)-피난디올 에스테르
(2R)-1-((2S)-2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-보로네이트-(1S,2S,3R,5S)-피난디올 에스테르(WO 0310127에 기재된 바와 같이 합성됨) (70 mg, 0.16 mmol)를 4M HCl/디옥신(30 ml)에 용해하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(25 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(36 mg, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(30 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 60% Pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(65 mg, 0.13 mmol, 83%).
B. (2R)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸부타노일)피롤리딘-2-보론산
(2R)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-보로네이트-(1S,2S,3R,5S)-피난디올 에스테르(70 mg, 0.16 mmol)를 아세톤(10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 소듐 아이오다이드(sodium iodide)(106 mg, 0.71 mmol) 및 0.1M 암모늄 아세테이트(5 ml)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 아 세톤을 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2로 세정한 다음, 2M 소듐 하이드록사이드(10 ml)를 첨가하였다. 얻어진 수층을, 1M HCl을 사용하여 pH 7로 산성화하고, 클로로포름(3×50 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, 물 및 염수로 세정한 후, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(28 mg, 0.08 mmol, 66%).
실시예 E30
(2R)-1-((2'S)-2'-(에틸카르바모일아미노)-3'-메틸부타노일)피롤리딘-2-보론산
A. (2R)-1-((2'S)-2'-(에틸카르바모일아미노)-3'-메틸부타노일)피롤리딘-2-보로네이트-(1S,2S,3R,5S)-피난디올 에스테르
(2R)-1-((2S)-2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-보로네이트-(1S,2S,3R,5S)-피난디올 에스테르(WO 0310127에 기재된 바와 같이 합성됨) (70 mg, 0.16 mmol)를 4M HCl/디옥신(30 ml)에 용해하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(25 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(36 mg, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 에틸이소시아네이트(15 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다 음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 10% Pet. 에테르, 90% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(48 mg, 0.11 mmol, 73%).
B. (2R)-1-((2'S)-2'-(에틸카르바모일아미노)-3'-메틸부타노일)피롤리딘-2-보론산
(2R)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-보로네이트-(1S,2S,3R,5S)-피난디올 에스테르(43 mg, 0.10 mmol)를 아세톤(10 ml)에 용해하였다. 그런 다음, 소듐 아이오다이드(87 mg, 0.40 mmol) 및 0.1M 암모늄 아세테이트(5 ml)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 경과 후, 상기 아세톤을 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2로 세정한 다음, 2M 소듐 하이드록사이드(10 ml)를 첨가하였다. 얻어진 수층을, 1M HCl을 사용하여 pH7로 산성화한 다음, 클로로포름(3×50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시킴으로써, 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(9 mg, 0.032 mmol, 20%).
실시예 E31
(2S)-2-포르밀-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
A. (2S)-1-((2'S)-2'-( tert -부틸옥시카르보닐아미노)-3'-메틸펜타노일)-2-하이드록시메틸피롤리딘
N α-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-이소류신(5.0g, 21.6mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ml)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 다음, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(2.5 g, 24.7 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(5.9 g, 43.7 mmol) 및 수용성 카르보디이미드(5.2 g, 26.0 mmol)를 첨가하고, 15분 경과 후, 트리에틸아민을 사용하여, pH값을 9로 조정하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거한 다음, 그 잔사를 에틸 아세테이트(300 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 30% Pet. 에테르, 70% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다 (6.8 g, 21.6 mmol, 100%).
B. (2S)-2-하이드록시메틸-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-1-((2S)-2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일)-2-하이드록시메틸 피롤리딘(2.0 g, 6.36 mmol)을 4M HCl/디옥산(50 ml)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(1.4g, 14mmol)을 첨가한 후, 2-아니소일 클로라이드(1.2 g, 7.04 mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거한 다음, 그 잔사를 에틸 아 세테이트(200 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 10% Pet. 에테르, 90% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(1.53 g, 4.46 mmol, 91%).
