JP5612710B2 - 置換ピロリジン−2−カルボキサミド - Google Patents
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Description
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より選ばれる1〜4個の基であり、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、又は置換へテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR’’が置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成するように独立に結合することができる場合には、
R1 及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そしてもう一方は水素又は低級アルキルであり、
R3 はH又は低級アルキルであり、
R4 及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そしてもう一方は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR’’は上記のとおりの同一の定義であり、
m, n及びpは独立に0〜6である。)
の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びそのエステルを提供する。
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R” からなる群より独立に選ばれる1〜4個の基であり、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、又は置換へテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換 シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素又は低級アルキルであり、
R3 はH又は低級アルキルであり、
R5 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR”は上記と同一の定義であり、
m, n及びp は独立に0〜6である)として示すとおりの立体化学構造を有する式Iの化合物、その医薬上許容される塩及びそのエステルは好ましい。
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群より独立に選ばれる1〜2個の基であり、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素であり、
R3 はHであり、
R5 はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級 シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換 低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そしてR’及びR”は、また、独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
m, n及びpは独立に0〜6である。)の化合物、その医薬上許容される塩及びそのエステルは特に好ましい。
YはH又はFから選ばれるモノ置換基であり、そして
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれる)の化合物はさらに好ましい。
R10 は(CH2)m-R11であり、
m は0, 1又は2であり、
R11 は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれ、
R2 はHであり、
R3 はHであり、
R5 は
W はF, Cl又はBrであり、
VはH又はFであり、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 の一方は水素であり、そしてもう一方は (CH2)n-R’であり、
Nは0又は1であり、そして
R’はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれる。
さらに別の実施形態において、R6 は-(CH2)n-R'であり、
R' はシクロヘキシル、又は、5〜10員の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素であり、ここで、1又は2個の炭素原子はN, S又はOにより置換されていてよく、上記のいずれかのシクロヘキシル又は芳香族炭化水素は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成している)、ハロゲン、ヒドロキシ, CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル-NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換ヘテロ環式環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2により置換されていてよいものから独立に選ばれる基によって1回又は2回置換されていてよく、そして
nは0又は1である、式IIaの化合物が提供される。
R'はフェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各々が未置換であっても、又は、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-6 アルコキシ、オキソ及びCNから独立に選ばれる置換基によって1回もしくは2回されていてもよく、
n は0である、式IIaの化合物が提供される。
rac- 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステル、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ安息香酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)-アミド、
キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸、
キラル-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸、
キラル-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5- (2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸、
キラル-メチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸、
キラル-メチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート、
キラル-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸、
キラル-(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミド、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-ピロリジン-1-イル-安息香酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート、
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5- (2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル、
キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-インドール-2-カルボン酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミド、
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸、
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸、
キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミド、及び、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-フェニル]-アミド
からなる群より選ばれる、式IIaの化合物は特に好ましい。
本発明は、ピロリジン−2−カルボキサミドの合成のための方法を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において知られている方法により調製されうる。これらの化合物を合成するための適切な方法を実施例に提供する。
(1)R1又はR2がH、CH2Cl2である場合、室温、一晩。
(2)R1又はR2の両方がHではない場合、H、エタノール、100℃、48時間。
スキーム1
スキーム2
a.AgF, Net3, CH2Cl2又はClCH2CH2Cl, 室温、18時間
b.1)Rがtert-ブチルである場合には、濃H2SO4又はTFA、CH2Cl2、室温、18時間
又は、2)Rがメチルである場合、NaOH又はLiOH、H2O及びMeOH及びTHF、室温、18時間
c.HNR6R7, HATU, iPr2Net、CH2Cl2, 室温、18時間
スキーム3
中間体[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
4-クロロベンジルシアニド(5.62 g, 4.00 mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (6.06 g, 4.00 mmol)のiPrOH (250 mL)中の溶液に、4 N NaOH (5 mL) を室温で滴下して加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌し、白色懸濁液を得た。固形分をろ過し、そして水及びiPrOHで洗浄し、その後、真空中で一晩乾燥させ、(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (9.33 g, 85.1%)を白色粉末として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
4-クロロベンジルシアニド (Aldrich) (4.5 g, 30 mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (4 g, 29 mmol)のメタノール (150 mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (Aldrich, 25 wt.%) (10 mL, 44 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を加熱し、そして50 oCで3時間攪拌した。混合物が曇り、それを室温に冷却しそしてろ過した。白色沈殿物を水、冷メタノールで洗浄し、その後、真空下に乾燥し、所望の生成物の第一バッチを提供した(5.5 g)。ろ液を濃縮し、水で希釈し、HCl水溶液でpH 7に中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc;ヘキサン = 1;20, その後1:10)によって精製し、所望の生成物の第二のバッチを提供した (1.6 g)。これら2つのバッチを合わせて(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末 (7.1 g, 88%)として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値(C15H9Cl2N [M+]): 273.0112, 実測値: 273.0113
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]): 487.1914, 実測値: 487.1910)
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]): 543.2288, 実測値: 523.2284
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ジメチルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 458.1761, 実測値: 458.1757
中間体 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンの調製
(4S)-(+)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン (Aldrich) (21.1 g, 0.14 mol)及びトリエチルアミン (40 mL, 0.28 mol)のジクロロメタン (250 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (13.4 mL, 0.17 mol)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで1.5時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステルを黄色オイルとして提供した (31.7 g, 98%)。
メタンスルホン酸 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステル(31.7 g, 0.14 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL)中の溶液に、NaN3 (46 g, 0.71 mol)を添加した。反応混合物を室温で70時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮して、 (S)-4-(2-アジド-エチル)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして提供した (21.3 g, 88%)。
黄色のオイルとしての(S)-4-(2-アジド-エチル)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン (18.7 g, 0.11 mol)及びPtO2 (2.5 g)の酢酸エチル (100 mL)中の懸濁液をパー中でH2 (50 psi)雰囲気下で18時間、振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを無色のオイルとして提供した (14 g, 88%)。
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 518.1972, 実測値: 518.1970
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C35H41Cl2N5O3+ H [(M+H)+]): 626.2659, 実測値: 626.2654
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C33H41Cl2N5O2+ H [(M+H)+]): 610.2710, 実測値: 610.2708
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H36Cl2N4O2+ H [(M+H)+]): 543.2288, 実測値: 543.2284
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸 tert-ブチルエステルの調製
(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]): 586.2601, 実測値: 586.2598
(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸メチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]): 544.2128, 実測値: 544.2127
(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸メチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]): 544.2128, 実測値: 544.2126
(S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]): 530.1972, 実測値: 530.1971
(S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]): 530.1972, 実測値: 530.1971
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 514.2023, 実測値: 514.2024
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 528.2179, 実測値: 528.2179
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-tert-ブチルベンジルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C34H39Cl2N3O + H [(M+H)+]): 576.2543, 実測値: 576.2541
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]): 514.2387, 実測値: 514.2384
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+]): 500.2230, 実測値: 500.2229
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C25H26Cl2F3N3O + H [(M+H)+]): 512.1478, 実測値: 512.1478
(2R,3S,4S,5S)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 514.2023, 実測値: 514.2023
(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル) ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 514.2023, 実測値: 514.2023
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C34H39Cl2N3O3 + H [(M+H)+]): 608.2441, 実測値: 608.2437
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+]): 594.2285, 実測値: 594.2283
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+]): 572.1433, 実測値: 572.1431
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 530.2336, 実測値: 530.2333
(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 530.2336, 実測値: 530.2336
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H29Cl2F2N3O + H [(M+H)+]): 556.1729, 実測値: 556.1728
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]): 431.1288, 実測値: 431.1287
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 488.1866, 実測値: 488.1864
中間体(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]): 449.1194, 実測値: 449.1194
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O + H [(M+H)+]): 498.2074, 実測値: 498.2075
rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H40Cl2N4O2 + H [(M+H)+]): 587.2550, 実測値: 587.2551.
