ES2629439T3 - Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas - Google Patents

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Xin-Jie Chu
Qingjie Ding
Nan Jiang
Jin-Jun Liu
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Jing Zhang
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo de éster terc-butílico del ácido [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-carbámico quiral, éster terc-butílico del ácido rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-bencil)-carbámico, éster etílico del ácido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxílico, ácido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxílico, éster terc-butílico del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1-carboxílico, éster metílico del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico, éster metílico del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, éster metílico del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-fluoro-benzoico, éster metílico del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico, éster metílico del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,6-difluoro-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-hidroxi-benzoico, éster metílico del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-etoxi-benzoico, ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxílico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas Antecedentes de la invencion
La p53 es una proteina supresora tumoral que desempena un papel fundamental en la proteccion contra el desarrollo del cancer. Preserva la integridad celular y previene la propagacion de clones danados de forma irreparable de las celulas mediante la induccion de la detencion del crecimiento o la apoptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripcion que puede activar un panel de genes implicados en la regulacion del ciclo celular y de la apoptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que esta estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentacion. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Ademas, la MDM2 media en la degradacion de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresion del gen MDM2, incrementando de este modo el nivel celular de la proteina MDM2. Este bucle de control de realimentacion garantiza que tanto la MDM2 como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las celulas de proliferacion normal. La MDM2 es ademas un cofactor del E2F, que desempena un papel fundamental en la regulacion del ciclo celular.
La proporcion entre MDM2 y p53 (E2F) esta regulada incorrectamente en muchos canceres. Se ha puesto de manifiesto que los defectos moleculares que aparecen a menudo en el locus p16INK4/p19ARF, por ejemplo, afectan a la degradacion de la proteina MDM2. La inhibicion de la interaccion MDM2-p53 en las celulas tumorales con la p53 natural deberia dar lugar a la acumulacion de p53, la detencion del ciclo celular y/o la apoptosis. Por lo tanto, los antagonistas de la MDM2 pueden ofrecer un enfoque novedoso para el tratamiento del cancer en forma de agentes individuales o en combinacion con un amplio espectro de otros tratamientos antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto mediante el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibicion de la interaccion MDM2-p53 (por ejemplo, anticuerpos, oligonucleotidos antisentido, peptidos). La MDM2 fija ademas el E2F a traves de una region de fijacion conservada en forma de p53 y activa la transcripcion dependiente de E2F de la ciclina A, lo que sugiere que los antagonistas de MDM2 podrian tener efectos en las celulas mutantes de p53.
Los documentos WO 2006/091646 y EP 2 340 021 divulgan diferentes compuestos como inhibidores de la interaccion MDM2-p53. El documento EP 2 340 021 se presenta antes (pero se publica despues) de la fecha de prioridad reivindicada por la presente solicitud y, por tanto, no es relevante para la evaluacion de la etapa inventiva.
Descripcion detallada de la invencion
Se divulgan compuestos de la formula
imagen1
en la que
X esta seleccionado del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi,
Y es de uno a cuatro grupo(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR’, oCoR’, CONR’R”, NR’CoR”, NR”SO2R’, So2NR’R”, y NR’R” en la que
R’ y R” estan independientemente seleccionados de H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
y en el caso de R’ y R” pueden unirse independientemente para formar una estructura ciclica seleccionada de
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cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido,
uno de Ri y R2 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrogeno o alquilo inferior,
R3 es H o alquilo inferior,
uno de R4 y R5 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrogeno,
R6 y R7 estan seleccionados del grupo que consiste en (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2V NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2VSO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-
NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’ y SO2R’ en la que R’ y R” son como anteriormente,
m, n y p son independientemente 0 a 6
y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tambien se divulgan compuestos de formula I que tienen una estructura estereoquimica como se muestra en la formula II
imagen2
en la que
X esta seleccionado del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi,
Y es de uno a cuatro grupo(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’CoR”, NR”SO2R’, So2NR’R” y NR’R”, en la que
R’ y R” estan independientemente seleccionados de H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido,
y en la que R’ y R” pueden unirse independientemente para formar una estructura ciclica seleccionada de cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido,
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cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido,
R2 es hidrogeno o alquilo inferior,
R3 es H o alquilo inferior,
R5 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido,
R4 es hidrogeno,
R6 y R7 estan seleccionados del grupo que consiste en (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2V NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-
NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-
(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’ y SO2R’
en la que R’ y R” son como anteriormente,
m, N y p son independientemente 0 a 6
y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tambien se divulgan compuestos de formula II en la que X es F, Cl o Br,
Y es de uno a dos grupo(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior y alquinilo inferior,
Ri esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido,
R2 es hidrogeno,
R3 es H,
R5 esta seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
R4 es hidrogeno,
R6 y R7 estan seleccionados del grupo que consiste en (CH2VR’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2V NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’ (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-
NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n- SO2NR’R”, -cOr’, -sOr’ y SO2R’, en la que
R’ y R" estan independientemente seleccionados de H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, y en la que R’ y R” tambien se pueden unir independientemente para formar una estructura ciclica seleccionada de cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido
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o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido, m, n y p son independientemente 0 a 6
y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Se divulgan ademas en el presente documento compuestos de formula II en la que:
X es F, Cl o Br,
Y es un grupo monosustituyente seleccionado de H o F y
Ri esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.
Como se divulga en el presente documento, Ri puede ser un alquilo inferior sustituido seleccionado de:
imagen3
en la que Re, Rg son ambos metilo, o estan unidos para formar un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o aciclohexilo,
R10 es (CH2)m-Rii,
m es 0, 1 o 2,
Rii esta seleccionado de hidrogeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido,
R2 es H,
R3 es H,
R5 es un fenilo sustituido seleccionado de:
imagen4
W es F, CI o Br,
V es H o F,
R4 es hidrogeno,
uno de R6 y R7 es hidrogeno y el otro es (CH2)n-R’, n es 0 o i y
R’ esta seleccionado de arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. Tambien se divulgan compuestos de la formula Ila
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imagen5
en la que R6 y todas las variables y sustituyentes mencionados en las definiciones para R6 tienen los mismos significados dados para la formula II anterior.
Entre los compuestos de formula Ila, se divulgan compuestos en los que R6 es -(CH2)n-R’, y R’ es ciclohexilo, o
un hidrocarburo aromatico mono o biciclico de 5 a 10 miembros en el que 1 o 2 atomos de carbono pueden estar reemplazados por N, S u O, y en el que cualquier hidrocarburo aromatico o ciclohexilo mencionado anteriormente puede estar sustituido una vez o dos veces con un grupo independientemente seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando, por ejemplo, un grupo benzodioxilo), halogeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior^, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior-carbonil-NH, fluoro- alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil- alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, alquilo inferior-1-oxiranil-alcoxi inferior-alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, (1,1- dioxo)-2-isotiazolidina, 3-alquilo inferior-sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o no sustituido, un anillo arilo sustituido o no sustituido, un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido, trifluoro-alquilo inferior- sulfonilamino-arilo, alquilo inferior-sulfonilaminocarbonilo, alquilo inferior-sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, (amino sustituido con mono- o di-alquilo inferior)-sulfonilo y alquilo inferior, que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior^; y
n es 0 o 1.
Ademas, entre los compuestos de formula Ila, se divulgan compuestos en los que R6 es -(CH2)n-R’, y
R’ es fenilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo que puede estar cada uno no sustituido o una vez o dos veces sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de halogeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxicarbonilo, carboxi, carboxi-alcoxi C1-6, oxo y CN; y
n es 0.
Los siguientes compuestos especificos de formula IIa se divulgan en el presente documento:
ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexanocarboxilico,
acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-
2-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexanocarboxilico,
ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico,
acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico,
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ester metilico del acido 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-piridin-2-carboxilico quiral,
acido 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidin-
2-carbonilj-amino}-metil)-piridin-2-carboxflico quiral,
ester etilico del acido 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-nicotmico quiral,
acido 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-nicotmico quiral,
acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-etoxi-benzoico,
(4-hidrazinocarbonil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral,
ester ferc-butilico del acido [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-carbamico quiral,
[4-(2-amino-etil)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral,
acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-
2- carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxilico quiral,
acido 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)metil)-2-metoxi-benzoico quiral,
acido 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico quiral,
3- (4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)propanoato de metilo quiral,
acido 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)fenil)propanoico quiral,
acido 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)metil)-2-fluorobenzoico quiral,
acido 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)metil)-2-fluorobenzoico quiral,
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(2-morfolinopirimidin-5-il)-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamida quiral,
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentil-N-(pirimidin-5-il)pirrolidin-2- carboxamida quiral,
(4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral,
(4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)- 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de metilo quiral,
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acido 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)benzofuran-2-carboxilico quiral,
4- (4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)butanoato de metilo quiral,
acido 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)fenil)butanoico quiral,
5- ((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)benzo[d]oxazol-2-carboxilato de metilo quiral,
acido 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)benzo[d]oxazol-2-carboxilico quiral,
(2R,3S,4R,5S)-N-(benzo[d]oxazol-5-il)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamida quiral,
ester ferc-butilico del acido rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-bencil)-carbamico,
(4-aminometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
[4-(metanosulfonilamino-metil)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
ester etilico del acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxilico,
acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxilico,
(4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-
2-carbonil]-amino}-2-pirrolidin-1-il-benzoico,
ester ferc-butflico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1-carboxilico,
(4-metil-piperidin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(1 -metanosulfonil-4-metil-piperidin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo,
acido 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-
carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilico,
acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-1 H-pirrol-2-carboxilico quiral,
ester etilico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1 H-pirrol-2-carboxilico quiral,
acido (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-butirico quiral,
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ester metilico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-tiazol-4-il-propionico quiral,
ester metilico del acido (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-tiazol-4-il-propionico quiral,
acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-
2-carbonil]-amino}-3-tiazol-4-il-propionico quiral,
acido (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-
2-carbonil]-amino}-3-tiazol-4-il-propionico quiral,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-1 H-indol-2-carboxilico quiral,
(5-yodo-piridin-2-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
acido 2-cloro-4--{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico,
acido 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-nicotinico,
piridin-2-ilamida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
piridin-4-ilamida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-piridin-2-carboxilico,
piridin-3-ilamida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(4-yodo-3,5-dimetil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
ester ferc-butflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-fluoro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico,
(4-yodo-2-trifluorometoxi-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico,
acido 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-nicotinico,
5
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65
(6-yodo-piridin-3-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
ester metilico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-piridin-2-carboxilico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,
(6-carbamoil-naftalen-2-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(4-carbamoil-3-trifluorometil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-piridin-2-carboxilico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-fluoro-benzoico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico,
(4-carbamoil-2-fluoro-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico,
(3,5-difluoro-4-yodo-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2,6-difluoro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-hidroxi-benzoico,
(4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(4-carbamoil-3-trifluorometoxi-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-
4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico,
5
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65
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico,
acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-fenil)-4-metil-pentanoico,
ester metilico del acido 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-propionico quiral,
acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-propionico quiral,
[4-(1 -metil-1 -metilcarbamoil-etil)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral,
{4-[1 -(3-hidroxi-propilcarbamoil)-1 -metil-etil]-fenil}amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-
2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral, y
[4-(1 -carbamoil-1 -metil-etil)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un compuesto seleccionado de
ester ferc-butilico del acido [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-carbamico quiral,
ester ferc-butflico del acido rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-bencil)-carbamico,
ester etilico del acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxilico,
acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxilico,
ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1-carboxilico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-fluoro-benzoico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico,
5
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25
30
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45
50
55
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65
carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-hidroxi-benzoico,
ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico,
acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin- 2-carbonil]-amino}-2-etoxi-benzoico,
acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxilico,
acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En la memoria descriptiva, cuando se indique, los diversos grupos pueden estar sustituidos por 1-5 o, preferentemente, 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando, por ejemplo, un grupo benzodioxilo), halogeno, hidroxi, CN,CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior^, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior-carbonil-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcoxi inferior, carboxi- alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, alquilo inferior-1-oxiranil-alcoxi inferior-alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, (1,1- dioxo)-2-isotiazolidina, 3-alquilo inferior-sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o no sustituido, un anillo arilo sustituido o no sustituido, un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido, trifluoro-alquilo inferior-sulfonilamino-arilo, alquilo inferior-sulfonilaminocarbonilo, alquilo inferior-sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi- alcoxi inferior, (amino sustituido con mono- o di-alquilo inferior)-sulfonilo y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior^. Los sustituyentes preferentes para los anillos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo son halogeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxicarbonilo, carboxi, carboxi-alcoxi inferior, oxo y CN. Los sustituyentes preferentes para alquilo son alcoxi y N(alquilo inferior^.
El termino “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, incluyendo grupos que tienen de 1 a aproximadamente 7 atomos de carbono. En ciertos modos de realizacion, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El termino "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, y en ciertos modos de realizacion de 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo.
Como se usa en el presente documento, “cicloalquilo” pretende referirse a cualquier sistema monociclico o policiclico estable que consiste en atomos de carbono unicamente, estando cualquier anillo de estos saturado, y el termino “cicloalquenilo” pretende referirse a cualquier sistema monociclico o policiclico estable que consiste en atomos de carbono unicamente, estando al menos un anillo de los mismos parcialmente no saturado. Ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluyendo biciclooctanos tales como [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos tales como [4.3.0]biciclononano, y biciclodecanos tales como [4.4.0]biciclodecano (decalina), o compuestos espiro. Ejemplos de cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
El termino “alquenilo” como se usa en el presente documento quiere decir un grupo hidrocarburo alifatico de cadena lineal o ramificada no saturado que contiene un doble enlace y que tiene de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de dicho “grupo alquenilo” son vinilo etenilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1- propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1 -butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
El termino “alquinilo” como se usa en el presente documento quiere decir un grupo hidrocarburo alifatico de cadena lineal o ramificada no saturado que contiene un triple enlace y que tiene de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de dicho “grupo alquinilo” son etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1- pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
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El termino “halogeno” como se usa en las definiciones quiere decir fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluor y cloro.
“Arilo” quiere decir un radical hidrocarburo carbociclico aromatico, monociclico o biciclico, monovalente, preferentemente un sistema de anillos aromaticos de 6-10 miembros. Grupos arilo preferentes incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Cuando el grupo arilo es biciclico un grupo preferente es grupo 1,3-dioxo-2,3- dihidro-1 H-isoindol-5-ilo.