C. (2S)-2-포르밀-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-2-하이드록시메틸-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드(1.3 g, 3.73 mmol)를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 그런 다음, Dess Martin 페리오디난(2.0 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해한 다음, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 30% Pet. 에테르, 70% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(1.05 g, 3.0mmol, 80%).
실시예 E32
(2S)-2-아세틸-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
A. (2S)-2-(1-(1R,S)-하이드록시에틸)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-2-포르밀-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드(100 mg, 0.28 mmol)를 건조 THF(30 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액에, 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(THF/톨루엔 중의 1.4M 용액, 4:1, 0.3 ml, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 4시간 경과 후, 0.3M KHSO4 (20 ml)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기 추출물을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 40% Pet. 에테르, 60% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(36 mg, 0.099 mmol, 35%).
B. (2S)-2-아세틸-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-2-(1-(1R,S)-하이드록시에틸)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드(32 mg, 0.088 mmol)를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 그런 다음, Dess Martin 페리오디난(42 mg, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무 색의 오일을 수득하였다 (12 mg, 0.033 mmol, 38%).
실시예 E33
(2S)-2-프로피오닐-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
A. (2S)-2-(1-(1R,S)-하이드록시프로필)-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-2-포르밀-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드(150 mg, 0.28 mmol)를 건조 THF(30 ml)에 용해하였다. 그 용액에, 0℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 0.56 ml, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 경과 후, 0.3M KHSO4, (20ml)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 어더진 유기 추출물을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 30% Pet. 에테르, 70% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(62 mg, 0.16 mmol, 38%).
B. (2S)-2-프로피오닐-1-((2'S)-2'-(2-메톡시벤조일아미노)-3'-메틸펜타노일)피롤리다이드
(2S)-2-(1-(1R,S)-하이드록시프로필)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드(52 mg, 0.138 mmol)를 CH2Cl2(100 ml)에 용해하였다. 그런 다음, Dess Martin 페리오디난(70 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 경과 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트(70ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 20% Pet. 에테르, 80% 에틸 아세테이트), 표제 화합물로서 규명된 무색의 오일을 수득하였다(24 mg, 0.064 mmol, 47%).
실시예 E34∼E66
실시예 E1, E2 및 E10에 기재된 방법에 따라서 실시예 E34∼E61을 합성하였고, 실시예 E31에 기재된 방법에 따라서 실시예 E62∼E66을 합성하였다.
Figure 112008023921919-PCT00013
Figure 112008023921919-PCT00014
Figure 112008023921919-PCT00015
Figure 112008023921919-PCT00016
Figure 112008023921919-PCT00017
Figure 112008023921919-PCT00018
Figure 112008023921919-PCT00019
Figure 112008023921919-PCT00020
Figure 112008023921919-PCT00021
Figure 112008023921919-PCT00022
Figure 112008023921919-PCT00023
Figure 112008023921919-PCT00024
Figure 112008023921919-PCT00025
실시예 E1∼E66에 대한 1H NMR 데이터는 하기와 같다:
Figure 112008023921919-PCT00026
Figure 112008023921919-PCT00027
Figure 112008023921919-PCT00028
Figure 112008023921919-PCT00029
Figure 112008023921919-PCT00030
Figure 112008023921919-PCT00031
Figure 112008023921919-PCT00032
Figure 112008023921919-PCT00033
Figure 112008023921919-PCT00034
실시예
(표 1)
Figure 112008023921919-PCT00035
Figure 112008023921919-PCT00036
Figure 112008023921919-PCT00037
Figure 112008023921919-PCT00038
Figure 112008023921919-PCT00039
Figure 112008023921919-PCT00040
(표 2)
Figure 112008023921919-PCT00041
Figure 112008023921919-PCT00042
Figure 112008023921919-PCT00043
Figure 112008023921919-PCT00044
Figure 112008023921919-PCT00045
