KR101461298B1 - 치환 피롤리딘-2-카르복사미드 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식의 화합물:
Figure 112012071970168-pct00736

[식 중, X, Y, R1, R2, R3 , R3, R4, R5, R6 및 R7 은 본원에 기재된 바와 같음]
및 그의 거울상이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르가 제공된다. 상기 화합물은 항암제로서 유용하다.

Description

치환 피롤리딘-2-카르복사미드{SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDES}
p53 은 암의 발생에 대응하는 보호에 있어서 중심적인 역할을 하는 종양 억제자 단백질이다. 이는 세포 통합성을 보위하며, 성장 중단 또는 아폽토시스의 유도로 인해 세포의 영구적으로 손상된 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 아폽토시스의 조절에 연루된 일련의 유전자들을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 의해 긴밀하게 조절되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 컨트롤 루프 (feedback control loop) 를 형성한다. MDM2 은 p53 에 결합하여 p53-조절 유전자를 전사적으로 활성화시키는 그의 능력을 저해한다. 추가로, MDM2 은 p53 의 유비퀴틴 의존적 분해를 중재한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시킬 수 있고, 따라서 MDM2 단백질의 세포 수준을 높인다. 이러한 피드백 컨트롤 루프는 MDM2 및 p53 의 두가지 모두가 정상 증식 세포에서는 낮은 수준으로 유지되도록 보장해 준다. MDM2 는 또한, 세포 주기 조절에서 중심적인 역할을 하는 E2F 에 대한 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F) 비율은 많은 암에 있어서 비정상적이다. 예를 들어, p16INK4/p19ARF 좌에서의 종종 발생하는 분자적 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 나타났다. 야생형 p53 을 이용한 종양 세포에서의 MDM2-p53 상호작용의 저해는 p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 유도해야 한다. 따라서, MDM2 안타고니스트는 단일 약제로서 또는 광범위한 기타 항암 요법과의 병용으로 암 치료에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호작용의 저해를 위한 상이한 거대분자 도구들 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 이용에 의해 확인되었다. 또한, MDM2 는 p53 으로서의 보존 결합 영역을 통해 E2F 를 결합시키고 사이클린 A 의 E2F-의존성 트랙스펙션을 활성화시켜, MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에 유효할 수 있다는 점을 시사한다.
하기 화학식의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르이 제공된다:
Figure 112012071970168-pct00001
[식 중,
X 는 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y 는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, 니트로, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로싸이클, COOR', OCOR', CONR'R", NR'COR", NR"SO2R', SO2NR'R" 및 NR'R" 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기(들)이고, 여기서
R' 및 R" 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 치환 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 저급 시클로알케닐, 치환 저급 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클 또는 치환 헤테로싸이클로부터 선택되고,
R' 및 R" 가 독립적으로 연결되어 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로싸이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있는 경우에는,
R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 치환 헤테로싸이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 하나는 수소 또는 저급 알킬이고,
R3 는 H 또는 저급 알킬이고,
R4 및 R5 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 치환 헤테로싸이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 하나는 수소이고,
R6 및 R7 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112012071970168-pct00002
여기서, R' 및 R" 는 상기와 같고,
m, n 및 p 는 독립적으로 0 내지 6 임].
화학식 II 로 나타내는 입체화학 구조를 가진 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 바람직하다:
Figure 112012071970168-pct00003
[식 중,
X 는 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y 는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, 니트로, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로싸이클, COOR', OCOR', CONR'R", NR'COR", NR"SO2R', SO2NR'R" 및 NR'R" 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기(들)이고, 여기서
R' 및 R" 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 치환 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 저급 시클로알케닐, 치환 저급 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클 또는 치환 헤테로싸이클로부터 선택되고,
여기서 R' 및 R" 는 독립적으로 연결되어 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로싸이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있고,
R1 은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 치환 헤테로싸이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2 는 수소 또는 저급 알킬이고,
R3 는 H 또는 저급 알킬이고,
R5 는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 치환 헤테로싸이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4 는 수소이고,
R6 및 R7 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112012071970168-pct00004
여기서, R' 및 R" 는 상기와 같고;
m, n 및 p 는 독립적으로 0 내지 6 임].
다음과 같은 화학식 II 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 특히 바람직하다:
X 가 F, Cl 또는 Br 이고,
Y 가 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, 니트로, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 시클로알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기(들)이고,
R1 이 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 치환 헤테로싸이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2 가 수소이고,
R3 이 H 이고,
R5 가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4 가 수소이고,
R6 및 R7 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112012071970168-pct00005
여기서, R' 및 R" 가 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 치환 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 저급 시클로알케닐, 치환 저급 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클 또는 치환 헤테로싸이클로부터 선택되고,
여기서, R' 및 R" 가 또한 독립적으로 연결되어 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로싸이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있고,
m, n 및 p 가 독립적으로 0 내지 6 임.
다음과 같은 화학식 II 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 또한 바람직하다:
X 가 F, Cl 또는 Br 이고,
Y 가 H 또는 F 로부터 선택되는 모노-치환기이고,
R1 이 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 헤테로싸이클, 치환 헤테로싸이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
다음과 같은 화합물이 또한 바람직하다:
R1 이 하기 화학식으로부터 선택되는 치환 저급 알킬이고,
Figure 112012071970168-pct00006
여기서, R8 , R9 가 전부 메틸이거나, 또는 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 형성하고,
R10 이 (CH2)m-R11 이고,
m 이 0, 1 또는 2 이고,
R11 이 수소, 히드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클 또는 치환 헤테로싸이클로부터 선택되고,
R2 가 H 이고,
R3 이 H 이고,
R5 가 하기로부터 선택되는 치환 페닐이고:
Figure 112012071970168-pct00007
W 가 F, Cl 또는 Br 이고,
V 가 H 또는 F 이고,
R4 가 수소이고,
R6 및 R7 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 (CH2)n-R' 이고,
n 이 0 또는 1 이고,
R' 가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로싸이클 또는 치환 헤테로싸이클로부터 선택됨.
또한 또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012071970168-pct00008
[식 중, R6 및 R6 에 관한 정의에서 언급된 모든 변수 및 치환기는 상기 식 II 에 대해 제시된 의미를 지님].
또한 또다른 구현예에서, 다음과 같은 화학식 IIa 의 화합물이 제공된다:
R6 이 -(CH2)n-R' 이고,
R' 가 시클로헥실이거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, S 또는 O 로 대체될 수 있는 5 내지 10 원, 단환 또는 이환 방향족 탄화수소이고, 여기서 임의의 전술한 시클로헥실 또는 방향족 탄화수소는 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예컨대 벤조디옥실기를 형성함), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 저급-알킬-1-옥시라닐-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-디옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 술피닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 비치환 아릴 고리, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리, 트리플루오로-저급-알킬술포닐아미노-아릴, 저급-알킬 술포닐아미노카르보닐, 저급-알킬 술포닐아미노카르보닐-아릴, 히드록시카르바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐, 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 임의 치환될 수 있는 저급-알킬로부터 독립적으로 선택된 기로 1 회 또는 2 회 치환될 수 있고;
n 이 0 또는 1 임.
또한 또다른 바람직한 구현예에서, 다음과 같은 화학식 IIa 의 화합물이 제공된다:
R6 이 -(CH2)n-R' 이고,
R' 가 각각 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시카르보닐, 카르복시, 카르복시 C1-6 알콕시, 옥소 및 CN 으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 회 또는 2 회 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이고;
n 이 0 임.
하기로부터 선택되는, 화학식 IIa 의 화합물이 특히 바람직하다:
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르,
rac- 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산,
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산,
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르,
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산,
키랄 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
키랄 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산,
키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산 에틸 에스테르,
키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산,
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-에톡시-벤조산,
키랄 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-히드라지노카르보닐-페닐)-아미드,
키랄 [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
키랄 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-아미드,
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라진-2-카르복실산,
키랄 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-메톡시벤조산,
키랄-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산,
키랄 메틸 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로파노에이트,
키랄 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로판산,
키랄- 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-플루오로벤조산,
키랄 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-플루오로벤조산,
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드,
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸-N-(피리미딘-5-일)피롤리딘-2-카르복사미드,
키랄 (2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드,
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트,
키랄-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산,
키랄-메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실레이트,
키랄-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실산,
키랄- 메틸 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부타노에이트,
키랄- 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부탄산,
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트,
키랄- 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실산,
키랄- (2R,3S,4R,5S)-N-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드,
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-아미노메틸-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(메탄술포닐아미노-메틸)-페닐]-아미드,
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르,
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산,
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드,
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-피롤리딘-1-일-벤조산,
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메틸-피페리딘-4-일)-아미드,
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메탄술포닐-4-메틸-피페리딘-4-일)-아미드,
메틸 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트,
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실산,
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산,
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르,
키랄 (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산,
키랄 (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산,
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르,
키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르,
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산,
키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산,
키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산,
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (5-요오도-피리딘-2-일)-아미드,
2-클로로-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산,
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피리딘-2-일아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피리딘-4-일아미드,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-3,5디메틸-페닐)-아미드,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2 플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 tert-부틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2 플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2 플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메톡시-벤조산,
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산,
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-요오도-피리딘-3-일)-아미드,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-카르바모일-나프탈렌-2-일)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-클로로-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-클로로-벤조산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-2-플루오로-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-2-메톡시-페닐)-아미드,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디플루오로-벤조산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (3,5-디플루오로-4-요오도-페닐)-아미드,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,6-디플루오로-벤조산,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-벤조산,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-메톡시-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-플루오로-페닐)-아미드,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-2-클로로-페닐)-아미드,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산,
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-4-메틸-펜탄산,
키랄 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
키랄 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸)-페닐]-아미드,
키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-히드록시-프로필카르바모일)-1-메틸-에틸]-페닐} 아미드, 및
키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드.
본 명세서에서, 지시된 경우, 각종 기들은, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예를 들어, 벤조디옥실기를 형성), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 저급-알킬-1-옥시라닐-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-디옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 술피닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 비치환 아릴 고리, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리, 트리플루오로-저급-알킬술포닐아미노-아릴, 저급-알킬 술포닐아미노카르보닐, 저급-알킬 술포닐아미노카르보닐-아릴, 히드록시카르바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 및 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 임의로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개, 또는 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로싸이클 고리에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록시카르보닐, 카르복시, 카르복시 저급 알콕시, 옥소 및 CN이다. 알킬에 대한 바람직한 치환기는 알콕시 및 N(저급 알킬)2 이다.
용어 "알킬" 은 1 내지 약 7 개의 탄소 원자를 가진 기들을 포함하는, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가진 직쇄- 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 특정 구현예에서는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "시클로알킬" 은 임의의 고리가 포화되어 있는, 탄소 원자만으로 이루어진 임의의 안정한 단환 또는 다환 시스템을 지칭하는 것을 의도하고, 용어 "시클로알케닐" 은 그의 하나 이상의 고리가 부분적으로 불포화되어 있는, 탄소 원자만으로 이루어진 임의의 안정한 단환 또는 다환 시스템을 지칭하는 것을 의도한다. 시클로알킬의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 바이시클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]바이시클로옥탄 또는 [3.3.0]바이시클로옥탄, 바이시클로노난, 예컨대 [4.3.0]바이시클로노난, 및 바이시클로데칸, 예컨대 [4.4.0]바이시클로데칸 (데칼린) 을 포함하는 바이시클로알킬, 또는 스피로 화합물이 포함된다. 시클로알케닐의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 은 1 개의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기" 의 예시는 비닐, 에테닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 은 1 개의 삼중 결합을 포함하고, 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알키닐기" 의 예시는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
본원에 정의에서 사용된 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴" 은 1 가의 단환 또는 이환, 방향족 탄소환 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 내지 10 원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함된다. 아릴기가 이환인 경우, 바람직한 기는 1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일기이다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 이에 제한되지 않으나, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 치환 또는 비치환 트리아졸릴 및 치환 또는 비치환 테트라졸릴이 포함된다.
이환인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우, 1 개의 고리는 아릴이고, 나머지 하나는 헤테로아릴일 수 있고, 둘 모두 치환 또는 비치환임이 이해될 것이다.
"헤테로싸이클" 또는 "헤테로싸이클 고리" 는 치환 또는 비치환 5 내지 8 원의, 단환 또는 이환인 비-방향족 탄화수소로서, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되어 있는 탄화수소를 의미한다. 예시에는 결국 치환될 수 있는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등이 포함된다. "헤테로원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 결합되어 있는 임의의 상기 저급 알킬기를 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시기에는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 포함된다. 알콕시의 의미에는 추가로, 다중 알콕시 측쇄, 예를 들어 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환 알콕시 측쇄, 예를 들어 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 등과 같은 "약제학적으로 허용되는" 은, 특정 화합물이 투여 대상체에서 약학적으로 허용되고 실질적으로 무독성임을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 예시 산-부가 염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 것 등이 포함된다. 예시 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨으로부터 유도된 것, 및 예를 들어 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 히드록시드가 포함된다. 약제학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약제 화학자에게 널리 공지된 기법이다. 예를 들어 Ansel et al ., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 의 pp.196 및 1456- 1457 을 참조한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가진 화학식 I 및 II (또는 IIa) 의 화합물 및 그의 염은 라세미 혼합물로서 또는 상이한 구조이성질체로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고 상기 화학식 I 및 II (또는 IIa) 에 포함되는 화합물은 호변이성질성 또는 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 화합물들의 임의의 호변이성질체 또는 구조이성질체, 또는 이들 형태의 혼합물을 포함하는 것을 의도하며, 상기 화학식으로 나타내는 어느 하나의 호변이성질체 또는 구조이성질체로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 추가 구현예에서, 의약으로서의, 특별하게는 암, 더욱 특별하게는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료용 의약으로서 사용되는 화학식 I 및 II 또는 IIa 의 화합물이 제공된다. 본 발명은 또한 화학식 I, II 또는 IIa 의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량은 치료할 대상체의 질환의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키거나 또는 수명을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 당업자의 재량이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 투여량은 광범위한 제한 내에서 다양할 수 있고, 당업자에게 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 그러한 투여량은, 투여할 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료할 상태 및 치료할 환자를 포함하는 각각의 특별한 경우에 따라 개별적 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적당할 것이나, 상한은 지시되는 경우에 따라 초과될 수 있다. 1 일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로, 또는 비경구 투여용으로 투여될 수 있고; 이는 연속 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물에는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장내, 질내 및/또는 비경구 투여에 적합한 것이 포함된다. 제형물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 병용되어 단일 투여 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 담체 물질과 병용되어 단일 투여 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화학식 I 화합물의 양이 될 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에, 상기 양은 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 활성 성분이 될 것이다.
이들 제형물 또는 조성물의 제조 방법은, 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로는 하나 이상의 부속 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합한 후 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카쉐 (cashet), 샤쉐 (sachet), 필, 정제, 마름모정 (일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔트인 풍미 베이스 이용), 분말, 과립으로서 또는, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀전으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 사탕형 알약 (젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 베이스, 또는 수크로오스 및 아카시아 이용) 및/또는 구강청결제 등의 형태일 수 있고, 이들 각각은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 소정량 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"유효량" 은 치료할 대상체의 질환의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키거나 또는 수명을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다.
"IC50" 은 특정 측정 활성의 50% 를 저해하기 위해 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 는 특히 후속하여 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
합성 방법
본 발명은 피롤리딘-2-카르복사미드의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 화합물 합성에 적합한 방법은 실시예에 제공된다.
본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 합성될 수 있다. 중요 변환은 입체선택적이고 효율적인 방식으로 피롤리딘-3-카르보니트릴 화합물 IV 을 형성하기 위한 에민 II 및 활성화된 올레핀 III 의 수렴적인 [2+3] 고리화첨가이다.
출발 물질은 시판되어 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 중간체 II 및 III 의 제조는 반응식 1 및 2 에 설명되어 있다. 일반적으로, 적절히 선택된 알데히드 또는 케톤은 글리신 tert-부틸 에스테르 또는 글리신 메틸 에스테르와 반응하여 이민 II 를 생성할 수 있으며, 미정제 생성물로서 사용되었다 (반응식 1).
Figure 112012071970168-pct00009
화학식 III 의 중간체는 적절히 선택된 치환-페닐 아세토니트릴 및 알데히드의 염기-촉매화 축합 반응으로부터 제조될 수 있다. 반응은 주된 또는 독보적인 생성물인 Z-이성질체에 높은 입체선택적 방식으로 진행된다.
Figure 112012071970168-pct00010
반응식 3 에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV 의 피롤리딘은 중간체 II 및 III 로부터, 루이스산 AgF 및 트리에틸아민에 의해 중재되는 수렴적인 1,3-쌍극 고리화첨가 반응에 의해 제조될 수 있다. 아조메틴 일라이드 1,3-쌍극자와 올레핀계 친쌍극체의 [2+3] 고리화첨가 반응으로 피롤리딘 고리 형성을 제공하는 것은, 하기를 포함하는 공개된 절차에 기재되어 있다: Jorgensen, K. A. et al (Org . Lett . 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. et al (Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al (J. Am . Chem . Soc., 2003, 125, 10174-10175), 및 Carretero, J. C. et al (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). 화합물 IV 을 후속하여 산 V 으로 변환한 후, 커플링제로서의 HATU 를 이용하여 각종 아민과의 아미드 형성으로 화학식 I 의 화합물을 제공한다. V 로부터 I 로의 아미드 형성은 또한 EDCI 및 HOBt 또는 옥살릴 클로라이드를 산 V 를 활성화하기 위한 커플링제로서 이용하는 여타 조건 하에 달성될 수 있다.
Figure 112012071970168-pct00011
피롤리딘 화합물 I, IV, V 는 초기에 라세미 혼합물로서 제조되고, 키랄 Super Fluid 크로마토그래피 (SFC) 또는 키랄 HPLC 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 키랄 분리될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ia 및 Ia' 의 라세미 혼합물은 키랄 Super Fluid 크로마토그래피 (SFC) 를 이용한 분리에 의해 두가지 광학 순수 또는 풍부 거울상이성질체로 쉽게 분할될 수 있다. (반응식 4).
Figure 112012071970168-pct00012
본 발명의 화합물은 공지된 기법에 따라 합성될 수 있다. 하기의 실시예 및 참고예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되며, 그의 진정한 범위는 첨부된 특허청구범위에 제시되어 있다. 실시예 1 내지 378 은 참고예로서 본원에 개시되어 있다.
실시예 1a
중간체 [3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00013
글리신 tert-부틸 에스테르 (알파) (2.71 g, 20.0 mmol) 및 3,3-디메틸-부틸알데히드 (알파) (2.21 g, 21.0 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 진공에서 건조시켜 [3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.29 g, 100%) 를 무색 오일로서 수득하고 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 1b
중간체 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00014
방법 A 4-클로로벤질 시아나이드 (5.62 g, 4.00 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (Aldrich) (6.06 g, 4.00 mmol) 의 iPrOH (250 mL) 중의 용액에 4 N NaOH (5 mL) 를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득했다. 고체를 여과하고, 물 및 iPrOH 로 세척하고, 이어서 밤새 진공에서 건조시켜 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (9.33 g, 85.1%) 을 백색 분말로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
방법 B 4-클로로벤질 시아나이드 (Aldrich) (4.5 g, 30 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (Aldrich) (4 g, 29 mmol) 의 메탄올 (150 mL) 중의 용액에 나트륨 메톡시드 (10 mL, 44 mmol) 의 메탄올계 용액 (Aldrich, 25 중량%) 을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하고, 50℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물은 탁해졌고, 실온으로 냉각시키고 여과했다. 백색 침전물을 물, 차가운 메탄올로 세척하고, 이어서 진공에서 건조시켜 원하는 생성물의 첫번째 뱃치를 수득했다 (5.5 g). 여과액을 농축하고, 물로 희석하고, HCl 수용액으로 "pH" 7 로 중화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:20, 이어서 1:10) 로 정제하여 원하는 생성물의 두번째 뱃치를 수득했다 (1.6 g). 두 뱃치는 조합하여 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로 수득했다 (7.1 g, 88%).
HRMS (ES+) m/z C15H9Cl2N [M+] 에 대한 계산값: 273.0112, 실측값: 273.01 13.
실시예 1c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00015
[3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.26 g, 20.00 mmol) 및 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (5.48 g, 20.00 mmol) 의 ClCH2CH2Cl (100 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (4.2 g, 40.00 mmol) 및 AgF (2.53 g, 20.00 mmol) 을 한 부로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 로 켄칭하고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기상을 분리하고, 셀라이트를 통해 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 분리하고 농축했다. 잔사를 EtOAc 및 n-헥산을 이용해 분말화하고, 침전물을 여과로 수집하고, 모액을 농축하고, 플래쉬 칼럼 (SiO2, 헥산 중 1 내지 20% 의 EtOAc) 으로 추가 정제하여 하기를 수득했다:
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.65 g, 68.2%)
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 487.1914, 실측값: 487.1910), 및
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.86 g, 8.8%)
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 487.1914, 실측값: 487.1910).
실시예 1d
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00016
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.78 g, 7.75 mmol) 의 진한 H2SO4 (20 mL) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc 로 추출했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 이어서, 잔사를 EtOAc 및 n-헥산을 이용해 분말화하고, 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (3.60 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득했다. 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다:
HRMS (ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 431.1288, 실측값: 431.1287.
실시예 1e
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00017
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (61.0 mg, 0.14 mmol), 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (36.0 mg, 0.28 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 106.0 mg, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, SiO2 플래쉬 칼럼 (헥산 중 20 내지 100% 의 EtOAc) 으로 정제하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (60.5 mg, 86.4%) 을 백색 무정형으로 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 543.2288, 실측값: 523.2284.
실시예 1f
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00018
상기 수득한 라세미 생성물 (실시예 1e, 45 mg) 을 SFC 키랄 칼럼으로 추가로 분리하여-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (13.1 mg, 29.1%) 및 (2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (14.6 mg, 32.4%) 를 수득했다.
실시예 2
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00019
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(61.0 mg, 0.14 mmol) 을 디메틸아민 (THF 중 1.0 MF, 2 mL), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸 아미드를 수득했다 (57.8 mg, 90.0%).
HRMS (ES+) m/z C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 458.1761 , 실측값: 458.1757.
실시예 3a
중간체 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민의 제조
Figure 112012071970168-pct00020
단계 A (4S)-(+)-4-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (Aldrich) (21.1 g, 0.14 mol) 및 트리에틸아민 (40 mL, 0.28 mol) 의 디클로로메탄 (250 mL) 중 용액에 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (13.4 mL, 0.17 mol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 메탄술폰산 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (31.7 g, 98%).
단계 B 메탄술폰산 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (31.7 g, 0.14 mol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 용액에 NaN3 (46 g, 0.71 mol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 수 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-4-(2-아지도-에틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란을 황색 오일로서 수득했다 (21.3 g, 88%).
단계 C 황색 오일로서 수득한 (S)-4-(2-아지도-에틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란 (18.7 g, 0.11 mol) 및 PtO2 (2.5 g) 의 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 현탁액을 H2 (50 psi) 의 Parr 분위기 하에 18 시간 동안 세차게 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민을 무색 오일로 수득했다 (14 g, 88%).
실시예 3b
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00021
실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(431.4 mg, 1.00 mmol), 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (217.5 mg, 1.5 mmol), HATU (570.30 mg, 1.50 mmol) 및 iPr2NEt (258.6 mg, 2.00 mmol) 의 CH2Cl2 (20 mL) 중의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeOH (20 mL) 중의 PPTS (촉매) 로 120℃ 에서 5 분 동안 CEM 마이크로파 반응기를 이용해 처리했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, SiO2 플래쉬 칼럼 (EtOAc 중 5% 의 MeOH) 으로 정제하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (450.0 mg, 86.7%) 를 백색 무정형으로 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O31 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 518.1972, 실측값: 518.1970.
실시예 3c
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00022
상기 수득한 라세미 생성물 (실시예 3b, 450.0 mg) 을 SFC 키랄 칼럼으로 추가로 분리하여 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (178.6 mg, 34.4%) 및 (2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (159.8 mg, 30.8%) 을 수득했다.
실시예 4
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00023
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (61.0 mg, 0.14 mmol) 을, 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (65.0 mg, 0.30 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴을 수득했다 (45.5 mg, 51.9%).
HRMS (ES+) m/z C35H41Cl2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 626.2659, 실측값: 626.2654.
실시예 5
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00024
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(61.0 mg, 0.14 mmol) 을 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (65.0 mg, 0.33 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴을 수득했다 (60.5 mg, 70.8%).
HRMS (ES+) m/z C33H41Cl2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 610.2710, 실측값: 610.2708.
실시예 6
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00025
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (61.0 mg, 0.14 mmol) 을 2-피페라진-1-일-에탄올 (65.0 mg, 0.50 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴을 수득했다 (48.3 mg, 63.5%).
HRMS (ES+) m/z C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 543.2288, 실측값: 543.2284.
실시예 7
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00026
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (61.0 mg, 0.14 mmol) 을 4-메틸아미노-부탄-1-올 (44.5 mg, 0.50 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-히드록시-부틸)-아미드를 수득했다 (30.5 mg, 43.4%). HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 502.2023, 실측값: 502.2020.
실시예 8
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00027
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (82.2 mg, 0.20 mmol) 을 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 (34.2 mg, 0.30 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드를 수득했다 (50.6 mg, 64.0%). HRMS (ES+) m/z C29H36Cl2N4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 527.2339, 실측값: 527.2338.
실시예 9
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-피페라진-1-일-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00028
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (82.2 mg, 0.20 mmol) 을, 2-피페라진-1-일-에틸아민 (38.7 mg, 0.30 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol) 및 iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-피페라진-1-일-에틸)-아미드를 수득했다 (45.9 mg, 58.0%). HRMS (ES+) m/z C29H37Cl2N5O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 542.2448, 실측값: 542.2445.
실시예 10a
(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00029
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (215.7 mg, 0.50 mmol) 를, CH2Cl2 (5 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (125.4 mg, 0.60 mmol), HATU (210.1.0 mg, 0.60 mmol) 및 iPr2NEt (129.3 mg, 1.00 mmol) 와 실온에서 밤새 반응시켜 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (95.0 mg, 32.4%) 를 칼럼 분리 후 수득했다. HRMS (ES+) m/z C32H41Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 586.2602, 실측값: 586.2598.
실시예 10b
(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00030
상기 실시예 (실시예 10a) 로부터의 칼럼 분리로 (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (98.0 mg, 33.4%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C32H41Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 586.2601, 실측값: 586.2598.
실시예 10c
(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00031
상기 실시예 (실시예 10a) 로부터의 칼럼 분리로 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 및 (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (45.8 mg, 15.6%) 의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 MeOH (1 mL) 중의 2N H2SO4 (촉매성) 로 120℃ 에서 10 분 동안 CEM 마이크로파 반응기를 이용해 처리하고, PR-HPLC 에 의한 정제 후 하기를 수득했다: (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (15.5 mg, 36.5%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 544.2128, 실측값: 544.2127.
실시예 1 Od
(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00032
상기 실시예 (실시예 10a) 로부터의 칼럼 분리로 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 및 (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (45.8 mg, 15.6%) 의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 MeOH (1 mL) 중의 2N H2SO4 (촉매성) 로 120℃ 에서 10 분 동안 CEM 마이크로파 반응기를 이용하여 처리하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 MeCN/물) 로 정제하여 하기를 수득했다: (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (13.5 mg, 31.8%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 544.2128, 실측값: 544.2126.
실시예 11
(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산의 제조
Figure 112012071970168-pct00033
실시예 10a 에서 제조한 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (86.0 mg, 0.15 mmol) 및 2 N H2SO4 (0.5 mL) 의 MeCN (1 mL) 중 혼합물을 120℃ 까지 10 분 동안 CEM 마이크로파 반응기를 이용하여 가열했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 MeCN/물) 로 정제하여 하기를 수득했다: (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 (45.1 mg, 58.0%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 530.1972, 실측값: 530.1971.
실시예 12
(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산의 제조
Figure 112012071970168-pct00034
실시예 10b 에서 제조한 (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.15 mmol) 및 2 N H2SO4 (0.5 mL) 의 MeCN (1 mL) 중 혼합물을 120℃ 까지 10 분 동안 CEM 마이크로파 반응기를 이용해 가열했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 MeCN/물) 로 정제하여 하기를 수득했다: (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 (45.8 mg, 56.3%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 530.1972, 실측값: 530.1971.
실시예 13
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00035
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (86.2 mg, 0.20 mmol), (1-아미노 메틸-시클로프로필)-메탄올 (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 을 CH2Cl2 (2 mL) 중에서 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 MeCN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-아미드 (23.9 mg, 24.7%) 를 백색 분말로서 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 514.2023, 실측값: 514.2024.
실시예 14
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00036
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을, (1-아미노 메틸-시클로부틸)-메탄올 (34.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-아미드 (11.2 mg, 10.6%) 를 수득했다. HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 528.2179, 실측값: 52S.2179.
실시예 15
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-tert-부틸 벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00037
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (86.2 mg, 0.2 mmol) 을, 4-tert-부틸벤질아민 (48.98 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-tert-부틸-벤질아미드 (41.8 mg, 36.25%) 을 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C34H39Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 576.2543, 실측값: 576.2541.
실시예 16
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필) 피롤리딘-2-카르복실산(3,3-디메틸-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00038
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (86.2 mg, 0.2 mmol) 을, 3,3-디메틸부틸아민 (30.36 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필) 피롤리딘-2-카르복실산(3,3-디메틸-부틸)-아미드 (30.4 mg, 29.5%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 514.2387, 실측값: 514.2384.
실시예 17
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00039
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을, 2,2-디메틸-프로필아민 (34.2 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2,2-디메틸-프로필)-아미드 (24.6 mg, 24.6%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 500.2230, 실측값: 500.2229.
실시예 18
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00040
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (29.7 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 을 CH2Cl2 (2 mL) 중에서 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 농축한 후, 플래쉬 칼럼 (SiO2 , 헵탄 중 1 내지 20% 의 EtOAc) 으로 정제하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 (2,2-디메틸-프로필)-아미드 (48.1 mg, 46.9%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C25H26Cl2F3N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 512.1478, 실측값: 512.1478.
실시예 19a
(2R,3S,4S,5S)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00041
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을, (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올 (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (30 내지 95% 의 MeCN/물) 로 정제하여 (2R,3S,4S,5S)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴 (12.0 mg, 11.7%) 을 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 514.2023, 실측값: 514.2023.
실시예 19b
(2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르보닐) 피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00042
상기 실시예 (실시예 19a) 로부터의 역상 크로마토그래피 분리로 (2S,3R,4R,5R)-4-(3-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-((S)-2- 히드록시메틸-피롤리딘-1-카르보닐) 피롤리딘-3-카르보니트릴 (18.1 mg, 17.6%) 을 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 514.2023, 실측값: 514.2023.
실시예 20
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00043
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol) 을, [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아민 (58.6 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미드 (57.3 mg, 48.26%) 를 백색 분말로서 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C34H39Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 608.2441, 실측값: 608.2437.
실시예 21
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00044
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을, 2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸아민 (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 아미드 (53.6 mg, 45.07%) 를 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 594.2285, 실측값: 594.2283.
실시예 22
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00045
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을, 3-클로로-2-플루오로-벤질아민 (47.9 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (24.5 mg, 21.4%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 572.1433, 실측값: 572.1431.
실시예 23a
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00046
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (86.2 mg, 0.2 mmol), (R)-2-아미노-4-메틸-펜탄-1-올 (35.16 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 를 CH2Cl2 (2 mL) 중에서 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (30 내지 95% 의 MeCN/물) 로 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드 (26.2 mg, 24.7%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 530.2336, 실측값: 530.2333.
실시예 23b
(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00047
상기 실시예 (실시예 23a) 로부터의 역상 크로마토그래피 분리로 (2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드 (23.3 mg, 21.9%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 530.2336, 실측값: 530.2336.
실시예 24
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00048
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을, 3, 4-디플루오로-벤질아민 (42.94 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3, 4-디플루오로-벤질 아미드 (53.5 mg, 48.1%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C30H29Cl2F2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 556.1729, 실측값: 556.1728.
실시예 25a
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00049
실시예 1c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 4.12 mmol) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (10 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 농축했다. 이어서, 잔사를 에틸 에테르 헥산으로 분말화시키고, 농축하고, 감압 하에 건조시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.1 g, 94%).
HRMS (ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 431.1288, 실측값: 431.1287.
실시예 25b
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3 -히드록시-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00050
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 25a 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 1.1 mmol) 을, 3-아미노-1-프로판올 (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU (0.5 g, 1.31 mmol) 및 iPr2NEt (1 g, 7.7 mmol) 와 CH2Cl2 (30 mL) 에서 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-프로필)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.56 g, 93%).
HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O21 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 488.1866, 실측값: 488.1864.
실시예 26a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00051
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로벤질 시아나이드 (8.9 g, 59 mmol) 를, 메탄올 (300 mL) 중의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (Oakwood) (10 g, 63 mmol), 나트륨 메톡시드의 메탄올계 용액 (25 중량%) (15 mL, 66 mmol) 과 40℃ 에서 5 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로 수득했다 (16 g, 92%).
실시예 26b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00052
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를, 1,2-디클로로에탄 (130 mL) 중의 실시예 26a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.3 g, 7.9 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로 수득했다 (2.7 g, 68%).
실시예 26c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00053
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.8 g, 1.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로 아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.9 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C23H23Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 449.1194, 실측값: 449.1 194.
실시예 26d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00054
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.20 g, 0.36 mmol) 을, 4-(2-아미노에틸)-시스-2,6-디메틸모르폴린 (Oakwood) (0.20 g, 1.2 mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol) 및 iPr2NEt (0.60 g, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸]-아미드를 백색 고체로 수득했다 (0.20 g, 94%). HRMS (ES+) m/z C31H39Cl2FN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 589.2507, 실측값: 589.2507,
실시예 27
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-시클로프로필-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00055
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 25a 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.16 g, 0.37 mmol) 을, 2-시클로프로필에틸아민 (Bridge Organics) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 g, 2 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-시클로프로필-에틸)-아미드를 백색 고체로 수득했다 (0.11 g, 37%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 498,2074, 실측값: 498.2075.
실시예 28
rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00056
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 25a 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (1 g, 1.8 mmol) 을, N-Boc-1,3-디아미노프로판 (Aldrich) (0.7 g, 4 mmol), HATU (1.4 g, 3.7 mmol) 및 iPr2NEt (2.8 g, 21 mmol) 과 CH2Cl2(100 mL) 에서 실온에서 60 시간 동안 반응시켜 rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.92 g, 87%). HRMS (ES+) m/z C31H40Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 587.2550, 실측값: 587.2551 ,
실시예 29
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00057
실시예 28 에서 제조된 rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.9 g, 1.5 mmol) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (5 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축했다. 이어서, 잔사를 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 감압 하에 건조시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드를 백색 고체로 수득했다 (0.8 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C26H32Cl2N4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 487.2026, 실측값: 487.2027.
실시예 30
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-프로필]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00058
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 29 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드 (0.18 g, 0.37 mmol) 를, 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (Lancaster) (0.7 g, 0.58 mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-프로필]-아미드를 백색 고체로 수득했다 (0.16g, 67%).
HRMS (ES+) m/z C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 640.2816, 실측값: 640.2818.
실시예 31a
중간체 [3 -M 에틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00059
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 를 이소발레르알데히드 (Alfa) (0.43 g, 5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득했다 (0.98 g, 98%).
실시예 31b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00060
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 31a 에서 제조한 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 10 mmol) 를, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (2 g, 7.3 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로 수득했다 (0.7 g, 20%).
실시예 31c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00061
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 31b 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.85 mmol) 를 디클로로메탄 중의트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.4 g, 89%).
HRMS (ES+) m/z C22H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 417.1131, 실측값: 417.1131
실시예 31d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00062
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 31c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1.1 mmol) 을, CH2Cl2 중의 3-아미노-1-프로판올 (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU 및 iPr2NEt 와 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-프로필)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21 g, 40%).
HRMS (ES+) m/z C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 474. 1710, 실측값: 474.1710,
실시예 32a
중간체 {[1-(3-클로로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00063
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.31 g, 10 mmol) 를 CH2Cl2 중의 3-클로로벤즈알데히드 (Aldrich) (1.4 g, 10 mmol) 와 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 {[1-(3-클로로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 연황색 오일로 수득했다 (2.4 g, 95%).
실시예 32b
중간체 (Z)-2-(4-클로로-페닐)-5,5-디메틸-헥스-2-엔니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00064
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로벤질 시아나이드 (4.5 g, 30 mmol) 를, 3,3-디메틸-부틸알데히드 (Aldrich) (3 g, 30 mmol), 메탄올 (130 mL) 중의 나트륨 메톡시드의 메탄올계 용액 (25 wt%) (7 mL, 30 mmol) 과 실온에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-페닐)-5,5-디메틸-헥스-2-엔니트릴을 무색 오일로 수득했다 (5 g, 71%).
실시예 32c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00065
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 32a 에서 제조한 {[1-(3-클로로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.6 g, 11 mmol) 를, 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중의 실시예 32b 에서 제조한 (Z)-2-(4-클로로-페닐)-5,5-디메틸-헥스-2-엔니트릴 (2 g, 7.9 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (2.2 g, 22 mmol) 과 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 ( 1.2 g, 31%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 487.1914, 실측값: 487.1912.
실시예 32d
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00066
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 32c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.2 g, 2.5 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로 아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산을 황색 고체로서 수득했다 (1.0 g, 76%).
HRMS (ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 431.1288, 실측값: 431.1288.
실시예 32e
rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3 -히드록시-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00067
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 32d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1.1 mmol) 을, CH2Cl2 중의 3-아미노-1-프로판올 (Aldrich) (0.6 g, 8 mmol), HATU 및 iPr2NEt 와 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-프로필)-아미드를 황색 고체로서 수득했다 (0.12 g, 22%).
HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 488.1866, 실측값: 488.1864.
실시예 33a
중간체 (S)-2-[3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00068
L-알라닌 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (Bachem) (1.8 g, 10 mmol) 및 MgSO4 의 CH2Cl2 (100 mL) 중의 혼합물에 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 3,3-디메틸-부틸알데히드 (1 g, 10 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물, 식염수로 세척하고, 농축했다. 잔사를 감압 하에 건조시켜 (S)-2-[3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하여 (2.3 g, 100%), 추가 정제없이 사용했다.
실시예 33b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00069
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 33a 에서 제조한 (S)-2-[3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 11 mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.4 g, 8.8 mmol), AgF (1.6 g, 13 mmol), 및 트리에틸아민 (2.4 g, 24 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (2.4 g, 54%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 5O1.2070, 실측값: 501.2066.
실시예 33c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00070
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 33b 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.1 g, 98%).
HRMS (ES+) m/z C24H26Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 445.1444, 실측값: 445.1443.
실시예 33d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00071
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 33c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.7 mmol) 을, CH2Cl2 (30 mL) 중의 3-아미노-1-프로판올 (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (1 g, 7.7 mmol) 와 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산(3- 히드록시-프로필)-아미드를 백색 고체로 수득했다 (0.21 g, 60%).
HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 502.2023, 실측값: 502.2021.
실시예 34a
중간체 [2-시클로펜틸-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00072
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 5 mmol) 를 CH2Cl2 중의 2-시클로펜틸아세트알데히드 (Betapharma) (0.9 g, 8 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 [2-시클로펜틸-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1 g, 90%).
실시예 34b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00073
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 34a 에서 제조한 [2-시클로펜틸-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 4.4 mmol) 를, 디클로로메탄 (150 mL) 중의 실시예 26a 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.9 g, 3 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 와 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.4 g, 26%).
실시예 34c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00074
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 34b 에서 제조한 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.77 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로 아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 오프 화이트 고체로서 수득했다 (0.5 g, 100%).
실시예 34d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00075
실시예 3b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 34c 에서 제조한 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.71 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.14 g, 36%).
HRMS (ES+) m/z C28H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 548.1878, 실측값: 548.1880.
실시예 35
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00076
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.2 g, 0.36 mmol) 을, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (Fluka) (0.2 g, 2.2mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 g, 3.8 mmol) 과 CH2Cl2 (10 mL) 에서 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.17 g, 91%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 520.1929, 실측값: 590.1929.
실시예 36
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00077
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.2 g, 0.36 mmol) 을, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (TCI-US) (0.2 g, 2 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.2 g, 1.6 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.16 g, 83%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 534.2085, 실측값: 534.2084.
실시예 37
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00078
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.3 g, 0.54 mmol) 을, CH2Cl2 (20 mL) 중의 2-(2-아미노에틸)에탄올 (Aldrich) (0.15 g, 1.4 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmol) 과 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.18 g, 62%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1878, 실측값: 536.1877.
실시예 38
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-아세틸아미노-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00079
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.3 g, 0.54 mmol) 을, N-아세틸에틸렌디아민 (Aldrich) (0.15 g, 1.5 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmol) 과 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-아세틸아미노-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.24 g, 83%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2FN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 533.1881, 실측값: 533.1882.
실시예 39
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00080
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.2 g, 0.36 mmol) 을, 1-(3-아미노프로포필)이미다졸 (Aldrich) (0.15 g, 1.2 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 g, 3.6 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.19 g, 94%).
HRMS (ES+) m/z C29H32Cl2FN5O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 556.2041, 실측값: 556.2040.
실시예 40
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-4-히드록시-3-메틸-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00081
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.16 g, 0.29 mmol) 을, (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 (TCI-US) (0.1 g, 1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 g, 2 mmol) 와 CH2Cl2(20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-4-히드록시-3-메틸-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.1 g, 65%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 534.2085, 실측값: 534.2084.
실시예 41
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00082
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.15 g, 0.27 mmol) 을, O-시클로프로필메틸히드록시아민 (HUHU Tech) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 g, 2 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (30 mg, 21%).
HRMS (ES+) m/z C27H30Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 518.1772, 실측값: 518.1773.
실시예 42a
중간체 rac-(2R,3R,4R,5 S)-3 ,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00083
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 32a 에서 제조된 {[1-(3-클로로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 7.6 mmol) 를, 디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.55 g, 2 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (1.9 g, 19 mmol) 과 50℃ 에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.45 g, 44%).
HRMS (ES+) m/z C28H25Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 527.1055, 실측값: 527.1051.
실시예 42b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00084
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 42a 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.45 g, 0.85 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로 아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산을 오프 화이트 고체로서 수득했다 (0.49 g, 98%).
HRMS (ES+) m/z C24H17Cl3N2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 471.0429, 실측값: 471.0429.
실시예 42c
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00085
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 42b 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.3 g, 0.5 mmol) 을, 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4 mmol) 와 CH2Cl2 (30 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.25 g, 83%).
HRMS (ES+) m/z C31H30Cl3N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 598.1428, 실측값: 598.1424.
실시예 42d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00086
실시예 42c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.4 g, 0.66 mol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에 HCl 수용액 (1N, 10 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축했다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 감압 하에 건조시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-비스-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.2 g, 89%).
HRMS (ES+) m/z C28H26Cl3N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 558.1113, 실측값: 558.1110.
실시예 43a
중간체 [2-에틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00087
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 를 CH2Cl2 중의 2-에틸부티르알데히드 (Aldrich) (0.55 g, 5 mmol) 와 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-에틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1 g, 94%).
실시예 43b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00088
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 43a 에서 제조한 [2-에틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 4.7 mmol) 를, 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.91 g, 3.3 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (1.9 g, 19 mmol) 와 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.1 g, 68%).
실시예 43c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00089
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 43b 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.3 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.2 g, 98%).
HRMS (ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 431.1288, 실측값: 4131.1286.
실시예 43d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00090
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 43c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.55 g, 1 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.5 g, 96%).
HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 518.1972, 실측값: 518.1970.
실시예 44a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00091
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.25g, 0.44 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21g, 89%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1878, 실측값 536.1875.
실시예 44b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00092
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.19 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 (85 mg, 45%), 그리고 키랄-(2S,3R,4SR,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 (81 mg, 43%) 제공했다.
실시예 45
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00093
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 31c 에서 제ㅗ한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.75 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.25 g, 1.6 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (1 g, 7.8 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.4 g, 95%). HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 504.1815, 실측값: 504.1815.
실시예 46a
중간체 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00094
실시예 31b 에 기재된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에서, rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 2 차 생성물로서 수득했다: 백색 분말, 수율: 0.82 g, 24%. HRMS (ES+) m/z C26H30Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 473.1757, 실측값: 473.1756.
실시예 46b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00095
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 46a 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.3 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.6 g, 89%).
실시예 46c
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00096
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 46b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1.1 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (1.2 g, 9.3 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소부틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.6 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 504.1815, 실측값: 504.1816.
실시예 47a
중간체 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00097
실시예 43 에 기재된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에서, rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 2 차 생성물로 수득되었다: 백색 발포체, 수율, 0.26 g, 16%.
실시예 47b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00098
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 47a 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.5 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.2 g, 73%).
HRMS (ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 431.1288, 실측값: 431.1285.
실시예 47c
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00099
실시예 42e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 47b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.27 g, 0.5 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (0.4 g, 3 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.23 g, 88%).
HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 518.1972, 실측값: 518.1971
실시예 48a
중간체 (1-에틸-프로필리덴아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00100
글리신 tert-부틸 에스테르 (Alfa) (0.66 g, 10 mmol) 및 3-펜타논 (6 g, 70 mmol) 의 에탄올 (6 mL) 중 혼합물을 110℃ 에서 밀폐된 관 내에서 48 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 진공에서 건조시켜 미정제 (1-에틸-프로필리덴아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.0 g). 상기 미정제 생성물은 미반응 글리신 tert-부틸 에스테르를 포함했고, 추가 정제없이 사용되었다.
실시예 48b
중간체 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노- 5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00101
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 48a 에서 제조한 미정제 (1-에틸-프로필리덴아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 6 mmol) 를, 1,2-디클로로에탄 (130 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.7 g, 2.5 mmol), AgF (1.9 g, 15 mmol), 및 트리에틸아민 (2.5 g, 25 mmol) 과 실온에서 10 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검으로서 수득했다 (0.33 g, 28%).
실시예 48c
중간체 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노- 5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00102
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 48c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 0.7 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산을 오프 화이트 발포체로서 수득했다 (0.35 g, 96%).
HRMS (ES+) m/z C22H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 417.1131.0429, 실측값: 417.1132.
실시예 48d
rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00103
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 48c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.33 g, 0.62 mmol) 을, 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.34 g, 0.89 mmol) 및 iPr2NEt (1 g, 7.8 mmol) 와 CH2Cl2 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5,5-디에틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.4 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 504,1815, 실측값: 504.1815.
실시예 49a
중간체 [2-메틸-프로프-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00104
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 를 CH2Cl2 중의 이소부티르알데히드 (Aldrich) (0.4 g, 5 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 [2-메틸-프로프-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득했다 (0.9 g, 97%).
실시예 49b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00105
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 49a 에서 제조된 [2-메틸-프로프-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 5.4 mmol) 를, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.85 g, 3.1 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.64 g, 45%).
실시예 49c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00106
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 49b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.64 g, 1.4 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.7 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C21H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 403.0975, 실측값: 403.0974.
실시예 49d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00107
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 49c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.97 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (1 g, 7.8 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-이소프로필-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.25 g, 52%).
HRMS (ES+) m/z C25H29Cl2N3O31 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 490,1659, 실측값: 490.1657.
실시예 50a
중간체 {[l -시클로헥실-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00108
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 를 CH2Cl2 중의 시클로헥산카르브알데히드 (Aldrich) (0,6 g, 5 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 {[1-시클로헥실-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.2 g, 100%).
실시예 50b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00109
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 50a 에서 제조한 {[1-시클로헥실-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 5.3 mmol) 를, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 실시예 1b 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (1 g, 3.7 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.69 g, 38%).
실시예 50c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00110
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 50b 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.69 g, 1.4 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.8 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 443,1288, 실측값: 443.1286.
실시예 5 Od
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00111
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 50c 에서 제조한 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.76 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (0.9 g, 7 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.25 g, 62%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 530.1972, 실측값: 530.1971.
실시예 51a
중간체 [2,2-디메틸-프로프-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00112
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 를 CH2Cl2 중의 트리메틸아세트알데히드 (Aldrich) (0.42 g, 5 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 [2,2-디메틸-프로프-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.0 g, 100%).
실시예 51b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00113
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 51a 에서 제조한 [2,2-디메틸-프로프-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 5 mmol) 를, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 실시예 26a 에서 제조한 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.8 g, 2.7 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.4 g, 30%).
실시예 51c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00114
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 51b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.4 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C22H21Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 435.1037, 실측값: 435.1036.
실시예 51d
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00115
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 51c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.73 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.22 g, 58%) 를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C26H30Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 522.1721, 실측값: 522.1719.
실시예 52a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00116
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (5 g, 30 mmol) 을 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (5 g, 32 mmol), 나트륨 메톡시드 (21 mL, 92 mmol) 의 메탄올 (200 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 에 45℃ 에서 5 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (9 g, 97%).
실시예 52b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00117
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 11 mmol) 를, 디클로로메탄 (200 mL) 중의 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.5g, 8 mmol), AgF (0.7 g, 5.5 mmol), 및 트리에틸아민 (2.9 g, 29 mmol) 과 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (3 g, 64%).
실시예 52c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00118
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.8 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.5 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 467.1099, 실측값: 467.1098.
실시예 52d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00119
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.69 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.35 g, 0.92 mmol) 및 iPr2NEt (0.75 g, 5.8 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.26 g, 84%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1783.
실시예 52e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00120
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.3g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 (120 mg, 40%), 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 (121 mg, 40%) 수득했다.
실시예 53a
중간체 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00121
실시예 52b 에 기재된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에서, rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 2 차 생성물로서 수득되었다: 백색 발포체 (0.98 g, 21%).
실시예 53b
중간체 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00122
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 53a 에서 제조된 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.8 mmol) 을, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.5 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 467.1099, 실측값: 467.1099.
실시예 53c
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00123
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 53b 에서 제조된 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.3 g, 0.5 mmol) 을, CH2Cl2 중의 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol) 및 iPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmol) 와 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.26 g, 94%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1782.
실시예 54a
중간체 (Z)-2-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00124
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-브로모페닐아세토니트릴 (Aldrich) (4.5 g, 23 mmol) 을, 메탄올 (150 mL) 중의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (5.2 g, 33 mmol), 나트륨 메톡시드의 메탄올계 용액 (25 wt%) (15 mL, 66 mmol) 을 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (7.8 g, 100%).
실시예 54b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00125
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조한 [3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 5 mmol) 을, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 실시예 54a 에서 제조한 (Z)-2-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.2 g, 3.6 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 실온에서 3 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.1 g, 56%).
실시예 54c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00126
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 54b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2 mmol) 를, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (1.2 g, 99%).
HRMS (ES+) m/z C23H23BrClFN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 493.0688, 실측값: 493.0689.
실시예 54d
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00127
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 54c 에서 제조한 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.3 g, 0.49 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.23 g, 0.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-브로모-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.18 g, 63%).
HRMS (ES+) m/z C27H32BrClFN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 580.1373, 실측값: 580.1372
실시예 55a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00128
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-플루오로페닐아세토니트릴 (Aldrich) (3.5 g, 26 mmol) 를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (5.3 g, 34 mmol), 나트륨 메톡시드 (15 mL, 66 mmol) 의 메탄올 (200 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 을 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (5.7 g, 80%).
실시예 55b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00129
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 5 mmol) 를 실시예 55a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.25 g, 4.5 mmol), AgF (1.6 g, 13 mmol), 및 트리에틸아민 (1.6 g, 16 mmol) 와 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.6 g, 72%).
실시예 55c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00130
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 3.3 mmol) 을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.7 g, 94%).
실시예 55d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00131
실시예 42e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.73 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.3 g, 0.8 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸T)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21 g, 55%).
HRMS (ES+) m/z C27H32ClF2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 520.2173, 실측값: 520.2175.
실시예 56a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00132
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,4-디클로로벤질 시아나이드 (6 g, 32 mmol) 를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (6 g, 38 mmol), 나트륨 메톡시드 (30 mL, 131 mmol) 의 메탄올 (200 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (7 g, 67%).
실시예 56b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4- 디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00133
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 56a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.2 g, 6.7 mmol), AgF (2 g, 16 mmol), 및 트리에틸아민 (5 g, 50 mmol) 과 디클로로메탄 (200 mL) 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (2.4 g, 66%).
실시예 56c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4- 디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00134
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 56b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 7.4 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.7 g, 100%).
실시예 56d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00135
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 56c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (0.9 g, 7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.5 g, 88%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 570.1488, 실측값: 570.1487,
실시예 56e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00136
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.5 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로 (200 mg, 40%), 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-4-(2,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로 (220 mg, 44%) 수득했다.
실시예 57a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00137
단계 A 4-클로로-2-메틸벤질 알콜 (Aldrich) (5 g, 32 mmol) 의 티오닐 클로라이드 (20 mL) 중 혼합물을 환류 (100℃) 에서 30 분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 4-클로로-2-메틸벤질 클로라이드를 연황색 오일로 수득했다 (5.2 g, 93%).
단계 B 4-클로로-2-메틸벤질 클로라이드 (5.2 g, 30 mmol) 의 에탄올 (40 mL) 중 용액에 KCN (5 g, 77 mmol) 의 수용액 (30 mL) 을 실온에서 첨가했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:10, 이어서 1:4) 로 분리하여 4-클로로-2-메틸벤질 시아나이드를 황색 오일로서 수득했다 (3.5 g, 66%).
단계 C 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메틸벤질 시아나이드 (3.5 g, 21 mmol) 를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (5 g, 32 mmol), 나트륨 메톡시드 (15 mL, 66 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 5 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (4 g, 62%).
실시예 57b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00138
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 57a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로니트릴 (2.3 g, 7.5 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (2.8 g, 28 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.9 g, 49%).
실시예 57c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00139
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 3.7 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산에서 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.1 g, 98%).
실시예 57d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00140
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.69 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (0.8 g, 6.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.29 g, 76%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 550.2034, 실측값: 550.2036.
실시예 58a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00141
단계 A 실시예 57 단계 A 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메톡시벤질 알콜 (Aldrich) (4.9 g, 28 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (20 mL) 와 반응시켜 4-클로로-2-메톡시벤질 클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (5.1 g, 95%).
단계 B 실시예 57 단계 B 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메톡시벤질 클로라이드 (5.1 g, 27 mmol) 를 NaCN (3 g, 61 mmol) 과 에탄올 (40 mL) 및 물 (20 mL) 에서 100℃ 에서 8 시간 동안 반응시켜 4-클로로-2-메톡시벤질 시아나이드를 무색 오일로서 수득했다 (1.8 g, 36%).
단계 C 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메톡시벤질 시아나이드 (1.8 g, 10 mmol) 를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (2 g, 13 mmol), 나트륨 메톡시드 (15 mL, 66 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (2.1 g, 65%).
실시예 58b
중간체 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00142
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 58a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.8 g, 5.6 mmol, AgF (1.7 g, 13 mmol) 및 트리에틸아민 (2.8 g, 28 mmol) 와 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.8 g, 60%).
실시예 58c
중간체 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00143
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 58b 에서 제조된 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 2.4 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.5 g, 100%).
실시예 58d
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00144
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 58c 에서 제조된 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.67 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.23 g, 61%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2FN3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 566.1983, 실측값 566.1983.
실시예 59a
중간체 [2-시클로헥실-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00145
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 10 mmol) 를 2-시클로헥실아세트알데히드 (Betapharma) (1.3 g, 10 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [2-시클로헥실-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.3 g, 96%).
실시예 59b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00146
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 59a 에서 제조된 [2-시클로헥실-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 10 mmol) 를 실시예 26a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.9 g, 6.5 mmol), AgF (1.7 g, 13 mmol), 및 트리에틸아민 (2.6 g, 26 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.9 g, 55%).
실시예 59c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00147
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 59b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 3.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.1 g, 99%).
실시예 59d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00148
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 59c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.6 g, 1.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.9 g, 7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.4 g, 71%).
HRMS (ES+) m/z C29H34Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 562.2034, 실측값: 562.2033.
실시예 60a
중간체 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00149
실시예 59b 에 기재된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에서, rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 2 차 생성물로서 수득했다: 백색 발포체, 수율, 1 g, 29%.
실시예 60b
중간체 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00150
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 60a 에서 제조딘 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.75 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.46 g, 100%).
실시예 60c
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00151
실시예 42e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 60b 에서 제조된 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.45 g, 0.75 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.23 g, 1.6 mmol), HATU (0.45 g, 1.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.9 g, 7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-시클로헥실메틸-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.4 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z C29H34Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 562.2034, 실측값: 562.2033,
실시예 61a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00152
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 58a 단계 B 에서 제조된 4-클로로-2-메톡시벤질 시아나이드 (2 g, 10 mmol) 를 3-클로로벤즈알데히드 (2 g, 14 mmol), 나트륨 메톡시드 (15 mL, 66 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 5 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (1.9 g, 63%).
실시예 61b
중간체 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00153
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 61a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.8 g, 5.9 mmol), AgF (1.7 g, 13 mmol), 및 트리에틸아민 (2.8 g, 28 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 24 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.8 g, 60%).
실시예 61c
중간체 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00154
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 61b 에서 제조된 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 3.9 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.2 g, 98%).
실시예 61d
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00155
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 61c 에서 제조된 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.2 g, 0.35 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.15 g, 84%).
HRMS (ES+) m/z C28H35Cl2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 548.2078, 실측값: 548,2077.
실시예 62a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00156
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (4.5 g, 26 mmol) 을 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich) (4.5 g, 32 mmol), 나트륨 메톡시드 (6.3 g, 29 mmol) 의 메탄올 (135 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (6.85 g, 88%).
실시예 62b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00157
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 62a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.3 g, 8 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.8 g, 44%).
실시예 62c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00158
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 62b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z C23H22ClF3N2O2H + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 451.1395, 실측값: 451.1394.
실시예 62d
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00159
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 62c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.47 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.26 g, 58%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 538.2079, 실측값: 538.2077.
실시예 62e
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00160
Rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.22 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 (87 mg, 40%), 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (87 mg, 40%).
실시예 63a
중간체 (Z)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00161
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (1.39 g, 8.2 mmol) 을 3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (Apollo)(2 g, 9.9 mmol), 나트륨 메톡시드 (2 g, 9 mmol) 의 메탄올 (40 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (2.3 g, 79%).
실시예 63b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00162
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 63a 에서 제조된 (Z)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.3 g, 6.5 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (2 g, 54%).
실시예 63c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00163
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 63b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 3.5 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.1 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z C23H22BrClF2N2O2H + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 511.0594, 실측값: 511.0595.
실시예 63d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00164
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 63c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.51 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.2 g, 40%).
HRMS (ES+) m/z C27H31BrClF2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 598.1278, 실측값: 598.1278.
실시예 63e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00165
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.15 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (66 mg, 44%) 를 백색 고체로서, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (70 mg, 47%).
실시예 64a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00166
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (4.5 g, 26 mmol) 을 3-클로로벤즈알데히드 (Aldrich) (4.4 g, 32 mmol), 나트륨 메톡시드 (6.6 mL, 29 mmol) 의 메탄올 (150 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (6.5 g, 84%).
실시예 64b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00167
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 64a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.3 g, 8 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.02 g, 25%).
실시예 64c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00168
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 64b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.88 g, 79%).
HRMS (ES+) m/z C23H23Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 449.1194, 실측값: 449.1194.
실시예 64d
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00169
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 64c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.46 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21 g, 48%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1878, 실측값: 536.1877
실시예 64e
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00170
Rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.15 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (71 mg, 47%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄-(2S,3S,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (70 mg, 47%).
실시예 65a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00171
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (3.27 g, 19 mmol) 을 3-플루오로벤즈알데히드 (Aldrich) (2.87 g, 23 mmol), 나트륨 메톡시드 (4.83 mL, 21 mmol) 의 메탄올 (90 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (5.2 g, 98%).
실시예 65b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00172
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 65a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.2 g, 8 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.02 g, 26%).
실시예 65c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00173
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 65b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.1 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1 g, 88%).
HRMS (ES+) m/z C23H23ClF2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 433.1489, 실측값: 433.1487.
실시예 65d
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00174
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 65c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.46 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21 g, 48%)
HRMS (ES+) m/z C27H32ClF2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 520.2173, 실측값: 520.2171,
실시예 66a
중간체 (Z)-3-(3-브로모-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00175
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (1.9 g, 11 mmol) 을 3-브로모벤즈알데히드 (Aldrich) (1.57 mL, 13.4 mmol), 나트륨 메톡시드 (2.8 mL, 12 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-브로모-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (2.3 g, 60%).
실시예 66b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00176
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 66a 에서 제조된 (Z)-3-(3-브로모-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2 g, 5.9 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.3 g, 40%).
실시예 66c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00177
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 66b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.1 g, 83%).
HRMS (ES+) m/z C23H23BrClFN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 493.0688, 실측값: 493.0688.
실시예 66d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00178
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 66c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.26 g, 55%).
HRMS (ES+) m/z C27H32BrClFN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 580.1373, 실측값: 580.1372.
실시예 67a
중간체 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00179
실시예 66b 에 기재된 rac-(2R,3R,4R,5 S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에서, rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 2 차 생성물로서 수득되었다: 백색 발포체 (1.2 g, 37%).
실시예 67b
중간체 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00180
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 67a 에서 제조된 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 2.4 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.2 g, 83%).
HRMS (ES+) m/z C23H23BrClFN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 493.0688, 실측값: 493.0689.
실시예 67c
rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00181
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 67b 에서 제조된 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21 g, 44%).
HRMS (ES+) m/z C27H32BrClFN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 580.1373, 실측값: 580.1372.
실시예 68a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00182
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐 아세토니트릴 (4.5 g, 26 mmol) 을 3,4-디클로로벤즈알데히드 (Aldrich) (5.5 g, 32 mmol), 나트륨 메톡시드 (6.6 mL, 29 mmol) 의 메탄올 (150 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 에 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (6.5 g, 76%).
실시예 68b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4- 디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00183
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 68a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.6 g, 8 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 ( 120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5 S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.7 g, 39%).
실시예 68c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4- 디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00184
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 68b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 3.1 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.8 g, 96%).
실시예 68d
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00185
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 68c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.84 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.28 g, 59%). HRMS (ES+) m/z C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 570.1488, 실측값: 570.1489.
실시예 69a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00186
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (3.3 g, 19 mmol) 을 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데히드 (Aldrich) (3.65 g, 23 mmol), 나트륨 메톡시드 (4.8 mL, 21 mmol) 의 메탄올 (90 mL) 중 at 50℃ 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (3 g, 50%).
실시예 69b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00187
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조딘 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 69a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.5 g, 8 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1 g, 24%).
실시예 69c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00188
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 69b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 1.9 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1 g, 90%).
실시예 69d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00189
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 69c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.28 g, 0.48 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.21 g, 1.44 mmol), HATU (0.33 g, 0.87 mmol) 및 iPr2NEt (0.42 mL, 2.4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.18 g, 77%). HRMS (ES+) m/z C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1785.
실시예 69e
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00190
Rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.14 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (61 mg, 44%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (61 mg, 44%).
실시예 70a
중간체 (Z)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00191
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (4.05 g, 24 mmol) 을 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (Aldrich) (6.08 g, 29 mmol), 나트륨 메톡시드 (6 mL, 26 mmol) 의 메탄올 (90 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 에서 50℃ 로 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 연황색 고체로서 수득했다 (5.2 g, 64%).
실시예 70b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00192
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조한 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 70a 에서 제조한 (Z)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.7 g, 8 mmol), AgF (1.5 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol) 와 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.9 g, 20%).
실시예 70c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00193
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 70b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.9 g, 1.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 연청색 고체로서 수득했다 (0.9 g, 92%).
실시예 7 Od
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00194
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 70c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.2 g, 0.33 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.14 g, 1 mmol), HATU (0.22 g, 0.58 mmol) 및 iPr2NEt (0.28 mL, 1.63 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.15 g, 80%). HRMS (ES+) m/z C25H30BrClFN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 586.0937, 실측값: 586.0935.
실시예 71a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00195
단계 A 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질 알콜 (Synquest) (4.77 g, 23 mmol) 및 활성화된 MnO2 (19.5 g, 230 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (80 mL) 중 혼합물을 가열하고 80℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 셀라이트를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과액을 조합하고, 농축하고, 감압 하에 건조시켜 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 연황색 오일로 수득했다 (2.8 g, 60%).
단계 B 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메틸벤질 시아나이드 (1.9 g, 11 mmol) 를 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.8 g, 14 mmol), 나트륨 메톡시드 (2.8 mL, 12 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 5 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로니트릴을 황색 고체로서 수득했다 (2.45 g, 61%).
실시예 71b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00196
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 71a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로니트릴 (2.5 g, 6.9 mmol), AgF (1 g, 8 mmol), 및 트리에틸아민 (2.4 mL, 17 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메트리일-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.2 g, 30%).
실시예 70c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00197
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 70b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.1 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-tri플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 고체로서 수득했다 (1.1 g, 83%).
실시예 71d
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00198
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 71c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.22 g, 0.35 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1.05 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.74 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.14 g, 73%).
HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F4N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 604.1752, 실측값: 604.1748.
실시예 72a
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00199
단계 A 실시예 3a 단계 A 내지 C 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4R)-(-)-4-(2- 히드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (Aldrich) (4.91 g, 33.6 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (3.12 mL, 40.3 mmol) 및 트리에틸아민 (9.34 mL, 67 mmol) 과 디클로로메탄에서 반응시킨 후, NaN3 (10.7 g, 0.16 mo 1) 와 N,N-디메틸포름아미드에서 반응시킨 후, PtO2 및 H2 (50 psi) 와 에틸 아세테이트에서 반응시켜 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민을 갈색 오일로서 수득했다 (4.4 g, 3 단계에 대해 90%).
단계 B 실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 69c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.2 g, 0.48 mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.23 g, 0.62 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.72 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.11 g, 74%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1786.
실시예 72b
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00200
Rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (80 mg) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (35 mg, 44%) 를 백색 고체로서, 그리고 키랄 (2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (35 mg, 44%).
실시예 73a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00201
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 53b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.44 g, 0.769 mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.33 g, 2.3 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol) 및 iPr2NEt (0.66 mL, 3.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.29 g, 68%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1783.
실시예 73b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00202
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.28 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (109 mg, 39%) 를 백색 고체로서, 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (109 mg, 39%).
실시예 74
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00203
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.2 g, 0.36 mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1.07 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.31 mL, 1.78 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.1 g, 54%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1878, 실측값: 536.1880.
실시예 75
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00204
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.2 g, 0.36mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1.07 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.31 g, 1.78 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.1 g, 54%).
HRMS (ES+) m/z C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1878, 실측값: 536.1880.
실시예 76
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00205
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.2 g, 0.35 mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.1 g, 57%).
HRMS (ES+) m/z C28H35Cl2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 548.2078, 실측값: 548.2074.
실시예 77
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00206
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.2 g, 0.37 mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.159 g, 1.1 mmol), HATU (0.25 g, 0.66 mmol) 및 iPr2NEt (0.32 mL, 1.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.15 g, 81%).
HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 518.1972, 실측값: 518.1972.
실시예 78a
중간체 [3,3,4-트리메틸-펜트-(Ε)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00207
단계 A 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (Aldrich) (6.98 g, 54 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 용액에 클로로트리메틸실란 (12 mL, 70 mmol), CuI (1.5 g, 8 mmol) 를 질소 하에 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 온도를 -20℃ 까지 냉각시켰다. 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 중의 테트라히드로푸란 용액 (2 N) (40 mL, 80 mmol) 을 30 분 동안 첨가하는 한편, 온도는 -10℃ 미만으로 유지했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 점차 0℃ 로 승온시키고, 0℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산= 1:20, 1:10), 3,3,4-트리메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (7 g, 75%).
단계 B 3,3,4-트리메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (7 g, 41 mmol) 의 무수 에틸 에테르 (100 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (67 mL, 67 mmol) 의 에틸 에테르 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3,3,4-트리메틸- 펜탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (5.4 g, 100%).
단계 C 3,3,4-트리메틸-펜탄-1-올 (5.4 g, 41 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 Dess-Martin 페리오디난 (22 g,, 52 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. Na2SO4 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:30), 3,3,4-트리메틸-펜타날을 무색 오일로서 수득했다 (수율: 1.1 g, 21%).
단계 D 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (Ig, 7.7 mmol) 를 3,3,4-트리메틸-펜타날 (1 .1 g, 8 mmol) 과 CH2Cl2 에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3,3,4-트리메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.5 g, 80%).
실시예 78b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00208
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 78a 에서 제조된 [3,3,4-트리메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 6.2 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.1 g, 3.5 mmol), AgF (1.2 g, 9.5 mmol), 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.1 g, 56%).
실시예 78c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00209
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 78b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (1.1 g, 91%).
실시예 78d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00210
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 78c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.55 g, 0.9 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.39 g, 2.7 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.78 mL, 4.5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.32 g, 62%). HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.2097, 실측값: 582.2095.
실시예 78e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00211
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.25 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.1 g, 40%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.1 g, 40%).
실시예 79a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00212
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 78c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.55 g, 0.9 mmol) 을 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.39 g, 2.7 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.78 mL, 4.5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 58%). HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.2097, 실측값: 582.2094.
실시예 79b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00213
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.29 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.12 g, 41%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2,3-트리메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((R)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.12 g, 41%).
실시예 80a
중간체 [3,3-디메틸-펜트-4-엔-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00214
단계 A 메틸 3,3-디메틸-4-펜타노에이트 (Aldrich) (6.1 g, 43 mmol) 의 무수 에틸 에테르 (100 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (32 mL, 64 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3,3-디메틸- 펜트-4-엔-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (4.8 g, 98%).
단계 B 옥살릴 클로라이드 (5.9 g, 46 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (60 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (6.6 mL, 92 mmol) 의 디클로로메탄 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 3,3-디메틸-펜트-4-엔-1-올 (4.8 g, 42 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (21 mL, 0.15 mo 1) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3,3-디메틸-펜트-4-에날을 무색 오일로서 수득했다 (수율: 3.2 g, 68%).
단계 C 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 10 mmol) 을 3,3-디메틸-펜트-4-에날 (1.2 g, 11 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [3,3-디메틸-펜트-4-엔-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.1 g, 93%).
실시예 80b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00215
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 80a 에서 제조된 [3,3-디메틸-펜트-4-엔-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 9.3 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2 g, 6.4 mmol), AgF (0.9 g, 7.1 mmol), 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.98 g, 56%).
실시예 80c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00216
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 80b 에서 제조딘 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.7 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.0 g, 91%).
실시예 8 Od
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00217
실시예 42c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 80c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (1.0 g, 1.69 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.73 g, 5.0 mmol), HATU (1.15 g, 3 mmol) 및 iPr2NEt (1.46 mL, 8.4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.82 g, 80%).
실시예 8 Oe
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00218
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 8 Od 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.36 g, 0.59 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, 1 mL) 과 테트라히드로푸란 (10 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.32 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 566.1784, 실측값: 566.1786.
실시예 81a
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00219
실시예 8 Od 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부트-3-에닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.4 g, 0.65 mmol) 및 PtO2 (0.2 g) 의 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 현탁액을 H2 분위기 (30 psi) 하에 1 시간 동안 세게 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸-아미드를 백색 검으로 수득했다 (0.33 g, 83%).
실시예 81b
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00220
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 81a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.41 g, 0.67 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, 1 mL) 과 테트라히드로푸란 (10 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.38 g, 99%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 568.1940, 실측값: 568.1942.
실시예 82a
중간체 [3-메틸-3-페닐-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00221
단계 A 3-메틸-3-페닐부탄산 (ChemBridge) (4.46 g, 25 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 용액에 0℃ 에서 BH3THF (Aldrich, 50 mL, 50 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-메틸-3-페닐-부탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (4.1 g, 100%).
단계 B 옥살릴 클로라이드 (1.7 g, 13 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (1.9 mL, 27 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 3-메틸-3-페닐-부탄-1-올 (2 g, 12 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (6.1 mL, 44 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-메틸-3-페닐-부틸알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 1.8 g, 90%).
단계 C 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 10 mmol) 를 3-메틸-3-페닐-부틸알데히드 (1.8 g, 11 mmol) 의 CH2Cl2 중 용액과 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [[3-메틸-3-페닐-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.3 g, 93%).
실시예 82b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00222
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 82a 에서 제조된 [[3-메틸-3-페닐-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 8.3 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.4 g, 7.7 mmol), AgF (0.7 g, 5.5mmol), 및 트리에틸아민 (2.1 g, 21 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 h 도안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1 g, 22%).
실시예 82c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00223
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 82b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.7 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.0 g, 91%).
실시예 82d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00224
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 82c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.35 g, 0.54 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.24 g, 1.62 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol) 및 iPr2NEt (0.47 mL, 2.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.21 g, 66%). HRMS (ES+) m/z C32H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 616.1940, 실측값: 1939.
실시예 83a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00225
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (3.4 g, 20 mmol) 을 3-클로로-5-플루오로-벤즈알데히드 (Aldrich) (3.77 g, 24 mmol), 나트륨 메톡시드 (4.99 mL, 22 mmol) 의 메탄올 (90 mL) 중의 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 분말로서 수득했다 (5.5 g, 90%).
실시예 83b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00226
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 83a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.5 g, 8 mmol), AgF (1.0 g, 8 mmol), 및 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.2 g, 29%).
실시예 83c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00227
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 83b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.3 g, 97%).
실시예 83d
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00228
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 83c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.69 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2.06 mmol), HATU (0.47 g, 1.24 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 mL, 3.44 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.13 g, 35%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1782.
실시예 84a
중간체 (Z)-3- {2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00229
단계 A 5-클로로살리실알데히드 (2 g, 12.8 mmol) (Aldrich) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 용액에 K2CO3 (5.3 g, 38 mmo) 및 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (3.67 g, 15 mmol, Aldrich) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 미정제물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:8, 이어서 1:4), 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로- 벤즈알데히드를 갈색 오일로 수득했다 (수율: 3.8 g, 91%).
단계 B 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (1.7 g, 10 mmol) 을 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로- 벤즈알데히드 (3.8 g, 12.5 mmol), 나트륨 메톡시드 (2.5 mL, 11 mmol) 의 메탄올 (60 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (4.5 g, 80%).
실시예 84b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00230
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 10 mmol) 를 실시예 84a 에서 제조된 (Z)-3-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (3.7 g, 8 mmol), AgF (1.0 g, 8 mmol), 및 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.0 g, 18%).
실시예 84c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[5-클로로-2-(2- 히드록시-에톡시)-페닐]-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00231
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 84b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.5 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.9 g, 98%).
실시예 84d
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00232
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 84c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.64 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.28 g, 1.93 mmol), HATU (0.44 g, 1.15 mmol) 및 iPr2NEt (0.56 mL, 3.21 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (50 mg, 13%).
HRMS (ES+) m/z C29H36Cl2FN3O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 596,2089, 실측값: 596.2087.
실시예 85a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00233
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (2.8 g, 16.6 mmol) 을 5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (Matrix) (3.4 g, 19.9 mmol), 나트륨 메톡시드 (4.17 mL, 18 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고체로서 수득했다 (2.0 g, 37%).
실시예 85b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00234
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 5 mmol) 를 실시예 85a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.28 g, 4 mmol), AgF (0.76 g, 6 mmol), 및 트리에틸아민 (1.38 mL, 10 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.3 g, 14%).
실시예 85c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00235
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 85b 에서 제조한 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.56 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.32 g, 97%).
실시예 85d
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00236
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 85c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.32 g, 0.54 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.23 g, 1.62 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol) 및 iPr2NEt (0.47 mL, 2.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 푸란 중의 테트라히드로 중 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (65 mg, 21%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2FN3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 566.1983, 실측값: 566.1984.
실시예 86
rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(퀴놀린-3-일메틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00237
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol) 을 퀴놀린-3-일-메틸아민 (47.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 반응시켜, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(퀴놀린-3-일메틸)-아미드 (54.4 mg, 47.5%) 를 백색 분말로서 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+]: 571.2026, 실측값: 571.2027.
실시예 87
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00238
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을 4-트리플루오로메틸벤질아민 (52.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt(0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 교반하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드를 수득했다 (58.1 mg, 58.04%).
HRMS (ES+) m/z C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 588.1791, 실측값: 588.1788.
실시예 88
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00239
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을 3-트리플루오로메틸벤질아민 (52.55 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt(0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 교반하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 아미드를 수득했다 (26.2 mg, 26.2%).
HRMS (ES+) m/z C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 588.1791, 실측값: 588.1788.
실시예 89
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00240
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을 4-히드록시벤질아민 (36.9 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 실온에서 밤새 교반하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드를 수득했다 (45.1 mg, 45.0%).
HRMS (ES+) m/z C30H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1866, 실측값: 536.1866.
실시예 90
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3-요오도-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00241
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 을 3-요오도벤질아민 (68.92 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 와 CH2Cl2 (2 mL) 에서 반응시키고, 실온에서 밤새 교반하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 3-요오도-벤질아미드를 수득했다 (44.1 mg, 34.1%).
HRMS (ES+) m/z C30H30Cl21N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 646.0884, 실측값: 646.0881.
실시예 91
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-에틸-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00242
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1d 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.2 mmol) 를 2-에틸 부틸 아민 (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 과 CH2Cl2 (2 mL) 에서 반응시키고, 실온에서 밤새 교반하여 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-에틸-부틸)-아미드를 수득했다 (34 mg, 33.04%).
HRMS (ES+) m/z C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 514.2387, 실측값: 514.2385.
실시예 92
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00243
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (1.8 g, 3.1 mmol) 을 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(Aldrich, 931 mg, 4.65 g, 4.65 mmol), HATU (2.12 g, 0.92 mmol) 및 iPr2NEt (2.7 mL, 15.5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 밤새 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 백색 고체를 수득했다 (0.758 g, 38%).
HRMS (ES+) m/z C33H40Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 649.2519, 실측값: 649.2518.
실시예 93
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00244
TFA/CH2Cl2 (5 mL/10 mL) 의 혼합물의 교반 용액에, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 92, 510 mg, 0.79 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 건조시켜, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로부터의 석출 후 백색 고체를 수득했다. 492 mg.
HRMS (ES+) m/z C28H32Cl2F2N4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 549.1994, 실측값: 549.1994.
실시예 94
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00245
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 트리플루오로아세트산 (80 mg, 0.10 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (14 uL, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (84 uL, 0.61 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 제거로 미정제물을 수득하고, 이를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (0 내지 10% EtOAc/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 53 mg.
HRMS (ES+) m/z C29H34Cl2F2N4O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 627.1770, 실측값: 627.1766.
실시예 95
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-카르보닐-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00246
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 트리플루오로아세트산 (80 mg, 0.10 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, 아세트산 무수물 (18 uL, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (84 uL, 0.61 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 제거로 미정제물을 수득하고, 이를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (0 내지 10% EtOAc/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 58 mg.
HRMS (ES+) m/z C30H34Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 591.2100, 실측값: 591.2099.
실시예 96
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-벤조일-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00247
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 트리플루오로아세트산 (80 mg, 0.10 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, 벤조일 클로라이드 (21 uL, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (84 uL, 0.61 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 제거로 미정제물을 수득하고, 이를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (0 내지 10% EtOAc/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 36 mg.
HRMS (ES+) m/z C35H36Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 653.2256, 실측값: 653.2253.
실시예 97
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00248
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 트리플루오로아세틱 (80 mg, 0.10 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, 2-프로필 이소시아네이트 (18 uL, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (84 uL, 0.61 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 제거로 미정제물을 수득하고, 이를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (0 내지 10% EtOAc/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C32H39Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 634.2520, 실측값: 634,2522
실시예 98a
중간체 (Z)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00249
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴 (2.8 g, 16.6 mmol) 을 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (Alfa) (3.2 g, 19.9 mmol), 나트륨 메톡시드 (4.17 mL, 18 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 오프 화이트 고체로 수득했다 (3.5 g, 68.6%).
실시예 98b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00250
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 10 mmol) 를 실시예 98a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (2.46 g, 8 mmol), AgF (1.52 g, 12 mmol), 및 트리에틸아민 (2.78 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (1500 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (1.1 g, 26%).
실시예 98c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00251
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 98b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.1 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.1 g, 90%).
실시예 98d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00252
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 98c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.68 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.3 g, 2.06 mmol), HATU (0.47 g, 1.24 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 mL, 3.44 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.36 g, 80%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1782.
실시예 99a
중간체 [3 -시클로프로필-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00253
단계 A CuI (7.61 g, 40 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 현탁액에 -50℃ 에서 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (0.5 M , 160 mL, 80 mmol) 를 15 분 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 점차 실온으로 승온시키고 20 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물의 온도를 -50℃ 로 강하시키고, 디에틸 이소프로필리덴말로네이트 (Aldrich) (4 g, 20 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반해다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축해 대부분의 테트라히드로푸란을 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:20, 1:10), 2-(1-시클로프로필-1-메틸-에틸)-말론산 디에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (4.3 g, 89%).
단계 B 2-(1-시클로프로필-1-메틸-에틸)-말론산 디에틸 에스테르 (4.3 g, 17.8 mmol) 의 DMSO (30 ml) 중 용액에 LiCl (1.5 g, 35.6 mmol) 및 H2O (0.3 mL, 17.8 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 170℃ 에서 4 시간 동안 가열한 후, 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-시클로프로필-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2 g, 66%).
단계 C 3-시클로프로필-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (2 g, 11.75 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (23.5 mL, 23.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:10, 1:5), 3-시클로프로필-3-메틸-부탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (0.7 g, 46%).
단계 D 옥살릴 클로라이드 (0.75 g, 5.9 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (0.84 mL, 11.8 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 3-시클로프로필-3-메틸-부탄-1-올 (0.69 g, 5.4 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (2.7 mL, 19.4 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-시클로프로필-3-메틸-부틸알데히드 연황색 오일로 수득했다 (수율: 0.68 g, 98%).
단계 E 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 을 S-시클로프로필-3-메틸-부틸알데히드 (0.68 g, 5.3 mmol) 와 CH2Cl2 에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3-시클로프로필-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득했다 (0.9 g, 75%).
실시예 99b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00254
실시예 99a 에서 제조된 [3-시클로프로필-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.9 g, 3.76 mmol) 및 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.16 g, 3.76 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.76 g, 7.5 mmol) 및 AgF (0.47 g, 3.76 mmol) 를 한 부로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 로 켄칭하고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기상을 분리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 메탄올 (40 mL) 에 용해시키고, DBU (3 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:5, 1:3), rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (0.95 g, 50%).
실시예 99c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00255
테트라히드로푸란 (40 mL) 중의, 실시예 99b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.95 g, 1.87 mmol) 에 NaOH (0.15 g, 3.7mmol) 의 수용액 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물의 "pH" 는 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 디클로로메탄 및 헥산을 이용해 분말화하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체로 수득했다 (0.78 g, 80%)
실시예 99d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00256
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 99c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.41 g, 0.83 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.43 mL, 2.5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.33 g, 70%). HRMS (ES+) m/z C29H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 580.1940, 실측값: 580.1936.
실시예 99e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00257
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.3 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.11 g, 37%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-시클로프로필-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.11 g, 37%).
HRMS (ES+) m/z C29H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 580.1940, 실측값: 580.1941,
실시예 100a
중간체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00258
단계 A 실시예 57 단계 A 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메틸벤질 알콜 (PLATTE) (1.69 g, 11 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (20 mL) 와 반응시켜, A-클로로-2-메틸벤질 클로라이드를 무색 오일로 수득했다 (1.83 g, 97%).
단계 B 실시예 57 단계 B 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메틸벤질 클로라이드 (1.83 g, 10 mmol) 를 KCN (1.76 g, 27 mmol) 와 에탄올 (13 mL) 및 물 (10 mL) 에서 100℃ 에서 1 시간 동안 반응시켜 4-클로로-2-메틸벤질 시아나이드를 황색 오일로서 수득했다 (1.2 g, 69%).
단계 C 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2-메틸벤질 시아나이드 (1.2 g, 7.2 mmol) 를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (1.38 g, 8.7 mmol), 나트륨 메톡시드 (1.82 mL, 8 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고체로서 수득했다 (2.0 g, 91%).
실시예 100b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00259
실시예 1a 에서 제조된 [3-시클로프로필-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.93 g, 7.3 mmol) 의 용액 및, 실시예 99a 에서 제조된 [3-시클로프로필-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 7.3 mmol) 및 실시예 100a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.5 g, 4.9 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (1.7 g, 12 mmol) 및 AgF (0.9 g, 7.3mmol) 를 한 부로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 로 켄칭하고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기상을 분리하고, 셀라이트를 통해 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 tert-부탄올 (30 mL) 에 용해시키고, DBU (5 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:10, 1:5), rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득했다 (2 g, 80%).
실시예 100c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00260
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 100b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 3.8 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1.88 g, 85%).
실시예 100d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00261
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 100c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.44 g, 0.76 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.33 g, 2.3 mmol), HATU (0.52 g, 1.37 mmol) 및 iPr2NEt (0.66 mL, 3.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.26 g, 64%). HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 550.2034, 실측값: 550.2034.
실시예 101a
중간체 [2-(테트라히드로-피란-4-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00262
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 5 mmol) 를 (테트라히드로-피란-4-일)-아세트알데히드 (Pbarmacore) (0.64 g, 5 mmol) 와 CH2Cl2 에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [2-(테트라히드로-피란-4-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (0.43 g, 33%).
실시예 101b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00263
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 100a 에서 제조된 [2-(테트라히드로-피란-4-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.43 g, 1.8 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.31 g, 1 mmol), AgF (0.19 g, 1.5 mmol), 및 트리에틸아민 (0.46 g, 4.5 mmol) 과 디클로로메탄 (50 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU 와 tert-부탄올에서 100℃ 에서 8 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.45 g, 82%).
실시예 101c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00264
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 101b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.45 g, 0.81 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.4 g, 80%).
실시예 101d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00265
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 101c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.15 g, 0.25 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.11 g, 0.74 mmol), HATU (0.17 g, 0.44 mmol) 및 iPr2NEt (0.21 mL, 1.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.25 g, 80%). HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.1733, 실측값: 582.1731.
실시예 102a
중간체 [2-(1-메틸-시클로헥실)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00266
단계 A NaH (60%, 3 g, 74 mmol) 의 DMF (100 mL) 중 현탁액에, 메틸 (디메톡시포스포릴)아세테이트 (Aldrich) (11.3 g, 61.8 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 시클로헥사논 (6 07 g, 61.8 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:10), 시클로헥실리덴-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (6.4 g, 67%). 유사한 변환이 Bruckner, R. et al 에 의해 Eur . J. Org. Chem. 2006, 2119- 2133 에서 보고되었으며, 기술된 과정은 변경없이 사용되었다.
단계 B CuI (7.61 g, 40 mmol) 의 무수 에틸 에테르 (20 mL) 중 현탁액에 0℃ 에서 MeLi (50 mL, 80 mmol) 의 에틸 에테르 용액 (1.6 M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 디클로로 메탄 (20 mL) 을 질소 하에 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 용매를 다시 증발시켰다. 잔사에 디클로로메탄 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물의 온도를 -78℃ 로 강하시켰다. 혼합물에 클로로트리메틸실란 (4.3 g, 40 mmol) 및 시클로헥실리덴-아세트산 메틸 에스테르 (3.1 g, 20 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (20 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 0℃ 로 승온시키고, 1 시간 동안 교반했다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 에테르로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:5), (1-메틸-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (3.3 g, 97%). 유사한 변환이 Yamamoto, Y. et al 에 의해 Tetrahedron Letter 44 (2003), 4265-4266 에서 보고되었으며, 기술된 과정이 변경없이 사용되었다.
단계 C (1-메틸-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (3.3 g, 19.4 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (29 mL, 29 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:4), 2-(1-메틸-시클로헥실)-에탄올을 무색 오일로서 수득했다 (2.2 g, 80%).
단계 D 옥살릴 클로라이드 (2.18 g, 17.2 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (12 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (2.44 mL, 34.3 mmol) 의 디클로로메탄 (8 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 2-(1-메틸-시클로헥실)-에탄올 (2.2 g, 15.6 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (7.8 mL, 56mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (1-메틸-시클로헥실)- 아세트알데히드를 연황색 오일로 수득했다 (수율: 2 g, 91%).
단계 E 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.87 g, 14.3 mmol) 를 (1-메틸-시클로헥실)-아세트알데히드(2.9 g, 14.3 mmol} 와 CH2Cl2 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-(1-메틸-시클로헥실)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (3.4 g, 95%).
실시예 102b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00267
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 101a 에서 제조된 [2-(1-메틸-시클로헥실)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.55 g, 10 mmol) 을 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.5 g, 8 mmol), AgF (1.55 g, 12.3 mmol), 및 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (10 ml) 와 tert-부탄올 (50 mL) 에서 100℃ 에서 18 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 고체로 수득했다 (3 g, 66%).
실시예 102c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00268
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 102b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 5.3 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (3.3 g, 100%).
실시예 102d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00269
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 102c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.8 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.35 g, 2.41 mmol), HATU (0.55 g, 1.45 mmol) 및 iPr2NEt (0.70 mL, 4.0 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.22 g, 46%).
HRMS (ES+) m/z C30H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 594.2097, 실측값: 594.2094.
실시예 102e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00270
Rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.18 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (78 mg, 71%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (80 mg, 73%).
HRMS (ES+) m/z C30H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 594.2097, 실측값: 594.2094.
실시예 103a
중간체 4-[(E)-tert-부톡시카르보닐메틸이미노]-2,2-디메틸-부티르산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00271
단계 A 2,2-디메틸부티로락톤 (6.84 g, 60 mmol) 및 KOH (3.36 mmol) 의 H2O (60 mL) 중 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 건조되도록 농축하여 4-히드록시-2,2-디메틸-부탄산 모노칼륨염을 백색 고체로서 수득했다 (10.2 g, 100%).
단계 B 4-히드록시-2,2-디메틸-부탄산 모노칼륨염 (60 mmol) 및 벤질 브로마이드 (8.55 mL, 72 mmol) 의 혼합물에 NaI (10.8 g, 72 mmol) 및 K2CO3 (8.29 g, 60 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:2), 4-히드록시-2,2-디메틸-부티르산 벤질 에스테르르 무색 오일로 수득했다 (9 g, 67%). 동일한 변환이 EP246529 에서 보고되었으며, 기술된 과정이 변경없이 사용되었다.
단계 C 옥살릴 클로라이드 (2.8 mL, 22 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (40 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (3.1 mL, 44 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 4-히드록시-2,2-디메틸-부티르산 벤질 에스테르 (4.5 g, 20 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (10 mL, 72 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2,2-디메틸-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 2.9 g, 66%).
단계 D 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.72 g, 13.2 mmol) 를 2,2-디메틸-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르 (AA g, 13,2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 h 시간 동안 반응시켜 4-[(E)-tert-부톡시카르보닐메틸이미노]-2,2-디메틸-부티르산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (4.1 g, 93%).
실시예 103b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00272
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 103a 에서 제조된 4-[(E)-tert-부톡시카르보닐메틸이미노]-2,2-디메틸-부티르산 벤질 에스테르 (4.1 g, 12.3 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.5 g, 8 mmol), AgF (1.55 g, 12.3 mmol), 및 트리에틸아민 (2.5 g, 24 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (4 ml) 와 tert-부탄올 (40 mL) 에서 100℃ 에서 4 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 검으로 수득했다 (0.98 g, 19%).
실시예 103c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00273
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 103b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.98 g, 1.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 검으로 수득했다 (0.94 g, 86%).
실시예 103d
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00274
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 103c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.94 g, 1.34 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.58 g, 4.0 mmol), HATU (0.92 g, 2.41 mmol) 및 iPr2NEt (1.17 mL, 6.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-벤질옥시카르보닐-2-메틸-프로필)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.2 g, 22%).
HRMS (ES+) m/z C34H35Cl2F2N3O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 674.1995, 실측값: 674.1991.
실시예 104a
중간체 4-[(E)-tert-부톡시카르보닐메틸이미노]-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00275
단계 A 2,2-디메틸부티로락톤 (6.84 g, 60 mmol) 및 KOH (3.36 g) 의H2O (60 mL) 중 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, HCl 수용액을 이용해 "pH" 5 로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4-히드록시-2,2-디메틸-부탄산을 무색 오일로 수득했다 (4 g, 51%).
단계 B 4-히드록시-2,2-디메틸-부탄산 (2.2 g, 16.6 mmol) 의 에틸 에테르 (16 mL) 및 메탄올 (24 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 트리메틸실릴디아조메탄 (Aldrich) (12.5 mL, 25mmol) 의 헥산 용액 (2.0 M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 묽은 HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 4-히드록시-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.5 g, 62%).
단계 C 옥살릴 클로라이드 (1.09 mL, 12.5 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (1.77 mL, 25 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 4-히드록시-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르 (1.5 g, 11.3 mmol) 의n 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (5.7 mL, 41 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2,2-디메틸-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 연황색 오일로 수득했다 (수율: 1.2 g, 81%).
단계 D 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.09 g, 8.32 mmol) 를 2,2-디메틸-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 ( 1.2 g, 8.32 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 4-[(E)-tert-부톡시카르보닐메틸이미노]-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.1 g, 100%).
실시예 104b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00276
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 104a 에서 제조된 4-[(E)-tert- 부톡시카르보닐메틸이미노]-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르 (2.1 g, 8.3 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.05 g, 6.7 mmol), AgF (1.27 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 17 mmol) 와 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (2 ml) 와 tert-부탄올 (10 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.75 g, 20%).
실시예 104c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00277
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 104b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 1.23 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.75 g, 97%).
실시예 104d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00278
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 104c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페녹시카르보닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.75 g, 1.26 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.52 g, 3.6 mmol), HATU (0.82 g, 2.16 mmol) 및 iPr2NEt (1.04 mL, 6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-메틸-2-페녹시카르보닐-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.45 g, 56%).
HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F2N3O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 598.1682, 실측값: 598.1679.
실시예 105a
중간체 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00279
단계 A 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올 (Aldrich) (10 g, 96 mmol) 및 이미다졸 (9.8 g, 140 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중 혼합물에 tert-부틸디메틸클로로실란 (15.9 g, 10.6 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 이어서 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (20.4 g, 97%).
단계 B 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로판-1-올 (20.4 g, 93 mmol) 및 트리에틸아민 (26 g, 186 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중 용액에 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (Aldrich) (8.69 mL, 112 mmol) 의 디클로르메탄 용액 (20 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로르메탄으로 추출했다. 조합한 유기층을 묽은 HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 메탄술폰산 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로필 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (24 g, 87%).
단계 C 메탄술폰산 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로필 에스테르 (5 g, 16.8 mmol) 의 무수 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중 용액에 KCN (2.85 g, 44 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:4), 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부티로니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (2.2 g, 57%).
단계 D 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부티로니트릴 (2.2 g, 9.67 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 DIBAL (10.6 mL, 10.6 mmol) 의 톨루엔 용액 (1 M) 을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:4), 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부틸알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 0.84 g, 38%).
단계 E 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.52 g, 3.64 mmol) 를 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부틸알데히드 (0.84 g, 3.64 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.25 g, 100%).
실시예 105b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00280
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105a 에서 제조된 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.25 g, 3.64 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.93 g, 3 mmol), AgF (0.57 g, 4.5 mmol), 및 트리에틸아민 (1.05 mL, 7.5 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (3.6 ml) 와 tert-부탄올 (15 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (1.2 g, 61%).
실시예 105c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00281
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 1.68 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1 g, 100%).
실시예 105d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00282
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (1 g, 1.67 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.73 g, 5 mmol), HATU (1.14 g, 3 mmol) 및 iPr2NEt (1.46 mL, 8.4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3- 히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 64%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 570.1733, 실측값: 570.1731.
실시예 105e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00283
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.24 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (102 mg, 43%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (93 mg, 39%).
HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 570.1733, 실측값: 570.1730,
실시예 106a
중간체 [3,3-디에틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00284
단계 A 디메틸 말로네이트 (10 g, 75mmol), 3-펜타논 (6.5 g, 75 mmol) 및 피리딘 (7.9 g, 100 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 용액에 0℃ 에서 TiCl4 (100 mL, 100 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (1 M) 을 1 시간 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 18 시간 동안 교반했다. 물을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:20), 2-(1-에틸-프로필리덴)-말론산 디메틸 에스테르를 연황색 오일로 수득했다 (7 g, 46%).
단계 B CuI (7.61 g, 40 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 현탁액에 -50℃ 에서 에틸마그네슘 클로라이드 (2 M , 40 mL, 80 mmol) 를 15 분 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 20 분 동안 교반했다. 혼합물의 온도를 -50℃ 로 강하시키고, 2-(1-에틸-프로필리덴)-말론산 디메틸 에스테르 (3.5 g, 17.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반했다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축해 대부분의 테트라히드로푸란을 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:30), 2-(1,1-디에틸-프로필)-말론산 디메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.6 g, 57%).
단계 C 2-(1,1-디에틸-프로필)-말론산 디메틸 에스테르 (2.5 g, 11 mmol) 의 DMSO (30 mL) 중 용액에 LiCl (0.91 g, 21.6 mmol) 및 H2O (0.19 mL, 11 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 170℃ 에서 4 시간 동안 가열한 후, 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3,3-디에틸-펜탄산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (1.9 g, 100%).
단계 D 3,3-디에틸-펜탄산 메틸 에스테르 (1.9 g, 11 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (9 mL, 18 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3,3-디에틸-펜탄-1-올을 황색 오일로서 수득했다 (1.4 g, 90%).
단계 E 옥살릴 클로라이드 (0.86 mL, 9.9 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (1.4 mL, 19.8 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 3,3-디에틸-펜탄-1-올 (1.3 g, 9 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (4.5 mL, 32 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3,3-디에틸-펜타날을 황색 오일로서 수득했다 (수율: 1 g, 78%).
단계 F 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.92 g, 7 mmol) 를 3,3-디에틸-펜타날 (1 g, 7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3,3-디에틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.8 g, 100%).
실시예 106b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00285
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 106a 에서 제조된 [3,3-디에틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 7 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.74 g, 5.6 mmol), AgF (1.1 g, 8.6mmol), 및 트리에틸아민 (1.95 mL, 14 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (7 ml) 와 tert-부탄올 (30 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 검으로 수득했다 (1.8 g, 57%).
실시예 106c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00286
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 106b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3.2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 연황색 고체로서 수득했다 (2 g, 100%).
실시예 106d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00287
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 106c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.8 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.35 g, 2.4 mmol), HATU (0.55 g, 1.4 mmol) 및 iPr2NEt (0.7 mL, 4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.33 g, 70%).
HRMS (ES+) m/z C30H37Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 596.2253, 실측값: 596.2254.
실시예 107a
중간체 [3-에틸-3-메틸-펜트-(E)-일리덴a mino]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00288
단계 A CuI (5.7 g, 30 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 현탁액에 -50℃ 에서 메틸마그네슘 클로라이드 (3 M , 20 mL, 60 mmol) 를 15 분 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 20 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 -50℃ 로 강하시키고, 실시예 106a 단계 A 에서 제조된 2-(1-에틸-프로필리덴)-말론산 디메틸 에스테르 (3 g, 15 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 1 시간 동안 교반했다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축해 대부분의 테트라히드로푸란을 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:30), 2-(1-에틸-1-메틸-프로필)-말론산 디메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (3 g, 93%).
단계 B 2-(1-에틸-1-메틸-프로필)-말론산 디메틸 에스테르 (3 g, 14 mmol) 의 DMSO (30 mL) 중 용액에 LiCl (1.2 g, 28 mmol) 및 H2O (0.25 mL, 14 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 170℃ 에서 3 시간 동안 첨가한 후, 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-에틸-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (1.5 g, 68%).
단계 C 3-에틸-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (1.5 g, 9.4 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (5 mL, 10 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-에틸-3-메틸-펜탄-1-올을 황색 오일로서 수득했다 (1.3 g, 100%).
단계 D 옥살릴 클로라이드 (0.96 mL, 11 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (1.56 mL, 22 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 3-에틸-3-메틸-펜탄-1-올 (1.3 g, 10 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (5 mL, 36 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-에틸-3-메틸-펜타날 연황색 오일로 수득했다 (수율: 1 g, 78%).
단계 E 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 7.8 mmol) 를 3-에틸-3-메틸-펜타날 (1 g, 7.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3-에틸-3-메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.9 g, 100%).
실시예 107b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00289
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 107a 에서 제조된 [3-에틸-3-메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 7.8 mmol) 을 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.9 g, 6.2 mmol), AgF (1.2 g, 9.4 mmol), 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol) 과 디클로로메탄 (150 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (7 ml) 와 tert-부탄올 (30 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 검으로 수득했다 (2.5 g, 74%).
실시예 107c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00290
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 107b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3.2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 연황색 고체로서 수득했다 (2.5 g, 91%).
실시예 107d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00291
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 106c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.43 g, 3 mmol), HATU (0.67 g, 1.8 mmol) 및 iPr2NEt (0.86 mL, 4.9 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 53%). HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.2097, 실측값: 582.2095,
실시예 108a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00292
단계 A 4-클로로-2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (Alfa) (2.5 g, 10 mmol) 의 에탄올 (13 mL) 및 H2O (10 mL) 중 용액에 KCN (1.75 g, 27 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1;4), (4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-아세토니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (1.1 g, 57%).
단계 B 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-아세토니트릴 (1.1 g, 6 mmol) 을 2-플루오로-3-클로로벤즈알데히드 (1.2 g, 7mmol), 나트륨 메톡시드 (1.5 mL, 7 mmol) 의 메탄올 (40 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고체로서 수득했다 (1.5 g, 75%).
실시예 108b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5 S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00293
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 5 mmol) 를 실시예 109a 에서 제조된 (Z)-2-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.3 g, 4 mmol), AgF (0.77 g, 6 mmol), 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol) 와 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (4.8 ml) 와 tert-부탄올 (20 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜, rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 검으로 수득했다 (0.9 g, 41%).
실시예 108c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5 S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00294
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 108b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.9 g, 1.7 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.9 g, 91%).
실시예 108d
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00295
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 108c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.4 g, 0.67 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.29 g, 2 mmol), HATU (0.46 g, 1.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.58 mL, 3.3 mmol) 와 CH2Cl2 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 77%).
HRMS (ES+) m/z C27H30Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 572.1689, 실측값: 572.1691.
실시예 109a
중간체 (Z)-2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00296
단계 A 4-클로로-2,5-디플루오로벤조산 (Oakwood) (6.08 g, 31 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 용액에 0℃ 에서 BH3·THF (1 M , 62 mL, 62 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-메탄올을 무색 오일로서 수득했다 (5.5 g, 98%).
단계 B (4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-메탄올 (5.5 g, 32 mmol) 의 티오닐 클로라이드 (25 mL) 중 혼합물을 환류 (100℃) 에서 30 분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 1-클로로-4-클로로메틸-2,5-디플루오로-벤젠을 황색 오일로서 수득했다 (2.1 g, 34%).
단계 C 1-클로로-4-클로로메틸-2,5-디플루오로-벤젠 (2.1 g, 11 mmol) 의 에탄올 (13 mL) 및 H2O (10 mL) 중 용액에 KCN (1.8 g, 28 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1;4), A-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-아세토니트릴 연황색 오일로 수득했다 (1.0 g, 50%).
단계 D 실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)- 아세토니트릴 (1.0 g, 5 mmol) 을 2-플루오로-3-클로로벤즈알데히드 (1.0 g, 6 mmol), 나트륨 메톡시드 (1.3 mL, 5.9 mmol) 의 메탄올 (40 mL) 중 메탄올계 용액 (25 wt%) 과 50℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 (Z)-2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고체로서 수득했다 (1.3 g, 75%).
실시예 109b
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00297
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 [3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (5 mmol) 를 실시예 109a 에서 제조된 (Z)-1(A-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.3 g, 3 mmol), AgF (0.77 g, 6 mmol), 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol) 과 디클로로메탄 (120 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (4.8 ml) 와 tert-부탄올 (20 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 검으로 수득했다 (1.5 g, 69%).
실시예 109c
중간체 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00298
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 109b 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 2.8 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 오프 화이트 고체로 수득했다 (1.5 g, 91%).
실시예 109d
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00299
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 108c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.84 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.73 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 50%).
HRMS (ES+) m/z C27H30Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 572.1689, 실측값: 572.1689.
실시예 110a
중간체 [4-메톡시-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00300
단계 A 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올 (Aldrich) (5 g, 48 mmol) 의 무수 에틸 에테르 (100 mL) 중 혼합물을 0℃ 에서 티오닐 클로라이드 (8.7 mL, 120 mmol) 에 첨가했다. 반응혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 이어서 수층을 에틸 에테르로 추출했다. 조합한 유기층 NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사티안 2-옥시드를 연핑크 오일로서 수득했다 (4.8 g, 82%).
단계 B 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사티안 2-옥시드 (4.8 g, 39 mmol) 의 무수 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중 용액에 NaCN (5.8 g, 118 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1;4), 4-히드록시-3,3-디메틸-부티로니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (1.6 g, 38%).
단계 C 4-히드록시-3,3-디메틸-부티로니트릴 (0.8 g, 7 mmol) 의 무수 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액에 NaH (60%, 0.42 g, 11 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.88 mL, 14 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 4-메톡시-3,3-디메틸-부티로니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (0.85 g, 94%).
단계 D 4-메톡시-3,3-디메틸-부티로니트릴 (0.85 g, 6.7 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 DIBAL (7.4 mL, 7.4 mmol) 의 톨루엔 용액 (1 M) 을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 4-메톡시-3,3-디메틸-부틸알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 0.3 g, 34%).
단계 E 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 2.3 mmol) 를 4-메톡시-3,3-디메틸-부틸알데히드 (0.3 g, 2.3 mmol) 과 CH2Cl2 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [4-메톡시-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (0.56 g, 100%).
실시예 110b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00301
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 110a 에서 제도된 [4-메톡시-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3.8 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.94 g, 3 mmol), AgF (0.58 g, 4.6 mmol), 및 트리에틸아민 (1.06 mL, 7.6 mmol) 과 클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (3.6 ml) 와 tert-부탄올 (20 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 고체로 수득했다 (1 g, 59%).
실시예 110c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00302
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.8 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 황색 고체로서 수득했다 (0.9 g, 82%).
실시예 110d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00303
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 110c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.45 g, 0.74 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.32 g, 2.2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (0.64 mL, 3.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.28 g, 65%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 584.1889, 실측값: 584.1890.
실시예 110e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00304
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-prienyl)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.24 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (114 mg, 48%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (114 mg, 48%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 584.1889, 실측값: 584.1892.
실시예 111a
중간체 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-에틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00305
단계 A 2,2-디에틸-프로판-1,3-디올 (Aldrich) (5.5 g, 40 mmol) 의 무수 에틸 에테르 (100 mL) 중 혼합물을 0℃ 에서 티오닐 클로라이드 (10.6 g, 90 mmol) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 이어서 수층을 에틸 에테르로 추출했다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 5,5-디에틸-[1,3,2]디옥사티안 2-옥시드를 무색 오일로서 수득했다 (7 g, 98%).
단계 B 5,5-디에틸-[1,3,2]디옥사티안 2-옥시드 (7 g, 39 mmol) 의 무수 디메틸 술폭시드 (40 mL) 중 용액에 NaCN (3.9 g, 80mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1;2), 3-에틸-3-히드록시메틸-펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (1.7 g, 31%).
단계 C 3-에틸-3-히드록시메틸-펜탄니트릴 (1.7 g, 12 mmol) 및 이미다졸 (1.2 g, 18 mmol) 의 디클로로메탄 (80 mL) 중 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (2 g, 13 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 이어서 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-에틸-펜탄니트릴을 무색 오일로서 수득했다 (2.28 g, 74%).
단계 D 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-에틸-펜탄니트릴 (2.28 g, 8.9 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 DIBAL (9.8 mL, 9.8 mmol) 의 톨루엔 용액 (1 M) 을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-에틸-펜타날을 무색 오일로서 수득했다 (수율: 1.5 g, 65%).
단계 E 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.78 g, 5.8 mmol) 를 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-에틸-펜타날 (1 ,5 g, 5.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [4-메톡시-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.2 g, 100%).
실시예 111b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-에틸-부틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00306
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 111a 에서 제조된 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 5.8 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.43 g, 4.6 mmol), AgF (0.89 g, 7 mmol), 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 12 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (7 ml) 와 tert-부탄올 (20 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-에틸-부틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 고체로서 수득했다 (1.8 g, 58%).
실시예 111c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-히드록시메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00307
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 111b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-에틸-부틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 2.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-히드록시메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산을 연황색 고체로서 수득했다 (1.5 g, 94%).
실시예 111d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-히드록시메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00308
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 111c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-히드록시메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (1.1 g, 1.8 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.78 g, 5 mmol), HATU (1.2 g, 3 mmol) 및 iPr2NEt (1.6 mL, 9 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2-에틸-2-히드록시메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.11 g, 10%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O4H + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 598.2046, 실측값: 598.2045.
실시예 112a
중간체 [2-(3-메틸-옥세탄-3-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00309
단계 A 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (Aldrich) (3.5 g, 34 mmol) 및 트리에틸아민 (10 g, 103 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (Aldrich) (5.08 g, 45 mmol) 의 디클로르메탄 용액 (20 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로르메탄으로 추출했다. 조합한 유기층 묽은 HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 메탄술폰산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (6 g, 97%).
단계 B 메탄술폰산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르 (6 g, 33 mmol) 의 무수 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중 용액에 NaCN (3.2 g, 67 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 130℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 식염수, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (3-메틸-옥세탄- 3-일)-아세토니트릴을 황색 오일로서 수득했다 (2.5 g, 68%).
단계 C (3-메틸-옥세탄-3-일)-아세토니트릴 (2.5 g, 22.5 mmol) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 DIBAL (24.7 mL, 24.7 mmol) 의 톨루엔 용액 (1 M) 을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아세트알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 0.8 g, 31%).
단계 D 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.92 g, 7 mmol) 를 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아세트알데히드CO.8 g, 7 musol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-(3-메틸-옥세탄-3-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.6 g, 100%).
실시예 112b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00310
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 112a 에서 제조된 [2-(3-메틸-옥세탄-3-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 7 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.7 g, 5.6 mmol), AgF (1.1 g, 8.5 mmol), 및 트리에틸아민 (1.9 mL, 14 mmol) 와 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (6.7 ml) 와 tert-부탄올 (20 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 검으로 수득했다 (1.0 g, 33%).
실시예 112c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00311
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 112b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.9 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸- 옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (1 g, 91%).
실시예 112d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00312
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 112c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.84 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.73 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.23 g, 48%).
HRMS (ES+) m/z C27H29Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 568.1576, 실측값: 568.1579.
실시예 113a
중간체 [2-(3-에틸-옥세탄-3-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00313
단계 A 실시예 112a 단계 A, 단계 B 및 단계 C 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-에틸-3-옥세탄메탄올 (TCI-US) (3.5 g, 30 mmol) 을 트리에틸아민 (6.6 g, 60 mmol) 과 반응시키고, 무수 디메틸 술폭시드 중의 NaCN (2.2 g, 46 mmol) 로 130℃ 에서 처리한 후, 디클로로메탄 중 DIBAL (헵탄 중 1 M , 27 mL, 27 mmol) 을 이용하여 0℃ 에서 반응시켜 (3-에틸-옥세탄-3-일)-아세트알데히드연황색 오일로 수득했다 (수율: 2.5 g, 3 단계에 대해 26%).
단계 B 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1 g, 7.8 mmol) 를 (3-에틸-옥세탄-3-일)-아세트알데히드(1 g, 7.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-(3-에틸-옥세탄-3-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (1.9 g, 100%).
실시예 113b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00314
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 113a 에서 제조된 [2-(3-에틸-옥세탄-3-일)-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 7.8 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.9 g, 6.2 mmol), AgF (1.2 g, 9.5 mmol), 및 트리에틸아민 (2.2 mL, 16 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (7.5 ml) 와 tert-부탄올 (10 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (2 g, 58%).
실시예 113c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00315
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 113b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 3.6 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2 g, 91%).
실시예 113d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00316
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (1 g, 1.6 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.7 g, 5 mmol), HATU (1.1 g, 3 mmol) 및 iPr2NEt (1.4 mL, 8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-에틸-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.56 g, 58%).
HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.1733, 실측값: 532.1732.
실시예 114a
중간체 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-cyclopropyi]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00317
단계 A 실시예 111a 단계 A, 단계 B, 단계 C, 및 단계 D 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 1,1-비스(히드록시메틸)-시클로프로판 (Aldrich) (4 g, 39 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (14 g, 126 mmol) 와 무수 에틸 에테르에서 0℃ 에서 반응시킨 후, NaCN (2.4 g, 49 mmol) 와 무수 디메틸 술폭시드 에서 120℃ 에서 18 시간 동안 반응시킨 후, tert-부틸디메틸클로로실란 (1.4 g, 9 mmol) 및 이미다졸 (0.85 g, 13 mmol) 로 디클로로메탄 중에서 실온에서 처리한 후, DIBAL (헵탄 중 1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol) 을 이용해 0℃ 에서 반응시켜 [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸-시클로프로필]-아세트알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 1.3 g, 4 단계에 대해 15%).
단계 B 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.75 g, 5.7 mmol) 를 [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-아세트알데히드(1 .3 g, 5.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.9 g, 100%).
실시예 114b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00318
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 114a 에서 제조된 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 5.7 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.4 g, 4.6 mmol), AgF (0.89 g, 7.1 mmol), 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 12 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (5 ml) 와 tert-부탄올 (20 mL) 중에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.4 g, 30%).
실시예 114c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00319
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 114b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.74 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.4 g, 91%).
실시예 114d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00320
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 114c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.4 g, 0.67 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.29 g, 2 mmol), HATU (0.46 g, 1.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.58 mL, 3.4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.15 g, 40%).
HRMS (ES+) m/z C27H29Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 568.1576, 실측값: 568.1578.
실시예 114e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00321
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.12 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (46 mg, 38%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)- 3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (48 mg, 40%).
HRMS (ES+) m/z C27H29Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 568.1576, 실측값: 568.1578,
실시예 115a
중간체 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00322
단계 A 실시예 111a 단계 A, 단계 B, 단계 C, 및 단계 D 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 1,1-비스(히드록시메틸)-시클로부탄 (Waterstone) (3.8 g, 33 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (8 g, 72 mmol) 와 무수 에틸 에테르에서 0℃ 에서 반응시킨 후, NaCN (2 g, 41 mmol) 과 무수 디메틸 술폭시드에서 120℃ 에서 18 시간 동안 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 tert-부틸디메틸클로로실란 (1 g, 6 mmol) 및 이미다졸 (1 g, 15 mmol) 로 실온에서 처리한 후, DIBAL (헵탄 중 1 M, 6.4 mL, 6.4 mmol) 와 0℃ 에서 반응시켜 [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-아세트알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (수율: 0.48 g, 4 단계에 대해 6%).
단계 B 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.26 g, 2 mmol) 를 [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시m 에틸)-시클로부틸]-아세트알데히드(0.48 g, 2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (0.71 g, 100%).
실시예 115b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸메틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00323
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 115a 에서 제조된 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.71 g, 2 mmol) 을 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.49 g, 1.6 mmol), AgF (0.3 g, 2.4 mmol), 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 4 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (1 ml) 와 tert-부탄올 (15 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸메틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검으로 수득했다 (0.7 g, 67%).
실시예 115c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00324
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 115b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸메틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 1 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (0.6 g, 100%).
실시예 115d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00325
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 115c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 1 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.43 g, 3 mmol), HATU (0.67 g, 1.8 mmol) 및 iPr2NEt (0.86 mL, 4.9 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.32 g, 56%).
HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.1733, 실측값: 582.1733.
실시예 115e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00326
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.25 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (104 mg, 41%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로부틸메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (103 mg, 41%).
HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.1733, 실측값: 582.1733.
실시예 116a
중간체 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00327
단계 A 3,3-디메틸글루타르산 (Aldrich) (5.1 g, 32 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 용액에 0℃ 에서 BH3·THF (1 M , 100 mL, 100 mmol) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), 3,3-디메틸-펜탄-1,5-디올을 무색 오일로서 수득했다 (1.5 g, 34%)
단계 B 3,3-디메틸-펜탄-1,5-디올 (1.5 g, 11 mmol) 및 이미다졸 (1.4 g, 20 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 혼합물을 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.7 g, 11 mmol) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 이어서 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (2.7 g, 100%).
단계 C 옥살릴 클로라이드 (0.97 mL, 11 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (1.6 mL, 22 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸- 펜탄-1-올 (2.5 g, 10 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (5 mL, 36mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜타날 연황색 오일로 수득했다 (수율: 1.75 g, 71%).
단계 D 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.9 g, 7.2 mmol) 를 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜타날 (1.75 g, 7.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.49 mL, 11 mmol) 과 CH2Cl2 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.3 g, 100%).
실시예 116b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-부틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00328
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116a 에서 제조된 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (6.4 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.58 g, 5.1 mmol), AgF (Ig, 7.8 mmol), 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 13 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 48 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-부틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 검으로 수득했다 (1.6 g, 50%).
실시예 116c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00329
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의, 실시예 116b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-부틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.7 g, 1.1 mmol) 에 TBAF (1.34 mL, 1.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M, Aldrich) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, LiOH (10 mL, 10 mmol) 의 수용액 (1 M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물의 "pH" 는 HCl 수용액으로 약 4 내지 5 로 조정했다. 혼합물을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산을 연황색 고체로 수득했다 (0.3 g, 54%)
실시예 116d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00330
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.18 g, 0.36 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.16 g, 1 mmol), HATU (0.25 g, 0.65 mmol) 및 iPr2NEt (0.07 mL, 0.43 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.1 g, 54%). HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 584.1889, 실측값: 584.1889.
실시예 116e
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00331
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4- 히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드(0.35 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (157 mg, 45%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (155 mg, 44%).
HRMS (ES+) m/z C28H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 584.1889, 실측값: 584.1891.
실시예 117a
중간체 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시methyty-시클로헥스-S-에닐j-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00332
단계 A 실시예 111a, 단계 A, 단계 B, 단계 C, 및 단계 D 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-시클로헥센-1,1-디메탄올 (Aldrich) (5.3 g, 37 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (15 g, 135 mmol) 와 무수 에틸 에테르에서 O℃ 에서 반응시킨 후, NaCN (3 g, 61 mmol) 와 무수 디메틸 술폭시드에서 120℃ 에서 18 시간 동안 반응시킨 후, tert-부틸디메틸클로로실란 (3.9 g, 26 mmol) 및 이미다졸 (2.4 g, 36 mmol) 과 디클로로메탄에서 실온에서 반응시킨 후, DIBAL (헵탄 중 1 M, 26 mL, 26 mmol) 과 0℃ 에서 반응시켜 1-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸-시클로헥스-3-엔카르브알데히드를 연황색 오일로 수득했다 (수율: 6 g, 4 단계에 대해 64%).
단계 B 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 9 mmol) 를 1-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸-시클로헥스-3-엔카르브알데히드 (2.5 g, 9 mmol) 과 CH2Cl2 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로헥스-3-에닐]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 연황색 오일로 수득했다 (3.5 g, 100%).
실시예 117b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로헥스-3-에닐메틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00333
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 117a 에서 제조된 [2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로헥스-3-에닐]-에트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 9 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (2.3 g, 7 mmol), AgF (1.4 g, 11 mmol), 및 트리에틸아민 (2.6 mL, 19 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (9 ml) 와 tert-부탄올 (10 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3 S ,4R,5 S)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로헥스-3-에닐메틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (2.6 g, 51%).
실시예 117c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00334
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 117b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로헥스-3-에닐메틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.6 g, 3.8 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 백색 고체로 수득했다 (2.2 g, 92%).
실시예 117d
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00335
실시예 117c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (1 g, 1.6 mmol), HATU (1.07 g, 2.8 mmol) 및 iPr2NEt (1.37 mL, 7.8 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 포화 수성 K2CO3 (5 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1- 히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.48 g, 47%).
실시예 117e
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00336
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 117d 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.2 g, 0.3 mmol) 를 테트라히드로푸란 (9 mL) HCl 수용액 (1 N, 1 mL, 1 mol) 과 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.14 g, 75%).
HRMS (ES+) m/z C30H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 608.1889, 실측값: 608.1888.
실시예 118a
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00337
실시예 117d 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.28 g, 0.43 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 용액에 PtO2 (0.1 g) 를 첨가했다. 현탁액을 H2 분위기 (50 psi) 하에 1 시간 동안 세게 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.27 g, 96%)
실시예 118b
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00338
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 118a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.27 g, 0.4 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, ImL, 1 mol) 과 테트라히드로푸란 (9 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.23 g, 91%).
HRMS (ES+) m/z C30H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 610.2046, 실측값: 610.2042.
실시예 119a
중간체 [5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00339
단계 A 실시예 116a 단계 A 에서 제조된 3,3-디메틸-펜탄-1,5-디올 (1.5 g, 11 mmol) 의 무수 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 NaH (60%, 0.68 g, 17 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (3.3 g, 14 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:3), 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜탄-1-올을 황색 오일로서 수득했다 (0.3 g, 9%).
단계 B 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (0.16 mL, 2.2 mmol) 의 디클로로메탄 (1 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜탄-1-올 (0.3 g, 1 mmol) 의 디클로로메탄 (1 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜타날을 황색 오일로서 수득했다 (수율: 0.27 g, 94%).
단계 C 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.13 g, 1 mmol) 를 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜타날 (0.27 g, 1 mrnol) 과 CH2Cl2 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (0.4 g, 100%).
실시예 119b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5- {4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2,2-디메틸-부틸}-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00340
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 119a 에서 제조된 [5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.3 g, 1 mmol), AgF (0.2 g, 1.5 mmol), 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.4 mmol) 과 디클로로메탄 (50 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (1 ml) 와 tert-부탄올 (2 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2,2-디메틸-부틸}-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 검으로 수득했다 (0.49 g, 60%).
실시예 119c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-{2,2-디메틸-4-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-에톡시]-부틸}-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00341
실시예 119b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2,2-디메틸-부틸}-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.49 g, 0.55 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 용액에 실온에서 트리플루오로 아세트산 (3 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-{2,2-디메틸-4-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-에톡시]-부틸}-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산을 황색 오일로 수득했다 (0.37 g, 97%).
실시예 119d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,2-디메틸-부틸]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00342
실시예 117d 및 117e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 119c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-{2,2-디메틸-4-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-에톡시]-부틸}-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.37 g, 0.58 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.4 g, 1 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 mL, 2.9 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 K2CO3 포화 수용액으로 처리한 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,2-디메틸-부틸]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 연황색 고체로 수득했다 (90 mg, 25%).
HRMS (ES+) m/z C30H37Cl2F2N3O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 628.2151, 실측값: 628.2150.
실시예 120a
중간체 [5-아지도-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00343
단계 A 실시예 116a 단계 B 에서 제조된 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜탄-1-올 (1.1 g, 5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.39 mL, 10 mmol) 의 디클로로 메탄 (50 mL) 중 용액에 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (Aldrich) (0.46 mL, 6mmol) 의 디클로르메탄 용액 (10 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로르메탄으로 추출했다. 조합한 유기층을 묽은 HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 메탄술폰산 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (1.48 g, 99%).
단계 B 메탄술폰산 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-펜틸 에스테르 (1.48 g, 4.96 mmol) 의 무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에 NaN3 (1.6 g, 25 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 (5- 아지도-3,3-디메틸-펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란을 황색 오일로 수득했다 (0.8 g, 67%).
단계 C (5-아지도-3,3-디메틸-펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (0.8 g, 3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에 TBAF (4.9 mL, 4.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M , Aldrich) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 배분했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:3), 5-아지도-3,3-디메틸-펜탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다 (Og, 76%).
단계 D 옥살릴 클로라이드 (0.24 mL, 2.7 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (12 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (0.38 mL, 5.5 mmol) 의 디클로로메탄 (1 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 5-아지도-3,3-디메틸-펜탄-1-올 (0.39 g, 2.5 mmol) 의 디클로로메탄 (1 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (1.2 mL, 9 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여5-아지도-3,3-디메틸-펜타날을 황색 오일로서 수득했다 (수율: 0.38 g, 99%).
단계 C 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 2.45 mmol) 를 5-아지도-3,3-디메틸-펜타날 (0.32 g, 2.45 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 [5-아지도-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (0.65 g, 100%).
실시예 120b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00344
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 120a 에서 제조된 [5-아지도-3,3-디메틸-펜트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 2.45 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.76 g, 2.45 mmol), AgF (0.47 g, 3.7 mmol), 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 6 mmol) 과 디클로로메탄 (80 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (3 ml) 와 tert-부탄올 (3 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검으로 수득했다 (0.5 g, 36%).
실시예 120c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00345
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 120b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 0.86 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 황색 고체로서 수득했다 (0.54 g, 96%).
실시예 12 0d
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00346
실시예 42c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 120c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.54 g, 0.85 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.37 g, 2.54 mmol), HATU (0.58 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.74 mL, 4.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 연황색 고체로 수득했다 (0.5 g, 91%).
실시예 12 0e
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00347
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 12 0d 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (40 mg, 0.06 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, 3 mL, 3 mol) 과 테트라히드로푸란 (7 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (29 mg, 79%).
HRMS (ES+) m/z C28H32Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 609.1954, 실측값: 609.1954.
실시예 121a
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00348
실시예 118a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 12 0d 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아지도-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.5 g, 0.77 mmol) 를 PtO2 및 H2 와 에틸 아세테이트에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 흑색 검으로 수득했다 (0.47 g, 98%)
실시예 121b
rac-(2R,3 S ,4R,5 S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3 -클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00349
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 121a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.08 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, 3 mL, 3 mol) 과 테트라히드로푸란 (7 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (29 mg, 62%).
HRMS (ES+) m/z C28H34Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 583,2049, 실측값: 583.2047.
실시예 122a
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아세틸아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00350
실시예 121a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (60 mg, 0.096 mmol) 및 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.08 mL, 0.11 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (2% MeOH in EtOAc), rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아세틸아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 오프 화이트 검으로 수득했다 (60 mg, 94%)
실시예 122b
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아세틸아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3 -클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00351
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 122a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아세틸아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (60 mg, 0.09 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 HCl 수용액 (1 N, 1 mL, 1 mol) 과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아세틸아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (50 mg, 89%)
HRMS (ES+) m/z C30H36Cl2F2N4O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 625.2155, 실측값: 625.2151.
실시예 123
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-메탄술포닐아미노-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00352
실시예 122a 및 122b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 121a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (60 mg, 0.096 mmol) 를 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드 (13 mg, 0.11 mmol) 와 디클로로메탄에서 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4- 메탄술포닐아미노-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (57 mg, 90%).
HRMS (ES+) m/z C29H36Cl2F2N4O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 661.1825, 실측값: 661.1821.
실시예 124
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-벤조일아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00353
실시예 122a 및 122b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 121a 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-ammo-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (80 mg, 0.13 mmol) 를 트리에틸아민 및벤조일 클로라이드 (22 mg, 0.16 mmol) 와 테트라히드로푸란에서 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-벤조일아미노-2,2-디메틸-부틸)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (57 mg, 90%).
HRMS (ES+) m/z C35H38Cl2F2N4O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 687.2311, 실측값: 687.2308
실시예 125a
중간체 [3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00354
단계 A 디메틸 말로네이트 (6.5 g, 49 mmol), 2-아세틸-5-메틸푸란 (6.1 g, 49 mmol) 및 피리딘 (16 g, 200 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 용액에 0℃ 에서 TiCl1 (100 mL, 100 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (1 M) 을 1 시간 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 18 시간 동안 교반했다. 물을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:10), 2-[1-(5-메틸-푸란-2-일)-에틸리덴]-말론산 디메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (3.7 g, 32%).
단계 B CuI (7.61 g, 40 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 현탁액에 -50℃ 에서 메틸마그네슘 클로라이드 (3 M, 27 mL, 80 mmol) 를 15 분 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 20 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물의 온도를 -50℃ 로 강하시키고, 2-[1-(5-메틸-푸란-2-일)-에틸리덴]-말론산 디메틸 에스테르 (3.7 g, 15.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반했다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축해 대부분의 테트라히드로푸란을 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:20, 1:10), 2-[1-메틸-1-(5-메틸-푸란-2-일)-에틸]-말론산 디메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.5 g, 63%).
단계 C 2-[1-메틸-1-(5-메틸-푸란-2-일)-에틸]-말론산 디메틸 에스테르 (2.5 g, 9.8 mmol) 의 DMSO (30 mL) 중 용액에 LiCl (1 g, 23.7 mmol) 및 H2O (0.17 mL, 9.8 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 170℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:20, 1:20), 3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.5 g, 78%).
단계 D 3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (1.5 g, 7.8 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (10 mL, 10 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부탄-1-올을 황색 오일로서 수득했다 (1.2 g, 77%).
단계 E 옥살릴 클로라이드 (0.91 g, 7.1 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (1 mL, 14.3 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부탄-1-올 (1.2 g, 7.1 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (3.6 mL, 26 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸알데히드를 황색 오일로 수득했다 (수율: 1 g, 83%).
단계 F 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.79 g, 6 mmol) 를 3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸알데히드 (1 g, b mrnol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (1.7 g, 100%).
실시예 125b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00355
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 125a 에서 제조된 [[3-메틸-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 6 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.48 g, 4.8 mmol), AgF (0.9 g, 7 mmol), 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (5.7 ml) 와 tert-부탄올 (10 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득했다 (1.3 g, 46%).
실시예 125c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디에틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00356
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 125b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 2.2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 갈색 고체로 수득했다 (1.3 g, 92%).
실시예 125d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5 -메틸- 푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00357
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 125c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.6 g, 0.93 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.4 g, 2.8 mmol), HATU (0.6 g, 1.7 mmol) 및 iPr2NEt (0.8 mL, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.16 g, 29%).
HRMS (ES+) m/z C31H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 620.1889, 실측값: 620.1889.
실시예 126a
중간체 [4-(4-메톡시-페닐)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00358
단계 A 아르곤 하에, NaOH (2.8 g, 70 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드 (0.6 g, 1.6 mmol) 의 벤젠 (8 mL) 및 H2O (2.8 mL) 중 혼합물을 70℃ 에서 가열하여 균질 혼합물을 형성했다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (Aldrich) (10 g, 64 mmol) 및 이소부틸알데히드 (5.76 g, 80 mmol) 의 벤젠 (22 mL) 중 혼합물을 적가했다. 결과로서 수득한 반응 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:30), 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (4.1 g, 33%).
단계 B 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드 (14.6 g, 42 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 LiHMDS (42 mL, 42 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (Aldrich, 1 M) 을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이어서, 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온알데히드 (4.1g, 21 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:30, 1:20), 황색 오일을 수득했다 (3.5 g). 상기 오일을 HCl 수용액 (2 N, 50 mL, 100 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:10, 1:5), 3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸알데히드를 무색 오일로서 수득했다 (2.1 g, 47%).
유사한 변환이 US6531494 에서 보고되었으며, 기술된 과정은 변경없이 이용되었다.
단계 C 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.25 g, 10 mmol) 를 3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸알데히드 (2.1 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 g, 20 mmol) 과 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [4-(4-메톡시-페닐)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다 (2.7 g, 97%).
실시예 126b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00359
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 126a 에서 제조된 [4-(4-메톡시-페닐)-3,3-디메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (2.7 g, 9.7 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (3.1 g, 10 mmol), AgF (1.27 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (6 g, 60 mmol) 과 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득했다 (4 g, 70%).
실시예 126c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00360
테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 실시예 126b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4 g, 6.8 mmol) 에 NaOH (20 mL, 20 mmol) 의 수용액 (1 N) 및 메탄올 (20 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물의 "pH" 는 HCl 수용액으로 약 4 내지 5 로 조정했다. 혼합물을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 배분했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산을 연황색 고체로 수득했다 (4 g, 100%)
실시예 126d
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00361
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 126c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 (0.5 g, 0.87 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.6 g, 1.7 mmol) 및 iPr2NEt (0.45 mL, 2.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.16 g, 29%).
HRMS (ES+) m/z C34H37Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 660.2202, 실측값: 660.2198.
실시예 127a
중간체 [3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00362
단계 A LDA (60 mL, 109 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (Aldrich, 1.8 M) 에 -50℃ 에서 이소부티르산 에틸 에스테르 (Alfa) (12.2 mL, 91 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 -50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 1-벤질-피페리딘-4-온 (12 mL, 68 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 18 시간 동안 교반했다. 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하여 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-(1-벤질-4-히드록시-피페리딘-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 오렌지 오일로 수득했다 (18.5 g, 89%).
단계 B 2-(1-벤질-4-히드록시-피페리딘-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (18.5 g, 61 mmol) 의 클로로포름 (75 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (8.9 mL, 120 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.17 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 농축했다. 결과로서 수득한 잔사에 NaOH 수용액 (10 N) 을 첨가해 혼합물의 "pH" 를 염기성으로 조정했다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여, 2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸- 프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 오일로 수득했다 (13 g, 75%).
단계 C 2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (6 g, 21 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 75 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (84 mL, 84 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 NaOH 수용액n (2N) 을 첨가했다. 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 여과액을 농축했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로판-1-올을 갈색 오일로 수득했다 (4.73 g, 77%).
단계 D 옥살릴 클로라이드 (2.46 mL, 28 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (150 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (4 mL, 56 mmol) 의 디클로로메탄 (25 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 2-(1-벤질-1,2,3, 6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로판-1-올 (6.3 g, 25.6 mmol) 의 디클로로메탄 (25 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (12.8 mL, 92 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-(1-벤질- 1,2,3, 6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로피온알데히드를 갈색 오일로 수득했다 (수율: 5.6 g, 89%).
단계 E 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드 (12.6 g, 37 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 LiHMDS (46 mL, 46 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (Aldrich, 1 M) 을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이어서, 2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-2-메틸-프로피온알데히드 (5.6 g, 23 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 HCl 수용액 (2 N, 50 mL, 100 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산= 1:3), 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3-메틸-부티르알데히드를 황색 오일로 수득했다 (1.65 g, 28%).
단계 F 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.84 g, 6.4 mmol) 를 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3-메틸-부티르알데히드 (1.65 g, 6.4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (2.4 g, 100%).
실시예 127b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00363
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 127a 에서 제조된 [3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 6.4 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (1.8 g, 6.4 mmol), AgF (1.3 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (2 mL, 14.5 mmol) 와 디클로로메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (7 ml) 와 tert-부탄올 (30 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 고체로 수득했다 (3.2 g, 81%).
실시예 127c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00364
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 127b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 2.2 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산을 황색 고체로서 수득했다 (1.6 g, 98%).
실시예 127d
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00365
실시예 42c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 127c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산(1.6 g, 2.2 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.94 g, 6.5 mmol), HATU (2.5 g, 6.5 mmol) 및 iPr2NEt (2.3 mL, 13 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 연황색 검으로 수득했다 (I g, 83%).
실시예 127e
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00366
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 127d 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (1 g, 1.3 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, 5 mL, 5 mol) 과 테트라히드로푸란 (5 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 32%).
HRMS (ES+) m/z C38H42Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 711.2675, 실측값: 711.2675,
실시예 128
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00367
실시예 118a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 127e 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (60 mg, 0.08 mmol) 를 PtO2 및 H2 와 에틸 아세테이트에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (15 mg, 25%).
HRMS (ES+) m/z C38H44Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 713.2832, 실측값: 713.2837.
실시예 129a
중간체 [3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00368
단계 A LDA (78 mL, 160 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 헥산 용액 (Aldrich, 2 M) 에 -50℃ 에서 이소부티르산 에틸 에스테르 (Alfa) (17 mL, 127 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로-피란-4-온 (Aldrich) (9.8 g, 98 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 18 시간 동안 교반했다. 수성 포화 NH4Cl 를 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (19.5 g, 92%).
단계 B 2-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (19.5 g, 90 mmol) 의 클로로포름 (100 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (13.3 mL, 180 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.28 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 농축했다. 결과로서 수득한 잔사에 NaOH 수용액 (10 N) 을 첨가해 혼합물의 "pH" 를 염기성으로 조정했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 오일로 수득했다 (17.6 g, 99%).
단계 C 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (6 g, 30 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 용액에 0℃ 에서 LiAlH4 (100 mL, 100 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 M) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 NaOH 수용액 (2N) 을 첨가했다. 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 여과액을 농축했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, HCl 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로판-1-올을 갈색 오일로 수득했다 (4.63 g, 98%).
단계 D 옥살릴 클로라이드 (2.84 mL, 33 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (150 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디메틸 술폭시드 (4.6 mL, 65 mmol) 의 디클로로메탄 (25 mL) 중 용액을 적가했다. 5 분 후, 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로판-1-올 (4.6 g, 29 mmol) 의 디클로로메탄 (25 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (14.8 mL, 110 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 실온에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여, 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로피온알데히드를 갈색 오일로 수득했다 (수율: 5.6 g, 89%).
단계 E 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드 (31.3 g, 91 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 LiHMDS (110 mL, 110 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (Aldrich, 1 M) 을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이어서, 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로피온알데히드 (4.4 g, 28.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 농축했다. 잔사를 HCl 수용액 (2 N, 50 mL, 100 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:3), 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-부티르알데히드를 갈색 오일로 수득했다 (2.61 g, 54%).
단계 F 실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 글리신 tert-부틸 에스테르 (2 g, 15.5 mmol) 를 [3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-부티르알데히드 (2.6 g, 15.5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 5 시간 동안 반응시켜 [3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸- 부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (4.3 g, 100%).
실시예 129b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00369
실시예 100b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129a 에서 제조된 [3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.3 g, 15.5 mmol) 를 실시예 52a 에서 제조된 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 (3.8 g, 12.4 mmol), AgF (2.4 g, 19 mmol), 및 트리에틸아민 (4.3 mL, 31 mmol) 과 디클로로 메탄 (100 mL) 에서 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, DBU (19 ml) 와 tert-부탄올 (18 mL) 에서 100℃ 에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검으로 수득했다(5.5 g, 75%).
실시예 129c
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00370
실시예 25a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.5 g, 9.29 mmol) 를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산을 짙은 고체로 수득했다 (6 g, 99%).
실시예 129d
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00371
실시예 42c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.8 g, 1.2 mmol) 을 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.84 g, 2.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.64 mL, 3.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-2-메틸-프로필]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드를 오프 화이트 검으로 수득했다 (0.6 g, 74%).
실시예 129e
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)- 3 ,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00372
실시예 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129d 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (0.6 g, 0.9 mmol) 를 HCl 수용액 (1 N, 3 mL, 3 mol) 과 테트라히드로푸란 (7 mL) 에서 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.52 g, 93%).
HRMS (ES+) m/z C31H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 622.2046, 실측값: 622.2046,
실시예 130
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00373
실시예 118a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 127e 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (0.28 g, 0.45 mmol) 를 PtO2 및 H2 로 에틸 아세테이트 중에서 처리하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-[2-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.15 g, 54%).
HRMS (ES+) m/z C31H37Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 624.2202, 실측값: 624.2207.
실시예 131a
중간체 2-((S)-2,2,5,5-ttra메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민의 제조
Figure 112012071970168-pct00374
단계 A L-(-)-말산 (Aldrich) (10.3 g, 77 mmol) 의 2,2-디메톡시프로판 (20 mL) 중 현탁액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.4 g) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 ((S)-2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일)-아세트산을 백색 고체로 수득했다 (10.1 g, 75%).
단계 B ((S)-2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일)-아세트산 (10.1 g, 58 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 0℃ 에서 BH3·THF (1 M , 70 mL, 70 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), (S)-5-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온을 무색 오일로 수득했다 (6.8 g, 72%).
단계 C (S)-5-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 (6.8 g, 42 mmol) 및 이미다졸 (7.5 g, 107 mmol) 의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중 혼합물에 tert-부틸디메틸클로로실란 (7 g, 45 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 이어서 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온을 무색 오일로 수득했다 (8.6 g, 74%).
단계 D (S)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 (8.5 g, 31 mmol) 의 디에틸 에테르 (200 mL) 중 용액에 0℃ 에서 메틸리튬 (50 mL, 78 mmol) 의 디에틸 에테르 (1.6 M) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-펜탄-2,3-디올을 황색 오일로서 수득했다 (수율: 6.8 g, 88%).
단계 E (S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-펜탄-2,3-디올 (6.8 g, 27 mmol) 의 2,2-디메톡시프로판 (35 mL) 중 현탁액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.2g). 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:20), tert-부틸-디메틸-[2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에톡시]-실란을 황색 오일로 수득했다 (4.56 g, 58%).
단계 F tert-부틸-디메틸-[2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에톡시]- 실란 (4.56 g, 15.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 0℃ 에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 M , 20 mL, 20 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에탄올을 황색 오일로서 수득했다 (2.7 g, 100%).
단계 G 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에탄올 (2.7 g, 15.8 mol) 및 트리에틸아민 (4.6 g, 45 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (2.7 g, 24 mmol) 을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가했다.유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 메탄술폰산 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다 (2.5 g, 62%).
단계 H 메탄술폰산 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (2.5 g, 9.9 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액에 NaN3 (6 g, 70 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 95℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 수 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-5-(2-아지도-에틸)-2,2,4,4-테트라메틸-[1,3]디옥솔란을 황색 오일로 수득했다 (1.6 g, 80%).
단계 I (S)-5-(2-아지도-에틸)-2,2,4,4-테트라메틸-[1,3]디옥솔란 (1.6 g, 8 mmol) 및 PtO2 (0.32 g) 의 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 현탁액을 Parr H2 (50 psi) 의 분위기 하에 18 시간 동안 세게 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민을 무색 오일로 수득했다 (1.3 g, 94%).
실시예 131b
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00375
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.82 g, 1.37 mmol) 을 실시예 131a 에서 제조된 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.5 g, 2.88 mmol), HATU (0.94 g, 2.5 mmol) 및 iPr2NEt (1.2 mL, 6.9 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.53 g, 70%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 598.2046, 실측값: 598.2047.
실시예 131c
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00376
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸- 펜틸)-아미드 (0.47 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸- 펜틸)-아미드 (0.18 g, 38%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.18 g, 38%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 598.2046, 실측값: 598.2045
실시예 132a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸- 펜틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00377
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.67 g, 1.15 mmol) 을 실시예 131a 에서 제조된 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.4 g, 2.3 mmol), HATU (0.79 g, 2.1 mmol) 및 iPr2NEt (1 mL, 5.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.29 g, 43%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.2097, 실측값: 582.2098.
실시예 132b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸- 펜틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00378
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드 (0.25 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드 (103 mg, 41%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸- 펜틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (114 mg, 45%).
HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.2097, 실측값: 5822098,
실시예 133a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00379
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 102c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.72 g, 1.15 mmol) 을 실시예 131a 에서 제조된 2-((S)-2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.4 g, 2.3 mmol), HATU (0.79 g, 2.1 mmol) 및 iPr2NEt (1 mL, 5.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.25 g, 42%).
HRMS (ES+) m/z C32H39Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 622.2410, 실측값: 622.2411.
실시예 133b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00380
Rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드 (0.2 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드 (61 mg, 32%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-4-메틸-펜틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (78 mg, 39%).
HRMS (ES+) m/z C32H39Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 622.2410, 실측값: 622.2412,
실시예 134
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00381
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.25 g, 0.43 mmol) 을 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (Matrix) (0.25 g, 2.7 mmol), HATU (0.4 g, 1 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득했다 (0.2 g, 89%).
HRMS (ES+) m/z C26H27Cl2F2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 522.1521, 실측값: 522.1520.
실시예 135a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00382
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.55 g, 0.92 mmol) 을 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 (0.17 g, 1.1 mmol), EDCI (0.26 g, 1.38 mmol), HOBT(0.19 g, 1.4 mmol) 및 NEt3 (0.26 mL, 1.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2- 히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.11 g, 20%).
HRMS (ES+) m/z C30H33Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 620.2002, 실측값: 620.1997.
실시예 135b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00383
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (0.11 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(([1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (40 mg, 36%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (39 mg, 35%).
HRMS (ES+) m/z C30H33Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 620.2002, 실측값: 620.1999.
실시예 136a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00384
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.48 g, 0.78 mmol) 을 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 (0.15 g, 0.9 mmol), HATU (0.6 g, 1.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.41 mL, 2.4 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.27 g 55%).
HRMS (ES+) m/z C31H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 634.2158, 실측값: 634.2153.
실시예 136b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00385
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (0.25 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (105 mg, 42%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (105 mg, 42%).
HRMS (ES+) m/z C31H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 634.2158, 실측값: 634.2157.
실시예 137
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00386
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.86 mmol) 을 암모니아 (2 mL, 1 mmol)의 디옥산 용액 (0.5 M), HATU (0.38 g, 1 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 75%).
HRMS (ES+) m/z C23H23Cl2F2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 466.1259, 실측값: 466.1259.
실시예 138
rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00387
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.86 mmol) 을 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (Aldrich) (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.38 g, 1 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.3 g, 58%).
HRMS (ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 601.1590, 실측값: 601.1578.
실시예 139
rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-N-(2-히드록시- 1,1-디메틸-에틸)-니코틴아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00388
실시예 138 에서 제조된 rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 (0.2 g, 0.33 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에 NaOH (1 mL, 1 mmol) 의 수용액 (1 N) 및 메탄올 (1 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 용액의 "pH" 를 HCl 수용액으로 5 내지 6 으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산를 백색 발포체로서 수득했다 (0.12 g). 실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산 (0.12 g, 0.2 mmol) 을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (Aldrich) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 g, 2.3 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-N-(2 -히드록시-1,1-디메틸-에틸)-니코틴아미드를 백색 고체로서 수득했다 (30 mg, 22%).
HRMS (ES+) m/z C33H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 658.2158, 실측값: 658.2155.
실시예 140
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00389
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.16 g, 0.28 mmol) 을 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-아세트아미드 (Aldrich) (0.12 g, 0.79 mmol), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 iPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.15 g, 89%).
HRMS (ES+) m/z C30H29Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 600.1739, 실측값: 600.1739.
실시예 141a
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00390
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.2 g, 0.43 mmol) 을 4-아미노-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (Molbridge)(0.11 g, 0.86 mmol), HATU (0.29 g, 0.77 mmol) 및 iPr2NEt (0.15 mL, 0.86 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (35 mg, 14%).
HRMS (ES+) m/z C29H28Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 573.1630, 실측값: 573.1633.
실시예 141b
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00391
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드 (68 mg) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드 (16 mg, 24%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (16 mg, 24%). HRMS (ES+) m/z C29H28Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 573.1630, 실측값: 573.1626,
실시예 142
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [5-((S)-1,2-디히드록시-에틸)- 피라진-2-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00392
실시예 42c 및 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.1 g, 0.2 mmol) 을 5-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-피라진-2-일아민 (46 mg, 0.24 mmol), T3P (Aldrich) (0.32 mL, 0.53 mmol) 및 iPr2NEt (0.11 mL, 0.64 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 HCl 수용액과 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [5-((S)-1,2-디히드록시-에틸)-피라진-2-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (14 mg, 11%).
HRMS (ES+) m/z C29H29Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 604.1689, 실측값: 604.1687.
실시예 143
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00393
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.8 mmol) 을 4-아미노-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (Molbridge) (0.18 g, 1.5 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.71 mL, 4.1 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (25 mg, 5.1%).
HRMS (ES+) m/z C3OH3OCl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 603.1736, 실측값: 603.1739,
실시예 144
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-fιiran-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00394
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.5 g, 1.07 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액에 0℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.28 mmol) 및 DMF (0.03 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.2 mmol) 및 DM AP (20 mg, 0.14 mmol) 를 첨가한 후, 메틸 5-아미노-2-푸로에이트 (Lancaster) (0.38 g, 2.7 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc:헥산 = 1:3), rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.1 g, 16%). HRMS (ES+) m/z C29H27Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 590.1420, 실측값: 590.1418.
실시예 145
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00395
실시예 144 에서 제조된 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.14 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액에 LiOH (32 mg, 1.35 mmol) 의 수용액 (2 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 66 시간 동안 교반하고, 용액의 "pH" 를 HCl 수용액으로 5 내지 6 으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산을 황색 고체로서 수득했다 (60 mg, 74%).
HRMS (ES+) m/z C28H25Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 576.1263, 실측값: 576.1264,
실시예 146
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00396
실시예 145 에서 제조된 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산 (60 mg, 0.1 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액에 NH4Cl (28 mg, 0.5 mmol), EDCI (40 mg, 0.2 mmol), HOBT(28 mg, 0.2 mmol) 및 NEt3 (0.029 mL, 0.2 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 75℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-푸란-2-카르복실산 아미드를 백색 고체로서 수득했다 (30 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z C28H26Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 575,1423, 실측값: 575.1425.
실시예 147
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-클로로-피리다진-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00397
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.3 g, 0.51 mmol) 을 3-아미노-6-클로로-피리다진 (Alfa) (0.15 g, 1.2 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 48 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-클로로-피리다진-3-일)-아미드를 황색 고체로 수득했다 (0.15 g, 51%).
실시예 148
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-메틸-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00398
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.3 g, 0.52 mmol) 을 3-아미노-2-메틸-피리딘 (Aldrich) (0.11 g, 1.1 mmol), HATU (0.36 g, 0.94 mmol) 및 iPr2NEt (0.27 g, 1.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-메틸-피리딘-3-일)-아미드를 황색 고체로 수득했다 (0.16 g, 55%).
HRMS (ES+) m/z C29H28Cl2F2N4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 557.1681, 실측값: 557.1677.
실시예 149a
중간체 2-(4-아미노-페녹시)-에탄올의 제조
Figure 112012071970168-pct00399
2-(4-니트로페녹시)에탄올 (Aldrich) (2 g, 10.9 mmol) 및Pd/C (Aldrich, 10%, 0.2 g) 의 메탄올 (50 mL) 중 현탁액을 Parr H2 (50 psi) 의 분위기 하에 1 시간 동안 세게 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 2-(4-아미노-페녹시)-에탄올을 연황색 고체로 수득했다 (1.6 g, 96%).
실시예 149b
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00400
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.4 g, 0.86 mmol) 을 2-(4-아미노-페녹시)-에탄올 (0.24 g, 1.5 mmol), HATU (0.58 g, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol) 와 CH2Cl2 (20 mL) 에서 실온에서 20 시간 동안 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.4 g, 78%).
HRMS (ES+) m/z C31H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 602.1784, 실측값: 602.1783.
실시예 149c
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00401
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아미드 (0.25 g) 를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아미드 (94 mg, 37%) 를 백색 고체로, 그리고 키랄-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (100 mg, 40%).
HRMS (ES+) m/z C31H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 602.1784, 실측값: 602.1784,
실시예 150
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00402
실시예 144 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.3 g, 0.64 mmol) 을 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.4 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol), DMAP (5 mg), 및 5-아미노-2-티오펜-카르복실레이트 (Princeton) (0.14 g, 0.96 mmol) 와 반응시켜, rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득했다 (0.11 g, 28%).
HRMS (ES+) m/z C29H27Cl2F2N3O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 606.1191, 실측값: 606.1191.
실시예 151a
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00403
실시예 150 에서 제조된 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.15 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에 LiOH (36 mg, 1.5 mmol) 의 수용액 (3 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 66 시간 동안 반응시키고, 용액의 "pH" 를 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산을 황색 고체로서 수득했다 (60 mg, 74%). HRMS (ES+) m/z C28H25Cl2F2N3O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 592.1035, 실측값: 592.1035.
실시예 151b
5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00404
Rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(50 mg) 을 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여, 키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (12 mg, 24%) 을 백색 고체로, 그리고 키랄 5-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산을 백색 고체로 수득했다 (12 mg, 24%).
HRMS (ES+) m/z C28H25Cl2F2N3O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 592,1035, 실측값: 592.1035.
실시예 152
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00405
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.4 g, 0.75 mmol) 을 2-메톡시-피리딘-4-일아민 (Oakwood) (0.1 g, 0.9 mmol), HATU (0.51 g, 1.35 mmol) 및 iPr2NEt (0.33 mL, 1.9 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.2 g, 47%).
HRMS (ES+) m/z C29H28Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 573.1630, 실측값: 573.1633.
실시예 153
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-히드록시-피리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00406
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.49 g, 1.1 mmol) 을 4-아미노-피리딘-2-올 (M olbridge) (0.14 g, 1.3 mmol), HATU (0.72 g, 1.9 mmol) 및 iPr2NEt (0.46 mL, 2.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-히드록시-피리딘-4-일)-아미드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (20 mg, 3.4%).
HRMS (ES+) m/z C28H26Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 559.1474, 실측값: 559.1477.
실시예 154
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00407
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.35 g, 0.75 mmol) 을 1-(4-아미노-페닐)-에타논 (Aldrich) (0.12 g, 0.9 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (0.33 mL, 2.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (0.12 g, 27%).
HRMS (ES+) m/z C31H29Cl2F2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 584.1678, 실측값: 584.1680.
실시예 155
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00408
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.35 g, 0.75 mmol) 을 1-(4-아미노-페닐)-2-브로모-에타논 (Astatech) (0.17 g, 0.9 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 iPr2NEt (0.33 mL, 2.6 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (36 mg, 7%).
HRMS (ES+) m/z C31H28BrCl2F2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 662.0783, 실측값: 662.0782.
실시예 156
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-아세틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00409
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-아미드 (30 mg, 0.045 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 용액에 디메틸아민 (0.057 mL, 0.11 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-아세틸)-페닐]-아미드를 황색 고체로 수득했다 (10 mg, 35%).
HRMS (ES+) m/z C33H34Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 627.2100, 실측값: 627.2102.
실시예 157
4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00410
-78℃ 에서의 4-브로모-1-클로로-2-플루오로-벤젠의 디이소프로필 에테르 (50 mL) 중 용액에, 온도를 -7O℃ 미만으로 유지하면서 t-부틸리튬을 첨가했다. 백색 침전물이 형성되었다. 30 분 후, 아연 클로라이드를 첨가하고, 온도는 -5O℃ 미만으로 유지했다. 결과로서 수득한 혼합물을 브로모아세토니트릴 (0.8 mL, 12.1 mmol), 니켈(II)아세틸아세토네이트 (0.1485 g, 0.578 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.1787 g, 0.578 mmol) 의 THF (100 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하여 증류로써 펜탄을 제거했다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 2N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배했다. 유기층을 유지하고, 수층을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 유기성 부분을 조합하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 수득했다. 칼럼 크로마토그래피, 40 g 실리카 칼럼, (1 내지 100% EtOAc/헵탄) 에 의한 정제로 4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세토니트릴을 수득했다. 0.47 g, 33.6%.
실시예 158
(Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00411
4-클로로-3-플루오로벤질시아나이드 (1.0 g, 5.92 mmol), 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (0.938 g, 5.92 mmol), 2 N NaOH (4 mL) 및 이소프로필 알콜의 혼합물을 실온에서 교반했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하여 고체 ppt 를 수득해, 이를 여러번의 물 세척과 함께 여과로 수집했다. 고체를 ON 상에서 감압 하에 건조시켜 백색 고체 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴을 수득했다. 1.62 g, 89.3%; HRMS (ES+) m/z C15H7Cl2F2N + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 308.9924, 실측값: 308.9926.
실시예 159
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00412
(Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴 및 [3,3-디메틸-부트-(Z)-일리덴아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 의 디클로로에탄 (20 mL) 중 용액에 TEA (1.46 mL, 10.44 mmol), AgF (0.661 g, 5.22 mmol) 를 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl (포화) 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기상을 분리하고, 셀라이트를 통해 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압으로 제거하여 미정제 오일을 수득해, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 20% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 두가지 생성물을 수득했다; rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.410 g, 15%), 황색 고체. HRMS (ES+) m/z C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 523.1725, 실측값: 523,1725, 및 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.92 g, 33.7%), 황색 고체. HRMS (ES+) m/z C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 523.1725, 실측값: 523.1722.
실시예 160
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00413
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.15 mmol) 의 혼합물을 O℃ 로 냉각시킨후, 진한 H2SO4 (2 mL) 를 서서히 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc 로 추출했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 수득해, 이를 에틸 아세테이트/헵탄을 이용해 분말화하고, 침전물을 여과로 수집하고 에테르로 세척해, 생성물 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.526 g, 98.1%) 을 백색 고체로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 467.1099, 실측값: 467.1097.
실시예 161
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00414
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (125 mg, 0.267 mmol), 2-((5)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (0.2 mg, 1.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 114.1 mg, 0.3 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 3.22 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아미드 (101 mg, 63.5%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 594.2097, 실측값: 594.2096.
실시예 162
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((6)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 및 rac-(2S,3R,41S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00415
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (81 mg, 0.133 mmol), 피리디늄 p-톨루엔 술폰산 (5 mg, 0.0198 mmol) 및 메탄올 (4 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 5 분 동안 마이크로파 처리했다. 용매를 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (20.7 mg, 22%) 를 백색 분말로서 수득했다.HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1780. rac-(2S,3R,41S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((6)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드 (18.8 mg, 20%) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 554.1784, 실측값: 554.1781.
실시예 163
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00416
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (86.2 mg, 0.20 mmol), 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 (62 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 114.06 mg, 0.3 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.6 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20- 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 ( 23.1 mg, 20.8%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 604.2052, 실측값: 604.2052.
실시예 164
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 및 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 키랄의 제조
Figure 112012071970168-pct00417
라세미체 2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (0.25 g) 을 SFC 정제 (30% 메탄올/물, 1OO psi) 에 적용하여 키랄 2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 ( 117 mg, 21%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 604.2052, 실측값: 604,2051. 그리고, 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (110 mg, 19.8%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 604.2052, 실측값: 604.2052.
실시예 165
1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올의 제조
Figure 112012071970168-pct00418
2-메틸-1-(3-니트로-피라졸-1-일)-프로판-2-올 (0.3 g, 1.6 mmol), Zn 더스트( 0.42 g, 6.5 mmol), 암모늄클로라이드 (0.85 g, 16 mmol) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 처리했다. 결과로서 수득한 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 및 THF 로 세척했다. 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 생성물을 수득해, 에틸 아세테이트로 분말화시키고, 다시 여과하여, 암모늄클로라이드 염을 제거했다. 생성물 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 황색 고체로 수득했다 (233 mg, 94%).
실시예 166
2-메틸-1-(3-니트로-피라졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
Figure 112012071970168-pct00419
3-니트로-1H-피라졸 (10.0 g, 88.43 mmol), 2,2-디메틸-옥시란 ( 15.7 mL, 176.9 mmol), 칼륨 카르보네이트 (18.2 g, 132 mmol) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, ON 상에서 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 결과로서 수득한 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득해, 정제하여 (50% EtO Ac/헵탄) 생성물 2-메틸-1-(3-니트로-피라졸-1-일)-프로판-2-올을 왁스질 고체로 수득했다 (4.88 g, 30%).
실시예 167
1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-3-니트로- l H-피라졸의 제조
Figure 112012071970168-pct00420
2-메틸-1-(3-니트로-피라졸-1-일)-프로판-2-올 (1.31 g, 7.07 mmol), 및 DMF (60 mL) 의 혼합물을 O℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 오일 중 NaH (오일 중 60% 현탁액, 0.85 g, 21.2 mmol) 을 첨가하고, 20 분 동안 O℃ 에서 교반했다. R-(-)-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 ( 2.75 g, 10.6 mmol) 를 첨가하고, O℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 14 시간 동안 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl(s) 로 희석하고, 에틸 아세테이트, 유기상을 분리하고, NaHCO3 (포화) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (40 내지 240 g Analogix 칼럼, 70% EtoAc/헵탄) 로 정제하여 생성물 1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-3-니트로-1H-피라졸을 백색 고체로 수득했다 (0.7 g, 41%).
실시예 168
1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3yl 아민의 제조
Figure 112012071970168-pct00421
1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-3-니트로-1H-피라졸 (0.3 g, 1.24 mmol), 및 에틸 아세테이트 (15 mL) 의 혼합물, 에탄올 (15 mL) 을 1 mL/min 의 H-Cube (Thales Nano) 에, 1O℃, 10 psi 수소에 적용했다. 1 차 시도는 완전히 환원되지 않았다. 재적용하여, NMR 로 확인한 바, 니트로기가 완전히 환원되었다. 용매를 감압 하에 제거하여, 1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3일아민을 오일로 수득했다 (0.27 g, 100%).
실시예 169
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00422
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.56 g, 1.2 mmol), 2-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3일아민 (0.27 g, 1.12 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.912 g, 2.4 mmol) 및 iPr2NEt (1.5 mL, 8.4 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (25 내지 80 g Analgix 칼럼, 1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여, rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 222 mg, 28%) 를 오프 화이트 고체로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 660.2315, 실측값: 660.2312.
실시예 170
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00423
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (43.6 mg, 0.066 mmol), 이소프로필 알콜 (2 mL), 및 암모늄히드록시드 (1 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (11.4 mg, 26%) 를 오프 화이트 고체로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 677.2580, 실측값: 677.2576.
실시예 171
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-{2-[(R)-2-히드록시-3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-2-메틸-프로필}-1H-피라졸-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00424
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 43.6 mg, 0.066 mmol), 이소프로필 알콜 (2 mL), 디이소프로필에틸 아민 (0.1 mL, 0.56 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올 (0.1 mL, 1.3 mmol) 의 혼합물을 13O℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-{2-[(R)-2-히드록시-3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-2-메틸-프로필}-1H-피라졸-3-일)-아미드 ( 10.1 mg, 20.8%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C36H46Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 735.2999, 실측값: 735.2998.
실시예 172
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-{2-[(R)-2-히드록시-3-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-2-메틸-프로필}-1H-피라졸-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00425
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 43.6 mg, 0.066 mmol), 이소프로필 알콜 (2 mL), 디이소프로필에틸 아민 (0.1 mL, 0.56 mmol) 및 세리놀 (0.1 mL, 1.09 mmol) 의 혼합물을 13O℃ 에서 15 분 동안 마이크로파처리했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-{2-[(R)-2-히드록시-3-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-2-메틸-프로필}-1H-피라졸-3-일)-아미드 (14.2 mg, 28.6%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C36H46Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 751.2948, 실측값: 751.2943.
실시예 173
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00426
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.12 g, 0.28 mmol), 1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3일아민 (52.4 mg, 0.248 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.212 g, 0.56 mmol) 및 iPr2NEt (0.25 mL, 1.4 mmol) 의 CH2Cl2 (3 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (4 g 칼럼, 1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((6)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (58 mg, 35.4%) 를 오프 화이트 고체로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 660.2315, 실측값: 660.2316.
실시예 174
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((5)-3-아미노-2-히드록시- 프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00427
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((iS)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (203 mg, 0.307 mmol), 이소프로필 알콜 (2 mL) 및 암모늄히드록시드 (2.5 mL) 의 혼합물을 13O℃ 에서 15 분 동안 마이크로파처리했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((5)-3-아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 50.2 mg, 24.1%) 를 백색 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 677.2580, 실측값: 677.2577.
실시예 175
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((5)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00428
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (51.2 mg, 0.078 mmol), 물 (2 mL) 및 아세톤 (10 mL) 의 혼합물을 O℃ 로 냉각시킨 후, 35% 퍼클로르산 용액 (0.1 mL) 을 적가했다. 반응물을 0.5 h 더 교반했다. 이어서, 추가로 1 mL 의 35% 퍼클로르산 용액을 O℃ 에서 첨가하고, 반응물이 12 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 (포화) 으로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((1S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (22.1 mg, 42%) 를 백색 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H39Cl2F2N5O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 678.2420, 실측값: 678.2416: C33H39Cl2F2N5O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 700.2239, 실측값: 700.2235.
실시예 176
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((5)-3-디메틸아미노-2- 히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00429
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (87.5 mg, 0.133 mmol), 이소프로필 알콜 ( 2 mL), 및 디메틸아민 (0.133 mL, 0.266 mmol, 2 M in 디옥산) 의 혼합물을 130℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리했다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 결과로서 수득한 오일을 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸- 3-일)-아미드 ( 20.6 mg, 20.8%) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 705.2890, 실측값: 705.2893.
실시예 177
rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-2-히드록시-프로필아미노}-아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00430
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (85.8 mg, 0.133 mmol), 이소프로필 알콜 ( 2 mL), 및 t-부틸 글리신 (35 mg, 0.266 mmol) 의 혼합물을 13O℃ 에서 15 분 동안 마이크로파처리했다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 결과로서 수득한 오일을 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시키고, O℃ 로 냉각시킨 후; TFA (1 mL) 를 서서히 첨가하고, 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-2-히드록시-프로필아미노}-아세트산 (18.1 mg, 19%) 을 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C35H42Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 735.2635, 실측값: 735,2631
실시예 178
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((6)-2-히드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일 }-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00431
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 87.5 mg, 0.133 mmol), 이소프로필 알콜 (2 mL), 및 메틸아민 (1.0 mL, 2 mmol, 메탄올 중 2 M; 올드 보틀) 의 혼합물을 13O℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리했다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 결과로서 수득한 오일을 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((5)-2-히드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 14.9 mg, 16.2%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C34H42Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 691.2737, 실측값: 691.,2731.
실시예 179
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-디메틸아미노-2- 히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00432
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-메틸-2-((R)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 ( 0.69 g, 1.04 mmol), 이소프로필 알콜 (2 mL), 및 디메틸아민 (1.04 mL, 2.08 mmol, THF 중 2 M) 의 혼합물을 13O℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리했다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 결과로서 수득한 오일을 칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일)-아미드 ( 147.2 mg, 20.05%) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 705.2893, 실측값:705.2893.
실시예 180
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00433
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민 (72.42 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3i?,4R,51S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (77.3mg, 59%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 654.2793, 실측값: 654.2790.
실시예 181
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00434
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일아민 (59.14 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (91.2mg, 74.68%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 610.2346, 실측값: 610.2345.
실시예 182
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 ((S)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드 및 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((5)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00435
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(0.86, 2.0 mmol), (5)-3-아미노-프로판-1,2-디올 (0.27 g, 3.0 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.76 g, 2.0 mmol) 및 iPr2NEt (1.0 mL, 5.5 mmol) 의 CH2Cl2 (40 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하여 생성물을 수득해, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 100% EtOAc/헵탄) 로 정제해, 1.09g, 100% 2 개 부분입체이성질체를 수득했다. 혼합물을 SFC 로 보내 분리했다 (35% CH3OH, 100 barr, 30℃), rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((,S)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드 (187.6 mg, 21.7%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 504.455, 실측값: 504.455 그리고, rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산((,S)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드를 오프 화이트 발포체로 수득했다 (188.1 mg, 74.68%). HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 504.1815, 실측값: 504.1815.
실시예 183
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00436
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (65.2 mg, 0.0995 mmol), 아세트산 (2.0 mL, 31 mmol), 물 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 주말 동안(48 h) 교반했다. 반응은 50% 로 완결되었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, NaHCO3(s) 로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고 Na2SO4 사에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 감소 진공 하에 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드 ( 21.6 mg, 40.22%) 를 백색 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H31Cl2N5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 540.1928, 실측값: 540.1926.
실시예 184
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)- l H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00437
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (81 mg, 0.133 mmol), 피리디늄 p-톨루엔 술폰산 (5 mg, 0.0198 mmol) 및 메탄올 (4 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 5 분 동안 마이크로파 처리했다. 용매를 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 ( 26.5 mg, 35%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C29H33Cl2N5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 570.2033, 실측값: 570.2032.
실시예 185
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 2-트리플루오로메틸-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00438
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 2-트리플루오로메틸-벤질아민 (52.55 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20-95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 2-트리플루오로메틸-벤질아미드 (38 mg, 32.3%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 588.1791, 실측값: 58S.1795.
실시예 186
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00439
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 4-아미노메틸 페닐 피롤리딘-2-온 (42.94 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질아미드 (48.9 mg, 40.5%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C34H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 603.2288, 실측값: 603,2289.
실시예 187
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00440
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 4-아미노메틸 테트라히드로피란 (34.5 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드 (10.8 mg, 10.2%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 528.2179, 실측값: 528.2180.
실시예 188
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00441
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 2-아미노메틸-프로판-1,3-디올 (31.5 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로필)-아미드 (31.2 mg, 30.9%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 504.455, 실측값: 504.1815.
실시예 189
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(2-아미노-에톡시)-에틸]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00442
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 2,2'-옥시비스(에틸아민) (31.3 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(2-아미노-에톡시)-에틸]-아미드 (20.3 mg, 19.6%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H34Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 517.2132, 실측값: 517.2133
실시예 190
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3 -메탄술포닐-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00443
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메틸술파닐-프로필)-아미드 (119.2 mg, 0.23 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL) 의 혼합물을 환류 중인 아세트산 (5 mL, 79.4 mmol) 및 30% 과산화수소 (2 mL) 의 용액에 5 분 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉동고에서 밤새 저장했다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 용매는 감압 하에 제거했다. 결과로서 수득한 오일은 후속 단계에 아세트산 (5 mL, 79.4 mmol) 및 아연 더스트 (0.85 g, 13 mmol) 를 첨가하여 직접 옮겨졌다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 추가량의 아연 더스트 (0.85 g, 13 mmol) 를 첨가하고, 추가로 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물은 셀라이트를 통한 여과로 워크없하고, 디클로로메탄 (50 mL) 으로 세척했다. 여과액을 물 (2x) 로 세척하고, 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 오일을 수득했다. 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 에 의한 정제로, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3- 메탄술포닐-프로필)-아미드 (36.5 mg, 28.8%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H33Cl2N3O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 550.1693, 실측값: 550.1692.
실시예 191
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-메탄술포닐-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00444
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 2-메탄술포닐-에틸아민 (54.6 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로필)-아미드 (65.2 mg, 60.8%) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C26H31Cl2N3O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 536.1536, 실측값: 536.1536.
실시예 192
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-시클로헥실아미노-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00445
실시예 42c, 42d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (582 mg, 1 mmol) 을 4-아미노-시클로헥실아미노-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(APAC, 429 mg, 2 mmol), HATU (Aldrich, 760.4 mg, 2 mmol) 및 iPr2NEt (Aldrich, 350 uL, 2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 용매를 줄이고, 잔사를 40 g 실리카 겔 칼럼에 로오딩하고, MeOH/CH2Cl2 (2 내지 5%) 로 용출하여, 백색 발포체를 수득했다. 783 mg HRMS (ES+) m/z C34H42Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 663.2675, 실측값: 663.2675
실시예 193
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염의 제조
Figure 112012071970168-pct00446
트리플루오로 아세트산의 메틸렌 클로라이드(3 mL/7 mL) 중 교반 용액에 실온에서, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-시클로헥실아미노-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (760 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르/헥산으로 처리했다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 백색 고체를 수득했다. 860 mg. [(M+H)+]: 563.
실시예 194
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실-N-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00447
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염 (80 mg, 0.1 mmol) 의 교반 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (Aldrich, 11.6 uL, 0.15 mmol) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (70 uL, 0.50 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피했다 (칼럼, 12g, 용출액 5% MeOH/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 44 mg.
HRMS (ES+) m/z: 계산값 [(M+H)+]: 641.1926, 실측값: 641.1926.
실시예 195
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실-N- 메탄술폰아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00448
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염 (80 mg, 0.1 mmol) 의 교반 용액에, 아세트산 무수물 (Aldrich, 16 uL, 0.15 mmol) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (70 uL, 0.50 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (칼럼, 12g, 용출액 5% MeOH/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 30 mg.
HRMS (ES+) m/z: 계산값 [(M+H)+]: 605.2256, 실측값: 605.2259
실시예 196
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실-(1,1-디옥소)-2-이소티아졸리딘의 제조
Figure 112012071970168-pct00449
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염 (200 mg, 0.253 mmol) 의 교반 용액에, 3-클로로-n-프로필 술포닐 클로라이드 (Aldrich, 40 uL, 0.328 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (176 uL, 1.265 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에 크로마토그래피하여 (칼럼, 12g, 용출액 5% MeOH/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 122 mg.
백색 고체 (80 mg, 0.114 mmol) 를 아세토니트릴/물 (3:1, 1 mL) 에 용해시키고, KI (10 mg) 및 KOAc (55 mg, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 상에서 3 분 동안 150℃ 에서 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 8 mL). 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피하여 (5% MeOH/CH2Cl2), 고체를 수득했다. 46 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 667.2083, 실측값: 667.2084.
실시예 197
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실-우레아의 제조
Figure 112012071970168-pct00450
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염 (100 mg, 0.126 mmol) 의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 교반 용액에, N-트리메틸실릴 이소시아네이트 (Aldrich, 42 uL, 0.316 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (44 uL, 0.316 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 정제하여 백색 고체를 수득했다. 39 mg.
HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 606.2209, 실측값: 606.2209
실시예 198
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 N-[1-(2-히드록시 에틸)-피페리딘-4-일] 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00451
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염 (80 mg, 0.103 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 중 교반 용액에, 2-브로모에탄올 (Aldrich,l 1 uL, 0.15 mmol) 을 첨가한 후, 탄산나트륨 (106 mg, 1 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 5 MeOH/CH2Cl2), 백색 고체를 수득했다. 22 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 593.2256, 실측값: 593.2256.
실시예 199
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-술폰산 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00452
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-트란스-시클로헥실아민 트리플루오로 아세트산 염 (50 mg, 0.091 mmol) 의 THF (3 mL) 중 용액에, 술파미드 (Aldrich, 40 mg, 0.416 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 11O℃ 에서25 분 동안 마이크로파 오븐에서 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여 (25-90, 아세토니트릴/물), 백색 고체를 수득했다. 49 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 678.1722, 실측값: 678.1728.
실시예 200
rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00453
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 염 (475 mg, 0.871 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 490 mg, 1.29 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.9 mL, 5.2 mmol) 및 피페라진-1-일-아세트산 tert-부틸 에스테르 (352 mg, 1.29 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 50% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 525 mg.
고체 (500 mg) 를 30% TFA/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 에테르 및 헥산으로 분말화하여 백색 고체를 수득했다. 560 mg HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 592.1820, 실측값: 592.1819
실시예 201
rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}- N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00454
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 (80 mg, 0.113 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) 디-(2-메톡시)-에틸아민 (Aldrich, 35 uL, 0.17 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 70 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 70S.2890, 실측값: 708.2887
실시예 202
rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}- N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00455
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 (80 mg, 0.113 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) 디-(2-히드록시)-에틸아민 (Across, 35 uL, 0.17 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역 HPLC 상에서 정제하여 (10 내지 90%), 백색 고체를 수득했다. 30 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 680.2577, 실측값: 680.2575
실시예 203
rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}- N-(3-메톡시-프로필)-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00456
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 (80 mg, 0.113 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) 및 3-메톡시-프로필아민 (Aldrich, 0.17 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 80 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 664.2628, 실측값: 664.2625
실시예 204
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00457
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(80 mg, 0.138 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.145mL, 0.83 mmol) 및 2- 피페라진-1-일-아세트아미드 (Chembridge, 45 mg, 0.21 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 87 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 592.2052, 실측값: 592,2054
실시예 205
rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00458
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(80 mg, 0.138 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.145mL, 0.83 mmol) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood, 44 mg, 0.21 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 63 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 662.2471, 실측값: 662.2471
실시예 206
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00459
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 (80 mg, 0.113 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 86 mg, 0.23 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) 및 2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸아민 (사전에 제조, 33 mg, 0.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 에서 정제하여 (용출액, 40-90% ACN/물), 백색 고체를 수득했다. 27 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 720, 실측값: 720
실시예 207
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로 2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00460
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-아세트아미드 (32 mg, 0.0445 mmol) 의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 교반 용액에, 4 M HCl (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 1,4-디옥산의 혼합물에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득했다. 31 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 680, 실측값: 6SO.
실시예 208
rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00461
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(581mg, 1 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 500 mg, 1.3 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.35mL, 2.2 mmol) 및 피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 (Oakwood, 205 mg, 1.3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 586 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 606.2097, 실측값: 606.2096,
실시예 209
rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112012071970168-pct00462
rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (556 mg, 0.92 mmol) 의 메탄올 (8 mL) 중 용액에, 1 mL 의 물 중의 LiOH·H2O(Aldrich, 80 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 6O℃ 에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 메탄올을 제거했다. 수층을 EtOAc (2x5 mL) 로 세척하고, 3N HCl 로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(3x6 mL) 로 추출했다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 백색 고체를 수득했다. 649 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 592.1940, 실측값: 592.1939.
실시예 210
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00463
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(80 mg, 0.138 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.145 mL, 0.83 mmol) 및 피페리딘-4-일-아세트아미드 (Chembridge, 41 mg, 0.21 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 3 mL 의 DMF 첨가 후 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (12g 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 21 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 591.2100, 실측값: 591.2100
실시예 211
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00464
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 히드로클로라이드 염 (80 mg, 0.127 mmol) 의 교반 용액에, HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (80 uL, 0.339 mmol) 를 첨가한 후, 2-(2-히드록시-에틸아민)-에탄올 (Across, 16 uL, 0.17 mmol) 및 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3x1O mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 크로마토그래피하여 (아세토니트릴/물, 25 내지 85%), 백색 고체를 수득했다. 45 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 679, 실측값: 679.
실시예 212
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로 2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00465
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 히드로클로라이드 염 (80 mg, 0.127 mmol) 의 교반 용액에, HATU (77 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (94 uL, 0.54mmol) 를 첨가한 후, 2-히드록시-에틸-메틸 아민 (Oakwood, 20mg, 0.27 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3x 1O mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 크로마토그래피하여 (아세토니트릴/물, 25 내지 85%), 백색 고체를 수득했다. 46 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 649.2519, 실측값: 645.2518
실시예 213
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-(2-히드록시-프로필)-아세트아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00466
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 히드로클로라이드 염 (80 mg, 0.127 mmol) 의 교반 용액에, HATU (77 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (94 uL, 0.54mmol) 를 첨가한 후, 2-히드록시-2-메틸-에틸아민 (Aldrich, 20mg, 0.27 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수 시간 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3x 1O mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 크로마토그래피하여 (아세토니트릴/물, 25 내지 85%), 백색 고체를 수득했다. 48 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 649.2519, 실측값: 645.2519
실시예 214
rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00467
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(515 mg, 1.11 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 422 mg, 1.11 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.5 mL) 및 2-아미노-t-부틸-아세테이트 (Aldrich, 145 mg, 1.11 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4O g 칼럼, 용출액, 30% EtOAc/헥산 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 510 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 579.1867, 실측값: 579.1866.
실시예 215
rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 트리플루오로 아세트산 염의 제조.
Figure 112012071970168-pct00468
{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (500 mg) 의 메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 교반 용액에, TFA (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득했다. 508 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 524, 실측값: 524.
실시예 216
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 카르바모일메틸-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00469
rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 트리플루오로 아세트산 염. (100 mg, 0.19 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 95 mg, 0.25 mmol) 를 첨가한 후, 메탄올 (0.2 mL) 중의 DIPEA (0.5 mL) 및 4N 암모니아를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3X 7 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 50% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 34 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 523, 실측값: 523.
실시예 217
{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 트리플루오로 아세트산 염의 제조.
Figure 112012071970168-pct00470
rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4 시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 트리플루오로 아세트산 염을 sfc 기기 (30% MeOH, 100 Bar, 30℃) 상에서 분리하여 원하는 거울상이성질체를 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 524, 실측값: 524.
실시예 218
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00471
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 3-아미노벤조산 에틸 에스테르 (Aldrich, 43 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 55 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 614.1784, 실측값: 614.1783
실시예 219
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00472
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 3-아미노 벤즈아미드 (Oakwood, 35 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 30% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 58 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 585.1630, 실측값: 585.1629
실시예 220
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00473
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 3-아미노 벤조산 t-부틸 에스테르 (Aldrich, 50 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 5% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 80 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 642.2097, 실측값: 642.2101
실시예 221
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00474
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스테르 (20 mg, 0.031 mmol) 를 30% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 잔사의 냉동 건조로 백색 분말을 수득했다. 12 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 586.1471, 실측값: 586.1467
실시예 222
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-히드록시메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00475
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(80 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,104 mg, 0.27 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (80 uL,) 및 3-아미노 벤질 알콜 (Aldrich, 80 uL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, ACN/물, 20-90), 백색 고체를 수득했다. 40 mg. HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 572.1678, 실측값: 572.1679
실시예 223
rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00476
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(800 mg, 1.74 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 662 mg, 1.74 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (1.74 mmol) 및 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich, 1.74 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, EtOAc/헥산, 20%), 백색 고체를 수득했다. 810 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 623, 실측값: 623
실시예 224
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00477
Rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (815 mg) 를 30% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 잔사의 냉동 건조로 백색 분말을 수득했다. 800 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 523, 실측값: 523
실시예 225
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(아미노술포닐-아미노)-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00478
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드 (100 mg) 의 DMF (3 mL) 중 교반 용액에, 술파미드 (Aldrich, 62 mg) 및 탄산칼륨 (50 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 배분했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (70 내지 100% EtOAc/ 헥산), 백색 고체를 수득했다. 25 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H+)]: 602, 실측값: 602
실시예 226
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00479
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(120 mg, 0.21 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 157 mg, 0.41 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (110 uL, 0.62 mmol) 및 2-아미노 벤조산 t-부틸 에스테르 (Aldrich, 80 mg, 0.41 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 71 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 642.2100, 실측값: 642.2009
실시예 227
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00480
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(120 mg, 0.21 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 157 mg, 0.41 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (110 uL, 0.62 mmol) 및 4-아미노 벤조산 t-부틸 에스테르 (Aldrich, 80 mg, 0.41 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 55 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 642.2097, 실측값: 642,2100
실시예 228
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00481
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 4-아미노 벤조산 에틸 에스테르 (43 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 37 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614.1784, 실측값: 614.1786
실시예 229
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00482
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 2-아미노 벤즈아미드 (Aldrich, 35 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 30 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 585.1630, 실측값: 585.1628
실시예 230
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00483
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 4-아미노 벤즈아미드 (Aldrich, 35 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 30 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 585, 실측값: 585
실시예 231
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00484
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 2-아미노 벤조산 에틸 에스테르 (Aldrich, 43 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 20% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 13 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614.1784, 실측값: 614.1787
실시예 232
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00485
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스테르 (35 mg, 0.031 mmol) 를 30% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 잔사의 냉동 건조로 백색 분말을 수득했다. 31 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 586.1471, 실측값: 586.1470
실시예 233
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00486
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스테르 (50 mg, 0.031 mmol) 를 30% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 잔사의 냉동 건조로 백색 분말을 수득했다. 15 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 586.1471, 실측값: 586.1473
실시예 234
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-시아노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00487
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(250 mg, 0.54 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 247 mg, 0.65 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.65 mmol) 및 3-아미노 벤조니트릴(Aldrich, 77 mg, 0.65 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 35-50% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 84 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 567, 실측값: 567
실시예 235
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00488
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(80 mg, 0.14 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,105 mg, 0.28 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.34 mmol) 및 2-히드록시-2-메틸-프로필아민(Matrix, 25 mg, 028 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 35-50% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 50 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 538.1834, 실측값: 538.1834
실시예 236
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 2- 히드록시-2-메틸-프로필 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00489
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 (80 mg, 0.14 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,104 mg, 0.27 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.41 mmol) 및 2-히드록시-2-메틸-프로필아민 (Matrix, 24 mg, 027 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 35-50% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 75 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 657.2206, 실측값: 657.2208
실시예 237
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메탄술포닐아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00490
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.22 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 83 mg, 0.22 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.20 mL) 및 3-아미노페닐-메탄술폰아미드(Aldrich, 0.25 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (4Og 칼럼, 용출액, 35-80% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 64 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 634, 실측값: 634
실시예 238
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00491
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.22 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 83 mg, 0.22 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.20 mL) 및 IH-테트라졸-5-일-메틸아민 히드로브로마이드 (Aldrich, 54 mg, 0.3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 정제하여 백색 고체를 수득했다. 47 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 548, 실측값: 548
실시예 239
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-우레아도-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00492
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드 (100 mg) 의 DMF (3 mL) 중 교반 용액에, N-트리메틸실릴 이소시아네이트 (Aldrich, 0.13 mmol) 및 이소프로필에틸아민 (Aldrich, 0.15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 (4 내지 9% MeOH/EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여, 백색 고체를 수득했다. 52 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 566, 실측값: 566
실시예 240
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메틸술파닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00493
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(250 mg, 0.44 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 332 mg, 0.88 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.230 mL, 1.31 mmol) 및 3-아미노-페닐 메틸 설파이트 (Aldrich, 122 mg, 0.88 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (5Og 칼럼, 용출액 EtOAc/헥산, 5 내지 10%), 백색 고체를 수득했다. 178 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 588.144O, 실측값: 588.1450.
실시예 241
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메탄술포닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00494
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메틸술파닐-페닐)-아미드(32 mg, 0.0544 mmol) 의 교반 용액에 실온에서, McPBA (Aldrich, 77%, 20.6 mg, 0.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 황산티오나트륨으로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기층을 10% 탄산나트륨 (10 mL) 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩하여 (12 g, 10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 28 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620.1348, 실측값: 620.1347
실시예 242
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메탄술피닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00495
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메틸술파닐-페닐)-아미드(12 mg, 0.02mmol) 의 교반 용액에 실온에서, M cPBA (Aldrich, 77%, 6 mg, 0.026 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 황산티오나트륨으로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기층을 10% 탄산나트륨 (10 mL) 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩하여 (12g, 10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 6 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 604.1399, 실측값: 604.1399
2 mg 의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메탄술포닐-페닐)-아미드를 또한 수득했다.
실시예 243
3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00496
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스테르 (26 mg, 0.411 mmol) 를 50% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 잔사의 냉동 건조로 백색 분말을 수득했다. 250 mg. 고체를 Whelk 칼럼 상의 Berger SFC 시스템 상에 100 bar 하에, 3O℃ 및 45% 의 메탄올 하에 분할하여 2 개의 피크를 수득했다: 피크 1, 원하지 않은 거울상이성질체, 78 mg; 피크 2, 77 mg 백색 고체. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 586.1471, 실측값: 586.1467
실시예 244
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00497
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 3-아미노 벤즈아미드 (Oakwood, 35 mg, 0.26 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 30% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 58 mg. 오일을 Whelk 칼럼 상의 Berger SFC 시스템에서 100 bar, 3O℃ 및 35% 의 메탄올 하에 분할하여 2 개의 피크를 수득했다: 피크 1, 원하지 않는 거울상이성질체, 19 mg; 피크 2, 21 mg 백색 고체. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 585.1630, 실측값: 585.1629
실시예 245
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00498
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 130 mg, 0.344 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 (Alfa, 55 mg, 0.344 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 30% EtOAc/메틸렌 클로라이드) 로 황색 고체를 수득했다. 21 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 610.1695, 실측값: 610.1698
실시예 246
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00499
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.172 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 130 mg, 0.344 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (90 uL, 0.52 mmol) 및 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 (Alfa, 55 mg, 0.344 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 30% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 황색 고체를 수득했다. 21 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 610.1695, 실측값: 610.1696
실시예 247
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00500
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(300 mg, 0.66 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 266 mg, 0.66 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.30 mL) 및 4-아미노-아닐린 (Aldrich, 143 mg, 1.32 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 40-85% EtOAc/헥산) 오프 화이트 고체를 수득했다. 298 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 557, 실측값: 557
실시예 248
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00501
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아미노-페닐)-아미드 (40 mg, 0.072 mmol) 의 교반 용액에, 아세트산 무수물 (0.072 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.10 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (12g, 40 내지 85% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 34 mg.
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 599, 실측값: 599
실시예 249
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00502
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.22 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 83 mg, 0.25 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (100 uL) 및 2-아미노-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (Oakwood, 43 mg, 0.25 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 40-80% EtOAc/헥산), 고체를 수득했다. 32 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 621, 실측값: 621
실시예 250
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H- 이소인돌-5-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00503
티오닐 클로라이드 (2 mL) 의 교반 용액에, rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(110 mg, 0.24 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 에 용해시키고, 5-아미노-이소인돌-1,3-디온 (Aldrich, 0.30 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.2 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 40-80% EtOAc/헥산), 연황색 고체를 수득했다. 10 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 611, 실측값: 611
실시예 251
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00504
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.44 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 166 mg, 0.50 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (200 uL) 및 5-아미노-2-피리디논 (Alfa, 97 mg, 0.88 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (24g 칼럼, 용출액, 40-80% EtOAc/헥산), 고체를 수득했다. 168 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 559, 실측값: 559
실시예 252
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00505
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-아미드(168 mg) 을 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에 40% 의 메탄올을 이용해 2 mL/분의 속도로 분할해 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1, 62 mg, 피크 2, 64 mg (원하는 물질). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 559, 실측값: 559
실시예 253
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메틸술파닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00506
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(250 mg, 0.44 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 332 mg, 0.88 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.230 mL, 1.31 mmol) 및 4-아미노-페닐 메틸 설파이드 (Aldrich, 122 mg, 0.88 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (5Og 칼럼, 용출액 EtOAc/헥산, 5 내지 10% ), 백색 고체를 수득했다. 135 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 588.1449, 실측값: 588.1452.
실시예 254
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00507
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메틸술파닐-페닐)-아미드(41 mg, 0.085 mmol) 의 교반 용액에 실온에서, MCPBA (Aldrich, 77%, 32 mg, 0.187 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 황산티오나트륨으로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기층을 10% 탄산나트륨 (10 mL) 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩하여 (12g, 10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 38 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620.1348, 실측값: 620.1348
실시예 255
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00508
라세미 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (670 mg) 를 Berger SFC 시스템 상에서 3O℃, 100 Bar, 20% MeOH 하에 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 피크를 수득했다. 피크 1, 원하는 물질, 267 mg, 백색 고체; 피크 2, 여타 거울상이성질체, 원하지 않은 물질, 267 mg, 백색 고체; MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 42, 실측값: 642
실시예 256
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00509
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스테르 (255 mg, 0.397 mmol) 를 50% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 아세토니트릴 및 물을 이용한 잔사의 처리로, 여과 및 건조 후 백색 고체를 수득했다. 236 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 586.1471, 실측값: 586.1467
실시예 257
4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00510
4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스테르 (상기에서 제조, 255 mg, 0.397 mmol) 를 50% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 아세토니트릴 및 물을 이용한 잔사의 처리로, 여과 및 건조 후 백색 고체를 수득했다. 239 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 586.1471, 실측값: 586.1467
실시예 258
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00511
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-카르바모일-페닐)-아미드(475 mg) 를 Berger SFC 시스템 상에서 3O℃, 100 Bar, 35% MeOH 하에 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 피크를 수득했다. 피크 1, 원하는 물질, 38 mg 백색 고체; 피크 2, 원하지 않는 물질, 38 mg 백색 고체;
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 585, 실측값: 585
실시예 259
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00512
Rac (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-카르바모일-페닐)-아미드(475 mg) 를 Berger SFC 시스템 상에서 3O℃, 100 Bar, 35% MeOH 하에 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 피크를 수득했다. 피크 1, 원하지 않는 물질, 38 mg 백색 고체; 피크 2, 원하는 물질, 38 mg 백색 고체; MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 585, 실측값: 585
실시예 260
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00513
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아미노-페닐)-아미드 (상기에서 제조, 40 mg, 0.072 mmol) 의 교반 용액에, 메탄술폰산 무수물 (Aldrich, 0.072 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.10 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (12g, 40- 85% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 31 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 635, 실측값: 6.55
실시예 261
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-트리플루오로-메탄술포닐아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00514
O℃ 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아미노-페닐)-아미드 (80 mg, 0.15 mmol) 의 미트레드 (Mitred) 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Aldrich, 0.15 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.10 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 ISCO 기기 상에서 크로마토그래피하여 (12g, 40-85% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 64 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 689, 실측값: 689
실시예 262
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00515
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (44 mg, 0.172 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 중 교반 용액에, 중탄산나트륨 (84 mg, 1 mmol) 및 디메틸 설페이트 (30 uL, 0.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 3 mL 의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩했다. 35 내지 70% EtOAc/헥산을 이용한 ISCO 기기 상의 용출로 원하는 생성물 (12 mg) 및 여타 위치이성질체 (26 mg) 를 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 624, 실측값: 624
실시예 263
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00516
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (44 mg, 0.172 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 중 교반 용액에, 중탄산나트륨 (84 mg, 1 mmol) 및 디메틸 설페이트 (30 uL, 0.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 3 mL 의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩했다. 35 내지 70% EtOAc/헥산을 이용한 ISCO 기기 상의 용출로 원하는 생성물 (26 mg) 및 여타 위치이성질체(12 mg) 를 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 624, 실측값: 624
실시예 264
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00517
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-아미드(168 mg) 을 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에 40% 의 메탄올을 이용하여 2 m/의 속도로 분할하여 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1.62 mg (원하는 물질), 피크 2.64 mg (원하지 않는 물질). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 559, 실측값: 559
실시예 265
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00518
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (522 mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에 35% 의 메탄올을 이용하여 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1, 186 mg (원하는 물질), 피크 2, 185 mg (원하지 않는 물질). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 610, 실측값: 610
실시예 266
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00519
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (522 mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 1000 bar, 3O℃ 하에 35% 의 메탄올을 이용해 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1.186 mg (원하지 않는 물질), 피크 2, 185 mg (원하는 물질). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 610, 실측값: 610
실시예 267
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00520
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (32 mg, 0.0524 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 중 교반 용액에, 중탄산나트륨 (45 mg, 0.6 mmol) 및 디메틸 설페이트(0.11 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 3 mL 의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩했다. 35 내지 70% EtOAc/헥산을 이용한 ISCO 기기 상의 용출로 원하는 생성물 (18 mg) 및 여타 위치이성질체 (3 mg) 를 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 624, 실측값: 624
실시예 268
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00521
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (32 mg, 0.0524 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 중 교반 용액에, 중탄산나트륨 (45 mg, 0.6 mmol) 및 디메틸 설페이트(0.11 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 3 mL 의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩했다. 35 내지 70% EtOAc/헥산을 이용한 ISCO 기기 상의 용출로 원하는 생성물 (3 mg) 및 여타 위치이성질체 (18 mg) 를 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 624, 실측값: 624
실시예 269
rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00522
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol) 및 5-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르 (Oakwood, 63 mg, 0.34 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (5Og 칼럼, 용출액 EtOAc/헥산, 5-20% ), 백색 고체를 수득했다. 64 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 632, 실측값: 632
실시예 270
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00523
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (690 mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에 10% 의 메탄올을 이용해 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1, 256 mg (원하는 물질), 피크 2, 186 mg (원하지 않는 물질). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 610, 실측값: 610
실시예 271
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00524
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 (690 mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에 10% 의 메탄올을 이용해 O.D. 칼럼 상에서 분할하여 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1, 256 mg (원하지 않는 물질), 피크 2, 186 mg (원하는 물질). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 610, 실측값: 610
실시예 272
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-카르바모일-3-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00525
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol) 및 4-아미노-2-클로로-벤즈아미드 (Chembridge, 58 mg, 0.34 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 정제하여 백색 고체를 수득했다. 6 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 619, 실측값: 619.
실시예 273
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00526
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol) 및 3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일) 아닐린 (하기에 제조, 67 mg, 0.34 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC 상에서 정제하여 백색 고체를 수득했다. 52 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 644, 실측값: 644
실시예 274
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00527
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol) 및 4-플루오로-아닐린 (Aldrich, 38 mg, 0.32 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (20 g 칼럼, 0-10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 67 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 560, 실측값: 560
실시예 275
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-플루오로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00528
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol) 및 3-플루오로-아닐린 (Aldrich, 38 mg, 0.32 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (20 g 칼럼, 0-10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 60 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 560, 실측값: 560
실시예 276
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00529
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol) 및 3-클로로-아닐린 (Aldrich, 44 mg, 0.32 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (20 g 칼럼, 0-10% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 48 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 576, 실측값: 576
실시예 277
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(5-요오도-피리딘-2-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00530
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (200 mg, 0.34 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) 및 5-요오도-피리딘-2-일아민 (Aldrich, 138 mg, 0.69 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (0-8% EtOAc/메틸렌 클로라이드) 에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다 (95 mg, 41% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669
실시예 278
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00531
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(150 mg, 0.26 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,147 mg, 0.39 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.225 mL, 1.29 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-벤조산 t-부틸 에스테르(Aldrich , 44 mg, 0.32 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 0-15% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 19 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 660, 실측값: 660
실시예 279
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-에틸카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00532
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(150 mg, 0.26 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,147 mg, 0.39 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.225 mL, 1.29 mmol) 및 4-아미노-에틸-벤즈아미드 (상응하는 니트로 전구체의 환원으로 제조, 56mg, 0.34 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 0-15% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 42 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 613, 실측값: 613.
실시예 280
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00533
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 tert-부틸 에스테르(35 mg, 0.053 mmol) 를 50% TFA/메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 밤새 처리했다. 용매의 제거 및 아세토니트릴 및 물을 이용한 잔사의 처리로, 여과 및 건조 후 백색 고체를 수득했다. 29 mg.
HRMS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]:604,1376, 실측값: 604.1376
실시예 281
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00534
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.217 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,118 mg, 0.31 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol) 및 3-아미노-6-메톡시-피리딘 (Aldrich, 43 mg, 0.34 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 0-5% MeOH/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 73 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 573.1630, 실측값: 573.1630
실시예 281
rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00535
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(150 mg, 0.26 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,177 mg, 0.46 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol) 및 3-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염(Aldrich, 104 mg, 0.52 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 118 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614, 실측값: 614
실시예 282
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00536
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(150 mg, 0.26 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,177 mg, 0.46 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol) 및 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (Aldrich, 104 mg, 0.52 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 119 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614, 실측값: 614
실시예 283
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00537
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.34 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 234 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.30 mL, 1.71 mmol) 및 4-클로로-아닐린 (Aldrich, 88 mg, 0.68 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 105 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 576, 실측값: 576
실시예 284
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00538
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (1OO mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에, 45% 의 MeOH 를 이용해 Whelk 칼럼을 통해 분리해 백색 고체를 수득했다 (피크 2, 41 mg) MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 576, 실측값: 576
실시예 285
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00539
rac (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (100 mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에, 45% 의 MeOH 를 이용하여 Whelk 칼럼을 통해 분리해 백색 고체를 수득했다 (피크 1, 40 mg) MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 576, 실측값: 576
실시예 286
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2 -메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00540
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,l 18 mg, 0.31 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol) 및 4-아미노-2-메톡시-벤조산 (Avocado, 62 mg, 0.34 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 29 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 630.1733, 실측값: 630.1732
실시예 287
rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00541
rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (40 mg) 를 MeOH (10 mL) 에, 약간의 가열의 보조를 이용해 용해했다. 교반 용액에 NaOH (1N, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리해 혼합물을 산성으로 만들었다. 백색 현탁액을 EtOAc (3×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 백색 분말을 수득했다. 38 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 600, 실측값: 600
실시예 288
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00542
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (40 mg) 를 MeOH (10 mL) 에, 약간의 가열의 보조를 이용해 용해시켰다. 교반 용액에 NaOH (1 N, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 백색 현탁액을 EtOAc (3×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 백색 분말을 수득했다. 38 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 600, 실측값: 600
실시예 289
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00543
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸아미노-페닐)-아미드 (360mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에 45% 의 MeOH 를 이용해 OJ 칼럼을 통해 분리해 백색 고체를 수득했다 (피크 1, 103 mg) MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 599, 실측값: 599
실시예 290
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸아미노-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00544
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-아세틸아미노-페닐)-아미드 (360mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에, 45% 의 MeOH 를 이용해 OJ 칼럼을 통해 분리하여 백색 고체를 수득했다 (피크 2, 100 mg) MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 599, 실측값: 599
실시예 291
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00545
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐-페닐)-아미드 (165mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에, 20% 의 MeOH 를 이용해 분리하여 백색 고체를 수득했다 (피크 1, 90 mg) MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620, 실측값: 620
실시예 292
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00546
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐-페닐)-아미드 (165mg) 를 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 하에, 20% 의 MeOH 를 이용해 분리하여 백색 고체를 수득했다 (피크 2, 90 mg) MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620, 실측값: 620
실시예 293
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00547
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산 에스테르 (40 mg) 를 MeOH (10 mL) 에, 약한 가열의 보조를 이용해 용해시켰다. 교반 용액에 NaOH (1 N, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리해 혼합물을 산성으로 만들었다. 백색 현탁액을 EtOAc (3 ×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 백색 분말을 수득했다. 27 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 616, 실측값: 616
실시예 294
rac 5-브로모-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00548
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.34 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.30 mL, 1.72 mmol) 및 4-아미노-5-브로모-2-메톡시-벤조산 (Aldrich, 179 mg, 0.69 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 7.3 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 709, 실측값: 709
실시예 295
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00549
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.34 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.30 mL, 1.72 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-벤조산 (Aldrich, 114 mg, 0.69 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 102 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]:614, 실측값: 614
실시예 296
4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112012071970168-pct00550
4-니트로-2-클로로벤조산 메틸 에스테르 (Aldrich, 700 mg, 3.24 mmol) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 용액을 10% Pd/C (50 mg) 로 처리하고, 1 기압에서 3 시간 동안 수소첨가했다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 연황색 고체를 수득해, 후속 단계에서 바로 사용했다.
실시예 297
rac 2-클로로-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00551
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.34 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.30 mL, 1.72 mmol) 및 4-아미노-2-클로로-벤조산 (상기에서 제조, 128 mg, 0.69 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 74 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 634, 실측값: 534
실시예 298
4-아미노-2-트리플루오로메틸 벤조산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112012071970168-pct00552
4-니트로-2-트리플루오로메틸 벤조산 메틸 에스테르 (Aldrich, 700 mg, 3.24 mmol) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 용액을 10% Pd/C (50 mg) 로 처리하고, 1 기압에서 3 시간 동안 수소첨가했다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 연황색 고체를 수득하여 후속 단계에 바로 사용했다.
실시예 299
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸- 벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00553
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(166 mg, 0.29 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에, HATU (Aldrich,195 mg, 0.54 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.25 mL, 1.425 mmol) 및 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조산 (상기에서 제조, 125 mg, 0.57 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5-15% EtOAc/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 40 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 668, 실측값: 668
실시예 300
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00554
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (82 mg) 를 MeOH (10 mL) 에, 약한 가열의 보조를 이용해 용해시켰다. 교반 용액에 NaOH (1 N, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 5O℃ 에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리해 혼합물을 산성으로 만들었다. 백색 현탁액을 EtOAc (3×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 백색 분말을 수득했다. 67 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 600, 실측값: 600
실시예 301
rac 2-클로로-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00555
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (54 mg) 를 MeOH (10 mL) 에, 약한 가열의 보조를 이용해 용해시켰다. 교반 용액에 NaOH (1 N, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 55℃ 에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리해 혼합물을 산성으로 만들었다. 백색 현탁액을 EtOAc (3×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 백색 분말을 수득했다. 40 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620, 실측값: 620
실시예 302
4-니트로-벤지미드산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
Figure 112012071970168-pct00556
4-니트로-벤조니트릴(Aldrich, 17 g) 의 메탄올 (200 mL) 중 교반 용액에 0.53 g 의 나트륨 메톡시드를 첨가했다. 용액을 12 시간 동안 교반하고, 또다른 1.5 g 의 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반했다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 백색 고체가 형성될 때까지 HCl 기체를 버블링했다. 용매를 약 100 mL 로 줄이고, 고체를 여과하고, 진공 하에 거조시켜 백색 고체를 수득했다. 12.1 g.
실시예 303
5-(4-니트로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸의 제조
Figure 112012071970168-pct00557
4-니트로-벤지미드산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (635 mg, 2.93 mmol) 를 피리딘 (7 mL) 에 현탁시키고, 포름 히드라지드 (Aldrich, 178 mg, 2.95 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 톨루엔 (10 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 25% EtOAc/헥산에 현탁시키고, 고체를 여과해 고체를 수득했다. 510 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 191, 실측값: 191
실시예 304
5-(4-아미노-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸의 제조
Figure 112012071970168-pct00558
5-(4-니트로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 (510 mg) 을 50 mL 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 56 mg 의 10% Pd/C 를 첨가했다. 혼합물을 50 Psi 하에 100 분 동안 수소첨가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 고체를 수득했다. 497 mg MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 161, 실측값: 161
실시예 305
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00559
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(150 mg, 0.32 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich,152 mg, 0.4 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.1 mL) 및 5-(4-아미노-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 (상기에서 제조, 64 mg, 0.4 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 70% EtOAc/헥산), 백색 고체를 수득했다. 140 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]:609, 실측값: 609
실시예 306
N'-[이미노-(4-니트로-페닐)-메틸]-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00560
4-니트로-벤지미드산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (500 mg, 2.31 mmol) 의 에탄올 (8 mL) 중 교반 용액에, 히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 (305 mg, 2.31 mmol) 에 이어 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 약 4 mL 로 농축하고, 20 g 실리카 겔 칼럼에 로오딩했다. 40 내지 90% EtOAc/헥산를 이용한 ISCO 기기 상에서의 용출로 황색 고체를 수득했다. 410 mg. 이것을 후속 단계에 바로 사용했다.
실시예 307
5-(4-니트로-페닐)-1,2-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
Figure 112012071970168-pct00561
N'-[이미노-(4-니트로-페닐)-메틸]-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 (상기에서 제조, 410 mg) 를 3 mL 의 아세토니트릴에 현탁시키고, 혼합물을 200℃ 에서 5 분 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 건조시켰다. 341 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 207, 실측값: 207
실시예 308
5-(4-아미노-페닐)-1,2-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조
Figure 112012071970168-pct00562
5-(4-아미노-페닐)-1,2-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (상기에서 제조, 340 mg) 을 THF 및 EtOAc (각각 10 mL) 의 혼합물에 현탁시켰다. 10% Pd/C (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50 psi 하에 4 시간 동안 수소첨가했다. 여과하고, 여과액을 농축하여 백색 고체를 수득했다. 217 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 177, 실측값: 177.
실시예 309
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(5- 옥소-2,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00563
DMF (5 mL) 중의 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(264 mg, 0.56 mmol) 의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 213 mg, 0.56 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.1 mL) 및 5-(4-아미노-페닐)-1,2-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (상기에서 제조, 100 mg, 0.56 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 ISCO 기기 상에서 정제하여 (40 g 칼럼, 5% MeOH/메틸렌 클로라이드), 백색 고체를 수득했다. 47 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 625, 실측값: 625
실시예 310
3-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민의 제조
Figure 112012071970168-pct00564
4-아미노-2-클로로-벤조니트릴 (Aldrich, 765 mg, 5 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 중 교반 용액에, 나트륨 아자이드 (423 mg, 6.5 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (895 mg, 6.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 115℃ 에서 밤새 세게 진탕시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 수층을 6 N HCl 의 첨가로 PH =5 로 조정하고, 형성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 175 mg, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 196, 실측값: 196
실시예 311
rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00565
혼합물 rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (20 mg, 0.033 mmol) 를 THF (0.6 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (0.2 mL) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 분리한 후 농축하여 rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아세트산 (6.7 mg, 34%) 을 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H26Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 591.1485, 실측값: 591.1483.
실시예 312
rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00566
혼합물 rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 0.039 mmol) 를 0℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 진한 황산(1 mL) 을 ㅊ머가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반했다. 얼음 및 물을 한번에 전부 첨가하고, 결정을 여과하고, 물로 세척했다. 결정을 톨루엔으로 3 회 공비증류한 후, 고진공으로 처리하여, rac-(3-{[(2JR,35,4R,55)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산을 오프 화이트 분말로 수득했다 (12.1 mg, 53%). HRMS (ES+) m/z C28H27Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 590.1532, 실측값: 590,1532.
실시예 313
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00567
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.43 mmol), 1H-(이미다조일-4-일) 메틸아민 (62 mg, 0.64 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (15 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미드 (6.2 mg, 2.6%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H26Cl2F2N5O + H [(M+H)+] 계산값: 546.1634, 실측값: 546.1632.
실시예 314
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112012071970168-pct00568
rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.43 mmol), 2-옥사-6-아자-스피로[3.3] 헵탄 옥실레이트 염 (123 mg, 0.65 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여 rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-피롤리딘-3-카르보니트릴 (78 mg, 33.3%) 을 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H29Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+] 계산값: 548.1678, 실측값: 548,1678.
실시예 316
rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아제티딘3-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00569
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.43 mmol), 아제티딘-3-카르복시late 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (200 mg, 1.32 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20-95% 의 ACN/물) 로 정제하여, 1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (26 mg, 10.7%) 를 수득했다. 에스테르를 THF (0.6 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 에 용해시킴으로써 가수분해 단계에 바로 취한 후, 2N LiOH (0.2 mL) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 분리한 후 농축하여, rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아제티딘3-카르복실산( 11.8 mg, 46.6%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 계산값: 550.1471 , 실측값: 550.1471.
실시예 317
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00570
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.43 mmol), 2-[1,2,3]트리아졸-1-일 에틸아민 (200 mg, 1.78 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (15 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-아미드 (83.7 mg, 34.7%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H28Cl2F2N6O + H [(M+H)+] 계산값: 561.174.5, 실측값: 561.1741 ,
실시예 318
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(1-카르바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00571
rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-prienyl)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 (85 mg, 0.144 mmol), 암모니아 (0.57 mL, 0.288 mmol, 디옥산 중 0.5 M), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 109 mg, 0.288mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.43 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-아미드 ( 12.3 mg, 14.5%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H28Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+] 계산값: 589.1692, 실측값: 589.1693.
실시예 319
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00572
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 (93.12 mg, 0.3 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 76 mg, 0.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (20-95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (54.1 mg, 47.6%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H35Cl2N5O2 + H [(M+H)+] 계산값: 568.2241, 실측값: 568.2246.
실시예 320
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메탄술포닐아미노-프로필)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00573
rac (2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-아미드 (120 mg, 0.24 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (49 L, 0.6 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (97.6 mg, 0.8 mmol) 의 CH2Cl2 (8 mL) 중 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3(s), 물로 추출하고, 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (20 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(3-메탄술포닐아미노-프로필)-아미드 (112.1 mg, 80.5%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H34Cl2N4O3S + H [(M+H)+] 계산값: 565.1802, 실측값: 565.1800.
실시예 321
키랄 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-디메틸아미노-2- 히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 및 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00574
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(86.2 mg, 0.20 mmol), (S)-1-[2-(3-아미노-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-3-디메틸아미노-프로판-2-올 ( 370 mg, 1.44 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 950 mg, 2.5 mmol) 및 iPr2NEt (1.4 mL, 8 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피 (15 내지 95% 의 ACN/물) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((1S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (255 mg, 18%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. 라세미체 혼합물을 SFC 정제에 적용하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드 (85.1 mg, 6.1%) 를 백색 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 계산값: 705.2893, 실측값: 705.2891, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-((5)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-2-메틸-프로필]-1H-피라졸-3-일}-아미드( 23.1 mg, 20.8%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] 계산값: 705.2893, 실측값: 705.2889.
실시예 322
(S)-1-[2-(3-아미노-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-3-디메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure 112012071970168-pct00575
화합물 (S)-1-디메틸아미노-3-[1,1-디메틸-2-(3-니트로-피라졸-1-일)-에톡시]-프로판-2-올은, 1-[2-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-3-니트로-1H-피라졸 (0.39 g, 1.62 mmol), 이소프로필 알콜 (6 mL), 및 디메틸아민 (3 mL, 6 mmol, 디옥산 중 2 M) 을 마이크로파 조건 하에 13O℃ 에서 15 분 동안 반응시켜 제조했다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (S)-1-디메틸아미노-3-[1,1-디메틸-2-(3-니트로-피라졸-1-일)-에톡시]-프로판-2-올 (0.4 g, 87%) 을 수득했다. 상기 화합물을 하기 조건 하에 환원시켰다 - (S)-1-디메틸아미노-3-[1,1-디메틸-2-(3-니트로-피라졸-1-일)-에톡시]-프로판-2-올 (0.39 g, 1.66 mmol), 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 의 혼합물을 10% Pd/C (0.22 g) 의 Parr 보틀에 첨가하고, Parr Shaker Apparatus 조건 하에 2 시간 동안 수소 기체 (20 psi) 에 적용시켰다. 유리 멤브레인 여과지를 통한 여과에 의한 워크업 후, 용매를 감압 하에 제거하여, (S)-1-[2-(3-아미노-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-3-디메틸아미노-프로판-2-올을 오일로서 수득했다 (0.37 g, 97.5%).
실시예 323
1-[2-메틸-2-((6)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-3-니트로-1H-피라졸의 제조
Figure 112012071970168-pct00576
2-메틸-1-(3-니트로-피라졸-1-일)-프로판-2-올 (0.64 g, 3.46 mmol) 및 DMF (30 mL) 의 혼합물을 O℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, NaH (오일 중 60% 현탁액, 0.415 g, 17.3 mmol) 를 첨가하고, 20 분 동안 O℃ 에서 교반했다. S-(+)-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 (1.79 g, 6.92 mmol) 를 첨가하고, O℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 3 시간 동안 25℃ 로 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl(S), 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하고, NaHCO3 (포화) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (40-120 g Analogix 칼럼, 80% EtO Ac/헵탄) 로 정제하여 생성물 1-[2-메틸-2-((5)-1-옥시라닐메톡시)-프로필]-3-니트로-1H-피라졸을 백색 고체로 수득했다 (0.36 g, 43.1%).
실시예 324
키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 및 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00577
혼합물 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산을 Synthesis group (Lot# 40476-42-2, 84 g) 로 합성했다. SFC Separation CH#3978 에 한 부 (20.5g, 40526-055-1) 를 적용하여; AD 칼럼 방법 #05200916, 2 mL/분; 10% 메탄올, 100 bar, 3O℃, 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체로 수득했다 (10.12 g) HRMS (ES+) m/z C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 계산값: 467.1099; 실측값:467.1099, 그리고 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 수득했다 (9.6 g) HRMS (ES+) m/z C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 계산값: 467.1099; 실측값:467.1099.
실시예 325
rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-시클로프로판 카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00578
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.43 mmol), 1-아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (100 mg, 0.86 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol) 의 CH2Cl2 (20 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여, rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를 백색 분말 (120 mg, 49.6%) 로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 계산값: 564.1627, 실측값: 564.1627, 에스테르를 THF (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 에 용해시켜 가수분해 단계에 바로 취한 후, 2N LiOH (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리한 후 감압 하에 농축하여 rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산 (65.2 mg, 67.2%) 를 오프 화이트 분말로 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 계산값: 550.1471, 실측값: 550.1471.
실시예 326
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(4-히드록시-피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00579
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(500 mg, 1.0 mmol), 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (592 mg, 2.0 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 593 mg, 1.5 mmol) 및 iPr2NEt (0.718 mL, 4 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여 rac-4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로 수득했다 (480 mg, 64.4%). 화합물을 TFA 의 디클로로메탄 중 30% 용액 (3 mL) 에 용해시켜 탈보호 단계에 바로 취하고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NaHCO3(s) 및 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 분리한 후 감압 하에 농축하여 오일을 수득해, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 분말화하여 백색 발포체로서의 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(4- 히드록시-피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 수득했다 (370 mg, 64.3%). HRMS (ES+) m/z C32H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+] 계산값: 645.2318, 실측값: 645.2315.
실시예 327
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-아세틸-티오펜-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00580
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.43 mmol), 1-(3-아미노티오펜-2-일)에타논 (140 mg, 0.98 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.67 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)으로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-아세틸-티오펜-3-일)-아미드를 오프 화이트 분말로 수득했다 (40 mg, 15.8%). HRMS (ES+) m/z C29H27Cl2F2N3O2S + H [(M+H)+] 계산값: 590.1242, 실측값: 590.1244.
실시예 328
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-카르바모일-티오펜-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00581
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.43 mmol), 3-아미노티오펜-2-카르복실산 아미드 (160 mg, 1.1 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.67 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(2-카르바모일-티오펜-3-일)-아미드를 오프 화이트 분말로 수득했다 (15.8 mg, 6.2%). HRMS (ES+) m/z C28H26Cl2F2N4O2S + H [(M+H)+] 계산값: 591.1195, 실측값: 591.1191.
실시예 329
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((S)-3-디메틸아미노-2- 히드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00582
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.43 mmol), (S)-1-(3-아미노-피라졸-1-일)-3-디메틸아미노-프로판-2-올 (158 mg, 0.86 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol) 및 iPr2NEt (0.3 mL, 1.67 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 오프 화이트 분말로 수득했다 (63.2 mg, 43.6%). HRMS (ES+) m/z C31H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+] 계산값: 633.2318, 실측값: 633.2313.
실시예 330
(S)-1-(3-아미노-피라졸-1-일)-3-디메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure 112012071970168-pct00583
화합물 ((S)-1-디메틸아미노-3-(3-니트로-피라졸-1-일)-프로판-2-올을 3-니트로-1-(R)-1-옥시라닐메틸-1H-피라졸 ( 0.8 g, 4.73 mmol), 이소프로필 알콜 (6 mL) 및 디메틸아민 (4 mL, 8 mmol, 디옥산 중 2 M) 을 마이크로파 조건 하에 13O℃ 에서 15 분 동안 반응시켜 제조했다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (S)-1-디메틸아미노-3-[1,1-디메틸-2-(3-니트로-피라졸-1-일)-에톡시]-프로판-2-올 (0.76 g, 75.2%). 상기 화합물은 하기 조건 하에 환원시켰다 - (S)-1-디메틸아미노-3-[1,1-디메틸-2-(3-니트로-피라졸-1-일)-에톡시]-프로판-2-올 (0.76 g, 3.54 mmol), 에틸 아세테이트 (30 mL), 에탄올 (30 mL) 의 혼합물을 10% Pd/C (0.14 g) 이 있는 Parr 보틀에 넣고, Parr Shaker Apparatus 조건 하에 수소 기체 (20 psi) 에 2 시간 동안 적용시켰다. 유리 멤브레인 여과지를 경유하는 여과에 의한 워크업 후, 용매를 감압 하에 제거하여, (S)-1-(3-아미노-피라졸-1-일)-3-디메틸아미노-프로판-2-올을 오일로서 수득했다 (0.62 g, 96.1%).
실시예 331
3-니트로-1-(R)-1-옥시라닐메틸-1H-피라졸의 제조
Figure 112012071970168-pct00584
3-니트로-1H-피라졸 (0.76g, 6.72 mmol), (1S)-(+)-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 (2 g, 7.72 mmol), 세슘 카르보네이트 (5.6 g, 17.16 mmol) 및 DMF (30 mL) 의 혼합물을 25℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 (3x) 로 희석하고, 유기상을 분리하고, NaHCO3 (포화) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 여과했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (40 내지 120 g Analogix 칼럼, 1-100% EtO Ac/헵탄) 로 정제하여, 생성물 3-니트로-1-(R)-1-옥시라닐메틸-1H-피라졸을 왁스질 오프 화이트 고체로 수득했다 (0.89 g, 78.8%).
실시예 332
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-히드록시카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00585
실시예 232 에서 제조한 rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 (50 mg, 0.09 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액에 NH2O·HCl (18 mg, 0.26 mmol), EDCI (33 mg, 0.17 mmol), HOBT(21 mg, 0.15 mmol) 및 NEt3 (0.036 mL, 0.26 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 예비-HPLC 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-히드록시카르바모일-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (24 mg, 47%). HRMS (ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 계산값: 601.1580, 실측값: 601.1577.
실시예 333
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00586
실시예 232 에서 제조한 rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 (0.14 g, 0.24 mmol) 및 CDI (97 mg, 0.6 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 상기 용액을 메탄술폰아미드 (0.14 g, 1.43 mmol) 및 NaH (미네랄 오일 중 60%, 63 mg, 1.58 mmol) 의 혼합물에 첨가해, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 혼합물을 HCl 수용액의 첨가로 "pH" 1 내지 2 로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산(4- 메탄술포닐아미노카르보닐-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (11 mg, 7%). HRMS (ES+) m/z C31H30Cl2F2N4O4S + H [(M+H)+] 계산값: 663.1406, 실측값: 663.1407.
실시예 336
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00587
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 98c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.5 g, 0.89 mmol) 을 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.24 g, 1.6 mmol), HATU (0.61 g, 1.6 mmol) 및 iPr2NEt (0.39 mL, 2.2 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.14 g, 27%). HRMS (ES+) m/z C31H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 600.1627, 실측값: 600.1626.
실시예 337
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00588
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 실시예 336 에서 제조한 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.21 mmol) 에 NaOH 수용액 (1 N) (3 mL, 3 mmol) 및 메탄올 (1 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 용액의 "pH" 는 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로 수득했다 (90 mg, 73%). HRMS (ES+) m/z C30H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 586.1471, 실측값: 586.1473.
실시예 338
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00589
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 69c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.25 g, 0.43 mmol) 을 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.12 g, 0.8 mmol), HATU (0.29 g, 0.43 mmol) 및 iPr2NEt (0.19 mL, 1.1 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜, rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.125 g, 48%). HRMS (ES+) m/z C31H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 600.1627, 실측값: 600.1627.
실시예 339
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00590
실시예 338 에서 제조된 rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (0.11 g, 0.18 mmol) 의테트라히드로푸란 (9 mL) 중 용액에 NaOH 수용액 (1 N) (9 mL, 9 mmol) 및 메탄올 (3 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 용액의 "pH" 는 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로 수득했다 (0.1 g, 94%). HRMS (ES+) m/z C30H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 586.1471, 실측값: 586.1472.
실시예 340
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00591
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 66c 에서 제조된 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.44 g, 0.74 mmol) 을 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.1 g, 1.32 mmol), HATU (0.3 g, 0.4 mmol) 및 iPr2NEt (0.32 mL, 1.8 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.17 g, 37%). HRMS (ES+) m/z C31H30BrClFN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 626.1216, 실측값: 626.1218.
실시예 341
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00592
실시예 340 에서 제조된 rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (0.15 g, 0.25 mmol) 의 테트라히드로푸란 (9 mL) 중 용액에 NaOH 수용액 (1 N) (9 mL, 9 mmol) 및 메탄올 (3 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 용액의 "pH" 는 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여, rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로 수득했다 (90 mg, 60%). HRMS (ES+) m/z C30H28BrClFN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 612.1060, 실측값: 612.1062.
실시예 342
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00593
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로 아세트산 (0.38 g, 0.55 mmol) 능 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.33 g, 2.2 mmol), HATU (0.38 g, 1 mmol) 및 iPr2NEt (0.29 mL, 1.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.11 g, 34%). HRMS (ES+) m/z C31H30Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 582.1721, 실측값: 582.1721.
실시예 343
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00594
실시예 342 에서 제조된 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (95 mg, 0.16 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 용액에 NaOH 수용액 (1 N) (6 mL, 6 mmol) 및 메탄올 (2 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 용액의 "pH" 를 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로 수득했다 (80 mg, 86%). HRMS (ES+) m/z C30H28Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 568.1565, 실측값: 568.1561.
실시예 344
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00595
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 102c 에서 제조된 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 (0.41 g, 0.66 mmol) 을 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.45 g, 1.2 mmol) 및 iPr2NEt (0.29 mL, 1.7 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (0.17 g, 41%). HRMS (ES+) m/z C34H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 640.1940, 실측값: 640.1938.
실시예 345
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00596
실시예 344 에서 제조된 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (0.16 g, 0.24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에 NaOH 수용액 (1 N) (3 mL, 3 mmol) 및 메탄올 (1 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 용액의 "pH" 를 HCl 수용액으로 5 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로 수득했다 (0.14 g, 90%). HRMS (ES+) m/z C33H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 626.1784, 실측값: 626.1788.
실시예 346
rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00597
혼합물 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(4-히드록시-피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드 (80 mg, 0.12 mmol) 을 DMF (3 mL) 에 세슘 카르보네이트 (100 mg, 0.31 mmol) 와 함께 용해시킨 후, t-부틸 아세테이트 (0.1 mL, 0.677 mmol) 를 첨가하고, 16 시간 동안 25℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x) 로 분리하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (20 내지 95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여, 화합물 [4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (68 mg, 74.7%) 를 수득했다. 화합물을 디클로로메탄 중 30% TFA 용액 (3 mL) 에 용해시켜 탈보호 단계에 바로 취했다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 에틸 아세테이트 및 NaHCO3(s) 에 취하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-아세트산 ( 41.2 mg, 65.4%) 을 수득했다. HRMS (ES+) m/z C34H38Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 703.2373, 실측값: 703.2376.
실시예 347
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산의 제조
Figure 112012071970168-pct00598
혼합물 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 (23 mg, 0.036 mmol) 를 THF (0.9 mL) 및 메탄올 (0.3 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 분리시킨 후 농축하여 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 (16.4 mg, 72.9%) 를 오프 화이트 분말로서 수득하였다. HRMS (ES+) m/z C33H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 628.1940, 실측값: 628.1939.
실시예 348
키랄 (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산의 제조
Figure 112012071970168-pct00599
혼합물 (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (72 mg, 0.117 mmol) 를 THF (3 mL) 및 메탄올(1 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 분리시킨 후 농축하여 키랄 (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 (37 mg, 52.6%) 을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C31H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 600.1627, 실측값: 600.1626.
실시예 349
키랄 (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00600
키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (228 mg, 0.488 mmol), 메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (200 mg, 1.21 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 241 mg, 0.634 mmol) 및 iPr2NEt (0.4 mL, 2.29 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (1-100% 의 EtOAc/헵탄, 12 g Analogix 칼럼) 로 정제하여 키랄 (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (209 mg, 69.7%) 를 백색 분말로서 수득했다. LCMS (ES+) m/z C32H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 613.17, 실측값: 614.2.
실시예 350
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00601
키랄 (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (22 mg, 0.036 mmol) 의 혼합물을 THF (1 mL) 에 용해시키고, -78℃ 로 냉각시킨 후, LHMDS (1 mL, THF 중 1M) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 -78℃ 에서 교반했다. 에틸 요오다이드 (0.1 mL, 0.107 mmol) 를 첨가하고, -78℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리한 후 감압 하에 농축하여 오일을 수득하여 실리카 칼럼 크로마토그래피 (4g Analogix 칼럼, 1-100% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르를 밝은 황색 발포체로서 수득했다 (12.4 mg, 53.9%). LCMS (ES+) m/z C34H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 641.20, 실측값: 642.2.
실시예 351
(4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00602
0 ℃ 로 냉각시킨 메탄올 (100 mL) 에 용해한 2-(4-니트로페닐)아세트산 (1 g, 5.52 mmol) 의 혼합물에, 티오닐 클로라이드 (1.31 mL, 11 mmol) 를 천천히 적가했다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 이후 25℃ 에서 1시간 동안 교반했다. TLC Rf = 0.5 PDT (50% EtOAc/헵탄; SM 에 대해 Rf = 0.2). 혼합물을 감압 하에 농축하여 (4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득했다 (1.1 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 352
(4-아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00603
(4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (1.08 g, 5.52 mmol) 를 메탄올(50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 에 용해시킨 후, 10% Pd/C (0.42 g) 를 포함하는 Parr 보틀에 첨가하고, 용기를 Parr Shaker Apparatus 조건 하에 2시간 동안 수소 분위기 (40 psi) 에 적용시켰다. 유리 멤브레인 여과지를 통한 여과에 의한 워크업 후, 용매를 감압 하에 제거하여, (4-아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 오일로서 수득했다 (0.9 g, 98.7%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.6 (bs, 2H) 3.5 (s, 2H).
실시예 353
2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)티아졸-5-카르복실산 트리에틸아민 염의 제조
Figure 112012071970168-pct00604
라세믹 2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)티아졸-5-카르복실산을 Whelko 칼럼을 이용하여 Berger SFC 기기 상에서 100 bar, 3O℃ 에서 40% 의 메탄올+TEAM 2 mL/분 하에 분리하여 목적 생성물 (피크 1) 을 백색 고체로서 수득했다. 32 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+] : 593, 실측값: 593.
실시예 354
rac 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-나프토산의 제조
Figure 112012071970168-pct00605
메틸 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-나프토에이트 (120 mg, 0.184 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 교반 용액에, 알루미늄 브로마이드 (295 mg, 1.11 mmol) 및 디메틸 술파이드 (150 ul, 2.03 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LC/mass 는 완전 반응을 나타냈다.
용매를 제거하고, 잔사를 6 ml 의 아세토니트릴에 현탁시키고, 15 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10ml) 로 추출했다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 백색 고체, 111 mg 을 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 636, 실측값: 636.
실시예 355
rac 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-나프토산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00606
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (233.5 mg, 0.50 mmol), HATU (190 mg, 0.50 mmol), 메틸 6-아미노-2-나프토에이트 (208 mg, 1 mmol) 및 DIPEA ( 0.2 mL) 를 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 와 조합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
용매를 4 ml 로 줄이고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 (40 g) 에 로오딩하고, 15-34% EtOAC/헥산으로 용출하여 백색 고체를 수득했다. 210 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 650, 실측값: 650.
실시예 356
rac 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00607
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (133 mg) 을 함유하는 환저 플라스크에서 메틸렌 클로라이드 (10 ml), 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 및 DiPea 를 조합했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 또다른 100 mg 의 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산을 첨가하고, 혼합물을 또다른 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 ml) 과 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 농축하여 고체를 수득하여, 이를 3 ml 의 아세토니트릴로 처리했다. 혼합물을 교반 및 여과했다. 고체를 건조하여 백색 고체, 102 mg 을 목적 생성물로서 수득했다. 여과액을 역상 칼럼 (40 g, 30-100% 아세토니트릴) 으로 크로마토그래피하고 용매 제거 후 또다른 34 mg 의 목적 생성물을 수득했다. 조합한 생성물: 102+34=136 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614, 실측값: 614.
실시예 357
rac l 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메틸벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00608
메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메틸벤조에이트 (26 mg, 42.3 μmol) 의 실온의 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 교반 용액에, 알루미늄 브로마이드 (100 mg, 375 μmol) 를 첨가한 후, 디메틸 술파이드 (60 mg, 966 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
LC/Mass 는 완전 반응을 나타냈다. 반응물을 1 N HCl (6 ml) 로 켄칭시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (4x8 ml) 로 추출했다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득했다. 11 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 600, 실측값: 600.
실시예 358
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-3,5-디메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00609
실온의 3 ml CH2Cl2 의 교반 용액에 100 mg 의 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 및 1/3 양의 DIPEA 를 질소 하에 첨가했다. 여기에 모든 4-요오도-3,5-디메틸아닐린 (0.255 g, 1.03 mmol) 을 첨가한 후, 128 mg 의 HATU 를 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반했다. 반응에 또다른 0.15 ml 의 DIPEA 를 첨가한 후, 100 mg 의 출발 산 및 128 mg 의 HATU 의 고체 혼합물을 첨가했다. 이것을 30 분 동안 교반한 후, 나머지 출발 물질 및 시약을 같은 방식으로 첨가했다. 반응물을 밤새 교반했다. LCMS (z9808672/ZQ) 는 완전 반응을 나타냈다. 반응물을 CH2Cl2 (10 ml) 로 희석하고, 0.5 N HCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 40 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼으로 헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 단계적 구배로 용출시켜 정제했다. 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 60 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 696, 실측값: 696
실시예 359
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,6-디메틸-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00610
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(5-요오도피리딘-2-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (60 mg, 86.2 μmol, Eq: 1.00) 를 DMF (3 ml) 및 물 (200 μl) 과 조합했다. 탄산칼륨 (23.8 mg, 172 μmol, Eq: 2) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링한 후, 팔라듐(II) 아세테이트 (3 mg, 12.9 μmol, Eq: 0.15) 를 첨가했다. 튜브를 50 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 3 시간 동안 70 ℃ 에서 교반했다. LCMS (z9809424, 50% ACN) 는 거의 없는 목적 생성물 (RT 1.41, M+1 614), 환원 생성물 (RT 2.21, 570), 및 sm (RT 2.62, 696) 를 나타냈다. 반응을 5 일 동안 지속했다.
반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DMF, 물 및 EtOAC 로 세척했다. 여과액을 0.5N HCl 로 산성화하고, EtOAC 로 3 회 추출했다. EtOAC 용액을 물로 세철하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득했다. 잔사를 DMSO 및 ACN 에 용해시키고, 분취 HPLC (60-100% ACN/물) 로 정제했다. 첫번째 피크를 농축 및 냉동 건조하여 백색 발포체, 2.2 mg 목적 생성물을 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614, 실측값: 614
실시예 360
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00611
라세믹 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산을 Whelk 칼럼을 갖는 SFC 기기 상에서 50% (MeOH) 의 유속 하에 분리하여 2 개의 생성물을 수득했다. 목적 이성질체는 두번째 피크로서 나왔다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 616, 실측값: 616
실시예 361
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노5(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00612
Rac 4 {[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (36 mg) 를 MeOH (10 mL) 에 용해시켰다. 교반 용액에 NaOH (1N, 3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 백색 현탁액을 여과하여 백색 고체를 표제 화합물로서 수집했다 (29 mg, 82% 수율).
HRMS (ES+) m/z C31H26Cl2F5N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 654.1344, 실측값: 654.1343
실시예 362
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-브로모-2-메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00613
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (300 mg, 0.52 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 352 mg, 0.93 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.360 mL, 2.07 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시-페닐아민 (Oakwood, 210 mg, 1.04 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (295 mg, 88% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 650, 실측값: 650
실시예 363
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸카르바모일-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00614
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (150 mg, 0.26 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 176 mg, 0.46 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.225 mL, 1.29 mmol) 및 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드 (Alfa, 85 mg, 0.52 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-5% MeOH/ CH2Cl2) 로 정제하고, CH2Cl2/헥산/EtOAc 로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (50.5 mg, 32% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 613, 실측값: 613
실시예 364
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00615
Rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산 (65 mg) 을 Berger SFC 기기 상에서 Whelk 칼럼을 이용하여 100 bar, 3O℃ 하에 2 mL/분의 속도로 50% 의 메탄올을 이용해 분할하여 2 개의 구분되는 피크를 수득했다. 피크 1 (20 mg, 31% 수율) (RO5488609-000) 및 피크 2, (목적 생성물, 20 mg , 31% 수율) (RO5488610-000)
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 600, 실측값: 600
실시예 365
중간체 rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-2,5-디메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00616
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (250 mg, 0.43 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 294 mg, 0.77 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.375 mL, 2.15 mmol) 및 4-요오도-2,5-디메틸-페닐아민 (Spectra Group, 248 mg, 0.86 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 1N HCl (1.5 ml) 의 첨가로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득했다 (175 mg, 63% 순도, 37% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 696, 실측값: 696
실시예 366
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디메틸-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00617
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-2,5-디메틸-페닐)-아미드 (실시예 365, 149 mg, 0.214 mmol) 의 DMF (5 ml) 중의 용액에 물 (0.2 ml), 및 탄산칼륨 (60 mg, 0.428 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시키고, 팔라듐 아세테이트 (5 mg, 0.021 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 50 psi 의 일산화탄소 분위기에 적용시키고, 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, HOAc 로 산성화하고, EtOAc (3x10 ml) 로 추출했다. 유기 용액을 농축하고, 역상 HPLC 로 아세토니트릴 및 물을 이용해 정제했다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다 (45 mg, 35% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614, 실측값: 614
실시예 367
중간체 rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00618
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (250 mg, 0.43 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 294 mg, 0.77 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.375 mL, 2.15 mmol) 및 2-플루오로-4-요오도-페닐아민 (Aldrich, 204 mg, 0.86 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응물을 0.5 N HCl (2 ml) 로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (100 mg, 60% 순도, 20% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 686, 실측값: 686
실시예 368
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00619
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드 (실시예 367, 95 mg, 0.138 mmol) 의 DMF (3 ml) 중의 용액에 물 (0.2 ml), 및 탄산칼륨 (38 mg, 0.27 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시키고, 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.014 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 50 psi 의 일산화탄소 분위기에 적용시키고, 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 HOAc 로 산성화하고, EtOAc (3x10 ml) 로 추출했다. 유기 용액을 농축하고, 역상 HPLC 로 아세토니트릴 및 물을 이용해 정제했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (28 mg, 34% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 604, 실측값: 604
실시예 369
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-요오도-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00620
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (200 mg, 0.34mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA(0.3 mL, 1.72 mmol) 및 6-요오도-피리딘-3-일아민 (Lancaster, 138 mg, 0.69 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-8% EtOAc/메틸렌 클로라이드) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (95 mg, 41% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669
실시예 370
2-클로로-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00621
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (200 mg, 0.34mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) 및 4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 296, 128 mg, 0.69 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (72 mg, 33% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 634, 실측값: 634
실시예 371
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00622
실시예 1e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.2 g, 0.43 mmol) 을 4-아미노벤조트리플루오라이드 (Alfa)(0.14 g, 0.86 mmol), HATU (0.29 g, 0.77 mmol) 및 iPr2NEt (0.15 mL, 0.86 mmol) 와 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (38 mg, 15%).
HRMS (ES+) m/z C30H26Cl2F5N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 610.1446, 실측값: 610.1448.
실시예 372a
중간체 1-(4-아미노-페닐)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에타논의 제조
Figure 112012071970168-pct00623
단계 A 2-히드록시-1-(4-니트로페닐)에타논 (1 g, 5.52 mmol) 의 DMF (25 ml) 중의 용액에 이미다졸 (564 mg, 8.28 mmol) 을 첨가한 후, tert-부틸클로로디메틸실란 (915 mg, 6.07 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (25 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (5 x 25 mL), 식염수 (1 x 25 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-니트로페닐)에타논을 황색 고체로서 수득했다 (1.6 g, 98%).
단계 B 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-니트로페닐)에타논 (0.54 g, 1.83 mmol) 의 메탄올 (60 mL) 중의 용액에 암모늄 클로라이드 (0.98 g, 18.3 mmol) 의 수용액 (15 mL) 을 첨가한 후, 아연 (1.2 g, 18.3 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과액을 작은 부피로 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 1-(4-아미노-페닐)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에타논을 백색 발포체로서 수득했다 (0.4 g, 82%).
실시예 372b
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-아세틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00624
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.35 g, 0.749 mmol) 의 디클로로메탄 (25 ml) 중의 용액에 iPr2NEt (242 mg, 1.87 mmol) 를 첨가한 후, HATU (513 mg, 1.35 mmol) 및 1-(4-아미노페닐)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에타논 (398 mg, 1.5 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (1 x 50 mL), 식염수 (50 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 THF (25 mL) 에 용해시킨 후, HCl 의 수용액 (1 N)(10 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 20 mL 포화 수성 NaHCO3 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (25 mL), 식염수 (25 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 헥산 중 20% 내지 100% 의 EtOAc) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-아세틸)-페닐]-아미드를 밝은 황색 고체로서 수득했다 (0.17 g, 38%).
LCMS (ES+) m/z C31H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 600, 실측값: 600.
실시예 373
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00625
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐)-아미드 (63 mg) 을 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐)-아미드를 백색 고체로서 (25 mg, 40%) 및 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (24 mg, 38%).
실시예 374a
중간체 4-아미노-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112012071970168-pct00626
4-아미노피리딘-2(1H)-온 (Molbridge)(0.9 g, 8.17 mmol) 의 DMF (30 mL) 중의 용액에 NaH (60%, 490 mg, 12.3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.15 g, 8.99 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 78 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, H2O (100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (5 x 50 mL), 식염수 (50 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40+S, EtOAc 중 0% 내지 10% 의 MeOH) 로 정제하여 4-아미노-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-피리딘-2-온을 백색 고체로서 수득했다 (0.9 g, 41%).
실시예 374b
중간체 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00627
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.2 g, 0.428 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 혼합물에 iPr2NEt (138 mg, 1.07 mmol) 를 첨가한 후, 디페닐포스핀산 클로라이드 (Aldrich)(203 mg, 0.856 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-아미노-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피리딘-2(1H)-온 (115 mg, 428 μmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 헥산 중 5% 내지 80% 의 EtOAc) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (35 mg, 11%).
실시예 374c
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00628
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드 (35 mg, 0.049 mmol) 의 THF (5 ml) 중의 용액에 HCl 의 수용액 (1 N)(5 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 수성 포화 Na2SO4 와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, H2O (25 mL), 식염수 (25 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 헥산 중 20% 내지 100% 의 EtOAc) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (12 mg, 41%).
실시예 375
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00629
Rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 (110 mg) 을 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로서 (48 mg, 44%) 및 키랄 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(1-메틸-시클로헥실메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고체로서 수득했다 (48 mg, 44%).
실시예 376
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00630
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (33 mg, 0.051 mmol) 를 에탄올 (15 mL) 에 용해시킨 후, 2N KOH (5 mL) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 65℃ 로 2시간 동안 가온시킨 후, 25℃ 로 냉각 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축하여 키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 (24 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C32H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 625.1580, 실측값: 625.1580.
실시예 377
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00631
키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (150 mg, 0.321 mmol), 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (114 mg, 0.558 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 159 mg, 0.417 mmol) 및 iPr2NEt (0.4 mL, 2.29 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이 후, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물, 식염수로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 농축하고, RP-HPLC 크로마토그래피 (20-95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (37 mg, 17.6%) 를 오프 화이트 분말로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z C34H32Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 652.18, 실측값: 653.2.
실시예 378
5-아미노-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00632
5-아미노-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.64 mmol) 를 에탄올 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 에 용해시킨 후, 10 psi 에서 10℃ 세팅된 10% Pd/C 카트리지를 이용하는 H-Cube (ThalesNano) 에 적용시켰다. 용액을 감압 하에 농축하여 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득했다 (0.114 g, 87.2%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.4 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 34.65(bs, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
실시예 379
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00633
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (61 mg, 0.13 mmol) 의 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (126.1 mg, 0.976 mmol), HOBt (35.3 mg, 0.262 mmol), HBTU (97.8 mg, 0.258 mmol) 및 메틸-트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산 카르복실산 HCl (56.2 mg, 0.256 mmol, AK Scientific) 을 첨가했다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 1N NaOH (2X), 물, 및 포화 NaCl 로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이후, 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼으로 정제하여 rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (64.0 mg, 79%) 및 백색 고체 발포체를 수득했다. HRMS(ES+) m/z C32H37Cl2F2N3O3+H [(M+H) 계산값: 620.2253; 실측값: 620.2253.
실시예 380
rac- 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00634
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (54.3 mg, 0.0875 mmol, 실시예 XC-1) 의 THF (5mL) 중의 용액에 LiOH (27.8 mg, 0.662 mmol, Aldrich) 의 물 (2.5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 일부 농축시키고, 1 N HCl (pH 6) 로 켄칭시키고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NaCl 로 세척했다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이후, 혼합물을 농축하여 rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산을 수득했다 (52.1 mg, 98%). HRMS(ES+) m/z C31H35Cl2F2N3O3+H [(M+H) 계산값: 606.2097; 실측값: 606.2097.
실시예 381
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00635
4-시아노-2-메톡시 벤조산 (1.0 g, 5.65 mmol, Biogene) 의 메탄올 중의 용액을 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (285.6 mg, 1.479 mmol) 와 반응시키고, 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 반응 잔사를 EtOAc 로 추출하고, 포화 탄산나트륨, 물, 및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 4-시아노-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득했다 (1.04 g, 96%). 메탄올 (50 mL) 중의 상기 에스테르 (1.01 g, 5.28 mmol) 를 레이니 Ni (3 개의 스패툴라 팁 가득, 정확한 양 모름, Aldrich) 와 50 psi H2 하에 Parr 기기에서 16 시간 동안 반응시켰다. 셀라이트를 통한 여과 및 농축 후, 미정제 혼합물을 메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노메틸-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득했다 (385.7 mg, 37%).
실시예 379 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (64 mg, 0.137 mmol) 및 4-아미노메틸-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (55 mg, 0.282 mmol) 를 DIPEA (111.3 mg, 0.861 mmol), HOBt (38.8 mg, 0.287 mmol) 및 HBTU (107.6 mg, 0.284 mmol) 와 실온에서 반응시켜 rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득했다 (91.8 mg, ~100%). HRMS (ES+) m/z C33H33Cl2F2N3O4+H [(M+H) 계산값: 644.1889; 실측값: 644.1885.
실시예 382
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00636
실시예 380 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (75.2 mg, 0.117 mmol) 를 THF (7 ml), 및 물 (3.5 mL) 중의 리튬 히드록시드 히드레이트 (33.5 mg, 0.798 mmol) 와 조합했다. 이를 실온에서 교반하여 rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 백색 동결건조 고체로서 수득했다 (66.6 mg, 89%). HRMS (ES+) m/z C32H31Cl2F2N3O4+H [(M+H) 계산값: 630.1733; 실측값: 630.1729.
실시예 383
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00637
메틸 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조에이트의 제조: 4-시아노-2-플루오로벤조산 (4.02 g, 24.36 mmol, Aldrich) 의 메탄올 (50 mL) 중의 용액을 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.46 g, 2.43 mmol) 로 처리하고, 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 반응 잔사를 EtOAc 로 추출하고, 포화 Na2CO3, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 메틸 4-시아노-2-플루오로벤조에이트를 수득했다 (4.46 g, 95%). 이 메틸 에스테르 (1.03 g, 5.77 mmol) 를 메탄올 (60 mL) 및 레이니 Ni (2 개의 스패툴라 팁 가득찬 것을 아르곤 하에 메탄올 세척 후 첨가했다) 과 조합했다. 이 후, 18 시간 동안 PARR 쉐이커 상에서 50 PSI 의 수소 하에 두었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, N2 하에서 유지하면서 메탄올로 세척했다. 이 후, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 이용해 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (247.6 mg, 23%) 를 오프 화이트 고체로서 수득했다.
실시예 379 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (66.1 mg, 0.141 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (51.0 mg, 0.278 mmol) 를 DIPEA (111 mg, 0.857 mmol), HOBt (37.6 mg, 0.277 mmol) 및 HBTU (104.9 mg, 0.275 mmol) 와 실온에서 반응시켜 rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 수득했다 (88.5 mg, 98%). HRMS(ES+) m/z C32H30Cl2F3N3O3+H [(M+H) 계산값: 632.1689; 실측값: 632.1692.
실시예 384
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00638
실시예 380 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, THF (9 ml) 중의 rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (80.3 mg, 0.127 mmol) 를 물 (4.5 mL) 중의 리튬 히드록시드 히드레이트 (37.6 mg, 0.896 mmol) 와 반응시켜 rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산을 백색 동결건조 고체로서 수득했다 (76.5 mg, 97%). HRMS(ES+) m/z C31H28Cl2F3N3O3+H [(M+H) 계산값: 618.1533; 실측값: 618.1533.
실시예 385
키랄 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00639
에틸 5-시아노피콜리네이트 (1.0387 g, 5.9 mmol, BioNet) 를 메탄올 (60 mL) 및 레이니 Ni (2 개의 스패툴라 팁 가득찬 것을 아르곤 하에 메탄올 세척 후 첨가했다) 와 조합했다. 이 후, 18 시간 동안 PARR 쉐이커 상에서 50 PSI 의 수소 하에 두었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, N2 하에서 유지하면서 메탄올로 세척했다. 이 후, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (738.1mg, 69%) 를 오프 화이트 고체로서 수득하여 즉시 사용했다.
실시예 379 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (59.2 mg, 0.127 mmol) 및 메틸 5-(아미노메틸)피콜리네이트 (64.4 mg, 0.388 mmol) 의 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 혼합물을 DIPEA (119mg, 0.916 mmol), HOBt (34.2 mg, 0.253 mmol) 및 HBTU (96.1 mg, 0.253 mmol) 로 실온에서 처리하여 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득했다 (30.7 mg, 39%). HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2F2N4O3+H [(M+H) 계산값: 615.1736; 실측값: 615.1731.
실시예 386
키랄 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00640
실시예 380 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, THF (3 ml) 중의 키랄 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (24.9 mg, 0.0405 mmol) 를 물 (1.5 mL) 중의 리튬 히드록시드 히드레이트 (12.0 mg, 0.286 mmol) 로 처리했다. 이를 실온에서 교반하여 키랄 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산을 백색 동결건조 고체로서 수득했다 (25.4 mg, 100). RMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H) 계산값:601.1580; 실측값: 601.1579.
실시예 387
키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00641
실시예 379 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (60.9 mg, 0.130 mmol) 을 DIPEA (134 mg, 1.03 mmol), 5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일)메탄알루미늄 클로라이드 (68.5 mg, 0.316 mmol, Chem-Impex), HOBt (34.0 mg, 0.252 mmol) 및 HBTU (93.5 mg, 0.247 mmol) 로 실온에서 처리하여 키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (81.3 mg, 99%). HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2F2N4O3+H [(M+H) 계산값: 629.1893; 실측값: 629.1896.
실시예 388
키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산의 제조
Figure 112012071970168-pct00642
실시예 380 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, THF (8 ml) 중의 키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산 에틸 에스테르 (73.8 mg, 0.117 mmol) 를 물 (4 mL) 중의 리튬 히드록시드 히드레이트 (35.9 mg, 0.855 mmol) 와 조합했다. 이를 실온에서 교반하여 키랄 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-니코틴산을 백색 동결건조 고체로서 수득했다 (71.3 mg, 100%). HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H) 계산값: 601.1580; 실측값: 601.1581.
실시예 389
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-에톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00643
메탄올 (40 ml) 중의 2-에톡시-4-니트로벤조산 (2.035 g, 9.45 mmol, Aldrich) 의 용액을 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (583.3 mg, 3.07 mmol) 로 처리하고, 17 시간 동안 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 Na2CO3, 물 및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 메틸 2-에톡시-4-니트로벤조에이트 (2.15g, 101%) 를 황색 고체로서 수득했다.
메틸 2-에톡시-4-니트로벤조에이트 (2.038 g, 9.05 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (583 mg, 10 wt%, Aldrich) 의 메탄올 (62 ml) 중의 혼합물을 PARR 쉐이커 상에서 40 psi 의 수소와 18 시간 동안 반응시켰다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, N2 하에 메탄올로 세척하고, 여과액을 농축시켜 메틸 4-아미노-2-에톡시벤조에이트 (1.672 g, 94%) 를 밝은 갈색 고체로서 수득했다.
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (60.8 mg, 0.13 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중의 용액에 DIPEA (89.0 mg, 0.69 mmol), 메틸 4-아미노-2-에톡시벤조에이트 (50.9 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (90.8 mg, 0.24 mmol) 를 첨가했다. (상기 산, DIPEA, 및 HATU 를 20 분 간격으로 3 등분하여 첨가했다). 90 분 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-에톡시벤조에이트 (90 mg, 미량의 불순물 포함) 를 밝은 갈색 오일로서 수득했다.
실시예 380 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, THF (8 ml) 중의 상기 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-에톡시벤조에이트 (89.7 mg, ~0.13 mmol) 의 용액을 물 (4 mL) 중의 리튬 히드록시드 히드레이트 (40.9 mg, 0.974 mmol) 로 처리하고, 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온에서 교반하여 HPLC 정제 후 rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-에톡시-벤조산을 백색 동결건조 고체로서 수득했다 (33.5 mg., 38%).
HRMS(ES+) m/z C32H31Cl2F2N3O4+H [(M+H) 계산값: 630.1733; 실측값: 630.1733.
실시예 390
키랄 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-히드라지노카르보닐-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00644
디클로로메탄 (3 mL) 중의 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (52.7 mg, 0.113 mmol) 의 용액에 DIPEA (71.2 mg, 0.55 mmol), 4-아미노벤즈히드라지드 (33.1 mg, 0.22 mmol, Aldrich) 및 HATU (72.3 mg, 0.19 mmol) 를 첨가했다 (상기 산, DIPEA, 및 HATU 를 20 분 간격으로 3 등분하여 첨가했다). 90 분 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 아세토니트릴 및 물 (TFA 0.1% V/V 포함) 을 이용하여 HPLC 로 정제하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-히드라지노카르보닐-페닐)-아미드 (45.7 mg., 67.5%) 를 백색 고체로서 수득했다. HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2F2N5O2+H [(M+H) 계산값: 600.1739; 실측값: 600.1737.
실시예 391
키랄 [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00645
디클로로메탄 (3 mL) 중의 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (51.1 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 DIPEA (71.2 mg, 0.55 mmol), [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (52.3 mg., 0.22 mmol, Chem-Impex) 및 HATU (77.8 mg, 0.20 mmol) 를 첨가했다 (상기 산, DIPEA, 및 HATU 를 20 분 간격으로 3 등분하여 첨가했다). 90 분 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40.6 mg., 54.2%) 를 백색 동결건조 고체로서 수득했다. HRMS(ES+) m/z C36H40Cl2F2N4O3+H [(M+H) 계산값: 685.2519; 실측값: 685.2517.
실시예 392
키랄 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00646
디클로로메탄 (3 ml) 중의 tert-부틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페네틸카르바메이트 (77.3 mg, 0.113 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (2.23 g, 19.6 mmol) 으로 처리하고, 아르곤 하에 교반했다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산나트륨, 물 및 식염수로 세척하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-아미드 (40.6 mg, 54.2%) 를 백색 동결건조 고체로서 수득했다.
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 585.19, 실측값: 585.1
실시예 393
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라진-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00647
디클로로메탄 (3 ml) 중의 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (79.9 mg, 0.171 mmol) 의 용액을 DIPEA (89.0 mg, 0.685 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (103 mg, 0. 428 μmol, Aldrich) 로 처리하고, 30 분 동안 아르곤 하에 교반한 후, 5-아미노-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (30.4 mg, 0.173 mmol, Ark Pharm) 를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, H2O 로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3, H2O, 및 NaCl 로 세척하고, 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)피라진-2-카르복실레이트 (27.6 mg, 26%) 를 수득하여 다음 단계에 사용했다.
에틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)피라진-2-카르복실레이트 (27.6 mg, 0.0448 mmol) 의 디클로로메탄 (2 ml) 중의 용액에 디메틸 술파이드 (846 mg, 0.0136 mmol) 및 알루미늄 브로마이드 (64.5 mg, 0. 242 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 아르곤 하에 교반했다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (2ml), EtOAc (10 ml) 및 물 (10 ml) 로 희석하고, 수 분간 교반했다. 추가의 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 포화 염화암모늄 (10 ml), 물 (10 ml) 및 포화 염화나트륨 (10 ml) 으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 메탄올 및 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라진-2-카르복실산을 오프 화이트 동결건조 고체로서 수득했다 (19.7 mg,74%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 588.13, 실측값: 588.0
실시예 394
키랄 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-메톡시벤조산 및 키랄-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00648
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 (60 mg. 0.095 mmol) 의 혼합물을 Diacel AD 분취 칼럼 상에서 SFC, 25% CH3OH 에 의해 분리하여 다음을 수득했다:
키랄 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-메톡시벤조산 (24.1 mg., 40.2%) 을 백색 동결건조 고체로서, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 630.17, 실측값: 630.2 및
키랄-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 (23.5 mg., 39.2%) 을 백색 동결건조 고체로서, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]:630.17, 실측값: 630.2.
실시예 395
키랄 메틸 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00649
티오닐 클로라이드 (2.5 mL, 4.08 g, 34.3 mmol) 를 교반 무수 메탄올 (10 mL) 에 0 ℃ 에서 첨가했다. 20 분 후, 3-(4-아미노페닐)프로피온산 (1.7 g, 10.3 mmol, Trans World Chemicals) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (1.80 g, 97%) 를 밝은 갈색 고체로서 수득했다.
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (80.6 mg, 0.172 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중의 용액에 DIPEA (89.0 mg, 0.685 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (106 mg, 0.437 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 아르곤 하에 교반한 후, 메틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (33.4 mg, 0.186 mmol) 를 첨가했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 메틸 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로파노에이트 (104.2 mg, 96%) 를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 628.19, 실측값: 628.1
실시예 396
키랄 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로판산의 제조
Figure 112012071970168-pct00650
THF (5 ml) 중의 키랄 메틸 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로파노에이트 (58.8 mg, 0.0936 mmol) 의 용액을 물 (2.5 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (15.7 mg, 0.374 mmol) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이 후, 혼합물을 pH 3-4 이 되도록 1 N HCl 로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 키랄 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)프로판산 (57.7 mg, 100%) 을 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 614.17, 실측값: 614.2
실시예 397
키랄 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-플루오로벤조산 및 키랄 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-플루오로벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00651
혼합물 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조산 (71.1 mg. 0.115 mmol) 을 Whelk-01 R,R 분취 칼럼 상에서 SFC, 40% CH3OH 에 의해 분리하여 다음을 수득했다:
키랄- 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-플루오로벤조산 (29.4 mg., 41.4%) 을 백색 동결건조 고체로서, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 618.15, 실측값: 618.2 및
키랄 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)메틸)-2-플루오로벤조산 (29.7 mg., 41.8%) 을 백색 동결건조 고체로서, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 618.15, 실측값: 618.2.
실시예 398
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(2-포르폴리노피리미딘-5-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00652
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (59.9 mg, 0.128 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중의 용액을 DIPEA (66.8 mg, 0.514 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (75.8 mg, 0.314 mmol) 로 처리하고, 20 분 동안 아르곤 하에 교반했다. 2-모르폴린-4-일피리미딘-5-아민 (23.4 mg, 0.130 mmol, Atlantic Research) 을 첨가했다. 2.5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(2-포르폴리노피리미딘-5-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (78.4 mg., 97.2%) 를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 629.19, 실측값: 629.2.
실시예 399
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸-N-(피리미딘-5-일)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00653
디클로로메탄 (3 ml) 중의 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (39.4 mg, 84.3 mmol) 의 용액을 DIPEA (44.5 mg, 0.343 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (49.7 mg, 0.210 mmol) 와 반응시키고, 20 분 동안 아르곤 하에 교반했다. 피리미딘-5-아민 (8.3 mg, 0.0829 mmol, Ark Pharm) 을 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 이어서 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl 로 세척했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸-N-(피리미딘-5-일)피롤리딘-2-카르복사미드 (35.7 mg., 77%) 를 백색 동결건조 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 544.14, 실측값: 544.0.
실시예 400
키랄 (2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드 및 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00654
혼합물 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (41 mg. 0.0684 mmol) 를 Whelk-01 R,R 분취 칼럼 상에서 SFC, 55% CH3OH 에 의해 분리하여 다음을 수득했다:
키랄 (2S,3R,4S,5R)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드 (17.3 mg., 42.2%) 를 밝은 황색 동결건조 고체, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 599.21, 실측값: 599.2 및
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드 (15.9 mg., 38.8%) 를 밝은 황색 동결건조 고체, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 599.21, 실측값: 599.2.
실시예 401
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00655
디클로로메탄 (3 ml) 중의 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (60.3 mg, 0.129 mmol) 의 용액을 DIPEA (66.8 mg, 0.514 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (75.7 mg, 0.320 mmol) 와 반응시키고, 20 분 동안 아르곤 하에 교반했다. 5-아미노-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (25.7 mg, 0.134 mmol, Biofine) 를 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 이어서 포화 NaHCO3, 물, 및 식염수로 추출했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 동결건조 고체, 키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트를 수득했다 (43 mg, 52%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 640.16, 실측값: 640.1.
실시예 402
키랄-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00656
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트 (84.4 mg, mmol) 의 THF (6 ml) 중의 용액을 물 (3 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (22.9 mg, 0.545mmol) 와 반응시키고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl (0.37 ml, pH 3-4) 으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 동결건조하여 키랄-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산 (36 mg, 43.6%) 을 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 626.15, 실측값: 626.0.
실시예 403
키랄-메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00657
디클로로메탄 (3 ml) 중의 키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (60.9 mg, 0.130 mmol) 의 용액을 DIPEA (66.8 mg, 0.517 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (75.8 mg, 0.320 mmol) 로 처리하고, 20 분 동안 아르곤 하에 교반했다. 5-아미노-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (26.0 mg, 0.136 mmol, Biofine,) 를 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄-메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실레이트 (46.2 mg., 55.4%) 를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 640.15, 실측값: 640.0.
실시예 404
키랄-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00658
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실레이트 (80.7 mg, 0.126 mmol) 의 THF (6 ml) 중의 용액을 물 (3 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (222.3 mg, 0.531 mmol) 와 반응시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 N HCl (pH 3-4) 로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 동결건조하여 키랄-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조푸란-2-카르복실산 (74.3 mg, 94.1%) 을 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 626.13, 실측값: 626.2.
실시예 405
키랄 메틸 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부타노에이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00659
티오닐 클로라이드 (2.5 mL, 4.08 g, 34.3 mmol) 를 교반 무수 메탄올 (10 mL) 에 0 ℃ 에서 첨가했다. 20 분 후, 4-(4-아미노페닐)부티르산 (1.85 g, 10.3 mmol, Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트 (1.88 g, 94%) 를 밝은 갈색 고체로서 수득했다.
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (60.9 mg, 0.130 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중의 용액에 DIPEA (66.8 mg, 0.514 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (78.2 mg, 0.324 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 아르곤 하에 20 분 동안 교반 후, 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트 (24.7 mg, 0.128 mmol) 를 첨가했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 이어서 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl 로 추출했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 메틸 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부타노에이트 (79.2 mg., 96%) 를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 642.2, 실측값: 642.1
실시예 406
키랄- 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부탄산의 제조
Figure 112012071970168-pct00660
키랄 메틸 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부타노에이트 (70.5 mg, 0.110 mmol) 의 THF (5 ml) 중의 용액을 물 (2.5 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (18.5 mg, 0.441 mmol) 로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 N HCl (pH 5) 로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 동결건조하여 키랄- 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)부탄산 (67 mg, 97.2%) 을 백색 동결건조 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 628.19, 실측값: 628.1
실시예 407
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00661
키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (59.8 mg, 0.128 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중의 용액을 DIPEA (66.8 mg, 0.517 mmol) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (80.7 mg, 0.341 mmol) 로 처리하고, 20 분 동안 아르곤 하에 교반했다. 5-아미노-벤조옥사졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (25.8 mg, 134 μmol, JW PharmLab) 를 첨가하고, 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 (73.7 mg., 89.8%) 를 백색 동결건조 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 641.15, 실측값: 641.2.
실시예 408
키랄- 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실산 및 키랄- (2R,3S,4R,5S)-N-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00662
키랄 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 (64.5 mg, 0.101 mμmol) 의 THF (5 ml) 중의 용액을 물 (2.5 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (17.1 mg, 0.407 mmol) 와 반응시키고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl (pH 5-6) 로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 다음을 수득했다:
키랄- 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조[d]옥사졸-2-카르복실산 (7.8 mg., 12.4%) 을 백색 동결건조 고체로서, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 627.13, 실측값: 627.2 및
키랄 (2R,3S,4R,5S)-N-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (38.3 mg., 65.3%) 를 백색 동결건조 고체로서, MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 583.14, 실측값: 583.2.
실시예 409
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00663
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 mg) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg) 및 tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 (57.0 mg, 0.256 mmol, Array) 에 이어 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (29 mg, Chem-Impex) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다; 또다른 분량의 N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg), rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 mg) 및 HATU (29 mg) 를 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속한 후, 나머지 분량의 N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg), (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 mg) 및 HATU (29 mg) 을 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 헥산 중 4% 내지 50% 의 EtOAc) 로 정제하여 rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오프 화이트 고체로서 수득했다 (82.8mg, 96%). HRMS (ES+) m/z C35H39Cl2F2N4O3 [(M+H)+] 에 대한 계산값: 671.2362, 실측값: 671.2360
실시예 410
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-아미노메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00664
rac tert-부틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤질카르바메이트 (64 mg, 실시예XC31) 의 CH2Cl2 (4 ml) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.92 g, 4 mL) 을 첨가하고, 반응물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, CH2Cl2 (80 mL) 에 취하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세정하고, 농축시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-아미노메틸-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (54.3 mg, 99%). HRMS (ES+) m/z C30H31Cl2F2N4O [(M+H)+] 에 대한 계산값: 571.1838, 실측값: 571.1837
실시예 411
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(메탄술포닐아미노-메틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00665
rac-(2R,3S,4R,5S)-N-(4-(아미노메틸)페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (21.0 mg, 0.0367 mmol, 실시예 XJ-2) 의 CH2Cl2 (4 ml) 중의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (8.5 mg, 5.78 μl, 0.0742 μmol) 로 처리하고, 반응물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 1% 내지 10% MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(메탄술포닐아미노-메틸)-페닐]-아미드를 오프 화이트 고체로서 수득했다 (17.6 mg, 73%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 649, 실측값: 649
실시예 412
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00666
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 mg) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg) 및 에틸 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (63.8 mg, 0.257 mmol, Bionet Research Intermediates) 에 이어 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (29 mg, Chem-Impex) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다; 또다른 분량의 N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg), (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 mg) 및 HATU (29 mg) 를 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속한 후, 마지막 분량의 N,N-디이소프로필에틸아민 (33 mg), (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 mg) 및 HATU (29 mg) 를 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 헥산 중 4% 내지 50% 의 EtOAc) 로 정제하여 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 오프 화이트 고체로서 수득했다 (86.9 mg, 97%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 697, 실측값: 697
실시예 413
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00667
에틸 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.108 mmol) 의 THF (4mL) 중의 용액에 물 (2 mL) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (19.2 mg, 0.458 mmol) 의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N HCl 로 중화시켰다. 이 후, EtOAc 로 희석하고, 물 (2x10 mL), 식염수 (2x10 mL) 로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득했다 (76 mg, 100%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669
실시예 414
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00668
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (60 mg, 0.128 mmol) 의 디클로로메탄 (5.00 ml) 중의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 mg) 및 4-((디메틸아미노)메틸)아닐린 (29.8 mg, 0.198 mmol) 에 이어 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (90.3 mg,0.237 mmol, Chem-Impex) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 헥산 중 4% 내지 50% 의 EtOAc) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (54.1 mg, 70%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 599, 실측값: 599
실시예 415
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-피롤리딘-1-일-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00669
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (60 mg, 0.128 mmol) 의 디클로로메탄 (5.00 ml) 중의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (99.6mg,0.770 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (90.3 mg,0.237 mmol, Chem-Impex) 에 이어서 5-아미노-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (38.5 mg, 0.187 mmol, Array) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 희석하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 8g, CH2Cl2 중 0.5% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제하여 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-피롤리딘-1-일-벤조산을 백색 고체로서 수득했다 (14.6 mg, 15.4%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 655, 실측값: 655.
실시예 416
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00670
라세믹-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (48.2 mg, 0.103 mmol) 의 디클로로메탄 (8 ml) 중의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (72.7 mg, 98.3 μl, 563 μmol, Eq: 6) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (64.2 mg, 0.169 mmol) 에 이어 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (20.1mg, 0.0938 mmol, Astatech) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 2:00PM 으로부터 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 헥산 중 5% 내지 70% 의 EtOAc) 로 정제하여 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 663, 실측값: 663.
실시예 417
rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메틸-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00671
라세믹 tert-부틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (27.0 mg, 0.0407 mmol, 실시예 386) 의 디클로로메탄 (3mL) 중의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (4.44 g, 3 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0~5 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 CH2Cl2 (80mL) 에 용해시키고, 포화 Na2CO3 (15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켜 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메틸-피페리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 563, 실측값: 563.
실시예 418
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메탄술포닐-4-메틸-피페리딘-4-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00672
라세믹 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(4-메틸피페리딘-4-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (20.5 mg, 0.0364 μmol, 실시예 387) 의 용액을 트리에틸아민 (24.8 mg, 0.245 mmol) 에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (8.5 mg, 0.0742 mmol) 로 처리했다. 반응물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 10% 내지 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메탄술포닐-4-메틸-피페리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (20.5 mg, 88%). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 641, 실측값: 641.
실시예 419
메틸 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112012071970168-pct00673
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (60 mg, 0.128 mmole) 의 디클로로메탄 (6 ml) 중의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (104 mg, 140 μl, 0.802 mmol) 및 메틸 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (50.2 mg, 0.196 mmol, Beta Pharma) 에 이어 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (90.3 mg, 0237 mmole, Chem-Impex) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 헥산 중 5% 내지 100% 의 EtOAc) 로 정제하여 메틸 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (72.4 mg, 84%) 를 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669.
실시예 420
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00674
메틸 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (61.2 mg, 0.091.4 mmol, 실시예 11) 의 THF (4.00 ml) 중의 용액에 물 (2.00 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (22.6 mg, 0.539 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 1N HCl 로 중화시켰다. 이 후, EtOAc 로 희석하고, 물 (2x10 mL), 식염수 (2x10 mL) 로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)페닐)피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 655, 실측값: 655.
실시예 421
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00675
혼합물 키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (38 mg, 0.036 mmol) 를 EtOH (4 mL) 에 용해시키고, 2N KOH (2 mL) 를 첨가하고, 60℃ 에서 3 시간 동안 교반 후, 80℃ 로 12 시간 동안 승온시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 RP-HPLC (20%-95% 의 아세토니트릴/물) 로 정제하여 키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염 (5 mg, 13.8%) 을 오프 화이트 분말로서 수득하였다. HRMS (ES+) m/z C28H26Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 575.1423, 실측값: 575.1427.
실시예 422
키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00676
키랄-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.428 mmol), 에틸 5-아미노-1H-피롤-2-카르복실레이트 (180 mg, 1.17 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 200 mg, 0.526 mmol) 및 iPr2NEt (0.4 mL, 2.29 mmol) 의 CH2Cl2 (4 mL) 및 THF (4 mL) 중의 혼합물을 25℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 CH2Cl2 으로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 RP-HPLC (20%-95% 의 아세토니트릴/물) 로 정제하여 키랄 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (42 mg, 16.3%) 를 오프 화이트 분말로서 수득하였다. HRMS (ES+) m/z C30H30Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 603.1736, 실측값: 603.1736.
실시예 423
키랄 (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 및 키랄 (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산의 제조
Figure 112012071970168-pct00677
부분입체이성질체성 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 (370 mg, 0.576 mmol) 의 혼합물을 THF (15 mL) 및 메탄올(5 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득했다. SFC (30% MeOH, 100 bar, 30℃, 2 mL/min) 로 정제하여 다음을 수득했다:
키랄 (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산을 오프 화이트 고체 (80.5 mg, 22.2%) 로서, HRMS (ES+) m/z C33H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 628.1940, 실측값: 628.1942 및
키랄 (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-부티르산 (50.1 mg, 16.0%) 을 오프 화이트 분말로서, HRMS (ES+) m/z C33H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 628.1940, 실측값: 628.1944.
실시예 424
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 및 키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00678
시약 (S)-메틸 2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로파노에이트 (655 mg, 2.94 mmol) 를 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시킨 후, iPr2NEt (2.41 mL, 13.9 mmol) 를 첨가하고, 25℃ 에서 교반했다. 라세믹 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (701 mg, 1.5 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 741 mg, 1.95 mmol) 를 3 등분하여 30 분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 RP-HPLC (20%-95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 다음을 수득했다:
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염을 백색 분말로서 (122 mg, 12.8%), HRMS (ES+) m/z C30H30Cl2F2N4O3S+ H[(M+H)+] 에 대한 계산값:635.1457, 실측값: 635.1456 및
키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염을 백색 분말로서 (37 mg, 4%), HRMS (ES+) m/z C30H30Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 635.1457, 실측값: 635.1456.
실시예 425
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산의 제조
Figure 112012071970168-pct00679
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염 (112 mg, 0.176 mmol) 의 혼합물을 THF (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출하고, 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하여 RP-HPLC (20-95% 아세토니트릴/물) 로 정제했다. 용매를 감압 하에 증발시켜 키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 트리플루오로아세테이트 염을 백색 분말로서 수득했다 (41 mg, 37.9%). HRMS (ES+) m/z C29H28Cl2F2N4O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 621.1300, 실측값: 621.1298.
실시예 426
키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산의 제조
Figure 112012071970168-pct00680
키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염 (31 mg, 0.48.8 mmol) 의 혼합물을 THF (1.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출하고, 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하여 RP-HPLC (20-95% 아세토니트릴/물) 로 정제했다. 용매를 감압 하에 순수 분획으로부터 증발시켜 트리플루오로아세테이트 염을 수득했다. 이를 EtOAc 및 NaHCO3(s) 으로 유리 염기화하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 키랄 (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-티아졸-4-일-프로피온산을 백색 분말로서 수득했다 (21 mg, 68.3%). HRMS (ES+) m/z C29H28Cl2F2N4O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 621.1300, 실측값: 621.1298.
실시예 427
키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00681
키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (168 mg, 0.257 mmol) 의 혼합물을 EtOH (4 mL) 에 용해시키고, 2N KOH (2 mL) 를 첨가하고, 70℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 25 ℃ 로 냉각시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 RP-HPLC (20%-95% 의 아세토니트릴/물) 로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염을 수득했다. 화합물을 매우 불용성이며, EtOAc 및 NaHCO3(s) 를 포함하는 iPA 를 이용해 유리 염기로 하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 (84.5 mg, 52.6%) 을 오프 화이트 고체로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C32H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 625.1580, 실측값: 625.1580.
실시예 428
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (5-요오도-피리딘-2-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00682
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (200 mg, 0.34 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 교반 용액에, HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) 를 첨가한 후, DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) 및 6-요오도-피리딘-3-일아민 (Lancaster, 138 mg, 0.69 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2X10 mL) 로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-8% EtOAc/메틸렌 클로라이드) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (95 mg, 41% 수율).
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669
실시예 429
2-클로로-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00683
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-클로로-벤조산 메틸에스테르 (54 mg) 를 약간의 가열의 도움으로 MeOH (10 mL) 에 용해시켰다. 교반 용액에 NaOH ( 1N, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 55℃ 에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 1 N HCl 로 처리하여 혼합물을 산성이 되게 하였다. 백색 현탁액을 EtOAc (3 x10 mL) 로 추출하고, 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 냉동 건조하여 백색 분말을 수득했다. 40 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620, 실측값: 620
실시예 430
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산의 제조
Figure 112012071970168-pct00684
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(5-요오도피리딘-2-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (87 mg, 130 μmol, Eq: 1.00) 를 DMF (3.48 ml) 및 물 (174 μl) 과 조합했다. 탄산칼륨 (35.9 mg, 260 μmol, Eq: 2) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시킨 후, 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.48 mg, 15.5 μmol, Eq: 0.119) 를 첨가했다. 튜브를 40 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 70℃ 에서 3 시간 동안 교반했다.
혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 1N HCl 을 이용해 PH 5 로 산성화하고, 5 ml EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 수득했다.
잔사를 DMSO 에 용해시키고, 아세토니트릴/물을 이용하여 HPLC 로 정제했다. 피크 1 을 농축시키고, 냉동 건조하여 오프 화이트 발포체, 8.7 mg 을 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 587, 실측값: 587
실시예 431
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피리딘-2-일아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00685
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(5-요오도피리딘-2-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (87 mg, 130 μmol, Eq: 1.00) 를 DMF (3.48 ml) 및 물 (174 μl) 과 조합했다. 탄산칼륨 (35.9 mg, 260 μmol, Eq: 2) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시킨 후, 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.48 mg, 15.5 μmol, Eq: 0.119) 를 첨가했다. 튜브를 40 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 70℃ 에서 3 시간 동안 교반했다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 1N HCl 로 PH 5 로 산성화하고, 5 ml EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 수득했다.
잔사를 DMSO 에 용해시키고, 아세토니트릴/물을 이용하여 HPLC 로 정제했다. 피크 2 를 농축시키고, 냉동 건조하여 오프 화이트 발포체, 13.8 mg 을 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 543, 실측값: 543
실시예 432
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피리딘-4-일아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00686
실온의 2 ml 의 CH2Cl2 에 1/3 양의 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산, TFA 염 (66.67 mg) 및 1/3 양의 DIPEA (100uL) 를 질소 하에 첨가했다. 이것에 1/3 양의 HATU (80 mg) 를 첨가했다. 4-아미노피리딘의 DCM 1 ml/DMF 0.5 ml 중의 용액을 이후 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반했다. 반응에 1/3 의 DIPEA (100uL) 에 이어서 1/3 양의 출발 산 (66.67 mg) 및 1/3 양의 HATU (80 mg) 의 고체 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 나머지 출발 물질 및 시약을 같은 방식으로 첨가했다. 반응물을 밤새 교반했다. 이후, 반응물을 CH2Cl2 (10 ml) 로 희석시키고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 잔사를 수득했다. 잔사를 DMSO (10 ml) 에 용해시키고, 50-100% 아세토니트릴/물을 이용하여 RP HPLC 로 정제했다. 44.3 mg
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 543, 실측값: 543
실시예 433
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00687
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(5-요오도피리딘-2-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (100 mg, 149 μmol, Eq: 1.00) 를 DMF (4 ml) 및 물 (200 μl) 과 조합했다. 탄산칼륨 (41.3 mg, 299 μmol, Eq: 2) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시킨 후, 팔라듐(II) 아세테이트 (4 mg, 17.8 μmol, Eq: 0.119) 를 첨가했다. 튜브를 40 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고 70℃ 에서 밤새 교반했다.
반응물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 물로 희석하고, EtOAc (2x10 mL) 로 추출했다. 수층을 1N HCl 로 PH 5 로 산성화하여 밝은 현탁액을 수득했다. 이것을 여과하여 오렌지색 고체를 수득했다. EtOAc 세척액에는 여전히 목적 생성물이 포함되어 있었다. 이것을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 수득했다. 고체 및 잔사를 조합하고, 혼합물을 DMSO 에 용해시키고, 50-100% 아세토니트릴/물을 이용하여 HPLC 로 정제했다. 투명 분획을 농축시키고, 냉동 건조하여 백색 발포체, 8.7 mg 을 수득했다. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 587, 실측값: 587
실시예 434
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00688
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1) (200 mg, 344 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (3 ml) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. DIPEA (240 μl, 1.38 mmol, Eq: 4) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (244 mg, 1.03 mmol, Eq: 3) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 3-아미노-피리딘 (38.9 mg, 413 μmol, Eq: 1.2) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중 2% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제하여 백색 고체를 생성물로서 수득했다. 185 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 543, 실측값: 543
실시예 435
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-3,5디메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00689
실온의 3 ml 의 CH2Cl2 에 1/3 양의 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산) 을 질소 하에 첨가했다. 상기 산, TFA 염 (100 mg) 및 1/3 양의 DIPEA (111) 에 모든 4-요오도-3,5-디메틸아닐린 (0.255 g, 1.03 mmol) 에 이어서 1/3 양의 HATU (117.7 mg) 를 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반했다. l) 에 이어 고체, 반응에 또다른 1/3 의 DIPEA (111 혼합물 1/3 양의 출발 산 (100 mg) 및 1/3 양의 HATU (117.7 mg) 을 첨가했다. 이것을 30 분 동안 교반한 후, 나머지 출발 물질 및 시약을 같은 방식으로 첨가했다. 반응물을 밤새 교반했다. 반응물을 CH2Cl2 (10 ml) 로 희석하고, 0.5 N HCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 40 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼으로 헥산 내지 25% EtOAc/헥산으로 단계적 구배로 용출시켜 정제했다. 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 60 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 696, 실측값: 696.
실시예 436
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2 플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00690
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1) (200 mg, 344 μmol, Eq: 1.00) 을, CH2Cl2 (4.5 ml) 과 조합하여 황색 용액을 수득했다. DIPEA (178 mg, 1.38 mmol, Eq: 4) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (244 mg, 1.03 mmol, Eq: 3) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. Tert-부틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트 (72.7 mg, 344 μmol, Eq: 1.00) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 헥산 중 10% 내지 20% 의 EtOAc) 로 정제하여 백색 고체를 생성물로서 수득했다. 215 mg. MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 660, 실측값: 660.
실시예 437
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2 플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00691
50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-플루오로벤조에이트 (170 mg, 257 μmol, Eq: 1.00) 를 CH2Cl2 (3 mL) 과 조합하여 무색 용액을 수득했다. TFA (3 ml) 를 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 을 첨가하고 다시 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체를 수득했다 (148 mg, 93% 수율). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 604, 실측값: 604.
실시예 438
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2 플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00692
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(5-요오도피리딘-2-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (100 mg, 149 μmol, Eq: 1.00) 를 DMF (4 ml) 및 물 (200 μl) 과 조합했다. 탄산칼륨 (41.3 mg, 299 μmol, Eq: 2) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시킨 후, 팔라듐(II) 아세테이트 (4 mg, 17.8 μmol, Eq: 0.119) 를 첨가했다. 튜브를 40 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 온도를 70 ℃ 로 승온시키고, CO 를 50 psi 로 바꾸고, 5 시간, 및 또다른 5 시간 동안 교반했다.
반응물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 5% Na2CO3 용액으로 희석하고, EtOAc (3x) 로 추출했다. EtOAc 용액을 0.5N HCl 로 산성화하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 수득했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 23 g 실리카 겔 칼럼으로 메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드 중 5% 의 MeOH 로 용출시켜 정제했다. 투명 분획을 농축시키고, 잔사를 DCM/에테르/헥산으로부터 재결정하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서, 165 mg 수득했다.
MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 604, 실측값: 604.
실시예 439
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00693
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (290 mg, 434 μmol, Eq: 1.00) 를 THF (8 ml) 및 MeOH (8.00 ml) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. 1.5 M NaOH (3 ml, 4.5 mmol, Eq: 10.4) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화시키고, EtOAc (3 x 15 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 NaCl (1 x 10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 DMSO 에 용해시키고, 분취 HPLC (70-100% 아세토니트릴/물) 로 정제했다. 백색 고체를 수득했다 (130 mg, 46% 수율). MS (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 654, 실측값: 654.
실시예 440
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-요오도-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00694
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1) (200 mg, 344 μmol, Eq: 1.00) 을, CH2Cl2 (5 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. DIPEA (178 mg, 1.38 mmol, Eq: 4) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (244 mg, 1.03 mmol, Eq: 3) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 4-요오도-2-(트리플루오로메톡시) 아닐린 (136 mg, 447 μmol, Eq: 1.3) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 0% 내지 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 255 mg. (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 752, 실측값: 752.
실시예 441
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00695
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1) (300 mg, 516 μmol, Eq: 1.00) 을, CH2Cl2 (8 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. DIPEA (267 mg, 361 μl, 2.06 mmol, Eq: 4) 및 디페닐포스페닐산 클로라이드 (366 mg, 1.55 mmol, Eq: 3) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 메틸 4-아미노-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (136 mg, 619 μmol, Eq: 1.2) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 5% 내지 25% EtOAc/헥산) 로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (340 mg, 98.6% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 684, 실측값: 684.
실시예 442
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00696
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(4-요오도-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (200 mg, 266 μmol, Eq: 1.00) 를 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 과 조합하여 무색 용액을 수득했다. 탄산칼륨 (83 mg, 601 μmol, Eq: 2.26) 을 첨가했다. 혼합물을 질소로 버블링시킨 후, 팔라듐 (II) 아세테이트 (10 mg, 44.5 μmol, Eq: 0.168) 를 첨가했다. 튜브를 50 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 밤새 70 ℃ 에서 교반했다.
반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DMF, 물 및 EtOAc 로 세척했다. 여과액을 1 N HCl 로 산성화하고, EtOAc (3x8ml) 로 추출했다. 조합한 EtOAc 용액을 물로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득했다. 이것을 디에틸 에테르 (2x15 ml) 로 분쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (172 mg, 97% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 670, 실측값: 670.
실시예 443
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산의 제조
Figure 112012071970168-pct00697
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)니코티네이트 (25 mg, 41.6 μmol, Eq: 1.00) 를 메틸렌 클로라이드 (8 ml) 에 용해시켜 무색 용액을 수득했다. 알루미늄 브로마이드 (66.5 mg, 249 μmol, Eq: 6) 및 디메틸 술파이드 (25.8 mg, 30.7 μl, 416 μmol, Eq: 10) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 3 ml 의 아세토니트릴에 현탁시키고, 3 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x8ml) 로 추출했다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 황색 고체, 30 mg 을 수득했다.
미정제 물질을 분취 HPLC, (60-100% 아세토니트릴/물) 로 정제했다. 생성물 피크를 농축시키고 냉동 건조하여 목적 생성물을 백색 발포체로서 수득했다 (10.1 mg, 41% 수율 ). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 587, 실측값: 587.
실시예 444
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00698
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(5-요오도피리딘-2-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (185 mg, 276 μmol, Eq: 1.00) 및 DIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol) 를 DMF (5 ml) 및 MeOH (3.96 g, 5 ml, 124 mmol, Eq: 447) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. 혼합물을 질소로 버블링시키고, 팔라듐(II) 아세테이트 (6.21 mg, 27.7 mmol) 를 첨가했다. 튜브를 50 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 70 ℃ 에서 밤새 교반했다.
반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 약간 농축시켜 MeOH 를 제거했다. 혼합물을 1N HCl (3 ml) 로 산성화하고, EtOAc (3x5 ml) 로 추출했다. EtOAc 용액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 24g, DCM 중 5% 내지 15% 의 EtOAc) 로 정제했다. 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (113 mg, 68% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 601, 실측값: 601.
실시예 445
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-요오도-피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00699
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (300 mg, 642 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (8 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. DIPEA (332 mg, 448 μl, 2.57 mmol, Eq: 4) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (456 mg, 368 μl, 1.93 mmol, Eq: 3) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 5-아미노-2-요오도피리딘 (141 mg, 642 μmol, Eq: 1) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 5% 내지 20% EtOAc/CH2Cl2) 로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (409 mg, 93% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669.
실시예 446
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00700
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(6-요오도피리딘-3-일)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (358 mg, 535 μmol, Eq: 1.00) 및 DIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol) 를 DMF (10 ml) 및 MeOH (10 ml) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. 혼합물을 질소로 버블링시키고, 팔라듐(II) 아세테이트 (25 mg, 111 μmol, Eq: 0.208) 를 첨가했다. 튜브를 50 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 2 일 동안 70℃ 에서 교반했다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 약간 농축시켜 MeOH 를 제거하고, EtOAc (3x5 ml) 로 추출했다. EtOAc 용액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40g, DCM 중 5% 내지 25% 의 EtOAc) 로 정제했다. 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (265 mg, 82% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 601, 실측값: 601
실시예 447
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00701
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (250 mg, 535 μmol) 을 CH2Cl2 (5 ml) 과 조합했다. DIPEA (277 mg, 374 μl, 2.14 mmol) 및 디페닐포스펜산 클로라이드 (380 mg, 306 μl, 1.6 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (100 mg, 552 μmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 5% 내지 25% EtOAc/헥산) 로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (275 mg, 81% 수율).
실시예 448
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00702
25 mL 환저 플라스크에, 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시벤조에이트 (150 mg, 238 μmol, Eq: 1.00) 를 CH2Cl2 (2 ml) 과 조합하여 무색 용액을 수득했다. 알루미늄 브로마이드 (Aldrich, 254 mg, 952 μmol, Eq: 4) 및 디메틸 술파이드 (1.69 g, 2 mL, 27.2 mmol, Eq: 114) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다.
반응 혼합물을 CH3CN (6 ml), EtOAc (10 ml) 및 물 (10 ml) 로 희석하고, 교반하고, 층 분리했다. 수층을 EtOAc (2 x 10 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 NaCl (1 x 15 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
미정제 물질을 DMSO (4 ml) 에 용해시키고, 분취 HPLC (70-100% 아세토니트릴/물) 로 정제했다. 분획을 조합하고, 농축시키고, 냉동 건조하여 백색 분말을 목적 생성물로서 수득했다 (75 mg, 51% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 616, 실측값: 616.
Figure 112012071970168-pct00703
다르게는, 표제 화합물을 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
500 mL 환저 플라스크에, 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시벤조에이트 (3.74 g, 5.93 mmol, Eq: 1.00) 를 THF (140 ml) 및 MeOH (160 ml) 와 50℃ 에서 조합하여 무색 용액을 수득했다. 1 N NaOH (23.7 ml, 23.7 mmol, Eq: 4) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 18 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 농축시켜 약 1/2 의 용매를 제거하고, 여과하여 불용물을 제거하고, 1N HCl 로 PH = 4-5 로 산성화하고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물, 소량의 MeOH 및 디에틸 에테르로 세척했다. 그 후, 진공 오븐 (60 ℃) 에서 밤새 건조했다. 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (2.96 g, 80.5% 수율). H1NMR 및 LC/MASS 데이터는 상기 절차에서와 동일하였다.
실시예 449
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-카르바모일-나프탈렌-2-일)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00704
6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-나프토산 (58 mg, 0.091 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (8 ml) 중의 교반 용액에, HATU (35 mg, 0.091 mmol) 에 이어서 DIPEA (0. 15 ml) 를 첨가했다. 용액을 5 분 동안 교반한 후, 메탄올 중의 암모니아 (메탄올 중의 2M, 1.0 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 4 ml 로 줄이고, combifalsh 기기 상에서 실리카 겔 칼럼에 로오딩하고 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 백색 고체를 수득했다. 49 mg, 84.5%. (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 635, 실측값: 635.
실시예 450
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00705
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (150 mg, 321 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (5 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. DIPEA (145 mg, 196 μl, 1.12 mmol, Eq: 3.5) 및 디페닐포스펜산 클로라이드 (Aldrich, 190 mg, 153 μl, 802 μmol, Eq: 2.5) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 4-아미노-2-클로로벤즈아미드 (53.1 mg, 311 μmol, Eq: 0.97) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC (70-100% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (62 mg, 31% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 619, 실측값: 619.
실시예 451
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00706
25 mL 환저 플라스크에, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (42 mg, 64.2 μmol, Eq: 1.00) 을 DMF (2.50 ml) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. HATU (36.6 mg, 96.3 μmol, Eq: 1.5) 및 DIPEA (41.5 mg, 56.0 μl, 321 μmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 암모니아 히드로클로라이드 (34.3 mg, 642 μmol, Eq: 10) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다.
반응 혼합물을 10 mL 의 H2O 에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (1 x 10 mL), 포화 NaCl (1 x 10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC (65-100% 아세토니트릴/물) 로 정제했다. 분획을 조합하고, 냉동 건조하고, CH2Cl2/헥산으로 분쇄하여 백색 발포체를 수득했다 (12 mg, 26% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 653, 실측값: 653.
실시예 452
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-카르복실산의 제조
Figure 112012071970168-pct00707
25 mL 환저 플라스크에, 메틸 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도) 피콜리네이트 (230 mg, 382 μmol, Eq: 1.00) 를 CH2Cl2 (Mel) 과 조합하여 무색 용액을 수득했다. 알루미늄 브로마이드 (408 mg, 1.53 mmol, Eq: 4) 및 디메틸 술파이드 (1.69 g, 2 ml, 27.2 mmol, Eq: 71.1) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다.
반응 혼합물을 아세토니트릴 (5 ml), EtOAc (10 ml) 및 물 (10 ml) 로 희석하고, 교반하고, 층 분리했다. 수층을 EtOAc (2 x 10 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (1 x 15 mL), 포화 NaCl (1 x 15 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
미정제 물질을 분취 HPLC (TFA 이용) 로 정제했다. 냉동 건조 후 백색 고체를 수득했다 (16.3 mg, 7% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 587, 실측값: 587.
실시예 453
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00708
50 ml 압력 튜브에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미드 (1.42 g, 2.07 mmol, Eq: 1.00) 및 DIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol) 를 DMF (15 ml) 및 MeOH (11.9 g, 15 ml, 371 mmol, Eq: 179) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. 혼합물을 질소로 버블링시키고, 팔라듐(II) 아세테이트 (40 mg, 178 μmol, Eq: 0.0861) 를 첨가했다. 튜브를 50 PSI 의 CO 분위기에 적용시키고, 2 일 동안 70 ℃ 에서 교반했다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 약간 농축시켜 MeOH 를 제거하고, EtOAc (3x5 ml) 로 추출했다. EtOAc 용액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40g, 헥산 중 5% 내지 25% 의 EtOAc) 로 정제했다. 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (845 mg, 65% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 618, 실측값: 618.
실시예 454
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00709
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (150 mg, 321 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (5 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. DIPEA (145 mg, 196 μl, 1.12 mmol, Eq: 3.5) 및 디페닐포스펜산 클로라이드 (Aldrich, 190 mg, 153 μl, 802 μmol, Eq: 2.5) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 메틸-4-아미노-3-클로로-벤조에이트 (62.6 mg, 337 μmol, Eq: 1.05) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 헥산 중 8% 내지 20% 의 EtOAc) 로 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이는 여전히 아닐린을 포함하고 있었다.
혼합물을 다시 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 헥산 중 10% 내지 18% 의 EtOAc) 로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (60 mg, 30% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 634, 실측값: 634.
실시예 455
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-클로로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00710
알루미늄 브로마이드 (250 mg, 937 μmol, Eq: 7.00) 의 디메틸 술파이드 (1.01 g, 1.2 ml, 16.2 mmol, Eq: 121) 중의 교반 용액에 메틸 3-클로로-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조에이트 (85 mg, 134 μmol, Eq: 1.00) 의 CH2Cl2 (2 ml) 중의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 CH3CN (3 ml), EtOAc (6 ml) 및 물 (6 ml) 로 희석하고, 교반하고, 층 분리했다. 수층을 EtOAc (2 x6 ml) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 (1x6 ml), 포화 NaCl (1 x 8 ml) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, DCM 중 3% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제했다. 분획을 조합하고, 농축시키고, CH2Cl2/헥산으로 분쇄하여 백색 분말을 목적 생성물로서 수득했다 (52 mg, 56% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 620, 실측값: 620.
실시예 456
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-2-플루오로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00711
10 mL 환저 플라스크에, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-플루오로벤조산 (70 mg, 116 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (5.43 ml) 과 조합하여 현탁액을 수득했다. DIPEA (18.0 mg, 24.3 μl, 139 μmol, Eq: 1.2) 및 HATU (48.4 mg, 127 μmol, Eq: 1.1) 를 첨가했다. 반응물을 2 분 동안 교반하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 (290 μl, 579 μmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다.
미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중 2% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제했다. 분획을 조합하고, 농축시켜 백색 고체를 수득했다 (68 mg, 95% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 603, 실측값: 603.
실시예 457
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-2-메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00712
10 mL 환저 플라스크에, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시벤조산 (200 mg, 324 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (5.43 ml) 과 조합하여 현탁액을 수득했다. DIPEA (50.3 mg, 68.0 μl, 389 μmol, Eq: 1.2) 및 HATU (136 mg, 357 μmol, Eq: 1.1) 를 첨가했다. 반응물을 2 분 동안 교반하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 (811 μl, 1.62 mmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반했다.
미정제 물질을 CH2Cl2/메탄올에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중 2% 내지 30% 의 EtOAc) 로 정제했다. 순수 분획을 조합하고, CH2Cl2/헥산으로 분쇄하여 백색 고체를 수득했다 (66 mg). 얼마 후, 분획을 조합하고, HPLC 로 정제하여 백색 발포체를 수득했다 (14.9 mg). 81 mg. 수율, 40.5%. (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 615, 실측값: 615.
실시예 458
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00713
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (300 mg, 0.64 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 교반 용액에, DIPEA (Aldrich, 2.57 mmol, 0.45 ml) 에 이어서 디페닐포스핀산 클로라이드 (Aldrich, 1.93 mmol, 0.37 ml) 를 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (대응 산의 메틸화에 의해 제조, 201 mg, 0.76 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 반응물을 10% 탄산나트륨 (6 mL) 으로 켄칭시키고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 용매를 약 3 ml 로 줄였다. 용액을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩하고, 2% EtOAc/CH2Cl2 로 용출시켜 목적 생성물과 아닐린의 혼합물을 수득했다. 미정제물을 다시 역상 칼럼 상에서 50-95% 아세토니트릴/물로 용출시켜 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득했다. 82 mg. (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 636, 실측값: 636.
실시예 459
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00714
메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2,5-디플루오로벤조에이트 (75 mg, 0.118 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 교반 용액에, AlBr3 (Aldrich, 59 mg, 0.94 mmol) 에 이어서 디메틸 술파이드 (Aldrich , 0.2 ml, 0.63 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 3 ml 의 아세토니트릴 및 10 ml 의 물로 처리했다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 제거하여 오프 화이트 고체를 수득했다. 72 mg. (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 622, 실측값: 622.
실시예 460
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (3,5-디플루오로-4-요오도-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00715
25 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 (1:1) (400 mg, 688 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (3 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (Aldrich, 356 mg, 479 μl, 2.75 mmol, Eq: 4) 및 디페닐포스핀산 클로라이드 (Aldrich, 407 mg, 328 μl, 1.72 mmol, Eq: 2.5) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 3,5-디플루오로-4-요오도아닐린 (Aldrich, 175 mg, 688 μmol, Eq: 1.00) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
반응 혼합물을 DCM (10 ml) 로 희석하고, 0.5 M HCl (2x5 ml) 및 포화 NaHCO3 (1 x10 ml) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40g, 5% 내지 25% EtOAc/헥산) 로 정제했다. 순수 분획을 조합하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (345 mg, 71% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 704, 실측값: 704.
실시예 461
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,6-디플루오로-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00716
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2,6-디플루오로벤조에이트 (270 mg, 424 μmol, Eq: 1.00) 를 THF (5 ml) 및 MeOH (5.00 ml) 와 조합하여 무색 용액을 수득했다. NaOH (1.06 ml, 2.12 mmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 3 시간 동안 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 절반의 용매를 제거하고, 잔사를 물로 희석했다. 일부 고체가 나왔으며, 여과에 의해 제거했다 (다이머, M+1=899). 여과액을 1N HCl 로 pH 2~3 으로 산성화하고, EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 발포체를 수득했다. 이것을 DCM/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (27 mg, 10% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 622, 실측값: 622.
실시예 462
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00717
25 mL 환저 플라스크에, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-메톡시벤조산 (200 mg, 324 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (5 ml) 과 조합하여 현탁액을 수득했다. 보론 트리브로마이드 (Aldrich, 1.3 ml, 1.3 mmol, Eq: 4) 를 적가하여 갈색 용액을 수득했다. 반응 혼합물을 밤새 (4 시간 후 72% 전환) 실온에서 교반했다.
반응 혼합물에 CH3CN (3 mL) 을 첨가했다. 그 후, CH2Cl2 (10 ml) 및 물 (10 ml) 을 교반 하에 첨가했다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2x10 ml) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, H2O (1 x 15 mL), 포화 NaCl (1 x 15 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 DCM (3 mL) 를 첨가했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 으로 세척했다. 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (140 mg, 72% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 602, 실측값: 602.
실시예 463
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00718
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-메톡시벤조산 (250 mg, 0.41 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (8 ml) 중의 교반 용액에, HATU (154 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.1 ml, 0.57 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하고, 메탄올 중의 암모니아 (2N, 2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 용매를 3 ml 로 줄이고, 실리카 겔 칼럼 상에 로오딩하고, 3% 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 230 mg 목적 생성물을 수득했다. (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 615, 실측값: 615.
실시예 464
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00719
20 mL 환저 플라스크에, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (80 mg, 119 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (7 ml) 과 조합하여 현탁액을 수득했다. DIPEA (20.0 mg, 27.1 μl, 155 μmol, Eq: 1.3) 및 HATU (49.9 mg, 131 μmol, Eq: 1.1) 를 첨가했다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 (298 μl, 597 μmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다.
미정제 물질을 CH2Cl2/메탄올에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 24g, DCM 중 2% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제했다. 순수 분획을 조합하고, 농축시키고, 15% EtOAc/헥산으로 분쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (75 mg, 91% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 669, 실측값: 669.
실시예 465
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-3-플루오로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00720
20 mL 환저 플라스크에, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-플루오로벤조산 (60 mg, 99.3 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (5 ml) 과 조합하여 현탁액을 수득했다. DIPEA (16.7 mg, 22.5 μl, 129 μmol, Eq: 1.3) 및 HATU (42 mg, 110 μmol, Eq: 1.11) 를 첨가했다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 (248 μl, 496 μmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다.
미정제 물질을 CH2Cl2/메탄올에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 24g, DCM 중 2% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제했다. 순수 분획을 조합하고, 농축시키고, 15% EtOAc/헥산으로 분쇄하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (54 mg, 88% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 603, 실측값: 603.
실시예 466
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (4-카르바모일-2-클로로-페닐)-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00721
20 mL 환저 플라스크에, 3-클로로-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)벤조산 (215 mg, 346 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (8 ml) 과 조합하여 현탁액을 수득했다. DIPEA (58.2 mg, 78.6 μl, 450 μmol, Eq: 1.3) 및 HATU (145 mg, 381 μmol, Eq: 1.1) 를 첨가했다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 (866 μl, 1.73 mmol, Eq: 5) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 주말 동안 교반했다.
미정제 물질을 CH2Cl2/메탄올에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 24g, DCM 중 2% 내지 5% 의 MeOH) 로 정제했다. 순수 분획을 조합하고, 농축시켜 백색 고체를 목적 생성물로서 수득했다 (155 mg, 71% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 619, 실측값: 619.
실시예 467
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00722
15 mL 환저 플라스크에, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복실산 (250 mg, 535 μmol, Eq: 1.00) 을 CH2Cl2 (3 ml) 과 조합하여 투명 용액을 수득했다. DIPEA (242 mg, 327 μl, 1.87 mmol, Eq: 3.5) 및 디페닐포스펜산 클로라이드 (316 mg, 255 μl, 1.34 mmol, Eq: 2.5) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (107 mg, 535 μmol, Eq: 1.00) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
미정제 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 0.5 M HCl (1x5 ml) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득했다.
상기 오일을 CH2Cl2 에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 24 g, 헥산 중 5% 내지 20% 의 EtOAc) 로 정제했다. 분획을 조합하고, 농축시키고, CH2Cl2/헥산으로 분쇄했다. 화이트 오프 고체를 수득했다 (220 mg, 63% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 648, 실측값: 648.
실시예 468
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112012071970168-pct00723
25 mL 환저 플라스크에, 메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카르복사미도)-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (80 mg, 123 μmol, Eq: 1.00) 를 THF (2 ml) 및 MeOH (4 ml) 와 45 ℃ 에서 조합하여 무색 용액을 수득했다. 1 N NaOH (0.5 ml, 1.00 mmol, Eq: 8.11) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 농축하여 약 1/2 의 용매를 제거하고, 1N HCl 로 PH 2-3 으로 산성화하고, 물 (10ml) 및 EtOAc (15 ml) 로 희석했다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2x15 ml) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 NaCl (1 x 15 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. CH2Cl2 로 분쇄하여 백색 고체를 수득했다 (60 mg, 73% 수율). (ES+) m/z 계산값: [(M+H)+]: 634, 실측값: 634.
실시예 469
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-4-메틸-펜탄산의 제조
Figure 112012071970168-pct00724
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (14 mg, 0.0209 mmol) 의 혼합물을 THF (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 에 용해시킨 후, 2N LiOH (5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 혼합물을 수득했다. 화합물을 RP-HPLC (20%-95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-4-메틸-펜탄산 트리플루오로아세테이트 염 (8.2 mg, 51.0%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C35H37Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 656.2253, 실측값: 656.2254.
실시예 470
키랄 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112012071970168-pct00725
메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸 프로파노에이트 히드로클로라이드 (100 mg, 0.435 mmol) 를 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시킨 후, iPr2NEt (0.5 mL, 2.86 mmol) 를 첨가하고, 25℃ 에서 교반했다. 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.214 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 106 mg, 0.278 mmol) 를 3 등분하여 30 분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. LCMS 에 의해 반응이 완결되지 않아, 추가의 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸 프로파노에이트 히드로클로라이드 (30 mg, 0.13 mmol) 를 반응에 첨가하고, 추가 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (8 g 실리카 칼럼, Analogix, 1-100% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 키랄 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 밝은 황색 발포체로서 수득했다 (26 mg, 18.9%) LCMS (ES+) m/z C34H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값:642.58, 실측값: 642.1
실시예 471
키랄 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산의 제조
Figure 112012071970168-pct00726
키랄 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (21 mg, 0.0327 mmol) 의 혼합물을 THF (3 mL) 및 메탄올(1 mL) 에 이어서 2N LiOH (1 mL) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득했다. 화합물을 RP-HPLC (30%-95% 의 아세토니트릴/물) 로 정제하여 키랄 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-메틸-프로피온산 (12 mg, 58.4%) 을 오프 화이트 고체로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C33H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 628.1940, 실측값: 628.1937.
실시예 472
키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00727
시약 2-(4-아미노-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 (130 mg, 0.676 mmol) 를 디클로로메탄 (4 mL) 에 용해시킨 후, iPr2NEt (0.375 mL, 2.15 mmol) 를 첨가하고, 25℃ 에서 교반했다. 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.214 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 106 mg, 0.278 mmol) 를 3 등분하여 30 분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, LCMS 에 의해 완결시켰다. 혼합물을 이후 CH2Cl2 로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 RP-HPLC (30-95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸)-페닐]-아미드를 오프 화이트 고체로서 수득했다 (56 mg, 40.8%). HRMS (ES+) m/z C34H36Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 641.2256, 실측값: 641.2256.
실시예 473
키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-히드록시-프로필카르바모일)-1-메틸-에틸]-페닐} 아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00728
시약 2-(4-아미노페닐)-N-(3-히드록시l프로필)-2-프로판아미드 (130 mg, 0.550 mmol) 를 디클로로메탄 (4 mL) 에 용해시킨 후, iPr2NEt (0.375 mL, 2.15 mmol) 를 첨가하고, 25℃ 에서 교반했다. 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.214 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 106 mg, 0.278 mmol) 를 3 등분하여 30 분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 RP-HPLC (30-95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 {4-[1-(3-히드록시-프로필카르바모일)-1-메틸-에틸]-페닐} 아미드를 오프 화이트 고체로서 수득했다 (75 mg, 51.1%). HRMS (ES+) m/z C36H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 685.2519, 실측값: 685.2523.
실시예 474
키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112012071970168-pct00729
시약 2-(4-아미노-페닐)이소부티르아미드 (80 mg, 0.171 mmol) 를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시킨 후, iPr2NEt (0.1 mL, 0.573 mmol) 를 첨가하고, 25℃ 에서 교반했다. 키랄 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 (50 mg, 0.107 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 60 mg, 0.158 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 CH2Cl2 로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 RP-HPLC (30-95% 아세토니트릴/물) 로 정제하여 키랄 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 [4-(1-메틸-1-메틸카르바모일-에틸)-페닐]-아미드를 고체로서 수득했다 (32.5 mg, 48.4%). LCMS (ES+) m/z C33H34Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산값: 627.2, 실측값: 627.0.
실시예 475
시험관내 검정
p53 와 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 저해하는 화합물의 능력을, 재조합체 GST-태그된 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 영역과 닮은 펩티드에 결합하는 HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence) 검정으로 측정했다 (Lane et al.). GST-MDM2 단백질 및 p53-펩티드 (그의 N-말단이 바이오틴화되어 있음) 의 결합은, 유로퓸 (Eu) 표지된 항-GST 항체와 스트렙타비딘-컨쥬게이션된 알로피코시아닌 (APC) 사이의 FRET (형광 공명 에너지 전이) 로 등록된다.
90 nM 바이오틴화 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (Perkin Elmer Wallac), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체 (Perkin Elmer Wallac), 0.2% 소혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 식염수 (TBS) 완충액을 포함하는 총 부피 40 uL 인 흑색 편평 바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서 다음과 같이 테스트를 수행했다: 10 uL 의 GST-MDM2 (640 ng/ml 워킹 용액) 를 각 웰의 반응 완충액에 첨가함. 10 uL 의 희석된 화합물 (반응 완충액 중 1:5 희석) 을 각 웰에 첨가하고, 진탕하여 혼합함. 20 uL 의 바이오틴화 p53 펩티드 (180 nM 워킹 용액) 를 각 웰의 반응 완충액에 첨가하고 진탕기 상에서 혼합함. 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션함. 20 uL 의 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 워킹 용액) 을 0.2% BSA 가 있는 TBS 완충액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕하고, TRF-케이퍼블 플레이트 검독기 (Victor 5, Perkin Elmer Wallac) 를 이용해 665 및 615 nm 에서 검독함. 특정되어 있지 않다면, 시약은 Sigma Chemical Co. 에서 구입했다.
IC50:bsa:0.02% 로 나타낸 일부 실시예 화합물들에 대한 활성 데이터는 다음과 같다 ([μM] 로):
Figure 112012071970168-pct00730

Claims (15)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    키랄 [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산,
    rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-트리플루오로메톡시-벤조산,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-클로로-벤조산,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,5-디플루오로-벤조산,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2,6-디플루오로-벤조산,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-벤조산,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐-아미노]-2-플루오로-5-메톡시-벤조산,
    rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-에톡시-벤조산,
    5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라진-2-카르복실산,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 및
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조산.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112014064699889-pct00741

    rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-에톡시-벤조산인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112014064699889-pct00742

    5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-피라진-2-카르복실산인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112012072152330-pct00739

    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112014064699889-pct00743

    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조산인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 암의 치료를 위한 약제학적 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용을 위한 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 위한 의약으로서 사용을 위한 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 위한 의약 제조에 사용되는 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 8 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 의약으로서 사용을 위한 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 의약으로서 사용을 위한 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 의약 제조에 사용되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 의약 제조에 사용되는 화합물.
  15. 삭제
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