KR102274077B1 - Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102274077B1
KR102274077B1 KR1020190037087A KR20190037087A KR102274077B1 KR 102274077 B1 KR102274077 B1 KR 102274077B1 KR 1020190037087 A KR1020190037087 A KR 1020190037087A KR 20190037087 A KR20190037087 A KR 20190037087A KR 102274077 B1 KR102274077 B1 KR 102274077B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyano
oxoethyl
carboxamide
difluoropyrrolidin
thiazole
Prior art date
Application number
KR1020190037087A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200115934A (ko
Inventor
김성헌
정희진
남은혜
박진영
이석호
양덕모
이희진
Original Assignee
보령제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보령제약 주식회사 filed Critical 보령제약 주식회사
Priority to KR1020190037087A priority Critical patent/KR102274077B1/ko
Publication of KR20200115934A publication Critical patent/KR20200115934A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102274077B1 publication Critical patent/KR102274077B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 FAP 저해제로서 하기 화학식 X로 나타내는, 피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
[화학식 X]

Description

FAP 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {PYRROLIDINE DERIVATIVES AS INHIBITOR OF FIBROBLAST ACTIVATION PROTEIN (FAP) AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME}
본 발명은 FAP 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 새로운 구조를 갖는 화합물인 FAP 저해제로서의 피롤리딘 유도체 또는 이의 이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein, FAP, FAP-α 또는 seprase)은 GLY-PRO 아미노산 모티프와 PRO-X 아미노산 모티프를 가지는 기질을 선택적으로 분해하는 디펩티딜-펩티다아제(dipeptidyl peptidase, DDP)와 엔도펩티다제(endopeptidase)의 활성을 모두 갖는 세린 프로테아제 (serine protease)이며, 상피암, 간경화증과 폐섬유화, 등 다양한 병변 조직에서 높게 발현되는 것으로 알려져 있다(Busek P, Front In Bio (2018), 23, 1933-1968).
암의 경우, 종양 형성에 중요한 역할을 하는 섬유아세포 (CAF)에서 FAP이 주로 발현되기 때문에, FAP이 암 성장에 의한 정상 조직의 침투 및 종양 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다(Busek P, Front In Bio (2018), 23, 1933-1968). 결론적으로, FAP 활성 억제를 통해서 종양 성장을 약화시킬 수 있을 것이다.
FAP의 항암작용과는 다르게, FGF (Fibroblast Growth Factor) 21을 통한 당뇨병을 비롯한 대사질환에도 영향을 주는 것으로 알려져 있다. FGF21은 지방 및 간 조직 등에서 분비되는 호르몬으로서 당과 지질 대사를 조절한다고 알려져 있으며 (Kharitonenkov A, Mol Met (2014), 3, 221-229), 비만 및 당뇨병 마우스 모델에서는 FGF21에 의해서 지질 프로파일과 혈당 수치가 개선 되었으며(Xu J, Diabetes (2009), 250-259), 이와 유사한 효과가 당뇨 원숭이 모델에서도 보고 되었다(Adams AC, PLOS ONE (2013), e65763). 이러한 효과를 바탕으로 FGF21을 기반으로 하는 당뇨병 치료제가 개발되고 있다.
이와 더불어, 인간 FGF21의 경우는 FAP에 의해 C-말단 부분이 절단되어, FGF21의 작용이 약 400배 감소된다고 보고되었다(Yie J, FEBS Lett (2009), 583, 19-24). FAP 억제제를 이용해 FGF21의 C-말단 절단을 억제하는 경우, 분해되지 않은 FGF21의 양이 증가되는 것으로 보고되었다 (Dunshee DR, JBC (2016), 291, 5986-5996). 이런 결과들은 FAP 억제를 통한 새로운 당뇨병 치료제의 개발 가능성을 시사해 주고 있다. 이와 더불어 FGF21은 간에서의 중성지방 축적 및 염증개선에도 관여하는 것으로 알려져 있어, 비알콜성 지방간염 치료에도 효과를 기대할 수 있다(Fisher FM, Gastroenter (2014), 147, 1073-1083). 비알콜성 지방간염이 악화되는 경우, 간섬유화 및 간암으로 진행되는 것으로 알려져 있으며, 특히 간섬유화에 중요한 역할을 하는 활성화된 간성상세포에 FAP이 발현되는 것으로 보고 되어 있다(LEVY MT, Liver (2002), 22, 93-101). 이와 유사한 질환의 하나인 폐섬유화의 개선에도 FAP 활성 억제가 유용하다는 것이 보고되어 있다(Egger C, Euro Jour Pharm (2017), 809, 64-72).
본 발명의 일 목적은 FAP 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 FAP 저해제로서의 피롤리딘 유도체 또는 이의 이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물에서 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 X로 나타낸다.
[화학식 X]
Figure 112019032661776-pat00001
상기 화학식 X에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
a는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
W는 S 또는 O를 나타내고,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐원자를 나타내고,
Figure 112019032661776-pat00002
는
Figure 112019032661776-pat00003
또는
Figure 112019032661776-pat00004
를 나타내며,
이때, A1은 NR4 또는 S를 나타내고, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내며 A1 내지 A4 중 적어도 하나는 N을 포함하고(이때, A2, A3 및 A4가 모두 N인 경우는 제외한다),
A1 내지 A4 중의 R4는 각각 독립적으로 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌, C2-10알키닐렌 또는 C1-5할로알킬렌을 나타내고,
Q1은 단결합, -N(R5)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-S(=O)-, -N(R5)-S(=O)2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고(이때, Q1의 R5는 H, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 또는 C1-5할로알킬기를 나타냄),
Ra는 H, 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
이때 Ra의 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기,
Figure 112019032661776-pat00005
(여기서 B1은 C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, B2는 O, S 또는 NH를 나타냄),
Figure 112019032661776-pat00006
(여기서 D1은 -CH2-, C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R6)(R7) 또는 -[N(R8)]x-Q2-[N(R9)]y-L3-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며,
Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=S)-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
L3은 단결합, C1-10알킬렌 또는 S(=O)2를 나타내고,
Rb는 H, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-5할로알킬기, CN, OH, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
이때, Ra에 치환된 C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기, Rb의 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, -S-C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
화학식 X가 2 이상의 R4를 포함하는 경우 이들은 서로 동일하거나, 서로 다를 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019032661776-pat00007
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4, W, a,, X1 및 X2 각각은 화학식 X에서 정의한 것과 동일하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 1A로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1A]
Figure 112019032661776-pat00008
상기 화학식 1A에서,
X1 및 X2 각각은 H 또는 F를 나타내고,
R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, C1-10알킬렌, 또는 C1-5할로알킬렌을 나타내고,
Q1은 단결합, -C(=O)-, -O-, -S- -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고,
Ra는 C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
R4a의 Ra의 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기,
Figure 112019032661776-pat00009
(여기서 B1은 C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, B2는 O, S 또는 NH를 나타냄),
Figure 112019032661776-pat00010
(여기서 D1은 -CH2-, C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R8)-Q2-L3-Rb, -N(R8)-Q2-N(R9)-Rb, -Q2-N(R9)-L3-Rb 또는 -Q2-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고, Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=S)-, -S- 또는 -O-를 나타내고, L3은 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
Rb는 H, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-5할로알킬기, CN, OH, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
R4a의 Ra에 치환된 C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기, Rb의 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, -S-C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, -N(R5)-Ra, -N(R5)-C(=O)-Ra, -N(R5)-S(=O)-Ra 또는 -N(R5)-S(=O)2-Ra를 나타내고(R4b 및 R4c 각각에서의 Ra는 H 또는 C1-10알킬기임)를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1A에서,
X1 및 X2 각각은 F를 나타내고,
R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
Q1은 단결합, -C(=O)-, -S- -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고,
Ra는 C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
R4a의 Ra의 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-10알키닐기, C2-12헤테로아릴기,
Figure 112019032661776-pat00011
(여기서 B1은 C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, B2는 O, S 또는 NH를 나타냄),
Figure 112019032661776-pat00012
(여기서 D1은 -CH2-, C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R8)-Q2-L3-Rb, -N(R8)-Q2-N(R9)-Rb, -Q2-N(R9)-L3-Rb 또는 -Q2-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
L3은 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
Rb는 H, C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, C3-10시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, -NH2 또는 -NHC(=O)-C1-10알킬기를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112019032661776-pat00013
상기 화학식 2에서, R1 내지 R4, W, a, X1 및 X2 각각은 화학식 1에서 정의한 것과 동일하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 2로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 2A, 화학식 2B, 화학식 2C 또는 화학식 2D로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2A]
Figure 112019032661776-pat00014
[화학식 2B]
Figure 112019032661776-pat00015
[화학식 2C]
Figure 112019032661776-pat00016
[화학식 2D]
Figure 112019032661776-pat00017
상기 화학식 2A, 2B, 2C 및 2D 각각에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
W는 S 또는 O를 나타내고,
X1 및 X2 각각은 H 또는 F를 나타내고,
R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
L1은 단결합, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌, C2-10알키닐렌 또는 C1-5할로알킬렌을 나타내고, L2는 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
Q1은 단결합, -N(R5)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-S(=O)-, -N(R5)-S(=O)2-, -C(=O)-, -O-, -S- -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고(이때, Q1의 R5는 H, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 또는 C1-5할로알킬기를 나타냄),
Ra는 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
이때 Ra의 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기,
Figure 112019032661776-pat00018
(여기서 B1은 C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, B2는 O, S 또는 NH를 나타냄),
Figure 112019032661776-pat00019
(여기서 D1은 -CH2-, C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R6)(R7) 또는 -[N(R8)]x-Q2-[N(R9)]y-L3-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며,
Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=S)-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
L3은 단결합, C1-10알킬렌 또는 S(=O)2를 나타내고,
Rb는 H, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-5할로알킬기, CN, OH, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
이때, Ra에 치환된 C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기, Rb의 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, -S-C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
R4b는 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, -N(R5)-Ra, -N(R5)-C(=O)-Ra, -N(R5)-S(=O)-Ra 또는 -N(R5)-S(=O)2-Ra를 나타내고(R4b에서의 Ra는 H 또는 C1-10알킬기임)를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 2A, 2B, 2C 및 2D 각각에서,
R1는 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
R2 및 R3은 H를 나타내고,
W는 S 또는 O를 나타내고,
X1 및 X2 각각은 H 또는 F를 나타내고,
R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
L1은 단결합, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 또는 C1-5할로알킬렌을 나타내고, L2는 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
Q1은 단결합, -N(R5)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-S(=O)2-, -O-, -S- -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고(이때, Q1의 R5는 H, C1-10알킬기 또는 C2-10알키닐기를 나타냄),
Ra는 C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
이때 Ra의 C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-12헤테로아릴기,
Figure 112019032661776-pat00020
(여기서 B1은 C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, B2는 O, S 또는 NH를 나타냄),
Figure 112019032661776-pat00021
(여기서 D1은 -CH2-, C(=O), S(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R6)(R7) 또는 -[N(R8)]x-Q2-[N(R9)]y-L3-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며,
Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=S)-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
L3은 단결합, C1-10알킬렌 또는 S(=O)2를 나타내고,
Rb는 H, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-5할로알킬기, CN, OH, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
이때, Ra에 치환된 C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기, Rb의 C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, -S-C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
R4b는 H를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112019032661776-pat00022
상기 화학식 3에서, R1 내지 R4, W, a, b, X1 및 X2 각각은 화학식 X에서 정의한 것과 동일하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 3으로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 3A 또는 하기 화학식 3B로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 3A]
Figure 112019032661776-pat00023
[화학식 3B]
Figure 112019032661776-pat00024
상기 화학식 3A 및 3B 각각에서,
X1 및 X2 각각은 H 또는 F를 나타내고,
R4a는 -L1-Ra를 나타내고,
L1은 단결합, C1-10알킬렌, 또는 C1-5할로알킬렌을 나타내고,
Ra는 H, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기 또는 C6-12아릴기를 나타내고, 이때 R4a의 C3-10시클로알킬기 또는 C6-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기 또는 NO2로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R4b는 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기 또는 C6-12아릴기를 나타내고, R4b의 C5-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기 또는 C1-10알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, R4a와 R4b는 동시에 H가 아니다.
일 실시예에서, 상기 화학식 3A 및 3B 각각에서,
X1 및 X2 각각은 F를 나타내고,
R4a는 -L1-Ra를 나타내고,
L1은 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
Ra는 H, C3-10시클로알킬기 또는 C6-12아릴기를 나타내고, 이때 R4a의 C6-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10사이클로알킬기 또는 NO2로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R4b는 H, 할로겐원자, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기 또는 C6-12아릴기를 나타내고, R4b의 C5-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기 또는 C1-10알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, R4a와 R4b는 동시에 H가 아니다.
본 발명의 일 목적을 위한 암, 대사질환, 또는 암 및 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체, 이의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
상기에서 설명한 본 발명의 FAP 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 따르면, 본 발명에 따른 신규한 구조를 갖는 피롤리딘 유도체가 FAP에 대해서 우수한 저해 활성을 나타내고, 이를 포함하는 약학적 조성물은 암, 대사질환, 또는 암 및 대사질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용할 수 있다.
이하, 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서, “Cx-y”는 탄소수 x 이상 y 이하를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가(valencey)에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명에서, “단결합”은 원자와 원자간의 직접적인 화학 결합을 의미하는 것으로, 화학적 단일결합(single bond)을 의미한다.
본 발명에서, “알킬기”는 선형(linear) 포화탄화수소기 또는 분지형(branched) 포화탄화수소기를 의미하는 것으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다.
본 발명에서, “알킬렌”은 상기와 같이 정의된 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “알케닐”은 탄소 사이의 적어도 1개의 이중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미하는 것이고, “알키닐”은 탄소 사이의 적어도 1개의 삼중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “알케닐렌”은 상기와 같이 정의된 알케닐로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이고, “알키닐렌”는 상기와 같이 정의된 알키닐로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “할로겐 원자”는 F, Cl, Br 또는 I를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “할로알킬기”는 상기와 같이 정의된 알킬기에서 적어도 1개의 수소원자가 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I의 할로겐원자로 치환된 작용기를 의미하는 것이며, “할로알킬렌”은 상기와 같이 정의된 할로알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, “아릴”는 일환 방향족 또는 다환 방향족과, 일환 또는 다환 방향족에 포화탄화수소 고리가 융합된 구조도 포함한다. 아릴은 페닐기, 바이페닐, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 안트라센일, 페난트렌일, 피렌일 등을 포함한다.
본 발명에서, “헤테로아릴”는 상기 아릴기에서 적어도 1개 이상의 탄소원자가 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것이다. 헤테로아릴은 피리디닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조디옥솔일, 벤조티아졸일, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조피롤일, 퓨란일, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 벤조다이옥신일, 벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조티오펜일, 디하이드로벤조퓨란일, 퓨린일, 인돌리진일, 크로만일, 크로멘일, 디하이드로벤조디옥신일, 디하이드로이소퀴논리닐 등을 포함한다.
본 발명에서, “사이클로알킬”는 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환을 모두 포함하는 의미이다. 사이클로알킬은 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 테트라하이드로나프탈렌일, 아다만탄일 등을 포함한다.
본 발명에서, “헤테로사이클로알킬”는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환의 헤테로 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 옥시란일, 옥세탄일, 모포리닐, 티에탄일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 표 1에 나타낸 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다.
실시예
번호 		화합물
번호 		화합물
1 1001 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
2 1002 (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
3 1003 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
4 1004 (S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
5 1005 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
6 1006 (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
7 1007 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
8 1008 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
9 1009 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
10 1010 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
11 1011 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로-2-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
12 1012 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
13 1013 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-포르밀벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
14 1014 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
15 1015 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
16 1016 (S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
17 1017 (S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
18 1018 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
19 1019 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
20 1020 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(퀴나졸린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
21 1021 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
22 1022 (S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
23 1023 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카복사마이드
24 1024 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복사마이드
25 1025 (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
26 1026 (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
27 1027 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
28 1028 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
29 1029 (S)-1-(2-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
30 1030 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
31 1031 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
32 1032 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
33 1033 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
34 1034 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
35 1035 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
36 1036 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
37 1037 (S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
38 1038 (S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
39 1039 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
40 1040 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
41 1041 (S)-3-브로모-1-(2-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
42 1042 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
43 1043 (S)-3-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
44 1044 (S)-3-브로모-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
45 1045 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
46 1046 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
47 1047 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
48 1048 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
49 1049 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로-2-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
50 1050 (S)-3-브로모-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
51 1051 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
52 1052 (S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
53 1053 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
54 1054 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
55 1055 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(피리딘-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
56 1056 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(나프탈렌-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
57 1057 (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
58 1058 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
59 1059 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
60 1060 (S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
61 1061 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
62 1062 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
63 1063 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드
64 1064 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드
65 1065 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
66 1066 (S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
67 1067 (S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
68 1068 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
69 1069 (S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
70 1070 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
71 1071 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
72 1072 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페네틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
73 1073 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
74 1074 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
75 1075 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
76 1076 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(시아노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
77 1077 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
78 1078 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
79 1079 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(퀴나졸린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
80 1080 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
81 1081 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
82 1082 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
83 1083 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
84 1084 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
85 1085 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
86 1086 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
87 1087 (S)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
88 1088 (S)-1-(3-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
89 1089 (S)-3-아미노-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
90 1090 (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
91 1091 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
92 1092 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
93 1093 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
94 1094 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
95 1095 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-프로피온아미도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
96 1096 이소부틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
97 1097 에틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
98 1098 이소부틸 (S)-(4-((5-브로모-4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
99 1099 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
100 1100 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
101 1101 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
102 1102 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프로필술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
103 1103 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
104 1104 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
105 1105 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
106 1106 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드
107 1107 (S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드
108 1108 (S)-3-아세트아미도-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
109 1109 (S)-1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
110 1110 (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
111 1111 (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
112 1112 (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
113 1113 (S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
114 1114 (S)-1-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
115 1115 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
116 1116 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
117 1117 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
118 1118 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술피닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
119 1119 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
120 1120 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
121 1121 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
122 1122 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(3-이소프로필우레이도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
123 1123 (S)-1-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
124 1124 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
125 1125 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
126 1126 (S)-1-(4-(4-클로로벤즈아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
127 1127 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-플루오로벤즈아미도)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
128 1128 (S)-1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
129 1129 1-(((4-클로로페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
130 1130 (S)-1-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
131 1131 (S)-1-(4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
132 1132 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
133 1133 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
134 1134 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
135 1135 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
136 1136 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
137 1137 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
138 1138 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
139 1139 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
140 1140 3-브로모-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
141 1141 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
142 1142 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
143 1143 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
144 1144 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
145 1145 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸술폰아미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
146 1146 에틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
147 1147 이소프로필 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
148 1148 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
149 1149 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
150 1150 이소부틸 (S)-(3-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
151 1151 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
152 1152 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판카복사미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
153 1153 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로부탄카복사미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
154 1154 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
155 1155 (S)-1-(3-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
156 1156 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(에틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
157 1157 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(이소프로필카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
158 1158 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(p-톨릴카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
159 1159 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(사이클로부틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
160 1160 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3-메톡시페닐)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
161 1161 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
162 1162 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(((1r,3s,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
163 1163 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
164 1164 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프로필술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
165 1165 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(옥틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
166 1166 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
167 1167 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
168 1168 (S)-1-(3-((2-클로로-4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
169 1169 (S)-1-(3-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
170 1170 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(메틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
171 1171 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
172 1172 (S)-1-(3-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
173 1173 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3-플루오로벤질)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
174 1174 (S)-1-(3-((3-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
175 1175 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3,4-디플루오로페닐)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
176 1176 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3,5-디플루오로벤질)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
177 1177 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
178 2001 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-메톡시벤질)아미노)티아졸-4-카복사마이드
179 2002 (S)-2-((4-클로로페네틸)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
180 2003 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
181 2004 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드
182 2005 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(1H-인돌-4-일)티아졸-4-카복사마이드
183 2006 (S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
184 2007 (S)-2-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
185 2008 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드
186 2009 (S)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
187 2010 (S)-2-(벤조퓨란-5-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
188 2011 (S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
189 2012 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드
190 2013 (S)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
191 2014 (S)-2-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
192 2015 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)티아졸-4-카복사마이드
193 2016 (S)-2-(부트-2-인-1-일(3,4-디클로로벤질)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
194 2017 (S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
195 2018 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
196 2019 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-4-카복사마이드
197 2020 (S)-2-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
198 2021 (S)-2-(2-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
199 2022 (S)-2-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
200 2023 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드
201 2024 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드
202 2025 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드
203 2026 (S)-2-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
204 2027 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메톡시벤질)티아졸-4-카복사마이드
205 2028 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
206 2029 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
207 2030 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,3-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
208 2031 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
209 2032 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,6-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
210 2033 2-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
211 2034 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-4-카복사마이드
212 2035 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,5-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
213 2036 (S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
214 2037 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일)티아졸-4-카복사마이드
215 2038 (S)-2-(5-브로모-2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
216 2039 (S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
217 2040 (S)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
218 2041 (S)-2-(2-브로모-5-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
219 2042 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,5-디브로모벤질)티아졸-4-카복사마이드
220 2043 (S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
221 2044 (S)-2-(3-브로모-2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
222 2045 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디브로모벤질)티아졸-4-카복사마이드
223 2046 (S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
224 2047 (S)-2-(4-클로로-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
225 2048 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(티오펜-3-일메틸)티아졸-4-카복사마이드
226 2049 (S)-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
227 2050 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디클로로페네틸)티아졸-4-카복사마이드
228 2051 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복사마이드
229 2052 (S,E)-2-(4-클로로스티릴)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
230 2053 (S)-2-(벤조퓨란-3-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
231 2054 (S)-2-(벤조퓨란-5-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
232 2055 (S)-2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
233 2056 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
234 2057 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)티아졸-4-카복사마이드
235 2058 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸벤질)티아졸-4-카복사마이드
236 2059 (S)-2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
237 2060 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
238 2061 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-4-카복사마이드
239 2062 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
240 2063 (S)-2-(4-아미노벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
241 2064 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-니트로벤질)티아졸-4-카복사마이드
242 2065 (S)-2-(4-클로로-2-플루오로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
243 2066 (S)-2-(4-클로로-3-플루오로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
244 2067 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노페네틸)티아졸-4-카복사마이드
245 2068 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)티아졸-4-카복사마이드
246 2069 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
247 2070 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
248 2071 (S)-2-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
249 2072 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소프로필티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
250 2073 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
251 2074 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)디플루오로메틸)티아졸-4-카복사마이드
252 2075 (S)-2-(4-시아노-3-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
253 2076 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
254 2077 (S)-2-((4-클로로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
255 2078 (S)-2-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
256 2079 (S)-2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
257 2080 (S)-2-(((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
258 2081 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((p-톨릴티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
259 2082 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페녹시)메틸)티아졸-4-카복사마이드
260 2083 (S)-2-(((4-클로로벤질)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
261 2084 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)아미노)메틸)티아졸-4-카복사마이드
262 2085 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((3,4-디클로로페녹시)메틸)티아졸-4-카복사마이드
263 2086 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)아미노)메틸)티아졸-4-카복사마이드
264 2087 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
265 2088 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((p-톨릴oxy)메틸)티아졸-4-카복사마이드
266 2089 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸티오)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
267 2090 (S)-2-((4-브로모페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
268 2091 (S)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
269 2092 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
270 2093 (S)-2-(((4-브로모페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
271 2094 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
272 2095 (S)-2-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
273 2096 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
274 2097 (S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
275 2098 (S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)벤조산
276 2099 (S)-2-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
277 2100 (S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
278 2101 (S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
279 2102 (S)-2-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
280 2103 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
281 2104 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
282 2105 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
283 2106 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
284 2107 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
285 2108 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
286 2109 (S)-2-(((4-카바모일페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
287 2110 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
288 2111 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
289 2112 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
290 2113 (S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
291 2114 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
292 2115 (S)-2-(((3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
293 2116 (S)-2-(((3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
294 2117 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸술포닐)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
295 2118 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-시아노페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
296 2119 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
297 2120 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(토실메틸)티아졸-4-카복사마이드
298 2121 (S)-2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
299 2122 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
300 2123 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메톡시페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
301 2124 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
302 2125 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
303 2126 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소프로필술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
304 2127 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
305 2128 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
306 2129 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
307 2130 (S)-2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
308 2131 (S)-2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
309 2132 (S)-2-(4-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
310 2133 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((R)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
311 2134 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
312 2135 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((시아노메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
313 2136 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소부틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
314 2137 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
315 2138 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
316 2139 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
317 2140 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
318 2141 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(프로필카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
319 2142 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(페닐카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
320 2143 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-시아노벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
321 2144 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-메틸벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
322 2145 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-시아노페닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
323 2146 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3,4-디메톡시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
324 2147 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
325 2148 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(몰포린-4-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
326 2149 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((사이클로프로필메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
327 2150 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3-하이드록시-4-메톡시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
328 2151 (S)-2-(4-(tert-부틸카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
329 2152 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(디에틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
330 2153 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(옥세탄-3-일카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
331 2154 (S)-2-(4-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
332 2155 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((피리딘-2-일메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
333 2156 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
334 2157 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
335 2158 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
336 2159 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(피페리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
337 2160 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((테트라하이드로퓨란-3-일)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
338 2161 (S)-2-(4-((4-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
339 2162 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-하이드록시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
340 2163 (S)-2-(4-((3-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
341 2164 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
342 2165 2-(4-(sec-부틸카바모일)벤질)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
343 2166 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
344 2167 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로펜틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
345 2168 (S)-2-(4-(부틸카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
346 2169 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
347 2170 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로부틸카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
348 2171 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로부틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
349 2172 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
350 2173 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-메톡시페닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
351 2174 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(3-시아노피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
352 2175 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-플루오로이소인돌린-2-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
353 2176 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((R)-2-시아노피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
354 2177 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
355 2178 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로부틸카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
356 2179 (S)-2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
357 2180 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((나프탈렌-2-일티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
358 2181 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메톡시페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
359 2182 (S)-2-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
360 2183 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
361 2184 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
362 2185 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,5-디클로로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
363 2186 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
364 2187 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((피리딘-4-일티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
365 2188 (S)-2-(((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
366 2189 (S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
367 2190 (S)-2-(((4-시아노-2-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
368 2191 (S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
369 2192 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
370 2193 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
371 2194 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
372 2195 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
373 2196 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,5-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
374 2197 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
375 2198 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
376 2199 (S)-2-(((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
377 2200 (S)-2-(((4-시아노-2-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
378 2201 (S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
379 2202 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
380 2203 (S)-이소부틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
381 2204 (S)-이소부틸 (4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
382 2205 (S)-에틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
383 2206 4-메톡시페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
384 2207 이소프로필 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
385 2208 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
386 2209 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
387 2210 (S)-2-(4-((4-클로로페닐)술폰아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
388 2211 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-(메틸티오)페닐)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
389 2212 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(에틸술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
390 2213 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
391 2214 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(cyclo프로판술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
392 2215 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
393 2216 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(N-(p-톨릴)술파모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
394 2217 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
395 2218 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-플루오로페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
396 2219 (S)-2-(((4-((4-클로로페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
397 2220 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-(메틸티오)페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
398 2221 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
399 2222 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(프로필술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
400 2223 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
401 2224 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
402 2225 (S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
403 2226 (S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
404 2227 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
405 2228 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
406 2229 (S)-이소부틸 (4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
407 2230 페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
408 2231 4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
409 2232 이소프로필 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
410 2233 (S)-2-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
411 2234 (S)-2-(((4-브로모페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
412 2235 2-(((4-브로모페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
413 2236 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
414 2237 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
415 2238 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
416 2239 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
417 2240 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
418 2241 (S)-2-(4-(3-(4-브로모페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
419 2242 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
420 2243 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
421 2244 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
422 2245 (S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
423 2246 (S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
424 2247 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
425 2248 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
426 2249 페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
427 2250 에틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
428 2251 이소프로필 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
429 2252 페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
430 2253 4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
431 2254 에틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
432 2255 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
433 2256 (S)-2-(((4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
434 2257 (S)-2-(4-클로로벤즈아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
435 2258 (S)-2-(4-브로모벤즈아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
436 2259 (S)-2-((4-클로로페닐)술폰아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
437 2260 (S)-2-((4-브로모페닐)술폰아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
438 2261 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복사마이드
439 2262 (S)-2-((4-클로로페닐)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
440 2263 (S)-2-((4-클로로벤질)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
441 2264 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)술포닐)티아졸-4-카복사마이드
442 2265 (S)-2-((4-클로로페닐)술포닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
443 2266 (S)-2-((4-클로로벤질)술포닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
444 2267 2-((4-클로로벤질)술피닐)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
445 2268 (S)-2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
446 2269 (S)-2-((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
447 2270 (S)-2-((4-클로로벤즈아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
448 2271 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드
449 2272 (S)-2-(((4-브로모페닐)술폰아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
450 2273 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메틸페닐)술폰아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드
451 2274 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드
452 2275 N-((R)-1-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드
453 2276 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(1H-인돌-5-일)티아졸-5-카복사마이드
454 2277 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복사마이드
455 2278 (S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드
456 2279 N-((S)-1-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-페닐티아졸-2-카복사마이드
457 2280 N-((S)-1-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드
458 2281 N-((R)-1-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드
459 2282 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,6-di메틸페닐)티아졸-5-카복사마이드
460 2283 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(p-톨릴)티아졸-5-카복사마이드
461 2284 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)티아졸-5-카복사마이드
462 2285 (S)-2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드
463 2286 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드
464 2287 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(p-톨릴)티아졸-4-카복사마이드
465 2288 (S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카보티오아미드
466 2289 (S)-2-((4-클로로벤질)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드
467 2290 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-플루오로벤질)아미노)티아졸-4-카복사마이드
468 2291 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
469 2292 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((S)-3-시아노피롤리딘e-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
470 2293 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((R)-3-시아노피롤리딘e-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
471 2294 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드
472 2295 (S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-페닐티아졸-2-카복사마이드
473 2296 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(1H-인돌-5-일)티아졸-5-카복사마이드
474 2297 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복사마이드
475 2298 (S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드
476 2299 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)티아졸-5-카복사마이드
477 2300 (S)-2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드
478 2301 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-4-카복사마이드
479 2302 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(iso인돌in-2-일)티아졸-4-카복사마이드
480 2303 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드
481 2304 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
482 3001 (S)-5-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
483 3002 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
484 3003 (S)-5-브로모-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
485 3004 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
486 3005 (S)-5-브로모-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
487 3006 (S)-1-벤질-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
488 3007 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
489 3008 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
490 3009 (S)-5-브로모-1-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
491 3010 (S)-5-브로모-1-(2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
492 3011 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
493 3012 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
494 3013 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
495 3014 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
496 3015 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
497 3016 (S)-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
498 3017 (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
499 3018 (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
500 3019 (S)-1-벤질-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
501 3020 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
502 3021 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
503 3022 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
504 3023 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
505 3024 (S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
506 3025 (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
507 3026 (S)-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
508 3027 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
509 3028 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
510 3029 (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
511 3030 (S)-1-벤질-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
512 3031 (S)-1-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
513 3032 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
514 3033 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
515 3034 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
516 3035 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-아이오도벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
517 3036 (S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
518 3037 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
519 3038 (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
520 3039 (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
521 3040 (S)-1-(4-브로모벤질)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
522 3041 (S)-1-(4-브로모벤질)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
523 3042 (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
524 3043 (S)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
525 3044 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
526 3045 (S)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
527 3046 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-3-카르복사미드
528 3047 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-사이클로프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
529 3048 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-이소부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
530 3049 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
531 3050 (S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
532 3051 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
533 3052 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
534 3053 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-3-카르복사미드
535 3054 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-사이클로프로필벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
536 3055 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
537 3056 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
538 3057 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
539 3058 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-니트로벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
540 3059 (S)-4-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
541 3060 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드
본 발명에 기술된 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 합성반응식 1에 나타낸 합성 방법 및 이를 변경시켜 제조할 수 있다.
[합성반응식 1]
Figure 112019032661776-pat00025
상기 합성반응식 1의 R1, R2, a, X1, X2 및
Figure 112019032661776-pat00026
각각은 화학식 X에서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한”이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 비독성 금속 염 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어에서 “염”은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에서 “이성질체”는 “광학 이성질체”를 포함하되, 거울상 이성질체 각각 뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다.
본 발명의 '수화물'은 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 '용매화물'은 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "억제제"는 효소의 활성을 차단하거나 감소시키는 화합물을 나타낸다. 억제제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있으며, 따라서, 본 용어는 효소의 기질을 사멸시키는 화합물을 포함한다. 억제제는 효소 활성 부위상의 또는 이 근처의 하나 이상의 부위를 변형시킬 수 있거나, 효소상의 다른 곳의 형태 변화를 초래할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 및/또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 암 및/또는 대사질환의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 및/또는 대사질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 예방이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암 및/또는 대사질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 치료란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암 및/또는 대사질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 FAP의 활성에 의해 발생하는 질병으로서의 암은 인간 상피암, 연조직 암종, 유방암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 위암, 전립선암, 췌장암 등 일 수 있 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상으로서의 암은, 유방암, 비소세포 폐암 또는 결장직장암일 수 있다.
또한 본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 FAP의 활성에 의해 발생하는 질병으로서의 대사질환은 비만, 당뇨병, 고질혈증, 지방간, 간질환, 동맥경화, 고혈압 또는 심혈관 질환의 지질 관련 대사성 질환, 간질환 또는 폐섬유화증 등일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 160 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료가 있어야 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 개시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기의 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예들에서 반응식 및 반응물의 명칭에서 표시된 “Me”는 메틸(methyl)을 의미하는 것이고, “Et”는 에틸(ethyl)을 의미하는 것이며, “Ac”는 아세틸(acetyl, CH3C(O)-)을 의미하는 것이다. 또한, 각 시약 및 반응물은 Adrich사(회사명), TCI사(회사명), 대정화금사(회사명)에서 구입후 정제 없이 바로 이용하였다.
실시예 1: 화합물 1001의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00027
하기 반응식 1에 따라 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 1001을 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112019032661776-pat00028
반응식 1에서, 에틸 1H-피라졸-4-카복시레이트 (ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate, 150 mg, 1 eq), 3,4-디클로로벤질 클로라이드(3,4-dichlorobenzyl chloride, 0.17 mL, 1.1 eq), NaI (177 mg, 1.1 eq) 및 Cs2CO3(384 mg, 1.1 eq)를 CH3CN(10 mL)에서 실온에서 12시간 교반하였다. 반응물을 정제수로 희석, 에틸아세테이트(EA)로 추출, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하였고, MPLC(Medium pressure liquid chromatography) 정제(EA/Hexane)하여, 에틸 1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 192 mg)을 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복시레이트(190 g, 1 eq), LiOH 모노하이드레이트 (LiOH monohydrate, 75 mg, 3 eq)를 테트라하이드로퓨란(THF, 6 mL)/메탄올(MeOH, 2 mL)에서 실온에서 12시간 교반한 후, 실온으로 냉각 하였다. 반응물을 1N HCl 수용액 (aq. 1N HCl)으로 중화하였고, EA로 추출 후 Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하여 얻어진 1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복실산(1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 159 mg)을 다음 반응에 바로 사용하였다.
상기에서 얻은 1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복실산 (144 mg, 1 eq)을, (S)-4,4-디플루오로-1-글리실피롤리딘-2-카보니트릴 TFA 염 ((S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile Trifluoroacetic acid salt, 167 mg, 1.1 eq), HATU(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium, 242 mg, 1.2 eq) 및 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine, 0.28 mL, 3 eq)과 함께, DMF(dimethylformaide, 5 mL)에서 실온, 12시간 교반하였고, 반응물을 EA로 희석 후 1N HCl 수용액, NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 이어서, EA로 추출 후 Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 49 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91~7.81(m, 2H), 7.55~7.37(m, 3H), 7.09~7.01(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.88(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57~4.46(m, 1H), 4.14~3.83(m, 3H), 2.91~2.69(m, 2H)
실시예 2 내지 21
이하 실시예 2 내지 21에서는, 화합물 1002 내지 1021의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1002 내지 1021을 각각 합성하였다.