(표 3)
Figure 112008023921919-PCT00046
Figure 112008023921919-PCT00047
Figure 112008023921919-PCT00048
Figure 112008023921919-PCT00049
Figure 112008023921919-PCT00050
(표 4)
Figure 112008023921919-PCT00051
Figure 112008023921919-PCT00052
Figure 112008023921919-PCT00053
Figure 112008023921919-PCT00054
Figure 112008023921919-PCT00055
(표 5)
Figure 112008023921919-PCT00056
Figure 112008023921919-PCT00057
Figure 112008023921919-PCT00058
Figure 112008023921919-PCT00059
Figure 112008023921919-PCT00060
Figure 112008023921919-PCT00061
Figure 112008023921919-PCT00062
Figure 112008023921919-PCT00063
Figure 112008023921919-PCT00064
Figure 112008023921919-PCT00065
(표 6)
Figure 112008023921919-PCT00066
Figure 112008023921919-PCT00067
Figure 112008023921919-PCT00068
Figure 112008023921919-PCT00069
Figure 112008023921919-PCT00070
(표 7)
Figure 112008023921919-PCT00071
Figure 112008023921919-PCT00072
Figure 112008023921919-PCT00073
Figure 112008023921919-PCT00074
Figure 112008023921919-PCT00075
Figure 112008023921919-PCT00076
Figure 112008023921919-PCT00077
Figure 112008023921919-PCT00078
Figure 112008023921919-PCT00079
(표 8)
Figure 112008023921919-PCT00080
Figure 112008023921919-PCT00081
Figure 112008023921919-PCT00082
Figure 112008023921919-PCT00083
Figure 112008023921919-PCT00084
Figure 112008023921919-PCT00085
(표 9)
Figure 112008023921919-PCT00086
Figure 112008023921919-PCT00087
Figure 112008023921919-PCT00088
Figure 112008023921919-PCT00089
Figure 112008023921919-PCT00090
(표 10)
Figure 112008023921919-PCT00091
Figure 112008023921919-PCT00092
Figure 112008023921919-PCT00093
Figure 112008023921919-PCT00094
(표 11)
Figure 112008023921919-PCT00095
Figure 112008023921919-PCT00096
Figure 112008023921919-PCT00097
(표 12)
Figure 112008023921919-PCT00098
Figure 112008023921919-PCT00099
Figure 112008023921919-PCT00100
(표 13)
Figure 112008023921919-PCT00101
Figure 112008023921919-PCT00102
Figure 112008023921919-PCT00103
(표 14)
Figure 112008023921919-PCT00104
Figure 112008023921919-PCT00105
Figure 112008023921919-PCT00106
Figure 112008023921919-PCT00107
Figure 112008023921919-PCT00108
(표 15)
Figure 112008023921919-PCT00109
Figure 112008023921919-PCT00110
Figure 112008023921919-PCT00111
(표 16)
Figure 112008023921919-PCT00112
Figure 112008023921919-PCT00113
Figure 112008023921919-PCT00114
Figure 112008023921919-PCT00115
Figure 112008023921919-PCT00116
(표 17)
Figure 112008023921919-PCT00117
Figure 112008023921919-PCT00118
Figure 112008023921919-PCT00119
Figure 112008023921919-PCT00120
(표 18)
Figure 112008023921919-PCT00121
Figure 112008023921919-PCT00122
Figure 112008023921919-PCT00123
Figure 112008023921919-PCT00124
(표 19)
Figure 112008023921919-PCT00125
Figure 112008023921919-PCT00126
Figure 112008023921919-PCT00127
Figure 112008023921919-PCT00128
Figure 112008023921919-PCT00129
Figure 112008023921919-PCT00130
(표 20)
Figure 112008023921919-PCT00131
Figure 112008023921919-PCT00132
Figure 112008023921919-PCT00133
Figure 112008023921919-PCT00134
Figure 112008023921919-PCT00135
Figure 112008023921919-PCT00136
Figure 112008023921919-PCT00137
(표 21)
Figure 112008023921919-PCT00138
Figure 112008023921919-PCT00139
Figure 112008023921919-PCT00140
(표 22)
Figure 112008023921919-PCT00141
Figure 112008023921919-PCT00142
Figure 112008023921919-PCT00143
Figure 112008023921919-PCT00144
(표 23)
Figure 112008023921919-PCT00145
Figure 112008023921919-PCT00146
Figure 112008023921919-PCT00147
Figure 112008023921919-PCT00148
Figure 112008023921919-PCT00149
Figure 112008023921919-PCT00150
Figure 112008023921919-PCT00151
(표 24)
Figure 112008023921919-PCT00152
Figure 112008023921919-PCT00153
Figure 112008023921919-PCT00154
Figure 112008023921919-PCT00155
Figure 112008023921919-PCT00156
(표 25)
Figure 112008023921919-PCT00157
