JPH07126229A

JPH07126229A - ジアリールケトン化合物およびその医薬用途

Info

Publication number: JPH07126229A
Application number: JP27461193A
Authority: JP
Inventors: Yuji Ono; 雄二小野; Hideo Tomomi; 英雄友實; Seigou Ishibuchi; 正剛石渕; Takanori Oe; 孝範大江; Toru Nakajima; 透中島; Akira Kato; 顕加藤
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Welfide Corp
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Welfide Corp
Priority date: 1993-11-02
Filing date: 1993-11-02
Publication date: 1995-05-16

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル等を、
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル等を、Ｘ
はＮまたはＣＨを、Ａはアルキレンを、Ｒ³，Ｒ ⁴は同
一または異なって水素、アルキル等を示すか、Ｒ³，Ｒ
⁴は結合してピぺリジノ、モルホリノ等の環を形成す
る。）により表されるジアリールケトン化合物およびそ
れを含有するプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤。【効果】本化合物はプロリルエンドペプチダーゼ阻害
作用を有し、抗痴呆薬、あるいは消化管運動異常、悪性
腫瘍、炎症の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害作用を有し、痴呆、悪性腫瘍、炎症、消化管
機能障害等の治療に有用なジアリールケトン化合物また
はその医薬上許容される酸付加塩およびその医薬用途に
関する。

【０００２】

【従来の技術】プロリルエンドペプチダーゼは神経ペプ
チドのプロリンのＣ端側に特異的に作用する酵素であ
り、記憶に関係が深いといわれているバゾプレッシンや
ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）を不活性化
する。従って、この酵素を阻害することにより脳内のぺ
プチド性神経伝達物質の量を変化させ、痴呆あるいは学
習障害の進行を抑えたりあるいは改善することが期待さ
れる。さらに、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤が抗
健忘作用を持つことからこの酵素が記憶のメカニズムに
何らかの関連を有している可能性が報告されている。ま
た、近年の分子生物学的研究によれば、アルツハイマー
型痴呆患者の脳に認められる老人班と呼ばれる特徴的な
組織変性成分の主成分であるアミロイド蛋白質は、前駆
体となる正常蛋白質の異常なプロセッシングによって生
じるとされている。最近この異常なプロセッシング、つ
まりアミロイド蛋白質の切り出しに関わる酵素の一つが
プロリルエンドペプチダーゼであるという報告がなされ
ている。さらに、最近発見されたアミロイド蛋白質の神
経毒性をプロリルエンドペプチダーゼの基質となるサブ
スタンスＰが抑制するという報告もある。従って、プロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤はアミロイド蛋白質の生
成あるいはその神経毒性を抑える働きを持った、新しい
抗痴呆薬となる可能性も考えられる。またプロリルエン
ドペプチダーゼの基質には消化管運動に関与するペプチ
ドであるモチリンやＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出
ホルモン）等も存在することから、本酵素を阻害するこ
とにより、消化管運動亢進作用や制ガン作用も期待でき
る。さらに炎症部位においてプロリルエンドペプチダー
ゼ活性が上昇しているという報告もあり、抗炎症剤とし
ても有用である。

【０００３】これまでに、プロリルエンドペプチダーゼ
阻害作用を有する化合物としては、ペプチド結合を有す
るプロリン誘導体（特開昭６３−１３０５７９号、特開
昭６３−１６２６７２号）、ピリジン化合物（特開平２
−２７５８５８号）およびベンゼン化合物（特開平３−
２５５０８０号）などが知られている。また、本件と類
似の構造を有する化合物が特公昭４７−４７０１９号
（Ger. Offen. 2,000,365)、特開昭５６−１００７６５
号、特開昭５８−８７８３号（ＥＰ−Ａ６８８７５）、
特開昭６３−１２６８７２号（ＥＰ−Ａ２６８３９
６）、特表平３−５００２４９号（ＷＯ９０／００６２
３）、特開平３−２４０４３号（ＥＰ−Ａ４０１７９
８）、特開平３−２１５４５６号（ＥＰ−Ａ３３１１９
５）、米国特許第４，３２３，６９１号などの公報に記
載されているが、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
に関する記載はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、プロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害活性を有し、かつ作用が持続的な
新規ジアリールケトン化合物およびその医薬用途を提供
することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、プロリル
エンドペプチダーゼ阻害剤の開発を目的とし、より有用
な化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、すぐれた
プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用を有する新規なジ
アリールケトン化合物を見出し、本発明を完成した。す
なわち、本発明は次の通りである。