실시예 2: 화합물 1002의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91(br s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.95(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47~4.36(m, 1H), 4.14~3.91(m, 3H), 2.91~2.71(m, 2H)
실시예 3: 화합물 1003의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(br s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.95(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.35(m, 1H), 4.12~3.91(m, 3H), 2.89~2.75(m, 2H)
실시예 4: 화합물 1004의 합성
(S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.29(m, 2H), 7.10(t, 1H), 6.95(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.91(t, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.05~3.92(m, 3H), 2.75(m, 2H)
실시예 5: 화합물 1005의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91~7.83(m, 2H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41~7.25(m, 3H), 5.36(s, 2H), 4.89(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52~4.41(m, 1H), 4.11~3.85(m, 3H), 2.92~2.73(m, 2H)
실시예 6: 화합물 1006의 합성
(S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83(d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.48~7.15(m, 5H), 5.284(s, 2H), 4.91(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48~4.39(m, 1H), 4.11~3.87(m, 3H), 2.91~2.72(m, 2H)
실시예 7: 화합물 1007의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dibromobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91~7.81(m, 2H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.21~7.12(m, 1H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.92(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51~4.40(m, 1H), 4.09~3.87(m, 3H), 2.91~2.74(m, 2H)
실시예 8: 화합물 1008의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90(d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15~7.09(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.99~4.87(m, 1H), 4.47~4.28(m, 1H), 4.09~3.87(m, 3H), 2.93~2.74(m, 2H)
실시예 9: 화합물 1009의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.21~7.14(m, 4H), 6.78~6.71(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.97(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38~4.29(m, 1H), 4.09~3.85(m, 3H), 2.89~2.75(m, 2H), 2.37(s, 3H)
실시예 10: 화합물 1010의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.89~4.23 (4H, m), 4.95(1H, m), 5.35 (1H, m), 7.43 (3H, m), 7.94 (1H, m)
실시예 11: 화합물 1011의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로-2-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-fluoro-2-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.95~4.06 (3H, m), 4.34(1H, m), 5.35 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.61 (2H, d), 7.90 (2H, s)
실시예 12: 화합물 1012의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-fluorophenethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.95(m, 4H), 4.93(t, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.28(t, 2H), 4.00(m, 3H), 3.11(t, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 13: 화합물 1013의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-포르밀벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-formylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02(s, 1H), 7.95~7.84(m, 4H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06~6.98(m, 1H), 5.44(s, 2H), 4.94(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44~4.32(m, 1H), 4.10~3.90(m, 3H), 2.95~2.80(m, 2H)
실시예 14: 화합물 1014의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.93(t, 1H), 4.41(dd, 1H), 4.31(t, 2H), 4.03(m, 3H), 3.23(t, 2H), 2.78(m, 2H)
실시예 15: 화합물 1015의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylthio)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (3H, s), 2.81(2H, m) 3.94~4.05(3H, m), 4.15(1H, m), 4.96 (1H, m), 5.29(2H, s), 6.82(1H, m), 7.18(2H, m), 7.21(2H, m), 7.87(2H, d)
실시예 16: 화합물 1016의 합성
(S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromo-3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.94~4.06(3H, m), 4.42(1H, m), 4.94 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.99(1H, m), 7.15 (1H, m), 7.37(1H, s), 7.61(1H, d), 7.85 (1H, s)
실시예 17: 화합물 1017의 합성
(S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorophenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.24(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.74(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.34(m, 3H), 4.04(m, 3H), 3.15(t, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 18: 화합물 1018의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.94~4.05(3H, m), 4.15(1H, m), 4.96 (1H, m), 5.29(2H, s), 6.82(1H, m), 7.24(2H, m), 7.28(2H, m), 7.87(2H, d)
실시예 19: 화합물 1019의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanophenethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.16(d, 2H), 4.95(m, 1H), 3.36(m, 3H), 4.03~3.91(m, 3H), 3.24(t, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 20: 화합물 1020의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(퀴나졸린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(quinazolin-2-ylmethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.97~7.88(m, 5H), 7.63(t, 1H), 5.68(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.27(dd, 1H), 4.05~3.93(m, 3H), 2.73(m, 2H)
실시예 21: 화합물 1021의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00048
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.87(m, 2H), 7.63(t, 1H), 5.63(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.06~3.96(m, 3H), 2.91(s, 3H), 2.75(m, 2H)
실시예 22: 화합물 1022의 합성
(S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00049
하기 반응식 2에 따라 본 발명의 실시예 22에 따른 화합물 1022를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112019032661776-pat00050
반응식 2에서, 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate, 30 mg, 1 eq), 1-브로모-4-아이오도벤젠 (1-bromo-4-iodobenzene, 65 mg, 1.1 eq), CuI 4 mg (0.1 eq), L-프롤린 (L-proline, 5 mg, 0.2 eq), K2CO3 58 mg (2 eq)을 DMSO (dimethyl sulfoxide) 1 mL에 녹인 후, 90℃에서 밤새 교반하였다. 정제수 넣은 후 EA로 추출하였고, MgSO4로 건조시켰고, MPLC(EA/Hexane) 정제하여, 에틸 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-bromophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 40 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여, 가수분해(hydrolysis) 및 아미드 형성(HATU 커플링) 공정으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.62(m, 4H), 5.00(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.13~3.95(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 23 및 24: 화합물 1023 및 1024의 합성
이하 실시예 23 및 24에서는, 화합물 1023 및 1024 의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 2에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1023 및 1024를 각각 합성하였다.
실시예 23: 화합물 1023의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00051
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.98(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, 2H), 7.91(d, 2H), 5.17(d, 1H), 4.27(m, 4H), 2.97(m, 2H)
실시예 24: 화합물 1024의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.33(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.36(s, 1H), 4.98(t, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.06~3.94(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.20(s, 3H)
실시예 25: 화합물 1025의 합성
(S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00053
하기 반응식 3에 따라 본 발명의 실시예 25에 따른 화합물 1025를 합성하였다.
[반응식 3]
Figure 112019032661776-pat00054
반응식 3에서, 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)을 이용하여, 아킬화(alkylation), 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.17(d, 2H), 6.61(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.94(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.05~3.91(m, 3H), 2.82(m, 2H), 2.50(s, 3H)
실시예 26 내지 38
이하 실시예 26 내지 38에서는, 화합물 1026 내지 1038의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1026 내지 1038을 각각 합성하였다.
실시예 26: 화합물 1026의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.11(d, 2H), 6.56(s, 1H), 5.16(s, 2H), 4.94(t, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.11~3.92(m, 3H), 2.77(m, 2H), 2.50(s, 3H)
실시예 27: 화합물 1027의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-iodobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.72~7.66(m, 2H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77~6.72(m, 1H), 5.16(s, 2H), 4.95(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40~4.30(m, 1H), 4.06~3.91(m, 3H), 2.87~2.71(m, 2H), 2.51(s, 3H)
실시예 28: 화합물 1028의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.49~7.35(m, 2H), 7.11~7.03(m, 1H), 6.98~6.91(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.91(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49~4.38(m, 1H), 4.07~3.85(m, 3H), 2.88~2.73(m, 2H), 2.52(s, 3H)
실시예 29: 화합물 1029의 합성
(S)-1-(2-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(2-bromo-3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48(s, 3H), 2 2.77~2.83(m, 2H), 3.95~4.28(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.22(s, 2H), 7.12~7.14(d,1H), 7.39(s, 1H), 7.46~7.48(d,1H), 7.58(s, 1H), 7.95(s, 1H)
실시예 30: 화합물 1030의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dibromobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66~6.61(m, 1H), 5.17(s, 2H), 4.99(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.12~3.91(m, 3H), 2.88~2.75(m, 2H), 2.53(s, 3H)
실시예 31: 화합물 1031의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.29(d, 2H), 5.27(s, 2H), 4.98(t, 2H), 4.23(dd, 1H), 4.02(m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.50(s, 3H)
실시예 32: 화합물 1032의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-fluorobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.02(m, 2H), 5.18(s, 2H), 4.91(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.03~3.91(m, 3H), 2.82(m, 2H), 2.49(s, 3H)
실시예 33: 화합물 1033의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67(s, 1H), 7.16(m, 4H), 5.17(s, 2H), 4.28(t, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.82(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.34(s, 3H)
실시예 34: 화합물 1034의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.33(d, 2H), 5.28(s, 2H), 4.98(t, 1H), 4.25(dd, 1H), 4.03(m, 3H), 2.85(m, 2H), 2.51(s, 3H)
실시예 35: 화합물 1035의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-cyanobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88~7.79(m, 2H), 7.68~7.43(m, 3H), 6.85~6.79(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.95(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45~4.39(m, 1H), 4.16~3.91(m, 3H), 2.97~2.77(m, 2H), 2.52(s, 3H)
실시예 36: 화합물 1036의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-fluorophenethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44(s, 1H), 6.94(m, 4H), 4.96(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.18(m, 2H), 3.98(m, 3H), 3.08(t, 2H), 2.75(m, 2H), 2.50(d, 3H)
실시예 37: 화합물 1037의 합성
(S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromo-3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.95~6.97(m, 2H), 7.68~7.70(m, 2H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H)
실시예 38: 화합물 1038의 합성
(S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorophenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.25(d, 2H), 6.98(d, 2H), 4.98(t, 1H), 4.21(m, 3H), 4.05(m, 3H), 3.11(t, 2H), 2.77(m, 2H), 2.51(s, 3H)
실시예 39: 화합물 1039의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00068
하기 반응식 4에 따라 본 발명의 실시예 39에 따른 화합물 1039를 합성하였다.
[반응식 4]
Figure 112019032661776-pat00069
반응식 4에서, 에틸 3-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-bromo-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여, 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.95~4.28(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.22(s, 2H), 7.02~7.04(dd, 2H), 7.47(s, 1H), 7.72~7.75(dd, 2H), 7.95(s, 1H)
실시예 40 내지 50
이하 실시예 40 내지 50에서는, 화합물 1040 내지 1050의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 4와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1040 내지 1050을 각각 합성하였다.
실시예 40: 화합물 1040의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.95~4.28(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.22(s, 2H), 7.12~7.14(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.46~7.48(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.95(s, 1H)
실시예 41: 화합물 1041의 합성
(S)-3-브로모-1-(2-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-1-(2-bromo-3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.95~4.28(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.22(s, 2H), 7.12~7.14(d, 1H), 7.39~7.41(d, 1H), 7.46~7.48(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.95(s, 1H)
실시예 42: 화합물 1042의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dibromobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.18~7.11(m, 1H), 7.08~7.01(m, 1H), 5.37(s, 2H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.32(m, 1H), 4.17~3.95(m, 4H), 2.89~2.73(m, 2H)
실시예 43: 화합물 1043의 합성
(S)-3-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-1-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.97~4.27(4H, m), 5.03 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.36 (2H, m), 7.38 (1H, t), 7.90 (1H, s)
실시예 44: 화합물 1044의 합성
(S)-3-브로모-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.95~4.28 (4H, m), 5.01 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.15 (2H, d), 7.51 (3H, m), 7.90 (1H, s)
실시예 45: 화합물 1045의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.28(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.35~7.37(dd, 2H), 7.58(s, 1H), 7.68~7.77(dd, 2H), 7.99(s, 1H)
실시예 46: 화합물 1046의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00076
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.28(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.35~7.77(m, 4H), 7.99(s, 1H)
실시예 47: 화합물 1047의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.20~7.28(m, 4H), 7.54(s, 1H), 7.85(s, 1H)
실시예 48: 화합물 1048의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37(s, 3H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.98~5.03(m, 1H), 5.22(s, 2H), 7.20~7.28(m, 4H), 7.54(s, 1H), 7.85(s, 1H)
실시예 49: 화합물 1049의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로-2-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-fluoro-2-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.96~4.27(4H, m), 5.04(1H, t), 5.35(2H, m), 7.09(1H, m), 7.19(1H, m), 7.21(1H, m), 7.62(1H, d), 7.64(1H, s)
실시예 50: 화합물 1050의 합성
(S)-3-브로모-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-1-(4-bromo-3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m) 3.94~4.28(4H, m), 5.01 (1H, t), 5.21 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.38(1H, s), 7.57(1H, s), 7.65(1H, d), 7.94(1H, s)
실시예 51: 화합물 1051의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00081
하기 반응식 5에 따라 본 발명의 실시예 51에 따른 화합물 1051을 합성하였다.
[반응식 5]
Figure 112019032661776-pat00082
반응식 5에서, 실시예 1에서 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신 4-아이오도벤질 브로마이드(4-iodobenzyl bromide)를 이용한 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (70 mg, 1 eq)와 함께, 4-메틸페닐보론산, 40 mg, 1.5 eq), Pd(PPh3)4(11 mg, 5mol%), DPPF(1,1′-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine), 3 mg, 3mol%) 및 2M K2CO3 수용액(0.2 mL)을 톨루엔(toluene, 0.8 mL)에서 90℃, 12시간동안 교반하였다. 반응물을 정제수로 희석하고 EA로 추출한 후 Na2SO4로 건조 및 여과 후 농축하였고, MPLC 정제(EA/Hexane)를 수행하여, 에틸 1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 38 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92~7.87(m, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35~7.27(m, 4H), 6.97~6.92(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.93(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.29(m, 1H), 4.09~3.85(m, 3H), 2.85~2.71(m, 2H), 2.42(s, 3H)
실시예 52 내지 57
이하 실시예 52 내지 57에서는, 화합물 1052 내지 1057의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 5와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1052 내지 1057을 각각 합성하였다.
실시예 52: 화합물 1052의 합성
(S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00083
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92~7.87(m, 2H), 7.56~7.31(m, 8H), 6.81~6.74(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.93(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 1H), 4.21~3.85(m, 3H), 2.94~2.75(m, 2H)
실시예 53: 화합물 1053의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93~7.88(m, 2H), 7.76~7.66(m, 4H), 7.64~7.57(m, 2H), 77.41~7.33m, 2H), 6.81~6.75(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.95(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38~4.31(m, 1H), 4.25~3.95(m, 3H), 2.95~2.77(m, 2H)
실시예 54: 화합물 1054의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92~7.88(m, 2H), 7.72~7.55(m, 6H), 7.41~7.35(m, 2H), 6.81~6.75(m, 1H), 5.37(s, 2H), 4.97(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37~3.85(m, 4H), 2.97~2.80(m, 2H)
실시예 55: 화합물 1055의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(피리딘-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(pyridin-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00086
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.67~8.61(m, 2H), 7.94~7.81(m, 2H), 7.73~7.68(m, 2H), 7.55~7.48(m, 2H), 7.45~7.38(m, 2H), 5.38(s, 2H), 4.97(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45~4.36(m, 1H), 4.33~4.01(m, 3H), 2.99~2.79(m, 2H)
실시예 56: 화합물 1056의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(나프탈렌-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(naphthalen-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99~7.82(m, 5H), 7.59~7.33(m, 8H), 6.85~6.79(m, 1H), 5.43(s, 2H), 4.94(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~3.87(m, 4H), 2.99~2.75(m, 2H)
실시예 57: 화합물 1057의 합성
(S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-((4'-carbamoyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00088
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 8.02~7.91(m, 3H), 7.78~7.69(m, 4H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 5.15~5.09(m, 1H), 4.29~4.05(m, 4H), 2.97~2.76(m, 2H)
실시예 58: 화합물 1058의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(prop-1-yn-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00089
하기 반응식 6에 따라 본 발명의 실시예 58에 따른 화합물 1058을 합성하였다.
[반응식 6]
Figure 112019032661776-pat00090
반응식 6에서는, 반응식 5에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 얻었다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(100 mg, 1 eq), 프롭-1-인(prop-1-yne, ca. 3~4% in heptane, ~0.6M, 1.0 mL, 2 eq), Pd(PPh2)Cl2(8 mg, 4mol%), CuI(1 mg, 2mol%) 및 Et3N(0.6 mL)을 톨루엔(0.8 mL)에서 80℃, 12시간 교반(sonogashira coupling reaction)하였다. 반응물을 정제수로 희석, EA로 추출, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하였고, MPLC 정제(EA/Hexane)를 수행하여, 에틸 1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-(prop-1-yn-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 39 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79~6.74(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.94(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 1H), 4.15~3.96(m, 3H), 2.91~2.79(m, 2H), 2.07(s, 3H)
실시예 59: 화합물 1059의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(4-(prop-1-yn-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00091
화합물 1059의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 6에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.14(d, 2H), 5.18(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.82(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.04(s, 3H)
실시예 60: 화합물 1060의 합성
(S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00092
하기 반응식 7에 따라 본 발명의 실시예 60에 따른 (S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
[반응식 7]
Figure 112019032661776-pat00093
반응식 7에서는, 반응식 3에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 1-(4-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-iodobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여, 반응식 5에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통해 에틸 1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.50(m, 4H), 7.39(d, 2H), 7.29(d, 2H), 6.67(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.91(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.51(s, 3H)
실시예 61 및 62
이하 실시예 61 및 62에서는, 화합물 1061 및 1062의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 7에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1061 및 1062을 각각 합성하였다.
실시예 61: 화합물 1061의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00094
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.57(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.23(d, 2H), 5.33(s, 2H), 4.93(t, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.39(s, 3H)
실시예 62: 화합물 1062의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83~7.51(m, 7H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59~6.53(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.99(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.15~3.87(m, 3H), 2.91~2.75(m, 2H), 2.56(s, 3H)
실시예 63: 화합물 1063의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-3-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00096
하기 반응식 8에 따라, 본 발명의 실시예 63에 따른 화합물 1063을 합성하였다.
[반응식 8]
Figure 112019032661776-pat00097
반응식 8에 따라, 3-사이클로프로필피라졸-4-카복실산 (3-Cyclopropylpyrazole-4-carboxylic acid, 100 mg), H2SO4 50 μL를 에탄올(EtOH) 1 mL에 용해시킨 후, 환류시켰다. 1N NaOH로 pH 6~7 맞춘 후 EA로 추출하였고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압농축하여 에틸 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate, 119 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여, 실시예 1에서 설명한 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링) 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.27(d, 2H), 5.26(s, 2H), 4.98(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 3.99(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.54(m, 1H), 0.95(m, 4H)
실시예 64: 화합물 1064의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00098
화합물 1063의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 8에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
MS m/z 441 (M + H)+
실시예 65: 화합물 1065의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00099
하기 반응식 9에 따라 본 발명의 실시예 65에 따른 화합물 1065를 합성하였다.
[반응식 9]
Figure 112019032661776-pat00100
반응식 9에 따라 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 실시예 1에서 설명한 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링) 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.37(d, 2H), 5.41(s, 2H), 4.92(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.02(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 66 내지 72
이하 실시예 66 내지 72에서는, 화합물 1066 내지 1072 각각의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 9에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1066 내지 1072 각각을 합성하였다.
실시예 66: 화합물 1066의 합성
(S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-bromo-3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.06(m, 3H), 4.31(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.27(m, 3H), 7.07(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67(s, 1H)
실시예 67: 화합물 1067의 합성
(S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorophenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.97(t, 1H), 4.31(m, 3H), 4.03(m, 3H), 3.16(t, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 68: 화합물 1068의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94-4.39(m, 4H), 4.96 (m, 1H), 5.72(d, 1H), 8.15(m 3H), 8.43 (d, 2H)
실시예 69: 화합물 1069의 합성
(S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-carbamoylbenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00104
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33~8.29(m, 1H), 7.93~7.84(m, 2H), 7.58~7.49(m, 2H), 5.53~5.49(m, 3H), 5.15~5.10(m, 1H), 4.29~4.02(m, 3H), 3.01~2.80(m, 2H)
실시예 70: 화합물 1070의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylthio)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51(s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.94~4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.24(s, 4H), 7.82(s, 1H)
실시예 71: 화합물 1071의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.10 (m, 3H), 4.29(m, 1H), 5.00 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.93 (m, 1H)
실시예 72: 화합물 1072의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페네틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanophenethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.59(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.07(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.34(m, 3H), 4.02~3.88(m, 3H), 3.22(m, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 73: 화합물 1073의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00108
하기 반응식 10에 따라 본 발명의 실시예 73에 따른 화합물 1073을 합성하였다.
[반응식 10]
Figure 112019032661776-pat00109
반응식 10에서는, 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)와 3-아이오도벤질 클로라이드(3-iodobenzyl chloride)를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 에틸 1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(3-iodobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 얻었다.
상기에서 얻은 에틸 1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 사용하여 스즈키 커플링으로서 반응식 5에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하고 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)으로서 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84~7.78(m, 2H), 7.55~7.43(m, 5H), 7.28~7.19(m, 2H), 6.78~6.71(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.67(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29~3.94(m, 4H), 3.01~2.85(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.42(s, 3H)
실시예 74 및 75
이하 실시예 74 및 75에서는, 화합물 1074 및 1075의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 10에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1074 및 1075를 각각 합성하였다.
실시예 74: 화합물 1074의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-((4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83(s, 1H), 7.71~7.41(m, 6H), 7.36(s, 1H), 7.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70~6.63(m, 1H), 5.40(s, 2H), 4.99(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31~3.93(m, 4H), 2.89~2.73~2.85(m, 2H), 2.78(s, 3H)
실시예 75: 화합물 1075의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.76~7.63(m, 4H), 7.53~4.46(m, 3H), 7.36~7.31(m, 1H), 6.62~6.57(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.98(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34~4.24(m, 1H), 4.12~3.91(m, 3H), 2.87~2.77(m, 2H), 2.77(s, 3H)
실시예 76: 화합물 1076의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(시아노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(cyanomethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00112
하기 반응식 11에 따라 본 발명의 실시예 76에 따른 화합물 1076을 합성하였다.
[반응식 11]
Figure 112019032661776-pat00113
반응식 11에서는, 실시예 1에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 얻은 에틸 1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 175 mg, 1 eq), NBS(N-Bromosuccinimide, 153 mg, 1.2 eq) 및 AIBN(Azobisisobutyronitrile, 12 mg, 0.1 eq)을 CCl4(4 mL)에서 90oC, 12시간 교반하였다. 반응물을 정제수로 희석하고, CHCl3로 추출, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하여 Prep-HPLC로 정제하여 에틸 1-(4-(브로모메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(bromomethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 75 mg) 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(브로모메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (75 mg, 1 eq) 및 KCN(23 mg, 1.5 eq)을 DMF(1 mL)에서 90oC, 12시간 교반하였다. 반응물을 실온 냉각 후 정제수로 희석, EA로 추출, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하였다. MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 1-(4-(시아노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(cyanomethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 22 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(시아노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링) 공정을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(시아노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93~7.87(m, 2H), 7.41~7.32(m, 2H), 7.31~7.23(m, 2H), 6.95~6.89(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.96(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.30(m, 1H), 4.17~3.85(m, 3H), 3.77(s, 2H), 2.97~2.71(m, 2H)
실시예 77: 화합물 1077의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-iodobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00114
본 발명의 실시예 77에 따른 화합물 1077을 하기 반응식 12에 따라 합성하였다.
[반응식 12]
Figure 112019032661776-pat00115
반응식 12에서는, 반응식 10에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 에틸 1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 준비하고, 이를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링) 공정을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15~7.08(m, 1H), 6.77~6.71(m, 1H), 5.18(s, 2H), 4.96(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.29(m, 1H), 4.09~3.89(m, 3H), 2.95~2.77(m, 2H), 2.526(s, 3H)
실시예 78: 화합물 1078의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(3-(prop-1-yn-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00116
하기 반응식 13에 따라 본 발명의 실시예 78에 따른 화합물 1078을 합성하였다.
[반응식 13]
Figure 112019032661776-pat00117
실시예 77에서와 동일하게 에틸 1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 준비하고 반응식 13에 따라 소노가시라 커플링 반응(sonogashira coupling reaction), 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링) 공정을 실시예 58에서 설명한 공정과 실질적을 동일한 공정을 수행하였다. 그 결과, (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.39~7.24(m, 2H), 7.23~7.19(m, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65~6.60(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.99(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37~4.30(m, 1H), 4.23~3.86(m, 3H), 2.95~2.77(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.05(s, 3H)
실시예 79 및 80
이하, 실시예 79 및 80에서는, 화합물 1079 및 1080의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 12에 따라 실시예 77에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1079 및 1080을 각각 합성하였다.
실시예 79: 화합물 1079의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(퀴나졸린-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(quinazolin-2-ylmethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00118
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37(s, 1H), 8.06~7.68(m, 6H), 5.63(s, 2H), 4.96(t, 1H), 4.27(dd, 1H), 4.09~3.97(m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.61(s, 3H)
실시예 80: 화합물 1080의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09~7.79(m, 4H), 7.61(t, 1H), 5.56(s, 2H), 4.99(t, 1H), 4.26(m, 1H), 4.09~3.96(m, 3H), 2.90(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.55(s, 3H)
실시예 81: 화합물 1081의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(prop-1-yn-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00120
하기 반응식 14에 따라 본 발명의 실시예 81에 따른 화합물 1081을 합성하였다.
[반응식 14]
Figure 112019032661776-pat00121
반응식 14에 따라, 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트carboxylate(ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 실시예 77에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04 (s, 3H), 2.81(m, 2H) 3.94~4.03(m, 3H), 4.36(m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.21(s, 2H), 7.24~7.34(d 4H), 7.82(d, 2H)
실시예 82: 화합물 1082의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00122
하기 반응식 15에 따라 본 발명의 실시예 82에 따른 화합물 1082를 합성하였다.
[반응식 15]
Figure 112019032661776-pat00123
반응식 15에 따라, 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 12에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.81(2H, m) 3.94~4.03(m, 3H), 4.36(m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.26(s, 2H), 6.93(t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.13(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 2H)
실시예 83: 화합물 1083의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00124
하기 반응식 16에 따라 본 발명의 실시예 83에 따른 화합물 1083을 합성하였다.
[반응식 16]
Figure 112019032661776-pat00125
반응식 16에 따라, ethyl 1-(3-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate(ethyl 1-(3-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)을 이용하여 반응식 10에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 스즈키 반응, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.97~4.08(m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.38(m, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.48(m, 1H), 7.70 (d, 2H)
실시예 84 및 85
이하, 실시예 84 및 85에서는, 화합물 1084 및 1085의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 16에 따라 실시예 83에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1084 및 1085를 각각 합성하였다.
실시예 84: 화합물 1084의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00126
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.97~4.08(m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.36(m, 2H), 6.72 (m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.47~7.66(m, 7H), 7.67 (d, 2H)
실시예 85: 화합물 1085의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-((4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.94~4.08(m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.04(m, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (m 2H), 7.51(m, 1H), 7.66(m, 4H), 7.70 (d, 2H)
실시예 86: 화합물 1086의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-cyanobenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00128
하기 반응식 17에 따라, 본 발명의 실시에 86에 따른 화합물 1086을 합성하였다.
[반응식 17]
Figure 112019032661776-pat00129
반응식 17에 따라, 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 반응식 12에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.91~4.06(m, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.53(m, 2H), 7.67 (m 2H), 8.07 (s, 1H)
실시예 87 및 88
이하, 실시예 87 및 88에서는, 화합물 1087 및 1088의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 17에 따라 실시예 86에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1087 및 1088을 각각 합성하였다.
실시예 87: 화합물 1087의 합성
(S)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00130
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.39(m, 4H), 4.97 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.11(m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (s, 1H)
실시예 88: 화합물 1088의 합성
(S)-1-(3-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-carbamoylbenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00131
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34~8.30(m, 1H), 7.93~7.86(m, 2H), 7.46~7.39(m, 2H), 5.53~5.50(m, 3H), 5.13~5.09(m, 1H), 4.37~4.02(m, 4H), 2.99~2.78(m, 2H)
실시예 89: 화합물 1089의 합성
(S)-3-아미노-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-amino-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00132
하기 반응식 18에 따라 본 발명의 실시예 89에 따른 화합물 1089를 합성하였다.
[반응식 18]
Figure 112019032661776-pat00133
반응식 18에 따라, 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-3-아미노-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 4.06(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.45~4.70(m, 3H), 5.06(t, 1H), 5.3(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.34(m, 2H), 8.27(s, 1H)
실시예 90: 화합물 1090의 합성
(S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-((4'-carbamoyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00134
하기 반응식 19에 따라 본 발명의 실시예 90에 따른 화합물 1090을 합성하였다.
[반응식 19]
Figure 112019032661776-pat00135
반응식 9에서 설명한 것과 실질적으로 동일하게 얻은 에틸 1-(4-아이오도벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여, 실시예 51에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 반응식 19에 따라 스즈키 커플링, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 8.02~7.93(m, 2H), 7.98~7.71(m, 4H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.49(s, 2H), 5.12~5.07(m, 1H), 4.29~4.04(m, 4H), 2.95~2.77(m, 2H)
실시예 91: 화합물 1091의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(1-hydroxyethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00136
하기 반응식 20에 따라 본 발명의 실시예 91에 따른 화합물 1091을 합성하였다.
[반응식 20]
Figure 112019032661776-pat00137
반응식 20에서는, 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였고, PPh3(884 mg, 1.2 eq), I2(855 mg)를 툴루엔(11 mL)에 넣고 밀봉 후 실온에서, 10분동안 교반하였다. 여기에, 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1 g, 1 eq), Pd(OAc)2(19 mg, 3mol%), Et3N(2.4 mL, 6 eq), 포름산 (formic acid, 0.43 mL, 4 eq)을 넣고 밀봉한 후, 85oC, 12시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 EA로 희석 후 셀라이트(celite)를 이용하여 여과한 후, 여액을 정제수로 세척, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 IPA(isopropyl alcohol, 3 mL)/에테르(10 mL)로 분쇄(tritulation)하여 고체 생성 및 여과하여, 에틸 1-(4-포르밀벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-formylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 382 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-포르밀벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (70 mg, 1 eq)을 THF(1 mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. MeMgBr(1M in THF, 0.25 mL, 1.2 eq)을 천천히 넣고 반응물을 천천히 실온을 승온 후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석 후 EA로 추출, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 1-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(1-hydroxyethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 44 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89~7.79(m, 2H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30~7.19(m, 2H), 6.69~6.61(m, 1H), 5.31(s, 2H), 4.99~4.86(m, 2H), 4.79~4.73(m, 1H), 4.37~4.22(m, 1H), 4.17~3.92(m, 3H), 2.95~2.81(m, 2H), 1.27(d, J = 3.2 Hz, 3H)
실시예 92: 화합물 1092의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(2-phenylacetamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00138
하기 반응식 21에 따라 본 발명의 실시예 92에 따른 화합물 1092를 합성하였다.
[반응식 21]
Figure 112019032661776-pat00139
반응식 21에서는, 반응식 1에서 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신 4-니트로벤질 브로마이드(4-nitrobenzyl bromide)를 이용한 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 500 mg)를 얻었다.
에틸 1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(500 mg), EtOH 9 mL, THF 4 mL에 녹인뒤 Pd/C 35 mg (7% ww)을 적가하였다. H2 gas 하에서 4시간동안 상온에서 교반하였고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여, 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-aminobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 441 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 50 mg (1 eq), Et3N 43 μL (1.5 eq), 2-phenylacetyl chloride 32 μL (1.2 eq)을 MC (2 mL, methylene chloride)에 녹였다. 상온에서 4시간동안 교반 후 정제수, EA로 추출, MgSO4로 건조하였고, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 1-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(2-phenylacetamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 53 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.41(m, 4H), 7.32(m, 3H), 7.15(m, 2H), 5.20(s, 2H), 4.80(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.94(m, 3H), 3.73(s, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 93 내지 95
이하, 실시예 93 내지 95에서는, 화합물 1093 내지 95의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 21에 따라 실시예 92에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1093 내지 1095를 각각 합성하였다.
실시예 93: 화합물 1093의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00140
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, 2H), 7.85(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.20(t, 2H), 5.25(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.86(m, 3H), 2.76(m, 2H)
실시예 94: 화합물 1094의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-isobutyramidobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00141
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.18(d, 2H), 5.20(s, 2H), 4.89(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 3.96(m, 3H), 2.77(m, 2H), 2.52(m, 1H), 1.23(d, 6H)
실시예 95: 화합물 1095의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-프로피온아미도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-propionamidobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00142
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.20(d, 2H), 5.23(s, 2H), 4.93(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 3.98(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.42(q, 2H), 1.26(t, 3H)
실시예 96: 화합물 1096의 합성
이소부틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트[isobutyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)carbamate
Figure 112019032661776-pat00143
하기 반응식 22에 따라 본 발명의 실시예 96에 따른 화합물 1096을 합성하였다.
[반응식 22]
Figure 112019032661776-pat00144
반응식 22에서는, 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 수득한 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 50 mg (1 eq), 이소부틸 카보노클로리데이트 32 μL (isobutyl carbonochloridate, 1.2 eq), DIPEA 53 μL (1.5 eq)를 THF 2 mL에 용해시켰다. 상온에서 4시간동안 교반 후 정제수, EA로 추출하였고, MgSO4로 건조한 후, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 1-(4-((이소부톡시카보닐)아미노)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-((isobutoxycarbonyl)amino)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 46 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-((이소부톡시카보닐)아미노)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 이소부틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.22(d, 2H), 6.64(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.94(t, 1H), 4.24(m, 1H), 3.98(m, 5H), 2.81(m, 2H), 1.94(m, 1H), 0.95(d, 6H)
실시예 97 및 98
실시예 97: 화합물 1097의 합성
에틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트 [ethyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)carbamate
Figure 112019032661776-pat00145
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.20(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.91(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.27(q, 2H), 4.01-3.91(m, 3H), 2.78(m, 2H), 1.30(t, 3H)
실시예 98: 화합물 1098의 합성
이소부틸 (S)-(4-((5-브로모-4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트 [isobutyl (S)-(4-((5-bromo-4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)carbamate
Figure 112019032661776-pat00146
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27(s, 6H), 2.00~2.02(m, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 6H), 4.98~5.03(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 99: 화합물 1099의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(cyclopropanesulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00147
하기 반응식 23에 따라 본 발명의 실시예 99에 따른 화합물 1099를 합성하였다.
[반응식 23]
Figure 112019032661776-pat00148
반응식 23에서는, 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 수득한 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 50 mg (1 eq), 사이클로프로판술포닐 클로라이드 25 μL (cyclopropanesulfonyl chloride, 1.2 eq), 피리딘 0.2 mL (12 eq)을 DCM 2 mL에 녹였다. 상온에서 12시간동안 교반 후 정제수, EA로 추출, MgSO4로 건조하였고, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(cyclopropanesulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 36.5 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 2H), 7.19(m, 4H), 5.22(s, 2H), 4.93(t, 1H), 4.34(dd, 1H), 3.96(m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.17(d, 2H), 0.94(d, 2H)
실시예 100 내지 105
이하 실시예 100 내지 105에서는, 화합물 1100 내지 1105의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 23에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1100 내지 1105를 각각 합성하였다.
실시예 100: 화합물 1100의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-((4-methylphenyl)sulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00149
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.03(m, 4H), 5.15(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.39(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.36(s, 3H)
실시예 101: 화합물 1101의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-((trifluoromethyl)sulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00150
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.13(s, 4H), 5.27(s, 2H), 5.05(d, 1H), 4.18~4.01(m, 4H), 2.78(m, 2H)
실시예 102: 화합물 1102의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프로필술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(propylsulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00151
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, 2H), 7.19(m, 4H), 7.05(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.90(m, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.99(m, 3H), 3.08(m, 2H), 2.78(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.01(t, 3H)
실시예 103: 화합물 1103의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-((4-fluorophenyl)sulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00152
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(m, 2H), 7.13~7.05(m, 8H), 5.21(s, 2H), 4.96(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.12(m, 3H), 2.78(m, 2H)
실시예 104: 화합물 1104의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylsulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00153
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.82~2.95(m, 2H), 2.96(s, 3H), 4.06~4.22(m, 4H), 5.07(d, 1H), 5.35(s, 2H), 7.25~7.29(m, 4H), 7.96(s, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 105: 화합물 1105의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(ethylsulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00154
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38(t, 3H), 2.81(m, 2H) 3.13(m, 2H), 3.84~4.05(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.24(m, 4H), 7.88(d, 2H)
실시예 106: 화합물 1106의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-3-iodo-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00155
하기 반응식 24에 따라 본 발명의 실시예 106에 따른 화합물 1106을 합성하였다.