Figure 112008023921919-PCT00158
Figure 112008023921919-PCT00159
Figure 112008023921919-PCT00160

Claims (43)

  1. 하기 일반식 1로 표시되는 화합물, 또는 그의 토토머(tautomer) 또는 입체이성질체인 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112008023921919-PCT00161
    일반식 1에서,
    X는 CH2, S, CF2, CHF, S(O), SO2, CH2CH2 및 공유 결합 중에서 선택되고, Y는 CH2이고; 또는 X 및 Y는 함께 CH=CH이고;
    Q는 CN, H, B(OH)2 및 COX1 중에서 선택되고;
    X1은 H, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, CH2NR4R5 및 CH2OR6 중에서 선택되고;
    Z는 0 및 S 중에서 선택되고; Z가 산소인 경우에, R은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 아릴O(C1-C4)알킬, 아 릴(C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬, NR4R5, (C1-C4)알킬CONR4R5 및 (C1-C4)알킬CO2R6로부터 선택되고; 및 Z가 황인 경우에, R은 NR4R5이고;
    R1은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)c0W3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5, C(Me)2S(CH2)eNHW1 및 (CH2)eSW6 중에서 선택되고;
    R2는 H 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택되고;
    R3는 H, 알킬, 아릴(C1-C4)알킬 및 -(CH2)nNH-C5H3N-W7 중에서 선택되고; 또는
    R1 및 R3는 함께 -(CH2)p-이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 -(CH2)q-이거나; 또는
    R1 및 R3는 함께, 하기 일반식 2 또는 일반식 3으로 표시되는 기를 형성하고:
    Figure 112008023921919-PCT00162
    R4 및 R5는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬 중에서 선택되고; 또는 R4 및 R5는 함께 -(CH2)m-이고;
    R6는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬 중에서 선택되고;
    W1은 H, COW6, CO2W6 및 SO2W6 중에서 선택되고;
    W2는 OH, NH2, OW6 및 NR4R5 중에서 선택되고;
    W3는 H 및 W6 중에서 선택되고;
    W4는 H 및 W6 중에서 선택되고;
    W5는 H, OH 및 OMe 중에서 선택되고;
    W6는 알킬, 벤질, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    W7은 H, F, Cl, NO2 및 CN 중에서 선택되고;
    a는 2, 3, 4 및 5 중에서 선택되고;
    b는 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되고;
    c는 1 및 2 중에서 선택되고;
    d는 1 및 2 중에서 선택되고;
    e는 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
    f 및 g는 독립적으로, 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되되, f와 g의 합은 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
    h는 1 및 2 중에서 선택되고;
    m은 2, 3, 4, 5, 6 및 7 중에서 선택되고;
    n은 2, 3 및 4 중에서 선택되고;
    p는 3 및 4 중에서 선택되고;
    q는 3, 4, 5 및 6 중에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Q=CN; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1 및 R3가 함께 (CH2)p (여기서, p=3임)인 경우에, R은 (CH2)2CONR7R8, (CH2)3CONR7R8, CH2CH(CH3)CH2CONR7R8, 및 CONR7R8로 치환된 아릴 중에서는 선택되지 않아야 하며, 여기서, R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환된 4원(員), 5원 또는 6원의 C환을 형성하고;
    Q=CN; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; R1=이소부틸 및 R3=H인 경우에, R 및 C=Z는 함께, L-알파-아미노산 알라닌 및 아르기닌 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    Q=CN; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1= -(CH2)aNHW1 (여기서, a=3 또는 4이고, W1=(CO)CH3 또는 (CO)OCH2Ph임), R3=H인 경우에, R은 메틸 및 페닐 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    Q=B(OH)2; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1= -(CH2)aNHW1 (여기서, a=4이고, W1=(CO)CH3임), R3=H인 경우에, R은 메틸이 아니어야 하고;
    Q=CHO; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R=(CH2)3Ph 및 R3=H인 경우에, R1은 (C1-C6)알킬 및 페닐(C1)알킬 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    Q=CHO; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H 및 R1과 함께 R3가 -(CH2)p- (여기서, p=3임)인 경우에, R은 페닐(C1-C4)알킬이 아니어야 하고;
    Q=CHO; Z=O; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1=벤질 및 R3=H인 경우에, R은 3-(PhO)Ph 가 아니어야 하고;
    Q=CHO; Z=0; X=S 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1=iBu 및 R3=H인 경우, 또는 R1과 함께 R3가 -(CH2)p- (여기서, p=3임)인 경우에, R은 (CH2)3페닐이 아니어야 하고;
    Q=CHO; Z=0; X 및 Y=CH2; R1과 함께 R3가 -(CH2)p- (여기서, p=3임)인 경우에, R은 (CH2)3Ph가 아니어야 하고;
    Q=CHO 또는 C(=0)CH2OH; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1 및 R3가 함께 (CH2)p (여기서, p=3임)인 경우에, R은 CONR7R8로 치환된 아릴 중에서는 선택되지 않아야 하고, 여기서, R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환된 5원(員)의 C환을 형성하고;