【０００６】１．一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって
水素、ハロゲン、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１
〜８個のアルコキシ、フェニルまたは置換基としてハロ
ゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数
１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個を有するフェニル
を示す。Ａｒはフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、
または置換基としてハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
８個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜８個のアルキルチオ、炭素数
１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素数１〜８個のア
ルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノから選ばれ
る１〜３個を有するフェニル、ナフチルまたはヘテロア
リールを示す。ＸはＮまたはＣＨを示す。Ａは炭素数１
〜１２個のアルキレンを示し、適宜分枝鎖を有すること
ができる。Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって水素、炭素
数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のヒドロキシア
ルキル、炭素数２〜５個のアルカノイル、アダマンチ
ル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、または
置換基としてハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個の
アルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロ
メチル、アミノ、ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個
を有するフェニル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
を示すか、あるいはＲ³，Ｒ⁴は結合して隣接する窒素
原子とともに窒素含有複素環を形成する基を示す。但
し、ＸがＣＨのとき、−ＣＯ−Ａｒは−Ａ−Ｎ（Ｒ³）
（Ｒ⁴）のオルト位に置換する。）により表されるジア
リールケトン化合物およびその医薬上許容される酸付加
塩。

【０００９】２．一般式

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって
水素、ハロゲン、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１
〜８個のアルコキシ、フェニルまたは置換基としてハロ
ゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数
１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個を有するフェニル
を示す。Ａｒはフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、
または置換基としてハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
８個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜８個のアルキルチオ、炭素数
１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素数１〜８個のア
ルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノから選ばれ
る１〜３個を有するフェニル、ナフチルまたはヘテロア
リールを示す。ＸはＮまたはＣＨを示す。Ａは炭素数１
〜１２個のアルキレンを示し、適宜分枝鎖を有すること
ができる。Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって水素、炭素
数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のヒドロキシア
ルキル、炭素数２〜５個のアルカノイル、アダマンチ
ル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、または
置換基としてハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個の
アルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロ
メチル、アミノ、ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個
を有するフェニル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
を示すか、あるいはＲ³，Ｒ⁴は結合して隣接する窒素
原子とともに窒素含有複素環を形成する基を示す。）に
より表されるジアリールケトン化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩を含むプロリルエンドぺプチダーゼ
阻害剤。

【００１２】上記定義および本明細書中の各定義の具体
例は次の通りである。ハロゲンとは塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素を示す。炭素数１〜８個のアルキルとは分枝
鎖を有していてもよく、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを示し、特に炭
素数１〜４個のアルキルが好ましい。

【００１３】炭素数１〜８個のアルコキシとは分枝鎖を
有していてもよく、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オク
チルオキシなどを示し、特に炭素数１〜４個のアルコキ
シが好ましい。前記の置換基を有するフェニルとは、た
とえばクロロフェニル、メチルフェニル、トリメトキシ
フェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフ
ェニルなどを示す。

【００１４】炭素数１〜８個のアルキルチオとは分枝鎖
を有していてもよく、たとえばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、オクチルチオなどを示し、特に炭素数１〜４
個のアルキルチオが好ましい。炭素数１〜８個のアルキ
ルスルフィニルとは分枝鎖を有していてもよく、たとえ
ばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスル
フィニル、イソブチルスルフィニル、第３級ブチルスル
フィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニ
ル、オクチルスルフィニルなどを示し、特に炭素数１〜
４個のアルキルスルフィニルが好ましい。

【００１５】炭素数１〜８個のアルキルスルホニルとは
分枝鎖を有していてもよく、たとえばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、第３級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、
ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニルなどを示し、
特に炭素数１〜４個のアルキルスルホニルが好ましい。

【００１６】ヘテロアリールとは、たとえばフリル、チ
エニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリルなどが挙
げられ、特にフリル、チエニル、ピロリルが好ましい。

【００１７】前記の置換基を有するフェニル、ナフチル
またはヘテロアリールとは、たとえばクロロフェニル、
フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリメトキシ
フェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフ
ェニル、クロロナフチル、メチルナフチル、メチルフリ
ル、メチルチエニル、メチルピロリルなどが挙げられ、
特に４−フルオロフェニル、５−メチル−２−チエニル
などが好ましい。