[반응식 24]
Figure 112019032661776-pat00156
반응식 24에서는, 에틸 3-아이오도-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-iodo-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88~7.82(m, 2H), 7.41~7.33(m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.33~3.91(m, 5H), 2.95~2.81(m, 2H)
실시예 107: 화합물 1107의 합성
(S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-carbamoylbenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-iodo-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00157
화합물 1107의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 24에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33~8.29(m, 1H), 7.93~7.84(m, 2H), 7.58~7.49(m, 2H), 5.53~5.49(m, 2H), 5.15~5.10(m, 1H), 4.31~4.05(m, 4H), 2.88~2.75(m, 2H)
실시예 108: 화합물 1108의 합성
(S)-3-아세트아미도-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-acetamido-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00158
하기 반응식 25에 따라 본 발명의 실시예 108에 따른 화합물 1108을 합성하였다.
[반응식 25]
Figure 112019032661776-pat00159
반응식 25에 따라, 반응식 18에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 수득한 에틸 3-아미노-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 아세틸 클로라이드(acetyl chloride)를 이용하여 아미드 형성을 통해 에틸 3-아세트아미도-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-acetamido-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 에틸 3-아세트아미도-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-3-아세트아미도-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50(br s, 1H), 7.69~7.62(m, 3H), 7.39~7.31(m, 2H), 6.98~6.63(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.94(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~3.85(m, 4H), 2.96~2.73(m, 2H), 2.25(s, 3H)
실시예 109: 화합물 1109의 합성
(S)-1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00160
하기 반응식 26에 따라 본 발명의 실시예 109에 따른 화합물 1109를 합성하였다.
[반응식 26]
Figure 112019032661776-pat00161
반응식 26에서는, 반응식 11에서 설명한 것과 동일하게 얻은 에틸 1-(4-(브로모에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1 eq), 1,2,4-트리아졸 16 mg (1.5 eq), NaH 12 mg (2 eq)을 DMF 1.5 mL에 녹였다. 상온에서 밤새 교반, 정제수, EA로 추출, MgSO4로 건조하였다. Prep-HPLC로 분리하여 에틸 1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 22.8 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.25(m, 4H), 5.34(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.96(t, 1H), 4.27(dd, 1H), 4.08~3.93(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 110: 화합물 1110의 합성
(S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00162
하기 반응식 27에 따라 본 발명의 실시예 110에 따른 화합물 1110을 합성하였다.
[반응식 27]
Figure 112019032661776-pat00163
반응식 27에서는, 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 얻은 ethyl 1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (ethyl 1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 95 mg, 1 eq), NaN3 36 mg (1.5 eq) 및 NH4Cl 30 mg (1.5 eq)을 DMF 3 mL에 용해시켰다. 100℃에서 밤새 교반 후 실온 냉각하였다. 반응물을 1N HCl로 pH 1~2로 맞춘 후 EA로 추출, MgSO4로 건조시켰고, 감압농축하여 에틸 1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 77 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21(s, 1H), 8.04(d, 2H), 7.97(s, 1H), 7.37(d, 2H), 5.43(s, 2H), 5.08(d, 1H), 4.20~4.08(m, 4H), 2.83~2.60(m, 2H)
실시예 111: 화합물 1111의 합성
(S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00164
하기 반응식 28에 따라 본 발명의 실시예 111에 따른 화합물 1111을 합성하였다.
[반응식 28]
Figure 112019032661776-pat00165
반응식 28에서는, 반응식 9에서 설명한 것과 동일하게 얻은 에틸 1-(4-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 테트라졸 고리 형성 반응(tetrazole ring formation)을 통해 반응식 27에서 설명한 것과 동일한 공정으로 에틸 1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28(s, 1H), 8.07(d, 2H), 7.46(d, 2H), 5.46(s, 2H), 5.06(d, 1H), 4.19~4.02(m, 4H), 2.89~2.73(m, 2H)
실시예 112: 화합물 1112의 합성
(S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00166
화합물 1112의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 28에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.37(d, 2H), 5.07(d, 1H), 4.52(m, 3H), 4.19~4.00(m, 5H), 2.77(m, 2H)
실시예 113: 화합물 1113의 합성
(S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00167
하기 반응식 29에 따라 본 발명의 실시예 113에 따른 화합물 1113을 합성하였다.
[반응식 29]
Figure 112019032661776-pat00168
반응식 29에서는, 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신 4-아이오도벤질 브로마이드를 이용한 것을 제외하고는 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-iodobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 200 mg, 1 eq)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(200 mg), 피라졸(57 mg, 1.5 eq), CuI(6 mg, 0.05 eq), KOH(63 mg, 2 eq)을 DMSO(1 mL)에서 110℃, 12시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 HCl(1N 수용액)로 중화하고, EA로 추출, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실산 (1-(4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid)를 수득하였다.
상기에서 얻은 1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실산을 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 1H), 7.93~7.85m, 2H), 7.80~7.71(m, 3H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00~6.94(m 1H), 6.50(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.92(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.31(m, 1H), 4.05~3.81(m, 3H), 2.86~2.73(m, 2H)
실시예 114 및 115
이하, 화합물 1114 및 1115의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 28에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1114 및 1115를 각각 합성하였다.
실시예 114: 화합물 1114의 합성
(S)-1-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00169
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.91(d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77~6.73(m 1H), 5.58(s, 2H), 4.96(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43~4.33(m, 1H), 4.15~3.95(m, 3H), 2.87~2.75(m, 2H)
실시예 115: 화합물 1115의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.27(d, 2H), 5.15(s, 2H), 4.92(m, 1H), 4.49(t, 2H), 4.28(dd, 1H), 4.07(m, 2H), 4.01(m, 3H), 2.78(m, 2H)
실시예 116: 화합물 1116의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00171
하기 반응식 30에 따라 본 발명의 실시예 116에 따른 화합물 1116을 합성하였다.
[반응식 30]
Figure 112019032661776-pat00172
반응식 30에서는, 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신 4-메틸티오벤질 브로마이드(4-methylthiobenzyl bromide)를 이용한 것을 제외하고는 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
상기에서 수득한 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드(1 eq) 안에 MC (methylene chloride) 50V을 넣은 후 0℃로 낮추고, MCPBA (meta-chloroperoxybenzoic acid, 2 eq)를 넣은 후 서서히 상온(r.t)으로 올려서 3시간동안 교반하였다. MC층을 1N NaOH 로 세척 및 Na2SO4 로 건조하여 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.94~4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.99(m, 4H)
실시예 117: 화합물 1117의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00173
하기 반응식 31에 따라 본 발명의 실시예 117에 따른 화합물 1117을 합성하였다.
[반응식 31]
Figure 112019032661776-pat00174
반응식 31에서는, 반응식 9에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 얻은 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드 ((S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylthio)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, 1 eq) 안에 MC 50V을 넣은 후 0℃로 냉각시켰다. MCPBA 2.1 eq를 넣은 후 서서히 상온으로 올려서 3 시간동안 교반하였다. MC층을 1N NaOH 로 세척, Na2SO4 로 건조하고, Prep-HPLC로 정제하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.08 (s, 3H), 3.94~4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.36 (m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.99(d, 2H)
실시예 118: 화합물 1118의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술피닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylsulfinyl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00175
MCPBA를 1 eq를 이용한 것을 제외하고는 실시예 117에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술피닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (s, 3H), 2.80(m, 2H), 3.79~4.03(m, 3H), 4.34(m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.41 (m, 3H), 7.45(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.96 (s, 1H)
실시예 119: 화합물 1119의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(cyclopropanesulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00176
하기 반응식 32에 따라 본 발명의 실시예 119에 따른 화합물 1119를 합성하였다.
[반응식 32]
Figure 112019032661776-pat00177
반응식 32에서는, 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 5-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 에틸 5-브로모-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 5-bromo-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 5-브로모-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 환원을 통해 에틸 1-(4-아미노벤질)-5-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-aminobenzyl)-5-bromo-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
에틸 1-(4-아미노벤질)-5-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 술폰아미드를 합성하였고, 반응식 23에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69~0.70(m, 2H), 1.06~1.08(m, 2H), 2.46~2.50(m, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.98~5.03(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.51~7.53(d,2H), 7.88~7.90(d,2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 120: 화합물 1120의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-((4-methylphenyl)sulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00178
화합물 1120의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 32에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41(s, 3H), 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 5.33(s, 2H), 7.74~7.77(m, 4H), 7.73~7.78(m, 4H), 7.99(s, 1H)
실시예 121: 화합물 1121의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00179
하기 반응식 33에 따라 본 발명의 실시예 121에 따른 화합물 1121을 합성하였다.
[반응식 33]
Figure 112019032661776-pat00180
반응식 33에서는, 반응식 32에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 1-(4-아미노벤질)-5-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-aminobenzyl)-5-bromo-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-아미노벤질)-5-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.59(s, 2H), 4.66~4.67(d, 2H), 5.00~5.07(m, 1H), 6.96~7.(m, 3H), 7.54~7.55(m, 2H), 7.78~7.80(m, 4H), 7.87~7.90(d, 2H), 8.0~8.02(m, 2H)
실시예 122: 화합물 1122의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(3-이소프로필우레이도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(3-isopropylureido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00181
하기 반응식 34에 따라 본 발명의 실시예 122에 따른 화합물 1122를 합성하였다.
[반응식 34]
Figure 112019032661776-pat00182
반응식 34에서는, 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 얻은 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-aminobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 70 mg, 1 eq), 2-이소시아나토프로판 (2-isocyanatopropane, 42 μL, 1.5 eq) 및 Et3N 80 μL (2 eq)을 DCM 2 mL에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 정제수, EA로 추출, MgSO4로 건조한 후, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여, 에틸 1-(4-(3-이소프로필우레이도)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(3-isopropylureido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 50.4 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(3-이소프로필우레이도)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(3-이소프로필우레이도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.16(m, 2H), 5.22(s, 2H), 4.97(t, 1H), 4.22(m, 2H), 4.08(m, 2H), 2.85(m, 3H), 1.18(d, 6H)
실시예 123: 화합물 1123의 합성
(S)-1-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(3-(3-chlorophenyl)ureido)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00183
화합물 1123의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 34에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-1-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.26(m, 4H), 7.00(t, 1H), 5.31(s, 2H), 5.08(d, 1H), 4.22-4.06(m, 4H), 2.88(m, 2H)
실시예 124: 화합물 1124의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1-(4-((trifluoromethyl)sulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00184
하기 반응식 35에 따라 본 발명의 실시예 124에 따른 화합물 1124를 합성하였다.
[반응식 35]
Figure 112019032661776-pat00185
반응식 35에서는, 반응식 9에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 에틸 1-(4-니트로벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-nitrobenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-니트로벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 환원을 통해 에틸 1-(4-아미노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-aminobenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-아미노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 23에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 술폰아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.28(m, 4H), 5.29(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.23(dd, 1H), 4.08(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 125: 화합물 1125의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00186
하기 반응식 36에 따라 본 발명의 실시예 125에 따른 화합물 1125를 합성하였다.
[반응식 36]
Figure 112019032661776-pat00187
반응식 36에서는, 반응식 35에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 통해 에틸 1-(4-아미노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 얻었다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-아미노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04(m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.66(t, 2H), 7.31(m, 2H), 5.31(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.27(dd, 1H), 3.98-3.83(m, 3H), 2.80~2.72(m, 2H)
실시예 126 및 127
화합물 1126 및 1127의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 36에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1126 및 1127을 각각 합성하였다.
실시예 126: 화합물 1126의 합성
(S)-1-(4-(4-클로로벤즈아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-(4-chlorobenzamido)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00188
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.29(d, 2H), 5.29(s, 2H), 4.88(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 3.97~3.83(m, 3H), 2.84~2.71(m, 2H)
실시예 127: 화합물 1127의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-플루오로벤즈아미도)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(4-fluorobenzamido)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00189
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86(m, 3H), 7.66(m, 2H), 7.31(d, 2H), 7.18(t, 2H), 5.30(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.02~3.87(m, 3H), 2.78(m, 2H)
실시예 128: 화합물 1128의 합성
(S)-1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(((4-chlorophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00190
하기 반응식 37에 따라 본 발명의 실시예 128에 따른 화합물 1128을 합성하였다.
[반응식 37]
Figure 112019032661776-pat00191
반응식 37에서는, 반응식 9에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(((4-chlorophenyl)thio)methyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 (S)-1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.10(m, 3H), 4.29(m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.02(m, 4H), 8.00 (s, 1H)
실시예 129: 화합물 1129의 합성
1-(((4-클로로페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[1-(((4-chlorophenyl)sulfinyl)methyl)-N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00192
실시예 128에서 수득한 (S)-1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (1 eq)을 CH2Cl2 (50 vol.)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. MCPBA(1 eq)을 넣은 후 실온으로 천천히 올린 후 실온 3시간 교반하였다. CH2Cl2층을 1M NaOH 수용액으로 세척 후 Na2SO4 건조, 여과, 농축 및 Prep-HPLC로 정제하여 1-(((4-클로로페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.93~4.13 (m, 3H), 4.33(m, 1H), 5.26 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.39~7.53 (m, 4H), 8.20(d, 1H)
실시예 130: 화합물 1130의 합성
(S)-1-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(((4-chlorophenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00193
실시예 128에서 수득한 (S)-1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (1 eq)를 이용하여 MCPBA(2 eq)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 129에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-1-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.93~4.39 (m, 4H), 4.98 (m, 1H), 5.47 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.35(s, 1H)
실시예 131: 화합물 1131의 합성
(S)-1-(4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(4-((4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00194
하기 반응식 38에 따라 본 발명의 실시예 131에 따른 화합물 1131을 합성하였다.
[반응식 38]
Figure 112019032661776-pat00195
반응식 38에서는, 반응식 9에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 4-((4-(에톡시카보닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산 (4-((4-(ethoxycarbonyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzoic acid)을 합성하였다.
4-((4-(에톡시카보닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산을 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-(4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.79~3.92 (m, 3H), 4.22(m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.41 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.51(1H, d), 7.82 (m, 4H), 8.01(s, 1H)
실시예 132 및 133
이하 실시예 132 및 133에서는, 화합물 1132 및 1133의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 38에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1132 및 1133을 각각 합성하였다.
실시예 132: 화합물 1132의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-((2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00196
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.07(m, 5H), 4.15(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.37(d, 2H), 7.82(d, 2H), 7.94(s, 1H)
실시예 133: 화합물 1133의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)-1-(4-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.25(m, 3H), 4.29(m, 1H), 4.72(m, 2H), 4.96(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.78(t, 1H), 7.13(t, 1H), 7.33(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.79(d, 2H), 7.88(s, 1H)
실시예 134: 화합물 1134의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00198
하기 반응식 39에 따라 본 발명의 실시예 134에 따른 화합물 1134를 합성하였다.
[반응식 39]
Figure 112019032661776-pat00199
반응식 39에서는, 반응식 4에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 에틸 3-브로모-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-bromo-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 3-브로모-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (0.26g, 1 eq), NH2OH.HCl 0.49 mg (9 eq) 및 NaHCO3 0.85g (13 eq) 를 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 90℃에서 밤새 교반 후 고체 여과시켜 (Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((Z)-ethyl 3-bromo-1-(4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 100 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 (Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (50 mg, 1 eq), 페닐 클로로포르메이트 (Phenyl chloroformate, 42.6 mg, 2 eq), TEA (triethyl amine, 41.3 mg, 3 eq)를 톨루엔 (10 mL)에 용해시켰다. 90℃에서 밤새 교반하였고, 농축후 H2O/EA 첨가하고 EA 추출, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하여, 에틸 3-브로모-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-bromo-1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 50 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 3-브로모-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.95~6.97(m, 2H), 7.68~7.70(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.34(s, 1H)
실시예 135 및 136
이하, 실시예 135 및 136에서는, 화합물 1135 및 1136의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 39에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1135 및 1136을 각각 합성하였다.
실시예 135: 화합물 1135의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00200
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.28~2.95(m, 2H), 4.06~4.22(m, 4H), 5.07(d, 1H), 5.35(s, 2H), 7.45(d, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.30(s, 1H)
실시예 136: 화합물 1136의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00201
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm, 2.28~2.95(m, 2H), 4.06~4.22(m, H), 5.11(d, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.00(s, 1H), 8.26(s, 1H)
실시예 137: 화합물 1137의 합성
(S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-3-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00202
하기 반응식 40에 따라 본 발명의 실시예 137에 따른 화합물 1137를 합성하였다.
[반응식 40]
Figure 112019032661776-pat00203
반응식 40에서는, 반응식 39에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 (Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 준비하였고, (Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (0.362g, 1 eq), 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (1,1'-Thiocarbonyldiimidazole, 0.26g, 1.5 eq) 및 DBU 0.6g (4 eq)를 아세토니트릴(ACN, 20 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반하였고, 농축 후, 1N-HCl 수용액을 첨가하고 EA 추출 및 Na2SO4로 건조하여 에틸 3-브로모-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-bromo-1-(4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 100 mg)을 수득하였다.
에틸 3-브로모-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.95~6.97(m, 2H), 7.68~7.70(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.34(s, 1H)
실시예 138: 화합물 1138의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00204
화합물 1138의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 40에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm, 2.28~2.95(m, 2H), 4.06~4.22(m, 4H), 5.12(d, 1H), 5.54(s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.87(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.30(s, 1H)
실시예 139: 화합물 1139의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00205
하기 반응식 41에 따라 본 발명의 실시예 139에 따른 화합물 1139를 합성하였다.
[반응식 41]
Figure 112019032661776-pat00206
반응식 41에서는, 반응식 9에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 1-(4-아이오도벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-iodobenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-아이오도벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트와 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)boronic acid)을 이용하여 반응식 10에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 스즈키 커플링을 통해 에틸 1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
에틸 1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 3H), 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 5.33(s, 2H),6.5(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.95~6.97(m, 2H), 7.68~7.70(m, 2H), 7.86(s, 1H)
실시예 140: 화합물 1140의 합성
3-브로모-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[3-bromo-N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(2-oxido-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00207
하기 반응식 42에 따라 본 발명의 실시예 140에 따른 화합물 1140을 합성하였다.
[반응식 42]
Figure 112019032661776-pat00208
반응식 42에서는, 반응식 39에 따라 얻은 (Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (0.1g, 1 eq)를 THF 18 mL에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (thionyl chloride, 48.6 mg, 1.5 eq) 및 피리딘 65 mg (3 eq)을 MC 3 mL에 첨가하였고, 0℃에서 1 시간동안 교반후 상온에서 밤새 교반하였고, 농축후, H2O/CHCl3 첨가하였다. CHCl3 추출 및 Na2SO4로 건조하여, 에틸 3-브로모-1-(4-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-bromo-1-(4-(2-oxido-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 50 mg)를 수득하였다.
에틸 3-브로모-1-(4-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 3-브로모-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 5.33(s, 2H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 2H), 7.99(s, 1H)
실시예 141: 화합물 1141의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00209
하기 반응식 43에 따라 본 발명의 실시예 141에 따른 화합물 1141을 합성하였다.
[반응식 43]
Figure 112019032661776-pat00210
반응식 43에서는, 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 에틸 1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 반응식 39에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 (Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 얻었다.
(Z)-에틸 3-브로모-1-(4-(N'-하이드록시카바미미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1 eq)안에 THF(10 v)을 첨가한 후, 1,1-티오카보닐디이미다졸 (1,1-thiocarbonyldiimidazole, 1.5 eq) 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. CHCl3와 H2O로 추출 후 Na2SO4 로 건조 및 감압 농축하였다. 잔사물에 THF 10 v를 넣고 BF3OEt2 적가 후 밤새 교반하였고MC와 1N HCl로 추출 후 MC층을 Na2SO4 로 건조 및 감압 농축, Prep-HPLC로 정제하여, 에틸 1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm, 2.28~2.95(m, 2H), 4.06~4.22(m, 4H), 5.07(d, 1H), 5.55(s, 2H), 7.43(d, 2H), 7.79(d, 2H), 8.00(s, 1H), 8.26(s, 1H)
실시예 142: 화합물 1142의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)benzyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00211
화합물 1142의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 43에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm, 2.28~2.95(m, 2H), 4.06~4.22(m, 4H), 5.08(d, 1H), 5.52(s, 2H), 7.47(d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.30(s, 1H)
실시예 143: 화합물 1143의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(4-(methylthio)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00212
하기 반응식 44에 따라 본 발명의 실시예 142에 따른 화합물 1142를 합성하였다.
[반응식 44]
Figure 112019032661776-pat00213
반응식 44에서는, 반응식 3에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 반응식 44에 따라 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.22~7.14(m, 4H), 5.16(s, 2H), 4.92(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.02~3.90(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.45(s, 3H)
실시예 144: 화합물 1144의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00214
실시예 143에서 수득한 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 이용하여 반응식 30에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 m-CBPBA 산화반응을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.42(d, 2H), 5.29(m, 2H), 4.80(m, 1H), 4.48(dd, 1H), 4.00~3.84(m, 3H), 3.04(s, 3H), 2.48(s, 3H)
실시예 145: 화합물 1145의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸술폰아미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(ethylsulfonamido)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00215
하기 반응식 45에 따라 본 발명의 실시예 145에 따른 화합물 1145를 합성하였다.
[반응식 45]
Figure 112019032661776-pat00216
반응식 45에서는, 반응식 3에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 3-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-methyl-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 3-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 환원 반응을 통해 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(4-aminobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-(4-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 23에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 술폰아미드 형성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸술폰아미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.16(s, 4H), 5.13(s, 2H), 4.92(m, 1H), 4.33(dd, 1H), 3.97(m, 3H), 3.14(q, 2H), 2.80(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.37(t, 3H)
실시예 146: 화합물 1146의 합성
에틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트 [ethyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)carbamate
Figure 112019032661776-pat00217
하기 반응식 46에 따라 본 발명의 실시예 146에 따른 화합물 1146을 합성하였다.
[반응식 46]
Figure 112019032661776-pat00218
반응식 46에서는, 반응식 45에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 에틸 1-(4-아미노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-aminobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(4-아미노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 22에서 설명한 카바메이트 형성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 에틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.17(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.92(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.99(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.27(m, 3H)
실시예 147: 화합물 1147의 합성
이소프로필 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트[isopropyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)carbamate
Figure 112019032661776-pat00219
화합물 1147의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 46에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 이소프로필 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.20(d, 2H), 5.15(s, 2H), 4.94(m, 2H), 4.29(dd, 1H), 3.95(m, 3H), 2.73(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.27(m, 6H)
실시예 148: 화합물 1148의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(methylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00220
하기 반응식 47에 따라 본 발명의 실시예 148에 따른 화합물 1148을 합성하였다.
[반응식 47]
Figure 112019032661776-pat00221
반응식 47에서는, 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 4-((4-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산 (4-((4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzoic acid)을 합성하였다.
에틸 1-(4-(메틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(4-(methylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 반응식 38에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.82~2.95(m, 2H), 2.92(s, 3H) 4.12~4.18(m, 4H), 5.11(d, 1H), 5.46(s, 2H), 7.34(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.98(s, 1H), 8.22(s, 1H)
실시예 149: 화합물 1149의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(ethylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00222
화합물 1149의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 47에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.27(t, 3H), 2.81(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.94~4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.35(s, 2H), 6.15(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.31(m, 3H), 7.77(d, 1H), 7.88(d, 1H)
실시예 150: 화합물 1150의 합성
이소부틸 (S)-(3-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트 [isobutyl (S)-(3-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)carbamate
Figure 112019032661776-pat00223
하기 반응식 48에 따라 본 발명의 실시예 150에 따른 화합물 1150을 합성하였다.
[반응식 48]
Figure 112019032661776-pat00224
반응식 48에서는, 반응식 12에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(3-nitrobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate )를 수득하였다.
에틸 1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 환원 반응을 수득하여 에틸 1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 1-(3-aminobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
에틸 1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 22에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 카바메이트 형성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 이소부틸 (S)-(3-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(d, 6H), 1.97(s, 1H), 2.76~2.78(m, 2H), 3.87~4.03(m, 5H), 4.43(dd, 1H), 4.48~4.87(m, 1H), 5.18~5.29(m, 2H) 6.92~7.80(m, 6H)
실시예 151: 화합물 1151의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-isobutyramidobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00225
하기 반응식 49에 따라 본 발명의 실시예 151에 따른 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
[반응식 49]
Figure 112019032661776-pat00226
반응식 49에서는, 반응식 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 3-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-methyl-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 3-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 환원, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.19(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.29(dd, 1H), 3.97(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.46(m, 4H), 1.25(m, 6H)
실시예 152 및 153
이하, 실시예 152 및 153에서는, 화합물 1152 및 1153의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 49에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1152 및 1153을 각각 합성하였다.
실시예 152: 화합물 1152의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판카복사미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(cyclopropanecarboxamido)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00227
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76(s, 1H), 7.51(d, 2H), 7.19(d, 2H), 5.16(s, 2H), 4.95(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.98(m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.09(m, 2H), 0.84(m, 2H)
실시예 153: 화합물 1153의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로ㅋ 피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로부탄카복사미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(cyclobutanecarboxamido)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76(s, 1H), 7.51(d, 2H), 7.20(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.93(m, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.93(m, 3H), 3.17(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.93(m, 2H)
실시예 154: 화합물 1154의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(ethylcarbamoyl)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00229
하기 반응식 50에 따라 본 발명의 실시예 154에 따른 화합물 1154를 합성하였다.
[반응식 50]
Figure 112019032661776-pat00230
반응식 50에서는, 반응식 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 4-((4-(에톡시카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산 (4-((4-(ethoxycarbonyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzoic acid)을 수득하였다.
상기에서 얻은 4-((4-(에톡시카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산을 이용하여 반응식 47에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(에틸카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74(m, 3H), 7.27(d, 2H), 5.24(s, 2H), 4.93(t, 1H), 4.25(dd, 1H), 4.04~3.93(m, 3H), 3.53(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.23(t, 3H)
실시예 155: 화합물 1155의 합성
(S)-1-(3-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-(benzylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00231
하기 반응식 51에 따라 본 발명의 실시예 155에 따른 화합물 1155를 합성하였다.
[반응식 51]
Figure 112019032661776-pat00232
반응식 51에서는, 반응식 12에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 3-((4-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산 (3-((4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzoic acid)을 수득하였다.
상기에서 수득한 3-((4-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산을 이용하여 반응식 47에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-1-(3-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.79~2.88(m, 2H), 4.04~4.20(m, 4H), 4.56(s, 2H), 5.06(dd, 1H), 5.41(s, 2H), 7.24~8.19(m, 10H)
실시예 156 내지 163
이하, 실시예 156 내지 163에서는, 화합물 1156 내지 1163의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 51에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1156 내지 1163을 각각 합성하였다.
실시예 156: 화합물 1156의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(에틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(ethylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00233
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.22(t, 3H), 2.72~2.89(m, 2H), 3.40(q, 2H), 4.06~4.21(m, 4H), 5.07(dd, 1H), 5.43(s, 2H), 7.44~8.21(m, 6H)
실시예 157: 화합물 1157의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(이소프로필카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(isopropylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00234
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.24(d, 6H), 2.73~2.96(m, 2H), 4.04~4.22(m, 5H), 5.09(dd, 1H), 5.43(s, 2H), 7.43~8.24(m, 6H)
실시예 158: 화합물 1158의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(p-톨릴카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(p-tolylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00235
1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 2.33(s, 3H), 2.75~2.88(m, 2H), 4.05~4.21(m, 4H), 5.07(dd, 1H), 5.46(s, 2H), 7.16~8.23(m, 10H)
실시예 159: 화합물 1159의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(사이클로부틸카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(cyclobutylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00236
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.77~2.39(m, 6H), 2.88~2.91(m, 2H), 4.08~4.21(m, 4H), 4.51(q, 1H), 5.09(dd, 1H), 5.45(s, 2H), 7.46~8.23(m, 6H)
실시예 160: 화합물 1160의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3-메톡시페닐)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-((3-methoxyphenyl)carbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00237
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.86~2.88(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.06~4.21(m, 4H), 5.07(dd, 1H), 5.47(s, 2H), 6.72~8.24(m, 10H)
실시예 161: 화합물 1161의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(phenylcarbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00238
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.66-2.96(m, 2H), 4.06~4.21(m, 4H), 5.07(dd, 1H), 5.47(s, 2H), 7.13~8.24(m, 11H)
실시예 162: 화합물 1162의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(((1r,3s,5R,7S)-3-하이드로xyadamantan-1-일)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-(((1r,3s,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00239
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.26~2.86(m, 19H), 3.89~4.93(m, 6H), 5.19(s, 2H), 6.14(s, 1H), 6.93~7.79(m, 6H)
실시예 163: 화합물 1163의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-((4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00240
1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 2.72~2.89(m, 2H), 4.06~4.21(m, 4H), 5.07(dd, 1H), 5.48(s, 2H), 7.53~8.25(m, 10H)
실시예 164: 화합물 1164의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프로필술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(3-(propylsulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00241
하기 반응식 52에 따라 본 발명의 실시예 164에 따른 화합물 1164를 합성하였다.
[반응식 52]
Figure 112019032661776-pat00242
반응식 52에서는, 반응식 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 3-메틸-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3-methyl-1-(3-nitrobenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 3-메틸-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 21에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 환원을 통해 에틸 1-(3-아미노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 1-(3-aminobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 1-(3-아미노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 45에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 술폰아미드 형성, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프로필술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.02~1.059(m, 3H), 1.83~1.85(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.60~4.68(m, 9H), 5.05~5.40(m, 2H), 6.89~8.04(m, 6H), 9.46(s, 1H)
실시예 165 내지 170
이하, 실시예 165 내지 170에서는, 화합물 1165 내지 1170의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 52에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1165 내지 1170을 각각 합성하였다.
실시예 165: 화합물 1165의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(옥틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(3-(octylsulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00243
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.83~0.87(m, 3H), 1.23~1.90(m, 12H), 2.40(s, 3H), 2.61~4.69(m, 9H), 5.04~5.17(m, 2H), 6.89~7.99(m, 6H), 9.49(s, 1H)
실시예 166: 화합물 1166의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(3-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00244
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.42(s, 3H), 2.65~2.89(m, 2H), 3.06(s, 3H), 3.75~4.83(m, 5H), 5.25(s, 2H), 7.31~8.01(m, 6H)
실시예 167: 화합물 1167의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-((4-fluorophenyl)sulfonamido)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00245
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.28(s, 3H), 2.67~4.62(7H), 5.02~5.15(m, 2H), 6.77~8.12(m, 10H), 9.89(s, 1H)
실시예 168: 화합물 1168의 합성
(S)-1-(3-((2-클로로-4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-((2-chloro-4-fluorophenyl)sulfonamido)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00246
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.41(s, 3H), 2.67~4.76(m, 7H), 5.02~5.11(m, 2H), 6.92~8.19(m, 9H), 10.02(s, 1H)
실시예 169: 화합물 1169의 합성
(S)-1-(3-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)술폰아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-((4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonamido)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00247
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.26(s, 3H), 2.69~4.77(m, 7H), 5.04~5.17(m, 2H), 6.75~8.25(m, 9H), 10.09(s, 1H)
실시예 170: 화합물 1170의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(메틸술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1-(3-(methylsulfonamido)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00248
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.40(s, 3H), 2.64~4.69(m, 10H), 5.06~5.17(m, 2H), 6.92~7.82(m, 6H), 9.31(s, 1H)
실시예 171: 화합물 1171의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(2-cyanobenzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00249
하기 반응식 53에 따라 본 발명의 실시예 171에 따른 화합물 1171을 합성하였다.
[반응식 53]
Figure 112019032661776-pat00250
반응식 53에서는, 반응식 12에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)를 이용하여 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.44(t, 1H), 7.29(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.97(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.03~3.93(m, 3H), 2.77(m, 2H), 2.47(s, 3H)
실시예 172: 화합물 1172의 합성
(S)-1-(3-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)carbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00251
하기 반응식 54에 따라 본 발명의 실시예 172에 따른 화합물 1172를 합성하였다.
[반응식 54]
Figure 112019032661776-pat00252
반응식 54에서는, 반응식 12에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 3-((4-(에톡시카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산 (3-((4-(ethoxycarbonyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzoic acid)을 수득하였다.
상기에서 얻은 3-((4-(에톡시카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조산을 이용하여 반응식 47에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (S)-1-(3-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33(s, 3H), 2.68~4.81(m, 9H), 5.02~5.11(m, 2H), 5.93(s, 2H), 6.73~7.79(m, 10H)
실시예 173 내지 176
이하, 실시예 173 내지 176에서는, 화합물 1173 내지 1176의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 54에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 1173 내지 1176을 각각 합성하였다.
실시예 173: 화합물 1173의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3-플루오로벤질)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-((3-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33(s, 3H), 2.70~4.80(m, 9H), 5.00~5.10(m, 2H), 6.94~7.82(m, 11H)
실시예 174: 화합물 1174의 합성
(S)-1-(3-((3-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-1-(3-((3-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31(s, 3H), 2.70~4.78(m, 9H), 4.99~5.08(m, 2H), 7.24~7.82(m, 11H)
실시예 175: 화합물 1175의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3,4-디플루오로페닐)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-((3,4-difluorophenyl)carbamoyl)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39(s, 3H), 2.62~4.60(m, 7H), 4.97~5.14(m, 2H), 7.09~8.05(m, 9H), 9.95(s, 1H)
실시예 176: 화합물 1176의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-((3,5-디플루오로벤질)카바모일)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-((3,5-difluorobenzyl)carbamoyl)benzyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00256
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33(s, 3H), 2.72~4.82(m, 9H), 5.02~5.14(m, 2H), 6.67~7.83(m, 10H)
실시예 177: 화합물 1177의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00257
화합물 1177의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 4.01~4.08(m, 3H), 4.48(m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.31 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
실시예 178: 화합물 2001의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-메톡시벤질)아미노)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-methoxybenzyl)amino)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00258
하기 반응식 55에 따라 본 발명의 실시예 178에 따른 화합물 2001을 합성하였다.
[반응식 55]
Figure 112019032661776-pat00259
반응식 55에서는, 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate, 200 mg, 1 eq), 4-클로로벤질 클로라이드(4-chlorobenzyl chloride, 224 mg, 1.2 eq), NaI(208 mg, 1.2 eq) 및 Cs2CO3(321 mg, 2 eq)를 DMF(3 mL)에서 95℃에서 12시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후 반응물을 정제수로 희석하였고, EA로 추출 후 정제수로 세척하였다. Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하고, MPLC로 정제(MeOH/CHCl3)하여 에틸 2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4-chlorobenzyl)amino)thiazole-4-carboxylate, 176 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-카복실레이트(176 mg, 1 eq) 및 LiOH 모노하이드레이트(75 mg, 3 eq)를 THF(6 mL)/MeOH(2 mL)에서 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 반응물을 1N HCl 수용액으로 중화하였으며, EA로 추출 후 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하여 얻어진 2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-카복실산(2-((4-chlorobenzyl)amino)thiazole-4-carboxylic acid, 159 mg)을 다음 반응에 바로 사용하였다.