    Q=H; Z=0; X=S 및 Y=CH2; R1과 함께 R3가 -(CH2)p- (여기서, p=3임)인 경우에, R은 CH2CHR9CH2아릴(여기서, R9은 (C1-C4)알킬임)이 아니어야 함.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Q=CN; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R3=H인 경우에, R 및 C=Z는 함께, 천연 L- 알파-아미노산 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    Q=B(OH)2; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R3=H인 경우에, R 및 C=Z는 함께, 천연 L-알파-아미노산 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    Q=CHO; Z=0; X 및 Y=CH2; R2=H; 및 R1=벤질, iPr 및 iBu, 및 R3=H인 경우, 또는 R1과 함께 R3가 -(CH2)p- (여기서, p=3임)인 경우에, R은 (CH2)30아릴이 아니어야 함.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R 및 C=Z는 함께, 천연 L-알파-아미노산 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    R은 (CH2)3Ph 및 CH2CHR9CH2아릴 중에서는 선택되지 않아야 하고;
    R은 (CH2)2CONR7R8, (CH2)3CONR7R8, CH2CH(CH3)CH2CONR7R8, 및 CONR7R8로 치환된 아릴 중에서는 선택되지 않아야 하고, 여기서, R7 및 R8은 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원의 C환을 형성함.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2항, 제3항 또는 제4항의 조건을 모두 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H가 아니고, R1과 R2 사이의 입체생성 센터(stereogenic center)가 S배위(S-configuration)를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, 알킬, 아릴, 또는 아릴(C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3는 함께, -(CH2)p- (여기서, p는 3 또는 4임)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3는 함께, 일반식 3(여기서, f는 0이고, g는 1이며, h는 2임)에 상응하는 하기 일반식 4로 표시되는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008023921919-PCT00163
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    Y는 CH2이고, X는 S, CH2, CF2, CH2CH2 및 CHF 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    X 및 Y는 -CH=CH- 및 공유 결합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 B(OH)2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 C(=O)X1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    X1이 H, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제19항에 있어서,
    X1은 CH2NR4R5로부터 선택되고, 여기서, R4 및 R5는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1- C4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 -(CH2)m-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제19항에 있어서,
    X1은 CH2OR6로부터 선택되고, 여기서, R6는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1- C4)알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    X가 CH2, S, CF2 및 CHF 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(피발로일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-1-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카 르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-1-(3-클로로벤조일)-피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-4-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-페닐에틸티오카르바모일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-1-(프로필티오카르바모일)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-(2-(N-(2-메톡시벤조일)-N-(2-메틸프로필)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-5-아미노-펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-6-아미노-헥사노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (4R)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일아미노)-3-메틸부타노일)-4,4-디플루오로피 롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-1-(에틸카르바모일)피롤리딘-2-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피페리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)아제티딘-2-카르보니트릴;
    (4R)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴-S-옥사이드;
    (4R)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)티아졸리딘-4-카르보니트릴-S,S-디옥사이드;
    1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘;
    1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)-3,3-디플루오로피롤리다이드;
    1-(2S)-1-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카르보닐)-3-티아졸리다이드;
    1-((2S)-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리다이드;