“Heteroarilo” quiere decir un sistema de anillos heterociclico aromatico que contiene hasta dos anillos. Grupos heteroarilo preferentes incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol, triazolilo sustituido o no sustituido y tetrazolilo sustituido o no sustituido.
En el caso de que arilo o heteroarilo sean biciclicos se debe entender que un anillo puede ser arilo mientras que el otro es heteroarilo y que ambos estan sustituidos o no sustituidos.
“Heterociclo” o “anillo heterociclico” quiere decir un hidrocarburo no aromatico, mono o biciclico, de 5 a 8 miembros, sustituido o no sustituido, en el que de 1 a 3 atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo seleccionado de atomo de nitrogeno, oxigeno o azufre. Ejemplos incluyen pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo y similares que a su vez pueden estar sustituidos. “Heteroatomo” quiere decir un atomo seleccionado de N, O y S.
“Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” se refiere a cualquiera de los grupos alquilo inferior anteriores unidos a un atomo de oxigeno. Grupos alcoxi inferior tipicos incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Adicionalmente incluidos dentro del significado de alcoxi estan multiples cadenas laterales alcoxi, por ejemplo, etoxi- etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y cadenas laterales alcoxi sustituidas, por ejemplo, dimetilamino- etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.
“Farmaceuticamente aceptable”, tal como vehiculo, excipiente, etc., farmaceuticamente aceptable, quiere decir farmaceuticamente aceptable y sustancialmente no toxico para el sujeto al que se le administra el compuesto particular.
“Sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales de adicion de acido o sales de adicion de base convencionales que mantienen la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de la presente invencion y estan formadas de acidos organicos o inorganicos o bases organicas o inorganicas no toxicos adecuados. Sales de adicion de acido de muestra incluyen las derivadas de acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico y acido nitrico, y las derivadas de acidos organicos tales como acido p-toluensulfonico, acido salicilico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido succinico, acido citrico, acido malico, acido lactico, acido fumarico, acido trifluoroacetico y similares. Sales de adicion de base de muestra incluyen las derivadas de hidroxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidroxido de tetrametilamonio. La modificacion quimica de un compuesto farmaceutico (es decir, un farmaco) en una sal es una tecnica bien conocida para los farmaceuticos para obtener una mejora en la estabilidad fisica y quimica, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Vease, por ejemplo, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6.a ed. 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
Los compuestos de la formula I y II (o Ila) asi como sus sales que tienen al menos un atomo de carbono asimetrico pueden estar presentes como mezclas racemicas o estereoisomeros diferentes. Los diversos isomeros se pueden aislar por metodos de separacion conocidos, por ejemplo, cromatografia.
Los compuestos divulgados en el presente documento y cubiertos por la formula I y II (o IIa) anterior pueden presentar tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende que la invencion englobe cualquier forma tautomera o isomera estructural de estos compuestos, o mezclas de dichas formas, y no se limita a una forma tautomera o isomera estructural cualquiera representada en las formulas anteriores.
Los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular trastornos oncologicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser particularmente utiles en el tratamiento o control de tumores solidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmon y prostata. En consecuencia, en un modo adicional de realizacion de la presente invencion se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento para el tratamiento de cancer, mas en particular tumores solidos tales como tumores de mama, colon, pulmon y prostata. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion junto con excipientes farmaceuticamente aceptables.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion quiere decir una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los sintomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esta tratando. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro
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del alcance de la tecnica.
La dosificacion o cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion puede variar dentro de lfmites amplios y se puede determinar de una manera conocida en la tecnica. Dicha dosificacion se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular, incluyendo el/los compuesto(s) especffico(s) que se administra(n), la vfa de administracion, la afeccion que se esta tratando, asf como el paciente que se esta tratando. En general, en el caso de administracion oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, deberfa ser apropiada una dosificacion diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 000 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, aunque el lfmite superior se puede exceder cuando se indique. La dosificacion diaria se puede administrar como una dosis individual o en dosis divididas, o para administracion parenteral; se puede administrar como infusion continua.
Las formulaciones de la presente invencion incluyen las adecuadas para administracion oral, nasal, topica (incluyendo oral y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica de farmacia. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de vehfculo para producir una forma farmaceutica individual variara dependiendo del huesped que se esta tratando, asf como el modo de administracion particular. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de vehfculo para producir una forma farmaceutica individual sera, en general, la cantidad de un compuesto de formula I que produzca un efecto terapeutico. En general, aparte del cien por ciento, esta cantidad variara de aproximadamente un 1 por ciento a aproximadamente un noventa y nueve por ciento del principio activo, preferentemente de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, lo mas preferentemente de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Los procedimientos de preparacion de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en contacto un compuesto de la presente invencion con el vehfculo y, opcionalmente, uno o mas componentes secundarios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme e fntima un compuesto de la presente invencion con vehfculos lfquidos, o vehfculos solidos finamente divididos, o ambos, y a continuacion, si es necesario, conformar el producto.
Las formulaciones de la invencion adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, sobres, pastillas, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto), polvos, granulos, o como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o como una emulsion lfquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como principio activo. Un compuesto de la presente invencion tambien se puede administrar como bolo, electuario o pasta.
“Cantidad eficaz” quiere decir una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los sfntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esta tratando.
“CI50” se refiere a la concentracion de un compuesto particular requerida para inhibir el 50 % de una actividad medida especffica. La CI50 se puede medir, entre otros, como se describe posteriormente.
Procedimientos sinteticos
La presente invencion proporciona procedimientos para la sfntesis de pirrolidin-2-carboxamida. Los compuestos de la invencion se pueden preparar por procedimientos conocidos en la tecnica. Los procedimientos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes esquemas generales. La transformacion clave es una cicloadicion convergente [2+3] de imina II y olefina activada III para generar compuestos de pirrolidin-3-carbonitrilo IV de manera estereoselectiva y eficaz.
Los materiales de partida estan comercialmente disponibles o bien se pueden sintetizar por procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Las preparaciones de los intermedios II y III se ilustran en el esquema 1 y 2. En general, un aldehfdo o cetona apropiadamente seleccionado se puede hacer reaccionar con ester ferc-butflico de glicina o ester metflico de glicina para generar imina II y se usaron como producto bruto (esquema 1).
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Reactivos y condiciones: R es terc-butilo o metilo
(1) Si R1 o R2 es H, CH2Cl2, temperatura ambiente, durante la noche;
(2) Si ni R1 ni R2 son H, etanol, 100 °C, 48 h;
Esquema 1
Un intermedio de formula III se puede preparar a partir de una reaccion de condensacion catalizada por base de fenilacetonitrilo sustituido seleccionado apropiadamente y aldehido. La reaccion avanza de manera altamente estereoselectiva, con el isomero Z como el producto principal 0 exclusivo.
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Si R5 es H, NaOH ac., iPrOH, temperatura ambiente, 5 min o NaOMe, MeOH, 50 °C, 3 h Esquema 2
Como se ilustra en el esquema 3, la pirrolidina de formula IV se puede preparar a partir de los intermedios II y III por una reaccion de cicloacidion convergente 1,3-dipolar mediada por acido de Lewis AgF y trietilamina. Las reacciones de cicloadicion [2+3] de iluros de azometina 1,3-dipolares con dipolarofilos olefinicos para formar la formacion de anillo de pirrolidina se han descrito en procedimientos publicados, incluyendo Jorgensen, K. A. et al (Org. Lett. 2005, vol 7, n.° 21, 4569-4572), Grigg, R. et al (Tetrahedron, 1992, vol 48, n.° 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al (J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 10174-10175), y Carretero, J. C. et al (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). El compuesto IV se convierte posteriormente en acido V seguido de la formacion de amida con diversas aminas usando HATU como reactivo de acoplamiento para dar los compuestos de la formula I. La formacion de amida a partir de V a I tambien se puede lograr en otras condiciones usando EDCI y HOBt o cloruro de oxalilo como reactivo de acoplamiento para activar el acido V.
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Reactivos y condiciones:
a. AgF, Net3, CH2CI2 o CICH2CH2CI, t.a., 18 h;
b. 1) Si R es ferc-butilo, H2SO4 conc.; o TFA, CH2CI2, t.a., 18 h;
o 2) Si R es metilo, NaOH o LiOH, H2O y MeOH y THF, t.a., 18 h;
c. HNR6R7, HATU, iPr2NEt, CH2CI2, t.a., 18 h
Esquema 3
10 Los compuestos de pirrolidina I, IV, V se preparan inicialmente como una mezcla racemica y se pueden separar quiralmente usando cromatografia de fluidos supercriticos (SFC) quiral o HPLC quiral o cromatografia en columna quiral. Por ejemplo, la mezcla racemica de compuesto la y la’ se puede resolver facilmente en dos enantiomeros quirales opticamente puros o enriquecidos por separacion usando cromatografia de fluidos supercriticos (SFC). (esquema 4).
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la la' la
c c
Esquema 4
20 En los siguientes ejemplos, los compuestos de los ejemplos n.° 389, 391, 393, 409, 412, 413, 416, 441, 442, 447, 448, 453, 454, 455, 458, 459, 461, 462, 467 y 468 son ejemplos de trabajo de acuerdo con la presente invencion. Todos los ejemplos restantes se divulgan en el presente documento como ejemplos de referencia.
La unidad psi (o PSI) como se usa en algunos ejemplos se puede convertir a la unidad del SI [Pa] como sigue: 25 1 kPa = 0,14504 psi.
Ejemplos
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Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar de acuerdo con tecnicas conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar a comprender la presente invencion, cuyo alcance se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico
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Una mezcla de ester ferc-butilico de glicina (Alfa) (2,71 g, 20,0 mmol) y 3,3-dimetil-butiraldehido (Alfa) (2,21 g,
21,0 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se seco a vacio para dar ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico (4,29 g, 100 %) como un aceite incoloro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 1b
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilon itrilo
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P. M. 274,2 C15H9Cl2N
Procedimiento A A una solucion de cianuro de 4-clorobencilo (5,62 g, 4,00 mmol) y 3-cloro-benzaldehido (Aldrich) (6,06 g, 4,00 mmol) en iPrOH (250 ml) se le anadio NaOH 4 N (5 ml) gota a gota a t.a. y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 10 min para dar una suspension blanca. El solido se filtro y se lavo con agua e iPrOH y, a continuacion, se seco durante la noche a vacio para dar (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (9,33 g,
85,1 %) como un polvo blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento B A una solucion de cianuro de 4-clorobencilo (Aldrich) (4,5 g, 30 mmol) y 3-cloro-benzaldehido (Aldrich) (4 g, 29 mmol) en metanol (150 ml) se le anadio lentamente una solucion metanolica (Aldrich, 25 % en peso) de metoxido de sodio (10 ml, 44 mmol). La mezcla de reaccion se calento y se agito a 50 °C durante 3 h. La mezcla se volvio turbia, y se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro. El precipitado blanco se lavo con agua, metanol frio, y a continuacion se seco a vacio para dar el primer lote de producto deseado (5,5 g). El filtrado se concentro, se diluyo con agua, se neutralizo por solucion acuosa de HCl hasta “pH” 7, a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20, a continuacion 1:10) para dar el segundo lote del producto deseado (1,6 g). Los dos lotes se combinaron para dar (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (7,1 g, 88 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C^C^N [M+]: 273,0112, hallado: 273,0113.
Ejemplo 1c
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 487,5 C27H32CI2N2O2
A una solucion de ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetiI-but-(E)-iIidenamino]-acetico (4,26 g, 20,00 mmol) y (Z)-3- (3-cIoro-feniI)-2-(4-cIoro-feniI)-acriIonitriIo (5,48 g, 20,00 mmol) en ClCH2CH2Cl (100 ml) se le anadieron trietilamina (4,2 g, 40,00 mmol) y AgF (2,53 g, 20,00 mmol) en una parte. La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se desactivo a continuacion con NH4CI sat. y se extrajo con CH2CI2. La fase organica se separo, se filtro a traves de Celite y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se separo a continuacion y se concentro. El residuo se trituro con EtOAc y n-hexano, y los precipitados se recogieron por filtracion y el liquido madre se concentro y se purifico adicionalmente por columna ultrarrapida (SiO2, 1-20 % de EtOAc en hexanos) para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (6,65 g, 68,2 %; EmAr (ES+) m/z Calc. para C27H32CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 487,1914, hallado: 487,1910) y ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,86 g, 8,8 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 487,1914, hallado: 487,1910).
Ejemplo 1d
Preparacion del intermedio acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico
Cl
Cl
O^OH
NH
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P. M. 431,4 C23H24CI2N2O2
Una solucion de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (3,78 g, 7,75 mmol) en H2SO4 conc. (20 ml) se agito a t.a. durante 2 h. La mezcla se vertio a continuacion en hielo y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se trituro a continuacion con EtOAc y n-hexano y los precipitados se recogieron por filtracion y se lavo con eter para dar acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (3,60 g, 100 %) como un solido blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional: EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H24CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 431,1288, hallado: 431,1287.
Ejemplo 1e
Preparacion de (2-morfoIin-4-iI-etiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
Cl
, l, ^O
• ^NH
Cl
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P. M. 543,5 C29H36CI2N4O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxilico (61,0 mg, 0,14 mmol), 2-morfoIin-4-iI-etiIamina (36,0 mg, 0,28 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (HATU, 106,0 mg, 0,28 mmol) e iP^NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se
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purifico por columna ultrarrapida con SiO2 (20-100 % de EtOAc en hexanos) para dar (2-morfolin-4-il-etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
(60,5 mg, 86,4 %) como un solido amorfo blanco.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2gH36Cl2N4O2 + H [(M+H)+j: 543,2288, hallado: 523,2284.
Ejemplo 1f
Preparacion de (2-morfolin-4-il-etil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
H _
Cl- O^N^"N^
' ^O
NH
Cl
imagen15
P. M. 543,5 C2gH36Cl2N4O2
El producto racemico obtenido anteriormente (ejemplo 1e, 45 mg) se separo adicionalmente por columna quiral SFC para dar-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (13,1 mg, 29,1 %) y (2-morfolin-4-il-etil)-amida del acido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico (14,6 mg, 32,4 %).
Ejemplo 2
Preparacion de dimetilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 458,4 C25H2gCl2NsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con dimetilamina (1,0 M en THF, 2 ml), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iP^NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CHgClg (2 ml) a t.a. durante la noche para dar dimetilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (57,8 mg, 90,0 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para CgaHggClgNsOg + H [(M+H)+]: 458,1761, hallado: 458,1757.