【００１８】炭素数１〜１２個のアルキレンとは、たと
えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウ
ンデカメチレン、ドデカメチレンが挙げられ、適宜分枝
鎖を有していてもよく、炭素数４〜１２個のアルキレン
が好ましい。

【００１９】炭素数１〜８個のヒドロキシアルキルと
は、アルキル部が分枝鎖を有していてもよく、たとえば
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシ
ペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、８−ヒドロキシオ
クチルなどが挙げられ、特に炭素数１〜４個のヒドロキ
シアルキルが好ましい。

【００２０】炭素数２〜５個のアルカノイルとは、分枝
鎖を有していてもよく、たとえばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどが挙げられ、
特に炭素数２〜３個のアルカノイルが好ましい。

【００２１】アラルキルとは、アルキル部の炭素数が１
〜８個であって、たとえばベンジル、２−フェニルエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、６−フェニルヘキシ
ル、８−フェニルオクチルなどが挙げられ、特にアルキ
ル部の炭素数が１〜４個のアラルキルが好ましい。ヘテ
ロアラルキルとは、アルキル部の炭素数が１〜８個であ
って、たとえば２，３または４−ピリジルメチル、２−
（２−ピリジル）エチル、２または３−チエニルメチ
ル、２または３−フリルメチル、２−（２−チエニル）
エチル、３−（２−チエニル）プロピル、４−（２−ピ
リジル）ブチルなどが挙げられ、特にヘテロアリール部
がピリジル、アルキル部の炭素数が１〜４個のヘテロア
ラルキルが好ましい。

【００２２】Ｒ³とＲ⁴が結合して隣接する窒素原子と
ともに形成する窒素含有複素環とは、たとえば１−ピロ
リジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、モルホ
リノ、チオモルホリノなどが挙げられ、これらはホルミ
ル、炭素数１〜８個のアルキル（前記と同義）、炭素数
２〜５個のアルカノイル（前記と同義）、アラルキル
（前記と同義）、前記と同義の置換基を有するアラルキ
ル、ヘテロアラルキル（前記と同義）、前記と同義の置
換基を有するヘテロアラルキル、カルバモイル、モノま
たはジ置換カルバモイル（メチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル、プロピルカルバモイルなど）、ピペリジノ、１
−ピロリジニル、１−ピペラジニル、アミノ、フェニ
ル、前記と同義の置換基を有するフェニル、モノまたは
ジ置換アミノ（メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピル
アミノなど）、炭素数１〜８個のヒドロキシアルキル
（前記と同義）、炭素数１〜８個のアミノアルキル（ア
ミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、
４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘ
キシル、８−アミノオクチルなど）、モノまたはジ置換
アミノアルキル（アルキル部の炭素数が１〜８個、好ま
しくは１〜４個であって、たとえばメチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−
ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、６
−ジメチルアミノヘキシル、８−ジメチルアミノオクチ
ルなど）などで置換されていてもよい。さらに、Ｒ³と
Ｒ⁴が結合して、たとえば３−オキソ−１−チア−４，
８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、２−オ
キソ−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒド
ロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’
−ピペリジノなど、窒素含有複素環とスピロ結合した基
も含む。

【００２３】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹としては
水素、Ｒ²としては水素またはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどの炭素数１〜４個のアル
キル、Ａｒとしてはフェニル、ハロゲン置換フェニル、
チエニル、フリル、ピロリルまたは炭素数１〜４個のア
ルキルが置換したチエニル、ＸはＣＨまたはＮ、Ａは炭
素数４〜１２個のアルキレン、Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）はア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、アダマンチルアミノ、ピペリジノまたはモルホリノ
である化合物が好ましい。

【００２４】医薬上許容される酸付加塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩また
はｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸などの有機酸との塩が挙げられる。また水和
物（たとえば１水和物、１／２水和物、１／４水和物、
３／２水和物など）も包含される。また、本発明の一般
式（Ｉ）で表される化合物は、光学異性体の存在するも
のも含まれるが、本発明はこれらの個々の異性体および
これらの混合物のいずれをも包含するものである。