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H32Cl2N4O+ H [(M+H)+]): 487.2026, 実測値: 487.2027
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+]): 640.2816, 実測値: 640.2818
中間体 [3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 417.1131, 実測値: 417.1131
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 474.1710, 実測値: 474.1710
中間体 {[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチル−ヘクス-2-エンニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 487.1914, 実測値: 487.1912
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z計算値(C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 431.1288, 実測値: 431.1288
rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H31Cl2N3O2+ H [(M+H)+]): 488.1866, 実測値: 488.1864
中間体(S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 501.2070, 実測値: 501.2066
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C24H26Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 445.1444, 実測値: 445.1443
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 502.2023, 実測値: 502.2021
中間体 [2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 548.1878, 実測値: 548.1880
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]): 520.1929, 実測値: 590.1929
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]): 534.2085, 実測値: 534.2084
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 536.1878, 実測値: 536.1877
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]): 533.1881, 実測値: 533.1882
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H32Cl2FN5O + H [(M+H)+]): 556.2041, 実測値: 556.2040
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]): 534.2085, 実測値: 534.2084
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H30Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]): 518.1772, 実測値: 518.1773
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H25Cl3N2O2 + H [(M+H)+]): 527.1055, 実測値: 527.1051
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C24H17Cl3N2O2+ H [(M+H)+]): 471.0429, 実測値: 471.0429
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H30Cl3N3O3+ H [(M+H)+]): 598.1426, 実測値: 598.1424
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H26Cl3N3O3+ H [(M+H)+]): 558.1113, 実測値: 558.1110
中間体 [2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 431.1288, 実測値: 431.1286
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 518.1972, 実測値: 518.1970
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 536.1878, 実測値: 536.1875
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 504.1815, 実測値: 504.1815
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-isoブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H30Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 473.1757, 実測値: 473.1756
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 504.1815, 実測値: 504.1816
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 431.1288, 実測値: 431.1285
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 518.1972, 実測値: 518.1971
中間体 (1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 417.1131.0429, 実測値: 417.1132
rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 504.1815, 実測値: 504.1815
中間体 [2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C21H20Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 403.0975, 実測値: 403.0974
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C25H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 490.1659, 実測値: 490.1657
中間体 {[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C24H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]): 443.1288, 実測値: 443.1286
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.5 g, 0.76 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl 水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 530.1972, 実測値: 530.1971
中間体 [2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C22H21Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]): 435.1037, 実測値: 435.1036
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H30Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 522.1721, 実測値: 522.1719
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]): 467.1099, 実測値: 467.1098
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1783
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]): 467.1099, 実測値: 467.1099
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1782
中間体 (Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]): 493.0688, 実測値: 493.0689
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]): 580.1373, 実測値: 580.1372
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]): 520.2173, 実測値: 520.2175
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]): 570.1488, 実測値: 570.1487
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
4-クロロ-2-メチルベンジルアルコール (Aldrich) (5 g, 32 mmol)の塩化チオニル (20 mL)中の溶液を還流下に30分間加熱した (100 oC)。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4-クロロ-2-メチルベンジルクロリドを淡い黄色いオイルとして提供した (5.2 g, 93%)。
4-クロロ-2-メチルベンジルクロリド (5.2 g, 30 mmol)のエタノール (40 mL)中の溶液に、KCN (5 g, 77 mmol)の水溶液 (30 mL)を室温にて添加した。その後、反応混合物を100 oCで2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;10, その後、1:4)によって精製し、4-クロロ-2-メチルベンジル シアニドを黄色オイルとして提供した (3.5 g, 66%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (3.5 g, 21 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5 g, 32 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL) 中で50 oCにて5時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(4 g, 62%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 550.2034, 実測値: 550.2036
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
例57、工程Aにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した4-クロロ-2-メトキシベンジルアルコール (Aldrich) (4.9 g, 28 mmol)を、塩化チオニル(20 mL)と反応させ、4-クロロ-2-メトキシベンジルクロリドを白色固形分として提供した(5.1 g, 95%)。
例57、工程Bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メトキシベンジル クロリド (5.1 g, 27 mmol)を、NaCN (3 g, 61 mmol)と、エタノール (40 mL)及び水 (20 mL)中で100 oCにて8時間反応させ、4-クロロ-2-メトキシベンジルシアニドを無色のオイルとして提供した(1.8 g, 36%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メトキシベンジルシアニド (1.8 g, 10 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (2 g, 13 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて2時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.1 g, 65%)。
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]): 566.1983, 実測値: 566.1983
中間体 [2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 562.2034, 実測値: 562.2033
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 562.2034, 実測値: 562.2033
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]): 548.2078, 実測値: 548.2077
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H22ClF3N2O2+ H [(M+H)+]): 451.1395, 実測値: 451.1394
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 538.2079, 実測値: 538.2077
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 (Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H22BrClF2N2O2+ H [(M+H)+]): 511.0594, 実測値: 511.0595
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31BrClF2N3O3+ H [(M+H)+]): 598.1278, 実測値: 598.1278
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]): 449.1194, 実測値: 449.1194
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 536.1878, 実測値: 5361877
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23ClF2N2O2+ H [(M+H)+]): 433.1489, 実測値: 433.1487
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]): 520.2173, 実測値: 520.2171
中間体 (Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]): 493.0688, 実測値: 493.0688
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]): 580.1373, 実測値: 580.1372
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]): 493.0688, 実測値: 493.0689
rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]): 580.1373, 実測値: 580.1372
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]): 570.1488, 実測値: 570.1489
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1785
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 (Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C25H30BrClFN3O3+ H [(M+H)+]): 586.0937, 実測値: 586.0935
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (Synquest) (4.77 g, 23 mmol)及び活性化MnO2 (19.5 g, 230 mmol)の1,2-ジクロロエタン (80 mL)中の混合物を80 oCで3時間加熱攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてセライトの短パッドを通してろ過した。セライトをジクロロメタン及び酢酸エチルと洗浄した。ろ液を組み合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥し、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した (2.8 g, 60%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (1.9 g, 11 mmol)を、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.8 g, 14 mmol), ナトリウムメトキシド(2.8 mL, 12 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて5時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリルを黄色固形分として提供した (2.45 g, 61%)。
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H31Cl2F4N3O3+ H [(M+H)+]): 604.1752, 実測値: 604.1748
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
例3a、工程A〜Cにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製した (4R)-(-)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン (Aldrich) (4.91 g, 33.6 mmol)を、メタンスルホニルクロリド (3.12 mL, 40.3 mmol)及びトリエチルアミン (9.34 mL, 67 mmol)と、ジクロロメタン中で反応させ、その後、NaN3 (10.7 g, 0.16 mol)と、N,N-ジメチルホルムアミド中で反応させ、その後、PtO2 及びH2 (50 psi)と、酢酸エチル中で反応させ、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを褐色オイルとして提供した (4.4 g, 3工程に対して90%)。
例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例69cにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.48 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.23 g, 0.62 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.72 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.11 g, 74%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1786
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1783
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 536.1878, 実測値: 5361880
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 536.1878, 実測値: 536.1880
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]): 548.2078, 実測値: 548.2074
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]): 518.1972, 実測値: 518.1972
中間体 [3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]- 酢酸tert-ブチルエステルの調製
エチル 3,3-ジメチルアクリレート (Aldrich) (6.98 g, 54 mmol)の無水テトラヒドロフラン (60 mL)中の溶液に、クロロトリメチルシラン (12 mL, 70 mmol), CuI (1.5 g, 8 mmol)を窒素に添加した。混合物を攪拌し、そして温度を-20 oCに冷却した。攪拌されている混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド(40 mL, 80 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 N)を、-10 oCの温度に維持されている間の30分間で、ゆっくりと滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物をゆっくりと0 oCに温め、そして0 oCで3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル及びエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;20, 1;10) によって精製し、3,3,4-トリメチル-ペンタン酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した(7 g, 75%)。
3,3,4-トリメチル-ペンタン酸エチルエステル (7 g, 41 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の溶液に、0 oCでLiAlH4のエチルエーテル溶液 (1 M) (67 mL, 67 mmol) を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3,4-トリメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (5.4 g, 100%)。
3,3,4-トリメチル-ペンタン-1-オール (5.4 g, 41 mmol)のジクロロメタン (100 mL) 中の溶液に、デスマーチンペリヨージナン (22 g, 52 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて3時間攪拌した。Na2SO3 水溶液を添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:30)によって精製し、3,3,4-トリメチル-ペンタナールを無色のオイルとして提供した (収量: 1.1 g, 21%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1g, 7.7 mmol)を3,3,4-トリメチル-ペンタナール (1.1 g, 8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、 [3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチル エステルを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 80%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 582.2097, 実測値: 582.2095
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 582.2097, 実測値: 582.2094
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
中間体 [3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
メチル 3,3-ジメチル4-ペンテノエート (Aldrich) (6.1 g, 43 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液(2 M) (32 mL, 64 mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3,3-ジメチルペント-4-エン-1-オールを無色のオイルとして提供した (4.8 g, 98%)。