Ejemplo 3a
Preparacion del intermedio 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina
H2
N^^Y O
o~{~
P.M. 145,20 C7H15NO2
Etapa A A una solucion de (4S)-(+)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Aldrich) (21,1 g, 0,14 mol) y trietilamina (40 ml, 0,28 mol) en diclorometano (250 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de metanosulfonilo (13,4 ml, 0,17 mol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1,5 h, a continuacion se anadio agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar ester 2-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilico del acido metanosulfonico como un aceite amarillo (31,7 g, 98 %).
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Etapa B A una solucion de ester 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilico del acido metanosulfonico (31,7 g, 0,14 mol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se le anadio NaN3 (46 g, 0,71 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 70 h. A continuacion, la mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera varias veces, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar (S)-4-(2- azido-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano como un aceite amarillo (21,3 g, 88 %).
Etapa C Una suspension de (S)-4-(2-azido-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano como un aceite amarillo (18,7 g, 0,11 mol) y PtO2 (2,5 g) en acetato de etilo (100 ml) se agito con fuerza en un aparato Parr en atmosfera de H2 (345 kPa, 50 psi) durante 18 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentro para dar 2-((S)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina como un aceite incoloro (14 g, 88 %).
Ejemplo 3b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl,
Cl
H
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OH
P. M. 518,5 C27H33Cl2N3O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (431,4 mg, 1,00 mmol) preparado en el ejemplo 1d, 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (217,5 mg, 1,5 mmol), HATU (570,30 mg, 1,50 mmol) e iPr2NEt (258,6 mg, 2,00 mmol) en C^Ck (20 ml) se agito a t.a. durante 1 hora. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y el residuo se trato con PPTS (cat) en MeOH (20 ml) a 120 °C durante 5 min con un reactor de microondas CEM. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por columna ultrarrapida con SiO2 (5 % de MeOH en EtOAc) para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (450,0 mg, 86,7 %) como un solido amorfo blanco.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2/H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 518,1972, hallado: 518,1970.
Ejemplo 3c
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl,
Cl
H
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OH
P. M. 518,5 C2/H33Cl2N3O3
El producto racemico obtenido anteriormente (ejemplo 3b, 450,0 mg) se separo adicionalmente por columna quiral SFC para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (178,6 mg, 34,4 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2s,3S,4S,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (159,8 mg, 30,8 %).
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imagen19
P. M. 626,6 C35H41CI2N5O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (65,0 mg, 0,30 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cIoro-feniI)-3- (4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1 -carbonil]-pirrolidin-3-carbonitrilo (45,5 mg, 51,9 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C35H41Cl2N5O3 + H [(M+H)+]: 626,2659, hallado: 626,2654.
Ejemplo 5
Preparacion de rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il- etil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-carbonitrilo
rN^ ci- o^io ^
O
NH
Cl
imagen20
P. M. 610,6 C33H41CI2N5O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 2-piperazin-1 -iI-1 -pirroIidin-1 -il-etanona (65,0 mg, 0,33 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cIoro-feniI)-3- (4-cIoro-feniI)-2-(2,2-dimetiI-propiI)-5-[4-(2-oxo-2-pirroIidin-1-iI-etiI)-piperazin-1-carboniI]-pirroIidin-3-carbonitriIo (60,5 mg, 70,8 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H41CI2N5O2 + H [(M+H)+]: 610,2710, hallado: 610,2708.
Ejemplo 6
Preparacion de rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cIoro-feniI)-3-(4-cIoro-feniI)-2-(2,2-dimetiI-propiI)-5-[4-(2-hidroxi-etiI)- piperazin-1 -carboniI]-pirroIidin-3-carbonitriIo
{ N"
Cl\ ^N^
NH
Cl
imagen21
OH
P. M. 543,5 C29H36Cl2N4O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 2-piperazin-1-iI-etanoI (65,0 mg, 0,50 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iP^NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2- (2,2-dimetiI-propiI)-5-[4-(2-hidroxi-etiI)-piperazin-1-carboniI]-pirroIidin-3-carbonitriIo (48,3 mg, 63,5 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H36CI2N4O2 + H [(M+H)+j: 543,2288, hallado: 543,2284.
Ejemplo 7
Preparacion de (4-hidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico
imagen22
P. M. 502,4 C27H33CI2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 4-metilamino-butan-1-ol (44,5 mg, 0,50 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar (4-hidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (30,5 mg, 43,4 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H33CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 502,2023, hallado: 502,2020.
Ejemplo 8
Preparacion de (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL OVN^
Cl
imagen23
P. M. 527,5 C29H36Cl2N4O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (82,2 mg, 0,20 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 2-pirrolidin-1 -il-etilamina (34,2 mg, 0,30 mmol), HATU (76,0 mg, 0,20 mmol) e iP^NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (50,6 mg,
64,0 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H36CI2N4O + H [(M+H)+]: 527,2339, hallado: 527,2338.
Ejemplo 9
Preparacion de (2-piperazin-1-il-etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl‘ ^^N^
Cl
imagen24
P. M. 542,6 C29H37Cl2N5O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (82,2 mg, 0,20 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 2-piperazin-1-il-etilamina (38,7 mg, 0,30 mmol), HATU (76,0 mg, 0,20 mmol) e iP^NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar (2-piperazin-1-il-etil)-amida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (45,9 mg,
58,0 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H37Cl2N5O + H [(M+H)+]: 542,2448, hallado: 542,2445.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen25
P. M. 586,6 C32H4iCl2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (215,7 mg, 0,50 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con ester ferc-butilico del acido (S)-2-amino-3-metil-butirico (125,4 mg, 0,60 mmol), HATU (210,1.0 mg, 0,60 mmol) e iPr2NEt (129,3 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a t.a. durante la noche para dar ester ferc-butilico del acido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-metil-butirico (95,0 mg, 32,4 %) despues de la separacion en columna. EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H41Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 586,2602, hallado: 586,2598.
Ejemplo 10b
Preparacion de ester ferc-butilico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico
imagen26
P. M. 586,6 C32H41Cl2N3O3
La separacion en columna del ejemplo anterior (ejemplo 10a) dio ester ferc-butilico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-
3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (98,0 mg, 33,4 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H41Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 586,2601, hallado: 586,2598.
Ejemplo 10c
Preparacion de ester metilico del acido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico
imagen27
P. M. 544,5 C29H35Cl2N3O3
La separacion en columna del ejemplo anterior (ejemplo 10a) dio una mezcla de ester ferc-butilico del acido (S)-2- {[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil- butirico y ester ferc-butilico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (45,8 mg, 15,6 %). La mezcla se trato con H2SO4 2 N (catalitico) en MeOH (1 ml) a 120 oC durante 10 min usando un reactor de microondas CEM para dar despues de purificacion por PR-HPLC: ester metilico del acido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
5
10
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25
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40
45
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (15,5 mg, 36,5 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 544,2128, hallado: 544,2127.
Ejemplo 10d
Preparacion de ester metilico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butmco
imagen28
P. M. 544,5 C29H35Cl2NsO3
La separacion en columna del ejemplo anterior (ejemplo 10a) dio una mezcla de ester ferc-butilico del acido (S)-2- {[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil- butirico y ester ferc-butilico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (45,8 mg, 15,6 %). La mezcla se trato con H2SO4 2 N (catalitico) en MeOH (1 ml) a 120 oC durante 10 min usando un reactor de microondas CEM para dar despues de purificacion por cromatografia de fase inversa (20-95 % de MeCN/agua): ester metilico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (13,5 mg,
31,8 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 544,2128, hallado: 544,2126.
Ejemplo 11
Preparacion de acido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-metil-butirico
Cl
Cl
imagen29
OH
P. M. 530,5 C28H33Cl2N3O3
Una mezcla de ester ferc-butilico del acido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (86,0 mg, 0,15 mmol) preparado en el ejemplo 10a y H2SO4 2 N (0,5 ml) en MeCN (1 ml) se calento hasta 120 °C durante 10 min con un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentro a continuacion y el residuo se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de MECN/agua) para dar: acido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirico (45,1 mg, 58,0 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2sH33Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 530,1972, hallado: 530,1971.
Ejemplo 12
Preparacion de acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-3-metil-butirico
imagen30
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
P. M. 530,5 C28H33CI2N3O3
Una mezcla de ester ferc-butiIico del acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-3-metiI-but[rico (90 mg, 0,15 mmoI) preparado en eI ejemplo 10b y H2SO4 2 N (0,5 mI) en MeCN (1 mI) se caIento hasta 120 °C durante 10 min con un reactor de microondas CEM. La mezcIa se concentro a continuacion y eI residuo se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de MeCN/agua) para dar: acido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]- amino}-3-metiI-butirico (45,8 mg, 56,3 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C28H33CI2N3O3 + H [(M+H)+]: 530,1972, haIIado: 530,1971.
Ejemplo 13
Preparacion de (1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
CI.
CI
^N^oh
'NH
imagen31
P. M. 514,50 C28H33CI2N3O2
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1e, eI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (86,2 mg, 0,20 mmoI) preparado en eI ejemplo 1d, (1-aminometiI-cicIopropiI)-metanoI (30,3 mg, 0,3 mmoI), HATU (76,0 mg, 0,2 mmoI) e iPr2NEt (0,1 mI, 0,55 mmoI) en CH2CI2 (2 mI) se agito a t.a. durante Ia noche. La mezcIa se diIuyo a continuacion con CH2CI2 y se Iavo con agua, saImuera. La fase organica se separo, se fiItro y se seco sobre Na2SO4. La mezcIa se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de MeCN/agua) para dar (1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (23,9 mg, 24,7 %) como un poIvo bIanco.
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C28H33CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 514,2023, haIIado: 514,2024.
Ejemplo 14
Preparacion de (1-hidroximetiI-cicIobutiImetiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen32
OH
P. M. 528,53 C29H35CI2N3O2
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1e, eI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (86,2 mg, 0,2 mmoI) preparado en eI ejemplo 1d se hizo reaccionar con (1-aminometiI-cicIobutiI)-metanoI (34,5 mg, 0,3 mmoI), HATU (76 mg, 0,2 mmoI) e iP^NEt (0,1 mI, 0,55 mmoI) en CH2CI2 (2 mI) a t.a. durante Ia noche para dar (1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (11,2 mg,
10,6 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C29H35CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 528,2179, haIIado: 528,2179. Ejemplo 15
5
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15
20
25
30
35
40
imagen33
P. M. 576,62 C34H3gCl2N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 4-ferc-butilbencilamina (48,98 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar 4-ferc-butil-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (41,8 mg, 36,25 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H39CbN3O + H [(M+H)+j: 576,2543, hallado: 576,2541.
Ejemplo 16
Preparacion de (3,3-dimetil-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen34
P. M. 514,54 C29H37Cl2N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 3,3-dimetilbutilamina (30,36 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar (3,3-dimetil-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (30,4 mg, 29,5 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H3/Cl2N3O + H [(M+H)+]: 514,2387, hallado: 514,2384.
Ejemplo 17
Preparacion de (2,2-dimetil-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen35
P. M. 500,52 C28H35Cl2N3O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+j: 500,2230, hallado: 500,2229.
Ejemplo 18
Preparacion de (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
C ovNJ?f
NH
Cl
imagen36
P. M. 512,41 C25H26Cl2F3N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d, 2,2,2-trifluoroetilamina (29,7 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion se purifico por columna ultrarrapida (SiO2, 1-20 % de EtOAc en heptano) para proporcionar (2,2-dimetil-propil)-amida (2,2,2- trifluoro-etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico (48,1 mg, 46,9 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C25H2sCl2F3N3O + H [(M+H)+]: 512,1478, hallado: 512,1478.
Ejemplo 19a
Preparacion de (2R,3S,4S,5S)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1- carbonil)-pirrolidin-3-carbonitrilo
imagen37
P. M. 514,494 C28H33Cl2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con (S)-1 -pirrolidin-2-il-metanol (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (30-95 % de MeCN/agua) para dar (2R,3S,4S,5S)-4-(3- cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-3-carbonitrilo (12,0 mg, 11,7 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 514,2023, hallado: 514,2023.
Ejemplo 19b
5
10
15
20
25
30
35
carbonil)pirrolidin-3-carbonitrilo
imagen38
P. M. 514,494 C28H33CI2N3O2
La separacion por cromatografia de fase inversa del ejemplo anterior (ejemplo 19a) dio (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cIoro- feniI)-3-(4-cIoro-feniI)-2-(2,2-dimetiI-propiI)-5-((S)-2-hidroximetiI-pirroIidin-1-carboniI)pirroIidin-3-carbonitriIo (18,1 mg,
17,6 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33CI2N3O2 + H [(M+H)+j: 514,2023, hallado: 514,2023.
Ejemplo 20
Preparacion de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-
4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen39
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina (58,6 mg, 0,3 mmol), HATU (76,0 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) para dar [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (57,3 mg, 48,26 %) como un polvo blanco.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H39CI2N3O3 + H [(M+H)+]: 608,2441, hallado: 608,2437.
Ejemplo 21
Preparacion de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-
5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen40
H
O\
O""
5
10
15
20
25
30
35
40
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamina (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (53,6 mg,
45,07 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 594,2285, hallado: 594,2283.
Ejemplo 22
Preparacion de 3-cloro-2-fluoro-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
imagen41
Cl
P. M. 572,936 C30H29Cl3FN3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluoro-bencilamina (47,9 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar 3-cloro-2-fluoro-bencilamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (24,5 mg,
21,4 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+]: 572,1433, hallado: 572,1431.
Ejemplo 23a
Preparacion de ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen42
P. M. 530,54 C29H3/Cl2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d, (R)- 2-amino-4-metil-pentan-1-ol (35,16 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (30-95 % de MeCN/agua) para dar ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (26,2 mg,
5
10
15
20
25
30
35
40
24,7 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H37CI2N3O2 + H [(M+H)+j: 530,2336, hallado: 530,2333.
Ejemplo 23b
Preparacion de ((R)-1-hidroximetiI-3-metiI-butiI)-amida del acido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico
imagen43
P. M. 530,54 C29H37CI2N3O2
La separacion por cromatografia de fase inversa del ejemplo anterior (ejemplo 23a) dio ((R)-1-hidroximetil-3-metil- butil)-amida del acido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (23,3 mg, 21,9 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H37CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 530,2336, hallado: 530,2336.