    (2R)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-보론산;
    (2R)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-보론산;
    (2S)-2-포르밀-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드;
    (2S)-2-아세틸-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드;
    (2S)-2-프로피오닐-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리다이드;
    (2S)-1-(2-(1-나프토일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(4-메틸벤조일)옥타하이드로인돌-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)-2-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-1-벤조일피페리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(피발로일아미노)-3-페닐프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(N-사이클로헥사노일-N-메틸아미노)-3-페닐프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-(메틸옥시카르보닐)프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)-4-(벤질옥시카르보닐)부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)-5-(벤질옥시카르보닐아미노)펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥사노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(벤조일아미노)-3-벤질옥시프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(사이클로헥사노일아미노)-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-4-(벤질옥시카르보닐아미노)부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(N-사이클로헥사노일-N-메틸아미노)프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-5-N-(아세틸아미노)-3,3-디메틸-4-티오펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(N-(2-메톡시벤조일)-N-메틸아미노)-3-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-(2-(N-벤질-N-(2-메톡시벤조일)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-(2-(2-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(이소프로필카르바모일아미노)프로파노일)-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일)옥타하이드로인돌-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(N-에틸카르바모일-N-메틸아미노)-4-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(벤질카르바모일아미노)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(이소프로필카르바모일아미노)-3-페닐프로파노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(사이클로헥실카르바모일아미노)-4-메틸펜타노일)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-((2S)-2-(에틸카르바모일아미노)-3-메틸펜타노일)-3,4-데하이드로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-2-포르밀-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘;
    (2S)-2-포르밀-1-((2S)-1-(3-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카르보닐)피롤리딘;
    (2S)-2-포르밀-1-((2S)-1-(에틸카르바모일)옥타하이드로인돌-2-카르보닐)피롤리딘;
    (2S)-2-포르밀-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일)-옥타하이드로인돌-2-카르보닐)피롤리딘; 및
    (2S)-2-포르밀-1-((2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-페닐프로파노일)피롤리딘.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물용인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    경구 투여용, 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 사셰이(sachet)로서 제제화된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    암 또는 간경화증 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제27항, 제28항 또는 제29항에 있어서,
    조직 또는 매트릭스 리모델링이 발생하는 상태의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    악성 및 양성 종양, 이소성 조직 증식(ectopic tissue growth), 상처 치유, 또는 장기의 섬유증 또는 경화증의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제27항, 제28항 또는 제29항에 있어서,
    전이의 억제용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    혈액 세포 장애, 바람직하게는 빈혈 및 화학요법 유발성 호중구 감소증의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 암 또는 간경화증 치료용 약물을 제조하기 위한 용도.
  35. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 조직 및 매트릭스 리모델링이 발생하는 상태의 치료용 약물을 제조하기 위한 용도.
  36. 제35항에 있어서,
    악성 및 양성 종양, 이소성 조직 증식, 상처 치유, 및 장기의 섬유증 및 경화증 중에서 선택되는 상태의 치료용 약물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  37. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 전이 억제용 약물을 제조하기 위한 용도.
  38. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 혈액 세포 장애, 바람직하게는 빈혈 및 화학요법 유발성 호중구 감소증의 치료용 약물을 제조하기 위한 용도.