2-((4-클로로벤질)아미노)티아졸-4-카복실산(80 mg), (S)-4,4-디플루오로-1-글리시피롤리딘-2-카보니트릴 TFA 염((S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile TFA salt, 94 mg, 1.1 eq), EDCI(69 mg, 1.5 eq), HOBT(91 mg, 2 eq) 및 N-메틸모폴린(N-methylmorpholine, 0.17 mL, 5 eq)을 DMF(2 mL)에서 실온, 12시간동안 교반하였고, 반응물을 정제수로 희석, EA로 추출 후 정제수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후 농축하여 Prep-LC로 정제하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-메톡시벤질)아미노)티아졸-4-카복사마이드(7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91~7.83(m, 1H), 7.37~7.26(m, 3H), 6.97~6.87(m, 2H), 5.51~5.43(m, 1H), 5.00(t, J =6.4 Hz, 1H), 4.50(d, J =5.6 Hz, 2H), 4.37~3.97(m, 4H), 2.85~2.65(m, 2H), 1.73(s, 3H)
실시예 179: 화합물 2002의 합성
(S)-2-((4-클로로페네틸)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorophenethyl)amino)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00260
실시예 179에서는 화합물 2002의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-((4-클로로페네틸)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94~7.82(m, 1H), 7.40~7.25(m, 5H), 5.15~5.07(m, 1H), 5.09~5.01(m, 1H), 4.31~4.22(m, 1H), 4.18~3.96(m, 3H), 3.65~3.53(m, 2H), 2.99~2.71(m, 4H)
실시예 180: 화합물 2003의 합성
(S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00261
하기 반응식 56에 따라 본 발명의 실시예 180에 따른 화합물 2003을 합성하였다.
[반응식 56]
Figure 112019032661776-pat00262
반응식 56에서는, 에틸-2-클로로티아졸(Ethyl-2-chlorothiazole, 0.5 g, 1 eq), Pd(PPh3)4(0.15 g, 5mol%), DPPF(43 mg, 3 mol%), K2CO3 수용액(0.72 g in H2O 1 mL), 보론산(0.81 g, 2 eq) 을 톨루엔 10 mL에 용해시켰다. 이어서, 90℃에서 밤새 교반한 후, 2N의 NaOH 첨가후 EA로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, MPLC(24g-silica-gel, EA/Hexane)로 분리하여, 에틸 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-chlorophenyl)thiazole-4-carboxylate, 0.38 g)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카복실레이트를 사용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82~2.86(m, 2H), 4.01~4.43(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.45~7.47(d, 2H), 7.92~7.94(d, 2H), 8.12(s, 1H), 8.19(s, 1H)
실시예 181 내지 191
이하 실시예 181 내지 191에서는, 화합물 2004 내지 2014의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2004 내지 2014을 각각 합성하였다.
실시예 181: 화합물 2004의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-fluorophenyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82~2.86(m, 2H), 4.01~4.39(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.18~7.20(dd, 2H), 7.96~7.98(dd, 2H), 8.08(s, 1H), 8.22(s, 1H)
실시예 182: 화합물 2005의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(1H-인돌-4-일)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(1H-indol-4-yl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00264
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81~2.87(m, 2H), 3.99~4.42(m, 4H), 5.02~5.04(m, 1H), 7.46~7.48(m, 2H), 7.85~7.93(m, 3H), 8.07(s, 1H)
실시예 183: 화합물 2006의 합성
(S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00265
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.71(s, 3H), 2.78~2.86(m, 2H), 3.99~4.36(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.48~7.50(d, 2H), 8.00~8.02(m, 2H), 8.25(s, 1H)
실시예 184: 화합물 2007의 합성
(S)-2-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-bromophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81~2.85(m, 2H), 4.05~4.37(m, 4H), 5.02~5.04(m, 1H), 7.62~7.64(d, 2H), 7.86~7.87(d, 2H), 8.14(s, 1H)
실시예 185: 화합물 2008의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00267
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81~2.84(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.01~4.37(m, 4H), 5.02~5.04(m, 1H), 6.98~7.00(m, 2H), 7.93~8.17(m, 4H)
실시예 186: 화합물 2009의 합성
(S)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(benzo[b]thiophen-5-yl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00268
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80~2.85(m, 2H), 4.04~4.42(m, 4H), 5.02~5.05(m, 1H), 7.42~7.44(m, 2H), 7.85~7.86(m, 3H), 8.13~8.19(m, 2H)
실시예 187: 화합물 2010의 합성
(S)-2-(벤조퓨란-5-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(benzofuran-5-yl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00269
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81~2.85(m, 2H), 4.06~4.39(m, 4H), 5.02~5.04(m, 1H), 7.30~7.33(m, 1H), 7.43~7.48(m, 2H), 7.58~7.60(d, 1H), 7.70~7.72(d, 1H), 8.13~8.19(m, 2H)
실시예 188: 화합물 2011의 합성
(S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00270
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83~2.85(m, 2H), 4.02~4.38(m, 4H), 5.02~5.04(m, 1H), 7.42~7.66(m, 3H), 7.68~7.73(m, 4H), 8.06~8.13(m, 3H), 8.24(s, 1H)
실시예 189: 화합물 2012의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00271
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83~2.85(m, 2H), 4.02~4.38(m, 4H), 5.02~5.04(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 8.11~8.21(m, 3H)
실시예 190: 화합물 2013의 합성
(S)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00272
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11(m, 1H), 7.82(m, 2H), 7.67(d, 1H), 5.02(t, 1H), 4.11-4.33(m, 2H), 3.97(m, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 191: 화합물 2014의 합성
(S)-2-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(1-chloroisoquinolin-4-yl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00273
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.81(m, 2H), 4.01~4.13(m, 2H), 4.40~4.42(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.41~7.71(m, 4H), 8.16~8.18(m, 2H), 8.91(s, 1H)
실시예 192: 화합물 2015의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((3,4-dichlorobenzyl)(methyl)amino)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00274
하기 반응식 58에 따라 본 발명의 실시예 192에 따른 화합물 2015를 합성하였다.
[반응식 58]
Figure 112019032661776-pat00275
반응식 58에서는, 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 에틸 2-((3,4-디클로로벤질)아미노)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((3,4-dichlorobenzyl)amino)thiazole-4-carboxylate, 100 mg, 1 eq), 메틸 아이오다이드(methyl iodide, 0.03 mL, 1.2 eq)을 THF(2 mL)에서 교반 후, 0℃로 냉각하였다. 반응물에 소듐 하이드라이드(sodium hydride, 60% dispersion in mineral oil, 15 mg, 1.2 eq)를 0℃에서 넣어준 후 천천히 실온으로 승온 후 12시간동안 교반하였다. 반응물을 정제수로 부은 후 EA로 추출하였고, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하고, MPLC로 정제(MeOH/CHCl3)하여 에틸 2-((3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((3,4-dichlorobenzyl)(methyl)amino)thiazole-4-carboxylate, 104 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-((3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)티아졸-4-카복실레이트(25 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)티아졸-4-카복사마이드 5 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92~7.84(m, 1H), 7.49~7.39(m, 3H), 7.19~7.14(m, 1H), 4.71~4.63(m, 2H), 4.31~3.95(m, 3H), 3.05(s, 2H), 2.93~2.61(m, 2H), 1.34(s, 3H)
실시예 193: 화합물 2016의 합성
(S)-2-(부트-2-인-1-일(3,4-디클로로벤질)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(but-2-yn-1-yl(3,4-dichlorobenzyl)amino)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00276
실시예 193에서는 화합물 2016의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 58에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(부트-2-인-1-일(3,4-디클로로벤질)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84~7.77(m, 1H), 7.49~7.38(m, 3H), 7.21~7.15(m, 1H), 5.00(t, J =6.4 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.44~4.35(m, 1H), 4.18~3.99(m, 5H), 2.93~2.61(m, 2H), 1.61(s, 3H)
실시예 194: 화합물 2017의 합성
(S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00277
하기 반응식 59에 따라 본 발명의 실시예 194에 따른 화합물 2017을 합성하였다.
[반응식 59]
Figure 112019032661776-pat00278
반응식 59에서는, 2-(4-클로로페닐)아세트산(2-(4-chlorophenyl)acetic acid, 500 mg, 1 eq), 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride, 0.30 mL, 1.2 eq)를 CH2Cl2(10 mL)에서 실온 교반 후 DMF(촉매량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반 후 농축하고, 잔사를 THF(10 mL)에 녹인 후 NH3(0.5M in THF)를 실온에서 넣고 12시간동안 교반하였다. 유기층을 정제수로 묽힌 후 EA로 추출, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하여 2-(4-클로로페닐)아세트아미드(2-(4-chlorophenyl)acetamide, 392 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 2-(4-클로로페닐)아세트아미드(196 mg, 1 eq), 라웨슨 시약(Lawesson's reagent, 518 mg, 1.1 eq)을 THF(5 mL)에서 80℃에서 12시간동안 교반 후 실온으로 냉각하였다. 반응물을 EA로 묽힌 후 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였고, EA 층을 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하고 MPLC(MeOH/CHCl3)로 정제하여 2-(4-클로로페닐)에탄티오아미드(2-(4-chlorophenyl)ethanethioamide, 127 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 2-(4-클로로페닐)에탄티오아미드(127 mg, 1 eq), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노네이트(ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate, 90% tech, 0.12 mL, 1.2 eq)을 EtOH(5 mL)에서 80℃, 12시간동안 교반하였다 반응물을 실온으로 냉각 후 농축하였고, 잔사를 IPA(3 mL)/Ether(10 mL)로 분쇄하여 고체를 얻었다. 고체를 여과, 에테르로 세척 후 건조하여 에틸 2-(4-클로로벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-chlorobenzyl)thiazole-4-carboxylate, 131 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-클로로벤질)티아졸-4-카복실레이트(131 mg)를 사용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)하여 (S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17~8.07(m, 1H), 7.41~7.28(m, 5H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.25(m, 3H), 4.22~3.97(m, 3H), 2.91~2.71(m, 2H)
실시예 195 내지 253
이하, 실시예 195 내지 253에서는 화합물 2018 내지 2076의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2018 내지 2076 각각을 합성하였다.
실시예 195: 화합물 2018의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(3,4-dichlorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00279
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19~8.01(m, 1H), 7.50~7.41(m, 3H), 7.31~7.21(m, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.30(m, 3H), 4.23~4.01(m, 3H), 2.95~2.75(m, 2H)
실시예 196: 화합물 2019의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(naphthalen-2-ylmethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00280
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.81(m, 2H), 4.01~4.36(m, 4H), 4.25(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.20~7.49(m, 7H), 8.02(s, 1H)
실시예 197: 화합물 2020의 합성
(S)-2-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00281
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.81(m, 2H), 4.01~4.36(m, 4H), 4.25(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.20~7.22(d, 2H), 7.49~7.51(d, 2H), 8.02(s, 1H)
실시예 198: 화합물 2021의 합성
(S)-2-(2-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(2-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00282
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10~8.01(m, 2H), 7.64(d, J =1.2 Hz, 1H), 7.44~7.29(m, 2H), 7.25~7.17(m, 1H), 5.03(t, J =6.4 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.41~4.37(m, 1H), 4.19~3.98(m, 3H), 2.87~2.76(m, 2H)
실시예 199: 화합물 2022의 합성
(S)-2-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(3-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00283
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84(d, J =13.2 Hz, 2H), 7.71(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 4.95(t, J =6.4 Hz, 1H), 4.41~4.33(m, 1H), 4.10~3.91(m, 3H), 2.89~2.78(m, 2H)
실시예 200: 화합물 2023의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2-iodobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00284
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.81(m, 2H), 4.01~4.36(m, 4H), 4.28(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.00~7.05(m, 1H), 7.06~7.32(m, 2H), 7.65~7.68(m, 1H), 8.04(s, 1H)
실시예 201: 화합물 2024의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(3-iodobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00285
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.81(m, 2H), 4.01~4.36(m, 4H), 4.28(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.06~7.32(m, 2H), 7.65~7.68(m, 2H), 8.04(s, 1H)
실시예 202: 화합물 2025의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-iodobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00286
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.81(m, 2H), 4.01~4.36(m, 4H), 4.25(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.06~7.08(dd, 2H), 7.65~7.94(dd, 2H), 7.99(s, 1H), 8.19(s, 1H)
실시예 203: 화합물 2026의 합성
(S)-2-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chlorophenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00287
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04(bs, 1H), 7.96(s, 1H), 7.27(d, 2H), 7.13(d, 2H), 5.00(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.11(dd, 1H), 4.00(m, 2H), 3.29(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.75~2.83(m, 2H)
실시예 204: 화합물 2027의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메톡시벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-methoxybenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00288
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06(bs, 1H), 7.96(s, 1H), 7.21(d, 2H), 6.89(d, 2H), 5.00(t, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.24(s, 2H), 4.13(dd, 1H), 4.03(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.76(m, 2H)
실시예 205: 화합물 2028의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,4-difluorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00289
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02(bs, 1H), 7.99(s, 1H), 7.28(m, 1H), 6.83~6.90(m, 2H), 5.00(t, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.29(s, 2H), 4.14(dd, 1H), 3.98(m, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 206: 화합물 2029의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(3,4-difluorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00290
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10(bs, 1H), 8.00(s, 1H), 7.10(m, 3H), 5.00(t, 1H), 4.37(dd, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(dd, 1H), 4.01(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 207: 화합물 2030의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,3-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,3-dichlorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00291
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.76~2.85(m, 2H), 4.01~4.32(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.28~7.31(dd, 2H), 7.46(s, 1H) 8.05(s, 2H)
실시예 208: 화합물 2031의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,4-dichlorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00292
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.76~2.85(m, 2H), 4.01~4.32(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.28~7.31(dd, 2H), 7.46(s, 1H) 8.05(s, 2H)
실시예 209: 화합물 2032의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,6-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,6-dichlorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00293
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.76~2.79(m, 4H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.25~7.27(dd, 1H), 7.39~7.41(dd, 2H) 8.05(ss, 2H)
실시예 210: 화합물 2033의 합성
2-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[2-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00294
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06~8.03(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.40~7.25(m, 4H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49~4.31(m, 2H), 4.22~3.95(m, 3H), 2.91~2.75(m, 2H), 1.81(J = 13.2 Hz, 3H)
실시예 211: 화합물 2034의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00295
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15~8.09(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.63(d, J =8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03(t, J =6.4 Hz, 1H), 4.41~4.31(m, 3H), 4.29~3.95(m, 3H), 2.85~2.71(m, 2H)
실시예 212: 화합물 2035의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,5-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,5-dichlorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00296
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 2H), 7.34(m, 2H), 7.26(m, 2H), 5.02(t, 1H), 4.41(s, 2H), 4.30(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 213: 화합물 2036의 합성
(S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00297
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 2H), 7.34(t, 1H), 7.17(d, 1H), 6.97(t, 1H), 5.02(t, 1H), 4.41(s, 2H), 4.30(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 214: 화합물 2037의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-yl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00298
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85(s, 6H), 2.76~2.79(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.29~7.30(m, 3H) 8.05(s, 1H)
실시예 215: 화합물 2038의 합성
(S)-2-(5-브로모-2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(5-bromo-2-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00299
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.65~7.94(m, 3H) 8.19(s, 1H)
실시예 216: 화합물 2039의 합성
(S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(2-(4-chlorophenyl)propan-2-yl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00300
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85(s, 6H), 2.76~2.79(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.29~7.30(m, 4H) 8.05(s, 1H)
실시예 217: 화합물 2040의 합성
(S)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00301
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.65~7.95(m, 3H), 8.19(s, 1H)
실시예 218: 화합물 2041의 합성
(S)-2-(2-브로모-5-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(2-bromo-5-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00302
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.05(m, 1H), 7.54-7.40(m, 3H), 7.35-7.23(m, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47-4.33(m, 3H), 4.25-4.03(m, 3H), 2.96-2.73(m, 2H)
실시예 219: 화합물 2042의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,5-디브로모벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,5-dibromobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00303
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21~8.11(m, 1H), 7.55~7.41(m, 3H), 7.39~7.25(m, 1H), 5.03(t, J =6.4 Hz, 1H), 4.45~4.33(m, 3H), 4.31~4.13(m, 3H), 2.93~2.70(m, 2H)
실시예 220: 화합물 2043의 합성
(S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00304
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.19(m, 2H), 5.02(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.26(s, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 221: 화합물 2044의 합성
(S)-2-(3-브로모-2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(3-bromo-2-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00305
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 2H), 7.61(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.14(t, 1H), 5.02(t, 1H), 4.50(s, 2H), 4.30(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 222: 화합물 2045의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디브로모벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,4-dibromobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00306
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26~8.15(m, 1H), 7.60~7.45(m, 3H), 7.43~7.27(m, 1H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45~4.33(m, 3H), 4.35~4.15(m, 3H), 2.95~2.71(m, 2H)
실시예 223: 화합물 2046의 합성
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chloro-3-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 5.01(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.27(s, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 224: 화합물 2047의 합성
(S)-2-(4-클로로-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chloro-2-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00308
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 2H), 7.27(t, 1H), 7.12(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.27(s, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 225: 화합물 2048의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(티오펜-3-일메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(thiophen-3-ylmethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 6.96~7.94(m, 3H) 8.83(s, 1H)
실시예 226: 화합물 2049의 합성
(S)-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(2-bromo-4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00310
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(2H, m), 4.00~4.36(3H, m), 4.45(2H, s), 5.02(1H, t), 7.30(2H, m), 7.64(1H, m), 8.03(1H, s)
실시예 227: 화합물 2050의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디클로로페네틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(3,4-dichlorophenethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00311
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10~8.05(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.43~7.31(m, 2H), 7.11~7.02(m, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43~4.31(m, 1H), 4.25~3.97(m, 3H), 3.31(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91~2.75(m, 2H)
실시예 228: 화합물 2051의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-cyanobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00312
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 8.03~7.95(m, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 4.43~4.31(m, 1H), 4.29~3.96(m, 4H), 2.91~2.75(m, 2H)
실시예 229: 화합물 2052의 합성
(S,E)-2-(4-클로로스티릴)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S,E)-2-(4-chlorostyryl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00313
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 7.75~7.66(m, 1H), 7.51~7.45(m, 3H), 7.43~7.35(m, 1H), 6.94~6.87(m, 1H),(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68(t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 4.32~3.85(m, 2H), 2.89~2.65(m, 2H)
실시예 230: 화합물 2053의 합성
(S)-2-(벤조퓨란-3-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(benzofuran-3-ylmethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00314
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.35(m, 6H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.38~7.57(m, 5H), 7.85(s, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 231: 화합물 2054의 합성
(S)-2-(벤조퓨란-5-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(benzofuran-5-ylmethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.35(m, 6H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.33~7.54(m, 3H), 7.67(s, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 232: 화합물 2055의 합성
(S)-2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.35(m, 6H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.40~7.91(m, 4H), 8.07(s, 1H), 9.42(s, 1H)
실시예 233: 화합물 2056의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-fluorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00317
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.03(t, 2H), 5.02(t, 1H), 4.28(m, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.00(m, 2H), 2.88(m, 2H)
실시예 234: 화합물 2057의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00318
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.33(d, 2H), 5.00(t, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.02(m, 3H), 3.33(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 235: 화합물 2058의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-methylbenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00319
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.14~7.20(m, 4H), 5.02(t, 1H), 4.29(dd, 1H), 4.26(s, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 236: 화합물 2059의 합성
(S)-2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(3-chloro-4-(trifluoromethyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00320
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(d, 1H), 5.01(t, 1H), 4.32(m, 3H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 237: 화합물 2060의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,4,5-trifluorobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00321
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.35(m, 6H), 6.89~6.92(dd, 1H), 7.17~7.19(dd, 1H), 8.03(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 238: 화합물 2061의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00322
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.57(t, 1H), 7.16(m, 2H), 5.01(t, 1H), 4.34(m, 3H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 239: 화합물 2062의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(methylthio)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00323
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51(s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.50~4.32(m, 6H), 5.05(m, 1H), 7.25(4H, m), 8.01(1H, s), 8.02(1H, s)
실시예 240: 화합물 2063의 합성
(S)-2-(4-아미노벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-aminobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00324
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 3H), 4.25(s, 2H), 4.32~4.38(m, 1H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 241: 화합물 2064의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-니트로벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-nitrobenzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00325
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 242: 화합물 2065의 합성
(S)-2-(4-클로로-2-플루오로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chloro-2-fluorophenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00326
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.14~3.16(t, 2H), 3.28~3.30(t, 2H), 3.87(s, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 1H), 7.80(s, 1H)
실시예 243: 화합물 2066의 합성
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chloro-3-fluorophenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00327
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.31(t, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.02(t, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.15(dd, 1H), 4.01(m, 2H), 3.30(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.82(m, 2H)
실시예 244: 화합물 2067의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노페네틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-cyanophenethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00328
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96(m, 2H), 7.60(d, 2H), 7.32(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.16(dd, 1H), 4.04(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 245: 화합물 2068의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00329
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.99(s, 1H), 5.01(t, 1H), 4.37(m, 3H), 4.10(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 246: 화합물 2069의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((trifluoromethyl)thio)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00330
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.64(d, 2H), 3.38(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.36(m, 3H), 4.11(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.81(m, 2H)
실시예 247: 화합물 2070의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00331
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 8.05~7.99(m, 4H), 7.63(d, 2H), 4.98(m, 1H), 4.40(m, 3H), 4.11~3.95(m, 3H), 2.83(m, 2H)
실시예 248: 화합물 2071의 합성
(S)-2-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((6-chloropyridin-3-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00332
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(m, 2H), 3.99~4.32(m, 4H), 4.43(m, 2H), 5.02(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.63(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.40(s, 1H)
실시예 249: 화합물 2072의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소프로필티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(isopropylthio)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00333
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.21(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.27(s, 2H), 4.09(dd, 1H), 4.01(m, 2H), 3.40(m, 1H), 2.77(m, 2H), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H)
실시예 250: 화합물 2073의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(ethylthio)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00334
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34(t, 3H), 2.80(m, 2H), 2.98(m, 2H) 4.00~4.32(m, 6H), 5.05(m, 1H), 7.33(m, 4H), 8.00(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 251: 화합물 2074의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)디플루오로메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-cyanophenyl)difluoromethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00335
1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 2.82~2.90(m, 2H), 4.13~4.22(m, 4H), 5.11(d, 1H), 7.96(s, 4H), 8.50(s, 1H), 8.65(m, 1H)
실시예 252: 화합물 2075의 합성
(S)-2-(4-시아노-3-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-cyano-3-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00336
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16~7.99(m, 2H), 7.63(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29~7.16(m, 2H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49~4.41(m, 3H), 4.19~3.95(m, 3H), 2.99~2.78(m, 2H)
실시예 253: 화합물 2076의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclopropylthio)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00337
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69~0.70(m, 2H), 1.06~1.08(m, 2H), 2.46~2.50(m, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 3H), 4.25(s, 2H), 4.32~4.38(m, 1H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 254: 화합물 2077의 합성
(S)-2-((4-클로로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorophenoxy)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00338
하기 반응식 60에 따라 본 발명의 실시예 254에 따른 화합물 2077을 합성하였다.
[반응식 60]
Figure 112019032661776-pat00339
반응식 60에서는, 2-(4-클로로페녹시)아세트산(2-(4-chlorophenoxy)acetic acid, 0.5g, 1 eq)을 MC 10 mL에 용해시키고, (COCl2)2 0.4g(1.2 eq)을 첨가하였다. 상온에서 2시간동안 교반, 농축 후 THF 10 mL에 녹이고 0.5 N 농도의 NH3 in THF 16 mL를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하였고, 농축 후 EA/물 첨가하여 EA 추출 및 Na2SO4로 건조 및 농축하여 2-(4-클로로페녹시)아세트아미드(2-(4-chlorophenoxy)acetamide, 0.36g)를 수득하였다.
상기에서 얻은 2-(4-클로로페녹시)아세트아미드(0.36 g)를 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 티오아미드, 티아졸 고리 형성, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-((4-클로로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(8.7 mg)를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.33(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.95~6.97(dd, 2H), 7.28~7.31(dd, 2H), 8.07(s, 1H), 8.16(s, 1H)
실시예 255 내지 271
이하, 실시예 255 내지 271에서는 화합물 2078 내지 2094의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 60에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2078 내지 2094 각각을 합성하였다.
실시예 255: 화합물 2078의 합성
(S)-2-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00340
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40~2.42(d, 6H), 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.33(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 5.33(s, 2H), 7.91(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.16(s, 1H)
실시예 256: 화합물 2079의 합성
(S)-2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-chlorophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00341
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 3.88~4.16(m, 4H), 4.35(s, 2H), 5.00~5.02(m, 1H), 7.11~7.13(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 257: 화합물 2080의 합성
(S)-2-(((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00342
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 4.13~4.33(m, 4H), 4.36(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 6.87~6.90(dd, 1H), 7.14~7.15(d, 1H), 7.39~7.41(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 8.18(s, 1H)
실시예 258: 화합물 2081의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((p-톨릴티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((p-tolylthio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00343
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33(s, 3H), 2.78~2.83(m, 2H), 3.88~4.16(m, 4H), 4.35(s, 2H), 5.00~5.02(m, 1H), 7.11~7.13(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 259: 화합물 2082의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페녹시)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-cyanophenoxy)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00344
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.08(d, 2H), 5.38(s, 2H), 4.98(t, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.15~3.96(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 260: 화합물 2083의 합성
(S)-2-(((4-클로로벤질)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-chlorobenzyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00345
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11(s, 1H), 8.03~7.97(m, 1H), 7.41~7.29(m, 4H), 5.04(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45~4.31(m, 1H), 4.25~3.97(m, 3H), 3.88(s, 2H), 3.75(s, 2H), 2.91~2.77(m, 2H)
실시예 261: 화합물 2084의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)아미노)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,4-difluorophenyl)amino)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00346
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 4.13~4.33(m, 4H), 4.36(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 6.87~6.90(dd, 1H), 7.14~7.15(d, 1H), 7.39~7.41(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 8.18(s, 1H)
실시예 262: 화합물 2085의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((3,4-디클로로페녹시)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((3,4-dichlorophenoxy)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00347
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 4.13~4.33(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 5.34(s, 1H), 6.87~6.90(dd, 1H), 7.14~7.15(d, 1H), 7.39~7.41(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 8.18(s, 1H)
실시예 263: 화합물 2086의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)아미노)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,4-dichlorophenyl)amino)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00348
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 4.13~4.33(m, 4H), 4.36(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 6.87~6.90(dd, 1H), 7.14~7.15(d, 1H), 7.39~7.41(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 8.18(s, 1H)
실시예 264: 화합물 2087의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,4-dichlorophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00349
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.88~4.16(m, 4H), 4.96~4.99(m, 1H), 7.21~7.23(dd, 2H), 7.39~7.41(dd, 2H), 7.47(s, 1H)
실시예 265: 화합물 2088의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((p-톨릴oxy)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((p-tolyloxy)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00350
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.9~5.02(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.84~6.87(dd, 2H), 7.32~7.36(dd, 2H), 8.06(s, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 266: 화합물 2089의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸티오)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(methylthio)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00351
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.15(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.12(m, 3H), 4.02(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.45(s, 3H)
실시예 267: 화합물 2090의 합성
(S)-2-((4-브로모페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-bromophenoxy)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00352
.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.9~5.02(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.89~6.92(dd, 2H), 7.43~7.45(dd, 2H), 8.06(s, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 268: 화합물 2091의 합성
(S)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chloro-3-fluorophenoxy)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00353
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.9~5.02(m, 1H), 5.33(s, 2H), 6.76~6.79(dd, 1H), 6.84~6.87(dd, 1H), 7.32~7.36(t, 1H), 8.06(s, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 269: 화합물 2092의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(trifluoromethyl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00354
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.24~7.44(d, 2H), 7.42~7.94(m, 2H), 8.03(s, 1H)
실시예 270: 화합물 2093의 합성
(S)-2-(((4-브로모페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-bromophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00355
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.24~7.44(d, 2H), 7.42~7.44(d, 2H), 7.94(s, 1H), 8.03(s, 1H)
실시예 271: 화합물 2094의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-cyanophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00356
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.39(d, 2H), 5.04(t, 1H), 4.47(d, 2H), 4.26(dd, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H)
실시예 272: 화합물 2095의 합성
(S)-2-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00357
하기 반응식 61에 따라 본 발명의 실시예 272에 따른 화합물 2095를 합성하였다.
[반응식 61]
Figure 112019032661776-pat00358
반응식 61에서는, 4-아이오도페닐아세트산(4-iodophenylacetic acid, 1g)을 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드, 티오아미드, 티아졸 고리 형성 반응을 진행하여 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-iodobenzyl)thiazole-4-carboxylate, 0.15 g) 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(0.15 g)를 이용하여 반응식 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 스즈키 커플링 반응을 통해 에틸 2-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)thiazole-4-carboxylate, 80 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복실레이트(80 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(5 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.33(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 6.95~6.97(dd, 4H), 7.28~7.31(dd, 4H), 8.07(s, 1H), 8.16(s, 1H)
실시예 273 및 274
이하, 실시예 273 내지 274에서는 화합물 2096 및 2097의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 61에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2096 및 2097 각각을 합성하였다.
실시예 273: 화합물 2096의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00359
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.43~7.45(dd, 2H), 7.60~7.62(dd, 2H), 7.71(s, 4H), 8.04(s, 1H), 8.05(s, 1H)
실시예 274: 화합물 2097의 합성
(S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00360
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.18(m, 4H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.39~7.46(m, 5H), 7.60~7.62(m, 5H), 8.02(s, 1H), 8.09(s, 1H)
실시예 275 및 276: 화합물 2098 및 화합물 2099의 합성
화합물 2098
(S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)벤조산 [(S)-4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)benzoic acid
Figure 112019032661776-pat00361
화합물 2099
(S)-2-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-carbamoylbenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00362
하기 반응식 62에 따라 본 발명의 실시예 275에 따른 화합물 2098 및 실시예 276에 따른 화합물 2099를 합성하였다.
[반응식 62]
Figure 112019032661776-pat00363
4-시아노페닐아세트산(4-cyanophenylacetic acid, 0.69 g)을 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드, 티오아미드, 티아졸고리 형성 반응을 진행하여 에틸 2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-cyanobenzyl)thiazole-4-carboxylate, 0.43 g)를 수득하였다.
상기에서 얻은 2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복실레이트(0.10 g)을 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 반응을 통해 2-(4-카복시벤질)티아졸-4-카복실산(2-(4-carboxybenzyl)thiazole-4-carboxylic acid) 및 2-(4-카바모일벤질)티아졸-4-카복실산(2-(4-carbamoylbenzyl)thiazole-4-carboxylic acid)의 혼합물(30 mg)을 수득하였다.
상기 혼합물(30 mg)을 이용하여 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)벤조산(3.8 mg)과, (S)-2-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(2.8 mg)을 수득하였다.
화합물 2098: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.88~4.16(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.41~7.84(m, 4H), 8.12(s, 1H)
화합물 2099: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.83(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.88~4.16(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.41~7.84(m, 4H), 8.12(s, 1H)
실시예 277: 화합물 2100의 합성
(S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00364
하기 반응식 63에 따라 본 발명의 실시예 277에 따른 화합물 2100을 합성하였다.
[반응식 63]
Figure 112019032661776-pat00365
반응식 63에서는, 반응식 62에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 에틸 2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복실레이트(0.1 g, 1 eq)과 NH4Cl (39.3 mg, 2 eq), NaN3 (47.7 mg, 2 eq)을 DMF(10 mL) 에 용해시켰다. 90℃에서 밤새 교반하고, 물을 첨가한 후 2N HCl로 산성화시켰다. EA로 추출 및 Na2SO4로 건조시키고, 농축 후 에틸 2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 0.2 g)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(0.2g)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해, 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(33 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.77~2.83(m, 2H), 4.01~4.35(m, 4H), 4.34(s, 2H), 5.00~5.03(m, 1H), 7.36~7.39(dd, 2H), 8.03(s, 1H), 8.12~8.14(m, 3H)
실시예 278: 화합물 2101의 합성
(S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenethyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00366
실시예 278에서는 화합물 2101의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 63에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.47(d, 2H), 5.11(d, 1H), 4.24~4.06(m, 4H), 3.43(t, 2H), 3.25(t, 2H), 2.93~2.76(m, 2H)
실시예 279: 화합물 2102의 합성
(S)-2-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4'-carbamoyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00367
하기 반응식 64에 따라 본 발명의 실시예 279에 따른 화합물 2102을 합성하였다.
[반응식 64]
Figure 112019032661776-pat00368
반응식 64에서는, 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-iodobenzyl)thiazole-4-carboxylate, 150 mg, 1 eq), (4-카바모일페닐)보론센((4-carbamoylphenyl)boronic acid, 99 mg 1.5 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 23 mg, 5mol%), DPPF(7 mg, 3mol%) 및 K2CO3(2M 수용액, 0.40 mL)을 톨루엔(1.6 mL)에서 90℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 EA로 희석시키고, EA층을 정제수로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 2-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4'-carbamoyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)thiazole-4-carboxylate, 38 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복실레이트(38 mg)를 사용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(2 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.54(br s, 2H), 8.13(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.73~7.64(m, 4H), 7.50(d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.11(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.31~4.09(m, 2H), 3.15~2.82(m, 5H)
실시예 280 내지 283
실시예 280 내지 283에서는 화합물 2103 내지 2106의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 64에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2103 내지 2106 각각을 합성하였다.
실시예 280: 화합물 2103의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00369
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 4.01~4.37(m, 5H), 5.04(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.59(m, 2H), 7.74(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 281: 화합물 2104의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00370
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41(3H, s), 2.81(2H, m), 4.01~4.37(5H, m), 5.03(1H, m), 7.26(2H, m), 7.38(2H, m), 7.52(2H, m), 7.60(2H, m), 8.01(1H, s), 8.02(1H, s)
실시예 282: 화합물 2105의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4'-(dimethylamino)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00371
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.01(s, 6H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 6.83~6.85(d, 2H), 7.64~7.66(d, 2H), 7.76~7.78(d, 2H), 8.49(s, 1H), 8.51~8.54(d, 2H)
실시예 283: 화합물 2106의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00372
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 284: 화합물 2107의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00373
하기 반응식 65에 따라 본 발명의 실시예 284에 따른 화합물 2107을 합성하였다.
[반응식 65]
Figure 112019032661776-pat00374
반응식 65에서는, 4-브로모벤젠티올(4-bromobenzenethiol, 1g, 1 eq), K2CO3 (1.46 g, 2 eq), KI (0.88g, 1 eq) 및 2-클로로아세트아미드(2-Chloroacetamide, 0.74 g, 1.5 eq)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 80℃에서 밤새 교반하였다. H2O/EA 첨가 후 EA 추출하고, Na2SO4로 건조하여, 2-((4-브로모페닐)티오)아세트아미드(2-((4-bromophenyl)thio)acetamide, 1g)를 수득하였다.
상기에서 얻은 2-((4-브로모페닐)티오)아세트아미드(1 g)를 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 티오아미드, 티아졸 고리 형성 반응을 진행하여 에틸 2-(((4-브로모페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-bromophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate, 0.1 g)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(((4-브로모페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(0.1 g)를 이용하여 반응식 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 스즈키 커플링을 통해 에틸 2-(((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate, 60 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(60 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(아미드 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드(0.7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.01(s, 3H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 6.83~6.85(d, 2H), 7.64~7.66(d, 2H), 7.76~7.78(d, 2H),8.49(s, 1H), 8.51~8.54(d, 2H)
실시예 285: 화합물 2108의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00375
실시예 285에서는 화합물 2018의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 65에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 6.83~6.85(d, 2H), 7.64~7.66(d, 2H), 7.76~7.78(d, 2H), 8.49(s, 1H), 8.51~8.54(d, 2H)
실시예 286: 화합물 2109의 합성
(S)-2-(((4-카바모일페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-carbamoylphenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00376
하기 반응식 66에 따라 본 발명의 실시예 286에 따른 화합물 2109를 합성하였다.
[반응식 66]
Figure 112019032661776-pat00377
반응식 66에서는, 반응식 65에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 4-시아노벤젤티올(4-cyanobenzenethiol, 500 mg)을 이용하여 에틸 2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-cyanophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate, 375 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(50 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해를 통해 2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실산(2-(((4-cyanophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylic acid, 45 mg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실산(45 mg, 1 eq), K2CO3 (6 mg, 0.26 eq) 및 H2O2 30 μL을 DMSO 1 mL에 용해시켰다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 1N HCl로 pH 1~2 맞춘후 EA로 추출, MgSO4로 건조하였다. 감압농축 후 2-(((4-카바모일페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실산(2-(((4-carbamoylphenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylic acid, 48 mg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 2-(((4-카바모일페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실산(45 mg)을 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 형성(아미드 커플링)을 통해 (S)-2-(((4-카바모일페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(5.8 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.41(d, 2H), 4.82(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.21(m, 2H), 3.92(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.59(m, 1H)
실시예 287: 화합물 2110의 합성
(S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00378
하기 반응식 67에 따라 본 발명의 실시예 287에 따른 화합물 2110을 합성하였다.
[반응식 67]
Figure 112019032661776-pat00379
반응식 67에서는, 반응식 60에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-cyanophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 63에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(10 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.57(d, 2H), 5.10(dd, 1H), 4.66(s, 2H), 4.04~4.39(m, 4H), 2.77~2.90(m, 2H)
실시예 288: 화합물 2111의 합성
(S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00380
하기 반응식 67-1에 따라 본 발명의 실시예 287에 따른 화합물 2110을 합성하였다.
[반응식 67-1]
Figure 112019032661776-pat00381
반응식 67-1에서는, 실시예 287에서 얻은 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(10 mg), MCPBA(21 mg, 2.1 eq)을 CH2Cl2(2 mL)에서 12시간 실온 교반하였다. 반응물을 농축 후 Prep-LC로 정제하여 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23(s, 1H), 8.25~8.17(m, 2H), 7.78~7.70(m, 2H), 5.21~5.09(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.39~4.10(m, 4H), 2.99~2.81(m, 2H)
실시예 289: 화합물 2112의 합성
(S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00382
실시예 289에서는 화합물 2012의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 67에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.54(d, 1H), 5.08(d, 1H), 4.75(s, 2H), 4.22(d, 2H), 4.08(m, 2H), 2.86(m, 2H)
실시예 290: 화합물 2113의 합성
(S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00383
실시예 290에서는 화합물 2113의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 67 및 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 8.13(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.38(s, 1H), 5.18(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.14(dd, 1H), 3.98(m, 3H), 2.80(m, 2H)
실시예 291 및 292
실시예 291 및 292에서는 화합물 2114 및 2115의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 67에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2114 및 2115 각각을 합성하였다.
실시예 291: 화합물 2114의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((2-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00384
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(m, 2H), 7.75~7.78(m, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 292: 화합물 2115의 합성
(S)-2-(((3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((3-chloro-4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00385
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(m, 2H), 7.75~7.78(m, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 293: 화합물 2116의 합성
(S)-2-(((3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((3-chloro-4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00386
실시예 293에서는 화합물 2116의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 67 및 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.19(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(m, 2H), 7.75~7.78(m, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 294: 화합물 2117의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸술포닐)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(methylsulfonyl)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00387
하기 반응식 68에 따라 본 발명의 실시예 294에 따른 화합물 2117을 합성하였다.
[반응식 68]
Figure 112019032661776-pat00388
반응식 68에서는, 4-메틸티오벤젠티올(4-methylthiobenzenethiol)을 이용하여 반응식 65에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(((4-(메틸티오)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-(methylthio)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(((4-(메틸티오)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸티오)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드((S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(methylthio)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide )를 합성하였다.
상기에서 수득한 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸티오)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드(10 mg), MCPBA(35 mg, 4.5 eq)을 CH2Cl2(2 mL)에서 12시간 실온 교반하였다. 반응물을 농축 후 Prep-LC로 정제하여, (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸술포닐)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드(3 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.86(d, 2H), 5.19(m, 1H), 4.77(d, 2H), 4.00~4.13(m, 2H), 3.78~3.96(m, 2H), 3.10(s, 3H), 2.74~2.83(m, 2H)
실시예 295 내지 300
이하, 실시예 295 내지 300에서는 화합물 2118 내지 2123의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 68에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2118 내지 2123 각각을 합성하였다.
실시예 295: 화합물 2118의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-시아노페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-cyanophenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00389
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.25(m, 4H), 5.34(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.96(t, 1H), 4.27(dd, 1H), 4.08~3.93(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 296: 화합물 2119의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00390
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.79~2.83(m, 2H), 4.0~4.21(m, 2H), 4.78(s, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.82~7.90(m, 4H), 8.11(s, 1H)
실시예 297: 화합물 2120의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(토실메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(tosylmethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00391
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41(s, 3H), 2.79~2.83(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 2H), 7.99(s, 1H)
실시예 298: 화합물 2121의 합성
(S)-2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((3-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00392
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.76(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 1H), 7.80(s, 1H)
실시예 299: 화합물 2122의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,4-dichlorophenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00393
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.21(s, 1H), 7.66~7.49(m, 4H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.41~4.32(m, 1H), 4.21~3.98(m, 3H), 2.89~2.71(m, 2H)
실시예 300: 화합물 2123의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메톡시페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00394
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.76(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 2H), 7.97~7.99(d, 2H)
실시예 301: 화합물 2124의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(methylsulfinyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00395
하기 반응식 69에 따라 본 발명의 실시예 301에 따른 화합물 2124를 합성하였다.
[반응식 69]
Figure 112019032661776-pat00396
반응식 69에서는, 4-메틸페닐아세트산(4-methylphenylacetic acid)을 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드((S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(methylthio)benzyl)thiazole-4-carboxamide)를 합성하였다.
상기에서 수득한 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드(1 eq)을 CH2Cl2(50 vol.)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(1 eq)을 넣은 후 실온으로 천천히 올린 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. CH2Cl2층을 1M NaOH 수용액으로 세척 후 Na2SO4 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 Prep-LC로 정제하여, N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75(s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.94-4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.68(m, 1H), 5.02(m, 1H), 7.50(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.03(m, 2H)
실시예 302: 화합물 2125의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(methylsulfonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00397
하기 반응식 69-1에 따라 본 발명의 실시예 302에 따른 화합물 2125를 합성하였다.
[반응식 69-1]
Figure 112019032661776-pat00398
반응식 69-1에서는, 실시예 301에서 수득한 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 이용한 것을 제외하고는 상기 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 상기 반응식 69-1에 따라 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.94-4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.31(s, 2H), 5.00(m, 1H), 7.54(d, 2H), 7.84(d, 2H), 8.06(s, 1H)
실시예 303: 화합물 2126의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소프로필술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(isopropylsulfonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00399
화합물 2126의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소프로필술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.86(d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.99(m, 1H), 4.39(m, 3H), 4.12~3.96(m, 3H), 3.20(m, 1H), 2.77(m, 2H), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H)
실시예 304: 화합물 2127의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(ethylsulfinyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00400
화합물 2127의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 69에서 설명한 것과 실질적으로 도일한 공정을 수행하여 N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31(t, 3H), 2.80(m, 2H), 3.15( m, 2H) 3.99~4.32(m, 4H), 4.43(s, 2H), 5.36(m, 1H), 7.53(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.06(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 305 및 306
이하, 실시예 305 및 306에서는 화합물 2128 및 2129의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2128 및 2129 각각을 합성하였다.
실시예 305: 화합물 2128의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00401
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21(t, 3H), 2.77(m, 2H), 2.95( m, 2H) 4.00~4.37(m, 4H), 4.40(s, 2H), 5.04(t, 1H), 7.48(d, 2H), 7.61(d, 2H), 8.03(s, 1H), 8.04(s, 1H)
실시예 306: 화합물 2129의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00402
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07~1.08(m, 2H), 1.37~1.38(m, 2H), 2.46~2.50(m, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.41(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 307: 화합물 2130의 합성
(S)-2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00403
하기 반응식 70에 따라 본 발명의 실시예 307에 따른 화합물 2130을 합성하였다.
[반응식 70]
Figure 112019032661776-pat00404
반응식 70에서는, 4-아이오도페닐아세트산(4-iodophenylacetic acid)을 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-iodobenzyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(200 mg, 1 eq), 피라졸(57 mg, 1.5 eq), CuI(6 mg, 0.05 eq) 및 KOH(63 mg, 2 eq)을 DMSO(1 mL)에서 110℃로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 HCl(1N 수용액)로 중화하였고, EA로 추출, Na2SO4로 건조 및 여과 후 농축하였다. 잔사를 Prep-LC로 정제하여 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)티아졸thiazole-4-카복실산(2-(4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl)thiazole-4-carboxylic acid, 10 mg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)티아졸thiazole-4-카복실산(10 mg)을 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(2.4 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13~7.92(m, 3H), 7.74~7.67(m, 3H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51~6.47(m, 1H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 3H), 4.24~3.93(m, 3H), 2.87~2.74(m, 2H)
실시예 308: 화합물 2131의 합성
(S)-2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00405
실시예 308에서는 화합물 2131의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 70에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.07-8.02(m, 2H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41-4.28(m, 3H), 4.26-3.93(m, 3H), 2.91-2.75(m, 2H)
실시예 309: 화합물 2132의 합성
(S)-2-(4-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(benzylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00406
하기 반응식 71에 따라 본 발명의 실시예 309에 따른 화합물 2132를 합성하였다.
[반응식 71]
Figure 112019032661776-pat00407
반응식 71에서는, 4-아이오도페닐아세트산(4-iodophenylacetic acid)를 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-iodobenzyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(982 mg, 1 eq), 포름산(0.70 mL, 7 eq), Pd(OAc)2(18 mg, 3mol%), Xanphos(46 mg, 3mol%), DCC(1.09 g, 2 eq) 및 Et3N(0.74 mL, 2 eq)를 DMF(5.2 mL)에 넣은 후 80℃로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 셀라이트로 여과한 후, EA로 세척하였다. 유기층을 정제수로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 후 농죽하여 잔사를 IPA(10 mL)/ether(50 mL)로 분쇄(tritulation)하여 고체로 여과함으로써 4-((4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)메틸)벤조산(4-((4-(ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)methyl)benzoic acid, 470 mg)을 수득하였다.
상기에서 얻은 4-((4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)메틸)벤조산을 SOCl2에 넣고 90℃로 2시간동안 교반하였다. 반응물을 농축 후 미정제물(crude)안에 MC 20V과 TEA 10V을 넣었다. 벤질아민(2 eq)을 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. MC와 1N HCl로 추출 후 유기층 Na2SO4로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 에틸 2-(4-(벤질카바모일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(benzylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(4-(벤질카바모일)벤질)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(4-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.94~4.10(m, 3H), 4.29(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.68(d, 2H), 5.00(m, 1H), 6.40(s, 1H), 7.37(m, 6H), 7.82(d, 2H), 8.02(m, 2H)
실시예 310 내지 353
이하 실시예 310 내지 353에서는 화합물 2134 내지 2176의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 71에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2133 내지 2179 각각을 합성하였다.
실시예 310: 화합물 2133의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((R)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((R)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00408
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.75~2.78(m, 4H), 3.89~4.0(m, 6H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.03(m, 1H), 5.11~5.12(m, 1H), 7.42~7.55(dd, 4H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 311: 화합물 2134의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00409
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 4.11~4.24(m, 8H), 5.03(t, 1H), 6.73(t, 1H), 7.43(d, 2H), 7.80(d, 2H), 8.03(s, 1H)
실시예 312: 화합물 2135의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((시아노메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((cyanomethyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00410
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.83~4.44(m, 8H), 6.73(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.83(m, 2H), 8.03(s, 1H)
실시예 313: 화합물 2136의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소부틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(isobutylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00411
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(d, 6H), 1.92(m, 1H), 2.81(m, 1H), 3.31(t, 1H), 3.93~4.38(m, 4H), 5.03(t, 1H), 6.15(t, 1H), 7.40(d, 2H), 7.78(d, 2H), 8.02(s, 1H)
실시예 314: 화합물 2137의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00412
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(m, 2H), 4.02~4.39(m, 6H), 4.74(d, 2H), 5.03(t, 1H), 6.55(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.80(d, 2H), 8.03(d, 2H)
실시예 315: 화합물 2138의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(isobutylcarbamoyl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00413
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(6H, dd), 2.02(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.28(t, 2H), 4.11~4.24(m, 4H), 4.44(s, 2H), 5.04(t, 1H), 6.23(t, 1H), 7.38(d, 2H), 7.71(d, 2H),7.94(m, 1H), 8.33(s, 1H)
실시예 316: 화합물 2139의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00414
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44~7.31(m, 4H), 7.11~7.00(m, 2H), 6.51(br s, 1H), 4.99(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39~4.26(m, 3H), 4.20~3.89(m, 4H), 2.89~2.73(m, 2H)
실시예 317: 화합물 2140의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclopropylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00415
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10~8.04(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.34(br s, 1H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.29(m, 3H), 4.19~3.91(m, 3H), 3.00~2.73(m, 3H), 0.94~0.87(m, 2H), 0.69~0.61(m, 2H)
실시예 318: 화합물 2141의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(프로필카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(propylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00416
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10~8.04(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.17(br s, 1H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 3H), 4.19~3.94(m, 3H), 3.44(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89~2.72(m, 3H), 1.73~1.64(m, 2H), 1.01(t, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 319: 화합물 2142의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(페닐카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(phenylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00417
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.80(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.24(m, 2H), 4.63(dd, 1H), 5.02(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.85(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.51(d, 2H), 8.52(m, 1H)
실시예 320: 화합물 2143의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-시아노벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00418
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H), 4.02~4.39(m, 6H), 4.73(d, 2H), 4.99(m, 1H), 6.77(t, 1H), 7.43(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.64(d, 2H),7.82(2H, d), 8.01(1H, s), 8.02(s, 1H)
실시예 321: 화합물 2144의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-메틸벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00419
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36(s, 3H), 2.78(m, 2H), 4.02-4.39(m, 6H), 4.61(d, 2H), 4.99(m, 1H), 6.37(t, 1H), 7.17(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.38(d, 2H),7.80(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 322: 화합물 2145의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-시아노페닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-cyanophenyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00420
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.24(m, 2H), 4.63(dd, 1H), 5.02(m, 1H), 7.71(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.85(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.55(d, 1H)
실시예 323: 화합물 2146의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3,4-디메톡시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((3,4-dimethoxybenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00421
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H), 3.92(s, 6H), 4.02~4.39(m, 6H), 4.61(d, 2H), 4.99(m, 1H), 6.42(t, 1H), 6.84(dd, 2H), 7.30(d, 2H), 7.78(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 324: 화합물 2147의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((3,5-difluorobenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00422
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H), 4.02~4.39(m, 6H), 4.66(d, 2H), 5.01(m, 1H), 6.56(t, 1H), 6.74(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.42(d, 2H), 7.81(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 325: 화합물 2148의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(몰포린-4-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(morpholine-4-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00423
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H), 3.32~3.82(m, 8H), 4.02~4.39(m, 6H), 5.01(m, 1H), 7.42(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 326: 화합물 2149의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((사이클로프로필메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00424
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69~0.70(m, 2H), 1.06~1.08(m, 2H), 2.46~2.50(m, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.34~3.35(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 6.22(NH) 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 327: 화합물 2150의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3-하이드록시-4-메톡시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((3-hydroxy-4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00425
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.04~4.18(m, 4H),4.38(s, 2H), 4.56~4.57(m, 2H), 5.01~5.03(m, 1H), 6.85~6.86(dd, 2H), 6.94(s, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H), 8.01~8.02(m, 2H)
실시예 328: 화합물 2151의 합성
(S)-2-(4-(tert-부틸카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(tert-butylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00426
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.76(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47(d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.19~5.10(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.29~4.05(m, 4H), 2.89~2.69(m, 2H), 1.48(s, 9H)
실시예 329: 화합물 2152의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(디에틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(diethylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00427
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14(s, 1H), 7.49(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39(d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.19~5.10(m, 1H), 4.47(s, 2H), 4.39~4.15(m, 4H), 3.61~3.51(m, 2H), 3.39~3.27(m, 2H), 2.91~2.79(m, 2H), 1.37~1.27(m, 3H), 1.24~1.12(m, 3H)
실시예 330: 화합물 2153의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(옥세탄-3-일카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(oxetan-3-ylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00428
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14(s, 1H), 7.87(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.19~5.10(m, 2H), 4.96~4.91(m, 2H), 4.79~4.71(m, 2H), 4.30(s, 2H), 4.35~4.07(m, 4H), 2.91~2.73(m, 2H)
실시예 331: 화합물 2154의 합성
(S)-2-(4-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)carbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00429
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.84(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91~6.75(m, 3H), 5.93(s, 2H), 5.15~5.09(m, 1H), 4.51~4.45(m, 4H), 4.27~4.05(m, 4H), 2.93~2.75(m, 2H)
실시예 332: 화합물 2155의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((피리딘-2-일메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00430
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55~8.49(m, 1H), 8.14(s, 1H), 7.94~7.81(m, 3H), 7.53~7.31(m, 4H), 5.16~5.09(m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.32~4.04(m, 4H), 2.97~2.77(m, 2H)
실시예 333: 화합물 2156의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00431
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.34(d, 2H), 5.00(t, 1H), 4.34(m, 3H), 4.13-3.96(m, 3H), 3.64(t, 2H), 3.34(t, 2H), 2.77(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.85(m, 2H)
실시예 334: 화합물 2157의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00432
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.41(m, 4H), 5.00(t, 1H), 4.35(m, 3H), 4.14-3.96(m, 3H), 3.88(br, 2H), 3.66(br, 2H), 2.82(m, 2H), 2.00(br, 4H)
실시예 335: 화합물 2158의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((2-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00433
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.95(m, 8H), 8.02(s, 1H)
실시예 336: 화합물 2159의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(피페리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(piperidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00434
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.5~3.55(m, 2H), 3.72~3.78(m, 2H), 4.04~4.18(m, 4H), 4.35(s, 2H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.37-7.39(m, 4H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 337: 화합물 2160의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((테트라하이드로퓨란-3-일)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00435
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36~2.39(m, 1H), 2.79~2.83(m, 1H), 3.5~3.55(m, 2H), 4.04~4.18(m,8H), 4.35(s, 2H), 4.74~4.76(m, 1H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 338: 화합물 2161의 합성
(S)-2-(4-((4-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00436
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.32(m, 4H), 4.98(t, 1H), 4.62(d, 2H), 4.35-4.27(m, 3H), 4.14-3.95(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 339: 화합물 2162의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-하이드록시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-hydroxybenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00437
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.47(d, 2H), 7.18(d, 2H), 6.75(d, 2H), 5.11(dd, 1H), 4.46(d, 4H), 4.27~4.07(m, 4H), 2.93~2.76(m, 2H)
실시예 340: 화합물 2163의 합성
(S)-2-(4-((3-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-((3-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00438
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07~7.99(m, 2H), 7.81~7.75(m, 2H), 7.45~7.27(m, 6H), 6.45(br s, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.69~4.61(m, 2H), 4.41~3.95(m, 6H), 2.87~2.73(m, 2H)
실시예 341: 화합물 2164의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((3-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00439
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H), 4.00~4.37(m, 6H), 4.66(d, 2H), 5.01(m, 1H), 5.56(m, 1H), 7.00(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.32(d, 2H), 7.81(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 342: 화합물 2165의 합성
2-(4-(sec-부틸카바모일)벤질)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[2-(4-(sec-butylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00440
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89(t, 3H) 1.24(m, 3H) 1.62(m, 3H), 2.84(m, 2H), 4.00~4.37(m, 6H), 5.01(m, 1H), 5.92(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.76(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(1H, s)
실시예 343: 화합물 2166의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclohexylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00441
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21(m, 2H) 1.27(m, 2H), 1.40(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.80(m, 2H), 4.00~4.37(m, 6H), 5.01(m, 2H), 5.98(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.76(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 344: 화합물 2167의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로펜틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclopentylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00442
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.37(d, 2H), 4.99(t, 1H), 4.40~4.28(m, 4H), 4.12(dd, 1H), 3.99(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.51(m, 2H)
실시예 345: 화합물 2168의 합성
(S)-2-(4-(부틸카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(butylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00443
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.37(d, 2H), 5.00(t, 1H), 4.34(m, 3H), 4.13~3.99(m, 3H), 3.47(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.43(m, 2H), 0.97(m, 3H)
실시예 346: 화합물 2169의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로부틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclobutylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00444
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88(m, 6H), 2.46(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.97~4.35(m, 6H), 4.37(m, 1H), 5.03(m, 1H), 6.27(m, 1H), 7.40(d, 2H), 7.75(d, 2H), 8.00(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 347: 화합물 2170의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((2,4-difluorophenyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00445
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.59(s, 2H), 4.66~4.67(d, 2H), 5.00~5.07(m.1H), 6.96~7.28(m, 3H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.0~8.02(m, 2H)
실시예 348: 화합물 2171의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-메톡시페닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-methoxyphenyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00446
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.59(s, 2H), 5.00~5.07(m.1H), 6.96~7.28(m, 4H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.0~8.02(m, 2H)
실시예 349: 화합물 2172의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(3-시아노피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(3-cyanopyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00447
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.78(m, 2H), 3.89~4.1(m, 10H), 4.35(s, 2H), 5.11~5.12(m, 2H), 7.42~7.55(dd, 4H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 350: 화합물 2173의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-플루오로이소인돌린-2-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(4-fluoroisoindoline-2-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00448
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.11(m, 4H), 4.41(s, 2H), 5.03(s, 2H), 5.00~5.07(m.3H), 6.96~7.28(m, 3H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 351: 화합물 2174의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((R)-2-시아노피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((R)-2-cyanopyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00449
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75~2.78(m, 2H), 3.89~4.0(m, 10H), 4.35(s, 2H), 5.11~5.12(m, 2H), 7.42~7.55(dd, 4H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 352: 화합물 2175의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(2,5-dimethylpyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00450
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61(s, 6H), 2.79~2.83(m, 2H), 3.5~3.55(m, 1H), 4.04~4.18(m, 9H), 4.35(s, 2H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 353: 화합물 2176의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((S)-2-methylpyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00451
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42~1.48(m, 2H), 1.5~1.6(m, 3H), 2.78~2.80(m, 2H), 3.42~3.41(m, 1H), 3.50~3.51(m, 2H), 3.9~4.42(m, 6H), 4.38(s, 2H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H), 8.02~8.03(d, 2H)
실시예 354: 화합물 2177의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclohexylcarbamothioyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00452
하기 반응식 71-1에 따라 본 발명의 실시예 354에 따른 화합물 2177을 합성하였다.
[반응식 71-1]
Figure 112019032661776-pat00453
반응식 71-1에서는, 반응식 71에서 설명한 것과 실질적으로 동일하게 4-((4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)메틸)벤조산 (4-((4-(ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)methyl)benzoic acid)을 얻었고, 사이클로헥산아민(cyclohexanamine)을 이용하여 반응식 71에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-(사이클로헥실카바모일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(cyclohexylcarbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxylate)을 얻었다. 이를 라웨슨 시약(Lawesson regant, 1.1eq)과 톨루엔(10v)을 넣은 후 100 ℃에서 하루밤 동안 교반하였다. 얻어진 반응물을 EA로 묽힌 후 H2O으로 세척하고, EA층을 Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하고, MPLC로 정제(EA/Hex)하여 에틸 2-(4-(사이클로헥실카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복실레이트 (ethyl 2-(4-(cyclohexylcarbamothioyl)benzyl)thiazole-4-carboxylate)를 제조하였다(수율 80%).
얻어진 에틸 2-(4-(사이클로헥실카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 71-1에 따라 반응식 71과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해를 통한 산(acid) 합성, 아미드 커플링 반응을 진행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27(m, 2H) 1.33(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.80(m, 2H), 4.00~4.36(m, 6H), 4.55(m, 1H), 5.01(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.72(d, 2H), 8.00(s, 1H), 8.03(s, 1H)
실시예 355: 화합물 2178의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로부틸카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclobutylcarbamothioyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00454
사이클로부탄아민(cyclobutanamine)을 이용한 것을 제외하고는 반응식 71-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로부틸카바모티오일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88(m, 4H), 2.06(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.97~4.35(m, 6H), 5.01(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.75(m, 1H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 356: 화합물 2179의 합성
(S)-2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00455
하기 반응식 72에 따라 본 발명의 실시예 356에 따른 화합물 2179를 합성하였다.
[반응식 72]
Figure 112019032661776-pat00456
반응식 72에서는, 3-클로로-4-플루오로벤젠티올(3-chloro-4-fluorobenzenethiol)을 이용하여 반응식 65에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해, 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(((4-클로로-3-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 1H), 7.80(s, 1H)
실시예 357 내지 368
이하 실시예 357 내지 368에서는 화합물 2180 내지 2191의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 72에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2180 내지 2191 각각을 합성하였다.
실시예 357: 화합물 2180의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((나프탈렌-2-일티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((naphthalen-2-ylthio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00457
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82(m, 4H), 7.49(m, 3H), 5.01(t, 1H), 4.47(s, 2H), 4.28(dd, 1H), 4.07~3.94(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 358: 화합물 2181의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메톡시페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-methoxyphenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00458
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 2H), 7.97~7.99(d, 2H)
실시예 359: 화합물 2182의 합성
(S)-2-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((benzo[d]thiazol-2-ylthio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00459
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.74~7.77(m, 4H), 7.73~7.78(m, 4H), 8.00(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 360: 화합물 2183의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,4-difluorophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00460
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.98~7.90(m, 1H), 7.29~7.21(m, 1H), 7.19~7.05(m, 2H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.39~4.25(m, 1H), 4.21~3.95(m, 3H), 2.98~2.71(m, 2H)
실시예 361: 화합물 2184의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-fluorophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00461
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.36(m, 2H), 6.99(m, 2H), 5.01(t, 1H), 4.31(m, 3H), 4.11(dd, 1H), 4.00(m, 2H), 2.78(m, 2H)
실시예 362: 화합물 2185의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,5-디클로로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,5-dichlorophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00462
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(m, 2H), 7.22(m, 3H), 5.00(t, 1H), 4.43(m, 3H), 4.11~3.95(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 363: 화합물 2186의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(trifluoromethoxy)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00463
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.15(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.36(s, 2H), 4.29(dd, 1H), 4.03~3.95(m, 3H), 2.80(m, 2H)
실시예 364: 화합물 2187의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((피리딘-4-일티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((pyridin-4-ylthio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00464
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, 2H), 8.04(s, 1H), 7.20(d, 2H), 5.00(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.32(dd, 1H), 4.23(dd, 1H), 4.08(m, 2H), 2.81(m, 2H)
실시예 365: 화합물 2188의 합성
(S)-2-(((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00465
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 8.02(d, 2H), 8.21(s, 1H)
실시예 366: 화합물 2189의 합성
(S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00466
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.64(d, 1H), 5.06(t, 1H), 4.53(d, 2H), 4.25(dd, 1H), 4.13(dd, 1H), 4.04(m, 2H), 2.84(m, 2H)
실시예 367: 화합물 2190의 합성
(S)-2-(((4-시아노-2-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-cyano-2-fluorophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00467
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 1H), 7.80(s, 1H)
실시예 368: 화합물 2191의 합성
(S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((3-chloro-4-cyanophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00468
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.33~7.35(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.60~7.62(d, 1H), 7.93(s, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 369: 화합물 2192의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(2-phenylacetamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00469
하기 반응식 73에 따라 본 발명의 실시예 369에 따른 화합물 2192를 합성하였다.
[반응식 73]
Figure 112019032661776-pat00470
반응식 73에서는, 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-니트로벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-nitrobenzyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-니트로벤질)티아졸-4-카복실레이트(1.13 g, 1 eq) 및 5% Pd/C(0.13 g, 10wt%)을 EtOH(15 mL)/THF(15 mL)에서 수소하에서 실온으로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과 후 EA로 세척하였다. 여액을 농축 후 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-aminobenzyl)thiazole-4-carboxylate, 670 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(75 mg, 1 eq), 2-페닐아세틸 클로라이드(2-phenylacetyl chloride, 42 μL, 1.1 eq) 및 Et3N(0.12 mL, 3 eq)을 CH2Cl2(2 mL)에서 실온으로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석 후 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. EA층을 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하였고, 잔사를 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 2-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(2-phenylacetamido)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 82 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)티아졸-4-카복실레이트(62 mg)을 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드(7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06~8.01(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.44~7.30(m, 5H), 7.29~7.11(m, 3H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36~4.22(m, 4H), 4.19~3.97(m, 4H), 3.51(d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.85~2.71(m, 2H)
실시예 370: 화합물 2193의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00471
하기 반응식 72-1에 따라 본 발명의 실시예 369에 따른 화합물 2192를 합성하였다.
[반응식 72-1]
Figure 112019032661776-pat00472
반응식 72-1에서는, 반응식 72에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 에틸 2-(((4-니트로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-nitrophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-니트로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(1.16 g, 1 eq) 및 SnCl2 2H2O(4 g, 5 eq)을 EtOH(30 mL)에서 80℃로 8시간 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각 후 EA로 희석하였고, EA 층을 KOH(1N 수용액)으로 세척하였다. EA 층을 정제수로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 MPLC(EA/Hexane)으로 정제하여 에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-aminophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate, 0.48 g)를 수득하였다.
에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(100 mg)를 이용하여 반응식 73에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드((S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide, 10 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21~8.11(m, 1H), 8.09~8.01(m, 3H), 7.79~7.69(m, 3H), 7.62~7.51(m, 2H), 7.48~7.32(m, 2H), 4.91(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~3.95(m, 6H), 2.95~2.71(m, 2H)
실시예 371: 화합물 2194의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,4-difluorophenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00473
실시예 360에서 설명한 화합물 2183을 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.25(s, 1H), 8.01~7.94(m, 1H), 7.80~7.69(m, 1H), 7.52~7.42(m, 1H), 7.29~7.20(m, 1H), 5.13~5.01(m, 3H), 4.30~4.04(m, 4H), 2.99~2.71(m, 2H)
실시예 372: 화합물 2195의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((2,4-difluorophenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00474
실시예 372에서는 화합물 2195의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 실시예 371의 화합물 2194의 제조 공정과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.99~7.85(m, 1H), 7.81~7.71(m, 1H), 7.51~7.44(m, 1H), 7.23~7.15(m, 1H), 5.22(s, 2H), 5.13(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30~4.04(m, 4H), 2.99~2.71(m, 2H)
실시예 373: 화합물 2196의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,5-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((3,5-dichlorophenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00475
실시예 362에서 설명한 화합물 2185를 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,5-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm, 2.28~2.95(m, 2H), 4.06~4.22(m, 4H), 5.07(d, 1H), 5.35(s, 2H), 7.45(d, 2H), 7.86(s, 2H), 8.30(s, 1H)
실시예 374: 화합물 2197의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-fluorophenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00476
실시예 374에서는 화합물 2197의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 실시예 371의 화합물 2194의 제조 공정과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.24(m, 2H), 5.00(t, 1H), 4.74(s, 2H), 4.25(dd, 1H), 4.09~3.93(m, 3H), 2.78(m, 2H)
실시예 375: 화합물 2198의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(trifluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00477
실시예 363에서 설명한 화합물 2186을 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.13(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.36(s, 2H), 4.27(dd, 1H), 4.03~3.95(m, 3H), 2.78(m, 2H)
실시예 376: 화합물 2199의 합성
(S)-2-(((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00478
실시예 376에서는 화합물 2199의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 실시예 371의 화합물 2194의 제조 공정과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 (S)-2-(((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.20(m, 4H), 5.01~5.03(m, 1H), 8.02(d, 2H), 8.21(s, 1H)
실시예 377: 화합물 2200의 합성
(S)-2-(((4-시아노-2-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-cyano-2-fluorophenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00479
실시예 377에서는 화합물 2200의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 실시예 371의 화합물 2194의 제조 공정과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 (S)-2-(((4-시아노-2-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.76(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 1H), 7.80(s, 1H)
실시예 378: 화합물 2201의 합성
(S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((3-chloro-4-cyanophenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00480
실시예 368에서 설명한 화합물 2191을 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.93~7.95(m, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 379: 화합물 2202의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00481
실시예 379에서는 화합물 2202의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 73에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13~7.87(m, 4H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40~4.29(m, 3H), 4.19~3.90(m, 4H), 2.91~2.77(m, 2H)
실시예 380: 화합물 2203의 합성
(S)-이소부틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트 [(S)-isobutyl (4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00482
하기 반응식 74에 따라 본 발명의 실시예 380에 따른 화합물 2203을 합성하였다.
[반응식 74]
Figure 112019032661776-pat00483
반응식 74에서는, 반응식 73에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-aminobenzyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(100 mg, 1 eq), 이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate, 53 μL, 1.1 eq) 및 Et3N(0.24 mL, 3 eq)을 CH2Cl2(2 mL)에서 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석 후 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. EA층을 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하고, 잔사를 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 2-(4-((이소부톡시카보닐)아미노)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-((isobutoxycarbonyl)amino)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 119 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-((이소부톡시카보닐)아미노)벤질)티아졸-4-카복실레이트(45 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-이소부틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트(5 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09~8.05(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35~7.25(m, 2H), 6.67(br s, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.25(m, 3H), 4.23~3.91(m, 5H), 2.97~2.81(m, 2H), 2.08~1.95(m, 1H), 0.98(d, J = 7.6 Hz, 6H)
실시예 381 내지 384
이하 실시예 381 내지 384에서는 화합물 2204 내지 2207의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 74에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2204 내지 2207 각각을 합성하였다.
실시예 381: 화합물 2204의 합성
(S)-이소부틸 (4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트[(S)-isobutyl (4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00484
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.89~7.79(m, 1H), 7.38~7.29(m, 4H), 6.74(s, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.26(m, 2H), 4.18~3.91(m, 5H), 2.85~2.73(m, 2H), 2.07~1.98(m, 2H), 0.98(d, J = 7.6 Hz, 6H)
실시예 382: 화합물 2205의 합성
(S)-에틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트[(S)-ethyl (4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00485
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 7.30(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.27(d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.13(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.27~4.15(m, 8H), 2.97~2.77(m, 2H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 383: 화합물 2206의 합성
4-메톡시페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트[4-methoxyphenyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00486
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.24(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.26(s, 2H), 4.15(dd, 1H), 4.00(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.82(m, 2H)
실시예 384: 화합물 2207의 합성
이소프로필 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트[isopropyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00487
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.30~1.31(m, 6H), 2.07(s, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.67(s, 2H), 5.00~5.07(m.1H), 6.58(s, 1H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.0(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 385: 화합물 2208의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(4-methylphenylsulfonamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00488
하기 반응식 75에 따라 본 발명의 실시예 385에 따른 화합물 2208을 합성하였다.
[반응식 75]
Figure 112019032661776-pat00489
반응식 75에서는, 반응식 73에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-aminobenzyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(75 mg, 1 eq), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(4-methylbenzenesulfonyl chloride, 60 mg, 1.1 eq) 및 Et3N(0.12 mL, 3 eq)을 CH2Cl2(2 mL)에서 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석 후 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. EA층을 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 2-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-((4-methylphenyl)sulfonamido)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 49 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복실레이트(49 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4-메틸페닐술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드(11 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15~8.09(m, 1H), 8.06(s, 1H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74(br s, 1H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.26(m, 1H), 4.12(s, 2H), 4.21~3.90(m, 3H), 2.95~2.70(m, 2H), 2.77(s, 3H)
실시예 386 내지 391
이하 실시예 386 내지 391에서는 화합물 2209 내지 2214의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 75에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2209 내지 2214 각각을 합성하였다.
실시예 386: 화합물 2209의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(ethylsulfonamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00490
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12(s, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15~5.10(m, 1H), 4.45~4.01(m, 7H), 3.15~3.07(m, 2H), 2.99~2.71(m, 2H), 1.34~1.26(m 3H)
실시예 387: 화합물 2210의 합성
(S)-2-(4-((4-클로로페닐)술폰아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-((4-chlorophenyl)sulfonamido)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00491
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 2H), 7.98(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.04(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.24(s, 2H), 4.14(dd, 1H), 4.03(m, 2H), 2.82(m, 2H)
실시예 388: 화합물 2211의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-(메틸티오)페닐)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((4-(methylthio)phenyl)sulfonamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00492
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.64(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.05(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.21~4.09(m, 3H), 3.98(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.47(s, 3H)
실시예 389: 화합물 2212의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(에틸술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(ethylsulfonamido)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00493
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27(s, 1H), 7.68(d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.20~5.12(m, 1H), 4.28~4.00(m, 4H), 3.31~3.20(m, 2H), 2.98~2.73(m, 2H), 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 390: 화합물 2213의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((trifluoromethyl)sulfonamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00494
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.13(m, 4H), 4.99(m, 1H), 4.25(dd, 1H), 4.14(s, 2H), 4.09(dd, 1H), 4.00(m, 2H), 2.76(m, 2H)
실시예 391: 화합물 2214의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(cyclo프로판술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(cyclopropanesulfonamido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00495
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.82(m, 2H), 3.94~4.34(m, 7H), 5.00(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.26(m, 4H), 7.64(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.01(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 392: 화합물 2215의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00496
하기 반응식 76에 따라 본 발명의 실시예 392에 따른 화합물 2215를 합성하였다.
[반응식 76]
Figure 112019032661776-pat00497
반응식 76에서는, 반응식 72에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 에틸 2-(((4-니트로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-nitrophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-니트로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(1.16 g, 1 eq) 및 SnCl2 2H2O(4 g, 5 eq)을 EtOH(30 mL)에서 80℃로 8시간 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각 후 EA로 희석하였고, EA 층을 KOH(1N 수용액)으로 세척하였다. EA 층을 정제수로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사를 MPLC(EA/Hexane)으로 정제하여 에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-aminophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate, 0.48 g)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(100 mg)을 이용하여 반응식 75에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 술폰아미드 합성, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드(8.3 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.75~7.59(m, 2H), 7.32~7.19(m, 5H), 7.09~6.93(m, 3H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38~3.97(m, 6H), 2.92~2.75(m, 2H), 2.81(s, 3H)
실시예 393: 화합물 2216의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00498
실시예 392에서 수득한 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드(6.3 mg)을 이용하여 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화를 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-메틸페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드(5 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.79~7.71(m, 3H), 7.54~7.41(m, 2H), 7.31~7.21(m, 3H), 7.19~7.05(m, 2H), 5.10(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71~4.61(m, 3H), 4.31~3.95(m, 3H), 2.94~2.79(m, 2H), 2.83(s, 3H)
실시예 394: 화합물 2217의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(N-(p-톨릴)술파모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(N-(p-tolyl)sulfamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00499
실시예 394에서는 화합물 2217의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 75에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(N-(p-톨릴)술파모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13~8.08(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73(br s, 1H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.26(m, 3H), 4.21~3.95(m, 3H), 2.93~2.75(m, 2H), 2.27(s, 3H)
실시예 395: 화합물 2218의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-플루오로페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(4-fluorophenylsulfonamido)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00500
실시예 395에서는 화합물 2218의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행한 후, 반응식 69-1의 산화반응을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-플루오로페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24(s, 1H), 7.99~7.90(m, 2H), 7.62(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39~7.25(m, 4H), 5.10~4.99(m, 3H), 4.35~4.05(m, 5H), 2.99~2.75(m, 3H)
실시예 396 내지 402
이하 실시예 396 내지 402에서는 화합물 2219 내지 2225의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2219 내지 2225 각각을 합성하였다.
실시예 396: 화합물 2219의 합성
(S)-2-(((4-((4-클로로페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-((4-chlorophenyl)sulfonamido)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00501
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.03(t, 1H), 4.24(s, 2H), 4.16(m, 2H), 4.06(m, 2H), 2.84(m, 2H)
실시예 397: 화합물 2220의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-(메틸티오)페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((4-(methylthio)phenyl)sulfonamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00502
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.23(m, 4H), 7.01(d, 2H), 5.04(t, 1H), 4.25(s, 2H), 4.15(m, 2H), 4.05(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.48(s, 3H)
실시예 398: 화합물 2221의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(((4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)sulfonamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00503
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.41(s, 1H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.08~7.10(d, 2H), 7.33~7.35(d, 2H), 7.41~7.43(d, 2H), 7.61~7.63(d, 2H), 7.71(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 399: 화합물 2222의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(프로필술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(propylsulfonamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00504
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30~1.32(t, 3H), 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 4.74~4.92(m, 4H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.73~7.78(m, 4H), 8.16(s, 1H)
실시예 400: 화합물 2223의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((trifluoromethyl)sulfonamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00505
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.23(d, 2H), 4.98(t, 1H), 4.34(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.97(m, 2H), 2.82(m, 2H)
실시예 401: 화합물 2224의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00506
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H), 8.02(s, 1H)
실시예 402: 화합물 2225의 합성
(S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-((4-bromophenyl)sulfonamido)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00507
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.67(s, 2H), 5.00~5.07(m.1H), 7.02~7.25(m, 4H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.02(s, 1H)
실시예 403: 화합물 2226의 합성
(S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-((4-bromophenyl)sulfonamido)phenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00508
실시예 403에서는 화합물 2226의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행한 후, 반응식 69-1의 산화반응을 수행하여 (S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.67(s, 2H), 5.00~5.07(m.1H), 7.02~7.25(m, 4H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.02(s, 1H)
실시예 404: 화합물 2227의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00509
실시예 404에서는 화합물 2227의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행한 후, 반응식 69-1의 산화반응을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H), 8.02(s, 1H)
실시예 405: 화합물 2228의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00510
하기 반응식 77에 따라 본 발명의 실시예 405에 따른 화합물 2228을 합성하였다.
[반응식 77]
Figure 112019032661776-pat00511
반응식 77에서는, 반응식 72-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 얻은 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드(7 mg)을 이용하여 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화 반응을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드(3 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 8.27~8.15(m, 2H), 8.05~7.96(m, 2H), 7.89~7.81(m, 3H), 7.79~7.71(m, 3H), 5.12~5.02(m, 3H), 4.29~4.04(m, 4H), 2.90~2.72(m, 2H)
실시예 406: 화합물 2229의 합성
(S)-이소부틸 (4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트 [(S)-isobutyl (4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)sulfonyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00512
하기 반응식 78에 따라 본 발명의 실시예 406에 따른 화합물 2229를 합성하였다.
[반응식 78]
Figure 112019032661776-pat00513
반응식 78에서는, 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 수득한 에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(100 mg)를 이용하여 반응식 74에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 카바메이트, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI coupling)을 통해 이소부틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트(isobutyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate, 7 mg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 이소부틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트(7 mg)을 이용하여 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화를 진행하여 (S)-이소부틸 (4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트(4.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.71~7.53(m, 6H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75~4.66(m, 3H), 4.30~3.95(m, 4H), 2.91~2.73(m, 2H), 2.09~1.99(m, 2H), 0.98(d, J = 7.6 Hz, 6H)
실시예 407: 화합물 2230의 합성
페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트 [phenyl (S)-(4-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00514
실시예 407에서는 화합물 2230의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 74에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행 수행하여 페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.74~7.77(m, 4H), 7.73~7.78(m, 5H), 8.00(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 408: 화합물 2231의 합성
4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트 [4-methoxyphenyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00515
반응식 78에서 산화반응을 생략한 것을 제외하고는 반응식 78에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.33(s, 4H), 6.77(s, 1H), 5.01(t, 1H), 4.30(m, 3), 4.01(dd, 1H), 3.95(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(m, 2H)
실시예 409: 화합물 2232의 합성
이소프로필 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트 [isopropyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)sulfonyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00516
실시예 409에서는 화합물 2232의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 78에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 이소프로필 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30~1.31(m, 6H), 2.07(s, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.59(s, 2H), 4.67(s, 2H), 5.00~5.07(m.1H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.0(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 410: 화합물 2233의 합성
(S)-2-(((4-브로모페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-bromophenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00517
하기 반응식 79에 따라 본 발명의 실시예 410에 따른 화합물 2233을 합성하였다.
[반응식 79]
Figure 112019032661776-pat00518
반응식 79에서는, 4-브로모벤젠티올(4-bromobenzenethiol)을 이용하여 반응식 72에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (S)-2-(((4-브로모페닐l)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드((S)-2-(((4-bromophenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide)를 합성하였다.
상기에서 수득한 (S)-2-(((4-브로모페닐l)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 이용하여 반응식 67-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화를 통해 (S)-2-(((4-브로모페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드와 2-(((4-브로모페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하여 Prep-HPLC로 각각 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(m, 2H), 3.94~4.12(m, 3H), 4.25(m, 1H), 4.76(m, 2H), 5.04(m, 1H), 7.61(d, 2H), 7.72(m, 2H), 8.18(s, 1H)
실시예 411: 화합물 2234의 합성
(S)-2-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-chlorophenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00519
실시예 411에서는 화합물 2234의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 79와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(m, 2H), 3.94~4.12(m, 3H), 4.25(m, 1H), 4.76(m, 2H), 5.02(m, 1H), 7.54(d, 2H), 7.71(d, 2H), 8.18(s, 1H)
실시예 412: 화합물 2235의 합성
2-(((4-브로모페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[2-(((4-bromophenyl)sulfinyl)methyl)-N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00520
실시예 412에서는, 산화반응에서 1.1 eq.의 MCPBA를 이용한 것을 제외하고는 반응식 79에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 2-(((4-브로모페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(m, 2H), 3.94-4.07(m, 3H), 4.15(m, 1H), 4.76(m, 2H), 5.04(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.65(m, 3H), 8.18(s, 1H)
실시예 413: 화합물 2236의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00521
하기 반응식 80에 따라 본 발명의 실시예 413에 따른 화합물 2236을 합성하였다.
[반응식 80]
Figure 112019032661776-pat00522
반응식 80에서, 4-시아노페닐아세트산(4-cyanophenylacetic acid)을 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-cyanobenzyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복실레이트(0.4g, 1 eq), NH2OH·H2O wt 50% (0.4 mL, 4 eq)를 EtOH(5 mL) 녹인 후 90℃에서 밤새 교반하였다. 농축후, H2O/EA 첨가, EA 추출, Na2SO4로 건조하여 (E)-에틸 2-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)티아졸-4-카복실레이트((E)-ethyl 2-(4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 182 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 (E)-에틸 2-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(40 mg, 1 eq), 페닐 클로로포르메이트(Phenyl chloroformate, 31 mg, 1.2 eq) 및 TEA 39.8 mL(3 eq)를 톨루엔(10 mL)에 녹인 후 90℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, H2O/EA 첨가, EA 추출, Na2SO4로 건조하여, 에틸 2-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 30 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(30 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해, 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 414: 화합물 2237의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00523
하기 반응식 81에 따라 본 발명의 실시예 414에 따른 화합물 2237을 합성하였다.
[반응식 81]
Figure 112019032661776-pat00524
반응식 81에서, 반응식 80에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (E)-에틸 2-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)티아졸-4-카복실레이트((E)-ethyl 2-(4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)benzyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 (E)-에틸 2-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(40 mg, 1 eq), 1,1'-티오카보닐디이미다졸(1,1'-Thiocarbonyldiimidazole, 26.3 mg, 1.5 eq) 및 DBU 59.8 mg(4 eq)를 CH3CN(5 mL)에 녹인 후 90℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, H2O/EA 첨가, EA 추출, Na2SO4로 건조하여 에틸 2-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 30 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(30 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77~2.83(m, 2H), 3.98~4.39(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.98~5.03(m, 1H), 6.42(s, 1H), 7.51~7.53(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.1(m, 1H)
실시예 415: 화합물 2238의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00525
하기 반응식 82에 따라 본 발명의 실시예 415에 따른 화합물 2238을 합성하였다.
[반응식 82]
Figure 112019032661776-pat00526
반응식 82에서는, 반응식 80에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 수득한 (E)-에틸 2-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(50 mg, 1 eq), FeCl3 26.6 mg(10mol%), L-프롤린(L-Proliine, 19 mg, 10 mol%) 및 트리에틸 오르쏘포메이트(Triethyl orthoformate, 10 mL)을 80℃에서 밤새 교반하였다. H2O/EA첨가, EA 추출 및 Na2SO4로 건조하였고, 농축 후 에틸 2-(4-(4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 50 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-(4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.16~4.32(m, 4H), 4.78~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.74~7.77(m, 2H), 7.73~7.78(m, 2H), 7.99(s, 1H)
실시예 416: 화합물 2239의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00527
하기 반응식 83에 따라 본 발명의 실시예 416에 따른 화합물 2238을 합성하였다.
[반응식 83]
Figure 112019032661776-pat00528
반응식 83에서는, 반응식 71에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 4-((4-(에톡시카보닐)티아졸-2-일)메틸)벤조산과 SOCl2 20V을 90℃로 2시간 동안 교반하였고, 농축 후 미정제물(crude)안에 MC 20V를 넣고 0℃로 냉각시키고, TEA 10V을 첨가하였다. 반응물에 트리플루오로메탄술폰아미드(trifluoromethanesulfonamide, 5 eq)를 첨가하고 상온에서 하루밤 동안 교반하였다. MC와 1N HCl로 추출 후 유기층 Na2SO4로 건조 후 감압 농축하고, Prep-HPLC로 정제하여 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 정제하여 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H), 3.93-4.39(m, 6H), 5.03(m, 1H), 7.02(t, 1H), 7.31(d, 2H), 7.84(d, 2H), 8.01(s, 2H)
실시예 417: 화합물 2240의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)벤질)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(3-(3,4-dichlorophenyl)ureido)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00529
하기 반응식 84에 따라 본 발명의 실시예 417에 따른 화합물 2240을 합성하였다.
[반응식 84]
Figure 112019032661776-pat00530
반응식 84에서는, 반응식 73에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 에틸 2-(4-아미노벤질)티아졸-4-카복실레이트(70 mg, 1 eq), 3,4-디클로로페닐이소시아네이트(3,4-dichlorophenylisocyanate, 59 mg, 1.1 eq) 및 Et3N(0.12 mL)을 CH2Cl2(2 mL)에서 실온으로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석, HCl(1N 수용액)으로 세척하였다. EA층을 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하고, Prep-LC로 정제하여 에틸 2-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(3-(3,4-dichlorophenyl)ureido)benzyl)thiazole-4-carboxylate, 55 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)벤질)티아졸-4-카복실레이트(55 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)벤질)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10(s, 1H), 7.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48~7.35(m, 4H), 7.32~7.27(m, 4H), 5.17~5.10(m, 1H), 4.39~4.05(m, 6H), 2.97~2.75(m, 2H)
실시예 418: 화합물 2241의 합성
(S)-2-(4-(3-(4-브로모페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(3-(4-bromophenyl)ureido)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00531
실시예 418에서는 화합물 2241의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 84에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(4-(3-(4-브로모페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11(s, 1H), 7.50~7.39(m, 5H), 7.37~7.28(m, 2H), 5.18~5.11(m, 1H), 4.38~4.05(m, 5H), 2.98~2.75(m, 2H)
실시예 419: 화합물 2242의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(isobutylcarbamoyl)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00532
하기 반응식 85에 따라 본 발명의 실시예 419에 따른 화합물 2242을 합성하였다.
[반응식 85]
Figure 112019032661776-pat00533
반응식 85에서, 4-아이오도벤젠티올(4-iodobenzenethiol)을 이용하여 반응식 65에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(((4-아이오도페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-iodophenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-아이오도페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 71에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 산 형성(acid formation) 및 아미드 커플링을 통해 에틸 2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(((4-(isobutylcarbamoyl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트(12 mg)를 이용하여 반응식 55에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사미드((S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(isobutylcarbamoyl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide)를 합성하고, 이를 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드(5.5 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(dd, 6H), 1.95(m, 1H), 2.87(m, 2H), 3.28(t, 2H), 4.02-4.24(m, 4H), 4.77(s, 2H), 5.03(t, 1H), 6.62(t, 1H), 7.77(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.02(m, 1H), 8.33(s, 1H)
실시예 420 내지 425: 화합물 2243 내지 2248
실시예 420 내지 425에서는, 화합물 2243 내지 2248 각각의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용하여 반응식 85을 참조(실질적으로 동일하게 또는 산화반응을 생략하여)하여 화합물 2243 내지 2248을 합성하였다.
실시예 420: 화합물 2243의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((4-methylbenzyl)carbamoyl)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00534
실시예 420에서는 화합물 2243의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 85에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.37(s, 3H) 2.59~2.66(m, 2H), 3.91~4.04(m, 4H), 4.20~4.92(m, 4H), 7.02(m, 2H), 7.19(m, 2H), 7.82(d, 2H), 8.00(d, 2H), 8.17(s, 1H)
실시예 421: 화합물 2244의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((4-methylbenzyl)carbamoyl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00535
실시예 421에서는 화합물 2244의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용하고 MCPBA 산화 공정을 생략한 것을 제외하고는 반응식 85에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42(s, 3H), 2.78(m, 2H), 4.11-4.24(m, 4H), 4.44(d, 2H), 4.68(m, 3H), 6.60(t, 1H), 7.16(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.30(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.77(m, 1H), 8.01(s, 1H)
실시예 422: 화합물 2245의 합성
(S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00536
실시예 422에서는 화합물 2245의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용하고 MCPBA 산화 공정을 생략한 것을 제외하고는 반응식 85에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H), 4.11~4.24(m, 4H), 4.44(d, 2H), 4.68(m, 3H), 6.73(t, 1H), 7.31(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.77(m, 1H), 8.03(s, 1H)
실시예 423: 화합물 2246의 합성
(S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)phenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00537
실시예 423에서는 화합물 2246의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 85에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H), 3.94-4.24(m, 4H), 4.50-4.79(m, 5H), 7.33(m, 4H), 7.8(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.18(s, 1H)
실시예 424: 화합물 2247의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((4-fluorophenyl)carbamoyl)phenyl)thio)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00538
실시예 424에서는 화합물 2247의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용하고 MCPBA 산화 공정을 생략한 것을 제외하고는 반응식 85에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H), 4.11~4.24(m, 4H), 4.46(d, 3H), 4.92(m, 2H), 7.07(m, 2H), 7.47(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.97(m, 1H), 8.04(s, 1H)
실시예 425: 화합물 2248의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-((4-fluorophenyl)carbamoyl)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00539
실시예 425에서는 화합물 2248의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 85에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.79~2.91(m, 2H), 4.09~4.25(m, 6H), 5.00(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.92(d, 2H), 8.10(d, 2H), 8.18(s, 1H)
실시예 426: 화합물 2249의 합성
페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트 [phenyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00540
하기 반응식 86에 따라 본 발명의 실시예 426에 따른 화합물 2249를 합성하였다.
[반응식 86]
Figure 112019032661776-pat00541
반응식 86에서는, 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 수득한 에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 반응식 74에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 카바메이트, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI coupling)을 통해 페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트(phenyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate, 13 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.82~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.74~7.77(m, 4H), 7.73~7.78(m, 5H), 8.00(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 427 및 428: 화합물 2250 및 2251
실시예 427 및 428에서는 화합물 2250 및 2251의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 86에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2250 및 2251 각각을 합성하였다.
실시예 427: 화합물 2250의 합성
에틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트 [ethyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00542
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30~1.32(t, 3H), 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 4.74~4.92(q, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.73~7.78(m, 4H), 8.16(s, 1H)
실시예 428: 화합물 2251의 합성
이소프로필 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트 [isopropyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)thio)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00543
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30~1.31(m, 6H), 2.07(s, 1H), 2.77~2.83(m, 2H), 3.96~4.2(m, 4H), 4.59(s, 2H), 4.68(s, 2H), 5.00~5.07(m. 1H), 7.41~7.59(m, 4H), 8.0(s, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 429: 화합물 2252의 합성
페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트 [phenyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)sulfonyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00544
[반응식 86-1]
Figure 112019032661776-pat00545
반응식 86에 따라 수득한 페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트(7 mg)를 이용하여 반응식 86-1에 따라 반응식 72에서 설명한 mCPBA 산화를 수행하여 페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트(2.7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 3.96~4.24(m, 4H), 4.82~4.74(d, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.74~7.77(m, 4H), 7.73~7.78(m, 5H), 8.00(s, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 430 및 431: 화합물 2253 및 2254
실시예 430 및 431에서는 화합물 2253 및 2254의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 86-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2253 및 2254 각각을 합성하였다.
실시예 430: 화합물 2253의 합성
4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트 [4-methoxyphenyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)sulfonyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00546
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.99(t, 1H), 4.66(s, 2H), 4.24(dd, 1H), 4.09(m, 3H), 2.84(m, 2H)
실시예 431: 화합물 2254의 합성
에틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트 [ethyl (S)-(4-(((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)methyl)sulfonyl)phenyl)carbamate]
Figure 112019032661776-pat00547
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30~1.32(t, 3H), 2.79~2.83(m, 2H), 4.78~4.74(m, 4H), 4.74~4.92(m, 2H), 5.23~5.21(m, 1H), 7.73~7.78(m, 4H), 8.16(s, 1H)
실시예 432: 화합물 2255의 합성
(S)-2-(((4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-(3-(4-chlorophenyl)ureido)phenyl)sulfonyl)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00548
하기 반응식 87에 따라 본 발명의 실시예 432에 따른 화합물 2255를 합성하였다.
[반응식 87]
Figure 112019032661776-pat00549
반응식 87에서는, 반응식 76에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 에틸 2-(((4-아미노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 84에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 우레아(urea), 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)으로 (S)-2-(((4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드((S)-2-(((4-(3-(4-chlorophenyl)ureido)phenyl)thio)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide, 21 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 (S)-2-(((4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(11 mg)를 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화 공정을 수행하여 (S)-2-(((4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(3.3 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28(s, 1H), 7.71~7.62(m, 4H), 7.48(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.31(d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.09~5.01(m, 2H), 4.31~3.95(m, 5H), 2.85~2.69(m, 2H)
실시예 433: 화합물 2256의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-(3-(4-fluorophenyl)ureido)phenyl)sulfonyl)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00550
실시예 433에서는 화합물 2256의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 87에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28(s, 1H), 7.69~7.61(m, 4H), 7.48~7.36(m, 2H), 7.11~7.01(m, 2H), 5.15~5.04(m, 2H), 4.29~3.95(m, 5H), 2.87~2.71(m, 2H)
실시예 434: 화합물 2257의 합성
(S)-2-(4-클로로벤즈아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chlorobenzamido)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00551
하기 반응식 88에 따라 본 발명의 실시예 434에 따른 화합물 2257을 합성하였다.
[반응식 88]
Figure 112019032661776-pat00552
반응식 88에서는, 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate, 150 mg, 1 eq), 4-클로로벤조산(4-chlorobenzoic acid, 164 mg, 1.2 eq), EDCI(250 mg, 1.5 eq), HOBT(267 mg, 2 eq) 및 N-메틸모폴린(N-methylmorpholine, 0.67 mL, 7 eq)을 DMF(4 mL)에서 실온으로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석. EA층을 HCl(1N 수용액)으로 세척하였다. EA층을 정제수로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하여 잔사를 MPLC(EA/Hexane) 정제하여 에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)티아졸 -4-카복실레이트(ethyl 2-(4-chlorobenzamido)thiazole-4-carboxylate, 31 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-클로로벤즈아미도)티아졸 -4-카복실레이트(31 mg)을 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI coupling)을 통해 (S)-2-(4-클로로벤즈아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드(13.5 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43(br s, 1H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01~7.95(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 1H), 4.25~3.96(m, 3H), 2.89~2.72(m, 2H)
실시예 435: 화합물 2258의 합성
(S)-2-(4-브로모벤즈아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-bromobenzamido)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00553
실시예 435에서는 화합물 2258의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 88에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(4-브로모벤즈아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53(br s, 1H), 8.09~7.99(m, 3H), 7.79~7.71(m, 3H), 5.01(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.30(m, 1H), 4.28~3.97(m, 3H), 2.91~2.75(m, 2H)
실시예 436: 화합물 2259의 합성
(S)-2-((4-클로로페닐)술폰아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorophenyl)sulfonamido)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00554
하기 반응식 89에 따라 본 발명의 실시예 436에 따른 화합물 2259를 합성하였다.
[반응식 89]
Figure 112019032661776-pat00555
반응식 89에서는, 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(Ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate, 100 mg, 1 eq), Et3N 0.243 mL(3 eq) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(4-chlorobenzenesulfonyl chloride, 147 mg, 1.2 eq)를 THF에 용해시키고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 정제수, EA로 추출하고, Prep-HPLC로 정제하여 에틸 2-(4-클로로페닐술폰아미도)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-chlorophenylsulfonamido)thiazole-4-carboxylate, 29 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-클로로페닐술폰아미도)티아졸-4-카복실레이트 를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-((4-클로로페닐)술폰아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92(d, 2H), 7.57(d, 3H), 5.09(d, 1H), 4.21~4.03(m, 4H), 2.88~2.75(m, 2H)
실시예 437: 화합물 2260의 합성
(S)-2-((4-브로모페닐)술폰아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-bromophenyl)sulfonamido)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00556
실시예 437에서는 화합물 2260의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 89에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-((4-브로모페닐)술폰아미도)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.37(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.98(m, 4H), 3.43(q, 2H), 2.78(m, 2H)
실시예 438: 화합물 2261의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-cyanophenyl)thio)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00557
하기 반응식 90에 따라 본 발명의 실시예 438에 따른 화합물 2261을 합성하였다.
[반응식 90]
Figure 112019032661776-pat00558
반응식 90에서는, 에틸 2-클로로티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-chlorothiazole-4-carboxylate, 100 mg, 1 eq), 4-클로로벤젠티올(4-chlorobenzenethiol, 75 mg, 1 eq) 및 K2CO3 216 mg(3 eq)을 DMF 2.6 mL에 용해시켰다. 100℃에서 밤새 교반하고, 정제수, EA로 추출한 후 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4-cyanophenyl)thio)thiazole-4-carboxylate, 44 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 가순분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.60(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.11(dd, 1H), 4.01(m, 2H), 2.83(m, 2H)
실시예 439 및 440
이하, 실시예 439 및 440에서는 화합물 2262 내지 2267의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 90에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2262 및 2263 각각을 합성하였다.
실시예 439: 화합물 2262의 합성
(S)-2-((4-클로로페닐)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorophenyl)thio)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00559
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.44(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.13(dd, 1H), 4.03(m, 2H), 2.82(m, 2H)
실시예 440: 화합물 2263의 합성
(S)-2-((4-클로로벤질)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorobenzyl)thio)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00560
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.29(d, 2H), 5.00(t, 1H), 4.41(s, 2H), 4.31(dd, 1H), 4.12(dd, 1H), 4.01(m, 2H), 2.82(m, 2H)
실시예 441: 화합물 2264의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)술포닐)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-cyanophenyl)sulfonyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00561
실시예 438에서 얻은 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복사마이드를 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화 공정을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페닐)술포닐)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 8.25(d, 2H), 7.91(d, 2H), 5.01(t, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.12(dd, 1H), 3.93(m, 2H), 2.83(m, 2H)
실시예 442: 화합물 2265의 합성
(S)-2-((4-클로로페닐)술포닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00562
실시예 439에서 얻은 (S)-2-((4-클로로페닐)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화 공정을 통해 (S)-2-((4-클로로페닐)술포닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42(s, 1H), 8.07(d, 2H), 7.57(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.12(dd, 1H), 3.95(m, 2H), 2.78(m, 2H)
실시예 443: 화합물 2266의 합성
(S)-2-((4-클로로벤질)술포닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorobenzyl)sulfonyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00563
실시예 440에서 얻은 (S)-2-((4-클로로벤질)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 이용하여 반응식 69-1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 MCPBA 산화 공정을 통해 (S)-2-((4-클로로벤질)술포닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.17(d, 2H), 5.03(t, 1H), 4.65(s, 2H), 4.40~4.21(m, 2H), 4.10~3.97(m, 2H), 2.77(m, 2H)
실시예 444: 화합물 2267의 합성
2-((4-클로로벤질)술피닐)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[2-((4-chlorobenzyl)sulfinyl)-N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00564
실시예 440에서 얻은 (S)-2-((4-클로로벤질)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 출발물질로 이용하여 반응식 69에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 과량의 MCPBA 산화 공정을 통해 얻은 화합물을 Prep-LC로 분리하여, 2-((4-클로로벤질)술피닐)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30(s, 1H), 7.27(d, 2H), 7.00(d, 2H), 5.02(t, 1H), 4.44~4.31(m, 2H), 4.21~3.98(m, 4H), 2.80(m, 2H)
실시예 445: 화합물 2268의 합성
(S)-2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00565
하기 반응식 91에 따라 본 발명의 실시예 445에 따른 화합물 2268을 합성하였다.
[반응식 91]
Figure 112019032661776-pat00566
4-아이오도페닐아세트산을 이용하여 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트를 얻었다. 톨루엔(1 mmol/4 mL)에 I2(1.2 eq)와 트리페닐포스핀(1.2 eq)을 첨가한 후 10분간 교반하였다.
에틸 2-(4-아이오도벤질)티아졸-4-카복실레이트(300 mg)를 첨가한 후 Pd(OAC)2(0.03 eq)와 TEA(6 eq)를 첨가하였다. HCOOH(4 eq)를 넣고 즉시 밀봉 후 80℃로 4시간동안 교반하였고, 셀라이트로 여과한 후 EA와 H2O로 추출하였다.
유기층 Na2SO4로 건조 후 감압 농축하고, Prep-HPLC로 분리하여 에틸 2-(4-포르밀벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-formylbenzyl)thiazole-4-carboxylate, 216 mg)를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(4-포르밀벤질)티아졸-4-카복실레이트를 DMF(10v)에 녹인 후 니트로메탄(Nitromethane)과 NaN3 및 NH4OAc를 첨가하였다. HOAc를 첨가한 후, 100 ℃로 하루밤 동안 교반하였다. EA와 1N HCl로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 후 감압농축하고, Prep-HPLC로 분리하여 에틸 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.79~2.91(m, 2H), 4.11~4.25(m, 4H), 4.45(s, 2H), 5.11(d, 1H), 7.46(d, 2H), 7.82(d, 2H), 7.92(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.18(s, 1H)
실시예 446: 화합물 2269의 합성
(S)-2-((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)thio)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00567
하기 반응식 92에 따라 본 발명의 실시예 446에 따른 화합물 2269를 합성하였다.
[반응식 92]
Figure 112019032661776-pat00568
반응식 92에서는, 반응식 90에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 얻은 에틸 2-((4-시아노페닐)티오)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 63에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 테트라졸 고리 형성을 통해 에틸 2-((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)thio)thiazole-4-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19(s, 1H), 8.10(d, 2H), 7.80(d, 2H), 5.11(dd, 1H), 4.30~4.03(m, 4H), 2.89~2.71(m, 2H)
실시예 447: 화합물 2270의 합성
(S)-2-((4-클로로벤즈아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorobenzamido)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00569
하기 반응식 93에 따라 본 발명의 실시예 447에 따른 화합물 2270을 합성하였다.
[반응식 93]
Figure 112019032661776-pat00570
반응식 93에서는, 에틸 2-(클로로메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(chloromethyl)thiazole-4-carboxylate, 2g, 1 eq) 및 NaN3 1.89g(3 eq)를 DMF(20mL)에 용해시킨 후 90℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각 후 H2O/EA를 첨가하였고, EA 추출 후 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사에 EA 첨가 후 고체 여과하여 에틸 2-(아지도메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(azidomethyl)thiazole-4-carboxylate, 0.76g)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(아지도메틸)티아졸-4-카복실레이트(0.76g, 1 eq)를 MeOH(10 mL)에 녹인 후 5% Pd/C(0.1g) 첨가 후 반응물을 수소 조건하에서 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 여과 후 농축하여 에틸 2-(아미노메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-(aminomethyl)thiazole-4-carboxylate, 0.3g)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-(아미노메틸)티아졸-4-카복실레이트(30 mg, 1 eq), TEA 48.6 mg(3 eq) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(4-Chlorobenzoyl chloride, 42 mg, 1.5 eq)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시킨 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 H2O 첨가 후 CH2Cl2 추출, Na2SO4로 건조하여 농축하였고, 농축 후 EA 첨가하여 고체 여과하여 에틸 2-((4-클로로벤즈아미도)메틸)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4-chlorobenzamido)methyl)thiazole-4-carboxylate, 20 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-((4-클로로벤즈아미도)메틸)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-((4-클로로벤즈아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 6H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H)
실시예 448: 화합물 2271의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-(trifluoromethyl)benzamido)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00571
실시예 448에서는 화합물 2271의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 93에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79~2.83(m, 2H), 4.04~4.18(m, 4H), 4.35(s, 2H), 5.01~5.03(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.40~7.42(d, 2H), 7.75~7.78(d, 2H)
실시예 449: 화합물 2272의 합성
(S)-2-(((4-브로모페닐)술폰아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(((4-bromophenyl)sulfonamido)methyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00572
하기 반응식 94에 따라 본 발명의 실시예 449에 따른 화합물 2272를 합성하였다.
[반응식 94]
Figure 112019032661776-pat00573
반응식 94에서는, 반응식 93에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 에틸 2-(아지도메틸)티아졸-4-카복실레이트(1 eq), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, 2 eq)을 THF/H2O(10/1, 22 vol)에 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 H2O/EA 첨가하고, EA 추출 후 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 Prep HPLC로 정제하여 에틸 2-(아미노메틸)티아졸-4-카복실레이트를 수득하였다.
상기에서 얻은 에틸 2-(아미노메틸)티아졸-4-카복실레이트를 CH2Cl2(10v)에 용해시킨 후, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드(4-bromobenzenesulfonyl chloride, 1.2 eq)를 첨가하였고, 피리딘(10v)을 첨가하였다. 반응물을 50℃, 12시간동안 교반하였다.
CH2Cl2와 1N HCl로 추출 후 유기층 Na2SO4로 건조 후 감압 농축하고, 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 에틸 2-((4-브로모페닐술폰아미도)티아졸-4-카복실레이트(ethyl 2-((4-bromophenylsulfonamido)methyl)thiazole-4-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 2-((4-브로모페닐술폰아미도)티아졸-4-카복실레이트를 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-2-(((4-브로모페닐)술폰아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79(m, 2H), 3.94-4.11(m, 3H), 4.44(m, 2H), 4.68(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.80(t, 1H), 7.64(d, 2H), 7.82(d, 2H)
실시예 450 및 451
이하, 실시예 450 및 451에서는 화합물 2273 및 2274의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 94에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2273 및 2274 각각을 합성하였다.
실시예 450: 화합물 2273의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메틸페닐)술폰아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(((4-methylphenyl)sulfonamido)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00574
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44(s, 3H), 2.80(m, 2H), 3.92-4.09(m, 3H), 4.37(m, 2H), 4.64(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.37(t, 1H), 7.33(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.87(m, 1H)
실시예 451: 화합물 2274의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((((4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)sulfonamido)methyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00575
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.74(m, 2H), 3.91-4.09(m, 3H), 4.36(d, 1H), 4.44(m, 2H), 4.68(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.55(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.82(s, 1H)
실시예 452: 화합물 2275의 합성
N-((R)-1-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드[N-((R)-1-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00576
하기 반응식 95에 따라 본 발명의 실시예 452에 따른 화합물 2275를 합성하였다.
[반응식 95]
Figure 112019032661776-pat00577
반응식 95에서는, (R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카보니트릴((R)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carbonitrile)과 (tert-부톡시카보닐)-L-알라닌((tert-butoxycarbonyl)-L-alanine)을 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 형성(EDCI 커플링) 공정을 수행하고, MPLC(24g-silica-gel, EA/Hexane)로 분리하여 tert-부틸 ((S)-1-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(tert-butyl ((S)-1-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)를 수득하였다.
탈보호화(Deprotection) 공정 후에 2-페닐티아졸-5-카복실산(2-phenylthiazole-5-carboxylic acid)을 이용하여 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 아미드 형성(EDCI 커플링) 공정을 수행하고, Prep-HPLC로 정제하여 N-((R)-1-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82~2.86(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.01~4.43(m, 2H), 4.76~4.77(m, 1H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.49~7.50(m, 3H), 7.99~8.23(m, 4H)
실시예 453 내지 455
이하, 실시예 453 내지 455에 따른 화합물 2276 내지 2278은 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴((R)-pyrrolidine-2-carbonitrile)을 출발물질로하여 화합물 2276 내지 2278의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 95에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2276 내지 2278 각각을 합성하였다.
실시예 453: 화합물 2276의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(1H-인돌-5-일)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(1H-indol-5-yl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00578
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28~2.38(m, 4H), 3.54~3.55(m, 2H), 4.18~4.40(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.29~7.42(m, 2H), 7.55~7.57(d, 1H), 7.81~7.83(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.44(s, 1H)
실시예 454: 화합물 2277의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00579
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64(s, 3H), 2.78~2.86(m, 4H), 3.54~3.55(m, 2H), 3.99~4.36(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.48~7.50(m, 1H), 8.00~8.02(m, 1H), 8.25(s, 1H)
실시예 455: 화합물 2278의 합성
(S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드[(S)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00580
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69(s, 3H), 2.78~2.86(m, 4H), 3.99~4.36(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.48~7.50(m, 1H), 8.00~8.02(m, 1H), 8.25(s, 1H)
실시예 456 내지 464
이하, 실시예 456 및 457에 따른 화합물 2279 및 2280은 에틸 5-클로로티아졸-2-카복실레이트(ethyl 5-chlorothiazole-2-carboxylate)를 출발물질로 하여 반응식 56에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 반응물을 얻은 후에, 실시예 458 내지 464에 따른 화합물 2281 내지 2287은 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴((R)-pyrrolidine-2-carbonitrile)을 이용한 것을 제외하고는, 반응식 95에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2279 내지 2287 각각을 합성하였다.
실시예 456: 화합물 2279의 합성
N-((S)-1-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-페닐티아졸-2-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-phenylthiazole-2-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00581
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.0~2.37(m, 4H), 3.66~3.68(m, 2H), 4.76~4.77(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.49~7.50(m, 3H), 7.99~8.23(m, 3H), 8.21(s, 1H)
실시예 457: 화합물 2280의 합성
N-((S)-1-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드[N-((S)-1-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00582
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57~1.59(m, 3H), 2.24~2.35(m, 4H), 3.75~3.80(m, 2H), 4.76~4.77(m, 1H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.49~7.50(m, 3H), 7.99~8.23(m, 4H)
실시예 458: 화합물 2281의 합성
N-((R)-1-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드[N-((R)-1-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00583
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82~2.86(m, 4H), 3.66(s, 3H), 4.01~4.43(m, 2H), 4.76~4.77(m, 1H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.49~7.50(m, 3H), 7.99~8.23(m, 4H)
실시예 459: 화합물 2282의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,6-디메틸페닐)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00584
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26~2.30(m, 4H), 2.40(s, 6H), 3.13~3.54(m, 2H), 4.20~4.41(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.99~8.02(d, 2H), 8.08~8.10(m, 2H), 8.31(s, 1H)
실시예 460: 화합물 2283의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(p-톨릴)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(p-tolyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00585
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26~2.30(m, 4H), 2.8(s, 3H), 3.13~3.54(m, 2H), 4.20~4.41(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.99~8.02(d, 2H), 8.08~8.10(d, 2H), 8.31(s, 1H)
실시예 461: 화합물 2284의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00586
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26~2.30(m, 4H), 3.13(s, 3H), 3.13~3.54(m, 2H), 4.20~4.41(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.99~8.02(d, 2H), 8.08~8.10(d, 2H), 8.31(s, 1H)
실시예 462: 화합물 2285의 합성
(S)-2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드[(S)-2-(2-chloropyridin-3-yl)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00587
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27~2.39(m, 4H), 3.56~3.57(t, 1H), 3.72~3.74(t,1H), 4.20~4.41(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.38~7.41(d, 1H), 7.87~7.89(d, 1H), 8.39~8.40(d, 1H), 8.41(s, 1H)
실시예 463: 화합물 2286의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-fluorophenyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00588
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24~2.39(m, 4H), 3.55~3.57(t, 1H), 3.72~3.74(t, 1H), 4.20~4.42(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.16~7.18(dd, 2H), 7.99~8.0(dd, 2H), 8.07(s, 1H), 8.30(s, 1H)
실시예 464: 화합물 2287의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(p-톨릴)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(p-tolyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00589
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24~2.36(m, 4H), 2.43(s, 3H), 3.55~3.73(m, 2H), 4.20~4.43 (m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.27~7.28(d, 2H), 7.88~7.90(d, 2H), 8.06(s, 1H), 8.30(s, 1H)
실시예 465: 화합물 2288의 합성
(S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카보티오아미드 [(S)-2-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carbothioamide
Figure 112019032661776-pat00590
하기 반응식 96에 따라 본 발명의 실시예 465에 따른 화합물 2288을 합성하였다.
[반응식 96]
Figure 112019032661776-pat00591
반응식 96에서는, 반응식 59에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 얻은 2-(4-클로로페닐)아세트아미드에 라웨슨 시약(Lawesson's reagent, 1.1 eq)과 톨루엔 10v을 넣은 후 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA로 묽힌 후 H2O으로 세척하였고 EA 층을 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하고, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 (S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카보티오아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 4.06(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.45~4.70(m, 3H), 5.06(t, 1H), 5.3(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.34(m, 2H), 8.27(s, 1H)
실시예 466 및 467
이하 실시예 466 및 467에서는 화합물 2289 및 2290의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 55에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2289 및 2290 각각을 합성하였다.
실시예 466: 화합물 2289의 합성
(S)-2-((4-클로로벤질)아미노)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드[(S)-2-((4-chlorobenzyl)amino)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00592
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93~7.81(m, 1H), 7.42~7.31(m, 4H), 5.56~5.41(m, 1H), 5.09~4.91(m, 1H), 4.52(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39~3.81(m, 4H), 3.22~2.63(m, 3H)
실시예 467: 화합물 2290의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-플루오로벤질)아미노)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-((4-fluorobenzyl)amino)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00593
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94~7.83(m, 1H), 7.47~7.31(m, 2H), 7.17~7.06(m, 3H), 5.41~5.31(m, 1H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31~3.95(m, 4H), 2.91~2.74(m, 2H)
실시예 468 내지 470
이하 실시예 468 내지 470에서는 화합물 2291 내지 2293의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 71에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2291 내지 2293 각각을 합성하였다.
실시예 468: 화합물 2291의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)carbamoyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00594
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09~7.99(m, 2H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.32(m, 1H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81~4.71(m, 1H), 4.39~4.32(m, 3H), 4.19~3.83(m, 7H), 2.99~2.78(m, 2H), 2.49~2.41(m, 1H), 2.01~1.91(m, 1H)
실시예 469: 화합물 2292의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((S)-3-시아노피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((S)-3-cyanopyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00595
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05~7.98(m, 2H), 7.60~7.50(m, 2H), 7.47~7.35(m, 2H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 3H), 4.19~3.51(m, 8H), 3.35~3.16(m, 2H), 2.91~2.71(m, 2H)
실시예 470: 화합물 2293의 합성
N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((R)-3-시아노피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드[N-(2-((S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-((R)-3-cyanopyrrolidine-1-carbonyl)benzyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00596
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05~7.98(m, 2H), 7.60~7.50(m, 2H), 7.47~7.35(m, 2H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39~4.31(m, 3H), 4.19~3.51(m, 8H), 3.35~3.16(m, 2H), 2.91~2.71(m, 2H)
실시예 471 내지 479
이하 실시예 471 내지 479에서는 화합물 2294 내지 2302의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 2294 내지 2302 각각을 합성하였다.
실시예 471: 화합물 2294의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-페닐티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00597
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27~2.39(m, 2H), 4.20~4.41(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.87~7.89(m, 4H), 8.39~8.40(d, 2H), 8.41(s, 1H)
실시예 472: 화합물 2295의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-페닐티아졸-2-카복사마이드[N-((S)-1-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-phenylthiazole-2-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00598
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57~1.59(m, 3H), 2.24~2.35(m, 4H), 3.75~3.80(m, 2H), 4.76~4.77(m, 1H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.49~7.50(m, 3H), 7.99~8.23(m, 4H)
실시예 473: 화합물 2296의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(1H-인돌-5-일)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(1H-indol-5-yl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00599
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78~2.86(m, 2H), 3.99~4.36(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.29~7.42(m, 2H), 7.55~7.57(d, 1H), 7.81~7.83(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.44(s, 1H)
실시예 474: 화합물 2297의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00600
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64(s, 3H), 2.78~2.86(m, 2H), 3.99~4.36(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.48~7.50(m, 1H), 8.00~8.02(m, 1H), 8.25(s, 1H)
실시예 475: 화합물 2298의 합성
(S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드[(S)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00601
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69(s, 3H), 2.78~2.86(m, 2H), 3.99~4.36(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.48~7.50(m, 1H), 8.00~8.02(m, 1H), 8.25(s, 1H)
실시예 476: 화합물 2299의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)티아졸-5-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00602
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27~2.39(m, 2H), 3.13(s, 3H), 4.20~4.41(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.87~7.89(d, 2H), 8.39~8.40(d, 2H), 8.41(s, 1H)
실시예 477: 화합물 2300의 합성
(S)-2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드[(S)-2-(2-chloropyridin-3-yl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00603
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27~2.39(m, 2H), 4.20~4.41(m, 4H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.38~7.41(d, 1H), 7.87~7.89(d, 1H), 8.39~8.40(d, 1H), 8.41(s, 1H)
실시예 478: 화합물 2301의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00604
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04~7.98(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.39~7.21(m, 4H), 5.03(t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.41~4.35(m, 1H), 4.19~4.02(m, 3H), 3.83(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98~2.74(m, 2H)
실시예 479: 화합물 2302의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(iso인돌in-2-일)티아졸-4-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(isoindolin-2-yl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00605
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.02(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41-7.32(m, 4H), 5.02(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91-4.82(m, 4H), 4.41-4.35(m, 1H), 4.20-4.01(m, 3H), 2.95-2.81(m, 2H)
실시예 480: 화합물 2303의 합성
(S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드[(S)-2-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-5-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00606
에틸 2-클로로티아졸-4-카복실레이트를 출발물질로 이용한 것을 제외하고는 반응식 56에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 반응물을 얻은 것과 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴((R)-pyrrolidine-2-carbonitrile)을 이용한 것을 제외하고는, 반응식 95에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-5-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27~2.39(m, 4H), 3.56~3.57(t, 1H), 3.72~3.74(t, 1H), 4.20~4.41(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.44~7.47(dd, 2H), 7.94~7.96(dd, 2H), 8.11(s, 1H), 8.28(s, 1H)
실시예 481: 화합물 2304의 합성
(S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드[(S)-2-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)thiazole-4-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00607
에틸 2-클로로티아졸-5-카복실레이트를 출발물질로 이용한 것을 제외하고는 반응식 56에서 설명한 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 반응물을 얻은 것과 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴을 이용한 것을 제외하고는, 반응식 95에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27~2.39(m, 4H), 3.56~3.57(t, 1H), 3.72~3.74(t, 1H), 4.20~4.41(m, 2H), 5.01~5.04(m, 1H), 7.44~7.47(dd, 2H), 7.94~7.96(dd, 2H), 8.11(s, 1H), 8.28(s, 1H)
실시예 482: 화합물 3001의 합성
(S)-5-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-1-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00608
하기 반응식 97에 따라 본 발명의 실시예 482에 따른 화합물 3001을 합성하였다.
[반응식 97]
Figure 112019032661776-pat00609
반응식 97에서는, 메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카복실레이트(methyl 5-bromo-1H-pyrrole-3-carboxylate, 250 mg, 1 eq), 4-클로로벤질 클로라이드(4-chlorobenzyl chloride, 0.18 mL, 1.1 eq) 및 NaI(203 mg, 1.1 eq)을 DMF(5 mL)에 넣고 0℃로 냉각하였다. 반응물에 NaH(60% dispersion in mineral oil, 49 mg, 1.3 eq)를 넣고 0℃에서 30분 교반하였다. 반응물을 실온으로 천천히 올린 후 실온에서 5시간 교반, 정제수로 희석, EA로 추출, Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하고, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 메틸 5-브로모-1-(4-클로로벤질)-1H-피롤-3-카복실레이트(methyl 5-bromo-1-(4-chlorobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxylate, 322 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 메틸 5-브로모-1-(4-클로로벤질)-1H-피롤-3-카복실레이트(341 mg, 1 eq), LiOH 모노하이드레이트(90 mg, 2 eq)를 THF(9 mL)/MeOH(3 mL)에서 실온, 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 반응물을 1N HCl 수용액으로 중화하고, EA로 추출 후 Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하여 얻어진 5-브로모-1-(4-클로로벤질)-1H-피롤-3-카복실산(5-bromo-1-(4-chlorobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, 159 mg)을 다음 반응에 바로 사용하였다.
5-브로모-1-(4-클로로벤질)-1H-피롤-3-카복실산(110 mg, 1 eq), (S)-4,4-디플루오로-1-글리실필롤리딘-2-카보니트릴 TFA 염((S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile TFA salt, 110 mg, 1.1 eq), EDCI(82 mg, 1.5 eq), HOBT(107 mg, 2 eq) 및 4-메틸몰포린(4-methylmorpholine, 0.20 mL, 5 eq)을 DMF(3 mL)에서 실온, 12시간 교반하였다. 반응물을 EA로 희석 후 1N HCl 수용액, NaHCO3 포화수용액으로 세척하였고, EA로 추출 후 Na2SO4 로 건조, 여과 후 농축하고 Prep-LC로 정제하여 (S)-5-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드(39 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41~7.29(m, 3H), 7.12~7.01(m, 3H), 6.73~6.69(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.72(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43~3.81(m, 4H), 2.95~2.71(m, 2H)
실시예 483 내지 494
이하 실시예 483 내지 494에서는, 화합물 3002 내지 3013의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 97에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3002 내지 3013을 각각 합성하였다.
실시예 483: 화합물 3002의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00610
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45~7.31(m, 2H), 7.21~7.01(m, 3H), 6.95~6.90(m, 1H), 5.08(s, 2H), 4.98(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~4.31(m, 1H), 4.11~3.94(m, 3H), 2.87~2.71(m, 2H)
실시예 484: 화합물 3003의 합성
(S)-5-브로모-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00611
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49~7.41(m, 2H), 7.29~7.21(m, 1H), 7.09~7.02(m, 3H), 6.75~6.71(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.92(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41~3.83(m, 4H), 2.85~2.70(m, 2H)
실시예 485: 화합물 3004의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00612
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49~7.21(m, 7H), 7.09~7.02(m, 2H), 6.76~6.70(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.90(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38~3.81(m, 4H), 2.89~2.72(m, 2H)
실시예 486: 화합물 3005의 합성
(S)-5-브로모-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-1-(3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00613
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(2H, m), 3.95~4.01(3H, m), 4.42(1H, m), 4.91(1H, m), 5.05(1H, s), 5.10(2H, s), 6.56(1H, s), 6.99(2H, m), 7.12(2H, m), 7.28(3H, m)
실시예 487: 화합물 3006의 합성
(S)-1-벤질-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-benzyl-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00614
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H), 3.98~4.05(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.93(t, 1H), 5.08(m, 3H), 6.56(s, 1H), 6.96(m, 1H), 7.33(s, 3H), 7.37(m, 5H)
실시예 488: 화합물 3007의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00615
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(m, 2H), 1.18(m, 3H), 1.74(m, 6H), 2.76(m, 2H), 3.78(d, 2H), 4.05(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.99(t, 1H), 6.48(s, 1H), 6.82(t, 1H), 7.28(s, 1H)
실시예 489: 화합물 3008의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00616
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.94~4.04(m, 3H), 4.37(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.16(m, 2H), 6.58(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.29(t, 1H), 7.33(m, 1H), 7.46(d, 1H)
실시예 490: 화합물 3009의 합성
(S)-5-브로모-1-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-1-(3-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00617
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.94~4.04(m, 3H), 4.31(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.09(m, 2H), 6.55(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.29(t, 1H), 7.33(m, 1H), 7.46(d, 1H)
실시예 491: 화합물 3010의 합성
(S)-5-브로모-1-(2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-1-(2-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00618
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.97~4.07(m, 3H), 4.42(m, 1H), 4.94(m, 1H), 5.04(s, 2H), 6.71(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.40(d, 1H)
실시예 492: 화합물 3011의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-iodobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00619
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.97~4.07(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.97(t, 1H), 5.04(s, 2H), 6.55(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.88(d, 2H), 7.31(m, 1H), 7.70(d, 2H)
실시예 493: 화합물 3012의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-iodobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00620
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.97~4.07(m, 3H), 4.37(m, 1H), 4.97(t, 1H), 5.04(s, 2H), 6.55(m, 1H), 6.76(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.67(d, 1H)
실시예 494: 화합물 3013의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(2-iodobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00621
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.97~4.07(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.97(t, 1H), 5.10(s, 2H), 6.60(m, 2H), 6.64(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.31(m, 3H), 7.90(d, 1H)
실시예 495: 화합물 3014의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00622
하기 반응식 98에 따라 본 발명의 실시예 495에 따른 화합물 3014를 합성하였다.
[반응식 98]
Figure 112019032661776-pat00623
반응식 98에서는, 에틸 1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 1H-pyrrole-3-carboxylate)를 이용하여 반응식 97에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.33(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.48(d, 1H), 5.20(s, 2H), 4.95(t, 1H), 4.14~3.91(m, 4H), 2.77(m, 2H)
실시예 496 내지 505
이하 실시예 496 내지 505에서는, 화합물 3015 내지 3024의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3015 내지 3024를 각각 합성하였다.
실시예 496: 화합물 3015의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00624
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42(d, 1H), 7.21(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.63(m, 2H), 6.48(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.64(m, 1H), 4.20~3.91(m, 4H), 2.90(m, 2H)
실시예 497: 화합물 3016의 합성
(S)-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00625
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28(d, 2H), 7.10(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.84(t, 1H), 6.60(m, 1H), 6.50(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.92(t, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.04~3.94(m, 3H), 2.73(m, 2H)
실시예 498: 화합물 3017의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00626
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H), 3.98-4.05(m, 3H), 4.33(m, 1H), 5.02(m, 3H), 6.49(s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.60(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.50(d, 2H)
실시예 499: 화합물 3018의 합성
(S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00627
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.62(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.01(s, 2H), 4.94(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.07~3.95(m, 3H), 2.81(m, 2H)
실시예 500: 화합물 3019의 합성
(S)-1-벤질-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-benzyl-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00628
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(2H, m) 3.92~4.05(3H, m), 4.35(1H, m), 4.96(1H, m), 5.18(2H, s), 6.50(1H, s), 6.66(2H, m), 7.16(2H, m), 7.34(3H, m)
실시예 501: 화합물 3020의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-iodobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00629
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.98(m, 3H), 4.28(dd, 1H), 4.05~3.95(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 502: 화합물 3021의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-아이오도벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(2-iodobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00630
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87(d, 1H), 7.314(m, 2H), 7.02(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.93(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.01~3.95(m, 3H), 2.78(m, 2H)
실시예 503: 화합물 3022의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00631
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H,) 3.98~4.19(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.15(s, 2H), 6.53(m, 1H), 6.65(m, 2H), 7.23(m, 3H), 7.63(d, 2H)
실시예 504: 화합물 3023의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00632
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.98~4.10(m, 3H), 4.31(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.13(s, 2H), 6.62(m, 2H), 7.19(d, 2H), 7.33(s, 1H), 7.67(d, 2H)
실시예 505: 화합물 3024의 합성
(S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 [(S)-1-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00633
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H), 3.98~4.10(m, 3H), 4.29(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.06(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.66(m, 1H), 6.91(t, 1H), 7.31(m, 3H)
실시예 506: 화합물 3025의 합성
(S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00634
하기 반응식 99에 따라 본 발명의 실시예 506에 따른 화합물 3025를 합성하였다.
[반응식 99]
Figure 112019032661776-pat00635
반응식 99에서는, 에틸 5-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate)를 이용하여 반응식 97에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 2H), 4.97(s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.06~3.95(m, 3H), 2.75(m, 2H), 2.10(s, 3H)
실시예 507 내지 517
이하 실시예 507 내지 517에서는, 화합물 3026 내지 3036의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 99에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3026 내지 3036을 각각 합성하였다.
실시예 507: 화합물 3026의 합성
(S)-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(3-chlorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00636
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24(m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.01(t, 1H), 6.19(s, 1H), 4.98(s, 3H), 4.31(dd, 1H), 4.11~3.96(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.10(s, 3H)
실시예 508: 화합물 3027의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00637
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.82(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.95(m, 3H), 4.29(dd, 1H), 3.97(m, 3H), 2.86(m, 2H), 2.07(s, 3H)
실시예 509: 화합물 3028의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00638
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82(m, 3H), 7.49(m, 4H), 7.20(s, 1H), 6.26(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.99(t, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.10-3.95(m, 3H), 2.88(m, 2H), 2.13(s, 3H)
실시예 510: 화합물 3029의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00639
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16(s, 3H), 2.82(m, 2H) 3.97~4.29(m, 4H), 5.00(m, 2H), 4.99(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.93(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.49(m, 2H)
실시예 511: 화합물 3030의 합성
(S)-1-벤질-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-benzyl-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00640
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16(s, 3H), 2.76(m, 2H) 3.97~4.07(m, 3H), 4.30(m, 1H), 4.97(m, 1H), 4.99(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.66(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.34(m, 3H)
실시예 512: 화합물 3031의 합성
(S)-1-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(3-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00641
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42(d, 1H), 7.22(m, 3H), 6.91(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.97(m, 3H), 4.33(dd, 1H), 3.96(m, 3H), 2.77(m, 2H), 2.10(s, 3H)
실시예 513: 화합물 3032의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00642
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H), 7.23(s, 1H), 7.06(d, 2H), 6.59(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.97(t, 1H), 4.25(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.75(m, 2H), 2.10(s, 3H)
실시예 514: 화합물 3033의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-iodobenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00643
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 2H), 7.20(s, 1H), 6.76(d, 2H), 6.58(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.96(m, 3H), 4.30(dd, 1H), 4.06-3.96(m, 3H), 2.74(m, 2H), 2.09(s, 3H)
실시예 515: 화합물 3034의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(3-iodobenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00644
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.07(t, 1H), 6.93(d, 1H), 6.23(s, 1H), 4.98(m, 3H), 4.28(dd, 1H), 4.01(m, 3H), 2.79(m, 2H), 2.10(s, 3H)
실시예 516: 화합물 3035의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-아이오도벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(2-iodobenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00645
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.23(s, 1H), 6.98(t, 1H), 6.44(d, 1H), 6.28(s, 1H), 4.97(s, 3H), 4.34(dd, 1H), 4.04~3.95(m, 3H), 2.77(m, 2H), 2.09(s, 3H)
실시예 517: 화합물 3036의 합성
S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00646
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16(s, 3H), 2.78(m, 2H), 3.98~4.10(m, 3H), 4.29(m, 1H), 5.02(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.57(m, 1H), 6.68(m, 1H), 7.22~7.31(m, 3H)
실시예 518: 화합물 3037의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-methyl-5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00647
하기 반응식 100에 따라 본 발명의 실시예 518에 따른 화합물 3037을 합성하였다.
[반응식 100]
Figure 112019032661776-pat00648
반응식 100에서는, 에틸 5-브로모-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 5-bromo-1H-pyrrole-3-carboxylate)와 보론산(1.5 eq)을 혼합하고, Pd(PPh3)4(0.05 eq) 촉매와 DPPF(0.03 eq)를 첨가한 후 톨루엔 40v을 넣고 K2CO3(2 eq in H2O 0.4v)을 첨가하였다. 90℃에서 밤새 교반하고, 셀라이트 여과 후 EA와 H2O로 추출 후 유기층을 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. Na2SO4 로 건조 후 감압 농축하고, Prep-HPLC로 정제하여 에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카복실레이트(1 eq)에 THF 10V을 첨가한 후 0℃로 냉각시켰다. NaH 1.5 eq를 넣은 후 MeI(2 eq)를 적가하였고, 서서히 상온까지 승온시킨 후 밤새 교반하였다. EA와 H2O로 추출하였고, 유기층을 Na2SO4 로 건조 후 감압 농축하고 Prep-HPLC로 정제하여 에틸 1-메틸-5-페닐 -1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 1-methyl-5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 1-메틸-5-페닐 -1H-피롤-3-카복실레이트를 이용하여 반응식 98에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.81(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.98~4.13(m, 3H), 4.37(m, 1H), 4.99(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.63(t, 1H), 7.32~7.44(m, 5H)
실시예 519 내지 527
이하 실시예 519 내지 527에서는, 화합물 3038 내지 3046의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 100에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3038 내지 3046을 각각 합성하였다.
실시예 519: 화합물 3038의 합성
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00649
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.97~4.09(m, 3H), 4.44(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.79(t, 1H), 7.31(m, 3H), 7.41(d, 2H)
실시예 520: 화합물 3039의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00650
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.13(s, 3H), 2.81(m, 2H) 3.99~4.33(m, 4H), 4.98(m, 1H), 5.06(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.86(m, 1H), 6.88(d, 2H), 7.29~7.73(m, 9H)
실시예 521: 화합물 3040의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-5-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00651
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13(s, 3H), 2.81(m, 2H) 3.99-4.34(m, 4H), 4.81(s, 2H), 4.99(t, 1H), 6.46(s, 1H), 6.71(m, 1H), 6.73(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.37(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.55(d, 1H)
실시예 522: 화합물 3041의 합성
(S)-1-(4-브로모벤질)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromobenzyl)-5-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00652
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.98~4.03(m, 4H), 4.98(t, 1H), 5.13(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.75(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.29(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.50(d, 2H)
실시예 523: 화합물 3042의 합성
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00653
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.97~4.09(m, 3H), 4.31(m, 1H), 4.99(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.36(m, 4H), 8.88(m, 1H)
실시예 524: 화합물 3043의 합성
(S)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00654
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50(s, 3H), 2.81(m, 2H) 3.98~4.31(m, 4H), 4.58(m, 1H), 5.01(m, 1H), 6.17(m, 1H), 6.74(t, 1H), 6.92(t, 1H), 7.43~7.56(m, 3H)
실시예 525: 화합물 3044의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00655
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.98~4.31(m, 4H), 4.58(m, 1H), 5.13(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.23(t, 1H), 7.40(t, 2H), 7.60(s, 1H), 7.62(d, 2H)
실시예 526: 화합물 3045의 합성
(S)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00656
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46(s, 3H), 2.81(m, 2H) 3.98~4.03(m, 7H), 5.00(m, 1H), 6.83(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.29(d, 1H), 7.50(m, 3H)
실시예 527: 화합물 3046의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-methyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00657
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.70(s, 3H), 4.00-4.13(m, 3H), 4.33(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.58(s, 1H), 6.59(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.71(m, 2H)
실시예 528: 화합물 3047의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-사이클로프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-cyclopropyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00658
하기 반응식 101에 따라 본 발명의 실시예 528에 따른 화합물 3047을 합성하였다.
[반응식 101]
Figure 112019032661776-pat00659
반응식 101에서는, 에틸 5-브로모-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 5-bromo-1H-pyrrole-3-carboxylate, 200 mg, 1 eq), 사이클로프로필보론산(cyclopropylboronic acid, 252 mg, 3 eq), [1,1′비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), Pd(dppf)Cl2, 215 mg, 0.3 eq) 및 K3PO4(770 mg, 3.7 eq)을 톨루엔 8 mL 및 H2O 2 mL에 용해시키고, 0℃에서 밤새 교반하였다. 셀라이트로 여과 후 EA로 추출하고 MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 5-사이클로프로필-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 5-cyclopropyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, 22 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸 5-사이클로프로필-1H-피롤-3-카복실레이트를 이용하여 반응식 98에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 알킬화, 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-사이클로프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.16(d, 2H), 6.73(s, 1H), 6.15(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.92(t, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.04~3.97(m, 3H), 2.77(m, 2H), 1.43(m, 1H), 0.74(m, 2H), 0.53(m, 2H)
실시예 529: 화합물 3048의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-이소부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-isobutyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00660
실시예 529에서 화합물 3048의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 101에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-이소부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.55(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.99(t, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.09~3.97(m, 3H), 2.82(m, 2H), 2.28(d, 2H), 1.80(m, 1H), 0.90(d, 6H)
실시예 530: 화합물 3049의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00661
하기 반응식 102에 따라 본 발명의 실시예 530에 따른 화합물 3049를 합성하였다.
[반응식 102]
Figure 112019032661776-pat00662
반응식 102에서는, CuI(2 mg, 0.05 eq), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, 3 mg 0.1 eq) 및 K2CO3(59 mg, 2 eq)을 DMSO 2 mL에 용해시키고, 에틸 5-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(Ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, 30 mg, 1 eq) 및 아이오도벤젠(iodobenzene, 27 μL, 1.1 eq)을 첨가한 후, 90℃에서 밤새 교반하였다. 정제수를 넣은 후 EA로 추출, MgSO4로 건조하고, MPLC(EA/Hexane)로 정제하여 에틸 5-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 5-methyl-1-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, 16 mg)를 수득하였다.
에틸 5-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카복실레이트를 이용하여 반응식 97에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45~7.28(m, 6H), 6.73(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.99(t, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.08~3.97(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.15(s, 3H)
실시예 531 및 532
이하, 실시예 531 및 532에서는 화합물 3050 및 3051의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 102에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3050 및 3051을 각각 합성하였다.
실시예 531: 화합물 3050의 합성
(S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-1-(4-bromophenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00663
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.17(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.99(t, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.08-2.96(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.15(s, 3H)
실시예 532: 화합물 3051의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyanophenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00664
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.62(m, 4H), 5.00(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.13~3.95(m, 3H), 2.77(m, 2H)
실시예 533: 화합물 3052의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00665
하기 반응식 103에 따라 본 발명의 실시예 533에 따른 화합물 3052를 합성하였다.
[반응식 103]
Figure 112019032661776-pat00666
반응식 103에서는, 에틸 1H-피롤-3-카복실레이트를 이용하여 반응식 102에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(EDCI 커플링)을 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H) 3.98~4.19(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.64(m, 1H), 6.65(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.06~7.43(m, 5H)
실시예 534: 화합물 3053의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00667
실시예 534에서는, 화합물 3053의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 103에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(m, 2H,), 3.98~4.11(m, 3H), 4.44(m, 1H), 5.01(m, 1H), 6.68(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.69(m, 3H)
실시예 535: 화합물 3054의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-사이클로프로필벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-cyclopropylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00668
하기 반응식 104에 따라 본 발명의 실시예 535에 따른 화합물 3054를 합성하였다.
[반응식 104]
Figure 112019032661776-pat00669
반응식 104에서는, 반응식 99에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 메틸 1-(4-브로모벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(methyl 1-(4-bromobenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate)를 합성하였다.
상기에서 수득한 메틸 1-(4-브로모벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(80 mg)에 보론산(1.3 eq)을 첨가하였고, K3PO4(3.5 eq)와 트리싸이클로헥실포스핀(Tricyclohexylphosphine, 0.1 eq)을 넣고 톨루엔/H2O(20v/1v)을 첨가하였다. 이어서, Pd(OAC)2(0.05 eq)을 첨가하였고 100℃로 밤새 교반하였다. 셀라이트 여과 후 EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후 감압 농축하고, Prep-HPLC로 정제하여 메틸 1-(4-사이클로프로필벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(methyl 1-(4-cyclopropylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, 28 mg)를 수득하였다.
상기에서 수득한 메틸 1-(4-사이클로프로필벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트를 이용하여 반응식 97에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정으로 가수분해 및 아미드 형성(HATU 커플링)을 통해 (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-사이클로프로필벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카복사마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.68(m, 2H), 0.99(m, 2H), 1.87(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.76(m, 2H) 3.94~4.04(m, 3H), 4.31(m, 1H), 4.96(m, 3H), 6.18(s, 1H), 6.54(m, 1H), 6.93(m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 1H)
실시예 536 및 537
이하 실시예 536 및 537에서는, 화합물 3055 및 3056의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 99에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3055 및 3056을 각각 합성하였다.
실시예 536: 화합물 3055의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00670
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H), 7.23(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.20(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.94(t, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.00(m, 3H), 2.75(m, 2H), 2.09(s, 3H)
실시예 537: 화합물 3056의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00671
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.22(s, 1H), 6.62(d, 1H), 6.28(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.99(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.03(m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.05(s, 3H)
실시예 538 및 539
이하 실시예 538 및 539에서는, 화합물 3057 및 3058의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 97에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3057 및 3058을 각각 합성하였다.
실시예 538: 화합물 3057의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00672
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76(m, 2H) 3.92~4.05(m, 3H), 4.41(m, 1H), 4.91(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.58(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.61(d, 2H)
실시예 539: 화합물 3058의 합성
(S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-니트로벤질)-1H-피롤-3-카복사마이드[(S)-5-bromo-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00673
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25(s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.53(s, 1H), 3.99~4.13(m, 3H), 4.31(m, 1H), 5.01(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.79(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.31(m, 2H)
실시예 540 및 541
이하 실시예 540 및 541에서는, 화합물 3059 및 3060의 구조를 고려하여 에틸 4-브로모-1H-피롤-2-카복실레이트(ethyl 4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)를 이용하고 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 반응식 100에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 화합물 3059 및 3060을 각각 합성하였다.
실시예 540: 화합물 3059의 합성
(S)-4-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카복사마이드[(S)-4-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00674
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25(s, 3H), 2.81(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.53(s, 1H), 3.99~4.13(m, 3H), 4.31(m, 1H), 5.01(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.79(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.31(m, 2H)
실시예 541: 화합물 3060의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2-카복사마이드[(S)-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-methyl-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide]
Figure 112019032661776-pat00675
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.85~4.29(m, 4H), 4.36(m), 5.03(t, 1H), 6.68(m, 1H), 6.79(m, 1H), 7.01(m, 1H), 7.56(m, 3H)
특성평가
(1) In vitro 효소 IC 50 측정
상기에서 수득한 화합물들 각각을 기질(Suc-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-AMC), 효소 및 반응 버퍼와 혼합하여 혼합물을 준비하였고, 상기 혼합물을 370℃에서 60분 동안 배양시켰다. 효소 활성은 380 nm의 여기 파장(excitation wavelength)과 460 nm의 방출 파장(emission wavelength)에서 형광을 모니터링하여 측정하였다. IC50 값은 상업적으로 이용가능한 커브-피팅 프로그램인 Prism으로 계산하였다. 상기에서 수득한 화합물들을 각각 포함하는 표준 원액(stock solution) 10 mM을 DMSO로 제조하여 분석 완충액에서 0.1 mM ~ 0.00003 mM 범위로 희석하였고, 상기에서 수득한 화합물들 각각은 반복하여 테스트하였다.
(2) % inhibition
상기와 같이 준비된 표준 원액들(10m M) 각각을 FAP 완충액(20mM Tris/HCl, 0.1M NaCl, 1mM EDTA, pH8.0)으로 희석하였다. 최종 반응 혼합물은 각 화합물 100 nM, 재조합 FAP (recombinant FAP, R&D systems사에서 구입) 1 nM와, 5 μM의 기질 Suc-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-AMC을 포함하였다. 이들 각각은 37℃에서 1시간동안 배양하였고, 데이터는 플렉스스테이션(flexstation, 여기 파장 360 nm, 발광 파장 450 nm)에 의해 수집되었다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
화합물
번호 		농도
(μM) 		저해% FAP IC 50
(μM) 		화합물
번호 		농도
(μM) 		저해% FAP IC 50
(μM)
1001 1 93.64 0.145 2081 1 99.2 0.005
1002 1 94.08 0.115 2082 1 98.67 0.007
1003 1 91.08 0.08 2083 1 98.23 0.023
1004 1 87 0.156 2084 1 92.72 0.102
1005 1 86.82 0.146 2085 1 97.19 -
1006 1 87.57 0.17 2086 1 12.52 -
1007 1 92.69 0.098 2087 1 90.82 0.119
1008 1 87.26 0.162 2088 1 54.35 -
1009 1 81.45 0.214 2089 1 100.06 -
1010 1 78.52 0.229 2090 1 98.2 0.017
1011 1 85.99 0.152 2091 1 98.53 0.032
1012 1 89 0.108 2092 1 100.15 0.011
1013 1 88.86 0.106 2093 1 100.18 0.013
1014 1 96.56 0.03 2094 1 99.32 0.024
1015 1 90 0.148 2095 1 93.84 0.145
1016 1 91.71 0.106 2096 1 90.44 0.103
1017 1 96.89 0.042 2097 1 96.4 -
1018 1 90.36 0.121 2098 1 90.39 0.011
1019 0.1 53.58 0.095 2099 1 97.76 -
1021 0.1 38.08 - 2100 1 100.15 0.014
1022 1 76.21 0.325 2101 0.1 92.68 0.015
1023 1 75.98 0.333 2103 1 98.44 0.012
1024 1 69.34 0.367 2104 1 97.78 0.063
1025 1 90.69 0.109 2105 1 10.95 -
1026 1 89.19 0.11 2106 0.1 82.64 0.032
1027 1 93.87 0.078 2107 1 88.34 0.55
1028 1 93.25 0.096 2108 1 99.17 0.108
1029 1 41.63 - 2109 1 19.87 -
1030 1 88.88 0.19 2110 1 99.28 0.018
1031 1 89.22 0.153 2111 0.1 49.36 0.12
1032 1 87.29 0.192 2112 0.1 90.09 0.029
1033 1 90.99 0.154 2113 0.1 95.87 0.01
1034 1 85.91 0.173 2114 0.1 90.09 0.015
1035 1 87.79 0.119 2115 0.1 87.87 0.025
1036 1 92.07 0.091 2116 0.1 24.76 -
1037 1 93.93 0.068 2117 1 99.31 0.007
1038 1 95.55 0.073 2118 1 99.78 0.009
1039 1 91.2 0.192 2119 1 100.06 0.005
1040 1 92.55 0.096 2120 0.1 93.78 0.022
1041 1 43.79 - 2121 0.1 97.68 0.013
1042 1 98.37 0.003 2122 0.1 97.65 0.019
1043 1 92.53 0.087 2123 0.1 87.92 0.02
1044 1 94.06 0.067 2124 1 72.03 0.39
1045 1 94 0.101 2125 1 98.64 0.02
1046 1 92.38 0.099 2126 0.1 88.003 -
1047 1 88.68 0.147 2127 0.1 89.81 -
1048 1 91.73 0.134 2128 0.1 92.22 -
1049 1 92.42 0.06 2129 0.1 88.652 -
1050 1 94.08 0.056 2130 1 98.84 0.023
1051 1 88.09 0.189 2131 1 98.31 0.028
1052 1 85.59 0.27 2132 1 98.76 0.007
1053 1 56.76 - 2133 0.1 83.62 -
1054 1 75.33 0.187 2134 0.1 82.51 0.037
1055 1 24.15 - 2135 0.1 51.94 0.154
1056 1 55.45 - 2136 0.1 91.24 0.023
1057 1 97.59 0.004 2137 0.1 75.16 0.01
1058 1 89.3 0.136 2138 0.1 70.35 0.038
1059 1 65.75 - 2139 0.1 96.12 0.011
1060 1 77.86 0.13 2140 0.1 91.88 0.016
1061 1 57.36 - 2141 0.1 92.54 0.017
1062 1 94 0.014 2142 0.1 54.62 -
1063 1 82.47 0.301 2143 0.1 96.1 0.005
1064 1 77.73 0.25 2144 0.1 91.9 -
1065 1 93.85 0.058 2145 0.1 81.22 -
1066 1 95.23 0.072 2146 0.1 94.22 0.014
1067 1 96.54 0.046 2147 0.1 84.75 -
1068 1 82.52 0.221 2148 0.1 74.72 0.045
1069 1 99.68 0.005 2149 0.1 92.2 0.016
1070 1 95.62 0.07 2150 0.1 81.51 0.051
1071 1 94.95 0.081 2151 0.1 88.44 0.022
1072 0.1 73.33 0.045 2152 0.1 80.88 0.034
1073 1 81.87 0.127 2153 0.1 90.46 0.018
1074 1 73.86 0.577 2154 0.1 92.83 -
1075 1 91.59 0.07 2155 0.1 94.72 0.013
1076 1 88.03 0.132 2156 0.1 94.82 0.007
1077 1 91.97 0.093 2157 0.1 74.08 0.036
1078 1 89.75 0.107 2158 0.1 89.07 0.003
1079 0.1 22.3 - 2159 0.1 64.09 0.065
1081 1 86.02 0.317 2160 0.1 86.18 0.022
1082 1 89.12 0.125 2161 0.1 88.96 -
1083 1 85.49 0.279 2162 0.1 96.01 0.009
1084 1 91.67 0.188 2163 0.1 78.08 0.013
1085 1 71.43 0.495 2164 0.1 95.18 0.005
1086 1 94.51 0.007 2165 0.1 87.06 0.029
1087 1 92.18 0.095 2166 0.1 96.39 0.007
1088 1 93.77 0.09 2167 0.1 93.877 -
1089 1 75.49 0.356 2168 0.1 92.28 -
1090 1 98.36 0.018 2169 0.1 95.67 -
1091 1 69.38 0.46 2170 0.1 90.605 -
1092 1 87.16 0.184 2171 0.1 90.61 -
1093 1 89.12 0.016 2172 0.1 88.41 -
1094 1 84.5 0.243 2173 0.1 59.338 -
1095 0.1 44.26 0.137 2174 0.1 77.967 -
1096 1 90.5 0.114 2175 0.1 93.76 -
1097 0.1 56.36 0.135 2176 0.1 63.56 -
1098 0.1 46.86 0.199 2177 0.1 95.7 -
1099 1 86.96 0.159 2178 0.1 90.6 -
1100 1 95.79 0.088 2179 0.1 89.3 0.054
1101 0.1 47.79 0.119 2180 0.1 76.8 -
1102 0.1 55.07 0.118 2181 0.1 91.47 0.017
1103 0.1 74.79 0.073 2182 0.1 8.27 -
1104 0.1 54.6 - 2183 0.1 90.59 0.017
1105 0.1 64 - 2184 0.1 89.8 0.015
1106 1 95.07 0.074 2185 0.1 73.26 　
1107 1 97.61 0.077 2186 0.1 81.61 0.016
1108 1 91.07 0.11 2187 0.1 88.25 0.02
1109 1 85.2 0.133 2188 0.1 21.92 　
1110 1 93.7 0.09 2189 0.1 90.59 0.017
1111 1 97.22 0.035 2190 0.1 89.8 0.015
1112 0.1 70.34 0.05 2191 0.1 85.13 0.038
1113 1 91.39 0.126 2192 0.1 63.97 0.034
1114 1 86.44 0.194 2193 0.1 90.63 -
1115 0.1 54.99 0.098 2194 0.1 74.16 0.221
1116 1 89.96 0.099 2195 0.1 87.66 0.017
1117 1 94.82 0.045 2196 0.1 81.9 0.026
1118 1 94.41 0.058 2197 0.1 64.07 0.113
1119 0.1 46.96 0.147 2198 0.1 91.16 0.014
1120 0.1 40.91 - 2199 0.1 92.95 0.015
1121 0.1 27.93 - 2200 0.1 -3.59 -
1122 0.1 46.01 0.148 2201 0.1 77.78 0.062
1123 0.1 54.3 0.027 2202 0.1 71.37 -
1124 0.1 70.12 0.05 2203 0.1 80.84 0.008
1125 0.1 23.26 - 2204 0.1 71.7 -
1126 0.1 52.35 0.024 2205 0.1 89.32 0.049
1127 0.1 53.67 0.059 2206 0.1 85.73 0.033
1128 0.1 62.78 0.052 2207 0.1 92.12 0.012
1129 0.1 43.52 0.145 2208 0.1 92.67 -
1130 0.1 40.31 0.162 2209 0.1 75.13 0.035
1131 0.1 38.12 - 2210 0.1 90.62 -
1132 0.1 59.08 0.071 2211 0.1 80.13 -
1133 0.1 62.64 0.06 2212 0.1 89.62 0.019
1134 0.1 52.61 0.123 2213 0.1 93.88 0.011
1135 0.1 74.93 0.033 2214 0.1 87.37 0.014
1136 0.1 71.2 0.043 2215 0.1 77.23 -
1137 0.1 12.17 - 2216 0.1 94.51 0.019
1138 0.1 87.49 0.064 2217 0.1 89.51 -
1139 0.1 2.56 - 2218 0.1 96.61 0.008
1140 0.1 30.09 - 2219 0.1 86.32 -
1141 0.1 62.39 0.067 2220 0.1 77.69 0.069
1142 0.1 81.98 0.029 2221 0.1 76.71 -
1143 0.1 62.9 - 2222 0.1 24.75 -
1144 0.1 42 - 2223 0.1 89.73 0.02
1145 0.1 57.9 - 2224 0.1 92.45 0.02
1146 0.1 48 - 2225 0.1 81.7 0.009
1147 0.1 63.62 - 2226 0.1 96.67 0.012
1148 0.1 44.9 - 2227 0.1 55.47 0.087
1149 0.1 56 - 2228 0.1 26.55 -
1150 0.1 88 - 2229 0.1 86.04 0.014
1151 0.1 45.3 - 2230 0.1 82.92 0.054
1152 0.1 47.66 - 2231 0.1 88.49 0.032
1153 0.1 62.67 - 2232 0.1 51.66 0.112
1154 0.1 64 - 2233 0.1 97.74 0.009
1155 0.1 65.37 - 2234 0.1 98.47 0.007
1156 0.1 40.54 - 2235 0.1 96.72 0.011
1157 0.1 48.66 - 2236 0.1 83.98 0.04
1158 0.1 77.72 - 2237 0.1 34.07 -
1159 0.1 41.78 - 2238 0.1 18.51 -
1164 0.1 48.49 - 2239 0.1 81.97 0.041
1165 0.1 77.3 - 2240 0.1 74.55 0.208
1166 0.1 46.73 - 2241 0.1 85.03 0.075
1171 0.1 21.75 - 2242 0.1 59.93 0.064
1172 0.1 79.1 - 2243 0.1 62.47 0.069
1174 0.1 68.67 - 2244 0.1 44.72 -
1175 0.1 64.09 - 2245 0.1 75.73 0.208
1176 0.1 52.89 - 2246 0.1 81.77 0.075
1177 1 89.37 0.095 2247 0.1 49.31 -
2003 1 86.74 0.148 2248 0.1 57.61 0.038
2004 1 90.49 0.096 2249 0.1 39.16 -
2005 1 65.8 - 2250 0.1 66.17 0.094
2006 1 99.12 0.006 2251 0.1 86.62 -
2007 1 86.81 0.225 2252 0.1 24.6 -
2008 1 76.45 0.214 2253 0.1 80.6 0.033
2009 1 57.54 3.169 2254 0.1 29.56 -
2010 1 83.38 0.446 2255 0.1 73.82 -
2011 1 84.75 0.414 2256 0.1 87.28 0.006
2012 1 90.99 0.077 2268 0.1 94.93 0.007
2013 1 94.64 0.06 2270 0.1 28.76 -
2014 1 55.81 - 2271 0.1 24.91 -
2017 1 98.58 0.021 2272 0.1 67.48 0.071
2018 1 98.97 0.002 2273 0.1 43.01 -
2019 1 99.35 0.004 2274 0.1 78.55 0.037
2020 1 99.96 0.016 2288 1 96.84 0.059
2021 1 93.71 0.05 2291 0.1 82.1 -
2022 1 97.52 0.035 2292 0.1 65.3 -
2023 1 90.64 0.078 2293 0.1 71.3 -
2024 1 97.41 0.012 3001 1 53.05 0.235
2025 1 98.96 - 3002 1 69.87 0.1
2026 1 99.05 0.01 3003 1 90.01 5.59
2027 1 97.95 0.026 3004 1 48.25 -
2028 1 95.71 0.047 3005 1 77.19 0.215
2029 1 96.95 0.039 3006 1 76.2 0.443
2030 1 92.38 0.08 3007 1 67.82 -
2031 1 97.2 0.001 3008 1 96.15 0.049
2032 1 91.65 - 3009 1 89.63 0.028
2033 1 96.83 0.018 3010 1 76.79 0.32
2034 1 97.11 0.02 3011 1 84.9 -
2035 1 94.47 0.055 3012 1 78.43 -
2036 1 95.87 0.06 3013 1 68.65 -
2037 1 93.38 - 3014 1 66.51 -
2038 1 95 0.038 3015 1 55.3 -
2039 1 91.44 0.061 3016 1 80.88 0.277
2040 1 8.09 - 3017 1 89.84 0.199
2041 1 94.74 0.026 3018 1 75.36 0.78
2042 1 95.45 - 3019 1 73.47 0.341
2043 1 97.75 0.017 3020 1 83.42 -
2044 1 97.97 0.011 3021 1 80.73 -
2045 1 96.18 0.087 3023 1 83.01 0.157
2046 1 98.99 0.006 3024 1 88.9 0.306
2047 1 97.88 0.016 3025 1 66.12 0.609
2048 1 7 - 3026 1 51.42 -
2049 1 96.65 - 3027 1 78.01 0.362
2050 1 98.56 - 3028 1 69.4 0.298
2051 1 99.27 0.014 3029 1 82.69 0.209
2052 1 28.57 - 3030 1 77.85 0.319
2053 1 22.54 - 3031 1 75.92 -
2054 1 12.29 - 3032 1 93.35 0.055
2055 1 66.12 - 3033 1 86.19 -
2056 1 97.68 0.012 3034 1 78.58 -
2057 1 99.28 - 3035 1 66.79 -
2058 1 97.84 0.037 3036 1 86.49 0.151
2059 1 98.61 0.008 3037 1 78.8 0.231
2060 1 96.39 0.05 3038 1 85.31 0.104
2061 1 98.32 0.018 3039 1 54.65 -
2062 1 99.02 0.025 3040 1 83.97 -
2063 1 28.8 - 3041 1 71.59 -
2064 1 75.49 0.371 3045 1 88.34 0.12
2065 1 23.53 - 3046 1 37.06 -
2066 0.1 93.85 0.022 3047 1 68.31 -
2067 0.1 90.21 0.021 3048 1 35.91 -
2068 0.1 86.32 0.022 3049 1 68.28 0.529
2069 0.1 78.36 0.018 3050 1 64.46 -
2070 0.1 92.84 0.015 3051 1 74.22 0.416
2071 0.1 84.81 0.027 3052 1 66.85 0.47
2072 0.1 68.773 - 3053 1 76.98 0.306
2073 0.1 82.05 - 3054 1 84.58 0.151
2074 0.1 81.29 - 3055 1 91.28 0.193
2075 0.1 91.04 - 3056 1 78.23 0.541
2076 0.1 81.89 - 3057 1 90.53 -
2077 1 97.32 0.035 3058 1 97.05 -
2078 1 92.21 - 3059 1 72.84 0.669
2079 1 99.78 0.022 3060 1 46.46 -
2080 1 98.22 0.033
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 X]
    Figure 112021045500821-pat00676

    상기 화학식 X에서,
    R1, R2 및 R3은 H를 나타내고,
    a는 1을 나타내고,
    W는 S 또는 O를 나타내고,
    X1 및 X2 는 할로겐원자를 나타내고,
    Figure 112021045500821-pat00677
    는
    Figure 112021045500821-pat00701
    ,
    Figure 112021045500821-pat00702
    ,
    Figure 112021045500821-pat00703
    또는
    Figure 112021045500821-pat00704
    를 나타내며,
    R4는 각각 독립적으로 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
    Q1은 단결합, -N(R5)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-S(=O)2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고(이때, Q1의 R5는 H를 나타냄),
    Ra는 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
    이때 Ra의 C5-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-10알키닐기, C3-10시클로알킬기, C2-12헤테로아릴기,
    Figure 112021045500821-pat00705
    ,
    Figure 112021045500821-pat00680
    (여기서 B1은 C(=O)를 나타내고, B2는 O를 나타냄),
    Figure 112021045500821-pat00681
    (여기서 D1은 C(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2 또는 -[N(R8)]x-Q2-[N(R9)]y-L3-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
    x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며,
    Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
    L3은 단결합, C1-10알킬렌 또는 S(=O)2를 나타내고,
    Rb는 H, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-5할로알킬기, CN, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
    이때, Ra에 치환된 C1-10알킬기, C2-12헤테로아릴기, Rb의 C2-10헤테로시클로알킬기 또는 C6-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, -S-C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
    Figure 112021045500821-pat00706
    가
    Figure 112021045500821-pat00707
    인 경우 Ra의 C2-12헤테로아릴기는, 벤조퓨란일, 피리딘일 또는 트리아졸일이고,
    Figure 112021045500821-pat00708
    가
    Figure 112021045500821-pat00709
    일 때, 어느 하나의 R4의 Ra가 Br로 치환된 페닐인 경우 다른 하나의 R4가 Br일 수 없고,
    화학식 X가 2 이상의 R4를 포함하는 경우 이들은 서로 동일하거나, 서로 다를 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 1A로 나타내는 화합물을 포함하는 것인,
    피롤리딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 1A]
    Figure 112021045500821-pat00683

    상기 화학식 1A에서,
    X1 및 X2는 F를 나타내고,
    R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
    Q1은 단결합, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고,
    Ra는 페닐기 또는 바이페닐기를 나타내고,
    R4a의 Ra의 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-10알키닐기, C2-12헤테로아릴기,
    Figure 112021045500821-pat00710
    ,
    Figure 112021045500821-pat00684
    (여기서 B1은 C(=O)를 나타내고, B2는 O를 나타냄),
    Figure 112021045500821-pat00685
    (여기서 D1은 C(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R8)-Q2-L3-Rb, -N(R8)-Q2-N(R9)-Rb, -Q2-N(R9)-L3-Rb 또는 -Q2-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R8 및 R9는 H를 나타내고,
    Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
    L3은 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
    Rb는 H, C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, C3-10시클로알킬기 또는 C6-12아릴기를 나타내고,
    R4a의 Ra에 치환된 C1-10알킬기, Rb의 C6-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
    R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, -NH2 또는 -NHC(=O)-C1-10알킬기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 1A에서,
    R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
    L1은 단결합 또는 C1-5알킬렌을 나타내고,
    L2는 단결합을 나타내고,
    Q1은 단결합, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고,
    Ra는 페닐기 또는 바이페닐기를 나타내고,
    R4a의 Ra의 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C(=O)H, CF3, C1-5알킬기, C2-5알키닐기, C2-5헤테로아릴기,
    Figure 112021045500821-pat00711
    ,
    Figure 112021045500821-pat00686
    (여기서 B1은 C(=O)를 나타내고, B2는 O를 나타냄),
    Figure 112021045500821-pat00687
    (여기서 D1은 C(=O) 또는 C(=S)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S를 나타냄), NO2, -N(R8)-Q2-L3-Rb, -N(R8)-Q2-N(R9)-Rb, -Q2-N(R9)-L3-Rb 또는 -Q2-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R8 및 R9는 H를 나타내고,
    Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
    L3은 단결합 또는 C1-5알킬렌을 나타내고,
    Rb는 H, C1-5알킬기, CF3, C3-5시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고,
    R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자, C1-5할로알킬기, C1-5알킬기, C3-6시클로알킬기, -NH2 또는 -NHC(=O)-C1-5알킬기를 나타낸다.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기 화학식 2B로 나타내는 화합물을 포함하는 것인,
    피롤리딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 2B]
    Figure 112021045500821-pat00690

    상기 화학식 2B에서,
    R1, R2 및 R3은 H를 나타내고,
    W는 S 또는 O를 나타내고,
    X1 및 X2는 F를 나타내고,
    R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
    L1은 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고, L2는 단결합 또는 C1-10알킬렌을 나타내고,
    Q1은 단결합, -N(R5)-, -N(R5)-S(=O)2-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고(이때, Q1의 R5는 H를 나타냄),
    Ra는 C5-12아릴기, 벤조퓨란일, 피리딘일 또는 트리아졸일을 나타내고,
    이때 Ra의 C5-12아릴기 또는 피리딘일에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기, C1-10알킬기, C2-12헤테로아릴기,
    Figure 112021045500821-pat00694
    (여기서 D1은 C(=O)를 나타내고, D2 및 D3은 각각 독립적으로 O 또는 NH를 나타냄), NO2 또는 -[N(R8)]x-Q2-[N(R9)]y-L3-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬기를 나타내고,
    x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며,
    Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
    L3은 단결합, C1-10알킬렌 또는 S(=O)2를 나타내고,
    Rb는 H, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-5할로알킬기, CN, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, C6-12아릴기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
    이때, Ra에 치환된 C2-12헤테로아릴기, Rb의 C2-10헤테로시클로알킬기 또는 C6-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, -S-C1-10알킬기, C1-5할로알킬기, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있고,
    R4b는 H를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 2B에서,
    R4a는 -L1-Q1-L2-Ra를 나타내고,
    L1은 단결합 또는 C1-5알킬렌을 나타내고, L2는 단결합 또는 C1-5알킬렌을 나타내고,
    Q1은 단결합, -N(R5)-, -N(R5)-S(=O)2-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-을 나타내고(이때, Q1의 R5는 H를 나타냄),
    Ra는 페닐기, 바이페닐기, 벤조퓨란일, 피리딘일 또는 트리아졸일을 나타내고,
    이때 Ra의 페닐기, 바이페닐기 또는 피리딘일에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, CF3, C1-5알킬기, C2-12헤테로아릴기, NO2 또는 -[N(R8)]x-Q2-[N(R9)]y-L3-Rb로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬기를 나타내고,
    x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며,
    Q2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S- 또는 -O-를 나타내고,
    L3은 단결합, C1-5알킬렌 또는 S(=O)2를 나타내고,
    Rb는 H, C1-5알킬기, C1-5알콕시기, CF3, CN, C3-10시클로알킬기, C2-10헤테로시클로알킬기, 페닐기, 바이페닐기 또는 C2-12헤테로아릴기를 나타내고,
    이때, Ra에 치환된 C2-12헤테로아릴기, Rb의 C2-10헤테로시클로알킬기, 페닐기 또는 바이페닐기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-5알킬기, C1-5알콕시기, -S-C1-5알킬기, CF3, 할로겐원자, CN 또는 OH로 치환될 수 있다.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는
    하기 화학식 3A 또는 하기 화학식 3B로 나타내는 화합물을 포함하는,
    피롤리딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 3A]
    Figure 112021045500821-pat00698

    [화학식 3B]
    Figure 112021045500821-pat00699

    상기 화학식 3A 및 3B 각각에서,
    X1 및 X2는 F를 나타내고,
    R4a는 -L1-Ra를 나타내고,
    L1은 단결합, C1-10알킬렌 또는 C1-5할로알킬렌을 나타내고,
    Ra는 H, C1-10알킬기, 페닐 또는 나프탈렌일을 나타내고, 이때 R4a의 페닐에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, C1-5할로알킬기 또는 C3-10사이클로알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R4b는 H, 할로겐원자, C1-10알킬기 또는 C6-12아릴기를 나타내고, R4b의 C6-12아릴기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN 또는 C1-10알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있되,
    Ra가 Br로 치환된 페닐인 경우 R4b는 Br일 수 없고,
    R4a와 R4b는 동시에 H가 아니다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 3A 및 3B 각각에서,
    R4a는 -L1-Ra를 나타내고,
    L1은 단결합 또는 C1-5알킬렌을 나타내고,
    Ra는 H, 페닐기 또는 나프탈렌기를 나타내고, 이때 R4a의 페닐기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN, CF3 또는 C3-6사이클로알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R4b는 H, 할로겐원자, C1-5알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R4b의 페닐기에서 적어도 1개 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐원자, CN 또는 C1-5알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    Ra가 Br로 치환된 페닐인 경우 R4b는 Br일 수 없고,
    R4a와 R4b는 동시에 H가 아니다.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X로 나타내는 피롤리딘 유도체는 하기에 나타낸 화합물들 중 어느 하나인,
    피롤리딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물:
    [1001] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1002] (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1003] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1004] (S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1005] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1006] (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1007] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1008] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1009] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1010] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1011] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로-2-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1012] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1013] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-포르밀벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1014] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1015] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1016] (S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1017] (S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1018] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1019] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페네틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1022] (S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1023] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1024] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1025] (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1026] (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1027] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1028] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1030] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1031] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1032] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1033] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1034] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1035] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1036] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1037] (S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1038] (S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1039] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1040] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1042] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디브로모벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1043] (S)-3-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1044] (S)-3-브로모-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1045] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1046] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1047] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1048] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1049] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로-2-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1050] (S)-3-브로모-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1051] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1052] (S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1054] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1057] (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1058] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1060] (S)-1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1062] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1063] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1064] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1065] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1066] (S)-1-(4-브로모-3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1067] (S)-1-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1068] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1069] (S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1070] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸티오)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1071] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1072] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페네틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1073] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1074] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1075] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1076] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(시아노메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1077] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1078] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1081] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-(프롭-1-인-1-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1082] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-아이오도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1083] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1084] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1085] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1086] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3-시아노벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1087] (S)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1088] (S)-1-(3-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1089] (S)-3-아미노-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1090] (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1091] N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1092] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1093] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1094] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-이소부틸아미도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1095] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-프로피온아미도벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1096] 이소부틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
    [1097] 에틸 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
    [1098] 이소부틸 (S)-(4-((5-브로모-4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트
    [1099] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1100] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1101] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1102] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(프로필술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1103] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((4-플루오로페닐)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1106] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1107] (S)-1-(4-카바모일벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-아이오도-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1108] (S)-3-아세트아미도-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1109] (S)-1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1110] (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1111] (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1112] (S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1113] (S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1114] (S)-1-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1115] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1116] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1117] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1118] N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(메틸술피닐)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1119] (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(사이클로프로판술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1122] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(3-이소프로필우레이도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1123] (S)-1-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1124] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1126] (S)-1-(4-(4-클로로벤즈아미도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1127] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(4-플루오로벤즈아미도)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1128] (S)-1-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1129] 1-(((4-클로로페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1130] (S)-1-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1132] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1133] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1134] (S)-3-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1135] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1136] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1138] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-티옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1141] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1142] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [1177] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카복사마이드
    [2003] (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2004] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드
    [2006] (S)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2007] (S)-2-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2008] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드
    [2010] (S)-2-(벤조퓨란-5-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2011] (S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2012] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드
    [2013] (S)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2017] (S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2018] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2019] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2020] (S)-2-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2021] (S)-2-(2-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2022] (S)-2-(3-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2023] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2024] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3-아이오도벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2026] (S)-2-(4-클로로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2027] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메톡시벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2028] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2029] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2030] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,3-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2031] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2033] 2-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2034] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2035] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,5-디클로로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2036] (S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2038] (S)-2-(5-브로모-2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2039] (S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2041] (S)-2-(2-브로모-5-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2043] (S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2044] (S)-2-(3-브로모-2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2045] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4-디브로모벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2046] (S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2047] (S)-2-(4-클로로-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2051] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2056] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2058] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2059] (S)-2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2060] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2061] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2062] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2064] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-니트로벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2066] (S)-2-(4-클로로-3-플루오로페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2067] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노페네틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2068] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2069] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2070] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2071] (S)-2-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2077] (S)-2-((4-클로로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2079] (S)-2-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2080] (S)-2-(((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2081] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((p-톨릴티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2082] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4-시아노페녹시)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2083] (S)-2-(((4-클로로벤질)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2084] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)아미노)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2087] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2090] (S)-2-((4-브로모페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2091] (S)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2092] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2093] (S)-2-(((4-브로모페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2094] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-시아노페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2095] (S)-2-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2096] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2098] (S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)벤조산
    [2100] (S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2101] (S)-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2103] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2104] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2106] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2107] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2108] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2110] (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2111] (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2112] (S)-2-(((4-(1H-테트라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2113] (S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2114] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2115] (S)-2-(((3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2117] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(메틸술포닐)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2118] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-시아노페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2119] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2120] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(토실메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2121] (S)-2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2122] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2123] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메톡시페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2124] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술포닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2125] N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(메틸술피닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2130] (S)-2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2131] (S)-2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2132] (S)-2-(4-(벤질카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2134] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2135] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((시아노메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2136] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(이소부틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2137] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2138] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2139] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2140] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로프로필카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2141] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(프로필카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2143] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-시아노벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2146] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3,4-디메톡시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2148] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(몰포린-4-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2149] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((사이클로프로필메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2150] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3-하이드록시-4-메톡시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2151] (S)-2-(4-(tert-부틸카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2152] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(디에틸카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2153] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(옥세탄-3-일카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2155] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((피리딘-2-일메틸)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2156] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2157] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2158] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((2-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2159] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(피페리딘-1-카보닐)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2160] N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((테트라하이드로퓨란-3-일)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2162] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((4-하이드록시벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2163] (S)-2-(4-((3-클로로벤질)카바모일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2164] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((3-플루오로벤질)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2165] 2-(4-(sec-부틸카바모일)벤질)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2166] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(사이클로헥실카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2179] (S)-2-(((3-클로로-4-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2181] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-메톡시페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2183] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2184] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2186] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2187] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((피리딘-4-일티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2189] (S)-2-(((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2190] (S)-2-(((4-시아노-2-플루오로페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2191] (S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2192] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(2-페닐아세트아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2194] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2195] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((2,4-디플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2196] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((3,5-디클로로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2197] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-플루오로페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2198] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2199] (S)-2-(((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2201] (S)-2-(((3-클로로-4-시아노페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2203] (S)-이소부틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
    [2205] (S)-에틸 (4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
    [2206] 4-메톡시페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
    [2207] 이소프로필 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
    [2209] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(에틸술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2212] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(에틸술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2213] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2214] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(cyclo프로판술폰아미도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2216] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(N-(p-톨릴)술파모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2218] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(4-플루오로페닐술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2220] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-(메틸티오)페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2223] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((트리플루오로메틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2224] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)티오)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2225] (S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2226] (S)-2-(((4-((4-브로모페닐)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2227] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술폰아미도)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2229] (S)-이소부틸 (4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
    [2230] 페닐 (S)-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트
    [2231] 4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
    [2232] 이소프로필 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
    [2233] (S)-2-(((4-클로로페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2234] (S)-2-(((4-브로모페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2235] 2-(((4-브로모페닐)술피닐)메틸)-N-(2-((S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2236] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2239] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)카바모일)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2240] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)벤질)티아졸-4-카복사마이드
    [2241] (S)-2-(4-(3-(4-브로모페닐)우레이도)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2242] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-(이소부틸카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2243] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-메틸벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2245] (S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)티오)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2246] (S)-2-(((4-((4-클로로벤질)카바모일)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2248] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(((4-((4-플루오로페닐)카바모일)페닐)술포닐)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2250] 에틸 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)티오)페닐)카바메이트
    [2253] 4-메톡시페닐 (S)-(4-(((4-((2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-2-일)메틸)술포닐)페닐)카바메이트
    [2256] (S)-2-(((4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)술포닐)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2268] (S)-2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2272] (S)-2-(((4-브로모페닐)술폰아미도)메틸)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2274] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-((((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)메틸)티아졸-4-카복사마이드
    [2288] (S)-2-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)티아졸-4-카보티오아미드
    [3001] (S)-5-브로모-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3002] (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3005] (S)-5-브로모-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3006] (S)-1-벤질-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3008] (S)-5-브로모-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3010] (S)-5-브로모-1-(2-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3016] (S)-1-(3-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3017] (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3018] (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3019] (S)-1-벤질-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3023] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3024] (S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3025] (S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3027] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3028] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3029] (S)-1-(4-브로모벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3030] (S)-1-벤질-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3032] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3036] (S)-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3037] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3038] (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3045] (S)-5-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3049] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3051] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3052] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3053] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3054] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(4-사이클로프로필벤질)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3055] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3056] (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤-3-카르복사미드
    [3059] (S)-4-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
  12. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항, 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 피롤리딘 유도체, 이의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 암, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 간경화증, 비알코올성 지방간염, 간섬유화 또는 폐섬유화증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 암은
    간암, 인간 상피암, 연조직 암종, 유방암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 위암, 전립선암 또는 췌장암인,
    약학적 조성물.
  14. 삭제
KR1020190037087A 2019-03-29 2019-03-29 Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR102274077B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190037087A KR102274077B1 (ko) 2019-03-29 2019-03-29 Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190037087A KR102274077B1 (ko) 2019-03-29 2019-03-29 Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200115934A KR20200115934A (ko) 2020-10-08
KR102274077B1 true KR102274077B1 (ko) 2021-07-09

Family

ID=72897307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190037087A KR102274077B1 (ko) 2019-03-29 2019-03-29 Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102274077B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114380718B (zh) * 2022-01-24 2022-09-30 河南农业大学 一种苯胺类化合物酰基化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007085895A2 (en) * 2005-09-02 2007-08-02 Ferring B.V. Fap inhibitors
US20140357650A1 (en) * 2012-01-17 2014-12-04 Fox Chase Cancer Center Novel fap inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007085895A2 (en) * 2005-09-02 2007-08-02 Ferring B.V. Fap inhibitors
US20140357650A1 (en) * 2012-01-17 2014-12-04 Fox Chase Cancer Center Novel fap inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200115934A (ko) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2943483B1 (en) Benzylamine derivatives
TWI401243B (zh) 經取代之吡咯啶－２－甲醯胺
JP4800964B2 (ja) 肥満症の治療においてグルコキナーゼ活性化剤として使用するための、ヘテロアリールインドールカルボキサミドおよびその類似体
JP5379690B2 (ja) ５員複素環化合物
JP5345140B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤としての５員複素環化合物
AU2007211319B2 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
EP2121612B1 (en) Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
JP2020524158A (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
EP1680114A2 (en) Triazole compounds and uses related thereto
EA026892B1 (ru) ТРИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mPGES-1
EA012204B1 (ru) Три(цикло)замещённые амидные соединения
SK9062003A3 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2009117421A2 (en) Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2011006435A (ja) Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
SI20208A (sl) INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO
CA2551639A1 (en) (3-oxo-3, 4-dihydro-quinoxalin-2-yl-amino) -benzamide derivatives and related compound as glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of diabetes and obesity
CA2812686C (en) Benzazole derivatives as histamine h4 receptor ligands
JP2011520924A (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
EP3412664B1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
TW200303207A (en) Amide derivatives as therapeutic agents
WO2017024996A1 (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US6737429B2 (en) Pyrrole derivatives
KR102274077B1 (ko) Fap 저해제로서의 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2005504040A (ja) カテプシンＫ阻害剤としてのα−ケトアミド誘導体
WO2008118319A2 (en) Mineralocorticoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right