塩化オキサリル (5.9 g, 46 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (60 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (6.6 mL, 92 mmol)のジクロロメタン中の溶液に、滴下して加えた。5分後に、3,3-ジメチルペント-4-エン-1-オール(4.8 g, 42 mmol) のジクロロメタン (10 mL)中に溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15 分間攪拌した。トリエチルアミン (21 mL, 0.15 mol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温にて45分間攪拌した。水を添加した。有機層を分け、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して3,3-ジメチルペント-4-エナルを無色のオイルとして提供した (収率: 3.2 g, 68%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を、3,3-ジメチルペント-4-エナル (1.2 g, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 93%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 566.1784, 実測値: 566.1786
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 568.1940, 実測値: 568.1942
中間体 [3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
3-メチル-3-フェニルブタン酸 (ChemBridge) (4.46 g, 25 mmol) の無水テトラヒドロフラン (150 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFのテトラヒドロフラン溶液 (1 M) (Aldrich, 50 mL, 50 mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-メチル-3-フェニル-ブタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 100%)。
塩化オキサリル (1.7 g, 13 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.9 mL, 27 mmol) のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して添加した。5分後に、3-メチル-3-フェニル-ブタン-1-オール(2 g, 12 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (6.1 mL, 44 mol)を添加し、そして反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で45分間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-メチル-3-フェニル-ブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 1.8 g, 90%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を、3-メチル-3-フェニル-ブチルアルデヒド (1.8 g, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[[3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 93%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C32H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 616.1940, 実測値: 616.1939
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1782
中間体 (Z)-3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル}-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
5-クロロサリチルアルデヒド (2 g, 12.8 mmol) (Aldrich)のN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL)中の溶液に、K2CO3 (5.3 g, 38 mmo)及び(2-ブロモ-エトキシ)-tert-ブチル-ジメチルシラン (3.67 g, 15 mmol, Aldrich)を添加した。反応混合物を60 oC で18時間加熱した。未精製物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:8, その後1:4)により精製し、2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-ベンズアルデヒドを褐色オイルとして提供した(収量3.8 g, 91%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製した4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.7 g, 10 mmol)を、2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-ベンズアルデヒド (3.8 g, 12.5 mmol), ナトリウムメトキシド(2.5 mL, 11 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (60 mL)中で50 oCにて3時間反応させ、(Z)-3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル}-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを黄色オイルとして提供した (4.5 g, 80%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル}-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H36Cl2FN3O5+ H [(M+H)+]): 596.2089, 実測値: 596.2087
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]): 566.1983, 実測値: 566.1984
rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+]): 571.2026, 実測値: 571.2027
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]): 588.1791, 実測値: 588.1788
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジル アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]): 588.1791, 実測値: 588.1788
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]): 536.1866, 実測値: 536.1866
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-ヨード-ベンジルアミド
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H30Cl2IN3O + H [(M+H)+]):646.0884, 実測値: 646.0881
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]):514.2387, 実測値: 514.2385
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C33H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 649.2519, 実測値: 649.2518
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H32Cl2F2N4O + H [(M+H)+]): 549.1994, 実測値: 549.1994
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H34Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)+]): 627.1770, 実測値: 627.1766
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 591.2100, 実測値: 591.2099
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C35H36Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+]): 653.2256, 実測値: 653.2253
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C32H39Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]): 634.2520, 実測値: 634.2522
中間体 (Z)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 554.1784, 実測値: 554.1782
中間体 [3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oC にて、シクロプロピルマグネシウムブロミド (0.5 M, 160 mL, 80 mmol)を15分間添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして20分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、ジエチルイソプロピリデンマロネートのテトラヒドロフラン溶液 (50 mL) (Aldrich) (4 g, 20 mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;20, 1;10)により精製し、2-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-マロン酸ジエチルエステルを無色のオイルとして提供した (4.3 g, 89%)。
2-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-マロン酸ジエチルエステル (4.3 g, 17.8 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1.5 g, 35.6 mmol)及びH2O (0.3 mL, 17.8 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで4時間攪拌し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3-シクロプロピル-3-メチル-酪酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した (2 g, 66%)。
3-シクロプロピル-3-メチル-酪酸エチルエステル (2 g, 11.75 mmol)の無水テトラヒドロフラン (40 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (23.5 mL, 23.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン = 1;10, 1:5)で精製し、3-シクロプロピル-3-メチル-ブタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (0.7 g, 46%)。
塩化オキサリル (0.75 g, 5.9 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (0.84 mL, 11.8 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して加えた。5分後に、3-シクロプロピル-3-メチル-ブタン-1-オール (0.69 g, 5.4 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (2.7 mL, 19.4 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にゆっくりと温め、そして室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3-シクロプロピル-3-メチル-ブチルアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した (収量: 0.68 g, 98%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、3-シクロプロピル-3-メチル-ブチルアルデヒド (0.68 g, 5.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.9 g, 75%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 580.1940, 実測値: 580.1936
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 580.1940, 実測値: 580.1941
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
例57、工程Aにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジル アルコール (PLATTE) (1.69 g, 11 mmol)を塩化チオニル (20 mL)と反応させ、4-クロロ-2-メチルベンジルクロリドを無色のオイルとして提供した (1.83 g, 97%)。
例57、工程Bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジル クロリド (1.83 g, 10 mmol)を、KCN (1.76 g, 27 mmol)と、エタノール (13 mL)及び水 (10 mL)中にて100 oCで1時間反応させ、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニドを黄色のオイルとして提供した (1.2 g, 69%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (1.2 g, 7.2 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (1.38 g, 8.7 mmol), ナトリウムメトキシド(1.82 mL, 8 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて3時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した(2.0 g, 91%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]): 550.2034, 実測値: 550.2034
中間体 [2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 582.1733, 実測値: 582.1731
中間体 [2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
NaH (60%, 3 g, 74 mmol)のDME (100 mL)中の懸濁液に、メチル (ジメトキシホスホニル)アセテート (Aldrich) (11.3 g, 61.8 mmol)を添加した。混合物を室温にて40分間攪拌し、その後、シクロヘキサノン (6.07 g, 61.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;10)によって精製し、シクロヘキシリデン酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (6.4 g, 67%)。
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水エチルエーテル (20 mL)中の懸濁液に、0 oCで、MeLi (50 mL, 80 mmol)のエチルエーテル溶液(1.6 M)を添加した。反応混合物を0 oCで10分間攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、その後、ジクロロメタン (20 mL)を窒素下に0 oCで添加した。混合物を5分間攪拌した。溶剤を再び蒸発させた。残留物に、じっクロロメタン (20 mL)を添加し、そして混合物の温度を-78 oCに低下させた。混合物に、クロロトリメチルシラン (4.3 g, 40 mmol)及びシクロヘキシリデン-酢酸メチルエステル (3.1 g, 20 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと0℃に温め、そして1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;5)により精製し、(1-メチル-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した(3.3 g, 97%)。
(1-メチル-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステル (3.3 g, 19.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (29 mL, 29 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を、0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1:4)により精製し、2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノールを無色のオイルとして提供した(2.2 g, 80%)。
塩化オキサリル (2.18 g, 17.2 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (12 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (2.44 mL, 34.3 mmol)のジクロロメタン (8 mL) 中の溶液を、滴下して加えた。5分後に、2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノール (2.2 g, 15.6 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (7.8 mL, 56mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、(1-メチル-シクロヘキシル)-アセトアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した (収量: 2 g, 91%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.87 g, 14.3 mmol)を、(1-メチル-シクロヘキシル)-アセトアルデヒド (2.9 g, 14.3 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (3.4 g, 95%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 594.2097, 実測値: 594.2094
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 594.2097, 実測値: 594.2094
中間体 4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルの調製
2,2-ジメチルブチロラクトン (6.84 g, 60 mmol)及びKOH (3.36 mmol)のH2O (60 mL)中の混合物を還流下に2時間加熱した。溶液を室温にて冷却し、そして乾燥まで濃縮して、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸一カリウム塩を白色固形分として提供した (10.2 g, 100%)。
4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸一カリウム塩 (60 mmol)及び臭化ベンジル (8.55 mL, 72 mmol)の混合物に、NaI (10.8 g, 72 mmol)及びK2CO3 (8.29 g, 60 mmol)を添加した。反応混合物を還流下に18時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (EtOAc: ヘキサン=1:2)により精製し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (9 g, 67%)。
塩化オキサリル (2.8 mL, 22 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (40 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (3.1 mL, 44 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して添加した。5分後に、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステル (4.5 g, 20 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (10 mL, 72 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10%のHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (収量: 2.9 g, 66%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.72 g, 13.2 mmol)を、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸ベンジルエステル (4.1 g, 13.2 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 93%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C34H35Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]): 674.1995, 実測値: 674.1991
中間体 4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルの調製
2,2-ジメチルブチロラクトン (6.84 g, 60 mmol)及びKOH (3.36 g)のH2O (60 mL)中の混合物を還流下に2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてHCl水溶液でpHを5に酸性化した。混合物を、その後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸を無色のオイルとして提供した (4 g, 51%)。
4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸 (2.2 g, 16.6 mmol)のエチルエーテル (16 mL)及びメタノール (24 mL)中の混合物に0 oCでトリメチルシリルジアゾメタン (Aldrich) (12.5 mL, 25mmol)のヘキサン溶液 (2.0 M)を添加した。反応混合物を0 oC1時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に吸収させ、希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.5 g, 62%)。
塩化オキサリル (1.09 mL, 12.5 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.77 mL, 25 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。5分後に、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸メチルエステル (1.5 g, 11.3 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (5.7 mL, 41 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸メチルエステルを淡黄色オイルとして提供した (収量: 1.2 g, 81%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.09 g, 8.32 mmol)を、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸メチルエステル (1.2 g, 8.32 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H31Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]): 598.1682, 実測値: 598.1679