  39. 암 또는 간 경화증의 치료 방법으로서,
    상기 치료가 필요한 인간에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  40. 조직 또는 매트릭스 리모델링이 발생하는 상태의 치료 방법으로서,
    상기 치료가 필요한 인간에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    악성 및 양성 종양, 이소성 조직 증식, 상처 치유, 및 장기의 섬유증 및 경화증 중에서 선택되는 상태의 치료 방법인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  42. 전이의 억제 방법으로서,
    전이의 억제가 필요한 인간에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법.
  43. 혈액 세포 장애, 바람직하게는 빈혈 및 화학요법 유발성 호중구 감소증의 치료 방법으로서,
    상기 치료가 필요한 인간에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
KR1020087007975A 2005-09-02 2006-08-31 Ｆａｐ 저해제 KR20080043383A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71332405P 2005-09-02 2005-09-02
US60/713,324 2005-09-02
EP05108049A EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2005-09-02 FAP Inhibitors
EP05108049.7 2005-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080043383A true KR20080043383A (ko) 2008-05-16

Family

ID=38309561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087007975A KR20080043383A (ko) 2005-09-02 2006-08-31 Ｆａｐ 저해제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8183280B2 (ko)
EP (2) EP1760076A1 (ko)
JP (1) JP2009507011A (ko)
KR (1) KR20080043383A (ko)
AU (1) AU2006336854A1 (ko)
CA (1) CA2627607A1 (ko)
NO (1) NO20081636L (ko)
RU (1) RU2008112683A (ko)
WO (1) WO2007085895A2 (ko)
ZA (1) ZA200802867B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
EP2190434B1 (en) * 2007-08-17 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
EP2071337A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Seprase as a marker for cancer
JP5563988B2 (ja) * 2007-12-10 2014-07-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 癌のマーカーとしてのセプラーゼ
KR101634656B1 (ko) * 2008-03-05 2016-06-29 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 유도체
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
CN102203061A (zh) * 2008-09-25 2011-09-28 分子制药洞察公司 选择性seprase抑制剂
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2010083570A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 The University Of Sydney Novel metabolic disease therapy
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
WO2012061408A2 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 Rigel Pharmaceuticals. Inc. Method for making macrocycles
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20140056964A1 (en) * 2010-12-06 2014-02-27 The University Of British Columbia Granzyme b inhibitor compositions, methods and uses for promoting wound healing
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US20150320892A1 (en) * 2012-06-29 2015-11-12 Ge Healthcare Limited Imaging fibrosis
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ
EP2730571A1 (en) 2012-11-12 2014-05-14 Universitat De Barcelona 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2015184393A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 British Columbia Cancer Agency Branch Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
JP7162592B2 (ja) 2016-12-14 2022-10-28 パーデュー・リサーチ・ファウンデイション 線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）標的イメージングおよび治療
US11613785B2 (en) 2017-01-09 2023-03-28 Onkosxcel Therapeutics, Llc Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
US11780821B2 (en) 2017-12-15 2023-10-10 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
EP3898654A4 (en) * 2018-12-21 2022-10-26 Praxis Biotech LLC FIBROBLAST ACTIVATION PROTEIN INHIBITORS
KR102274077B1 (ko) * 2019-03-29 2021-07-09 보령제약 주식회사 Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AR120406A1 (es) 2019-11-06 2022-02-09 Yuhan Corp Compuestos de pirrolidina y piperidina
JP2023525082A (ja) 2020-05-07 2023-06-14 アンスティテュ・クリー 免疫抑制線維芽細胞集団のバイオマーカーとしてのａｎｔｘｒ１及び免疫療法に対する応答を予測するためのその使用
JP2023554405A (ja) 2020-12-17 2023-12-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎ－（２－（４－シアノチアゾリジン－３－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023247487A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Astrazeneca Ab Solid-state forms of n-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- 6-morpholinoquinoline-4-carboxamide
US20230406840A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-21 Astrazeneca Ab N-(2-(3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)quinoline-4-carboxamides
WO2023247489A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3017929A (en) * 1959-01-07 1962-01-23 Beloit Iron Works Head box with balanced slice body
EP0201741B1 (en) 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
JPH0774193B2 (ja) 1986-07-29 1995-08-09 サントリー株式会社 ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途
ES2103287T3 (es) 1987-02-23 1997-09-16 Ono Pharmaceutical Co Nuevos derivados de tiazolidina.