Ejemplo 24
Preparacion de 3,4-difluoro-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen44
F
F
P. M. 556,49 C30H29CI2F2N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 3,4-difluoro-bencilamina (42,94 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar 3,4-difluoro-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (53,5 mg, 48,1 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H29CI2F2N3O + H [(M+H)+]: 556,1729, hallado: 556,1728.
Ejemplo 25a
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen45
F^OH
F O
P. M. 431,37 C23H24CI2N2O2 .C2HF3O2
A una soIucion de ester ferc-butiIico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico preparado en eI ejemplo 1c (2 g, 4,12 mmoI) en dicIorometano (30 mI) se Ie anadio acido trifIuoroacetico (10 mI). La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h, y se concentro. EI residuo se trituro a continuacion con eter etiIico/hexanos, se concentro, se seco a presion reducida para dar saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un soIido bIanco (2,1 g, 94 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C23H24CI2N2O2 + H [(M+H)+j: 431,1288, haIIado: 431,1287.
Ejemplo 25b
Preparacion de (3-hidroxi-propiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
H CL
V'\ z-
>^Anh
CI
OH
imagen46
P. M. 488,46 C26H31CI2N3O2
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1e, Ia saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en eI ejemplo 25a (0,5 g, 1,1 mmoI) se hizo reaccionar con 3-amino-1 -propanoI (AIdrich) (0,4 g, 5,3 mmoI), HATU (0,5 g, 1,31 mmoI) e iPr2NEt (1 g, 7,7 mmoI) en CH2CI2 (30 mI) a temperatura ambiente durante 24 h para dar (3-hidroxi-propiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un soIido bIanco (0,56 g, 93 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C26H31CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 488,1866, haIIado: 488,1864.
Ejemplo 26a
Preparacion deI intermedio (Z)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-feniI)-acriIonitriIo
CI
CI
P. M. 292,14 C15H8CI2FN
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1b, eI cianuro de 4-cIorobenciIo (8,9 g, 59 mmoI) se hizo reaccionar con 3-cIoro-2-fIuorobenzaIdehido (Oakwood) (10 g, 63 mmoI), soIucion metanoIica (25 % en peso) de metoxido de sodio (15 mI, 66 mmoI) en metanoI (300 mI) a 40 °C durante 5 h para dar (Z)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2- (4-cIoro-feniI)-acriIonitriIo como un poIvo bIanco (16 g, 92 %).
Ejemplo 26b
Preparacion deI intermedio ester ferc-butiIico deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-
imagen47
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico
CL F
Cl
°*rO<
NH
imagen48
P. M. 505,46 C2/H3iCl2FN2°2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 7,9 mmol) preparado en el ejemplo 26a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en 1,2-dicloroetano (130 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (2,7 g, 68 %).
Ejemplo 26c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen49
F^°H
F O
P. M. 449,36 C23H23Cl2FN2°2.C2HF3°2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 26b (0,8 g, 1,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,9 g, 100 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23Cl2FN2°2 + H [(M+H)+j: 449,1194, hallado: 449,1194.
Ejemplo 26d
Preparacion de [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen50
P. M. 589,58 C31H39Cl2FN4°2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 26c (0,20 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 4-(2-aminoetil)-cis-2,6-dimetilmorfolina (Oakwood) (0,20 g, 1,2 mmol), HATU (0,3 g, 0,78 mmol) e iP^NEt (0,60 g, 4,6 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etilj-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,20 g, 94 %). EMAR (ES+)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
m/z Calc. para C31H39CI2FN4O2 + H [(M+H)+j: 589,2507, hallado: 589,2507.
Ejemplo 27
Preparacion de (2-cicIopropiI-etiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico
H
C'\ ^N^
* ^NH
Cl
imagen51
P. M. 498,50 C28H33CI2N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 25a (0,16 g, 0,37 mmol) se hizo reaccionar con 2-ciclopropiletilamina (Bridge Organics) (0,1 g, 1,1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar (2-ciclopropil- etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,11 g, 37 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33CI2N3O + H [(M+H)+]: 498,2074, hallado: 498,2075.
Ejemplo 28
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamico
Cl,
Cl
H O N-*
O
f
NH
imagen52
P. M. 587,59 C31H40CI2N4O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 25a (1 g, 1,8 mmol) se hizo reaccionar con N-Boc-1,3-diaminopropano (Aldrich) (0,7 g, 4 mmol), HATU (1,4 g, 3,7 mmol) e iPr2NEt (2,8 g, 21 mmol) en CH2CI2 (100 ml) a temperatura ambiente durante 60 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(3- {[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-propil)- carbamico como un solido blanco (0,92 g, 87 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H40CI2N4O2 + H [(M+H)+]: 587,2550, hallado: 587,2551.
Ejemplo 29
Preparacion de (3-amino-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
H -J Cl- O^N^
^NH
Cl
NH
imagen53
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de ester ferc-butflico del acido rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamico preparado en el ejemplo 28 (0,9 g, 1,5 mmol) en diclorometano (30 ml) se anadio acido trifluoroacetico (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentro. El residuo se neutralizo a continuacion con solucion acuosa saturada de NaHCO3, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se concentro, se seco a presion reducida para dar (3-amino-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,8 g, 100 %)
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2sH32Cl2N4O + H [(M+H)+]: 487,2026, hallado: 487,2027.
Ejemplo 30
Preparacion de [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl,
Cl
O^1
N^
NH
imagen54
"O
1
O
P. M. 640,65 C34H43Cl2N5O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la (3-amino-propil)-amida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 29 (0,18 g, 0,37 mmol) se hizo reaccionar con acido 1-acetilpiperidin-4-carboxilico (Lancaster) (0,7 g, 0,58 mmol), HATU (0,3 g, 0,78 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,9 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,16 g, 67 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+]: 640,2816, hallado: 640,2818.
Ejemplo 31a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico
N
'Uk
P. M. 199,16 C11H21NO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butflico de glicina (0,65 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con isovaleraldehido (Alfa) (0,43 g, 5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butflico del acido [3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (0,98 g, 98 %).
Ejemplo 31b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
Cl\ o^V
=-
imagen55
C^^^ N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 31a (2 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4- cloro-fenil)-acrilonitrilo (2 g, 7,3 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,7 g, 20 %).
Ejemplo 31c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen56
F^/F OH
F O
P. M. 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 31b (0,4 g, 0,85 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (0,4 g, 89 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C22H22CfeN2O2 + H [(M+H)+j: 417,1131, hallado: 417,1131.
Ejemplo 31d
Preparacion de (3-hidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
OH
Cl.
Cl
imagen57
P. M. 474,43 C25H29Cl2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 31c (0,6 g,
1,1 mmol) se hizo reaccionar con 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 mmol), HATU e iPr2NEt en CH2Cl2 a temperatura ambiente para dar (3-hidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,21 g, 40 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C25H29Cl2NsO2 + H [(M+H)+j: 474,1710, hallado: 474,1710.
Ejemplo 32a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido {[1-(3-cloro-fenil)-met-(E)-iliden]-amino}-acetico
N
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
P. M. 253,73 C13H16CINO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,31 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con 3-cIorobenzaIdehido (Aldrich) (1,4 g, 10 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido {[1-(3-cIoro-feniI)-met-(E)-iIiden]-amino}-acetico como un aceite amarillo palido (2,4 g, 95 %).
Ejemplo 32b
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-hex-2-enenitrilo
imagen58
P. M. 233,74 CuH^CIN
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, el cianuro de 4-clorobencilo (4,5 g, 30 mmol) se hizo reaccionar con 3,3-dimetil-butiraldehido (Aldrich) (3 g, 30 mmol), solucion metanolica (25 % en peso)de metoxido de sodio (7 ml, 30 mmol) en metanol (130 ml) a temperatura ambiente durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cloro-fenil)-5,5- dimetil-hex-2-enenitrilo como un aceite incoloro (5 g, 71 %).
Ejemplo 32c
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
\ O^f
-y—^Anh
ci
imagen59
N
Cl
P. M. 487,47 C27H32CI2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido {[1-(3-cIoro-feniI)-met- (E)-iIiden]-amino}-acetico preparado en el ejemplo 32a (2,6 g, 11 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cIoro-feniI)- 5,5-dimetiI-hex-2-enenitriIo (2 g, 7,9 mmol) preparado en el ejemplo 32b, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (2,2 g, 22 mmol) en 1,2-dicIoroetano (100 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-3-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como una espuma blanca (1,2 g, 31 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 487,1914, hallado: 487,1912.
Ejemplo 32d
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-
3-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen60
Cl
FdN
OH
O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-5- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 32c (1,2 g, 2,5 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido amarillo (1,0 g, 76 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+j: 431,1288, hallado: 431,1288.
Ejemplo 32e
Preparacion de (3-hidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
O^
N~
OH
imagen61
NH
Cl
jCrWCl
P. M. 488,46 C26H31Cl2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-5- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 32d (0,6 g, 1,1 mmol) se hizo reaccionar con 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,6 g, 8 mmol), HATU e iPr2NEt en CH2Cl2 a temperatura ambiente para dar (3-hidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-
4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo (0,12 g, 22 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31Cl2NsO2 + H [(M+H)+]: 488,1866, hallado: 488,1864.
Ejemplo 33a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-propionico
O..O. /
^ N
P. M. 227,35 C13H25NO2
A una mezcla de clorhidrato de ester ferc-butilico de L-alanina (Bachem) (1,8 g, 10 mmol) y MgSO4 en CH2Cl2 (100 ml) se le anadio trietilamina (1,5 g, 15 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y se anadio 3,3-dimetil-butiraldehido (1 g, 10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtro, y el filtrado se lavo con agua, salmuera, y se concentro. El residuo se seco a presion reducida para dar ester ferc-butilico del acido (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-propionico como un aceite incoloro (2,3 g, 100 %) que se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 33b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen62
P. M. 501,50 C28H34CI2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido (S)-2-[3,3-dimetiI-but- (E)-iIidenamino]-propi6nico preparado en el ejemplo 33a (2,4 g, 11 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2,4 g, 8,8 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,6 g, 13 mmol), y trietilamina (2,4 g, 24 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (2,4 g, 54 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28Hs4Cl2N2O2 + H [(M+H)+]: 501,2070, hallado: 501,2066.
Ejemplo 33c
Preparaci6n del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-
5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen63
F^OH
F O
P. M. 445,39 C24H26Cl2N2O2.C2HFsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 33b (1 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil- pirrolidin-2-carboxilico como un s6lido blanco (1,1 g, 98 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C24H26CbN2O2 + H [(M+H)+]: 445,1444, hallado: 445,1443.
Ejemplo 33d
Preparaci6n de (3-hidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2-carboxilico
Cl. ^N^
S~\ '
OH
NH
Cl
imagen64
P. M. 502,48 C27H33Cl2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 33c (0,4 g, 0,7 mmol) se hizo reaccionar con 3-amino-1 -propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,7 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar (3-hidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidin-2- carboxilico como un s6lido blanco (0,21 g, 60 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H33CbN3O2 + H [(M+H)+]: 502,2023, hallado: 502,2021.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-ciclopentil-et-(E)-ilidenamino]-acetico
imagen65
P. M. 225,33 C13H23NO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,7 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con 2-ciclopentilacetaldehido (Betapharma) (0,9 g, 8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-ciclopentil-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1 g, 90 %).
Ejemplo 34b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidin-2-carboxilico
Ckf
Cl
imagen66
N
P. M. 517,48 C28H31Cl2FN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [2-ciclopentil-et-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 34a (1 g, 4,4 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,9 g, 3 mmol) preparado en el ejemplo 26a, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,4 g, 26 %).
Ejemplo 34c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidin-2-carboxilico
Ck F O^OH
Cl
imagen67
F O
OH
P. M. 461,37 C24H23Cl2FN2O2.C2HFsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 34b (0,4 g, 0,77 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil- pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (0,5 g, 100 %).
Ejemplo 34d
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen68
P. M. 548,48 C28H32Cl2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3b, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 34c (0,4 g, 0,71 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,4 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil- pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,14 g, 36 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+]: 548,1878, hallado: 548,1880.
Ejemplo 35
Preparacion de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
H
F OVN^OH
NH
Cl
imagen69
P. M. 520,47 C27H32Cl2FN3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 2-amino-2-metil-1-propanol (Fluka) (0,2 g, 2,2 mmol), HATU (0,3 g,
0. 78 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,8 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar (2-hidroxi-
1, 1 -dimetil-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,17 g, 91 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32C^FN3O2 + H [(M+H)+]: 520,1929, hallado: 590,1929.
Ejemplo 36
Preparacion de (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 3-amino-2,2-dimetil-1 -propanol (TCI-US) (0,2 g, 2 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,2 g, 1,6 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar (3-hidroxi- 2,2-dimetil-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5s)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,16 g, 83 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H34Cl2FN3O2 + H [(M+H)+j: 534,2085, hallado: 534,2084.
Ejemplo 37
Preparacion de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen71
H
OH
P. M. 536,47 C2/H32Cl2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 26c (0,3 g, 0,54 mmol) se hizo reaccionar con 2-(2-aminoetil)etanol (Aldrich) (0,15 g, 1,4 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,8 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar [2-(2- hidroxi-etoxi)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,18 g, 62 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+]: 536,1878, hallado: 536,1877.
Ejemplo 38
Preparacion de (2-acetilamino-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen72
O
P. M. 533,47 C27H31Cl2FN4O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 26c (0,3 g, 0,54 mmol) se hizo reaccionar con N-acetiletilendiamina (Aldrich) (0,15 g, 1,5 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,8 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar (2- acetilamino-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,24 g, 83 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2/H31Cl2FN4O2 + H [(M+H)+]: 533,1881, hallado: 533,1882.
Ejemplo 39
Preparacion de (3-imidazol-1-il-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen73
imagen74
P. M. 556,51 C29H32CI2FN5O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 1-(3-aminopropopiI)imidazoI (Aldrich) (0,15 g, 1,2 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iP^NEt (0,5 g, 3,6 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar (3-imidazoI- 1 -il-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,19 g, 94 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H32CI2FN5O + H [(M+H)+j: 556,2041, hallado: 556,2040.
Ejemplo 40
Preparacion de ((R)-4-hidroxi-3-metiI-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
H
Cl F O^^OH / “
NH
Cl
imagen75
P. M. 534,5 C28H34CI2FN3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 26c (0,16 g, 0,29 mmol) se hizo reaccionar con (R)-4-amino-2-metiI-1-butanoI (TCI-US) (0,1 g, 1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ((R)-4- hidroxi-3-metiI-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,1 g, 65 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H34CI2FN3O2 + H [(M+H)+]: 534,2085, hallado: 534,2084.
Ejemplo 41
Preparacion de ciclopropilmetoxi-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
CI\J OvN-O~^
NH
Cl
imagen76
P. M. 518,46 C27H30CI2FN3O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H30CI2FN3O2 + H [(M+H)+j: 518,1772, hallado: 518,1773.
Ejemplo 42a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
OVY
NH
Cl
imagen77
N
Cl
P. M. 527,88 C28H25Cl3N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido {[1-(3-cloro-fenil)-met- (E)-iliden]-amino}-acetico preparado en el ejemplo 32a (2 g, 7,6 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2- (4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,55 g, 2 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (1,9 g, 19 mmol) en diclorometano (30 ml) a 50 °C durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5- bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,45 g, 44 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H25CI3N2O2 + H [(M+H)+]: 527,1055, hallado: 527,1051.
Ejemplo 42b
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen78
Cl
F?SOH
F O
P. M. 471,77 C24H17CI3N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 42a (0,45 g,
0,85 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (0,49 g, 98 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C24H17CI3N2O2 + H [(M+H)+]: 471,0429, hallado: 471,0429.
Ejemplo 42c
Preparacion de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen79
5
10
15
20
25
30
35
40
45
P. M. 598,96 C31H30CI3N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3,5-bis-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carbox[Iico preparado en el ejemplo 42b (0,3 g, 0,5 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,3 g, 2 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4 mmol) en CH2CI2 (30 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar [2-((S)-2,2-dimetiI- [1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2- carboxilico como un solido blanquecino (0,25 g, 83 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H30CI3N3O3 + H [(M+H)+]: 598,1426, hallado: 598,1424.
Ejemplo 42d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4- ciano-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen80
P. M. 558,89
C28H26CI3N3O3
A una solucion de [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cIoro-feniI)- 4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 42c (0,4 g, 0,66 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio solucion acuosa de HCI (1N, 10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, a continuacion se concentro. A continuacion, el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro, se seco a presion reducida para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3- cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,2 g, 89 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H26CI3N3O3 + H [(M+H)+]: 558,1113, hallado: 558,1110.
Ejemplo 43a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-etiI-but-(E)-iIidenamino]-acetico
imagen81
P. M. 213,32 C12H23NO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,65 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con 2-etiIbutiraIdehido (Aldrich) (0,55 g, 5 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-etiI-but-(E)-iIidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1 g, 94 %).
Ejemplo 43b
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cl.
Cl
NH
imagen82
N'
P. M. 487,5 C27H32CI2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butflico del acido [2-etil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 43a (1 g, 4,7 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4- cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,91 g, 3,3 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (l,9 g, 19 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butflico del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1 -etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,1 g, 68 %).
Ejemplo 43c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(1-etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen83
F
F
F O
OH
P. M. 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HFsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 43b (1,1 g,
2,3 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1 -etil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (1,2 g, 98 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2sH24Cl2N2O2 + H [(M+H)+j: 431,1288, hallado: 431,1286.
Ejemplo 43d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (1-etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen84
OH
P. M. 518,48 C27H33Cl2NsO3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1 -etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 43c (0,55 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iP^NEt (0,2 g, 1,5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1 -etil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,5 g, 96 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H33Cy\l3O3 + H [(M+H)+j: 518,1972, hallado: 518,1970.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen85
OH
P. M. 536,47 C27H32Cl2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 26c (0,25g, 0,44 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,9 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,21g, 89 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+]: 536,1878, hallado: 536,1875.
Ejemplo 44b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen86
OH
P. M. 536,47 C27H32Cl2FN3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,19 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (85 mg, 45 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4SR,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (81 mg, 43 %).
Ejemplo 45
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen87
OH
P. M. 504,46 C26H31Cl2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
31c (0,4 g, 0,75 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,6 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iP^NEt (1 g, 7,8 mmol) en CH2CE a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-
3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,4 g, 95 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,1815, hallado: 504,1815.
Ejemplo 46a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
Cl>
/V L '
( NV NH N
nn
P. M. 473,45 C26H30Cl2N2O2
En la preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isobutil-pirrolidin-2-carboxilico como se describe en el ejemplo 31b, el ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico se obtuvo como producto secundario: polvo blanco, rendimiento: 0,82 g, 24 %.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H30Cl2N2O2 + H [(M+H)+]: 473,1757, hallado: 473,1756.
Ejemplo 46b
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen88
P. M. 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 46a (0,6 g,
1,3 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (0,6 g, 89 %).
Ejemplo 46c
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-isobutil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen89
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2-carbox[lico preparada en el ejemplo 46b (0,6 g, 1,1 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (1,2 g, 9,3 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,6 g, 95 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,1815, hallado: 504,1816.
Ejemplo 47a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (1-etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl\_^ v
nLJ^V^NH
Cl^^ XN k
P. M. 487,5 C27H32Cl2N2O2
En la preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como se describe en el ejemplo 43b, el ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1 -etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico se obtuvo como producto secundario: espuma blanca, rendimiento, 0,26 g, 16 %.
Ejemplo 47b
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(1-etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen90
F?SOH
F O
P. M. 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 47a (0,25 g, 0,5 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1 -etil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanquecino (0,2 g, 73 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]: 431,1288, hallado: 431,1285.
Ejemplo 47c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen91
OH
P. M. 518,48 C27H33CI2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 42e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-
3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(1 -etiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxfIico preparada en el ejemplo 47b (0,27 g, 0,5 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,4 g,
1,1 mmol) e iPr2NEt (0,4 g, 3 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(1 -et il-propil)-pi rro lidin- 2-carboxiIico como un solido blanco (0,23 g, 88 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H33CI2N3O3 + H [(M+H)+]: 518,1972, hallado: 518,1971.
Ejemplo 48a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido (1-etiI-propiIidenamino)-acetico
imagen92
P. M. 199,16 C11H21NO2
Una mezcla de ester ferc-butilico de glicina (Alfa) (0,66 g, 10 mmol) y 3-pentanona (6 g, 70 mmol) en etanol (6 ml) se calento a 110 °C en un tubo sellado durante 48 h. La mezcla de reaccion se concentro y se seco a vacio para dar ester ferc-butilico del acido (1-etiI-propiIidenamino)-acetico bruto como un aceite incoloro (1,0 g). El producto bruto contiene ester ferc-butilico de glicina sin reaccionar y se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 48b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5,5- dietiI-pirroIidin-2-carboxiIico
Cl\ o^V
* V NH
Cl
imagen93
N
P. M. 473,45 C26H30CI2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido (1-etiI- propilidenamino)-acetico bruto preparado en el ejemplo 48a (1,2 g, 6 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cIoro- feniI)-2-(4-cIoro-feniI)-acriIonitriIo (0,7 g, 2,5 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,9 g, 15 mmol), y trietilamina (2,5 g, 25 mmol) en 1,2-dicIoroetano (130 ml) a temperatura ambiente durante 10 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5,5-dietiI-pirroIidin-2-carboxiIico como una goma amarilla (0,33 g, 28 %).
Ejemplo 48c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
dietil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen94
fFSoh
o
P. M. 417,34 C22H22CI2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R)-3-(3- cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5,5-dietiI-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 48c (0,33 g, 0,7 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanquecina (0,35 g, 96 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C22H22CI2N2O2 + H [(M+H)+j: 417,1131,0429, hallado: 417,1132.
Ejemplo 48d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5- dietil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen95
OH
P. M. 504,46 C26H31CI2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 48c (0,33 g, 0,62 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,34 g, 0,89 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-
3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanquecino (0,4 g, 95 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31CI2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,1815, hallado: 504,1815.
Ejemplo 49a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-metil-prop-(E)-ilidenamino]-acetico
N
P. M. 185,27 C10H19NO2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isopropil-pirrolidin-2-carboxilico
Ck
* NV NH
Cl
imagen96
N
P. M. 459,42 C25H28Cl2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [2-metil-prop-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 49a (1 g, 5,4 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4- cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,85 g, 3,1 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,64 g, 45 %).
Ejemplo 49c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-isopropil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen97
OH
O
P. M. 403,31 C21H20Cl2N2O2.C2HFaO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 49b (0,64 g,
1,4 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanquecino (0,7 g, 100 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C21H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+j: 403,0975, hallado: 403,0974.
Ejemplo 49d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- isopropil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen98
OH
P. M. 490,43 C25H29Cl2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 49c (0,5 g, 0,97 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-
3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidin-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
carboxilico como un solido blanco (0,25 g, 52 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C25H29Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 490,1659, hallado: 490,1657.
Ejemplo 50a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido {[1-ciclohexil-met-(E)-iliden]-amino}-acetico
N
P. M. 225,33 C13H23NO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,65 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con ciclohexanocarbaldehido (Aldrich) (0,6 g, 5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido {[1-ciclohexil-met-(E)-iliden]-amino}-acetico como un aceite incoloro (1,2 g, 100 %).
Ejemplo 50b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- ciclohexil-pirrolidin-2-carboxilico
Cl‘
JCT\
JH
Cl
imagen99
N
P. M. 499,49 C28H32Cl2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido {[1-ciclohexil-met-(E)- iliden]-amino}-acetico preparado en el ejemplo 50a (1,2 g, 5,3 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2- (4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (1 g, 3,7 mmol) preparado en el ejemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,69 g, 38 %).
Ejemplo 50c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-ciclohexil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen100
F^OH
F O
P. M. 443,38 C24H24Cl2N2O2.C2HF3O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+j: 443,1288, hallado: 443,1286.
Ejemplo 50d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- ciclohexil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen101
OH
P. M. 530,49 C28H33Cl2NsO3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 50c (0,5 g, 0,76 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,25 g, 62 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33C^N3O3 + H [(M+H)+]: 530,1972, hallado: 530,1971.
Ejemplo 51a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2,2-dimetil-prop-(E)-ilidenamino]-acetico
N
P. M. 199,16 C11H21NO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,65 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con trimetilacetaldehido (Aldrich) (0,42 g, 5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc-butilico del acido [2,2-dimetil-prop-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,0 g, 100 %).
Ejemplo 51b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
Ckf O^
* xv ~N
imagen102
C^^^ N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [2,2-dimetil-prop-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 51a (1 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,8 g, 2,7 mmol) preparado en el ejemplo 26a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar ester ferc-butilico del acido (2R,3S,4R,5S)-5-ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,4 g, 30 %).
Ejemplo 51c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
ClVJ 0^0H
N
jy\
'A'
F r\
^ OH
0
P. M. 435,33 C22H21Cl2FN202.C2HFs02
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 51b (0,3 g, 0,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanquecino (0,4 g, 100 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C22H21C^FN202 + H [(M+H)+j: 435,1037, hallado: 435,1036.
Ejemplo 51d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen103
0H
P. M. 522,45 C26H30Cl2FN303
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 51c (0,4 g, 0,73 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-ferc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-
4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,22 g, 58 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H30Cl2FN303 + H [(M+H)+j: 522,1721, hallado: 522,1719.
Ejemplo 52a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cl
imagen104
P. M. 310,13 C15H7CI2F2N
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cIoro-2-fIuorofeniIacetonitriIo (5 g, 30 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluorobenzaldehfdo (5 g, 32 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (21 ml, 92 mmol) en metanol (200 ml) a 45 °C durante 5 h para dar (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (9 g, 97 %).
Ejemplo 52b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
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imagen105
C^^f
N
P. M. 523,46 C27H30CI2 F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butflico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,3 g, 11 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,5g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (0,7 g, 5,5 mmol), y trietilamina (2,9 g, 29 mmol) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxflico como una espuma blanca (3 g, 64 %).
Ejemplo 52c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
imagen106
OH
O
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico preparado en el ejemplo 52b (0,4 g, 0,8 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico como un solido blanco (0,5 g, 100 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H22CI2F2N2O2 + H [(M+H)+j: 467,1099, hallado: 467,1098.
Ejemplo 52d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen107
OH
P. M. 554,46 C27H31CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,4 g, 0,69 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,35 g, 0,92 mmol) e iP^NEt (0,75 g, 5,8 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,26 g, 84 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1783.
Ejemplo 52e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen108
OH
P. M. 554,46 C27H31CI2F2N3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,3g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (120 mg, 40 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida deI acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (121 mg, 40 %).
Ejemplo 53a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
CI F
Cl
imagen109
F N
P. M. 523,46 C27H30CI2F2N2O2
En la preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como se describe en el ejemplo 52b, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxilico se obtuvo como producto secundario: una espuma blanca (0,98 g, 21 %).
Ejemplo 53b
5
10
15
20
25
30
35
40
45
fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico
imagen110
FfrOH
FO
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 53a (0,4 g, 0,8 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,5 g, 100 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H22CbF2N2O2 + H [(M+H)+]: 467,1099, hallado: 467,1099.
Ejemplo 53c
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen111
OH
P. M. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 53b (0,3 g, 0,5 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmol) e iPr2NEt (0,4 g, 3,1 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,26 g, 94 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2/H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1782.
Ejemplo 54a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen112
P. M. 336,59 C15H8BrClFN
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-bromofenilacetonitrilo (Aldrich) (4,5 g, 23 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluorobenzaldehido (5,2 g, 33 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (15 ml, 66 mmol) en metanol (150 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (7,8 g, 100 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
CkJ O^V'
I /'
vJ^/'nh
b,;on
P. M. 549,92 C27H3iBrClFN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (1,1 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,2 g, 3,6 mmol) preparado en el ejemplo 54a, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,1 g, 56 %).
Ejemplo 54c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen113
OH
O
P. M. 493,81 C23H23BrCl FN2O2.C2H F3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4- (4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 54b (1,1 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (1,2 g, 99 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23BrClFN2O2 + H [(M+H)+j: 493,0688, hallado: 493,0689.
Ejemplo 54d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen114
OH
P. M. 580,92 C27H32BrClFN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 54c (0,3 g, 0,49 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,23 g, 0,6 mmol) e iPr2NEt (0,4 g, 3,1 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32BrClFN3O3 + H [(M+H)+j: 580,1373, hallado: 580,1372
Ejemplo 55a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen115
P. M. 275,69 C15H8CF2N
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-fluorofenilacetonitrilo (Aldrich) (3,5 g, 26 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluorobenzaldehido (5,3 g, 34 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (15 ml, 66 mmol) en metanol (200 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro- fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (5,7 g, 80 %).
Ejemplo 55b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen116
P. M. 489,01 C27H31ClF2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (1,1 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 2-(4-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,25 g, 4,5 mmol) preparado en el ejemplo 55a, AgF (1,6 g, 13 mmol), y trietilamina (1,6 g, 16 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,6 g, 72 %).
Ejemplo 55c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen117
f^oh
F O
P. M. 432,90 C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 55d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen118
OH
P. M. 520,02 C27H32ClF2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 42e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-
3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 55c (0,4 g, 0,73 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,4 mmol), HATU (0,3 g, 0,8 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,21 g, 55 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32CF2N3O3 + H [(M+H)+]: 520,2173, hallado: 520,2175.
Ejemplo 56a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen119
P. M. 326,59 C15H7Cl3FN
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, cianuro de 2,4-diclorobencilo (6 g, 32 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluorobenzaldehido (6 g, 38 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (30 ml, 131 mmol) en metanol (200 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dicloro- fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (7 g, 67 %).
Ejemplo 56b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Clvl O^V fX z- ^
Cl
imagen120
'Cl N
P. M. 539,91 C27H30Cl3FN2O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo (2,2 g, 6,7 mmol) preparado en el ejemplo 56a, AgF (2 g, 16 mmol), y trietilamina (5 g, 50 mmol) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester terc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4-dicIoro-feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico como una espuma blanca (2,4 g, 66 %).
Ejemplo 56c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl F 0^OH
NH
Cl
xxs
cinn
F^F OH
'^0
FO
P. M. 483,80 C23H22CI3FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester terc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4-dicIoro-feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 56b (2,4 g, 7,4 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4-dicIoro- feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (2,7 g, 100 %).
Ejemplo 56d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4- dicIoro-feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen121
OH
P. M. 570,92 C27H31CI3FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4-dicIoro-feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 56c (0,6 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,3 g, 2 mmol), hAtU (0,5 g, 1,3 mmol) e iP^NEt (0,9 g, 7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4-dicIoro- feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,5 g, 88 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31CI3FN3O3 + H [(M+H)+]: 570,1488, hallado: 570,1487.
Ejemplo 56e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-4-(2,4- dicIoro-feniI)-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen122
OH
P. M. 570,92 C27H31Cl3FN3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico (0,5 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (200 mg, 40 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (220 mg, 44 %).
Ejemplo 57a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen123
P. M. 306,17 Ci6Hi0Cl2FN
Etapa A Una mezcla de alcohol 4-cloro-2-metilbencilico (Aldrich) (5 g, 32 mmol) en cloruro de tionilo (20 ml) se calento a reflujo (100 °C) durante 30 min. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se diluyo con acetato de etilo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo como un aceite amarillo claro (5,2 g, 93 %).
Etapa B A una solucion de cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo (5,2 g, 30 mmol) en etanol (40 ml) se le anadio una solucion acuosa (30 ml) de KCN (5 g, 77 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a continuacion a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:10, a continuacion 1:4) para dar cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo como un aceite amarillo (3,5 g, 66 %).
Etapa C De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo (3,5 g, 21 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-fluorobenzaldehido (5 g, 32 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (15 ml, 66 mmol) en metanol (100 ml) a 50 °C durante 5 h para dar (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (4 g, 62 %).
Ejemplo 57b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Clvl O^V
z- '
Cl
imagen124
N
P. M. 519,49 C28H33Cl2FN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 7,5 mmol) preparado en el ejemplo 57a, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (2,8 g, 28 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,9 g, 49 %).
Ejemplo 57c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen125
fFSoh
o
P. M. 463,38 C24H25CI2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-metiI-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 57b (1,9 g, 3,7 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-metiI-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (2,1 g, 98 %).
Ejemplo 57d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-metiI- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen126
OH
P. M. 550,50 C28H34CI2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-metiI-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 57c (0,4 g, 0,69 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,2 g, 1,4 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,8 g, 6,2 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- metiI-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,29 g, 76 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H34CI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 550,2034, hallado: 550,2036.
Ejemplo 58a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-2-metoxi-feniI)-acriIonitriIo
Cl
imagen127
P. M. 322,17 C16H10CI2FNO
Etapa A De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 57 etapa A, alcohol 4-cIoro-2-metoxibenciIico (Aldrich) (4,9 g, 28 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (20 ml) para dar cloruro de 4-cIoro-2-metoxibenciIo como un solido blanco (5,1 g, 95 %).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 57 etapa B, cloruro de 4-cIoro-2-metoxibenciIo (5,1 g, 27 mmol) se hizo reaccionar con NaCN (3 g, 61 mmol) en etanol (40 ml) y agua (20 ml) a 100 °C durante 8 h para dar cianuro de 4-cIoro-2-metoxibenciIo como un aceite incoloro (1,8 g, 36 %)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 58b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen128
P. M. 535,49 C28H33Cl2FN2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo (1,8 g, 5,6 mmol) preparado en el ejemplo 58a, AgF (1,7 g, 13 mmol), y trietilamina (2,8 g, 28 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,8 g, 60 %).
Ejemplo 58c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen129
F^OH
F O
P. M. 479,38 C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 58b (1,3 g, 2,4 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-
4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,5 g, 100 %).
Ejemplo 58d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen130
P. M. 566,50 C28H34Cl2FN3O4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico preparada en el ejemplo 58c (0,4 g, 0,67 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iP^NEt (0,6 g, 4,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,23 g, 61 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2eH34Cl2FN3O4 + H [(M+H)+]: 566,1983, hallado: 566,1983.
Ejemplo 59a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [2-ciclohexil-et-(E)-ilidenamino]-acetico
imagen131
P. M. 239,36 C14H25NO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butflico de glicina (1,3 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con 2-ciclohexilacetaldehido (Betapharma) (1,3 g, 10 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butflico del acido [2-ciclohexil-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (2,3 g, 96 %).
Ejemplo 59b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-carboxilico
C F O^<V
Cl
imagen132
N
P. M. 531,50 C29H33Cl2FN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butflico del acido [2-ciclohexil-et-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 59a (2,3 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (1,9 g, 6,5 mmol) preparado en el Ejemplo 26a, AgF (1,7 g, 13 mmol), y trietilamina (2,6 g, 26 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,9 g, 55 %).
Ejemplo 59c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-carboxilico
imagen133
F?SOH
O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 59b (1,9 g, 3,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI- pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (2,1 g, 99 %).
Ejemplo 59d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)- 4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen134
P. M. 562,51 G29H34GI2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 59c (0,6 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,3 g, 2 mmol), HATU (0,6 g, 1,6 mmol) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HGI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)- 3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5- cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,4 g, 71 %).
EMAR (ES+) m/z Galc. para G29H34GI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 562,2034, hallado: 562,2033.
Ejemplo 60a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4- ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen135
P. M. 531,50 G29H33GI2FN2O2
En la preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-
5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico como se describe en el ejemplo 59b, el ester ferc-butilico del acido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico se obtuvo como producto secundario: una espuma blanca, rendimiento, 1 g, 29 %.
Ejemplo 60b
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)- 4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen136
f2S
OH
O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 60a (0,4 g, 0,75 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI- pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,46 g, 100 %).
Ejemplo 60c
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4- ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen137
P. M. 562,51 C29H34CI2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 42e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-
3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 60b (0,45 g, 0,75 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,23 g, 1,6 mmol), HATU (0,45 g, 1,2 mmol) e iP^NEt (0,9 g, 7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5- cicIohexiImetiI-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,4 g, 95 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H34CI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 562,2034, hallado: 562,2033.
Ejemplo 61a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cIoro-2-metoxi-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-acriIonitriIo
Cl
imagen138
P. M. 304,18 C16H11CI2NO
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, el cianuro de 4-cIoro-2-metoxibenciIo (2 g, 10 mmol) preparado en el ejemplo 58a etapa B se hizo reaccionar con 3-cIorobenzaIdehido (2 g, 14 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (15 ml, 66 mmol) en metanol (50 ml) a 50 °C durante 5 h para dar (Z)-2-(4-cIoro-2-metoxi-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-acriIonitriIo como un polvo blanco (1,9 g, 63 %).
Ejemplo 61b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-metoxi-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-
4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen139
P. M. 517,50 C28H34CI2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metiI-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-metoxi- fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo (1,8 g, 5,9 mmol) preparado en el ejemplo 61a, AgF (1,7 g, 13 mmol), y trietilamina (2,8 g, 28 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como una espuma blanca (1,8 g, 60 %).
Ejemplo 61c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen140
f^oh
F O
P. M. 461,39 C24H26Cl2N2O3.C2HFsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4- (4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 61b (2 g, 3,9 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (2,2 g, 98 %).
Ejemplo 61d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen141
P. M. 548,51 C28H35Cl2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 61c (0,2 g, 0,35 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mmol), HATU (0,24 g, 0,63 mmol) e iP^NEt (0,3 ml, 1,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-
3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,15 g, 84 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H35Cl2N3O4 + H [(M+H)+j: 548,2078, hallado: 548,2077.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(2,3-difluoro-fenil)-acrilonitrilo
F
imagen142
P. M. 293,68 C15H7CF3N
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (4,5 g, 26 mmol) se hizo reaccionar con 2,3-difluorobenzaldehido (Aldrich) (4,5 g, 32 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (6,3 g, 29 mmol) en metanol (135 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (2,3-difluoro-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (6,85 g, 88 %).
Ejemplo 62b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3- difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F\_F ^ v
/“v L ' w ^NH
jCt5
N
P. M. 507,00 C27H30ClF3N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(2,3-difluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 62a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2,7 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,8 g, 44 %).
Ejemplo 62c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3- difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen143
F n
F^ OH
O
P. M. 450,89 C23H22CF3N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 62b (1,8 g, 3,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro- fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (2 g, 100 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H22CF3N2O2 + H [(M+H)+j: 451,1395, hallado: 451,1394.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen144
OH
P. M. 538,01 C27H3iClF3N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 62c (0,47 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,49 mmol) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en CH2&2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,26 g, 58 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27Hs1Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 538,2079, hallado: 538,2077.
Ejemplo 62e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3- difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen145
OH
P. M. 538,01 C27H31ClF3N3O3
((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,22 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (87 mg, 40 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (87 mg, 40 %).
Ejemplo 63a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
Br
imagen146
P. M. 354,58 C15H/BrClF2N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (2,3 g, 79 %).
Ejemplo 63b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Br F
imagen147
Cl^^F
N
P. M. 567,91 C27H30BrClF2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-bromo-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 6,5 mmol) preparado en el ejemplo 63a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2,7 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (2 g, 54 %).
Ejemplo 63c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen148
F n
^ OH
O
P. M. 511,80 C23H22BrClF2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1d, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 63b (2 g, 3,5 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (2,1 g, 95 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H22BrClF2N2O2+ H [(M+H)+j: 511,0594, hallado: 511,0595.
Ejemplo 63d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen149
OH
P. M. 598,91 C27H31BrClF2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 63c (0,51 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,49 mmol) e iP^NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,2 g, 40 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H3iBrClF2N3O3 + H [(M+H)+]: 598,1278, hallado: 598,1278.
Ejemplo 63e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen150
OH
P. M. 598,91 C27H31BrClF2N3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,15 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (66 mg, 44 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico quiral como un solido blanco (70 mg, 47 %).
Ejemplo 64a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen151
P. M. 292,14 C15H8Cl2FN
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (4,5 g, 26 mmol) se hizo reaccionar con 3-clorobenzaldehido (Aldrich) (4,4 g, 32 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (6,6 ml, 29 mmol) en metanol (150 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (6,5 g, 84 %).
Ejemplo 64b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl\ o^V
=-
imagen152
Cl
P. M. 505,46
N
C27H31Cl2FN2O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 64a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2,7 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,02 g, 25 %).
Ejemplo 64c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-
4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen153
F^OH
F O
P. M. 449,36 C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1d, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 64b (1 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,88 g, 79 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23C^FN2O2 + H [(M+H)+j: 449,1194, hallado: 449,1194.
Ejemplo 64d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen154
OH
P. M. 536,47 C27H32Cl2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 64c (0,46 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en C^Cb a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,21 g, 48 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+j: 536,1878, hallado: 5361877.
Ejemplo 64e
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen155
P. M. 536,47
C27H32CI2FN3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (0,15 g) se separo por cromatografia SFC quiraI para proporcionar ((S)-3,4- dihidroxi-butiI)-amida deI acido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (71 mg, 47 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido deI acido (2S,3S,4S,5R)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (70 mg, 47 %).
Ejemplo 65a
Preparacion deI intermedio (Z)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo
F
imagen156
P. M. 275,69 C15H8CIF2N
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1b, 4-cIoro-2-fIuorofeniIacetonitriIo (3,27 g, 19 mmoI) se hizo reaccionar con 3-fIuorobenzaIdehido (AIdrich) (2,87 g, 23 mmoI), soIucion metanoIica (25 % en peso) de metoxido de sodio (4,83 mI, 21 mmoI) en metanoI (90 mI) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3- (3-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo como un poIvo bIanco (5,2 g, 98 %).
Ejemplo 65b
Preparacion deI intermedio ester ferc-butfIico deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro-feniI)-pirroIidin-2-carboxiIico
F OfX
jCQ
'NH
CI
N
P. M. 489,01 C27H31CIF2N2O2
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1c, eI ester ferc-butfIico deI acido [3-metiI-but-(E)- iIidenaminoj-acetico preparado en eI ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoI) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-3-(3-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo (2,2 g, 8 mmoI) preparado en eI ejemplo 65a, AgF (1,5 g, 12 mmoI), y trietiIamina (2,7 mI, 20 mmoI) en dicIorometano (120 mI) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butfIico deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro-feniI)-pirroIidin-2-
carboxiIico como una espuma bIanca (1,02 g, 26 %).
Ejemplo 65c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen157
F?s
OH
O
P. M. 432,90 C23H23CIF2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1d, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro-feniI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 65b (1 g, 2,1 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro- feniI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (1 g, 88 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23CIF2N2O2 + H [(M+H)+]: 433,1489, hallado: 433,1487.
Ejemplo 65d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro-feniI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen158
OH
P. M. 520,02 C27H32CIF2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro-feniI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 65c (0,46 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)- etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-3-(3-fIuoro-feniI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,21 g, 48 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32CIF2N3O3 + H [(M+H)+]: 520,2173, hallado: 520,2171.
Ejemplo 66a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-bromo-feniI)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo
Br
Cl
P. M. 336,59 C15H8BrCIFN
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cIoro-2-fIuorofeniIacetonitriIo (1,9 g, 11 mmol) se hizo reaccionar con 3-bromobenzaIdehido (Aldrich) (1,57 ml, 13,4 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (2,8 ml, 12 mmol) en metanol (50 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(3-bromo-feniI)-2-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo como un polvo blanco (2,3 g, 60 %).
imagen159
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Br
imagen160
N
P. M. 549,92 C27H3iBrClFN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-bromo-fenil)-2-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2 g, 5,9 mmol) preparado en el ejemplo 66a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2,7 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-
carboxilico como una espuma blanca (1,3 g, 40 %).
Ejemplo 66c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen161
f^oh
F O
P. M. 493,81 C23H23BrCl FN2O2.C2H F3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 66b (1,2 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,1 g, 83 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23BrClFN2O2 + H [(M+H)+j: 493,0688, hallado: 493,0688.
Ejemplo 66d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen162
OH
P. M. 580,92 C27H32BrClFN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 66c (0,5 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,49 mmol) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,26 g, 55 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32BrClFN3O3 + H [(M+H)+j: 580,1373, hallado: 580,1372.
Ejemplo 67a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen163
P. M. 549,92 C27H31BrClFN2O2
En la preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como se describe en el ejemplo 66b, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico se obtuvo como producto secundario: una espuma blanca (1,2 g, 37 %).
Ejemplo 67b
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen164
OH
O
P. M. 493,81 C23H23BrCl FN2O2.C2H F3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-3- (3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 67a (1,3 g, 2,4 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,2 g, 83 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23BrClFN2O2 + H [(M+H)+]: 493,0688, hallado: 493,0689.
Ejemplo 67c
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen165
OH
P. M. 580,92 C27H32BrClFN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 67b (0,5 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,49 mmol) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32BrClFN3O3 + H [(M+H)+]: 580,1373, hallado: 580,1372.
Ejemplo 68a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen166
Cl
P. M. 326,59 C15H7Cl3FN
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenil acetonitrilo (4,5 g, 26 mmol) se hizo reaccionar con 3,4-diclorobenzaldehido (Aldrich) (5,5 g, 32 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (6,6 ml, 29 mmol) en metanol (150 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (6,5 g, 76 %).
Ejemplo 68b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4- dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
imagen167
Cl
F N
P. M. 539,91 C27H30Cl3FN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo (2,6 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 68a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2,7 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,7 g, 39 %).
Ejemplo 68c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4- dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen168
F?s
OH
O
P. M. 483,80 C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 68d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4- dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen169
OH
P. M. 570,92 C27H3iCl3FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 68c (0,5 g, 0,84 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iP^NEt (0,72 ml, 4,2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,28 g, 59 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+]: 570,1488, hallado: 570,1489.
Ejemplo 69a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
imagen170
Cl
F
P. M. 308,99 C15H7Cl2F2N
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (3,3 g, 19 mmol) se hizo reaccionar con 4-cloro-3-fluoro-benzaldehido (Aldrich) (3,65 g, 23 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (4,8 ml, 21 mmol) en metanol (90 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo como un polvo blanco (3 g, 50 %).
Ejemplo 69b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
Cl
imagen171
Cl
F N
P. M. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 69c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Ck O^oh
f^^ >*nh
XX'
N
OH
O
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester terc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 69b (1 g, 1,9 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1 g, 90 %).
Ejemplo 69d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen172
OH
P. M. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 69c (0,28 g, 0,48 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,21 g, 1,44 mmol), HATU (0,33 g, 0,87 mmol) e iPr2NEt (0,42 ml, 2,4 mmol) en C^Cb a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,18 g, 77 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31Cl3FN3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1785.
Ejemplo 69e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen173
OH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico (0,14 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (61 mg, 44 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico quiral como un solido blanco (61 mg, 44 %).
Ejemplo 70a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
Br
Cl
imagen174
P. M. 342,62 C13H6BrClFNS
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (4,05 g, 24 mmol) se hizo reaccionar con 4-bromo-2-tiofenocarboxaldehido (Aldrich) (6,08 g, 29 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (6 ml, 26 mmol) en metanol (90 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2- il)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo como un solido amarillo claro (5,2 g, 64 %).
Ejemplo 70b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Br
imagen175
P. M. 555,94 C25H29BrClFN2O2S
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-
2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,7 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 70a, AgF (1,5 g, 12 mmol), y trietilamina (2,7 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,9 g, 20 %).
Ejemplo 70c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen176
OH
P. M. 499,83 C21H21BrClFN2O2S.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico preparado en el ejemplo 70b (0,9 g, 1,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido azul claro (0,9 g, 92 %).
Ejemplo 70d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen177
OH
P. M. 586,95 C25H30BrClFN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 70c (0,2 g, 0,33 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,14 g, 1 mmol), HATU (0,22 g, 0,58 mmol) e iP^NEt (0,28 ml, 1,63 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,15 g, 80 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C25H30BrClFN3O3 + H [(M+H)+]: 586,0937, hallado: 586,0935.
Ejemplo 71a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilonitrilo
imagen178
P. M. 360,14 C16H7Cl2F4N
Etapa A Una mezcla de alcohol 3-cloro-4-(trifluorometil)bencilico (Synquest) (4,77 g, 23 mmol) y MnO2 activado (19,5 g, 230 mmol) en 1,2-dicloretano (80 ml) se calento y se agito a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El Celite se lavo con diclorometano y acetato de etilo. Los filtrados se combinaron, se concentro, se seco a presion reducida para dar 3-cloro-4- (trifluorometil)benzaldehido como un aceite amarillo claro (2,8 g, 60 %).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo (1,9 g, 11 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-4-(trifluorometil)benzaldehido (2,8 g, 14 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (2,8 ml, 12 mmol) en metanol (50 ml) a 50 °C durante 5 h para dar (Z)-2-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilonitrilo como un solido amarillo (2,45 g, 61 %).
Ejemplo 71b
5
10
15
20
25
30
35
40
45
F
Cl^^F N
P. M. 573,46 C28H30CI2F4N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 6,9 mmol) preparado en el ejemplo 71a, AgF (1 g, 8 mmol), y trietilamina (2,4 ml, 17 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,2 g, 30 %).
Ejemplo 70c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
NH
fr
imagen179
imagen180
F?sOH
O
P. M. 517,35 C24H22Cl2F 4N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 70b (1,2 g, 2,1 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como solido (1,1 g, 83 %).
Ejemplo 71d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen181
OH
P. M. 604,47 C28H31Cl2F4N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 71c (0,22 g, 0,35 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etilamina (0,15 g, 1,05 mmol), HATU (0,24 g, 0,63 mmol) e iP^NEt (0,3 ml, 1,74 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,14 g, 73 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28Hs1Cl2F4N3O3 + H [(M+H)+j: 604,1752, hallado: 604,1748.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen182
P. M. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
Etapa A De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3a Etapa A a C, (4R)-(-)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano (Aldrich) (4,91 g, 33,6 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (3,12 ml, 40,3 mmol) y trietilamina (9,34 ml, 67 mmol) en diclorometano, a continuacion se hizo reaccionar con NaN3 (10,7 g, 0,16 mol) en N,N-dimetilformamida, a continuacion se trato con PtO2 y H2 (345 kPa, 50 psi) en acetato de etilo para dar 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina como un aceite marron (4,4 g, 90 % para tres etapas).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 69c (0,2 g, 0,48 mmol) se hizo reaccionar con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mmol), HATU (0,23 g, 0,62 mmol) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,72 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,11 g, 74 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1786.
Ejemplo 72b
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen183
OH
P. M. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
La ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (35 mg, 44 %) y ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico quiral como un solido blanco (35 mg, 44 %).
Ejemplo 73a
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen184
OH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-
3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 53b (0,44 g, 0,769 mmol) se hizo reaccionar con 2-((R)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,33 g, 2,3 mmol), HATU (0,52 g, 1,36 mmol) e iP^NEt (0,66 ml, 3,8 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,29 g, 68 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1783.
Ejemplo 73b
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen185
P. M. 554,46 C27H31CI2F2N3O3
La ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,28 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (109 mg, 39 %) y ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida deI acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (109 mg, 39 %).
Ejemplo 74
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-
4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen186
P. M. 536,47 C27H32CI2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)- 4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,2 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 2-((R)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,15 g, 1,07 mmol), HATU (0,24 g, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,31 ml, 1,78 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,1 g, 54 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32CI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 536,1878, hallado: 5361880.
Ejemplo 75
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)- 4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cl F oJN^^OH
Cl
imagen187
oh
P. M. 536,47 C27H32CI2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-
3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (0,2 g, 0,36mmol) se hizo reaccionar con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,07 mmol), HATU (0,24 g, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,31 g, 1,78 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butil)- amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,1 g, 54 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H32CI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 536,1878, hallado: 536,1880.
Ejemplo 76
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-
4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
u
imagen188
P. M. 548,51 C28H35CI2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-
4- (4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,2 g, 0,35 mmol) se hizo reaccionar con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mmol), HATU (0,24 g, 0,63 mmol) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butil)- amida del acido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-
2-carboxilico como un solido blanco (0,1 g, 57 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H35CI2N3O4 + H [(M+H)+]: 548,2078, hallado: 548,2074.
Ejemplo 77
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-
5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
Cl
o^n^^°h
imagen189
oh
P. M. 518,48 C27H33CI2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
iPr2NEt (0,32 ml, 1,8 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butil)- amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,15 g, 81 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2/H33Cl2N3O3 + H [(M+H)+j: 518,1972, hallado: 518,1972.
Ejemplo 78a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [3,3,4-trimetil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico
imagen190
P. M. 241,38 C14H27NO2
Etapa A A una solucion de 3,3-dimetilacrilato de etilo (Aldrich) (6,98 g, 54 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) se anadio clorotrimetilsilano (12 ml, 70 mmol), Cul (1,5 g, 8 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito y la temperatura se enfrio hasta -20 °C. A la mezcla en agitacion se anadio lentamente una solucion en tetrahidrofurano (2 N) de cloruro de isopropilmagnesio (40 ml, 80 mmol) durante un periodo de 30 min mientras se mantenia la temperatura por debajo de -10 °C. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta 0 °C y se agito a 0 °C durante 3 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl para desactivar la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y eter etilico. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20, 1:10) para dar ester etilico del acido 3,3,4-trimetil-pentanoico como un aceite incoloro (7 g, 75 %).
Etapa B A una solucion de ester etilico del acido 3,3,4-trimetil-pentanoico (7 g, 41 mmol) en eter etilico anhidro (100 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de eter etilico (1 M) de LiAlH4 (67 ml, 67 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3,3,4-trimetil-pentan-1-ol como un aceite incoloro (5,4 g, 100 %).
Etapa C A una solucion de 3,3,4-trimetil-pentan-1-ol (5,4 g, 41 mmol) en diclorometano (100 ml) se anadio peryodinano de Dess-Martin (22 g, 52 mmol) La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio solucion acuosa de Na2SO3 para desactivar la reaccion. Las capas organicas se separaron, se lavo con NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:30) para dar 3,3,4-trimetil-pentanal como un aceite incoloro (rendimiento: 1,1 g, 21 %).
Etapa D De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1g, 7,7 mmol) se hizo reaccionar con 3,3,4-trimetil-pentanal (1,1 g, 8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [3,3,4-trimetil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,5 g, 80 %).
Ejemplo 78b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL F
Cl
imagen191
F N
P. M. 555,51 C29H34Cl2F2N2O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 78a (1,5 g, 6,2 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,1 g, 3,5 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,5 mmol), y trietilamina (2 g, 20 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester terc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,1 g, 56 %).
Ejemplo 78c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl F O^OH
f\
Cl
imagen192
F N
F^0
FO
P. M. 495,40 C25H26Cl2F2N202.C2HFs02
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester terc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 78b (1,1 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (1,1 g, 91 %).
Ejemplo 78d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen193
OH
P. M. 582,52 C29H35Cl2F2Ns03
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 78c (0,55 g, 0,9 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3jdioxolan-4-il)-etilamina (0,39 g, 2,7 mmol), HATU (0,62 g, 1,6 mmol) e iP^NEt (0,78 ml, 4,5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,32 g, 62 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35Cl2F2N303 + H [(M+H)+j: 582,2097, hallado: 582,2095.
Ejemplo 78e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen194
0H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (0,25 g) se separo por cromatografia SFC quiraI para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (0,1 g, 40 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2- carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (0,1 g, 40 %).
Ejemplo 79a
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 72a, Ia saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-
3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en eI ejemplo 78c (0,55 g, 0,9 mmoI) se hizo reaccionar con 2-((R)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,39 g, 2,7 mmoI), HATU (0,62 g, 1,6 mmoI) e iP^NEt (0,78 mI, 4,5 mmoI) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con soIucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un soIido bIanco (0,3 g, 58 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C29H35CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 582,2097, haIIado: 582,2094.
Ejemplo 79b
Preparacion de ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
La ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,29 g) se separo por cromatografia SFC quiraI para proporcionar ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2,3-trimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (0,12 g, 41 %) y ((R)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida deI acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetiI-butiI)- pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (0,12 g, 41 %).
Ejemplo 80a
Preparacion deI intermedio ester ferc-butfIico deI acido [3,3-dimetiI-pent-4-en-(E)-iIidenamino]-acetico
imagen195
P. M. 582,52
C29H35CI2F2N3O3
imagen196
P. M. 582,52
C29H35CI2F2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
O^O
N
P. M. 225,33 C13H23NO2
Etapa A A una solucion de 3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo (Aldrich) (6,1 g, 43 mmol) en eter etilico anhidro (100 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (2 M) de LiAlH4 (32 ml, 64 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3,3-dimetil-pent-4-en-1-ol como un aceite incoloro (4,8 g, 98 %).
Etapa B A una solucion de cloruro de oxalilo (5,9 g, 46 mmol) (Aldrich) en diclorometano (60 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (6,6 ml, 92 mmol) en diclorometano gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 3,3-dimetil-pent-4-en-1-ol (4,8 g, 42 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (21 ml, 0,15 mol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. Se anadio el agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3,3-dimetil- pent-4-enal como un aceite incoloro (rendimiento: 3,2 g, 68 %).
Etapa C. De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,3 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con 3,3-dimetil-pent-4-enal (1,2 g, 11 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-pent-4-en-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (2,1 g, 93 %).