【００２５】本発明のジアリールケトン化合物は以下の
方法により製造することができる。方法１：一般式（Ｉ）の化合物は、一般式

【００２６】

【化５】

【００２７】〔式中、Ｙは水酸基または水酸基から誘導
される反応性の原子または基（ハロゲン、メタンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）を示
し、他の記号は前記と同義である。〕により表される化
合物と一般式

【００２８】

【化６】

【００２９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。

【００３０】反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、アセトンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱
酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、２
０〜１５０℃にて３０分から３０時間反応させることに
より進行する。

【００３１】なお、Ｙが水酸基である場合、反応は適当
な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ベンゼンなど
の反応を阻害しない溶媒中、アミノホスホニウム試薬
（Ｎ，Ｎ−メチルフェニルアミノトリフェニルホスホニ
ウムヨーダイドなど）の存在下、２０〜１５０℃にて
３０分から５時間反応させることにより進行する。

【００３２】方法２：一般式（Ｉ）の化合物は、一般式

【００３３】

【化７】

【００３４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ａｒ−ＭｇＺ（Ｖ）（式中、Ｚはハロゲンを示し、Ａｒは前記と同義であ
る。）により表されるグリニヤール試薬または一般式Ａｒ−Ｌｉ（ＶＩ）（式中、Ａｒは前記と同義である。）により表される有
機リチウム化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。

【００３５】反応は、非水溶媒中、たとえばエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
およびそれらの混合溶媒中、常法に従い反応させ、次い
で加水分解することにより進行する。

【００３６】方法３：一般式（Ｉ）の化合物は、一般式

【００３７】

【化８】

【００３８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式

【００３９】

【化９】

【００４０】（式中、Ｐｈはフェニルを、ｎは１〜１１
の整数を示し、他の各記号は前記と同義である。）によ
り表されるウィティッヒ（Wittig) 試薬とを反応させた
のち、還元することによって製造することができる。反
応は非水溶媒中、たとえばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン中、常法に従い反
応させ次いで還元することにより進行する。

【００４１】このようにして製造される一般式（Ｉ）の
ジアリールケトン化合物は、必要により塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸およびｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、
クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸等の有
機酸との酸付加塩とすることができる。また水和物など
の溶媒和物としても存在する。また、本発明の化合物
中、不斉炭素を有する場合は、ラセミ体または光学異性
体として存在する。ラセミ体を個々の光学異性体に分割
する必要がある場合には、分別再結晶、種々のクロマト
グラフィーなどの公知の手段が利用できる。

【００４２】一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ
Ｉ）により表される中間体は以下の方法により合成する
ことができる。１）一般式（ＩＩ）の化合物の合成法：一般式

【００４３】

【化１０】

【００４４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ｚ−Ａ’−ＯＱ（Ｘ）〔式中、Ｑは水酸基の保護基（アセチル、テトラヒドロ
ピラニルなど）を示し、Ａ’は炭素数がＡより１個少な
いアルキレンを示し、Ｚは前記と同義である。〕により
表される化合物とを反応させ、得られる一般式

【００４５】

【化１１】

【００４６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ａｒ−Ｈ（ＸＩＩ）（式中、Ａｒは前記と同義である。）により表される化
合物とを反応させ、次いで得られる一般式

【００４７】

【化１２】

【００４８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を酸の存在下、脱保護するか、また
はさらに反応性の基に誘導することによって、一般式
（ＩＩ）の化合物を製造することができる。

【００４９】一般式（ＩＸ）と一般式（Ｘ）の化合物の
反応は、非水溶媒中、たとえばエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよびそれら
の混合溶媒中、適当な脱水素化剤、たとえばリチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の存在下、−
１００℃から室温にて３０分から２４時間反応させるこ
とにより進行する。

【００５０】一般式（ＸＩ）と一般式（ＸＩＩ）の化合
物の反応は、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、ジ
クロロエタン等の反応に関与しない溶媒中、適当なハロ
ゲン化剤、たとえば塩化チオニル等により一般式（Ｘ
Ｉ）の化合物を酸ハライドに誘導した後、適当な溶媒、
たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン等の反応を阻
害しない溶媒中、塩化スズ、塩化アルミニウム等のルイ
ス酸の存在下、０℃から１００℃にて３０分から２４時
間反応させることにより進行する。

【００５１】２）一般式（ＩＶ）の化合物の合成法：一
般式

【００５２】

【化１３】

【００５３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式

【００５４】

【化１４】

【００５５】（式中、Ｒ⁵はメチル、エチルなどのアル
キルを示す。）により表されるマロン酸ジエステルを反
応させて得られる一般式

【００５６】

【化１５】

【００５７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を一般式（Ｘ）の化合物と反応さ
せ、酸の存在下に脱保護するか、またはさらに反応性の
基に誘導することにより一般式

【００５８】

【化１６】

【００５９】（式中、各記号は前記と同義である。）の
化合物とし、次いで一般式（ＸＶＩＩ）の化合物と一般
式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって、一般
式（ＩＶ）の化合物を製造することができる。

【００６０】一般式（ＸＩＶ）と一般式（ＸＶ）の化合
物の反応は、適当な溶媒、たとえばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等の反応に関与しない溶媒中、適当な脱水素化剤、た
とえば水素化ナトリウム等の存在下、０℃から１００℃
にて３０分から２４時間反応させることにより進行す
る。

【００６１】一般式（ＸＶＩ）と一般式（Ｘ）の化合物
の反応は適当な溶媒、たとえばエーテル、テトラヒドロ
フラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
の反応に関与しない溶媒中、適当な脱水素化剤、たとえ
ば水素化ナトリウム等の存在下、０℃から１００℃にて
３０分から２４時間反応させることにより進行する。一
般式（ＸＶＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応
は、前記方法１と同様の条件下で進行する。

【００６２】３）一般式（ＶＩＩ）の化合物の合成法：
一般式

【００６３】

【化１７】

【００６４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を加水分解して得られる一般式

【００６５】

【化１８】

【００６６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を酸化することによって一般式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を製造することができる。

【００６７】一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の加水分解
反応は適当な溶媒、たとえば水、エタノール、メタノー
ル等の溶媒中、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の存在下、０℃から１００℃にて３０分か
ら２４時間反応させるか、または一般式（ＸＶＩＩＩ）
の化合物を酢酸ナトリウムを用いて酢酸エステルとした
のち、加水分解することにより進行する。

【００６８】一般式（ＸＩＸ）の化合物の酸化反応は適
当な溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、
ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒中、適
当な酸化剤、たとえばピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、無水硫酸−ピリジン錯体の
存在下、０℃から１００℃にて３０分から２４時間反応
させることにより進行する。

【００６９】なお、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物を
反応させて、得られる一般式

【００７０】

【化１９】

【００７１】（式中、各記号は前記と同義である。）の
化合物をブロム化することによって製造することができ
る。

【００７２】一般式（ＩＸ）と一般式（ＸＩＩ）の化合
物の反応は適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、ジク
ロロエタン等の反応に関与しない溶媒中、適当なハロゲ
ン化剤、たとえば塩化チオニル等により中間体（ＩＸ）
を酸ハライドに誘導した後、適当な溶媒、たとえばジク
ロロメタン、ジクロロエタン等の反応を阻害しない溶媒
中、塩化スズ、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在
下、０℃から１００℃にて３０分から２４時間反応させ
ることにより進行する。

【００７３】一般式（ＸＸ）の化合物のブロム化反応
は、適当な溶媒、たとえばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、四塩化炭素等の反応に関与しない
溶媒中、適当なハロゲン化剤、たとえばＮ−ブロモサク
シンイミド、臭素等により０℃から１００℃にて３０分
から２４時間反応させることにより進行する。

【００７４】

【作用および発明の効果】

試験例（プロリルエンドぺプチダーゼ阻害活性の測定）プロリルエンドぺプチダーゼ阻害活性の測定は、ラット
大脳可溶性画分を粗酵素として用い、芳本ら（ Bioche
m.Biophys.Acta., 第５６９巻、１８４頁、１９７９
年）およびKatoら（J.Neurochem., 第３５巻、５２７
頁、１９８０年）の方法に従って定量する。すなわち、
０．２５ｍＭサクシニル−グリシル−プロリル−メチル
クマリンアミド０．１ｍｌ、０．１ＭＮａ／Ｋ燐酸緩
衝液（ｐＨ７．０）１．１５ｍｌ、粗酵素０．１ｍｌお
よび本発明化合物の溶液（最終ジメチルスルホキシド濃
度０．２５％）０．１ｍｌを含む混合液を３０℃、１５
分間加温した後、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２）
１．５ｍｌを加えて反応を止める。遊離したメチルクマ
リンアミドの蛍光強度（ａ）を蛍光光度計（Ex.370nm,
Em.440nm）で測定する。同時に、本発明化合物の代わり
にジメチルスルホキシド溶液（最終濃度０．２５％）の
みを用いた対照群の蛍光強度（ｂ）を測定し、プロリル
エンドペプチダーゼ阻害率を次式で計算し、５０％阻害
に必要な濃度（ＩＣ₅₀）を算出する。

【００７５】阻害（％）＝｛（ｂ−ａ）／ｂ｝×１００

【００７６】本発明の化合物はプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害作用を有する。詳しくは、本酵素の基質とし
て、記憶学習に深く関与すると考えられているバゾプレ
ッシンやＴＲＨが、さらにアミロイド蛋白質の細胞毒性
を抑える作用を有するサブスタンスＰ等が存在する。ま
たプロリルエンドペプチダーゼがアミロイド蛋白質の前
駆蛋白からの切り出しを抑制するという報告もある。よ
って、本発明化合物は痴呆の進行遅延あるいは治療に有
効である。一方、消化管運動に関与しているモチリンや
ＬＨ−ＲＨも本酵素の基質であり、さらに炎症部位にお
いてプロリルエンドペプチダーゼ活性が向上していると
の報告もあることから、本発明化合物は消化管運動異
常、悪性腫瘍や炎症の治療にも有効である。

【００７７】本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許
容される酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤、徐放性製剤などの形態で、経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象疾患、
症状、用いる化合物によっても異なるが、経口投与の場
合、通常成人１日あたり１〜２００ｍｇ程度である。

【００７８】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらにより限定されるもので
はない。

【００７９】参考例１テトラヒドロフラン３００ｍｌに水素化ナトリウム８ｇ
を懸濁させ、室温でマロン酸ジエチル３２ｇを加えた。
３０分間攪拌後、２−クロロ−３−シアノ−６−イソプ
ロピルピリジン３６ｇを加え、溶媒を留去し、１００℃
にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
２−（３−シアノ−６−イソプロピル−２−ピリジル）
マロン酸ジエチル９．５ｇを得た。得られた化合物を水
素化ナトリウム０．７６ｇとテトラヒドロフラン２００
ｍｌの混合溶液に氷冷下加えた。３０分間攪拌した後、
２−（８−ブロモオクチルオキシ）テトラヒドロピラン
９．２ｇを加え、溶媒を留去し、１００℃にて１８時間
攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた化合
物１３．６ｇ、エタノール２００ｍｌ、水酸化ナトリウ
ム４．２ｇと水８．８ｍｌの混合溶液を５０℃にて２時
間攪拌した。反応液に濃塩酸を加え酸性とした後、１時
間攪拌還流した。溶媒を留去したのち、注水し、アルカ
リ性としたのち酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後減
圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、９−（３−シアノ−６−イソプロピル−２−ピリ
ジル）ノニルアルコール３．７ｇを得た。得られた化合
物３．７ｇとピリジン１５ｍｌの混合溶液に氷冷下ｐ−
トルエンスルホニルクロライド３．８ｇを加え、２時間
攪拌した。反応液を水にあけ、ベンゼンで抽出、水洗
後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミドに溶解
した後、ジメチルアミン５０％水溶液５．７ｇを加え、
５０℃にて１時間攪拌した。反応液を水にあけトルエン
で抽出後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、３−シアノ−２−
（９−ジメチルアミノノニル）−６−イソプロピルピリ
ジン２．９ｇを得た。

【００８０】参考例２ジイソプロピルアミン２．０ｇとテトラヒドロフラン１
０ｍｌの混合溶液に窒素気流下、−７８℃にてブチルリ
チウム１２ｍｌを加えた後、ｏ−メチル安息香酸１．０
８ｇとテトラヒドロフラン２ｍｌの混合溶液を滴下し、
０℃にて１時間攪拌した。さらに２−（８−ブロモオク
チルオキシ）テトラヒドロピラン３．５ｇを加え、室温
にて１２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、２−（９−テトラヒ
ドロピラニルオキシノニル）安息香酸０．３５ｇを得
た。得られた化合物０．３５ｇを酢酸に溶解したのち、
酢酸クロライド０．１ｇを加え、１時間攪拌還流した。
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
て精製し、２−（９−アセトキシノニル）安息香酸０．
３１ｇを得た。得られた化合物０．３１ｇとジクロロエ
タン２ｍｌの混合溶液に、塩化チオニル０．０９ｍｌを
加え、２時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮後、チオ
フェン０．１ｇ、ジクロロエタン１ｍｌを加えた後、冷
却下、塩化第一スズ０．１４ｍｌを滴下した。室温にて
３時間攪拌したのち、水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−
（９−アセトキシノニル）フェニル２−チエニルケ
トン０．１９ｇを得た。得られたケトン体０．１９ｇを
メタノール４ｍｌに溶解したのち、ナトリウムメトキシ
ド０．００９ｇを加え室温にて６時間攪拌した。反応液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィーにて精製し、９−（２−（２−テノイル）フ
ェニル）ノニルアルコール０．１４４ｇを得た。

【００８１】実施例１チオフェン０．１３ｇとテトラヒドロフラン３ｍｌの混
合溶液に窒素気流下、ブチルリチウム１ｍｌを氷冷下滴
下したのち、３−シアノ−２−（９−ジメチルアミノノ
ニル）−６−イソプロピルピリジン０．３３ｇのテトラ
ヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌
した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢
酸エチルで抽出し、水洗後減圧濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィーにて精製した後、１規定塩酸２０ｍ
ｌに溶解後、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に５％
水酸化カリウム水溶液を加えアルカリ性にしたのち、酢
酸エチルで抽出した。水洗後減圧濃縮して、２−（９−
ジメチルアミノノニル）−６−イソプロピル−３−ピリ
ジル２−チエニルケトン０．０９ｇを得た。

【００８２】400MHz-¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.15-1.40(m,1
6H), 1.44(m,2H), 1.70(m,2H), 2.24(s,6H), 2.26(t,2
H), 2.83(t,2H), 3.10(m,1H), 7.06(d,1H), 7.13(m,1
H), 7.41(m,1H), 7.65(d,1H), 7.75(m,1H) シュウ酸塩の融点：１１８〜１１９℃

【００８３】実施例２９−（２−（２−テノイル）フェニル）ノニルアルコー
ル０．１４４ｇをピリジン０．６ｍｌ中に溶解させ、−
５℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド０．１２５ｇ
を加えた。−５℃にて２時間攪拌したのち、氷水中に注
ぎ、エーテルで抽出した。５％酢酸水溶液および水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
９−（２−（２−テノイル）フェニル）ノニルアルコー
ルｐ−トルエンスルホネートが粗生成物として得られ
た。得られた化合物にジメチルホルムアミド１ｍｌ、ジ
メチルアミン５０％水溶液０．１９７ｇを加え、４０℃
にて４時間攪拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、２−（９−ジメチルアミノノニル）フェ
ニル２−チエニルケトン０．０６９ｇを得た。

【００８４】400MHz-¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.15-1.30(m,1
0H), 1.45-1.55(m,4H), 2.34(s,6H), 2.38(t,2H), 2.68
(t,2H), 7.10(m,1H), 7.25(m,1H), 7.30(m,1H), 7.39-
7.43(m,3H), 7.73(m,1H) シュウ酸塩の融点：１１４〜１１６℃

【００８５】上記実施例と同様にして、以下の化合物を
製造することができる。実施例３２−（７−ジメチルアミノヘプチル）−６−イソプロピ
ル−３−ピリジル２−チエニルケトン実施例４２−（１１−ジメチルアミノウンデシル）−６−イソプ
ロピル−３−ピリジル２−チエニルケトン実施例５２−（９−ピペリジノノニル）フェニル２−チエニル
ケトン実施例６２−（９−ジメチルアミノノニル）フェニル２−フリ
ルケトン実施例７２−（９−ジメチルアミノノニル）フェニル２−ピロ
リルケトン実施例８２−（９−ジメチルアミノノニル）−４’−フルオロベ
ンゾフェノン

【００８６】実施例９２−（７−ジメチルアミノヘプチル）フェニル２−チ
エニルケトン実施例１０２−（１１−メチルアミノウンデシル）フェニル２−
チエニルケトン実施例１１２−（９−ジメチルアミノノニル）ベンゾフェノン実施例１２２−（９−アミノノニル）フェニル２−チエニルケ
トン実施例１３２−（９−ジエチルアミノノニル）−４−メチルフェニ
ル２−チエニルケトン実施例１４２−（９−モルホリノノニル）フェニル２−チエニル
ケトン

【００８７】実施例１５２−（９−ジメチルアミノノニル）−３−ピリジル２
−チエニルケトン実施例１６２−（９−ジメチルアミノノニル）−６−メチル−３−
ピリジル２−チエニルケトン実施例１７２−（４−ジメチルアミノブチル）−６−イソプロピル
−３−ピリジル３−チエニルケトン実施例１８２−（５−ジメチルアミノペンチル）−６−イソプロピ
ル−３−ピリジルフェニルケトン実施例１９２−（６−ジエチルアミノヘキシル）−６−イソプロピ
ル−３−ピリジル２−フリルケトン

【００８８】実施例２０６−イソプロピル−２−（７−メチルアミノヘプチル）
−３−ピリジル２−ピロリルケトン実施例２１６−イソプロピル−２−（１１−ピペリジノウンデシ
ル）−３−ピリジル２−チエニルケトン実施例２２６−イソプロピル−２−（１１−モルホリノウンデシ
ル）−３−ピリジル２−チエニルケトン実施例２３２−（１２−アダマンチルアミノドデシル）−６−イソ
プロピル−３−ピリジル４−フルオロフェニルケト
ン実施例２４２−（９−ジメチルアミノノニル）−６−メチル−３−
ピリジル５−メチル−２−チエニルケトン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＭ 9454−4ＣＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/535 9454−4ＣＣ０７Ｃ 225/16 7457−4ＨＣ０７Ｄ 207/333 213/50 307/46 333/22 401/06 ２０７ 405/06 ２１３ 409/06 ２１３Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者石渕正剛福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者大江孝範福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者中島透福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者加藤顕福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のアル
コキシ、フェニルまたは置換基としてハロゲン、ヒドロ
キシ、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
ノから選ばれる１〜３個を有するフェニルを示す。Ａｒ
はフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または置換基
としてハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキ
ル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜８個のアルキルチオ、炭素数１〜８個の
アルキルスルフィニル、炭素数１〜８個のアルキルスル
ホニル、アミノ、ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個
を有するフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを示
す。ＸはＮまたはＣＨを示す。Ａは炭素数１〜１２個の
アルキレンを示し、適宜分枝鎖を有することができる。
Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって水素、炭素数１〜８個
のアルキル、炭素数１〜８個のヒドロキシアルキル、炭
素数２〜５個のアルカノイル、アダマンチル、フェニ
ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換基とし
てハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキル、
炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個を有するフ
ェニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを示すか、
あるいはＲ³，Ｒ⁴は結合して隣接する窒素原子ととも
に窒素含有複素環を形成する基を示す。但し、ＸがＣＨ
のとき、−ＣＯ−Ａｒは−Ａ−Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）のオ
ルト位に置換する。）により表されるジアリールケトン
化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。
【請求項２】一般式【化２】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のアル
コキシ、フェニルまたは置換基としてハロゲン、ヒドロ
キシ、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
ノから選ばれる１〜３個を有するフェニルを示す。Ａｒ
はフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または置換基
としてハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキ
ル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜８個のアルキルチオ、炭素数１〜８個の
アルキルスルフィニル、炭素数１〜８個のアルキルスル
ホニル、アミノ、ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個
を有するフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを示
す。ＸはＮまたはＣＨを示す。Ａは炭素数１〜１２個の
アルキレンを示し、適宜分枝鎖を有することができる。
Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって水素、炭素数１〜８個
のアルキル、炭素数１〜８個のヒドロキシアルキル、炭
素数２〜５個のアルカノイル、アダマンチル、フェニ
ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、または置換基とし
てハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキル、
炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、ニトロ、シアノから選ばれる１〜３個を有するフ
ェニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを示すか、
あるいはＲ³，Ｒ⁴は結合して隣接する窒素原子ととも
に窒素含有複素環を形成する基を示す。）により表され
るジアリールケトン化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩を含むプロリルエンドぺプチダーゼ阻害剤。