CA2004028C (en) * 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
WO1990012005A1 (en) * 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5407950A (en) * 1990-06-07 1995-04-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
FR2681864B1 (fr) * 1991-09-27 1995-03-31 Adir Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0641204B1 (en) * 1992-05-20 2000-08-16 Merck & Co. Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
US5536737A (en) 1992-11-20 1996-07-16 Japan Tobacco Inc. Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
JP3810097B2 (ja) * 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US5756763A (en) 1993-07-23 1998-05-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Pyrrolidine derivatives
JPH07126229A (ja) * 1993-11-02 1995-05-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジアリールケトン化合物およびその医薬用途
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
HUT74733A (en) 1993-11-09 1997-02-28 Merck & Co Inc Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
US5574017A (en) * 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
EP1134213B1 (en) * 1995-06-06 2005-11-02 Pfizer Inc. Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
BR9913153A (pt) * 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
TR200103337T2 (tr) 1999-03-15 2002-03-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Protez inhibit”rleri olarak yeni bileçikler ve bileçimler
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ES2312471T3 (es) 2000-10-06 2009-03-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno.
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2002321135B2 (en) * 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
FI20011466A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
WO2003015768A2 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Probiodrug Ag Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades
CA2481995A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
EP2204181A3 (en) 2002-04-30 2010-09-22 Trustees Of Tufts College Protease inhibitors
CA2491466A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Sharlene Adams Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
EP1522540A4 (en) * 2002-08-30 2011-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd AZAARENE DERIVATIVES
BRPI0612607A2 (pt) * 2005-07-05 2010-12-07 Tufts College inibidores de alfa proteìna de ativação de fibroblasto

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007085895A3 (en) 2008-04-17
CA2627607A1 (en) 2007-08-02
RU2008112683A (ru) 2009-10-20
US8183280B2 (en) 2012-05-22
ZA200802867B (en) 2008-12-31
WO2007085895A2 (en) 2007-08-02
EP1760076A1 (en) 2007-03-07
AU2006336854A1 (en) 2007-08-02
EP1919864A2 (en) 2008-05-14
JP2009507011A (ja) 2009-02-19
US20100081701A1 (en) 2010-04-01
NO20081636L (no) 2008-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080043383A (ko) Ｆａｐ 저해제
KR101768946B1 (ko) 프롤린 유도체
EP2903998B1 (en) Iap antagonists
RU2660421C2 (ru) Бензиламиновые производные
JP4691549B2 (ja) Ｉａｐの阻害剤
EP0709373B1 (en) Pyrrolidine derivative
CN114057702B (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
KR102319264B1 (ko) Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
US20050101657A1 (en) Androgen receptor antagonists
WO1995029892A1 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
JP2002501918A (ja) ピペリジン構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法
WO1991015487A1 (fr) Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1
JP2009545613A (ja) Ｉａｐ阻害剤として有用なｓｍａｃペプチド模倣物
EP0821675A1 (en) Novel hydroxamic acid and amino-carboxylate compounds as metalloprotease and tnf inhibitors
CN115960088A (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
KR20070119088A (ko) 아팝토시스 단백질 억제제 (ｉａｐ) 조절제로서의2-아미노카르보닐 치환된 피페라진 또는 디아자-시클릭화합물
WO2005073186A1 (ja) ピロリジン誘導体
KR20210010579A (ko) 펩타이드 보레이트 에스테르류 화합물의 합성 및 용도
CA2218380A1 (en) Novel hydroxamic and carbocylic acids as metalloprotease inhibitors
KR101469306B1 (ko) 다이사이클로아자알칸 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도
HUT61744A (en) Process for producing renin inhibiting alkylaminocarbonyl group-substituted heterocyclic compounds
KR20060009933A (ko) 시아노플루오로피롤리딘 유도체
JP2004532826A (ja) （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
KR102574152B1 (ko) Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
KR20030024915A (ko) 치마제 저해물로서의 피롤리딘 유도체 및 그 용도

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid