TWI401243B - 經取代之吡咯啶－２－甲醯胺 - Google Patents

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Description

經取代之吡咯啶-2-甲醯胺
本發明係關於一種可用於治療或控制細胞增生病症之化合物，特別是腫瘤學病症。此等化合物及含有該化合物之配方，可特別用於治療或控制固態腫瘤，例如乳房、結腸、肺臟及前列腺腫瘤。
p53為一種腫瘤抑制劑蛋白質，其在保護以抵抗癌症之發展上，係扮演一項中樞角色。其係防護細胞完整性，且藉由誘發生長遏制或細胞凋零而預防永久地受到傷害之細胞無性繁殖系之傳播。在分子級次下，p53為一種轉錄因子，其可活化牽連細胞循環與細胞凋零調節之基因試驗組。p53為一種有效細胞循環抑制劑，其係緊密地在細胞級次下，藉由MDM2調節。MDM2與p53係形成一個回授控制圈環。MDM2可結合p53，且抑制其轉移活化p53-調節基因之能力。此外，MDM2會媒介p53之泛素依賴性降解。p53可活化MDM2基因之表現，因此提昇MDM2蛋白質之細胞含量。此回授控制圈環係確保MDM2與p53兩者於正常增生細胞中被保持在低含量下。MDM2亦為E2F之輔因子，其在細胞循環調節中係扮演一項中樞角色。
MDM2對p53(E2F)之比例係在許多癌症中調節不良。例如，在p16INK4/p19ARF位點頻繁地發生之分子缺陷，已被證實會影響MDM2蛋白質降解。在具有野生型p53之腫瘤細胞中抑制MDM2-p53交互作用，應會導致p53之蓄積，細胞循環遏制及/或細胞凋零。因此，MDM2拮抗劑可提供一種達到癌症療法之新穎途徑，作為單一藥劑或併用寬廣範圍之其它抗腫瘤療法。此策略之可行性已被證實，利用不同巨分子工具，以抑制MDM2-p53交互作用(例如抗體、反有意義寡核苷酸、肽)。MDM2亦會經過作為p53之保守結合區域結合E2F，並活化環素A之E2F-依賴性轉錄，這指出MDM2拮抗劑在p53突變細胞中可能具有作用。
本發明提供下式化合物
其中X係選自下列組成之群：H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、環丙基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基及甲氧基，Y為一至四個基團，獨立選自下列組成之群：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、環烯基、低碳炔基、芳基、雜芳基、雜環、COOR'、OCOR'、CONR'R"、NR'COR"、NR"SO2 R'、SO2 NR'R"及NR'R"，其中R'與R"獨立地選自H、低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳環烷基、經取代之低碳環烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、低碳環烯基、經取代之低碳環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環。
且在R'與R"可獨立地連結以形成環狀結構之情況中，該結構選自經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環，R1 與R2 之一係選自下列組成之群：低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基而另一個為氫或低碳烷基，R3 為H或低碳烷基，R4 與R5 之一係選自下列組成之群：低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，而另一個為氫，R6 與R7 係選自下列組成之群：(CH2 )n -R'、(CH2 )n -NR'R"、(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 )n -COOH、(CH2 )n -COOR'、(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 )n -OR'、(CH2 )n -SR'、(CH2 )n -SOR'、(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 )n -COR'、(CH2 )n -SO3 H、(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 )n -SO2 NR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -R'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OH、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOH、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 NR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -R'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OH、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOH、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 NR'R"、-COR'、-SOR'及SO2 R'，其中R'與R"係如上所述，m、n及p係獨立為0至6及其藥學上可接受之鹽與酯。
較佳為具有如式II所示立體化學結構之式I化合物
其中X係選自下列組成之群：H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、環丙基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基及甲氧基，Y為一至四個基團，獨立選自下列組成之群：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、環烯基、低碳炔基、芳基、雜芳基、雜環、COOR'、OCOR'、CONR'R"、NR'COR"、NR"SO2 R'、SO2 NR'R"及NR'R"，其中R'與R"獨立地選自H、低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳環烷基、經取代之低碳環烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、低碳環烯基、經取代之低碳環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環，且其中R'與R"可獨立地連結以形成環狀結構，選自經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環，R1 係選自下列組成之群：低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，R2 為氫或低碳烷基，R3 為H或低碳烷基，R5 係選自下列組成之群：低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，R4 為氫，R6 與R7 係選自下列組成之群：(CH2 )n -R'、(CH2 )n -NR'R"、(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 )n -COOH、(CH2 )n -COOR'、(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 )n -OR'、(CH2 )n -SR'、(CH2 )n -SOR'、(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 )n -COR'、(CH2 )n -SO3 H、(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 )n -SO2 NR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -R'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OH、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOH、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 NR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -R'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OH、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOH、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 NR'R"、-COR'、-SOR'及SO2 R'其中R'與R"係如上所述，m、n及p係獨立為0至6及其藥學上可接受之鹽與酯。
尤佳為式II化合物，其中X為F、Cl或Br，Y為一至二個基團，獨立選自下列組成之群：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、低碳環烯基及低碳炔基，R1 係選自下列組成之群：低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，R2 為氫，R3 為H，R5 係選自下列組成之群：芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，R4 為氫，R6 與R7 係選自下列組成之群：(CH2 )n -R'、(CH2 )n -NR'R"、(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 )n -COOH、(CH2 )n -COOR'、(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 )n -OR'、(CH2 )n -SR'、(CH2 )n -SOR'、(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 )n -COR'、(CH2 )n -SO3 H、(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 )n -SO2 NR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -R'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OH、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOH、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COR'、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 NR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -R'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OH、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -OR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'COR"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -NR'SO2 R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOH、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COOR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -CONR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 R'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -COR'、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SONR'R"、(CH2 )p -(CH2 CH2 O)m -(CH2 )n -SO2 NR'R"、-COR'、-SOR'及SO2 R'，其中R'與R"係獨立選自H、低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳環烷基、經取代之低碳環烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、低碳環烯基、經取代之低碳環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環，且其中R'與R"亦可獨立地連結以形成環狀結構，選自經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環，m、n及p係獨立為0至6及其藥學上可接受之鹽與酯。
進一步較佳為式II化合物，其中X為F、Cl或Br，Y為單取代之基團，選自H或F且R1 係選自下列組成之群：低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基。
進一步較佳R1 為經取代之低碳烷基，選自：
其中R8 、R9 均為甲基，或被連結以形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，R10 為(CH2 )m -R11 ，m為0、1或2，R11 係選自氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環，R2 為H，R3 為H，R5 為經取代之苯基，選自：
W為F、Cl或Br，V為H或F，R4 為氫，R6 與R7 之一為氫，而另一個為(CH2 )n -R'，n為0或1且R'係選自芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環或經取代之雜環在另一實施例中，本發明係關於式IIa 化合物
其中R6 及關於R6 之定義中提及之所有變數及取代基具有以上關於式II所示之含義。
在另一實施例中，提供式IIa化合物，其中R6 為-(CH2 )n -R'，且R'為環己基、或5至10員單環或雙環芳族烴，其中1或2個碳原子可經N、S或O置換，且其中任何以上提及之環己基或芳族烴均可經獨立地選自以下之基團取代一次或兩次：低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、二側氧基-低碳伸烷基(形成例如苯并二氧雜環戊烯基)、鹵素、羥基、CN、CF3 、NH2 、N(H,低碳烷基)、N(低碳烷基)2 、胺基羰基、羧基、NO2 、低碳烷氧基、硫低碳烷氧基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、低碳烷基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基-羰基-NH、氟-低碳烷基、氟-低碳烷氧基、低碳烷氧基-羰基-低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、胺甲醯基-低碳烷氧基、羥基-低碳烷氧基、NH2 -低碳烷氧基、N(H,低碳烷基)-低碳烷氧基、N(低碳烷基)2 -低碳烷氧基、低碳烷基-1-環氧乙烷基-低碳烷氧基-低碳烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、(1,1-二側氧基)-2-異噻唑啶、3-低碳烷基亞磺醯基、經取代或未經取代之雜環狀環、經取代或未經取代之芳基環、經取代或未經取代之雜芳基環、三氟-低碳烷基磺醯基胺基-芳基、低碳烷基磺醯基胺基羰基、低碳烷基磺醯基胺基羰基-芳基、羥基胺甲醯基-苯基、苯甲氧基-低碳烷氧基、經單或二低碳烷基取代之胺基-磺醯基及可視情況經鹵素、羥基、NH2 、N(H,低碳烷基)或N(低碳烷基)2 取代之低碳烷基；且n為0或1。
在另一較佳實施例中，提供式IIa化合物，其中R6為-(CH2 )n -R'，且R'為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其各可未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥羰基、羧基、羧基C1-6烷氧基、側氧基及CN；且n為0。
尤佳為選自以下之式IIa化合物：外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸甲酯，外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸，外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯，外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，對掌性5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯，對掌性5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸，對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸乙酯，對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸，外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-乙氧基-苯甲酸，對掌性(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-肼基羰基-苯基)-醯胺，對掌性[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯，對掌性(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-胺基-乙基)-苯基]-醯胺，對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡嗪-2-甲酸，對掌性4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸，對掌性-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸甲酯，對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸，對掌性-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯甲酸，對掌性4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯甲酸，對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(2-嗎啉基嘧啶-5-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺，對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基-N-(嘧啶-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺，對掌性(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺，對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯，對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸，對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯，對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸，對掌性-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸甲酯，對掌性-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸，對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸甲酯，對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸，對掌性-(2R,3S,4R,5S)-N-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺，外消旋-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯，外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基甲基-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-苯基]-醯胺，1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯，1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸，外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺，外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸，外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯，外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲基-哌啶-4-基)-醯胺，外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲烷磺醯基-4-甲基-哌啶-4-基)-醯胺，1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯，1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸，對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸，對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，對掌性(R )-2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸，對掌性(S )-2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸，對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯，對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯，對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸，對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸，對掌性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸，外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-醯胺，2-氯-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸吡啶-2-基醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸吡啶-4-基醯胺，5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸吡啶-3-基醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-3,5二甲基-苯基)-醯胺，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸第三丁酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-2-三氟甲氧基-苯基)-醯胺，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸，6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸甲酯，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-碘-吡啶-3-基)-醯胺，5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-胺甲醯基-萘-2-基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-氯-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺，5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氯-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氯-苯甲酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-2-氟-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-2-甲氧基-苯基)-醯胺，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二氟-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二氟-苯甲酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3,5-二氟-4-碘-苯基)-醯胺，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,6-二氟-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-羥基-苯甲酸，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-甲氧基-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-三氟甲氧基-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-氟-苯基)-醯胺，(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-2-氯-苯基)-醯胺，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸，2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-4-甲基-戊酸，對掌性2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，對掌性2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸，對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-苯基]-醯胺，對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{4-[1-(3-羥基-丙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-苯基}醯胺，及對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-胺甲醯基-1-甲基-乙基)-苯基]-醯胺。
於本專利說明書中，在指示之情況下，各種基團可被1-5個，或較佳為1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之群：低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、二側氧基-低碳伸烷基(形成例如苯并二氧雜環戊烯基)、鹵素、羥基、CN、CF3 、NH2 、N(H,低碳烷基)、N(低碳烷基)2 、胺基羰基、羧基、NO2 、低碳烷氧基、硫代低碳烷氧基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、低碳烷基羰基、低碳烷基羰基氧基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基-羰基-NH、氟-低碳烷基、氟-低碳烷氧基、低碳烷氧基-羰基-低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、胺甲醯基-低碳烷氧基、羥基-低碳烷氧基、NH2 -低碳烷氧基、N(H,低碳烷基)-低碳烷氧基、N(低碳烷基)2 -低碳烷氧基、低碳烷基-1-環氧乙烷基-低碳烷氧基-低碳烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、(1,1-二側氧基)-2-異噻唑啶、3-低碳烷基亞磺醯基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之芳基環、經取代或未經取代之雜芳基環、三氟-低碳烷基磺醯基胺基-芳基、低碳烷基磺醯基胺基羰基、低碳烷基磺醯基胺基羰基-芳基、羥基胺甲醯基-苯基、苯甲氧基-低碳烷氧基、單-或二-低碳烷基取代之胺基-磺醯基，及低碳烷基，其可視情況被鹵素、羥基、NH2 、N(H,低碳烷基)或N(低碳烷基)2 取代。關於環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環狀環之較佳取代基為鹵素、低碳烷氧基、低碳烷基、羥羰基、羧基、羧基低碳烷氧基、側氧基及CN。關於烷基之較佳取代基為烷氧基與N(低碳烷基)2 。
「烷基」一詞係指具有1至約20個碳原子之直鏈或分枝鏈飽和烴基團，包括具有1至約7個碳原子之基團。在某些具體實施例中，烷基取代基可為低碳烷基取代基。「低碳烷基」一詞係指具有1至6個碳原子，而在某些具體實施例中為1至4個碳原子之烷基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、第二-丁基、第三丁基、正-戊基及第二-戊基。
於本文中使用之「環烷基」係意欲指稱任何安定單環狀或多環狀係統，其僅包含碳原子，其中任何環係為飽和，而「環烯基」一詞係意欲指稱任何安定單環狀或多環狀係統，其僅包含碳原子，具有其至少一個環係為部份不飽和。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金鋼烷基、環辛基，雙環烷基，包括雙環辛烷，譬如[2.2.2]雙環辛烷或[3.3.0]雙環辛烷，雙環壬烷，譬如[4.3.0]雙環壬烷，及雙環癸烷，譬如[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)，或螺狀化合物。環烯基之實例包括但不限於環戊烯基或環己烯基。
於本文中使用之「烯基」一詞係意謂不飽和直鏈或分枝狀脂族烴基，含有一個雙鍵，且具有2至6個，較佳為2至4個碳原子。此種「烯基」之實例為乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及5-己烯基。
於本文中使用之「炔基」一詞係意謂不飽和直鏈或分枝狀脂族烴基，含有一個參鍵，且具有2至6個，較佳為2至4個碳原子。此種「炔基」之實例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。
當使用於定義中時，「鹵素」一詞係意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟與氯。
「芳基」係意謂單價、單環狀或雙環狀、芳族碳環狀烴基，較佳為6-10員芳族環係統。較佳芳基包括但不限於苯基、萘基、甲苯基及二甲苯基。在芳基為雙環狀之情況下，較佳基團為1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基。
「雜芳基」意謂含有多達兩個環之芳族雜環狀環系統。較佳雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑、經取代或未經取代之三唑基及經取代或未經取代之四唑基。
在雙環狀之芳基或雜芳基之情況中，應明瞭的是，一個環可為芳基，而另一個為雜芳基，且兩者為經取代或未經取代。
「雜環」或「雜環狀環」係意謂經取代或未經取代之5至8員單或雙環狀非芳族烴，其中1至3個碳原子係被選自氮、氧或硫原子之雜原子置換。實例包括吡咯啶-2-基；吡咯啶-3-基；哌啶基；嗎啉-4-基及其類似基團，其依次可經取代。「雜原子」係意謂選自N、O及S之原子。
「烷氧、烷氧基或低碳烷氧基」係指連接至氧原子之任何上述低碳烷基。典型低碳烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基、丁氧基等。進一步包含在烷氧基之意義內者為多重烷氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，與經取代之烷氧基側鏈，例如二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基、二甲氧基-磷醯基甲氧基等。
「藥學上可接受」，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑等，係意謂藥理學上可接受，且對特定化合物所投與之病患實質上無毒性。
「藥學上可接受之鹽」係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽，其係保持本發明化合物之生物有效性與性質，且係製自適當無毒性有機或無機酸類或有機或無機鹼類。酸加成鹽實例包括衍生自無機酸類者，無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸，及衍生自有機酸類者，譬如對甲苯磺酸、柳酸、甲烷磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、三氟醋酸等。鹼加成鹽實例包括衍生自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物(例如氫氧化四甲基銨)者。醫藥化合物(意即藥物)之化學改質成為鹽，係為醫藥化學師所習知之技術，以獲得化合物之經改良物理與化學安定性、吸濕性、流動性及溶解度。參閱，例如Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統(第6版，1995)在第196與1456-1457頁。
式I 與II (或IIa )化合物以及其鹽，其具有至少一個不對稱碳原子，可以外消旋混合物或不同立體異構物存在。不同異構物可藉已知分離方法單離，例如層析。
於本文中所揭示及藉由上文式I 與II (或IIa )所涵蓋之化合物，可顯示互變異構現象或結構異構現象。所意欲的是，本發明係涵蓋此等化合物之任何互變異構或結構異構形式，或此種形式之混合物，且並不限於上文化學式中所描繪之任一種互變異構或結構異構形式。
本發明化合物可用於治療或控制細胞增生病症，特別是腫瘤學病症。此等化合物及含有該化合物之配方，可特別用於治療或控制固態腫瘤，例如乳房、結腸、肺臟及前列腺腫瘤。因此，在本發明之另一實施例中，提供式I、II或IIa化合物，其用作藥劑，特定言之用作治療癌症、更特定言之實體腫瘤，諸如乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤之藥劑。本發明亦係關於包含式I、II或IIa化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
根據本發明化合物之治療上有效量，係意謂有效預防、減輕或改善疾病之病徵或延長被治療病患存活期之化合物量。治療上有效量之測定係在此項技藝之技術範圍內。
根據本發明化合物之治療上有效量或劑量，可在寬廣範圍內改變，且可以此項技藝中已知之方式測定。此種劑量於各特定情況中係被調整至個別需要量，包括被投與之特定化合物，投藥途徑，被治療之症狀，以及被治療之病患。一般而言，在口服或非經腸投與體重大約70 Kg成年人類之情況中，日服劑量約10 mg至約10,000 mg，較佳為約200 mg至約1,000 mg，應為適當，惟當需要時，可超過該上限。日服劑量可以單一劑量或以分離劑量投與，或對非經腸投藥而言，其可以連續灌注給予。
本發明之配方包括適合供口腔、鼻、局部(包括面頰與舌下)、直腸、陰道及/或非經腸投藥者。此等配方可合宜地以單位劑型呈現，且可藉任何製藥學技藝上所習知之方法製成。可與載劑物質併用以產生單一劑型之活性成份量，係依被治療之宿主，以及特定投藥模式而改變。可與載劑物質併用以產生單一劑型之活性成份量，通常係為會產生治療效果之式I化合物量。一般而言，在一百個百分比之中，此量之範圍為約1百分比至約九+九百分比之活性成份，較佳為約5百分比至約70百分比，最佳為約10百分比至約30百分比。
製備此等配方或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑，及視情況選用之一或多種輔助成份產生結合之步驟。一般而言，此等配方係經由均勻且密切地使本發明化合物與液體載劑或細分固體載劑或兩者產生結合，然後若必要則使產物成形而製成。
適於口服投藥之本發明配方可呈膠囊、扁囊劑、小藥囊、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味基料，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃著樹膠)、粉末、顆粒之形式，或在水性或非水性液體中作成溶液或懸浮液，或作成油在水中型或水在油中型液體乳化液，或作成酏劑或糖漿，或作成軟錠劑(使用惰性基料，譬如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠)及/或作成漱口水等，各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本發明化合物亦可以大丸劑、舔劑或糊劑投與。
「有效量」係意謂有效預防、減輕或改善疾病之病徵或延長被治療病患存活期之量。
「IC50」係指抑制50%特定度量活性所需要特定化合物之濃度。IC50 可尤其是按後文所述度量。
合成方法
本發明係提供關於合成吡咯啶-2-甲醯胺之方法。本發明化合物可藉此項技藝中已知之方法製成。關於合成此等化合物之適當方法係提供於實例中。
本發明化合物可根據下文一般流程合成。關鍵轉變為烯胺II 與經活化烯烴III 之會聚[2+3]環加成作用，而以立體選擇性與有效方式產生吡咯啶-3-甲腈化合物IV 。
起始物質係為市購可得，或可藉由一般熟諳此藝者已知之方法合成。中間物II 與III 之製備係示於流程1 與2 中。一般而言，可使經適當選擇之醛或酮與甘胺酸第三丁酯或甘胺酸甲酯反應，以產生亞胺II ，且係作為粗產物使用(流程1 )。
式III 中間物可製自適當選擇之經取代苯基乙腈與醛之鹼催化縮合反應。此反應係以高度立體選擇性方式，使用Z-異構物作為主要或唯一產物而進行。
如流程3 中所示，式IV 吡咯啶可製自中間物II 與III ，其方式是藉由路易斯酸AgF與三乙胺所媒介之會聚1,3-偶極性環加成反應。偶氮甲川亞烷基化合物1,3-偶極與烯烴親偶極劑之[2+3]環加成反應，以形成吡咯啶環構造，已被描述於經發表之程序中，包括Jorgensen,K.A.等人(Org .Lett .2005 ,第7卷，第21期，4569-4572)、Grigg,R.等人(Tetrahedron ,1992 ,第48卷，第47期，10431-10442；Tetrahedron ,2002 ,第58卷，1719-1737)、Schreiber,S. L.等人(J. Am. Chem. Soc .,2003 ,125,10174-10175)及Carretero,J. C.等人(Tetrahedron ,2007 ,63,6587-6602)。化合物IV 係隨後被轉化成酸V ，接著為與各種胺類之醯胺形成，使用HATU作為偶合試劑，獲得式I 化合物。從V 至I 之醯胺形成亦可於其他條件下，使用EDCI與HOBt或草醯氯作為偶合試劑以活化酸V 而達成。
吡咯啶化合物I 、IV 、V 首先係以外消旋混合物製成，且可使用對掌性超流體層析(SFC)或對掌性HPLC或對掌性管柱層析，以對掌方式分離。例如，化合物Ia 與Ia' 之外消旋混合物可容易地藉由分離，使用對掌性超流體層析(SFC)，而被解析成兩種光學上純或富含之對掌性對映異構物(流程4 )。
 實 例
本發明化合物可根據已知技術合成獲得。提供下述實例與參考數據以幫助瞭解本發明，其真實範圍係在隨文所附之請求項中提出。實例1至378揭示於本文中作為參考實例。
實例1a
製備中間物[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
將甘胺酸第三丁酯(Alfa)(2.71 g，20.0 mmol)與3,3-二甲基-丁醛(Alfa)(2.21 g，21.0 mmol)在CH2 Cl2 (50 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並使殘留物在真空中乾燥，獲得[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(4.29 g，100%)，為無色油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
實例1b
製備中間物(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈
方法A 在室溫下，於4-氯苯甲基氰化物(5.62 g，4.00 mmol)與3-氯-苯甲醛(Aldrich)(6.06 g，4.00 mmol)在iPrOH(250 mL)中之溶液內，逐滴添加4N NaOH(5 mL)，並將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，獲得白色懸浮液。將固體過濾，並以水與iPrOH洗，然後在真空中乾燥過夜，獲得(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(9.33 g，85.1%)，為白色粉末，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
方法B 於4-氯苯甲基氰化物(Aldrich)(4.5 g，30 mmol)與3-氯-苯甲醛(Aldrich)(4 g，29 mmol)在甲醇(150 mL)中之溶液內，慢慢添加甲醇鈉(10 mL，44 mmol)之甲醇性溶液(Aldrich，25 wt%)。將反應混合物加熱，並於50℃下攪拌3小時。混合物變得混濁，並使其冷卻至室溫，及過濾。將白色沈澱物以水、冷甲醇洗，然後在真空中乾燥，獲得第一批次之所要產物(5.5 g)。使濾液濃縮，以水稀釋，藉由HCl水溶液中和至「pH」7，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20，然後為1:10)，獲得第二批次之所要產物(1.6 g)。合併此兩批次，獲得(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈，為白色粉末(7.1 g，88%)。
對C15 H9 Cl2 N[M+]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：273.0112，實測值：273.0113。
實例1c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
於[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(4.26 g，20.00 mmol)與(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(5.48 g，20.00 mmol)在ClCH2 CH2 Cl(100 mL)中之溶液內，以一份添加三乙胺(4.2 g，40.00 mmol)與AgF(2.53 g，20.00 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，以飽和NH4 Cl使混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。分離有機相，經過矽藻土過濾，並以Na2 SO4 乾燥。接著，分離混合物，及濃縮。將殘留物以EtOAc與正己烷研製，並藉過濾收集沈澱物，且使母液濃縮，及藉急驟管柱進一步純化(SiO2 ，1-20% EtOAc在己烷中)，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(6.65 g，68.2%；對C27 H32 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：487.1914，實測值：487.1910)，與外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.86 g，8.8%)。
對C27 H32 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：487.1914，實測值：487.1910)。
實例1d
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸
將外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(3.78 g，7.75 mmol)在濃H2 SO4 (20 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。然後，將混合物倒入冰中，並以EtOAc萃取。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及濃縮。接著，將殘留物以EtOAc與正己烷研製，並藉過濾收集沈澱物，且以醚洗，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3.60 g，100%)，為白色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化：對C23 H24 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：431.1288，實測值：431.1287。
實例1e
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺
將外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61.0 mg，0.14 mmol)、2-嗎啉-4-基-乙胺(36.0 mg，0.28 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU，106.0 mg，0.28 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，並以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉SiO2 急驟管柱純化(20-100% EtOAc在己烷中)，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(60.5 mg，86.4%)，為白色非晶質。
對C29 H36 Cl2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：543.2288，實測值：523.2284。
實例1f
製備(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺
將上文獲得之外消旋產物(實例1e ，45 mg)藉由SFC對掌性管柱進一步分離，獲得(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(13.1 mg，29.1%)與(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺(14.6 mg，32.4%)。
實例2
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸二甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式,使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61.0 mg，0.14 mmol)與二甲胺(1.0M，在THF中，2 mL)、HATU(106.0 mg，0.28 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸二甲基醯胺(57.8 mg，90.0%)。
對C25 H29 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：458.1761，實測值：458.1757。
實例3a
製備中間物2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺
步驟A 在0℃下，於(4S)-(+)-4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊烷(Aldrich)(21.1 g，0.14 mol)與三乙胺(40 mL，0.28 mol)在二氯甲烷(250 mL)中之溶液內，逐滴添加氯化甲烷磺醯(13.4 mL，0.17 mol)。將反應混合物於0℃下攪拌1.5小時，然後添加水。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得甲烷磺酸2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙酯，為黃色油(31.7 g，98%)。
步驟B 於甲烷磺酸2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙酯(31.7 g，0.14 mol)在N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液內，添加NaN3 (46 g，0.71 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌70小時。然後，使混合物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗數次，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得(S)-4-(2-疊氮基-乙基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧環戊烷，為黃色油(21.3 g，88%)。
步驟C 使為黃色油之(S)-4-(2-疊氮基-乙基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧環戊烷(18.7 g，0.11 mol)與PtO2 (2.5 g)在乙酸乙酯(100 mL)中之懸浮液，於Parr中，在H2 氛圍(50 psi)下激烈振盪18小時。使混合物經過短矽藻土墊片過濾。使濾液濃縮，獲得2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺，為無色油(14 g，88%)。
實例3b
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(431.4 mg，1.00 mmol)、2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(217.5 mg，1.5 mmol)、HATU(570.30 mg，1.50 mmol)及iPr2 NEt(258.6 mg，2.00 mmol)在CH2 Cl2 (20 mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並將殘留物使用CEM微波反應器，在120℃下，以PPTS(觸媒)，在MeOH(20 mL)中處理5分鐘。濃縮反應混合物，並將殘留物以EtOAc稀釋，且以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，並以Na2 SO4 乾燥。然後，使混合物濃縮，並藉SiO2 急驟管柱純化(5%MeOH在EtOAc中)，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(450.0 mg，86.7%)，為白色非晶質。
對C27 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：518.1972，實測值：518.1970。
實例3c
製備(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將上文獲得之外消旋產物(實例3b ，450.0 mg)藉由SFC對掌性管柱進一步分離，獲得(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(178.6 mg，34.4%)與(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(159.8 mg，30.8%)。
實例4
製備外消旋-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61.0 mg，0.14 mmol)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(65.0 mg，0.30 mmol)、HATU(106.0 mg，0.28 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈(45.5 mg，51.9%)。
對C35 H41 Cl2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：626.2659，實測值：626.2654。
實例5
製備外消旋-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61.0 mg，0.14 mmol)與2-哌嗪-1-基-1-吡咯啶-1-基-乙酮(65.0 mg，0.33 mmol)、HATU(106.0 mg，0.28 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈(60.5 mg，70.8%)。
對C33 H41 Cl2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：610.2710，實測值：610.2708。
實例6
製備外消旋-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61.0 mg，0.14 mmol)與2-哌嗪-1-基-乙醇(65.0 mg，0.50 mmol)、HATU(106.0 mg，0.28 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈(48.3 mg，63.5%)。
對C29 H36 Cl2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：543.2288，實測值：543.2284。
實例7
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61.0 mg，0.14 mmol)與4-甲胺基-丁-1-醇(44.5 mg，0.50 mmol)、HATU(106.0 mg，0.28 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺(30.5 mg，43.4%)。C27 H33 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：502.2023，實測值：502.2020。
實例8
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(82.2 mg，0.20 mmol)與2-吡咯啶-1-基-乙胺(34.2 mg，0.30 mmol)、HATU(76.0 mg，0.20 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺(50.6 mg，64.0%)。C29 H36 Cl2 N4 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：527.2339，實測值：527.2338。
實例9
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(82.2 mg，0.20 mmol)與2-哌嗪-1-基-乙胺(38.7 mg，0.30 mmol)、HATU(76.0 mg，0.20 mmol)及iPr2 NEt(38.8 mg，0.30 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-醯胺(45.9mg，58.0%)。C29 H37 Cl2 N5 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z計算值：542.2448，實測值：542.2445。
實例10a
製備(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(215.7 mg，0.50 mmol)與(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸第三丁酯(125.4 mg，0.60 mmol)、HATU(210.1.0 mg，0.60 mmol)及iPr2 NEt(129.3 mg，1.00 mmol)，在CH2 Cl2 (5 mL)中，於室溫下反應過夜，在管柱分離後，獲得(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯(95.0 mg，32.4%)。C32 H41 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：586.2602，實測值：586.2598。
實例10b
製備(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯
得自上文實例(實例10a) 之管柱分離係獲得(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯(98.0 mg，33.4%)。
對C32 H41 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：586.2601，實測值：586.2598。
實例10c
製備(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯
得自上文實例(實例10a) 之管柱分離係獲得(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯與(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯之混合物(45.8 mg，15.6%)。將混合物使用CEM微波反應器，在120℃下，以2N H2 SO4 (觸媒)，在MeOH(1 mL)中處理10分鐘，在藉PR-HPLC純化後，獲得：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯(15.5 mg，36.5%)。
對C29 H35 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：544.2128，實測值：544.2127。
實例10d
製備(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯
得自上文實例(實例10a) 之管柱分離係獲得(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯與(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯之混合物(45.8 mg，15.6%)。將混合物使用CEM微波反應器，在120℃下，以2N H2 SO4 (觸媒)，在MeOH(1 mL)中處理10分鐘，在藉逆相層析純化(20-95%MeCN/水)後，獲得：(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯(13.5 mg，31.8%)。
對C29 H35 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：544.2128，實測值：544.2126。
實例11
製備(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸
將實例10a 中所製成之(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯(86.0 mg，0.15 mmol)與2N H2 SO4 (0.5 mL)在MeCN(1 mL)中之混合物，以CEM微波反應器加熱至120℃，歷經10分鐘。然後，使混合物濃縮，並使殘留物藉逆相層析純化(20-95% MECN/水)，獲得：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸(45.1 mg，58.0%)。
對C28 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：530.1972，實測值：530.1971。
實例12
製備(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸
將實例10b 中所製成之(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸第三丁酯(90 mg，0.15 mmol)與2N H2 SO4 (0.5 mL)在MeCN(1 mL)中之混合物，以CEM微波反應器加熱至120℃，歷經10分鐘。然後，使混合物濃縮，並使殘留物藉逆相層析純化(20-95% MeCN/水)，獲得：(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸(45.8 mg，56.3%)。
對C28 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：530.1972，實測值：530.1971。
實例13
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-羥甲基-環丙基甲基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，將CH2 Cl2 (2 mL)中之實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、(1-胺基甲基-環丙基)-甲醇(30.3 mg，0.3 mmol)、HATU(76.0 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% MeCN/水)，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-羥甲基-環丙基甲基)-醯胺(23.9 mg，24.7%)，為白色粉末。
對C28 H33 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：514.2023，實測值：514.2024。
實例14
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-羥甲基-環丁基甲基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與(1-胺基甲基-環丁基)-甲醇(34.5 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-羥甲基-環丙基甲基)-醯胺(11.2 mg，10.6%)。
對C29 H35 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：528.2179，實測值：528.2179。
實例15
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-第三丁基苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與4-第三丁基苯甲基胺(48.98 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-第三丁基-苯甲基醯胺(41.8 mg，36.25%)。
對C34 H39 Cl2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：576.2543，實測值：576.2541。
實例16
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)吡咯啶-2-甲酸(3,3-二甲基-丁基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與3,3-二甲基丁胺(30.36 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)吡咯啶-2-甲酸(3,3-二甲基-丁基)-醯胺(30.4 mg，29.5%)。
對C29 H37 Cl2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：514.2387，實測值：514.2384。
實例17
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2-二甲基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與2,2-二甲基-丙胺(34.2 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2-二甲基-丙基)-醯胺(24.6 mg，24.6%)。
對C28 H35 Cl2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：500.2230，實測值：500.2229。
實例18
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，將CH2 Cl2 (2 mL)中之實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)、2,2,2-三氟乙胺(29.7 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。使混合物濃縮，接著藉急驟管柱純化(SiO2 ，1-20% EtOAc在庚烷中)，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺(2,2-二甲基-丙基)-醯胺(48.1 mg，46.9%)。
對C25 H26 Cl2 F3 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：512.1478，實測值：512.1478。
實例19a
製備(2R,3S,4S,5S)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-羰基)-吡咯啶-3-甲腈
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與(S)-1-吡咯啶-2-基-甲醇(30.3 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(30-95% MeCN/水)，獲得(2R,3S,4S,5S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-羰基)-吡咯啶-3-甲腈(12.0 mg，11.7%)。
對C28 H33 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：514.2023，實測值：514.2023。
實例19b
製備(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-3-甲腈
得自上文實例(實例19a) 之逆相層析分離係獲得(2S,3R,4R,5R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-3-甲腈(18.1 mg，17.6%)。
對C28 H33 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：514.2023，實測值：514.2023。
實例20
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)與[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(58.6 mg，0.3mmol)、HATU(76.0 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-醯胺(57.3 mg，48.26%)，為白色粉末。
對C34 H39 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：608.2441，實測值：608.2437。
實例21
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙胺(30.3 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基醯胺(53.6 mg，45.07%)。
對C33 H37 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z計算值：594.2285，實測值：594.2283。
實例22
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3-氯-2-氟-苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與3-氯-2-氟-苯甲基胺(47.9 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3-氯-2-氟-苯甲基醯胺(24.5 mg，21.4%)。
對C30 H29 Cl3 FN3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：572.1433，實測值：572.1431。
實例23a
製備(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，將CH2 Cl2 (2 mL)中之實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)、(R)-2-胺基-4-甲基-戊烷-1-醇(35.16 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(30-95% MeCN/水)，獲得(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-醯胺(26.2 mg，24.7%)。
對C29 H37 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：530.2336，實測值：530.2333。
實例23b
製備(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-醯胺
得自上文實例(實例23a) 之逆相層析分離係獲得(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-醯胺(23.3 mg，21.9%)。
對C29 H37 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：530.2336，實測值：530.2336。
實例24
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸3,4-二氟-苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與3,4-二氟-苯甲基胺(42.94 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3,4-二氟-苯甲基醯胺(53.5 mg，48.1%)。
對C30 H29 Cl2 F2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：556.1729，實測值：556.1728。
實例25a
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
於實例1c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2 g，4.12 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中之溶液內，添加三氟乙酸(10 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，及濃縮。然後，將殘留物以乙醚己烷研製，濃縮，在減壓下乾燥，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.1 g，94%)。
對C23 H24 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：431.1288，實測值：431.1287。
實例25b
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例25a 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，1.1 mmol)與3-胺基-1-丙醇(Aldrich)(0.4 g，5.3 mmol)、HATU(0.5 g，1.31 mmol)及iPr2 NEt(1 g，7.7 mmol)，在CH2 Cl2 (30 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺，為白色固體(0.56 g，93%)。
對C26 H31 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：488.1866，實測值：488.1864。
實例26a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯苯甲基氰化物(8.9 g，59 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(Oakwood)(10 g，63 mmol)、甲醇鈉(15 mL，66 mmol)在甲醇(300 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於40℃下反應5小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈，為白色粉末(16 g，92%)。
實例26b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例26a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(2.3 g，7.9 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在1,2-二氯乙烷(130 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(2.7 g，68%)。
實例26c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例26b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.8 g，1.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.9g ，100%)。
對C23 H23 Cl2 FN2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：449.1194，實測值：449.1194。
實例26d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.20 g，0.36 mmol)與4-(2-胺基乙基)-順-2,6-二甲基嗎啉(Oakwood)(0.20 g，1.2 mmol)、HATU(0.3 g，0.78 mmol)及iPr2 NEt(0.60 g，4.6 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]-醯胺，為白色固體(0.20 g，94%)。C31 H39 Cl2 FN4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：589.2507，實測值：589.2507。
實例27
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-環丙基-乙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例25a 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.16 g，0.37 mmol)與2-環丙基乙胺(Bridge Organics)(0.1 g，1.1 mmol)、HATU(0.2 g，0.5 mmol)及iPr2 NEt(0.3 g，2 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-環丙基-乙基)-醯胺，為白色固體(0.11 g，37%)。
對C28 H33 Cl2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：498.2074，實測值：498.2075。
實例28
製備外消旋-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-丙基)-胺基甲酸第三丁酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例25a 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1 g，1.8 mmol)與N-Boc-1,3-二胺基丙烷(Aldrich)(0.7 g，4 mmol)、HATU (1.4 g，3.7 mmol)及iPr2 NEt(2.8 g，21 mmol)，在CH2 Cl2 (100 mL)中，於室溫下反應60小時，獲得外消旋-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-丙基)-胺甲基酸第三丁酯，為白色固體(0.92 g，87%)。
對C31 H40 Cl2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：587.2550，實測值：587.2551。
實例29
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺
於實例28 中所製成之外消旋-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-丙基)-胺甲基酸第三丁酯(0.9 g，1.5 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中之溶液內，添加三氟乙酸(5 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及濃縮。然後，以飽和NaHCO3 水溶液使殘留物中和，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以MgSO4 乾燥，濃縮，在減壓下乾燥，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺，為白色固體(0.8 g，100%)。
對C26 H32 Cl2 N4 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：487.2026，實測值：487.2027。
實例30
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1-乙醯基-哌啶-4-基胺基)-丙基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例29 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺(0.18 g，0.37 mmol)與1-乙醯哌啶-4-甲酸(Lancaster)(0.7 g，0.58 mmol)、HATU(0.3 g，0.78 mmol)及iPr2 NEt(0.5 g，3.9 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1-乙醯基-哌啶-4-基胺基)-丙基]-醯胺，為白色固體(0.16 g，67%)。
對C34 H43 Cl2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：640.2816，實測值：640.2818。
實例31a
製備中間物[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與異戊醛(Alfa)(0.43 g，5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.98 g，98%)。
實例31b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例31a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2 g，10 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(2 g，7.3 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.7 g，20%)。
實例31c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例31b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.85 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸,為灰白色固體(0.4 g，89%)。
對C22 H22 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：417.1131，實測值：417.1131。
實例31d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例31c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1.1 mmol)與3-胺基-1-丙醇(Aldrich)(0.4 g，5.3 mmol)、HATU及iPr2 NEt，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，40%)。
對C25 H29 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：474.1710，實測值：474.1710。
實例32a
製備中間物{[1-(3-氯-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.31 g，10 mmol)與3-氯苯甲醛(Aldrich)(1.4 g，10 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得{[1-(3-氯苯基)-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯，為淡黃色油(2.4 g，95%)。
實例32b
製備中間物(Z)-2-(4-氯-苯基)-5,5-二甲基-己-2-烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯苯甲基氰化物(4.5 g，30 mmol)與3,3-二甲基-丁醛(Aldrich)(3 g，30 mmol)、甲醇鈉(7 mL，30 mmol)在甲醇(130 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於室溫下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-己-2-烯腈，為無色油(5 g，71%)。
實例32c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例32a 中所製成之{[1-(3-氯苯基)-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯(2.6 g，11 mmol)與實例32b 中所製成之(Z)-2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-己-2-烯腈(2 g，7.9 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(2.2 g，22 mmol)，在1,2-二氯乙烷(100 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.2 g，31%)。
對C27 H32 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：487.1914，實測值：487.1912。
實例32d
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例32c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.2 g，2.5 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為黃色固體(1.0 g，76%)。
對C23 H24 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：431.1288，實測值：431.1288。
實例32e
製備外消旋-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例32d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1.1 mmol)與3-胺基-1-丙醇(Aldrich)(0.6 g，8 mmol)、HATU及iPr2 NEt，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-3-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺，為黃色固體(0.12 g，22%)。
對C26 H31 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：488.1866，實測值：488.1864。
實例33a
製備中間物(S)-2-[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-丙酸第三丁酯
於L-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽(Bachem)(1.8 g，10 mmol)與MgSO4 在CH2 Cl2 (100 mL)中之混合物內，添加三乙胺(1.5 g，15 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並添加3,3-二甲基-丁醛(1 g，10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。過濾混合物，並將濾液以水、鹽水洗，及濃縮。使殘留物在減壓下乾燥，獲得(S)-2-[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-丙酸第三丁酯，為無色油(2.3 g，100%)，使用之而無需進一步純化。
實例33b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例33a 中所製成之(S)-2-[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-丙酸第三丁酯(2.4 g，11 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(2.4 g，8.8 mmol)、AgF(1.6 g，13 mmol)及三乙胺(2.4 g，24 mmol)，在1,2-二氯乙烷(150 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(2.4 g，54%)。
對C28 H34 Cl2 N2 O2 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：501.2070，實測值：501.2066。
實例33c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例33b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1 g，2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.1 g，98%)。
對C24 H26 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：445.1444，實測值：445.1443。
實例33d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例33c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.7 mmol)與3-胺基-1-丙醇(Aldrich)(0.4 g，5.3 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(1 g，7.7 mmol)，在CH2 Cl2 (30 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-丙基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，60%)。
對C27 H33 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：502.2023，實測值：502.2021。
實例34a
製備中間物[2-環戊基-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.7 g，5 mmol)與2-環戊基乙醛(Betapharma)(0.9 g，8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，獲得[2-環戊基-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1 g，90%)。
實例34b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例34a 中所製成之[2-環戊基-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1 g，4.4 mmol)與實例26a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(0.9 g，3 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.4 g，26%)。
實例34c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例34b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.77 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.5 g，100%)。
實例34d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例3b 中所述方法之方式，使實例34c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.71 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.4 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環戊基甲基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.14 g，36%)。
對C28 H32 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：548.1878，實測值：548.1880。
實例35
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.36 mmol)與2-胺基-2-甲基-1-丙醇(Fluka)(0.2 g，2.2 mmol)、HATU(0.3 g，0.78 mmol)及iPr2 NEt(0.5 g，3.8 mmol)，在CH2 Cl2 (10 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺，為白色固體(0.17 g，91%)。
對C27 H32 Cl2 FN3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：520.1929，實測值：590.1929。
實例36
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.36 mmol)與3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(TCI-US)(0.2 g，2 mmol)、HATU(0.2 g，0.5 mmol)及iPr2 NEt(0.2 g，1.6 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺，為白色固體(0.16 g，83%)。
對C28 H34 Cl2 FN3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：534.2085，實測值：534.2084。
實例37
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.54 mmol)與2-(2-胺基乙基)乙醇(Aldrich)(0.15 g，1.4 mmol)、HATU(0.3 g，0.75 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.8 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺，為白色固體(0.18 g，62%)。
對C27 H32 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1878，實測值：536.1877。
實例38
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-乙醯基胺基-乙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.54 mmol)與N-乙醯基乙二胺(Aldrich)(0.15 g，1.5 mmol)、HATU(0.3 g，0.75 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.8 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-乙醯胺基-乙基)-醯胺，為白色固體(0.24 g，83%)。
對C27 H31 Cl2 FN4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：533.1881，實測值：533.1882。
實例39
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.36 mmol)與1-(3-胺基丙基)咪唑(Aldrich)(0.15 g，1.2 mmol)、HATU(0.3 g，0.75 mmol)及iPr2 NEt(0.5 g，3.6 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-醯胺，為白色固體(0.19 g，94%)。
對C29 H32 Cl2 FN5 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：556.2041，實測值：556.2040。
實例40
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-4-羥基-3-甲基-丁基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.16 g，0.29 mmol)與(R)-4-胺基-2-甲基-1-丁醇(TCI-US)(0.1 g，1 mmol)、HATU(0.2 g，0.5 mmol)及iPr2 NEt(0.3 g，2 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-4-羥基-3-甲基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，65%)。
對C28 H34 Cl2 FN3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：534.2085，實測值：534.2084。
實例41
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸環丙基甲氧基-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.15 g，0.27 mmol)與O-環丙基甲基羥基胺(HUHU Tech)(0.1 g，1.1 mmol)、HATU(0.2 g，0.5 mmol)及iPr2 NEt(0.3 g，2 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸環丙基甲氧基-醯胺，為白色固體(30 mg，21%)。
對C27 H30 Cl2 FN3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：518.1772，實測值：518.1773。
實例42a
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例32a 中所製成之{[1-(3-氯苯基)-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯(2 g，7.6 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(0.55 g，2 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(1.9 g，19 mmol)，在二氯甲烷(30 mL)中，於50℃下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.45 g，44%)。
對C28 H25 Cl3 N2 O2 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：527.1055，實測值：527.1051。
實例42b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例42a 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.45 g，0.85 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.49 g，98%)。
對C24 H17 Cl3 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：471.0429，實測值：471.0429。
實例42c
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例42b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.5 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2 mmol)、HATU(0.3 g，0.75 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4 mmol)，在CH2 Cl2 (30 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為灰白色固體(0.25 g，83%)。
對C31 H30 Cl3 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：598.1426，實測值：598.1424。
實例42d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
於實例42c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.4 g，0.66 mol)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液內，添加HCl水溶液(1 N，10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。接著，使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，在減壓下乾燥，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3,5-雙-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.2 g，89%)。
對C28 H26 Cl3 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：558.1113，實測值：558.1110。
實例43a
製備中間物[2-乙基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與2-乙基丁醛(Aldrich)(0.55 g，5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-乙基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1 g，94%)。
實例43b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例43a 中所製成之[2-乙基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1 g，4.7 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(0.91 g，3.3 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(1.9 g，19 mmol)，在1，2-二氯乙烷(50 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.1 g，68%)。
實例43c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例43b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.3 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.2 g，98%)。
對C23 H24 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：431.1288，實測值：431.1286。
實例43d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例43c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.55 g，1 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.3 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(0.2 g，1.5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.5 g，96%)。
對C27 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：518.1972，實測值：518.1970。
實例44a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.25 g，0.44 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.3 mmol)、HATU(0.3 g，0.79 mmol)及iPr2 NEt(0.5 g，3.9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，89%)。
對C27 H32 Cl2 FN3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1878，實測值：536.1875。
實例44b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.19 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(85 mg，45%)，與對掌性-(2S,3R,4SR,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(81 mg，43%)。
實例45
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例31c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.75 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.25 g，1.6 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(1 g，7.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.4 g，95%)。
對C26 H31 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：504.1815，實測值：504.1815。
實例46a
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
在如實例31b 中所述之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯之製備中，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯,為第二種產物：白色粉末,產量：0.82 g，24%。
對C26 H30 Cl2 N2 O2+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：473.1757，實測值：473.1756。
實例46b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例46a 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.6 g，1.3 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.6 g，89%)。
實例46c
製備外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例46b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1.1 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(1.2 g，9.3 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丁基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.6 g，95%)。
對C26 H31 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：504.1815，實測值：504.1816。
實例47a
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
在如實例43b 中所述之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯之製備中，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為第二種產物：白色泡沫物，產量0.26 g，16%。
實例47b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例47a 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.25 g，0.5 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.2 g，73%)。
對C23 H24 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：431.1288，實測值：431.1285。
實例47c
製備外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42e 中所述方法之方式，使實例47b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.27 g，0.5 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.3 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(0.4 g，3 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.23 g，88%)。
對C27 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：518.1972，實測值：518.1971。
實例48a
製備中間物(1-乙基-亞丙基胺基)-乙酸第三丁酯
將甘胺酸第三丁酯(Alfa)(0.66 g，10 mmol)與3-戊酮(6 g，70 mmol)在乙醇(6 mL)中之混合物，於110℃下，在密封管中加熱48小時。使反應混合物濃縮，並在真空中乾燥，獲得粗製(1-乙基-亞丙基胺基)-乙酸第三丁酯，為無色油(1.0 g)。粗產物含有未反應之甘胺酸第三丁酯，且使用而無需進一步純化。
實例48b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例48a 中所製成之粗製(1-乙基-亞丙基胺基)-乙酸第三丁酯(1.2 g，6 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(0.7 g，2.5 mmol)、AgF(1.9 g，15 mmol)及三乙胺(2.5 g，25 mmol)，在1,2-二氯乙烷(130 mL)中，於室溫下反應10小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為黃色膠質(0.33 g，28%)。
實例48c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例48c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.33 g，0.7 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色泡沫物(0.35 g，96%)。
對C22 H22 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：417.1131.0429，實測值：417.1132。
實例48d
製備外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例48c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.33 g，0.62mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1 mmol)、HATU(0.34 g，0.89 mmol)及iPr2 NEt(1 g，7.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5,5-二乙基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(0.4 g，95%)。
對C26 H31 Cl2 N3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：504.1815，實測值：504.1815。
實例49a
製備中間物[2-甲基-亞丙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與異丁醛(Aldrich)(0.4 g，5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，獲得[2-甲基-亞丙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.9 g，97%)。
實例49b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例49a 中所製成之[2-甲基-亞丙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1 g，5.4 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(0.85 g，3.1 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.64 g，45%)。
實例49c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例49b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.64 g，1.4 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.7 g，100%)。
對C21 H20 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：403.0975，實測值：403.0974。
實例49d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例49c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.97 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.25 g，1.7 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(1 g，7.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-異丙基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.25 g，52%)。
對C25 H29 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：490.1659，實測值：490.1657。
實例50a
製備中間物{[1-環己基-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與環己烷羧甲醛(Aldrich)(0.6 g，5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，獲得{[1-環己基-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯，為無色油(1.2 g，100%)。
實例50b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例50a 中所製成之{[1-環己基-亞甲-(E)-基]-胺基}-乙酸第三丁酯(1.2 g，5.3 mmol)與實例1b 中所製成之(Z)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(1 g，3.7 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.69 g，38%)。
實例50c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例50b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.69 g，1.4 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.8 g，100%)。
對C24 H24 Cl2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：443.1288，實測值：443.1286。
實例50d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例50c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.76 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(0.9 g，7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.25 g，62%)。
對C28 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：530.1972，實測值：530.1971。
實例51a
製備中間物[2,2-二甲基-亞丙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與三甲基乙醛(Aldrich)(0.42 g，5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，獲得[2,2-二甲基-亞丙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.0 g，100%)。
實例51b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例51a 中所製成之[2,2-二甲基-亞丙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1 g，5 mmol)與實例26a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(0.8 g，2.7 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(50 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.4 g，30%)。
實例51c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例51b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，0.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(0.4 g，100%)。
對C22 H21 Cl2 FN2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：435.1037，實測值：435.1036。
實例51d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例51c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.73 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1.3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.3 mmol)、HATU(0.3 g，0.79 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-第三丁基-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.22 g，58%)。
對C26 H30 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：522.1721，實測值：522.1719。
實例52a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(5 g，30 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(5 g，32 mmol)、甲醇鈉(21 mL，92 mmol)在甲醇(200 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於45℃下反應5小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(9 g，97%)。
實例52b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.3 g，11 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.5 g，8 mmol)、AgF(0.7 g，5.5 mmol)及三乙胺(2.9 g，29 mmol)，在二氯甲烷(200 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(3 g，64%)。
實例52c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例52b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.8 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.5 g，100%)。
對C23 H22 Cl2 F2 N2 O2 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：467.1099，實測值：467.1098。
實例52d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.69 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.25 g，1.7 mmol)、HATU(0.35 g，0.92 mmol)及iPr2 NEt(0.75 g，5.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.26 g，84%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1783。
實例52e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.3 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(120 mg，40%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(121 mg，40%)。
實例53a
製備中間物外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
在如實例52b 中所述之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯之製備中，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為第二種產物：白色泡沫物(0.98 g，21%)。
實例53b
製備中間物外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例53a 中所製成之外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.8 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.5 g，100%)。
對C23 H22 Cl2 F2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：467.1099，實測值：467.1099。
實例53c
製備外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例53b 中所製成之外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.5 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1 mmol)、HATU(0.3 g，0.79 mmol)及iPr2 NEt(0.4 g，3.1 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.26 g，94%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1782。
實例54a
製備中間物(Z)-2-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-溴苯基乙腈(Aldrich)(4.5 g，23 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(5.2 g，33 mmol)、甲醇鈉(15 mL，66 mmol)在甲醇(150 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(7.8 g，100%)。
實例54b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.1 g，5 mmol)與實例54a 中所製成之(Z)-2-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.2 g，3.6 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應3小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.1 g，56%)。
實例54c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例54b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.1 g，2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(1.2 g，99%)。
對C23 H23 BrClFN2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：493.0688，實測值：493.0689。
實例54d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例54c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.49 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1 mmol)、HATU(0.23 g，0.6 mmol)及iPr2 NEt(0.4 g，3.1 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.18 g，63%)。
對C27 H32 BrClFN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：580.1373，實測值：580.1372。
實例55a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氟苯基乙腈(Aldrich)(3.5 g，26 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(5.3 g，34mmol)、甲醇鈉(15 mL，66 mmol)在甲醇(200 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(5.7 g，80%)。
實例55b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.1 g，5 mmol)與實例55a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-丙烯腈(1.25 g，4.5 mmol)、AgF(1.6 g，13 mmol)及三乙胺(1.6 g，16 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應5小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.6 g，72%)。
實例55c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例55b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.6 g，3.3 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.7 g，94%)。
實例55d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42e 中所述方法之方式，使實例55c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.73 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.4 mmol)、HATU(0.3 g，0.8 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-4-(4-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，55%)。
對C27 H32 ClF2 N3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：520.2173，實測值：520.2175。
實例56a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使2,4-二氯苯甲基氰化物(6 g，32 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(6 g，38 mmol)、甲醇鈉(30 mL，131 mmol)在甲醇(200 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-丙烯腈，為白色粉末(7 g，67%)。
實例56b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例56a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-丙烯腈(2.2 g，6.7 mmol)、AgF(2 g，16 mmol)及三乙胺(5 g，50 mmol)，在二氯甲烷(200 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(2.4 g，66%)。
實例56c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例56b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2.4 g，7.4 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.7 g，100%)。
實例56d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例56c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(0.9 g，7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.5 g，88%)。
對C27 H31 Cl3 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z計算值：570.1488，實測值：570.1487。
實例56e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.5 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(200 mg，40%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-氰基-4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(220 mg，44%)。
實例57a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯腈
步驟A 將4-氯-2-甲苯甲基醇(Aldrich)(5 g，32 mmol)在亞硫醯氯(20 mL)中之混合物於回流(100℃)下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得4-氯-2-甲基苯甲基氯化物，為淡黃色油(5.2 g，93%)。
步驟B 在室溫下，於4-氯-2-甲基苯甲基氯化物(5.2 g，30 mmol)在乙醇(40 mL)中之溶液內，添加KCN(5 g，77 mmol)之水溶液(30 mL)。然後，將反應混合物在100℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:10，接著為1:4)，獲得4-氯-2-甲基苯甲基氰化物，為黃色油(3.5 g，66%)。
步驟C 以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲基苯甲基氰化物(3.5 g，21 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(5 g，32 mmol)、甲醇鈉(15 mL，66 mmol)在甲醇(100 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應5小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯腈，為白色粉末(4 g，62%)。
實例57b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例57a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯腈(2.3 g，7.5 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(2.8 g，28 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.9 g，49%)。
實例57c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
M. W. 463.38 C24 H25 Cl2 FN2 O2 .C2 HF3 O2
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例57b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.9 g，3.7 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.1 g，98%)。
實例57d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例57c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.69 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 g，1.4 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(0.8 g，6.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.29 g，76%)。
對C28 H34 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：550.2034，實測值：550.2036。
實例58a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈
步驟A 以類似實例57步驟A 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲氧基苯甲醇(Aldrich)(4.9 g，28 mmol)與亞硫醯氯(20 mL)反應，獲得4-氯-2-甲氧基苯甲基氯化物，為白色固體(5.1 g，95%)。
步驟B 以類似實例57步驟B 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲氧基苯甲基氯化物(5.1 g，27 mmol)與NaCN(3 g，61 mmol)，在乙醇(40 mL)及水(20 mL)中，於100℃下反應8小時，獲得4-氯-2-甲氧基苯甲基氰化物，為無色油(1.8 g，36%)。
步驟C 以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲氧基苯甲基氰化物(1.8 g，10 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(2 g，13 mmol)、甲醇鈉(15 mL，66 mmol)在甲醇(50 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應2小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈，為白色粉末(2.1 g，65%)。
實例58b
製備中間物外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例58a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.8 g，5.6 mmol)、AgF(1.7 g，13 mmol)及三乙胺(2.8 g，28 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.8 g，60%)。
實例58c
製備中間物外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例58b 中所製成之外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.3 g，2.4 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.5 g，100%)。
實例58d
製備外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例58c 中所製成之外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.67 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.25 g，1.7 mmol)、HATU(0.4 g，1.1 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.23 g，61%)。
對C28 H34 Cl2 FN3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：566.1983，實測值：566.1983。
實例59a
製備中間物[2-環己基-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.3 g，10 mmol)與2-環己基乙醛(Betapharma)(1.3 g，10 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[2-環己基-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(2.3 g，96%)。
實例59b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例59a 中所製成之[2-環己基-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.3 g，10 mmol)與實例26a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-丙烯腈(1.9 g，6.5 mmol)、AgF(1.7 g，13 mmol)及三乙胺(2.6 g，26 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.9 g，55%)。
實例59c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例59b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.9 g，3.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.1 g，99%)。
實例59d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例59c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2 mmol)、HATU(0.6 g，1.6 mmol)及iPr2 NEt(0.9 g，7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.4 g，71%)。
對C29 H34 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z計算值：562.2034，實測值：562.2033。
實例60a
製備中間物外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
在如實例59b 中所述之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯之製備中，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為第二種產物：白色泡沫物，產量1 g，29%。
實例60b
製備中間物外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例60a 中所製成之外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.75 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.46 g，100%)。
實例60c
製備外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42e 中所述方法之方式，使實例60b 中所製成之外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.45 g，0.75 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.23 g，1.6 mmol)、HATU(0.45 g，1.2 mmol)及iPr2 NEt(0.9 g，7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-環己基甲基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.4 g，95%)。
對C29 H34 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：562.2034，實測值：562.2033。
實例61a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使實例58a步驟B 中所製成之4-氯-2-甲氧基苯甲基氰化物(2 g，10 mmol)與3-氯苯甲醛(2 g，14 mmol)、甲醇鈉(15 mL，66 mmol)在甲醇(50 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應5小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-丙烯腈，為白色粉末(1.9 g，63%)。
實例61b
製備中間物外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例61a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-丙烯腈(1.8 g，5.9 mmol)、AgF(1.7 g，13 mmol)及三乙胺(2.8 g，28 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應24小時，獲得外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.8 g，60%)。
實例61c
製備中間物外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例61b 中所製成之外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2 g，3.9 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.2 g，98%)。
實例61d
製備外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例61c 中所製成之外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.35 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1.0 mmol)、HATU(0.24 g，0.63 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.15 g，84%)。
對C28 H35 Cl2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：548.2078，實測值：548.2077。
實例62a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(2,3-二氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.5 g，26 mmol)與2,3-二氟苯甲醛(Aldrich)(4.5 g，32 mmol)、甲醇鈉(6.3 g，29 mmol)在甲醇(135 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟-苯基)-丙烯腈，為白色粉末(6.85 g，88%)。
實例62b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例62a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟-苯基)-丙烯腈(2.3 g，8 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.8 g，44%)。
實例62c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例62b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.8 g，3.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2 g，100%)。
對C23 H22 ClF3 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：451.1395，實測值：451.1394。
實例62d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例62c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.47 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.49 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.26 g，58%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：538.2079，實測值：538.2077。
實例62e
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.22 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(87 mg，40%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(2,3-二氟-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(87 mg，40%)。
實例63a
製備中間物(Z)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(1.39 g，8.2 mmol)與3-溴-2-氟苯甲醛(Apollo)(2 g，9.9 mmol)、甲醇鈉(2 g，9 mmol)在甲醇(40 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(2.3 g，79%)。
實例63b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例63a 中所製成之(Z)-3-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.3 g，6.5 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(2 g，54%)。
實例63c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例1d 中所述方法之方式，使實例63b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2 g，3.5 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.1 g，95%)。
對C23 H22 BrClF2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：511.0594，實測值：511.0595。
實例63d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例63c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.51 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.49 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.2 g，40%)。
對C27 H31 BrClF2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：598.1278，實測值：598.1278。
實例63e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.15 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(66 mg，44%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(70 mg，47%)。
實例64a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.5 g，26 mmol)與3-氯苯甲醛(Aldrich)(4.4 g，32 mmol)、甲醇鈉(6.6 mL，29 mmol)在甲醇(150 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-丙烯腈，為白色粉末(6.5 g，84%)。
實例64b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例64a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-丙烯腈(2.3 g，8 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.02g，25%)。
實例64c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例1d 中所述方法之方式，使實例64 b中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1 g，2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.88 g，79%)。
對C23 H23 Cl2 FN2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：449.1194，實測值：449.1194。
實例64d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例64c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.46 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，48%)。
對C27 H32 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1878，實測值：536.1877。
實例64e
製備(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.15 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(71 mg，47%)，與對掌性-(2S,3S,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(70 mg，47%)。
實例65a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(3.27 g，19 mmol)與3-氟苯甲醛(Aldrich)(2.87 g，23 mmol)、甲醇鈉(4.83 mL，21 mmol)在甲醇(90 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(5.2 g，98%)。
實例65b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例65a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)-丙烯腈(2.2 g，8 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.02 g，26%)。
實例65c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例1d 中所述方法之方式，使實例65b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1 g，2.1 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1 g，88%)。
對C23 H23 ClF2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：433.1489，實測值：433.1487。
實例65d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例65c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.46 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，於室溫下，與HCl水溶液，在四氫呋喃中反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-3-(3-氟苯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，48%)。
對C27 H32 ClF2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：520.2173，實測值：520.2171。
實例66a
製備中間物(Z)-3-(3-溴-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(1.9 g，11 mmol)與3-溴苯甲醛(Aldrich)(1.57 mL，13.4 mmol)、甲醇鈉(2.8 mL，12 mmol)在甲醇(50 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-溴苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(2.3 g，60%)。
實例66b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例66a 中所製成之(Z)-3-(3-溴苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2 g，5.9 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.3 g，40%)。
實例66c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例66b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.2 g，2.2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.1 g，83%)。
對C23 H23 BrClFN2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：493.0688，實測值：493.0688。
實例66d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例66c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.49 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.26 g，55%)。
對C27 H32 BrClFN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：580.1373，實測值：580.1372。
實例67a
製備中間物外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
在外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯按實例66b 中所述之製備中，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為第二種產物：白色泡沫物(1.2 g，37%)。
實例67b
製備中間物外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例67a 中所製成之外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.3 g，2.4 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.2 g，83%)。
對C23 H23 BrClFN2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：493.0688，實測值：493.0689。
實例67c
製備外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例67b 中所製成之外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.49 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，44%)。
對C27 H32 BrClFN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：580.1373，實測值：580.1372。
實例68a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.5 g，26 mmol)與3,4-二氯苯甲醛(Aldrich)(5.5 g，32 mmol)、甲醇鈉(6.6 mL，29 mmol)在甲醇(150 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯腈，為白色粉末(6.5 g，76%)。
實例68b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例68a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯腈(2.6 g，8 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.7 g，39%)。
實例68c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例68b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.7 g，3.1 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.8 g，96%)。
實例68d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例68c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.84 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.72 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.28 g，.59%)。
對C27 H31 Cl3 FN3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：570.1488，實測值：570.1489。
實例69a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(3.3 g，19 mmol)與4-氯-3-氟-苯甲醛(Aldrich)(3.65 g，23 mmol)、甲醇鈉(4.8 mL，21 mmol)在甲醇(90 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(3 g，50%)。
實例69b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例69a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.5 g，8 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1 g，24%)。
實例69c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例69b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1 g，1.9 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1 g，90%)。
實例69d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例69c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.28 g，0.48 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.21 g，1.44 mmol)、HATU(0.33 g，0.87 mmol)及iPr2 NEt(0.42 mL，2.4 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.18 g，77%)。
對C27 H31 Cl3 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1785。
實例69e
製備(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.14 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(61 mg，44%)，與對掌性-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(61 mg，44%)。
實例70a
製備中間物(Z)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.05 g，24 mmol)與4-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)(6.08 g，29 mmol)、甲醇鈉(6 mL，26 mmol)在甲醇(90 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為淡黃色固體(5.2 g，64%)。
實例70b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例70a 中所製成之(Z)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.7 g，8 mmol)、AgF(1.5 g，12 mmol)及三乙胺(2.7 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.9 g，20%)。
實例70c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例70b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.9 g，1.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為淡藍色固體(0.9 g，92%)。
實例70d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例70c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.33 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.14 g，1 mmol)、HATU(0.22 g，0.58 mmol)及iPr2 NEt(0.28 mL，1.63 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.15 g，80%)。
對C25 H30 BrClFN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：586.0937，實測值：586.0935。
實例71a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯腈
步驟A 將3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基醇(Synquest)(4.77 g，23 mmol)與經活化MnO2 (19.5 g，230 mmol)在1,2-二氯乙烷(80 mL)中之混合物加熱，並於80℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，並經過短矽藻土墊片過濾。將矽藻土以二氯甲烷與乙酸乙酯洗。合併濾液，濃縮，在減壓下乾燥，獲得3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛，為淡黃色油(2.8 g，60%)。
步驟B 以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲基苯甲基氰化物(1.9 g，11 mmol)與3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.8 g，14 mmol)、甲醇鈉(2.8 mL，12 mmol)在甲醇(50 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應5小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯腈，為黃色固體(2.45 g，61%)。
實例71b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例71a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯腈(2.5 g，6.9 mmol)、AgF(1 g，8 mmol)及三乙胺(2.4 mL，17 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.2 g，30%)。
實例70c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例70b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.2 g，2.1 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為固體(1.1 g，83%)。
實例71d
製備(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例71c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.22 g，0.35 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1.05 mmol)、HATU(0.24 g，0.63 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.74 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.14 g，73%)。
對C28 H31 Cl2 F4 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：604.1752，實測值：604.1748。
實例72a
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
步驟A 以類似實例3a步驟A至C 中所述方法之方式，使(4R)-(-)-4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊烷(Aldrich)(4.91 g，33.6 mmol)與氯化甲烷磺醯(3.12 mL，40.3 mmol)及三乙胺(9.34 mL，67 mmol)，在二氯甲烷中反應，然後與NaN3 (10.7 g，0.16 mol)在N,N-二甲基甲醯胺中反應，接著以PtO2 與H2 (50 psi)，在乙酸乙酯中處理，獲得2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺，為褐色油(4.4 g，90%，歷經三個步驟)。
步驟B 以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例69c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.48 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1.0 mmol)、HATU(0.23 g，0.62 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.72 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.11 g，74%)。
對C27 H31 Cl3 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1786。
實例72b
製備(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(80 mg)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(35 mg，44%)，與對掌性(2S,3S,4S,5R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(35 mg，44%)。
實例73a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例72a 中所述方法之方式，使實例53b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.44 g，0.769 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.33 g，2.3 mmol)、HATU(0.52 g，1.36 mmol)及iPr2 NEt(0.66 mL，3.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.29 g，68%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1783。
實例73b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.28 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(109 mg，39%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(109 mg，39%)。
實例74
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例72a 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.36 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1.07 mmol)、HATU(0.24 g，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.31 mL，1.78 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，54%)。
對C27 H32 Cl2 FN3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1878，實測值：536.1880。
實例75
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例72a 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.36 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1.07 mmol)、HATU(0.24 g，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.31 g，1.78 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，54%)。
對C27 H32 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1878，實測值：536.1880。
實例76
製備外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例72a 中所述方法之方式，使外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.35 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.15 g，1.0 mmol)、HATU(0.24 g，0.63 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，57%)。
對C28 H35 Cl2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：548.2078，實測值：548.2074。
實例77
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例72a 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.37 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.159 g，1.1 mmol)、HATU(0.25 g，0.66 mmol)及iPr2 NEt(0.32 mL，1.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.15 g，81%)。
對C27 H33 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：518.1972，實測值：518.1972。
實例78a
製備中間物[3,3,4-三甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在氮氣下，於3,3-二甲基丙烯酸乙酯(Aldrich)(6.98 g，54 mmol)在無水四氫呋喃(60 mL)中之溶液內，添加氯基三甲基矽烷(12 mL，70 mmol)、CuI(1.5 g，8 mmol)。將混合物攪拌，並使溫度冷卻至-20℃。於攪拌中之混合物內，在30分鐘期間，慢慢添加異丙基氯化鎂之四氫呋喃溶液(2N)(40 mL，80 mmol)，同時保持溫度低於-10℃。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至0℃，並於0℃下攪拌3小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅，且將混合物以乙酸乙酯與乙醚萃取。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20、1:10)，獲得3,3,4-三甲基-戊酸乙酯，為無色油(7 g，75%)。
步驟B 在0℃下，於3,3,4-三甲基-戊酸乙酯(7 g，41 mmol)在無水乙醚(100 mL)中之溶液內，在氮氣下，添加LiAlH4 之乙基醚溶液(1 M)(67 mL，67 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3,3,4-三甲基-戊烷-1-醇，為無色油(5.4 g，100%)。
步驟C 於3,3,4-三甲基-戊烷-1-醇(5.4 g，41 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液內，添加Dess-Martin過碘烷(22 g，52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加Na2 SO3 水溶液，以使反應淬滅。分離有機層，以飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:30)，獲得3,3,4-三甲基-戊醛，為無色油(產量：1.1 g，21%)。
步驟D 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1 g，7.7 mmol)與3,3,4-三甲基-戊醛(1.1 g，8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[3,3,4-三甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.5 g，80%)。
實例78b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例78a 中所製成之[3,3,4-三甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.5 g，6.2 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.1 g，3.5 mmol)、AgF(1.2 g，9.5 mmol)及三乙胺(2 g，20 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.1 g，56%)。
實例78c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例78b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.1 g，2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(1.1 g，91%)。
實例78d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例78c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.55 g，0.9 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.39 g，2.7 mmol)、HATU(0.62 g，1.6 mmol)及iPr2 NEt(0.78 mL，4.5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.32 g，62%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.2097，實測值：582.2095。
實例78e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.25 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，40%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，40%)。
實例79a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例72a 中所述方法之方式，使實例78c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.55 g，0.9 mmol)與2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.39 g，2.7 mmol)、HATU(0.62 g，1.6 mmol)及iPr2 NEt(0.78 mL，4.5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.3 g，58%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.2097，實測值：582.2094。
實例79b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.29 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.12 g，41%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((R)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.12 g，41%)。
實例80a
製備中間物[3,3-二甲基-亞戊-4-烯-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於3,3-二甲基-4-戊烯酸甲酯(Aldrich)(6.1 g，43 mmol)在無水乙醚(100 mL)中之溶液內，在氮氣下，添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(2M)(32 mL，64 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3,3-二甲基-戊-4-烯-1-醇，為無色油(4.8 g，98%)。
步驟B 在-78℃下，於草醯氯(5.9 g，46 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(60 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(6.6 mL，92 mmol)在二氯甲烷中之溶液。5分鐘後，逐滴添加3,3-二甲基-戊-4-烯-1-醇(4.8 g，42 mmol)在二氯甲烷(10mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(21 mL，0.15 mol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。添加水。分離有機層，且將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3,3-二甲基-戊-4-烯醛，為無色油(產量：3.2 g，68%)。
步驟C 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.3 g，10 mmol)與3,3-二甲基-戊-4-烯醛(1.2 g，11 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[3,3-二甲基-亞戊-4-烯-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(2.1 g，93%)。
實例80b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例80a 中所製成之[3,3-二甲基-亞戊-4-烯-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，9.3 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2 g，6.4 mmol)、AgF(0.9 g，7.1 mmol)及三乙胺(1.5 g，15 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.98 g，56%)。
實例80c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例80b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.7 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.0 g，91%)。
實例80d
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例42c 中所述方法之方式，使實例80c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1.0 g，1.69 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.73 g，5.0 mmol)、HATU(1.15 g，3 mmol)及iPr2 NEt(1.46 mL，8.4 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為白色固體(0.82 g，80%)。
實例80e
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例80d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.36 g，0.59 mmol)與HCl水溶液(1 N，1 mL)，在四氫呋喃(10 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.32 g，95%)。
對C28 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：566.1784，實測值：566.1786。
實例81a
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
使實例80d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.4 g，0.65 mmol)與PtO2 (0.2 g)在乙酸乙酯(15 mL)中之懸浮液，於H2 氛圍(30 psi)下激烈振盪1小時。使混合物經過短矽藻土墊片過濾，並使濾液濃縮，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為白色膠質(0.33 g，83%)。
實例81b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例81a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.41 g，0.67 mmol)與HCl水溶液(1 N，1 mL)，在四氫呋喃(10 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.38 g，99%)。
對C28 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：568.1940，實測值：568.1942。
實例82a
製備中間物[3-甲基-3-苯基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於3-甲基-3-苯基丁酸(ChemBridge)(4.46 g，25 mmol)在無水四氫呋喃(150 mL)中之溶液內，在氮氣下添加BH3 .THF之四氫呋喃溶液(1 M)(Aldrich，50 mL，50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-甲基-3-苯基-丁-1-醇，為無色油(4.1 g，100%)。
步驟B 在-78℃下，於草醯氯(1.7 g，13 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(1.9 mL，27 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加3-甲基-3-苯基-丁-1-醇(2 g，12 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(6.1 mL，44 mol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-甲基-3-苯基-丁醛，為無色油(產量：1.8 g，90%)。
步驟C 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.3 g，10 mmol)與3-甲基-3-苯基-丁醛(1.8 g，11 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[[3-甲基-3-苯基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(2.3 g，93%)。
實例82b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例82a 中所製成之[[3-甲基-3-苯基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.3 g，8.3 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.4 g，7.7 mmol)、AgF(0.7 g，5.5 mmol)及三乙胺(2.1 g，21 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1 g，22%)。
實例82c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-比咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例82b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.7 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.0 g，91%)。
實例82d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例82c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.35 g，0.54 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.24 g，1.62 mmol)、HATU(0.37 g，0.98 mmol)及iPr2 NEt(0.47 mL，2.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.21 g，66%)。
對C32 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：616.1940，實測值：616.1939。
實例83a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(3.4 g，20 mmol)與3-氯-5-氟-苯甲醛(Aldrich)(3.77 g，24 mmol)、甲醇鈉(4.99 mL，22 mmol)在甲醇(90 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-氯-5-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色粉末(5.5 g，90%)。
實例83b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例83a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-5-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.5 g，8 mmol)、AgF(1.0 g，8 mmol)及三乙胺(2.8 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.2 g，29%)。
實例83c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例83b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.2 g，2.2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.3 g，97%)。
實例83d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例83c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.69 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2.06 mmol)、HATU(0.47 g，1.24mmol)及iPr2 NEt(0.6 mL，3.44 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.13 g，35%)。
對C27 H31 Cl3 FN3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1782。
實例84a
製備中間物(Z)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
步驟A 於5-氯基柳醛(2 g，12.8 mmol)(Aldrich)在N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液內，添加K2 CO3 (5.3 g，38 mmol)與(2-溴-乙氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(3.67 g，15 mmol，Aldrich)。將反應混合物於60℃下加熱18小時。使粗製物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗。分離有機層，濃縮，並使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:8，然後1:4)，獲得2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛，為褐色油(產量3.8 g，91%)。
步驟B 以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(1.7 g，10 mmol)與2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛(3.8 g，12.5 mmol)、甲醇鈉(2.5 mL，11 mmol)在甲醇(60 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯苯基}-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為黃色油(4.5 g，80%)。
實例84b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.1 g，10 mmol)與實例84a 中所製成之(Z)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯苯基}-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(3.7 g，8 mmol)、AgF(1.0 g，8 mmol)及三乙胺(2.8 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯苯基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.0 g，18%)。
實例84c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例84b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-5-氯苯基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.5 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.9 g，98%)。
實例84d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例84c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.64 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.28 g，1.93 mmol)、HATU(0.44 g，1.15 mmol)及iPr2 NEt(0.56 mL，3.21 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(50 mg，13%)。
對C29 H36 Cl2 FN3 O5 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：596.2089，實測值：596.2087。
實例85a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(2.8 g，16.6 mmol)與5-氯-2-甲氧基苯甲醛(Matrix)(3.4 g，19.9 mmo1)、甲醇鈉(4.17 mL，18 mmol)在甲醇(100 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈，為白色固體(2.0 g，37%)。
實例85b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.1 g，5 mmol)與實例85a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.28 g，4 mmol)、AgF(0.76 g，6 mmol)及三乙胺(1.38 mL，10 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(0.3 g，14%)。
實例85c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例85b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，0.56 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.32 g，97%)。
實例85d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例85c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.32 g，0.54 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.23 g，1.62 mmol)、HATU(0.37 g，0.98 mmol)及iPr2 NEt(0.47 mL，2.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(65 mg，21%)。
對C28 H34 Cl2 FN3 O4 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：566.1983，實測值：566.1984。
實例86
製備外消旋(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)與喹啉-3-基-甲基胺(47.5 mg，0.3 mmol)、HATU(76.0 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中，於室溫下反應過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-醯胺(54.4 mg，47.5%)，為白色粉末。
對C33 H32 Cl2 N4 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：571.2026，實測值：571.2027。
實例87
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與4-三氟甲基苯甲基胺(52.5 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中反應，於室溫下攪拌過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺(58.1 mg，58.04%)。
對C31 H30 Cl2 F3 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：588.1791，實測值：588.1788。
實例88
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3-三氟甲基-苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與3-三氟甲基苯甲基胺(52.55 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中反應，於室溫下攪拌過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3-三氟甲基-苯甲基醯胺(26.2 mg，26.2%)。
對C31 H30 Cl2 F3 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：588.1791，實測值：588.1788。
實例89
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-羥基-苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與4-羥苯甲基胺(36.9 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中反應，於室溫下攪拌過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-羥基-苯甲基醯胺(45.1 mg，45.0%)。
對C30 H31 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1866，實測值：536.1866。
實例90
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3-碘-苯甲基醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與3-碘基苯甲基胺(68.92 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中反應，於室溫下攪拌過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸3-碘-苯甲基醯胺(44.1 mg，34.1%)。
對C30 H30 Cl2 IN3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：646.0884，實測值：646.0881。
實例91
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-乙基-丁基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例1d 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.2 mmol)與2-乙基丁胺(30.3 mg，0.3 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)，在CH2 Cl2 (2 mL)中反應，於室溫下攪拌過夜，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-乙基-丁基)-醯胺(34 mg，33.04%)。
對C29 H37 Cl2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：514.2387，實測值：514.2385。
實例92
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1.8 g，3.1 mmol)與4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(Aldrich，931 mg，4.65 g，4.65 mmol)、HATU(2.12 g，0.92 mmol)及iPr2 NEt(2.7 mL，15.5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應過夜，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得白色固體(0.758 g，38%)。
對C33 H40 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：649.2519，實測值：649.2518。
實例93
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸哌啶-4-基醯胺三氟乙酸
於TFA/CH2 Cl2 (5 mL/10 mL)之混合物之經攪拌溶液中，添加外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例92，510 mg，0.79 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。移除溶劑，且在自二氯甲烷與乙酸乙酯沈澱後，使殘留物乾燥，獲得白色固體492 mg。
對C28 H32 Cl2 F2 N4 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：549.1994，實測值：549.1994。
實例94
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)-醯胺
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸哌啶-4-基醯胺三氟乙酸(80 mg，0.10 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加氯化甲烷磺醯(14 μL，0.18 mmol)與三乙胺(84 μL，0.61 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1小時。以水使反應淬滅，並分離有機層，且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，獲得粗製物，使其在ISCO機器上層析(0-10%EtOAc/CH2 Cl2 )，獲得白色固體53 mg。
對C29 H34 Cl2 F2 N4 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：627.1770，實測值：627.1766。
實例95
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-羰基-哌啶-4-基)-醯胺
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸哌啶-4-基醯胺三氟乙酸(80 mg，0.10 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加乙酸酐(18 μL，0.18 mmol)與三乙胺(84 μL，0.61 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1.5小時。以水使反應淬滅，並分離有機層，且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，獲得粗製物，使其在ISCO機器上層析(0-10% EtOAc/CH2 Cl2 )，獲得白色固體58 mg。
對C30 H34 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：591.2100，實測值：591.2099。
實例96
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-苯甲醯基-哌啶-4-基)-醯胺
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸哌啶-4-基醯胺三氟乙酸(80 mg，0.10 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加氯化苯甲醯(21 μL，0.18 mmol)與三乙胺(84 μL，0.61 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1小時。以水使反應淬滅，並分離有機層，且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，獲得粗製物，使其在ISCO機器上層析(0-10% EtOAc/CH2 Cl2 )，獲得白色固體36 mg。
對C35 H36 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：653.2256，實測值：653.2253。
實例97
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸異丙基醯胺
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸哌啶-4-基醯胺三氟乙酸(80 mg，0.10 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加異氰酸2-丙酯(18 μL，0.18 mmol)與三乙胺(84 μL，0.61 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1小時。以水使反應淬滅，並分離有機層，且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，獲得粗製物，使其在ISCO機器上層析(0-10% EtOAc/CH2 Cl2 )，獲得白色固體。
對C32 H39 Cl2 F2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：634.2520，實測值：634.2522。
實例98a
製備中間物(Z)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(2.8 g，16.6 mmol)與5-氯-2-氟苯甲醛(Alfa)(3.2 g，19.9 mmol)、甲醇鈉(4.17 mL，18 mmol)在甲醇(100 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈，為灰白色固體(3.5 g，68.6%)。
實例98b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.2 g，10 mmol)與實例98a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(2.46 g，8 mmol)、AgF(1.52 g，12 mmol)及三乙胺(2.78 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(1500 mL)中，於室溫下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(1.1 g，26%)。
實例98c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例98b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.1 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.1 g，90%)。
實例98d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例98c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.68 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.3 g，2.06 mmol)、HATU(0.47 g，1.24 mmol)及iPr2 NEt(0.6 mL，3.44 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.36 g，80%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1782。
實例99a
製備中間物[3-環丙基-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在15分鐘期間，於CuI(7.61 g，40 mmol)在無水四氫呋喃(100 mL)中之懸浮液內，在-50℃下，添加環丙基溴化鎂(0.5M，160 mL，80 mmol)。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌20分鐘。然後，使混合物之溫度降低至-50℃，添加亞異丙基丙二酸二乙酯(Aldrich)(4 g，20 mmol)之四氫呋喃溶液(50 mL)。使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅。將混合物過濾，且使濾液濃縮，以移除大部份四氫呋喃。將殘留物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20、1:10)，獲得2-(1-環丙基-1-甲基-乙基)-丙二酸二乙基酯，為無色油(4.3 g，89%)。
步驟B 於2-(1-環丙基-1-甲基-乙基)-丙二酸二乙基酯(4.3 g，17.8 mmol)在DMSO(30 mL)中之溶液內，添加LiCl(1.5 g，35.6 mmol)與H2 O(0.3 mL，17.8 mmol)。將反應混合物於170℃下加熱4小時，然後倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-環丙基-3-甲基-丁酸乙酯，為無色油(2 g，66%)。
步驟C 在0℃下，於3-環丙基-3-甲基-丁酸乙酯(2 g，11.75 mmol)在無水四氫呋喃(40 mL)中之溶液內，在氮氣下添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(1 M)(23.5 mL，23.5 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:10、1:5)，獲得3-環丙基-3-甲基-丁-1-醇，為無色油(0.7 g，46%)。
步驟D 在-78℃下，於草醯氯(0.75 g，5.9 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(30 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(0.84 mL，11.8 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加3-環丙基-3-甲基-丁-1-醇(0.69 g，5.4 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(2.7 mL，19.4 mmol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-環丙基-3-甲基-丁醛，為淡黃色油(產量：0.68 g，98%)。
步驟E 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與3-環丙基-3-甲基-丁醛(0.68 g，5.3 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[3-環丙基-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.9 g，75%)。
實例99b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯
於實例99a 中所製成之[3-環丙基-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(0.9 g，3.76 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.16 g，3.76 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液內，以一份添加三乙胺(0.76 g，7.5 mmol)與AgF(0.47 g，3.76 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，以飽和NH4 Cl使混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。分離有機相，經過矽藻土過濾，並以Na2 SO4 乾燥，及濃縮。使殘留物溶於甲醇(40 mL)中，並添加DBU(3 mL)。將混合物在100℃下加熱5小時，然後冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:5、1:3)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯，為白色泡沫物(0.95 g，50%)。
實例99c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸
於四氫呋喃(40 mL)中之實例99b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.95 g，1.87 mmol)內，添加NaOH(0.15 g，3.7 mmol)之水溶液(20 mL)與甲醇(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。藉由HCl水溶液將混合物之「pH」調整至5。使混合物濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，並以二氯甲烷與己烷研製，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸，為白色固體(0.78 g，80%)。
實例99d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例99c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.41 g，0.83 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.43 mL，2.5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.33 g，70%)。
對C29 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：580.1940，實測值：580.1936。
實例99e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.3 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.11 g，37%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-環丙基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.11 g，37%)。
對C29 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：580.1940，實測值：580.1941。
實例100a
製備中間物(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙烯腈
步驟A 以類似實例57步驟A 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲苯甲基醇(PLATTE)(1.69 g，11 mmol)與亞硫醯氯(20 mL)反應，獲得4-氯-2-甲基苯甲基氯化物，為無色油(1.83 g，97%)。
步驟B 以類似實例57步驟B 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲基苯甲基氯化物(1.83 g，10 mmol)與KCN(1.76 g，27 mmol)，在乙醇(13 mL)與水(10 mL)中，於100℃下反應1小時，獲得4-氯-2-甲基苯甲基氰化物，為黃色油(1.2 g，69%)。
步驟C 以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2-甲基苯甲基氰化物(1.2 g，7.2 mmol)與3-氯-2-氟苯甲醛(1.38 g，8.7 mmol)、甲醇鈉(1.82 mL，8 mmol)在甲醇(50 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙烯腈，為白色固體(2.0 g，91%)。
實例100b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
於實例1a 中所製成之[3-環丙基-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(0.93 g，7.3 mmol)內，及於實例99a 中所製成之[3-環丙基-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.6 g，7.3 mmol)與實例100a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.5 g，4.9 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液內，以一份添加三乙胺(1.7 g，12 mmol)與AgF(0.9 g，7.3 mmol)。將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，以飽和NH4 Cl使混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。分離有機相，經過矽藻土過濾，且以Na2 SO4 乾燥，及濃縮。使殘留物溶於第三丁醇(30 mL)中，並添加DBU(5 mL)。將混合物在100℃下加熱18小時，然後冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:10、1:5)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色泡沫物(2 g，80%)。
實例100c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例100b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2.0 g，3.8 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中,於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1.88 g，85%)。
實例100d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例100c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.44 g，0.76 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.33 g，2.3 mmol)、HATU(0.52 g，1.37 mmol)及iPr2 NEt(0.66 mL，3.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.26 g，64%)。
對C28 H34 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：550.2034，實測值：550.2034。
實例101a
製備中間物[2-(四氫-哌喃-4-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.65 g，5 mmol)與(四氫-哌喃-4-基)-乙醛(Pharmacore)(0.64 g，5 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[2-(四氫-哌喃-4-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.43 g，33%)。
實例101b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例100a 中所製成之[2-(四氫-哌喃-4-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(0.43 g，1.8 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(0.31 g，1 mmol)、AgF(0.19 g，1.5 mmol)及三乙胺(0.46 g，4.5 mmol)，在二氯甲烷(50 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU，在第三丁醇中，於100℃下反應8小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色固體(0.45 g，82%)。
實例101c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例101b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.45 g，0.81 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.4 g，80%)。
實例101d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例101c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.15 g，0.25 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.11 g，0.74 mmol)、HATU(0.17 g，0.44 mmol)及iPr2 NEt(0.21 mL，1.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.25 g，80%)。
對C28 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.1733，實測值：582.1731。
實例102a
製備中間物[2-(1-甲基-環己基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 於NaH(60%，3g，74 mmol)在DME(100 mL)中之懸浮液內，添加(二甲氧基膦酸基)乙酸甲酯(Aldrich)(11.3 g，61.8 mmol)。將混合物於室溫下攪拌40分鐘，然後添加環己酮(6.07 g，61.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，以MgSO4 乾燥，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:10)，獲得亞環己基-乙酸甲酯，為無色油(6.4 g，67%)。
類似轉變係由Bruckner,R.等人，在Eur. J. Org. Chem. 2006 ,2119-2133中報告，並使用所述程序無需修改。
步驟B 在0℃下，於CuI(7.61 g，40 mmol)在無水乙醚(20 mL)中之懸浮液內，添加MeLi之乙醚溶液(1.6M)(50 mL，80 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。使溶劑於減壓下蒸發，然後在氮氣及0℃下添加二氯甲烷(20 mL)。將混合物攪拌5分鐘。使溶劑再一次蒸發。於殘留物中，添加二氯甲烷(20 mL)，並使混合物之溫度降低至-78℃。於混合物中，添加氯基三甲基矽烷(4.3 g，40 mmol)與亞環己基-乙酸甲酯(3.1 g，20 mmol)之二氯甲烷溶液(20 mL)。使反應混合物慢慢地溫熱至0℃，且攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅。將混合物以乙醚萃取兩次。合併有機層，以MgSO4 乾燥，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:5)，獲得(1-甲基-環己基)-乙酸甲酯，為無色油(3.3 g，97%)。
類似轉變係由Yamamoto,Y.等人，在Tetrahedron Letter 44(2003 ),4265-4266中報告，並使用所述程序無需修改。
步驟C 在0℃下，於(1-甲基-環己基)-乙酸甲酯(3.3 g，19.4 mmol)在無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液內，在氮氣下添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(1 M)(29 mL，29 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:4)，獲得2-(1-甲基-環己基)-乙醇，為無色油(2.2 g，80%)。
步驟D 在-78℃下，於草醯氯(2.18 g，17.2 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(12 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(2.44 mL，34.3 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加2-(1-甲基-環己基)-乙醇(2.2 g，15.6 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(7.8 mL，56 mmol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得(1-甲基-環己基)-乙醛，為淡黃色油(產量：2g，91%)。
步驟E 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.87 g，14.3 mmol)與(1-甲基-環己基)-乙醛(2.9 g，14.3 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-(1-甲基-環己基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(3.4g，95%)。
實例102b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例101a 中所製成之[2-(1-甲基-環己基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.55 g，10 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.5 g，8 mmol)、AgF(1.55 g，12.3 mmol)及三乙胺(2.8 mL，20 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(10 mL)，在第三丁醇(50 mL)中，於100℃下反應18小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色固體(3 g，66%)。
實例102c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例102b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(3 g，5.3 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(3.3 g，100%)。
實例102d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例102c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.8 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.35 g，2.41 mmol)、HATU(0.55 g，1.45 mmol)及iPr2 NEt(0.70 mL，4.0 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.22 g，46%)。
對C30 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：594.2097，實測值：594.2094。
實例102e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.18 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(78 mg，71%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(80 mg，73%)。
對C30 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：594.2097，實測值：594.2094。
實例103a
製備中間物4-[(E)-第三丁氧羰基甲基亞胺基]-2,2-二甲基-丁酸苯甲酯
步驟A 將2,2-二甲基丁內酯(6.84 g，60 mmol)與KOH(3.36 mmol)在H2 O(60 mL)中之混合物於回流下加熱2小時。使溶液冷卻至室溫，及濃縮至乾涸，獲得4-羥基-2,2-二甲基-丁酸單鉀鹽，為白色固體(10.2 g，100%)。
步驟B 於4-羥基-2,2-二甲基-丁酸單鉀鹽(60 mmol)與苯甲基溴化物(8.55 mL，72 mmol)之混合物中，添加NaI(10.8 g，72 mmol)與K2 CO3 (8.29 g，60 mmol)。將反應混合物於回流下攪拌18小時。濾出沈澱物，並蒸發濾液。使殘留物藉急驟管柱層析純化(EtOAc：己烷=1:2)，獲得4-羥基-2,2-二甲基-丁酸苯甲酯，為無色油(9 g，67%)。
相同轉變係被報告於EP246529中，並使用所述程序無需修改。
步驟C 在-78℃下，於草醯氯(2.8 mL，22 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(40 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(3.1 mL，44 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加4-羥基-2,2-二甲基-丁酸苯甲酯(4.5 g，20 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(10 mL，72 mmol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸苯甲酯，為無色油(產量：2.9 g，66%)。
步驟D 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.72 g，13.2 mmol)與2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸苯甲酯(4.1 g，13.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得4-[(E)-第三丁氧羰基甲基亞胺基]-2,2-二甲基-丁酸苯甲酯，為無色油(4.1 g，93%)。
實例103b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例103a 中所製成之4-[(E)-第三丁氧羰基甲基亞胺基]-2,2-二甲基-丁酸苯甲酯(4.1 g，12.3 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.5 g，8 mmol)、AgF(1.55 g，12.3 mmol)及三乙胺(2.5 g，24 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(4 mL)，在第三丁醇(40 mL)中，於100℃下反應4小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色膠質(0.98 g，19%)。
實例103c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例103b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.98 g，1.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色膠質(0.94 g，86%)。
實例103d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例103c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.94 g，1.34 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.58 g，4.0 mmol)、HATU(0.92 g，2.41 mmol)及iPr2 NEt(1.17 mL，6.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯甲基氧羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.2 g，22%)。
對C34 H35 Cl2 F2 N3 O5 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：674.1995，實測值：674.1991。
實例104a
製備中間物4-[(E)-第三丁氧羰基甲基亞胺基]-2,2-二甲基-丁酸甲酯
步驟A 將2,2-二甲基丁內酯(6.84 g，60 mmol)與KOH(3.36 g)在H2 O(60 mL)中之混合物於回流加熱2小時。使溶液冷卻至室溫，並以HCl水溶液酸化至「pH」5。然後，混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮，獲得4-羥基-2,2-二甲基-丁酸，呈無色油(4 g，51%)。
步驟B 　在0℃，於4-羥基-2，2-二甲基-丁酸(2.2 g，16.6 mmol)在乙醚(16 mL)與甲醇(24 mL)中之混合物內，添加三甲基矽烷基重氮甲烷(Aldrich)之己烷溶液(2.0 M)(12.5 mL，25 mmol)。反應混合物於0℃攪拌1小時。蒸發溶劑。殘留物溶於乙酸乙酯中，以稀HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得4-羥基-2,2-二甲基-丁酸甲酯，呈無色油(1.5 g，62%)。
步驟C 　在-78℃，於草醯氯(1.09 mL，12.5 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(1.77 mL，25 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加4-羥基-2,2-二甲基-丁酸甲酯(1.5 g，11.3 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。反應混合物於-78℃攪拌15分鐘。添加三乙胺(5.7 mL，41 mmol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，水層以二氯甲烷萃取。有機層合併，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸甲酯，呈淡黃色油(產量：1.2 g，81%)。
步驟D 　以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.09 g，8.32 mmol)與2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(1.2 g，8.32 mmol)在CH2 Cl2 中於室溫反應18小時，獲得4-[(E)-第三丁氧羰基甲基亞胺基]-2,2-二甲基-丁酸甲酯，呈無色油(2.1 g，100%)。
實例104b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-0咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例104a 中所製成之4-[(E)-第三丁氧羰基甲基亞胺基]-2,2-二甲基-丁酸甲酯(2.1 g，8.3 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.05 g，6.7 mmol)、AgF(1.27 g，10 mmol)及三乙胺(2.3 mL，17 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(2 mL)，在第三丁醇(10 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧羰基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色固體(0.75 g，20%)。
實例104c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例104b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧羰基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.7 g，1.23 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧羰基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.75 g，97%)。
實例104d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例104c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯氧基羰基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.75 g，1.26 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.52 g，3.6 mmol)、HATU(0.82 g，2.16 mmol)及iPr2 NEt(1.04 mL，6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯氧基羰基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.45 g，56%)。
對C28 H31 Cl2 F2 N3 O5+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：598.1682，實測值：598.1679。
實例105a
製備中間物[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 於2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇(Aldrich)(10 g，96 mmol)與咪唑(9.8 g，140 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中之混合物內，添加第三丁基二甲基氯基矽烷(15.9 g，10.6 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時。添加水。分離有機層，然後，以二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇，為無色油(20.4 g，97%)。
步驟B 在0℃下，於3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇(20.4 g，93 mmol)與三乙胺(26 g，186 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(Aldrich)(8.69 mL，112 mmol)之二氯甲烷溶液(20 mL)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時。添加水。分離有機層，將水層以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以稀HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得甲烷磺酸3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙酯，為黃色油(24 g，87%)。
步驟C 於甲烷磺酸3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙酯(5 g，16.8 mmol)在無水二甲亞碸(50 mL)中之溶液內，添加KCN(2.85 g，44 mmol)。將反應混合物於120℃下加熱16小時。使混合物冷卻，並添加水。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:4)，獲得4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-丁腈，為黃色油(2.2 g，57%)。
步驟D 在-78℃下，於4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-丁腈(2.2 g，9.67 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加DIBAL之甲苯溶液(1 M)(10.6 mL，10.6 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌3小時。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中。分離有機層，並將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:4)，獲得4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-丁醛，為無色油(產量：0.84 g，38%)。
步驟E 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.52 g，3.64 mmol)與4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-丁醛(0.84 g，3.64 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.25 g，100%)。
實例105b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例105a 中所製成之[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.25 g，3.64 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(0.93 g，3 mmol)、AgF(0.57 g，4.5 mmol)及三乙胺(1.05 mL，7.5 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(3.6 mL)，在第三丁醇(15 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色固體(1.2 g，61%)。
實例105c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例105b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.1 g，1.68 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1 g，100%)。
實例105d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例105c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1 g，1.67 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.73 g，5 mmol)、HATU(1.14 g，3 mmol)及iPr2 NEt(1.46 mL，8.4 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.3 g，64%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：570.1733，實測值：570.1731。
實例105e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.24 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(102 mg，43%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(93 mg，39%)。
對C27 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：570.1733，實測值：570.1730。
實例106a
製備中間物[3,3-二乙基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在1小時期間，於丙二酸二甲酯(10 g，75 mmol)、3-戊酮(6.5 g，75 mmol)及吡啶(7.9 g，100 mmol)在無水四氫呋喃(300 mL)中之溶液內，在0℃下，添加TiCl4 之二氯甲烷溶液(1 M)(100 mL，100 mmol)。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌18小時。添加水，以使反應淬滅。將混合物以乙醚萃取。分離有機層，且將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20)，獲得2-(1-乙基-亞丙基)-丙二酸二甲酯，為淡黃色油(7 g，46%)。
步驟B 在15分鐘期間，於CuI(7.61 g，40 mmol)在無水四氫呋喃(100 mL)中之懸浮液內，在-50℃下，添加乙基氯化鎂(2M，40 mL，80 mmol)。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌20分鐘。然後，使混合物之溫度降低至-50℃，添加2-(1-乙基-亞丙基)-丙二酸二甲酯(3.5 g，17.5 mmol)之四氫呋喃溶液(50 mL)。使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅。將混合物過濾，且使濾液濃縮，以移除大部份四氫呋喃。將殘留物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:30)，獲得2-(1,1-二乙基-丙基)-丙二酸二甲酯，為無色油(2.6 g，57%)。
步驟C 於2-(1,1-二乙基-丙基)-丙二酸二甲酯(2.5 g，11 mmol)在DMSO(30 mL)中之溶液內，添加LiCl(0.91 g，21.6 mmol)與H2 O(0.19 mL，11 mmol)。將反應混合物於170℃下加熱4小時，然後倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3,3-二乙基-戊酸甲酯，為黃色油(1.9 g，100%)。
步驟D 在0℃下，於3,3-二乙基-戊酸甲酯(1.9 g，11 mmol)在無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液內，在氮氣下添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(2 M)(9 mL，18 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3,3-二乙基-戊烷-1-醇，為黃色油(1.4 g，90%)。
步驟E 在-78℃下，於草醯氯(0.86 mL，9.9 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(1.4 mL，19.8 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加3,3-二乙基-戊烷-1-醇(1.3 g，9 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(4.5 mL，32 mmol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3,3-二乙基-戊醛，為黃色油(產量：1 g，78%)。
步驟F 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.92 g，7 mmol)與3,3-二乙基-戊醛(1 g，7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[3,3-二乙基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.8 g，100%)。
實例106b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例106a 中所製成之[3,3-二乙基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.8 g，7 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.74 g，5.6 mmol)、AgF(1.1 g，8.6 mmol)及三乙胺(1.95 mL，14 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(7 mL)，在第三丁醇(30 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色膠質(1.8 g，57%)。
實例106c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例106b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.8 g，3.2 mmol)與三氟乙酸,在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為淡黃色固體(2 g，100%)。
實例106d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例106c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.8 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.35 g，2.4 mmol)、HATU(0.55 g，1.4 mmol)及iPr2 NEt(0.7 mL，4 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.33 g，70%)。
對C30 H37 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：596.2253，實測值：596.2254。
實例107a
製備中間物[3-乙基-3-甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在15分鐘期間，於CuI(5.7 g，30 mmol)在無水四氫呋喃(100 mL)中之懸浮液內，在-50℃下，添加氯化甲基鎂(3M，20 mL，60 mmol)。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌20分鐘。然後，使混合物之溫度降低至-50℃，添加實例106a步驟A 中所製成之2-(1-乙基-亞丙基)-丙二酸二甲酯(3 g，15 mmol)之四氫呋喃溶液(20 mL)。使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以移除大部份四氫呋喃。將殘留物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:30)，獲得2-(1-乙基-1-甲基-丙基)-丙二酸二甲酯，為無色油(3 g，93%)。
步驟B 於2-(1-乙基-1-甲基-丙基)-丙二酸二甲酯(3 g，14 mmol)在DMSO(30 mL)中之溶液內，添加LiCl(1.2 g，28 mmol)與H2 O(0.25 mL，14 mmol)。將反應混合物於170℃下加熱3小時，然後倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-乙基-3-甲基-戊酸甲酯，為黃色油(1.5 g，68%)。
步驟C 在0℃下，於3-乙基-3-甲基-戊酸甲酯(1.5 g，9.4 mmol)在無水四氫呋喃(30 mL)中之溶液內，於氮氣下添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(2M)(5 mL，10 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-乙基-3-甲基-戊烷-1-醇，為黃色油(1.3 g，100%)。
步驟D 在-78℃下，於草醯氯(0.96 mL，11 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(1.56 mL，22 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加3-乙基-3-甲基-戊烷-1-醇(1.3 g，10 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(5 mL，36 mmol)，並使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，且將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-乙基-3-甲基-戊醛，為淡黃色油(產量：1 g，78%)。
步驟E 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.0 g，7.8 mmol)與3-乙基-3-甲基-戊醛(1 g，7.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[3-乙基-3-甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.9 g，100%)。
實例107b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例107a 中所製成之[3-乙基-3-甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.9 g，7.8 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.9 g，6.2 mmol)、AgF(1.2 g，9.4 mmol)及三乙胺(2.1 mL，15 mmol)，在二氯甲烷(150 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(7 mL)，在第三丁醇(30 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色膠質(2.5 g，74%)。
實例107c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例107b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.8 g,3.2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為淡黃色固體(2.5 g，91%)。
實例107d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例106c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.43 g，3 mmol)、HATU(0.67 g，1.8 mmol)及iPr2 NEt(0.86 mL，4.9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.3 g，53%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.2097，實測值：582.2096。
實例108a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
步驟A 於4-氯-2,6-二氟苯甲基溴化物(Alfa)(2.5 g，10 mmol)在乙醇(13 mL)與H2 O(10 mL)中之溶液內，添加KCN(1.75 g，27 mmol)。將反應混合物於100℃下加熱1小時。使混合物冷卻，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和Na HCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:4)，獲得(4-氯-2,6-二氟-苯基)-乙腈，為黃色油(1.1 g，57%)。
步驟B 以類似實例1b 中所述方法之方式，使(4-氯-2,6-二氟-苯基)-乙腈(1.1 g，6 mmol)與2-氟-3-氯苯甲醛(1.2 g，7 mmol)、甲醇鈉(1.5 mL，7 mmol)在甲醇(40 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色固體(1.5 g，75%)。
實例108b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1 g，5 mmol)與實例109a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.3 g，4 mmol)、AgF(0.77 g，6 mmol)及三乙胺(1.4 mL，10 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(4.8 mL)，在第三丁醇(20 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色膠質(0.9 g，41%)。
實例108c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例108b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.9 g，1.7 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.9 g，91%)。
實例108d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例108c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.67 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.29 g，2mmol)、HATU(0.46 g，1.2 mmol)及iPr2 NEt(0.58 mL，3.3 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,6-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.3 g，77%)。
對C27 H30 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：572.1689，實測值：572.1691。
實例109a
製備中間物(Z)-2-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
步驟A 在0℃下，於4-氯-2,5-二氟苯甲酸(Oakwood)(6.08 g，31 mmol)在無水四氫呋喃(75 mL)中之溶液內，添加BH3 .THF之溶液(1 M，62 mL，62 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加HCl水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得(4-氯-2,5-二氟-苯基)-甲醇，為無色油(5.5 g，98%)。
步驟B 將(4-氯-2,5-二氟-苯基)-甲醇(5.5 g，32 mmol)在亞硫醯氯(25 mL)中之混合物於回流(100℃)下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得1-氯-4-氯基甲基-2,5-二氟-苯，為黃色油(2.1 g，34%)。
步驟C 於1-氯-4-氯基甲基-2,5-二氟-苯(2.1 g，11 mmol)在乙醇(13 mL)與H2 O(10 mL)中之溶液內，添加KCN(1.8 g，28 mmol)。將反應混合物於100℃下加熱1小時。使混合物冷卻，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:4)，獲得4-氯-2,5-二氟-苯基)-乙腈，為淡黃色油(1.0 g，50%)。
步驟D 以類似實例1b 中所述方法之方式，使4-氯-2,5-二氟-苯基)-乙腈(1.0 g，5 mmol)與2-氟-3-氯苯甲醛(1.0 g，6 mmol)、甲醇鈉(1.3 mL，5.9 mmol)在甲醇(40 mL)中之甲醇性溶液(25 wt%)於50℃下反應3小時，獲得(Z)-2-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯腈，為白色固體(1.3 g，75%)。
實例109b
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例1a 中所製成之[3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(5 mmol)與實例109a 中所製成之(Z)-2-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.3 g，3 mmol)、AgF(0.77 g，6 mmol)及三乙胺(1.4 mL，10 mmol)，在二氯甲烷(120 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(4.8 mL)，在第三丁醇(20 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色膠質(1.5 g，69%)。
實例109c
製備中間物外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例109b 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.5 g，2.8 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為灰白色固體(1.5 g，91%)。
實例109d
製備外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例108c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.84 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.73 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-(3-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.3 g，50%)。
對C27 H30 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：572.1689，實測值：572.1689。
實例110a
製備中間物[4-甲氧基-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇(Aldrich)(5 g，48 mmol)在無水乙醚(100 mL)中之混合物內，添加亞硫醯氯(8.7 mL，120 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時。添加水。分離有機層，然後以乙醚萃取水層。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硫2-氧化物，為淡粉紅色油(4.8 g，82%)。
步驟B 於5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硫2-氧化物(4.8 g，39 mmol)在無水二甲亞碸(50 mL)中之溶液內，添加NaCN(5.8 g，118 mmol)。將反應混合物於120℃下加熱5小時。使混合物冷卻，並添加水。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:4)，獲得4-羥基-3,3-二甲基-丁腈，為黃色油(1.6 g，38%)。
步驟C 於4-羥基-3,3-二甲基-丁腈(0.8 g，7 mmol)在無水二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液內，添加NaH(60%，0.42 g，11 mmol)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加碘甲烷(0.88 mL，14 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。添加水。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得4-甲氧基-3,3-二甲基-丁腈，為黃色油(0.85 g，94%)。
步驟D 在二氯甲烷(20 mL)中之4-甲氧基-3,3-二甲基-丁腈(0.85 g，6.7 mmol)溶液內，逐滴添加DIBAL之甲苯溶液(1 M)(7.4 mL，7.4 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中。分離有機層，並將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得4-甲氧基-3,3-二甲基-丁醛，為無色油(產量：0.3 g，34%)。
步驟E 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.3 g，2.3 mmol)與4-甲氧基-3,3-二甲基-丁醛(0.3 g，2.3 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[4-甲氧基-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.56 g，100%)。
實例110b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例110a 中所製成之[4-甲氧基-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(3.8 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(0.94 g，3 mmol)、AgF(0.58 g，4.6 mmol)及三乙胺(1.06 mL，7.6 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著，與DBU(3.6 mL)，在第三丁醇(20 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色固體(1 g，59%)。
實例110c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例105b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.8 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為黃色固體(0.9 g，82%)。
實例110d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例110c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.45 g，0.74 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.32 g，2.2 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(0.64 mL，3.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.28 g，65%)。
對C28 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：584.1889，實測值：584.1890。
實例110e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.24 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(114mg，48%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(114 mg，48%)。
對C28 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：584.1889，實測值：584.1892。
實例111a
製備中間物3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-乙基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於2,2-二乙基-丙烷-1,3-二醇(Aldrich)(5.5 g，40 mmol)在無水乙醚(100 mL)中之混合物內，添加亞硫醯氯(10.6 g，90 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時。添加水。分離有機層，然後以乙醚萃取水層。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得5,5-二乙基-[1,3,2]二氧硫2-氧化物，為無色油(7 g，98%)。
步驟B 於5,5-二乙基-[1,3,2]二氧硫2-氧化物(7 g，39 mmol)在無水二甲亞碸(40 mL)中之溶液內，添加NaCN(3.9 g，80 mmol)。將反應混合物在120℃下加熱20小時。使混合物冷卻，並添加水。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:2)，獲得3-乙基-3-羥甲基-戊腈，為黃色油(1.7 g，31%)。
步 驟C 於3-乙基-3-羥甲基-戊腈(1.7 g，12 mmol)與咪唑(1.2 g，18 mmol)在二氯甲烷(80 mL)中之溶液內，添加第三丁基二甲基氯基矽烷(2 g，13 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水。分離有機層，然後以二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-乙基-戊腈，為無色油(2.28 g，74%)。
步驟D 在-78℃下，於3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-乙基-戊腈(2.28 g，8.9 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加DIBAL之甲苯溶液(1 M)(9.8 mL，9.8 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中。分離有機層，並以乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-乙基-戊醛，為無色油(產量：1.5 g，65%)。
步驟E 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.78 g，5.8 mmol)與3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-乙基-戊醛(1.5 g，5.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[4-甲氧基-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(2.2 g，100%)。
實例111b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-乙基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例111a 中所製成之[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.2 g，5.8 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.43 g，4.6 mmol)、AgF(0.89 g，7 mmol)及三乙胺(1.6 mL，12 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(7 mL)，在第三丁醇(20 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-乙基-丁基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色固體(1.8 g，58%)。
實例111c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羥甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例111b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-乙基-丁基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.8 g，2.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羥甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為淡黃色固體(1.5 g，94%)。
實例111d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羥甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例111c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羥甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1.1 g，1.8 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.78 g，5 mmol)、HATU(1.2 g，3 mmol)及iPr2 NEt(1.6 mL，9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羥甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.11 g，10%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：598.2046，實測值：598.2045。
實例112a
製備中間物[2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於3-甲基-3-環氧丙烷甲醇(Aldrich)(3.5 g，34 mmol)與三乙胺(10 g，103 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(Aldrich)(5.08 g，45 mmol)之二氯甲烷溶液(20 mL)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時。添加水。分離有機層，以二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層以稀HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得甲烷磺酸3-甲基-氧雜環丁-3-基甲酯，為黃色油(6 g，97%)。
步驟B 於甲烷磺酸3-甲基-氧雜環丁-3-基甲酯(6 g，33 mmol)在無水二甲亞碸(30 mL)中之溶液內，添加NaCN(3.2 g，67 mmol)。將反應混合物於130℃下加熱3小時。使混合物冷卻，並添加水。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-乙腈，為黃色油(2.5 g，68%)。
步驟C 在-78℃下，於(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-乙腈(2.5 g，22.5 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中之溶液內，逐滴添加DIBAL之甲苯溶液(1 M)(24.7 mL，24.7 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌3小時。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中。分離有機層，並以乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-乙醛，為無色油(產量：0.8 g，31%)。
步驟D 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.92 g，7 mmol)與(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-乙醛(0.8 g，7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.6 g，100%)。
實例112b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例112a 中所製成之[2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.6 g，7 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.7 g，5.6 mmol)、AgF(1.1 g，8.5 mmol)及三乙胺(1.9 mL，14 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(6.7 mL)，在第三丁醇(20 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色膠質(1.0 g，33%)。
實例112c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例112b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.9 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(1 g，91%)。
實例112d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例112c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.84 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.57 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.73 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.23 g，48%)。
對C27 H29 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：568.1576，實測值：568.1579。
實例113a
製備中間物[2-(3-乙基-氧雜環丁-3-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 以類似實例112a步驟A、步驟B及步驟C 中所述方法之方式，使3-乙基-3-環氧丙烷甲醇(TCI-US)(3.5 g，30 mmol)與三乙胺(6.6 g，60 mmol)反應，並以NaCN(2.2 g，46 mmol)，在無水二甲亞碸中，於130℃下處理，接著與DIBAL(1 M，在庚烷中，27 mL，27 mmol)，在二氯甲烷中，於0℃下反應，獲得(3-乙基-氧雜環丁-3-基)-乙醛，為淡黃色油(產量：2.5 g，26%，歷經三個步驟)。
步驟B 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1 g，7.8 mmol)與(3-乙基-氧雜環丁-3-基)-乙醛(1 g，7.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-(3-乙基-氧雜環丁-3-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為黃色油(1.9 g，100%)。
實例113b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例113a 中所製成之[2-(3-乙基-氧雜環丁-3-基)-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.9 g，7.8 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.9 g，6.2 mmol)、AgF(1.2 g，9.5 mmol)及三乙胺(2.2 mL，16 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(7.5 mL)，在第三丁醇(10 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色固體(2 g，58%)。
實例113c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例113b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2 g，3.6 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2 g，91%)。
實例113d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例105c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1 g，1.6 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.7 g，5 mmol)、HATU(1.1 g，3 mmol)及iPr2 NEt(1.4 mL，8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧雜環丁-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.56 g，58%)。
對C28 H31 Cl2 F2 N3 O4 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.1733，實測值：582.1732。
實例114a
製備中間物[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 以類似實例111a步驟A、步驟B、步驟C及步驟D 中所述方法之方式，使1,1-雙(羥甲基)-環丙烷(Aldrich)(4 g，39 mmol)與亞硫醯氯(14 g，126 mmol)，在無水乙醚中，於0℃下反應，接著與NaCN(2.4 g，49 mmol)，在無水二甲亞碸中，於120℃下反應18小時，然後以第三丁基二甲基氯基矽烷(1.4 g，9 mmol)與咪唑(0.85 g，13 mmol)，在二氯甲烷中，於室溫下處理，接著與DIBAL(1 M，在庚烷中，8.3 mL，8.3 mmol)，於0℃下反應，獲得[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-乙醛，為無色油(產量：1.3 g，15%，歷經四個步驟)。
步驟B 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.75 g，5.7 mmol)與[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-乙醛(1.3 g，5.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.9 g，100%)。
實例114b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例114a 中所製成之[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.9 g，5.7 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.4 g，4.6 mmol)、AgF(0.89 g，7.1 mmol)及三乙胺(1.6 mL，12 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(5 mL)，在第三丁醇(20 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色固體(0.4 g，30%)。
實例114c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例114b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.74 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.4 g，91%)。
實例114d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例114c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.4 g，0.67 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.29 g，2 mmol)、HATU(0.46 g，1.2 mmol)及iPr2 NEt(0.58 mL，3.4 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.15 g，40%)。
對C27 H29 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：568.1576，實測值：568.1578。
實例114e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.12 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(46 mg，38%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丙基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(48 mg，40%)。
對C27 H29 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：568.1576，實測值：568.1578。
實例115a
製備中間物[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丁基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 以類似實例111a步驟A、步驟B、步驟C及步驟D 中所述方法之方式，使1,1-雙(羥甲基)-環丁烷(Waterstone)(3.8 g，33 mmol)與亞硫醯氯(8 g，72 mmol)，在無水乙醚中，於0℃下反應，接著與NaCN(2 g，41 mmol)，在無水二甲亞碸中，於120℃下反應18小時，然後以第三丁基二甲基氯基矽烷(1 g，6 mmol)與咪唑(1 g，15 mmol)，在二氯甲烷中，於室溫下處理，接著與DIBAL(1 M，在庚烷中，6.4 mL，6.4 mmol)，於0℃下反應，獲得[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丁基]-乙醛，為無色油(產量：0.48 g，6%，歷經四個步驟)。
步驟B 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.26 g，2 mmol)與[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丁基]-乙醛(0.48 g，2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.71 g，100%)。
實例115b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丁基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例115a 中所製成之[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丙基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(0.71 g，2 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(0.49 g，1.6 mmol)、AgF(0.3 g，2.4 mmol)及三乙胺(0.55 mL，4 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(1 mL)，在第三丁醇(15 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丁基甲基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為黃色膠質(0.7 g，67%)。
實例115c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例115b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環丁基甲基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.7 g，1 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(0.6 g，100%)。
實例115d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例115c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，1 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.43 g，3 mmol)、HATU(0.67 g，1.8 mmol)及iPr2 NEt(0.86 mL，4.9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.32 g，56%)。
對C28 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.1733，實測值：582.1733。
實例115e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.25 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(104 mg，41%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環丁基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(103 mg，41%)。
對C28 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.1733，實測值：582.1733。
實例116a
製備中間物[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸甲酯
步驟A 在0℃下，於3,3-二甲基戊二酸(Aldrich)(5.1 g，32 mmol)在無水四氫呋喃(100 mL)中之溶液內，添加BH3 .THF之溶液(1 M，100 mL，100 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加HCl水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc)，獲得3,3-二甲基-戊烷-1,5-二醇，為無色油(1.5 g，34%)。
步驟B 於3,3-二甲基-戊烷-1,5-二醇(1.5 g，11 mmol)與咪唑(1.4 g，20 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中之混合物內，添加第三丁基二甲基氯基矽烷(1.7 g，11 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。添加水。分離有機層，然後以二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊烷-1-醇，為無色油(2.7 g，100%)。
步驟C 在-78℃下，於草醯氯(0.97 mL，11 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(1.6 mL，22 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。於5分鐘後，逐滴添加5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊烷-1-醇(2.5 g，10 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(5 mL，36 mmol)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和Na HCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得5-(第三丁基- 二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊醛，為淡黃色油(產量：1.75 g，71%)。
步驟D 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸甲酯鹽酸鹽(0.9 g，7.2 mmol)與5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊醛(1.75 g，7.2 mmol)及三乙胺(1.49 mL，11 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸甲酯，為無色油(2.3 g，100%)。
實例116b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸甲酯
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例116a 中所製成之[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3，3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸甲酯(6.4 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.58 g，5.1 mmol)、AgF(1 g，7.8 mmol)及三乙胺(1.8 mL，13 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應48小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丁基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸甲酯，為黃色膠質(1.6 g，50%)。
實例116c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸
於四氫呋喃(10 mL)中之實例116b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,2-二甲基-丁基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.7 g，1.1 mmol)內，添加TBAF之四氫呋喃溶液(1 M，Aldrich)(1.34 mL，1.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮混合物，使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物溶於四氫呋喃(10 mL)中，並添加LiOH之水溶液(1 M)(10 mL，10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由HCl水溶液將混合物之「pH」調整至~4-5。使混合物濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸，為淡黃色固體(0.3 g，54%)。
實例116d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例116c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸(0.18 g，0.36 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.16 g，1 mmol)、HATU(0.25 g，0.65 mmol)及iPr2 NEt(0.07 mL，0.43 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.1 g，54%)。
對C28 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：584.1889，實測值：584.1889。
實例116e
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.35 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(157 mg，45%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(155 mg，44%)。
對C28 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：584.1889，實測值：584.1891。
實例117a
製備中間物[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 以類似實例111a步驟A、步驟B、步驟C及步驟D 中所述方法之方式，使3-環己烯-1,1-二甲醇(Aldrich)(5.3 g，37 mmol)與亞硫醯氯(15 g，135 mmol)，在無水乙醚中，於0℃下反應，接著與NaCN(3 g，61 mmol)，在無水二甲亞碸中，於120℃下反應18小時，然後以第三丁基二甲基氯基矽烷(3.9 g，26 mmol)與咪唑(2.4 g，36 mmol)，在二氯甲烷中，於室溫下處理，接著與DIBAL(1 M，在庚烷中，26 mL，26 mmol)，於0℃下反應，獲得1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯羧甲醛，為淡黃色油(產量：6 g，64%，歷經四個步驟)。
步驟B 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(1.2 g，9 mmol)與1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯羧甲醛(2.5 g，9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為淡黃色油(3.5 g，100%)。
實例117b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例117a 中所製成之[2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯基]-亞乙-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(3.5 g，9 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(2.3 g，7 mmol)、AgF(1.4 g，11 mmol)及三乙胺(2.6 mL，19 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(9 mL)，在第三丁醇(10 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯基甲基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色固體(2.6 g，51%)。
實例117c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例117b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-環己-3-烯基甲基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2.6 g，3.8 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為白色固體(2.2 g，92%)。
實例117d
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
將實例117c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1 g，1.6 mmol)、HATU(1.07 g，2.8 mmol)及iPr2 NEt(1.37 mL，7.8 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物於室溫下攪拌18小時。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機層，以CH2 Cl2 萃取水層。合併有機層，及濃縮。使殘留物溶於四氫呋喃(5 mL)中，並添加飽和K2 CO3 水溶液(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟層析純化(EtOAc)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為白色固體(0.48 g，47%)。
實例117e
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例117d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.2 g，0.3 mmol)與HCl水溶液(1 N，1 mL，1 mol)，在四氫呋喃(9 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.14 g，75%)。
對C30 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：608.1889，實測值：608.1888。
實例118a
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
於實例117d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己-3-烯基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.28 g，0.43 mmol)在乙酸乙酯(10 mL)中之溶液內，添加PtO2 (0.1 g)。使此懸浮液在H2 氛圍(50 psi)下激烈振盪1小時。使混合物經過短矽藻土墊片過濾。使濾液濃縮，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為白色固體(0.27 g，96%)。
實例118b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例118a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.27 g，0.4 mmol)與HCl水溶液(1 N，1 mL，1 mol)，在四氫呋喃(9 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-羥甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.23 g，91%)。
對C30 H35 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：610.2046，實測值：610.2042。
實例119a
製備中間物[5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A於實例116a步驟A 中所製成之3,3-二甲基-戊烷-1,5-二醇(1.5 g，11 mmol)在無水二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液內，添加NaH(60%，0.68 g，17 mmol)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(3.3 g，14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:3)，獲得5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-戊烷-1-醇，為黃色油(0.3 g，9%)。
步驟B 在-78℃下，於草醯氯(0.1 mL，1 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(0.16 mL，2.2 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液。於5分鐘後，逐滴添加5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-戊烷-1-醇(0.3 g，1 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(0.5 mL，3.6 mmol)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並以二氯甲烷萃取水層。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-戊醛，為黃色油(產量：0.27 g，94%)。
步驟C 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.13 g，1 mmol)與5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-戊醛(0.27 g，1 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(0.4 g，100%)。
實例119b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-2,2-二甲基-丁基}-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例119a 中所製成之[5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(0.4 g，1 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(0.3 g，1 mmol)、AgF(0.2 g，1.5 mmol)及三乙胺(0.3 mL，2.4 mmol)，在二氯甲烷(50 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(1 mL)，在第三丁醇(2 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-2,2-二甲基-丁基}-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為白色膠質(0.49 g，60%)。
實例119c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-{2,2-二甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基)-乙氧基]-丁基}-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
在室溫下，於實例119b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-2,2-二甲基-丁基}-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.49 g，0.55 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液內，添加三氟乙酸(3 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。使混合物在減壓下濃縮，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-{2,2-二甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基)-乙氧基]-丁基}-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為黃色油(0.37 g，97%)。
實例119d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-2,2-二甲基-丁基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例117d與117e 中所述方法之方式，使實例119c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-{2,2-二甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基)-乙氧基]-丁基}-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.37 g，0.58 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.25 g，1.7 mmol)、HATU(0.4 g，1 mmol)及iPr2 NEt(0.5 mL，2.9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後以飽和K2 CO3 水溶液，在四氫呋喃中處理，接著與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-2,2-二甲基-丁基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為淡黃色固體(90 mg，25%)。
對C30 H37 Cl2 F2 N3 O5 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：628.2151，實測值：628.2150。
實例120a
製備中間物[5-疊氮基-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於實例116a步驟B 中所製成之5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊烷-1-醇(1.1 g，5 mmol)與三乙胺(1.39 mL，10 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(Aldrich)(0.46 mL，6 mmol)之二氯甲烷溶液(10 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加水。分離有機層，以二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層以稀HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得甲烷磺酸5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊基酯，為黃色油(1.48 g，99%)。
步驟B 於甲烷磺酸5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3,3-二甲基-戊基酯(1.48 g，4.96 mmol)在無水二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液內，添加NaN3 (1.6 g，25 mmol)。將反應混合物於60℃下加熱18小時。使混合物冷卻，並添加水。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，獲得(5-疊氮基-3,3-二甲基-戊氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷，為黃色油(0.8 g，67%)。
步驟C 於(5-疊氮基-3,3-二甲基-戊氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(0.8 g，3 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中之溶液內，添加TBAF之四氫呋喃溶液(1 M，Aldrich)(4.9 mL，4.9 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:3)，獲得5-疊氮基-3,3-二甲基-戊烷-1-醇，為無色油(0 g，76%)。
步驟D 在-78℃下，於草醯氯(0.24 mL，2.7 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(12 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(0.38 mL，5.5 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液。於5分鐘後，逐滴添加5-疊氮基-3,3-二甲基-戊烷-1-醇(0.39 g，2.5 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液，將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(1.2 mL，9 mmol)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並以二氯甲烷萃取水層。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得5-疊氮基-3,3-二甲基-戊醛，為黃色油(產量：0.38 g，99%)。
步驟C 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.32 g，2.45 mmol)與5-疊氮基-3,3-二甲基-戊醛(0.38 g，2.45 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應18小時，獲得[5-疊氮基-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為黃色油(0.65 g，100%)。
實例120b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例120a 中所製成之[5-疊氮基-3,3-二甲基-亞戊-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(0.65 g，2.45 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(0.76 g，2.45 mmol)、AgF(0.47 g，3.7 mmol)及三乙胺(0.55 mL，6 mmol)，在二氯甲烷(80 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(3 mL)，在第三丁醇(3 mL)，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為黃色膠質(0.5 g，36%)。
實例120c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例120b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.5 g，0.86 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為黃色固體(0.54 g，96%)。
實例120d
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例42c 中所述方法之方式，使實例120c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.54 g，0.85 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.37 g，2.54 mmol)、HATU(0.58 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.74 mL，4.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為淡黃色固體(0.5 g，91%)。
實例120e
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例120d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(40 mg，0.06 mmol)與HCl水溶液(1 N，3 mL，3 mol)，在四氫呋喃(7 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(29 mg，79%)。
對C28 H32 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：609.1954，實測值：609.1954。
實例121a
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例118a 中所述方法之方式，將實例120d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-疊氮基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.5 g，0.77 mmol)以PtO2 與H2 ，在乙酸乙酯中處理，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為黑色膠質(0.47 g，98%)。
實例121b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例121a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(50 mg，0.08 mmol)與HCl水溶液(1 N，3 mL，3 mol)，在四氫呋喃(7 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(29 mg，62%)。
對C28 H34 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：583.2049，實測值：583.2047。
實例122a
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-乙醯基胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
於實例121a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(60 mg，0.096 mmol)與三乙胺(0.033 mL，0.24 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液內，添加氯化乙醯(0.08 mL，0.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加水。將混合物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(2% MeOH在EtOAc中)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-乙醯胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為灰白色膠質(60 mg，94%)。
實例122b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-乙醯基胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例122a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-乙醯胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(60 mg，0.09 mmol)與HCl水溶液(1 N，1 mL，1 mol)，在四氫呋喃(5 mL)中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-乙醯胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(50 mg，89%)。
對C30 H36 Cl2 F2 N4 O4 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：625.2155，實測值：625.2151。
實例123
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-甲烷磺醯基胺基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例122a與122b 中所述方法之方式，使實例121a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(60 mg，0.096 mmol)與三乙胺及氯化甲烷磺醯(13 mg，0.11 mmol)，在二氯甲烷中反應，接著與HCl水溶液，在四氫呋喃中反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-甲烷磺醯基胺基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(57 mg，90%)。
對C29 H36 Cl2 F2 N4 O5 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：661.1825，實測值：661.1821。
實例124
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-苯甲醯基胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例122a與122b 中所述方法之方式，使實例121a 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(80 mg，0.13 mmol)與三乙胺及氯化苯甲醯(22 mg，0.16 mmol)，在四氫呋喃中反應，接著與HCl水溶液，在四氫呋喃中反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-苯甲醯胺基-2,2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(57 mg，90%)。
對C35 H38 Cl2 F2 N4 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：687.2311，實測值：687.2308。
實例125a
製備中間物[3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 在0℃下，於丙二酸二甲酯(6.5 g，49 mmol)、2-乙醯基-5-甲基呋喃(6.1 g，49 mmol)及吡啶(16 g，200 mmol)在無水四氫呋喃(300 mL)中之溶液內，在1小時期間，添加TiCl4 之二氯甲烷溶液(1 M)(100 mL，100 mmol)。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌18小時。添加水，以使反應淬滅。將混合物以乙醚萃取。分離有機層，並以乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:10)，獲得2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-亞乙基]-丙二酸二甲酯，為黃色油(3.7 g，32%)。
步驟B 在-50℃下，於CuI(7.61 g，40 mmol)在無水四氫呋喃(100 mL)中之懸浮液內，在15分鐘期間，添加氯化甲基鎂(3M，27 mL，80 mmol)。於添加完成後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌20分鐘。然後，使混合物之溫度降低至-50℃，添加2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-亞乙基]-丙二酸二甲酯(3.7 g，15.5 mmol)之四氫呋喃溶液(50 mL)。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅。過濾混合物，並濃縮濾液，以移除大部份四氫呋喃。將殘留物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20，1:10)，獲得2-[1-甲基-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-丙二酸二甲酯，為無色油(2.5 g，63%)。
步驟C 於2-[1-甲基-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-丙二酸二甲酯(2.5 g，9.8 mmol)在DMSO(30 mL)中之溶液內，添加LiCl(1 g，23.7 mmol)與H2 O(0.17 mL，9.8 mmol)。將反應混合物於170℃下加熱3小時，然後倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20，1:20)，獲得3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁酸甲酯，為無色油(1.5 g，78%)。
步驟D 在0℃下，於3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁酸甲酯(1.5 g，7.8 mmol)在無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液內，在氮氣下，添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(1 M)(10 mL，10 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，然後倒入冰水中。將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-1-醇，為黃色油(1.2 g，77%)。
步驟E 在-78℃下，於草醯氯(0.91 g，7.1 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液內，逐滴添加二甲亞碸(1 mL，14.3 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。於5分鐘後，逐滴添加3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-1-醇(1.2 g，7.1 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(3.6 mL，26 mmol)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並以二氯甲烷萃取水層。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁醛，為黃色油(產量：1 g，83%)。
步驟F 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.79 g，6 mmol)與3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁醛(1 g，6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為無色油(1.7 g，100%)。
實例125b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例125a 中所製成之[[3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(1.7 g，6 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.48 g，4.8 mmol)、AgF(0.9 g，7 mmol)及三乙胺(1.7 mL，12 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應18小時，接著與DBU(5.7 mL)，在第三丁醇(10 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為黃色固體(1.3 g，46%)。
實例125c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二乙基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例125b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.3 g，2.2 mmol)與三氟乙酸，在二氯甲烷中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為褐色固體(1.3 g，92%)。
實例125d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例125c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.6 g，0.93 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.4 g，2.8 mmol)、HATU(0.6 g，1.7 mmol)及iPr2 NEt(0.8 mL，4.6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.16 g，29%)。
對C31 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：620.1889，實測值：620.1889。
實例126a
製備中間物[4-(4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸甲酯
步驟A 於氬氣下，將NaOH(2.8 g，70 mmol)、碘化四丁基銨(0.6 g，1.6 mmol)在苯(8 mL)與H2 O(2.8 mL)中之混合物於70℃下加熱，以形成均勻混合物。逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯化物(Aldrich)(10 g，64 mmol)與異丁醛(5.76 g，80 mmol)在苯(22 mL)中之混合物。將所形成之反應混合物於70℃下加熱3小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，並以乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:30)，獲得2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛，為無色油(4.1 g，33%)。
步驟B 在0℃下，於氯化甲氧基甲基三苯基鏻(14.6 g，42 mmol)在無水四氫呋喃(60 mL)中之混合物內，逐滴添加LiHMDS之四氫呋喃溶液(Aldrich，1 M)(42 mL，42 mmol)。於添加完成後，將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。然後，添加2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛(4.1 g，21 mmol)之四氫呋喃溶液(40 mL)。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌1小時。添加水，以使反應淬滅。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:30，1:20)，獲得黃色油(3.5 g)。使此油溶於HCl水溶液(2N，50 mL，100 mmol)與四氫呋喃(50 mL)之溶液中。將反應混合物在回流下加熱1小時，然後冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:10，1:5)，獲得3-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁醛為，無色油(2.1 g，47%)。
類似轉變已被報告於US6531494中，且使用所述之程序而無需修改。
步驟C 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.25 g，10 mmol)與3-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁醛(2.1 g，10 mmol)及三乙胺(2.2g ，20 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[4-(4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸甲酯，為無色油(2.7 g，97%)。
實例126b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯
M. W. 587.50 C31 H30 Cl2 F2 N2 O3
以類似實例1c 中所述方法之方式，使實例126a 中所製成之[4-(4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸甲酯(2.7 g，9.7 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(3.1 g，10 mmol)、AgF(1.27 g，10 mmol)及三乙胺(6 g，60 mmol)，在二氯甲烷(100 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯，為黃色固體(4 g，70%)。
實例126c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸
於四氫呋喃(60 mL)中之實例126b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯(4 g，6.8 mmol)內，添加NaOH之水溶液(1 N)(20 mL，20 mmol)與甲醇(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由HCl水溶液將混合物之「pH」調整至~4-5。使混合物濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸，為淡黃色固體(4 g，100%)。
實例126d
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
M. W. 660.59 C34 H37 Cl2 F2 N3 O4
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例126c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸(0.5 g，0.87 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.25 g，1.7 mmol)、HATU(0.6 g，1.7 mmol)及iPr2 NEt(0.45 mL，2.6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.16 g，29%)。
對C34 H37 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：660.2202，實測值：660.2198。
實例127a
製備中間物[3-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 　在-50℃，於LDA之四氫呋喃溶液(Aldrich，1.8M)(60 mL，109 mmol)中，逐滴添加異丁酸乙酯(Alfa)(12.2 mL，91 mmol)。反應混合物在-50℃攪拌1小時，然後逐滴添加1-苯甲基-哌啶-4-酮(12 mL，68 mmol)之四氫呋喃溶液(10 mL)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌18小時。添加飽和NH4 Cl水溶液以使反應淬滅。以乙醚萃取混合物。分離有機層，水層以乙醚萃取。有機層合併，以鹽水、水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(1-苯甲基-4-羥基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，呈橘色油(18.5 g，89%)。
步驟B 　於2-(1-苯甲基-4-羥基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(18.5 g，61 mmol)在氯仿(75 mL)中之溶液內，添加亞硫醯氯(8.9 mL，120 mmol)與二甲基甲醯胺(0.17 mL)。反應混合物在100℃加熱18小時，然後冷卻至室溫，及濃縮。於所形成之殘留物中添加NaOH水溶液(10N)，以調節混合物之「pH」至鹼性。然後混合物以乙醚萃取兩次。合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，呈褐色油(13 g，75%)。
步驟C 於2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(6 g，21 mmol)在無水四氫呋喃(75 mL)中之溶液內，在0℃於氮氣下添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(1 M)(84 mL，84 mmol)。反應混合物於回流加熱3小時，然後冷卻至室溫。添加水與NaOH水溶液(2N)。過濾混合物以移除沈澱物，並使濾液濃縮。添加水，混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙-1-醇，呈褐色油(4.73 g，77%)。
步驟D 於草醯氯(2.46 mL，28 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(150 mL)中之溶液內，於-78℃下，逐滴添加二甲亞碸(4 mL，56 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙-1-醇(6.3 g，25.6 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(12.8 mL，92 mmol)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，及在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙醛，為褐色油(產量：5.6 g，89%)。
步驟E 於氯化甲氧基甲基三苯基鏻(12.6 g，37 mmol)在無水四氫呋喃(50 mL)中之混合物內，在0℃下，逐滴添加LiHMDS之四氫呋喃溶液(Aldrich，1 M)(46 mL，46 mmol)。於添加完成後，將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。然後，添加2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙醛(5.6 g，23 mmol)之四氫呋喃溶液(40 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。添加水，以使反應淬滅。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物溶於HCl水溶液(2N，50 mL，100 mmol)與四氫呋喃(50 mL)之溶液中。將反應混合物於回流下加熱30分鐘，接著冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:3)，獲得3-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-3-甲基-丁醛，為黃色油(1.65 g，28%)。
步驟F 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(0.84 g，6.4 mmol)與3-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-3-甲基-丁醛(1.65 g，6.4 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應5小時，獲得[3-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為黃色油(2.4 g，100%)。
實例127b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例127a 中所製成之[3-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(2.4 g，6.4 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(1.8 g，6.4 mmol)、AgF(1.3 g，10 mmol)及三乙胺(2 mL，14.5 mmol)，於二氯甲烷(100 mL)中，在室溫下反應18小時，接著與DBU(7 mL)，在第三丁醇(30 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為淡黃色固體(3.2 g，81%)。
實例127c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例127b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(1.5 g，2.2 mmol)與三氟乙酸，於二氯甲烷中，在室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為黃色固體(1.6 g，98%)。
實例127d
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例42c 中所述方法之方式，使實例127c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(1.6 g，2.2 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.94 g，6.5 mmol)、HATU(2.5 g，6.5 mmol)及iPr2 NEt(2.3 mL，13 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為淡黃色膠質(1 g，83%)。
實例127e
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例127d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(1 g，1.3 mmol)與HCl水溶液(1 N，5 mL，5 mol)，於四氫呋喃(5 mL)中，在室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.3 g，32%)。
對C38 H42 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：711.2675，實測值：711.2675。
實例128
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例118a 中所述方法之方式，將實例127e 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(60 mg，0.08 mmol)，以PtO2 與H2 ，於乙酸乙酯中處理，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(15 mg，25%)。
對C38 H44 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：713.2832，實測值：713.2837。
實例129a
製備中間物[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯
步驟A 於LDA(78 mL，160 mmol)在四氫呋喃(100 mL)中之己烷溶液(Aldrich，2M)內，於-50℃下，逐滴添加異丁酸乙酯(Alfa)(17 mL，127 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中之溶液。將反應混合物於-50℃下攪拌1小時，然後，逐滴添加四氫-哌喃-4-酮(Aldrich)(9.8 g，98 mmol)之四氫呋喃溶液(10 mL)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌18小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，以使反應淬滅。以乙醚萃取混合物。分離有機層，並將水層以乙醚萃取。合併有機層，以鹽水、水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，為黃色油(19.5 g，92%)。
步驟B 於2-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(19.5 g，90 mmol)在氯仿(100 mL)中之溶液內，添加亞硫醯氯(13.3 mL，180 mmol)與二甲基甲醯胺(0.28 mL)。將反應混合物在100℃下加熱18小時，然後冷卻至室溫，及濃縮。於所形成之殘留物中添加NaOH水溶液(10N)，以調整混合物之「pH」至鹼性。接著，將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，為褐色油(17.6 g，99%)。
步驟C 於2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(6 g，30 mmol)在無水四氫呋喃(75 mL)中之溶液內，在0℃及氮氣下，添加LiAlH4 之四氫呋喃溶液(1 M)(100 mL，100 mmol)。將反應混合物於回流下加熱3小時，然後冷卻至室溫。添加水與NaOH水溶液(2N)。過濾混合物，以移除沈澱物，並使濾液濃縮。添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水、HCl水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙-1-醇，為褐色油(4.63 g，98%)。
步驟D 於草醯氯(2.84 mL，33 mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(150 mL)中之溶液內，於-78℃下，逐滴添加二甲亞碸(4.6 mL，65 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙-1-醇(4.6 g，29 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘。添加三乙胺(14.8 mL，110 mmol)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，及在室溫下攪拌45分鐘。然後，添加水。分離有機層，並將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以10% HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙醛，為褐色油(產量：5.6 g，89%)。
步驟E 於氯化甲氧基甲基三苯基鏻(31.3 g，91 mmol)在無水四氫呋喃(150 mL)中之混合物內，在0℃下，逐滴添加LiHMDS之四氫呋喃溶液(Aldrich，1 M)(110 mL，110mmol)。於添加完成後，將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。然後，添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙醛(4.4 g，28.5 mmol)之四氫呋喃溶液(40 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加水，以使反應淬滅。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，濃縮。使殘留物溶於HCl水溶液(2N，50 mL，100 mmol)與四氫呋喃(50 mL)之溶液中。將反應混合物於回流下加熱30分鐘，接著冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:3)，獲得3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-丁醛，為褐色油(2.61 g，54%)。
步驟F 以類似實例1a 中所述方法之方式，使甘胺酸第三丁酯(2 g，15.5 mmol)與3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-丁醛(2.6 g，15.5 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應5小時，獲得[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯，為黃色油(4.3 g，100%)。
實例129b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
以類似實例100b 中所述方法之方式，使實例129a 中所製成之[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-亞丁-(E)-基胺基]-乙酸第三丁酯(4.3 g，15.5 mmol)與實例52a 中所製成之(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-丙烯腈(3.8 g，12.4 mmol)、AgF(2.4 g，19 mmol)及三乙胺(4.3 mL，31 mmol)，於二氯甲烷(100 mL)中，在室溫下反應18小時，接著與DBU(19 mL)，在第三丁醇(18 mL)中，於100℃下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯，為黃色膠質(5.5 g，75%)。
實例129c
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸
以類似實例25a 中所述方法之方式，使實例129b 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(5.5 g，9.29 mmol)與三氟乙酸，於二氯甲烷中，在室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸，為暗色固體(6 g，99%)。
實例129d
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
以類似實例42c 中所述方法之方式，使實例129c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.8 g，1.2 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.36 g，2.5 mmol)、HATU(0.84 g，2.2 mmol)及iPr2 NEt(0.64 mL，3.7 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺，為灰白色膠質(0.6 g，74%)。
實例129e
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例42d 中所述方法之方式，使實例129d 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(0.6 g，0.9 mmol)與HCl水溶液(1 N，3 mL，3 mol)，於四氫呋喃(7 mL)中，在室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為白色固體(0.52 g，93%)。
對C31 H35 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：622.2046，實測值：622.2046。
實例130
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
以類似實例118a 中所述方法之方式，將實例127e 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(0.28 g，0.45 mmol)，以PtO2 與H2 ，在乙酸乙酯中處理，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基)-丙基]-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺，為灰白色固體(0.15 g，54%)。
對C31 H37 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：624.2202，實測值：624.2207。
實例131a
製備中間物2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺
步驟A 於L-(-)-蘋果酸(Aldrich)(10.3 g，77 mmol)在2,2-二甲氧基丙烷(20 mL)中之懸浮液內，添加對甲苯磺酸單水合物(0.4 g)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。使混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理。分離有機層，將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得((S)-2,2-二甲基-5-側氧基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙酸，為白色固體(10.1 g，75%)。
步驟B 於((S)-2,2-二甲基-5-側氧基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙酸(10.1 g，58 mmol)在無水四氫呋喃(20 mL)中之溶液內，在0℃下，添加BH3 .THF之溶液(1 M，70 mL，70 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加HCl水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc)，獲得(S)-5-(2-羥基-乙基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-酮，為無色油(6.8 g，72%)。
步驟C 於(S)-5-(2-羥基-乙基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-酮(6.8 g，42 mmol)與咪唑(7.5 g，107 mmol)在二甲基甲醯胺(40 mL)中之混合物內，添加第三丁基二甲基氯基矽烷(7 g，45 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加水。分離有機層，然後，將水層以乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-酮，為無色油(8.6 g，74%)。
步驟D 於(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-酮(8.5 g，31 mmol)在乙醚(200 mL)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加甲基鋰之乙醚(1.6M)溶液(50 mL，78 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中。分離有機層，並將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-戊烷-2,3-二醇，為黃色油(產量：6.8 g，88%)。
步驟E 於(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-戊烷-2,3-二醇(6.8 g，27 mmol)在2,2-二甲氧基丙烷(35 mL)中之懸浮液內，添加對甲苯磺酸單水合物(0.2 g)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。使混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理。分離有機層，將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:20)，獲得第三丁基-二甲基-[2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙氧基]-矽烷，為黃色油(4.56 g，58%)。
步驟F 於第三丁基-二甲基-[2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙氧基]-矽烷(4.56 g，15.8 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中之溶液內，在0℃下，添加氟化四丁基銨之溶液(1 M，20 mL，20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙醇，為黃色油(2.7 g，100%)。
步驟G 於2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙醇(2.7 g，15.8 mol)與三乙胺(4.6 g，45 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氯化甲烷磺醯(2.7 g，24 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，然後添加水。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得甲烷磺酸2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙酯，為黃色油(2.5 g，62%)。
步驟H 於甲烷磺酸2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙酯(2.5 g，9.9 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液內，添加NaN3 (6 g，70 mmol)。將反應混合物在95℃下加熱4小時。然後，使混合物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗數次，以MgSO4 乾燥，濃縮，獲得(S)-5-(2-疊氮基-乙基)-2,2,4,4-四甲基-[1,3]二氧戊環，為黃色油(1.6 g，80%)。
步驟I 使(S)-5-(2-疊氮基-乙基)-2,2,4,4-四甲基-[1,3]二氧戊環(1.6 g，8 mmol)與PtO2 (0.32 g)在乙酸乙酯(15 mL)中之懸浮液，於Parr中，在H2 氛圍(50 psi)下激烈振盪18小時。使混合物經過矽藻土短墊片過濾。濃縮濾液，獲得2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺，為無色油(1.3 g，94%)。
實例131b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例105c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.82 g，1.37 mmol)與實例131a 中所製成之2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.5 g，2.88 mmol)、HATU(0.94 g，2.5 mmol)及iPr2 NEt(1.2 mL，6.9 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應2小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(0.53 g，70%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：598.2046，實測值：598.2047。
實例131c
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺(0.47 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(0.18 g，38%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(0.18 g，38%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：598.2046，實測值：598.2045。
實例132a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.67 g，1.15 mmol)與實例131a 中所製成之2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.4 g，2.3 mmol)、HATU(0.79 g，2.1 mmol)及iPr2 NEt(1 mL，5.8 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(0.29 g，43%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.2097，實測值：582.2098。
實例132b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺(0.25 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(103 mg，41%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(114 mg，45%)。
對C29 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.2097，實測值：582.2098。
實 例133a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例102c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.72 g，1.15 mmol)與實例131a 中所製成之2-((S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.4 g，2.3mmol)、HATU(0.79 g，2.1 mmol)及iPr2 NEt(1 mL，5.8 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(0.25 g，42%)。
對C32 H39 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：622.2410，實測值：622.2411。
實例133b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺(0.2 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(61 mg，32%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-4-甲基-戊基)-醯胺，為白色固體(78 mg，39%)。
對C32 H39 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：622.2410，實測值：622.2412。
實例134
製備外消旋-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-吡咯啶-3-甲腈
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.25 g，0.43 mmol)與氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(Matrix)(0.25 g，2.7 mmol)、HATU(0.4 g，1 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.6 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-吡咯啶-3-甲腈，為白色固體(0.2 g，89%)。
對C26 H27 Cl2 F2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：522.1521，實測值：522.1520。
實例135a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例105c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.55 g，0.92 mmol)與1-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(0.17 g，1.1 mmol)、EDCI(0.26 g，1.38 mmol)、HOBT(0.19 g，1.4 mmol)及NEt3 (0.26 mL，1.8 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為白色固體(0.11 g，20%)。
對C30 H33 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：620.2002，實測值：620.1997。
實例135b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(0.11 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(([1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為白色固體(40 mg，36%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為白色固體(39 mg，35%)。
對C30 H33 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：620.2002，實測值：620.1999。
實例136a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例116c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸(0.48 g，0.78 mmol)與1-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(0.15 g，0.9mmol)、HATU(0.6 g，1.6 mmol)及iPr2 NEt(0.41 mL，2.4 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為白色固體(0.27 g，55%)。
對C31 H35 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：634.2158，實測值：634.2153。
實例136b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(0.25 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為白色固體(105 mg，42%)，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為白色固體(105 mg，42%)。
對C31 H35 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：634.2158，實測值：634.2157。
實例137
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.86 mmol)與氨之二噁烷溶液(0.5 M)(2 mL，1 mmol)、HATU(0.38 g，1 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.6 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸醯胺，為白色固體(0.3 g，75%)。
對C23 H23 Cl2 F2 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：466.1259，實測值：466.1259。
實例138
製備外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸甲酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.86 mmol)與6-胺基-菸鹼酸甲酯(Aldrich)(0.3 g，2 mmol)、HATU(0.38 g，1 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.6 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸甲酯，為白色固體(0.3 g，58%)。
對C30 H28 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：601.1580，實測值：601.1578。
實例139
製備外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-菸鹼醯胺
於實例138 中所製成之外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸甲酯(0.2 g，0.33 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液內，添加NaOH之水溶液(1 N)(1 mL，1 mmol)與甲醇(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5-6。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸，為白色泡沫物(0.12 g)。以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸(0.12 g，0.2 mmol)與2-胺基-2-甲基-1-丙醇(Aldrich)(0.1 g，1.1 mmol)、HATU(0.2 g，0.5 mmol)及iPr2 NEt(0.3 g，2.3 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-菸鹼醯胺，為白色固體(30 mg，22%)。
對C33 H35 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：658.2158，實測值：658.2155。
實例140
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-乙醯基胺基-吡啶-3-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.16 g，0.28 mmol)與N-(5-胺基-吡啶-2-基)-乙醯胺(Aldrich)(0.12 g，0.79 mmol)、HATU(0.1 g，0.26 mmol)及iPr2 NEt(0.2 g，1.5 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-乙醯胺基-吡啶-3-基)-醯胺，為白色固體(0.15 g，89%)。
對C30 H29 Cl2 F2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：600.1739，實測值：600.1739。
實例141a
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.2 g，0.43 mmol)與4-胺基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(Molbridge)(0.11 g，0.86 mmol)、HATU(0.29 g，0.77 mmol)及iPr2 NEt(0.15 mL，0.86 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺，為白色固體(35 mg，14%)。
對C29 H28 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：573.1630，實測值：573.1633。
實例141b
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺(68 mg)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺，為白色固體(16 mg，24%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺，為白色固體(16 mg，24%)。
對C29 H28 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：573.1630，實測值：573.1626。
實例142
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[5-((S)-1,2-二羥基-乙基)-吡嗪-2-基]-醯胺
以類似實例42c與42d 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.1 g，0.2 mmol)與5-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-吡嗪-2-基胺(46 mg，0.24 mmol)、T3P(Aldrich)(0.32 mL，0.53 mmol)及iPr2 NEt(0.11 mL，0.64 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，然後，與HCl水溶液，在四氫呋喃中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[5-((S)-1,2-二羥基-乙基)-吡嗪-2-基]-醯胺，為白色固體(14 mg，11%)。
對C29 H29 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：604.1689，實測值：604.1687。
實例143
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例116c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.8 mmol)與4-胺基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(Molbridge)(0.18 g，1.5 mmol)、HATU(0.62 g，1.6 mmol)及iPr2 NEt(0.71 mL，4.1 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2,2-二甲基-丁基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺，為白色固體(25 mg，5.1%)。
對C30 H30 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：603.1736，實測值：603.1739。
實例144
製備外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸甲酯
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.5 g，1.07 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液內，在0℃下，添加草醯氯(0.11 mL，1.28 mmol)與DMF(0.03 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然後濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷(5 mL)中，添加三乙胺(0.45 mL，3.2 mmol)與DMAP(20 mg，0.14 mmol)，接著添加5-胺基-2-呋喃甲酸甲酯(Lancaster)(0.38 g，2.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加水，並將混合物以二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc：己烷=1:3)，獲得外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸甲酯，為灰白色固體(0.1 g，16%)。
對C29 H27 Cl2 F2 N3 O4 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：590.1420，實測值：590.1418。
實例145
製備外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸
於實例144 中所製成之外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸甲酯(80 mg，0.14 mmol)在四氫呋喃(mL)中之溶液內，添加LiOH(32 mg，1.35 mmol)之水溶液(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌66小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5-6。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-5-{[(2R，,S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸，為黃色固體(60 mg，74%)。
對C28 H25 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：576.1263，實測值：576.1264。
實例146
製備外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸醯胺
於實例145 中所製成之外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸(60 mg，0.1 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液內，添加NH4 Cl(28 mg，0.5 mmol)、EDCI(40 mg，0.2 mmol)、HOBT(28 mg，0.2 mmol)及NEt3 (0.029 mL，0.2 mmol)。將反應混合物在75℃下加熱20小時。使混合物冷卻至室溫，並於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，且將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc)，獲得外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-呋喃-2-甲酸醯胺，為白色固體(30 mg，50%)。
對C28 H26 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：575.1423，實測值：575.1425。
實例147
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-氯-噠嗪-3-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.51 mmol)與3-胺基-6-氯-噠嗪(Alfa)(0.15 g，1.2 mmol)、HATU(0.2 g，0.5 mmol)及iPr2 NEt(0.6 g，4.6 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應48小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-氯-噠嗪-3-基)-醯胺，為黃色固體(0.15 g，51%)。
實例148
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.3 g，0.52 mmol)與3-胺基-2-甲基-吡啶(Aldrich)(0.11 g，1.1 mmol)、HATU(0.36 g，0.94 mmol)及iPr2 NEt(0.27 g，1.6 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺，為黃色固體(0.16 g，55%)。
對C29 H28 Cl2 F2 N4 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：557.1681，實測值：557.1677。
實例149a
製備中間物2-(4-胺基-苯氧基)-乙醇
使2-(4-硝基苯氧基)乙醇(Aldrich)(2 g，10.9 mmol)與Pd/C(Aldrich，10%，0.2 g)在甲醇(50 mL)中之懸浮液，於Parr中，在H2 氛圍(50 psi)下激烈振盪1小時。使混合物經過矽藻土短墊片過濾。濃縮濾液，獲得2-(4-胺基-苯氧基)-乙醇，為淡黃色固體(1.6 g，96%)。
實例149b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.4 g，0.86 mmol)與2-(4-胺基-苯氧基)-乙醇(0.24 g，1.5 mmol)、HATU(0.58 g，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.7 mmol)，在CH2 Cl2 (20 mL)中，於室溫下反應20小時，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺，為白色固體(0.4 g，78%)。
對C31 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：602.1784，實測值：602.1783。
實例149c
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺(0.25 g)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺，為白色固體(94 mg，37%)，與對掌性-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺，為白色固體(100 mg，40%)。
對C31 H31 Cl2 F2 N3 O3 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：602.1784，實測值：602.1784。
實例150
製備外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸甲酯
以類似實例144 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.3 g，0.64 mmol)與草醯氯(0.12 mL，1.4 mmol)、三乙胺(0.22 mL，1.6 mmol)、DMAP(5 mg)及5-胺基-2-噻吩-甲酸酯(Princeton)(0.14 g，0.96 mmol)反應，獲得外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸甲酯，為黃色固體(0.11 g，28%)。
對C29 H27 Cl2 F2 N3 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：606.1191，實測值：606.1191。
實例151a
製備外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸
於實例150 中所製成之外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸甲酯(90 mg，0.15 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液內，添加LiOH(36 mg，1.5 mmol)之水溶液(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌66小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸，為黃色固體(60 mg，74%)。
對C28 H25 Cl2 F2 N3 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：592.1035，實測值：592.1035。
實例151b
製備5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸
將外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸(50 mg)藉由對掌性SFC層析分離，以提供對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸，為白色固體(12 mg，24%)，與對掌性5-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻吩-2-甲酸，為白色固體(12 mg，24%)。
對C28 H25 Cl2 F2 N3 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：592.1035，實測值：592.1035。
實例152
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.4 g，0.75 mmol)與2-甲氧基-吡啶-4-基胺(Oakwood)(0.1 g，0.9 mmol)、HATU(0.51 g，1.35 mmol)及iPr2 NEt(0.33 mL，1.9 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-醯胺，為白色固體(0.2 g，47%)。
對C29 H28 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：573.1630，實測值：573.1633。
實例153
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-羥基-吡啶-4-基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.49 g，1.1 mmol)與4-胺基-吡啶-2-醇(Molbridge)(0.14 g，1.3 mmol)、HATU(0.72 g，1.9mmol)及iPr2 NEt(0.46 mL，2.6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-羥基-吡啶-4-基)-醯胺，為灰白色固體(20 mg，3.4%)。
對C28 H26 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：559.1474，實測值：559.1477。
實例154
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯基-苯基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.35 g，0.75 mmol)與1-(4-胺基-苯基)-乙酮(Aldrich)(0.12 g，0.9 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(0.33 mL，2.6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯基-苯基)-醯胺，為白色固體(0.12 g，27%)。
對C31 H29 Cl2 F2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：584.1678，實測值：584.1680。
實例155
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.35 g，0.75 mmol)與1-(4-胺基-苯基)-2-溴-乙酮(Astatech)(0.17 g，0.9 mmol)、HATU(0.5 g，1.3 mmol)及iPr2 NEt(0.33 mL，2.6 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-醯胺，為白色固體(36 mg，7%)。
對C31 H28 BrCl2 F2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：662.0783，實測值：662.0782。
實例156
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-二甲基胺基-乙醯基)-苯基]-醯胺
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-醯胺(30 mg，0.045 mmol)在四氫呋喃(1 mL)中之溶液內，添加二甲胺之四氫呋喃溶液(2M)(0.057 mL，0.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物，並使殘留物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-二甲胺基-乙醯基)-苯基]-醯胺，為黃色固體(10 mg，35%)。
對C33 H34 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：627.2100，實測值：627.2102。
實例157
製備4-氯-3-氟-苯基-乙腈
於4-溴-1-氯-2-氟-苯在二異丙基醚中之溶液(50 mL)內，在-78℃下，添加第三丁基鋰，保持溫度低於-70℃。白色沈澱物形成。30分鐘後，添加氯化鋅，保持溫度低於-50℃。將所形成之混合物添加至溴乙腈(0.8 mL，12.1 mmol)、乙醯基丙酮酸鎳(II)(0.1485 g，0.578 mmol)及三-鄰-甲苯基膦(0.1787 g，0.578 mmol)在THF(100 mL)中之溶液內，並將反應物於回流下加熱2小時，且藉蒸餾移除戊烷。使反應物在減壓下濃縮，並於乙酸乙酯與2N氫氧化鈉水溶液之間作分液處理。保留有機層，且將水層以乙酸乙酯再萃取。合併有機部份，以鹽水洗，以MgSO4 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得褐色油。藉管柱層析，40 g矽膠管柱純化(1至100% EtOAc/庚烷)，而產生4-氯-3-氟苯基-乙腈，0.47 g，33.6%。
實例158
製備(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯腈
將4-氯-3-氟苯甲基氰化物(1.0 g，5.92 mmol)、3-氯-2-氟苯甲醛(0.938 g，5.92 mmol)、2 N NaOH(4 mL)及異丙醇之混合物在室溫下攪拌。將混合物攪拌10分鐘，獲得固體沈澱物，將其以多次水洗，藉過濾收集。使固體於減壓下乾燥過夜，獲得白色固體(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-丙烯腈，1.62 g，89.3%；對C15 H7 Cl2 F2 N+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：308.9924，實測值：308.9926。
實例159
製備外消旋-(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯及外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯
於(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-丙烯腈與[3,3-二甲基-亞丁-(Z)-基胺基]-乙酸第三丁酯在二氯乙烷(20 mL)中之溶液內，添加TEA(1.46 mL，10.44 mmol)、AgF(0.661 g，5.22 mmol)，及在室溫下攪拌過夜。然後，以NH4 Cl(飽和)溶液使混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。分離有機相，經過矽藻土過濾，且以Na2 SO4 乾燥。藉由減壓移除溶劑，而產生粗製油，使其以矽膠管柱層析純化(1-20%EtOAc/庚烷)，而產生兩種產物；外消旋-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.410 g，15%)，為黃色固體，對C27 H30 Cl2 F2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：523.1725，實測值：523.1725，與外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.92 g，33.7%)，為黃色固體。C27 H30 Cl2 F2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：523.1725，實測值：523.1722。
實例160
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸
使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(0.6 g，1.15 mmol)之混合物冷卻至0℃，然後，慢慢添加濃H2 SO4 (2 mL)。將反應物在室溫下攪拌2小時。接著，將混合物倒入冰中，並以EtOAc萃取。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而產生殘留物，將其以乙酸乙酯/庚烷研製，並藉過濾收集沈澱物，及以醚洗，而產生產物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.526 g，98.1%)，為白色固體。C23 H22 Cl2 F2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：467.1099，實測值：467.1097。
實例161
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S )-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(125 mg，0.267 mmol)、2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(0.2 mg，1.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，114.1 mg，0.3 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，3.22 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-醯胺(101 mg，63.5%)，為灰白色粉末。C30 H35 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：594.2097，實測值：594.2096。
實例162
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S )-3,4-二羥基-丁基)-醯胺及外消旋-(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S )-3,4-二羥基-丁基)-醯胺
將外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(81 mg，0.133 mmol)、吡錠對甲苯磺酸(5 mg，0.0198 mmol)及甲醇(4 mL)之混合物在120℃下微波5分鐘。蒸發溶劑，並藉逆相層析(20-95% ACN/水)純化成外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(20.7 mg，22%)，為白色粉末。C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1780。外消旋-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-3,4-二羥基-丁基)-醯胺(18.8 mg，20%)，為白色粉末。C27 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：554.1784，實測值：554.1781。
實例163
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、1-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(62mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，114.06 mg，0.3 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.6 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(23.1 mg，20.8%)，為灰白色粉末。C30 H53 Cl2 F2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+) m/z計算值：604.2052，實測值：604.2052。
實例164
製備對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺及對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
使外消旋物(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(0.25 g)接受SFC純化(30%甲醇/水，100psi)，獲得對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(117 mg，21%)，為灰白色粉末，對C30 H33 Cl2 F2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：604.2052，實測值：604.2051，與對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(110 mg，19.8%)，為灰白色粉末。C30 H33 Cl2 F2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：604.2052，實測值：604.2052。
實例165
製備1-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
將2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(0.3 g，1.6 mmol)、Zn粉(0.42 g，6.5 mmol)、氯化銨(0.85 g，16 mmol)及甲醇(2 mL)之混合物在120℃下微波10分鐘。使所形成之懸浮液以甲醇與THF洗，經過矽藻土過濾。於減壓下移除溶劑，而產生粗產物，將其以乙酸乙酯研製，及再一次過濾，以除去氯化銨鹽。產物1-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇為黃色固體(233 mg，94%)。
實例166
製備2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇
將3-硝基-1H-吡唑(10.0 g，88.43 mmol)、2,2-二甲基-環氧乙烷(15.7 mL，176.9 mmol)、碳酸鉀(18.2 g，132 mmol)及DMF(100 mL)之混合物在100℃下攪拌1小時，然後，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以乙酸乙酯與水稀釋，分離有機層，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。使所形成之混合物在減壓下濃縮，而產生粗產物，使其純化(50% EtOAc/庚烷)，產生產物2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇，為蠟狀固體(4.88 g，30%)。
實例167
製備1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑
將2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(1.31 g，7.07 mmol)與DMF(60 mL)之混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後，添加NaH(於油中之60%分散液，0.85 g，21.2 mmol)，並在0℃下攪拌20分鐘。添加苯磺酸R-(-)-縮水甘油基-3-硝基酯(2.75 g，10.6 mmol)，且於0℃下攪拌1小時，接著，溫熱至室溫，歷經14小時。然後，將混合物以NH4 Cl(s)、乙酸乙酯稀釋，分離有機相，以NaHCO3 (飽和)洗，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。接著，使混合物濃縮，並藉管柱層析純化(40-240 g Analogix管柱，70% EtOAc/庚烷)，而產生產物1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑，為白色固體(0.7 g，41%)。
實例168
製備1-[2-甲基-2-((R )-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺
使1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑(0.3 g，1.24 mmol)與乙酸乙酯(15 mL)、乙醇(15 mL)之混合物，在1 mL/分鐘下，於10℃，10 psi氫下接受H-Cube(Thales Nano)。第一次經過並未完全還原。再接受，及硝基之完全還原作用，藉NMR證實。於減壓下移除溶劑，獲得1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基胺，為油狀物(0.27 g，100%)。
實例169
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.56 g，1.2 mmol)、1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺(0.27 g，1.12 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，0.912 g，2.4 mmol)及iPr2 NEt(1.5 mL，8.4 mmol)在CH2 Cl2 (50 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉管柱層析純化(25-80 g Analgix管柱，1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(222 mg，28%)，為灰白色固體。C33 H37 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：660.2315，實測值：660.2312。
實例170
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((R )-3-胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(43.6 mg，0.066 mmol)、異丙醇(2 mL)及氫氧化銨(1 mL)之混合物在130℃下微波15分鐘。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((R)-3-胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(11.4 mg，26%)，為灰白色固體。C33 H40 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：677.2580，實測值：677.2576。
實例171
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-{2-[(R )-2-羥基-3-(3-羥基-丙基胺基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(43.6 mg，0.066 mmol)、異丙醇(2 mL)、二異丙基乙胺(0.1 mL，0.56 mmol)及3-胺基-1-丙醇(0.1 mL，1.3 mmol)之混合物在130℃下微波15分鐘。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羥基-3-(3-羥基-丙胺基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-醯胺(10.1 mg，20.8%)，為灰白色粉末。C36 H46 Cl2 F2 N6 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：735.2999，實測值：735.2998。
實例172
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-{2-[(R )-2-羥基-3-(2-羥基-1-羥甲基-乙基胺基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(43.6 mg，0.066 mmol)、異丙醇(2 mL)、二異丙基乙胺(0.1 mL，0.56 mmol)及絲胺醇(0.1 mL，1.09 mmol)之混合物在130℃下微波15分鐘。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羥基-3-(2-羥基-1-羥甲基-乙胺基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-醯胺(14.2 mg，28.6%)，為灰白色粉末。C36 H46 Cl2 F2 N6 O5 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：751.2948，實測值：751.2943。
實例173
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S )-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.12 g，0.28 mmol)、1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺(52.4 mg，0.248 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，0.212 g，0.56 mmol)及iPr2 NEt(0.25 mL，1.4 mmol)在CH2 Cl2 (3 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉管柱層析純化(4 g管柱，1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(58 mg，35.4%)，為灰白色固體。C33 H37 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：660.2315，實測值：660.2316。
實例174
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S )-3-胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(203 mg，0.307 mmol)、異丙醇(2 mL)及氫氧化銨(2.5 mL)之混合物在130℃下微波15分鐘。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-3-胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(50.2 mg，24.1%)，為白色粉末。C33 H40 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：677.2580，實測值：677.2577。
實例175
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S )-2,3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
使外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(51.2 mg，0.078 mmol)、水(2 mL)及丙酮(10 mL)之混合物冷卻至0℃，然後，逐滴添加35%過氯酸溶液(0.1 mL)。將反應物攪拌另外0.5小時。接著，在0℃下添加另外1 mL 35%過氯酸溶液，使反應物溫熱至室溫，歷經12小時。然後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉(飽和)洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(22.1 mg，42%)，為白色粉末。C33 H39 Cl2 F2 N5 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：678.2420，實測值：678.2416；C33 H39 Cl2 F2 N5 O4 +[(Na+H)+ ]：700.2239，實測值：700.2235。
實例176
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S )-3-二甲基胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(87.5 mg，0.133 mmol)、異丙醇(2 mL)及二甲胺(0.133 mL，0.266 mmol，2 M，在二噁烷中)之混合物於130℃下微波15分鐘。將混合物以二氯甲烷與水萃取。分離有機層，並在減壓下蒸發溶劑。使所形成之油藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-醯胺(20.6 mg，20.8%)，為白色粉末。C35 H44 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：705.2890，實測值：705.2893。
實例177
製備外消旋-{(S )-3-[2-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-2-羥基-丙基胺基}-乙酸
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(85.8 mg，0.133 mmol)、異丙醇(2 mL)及第三丁基甘胺酸(35 mg，0.266 mmol)之混合物在130℃下微波15分鐘。於減壓下蒸發溶劑。使所形成之油溶於二氯甲烷(2 mL)中，並冷卻至0℃；然後，慢慢添加TFA(1 mL)，及攪拌4小時。使混合物在減壓下濃縮，並藉逆相層析純化(20-95%ACN/水)，獲得外消旋-{(S)-3-[2-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-2-羥基-丙胺基}-乙酸(18.1 mg，19%)，為灰白色粉末。C35 H42 Cl2 F2 N6 O5 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：735.2635，實測值：735.2631。
實例178
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S )-2-羥基-3-甲基胺基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S )-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(87.5 mg，0.133 mmol)、異丙醇(2 mL)及甲胺(1.0 mL，2 mmol，2 M，在甲醇中；舊瓶子)之混合物在130℃下微波15分鐘。於減壓下蒸發溶劑。使所形成之油藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-2-羥基-3-甲胺基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(14.9 mg，16.2%)，為灰白色粉末。C34 H42 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：691.2737，實測值：691.2731。
實例179
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((R )-3-二甲基胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(0.69 g，1.04 mmol)、異丙醇(2 mL)及二甲胺(1.04 mL，2.08 mmol，2M，在THF中)之混合物於130℃下微波15分鐘。將混合物以二氯甲烷與水萃取。分離有機層，並於減壓下蒸發溶劑。使所形成之油藉管柱層析純化(50%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((R)-3-二甲胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-醯胺(147.2 mg，20.05%)，為白色粉末。C35 H44 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：705.2893，實測值：705.2893。
實例180
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(72.42 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(77.3 mg，59%)，為灰白色粉末。C34 H45 Cl2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+) m/z計算值：654.2793，實測值：654.2790。
實例181
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((R )-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基胺(59.14 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(91.2 mg，74.68%)，為灰白色粉末。C34 H45 Cl2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：610.2346，實測值：610.2345。
實例182
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-2,3-二羥基-丙基)-醯胺及外消旋-(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S )-2,3-二羥基-丙基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.86，2.0 mmol)、(S)-3-胺基-丙烷-1,2-二醇(0.27 g，3.0 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，0.76 g，2.0 mmol)及iPr2 NEt(1.0 mL，5.5 mmol)在CH2 Cl2 (40 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，而產生產物，使其藉由矽膠管柱層析純化(1-100% EtOAc/庚烷)，獲得1.09 g，100%兩種非對映異構物。將混合物送至SFC以被分離(35% CH3 OH，100巴，30℃)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-2,3-二羥基-丙基)-醯胺(187.6 mg，21.7%)，為灰白色粉末，對C26 H31 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：504.455，實測值：504.455，與外消旋-(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-2,3-二羥基-丙基)-醯胺(188.1 mg，74.68%)，為灰白色泡沫物。C26 H31 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：504.1815，實測值：504.1815。
實例183
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(65.2 mg，0.0995 mmol)、乙酸(2.0 mL，31 mmol)、水(1 mL)之混合物於室溫下攪拌度過週末(48小時)。反應完成達50%。然後，將混合物以EtOAc稀釋，並以NaHCO3 (s)洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物在減壓真空下濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(21.6 mg，40.22%)，為白色粉末。C28 H31 Cl2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：540.1928，實測值：540.1926。
實例184
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((R )-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(81 mg，0.133 mmol)、吡錠對甲苯磺酸(5 mg，0.0198 mmol)及甲醇(4 mL)之混合物在120℃下微波5分鐘。蒸發溶劑，並藉逆相層析(20-95% ACN/水)純化成外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(26.5 mg，35%)，為灰白色粉末。C29 H33 Cl2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：570.2033，實測值：570.2032。
實例185
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、2-三氟甲基-苯甲基胺(52.55 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基醯胺(38 mg，32.3%)，為灰白色粉末。C31 H30 Cl2 F3 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：588.1791，實測值：588.1795。
實例186
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯甲基醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、4-胺基甲基苯基吡咯啶-2-酮(42.94 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯甲基醯胺(48.9 mg，40.5%)，為灰白色粉末。C34 H36 Cl2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：603.2288，實測值：603.2289。
實例187
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、4-胺基甲基四氫哌喃(34.5 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺(10.8 mg，10.2%)，為灰白色粉末。C29 H35 Cl2 N3 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：528.2179，實測值：528.2180。
實例188
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-2-羥甲基-丙基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、2-胺基甲基-丙烷-1,3-二醇(31.5 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2m L)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-2-羥甲基-丙基)-醯胺(31.2 mg，30.9%)，為灰白色粉末。C26 H31 Cl2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：504.455，實測值：504.1815。
實例189
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、2,2'-氧基雙(乙胺)(31.3 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺(20.3 mg，19.6%)，為灰白色粉末。C27 H34 Cl2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：517.2132，實測值：517.2133。
實例190
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基-丙基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲硫基-丙基)-醯胺(119.2 mg，0.23 mmol)與二氯甲烷(2 mL)之混合物添加至回流之乙酸(5 mL，79.4 mmol)與30%過氧化氫(2 mL)之溶液中，歷經5分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並於冷凍庫中儲存過夜。將混合物以水與二氯甲烷稀釋，分離有機層，並在減壓下移除溶劑。將所形成之油藉由添加乙酸(5 mL，79.4 mmol)與鋅粉(0.85 g，13 mmol)直接帶至下一步驟。在室溫下攪拌3小時後，添加另外量之鋅粉(0.85 g，13 mmol)，並於室溫下再攪拌3小時。反應物係藉由經過矽藻土過濾，以二氯甲烷(50 mL)洗而被處理。將濾液以水洗(2×)，並分離有機層，以MgSO4 乾燥，過濾，及在減壓下蒸發溶劑，而產生粗製油。藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基-丙基)-醯胺(36.5 mg，28.8%)，為灰白色粉末。C27 H33 Cl2 N3 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：550.1693，實測值：550.1692。
實例191
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-甲烷磺醯基-乙基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、2-甲烷磺醯基-乙胺(54.6 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，及以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥基-2-羥甲基-丙基)-醯胺(65.2 mg，60.8%)，為白色粉末。C26 H31 Cl2 N3 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：536.1536，實測值：536.1536。
實例192
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-環己基胺基-1-甲酸第三丁酯
以類似實例42c、42d 中所述方法之方式，使實例52c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(582 mg，1 mmol)與4-胺基-環己胺基-1-甲酸第三丁酯(APAC，429 mg，2 mmol)、HATU(Aldrich，760.4 mg，2 mmol)及iPr2 NEt(Aldrich，350 μL，2 mmol)，於CH2 Cl2 中，在室溫下反應1.5小時。減少溶劑，並將殘留物裝填於40 g矽膠管柱上，及以MeOH/CH2 Cl2 (2-5%)溶離，獲得白色泡沫物。783 mg。
對C34 H42 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：663.2675，實測值：663.2675。
實例193
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽
於三氟乙酸在二氯甲烷中之經攪拌溶液(3 mL/7 mL)內，於室溫下，添加外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-環己胺基-1-甲酸第三丁酯(760 mg)，並將混合物攪拌30分鐘。移除溶劑，且將殘留物以醚/己烷處理。過濾固體，及以己烷洗，獲得白色固體。860 mg。[(M+H)+ ]：563。
實例194
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己基-N-甲烷磺醯胺
於外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽(80 mg，0.1 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加氯化甲烷磺醯(Aldrich，11.6 μL，0.15 mmol)，接著添加三乙胺(70 μL，0.50 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，並藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，並使殘留物於ISCO機器上層析(管柱，12 g，溶離劑5% MeOH/CH2Cl2)，獲得白色固體。44 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：641.1926，實測值：641.1926。
實例195
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己基-N-甲烷磺醯胺
於外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽(80 mg，0.1 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加乙酸酐(Aldrich，16 μL，0.15 mmol)，接著添加三乙胺(70 μL，0.50 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，並使殘留物於ISCO機器上層析(管柱，12 g，溶離劑5% MeOH/CH2Cl2)，獲得白色固體。30 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：605.2256，實測值：605.2259
實例196
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己基-(1,1-二側氧基)-2-異噻唑啶
於外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽(200 mg，0.253 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加氯化3-氯-正-丙基磺醯(Aldrich，40 μL，0.328 mmol)，接著添加三乙胺(176 μL，1.265 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，並藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，並使殘留物於ISCO機器上層析(管柱，12 g，溶離劑5% MeOH/CH2Cl2)，獲得白色固體。122 mg。
使白色固體(80 mg，0.114 mmol)溶於乙腈/水(3:1，1 mL)中，並添加KI(10 mg)與KOAc(55 mg，0.56 mmol)，且將混合物在150℃下於微波下加熱30分鐘。使混合物冷卻，並添加水。將所形成之混合物以乙酸乙酯(3×8 mL)萃取。使萃液以硫酸鎂乾燥，及濃縮。使殘留物層析(5%MeOH/CH2 Cl2 )，獲得固體。46 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：667.2083，實測值：667.2084。
實例197
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己基-脲
於外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽(100 mg，0.126 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加異氰酸N-三甲基矽烷酯(Aldrich，42 μL，0.316 mmol)，接著添加三乙胺(44 μL，0.316 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，並使殘留物於逆相HPLC上純化，獲得白色固體。39 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：606.2209，實測值：606.2209。
實例198
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸N-[1-(2-羥乙基)-哌啶-4-基]醯胺
於外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽(80 mg，0.103 mmol)在乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加2-溴乙醇(Aldrich，11 μL，0.15 mmol)，接著添加碳酸鈉(106 mg，1 mmol)。將混合物於回流下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以EtOAc(2×10 mL)萃取，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，5 MeOH/CH2 Cl2 )，獲得白色固體。22 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：593.2256，實測值：593.2256。
實例199
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-哌啶-1-磺酸醯胺
於外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-反-環己胺三氟乙酸鹽(50 mg，0.091 mmol)在THF(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加磺胺醯胺(Aldrich，40 mg，0.416 mmol)，並將混合物於微波爐上在110℃下攪拌25分鐘。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以EtOAc(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，並使殘留物於逆相HPLC上純化(25-90，乙腈/水)，獲得白色固體。49 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：678.1722，實測值：678.1728。
實例200
製備外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸
於外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(475 mg，0.871 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，490 mg，1.29 mmol)，接著添加DIPEA(0.9 mL，5.2 mmol)與哌嗪-1-基-乙酸第三丁酯(352 mg，1.29 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，50% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。525 mg。
使固體(500 mg)溶於30% TFA/二氯甲烷中，並將溶液在室溫下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑，且將殘留物以醚與己烷研製，獲得白色固體。560 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：592.1820，實測值：592.1819。
實例201
製備外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺
於外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80 mg，0.113 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，65 mg，0.17 mmol)，接著添加DIPEA(0.06 mL，0.34 mmol)、二-(2-甲氧基)-乙胺(Aldrich，35 μL，0.17 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。70 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：708.2890，實測值：708.2887。
實例202
製備外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-雙-(2-羥基-乙基)-乙醯胺
於外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80 mg，0.113 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，65 mg，0.17 mmol)，接著添加DIPEA(0.06 mL，0.34 mmol)、二-(2-羥基)-乙胺(Across，35 μL，0.17 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆HPLC上純化(10-90%)，獲得白色固體。30 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：680.2577，實測值：680.2575。
實例203
製備外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-乙醯胺
於外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80 mg，0.113 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，65 mg，0.17 mmol)，接著添加DIPEA(0.06 mL，0.34 mmol)與3-甲氧基-丙胺(Aldrich，0.17 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。80 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：664.2628，實測值：664.2625。
實例204
製備外消旋2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(80 mg，0.138 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，79 mg，0.21 mmol)，接著添加DIPEA(0.145 mL，0.83 mmol)與2-哌嗪-1-基-乙醯胺(Chembridge，45 mg，0.21 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。87 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：592.2052，實測值：592.2054。
實例205
製備外消旋(2S,3R,4S,5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯啶-3-甲腈
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(80 mg，0.138 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，79 mg，0.21 mmol)，接著添加DIPEA(0.145 mL，0.83 mmol)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood，44 mg，0.21 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。63 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：662.2471，實測值：662.2471。
實例206
製備外消旋2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-乙醯胺
於外消旋3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80 mg，0.113 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，86 mg，0.23 mmol)，接著添加DIPEA(0.06 mL，0.34 mmol)與2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙胺(之前製成，33 mg，0.23 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上純化(溶離劑，40-90% ACN/水)，獲得白色固體。27 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：720，實測值：720。
實例207
製備外消旋2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-((S)-3,4-二羥基-丁基)-乙醯胺
於外消旋2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-乙基]-乙醯胺(32 mg，0.0445 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加4M HCl(2 mL)，並將混合物於室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，且使殘留物溶於1,4-二噁烷之混合物中，及凍乾，獲得白色固體。31 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：680，實測值：680。
實例208
製備外消旋{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(581 mg，1 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，500 mg，1.3 mmol)，接著添加DIPEA(0.35 mL，2.2 mmol)與哌啶-4-基-乙酸甲酯(Oakwood，205 mg，1.3 mmol)。將混合物於室溫下攪拌3小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。586 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：606.2097，實測值：606.2096。
實例209
製備外消旋{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸鹽酸鹽
於外消旋{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯(556 mg，0.92 mmol)在甲醇(8 mL)中之經攪拌溶液內，添加1 mL水中之LiOH.H2 O(Aldrich，80 mg)。將混合物於60℃下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。過濾混合物，並使濾液濃縮，以移除甲醇。將水層以EtOAc(2×5 mL)洗，及以3 N HCl酸化。然後，以EtOAc(3×6 mL)萃取混合物。合併萃液，且以硫酸鈉乾燥，及濃縮，獲得白色固體。649 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：592.1940，實測值：592.1939。
實例210
製備外消旋2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(80 mg，0.138 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，79 mg，0.21 mmol)，接著添加DIPEA(0.145 mL，0.83 mmol)與哌啶-4-基-乙醯胺(Chembridge，41 mg，0.21 mmol)。於添加3 mL DMF後，將混合物在室溫下攪拌3小時，然後過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(12 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。21 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：591.2100，實測值：591.2100。
實例211
製備外消旋2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-N,N-雙-(2-羥基-乙基)-乙醯胺
於外消旋{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸鹽酸鹽(80 mg，0.127 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(65 mg，0.17 mmol)與DIPEA(80 μL，0.339 mmol)，接著為2-(2-羥基-乙胺)-乙醇(Across，16 μL，0.17 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，且以二氯甲烷(3×10 mL)萃取混合物，及合併萃液，並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上層析(乙腈/水，25-85%)，獲得白色固體。45 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：679，實測值：679。
實例212
製備外消旋2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-乙醯胺
於外消旋{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸鹽酸鹽(80 mg，0.127 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(77 mg，0.28 mmol)與DIPEA(94 μL，0.54 mmol)，接著為2-羥基-乙基-甲基胺(Oakwood，20 mg，0.27 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，且以二氯甲烷(3×10 mL)萃取混合物，及合併萃液，並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上層析(乙腈/水，25-85%)，獲得白色固體。46 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：649.2519，實測值：645.2518。
實例213
製備外消旋2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羥基-丙基)-乙醯胺
於外消旋{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸鹽酸鹽(80 mg，0.127 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(77 mg，0.28 mmol)與DIPEA(94 μL，0.54 mmol)，接著為2-羥基-2-甲基-乙胺(Aldrich，20 mg，0.27 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌數小時。以水使反應淬滅，且以二氯甲烷(3×10 mL)萃取混合物，及合併萃液，並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上層析(乙腈/水，25-85%)，獲得白色固體。48 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：649.2519，實測值：645.2519。
實例214
製備外消旋{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-乙酸第三丁酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(515 mg，1.11 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，422 mg，1.11 mmol)，接著添加DIPEA(0.5 mL)與乙酸2-胺基-第三丁酯(Aldrich，145 mg，1.11 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，30% EtOAc/氯化己烷)，獲得白色固體。510 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：579.1867，實測值：579.1866。
實例215
製備外消旋{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-乙酸三氟乙酸鹽
於{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-乙酸第三丁酯(500 mg)在二氯甲烷(7 mL)中之經攪拌溶液內，添加TFA(3 mL)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，獲得白色固體。508 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：524，實測值：524。
實例216
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸胺甲醯基甲基-醯胺
於外消旋{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-乙酸三氟乙酸鹽(100 mg，0.19 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，95 mg，0.25 mmol)，接著添加DIPEA(0.5 mL)與甲醇中之4N氨(0.2 mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(3×7 mL)萃取，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，50% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。34 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：523，實測值：523。
實例217
製備{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-乙酸三氟乙酸鹽
將外消旋{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-乙酸三氟乙酸鹽在sfc機器(30% MeOH，100巴，30℃)上分離，獲得所要之對映異構物。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：524，實測值：524。
實例218
製備外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.258 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與3-胺基苯甲酸乙酯(Aldrich，43 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，10% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。55 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614.1784，實測值：614.1783。
實例219
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺甲醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.258 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與3-胺基苯甲醯胺(Oakwood，35 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，30% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。58 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585.1630，實測值：585.1629。
實例220
製備外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.258 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與3-胺基苯甲酸第三丁酯(Aldrich，50 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，5% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。80 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：642.2097，實測值：642.2101。
實例221
製備外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
將外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(20 mg，0.031 mmol)以30% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。12 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：586.1471，實測值：586.1467。
實例222
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-羥甲基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(80 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，104 mg，0.27 mmol)，接著添加DIPEA(80 μL)與3-胺基苯甲基醇(Aldrich，80 μL)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上純化(24 g管柱，溶離劑，ACN/水，20-90)，獲得白色固體。40 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：572.1678，實測值：572.1679。
實例223
製備外消旋(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-丙基)-胺基甲酸第三丁酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(800 mg，1.74 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，662 mg，1.74 mmol)，接著添加DIPEA(1.74 mmol)與(3-胺基-丙基)-胺甲基酸第三丁酯(Aldrich，1.74 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，EtOAc/己烷，20%)，獲得白色固體。810 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：623，實測值：623。
實例224
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺
將外消旋(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-丙基)-胺甲基酸第三丁酯(815 mg)以30% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。800 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：523，實測值：523。
實例225
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(胺基磺醯基-胺基)-丙基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺(100 mg)在DMF(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加磺胺醯胺(Aldrich，62 mg)與碳酸鉀(50 mg)，並將混合物於100℃下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑，且使殘留物在EtOAc與水之間分配。分離有機層，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物於ISCO機器上層析(70-100% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。25 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：602，實測值：602。
實例226
製備外消旋2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(120 mg，0.21 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，157 mg，0.41 mmol)，接著添加DIPEA(110 μL，0.62 mmol)與2-胺基苯甲酸第三丁酯(Aldrich，80 mg，0.41 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。71 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：642.2100，實測值：642.2009。
實例227
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(120 mg，0.21 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，157 mg，0.41 mmol)，接著添加DIPEA(110 μL，0.62 mmol)與4-胺基苯甲酸第三丁酯(Aldrich，80 mg，0.41 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。55 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：642.2097，實測值：642.2100。
實例228
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與4-胺基苯甲酸乙酯(43 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。37 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614.1784，實測值：614.1786。
實例229
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與2-胺基苯甲醯胺(Aldrich，35 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。30 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585.1630，實測值：585.1628。
實例230
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與4-胺基苯甲醯胺(Aldrich，35 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。30 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585，實測值：585。
實例231
製備外消旋2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與2-胺基苯甲酸乙酯(Aldrich，43 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，20% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。13 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614.1784，實測值：614.1787。
實例232
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
將外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(35 mg，0.031 mmol)以30% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。31 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：586.1471，實測值：586.1470。
實例233
製備外消旋2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
將外消旋2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(50 mg，0.031 mmol)以30% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。15 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：586.1471，實測值：586.1473。
實例234
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-氰基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(250 mg，0.54 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，247 mg，0.65 mmol)，接著添加DIPEA(0.65 mmol)與3-胺基苯甲腈(Aldrich，77 mg，0.65 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，35-50% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。84 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：567，實測值：567。
實例235
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(80 mg，0.14 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，105 mg，0.28 mmol)，接著添加DIPEA(0.34 mmol)與2-羥基-2-甲基-丙胺(Matrix，25 mg，0.28 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40g管柱，溶離劑，35-50% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。50 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：538.1834，實測值：538.1834。
實例236
製備外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸2-羥基-2-甲基-丙酯
於外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸(80 mg，0.14 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，104 mg，0.27 mmol)，接著添加DIPEA(0.41 mmol)與2-羥基-2-甲基-丙胺(Matrix，24 mg，027 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，溶離劑，35-50% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。75 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：657.2206，實測值：657.2208。
實例237
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基胺基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.22 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，83 mg，0.22 mmol)，接著添加DIPEA(0.20 mL)與3-胺基苯基-甲烷磺醯胺(Aldrich，0.25 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(40g管柱，溶離劑，35-80% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。64 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：634，實測值：634。
實例238
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.22 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，83 mg，0.22 mmol)，接著添加DIPEA(0.20 mL)與1H-四唑-5-基-甲基胺氫溴酸鹽(Aldrich，54 mg，0.3 mmol)。將混合物於室溫下攪拌4.5小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上純化，獲得白色固體。47 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：548，實測值：548。
實例239
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-脲基-丙基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺(100 mg)在DMF(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加異氰酸N-三甲基矽烷酯(Aldrich，0.13 mmol)與異丙基乙胺(Aldrich，0.15 mL)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，且使殘留物在EtOAc與水之間分配。分離有機層，並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上層析(4-9% MeOH/EtOAc)，獲得白色固體。52 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：566，實測值：566。
實例240
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(250 mg，0.44 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，332 mg，0.88 mmol)，接著添加DIPEA(0.230 mL，1.31 mmol)與3-胺基-苯基甲基硫(Aldrich，122 mg，0.88 mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(50 g管柱，溶離劑EtOAc/己烷，5-10%)，獲得白色固體。178 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：588.1449，實測值：588.1450。
實例241
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-醯胺(32 mg，0.0544 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加McPBA(Aldrich，77%，20.6 mg，0.12 mmol)，並將混合物攪拌2小時。以硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅，且分離液層。以10%碳酸鈉(10 mL)洗有機層，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並將殘留物裝填於矽膠管柱(12 g，10% EtOAc/二氯甲烷)上，獲得白色固體。28 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：620.1348，實測值：620.1347。
實例242
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷亞磺醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-醯胺(12 mg，0.02 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加McPBA(Aldrich，77%，6 mg，0.026 mmol)，並將混合物攪拌1.5小時。以硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅，且分離液層。以10%碳酸鈉(10 mL)洗有機層，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並將殘留物裝填於矽膠管柱(12 g，10% EtOAc/二氯甲烷)上，獲得白色固體。6 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)]，604.1399，實測值：604.1399。
亦獲得2 mg外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺。
實例243
製備3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
將外消旋3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(26 mg，0.411 mmol)以50% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。250 mg。使固體在Berger SFC系統上，於Whelk管柱上，在100巴，30℃及45%甲醇下解析，獲得兩個吸收峰：吸收峰1，非所要之對映異構物，78 mg；吸收峰2，77 mg，為白色固體。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：586.1471，實測值：586.1467。
實例244
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺甲醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.258 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與3-胺基苯甲醯胺(Oakwood，35 mg，0.26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，30% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。58 mg。使固體在Berger SFC系統上，於Whelk管柱上，在100巴，30℃及35%甲醇下解析，獲得兩個吸收峰：吸收峰1，非所要之對映異構物，19 mg；吸收峰2，21 mg，為白色固體。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585.1630，實測值：585.1629。
實例245
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，130 mg，0.344 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與3-(1H-四唑-5-基)-苯胺(Alfa，55 mg，0.344 mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。以二氯甲烷(2×10 mL)萃取混合物，並使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且使殘留物於逆相HPLC上純化(24 g管柱，溶離劑，30% EtOAc/二氯甲烷)，獲得黃色固體。21 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：610.1695，實測值：610.1698。
實例246
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，130 mg，0.344 mmol)，接著添加DIPEA(90 μL，0.52 mmol)與4-(1H-四唑-5-基)-苯胺(Alfa，55 mg，0.344 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於逆相HPLC上純化(24 g管柱，溶離劑，30% EtOAc/二氯甲烷)，獲得黃色固體。21 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：610.1695，實測值：610.1696。
實例247
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(300 mg，0.66 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，266 mg，0.66 mmol)，接著添加DIPEA(0.30 mL)與4-胺基-苯胺(Aldrich，143 mg，1.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，40-85% EtOAc/己烷)，獲得灰白色固體。298mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：557，實測值：557。
實例248
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯基胺基-苯基)-醯胺
在室溫下，於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基-苯基)-醯胺(40 mg，0.072 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加乙酸酐(0.072 mmol)，接著為三乙胺(0.10 mL)。將混合物攪拌1小時。然後於ISCO機器上層析(12 g，40-85% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。34 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：599，實測值：599。
實例249
製備外消旋2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-噻唑-4-甲酸乙酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.22 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，83 mg，0.25 mmol)，接著添加DIPEA(100 μL)與2-胺基-噻唑-4-甲酸乙酯(Oakwood，43 mg，0.25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，40-80% EtOAc/己烷)，獲得固體。32 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：621，實測值：621。
實例250
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-醯胺
於亞硫醯氯(2 mL)之經攪拌溶液中，添加外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(110 mg，0.24 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。移除過量亞硫醯氯，且使殘留物溶於二氯甲烷(5 mL)中，及添加5-胺基-異吲哚-1,3-二酮(Aldrich，0.30 mmol)，接著添加三乙胺(0.2 mL)。將混合物攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，40-80% EtOAc/己烷)，獲得淡黃色固體。10 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：611，實測值：611。
實例251
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.44 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，166 mg，0.50 mmol)，接著添加DIPEA(200 μL)與5-胺基-2-吡啶酮(Alfa，97 mg、0.88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(24 g管柱，溶離劑，40-80% EtOAc/己烷)，獲得固體。168 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：559，實測值：559。
實例252
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺
使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺(168 mg)在Berger SFC機器上，於100巴，30℃下，使用40%甲醇，在2 mL/分鐘之速率下解析，獲得兩個分離吸收峰。吸收峰1，62 mg，吸收峰2，64 mg(所要)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：559，實測值：559。
實例253
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲硫基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(250 mg，0.44 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，332 mg，0.88 mmol)，接著添加DIPEA(0.230 mL，1.31 mmol)與4-胺基-苯基甲基硫(Aldrich，122 mg，0.88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(50 g管柱，溶離劑EtOAc/己烷，5-10%)，獲得白色固體。135 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：588.1449，實測值：588.1452。
實例254
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-醯胺(41 mg，0.085 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加MCPBA(Aldrich，77%，32 mg，0.187 mmol)，並將混合物攪拌2小時。以硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅，且分離液層。將有機層以10%碳酸鈉(10 mL)洗，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並將殘留物裝填至矽膠管柱上(12 g，10% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。38 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：620.1348，實測值：620.1348。
實例255
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(670 mg)於Berger SFC系統上，在30℃，100巴下，20% MeOH，於O.D.管柱上解析，獲得兩個吸收峰。吸收峰1，所要者，267 mg，白色固體；吸收峰2，另一種對映異構物，非所要者，267 mg，白色固體；HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：642，實測值：642。
實例256
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
將4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(255 mg，0.397 mmol)以50% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並將殘留物以乙腈與水處理，在過濾後，獲得白色固體，及乾燥。236 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：586.1471，實測值：586.1467。
實例257
製備4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
將4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯(上文製成，255 mg，0.397 mmol)以50%TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並將殘留物以乙腈與水處理，在過濾後，獲得白色固體，及乾燥。239 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：586.1471，實測值：586.1467。
實例258
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺(475 mg)於Berger SFC系統上，在30℃，100巴下，35% MeOH，於O.D.管柱上解析，獲得兩個吸收峰。吸收峰1，所要者，38 mg白色固體；吸收峰2，非所要者，38 mg白色固體；MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585，實測值：585。
實例259
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺
使外消旋(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺(475 mg)於Berger SFC系統上，在30℃，100巴下，35% MeOH，於O.D.管柱上解析，獲得兩個吸收峰。吸收峰1，非所要者，38 mg白色固體；吸收峰2，所要者，38 mg白色固體；MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585，實測值：585。
實例260
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基-苯基)-醯胺
在室溫下，於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基-苯基)-醯胺(上文製成，40 mg，0.072 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加甲烷磺酸酐(Aldrich，0.072 mmol)，接著為三乙胺(0.10 mL)。將混合物攪拌1小時，然後於ISCO機器上層析(12 g，40-85%EtOAc/己烷)，獲得白色固體。31 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：635，實測值：635。
實例261
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-三氟-甲烷磺醯基胺基-苯基)-醯胺
在室溫下，於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基-苯基)-醯胺(80 mg，0.15 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加三氟甲烷磺酸酐(Aldrich，0.15 mmol)，接著為三乙胺(0.10 mL)。將混合物攪拌1小時，然後於ISCO機器上層析(12 g，40-85% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。64 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：689，實測值：689。
實例262
製備外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(44 mg，0.172 mmol)在丙酮(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加碳酸氫鈉(84 mg，1 mmol)與硫酸二甲酯(30 μL，0.22 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。移除溶劑，且使殘留物懸浮於3 mL二氯甲烷中。過濾混合物，及將濾液裝填在矽膠管柱上。於ISCO機器上以35-70% EtOAc/己烷溶離，獲得所要之產物(12 mg)與另一種區位異構物(26 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：624，實測值：624。
實例263
製備外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(44 mg，0.172 mmol)在丙酮(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加碳酸氫鈉(84 mg，1 mmol)與硫酸二甲酯(30 μL，0.22 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。移除溶劑，且使殘留物懸浮於3 mL二氯甲烷中。過濾混合物，及將濾液裝填在矽膠管柱上。於ISCO機器上以35-70% EtOAc/己烷溶離，獲得所要之產物(26 mg)與另一種區位異構物(12 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：624，實測值：624。
實例264
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺(168 mg)在Berger SFC機器上，於100巴，30℃下，使用40%甲醇，在2 mL/分鐘之速率下解析，獲得兩個分離吸收峰。吸收峰1，62 mg(所要)，吸收峰2，64 mg(非所要)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：559，實測值：559。
實例265
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(522 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃下，使用35%甲醇，於O.D.管柱上解析，獲得兩個分離吸收峰。吸收峰1，186 mg(所要)，吸收峰2，185 mg(非所要)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：610，實測值：610。
實例266
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(522 mg)於Berger SFC機器上，在1000巴，30℃下，使用35%甲醇，於O.D.管柱上解析，獲得兩個分離吸收峰。吸收峰1，186 mg(非所要)，吸收峰2，185 mg(所要)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：610，實測值：610。
實例267
製備外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(32 mg，0.0524 mmol)在丙酮(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加碳酸氫鈉(45 mg，0.6 mmol)與硫酸二甲酯(0.11 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。移除溶劑，且使殘留物懸浮於3 mL二氯甲烷中。過濾混合物，及將濾液裝填在矽膠管柱上。於ISCO機器上以35-70% EtOAc/己烷溶離，獲得所要之產物(18 mg)與另一種區位異構物(3 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：624，實測值：624。
實例268
製備外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3R,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(32 mg，0.0524 mmol)在丙酮(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加碳酸氫鈉(45 mg，0.6 mmol)與硫酸二甲酯(0.11 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。移除溶劑，且使殘留物懸浮於3 mL二氯甲烷中。過濾混合物，及將濾液裝填在矽膠管柱上。於ISCO機器上以35-70% EtOAc/己烷溶離，獲得所要之產物(3 mg)與另一種區位異構物(18 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：624，實測值：624。
實例269
製備外消旋5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸乙酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(0.150 mL，0.855 mmol)與5-胺基-2-氟-苯甲酸乙酯(Oakwood，63 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(50 g管柱，溶離劑EtOAc/己烷，5-20%)，獲得白色固體。64 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：632，實測值：632。
實例270
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(690 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃下，使用10%甲醇，於O.D.管柱上解析，獲得兩個分離吸收峰。吸收峰1，256 mg(所要)，吸收峰2，186 mg(非所要)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：610，實測值：610。
實例271
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺(690 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃下，使用10%甲醇，於O.D.管柱上解析，獲得兩個分離吸收峰。吸收峰1，256 mg(非所要)，吸收峰2，186 mg(所要)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：610，實測值：610。
實例272
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-氯-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(0.150 mL，0.855 mmol)與4-胺基-2-氯-苯甲醯胺(Chembridge，58 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於逆相HPLC上純化，獲得白色固體。6 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：619，實測值：619。
實例273
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[3-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(0.150 mL，0.855 mmol)與3-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺(下文製成，67 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於逆相HPLC上純化，獲得白色固體。52 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：644，實測值：644。
實例274
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(0.150 mL，0.855 mmol)與4-氟-苯胺(Aldrich，38 mg，0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(20 g管柱，0-10% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。67 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：560，實測值：560。
實例275
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-氟-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(0.150 mL，0.855 mmol)與3-氟-苯胺(Aldrich，38 mg，0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(20 g管柱，0-10% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。60 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：560，實測值：560。
實例276
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，98 mg，0.26 mmol)，接著添加DIPEA(0.150 mL，0.855 mmol)與3-氯-苯胺(Aldrich，44 mg，0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(20 g管柱，0-10% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。48 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：576，實測值：576。
實例277
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，隨後添加DIPEA(0.3 mL，1.72 mmol)及5-碘-吡啶-2-基胺(Aldrich，138 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。以水淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-8% EtOAc/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體(95 mg，41%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：669，實測值：669。
實例278
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸第三丁酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(150 mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，147 mg，0.39 mmol)，接著添加DIPEA(0.225 mL，1.29 mmol)與4-胺基-2-氟-苯甲酸第三丁酯(Aldrich，44 mg，0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5.5小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，0-15% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。19 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：660，實測值：660。
實例279
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙基胺甲醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(150 mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，147 mg，0.39 mmol)，接著添加DIPEA(0.225 mL，1.29 mmol)與4-胺基-乙基-苯甲醯胺(藉由使其相應之硝基先質還原而製成，56 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，0-15% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。42 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：613，實測值：613。
實例280
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸
將外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸第三丁酯(35 mg，0.053 mmol)以50% TFA/二氯甲烷(10 mL)處理過夜。移除溶劑，並將殘留物以乙腈與水處理，在過濾後，獲得白色固體，及乾燥。29 mg。
HRMS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：604.1376，實測值：604.1376。
實例281
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.217 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，118 mg，0.31 mmol)，接著添加DIPEA(0.15 mL，0.86 mmol)與3-胺基-6-甲氧基-吡啶(Aldrich，43 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，0-5% MeOH/二氯甲烷)，獲得白色固體。73 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：573.1630，實測值：573.1630。
實例281
製備外消旋3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(150 mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，177 mg，0.46 mmol)，接著添加DIPEA(0.36 mL，2.06 mmol)與3-胺基甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich，104 mg，0.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。118 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614，實測值：614。
實例282
製備外消旋4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(150mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，177 mg，0.46 mmol)，接著添加DIPEA(0.36 mL，2.06 mmol)與4-胺基甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich，104 mg，0.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。119 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614，實測值：614。
實例283
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-氯-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，234 mg，0.62 mmol)，接著添加DIPEA(0.30 mL，1.71 mmol)與4-氯-苯胺(Aldrich，88 mg，0.68 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。105 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：576，實測值：576。
實例284
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-氯-苯基)-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-氯苯基)-醯胺(100 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃及45% MeOH下，經過Whelk管柱分離，獲得白色固體(吸收峰2，41 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：576，實測值：576。
實例285
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-氯-苯基)-醯胺
使外消旋(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-氯苯基)-醯胺(100 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃及45% MeOH下，經過Whelk管柱分離，獲得白色固體(吸收峰1，40 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：576，實測值：576。
實例286
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.17 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，118 mg，0.31 mmol)，接著添加DIPEA(0.15 mL，0.86 mmol)與4-胺基-2-甲氧基-苯甲酸(Avocado，62 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。29 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：630.1733，實測值：630.1732。
實例287
製備外消旋3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸
使外消旋3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸甲酯(40 mg)溶於MeOH(10 mL)中，伴隨著稍微加熱之輔助。於經攪拌溶液中，添加NaOH(1 N，2 mL)，且將混合物攪拌1.5小時。移除溶劑，並將殘留物以1 N HCl處理，以使混合物呈酸性。將白色懸浮液以EtOAc(3 x 10 mL)萃取，且合併萃液，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。38 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：600，實測值：600。
實例288
製備外消旋4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸
使外消旋4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸甲酯(40 mg)溶於MeOH(10 mL)中，伴隨著稍微加熱之輔助。於經攪拌溶液中，添加NaOH(1 N，2 mL)，且將混合物攪拌1.5小時。移除溶劑，並將殘留物以1 N HCl處理，以使混合物呈酸性。將白色懸浮液以EtOAc(3 x 10 mL)萃取，且合併萃液，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。38 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：600，實測值：600。
實例289
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯基胺基-苯基)-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯胺基-苯基)-醯胺(360 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃及45% MeOH下，經過OJ管柱分離，獲得白色固體(吸收峰1，103 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：599，實測值：599。
實例290
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯基胺基-苯基)-醯胺
使外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-乙醯胺基-苯基)-醯胺(360 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃及45% MeOH下，經過OJ管柱分離，獲得白色固體(吸收峰2，100 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：599，實測值：599。
實例291
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺
將外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺(165 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃及20% MeOH下分離，獲得白色固體(吸收峰1，90 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：620，實測值：620。
實例292
製備(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺
將外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺(165 mg)於Berger SFC機器上，在100巴，30℃及20% MeOH下分離，獲得白色固體(吸收峰2，90 mg)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：620，實測值：620。
實例293
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸酯(40 mg)溶於MeOH(10 mL)中，伴隨著稍微加熱之輔助。於經攪拌溶液中，添加NaOH(1 N，2 mL)，且將混合物在50℃下攪拌4小時。移除溶劑，並將殘留物以1 N HCl處理，以使混合物呈酸性。將白色懸浮液以EtOAc(3×10 mL)萃取，且合併萃液，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。27 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：616，實測值：616。
實例294
製備外消旋5-溴-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，接著添加DIPEA(0.30 mL，1.72 mmol)與4-胺基-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich，179 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。7.3 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：709，實測值：709。
實例295
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，接著添加DIPEA(0.30 mL，1.72 mmol)與4-胺基-2-甲基-苯甲酸(Aldrich，114 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。102 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614，實測值：614。
實例296
製備4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯。
將4-硝基-2-氯苯甲酸甲酯(Aldrich，700 mg，3.24 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)中之溶液，以10% Pd/C(50 mg)處理，並於1大氣壓下氫化3小時。過濾混合物，及濃縮，獲得淡黃色固體，將其直接使用於下一步驟。
實例297
製備外消旋2-氯-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，接著添加DIPEA(0.30 mL，1.72 mmol)與4-胺基-2-氯-苯甲酸(上文製成，128 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。74 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：634，實測值：634。
實例298
製備4-胺基-2-三氟甲基苯甲酸甲酯.
將4-硝基-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(Aldrich，700 mg，3.24 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)中之溶液，以10% Pd/C(50 mg)處理，並於1大氣壓下氫化3小時。過濾混合物，及濃縮，獲得淡黃色固體，將其直接使用於下一步驟。
實例299
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(166 mg，0.29 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，195 mg，0.54 mmol)，接著添加DIPEA(0.25 mL，1.425 mmol)與4-胺基-2-三氟甲基-苯甲酸(上文製成，125 mg，0.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5-15% EtOAc/二氯甲烷)，獲得白色固體。40 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：668，實測值：668。
實例300
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲基-苯甲酸
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(82 mg)溶於MeOH(10 mL)中，伴隨著稍微加熱之輔助。於經攪拌溶液中，添加NaOH(1 N，2 mL)，且將混合物在50℃下攪拌3小時。移除溶劑，並將殘留物以1 N HCl處理，以使混合物呈酸性。將白色懸浮液以EtOAc(3×10 mL)萃取，且合併萃液，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。67 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：600，實測值：600。
實例301
製備外消旋2-氯-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氯-苯甲酸甲酯(54 mg)溶於MeOH(10 mL)中，伴隨著稍微加熱之輔助。於經攪拌溶液中，添加NaOH(1 N，2 mL)，且將混合物於55℃下攪拌1小時。移除溶劑，並將殘留物以1 N HCl處理，以使混合物呈酸性。將白色懸浮液以EtOAc(3×10 mL)萃取，且合併萃液，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物凍乾，獲得白色粉末。40 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：620，實測值：620。
實例302
製備4-硝基-苯甲亞醯胺酸甲酯鹽酸鹽
於4-硝基-苯甲腈(Aldrich，17 g)在甲醇(200 mL)中之經攪拌溶液內，添加0.53 g甲醇鈉。將溶液攪拌12小時，並添加另外1.5 g甲醇鈉，且將混合物攪拌6小時。使溶液冷卻至0℃，及使HCl氣體起泡，直到白色固體形成為止。使溶劑降至約100 mL，並將固體過濾，及在真空下乾燥，獲得白色固體。12.1 g。
實例303
製備5-(4-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑
使4-硝基-苯甲亞醯胺酸甲酯鹽酸鹽(635 mg，2.93 mmol)懸浮於吡啶(7 mL)中，並添加甲酸醯肼(Aldrich，178 mg，2.95 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物溶於甲苯(10 mL)中，及將混合物於回流下攪拌1.5小時。使混合物冷卻，並添加水。分離有機層，且以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，並使殘留物懸浮於25% EtOAc/己烷中，及過濾固體，獲得固體。510 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：191，實測值：191。
實例304
製備5-(4-胺基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑
使5-(4-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑(510 mg)懸浮於50 mL乙酸乙酯中，並添加56 mg 10% Pd/C。使混合物於50 Psi下氫化100分鐘。過濾混合物，且使濾液濃縮，獲得固體。497 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：161，實測值：161。
實例305
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(150mg，0.32 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，152 mg，0.4 mmol)，接著添加DIPEA(0.1 mL)與5-(4-胺基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑(上文製成，64 mg，0.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，70% EtOAc/己烷)，獲得白色固體。140 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：609，實測值：609。
實例306
製備N'-[亞胺基-(4-硝基-苯基)-甲基]-肼甲酸第三丁酯
於4-硝基-苯甲亞醯胺酸甲酯鹽酸鹽(500 mg，2.31 mmol)在乙醇(8 mL)中之經攪拌溶液內，添加肼甲酸第三丁酯(305 mg，2.31 mmol)，接著為三乙胺。將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。將混合物過濾，且使濾液濃縮至約4 mL，及裝填在20 g矽膠管柱上。於ISCO機器上以40-90% EtOAc/己烷溶離，獲得黃色固體。410 mg。將其直接使用於下一步驟。
實例307
製備5-(4-硝基-苯基)-1,2-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮
使N'-[亞胺基-(4-硝基-苯基)-甲基]-肼甲酸第三丁酯(上文製成，410 mg)懸浮於3 mL乙腈中，並將混合物在200℃下加熱5分鐘。使混合物冷卻，且將固體過濾，及乾燥。341 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：207，實測值：207。
實例308
製備5-(4-胺基-苯基)-1,2-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮
使5-(4-胺基-苯基)-1,2-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(上文製成，340 mg)懸浮於THF與EtOAc(各10 mL)之混合物中。添加10% Pd/C(100 mg)，並使混合物於50 psi下氫化4小時。過濾，且使濾液濃縮，獲得白色固體。217 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：177，實測值：177。
實例309
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(5-側氧基-2,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(264 mg，0.56 mmol)在DMF(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，213 mg，0.56 mmol)，接著添加DIPEA(0.1 mL)與5-(4-胺基-苯基)-1,2-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(上文製成，100 mg，0.56 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取，且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑，及使殘留物於ISCO機器上純化(40 g管柱，5% MeOH/二氯甲烷)，獲得白色固體。47 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：625，實測值：625。
實例310
製備3-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺
於4-胺基-2-氯-苯甲腈(Aldrich，765 mg，5 mmol)在甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液內，添加迭氮化鈉(423 mg，6.5 mmol)與三乙胺鹽酸鹽(895 mg，6.5 mmol)，並將混合物在115℃下激烈攪拌過夜。使混合物冷卻，且倒入水中。藉由添加6 N HCl將水層調整至PH=5，並過濾所形成之固體，及乾燥。175 mg。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：196，實測值：196。
實例311
製備外消旋-(5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙酸
使外消旋-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙酸甲酯之混合物(20 mg，0.033 mmol)溶於THF(0.6 mL)與甲醇(0.2 mL)中，然後添加2 N LiOH(0.2 mL)，並於室溫下攪拌3小時。使混合物濃縮，且以水與乙酸乙酯稀釋。分離有機相，接著濃縮，而產生外消旋-(5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙酸(6.7 mg，34%)，為灰白色粉末。C27 H26 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：591.1485，實測值：591.1483。
實例312
製備外消旋-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基)-乙酸
使外消旋-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基)-乙酸第三丁酯之混合物(25 mg，0.039 mmol)冷卻至0℃。然後添加濃縮硫酸(1 mL)，並將反應物攪拌2小時。同時添加冰與水，過濾結晶，且以水洗。使結晶與甲苯共沸三次，接著於高真空處理過夜，而產生外消旋-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基)-乙酸，為灰白色粉末(12.1 mg，53%)。C28 H27 Cl2 F2 N5 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：590.1532，實測值：590.1532。
實例313
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、1H-(咪唑基-4-基)甲胺(62 mg，0.64 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.22 mL，1.2 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(15-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-醯胺(6.2 mg，2.6%)，為灰白色粉末。C27 H26 Cl2 F2 N5 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：546.1634，實測值：546.1632。
實例314
製備外消旋-(2S ,3R ,4S ,5R )-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(2-氧-6-氮-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡咯啶-3-甲腈
將外消旋-(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、2-氧-6-氮-螺[3.3]庚烷氧酸鹽(123 mg，0.65 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.22 mL，1.2 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2S ,3R ,4S ,5R )-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(2-氧-6-氮-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡咯啶-3-甲腈(78 mg，33.3%)，為灰白色粉末。C28 H29 Cl2 F2 N3 O2 + H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：548.1678，實測值：548.1678。
實例316
製備外消旋-1-[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-氮雜環丁烷3-甲酸
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(200 mg，1.32 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.22 mL，1.2 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉由逆相層析純化(20-95% ACN/水)，而產生1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(26 mg，10.7%)。將此酯直接取至水解步驟，其方式是溶於THF(0.6 mL)與甲醇(0.2 mL)中，接著添加2 N LiOH(0.2 mL)，且於室溫下攪拌3小時。使混合物濃縮，並以水與乙酸乙酯稀釋。分離有機相，然後濃縮成外消旋-1-[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-氮雜環丁烷-3-甲酸(11.8 mg，46.6%)，為灰白色粉末。C27 H27 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：550.1471，實測值：550.1471。
實例317
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、2-[1,2,3]三唑-1-基乙胺(200 mg，1.78 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.22 mL，1.2 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(15-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-醯胺(83.7 mg，34.7%)，為灰白色粉末。C27 H28 Cl2 F2 N6 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：561.1743，實測值：561.1741。
實例318
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺
將外消旋-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基)-乙酸(85 mg，0.144 mmol)、氨(0.57 mL，0.288 mmol，0.5 M，在二噁烷中)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，109 mg，0.288 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.43 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-醯胺(12.3 mg，14.5%)，為灰白色粉末。C28 H28 Cl2 F2 N6 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：589.1692，實測值：589.1693。
實例319
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、1-(3-胺基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(93.12 mg，0.3 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，76 mg，0.2 mmol)及iPr2 NEt(0.1 mL，0.55 mmol)在CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，且以Na2 SO4 乾燥。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(54.1 mg，47.6%)，為灰白色粉末。C30 H35 Cl2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：568.2241，實測值：568.2246。
實例320
製備外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基胺基-丙基)-醯胺
將外消旋(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺(120 mg，0.24 mmol)、氯化甲烷磺醯(49 μL，0.6 mmol)及二甲胺基吡啶(97.6 mg，0.8 mmol)在CH2 Cl2 (8 mL)中之混合物，於室溫下攪拌5小時。然後，將混合物以NaHCO3 (s)、水萃取，並使有機層以MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。以CH2 Cl2 稀釋，及以水、鹽水洗。分離有機相，過濾，並以Na2 SO4 乾燥。接著，使混合物藉逆相層析純化(20-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3-甲烷磺醯基胺基-丙基)-醯胺(112.1 mg，80.5%)，為灰白色粉末。C27 H34 Cl2 N4 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：565.1802，實測值：565.1800。
實例321
製備對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S )-3-二甲基胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺及對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S )-3-二甲基胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺
將外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(86.2 mg，0.20 mmol)、(S)-1-[2-(3-胺基-吡唑-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-3-二甲胺基-丙-2-醇(370 mg，1.44 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，950 mg，2.5 mmol)及iPr2 NEt(1.4 mL，8 mmol)在CH2 Cl2 (50 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉逆相層析純化(15-95% ACN/水)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(255 mg，18%)，為灰白色粉末。使外消旋物混合物接受SFC純化，獲得對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(85.1 mg，6.1%)，為白色粉末。C35 H44 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：705.2893，實測值：705.2891，與對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲胺基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-醯胺(23.1 mg，20.8%)，為灰白色粉末。C35 H44 Cl2 F2 N6 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：705.2893，實測值：705.2889。
實例322
製備(S)-1-[2-(3-胺基-吡唑-1-基)-1,1-二甲基-乙氧基]-3-二甲基胺基-丙-2-醇
化合物(S)-1-二甲胺基-3-[1,1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇係經由使1-[2-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑(0.39 g，1.62 mmol)、異丙醇(6 mL)及二甲胺(3 mL，6 mmol，2M，在二噁烷中)，於微波條件下，在130℃下反應15分鐘而製成。將混合物以二氯甲烷與水萃取。分離有機層，並在減壓下蒸發溶劑，而產生(S )-1-二甲胺基-3-[1,1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.4 g，87%)。使此化合物於下述條件下還原-將(S )-1-二甲胺基-3-[1,1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.39 g，1.66 mmol)、乙酸乙酯(30 mL)、乙醇(30 mL)之混合物與10% Pd/C(0.22 g)一起添加至帕爾瓶(Parr bottle)中，並使其在帕爾振盪器裝置(Parr Shaker Apparatus)條件下接受氫氣(20 psi) 2小時。經由玻璃膜濾紙藉過濾處理，於減壓下移除溶劑，獲得(S)-1-[2-(3-胺基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-3-二甲胺基-丙-2-醇，為油狀物(0.37 g，97.5%)。
實例323
製備1-[2-甲基-2-((S )-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑
將2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(0.64 g，3.46 mmol)與DMF(30 mL)之混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後添加NaH(於油中之60%分散液，0.415 g，17.3 mmol)，並在0℃下攪拌20分鐘。添加苯磺酸S -(+)-縮水甘油基-3-硝基酯(1.79 g，6.92 mmol)，且於0℃下攪拌1小時，接著溫熱至25℃，歷經3小時。然後，將混合物以NH4 Cl(s)、乙酸乙酯稀釋，分離有機相，以NaHCO3 (飽和)洗，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。接著，使混合物濃縮，並藉管柱層析純化(40-120 g Analogix管柱，80% EtOAc/庚烷，而產生產物1-[2-甲基-2-((S )-1-環氧乙烷基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑，為白色固體(0.36 g，43.1%)。
實例324
製備對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸及對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸
外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸之混合物係藉由Synthesis集團(批號#40476-42-2，84 g)合成。使部份接受(20.5 g，40526-055-1) SFC分離CH#3978；AD管柱方法#05200916，2 mL/分鐘；10%甲醇，100巴，30℃，獲得對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸，為白色固體(10.12 g) HRMS(ES+ )m/z 計算值C23 H22 Cl2 F2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]：467.1099；實測值：467.1099，與對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸，為白色固體(9.6 g) HRMS(ES+ )m/z 計算值C23 H22 Cl2 F2 N2 O2 +H[(M+H)+ ]：467.1099；實測值：467.1099。
實例325
製備外消旋-1-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、1-胺基-環丙烷甲酸甲酯鹽酸鹽(100 mg，0.86 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.22 mL，1.2 mmol)在CH2 Cl2 (20 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化(1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸甲酯，為白色粉末(120 mg，49.6%)。C28 H29 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：564.1627，實測值：564.1627。
將此酯直接取至水解步驟，其方式是溶於THF(3 mL)與甲醇(1 mL)中，然後添加2 N LiOH(1 mL)，並於室溫下攪拌3小時。將混合物以水與乙酸乙酯稀釋，分離有機相，接著於減壓下濃縮成外消旋-1-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸(65.2 mg，67.2%)，為灰白色粉末。C27 H27 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：550.1471，實測值：550.1471。
實例326
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(4-羥基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(500 mg，1.0 mmol)、4-(3-胺基-吡唑-1-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(592 mg，2.0 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，593 mg，1.5 mmol)及iPr2 NEt(0.718 mL，4 mmol)在CH2 Cl2 (50 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化(1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-4-(3-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯，為白色粉末(480 mg，64.4%)。
將化合物直接取至去除保護步驟，其方式是溶於30%TFA在二氯甲烷中之溶液(3 mL)內，並於室溫下攪拌3小時。將混合物以NaHCO3 (s)與二氯甲烷稀釋，且分離有機相，然後於減壓下濃縮，獲得油狀物，使其經由以乙酸乙酯與庚烷研製而純化，獲得白色泡沫物外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(4-羥基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(370 mg，64.3%)。C32 H36 Cl2 F2 N6 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：645.2318，實測值：645.2315。
實例327
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-乙醯基-噻吩-3-基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、1-(3-胺基噻吩-2-基)乙酮(140 mg，0.98mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.67 mmol)在CH2 Cl2 (5 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化(1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-乙醯基-噻吩-3-基)-醯胺，為灰白色粉末(40 mg，15.8%)。C29 H27 Cl2 F2 N3 O2 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：590.1242，實測值：590.1244。
實例328
製備外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-噻吩-3-基)-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、3-胺基噻吩-2-甲酸醯胺(160 mg，1.1 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.67 mmol)在CH2 Cl2 (5 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化(1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-噻吩-3-基)-醯胺，為灰白色粉末(15.8 mg，6.2%)。C28 H26 Cl2 F2 N4 O2 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：591.1195，實測值：591.1191。
實例329
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((S)-3-二甲基胺基-2-羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺
將外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.43 mmol)、(S)-1-(3-胺基-吡唑-1-基)-3-二甲胺基-丙-2-醇(158 mg，0.86 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，243.3 mg，0.64 mmol)及iPr2 NEt(0.3 mL，1.67 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著，將混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以水、鹽水洗。分離有機相，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。然後，使混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化(1-100%乙酸乙酯/庚烷)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-((S)-3-二甲胺基-2-羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，為灰白色粉末(63.2 mg，43.6%)。C31 H36 Cl2 F2 N6 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：633.2318，實測值：633.2313。
實例330
製備(S )-1-(3-胺基-吡唑-1-基)-3-二甲基胺基-丙-2-醇
化合物((S )-1-二甲胺基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇係經由使3-硝基-1-(R)-1-環氧乙烷基甲基-1H-吡唑(0.8 g，4.73 mmol)、異丙醇(6 mL)及二甲胺(4 mL，8 mmol，2M，在二噁烷中)，於微波條件下，在130℃下反應15分鐘而製成。將混合物以二氯甲烷與水萃取。分離有機層，並在減壓下蒸發溶劑，而產生(S )-1-二甲胺基-3-[1,1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.76 g，75.2%)。使此化合物於下述條件下還原-將(S )-1-二甲胺基-3-[1,1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.76 g，3.54 mmol)、乙酸乙酯(30 mL)、乙醇(30 mL)之混合物與10% Pd/C(0.14 g)一起添加至帕爾瓶中，並使其在帕爾振盪器裝置條件下接受氫氣(20 psi)2小時。經由玻璃膜濾紙藉過濾處理，於減壓下移除溶劑，獲得(S )-1-(3-胺基-吡唑-1-基)-3-二甲胺基-丙-2-醇，為油狀物(0.62 g，96.1%)。
實例331
製備3-硝基-1-(R )-1-環氧乙烷基甲基-1H-吡唑
將3-硝基-1H-吡唑(0.76 g，6.72 mmol)、苯磺酸(S )-(+)-縮水甘油基-3-硝基酯(2 g，7.72 mmol)、碳酸銫(5.6 g，17.16 mmol)及DMF(30 mL)之混合物於25℃下攪拌16小時。然後，將混合物以乙酸乙酯與水(3×)稀釋，分離有機相，以NaHCO3 (飽和)洗，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。接著，使混合物濃縮，並藉管柱層析純化(40-120 g Analogix管柱，1-100% EtOAc/庚烷)，而產生產物3-硝基-1-(R )-1-環氧乙烷基甲基-1H-吡唑，為蠟狀灰白色固體(0.89 g，78.8%)。
實例332
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-羥基胺甲醯基-苯基)-醯胺
於實例232 中所製成之外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸(50 mg，0.09 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液內，添加NH2 OH.HCl(18 mg，0.26 mmol)、EDCI(33 mg，0.17 mmol)、HOBT(21 mg，0.15 mmol)及NEt3 (0.036 mL，0.26 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱48小時。使混合物冷卻至室溫，並於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，且將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備HPLC純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-羥基胺甲醯基-苯基)-醯胺，為白色固體(24 mg，47%)。
對C30 H28 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：601.1580，實測值：601.1577。
實例333
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基羰基-苯基)-醯胺
將實例232 中所製成之外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸(0.14 g，0.24 mmol)與CDI(97 mg，0.6 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液，於60℃下加熱2小時，然後於此溶液中，添加甲烷磺醯胺(0.14 g，1.43 mmol)與NaH(60%，在礦油中，63 mg，1.58 mmol)之混合物，已將其在室溫下攪拌2小時。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，接著倒入水中。藉由添加HCl水溶液使混合物酸化至「pH」1-2，然後，於乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離有機層，並將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化(EtOAc)，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基羰基-苯基)-醯胺，為白色固體(11 mg，7%)。
對C31 H30 Cl2 F2 N4 O4 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：663.1406，實測值：663.1407。
實例336
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例98c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.5 g，0.89 mmol)與4-胺基苯甲酸甲酯(0.24 g，1.6 mmol)、HATU(0.61 g，1.6 mmol)及iPr2 NEt(0.39 mL，2.2 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，以獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯，為白色固體(0.14 g，27%)。
C31 H29 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：600.1627，實測值：600.1626。
實例337
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
於實例336 中所製成之外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯(125 mg，0.21 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液內，添加NaOH水溶液(1 N)(3 mL，3 mmol)與甲醇(1 mL)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(90 mg，73%)。
C30 H27 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：586.1471，實測值：586.1473。
實例338
製備外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例69c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.25 g，0.43 mmol)與4-胺基苯甲酸甲酯(0.12 g，0.8 mmol)、HATU(0.29 g，0.43 mmol)及iPr2 NEt(0.19 mL，1.1 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，以獲得外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯，為白色固體(0.125 g，48%)。
C31 H29 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：600.1627，實測值：600.1627。
實例339
製備外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
於實例338 中所製成之外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯(0.11 g，0.18 mmol)在四氫呋喃(9 mL)中之溶液內，添加NaOH水溶液(1 N)(9 mL，9 mmol)與甲醇(3 mL)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(0.1 g，94%)。
C30 H27 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：586.1471，實測值：586.1472。
實例340
製備外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例66c 中所製成之外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.44 g，0.74 mmol)與4-胺基苯甲酸甲酯(0.1 g，1.32 mmol)、HATU(0.3 g，0.4 mmol)及iPr2 NEt(0.32 mL，1.8 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，以獲得外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯，為白色固體(0.17 g，37%)。
C31 H30 BrClFN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：626.1216，實測值：626.1218。
實例341
製備外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
於實例340 中所製成之外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯(0.15 g，0.25 mmol)在四氫呋喃(9 mL)中之溶液內，添加NaOH水溶液(1 N)(9 mL，9 mmol)與甲醇(3 mL)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(90 mg，60%)。
C30 H28 BrClFN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：612.1060，實測值：612.1062。
實例342
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例26c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.38 g，0.55 mmol)與4-胺基苯甲酸甲酯(0.33 g，2.2 mmol)、HATU(0.38 g，1 mmol)及iPr2 NEt(0.29 mL，1.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，以獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯，為白色固體(0.11 g，34%)。
C31 H30 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：582.1721，實測值：582.1721。
實例343
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
於實例342 中所製成之外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯(95 mg，0.16 mmol)在四氫呋喃(6 mL)中之溶液內，添加NaOH水溶液(1 N)(6 mL，6 mmol)與甲醇(2 mL)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(80 mg，86%)。
C30 H28 Cl2 FN3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：568.1565，實測值：568.1561。
實例344
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
以類似實例1e 中所述方法之方式，使實例102c 中所製成之外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸(0.41 g，0.66 mmol)與4-胺基苯甲酸甲酯(0.2 g，1.3 mmol)、HATU(0.45 g，1.2 mmol)及iPr2 NEt(0.29 mL，1.7 mmol)，在CH2 Cl2 中，於室溫下反應，以獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯，為白色固體(0.17 g，41%)。
C34 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：640.1940，實測值：640.1938。
實例345
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
於實例344 中所製成之外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯(0.16 g，0.24 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液內，添加NaOH水溶液(1 N)(3 mL，3 mmol)與甲醇(1 mL)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，並藉由HCl水溶液將溶液之「pH」調整至5。以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合併之有機萃液以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥，及濃縮，獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(0.14 g，90%)。
C33 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：626.1784，實測值：626.1788。
實例346
製備外消旋-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酸
使外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(4-羥基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺之混合物(80 mg，0.12 mmol)與碳酸銫(100 mg，0.31 mmol)一起溶於DMF(3 mL)中，然後添加乙酸第三丁酯(0.1 mL，0.677 mmol)，於25℃下攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以水分離(3×)，使有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使混合物藉逆相管柱層析純化(20-95%乙腈/水)，而產生化合物外消旋-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酸第三丁酯(68 mg，74.7%)。
將化合物直接取至去除保護步驟，其方式是溶於30% TFA在二氯甲烷中之溶液(3 mL)內，並於室溫下攪拌16小時。使混合物在減壓下濃縮，接著溶於乙酸乙酯與NaHCO3 (s)中，分離有機層，在減壓下濃縮，而產生化合物外消旋-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡唑-1-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酸，為灰白色泡沫物(41.2 mg，65.4%)。C34 H38 Cl2 F2 N6 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：703.2373，實測值：703.2376。
實例347
製備2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸
使2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸甲酯(23 mg，0.036 mmol)之混合物溶於THF(0.9 mL)及甲醇(0.3 mL)中，接著添加2 N LiOH(1 mL)且在室溫下攪拌2小時。混合物以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，接著濃縮，獲得2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸(16.4 mg，72.9%)，為灰白色粉末。C33 H33 Cl2 F2 N3 O3+ H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：628.1940，實測值：628.1939。
實例348
製備對掌性(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙酸
使(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙酸甲酯(72 mg，0.117 mmol)之混合物溶於THF(3 mL)及甲醇(1 mL)中，接著添加2 N LiOH(1 mL)且在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物並以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，接著濃縮，獲得對掌性(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙酸(37 mg，52.6%)，為白色粉末。C31 H29 Cl2 F2 N3 O3+ H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：600.1627，實測值：600.1626。
實例349
製備對掌性(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙酸甲酯
將對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(228 mg，0.488 mmol)、2-(4-胺基苯基)乙酸甲酯(200 mg，1.21 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，241 mg，0.634 mmol)及iPr2 NEt(0.4 mL，2.29 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。接著將混合物以CH2 Cl2 稀釋並以水、鹽水洗。分離有機相，接著濃縮並藉由管柱層析(1-100% EtOAc/庚烷，12 g Analogix管柱)純化，獲得對掌性(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙酸甲酯(209 mg，69.7%)，為白色粉末。C32 H31 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之LCMS(ES+ ) m/z計算值：613.17，實測值：614.2。
實例350
製備2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸甲酯
使對掌性(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙酸甲酯(22 mg，0.036 mmol)之混合物溶於THF(1 mL)中且冷卻至-78℃，接著添加LHMDS(1 mL，1 M於THF中)，且在-78℃下攪拌該混合物15分鐘。添加乙基碘化物(0.1 mL，0.107 mmol)並在-78℃下攪拌1小時，接著在室溫下溫熱1小時。混合物以飽和氯化銨溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取，分離有機層，接著在減壓下濃縮，獲得油狀物，其藉由矽膠管柱層析(4g Analogix管柱，1-100% EtOAc/庚烷)純化，獲得2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸甲酯，為淡黃色泡沫物(12.4 mg，53.9%)。C34 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之LCMS(ES+) m/z計算值：641.20，實測值：642.2。
實例351
製備(4-硝基-苯基)-乙酸甲酯
於2-(4-硝基苯基)乙酸(1 g，5.52 mmol)溶於甲醇(100 mL)中之冷卻至0℃的混合物內，逐滴緩慢添加亞硫醯氯(1.31 mL，11 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在25℃下攪拌1小時。TLC Rf =0.5 PDT(50% EtOAc/庚烷；對於SM，Rf=0.2)。在減壓下濃縮混合物，獲得(4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(1.1 g，100%)。1 H NMR(CDCl3 )δ8.2(d,1H),7.5(d,1H),3.79(s,2H),3.78(s,3H)。
實例352
製備(4-胺基-苯基)-乙酸甲酯
使(4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(1.08 g，5.52 mmol)溶於甲醇(50 mL)及EtOAc(50 mL)中，接著添加至含有10% Pd/C(0.42 g)之帕爾瓶中，貯器在帕爾振盪器裝置條件下接受氫氣氛圍(40 psi)2小時。經由玻璃膜濾紙藉過濾處理，在減壓下移除溶劑，獲得(4-胺基-苯基)-乙酸甲酯，為油狀物(0.9 g，98.7%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.05(d,1H),6.62(d,1H),3.63(s,3H),3.6(bs,2H),3.5(s,2H)。
實例353
製備2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)噻唑-5-甲酸三乙胺鹽
使外消旋2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)噻唑-5-甲酸於Berger SFC機器上，以Whelko管柱，在30℃下，在2 ml/m之40% MeOH+TEAM，100巴下分離，獲得所要產物(吸收峰1)，為白色固體。32 mg。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：593，實測值：593。
實例354
製備外消旋6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-萘甲酸
於6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-萘甲酸甲酯(120 mg，0.184 mmol)在二氯甲烷(10 ml)中之經攪拌溶液內，添加溴化鋁(295 mg，1.11 mmol)及甲硫醚(150 μl，2.03 mmol)且將混合物在室溫下攪拌過夜。LC/質譜指示完全反應。
移除溶劑且使殘留物懸浮於6 ml乙腈中，添加15 ml水且將混合物以乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。合併萃液並以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得白色固體，111 mg。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：636，實測值：636。
實例355
製備外消旋6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-萘甲酸甲酯
將(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(233.5 mg，0.50 mmol)、HATU(190 mg，0.50 mmol)、6-胺基-2-萘甲酸甲酯(208 mg，1 mmol)及DIPEA(0.2 mL)與二氯甲烷(10 ml)合併且將混合物在室溫下攪拌過夜。
使溶劑減少至4 ml且將殘留物裝載於矽膠管柱(40 g)上並以15-34% EtOAC/己烷溶離，獲得白色固體。210 mg。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：650，實測值：650。
實例356
製備外消旋4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯
在含有(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(133 mg)之圓底燒瓶中，合併二氯甲烷(10 ml)、4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯及DiPea。將混合物在室溫下攪拌2小時並再添加100 mg(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸且將混合物再攪拌2小時。混合物分配於水(10 ml)與二氯甲烷(10 ml)之間且乾燥有機層並濃縮，獲得固體，其用3 ml乙腈處理。將混合物攪拌並過濾。乾燥固體，獲得白色固體，102 mg，為所要產物。於逆相管柱(40 g，30-100%乙腈)上層析濾液，而在移除溶劑之後再獲得34 mg所要產物。合併之產物：102+34=136 mg。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614，實測值：614。
實例357
製備外消旋4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲基苯甲酸
在室溫下，於4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯(26 mg，42.3 μmol)在二氯甲烷(10 ml)中之經攪拌溶液內，添加溴化鋁(100 mg，375 μmol)，隨後添加甲硫醚(60 mg，966 μmol)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。
LC/質譜指示完全反應。反應物用1 N HCl(6 ml)淬滅且將混合物以二氯甲烷(4×8 ml)萃取。合併萃液並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，獲得白色固體。11 mg。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：600，實測值：600。
實例358
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-3,5-二甲基-苯基)-醯胺
在室溫下，於3 ml CH2 Cl2 之經攪拌溶液內，在氮氣下，添加100 mg(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽及1/3量之DIPEA。於此溶液內，添加全部4-碘-3,5-二甲基苯胺(0.255 g，1.03 mmol)，隨後添加128 mg HATU。將反應物攪拌30分鐘。於反應物內再添加0.15 ml DIPEA，隨後添加100 mg起始酸與128 mg HATU之固體混合物。將此反應物攪拌30分鐘，且接著以同樣方式添加其餘起始物質及試劑。將反應物攪拌過夜。LCMS(z9808672/ZQ)指示澈底反應。反應物以CH2 Cl2 (10 ml)稀釋，以0.5 N HCl水溶液洗，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色油狀物且此黃色油狀物藉由40 g急驟矽膠管柱純化，以己烷至25% EtOAc/己烷之步進式梯度溶離。獲得產物，為白色固體。60 mg。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：696，實測值：696
實例359
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,6-二甲基-苯甲酸
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(5-碘吡啶-2-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(60 mg，86.2 μmol，當量：1.00)與DMF(3 ml)及水(200 μl)合併。添加碳酸鉀(23.8 mg，172 μmol，當量：2)。以氮氣鼓泡混合物且接著添加乙酸鈀(II)(3 mg，12.9 μmol，當量：0.15)。在50 PSI下使管接受CO氛圍且在70℃下攪拌3小時。LCMS(z9809424，50%ACN)指示少許所要產物(RT 1.41，M+1 614)、還原產物(RT 2.21，570)及sm(RT 2.62，696)。反應繼續進行5天。
反應物經矽藻土過濾，以DMF、水及EtOAC洗。濾液以0.5 N HCl酸化且以EtOAC萃取3次。EtOAC溶液以水洗，以Na2 SO4 乾燥，且濃縮，獲得殘留物。使殘留物溶於DMSO及ACN中且藉由製備HPLC(60-100% ACN/水)純化。濃縮第一吸收峰且冷凍乾燥，獲得白色泡沫物，2.2 mg所要產物。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614，實測值：614。
實例360
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸於SFC機器上，以whelk管柱，在50%(MeOH)之流速下分離，獲得兩種產物。所要異構物以第二吸收峰出現。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：616，實測值：616
實例361
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基5(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(36 mg)溶於MeOH(10 mL)中。於經攪拌溶液內，添加NaOH(1 N，3 mL)且將混合物在50℃下攪拌3小時。移除溶劑且用1 N HCl處理殘留物以使混合物呈酸性。過濾白色懸浮液以收集白色固體，其為標題化合物(29 mg，82%產率)。
C31 H26 Cl2 F5 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：654.1344，實測值：654.1343。
實例362
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-溴-2-甲氧基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(300 mg，0.52 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，352 mg，0.93 mmol)，隨後添加DIPEA(0.360 mL，2.07 mmol)及4-溴-2-甲氧基-苯基胺(Oakwood，210 mg，1.04 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加水淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體(295 mg，88%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：650，實測值：650。
實例363
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺甲醯基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(150 mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，176 mg，0.46 mmol)，隨後添加DIPEA(0.225 mL，1.29 mmol)及4-胺基-N,N-二甲基-苯甲醯胺(Alfa，85 mg，0.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由添加水淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-5% MeOH/CH2 Cl2 )純化並自CH2 Cl2 /己烷/EtOAc中再結晶，獲得標題化合物，為白色固體(50.5 mg，32%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：613，實測值：613。
實例364
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲基-苯甲酸
使外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-甲基-苯甲酸(65 mg)於Berger SFC機器上，使用whelk管柱，在100巴，30℃下，以2 mL/min之速率之50%甲醇解析，獲得兩個經分離之吸收峰。吸收峰1(20 mg，31%產率)(RO5488609-000)及吸收峰2，(所要產物，20 mg，31%產率)(RO5488610-000)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：600，實測值：600。
實例365
製備中間物外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-2,5-二甲基-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(250 mg，0.43 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，294 mg，0.77 mmol)，隨後添加DIPEA(0.375 mL，2.15 mmol)及4-碘-2,5-二甲基-苯基胺(Spectra Group，248 mg，0.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加1 N HCl(1.5 ml)淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-15% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物，為淡黃色固體(175 mg，63%純度，37%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：696，實測值：696。
實例366
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二甲基-苯甲酸
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-2,5-二甲基-苯基)-醯胺(實例365，149 mg，0.214 mmol)在DMF(5 ml)中之溶液內，添加水(0.2 ml)及碳酸鉀(60 mg，0.428 mmol)。以氮氣鼓泡混合物且添加乙酸鈀(5 mg，0.021 mmol)。在50 psi下使混合物接受一氧化碳氛圍且在70℃下加熱3小時。混合物接著經矽藻土過濾，以HOAc酸化並以EtOAc(3×10 ml)萃取。濃縮有機溶液且藉由使用乙腈及水之逆相HPLC純化。獲得標題化合物，為白色粉末，(45 mg，35%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614，實測值：614。
實例367
製備中間物外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-氟-4-碘-苯基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(250 mg，0.43 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，294 mg，0.77 mmol)，隨後添加DIPEA(0.375 mL，2.15 mmol)及2-氟-4-碘-苯基胺(Aldrich，204 mg，0.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。以0.5 N HCl(2 ml)淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鎂乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體(100 mg，60%純度，20%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：686，實測值：686。
實例368
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(2-氟-4-碘-苯基)-醯胺(實例367，95 mg，0.138 mmol)在DMF(3 ml)中之溶液內，添加水(0.2 ml)及碳酸鉀(38 mg，0.27 mmol)。以氮氣鼓泡混合物且添加乙酸鈀(3 mg，0.014 mmol)。在50 psi下使混合物接受一氧化碳氛圍且在70℃下加熱3小時。混合物接著經矽藻土過濾。濾液以HOAc酸化且以EtOAc(3×10 ml)萃取。濃縮有機溶液且藉由使用乙腈及水之逆相HPLC純化。獲得標題化合物，為白色固體(28 mg，34%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：604，實測值：604。
實例369
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-碘-吡啶-3-基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-3-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,3-二甲基-丙基)-吡咯啶-3-甲酸三氟乙酸鹽(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，隨後添加DIPEA(0.3 mL，1.72 mmol)及6-碘-吡啶-3-基胺(Lancaster，138 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。以水淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-8% EtOAc/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體(95 mg，41%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：669，實測值：669。
實例370
製備2-氯-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，隨後添加DIPEA(0.3 mL，1.72 mmol)及4-胺基-2-氯-苯甲酸甲酯(實例296 ，128 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。以水淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-25% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體(72 mg，33%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：634，實測值：634。
實例371
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺
以類似實例1e 中所述方法之方式，使外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.2 g，0.43 mmol)與4-胺基三氟甲苯(Alfa)(0.14 g，0.86 mmol)、HATU(0.29 g，0.77 mmol)及iPr2 NEt(0.15 mL，0.86 mmol)，在CH2 Cl2 中，在室溫下反應，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺，為白色固體(38 mg，15%)。
C30 H26 Cl2 F5 N3 O+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：610.1446，實測值：610.1448。
實例372a
製備中間物1-(4-胺基-苯基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙酮
步驟A 於2-羥基-1-(4-硝基苯基)乙酮(1 g，5.52 mmol)在DMF(25 ml)中之溶液內，添加咪唑(564 mg，8.28 mmol)，隨後添加第三丁基氯二甲基矽烷(915 mg，6.07 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物倒入H2 O(25 mL)中且以乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併有機層，以H2 O(5×25 mL)、鹽水(1×25 mL)洗，以MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，獲得2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-硝基苯基)乙酮，為黃色固體(1.6 g，98%)。
步驟B 於2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-硝基苯基)乙酮(0.54 g，1.83 mmol)在甲醇(60 mL)中之溶液內，添加氯化銨(0.98 g，18.3 mmol)水溶液(15 mL)，隨後添加鋅(1.2 g，18.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經短矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至較小體積，接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水、鹽水洗，以MgSO4 乾燥且濃縮，獲得1-(4-胺基-苯基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙酮，為白色泡沫物(0.4 g，82%)。
實例372b
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙醯基)-苯基]-醯胺
於外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.35 g，0.749 mmol)在二氯甲烷(25 ml)中之溶液內，添加iPr2 NEt(242 mg，1.87 mmol)，隨後添加HATU(513 mg，1.35 mmol)及1-(4-胺基苯基)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙酮(398 mg，1.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入H2 O(50 mL)中並以二氯甲烷(3×25 mL)萃取。合併有機層，以H2 O(1×50 mL)、鹽水(50 mL)洗，以MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。使殘留物溶於THF(25 mL)中且接著添加HCl(10 mL)水溶液(1 N)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮混合物。將殘留物倒入20 mL飽和NaHCO3 水溶液中且以乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併有機層，以H2 O(25 mL)、鹽水(25 mL)洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。殘留物藉由急驟層析(矽膠，40 g，20%至100% EtOAc於己烷中)純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-羥基-乙醯基)-苯基]-醯胺，為淡黃色固體(0.17 g，38%)。
C31 H29 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之LCMS(ES+ ) m/z計算值：600，實測值：600。
實例373
製備(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基羰基-苯基)-醯胺
藉由對掌性SFC層析分離外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基羰基-苯基)-醯胺(63 mg)，獲得對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基羰基-苯基)-醯胺，為白色固體(25 mg，40%)及對掌性(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲烷磺醯基胺基羰基-苯基)-醯胺，為白色固體(24 mg，38%)。
實例374a
製備中間物4-胺基-1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮
於4-胺基吡啶-2(1H)-酮(Molbridge)(0.9 g，8.17 mmol)在DMF(30 mL)中之溶液內，添加NaH(60%，490 mg，12.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.15 g，8.99 mmol)。將反應混合物在78℃下加熱15小時。冷卻混合物且倒入H2 O(100 mL)中並以乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，以H2 O(5×50 mL)、鹽水(50 mL)洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。殘留物藉由急驟層析(矽膠，40+S，0%至10% MeOH於EtOAc中)純化，獲得4-胺基-1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮，為白色固體(0.9 g，41%)。
實例374b
製備中間物外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(0.2 g，0.428 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中之混合物內添加iPr2 NEt(138 mg，1.07 mmol)，隨後添加二苯基次膦醯氯(Aldrich)(203 mg，0.856 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加4-胺基-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(115 mg，428 μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著濃縮。殘留物藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至80% EtOAc於己烷中)純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺，為白色固體(35 mg，11%)。
實例374c
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基]-醯胺
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-醯胺(35 mg，0.049 mmol)在THF(5 ml)中之溶液內，添加HCl(5 mL)水溶液(1 N)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和Na2 SO4 水溶液與乙酸乙酯之間。收集有機層並以H2 O(25 mL)、鹽水(25 mL)洗，以MgSO4 乾燥並濃縮。殘留物藉由急驟層析(矽膠，12 g，20%至100% EtOAc於己烷中)純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-4-基]-醯胺，為白色固體(12 mg，41%)。
實例375
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
藉由對掌性SFC層析分離外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸(110 mg)，獲得對掌性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(48 mg，44%)及對掌性4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環己基甲基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸，為白色固體(48 mg，44%)。
實例376
製備對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸
使對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(33 mg，0.051 mmol)溶於乙醇(15 mL)中，接著添加2 N KOH(5 mL)且在50℃下攪拌2小時，接著使溫度升溫至65℃後維持2小時，在冷卻至25℃之後，反應物以水稀釋並以乙酸乙酯(3×)萃取。分離有機相，接著在減壓下濃縮，獲得對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸(24 mg，76%)，為白色粉末。C32 H28 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+) m/z計算值：625.1580，實測值：625.1580。
實例377
製備對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(150 mg，0.321 mmol)、5-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(114 mg，0.558 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，159 mg，0.417 mmol)及iPr2 NEt(0.4 mL，2.29 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。接著將混合物以CH2 Cl2 稀釋並以水、鹽水洗。分離有機相，接著濃縮且藉由RP-HPLC層析(20-95%乙腈/水)純化，獲得5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(37 mg，17.6 %)，為灰白色粉末。C34 H32 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之LCMS(ES+ ) m/z計算值：652.18，實測值：653.2。
實例378
製備5-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使5-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150 mg，0.64 mmol)溶於乙醇(10 mL)及EtOAc(10 mL)中，接著接受在10℃下，設定在10 psi下，具有10% Pd/C濾筒之H-Cube(ThalesNano)。在減壓下濃縮溶液，獲得5-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，為黃色固體(0.114 g，87.2 %)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ11.4(bs,1H),7.18(d,1H),6.8(s,1H),6.62(m,2H),34.65(bs,2H),4.3(q,2H),1.3(t,3H)。
實例379
製備外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸甲酯
於外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(61 mg，0.13 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加二異丙基乙胺(126.1 mg，0.976 mmol)、HOBt(35.3 mg，0.262 mmol)、HBTU(97.8 mg，0.258 mmol)及甲基-反-4-胺基甲基-環己烷甲酸鹽酸鹽(56.2 mg，0.256 mmol，AK Scientific)。在將其在室溫下攪拌2.5小時之後，移除溶劑且將反應混合物以EtOAc萃取並以1 N NaOH(2×)、水及飽和NaCl洗。分離有機相，且以Na2 SO4 乾燥。反應混合物接著藉由急驟管柱純化，獲得外消旋4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸甲酯(64.0 mg，79%)且為白色固體泡沫物。C32 H37 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)之HRMS(ES+ )m/z 計算值：620.2253：實測值：620.2253。
實例380
製備外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸
於外消旋4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸甲酯(54.3 mg，0.0875 mmol，實例XC-1)在THF(5 mL)中之溶液內，添加LiOH(27.8 mg，0.662 mmol，Aldrich)於水(2.5 mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌22小時。部分濃縮反應混合物且以1 N HCl(pH 6)淬滅，以EtOAc萃取，且以水、飽和NaCl洗。分離有機相，且以Na2 SO4 乾燥。接著濃縮混合物，獲得外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-環己烷甲酸(52.1 mg，98%)。C31 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：606.2097；實測值：606.2097。
實例381
製備外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
使4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(1.0 g，5.65 mmol，Biogene)在甲醇中之溶液與對甲苯磺酸單水合物(285.6 mg，1.479 mmol)反應且加熱至回流後維持16小時。移除溶劑且將反應殘留物以EtOAc萃取，且以飽和碳酸鈉、水及飽和NaCl洗，並以Na2 SO4 乾燥，獲得4-氰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.04 g，96%)。使含此酯(1.01 g，5.28 mmol)之甲醇(50 mL)與阮尼鎳(Raney Ni)(滿滿3刮勺尖端，精確量未知，Aldrich)在帕爾裝置中在50 psi H2 下反應16小時。在經矽藻土過濾且濃縮之後，粗混合物藉由使用甲醇及二氯甲烷之矽膠層析純化，獲得4-胺基甲基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(385.7 mg，37%)。
以類似實例379 中所述方法之方式，使含外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(64 mg，0.137 mmol)及4-胺基甲基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(55 mg，0.282 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)與DIPEA(111.3 mg，0.861 mmol)、HOBt(38.8 mg，0.287 mmol)及HBTU(107.6 mg，0.284 mmol)在室溫下反應，獲得外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(91.8 mg，約100%)。C33 H33 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：644.1889；實測值：644.1885。
實例382
製備外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
以類似實例380 中所述方法之方式，使外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(75.2 mg，0.117 mmol)與THF(7 ml)及含氫氧化鋰水合物(33.5 mg，0.798 mmol)之水(3.5 mL)合併。將其在室溫下攪拌，獲得外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，為白色凍乾固體(66.6 mg，89%)。C32 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：630.1733；實測值：630.1729。
實例383
製備外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯
製備4-(胺基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯：用對甲苯磺酸單水合物(0.46 g，2.43 mmol)處理4-氰基-2-氟苯甲酸(4.02 g，24.36 mmol，Aldrich)在甲醇(50 mL)中之溶液且加熱至回流過夜。移除溶劑且反應殘留物以EtOAc萃取，以飽和Na2 CO3 、鹽水洗且以Na2 SO4 乾燥，獲得4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(4.46 g，95%)。使此甲酯(1.03 g，5.77 mmol)與甲醇(60 mL)及阮尼鎳(在以甲醇在氬氣下洗之後添加滿滿2刮勺尖端)合併。接著在50 PSI之氫氣下將其置於帕爾振盪器上18小時。反應物經矽藻土過濾且在保持在N2 下以甲醇洗。其接著藉由使用甲醇及二氯甲烷之矽膠層析純化，獲得4-(胺基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(247.6 mg，23%)，為灰白色固體。
以類似實例379 中所述方法之方式，使含外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(66.1 mg，0.141 mmol)及4-(胺基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(51.0 mg，0.278 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)與DIPEA(111 mg，0.857 mmol)、HOBt(37.6 mg，0.277 mmol)及HBTU(104.9 mg，0.275 mmol)在室溫下反應，獲得外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(88.5 mg，98%)。C32 H30 Cl2 F3 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m /z 計算值：632.1689；實測值：632.1692。
實例384
製備外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸
以類似實例380 中所述方法之方式，使含外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(80.3 mg，0.127 mmol)之THF(9 ml)與含氫氧化鋰水合物(37.6 mg，0.896 mmol)之水(4.5 mL)反應，獲得外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，為白色凍乾固體(76.5 mg，97%)。C31 H28 Cl2 F3 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：618.1533；實測值：618.1533。
實例385
製備對掌性5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯
使5-氰基吡啶甲酸乙酯(1.0387 g，5.9 mmol，BioNet)與甲醇(60 mL)及阮尼鎳(在以甲醇在氬氣下洗之後添加滿滿2刮勺尖端)合併。接著在50 PSI之氫氣下將其置於帕爾振盪器上18小時。反應物經矽藻土過濾且在保持在N2 下以甲醇洗。其接著藉由使用甲醇及二氯甲烷之矽膠層析純化，獲得4-(胺基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(738.1 mg，69%)，為灰白色固體，其即刻加以使用。
以類似實例379 中所述方法之方式，在室溫下以DIPEA(119 mg，0.916 mmol)、HOBt(34.2 mg，0.253 mmol)及HBTU(96.1 mg，0.253 mmol)處理(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(59.2 mg，0.127 mmol)及5-(胺基甲基)吡啶甲酸甲酯(64.4 mg，0.388 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物，獲得5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(30.7 mg，39%)。C31 H30 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：615.1736；實測值：615.1731。
實例386
製備對掌性5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸
以類似實例380 中所述方法之方式，以含氫氧化鋰水合物(12.0 mg，0.286 mmol)之水(1.5 mL)處理含對掌性5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(24.9 mg，0.0405 mmol)之THF(3 ml)。將其在室溫下攪拌，獲得對掌性5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-吡啶-2-甲酸，為白色凍乾固體(25.4 mg，100%)。C30 H28 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：601.1580；實測值：601.1579。
實例387
製備對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸乙酯
以類似實例379 中所述方法之方式，使含對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(60.9 mg，0.130 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)與DIPEA(134 mg，1.03mmol)、氯化5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基甲胺鎓(68.5 mg，0.316 mmol，Chem-Impex)、HOBt(34.0 mg，0.252 mmol)及HBTU(93.5 mg，0.247 mmol)在室溫下反應，獲得對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸乙酯，為白色固體，(81.3 mg，99%)。C32 H32 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：629.1893；實測值：629.1896。
實例388
製備對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸
以類似實例380 中所述方法之方式，使含對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸乙酯(73.8 mg，0.117 mmol)之THF(8 ml)與含氫氧化鋰水合物(35.9 mg，0.855 mmol)之水(4 mL)合併。將其在室溫下攪拌，獲得對掌性6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-菸鹼酸，為白色凍乾固體(71.3 mg，100%)。C30 H28 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m /z 計算值：601.1580；實測值：601.1581。
實例389
製備外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-乙氧基-苯甲酸
以對甲苯磺酸單水合物(583.3 mg，3.07 mmol)處理2-乙氧基-4-硝基苯甲酸(2.035 g，9.45 mmol，Aldrich)在甲醇(40 ml)中之溶液且在氬氣下在回流下加熱17小時。移除溶劑且使殘留物溶於乙酸乙酯中，以飽和Na2 CO3 、水及飽和NaCl洗並以Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.15 g，101%)，為黃色固體。
使2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.038 g，9.05 mmol)及鈀/碳(583 mg，10 wt%，Aldrich)在甲醇(62 ml)中之混合物與氫氣在40 psi下於帕爾振盪器上反應18小時。其經矽藻土過濾且在N2 下以甲醇洗並濃縮濾液，獲得4-胺基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(1.672 g，94%)，為淡褐色固體。
於外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(60.8 mg，0.13 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液內，添加DIPEA(89.0 mg，0.69 mmol)、4-胺基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(50.9 mg，0.26 mmol)及HATU(90.8 mg，0.24 mmol)。(酸、DIPEA及HATU在20分鐘間隔下分3次添加)。在90分鐘之後，反應物以二氯甲烷稀釋，以水及飽和氯化鈉洗且藉由使用乙酸乙酯及己烷之矽膠層析純化，獲得外消旋4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(90 mg，含少量雜質)，為淡褐色油狀物。
以類似實例380 中所述方法之方式，以含氫氧化鋰水合物(40.9 mg，0.974 mmol)之水(4 mL)處理上述4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(89.7 mg，約0.13 mmol)在THF(8 ml)中之溶液，且在70℃下加熱3小時且接著在室溫下攪拌，而在HPLC純化之後獲得外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-乙氧基-苯甲酸，為白色凍乾固體(33.5 mg，38%)。
C32 H31 Cl2 F2 N3 O4 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：630.1733；實測值：630.1733。
實例390
製備對掌性(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-肼基羰基-苯基)-醯胺
於對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(52.7 mg，0.113 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液內，添加DIPEA(71.2 mg，0.55 mmol)、4-胺基苯甲醯肼(33.1 mg，0.22 mmol，Aldrich)及HATU(72.3 mg，0.19 mmol)。(酸、DIPEA及HATU在20分鐘間隔下分3次添加)。在90分鐘之後，反應物以二氯甲烷稀釋，以水及飽和氯化鈉洗且藉由使用乙腈及水(含0.1% V/V之TFA)之HPLC純化，獲得對掌性(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-肼基羰基-苯基)-醯胺(45.7 mg，67.5%)，為白色固體。C30 H29 Cl2 F2 N5 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：600.1739；實測值：600.1737。
實例391
製備對掌性[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
於對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(51.1 mg，0.11 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液內，添加DIPEA(71.2 mg，0.55 mmol)、[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(52.3 mg，0.22 mmol，Chem-Impex)及HATU(77.8 mg，0.20 mmol)(酸、DIPEA及HATU在20分鐘間隔下分3次添加)。在90分鐘之後，反應物以二氯甲烷稀釋，以水及飽和氯化鈉洗且藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(40.6 mg，54.2%)，為白色凍乾固體。C36 H40 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ )m/z 計算值：685.2519；實測值：685.2517。
實例392
製備對掌性(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-胺基-乙基)-苯基]-醯胺
以三氟乙酸(2.23 g，19.6 mmol)處理4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯乙基胺基甲酸第三丁酯(77.3 mg，0.113 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液且在氬氣下攪拌。在1.5小時之後，濃縮反應混合物且殘留物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸鈉、水及鹽水洗，獲得對掌性(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(2-胺基-乙基)-苯基]-醯胺(40.6 mg，54.2%)，為白色凍乾固體。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：585.19，實測值：585.1。
實例393
製備對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡嗪-2-甲酸
以DIPEA(89.0 mg，0.685 mmol)及二苯基次膦醯氯(103 mg，0.428 μmol，Aldrich)處理外消旋-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(79.9 mg，0.171 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液，且在氬氣下攪拌30分鐘，隨後添加5-胺基-吡嗪-2-甲酸乙酯(30.4 mg，0.173 mmol，Ark Pharm)且將反應物攪拌過夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋且以H2 O萃取。有機層以飽和NaHCO3 、H2 O及飽和NaCl洗且藉由使用乙酸乙酯及正己烷之急驟層析純化，獲得5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)吡嗪-2-甲酸乙酯(27.6 mg，26%)，其用於下一步驟中。
於5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)吡嗪-2-甲酸乙酯(27.6 mg，0.0448 mmol)在二氯甲烷(2 ml)中之溶液內，添加甲硫醚(846 mg，0.0136 mmol)及溴化鋁(64.5 mg，0.242 mmol)。將混合物在氬氣下攪拌5小時。反應混合物以乙腈(2 ml)、EtOAc(10 ml)及水(10 ml)稀釋且攪拌數分鐘。在再添加乙酸乙酯(50 ml)之後，分離有機層且以飽和氯化銨(10 ml)、水(10 ml)及飽和氯化鈉(10 ml)洗。有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮且藉由使用甲醇及二氯甲烷之矽膠層析純化，獲得對掌性5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡嗪-2-甲酸，為灰白色凍乾固體(19.7 mg，74%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：588.13，實測值：588.0。
實例394
製備對掌性4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸及對掌性-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
使外消旋-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合物(60 mg，0.095 mmol)藉由SFC，25% CH3 OH於Diacel AD製備管柱上分離，獲得對掌性4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(24.1 mg，40.2%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+]：630.17，實測值：630.2；及對掌性-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(23.5 mg，39.2%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：630.17，實測值：630.2。
實例395
製備對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸甲酯
在0℃下將亞硫醯氯(2.5 mL，4.08 g，34.3 mmol)添加至經攪拌之無水甲醇(10 mL)中。在20分鐘之後，添加3-(4-胺基苯基)丙酸(1.7 g，10.3 mmol，Trans World Chemicals)且將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且使殘留物溶於乙酸乙酯中，以飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗，以Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得3-(4-胺基苯基)丙酸甲酯(1.80 g，97%)，為淡褐色固體。
於對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(80.6 mg，0.172 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液內，添加DIPEA(89.0 mg，0.685 mmol)及二苯基次膦醯氯(106 mg，0.437 mmol)。將混合物在氬氣下攪拌20分鐘，隨後添加3-(4-胺基苯基)丙酸甲酯(33.4 mg，0.186 mmol)。在2小時之後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3 、水及鹽水洗。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸甲酯(104.2 mg，96%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：628.19，實測值：628.1。
實例396
製備對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸
以含氫氧化鋰單水合物(15.7 mg，0.374 mmol)之水(2.5 ml)處理對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸甲酯(58.8 mg，0.0936 mmol)在THF(5 ml)中之溶液且在室溫下攪拌過夜。混合物接著以1 N HCl處理至pH 3-4，以乙酸乙酯萃取。有機萃液以水及鹽水洗，以硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得對掌性3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丙酸(57.7 mg，100%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：614.17，實測值：614.2。
實例397
製備對掌性-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯甲酸及對掌性4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯甲酸
使4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-甲基)-2-氟-苯甲酸混合物(71.1 mg，0.115 mmol)藉由SFC，40% CH3 OH於Whelk-01 R,R製備管柱上分離，獲得對掌性-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯甲酸(29.4 mg，41.4%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：618.15，實測值：618.2；及對掌性4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯甲酸(29.7 mg，41.8%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：618.15，實測值：618.2。
實例398
製備對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(2-嗎啉基嘧啶-5-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺
以DIPEA(66.8 mg，0.514 mmol)及二苯基次膦醯氯(75.8 mg，0.314 mmol)處理對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(59.9 mg，0.128 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液且在氬氣下攪拌20分鐘。添加2-嗎啉-4-基嘧啶-5-胺(23.4 mg，0.130 mmol，Atlantic Research)。在攪拌2.5小時之後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3 、水及鹽水洗。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(2-嗎啉基嘧啶-5-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(78.4 mg，97.2%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：629.19，實測值：629.2。
實例399
製備對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基-N-(嘧啶-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺
使對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(39.4 mg，84.3 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液與DIPEA(44.5 mg，0.343 mmol)及二苯基次膦醯氯(49.7 mg，0.210 mmol)反應且在氬氣下攪拌20分鐘。添加嘧啶-5-胺(8.3 mg，0.0829 mmol，Ark Pharm)且攪拌2.5小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，依次以水、飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基-N-(嘧啶-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺(35.7 mg，77%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：544.14，實測值：544.0。
實例400
製備對掌性(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺及(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺
使外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺混合物(41 mg，0.0684 mmol)藉由SFC，55% CH3 OH於Whelk-01 R,R製備管柱上分離，獲得對掌性(2S,3R,4S,5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺(17.3 mg，42.2%)，為淡黃色凍乾固體，MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：599.21，實測值：599.2；及(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺(15.9 mg，38.8%)，為淡黃色凍乾固體，MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：599.21，實測值：599.2。
實例401
製備對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
使對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(60.3 mg，0.129 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液與DIPEA(66.8 mg，0.514 mmol)及二苯基次膦醯氯(75.7 mg，0.320 mmol)反應且在氬氣下攪拌20分鐘。添加5-胺基-1H-苯并咪唑-2-甲酸甲酯(25.7 mg，0.134 mmol，Biofine)且攪拌2.5小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋且依次以水、飽和NaHCO3 、水及鹽水萃取。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得白色凍乾固體，對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(43 mg，52%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：640.16，實測值：640.1。
實例402
製備對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸
使對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(84.4 mg，mmol)在THF(6 ml)中之溶液與含氫氧化鋰單水合物(22.9 mg，0.545 mmol)之水(3 ml)反應且在室溫下攪拌過夜。反應混合物以1 N HCl(0.37 ml，pH 3-4)處理且以乙酸乙酯萃取。有機萃液以水及鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，過濾且凍乾，獲得對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸(36 mg，43.6%)，為白色固體，MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：626.15，實測值：626.0。
實例403
製備對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯
使對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(60.9 mg，0.130 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液與DIPEA(66.8 mg，0.517 mmol)及二苯基次膦醯氯(75.8 mg，0.320 mmol)反應且在氬氣下攪拌20分鐘。添加5-胺基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(26.0 mg，0.136 mmol，Biofine)且攪拌2.5小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋且以水、飽和NaHCO3 及鹽水洗。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(46.2 mg，55.4%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：640.15，實測值：640.0。
實例404
製備對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸
使對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(80.7 mg，0.126 mmol)在THF(6 ml)中之溶液與含氫氧化鋰單水合物(222.3 mg，0.531 mmol)之水(3 ml)反應且在室溫下攪拌3小時。反應物以1 N HCl(pH 3-4)處理且以乙酸乙酯萃取。有機萃液以水及鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，過濾且凍乾，獲得對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并呋喃-2-甲酸(74.3 mg，94.1%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：626.13，實測值：626.2。
實例405
製備對掌性4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸甲酯
在0℃下將亞硫醯氯(2.5 mL，4.08 g，34.3 mmol)添加至經攪拌之無水甲醇(10 mL)中。在20分鐘之後，添加4-(4-胺基苯基)丁酸(1.85 g，10.3 mmol，Aldrich)且將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且使殘留物溶於乙酸乙酯中，以飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl洗，以Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得4-(4-胺基苯基)丁酸甲酯(1.88 g，94%)，為淡褐色固體。
於對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(60.9 mg，0.130 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液內，添加DIPEA(66.8 mg，0.514 mmol)及二苯基次膦醯氯(78.2 mg，0.324 mmol)。將混合物在氬氣下攪拌20分鐘，隨後添加4-(4-胺基苯基)丁酸甲酯(24.7 mg，0.128 mmol)。在2小時之後，反應混合物以二氯甲烷稀釋且依次以水、飽和NaHCO3 、水及飽和NaCl萃取。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸甲酯(79.2 mg，96%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：642.2，實測值：642.1。
實例406
製備對掌性-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸
以含氫氧化鋰單水合物(18.5 mg，0.441 mmol)之水(2.5 ml)處理對掌性4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸甲酯(70.5 mg，0.110 mmol)在THF(5 ml)中之溶液且在室溫下攪拌16小時。反應物以1 N HCl(pH 5)處理且以乙酸乙酯萃取，依次以水、飽和氯化鈉洗，以硫酸鈉乾燥，過濾且凍乾，獲得對掌性-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)丁酸(67 mg，97.2%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：628.19，實測值：628.1。
實 例407
製備對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸甲酯
以DIPEA(66.8 mg，0.517 mmol)及二苯基次膦醯氯(80.7 mg，0.341 mmol)處理對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(59.8 mg，0.128 mmol)在二氯甲烷(3 ml)中之溶液且在氬氣下攪拌20分鐘。添加5-胺基-苯并噁唑-2-甲酸甲酯(25.8 mg，134 μmol，JW PharmLab)且攪拌2小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋且以水、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗。在以Na2 SO4 乾燥之後，粗物質藉由使用乙酸乙酯及正己烷之矽膠層析純化，獲得對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸甲酯(73.7 mg，89.8%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：641.15，實測值：641.2。
實例408
製備對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸及對掌性-(2R,3S,4R,5S)-N-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺
使對掌性5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸甲酯(64.5 mg，0.101 mmol)在THF(5 ml)中之溶液與含氫氧化鋰單水合物(17.1 mg，0.407 mmol)之水(2.5 ml)反應且在室溫下攪拌4.5小時。反應混合物以1 N HCl(pH 5-6)處理且以乙酸乙酯萃取。有機萃液以水、鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，過濾且藉由使用二氯甲烷及甲醇之矽膠層析純化，獲得對掌性-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸(7.8 mg，12.4%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：627.13，實測值：627.2；及對掌性(2R,3S,4R,5S)-N-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(38.3 mg，65.3%)，為白色凍乾固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：583.14，實測值：583.2。
實例409
製備外消旋-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(20.0 mg)在二氯甲烷(5 ml)中之經攪拌溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(33 mg)及4-胺基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(57.0 mg，0.256 mmol，Array)，隨後添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)(HATU)(29 mg，Chem-Impex)且將反應混合物攪拌30分鐘；再添加一份N,N-二異丙基乙胺(33 mg)、外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(20.0 mg)及HATU(29 mg)且繼續攪拌30分鐘，隨後添加最後一份N,N-二異丙基乙胺(33 mg)、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(20.0 mg)及HATU(29 mg)。1小時後，反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，4%至50% EtOAc於己烷中)純化，獲得外消旋-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯，為灰白色固體(82.8 mg，96%)。C35 H39 Cl2 F2 N4 O3 [(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：671.2362，實測值：671.2360。
實例410
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基甲基-苯基)-醯胺
於外消旋4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(64 mg，實例XC31)在CH2 Cl2 (4 ml)中之溶液內，添加三氟乙酸(5.92 g，4 mL)且將反應物在0℃下攪拌1.5小時。在真空中濃縮粗反應混合物且溶解於CH2 Cl2 (80 mL)中並以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且濃縮，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺基甲基-苯基)-醯胺，為白色固體(54.3 mg，99%)。C30 H31 Cl2 F2 N4 O[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：571.1838，實測值：571.1837。
實例411
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-苯基]-醯胺
以氯化甲烷磺醯(8.5 mg，5.78 μl，0.0742 μmol)處理外消旋-(2R,3S,4R,5S)-N-(4-(胺基甲基)苯基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(21.0 mg，0.0367 mmol，實例XJ-2)在CH2 Cl2 (4 ml)中之溶液且將反應物在0℃下攪拌1小時。反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，1%至10%MeOH/CH2 Cl2 )純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-苯基]-醯胺，為灰白色固體(17.6 mg，73%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：649，實測值：649。
實例412
製備1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(20.0 mg)在二氯甲烷(5 ml)中之經攪拌溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(33 mg)及1-(4-胺基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(63.8 mg，0.257 mmol，Bionet Research Intermediates)，隨後添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)(HATU)(29 mg，Chem-Impex)且將反應混合物攪拌30分鐘；再添加一份N,N-二異丙基乙胺(33 mg)、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(20.0 mg)及HATU(29 mg)且繼續攪拌30分鐘，隨後添加最後一份N,N-二異丙基乙胺(33 mg)、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(20.0 mg)及HATU(29 mg)。1小時後，反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，4%至50% EtOAc於己烷中)純化，獲得1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯，為灰白色固體(86.9 mg，97%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：697，實測值：697。
實例413
製備1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸
於1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(75 mg，0.108 mmol)在THF(4 mL)中之溶液內，逐滴添加氫氧化鋰單水合物(19.2 mg，0.458 mmol)在水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其以1 N HCl中和。其接著以EtOAc稀釋，以水(2×10 mL)、鹽水(2×10 mL)洗，乾燥且蒸發，獲得1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸，為白色固體(76 mg，100%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：669，實測值：669。
實例414
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(60 mg，0.128 mmol)在二氯甲烷(5.00 ml)中之經攪拌溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(100 mg)及4-((二甲基胺基)甲基)苯胺(29.8 mg，0.198 mmol)，隨後添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)(HATU)(90.3 mg，0.237 mmol，Chem-Impex)且將反應混合物攪拌1小時。反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，4%至50% EtOAc於己烷中)純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-二甲基胺基甲基-苯基)-醯胺，為白色固體(54.1 mg，70%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：599，實測值：599。
實例415
製備外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(60 mg，0.128 mmol)在二氯甲烷(5.00 ml)中之經攪拌溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(99.6 mg，0.770 mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)(HATU)(90.3 mg，0.237 mmol，Chem-Impex)，隨後添加5-胺基-2-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(38.5 mg，0.187 mmol，Array)。將反應混合物攪拌2小時。反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，8 g，0.5%至5% MeOH於CH2 Cl2 中)純化，獲得外消旋-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸，為白色固體(14.6 mg，15.4%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：655，實測值：655。
實例416
製備外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
於外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(48.2 mg，0.103 mmol)在二氯甲烷(8 ml)中之經攪拌溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(72.7 mg，98.3 μl，563 μmol，當量：6)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)(HATU)(64.2 mg，0.169 mmol)，隨後添加4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.1 mg，0.0938 mmol，Astatech)。自2:00 PM開始，將反應混合物攪拌2小時。反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，5%至70% EtOAc於己烷中)純化，獲得外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：663，實測值：663。
實例417
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲基-哌啶-4-基)-醯胺
於外消旋4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(27.0 mg，0.0407 mmol，實例386)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加三氟乙酸(4.44 g，3 mL)且將反應混合物在0~5℃下攪拌2.5小時。在真空中移除溶劑且使殘留物溶於CH2 Cl2 (80 mL)中，以飽和Na2 CO3 (15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-甲基-哌啶-4-基)-醯胺，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：563，實測值：563。
實例418
製備外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲烷磺醯基-4-甲基-哌啶-4-基)-醯胺
依次以三乙胺(24.8 mg，0.245 mmol)、氯化甲烷磺醯(8.5 mg，0.0742 mmol)處理外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-甲基哌啶-4-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(20.5 mg，0.0364 μmol，實例387)之溶液。將反應物在0℃下攪拌2小時。反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，10%至100% EtOAc/己烷)純化，獲得外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(1-甲烷磺醯基-4-甲基-哌啶-4-基)-醯胺，為白色固體(20.5 mg，88%)。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：641，實測值：641。
實例419
製備1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(60 mg，0.128 mmol)在二氯甲烷(6 ml)中之經攪拌溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(104 mg，140 μl，0.802 mmol)及1-(4-胺基苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(50.2 mg，0.196 mmol，Beta Pharma)，隨後添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)(HATU)(90.3 mg，0.237 mmol，Chem-Impex)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以CH2 Cl2 (80 mL)稀釋，以飽和Na2 CO3 (2×15 mL)、水(2×15 mL)洗且蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，4 g，5%至100% EtOAc於己烷中)純化，獲得1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(72.4 mg，84%)，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：669，實測值：669。
實例420
製備1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸
於1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(61.2 mg，0.091.4 mmol，實例11)在THF(4.00 ml)中之溶液內，逐滴添加氫氧化鋰單水合物(22.6 mg，0.539 mmol)在水(2.00 ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其以1 N HCl中和。其接著以EtOAc稀釋，以水(2×10 mL)、鹽水(2×10 mL)洗，乾燥且蒸發，獲得1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)吡咯啶-2-甲酸，為白色固體。MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：655，實測值：655。
實例421
製備對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸
使對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯混合物(38 mg，0.036 mmol)溶於EtOH(4 mL)中且添加2 N KOH(2 mL)並在60℃下攪拌3小時，接著加熱至80℃後維持12小時。混合物以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由RP-HPLC(20%-95%之乙腈/水)純化，獲得對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸三氟乙酸鹽(5m g，13.8%)，為灰白色粉末。C28 H26 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：575.1423，實測值：575.1427。
實例422
製備對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
將對掌性-(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(200 mg，0.428 mmol)、5-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(180 mg，1.17 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，200 mg，0.526 mmol)及iPr2 NEt(0.4 ml，2.29 mmol)在CH2 Cl2 (4 mL)及THF(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。混合物接著以CH2 Cl2 稀釋且以水洗。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由RP-HPLC(20%-95%之乙腈/水)純化，獲得對掌性5-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(42 mg，16.3%)，為灰白色粉末。C30 H30 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：603.1736，實測值：603.1736。
實例423
製備對掌性(R )-2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸及對掌性(S )-2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸
使非對映異構2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸甲酯混合物(370 mg，0.576 mmol)溶於THF(15 mL)及甲醇(5 mL)中，接著添加2 N LiOH(5 mL)且在室溫下攪拌2小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯(2×)萃取。分離有機相，接著在減壓下濃縮，獲得粗產物。藉由SFC(30% MeOH，100巴，30℃，2 mL/min)純化，獲得對掌性(R )-2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸，為灰白色固體(80.5 mg，22.2%)。C33 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：628.1940，實測值：628.1942；及對掌性(S )-2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-丁酸(50.1 mg，16.0%)，為灰白色粉末。C33 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：628.1940，實測值：628.1944。
實例424
製備對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯及對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯
使試劑(S )-2-胺基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯(655 mg，2.94 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，接著添加iPr2 NEt(2.41 ml，13.9 mmol)且在25℃下攪拌。以30分鐘間隔分3份添加外消旋(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(701 mg，1.5 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，741 mg，1.95 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌14小時。混合物接著以CH2 Cl2 稀釋且以水洗。分離有機相，接著在減壓下濃縮。非對映異構物藉由RP-HPLC(20%-95%乙腈/水)純化，獲得對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯三氟乙酸鹽，為白色粉末(122 mg，12.8%)。C30 H30 Cl2 F2 N4 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：635.1457，實測值：635.1456；及對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯三氟乙酸鹽，為白色粉末(37 mg，4%)。C30 H30 Cl2 F2 N4 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：635.1457，實測值：635.1456。
實例425
製備對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸
使對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯三氟乙酸鹽混合物(112 mg，0.176 mmol)溶於THF(3 mL)及甲醇(1 mL)中，接著添加2 N LiOH(1 mL)且在室溫下攪拌2小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯(2×)萃取，分離有機相，接著在減壓下濃縮，獲得粗產物，其藉由RP-HPLC(20-95%乙腈/水)純化。在減壓下蒸發溶劑，獲得對掌性(S )-2-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸三氟乙酸鹽，為白色粉末(41 mg，37.9%)。C29 H28 Cl2 F2 N4 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：621.1300，實測值：621.1298。
實例426
製備對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸
使對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯三氟乙酸鹽混合物(31 mg，0.48.8 mmol)溶於THF(1.5 mL)及甲醇(0.5 mL)中，接著添加2 N LiOH(0.5 mL)且在室溫下攪拌2小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯(2×)萃取，分離有機相，接著在減壓下濃縮，獲得粗產物，其藉由RP-HPLC(20-95%乙腈/水)純化，在減壓下使溶劑自純溶離份中蒸發，獲得三氟乙酸鹽。將此以EtOAc及NaHCO3 (s)游離鹼化，分離有機層且在減壓下濃縮，獲得對掌性(S )-2-{[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-噻唑-4-基-丙酸，為白色粉末(21 mg，68.3%)。C29 H28 Cl2 F2 N4 O3 S+H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：621.1300，實測值：621.1298。
實例427
製備對掌性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸
使對掌性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯混合物(168 mg，0.257 mmol)溶於EtOH(4 mL)中且添加2 N KOH(2 mL)並在70℃下攪拌3小時，接著冷卻至25℃。混合物以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由RP-HPLC(20%-95%之乙腈/水)純化，獲得三氟乙酸鹽。化合物極難溶解，使用iPA以及EtOAc及NaHCO3 (s)使其成為游離鹼，分離有機層且在減壓下濃縮，獲得對掌性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1H-吲哚-2-甲酸(84.5mg，52.6%)，為灰白色固體。C32 H28 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：625.1580，實測值：625.1580。
實例428
製備外消旋(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-醯胺
於外消旋(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(200 mg，0.34 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液內，添加HATU(Aldrich，235 mg，0.62 mmol)，隨後添加DIPEA(0.3 ml，1.72 mmol)及6-碘-吡啶-3-基胺(Lancaster，138 mg，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。以水淬滅反應物。將混合物以二氯甲烷(2×10 mL)萃取且使萃液以硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘留物藉由急驟層析(0-8% EtOAc/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體(95 mg，41%產率)。
MS(ES+ ) m/z計算值：[(M+H)+ ]：669，實測值：669。
實例429
製備2-氯-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲酸
藉助於稍微加熱，使4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氯-苯甲酸甲酯(54 mg)溶於MeOH(10 mL)中。於經攪拌溶液內,添加NaOH(1 N，2 mL)且將混合物在55℃下攪拌1小時。移除溶劑且用1 N HCl處理殘留物以使混合物呈酸性。將白色懸浮液以EtOAc(3×10 mL)萃取且合併萃液並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘留物冷凍乾燥,獲得白色粉末。40 mg。MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：620，實測值：620。
實例430
製備6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(5-碘吡啶-2-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(87 mg，130 μmol，當量：1.00)與DMF(3.48 ml)及水(174 μl)合併。添加碳酸鉀(35.9 mg，260 μmol，當量：2)。以氮氣鼓泡混合物且接著添加乙酸鈀(II)(3.48 mg，15.5 μmol，當量：0.119)。使管在40 PS1下接受CO氛圍且在70℃下攪拌3小時。
混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。濾液以1 N HCl酸化至PH 5且以5 ml EtOAc萃取3次。合併之有機相以Na2 SO4 乾燥，濃縮，獲得殘留物。
使殘留物溶於DMSO中且藉由使用乙腈/水之HPLC純化。濃縮吸收峰1且冷凍乾燥，獲得灰白色泡沫物，8.7 mg，MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：587，實測值：587。
實例431
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸吡啶-2-基醯胺
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(5-碘吡啶-2-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(87 mg，130 μmol，當量：1.00)與DMF(3.48 ml)及水(174 μl)合併。添加碳酸鉀(35.9 mg，260 μmol，當量：2)。以氮氣鼓泡混合物且接著添加乙酸鈀(II)(3.48 mg，15.5 μmol，當量：0.119)。在40 PS1下使管接受CO氛圍且在70℃下攪拌3小時。
混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。濾液以1 N HCl酸化至PH 5且以5 ml EtOAc萃取3次。合併之有機相以Na2 SO4 乾燥，濃縮，獲得殘留物。
使殘留物溶於DMSO中且藉由使用乙腈/水之HPLC純化。濃縮吸收峰2且冷凍乾燥，獲得灰白色泡沫物，13.8 mg，MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：543，實測值：543。
實例432
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸吡啶-4-基醯胺
在室溫下，在氮氣下，於2 ml CH2 Cl2 內，添加1/3量之(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸三氟乙酸鹽(66.67 mg)及1/3量之DIPEA(100 μL)。於此溶液內，添加1/3量之HATU(80 mg)。接著添加4-胺基吡啶在DCM(1 ml)/DMF(0.5 ml)中之溶液。將反應物攪拌30分鐘。於反應物內，添加1/3 DIPEA(100 μL)，隨後添加1/3量之起始酸(66.67 mg)與1/3量之HATU(80 mg)的固體混合物。將混合物攪拌30分鐘，接著以同樣方式添加其餘起始物質及試劑。將反應物攪拌過夜。反應物接著以CH2 Cl2 (10 ml)稀釋，以MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得殘留物。使殘留物溶於DMSO(10 ml)中且藉由使用50-100%乙腈/水之RP HPLC純化。44.3 mg
MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：543，實測值：543。
實例433
製備5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(5-碘吡啶-2-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(100 mg，149 μmol，當量：1.00)與DMF(4 ml)及水(200 μl)合併。添加碳酸鉀(41.3 mg，299 μmol，當量：2)。以氮氣鼓泡混合物且接著添加乙酸鈀(II)(4 mg，17.8 μmol，當量：0.119)。使管在40 PSI下接受CO氛圍且在70℃下攪拌過夜。
將反應物經矽藻土過濾。濾液以水稀釋且以EtOAc(2×10 mL)萃取。水層以1 N HCl酸化至PH 5，獲得淡色懸浮液。此經過濾，獲得橘色固體。EtOAc洗液仍含有所要產物。此以Na2 SO4 乾燥，濃縮，獲得殘留物。合併固體與殘留物且使混合物溶於DMSO中並藉由使用50-100%乙腈/水之HPLC純化。濃縮澄清溶離份且冷凍乾燥，獲得白色泡沫物，8.7 mg，MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：587，實測值：587。
實例434
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸吡啶-3-基醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸與2,2,2-三氟乙酸之混合物(1:1)(200 mg，344 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (3 ml)合併，獲得無色溶液。添加DIPEA(240 μl，1.38 mmol，當量：4)及二苯基次膦醯氯(244 mg，1.03 mmol，當量：3)且將反應物在室溫下攪拌20分鐘。添加3-胺基-吡啶(38.9 mg，413 μmol，當量：1.2)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，2%至5% MeOH於DCM中)純化，獲得白色固體，為產物。185 mg。MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：543，實測值：543。
實例435
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-3,5二甲基-苯基)-醯胺
在室溫下，在氮氣下，於3 ml CH2 Cl2 內，添加1/3量之(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸1)。於酸三氟乙酸鹽(100 mg)及1/3量之DIPEA(111)內，添加全部4-碘-3,5-二甲基苯胺(0.255 g，1.03 mmol)，隨後添加1/3量之HATU(117.7 mg)。將反應物攪拌30分鐘。於1)內，在添加固體之後，於反應物中再添加1/3 DIPEA(111)、1/3量之起始酸(100 mg)與1/3量之HATU(117.7 mg)的混合物。將此反應物攪拌30分鐘，接著以同樣方式添加其餘起始物質及試劑。將反應物攪拌過夜。反應物以CH2 Cl2 (10 ml)稀釋，以0.5 N HCl水溶液洗，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色油狀物且此黃色油藉由40 g急驟矽膠管柱純化，以己烷至25% EtOAc/己烷之步進式梯度溶離。所得為產物，為白色固體。60 mg。MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：696，實測值：696。
實例436
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸第三丁酯
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸與2,2,2-三氟乙酸之混合物(1:1)(200 mg，344 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (4.5 ml)合併，獲得黃色溶液。添加DIPEA(178 mg，1.38 mmol，當量：4)及二苯基次膦醯氯(244 mg，1.03 mmol，當量：3)且將反應物在室溫下攪拌20分鐘。添加4-胺基-2-氟苯甲酸第三丁酯(72.7 mg，344 μmol，當量：1.00)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，10%至20% EtOAc於己烷中)純化，獲得白色固體，為產物。215 mg。MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：660，實測值：660。
實例437
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸
在50 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(170 mg，257 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (3 mL)合併，獲得無色溶液。添加TFA(3 ml)且將反應物攪拌6小時。在真空中濃縮粗反應混合物，添加DCM且再次濃縮。自乙醚及己烷中再結晶，獲得白色固體(148 mg，93%產率)。MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：604，實測值：604。
實例438
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(5-碘吡啶-2-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(100 mg，149 μmol，當量：1.00)與DMF(4 ml)及水(200 μl)合併。添加碳酸鉀(41.3 mg，299 μmol，當量：2)。以氮氣鼓泡混合物且接著添加乙酸鈀(II)(4 mg，17.8 μmol，當量：0.119)。在40 PSI下使管接受CO氛圍且在60℃下攪拌3小時。反應溫度上升至70℃，加裝CO至50 psi，攪拌5小時，且再攪拌5小時。
將反應物經矽藻土過濾。濾液以5% Na2 CO3 溶液稀釋且以EtOAc(3×)萃取。EtOAc溶液以0.5 N HCl酸化，以水洗，以Na2 SO4 乾燥，且濃縮，獲得殘留物。使殘留物溶於二氯甲烷中且藉由23 g矽膠管柱純化，以二氯甲烷至含5% MeOH之二氯甲烷溶離。濃縮澄清溶離份且殘留物自DCM/乙醚/己烷中再結晶。所得為所要產物，為白色固體，165 mg。
MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：604，實測值：604。
實例439
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸
在50 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(290 mg，434 μmol，當量：1.00)與THF(8 ml)及MeOH(8.00 ml)合併，獲得無色溶液。添加1.5 M NaOH(3 ml，4.5 mmol，當量：10.4)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌3小時。反應混合物以1 NHCl酸化且以EtOAc(3×15 mL)萃取。合併有機層，以飽和NaCl(1×10 mL)洗，以Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。使粗物質溶於DMSO中且藉由製備HPLC(70-100%乙腈/水)純化。所得為白色固體(130 mg，46%產率)。MS(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：654，實測值：654。
實例440
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-碘-2-三氟甲氧基-苯基)-醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸與2,2,2-三氟乙酸之混合物(1:1)(200 mg，344 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5 ml)合併，獲得澄明溶液。添加DIPEA(178 mg，1.38 mmol，當量：4)及二苯基次膦醯氯(244 mg，1.03 mmol，當量：3)且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。添加4-碘-2-(三氟甲氧基)苯胺(136 mg，447 μmol，當量：1.3)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至20% EtOAc/己烷)純化，獲得所要產物，為白色固體。255 mg。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：752，實測值：752。
實例441
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸與2,2,2-三氟乙酸之混合物(1:1)(300 mg，516 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (8 ml)合併，獲得澄明溶液。添加DIPEA(267 mg，361 μl，2.06 mmol，當量：4)及二苯基次膦醯氯(366 mg，1.55 mmol，當量：3)且將反應物在室溫下攪拌20分鐘。添加4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(136 mg，619 μmol，當量：1.2)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
在真空中濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至25% EtOAc/己烷)純化，獲得所要產物，為白色固體(340 mg，98.6%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：684，實測值：684。
實例442
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(4-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(200 mg，266 μmol，當量：1.00)與DMF(5 ml)及水(0.5 ml)合併，獲得無色溶液。添加碳酸鉀(83 mg，601 μmol，當量：2.26)。以氮氣鼓泡混合物且接著添加乙酸鈀(II)(10 mg，44.5 μmol，當量：0.168)。使管在50 PSI下接受CO氛圍且在70℃下攪拌過夜。
反應物經矽藻土過濾，以DMF、水及EtOAC洗。濾液以1 N HCl酸化且以EtOAc(3×8 ml)萃取。合併之EtOAc溶液以水洗，以Mg2 SO4 乾燥，且濃縮，獲得白色固體。此以乙醚(2×15 ml)濕磨，獲得白色固體，為所要產物(172 mg，97%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：670，實測值：670。
實例443
製備6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸
在50 mL圓底燒瓶中，使6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)菸鹼酸甲酯(25 mg，41.6 μmol，當量：1.00)溶於二氯甲烷(8 ml)中，獲得無色溶液。添加溴化鋁(66.5 mg，249 μmol，當量：6)及甲硫醚(25.8 mg，30.7 μl，416 μmol，當量：10)且將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑且使殘留物懸浮於3 ml乙腈中，添加3 ml水且將混合物以乙酸乙酯(3×8 ml)萃取。合併萃液並以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得黃色固體，30 mg。
粗物質藉由製備HPLC(60-100%乙腈/水)純化。濃縮產物吸收峰且冷凍乾燥，獲得所要產物，為白色泡沫物。(10.1 mg，41%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：587，實測值：587。
實例444
製備6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-菸鹼酸甲酯
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(5-碘吡啶-2-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(185 mg，276 μmol，當量：1.00)及DIPEA(0.29 ml，1.67 mmol)與DMF(5 ml)及MeOH(3.96 g，5 ml，124 mmol，當量：447)合併，獲得無色溶液。以氮氣鼓泡混合物且添加乙酸鈀(II)(6.21 mg，27.7 mmol)。使管在50 PSI下接受CO氛圍且在70℃下攪拌過夜。
反應物經矽藻土過濾，稍微濃縮以移除MeOH。混合物以1 N HCl(3 ml)酸化且以EtOAc(3×5 ml)萃取。EtOAc溶液以水洗，以Na2 SO4 乾燥，且濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，24 g，5%至15% EtOAc於DCM中)純化。所得為白色固體，為所要產物(113 mg，68%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：601，實測值：601。
實例445
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-碘-吡啶-3-基)-醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(300 mg，642 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (8 ml)合併，獲得澄明溶液。添加DIPEA(332 mg，448 μl，2.57 mmol，當量：4)及二苯基次膦醯氯(456 mg，368 μl，1.93 mmol，當量：3)且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。添加5-胺基-2-碘吡啶(141 mg，642 μmol，當量：1)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
在真空中濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至20% EtOAc/CH2 Cl2 )純化，獲得所要產物，為白色固體(409 mg，93%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：669，實測值：669。
實例446
製備5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸甲酯
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(6-碘吡啶-3-基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(358 mg，535 μmol，當量：1.00)及DIPEA(0.29 ml，1.67 mmol)與DMF(10 ml)及MeOH(10 ml)合併，獲得無色溶液。以氮氣鼓泡混合物且添加乙酸鈀(II)(25 mg，111 μmol，當量：0.208)。使管在50 PSI下接受CO氛圍且在70℃下攪拌兩天。
反應混合物經矽藻土過濾，稍微濃縮以移除MeOH且以EtOAc(3×5 ml)萃取。EtOAc溶液以水洗，以Na2 SO4 乾燥，且濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至25%EtOAc於DCM中)純化。所得為白色固體，為所要產物(265 mg，82%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：601，實測值：601。
實例447
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(250 mg，535 μmol)與CH2 Cl2 (5 ml)合併。添加DIPEA(277 mg，374 μl，2.14 mmol)及二苯基次膦醯氯(380 mg，306 μl，1.6 mmol)且將反應物在室溫下攪拌20分鐘。添加4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(100 mg，552 μmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
在真空中濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至25% EtOAc/己烷)純化，獲得所要產物，為白色固體(275 mg，81%產率)。
實例448
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸
在25 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(150 mg，238 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (2 ml)合併，獲得無色溶液。添加溴化鋁(Aldrich，254 mg，952 μmol，當量：4)及甲硫醚(1.69 g，2 ml，27.2 mmol，當量：114)。將反應混合物攪拌過夜。
反應混合物以CH3 CN(6 ml)、EtOAc(10 ml)及水(10 ml)稀釋，攪拌且分離各層。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。合併有機層，以飽和NaCl(1×15 mL)洗，以MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。
使粗物質溶於DMSO(4 ml)中且藉由製備HPLC(70-100%乙腈/水)純化。合併溶離份，濃縮且冷凍乾燥，獲得白色粉末，為所要產物(75 mg，51%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：616，實測值：616。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.95(s,9 H)1.24(d,J =13.90 Hz,1 H)1.62(dd,J =14.10,9.87 Hz,1 H)3.90(s,3 H)3.91-3.99(m,1 H)4.38(br. s.,1 H)4.51-4.62(m,2 H)7.28-7.44(m,3 H)7.47-7.61(m,4 H)7.71(t,J =6.85Hz,1 H) 8.35(d,J =8.86 Hz,1 H) 10.46(s,1 H) 12.86(s,1 H)。
或者，標題化合物可藉由以下方法製備。
在500 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.74 g，5.93 mmol，當量：1.00)在50℃下與THP(140 ml)及MeOH(160 ml)合併，獲得無色溶液。添加1 N NaOH(23.7 ml，23.7 mmol，當量：4)。將反應混合物在40℃下攪拌18小時。
濃縮反應混合物以移除約1/2之溶劑，過濾以移除不溶物，以1 N HCl酸化至PH=4-5且藉由過濾收集所得固體且以水、少量MeOH及乙醚洗。接著將其在真空烘箱(60℃)中乾燥過夜。所得為白色固體，為所要產物(2.96 g，80.5%產率)。H1 NMR及LC/質譜數據與以上程序中之數據相同。
實例449
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(6-胺甲醯基-萘-2-基)-醯胺
於6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-萘甲酸(58 mg，0.091 mmol)在二氯甲烷(8 ml)中之經攪拌溶液內，添加HATU(35 mg，0.091 mmol)，隨後添加DIPEA(0.15 ml)。將溶液攪拌5分鐘且接著添加含氨之甲醇(2M於甲醇中，1.0 ml)且將混合物在室溫下攪拌3小時。使溶劑減少至4 ml且裝載於矽膠管柱上並在combifalsh機器上以5%甲醇/二氯甲烷溶離，獲得白色固體。49 mg，84.5%。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：635，實測值：635。
實例450
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-氯-苯基)-醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(150 mg，321 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5 ml)合併，獲得澄明溶液。添加DIPEA(145 mg，196 μl，1.12 mmol，當量：3.5)及二苯基次膦醯氯(Aldrich，190 mg，153 μl，802 μmol，當量：2.5)且將反應物在室溫下攪拌20分鐘。添加4-胺基-2-氯苯甲醯胺(53.1 mg，311 μmol，當量：0.97)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
在真空下濃縮粗反應混合物。粗物質藉由製備HPLC(70-100%乙腈/水)純化，獲得所要產物，為白色固體(62 mg，31%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：619，實測值：619。
實例451
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(42 mg，64.2 μmol，當量：1.00)與DMF(2.50 ml)合併，獲得無色溶液。添加HATU(36.6 mg，96.3 μmol，當量：1.5)及DIPEA(41.5 mg，56.0 μl，321 μmol，當量：5)。將反應物攪拌5分鐘且添加氨鹽酸鹽(34.3 mg，642 μmol，當量：10)。將反應混合物攪拌過夜。
將反應混合物倒入10 mL H2 O中且以EtOAc(3×10 mL)萃取。合併有機層，以H2 O(1×10 mL)、飽和NaCl(1×10 mL)洗，以Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由製備HPLC(65-100%乙腈/水)純化。合併溶離份且冷凍乾燥並以CH2 Cl2 /己烷濕磨，獲得白色泡沫物(12 mg，26%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：653，實測值：653。
實例452
製備5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸
在25 mL圓底燒瓶中，使5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)吡啶甲酸甲酯(230 mg，382 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (Mel)合併，獲得無色溶液。添加溴化鋁(408 mg，1.53 mmol，當量：4)及甲硫醚(1.69 g，2 ml，27.2 mmol，當量：71.1)。將反應混合物攪拌過夜。
反應混合物以乙腈(5 ml)、EtOAc(10 ml)及水(10 ml)稀釋，攪拌且分離各層。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。合併有機層，以H2 O(1×15 mL)、飽和NaCl(1×15 mL)洗，以Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。
粗物質藉由製備HPLC(使用TFA)純化。在冷凍乾燥之後，所得為白色固體(16.3 mg，7%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：587，實測值：587。
實例453
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸甲酯
在50 ml壓力管中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺(1.42 g，2.07 mmol，當量：1.00)及DIPEA(0.29 ml，1.67 mmol)與DMF(15 ml)及MeOH(11.9 g，15 ml，371 mmol，當量：179)合併，獲得無色溶液。以氮氣鼓泡混合物且添加乙酸鈀(II)(40 mg，178 μmol，當量：0.0861)。使管在50 PSI下接受CO氛圍且在70℃下攪拌兩天。
反應混合物經矽藻土過濾，稍微濃縮以移除MeOH且以EtOAc(3×5 ml)萃取。EtOAc溶液以水洗，以Na2 SO4 乾燥，且濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至25% EtOAc於己烷中)純化。所得為白色固體，為所要產物(845 mg，65%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：618，實測值：618。
實例454
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氯-苯甲酸甲酯
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(150 mg，321 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5 ml)合併，獲得澄明溶液。添加DIPEA(145 mg，196 μl，1.12 mmol，當量：3.5)及二苯基次膦醯氯(Aldrich，190 mg，153 μl，802 μmol，當量：2.5)且將反應在室溫下攪拌10分鐘。添加4-胺基-3-氯-苯甲酸甲酯(62.6 mg，337 μmol，當量：1.05)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
在真空下濃縮粗反應混合物。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，8%至20% EtOAc於己烷中)純化，獲得白色固體，其仍含有苯胺。
混合物再次藉由急驟層析(矽膠，40 g，10%至18% EtOAc於己烷中)純化，獲得所要產物，為白色固體(60 mg，30%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：634，實測值：634。
實例455
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氯-苯甲酸
於溴化鋁(250 mg，937 μmol，當量：7.00)在甲硫醚(1.01 g，1.2 ml，16.2 mmol，當量：121)中之經攪拌溶液內，添加3-氯-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(85 mg，134 μmol，當量：1.00)在CH2 Cl2 (2 ml)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時。
反應混合物以CH3 CN(3 ml)、EtOAc(6 ml)及水(6 ml)稀釋，攪拌且分離各層。將水層以EtOAc(2×6 ml)萃取。合併有機層，以水(1×6 ml)、飽和NaCl(1×8 ml)洗，以MgSO4 乾燥且在真空下濃縮。
粗物質藉由急驟層析(矽膠，12 g，3%至5% MeOH於DCM中)純化。合併溶離份，濃縮，且以CH2 Cl2 /己烷濕磨，獲得白色粉末，為所要產物(52 mg，56%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：620，實測值：620。
實例456
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-2-氟-苯基)-醯胺
在10 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-氟苯甲酸(70 mg，116 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5.43 ml)合併，獲得懸浮液。添加DIPEA(18.0 mg，24.3 μl，139 μmol，當量：1.2)及HATU(48.4 mg，127 μmol，當量：1.1)。將反應物攪拌2分鐘且添加2 M氨(290 μl，579 μmol，當量：5)之甲醇溶液。將反應混合物攪拌過夜。
粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，2%至5% MeOH於DCM中)純化。合併溶離份且濃縮，獲得白色固體(68 mg，95%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：603，實測值：603。
實例457
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-2-甲氧基-苯基)-醯胺
在10 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(200 mg，324 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5.43 ml)合併，獲得懸浮液。添加DIPEA(50.3 mg，68.0 μl，389 μmol，當量：1.2)及HATU(136 mg，357 μmol，當量：1.1)。將反應物攪拌2分鐘且添加2 M氨(811 μl，1.62 mmol，當量：5)之甲醇溶液。將反應混合物攪拌4小時。
使粗物質溶於CH2 Cl2 /甲醇中，藉由急驟層析(矽膠，40g，2%至30% EtOAc於DCM中)純化。合併純溶離份且以CH2 Cl2 /己烷濕磨，獲得白色固體(66 mg)。合併一些隨後之溶離份且藉由HPLC純化，獲得白色泡沫物(14.9 mg)。81 mg。產率40.5%。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：615，實測值：615。
實例458
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二氟-苯甲酸甲酯
於(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(300 mg，0.64 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液內，添加DIPEA(Aldrich，2.57 mmol，0.45 ml)，隨後添加二苯基次膦醯氯(Aldrich，1.93 mmol，0.37 ml)。將混合物攪拌5分鐘且添加4-胺基-2,5-二氟-苯甲酸甲酯(藉由相應酸之甲基化製備。201 mg，0.76 mmol)且將混合物攪拌過夜。反應物用10%碳酸鈉(6 mL)淬滅且將混合物攪拌15分鐘。分離有機層且使溶劑減少至約3 ml。將溶液裝載於40 g矽膠管柱上且以2% EtOAc/CH2 Cl2 溶離，獲得所要產物與苯胺之混合物。再次將粗產物於逆相管柱上層析且以50-95%乙腈/水溶離，獲得白色固體。82 mg。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：636，實測值：636。
實例459
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二氟-苯甲酸
於4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯(75 mg，0.118 mmol)在二氯甲烷(10 ml)中之經攪拌溶液內，添加AlBr3 (Aldrich，59 mg，0.94 mmol)，隨後添加甲硫醚(Aldrich，0.2 ml，0.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且以3 ml乙腈及10 ml水處理殘留物。接著將混合物以乙酸乙酯萃取。移除溶劑，獲得灰白色固體。72 mg。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：622，實測值：622。
實例460
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(3,5-二氟-4-碘-苯基)-醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸、2,2,2-三氟乙酸鹽(1:1)(400 mg，688 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (3 ml)合併，獲得澄明溶液。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(Aldrich，356 mg，479 μl，2.75 mmol，當量：4)及二苯基次膦醯氯(Aldrich，407 mg，328 μl，1.72 mmol，當量：2.5)且將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加3,5-二氟-4-碘苯胺(Aldrich，175 mg，688 μmol，當量：1.00)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
反應混合物以DCM(10 ml)稀釋，以0.5 M HCl(2×5 ml)及飽和NaHCO3 (1×10 ml)洗，以Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，40 g，5%至25% EtOAc/己烷)純化。合併純溶離份，獲得所要產物，為白色固體(345 mg，71%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：704，實測值：704。
實例461
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,6-二氟-苯甲酸
在100 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(270 mg，424 μmol，當量：1.00)與THF(5 ml)及MeOH(5.00 ml)合併，獲得無色溶液。添加NaOH(1.06 ml，2.12 mmol，當量：5)。將反應混合物加熱至40℃且攪拌3小時。
在真空下濃縮粗反應混合物以移除一半溶劑且殘留物以水稀釋。析出一些固體且藉由過濾移除(二聚體，M+1=899)。濾液以1 N HCl酸化至pH 2~3且以EtOAc(3×10 mL)萃取。有機層以Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮，獲得黃色泡沫物。將其自DCM/己烷中再結晶，獲得白色固體，為所要產物(27 mg，10%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：622，實測值：622。
實例462
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-羥基-苯甲酸
在25 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(200 mg，324 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5 ml)合併，獲得懸浮液。逐滴添加三溴化硼(Aldrich，1.3 ml，1.3 mmol，當量：4)，獲得褐色溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜(4小時之後轉化72%)。
於反應混合物內，添加CH3 CN(3 mL)。接著在攪拌下添加CH2 Cl2 (10 ml)及水(10 ml)。分離各層，將水層以CH2 Cl2 (2×10 ml)萃取。合併有機層，以H2 O(1×15 mL)、飽和NaCl(1×15 mL)洗，以Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。於其內，添加DCM(3 mL)。藉由過濾收集固體且以DCM洗。所得為白色固體，為所要產物(140 mg，72%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：602，實測值：602。
實例463
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-甲氧基-苯基)-醯胺
於4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸(250 mg，0.41 mmol)在二氯甲烷(8 ml)中之經攪拌溶液內，添加HATU(154 mg，0.41 mmol)及DIPEA(0.1 ml，0.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘且添加含氨之甲醇(2N，2 ml)且將混合物攪拌過夜。使溶劑減少至3 ml且裝載於矽膠管柱上，以3%甲醇及二氯甲烷溶離，獲得230 mg所要產物。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：615，實測值：615。
實例464
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-三氟甲氧基-苯基)-醯胺
在20 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(80 mg，119 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (7 ml)合併，獲得懸浮液。添加DIPEA(20.0 mg，27.1 μl，155 μmol，當量：1.3)及HATU(49.9 mg，131 μmol，當量：1.1)。將反應物攪拌5分鐘且添加2 M氨(298 μl，597 μmol，當量：5)之甲醇溶液。將反應混合物攪拌過夜。
使粗物質溶於CH2 Cl2 /甲醇中，藉由急驟層析(矽膠，24 g，2%至5% MeOH於DCM中)純化。合併純溶離份且濃縮，且以15% EtOAc/己烷濕磨，獲得白色固體，為所要產物(75 mg，91%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：669，實測值：669。
實例465
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-3-氟-苯基)-醯胺
在20 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-氟苯甲酸(60 mg，99.3 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (5 ml)合併，獲得懸浮液。添加DIPEA(16.7 mg，22.5 μl，129 μmol，當量：1.3)及HATU(42 mg，110 μmol，當量：1.11)。將反應物攪拌5分鐘且添加2 M氨(248 μl，496 μmol，當量：5)之甲醇溶液。將反應混合物攪拌過夜。
使粗物質溶於CH2 Cl2 /甲醇中，藉由管柱層析(矽膠，24 g，2%至5% MeOH於DCM中)純化。合併純溶離份且濃縮，且以15% EtOAc/己烷濕磨，獲得白色固體，為所要產物(54 mg，88%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：603，實測值：603。
實例466
製備(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(4-胺甲醯基-2-氯-苯基)-醯胺
在20 mL圓底燒瓶中，使3-氯-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯甲酸(215 mg，346 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (8 ml)合併，獲得懸浮液。添加DIPEA(58.2 mg，78.6 μl，450 μmol，當量：1.3)及HATU(145 mg，381 μmol，當量：1.1)。將反應物攪拌5分鐘且添加2M氨(866 μl，1.73 mmol，當量：5)之甲醇溶液。將反應混合物經週末攪拌。
使粗物質溶於CH2 Cl2 /甲醇中，藉由急驟層析(矽膠，24 g，2%至5% MeOH於DCM中)純化。合併純溶離份且濃縮，獲得白色固體，為所要產物(155 mg，71%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：619，實測值：619。
實例467
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在15 mL圓底燒瓶中，使(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲酸(250 mg，535 μmol，當量：1.00)與CH2 Cl2 (3 ml)合併，獲得澄明溶液。添加DIPEA(242 mg，327 μl，1.87 mmol，當量：3.5)及二苯基次膦醯氯(316 mg，255 μl，1.34 mmol，當量：2.5)且將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(107 mg，535 μmol，當量：1.00)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
粗反應混合物以CH2 Cl2 稀釋且以0.5 M HCl(1×5 ml)洗，以MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得黃色油狀物。
使油狀物溶於CH2 Cl2 中，藉由急驟層析(矽膠，24 g，5%至20% EtOAc於己烷中)純化。合併溶離份，濃縮且以CH2 Cl2 /己烷濕磨。所得為灰白色固體(220 mg，63%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：648，實測值：648。
實例468
製備4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸
在25 mL圓底燒瓶中，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(80 mg，123 μmol，當量：1.00)在45℃下與THF(2 ml)及MeOH(4 ml)合併，獲得無色溶液。添加1 N NaOH(0.5 ml，1.00 mmol，當量：8.11)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。
濃縮反應混合物以移除約1/2之溶劑，以1 N HCl酸化至PH 2-3，以水(10 ml)及EtOAc(15 ml)稀釋。分離各層且將水層以EtOAc(2×15 ml)萃取。合併有機層，以飽和NaCl(1×15 mL)洗，以MgSO4 乾燥且在真空下濃縮。以CH2 Cl2 濕磨，獲得白色固體(60 mg，73%產率)。(ES+) m/z計算值：[(M+H)+]：634，實測值：634。
實例469
製備2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-4-甲基-戊酸
使2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-4-甲基-戊酸甲酯(14 mg，0.0209 mmol)之混合物溶於THF(15 mL)及甲醇(5 mL)中，接著添加2 N LiOH(5 mL)且在室溫下攪拌2小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯(2×)萃取。分離有機相，接著在減壓下濃縮，獲得粗混合物。化合物藉由RP-HPLC(20%-95%乙腈/水)純化，獲得2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-4-甲基-戊酸三氟乙酸鹽(8.2 mg，51.0%)，為淡褐色固體。C35 H37 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：656.2253，實測值：656.2254。
實例470
製備對掌性2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
使2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(100 mg，0.435 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，接著添加iPr2 NEt(0.5 ml，2.86 mmol)且在25℃下攪拌。以30分鐘間隔分3份添加對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.214 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，106 mg，0.278 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時。由LCMS獲知未完全反應，再添加2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(30 mg，0.13 mmol)至反應物中且再攪拌1小時。混合物以CH2 Cl2 稀釋且以水洗。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由管柱層析(8 g矽膠管柱，Analogix，1-100% EtOAc/庚烷)純化，獲得對掌性2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，為淡黃色泡沫物(26 mg，18.9%)。C34 H35 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之LCMS(ES+ ) m/z計算值：642.58，實測值：642.1。
實例471
製備對掌性2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸
使對掌性2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯混合物(21 mg，0.0327 mmol)溶於THF(3 mL)及甲醇(1 mL)中，隨後添加2 N LiOH(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯(2×)萃取。分離有機相，接著在減壓下濃縮，獲得粗產物。化合物藉由RP-HPLC(30%-95%之乙腈/水)純化，獲得對掌性2-(4-{[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-2-甲基-丙酸(12 mg，58.4%)，為灰白色固體。C33 H33 Cl2 F2 N3 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：628.1940，實測值：628.1937。
實例472
製備對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-苯基]-醯胺
使試劑2-(4-胺基-苯基)-N-甲基-異丁醯胺(130 mg，0.676 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，接著添加iPr2 NEt(0.375 ml，2.15 mmol)且在25℃下攪拌。以30分鐘間隔分3份添加對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.214 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，106 mg，0.278 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時，由LCMS指示完全反應。混合物接著以CH2 Cl2 稀釋且以水洗。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由RP-HPLC(30-95%乙腈/水)純化，獲得對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-苯基]-醯胺，為灰白色固體(56 mg，40.8%)。C34 H36 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：641.2256，實測值：641.2256。
實例473
製備對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{4-[1-(3-羥基-丙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-苯基}醯胺
使試劑2-(4-胺基苯基)-N-(3-羥基丙基)-2-丙醯胺(130 mg，0.550 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，接著添加iPr2 NEt(0.375 ml，2.15 mmol)且在25℃下攪拌。以30分鐘間隔分3份添加對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(100 mg，0.214 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，106 mg，0.278 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時。混合物接著以CH2 Cl2 稀釋且以水洗。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由RP-HPLC(30-95%乙腈/水)純化，獲得對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸{4-[1-(3-羥基-丙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-苯基}醯胺，為灰白色固體(75 mg，51.1%)。C36 H40 Cl2 F2 N4 O3 +H[(M+H)+ ]之HRMS(ES+ ) m/z計算值：685.2519，實測值：685.2523。
實例474
製備對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-胺甲醯基-1-甲基-乙基)-苯基]-醯胺
使試劑2-(4-胺基-苯基)異丁醯胺(80 mg，0.171 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，接著添加iPr2 NEt(0.1 ml，0.573 mmol)且在25℃下攪拌。添加對掌性(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸(50 mg，0.107 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基(HATU，60 mg，0.158 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌2小時。混合物接著以CH2 Cl2 稀釋且以水洗。分離有機相，接著在減壓下濃縮。化合物藉由RP-HPLC(30-95%乙腈/水)純化，獲得對掌性(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸[4-(1-胺甲醯基-1-甲基-乙基)-苯基]-醯胺[4-(1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-苯基]-醯胺，為固體(32.5 mg，48.4%)。C33 H34 Cl2 F2 N4 O2 +H[(M+H)+ ]之LCMS(ES+ ) m/z計算值：627.2，實測值：627.0。
實例475 活體外活性檢測
化合物抑制p53與MDM2蛋白質間之交互作用之能力，係藉由HTRF(均勻時間解析螢光)檢測度量，其中重組GST-標記之MDM2係結合至類似p53之MDM2-交互作用區域之肽(Lane等人)。GST-MDM2蛋白質與p53-肽(於其N-末端生物素化)之結合，係藉由FRET(螢光共振能轉移)，記錄在銪(Eu)-標識之抗-GST抗體與鏈黴胺基酸-共軛別藻藍素(APC)之間。
試驗係在黑色平底384-井板(Costar)上，於40 μL總體積中，含有：90 nM生物素化肽、160 ng/ml GST-MDM2、20 nM鏈黴胺基酸-APC(PerkinElmerWallac)、2 nM Eu-標識之抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac)、0.2%牛血清白蛋白(BSA)、1 mM二硫基蘇糖醇(DTT)及20 mM Tris-硼酸鹽-鹽水(TBS)緩衝劑，按下述進行：添加10 μL反應緩衝劑中之GST-MDM2(640 ng/ml工作溶液)至各井。添加10 μL經稀釋化合物(1:5稀釋於反應緩衝劑中)至各井，藉由振盪混合。添加20 μL反應緩衝劑中之生物素化之p53肽(180 nM工作溶液)至各井，並於振盪器上混合。於37℃下培養1小時。添加20 μL在具有0.2% BSA之TBS緩衝劑中之鏈黴胺基酸-APC與Eu-抗-GST抗體混合物(6 nM Eu-抗-GST與60 nM鏈黴胺基酸-APC工作溶液)，在室溫下振盪30分鐘，並使用能夠進行TRF之板讀取器(Victor 5,Perkin ElmerWallac)在665與615 nm下讀取。若未指定，則試劑係購自Sigma化學公司。
關於以IC50 ：bsa：0.02%表示之實例化合物之活性數據如下：(以[μM]計)：

Claims (10)

  1. 一種化合物，其係選自下列組成之群：對掌性[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯，外消旋-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯，1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯，1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-苯基)-哌啶-4-甲酸，外消旋-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯 基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氯-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-氯-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二氟-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,5-二氟-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2,6-二氟-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-羥基-苯甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯 基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸，外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-乙氧基-苯甲酸，5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡嗪-2-甲酸，4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸，及4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸，及其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其為 外消旋4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-乙氧基-苯甲酸。
  3. 如請求項1之化合物，其為 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-吡嗪-2-甲酸。
  4. 如請求項1之化合物，其為 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯 基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸。
  5. 如請求項1之化合物，其為 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-2-三氟甲基-苯甲酸。
  6. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至5中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其用作藥劑。
  8. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療癌症的藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其係用於製造用於治療實體腫瘤的藥劑。
  10. 如請求項8之用途，其係用於製造用於治療乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤的藥劑。
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