中間体 [4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (10 g, 96 mmol)及びイミダゾール(9.8 g, 140 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(15.9 g, 10.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて0.5時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを無色のオイルとして提供した (20.4 g, 97%)。
3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(20.4 g, 93 mmol)及びトリエチルアミン (26 g, 186 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (8.69 mL, 112 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、メタンスルホン酸 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピルエステルを黄色のオイルとして提供した (24 g, 87%)。
メタンスルホン酸 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピルエステル (5 g, 16.8 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (50 mL)中の溶液に、KCN (2.85 g, 44 mmol)を添加した。反応混合物を120 oCで16時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで乾燥し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)により精製し、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した(2.2 g, 57%)。
4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチロニトリル (2.2 g, 9.67 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (10.6 mL, 10.6 mmol)のトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:4) によって精製し、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.84 g, 38%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.52 g, 3.64 mmol)を、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルアルデヒド (0.84 g, 3.64 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.25 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 570.1733, 実測値: 570.1731
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 570.1733, 実測値: 570.1730
中間体 [3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
ジメチルマロネート (10 g, 75mmol)、3-ペンタノン (6.5 g, 75 mmol)及びピリジン (7.9 g, 100 mmol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)中の溶液に、0 oCでTiCl4 (100 mL, 100 mmol)のジクロロメタン溶液 (1 M)を1時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして18時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;20)により精製し、2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (7 g, 46%)。
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oCでエチルマグネシウムクロリド(2 M, 40 mL, 80 mmol)を15分間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、20分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステル (3.5 g, 17.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (50 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に下げ、3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)により精製し、2-(1,1-ジエチル-プロピル)-マロンジメチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.6 g, 57%)。
2-(1,1-ジエチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステル (2.5 g, 11 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (0.91 g, 21.6 mmol)及びH2O (0.19 mL, 11 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで4時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3-ジエチル-ペンタン酸メチルエステルを黄色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
3,3-ジエチル-ペンタン酸メチルエステル (1.9 g, 11 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (9 mL, 18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3-ジエチル-ペンタン-1-オールを黄色のオイルとして提供した(1.4 g, 90%)。
塩化オキサリル (0.86 mL, 9.9 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.4 mL, 19.8 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。5分後に、3,3-ジエチル-ペンタン-1-オール (1.3 g, 9 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (4.5 mL, 32 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3,3-ジエチル-ペンタナールを黄色のオイルとして提供した (収量: 1 g, 78%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.92 g, 7 mmol)を、3,3-ジエチル-ペンタナール (1 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、[3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.8 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H37Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 596.2253, 実測値: 596.2254
中間体 [3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
CuI (5.7 g, 30 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oC で、メチルマグネシウムクロリド (3 M, 20 mL, 60 mmol)を15分間にわたって添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして20分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、例106a、工程Aにおいて調製した2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステル (3 g, 15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)によって精製し、2-(1-エチル-1-メチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した(3 g, 93%)。
2-(1-エチル-1-メチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステル (3 g, 14 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1.2 g, 28 mmol)及びH2O (0.25 mL, 14 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで3時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-エチル-3-メチル-ペンタン酸メチルエステルを黄色オイルとして提供した(1.5 g, 68%)。
3-エチル-3-メチル-ペンタン酸メチルエステル (1.5 g, 9.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン (30 mL)中の溶液に、0 oCでLiAlH4 (5 mL, 10 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-エチル-3-メチル-ペンタン-1-オールを黄色オイルとして提供した (1.3 g, 100%)。
塩化オキサリル (0.96 mL, 11 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.56 mL, 22 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。5分後に、3-エチル-3-メチル-ペンタン-1-オール (1.3 g, 10 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oC で15分間攪拌した。トリエチルアミン (5 mL, 36 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-エチル-3-メチル-ペンタナールを淡黄色オイルとして提供した (収率: 1 g, 78%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.0 g, 7.8 mmol)を、3-エチル-3-メチル-ペンタナール (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、 [3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 582.2097, 実測値: 582.2096
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
4-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルブロミド (Alfa) (2.5 g, 10 mmol)のエタノール (13 mL)及びH2O (10 mL)中の溶液に、KCN (1.75 g, 27 mmol)を添加した。反応混合物を100 oCで1時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層 を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)によって精製し、(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを黄色オイルとして提供した(1.1 g, 57%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、 (4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリル (1.1 g, 6 mmol)を、2-フルオロ-3-クロロベンズアルデヒド (1.2 g, 7mmol), ナトリウムメトキシド(1.5 mL, 7 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて3時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (1.5 g, 75%)。
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 572.1689, 実測値: 572.1691
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
4-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸 (Oakwood) (6.08 g, 31 mmol)の無水テトラヒドロフラン (75 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFの溶液 (1 M, 62 mL, 62 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間反応させた。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮し、 (4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-メタノールを無色のオイルとして提供した (5.5 g, 98%)。
(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-メタノール (5.5 g, 32 mmol)の塩化チオニル (25 mL)中の混合物を還流下に (100 oC) 30分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、1-クロロ-4-クロロメチル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンを黄色オイルとして提供した(2.1 g, 34%)。
1-クロロ-4-クロロメチル-2,5-ジフルオロ-ベンゼン (2.1 g, 11 mmol)のエタノール (13 mL)及びH2O (10 mL)中の溶液に、KCN (1.8 g, 28 mmol)を添加した。反応混合物を100 oCで1時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)によって精製し、4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを淡黄色のオイルとして提供した (1.0 g, 50%)。
例1bにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリル (1.0 g, 5 mmol)を、2-フルオロ-3-クロロベンズアルデヒド (1.0 g, 6 mmol), ナトリウムメトキシド(1.3 mL, 5.9 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて3時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (1.3 g, 75%)。
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 572.1689, 実測値: 572.1689
中間体 [4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルの調製
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (5 g, 48 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の混合物を、0 oCで、塩化チオニル (8.7 mL, 120 mmol)を添加した。反応混合物を0 oCで2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層を、その後、エチルエーテルを抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシダーゼを淡ピンク色のオイルとして提供した (4.8 g, 82%)。
5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシド (4.8 g, 39 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (50 mL)中の溶液に、NaCN (5.8 g, 118 mmol)を添加した。反応混合物 を120 oCで5時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)により精製し、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した(1.6 g, 38%)。
4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチロニトリル (0.8 g, 7 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (5 mL)中の溶液に、NaH (60%, 0.42 g, 11 mmol)を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、その後、ヨードメタン (0.88 mL, 14 mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加した。混合物は酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮し、4-メトキシ-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色のオイルとして提供した (0.85 g, 94%)。
4-メトキシ-3,3-ジメチルブチロニトリル (0.85 g, 6.7 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (7.4 mL, 7.4 mmol)のトルエン溶液 (1 M) を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl 水溶液に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4-メトキシ-3,3-ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.3 g, 34%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.3 g, 2.3 mmol)を、4-メトキシ-3,3-ジメチルブチルアルデヒド (0.3 g, 2.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.56 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 584.1889, 実測値: 584.1890
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 584.1889, 実測値: 584.1892
中間体 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
2,2-ジエチル-プロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (5.5 g, 40 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の混合物に、0 oCにて、塩化チオニル (10.6 g, 90 mmol)を添加した。反応混合物を0 oCで2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、5,5-ジエチル-[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシドを無色のオイルとして提供した (7 g, 98%)。
5,5-ジエチル-[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシド (7 g, 39 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (40 mL)中の溶液に、NaCN (3.9 g, 80mmol)を添加した。反応混合物を120 oCにて20時間反応させた。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;2)によって精製し、3-エチル-3-ヒドロキシメチル-ペンタンニトリルを黄色オイルとして提供した (1.7 g, 31%)。
3-エチル-3-ヒドロキシメチル-ペンタンニトリル (1.7 g, 12 mmol)及びイミダゾール (1.2 g, 18 mmol)のジクロロメタン (80 mL)中の溶液に、tert-ブチルジメチルクロロシラン (2 g, 13 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層を、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタンニトリルを無色のオイルとして提供した (2.28 g, 74%)。
3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタンニトリル (2.28 g, 8.9 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (9.8 mL, 9.8 mmol)のトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタナールを無色のオイルとして提供した(収率: 1.5 g, 65%)。
例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.78 g, 5.8 mmol)を、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタmナール (1.5 g, 5.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.2 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-エチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 598.2046, 実測値: 598.2045
中間体 [2-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルの調製
3-メチル-3-オキセタンメタノール (Aldrich) (3.5 g, 34 mmol)及びトリエチルアミン (10 g, 103 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、0 oCにて、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (5.08 g, 45 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)を添加した。反応混合物を0 oCにて2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、メタンスルホン酸 3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステルを黄色オイルとして提供した (6 g, 97%)。
メタンスルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステル (6 g, 33 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (30 mL)中の溶液に、NaCN (3.2 g, 67 mmol)を添加した。反応混合物を130 oCにて3時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、 (3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトニトリルを黄色オイルとして提供した (2.5 g, 68%)。
(3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトニトリル (2.5 g, 22.5 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、DIBAL (24.7 mL, 24.7 mmol)の-78 oCでトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を、0 oCで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl 水溶液中に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、(3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.8 g, 31%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.92 g, 7 mmol)を、 (3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒド (0.8 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[2-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.6 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 568.1576, 実測値: 568.1579
中間体 [2-(3-エチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
例112a、工程A、B及びCに記載した方法と同様にして、3-エチル-3-オキセタンメタノール (TCI-US) (3.5 g, 30 mmol)を、トリエチルアミン (6.6 g, 60 mmol) と反応させ、そしてNaCN (2.2 g, 46mmol)で無水ジメチルスルホキシド中で130 oCで処理し、次いで、DIBAL (ヘプタン中1 M、27 mL, 27 mmol)と、ジクロロメタン中で0 oCにて反応させ、 (3-エチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒドを淡黄色固形分として提供した (収量: 2.5 g, 3工程に対して26%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1 g, 7.8 mmol)を、 (3-エチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒド (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[2-(3-エチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色オイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 582.1733, 実測値: 582.1732
中間体 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
例111a、工程A、工程B、工程C及び工程Dに記載した方法と同様にして、1,1-ビス(ヒドロキシメチル)-シクロプロパン (Aldrich) (4 g, 39 mmol)を、塩化チオニル (14 g, 126 mmol)と、無水エチルエーテル中で0 oCにて反応させ、その後、NaCN (2.4 g, 49 mmol)と、無水ジメチルスルホキシド中で反応させ、120 oCにて18時間反応させ、その後、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.4 g, 9 mmol)及びイミダゾール (0.85 g, 13 mmol)と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、次いで、DIBAL (ヘプタン中1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)と反応させ、0 oCにて、[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 1.3 g, 4工程に対して15%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.75 g, 5.7 mmol) を、 [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-アセトアルデヒド (1.3 g, 5.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 568.1576, 実測値: 568.1578
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 568.1576, 実測値: 568.1578
中間体 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
例111a、工程A、工程B、工程C及び工程Dに記載した方法と同様にして、1,1-ビス(ヒドロキシメチル)-シクロブタン (Waterstone) (3.8 g, 33 mmol)を、塩化チオニル (8 g, 72 mmol)と、無水エチルエーテル中で0 oCにて反応させ、その後、NaCN (2 g, 41 mmol)と、無水ジメチルスルホキシド中で、120 oCにて18時間反応させ、その後、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1 g, 6 mmol)及びイミダゾール (1 g, 15 mmol)でジクロロメタン中で室温にて処理し、その後、DIBAL (ヘプタン中1 M, 6.4 mL, 6.4 mmol)と、0 oCにて反応させ、 [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.48 g,4工程に対して 6%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.26 g, 2 mmol)を、 [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-アセトアルデヒド (0.48 g, 2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.71 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z計算値(C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 582.1733, 実測値: 582.1733
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 582.1733, 実測値: 582.1733
中間体 [5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 メチルエステルの調製
3,3-ジメチルグルタル酸 (Aldrich) (5.1 g, 32 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の溶液に、0 oCにて、BH3.THFの溶液 (1 M, 100 mL, 100 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて18時間反応させた。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc)によって精製し、3,3-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオールを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 34%)。
3,3-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオール (1.5 g, 11 mmol)及びイミダゾール (1.4 g, 20 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.7 g, 11 mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて2時間反応させた。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (2.7 g, 100%)。
塩化オキサリル (0.97 mL, 11 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCにて、ジメチルスルホキシド (1.6 mL, 22 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して加えた。5分間後に、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール (2.5 g, 10 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を、滴下して加えた。反応混合物を-78 oCにて15分間攪拌した。トリエチルアミン (5 mL, 36mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンを抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタナールを淡黄色オイルとして提供した (収量: 1.75 g, 71%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシンメチルエステルヒドロクロリド (0.9 g, 7.2 mmol)を、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタンナール (1.75 g, 7.2 mmol)及びトリエチルアミン (1.49 mL, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 584.1889, 実測値: 584.1889
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 584.1889, 実測値: 584.1891
中間体 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
例111a、工程A、工程B、工程C及び工程Dに記載した方法と同様にして、3-シクロヘキセン-1,1-ジメタノール (Aldrich) (5.3 g, 37 mmol)を、塩化チオニル (15 g, 135 mmol)と、無水エチルエーテル中で0 oCにて反応させ、その後、NaCN (3 g, 61 mmol)と、無水ジメチルスルホキシド中で120 oCにて18時間反応させ、その後、tert-ブチルジメチルクロロシラン (3.9 g, 26 mmol)及びイミダゾール (2.4 g, 36 mmol)で、ジクロロメタン中で室温にて処理し、その後、DIBAL (ヘプタン中1 M, 26 mL, 26 mmol)と0 oCにて反応させ、1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エンカルブアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した (収量: 6 g, 4つの工程に対して64%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.2 g, 9 mmol)を、1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エンカルブアルデヒド (2.5 g, 9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを淡黄色オイルとして提供した (3.5 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 608.1889, 実測値: 608.1888
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 610.2046, 実測値: 610.2042
中間体 [5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
例116a、工程Aにおいて調製した3,3-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオール (1.5 g, 11 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (15 mL)中に溶液に、NaH (60%, 0.68 g, 17 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間攪拌し、その後、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン (3.3 g, 14 mmol)を添加した。混合物を、室温にて1時間攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4, 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)により精製し、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オールを黄色オイルとして提供した (0.3 g, 9%)。
塩化オキサリル (0.1 mL, 1 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (0.16 mL, 2.2 mmol)のジクロロメタン (1 mL) 中の溶液を滴下して加えた。5分後に、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール (0.3 g, 1 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCにて15分間攪拌した。トリエチルアミン (0.5 mL, 3.6 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温へと温め、室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタナールを黄色オイルとして提供した (収量: 0.27 g, 94%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.13 g, 1 mmol)を、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタナール (0.27 g, 1 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、 [5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.4 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-2,2-ジメチル-ブチル}-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-{2,2-ジメチル-4-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-エトキシ]-ブチル}-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H37Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]): 628.2151, 実測値: 628.2150
中間体 [5-アジド-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
例116a、工程Bにおいて調製した5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール(1.1 g, 5 mmol)及びトリエチルアミン (1.39 mL, 10 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (0.46 mL, 6mmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンチルエステルを黄色オイルとして提供した (1.48 g, 99%)。
メタンスルホン酸 5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンチルエステル (1.48 g, 4.96 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (10 mL)中の溶液に、NaN3 (1.6 g, 25 mmol)を添加した。反応混合物を60 oCで18時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、(5-アジド-3,3-ジメチル-ペンチルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シランを黄色オイルとして提供した (0.8 g, 67%)。
(5-アジド-3,3-ジメチル-ペンチルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(0.8 g, 3 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)中の溶液に、TBAF (4.9 mL, 4.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M, Aldrich)を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)で精製し、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (0g, 76%)。
塩化オキサリル (0.24 mL, 2.7 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (12 mL)中の溶液に、-78 oCにて、ジメチルスルホキシド (0.38 mL, 5.5 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。5分後に、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール (0.39 g, 2.5 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (1.2 mL, 9 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタナールを黄色オイルとして提供した (収量: 0.38 g, 99%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.32 g, 2.45 mmol)を、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタナール (0.38 g, 2.45 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて18時間反応させ、 [5-アジド-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色オイルとして提供した (0.65 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/zの計算値(C28H32Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+]): 609.1954, 実測値: 609.1954
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 583.2049, 実測値: 583.2047
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H36Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+]): 625.2155, 実測値: 625.2151
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H36Cl2F2N4O5S+ H [(M+H)+]): 661.1825, 実測値: 661.1821
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-ベンゾイルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C35H38Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+]): 687.2311, 実測値: 687.2308
ジメチルマロネート (6.5 g, 49 mmol)、2-アセチル-5-メチルフラン (6.1 g, 49 mmol)及びピリジン (16 g, 200 mmol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)中の溶液に、0 oCにて、TiCl4 (100 mL, 100 mmol)のジクロロメタン溶液 (1 M)と、1時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温まで温め、そして18時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;10)によって精製し、2-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデン]-マロン酸ジメチルエステルを黄色のオイルとして提供した (3.7 g, 32%)。
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oCでメチルマグネシウムクロリド (3 M, 27 mL, 80 mmol)を15分間にわたって添加した。添加の完了後に、反応混合物を徐々に室温まで温め、そして20分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、2-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデン]-マロン酸ジメチルエステル (3.7 g, 15.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (50 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、3時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:20, 1:10) により精製し、2-[1-メチル-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチル]-マロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.5 g, 63%)。
2-[1-メチル-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチル]-マロン酸ジメチルエステル (2.5 g, 9.8 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1 g, 23.7 mmol)及びH2O (0.17 mL, 9.8 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで3時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:20, 1:20)により精製し、3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 78%)。
3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-酪酸メチルエステル (1.5 g, 7.8 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (10 mL, 10 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブタン-1-オールを黄色のオイルとして提供した (1.2 g, 77%)。
塩化オキサリル (0.91 g, 7.1 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1 mL, 14.3 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。5分後に、3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブタン-1-オール(1.2 g, 7.1 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (3.6 mL, 26 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブチルアルデヒドを黄色のオイルとして提供した (収量: 1 g, 83%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.79 g, 6 mmol)を、3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブチルアルデヒド (1 g, 6 mmol)を、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、[3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.7 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 620.1889, 実測値: 620.1889
中間体 [4-(4-メトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチルエステルの調製
アルゴン下に、NaOH (2.8 g, 70 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド (0.6 g, 1.6 mmol)のベンゼン (8 mL) 及びH2O (2.8 mL)中の混合物を70 oCに加熱し、均質混合物を形成した。4-メトキシベンジルクロリド (Aldrich) (10 g, 64 mmol)及びイソブチロアルデヒド (5.76 g, 80 mmol)のベンゼン (22 mL)中の混合物を滴下して加えた。得られた反応混合物を70 oCで3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)により精製し、2-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオンアルデヒドを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 33%)。
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (14.6 g, 42 mmol)の無水テトラヒドロフラン (60 mL)中の混合物に、0 oCで、LiHMDS (42 mL, 42 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1 M)を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を0 oC で20分間攪拌した。その後、2-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド (4.1g, 21 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして1時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:30, 1:20)によって精製し、黄色いオイルを提供した (3.5 g)。オイルをHCl水溶液 (2 N, 50 mL, 100 mmol)及びテトラヒドロフラン (50 mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を1時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:10,1:5)によって精製し、3-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 47%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシンメチルエステルヒドロクロリド (1.25 g, 10 mmol)を、3-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ブチルアルデヒド(2.1 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.2 g, 20 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、 [4-(4-メトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチル エステルを無色のオイルとして提供した (2.7 g, 97%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C34H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 660.2202, 実測値: 660.2198
中間体 [3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
LDA (60 mL, 109 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1.8 M)に、-50 oCで、イソ酪酸エチルエステル (Alfa) (12.2 mL, 91 mmol)を滴下して加えた。反応混合物 を-50 oCで1時間攪拌し、その後、1-ベンジル-ピペリジン-4-オン (12 mL, 68 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。飽和水性NH4Clを添加して反応をクエンチした。混合物を、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルをオレンジ色のオイルとして提供した (18.5 g, 89%)。
2-(1-ベンジルl-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (18.5 g, 61 mmol)のクロロホルム (75 mL)中の溶液に、塩化チオニル (8.9 mL, 120 mmol)及びジメチルホルムアミド (0.17 mL)を添加した。反応混合物を100 oC で18時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をNaOH 水溶液 (10 N)に添加して、混合物のpHを塩基性に調節した。混合物を、その後、エチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを褐色オイルとして提供した (13 g, 75%)。
2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル (6 g, 21 mmol)の無水テトラヒドロフラン 75 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (84 mL, 84 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。水及びNaOH水溶液 (2N)を添加した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オールを褐色オイルとして提供した (4.73 g, 77%)。
塩化オキサリル (2.46 mL, 28 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (150 mL)中の溶液に、-78 oCでジメチルスルホキシド (4 mL, 56 mmol)のジクロロメタン (25 mL)中の溶液を滴下して加えた。5分後に、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (6.3 g, 25.6 mmol)のジクロロメタン (25 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (12.8 mL, 92 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒドを褐色オイルとして提供した (収量: 5.6 g, 89%)。
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (12.6 g, 37 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中に混合物に、0 oCで、LiHMDS (46 mL, 46 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1 M)を滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物 を0 oCで20分間攪拌した。その後、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド (5.6 g, 23 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで2時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をHCl水溶液 (2 N, 50 mL, 100 mmol)及びテトラヒドロフラン (50 mL)の溶液中に溶解させた。反応混合物を30分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分割した。有機層を分離させた。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)によって精製し、3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒドを黄色のオイルとして提供した (1.65 g, 28%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.84 g, 6.4 mmol)を、3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒド (1.65 g, 6.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、 [3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色のオイルとして提供した (2.4 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C38H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 711.2675, 実測値: 711.2675
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C38H44Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 713.2832, 実測値: 713.2837
中間体 [3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(100 mL)中、LDA (78 mL, 160 mmol)のヘキサン溶液 (Aldrich, 2 M)に、-50 oCで、イソ酪酸エチルエステル (Alfa) (17 mL, 127 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-50 oCで1時間攪拌し、その後、テトラヒドロ-ピラン-4-オン (Aldrich) (9.8 g, 98 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを黄色のオイルとして提供した (19.5 g, 92%)。
クロロホルム (100 mL)中の2-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (19.5 g, 90 mmol)に、塩化チオニル (13.3 mL, 180 mmol)及びジメチルホルムアミド (0.28 mL)を添加した。反応混合物を100 ℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残留物にNaOH水溶液 (10 N)を添加し、混合物のpHを塩基性に調節した。その後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄しMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを褐色オイルとして提供した (17.6 g, 99%)。
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (6 g, 30 mmol)の無水テトラヒドロフラン (75 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (100 mL, 100 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。水及びNaOH 水溶液 (2N)を添加した。混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を濃縮した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オールを褐色オイルとして提供した (4.63 g, 98%)。
塩化オキサリル (2.84 mL, 33 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (150 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (4.6 mL, 65 mmol)のジクロロメタン (25 mL) 中の溶液を滴下して加えた。5分後に、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (4.6 g, 29 mmol)のジクロロメタン (25 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15分間攪拌した。トリエチルアミン (14.8 mL, 110 mmol)を添加して、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒドを褐色オイルとして提供した (収量: 5.6 g, 89%)。
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (31.3 g, 91 mmol)の無水テトラヒドロフラン (150 mL)中の混合物に、0 oCで、LiHMDS (110 mL, 110 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1 M)を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物 を0 oCで20分間攪拌した。その後、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド (4.4 g, 28.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで1時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をHCl水溶液 (2 N, 50 mL, 100 mmol)及びテトラヒドロフラン (50 mL)の溶液に添加した。反応混合物を30分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)により精製し、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒドを褐色オイルとして提供した (2.61 g, 54%)。
例1aに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (2 g, 15.5 mmol)を、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒド (2.6 g, 15.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて5時間反応させ、[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色のオイルとして提供した (4.3 g, 100%)。
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 622.2046, 実測値: 622.2046
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 624.2202, 実測値: 624.2207
中間体 2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンの調製
L-(-)-リンゴ酸 (Aldrich) (10.3 g, 77 mmol)の2,2-ジメトキシプロパン (20 mL)中の懸濁液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.4 g)を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、((S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-酢酸を白色固形分として提供した (10.1 g, 75%)。
((S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-酢酸 (10.1 g, 58 mmol)の無水テトラヒドロフラン (20 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFの溶液 (1 M, 70 mL, 70 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc) により精製し、(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを無色のオイルとして提供した (6.8 g, 72%)。
(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン (6.8 g, 42 mmol)及びイミダゾール (7.5 g, 107 mmol)のジメチルホルムアミド (40 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(7 g, 45 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、 (S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを無色のオイルとして提供した (8.6 g, 74%)。
(S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(8.5 g, 31 mmol)のジエチルエーテル (200 mL)中の溶液に、0 oCで、メチルリチウム (50 mL, 78 mmol)のジエチルエーテル溶液 (1.6 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで30分間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、(S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-ペンタン-2,3-ジオールを黄色のオイルとして提供した (収量: 6.8 g, 88%)。
(S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-ペンタン-2,3-ジオール (6.8 g, 27 mmol)の2,2-ジメトキシプロパン (35 mL)中の懸濁液に、p-トルエンスルホン酸一水和物を提供した (0.2g)。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:20)によって精製し、tert-ブチル-ジメチル-[2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エトキシ]-シランを黄色のオイルとして提供した (4.56 g, 58%)。
tert-ブチル-ジメチル-[2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エトキシ]-シラン (4.56 g, 15.8 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)中の溶液に、0 ℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1 M, 20 mL, 20 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エタノールを黄色のオイルとして提供した (2.7 g, 100%)。
2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エタノール(2.7 g, 15.8 mol)及びトリエチルアミン (4.6 g, 45 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (2.7 g, 24 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで1.5時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステルを黄色のオイルとして提供した (2.5 g, 62%)。
メタンスルホン酸 2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステル (2.5 g, 9.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)中の溶液に、NaN3 (6 g, 70 mmol)を添加した。反応混合物を95 oCで4時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、 (S)-5-(2-アジド-エチル)-2,2,4,4-テトラメチル-[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして提供した (1.6 g, 80%)。
(S)-5-(2-アジド-エチル)-2,2,4,4-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン (1.6 g, 8 mmol)及びPtO2 (0.32 g)の酢酸エチル (15 mL)中の懸濁液を、Parr中でH2 (50 psi)雰囲気下で18時間、激しく振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを無色のオイルとして提供した (1.3 g, 94%)。
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 598.2046, 実測値: 598.2047
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 598.2046, 実測値: 598.2045
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 582.2097, 実測値: 582.2098
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 582.2097, 実測値: 582.2098
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 622.2410, 実測値: 622.2411
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 622.2410, 実測値: 622.2412
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C26H27Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+]): 522.1521, 実測値: 522.1520
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]): 620.2002, 実測値: 620.1997
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]): 620.2002, 実測値: 620.1999
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]): 634.2158, 実測値: 634.2153
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]): 634.2158, 実測値: 634.2157
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C23H23Cl2F2N3O + H [(M+H)+]): 466.1259, 実測値: 466.1259
rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]): 601.1580, 実測値: 601.1578
rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-ニコチンアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C33H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]): 658.2158, 実測値: 658.2155
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-アセチルアミノピリジン-3-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H29Cl2F2N5O2 +H [(M+H)+]): 600.1739, 実測値: 600.1739
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]): 573.1630, 実測値: 573.1633
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]): 573.1630, 実測値: 573.1626
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [5-((S)-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピラジン-2-イル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H29Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]): 604.1689, 実測値: 604.1687
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H30Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 603.1736, 実測値: 603.1739
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フラン-2-カルボン酸メチル エステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H27Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 590.1420, 実測値: 590.1418
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フラン-2-カルボン酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H25Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]): 576.1263, 実測値: 576.1264
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フラン-2-カルボン酸アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H26Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 575.1423, 実測値: 575.1425
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H28Cl2F2N4O+ H [(M+H)+]): 557.1681, 実測値: 557.1677
中間体 2-(4-アミノフェノキシ)-エタノールの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 602.1784, 実測値: 602.1783
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]): 602.1784, 実測値: 602.1784
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H27Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]): 606.1191, 実測値: 606.1191
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]): 592.1035, 実測値: 592.1035
5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]): 592.1035, 実測値: 592.1035
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]): 573.1630, 実測値: 573.1633
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C28H26Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]): 559.1474, 実測値: 559.1477
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H29Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+]): 584.1678, 実測値: 584.1680
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H28BrCl2F2N3O2+ H [(M+H)+]): 662.0783, 実測値: 662.0782
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2- ジメチルアミノアセチル)-フェニル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C33H34Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]): 627.2100, 実測値: 627.2102
4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アセトニトリルの調製
(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド及びrac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
キラル 2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド及びキラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オールの調製
2-メチル-1-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの調製
1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾールの調製
1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3イルアミンの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((R)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-{2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル}-1H- ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-{2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル}-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((S)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ}-酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((R)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド及びrac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジルアミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-アミノエトキシ)-エチル]-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-プロピル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミドの調製
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルアミノ1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C34H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 663.2675, 実測値: 663.2675
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の調製
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値[(M+H)+]: 641.1926, 実測値: 641.1926
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 605.2256, 実測値: 605.2259
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-トランス-シクロヘキシル-(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジンの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 667.2083, 実測値: 667.2084
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-トランス-シクロヘキシル-ウレアの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 606.2209, 実測値: 606.2209
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 N-[1-(2-ヒドロキシ エチル)-ピペリジン-4-イル]アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 593.2256, 実測値: 593.2256
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-スルホン酸アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 678.1722, 実測値: 678.1728
rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 592.1820, 実測値: 592.1819
rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}- N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 708.2890, 実測値: 708.2887
rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}- N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 680.2577, 実測値: 680.2575
rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}- N-( 3-メトキシ-プロピル)-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 664.2628, 実測値: 664.2625
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 592.2052, 実測値: 592.2054
rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 662.2471, 実測値: 662.2471
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-[2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アセトアミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 720, 実測値: 720
rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 680, 実測値: 680
rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸メチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 606.2097, 実測値: 606.2096
rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸ヒドロクロリド塩の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 592.1940, 実測値: 592.1939
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 591.2100, 実測値: 591.2100
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 679, 実測値: 679
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ 2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 649.2519, 実測値: 645.2518
rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 649.2519, 実測値: 645.2519
rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 579.1867, 実測値: 579.1866
rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸トリフルオロ 酢酸塩の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 524, 実測値: 524
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 523, 実測値: 523
{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸トリフルオロ 酢酸塩の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 524, 実測値: 524
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸エチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614.1784, 実測値: 614.1783
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585.1630, 実測値: 585.1629
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 642.2097, 実測値: 642.2101
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 572.1678, 実測値: 572.1679
rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 623, 実測値: 623
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノプロピル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 523, 実測値: 523
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(アミノスルホニル-アミノ)-プロピル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 602, 実測値: 602
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 642.2100, 実測値: 642.2009
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 642.2097, 実測値: 642.2100
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸エチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z計算値: [(M+H)+]: 614.1784, 実測値: 614.1786
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585.1630, 実測値: 585.1628
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585, 実測値: 585
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸エチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614.1784, 実測値: 614.1787
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1470
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1473
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 567, 実測値: 567
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 538.1834, 実測値: 538.1834
rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル エステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 657.2206, 実測値: 657.2208
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 548, 実測値: 548
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ウレアド(ureado)-プロピル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 566, 実測値: 566
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 588.1449, 実測値: 588.1450
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620.1348, 実測値: 620.1347
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルフィニル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)], 604.1399, 実測値: 604.1399
3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585.1630, 実測値: 585.1629
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610.1695, 実測値: 610.1698
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610.1695, 実測値: 610.1696
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 557, 実測値: 557
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 599, 実測値: 599
rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 621, 実測値: 621
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 611, 実測値: 611
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 559, 実測値: 559
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 559, 実測値: 559
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メチルスルファニル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 588.1449, 実測値: 588.1452
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620.1348, 実測値: 620.1348
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 42, 実測値: 642
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585, 実測値: 585
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585, 実測値: 585
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 635, 実測値: 635
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 689, 実測値: 689
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 559, 実測値: 559
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸 エチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 632, 実測値: 632
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 619, 実測値: 619
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-クロロ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 644, 実測値: 644
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 560, 実測値: 560
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 560, 実測値: 560
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 660, 実測値: 660
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-エチルカルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 631, 実測値: 631
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 604.1376, 実測値: 604.1376
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 573.1630, 実測値: 573.1630
rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メトキシ-安息香酸 メチル エステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 630.1733, 実測値: 630.1732
rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600, 実測値: 600
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600, 実測値: 600
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 599, 実測値: 599
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 599, 実測値: 599
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メトキシ-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 616, 実測値: 616
rac 5-ブロモ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 709, 実測値: 709
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614
4-アミノ2-クロロ安息香酸メチルエステルの調製
rac 2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 668, 実測値: 668
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600, 実測値: 600
rac 2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 191, 実測値: 191
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 161, 実測値: 161
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 609, 実測値: 609
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 207, 実測値: 207
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 177, 実測値: 177
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 625, 実測値: 625
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 196, 実測値: 196
rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-酢酸の調製
rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラゾール-1-イル)-酢酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミドの調製
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アゼチジン3-カルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-カルバモイルメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノプロピル)-アミドの調製
キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミド及びキラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 {1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル}-アミドの調製
(S)-1-[2-(3-アミノピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールの調製
1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾールの調製
キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸及びキラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-チオフェン-3-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-チオフェン-3-イル)-アミドの調製
rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
(S)-1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールの調製
(S)-1-ジメチルアミノ3-[1,1-ジメチル-2-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-プロパン-2-オール (0.76 g, 3.54 mmol)、酢酸エチル (30 mL)、エタノール (30 mL)の混合物を、10% Pd/C (0.14 g)を含むParrボトルに添加し、そして水素ガス (20 psi)を2時間、Parrシェーカー装置条件下に適用した。ガラス膜ろ紙を通したろ過によるワークアップを行い、溶剤を減圧下に除去し、(S)-1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールをオイルとして提供した (0.62 g, 96.1 %)。
3-ニトロ-1-(R)-1-オキシラニルメチル-1H-ピラゾールの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシカルバモイル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C30H28Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]): 601.1580, 実測値: 601.1577
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値(C31H30Cl2F2N4O4S+ H [(M+H)+]): 663.1406, 実測値: 663.1407
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C31H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]:600.1627, found:600.1626。
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C30H27Cl2F2N3O3+[(M+H)+]:586.1471, found:586.1473。
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C31H29Cl2F2N3O3+[(M+H)+]:600.1627, found:600.1627。
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C30H27Cl2F2N3O3+[(M+H)+]:586.1471, found:586.1472。
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C31H30BrClFN3O3+[(M+H)+]:626.1216, found:626.1218。
rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C30H29BrClFN3O3+[(M+H)+]:612.1060, found:612.1062。
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 メチルエステルの調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C31H30Cl2FN3O3+[(M+H)+]:582.1721, found:582.1721。
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C30H28Cl2FN3O3+[(M+H)+]:568.1565, found:568.1561。
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C34H33Cl2F2N3O3+[(M+H)+]:640.1940, found:640.1938。
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
HMRS(ES+)m/z Calcd for C33H31Cl2F2N3O3+[(M+H)+]:626.1784, found:626.178
rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸の調製
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸の調製
キラル (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -フェニル)-酢酸の調製
キラル(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸メチルエステルの調製
(4-ニトロ-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
(4-アミノ-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸トリエチルアミン塩の調製
rac6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ナフトエ酸の調製
rac 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ナフトエ酸メチルエステルの調製
rac メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メチルベンゾエートの調製
rac 1 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)- 4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メチル安息香酸の調製
LC/マスは完全な反応を示した。反応物を1N HCl(6 ml)でクエンチし、そして混合物を塩化メチレン (4x8 ml)にて抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、白色固形分を提供した。11 mg。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600、実測値: 600。
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5-ジメチル-フェニル)-アミドの調製
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジメチル-安息香酸の調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メトキシ-安息香酸の調製
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-トリフルオロメチル-安息香酸の調製
HRMS (ES+) m/z 計算値C31H26Cl2F5N3O3+ H [(M+H)+]: 654.1344, 実測値: 654.1343。
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 650, 実測値: 650。
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 613, 実測値: 613。
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸の調製
中間体rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2,5- ジメチル-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 696, 実測値: 696
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2,5-ジメチル-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614。
中間体rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2- フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 686, 実測値: 686。
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -3-フルオロ-安息香酸の調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 604, 実測値: 604。
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 669, 実測値: 669。
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634。
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの調製
HRMS (ES+) m/z 計算値C30H26Cl2F5N3O + H [(M+H)+]: 610.1446, 実測値: 610.1448。
中間体1-(4-アミノ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エタノンの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-アミドの調製
LCMS (ES+) m/z 計算値 C31H29Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 600, 実測値: 600。
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドの調製
中間体4-アミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピリジン-2-オンの調製
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2- ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-アミドの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸の調製
キラル 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2- カルボン酸エチルエステルの調製
5-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルの調製
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
rac- 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)- シクロヘキサンカルボン酸の調製
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ- 安息香酸メチルエステルの調製
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -メチル)-2-メトキシ-安息香酸の調製
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -メチル)-2-フルオロ-安息香酸の調製
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸の調製
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステルの調製
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸の調製
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-エトキシ-安息香酸の調製
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)- アミドの調製
キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミドの調製
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸の調製
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸及びキラル4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸の調製
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエートの調製
キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸の調製
キラル4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸及びキラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸の調製
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド及び(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミドの調製
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-カルボキシレートの調製
キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2- カルボン酸の調製
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレートの調製
キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸の調製
キラルメチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエートの調製
キラル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸の調製
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ [d]オキサゾール-2-カルボキシレートの調製
キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ [d]オキサゾール-2-カルボン酸及びキラル(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミドの調製
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)- 4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステルの調製
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸の調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミドの調製
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-ピロリジン-1-イル-安息香酸の調製
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸の調製
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルの調製
キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸及びキラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸の調製
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル及びキラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステルの調製
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸の調製
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸の調製
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 669, 実測値: 669。
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸の調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミドの調製
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 543, 実測値: 543。
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸の調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミドの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸の調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸の調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-安息香酸の調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ- フェニル)-アミドの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸の調製
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸の調製
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステルの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (s, 9H) 1.24 (d, J=13.90 Hz, 1H) 1.62 (dd, J=14.10, 9.87 Hz, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.91-3.99 (m, 1H) 4.38 (br. s., 1H) 4.51-4.62 (m, 2H) 7.28-7.44 (m, 3H) 7.47-7.61 (m, 4H) 7.71 (t, J=6.85 Hz, 1H) 8.35 (d, J=8.86 Hz, 1H) 10.46 (s, 1H) 12.86 (s, 1H)。
500 mL丸底フラスコにおいて、メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシベンゾエート(3.74 g, 5.93 mmol, 当量: 1.00)をTHF (140 ml)及びMeOH (160 ml)と50℃にて合わせ、無色溶液を提供した。1 N NaOH (23.7 ml, 23.7 mmol, 当量: 4)を添加した。反応混合物を40 ℃にて18時間攪拌した。
H1NMR及びLC/MASSデータは上記の手順のものと同一であった。
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの調製
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸の調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸の調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)- アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸の調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミドの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸の調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸の調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミドの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸の調製
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸の調製
キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
キラル 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸の調製
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミドの調製
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミドの調製
インビトロ活性アッセイ
MDM2タンパク質とp53との間の相互作用を阻害する化合物の能力をHTRF (均一時間分解蛍光) アッセイにより測定し、ここで、組換え型GST-標識MDM2はp53のMDM2-相互作用領域と類似のペプチドに結合する(Lane ら)。GST-MDM2タンパク質及びp53-ペプチドの結合(N-末端でビオチン化)を、 Europium (Eu)-ラベル化抗-GST 抗体と、ストレプトアビジン-結合アロフィコシアニン (APC)との間のFRET (蛍光共鳴エネルギー転移) により記録する。
Claims (11)
- キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸、
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ-安息香酸、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸、及び
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸、
、並びにその薬学的に許容される塩
からなる群より選ばれる化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を医薬上許容される賦形剤または担体とともに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。
- ガンの治療のための請求項6記載の医薬。
- 前記ガンが固形腫瘍である、請求項7記載の医薬。
- 前記ガンが、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍である、請求項8記載の医薬。
- ガンの治療のための医薬の製造のための請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記ガンが固形腫瘍である、請求項10記載の使用。
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