Ejemplo 80b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
imagen197
N
P. M. 535,47 C28H30Cl2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3,3-dimetil-pent-4-en- (E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 80a (2,1 g, 9,3 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2 g, 6,4 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (0,9 g, 7,1 mmol), y trietilamina (1,5 g, 15 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3- enil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (0,98 g, 56 %).
Ejemplo 80c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL F O^OH
Cl
imagen198
F N
F^°
FO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 80b (1,0 g, 1,7 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-
4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (1,0 g, 91 %).
Ejemplo 80d
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen199
P. M. 606,55 C31H35CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 42c, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 80c (1,0 g, 1,69 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,73 g, 5,0 mmol), HATU (1,15 g, 3 mmol) e iPr2NEt (1,46 ml, 8,4 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,82 g, 80 %).
Ejemplo 80e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen200
OH
P. M. 566,47 C28H31CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 42d, la [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)- pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 80d (0,36 g, 0,59 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI (1 N, 1 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3- eniI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,32 g, 95 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H31CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 566,1784, hallado: 566,1786.
Ejemplo 81a
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen201
P. M. 608,56 C31H37CI2F2N3O3
Una suspension de [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-but-3-eniI)-pirroIidin-2-carbox[Iico preparada en el ejemplo 80d (0,4 g, 0,65 mmoI) y PtO2 (0,2 g) en acetato de etiIo (15 mI) se agito con fuerza en atmosfera de H2 (207 kPa, 30 psi) durante 1 h. La mezcIa se fiItro a traves de un Iecho corto de CeIite, y eI fiItrado se concentro para dar [2-((S)-2,2- dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como una goma bIanca (0,33 g, 83 %).
Ejemplo 81b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen202
OH
P. M. 568,49 C28H33CI2F2N3O3
De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 42d, Ia [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2- carboxiIico preparada en eI ejemplo 81a (0,41 g, 0,67 mmoI) se hizo reaccionar con soIucion acuosa de HCI (1 N, 1 mI) en tetrahidrofurano (10 mI) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2- carboxiIico como un soIido bIanco (0,38 g, 99 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C28H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 568,1940, haIIado: 568,1942.
Ejemplo 82a
Preparacion deI intermedio ester ferc-butfIico deI acido [3-metiI-3-feniI-but-(E)-iIidenamino]-acetico
N
P. M. 275,39 C17H25NO2
Etapa A A una soIucion de acido 3-metiI-3-feniIbutanoico (ChemBridge) (4,46 g, 25 mmoI) en tetrahidrofurano anhidro (150 mI) a 0 °C se Ie anadio una soIucion en tetrahidrofurano (1 M) de BH3.THF (AIdrich, 50 mI, 50 mmoI) en nitrogeno. La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, a continuacion se concentro. EI residuo se repartio entre acetato de etiIo y agua. La capa organica se separo, se Iavo con agua, soIucion acuosa de HCI, saImuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-metiI-3-feniI-butan-1-oI como un aceite incoIoro (4,1 g, 100 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
anadio la solucion de dimetilsulfoxido (1,9 ml, 27 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 3-metil-3-fenil-butan-1-ol (2 g, 12 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (6,1 ml, 44 mol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. Se anadio el agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-metil-3- fenil-butiraldehido como un aceite incoloro (rendimiento: 1,8 g, 90 %).
Etapa C De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,3 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con 3-metil-3-fenil-butiraldehido (1,8 g, 11 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [3-metil-3-fenil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (2,3 g, 93 %).
Ejemplo 82b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL
imagen203
^ II
Cl^^'F N
P. M. 585,53 C32H32Cl2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-3-fenil-but-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 82a (2,3 g, 8,3 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,4 g, 7,7 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (0,7 g, 5,5mmol), y trietilamina (2,1 g, 21 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1 g, 22 %).
Ejemplo 82c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL F O^OH
Cl
imagen204
jOC
ffso
FO
P. M. 529,42 C28H24Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 82b (1,0 g, 1,7 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,0 g, 91 %).
Ejemplo 82d
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen205
P. M. 616,53 C32H33CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-metiI-2-feniI-propiI)-pirroIidin-2- carboxflico preparada en el ejemplo 82c (0,35 g, 0,54 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan- 4-iI)-etiIamina (0,24 g, 1,62 mmol), HATU (0,37 g, 0,98 mmol) e iP^NEt (0,47 ml, 2,7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-metiI-2-feniI-propiI)-pirroIidin-2-carboxnico como un solido blanco (0,21 g, 66 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 616,1940, hallado: 616,1939.
Ejemplo 83a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(3-cIoro-5-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo
Cl
imagen206
F
P. M. 308,99 C15H7CI2F2N
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cIoro-2-fIuorofeniIacetonitriIo (3,4 g, 20 mmol) se hizo reaccionar con 3-cIoro-5-fIuoro-benzaIdehfdo (Aldrich) (3,77 g, 24 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (4,99 ml, 22 mmol) en metanol (90 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(3-cIoro-5-fIuoro- feniI)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo como un polvo blanco (5,5 g, 90 %).
Ejemplo 83b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-5-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxnico
Cl
imagen207
F fY
C^^f N
P. M. 523,46 C27H30CI2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butflico del acido [3-metiI-but-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cIoro-5-fIuoro- feniI)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo (2,5 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 83a, AgF (1,0 g, 8 mmol), y trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butflico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-5-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxfIico como una espuma blanca (1,2 g, 29 %).
Ejemplo 83c
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen208
fS!
^ OH
O
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2-C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 83b (1,2 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,3 g, 97 %).
Ejemplo 83d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen209
OH
P. M. 554,46 C27H31Cl2F2NsO3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 83c (0,4 g, 0,69 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2,06 mmol), HATU (0,47 g, 1,24 mmol) e iPr2NEt (0,6 ml, 3,44 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,13 g, 35 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31C^FN3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1782.
Ejemplo 84a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil|-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-
acrilonitrilo
imagen210
;si.
o
imagen211
P. M. 466,46 C23H26Cl2FN O2Si
5
10
15
20
25
30
35
40
45
anadio K2CO3 (5,3 g, 38 mmol), y (2-bromo-etoxi)-ferc-butil-dimetil-silano (3,67 g, 15 mmol, Aldrich). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 18 h. El producto bruto se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, salmuera. La capa organica se separo, se concentro, y el residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:Hexanos = 1:8, a continuacion 1:4) para dar 2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro- benzaldehido como un aceite marron (rendimiento 3,8 g, 91 %).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (1,7 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con 2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-benzaldehido (3,8 g, 12,5 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (2,5 ml, 11 mmol) en metanol (60 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-{2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo como un aceite amarillo (4,5 g, 80 %).
Ejemplo 84b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-
5-cloro-fenil}-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
sMc
O
l
Cl
d^^^F N
O
imagen212
P. M. 679,78 C35H49Cl2FN2O4Si
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butflico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-{2-[2-(ferc-butil- dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (3,7 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 84a, AgF (1,0 g, 8 mmol), y trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,0 g, 18 %).
Ejemplo 84c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2- hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
HO
imagen213
fF^
F O
OH
P. M. 509,47 C25H27Cl2FN2O4.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- {2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico preparado en el ejemplo 84b (1,0 g, 1,5 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,9 g, 98 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen214
OH
P. M. 596,53 C2gH36Cl2FN3O5
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 84c (0,4 g, 0,64 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il)-etilamina (0,28 g, 1,93 mmol), HATU (0,44 g, 1,15 mmol) e iP^NEt (0,56 ml, 3,21 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- [5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (50 mg, 13 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2gH36Cl2FN3O5 + H [(M+H)+]: 596,2089, hallado: 596,2087.
Ejemplo 85a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo
Cl
P. M. 322,17 C16H10Cl2FN O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (2,8 g, 16,6 mmol) se hizo reaccionar con 5-cloro-2-metoxibenzaldehido (Matrix) (3,4 g, 19,9 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (4,17 ml, 18 mmol) en metanol (100 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo como un solido blanco (2,0 g, 37 %).
Ejemplo 85b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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Cl
C|^^f 'N
P. M. 535,49 C28H33Cl2FN2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butflico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 1a (1,1 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo (1,28 g, 4 mmol) preparado en el ejemplo 85a, AgF (0,76 g, 6 mmol), y trietilamina (1,38 ml, 10 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-
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Ejemplo 85c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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fFSoh
F O
P. M. 479,38 C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 85b (0,3 g, 0,56 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,32 g, 97 %).
Ejemplo 85d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2- metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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OH
P. M. 566,51 C28H34Cl2FNsO4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 85c (0,32 g, 0,54 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,23 g, 1,62 mmol), HATU (0,37 g, 0,98 mmol) e iP^NEt (0,47 ml, 2,7 mmol) en C^Cb a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (65 mg, 21 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H34Cl2FNsO4 + H [(M+H)+]: 566,1983, hallado: 566,1984.
Ejemplo 86
Preparacion de (quinolin-3-ilmetil)-amida del acido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con quinolin-3-il-metilamina (47,5 mg, 0,3 mmol), HATU (76,0 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a t.a. durante la noche para dar (quinolin-3-ilmetil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (54,4 mg, 47,5 %) como un polvo blanco.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+]: 571,2026, hallado: 571,2027.
Ejemplo 87
Preparacion de 4-trifluorometil-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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F
P. M. 588,498 C31H30Cl2F3N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 4-trifluorometilbencilamina (52,5 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche para dar 4-trifluorometil-bencilamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (58,1 mg,
58,04 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 588,1791, hallado: 588,1788.
Ejemplo 88
Preparacion de 3-trifluorometil-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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F
P. M. 588,498 C31H30Cl2F3N3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 3-trifluorometilbencilamina (52,55 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche para dar 3-trifluorometil-bencilamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (26,2 mg,
26,2 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 588,1791, hallado: 588,1788.
Ejemplo 89
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OH
P. M. 536,51 C30H31CI2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 4-hidroxibenciIamina (36,9 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche para dar 4-hidroxi-benciIamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (45,1 mg,
45,0 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H31CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 536,1866, hallado: 536,1866.
Ejemplo 90
Preparacion de 3-yodo-benciIamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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P. M. 646,393 C30H30CI2IN3O
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 3-yodobenciIamina (68,92 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche para dar 3-yodo-benciIamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (44,1 mg,
34,1 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H30CI2IN3O + H [(M+H)+]:646,0884, hallado: 646,0881.
Ejemplo 91
Preparacion de (2-etiI-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1e, el acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado en el ejemplo 1d se hizo reaccionar con 2-etiIbutiIamina (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche para dar (2-etiI-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro- feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (34 mg, 33,04 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H37CI2N3O + H [(M+H)+]:514,2387, hallado: 514,2385.
Ejemplo 92
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-piperidin-1-carboxiIico
O^O
>0Y
I N
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P. M. 649,61 C33H40CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (1,8 g, 3,1 mmol) se hizo reaccionar con ester ferc-butilico del acido 4-amino-piperidin-
1-carboxiIico (Aldrich, 931 mg, 4,65 g, 4,65 mmol), HATU (2,12 g, 0,92 mmol) e iP^NEt (2,7 ml, 15,5 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante la noche, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar un solido blanco (0,758 g, 38 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H40CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 649,2519, hallado: 649,2518.
Ejemplo 93
Preparacion de sal trifluoroacetato de la piperidin-4-iIamida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen226
H
P. M. 549,49 C28H32CI2F2N4O. C2HF3O2
A una solucion agitada de una mezcla de TFA/CH2CI2 (5 mI/10 ml), se le anadio ester ferc-butilico del acido rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]- amino}-piperidin-1-carboxiIico (ejemplo 92, 510 mg, 0,79 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 15 min. El disolvente se retiro y el residuo se seco para dar un solido blanco despues de la precipitacion a partir de cloruro de metileno y acetato de etilo. 492 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H32CI2F2N4O + H [(M+H)+]: 549,1994, hallado: 549,1994.
Ejemplo 94
Preparacion de (1-metanosuIfoniIpiperidin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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-'S=O
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P. M. 627,58 C29H34CI2F2N4O3S
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de la piperidin-4-iIamida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (80 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadieron cloruro de metanosulfonilo (14 pl, 0,18 mmol) y trietilamina (84 pl, 0,61 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La reaccion se desactivo con agua y la capa organica se separo y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente dio el producto bruto que se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (EtOAc al 0-10 %/CH2Cl2) para dar un solido blanco. 53 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H34CI2F2N4O3S + H [(M+H)+]: 627,1770, hallado: 627,1766.
Ejemplo 95
Preparacion de (1-metiI-carboniI-piperidin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-
2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
O.
V
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P. M. 591,53 C30H34CI2F2N4O3
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de la piperidin-4-iIamida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (80 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadieron anhidrido acetico (18 pl, 0,18 mmol) y trietilamina (84 pl, 0,61 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con agua y la capa organica se separo y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente dio el producto bruto que se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (EtOAc al 0-10 %/CH2Cl2) para dar un solido blanco. 58 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H34CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 591,2100, hallado: 591,2099.
Ejemplo 96
Preparacion de (1-benzoiI-piperidin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de la piperidin-4-iIamida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (80 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadieron cloruro de benzoilo (21 pl, 0,18 mmol) y trietilamina (84 pl, 0,61 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La reaccion se desactivo con agua y la capa organica se separo y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente dio el producto bruto que se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (EtOAc al 0-10 %/CH2Cl2) para dar un solido blanco. 36 mg. EMAR (ES+) m/z Calc. para C35H36CI2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 653,2256, hallado: 653,2253.
Ejemplo 97
Preparacion de isopropilamida del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-piperidin-1-carboxiIico
H
-y^O I N
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P. M. 634,60 C32H39CI2F2N5O2
A una solucion agitada de trifluoroacetato de la piperidin-4-iIamida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (80 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadieron 2-propiIisocianato (18 pl, 0,18 mmol) y trietilamina (84 pl, 0,61 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La reaccion se desactivo con agua y la capa organica se separo y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente dio el producto bruto que se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (EtOAc al 0-10 %/CH2Cl2) para dar un solido blanco.
EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H39CI2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 634,2520, hallado: 634,2522 Ejemplo 98a
Preparacion del intermedio (Z)-3-(5-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo
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P. M. 310,13 C15H7CI2F2N
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cIoro-2-fIuorofeniIacetonitriIo (2,8 g, 16,6 mmol) se hizo reaccionar con 5-cIoro-2-fIuorobenzaIdehido (Alfa) (3,2 g, 19,9 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (4,17 ml, 18 mmol) en metanol (100 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-
3-(5-cIoro-2-metoxi-feniI)-acriIonitriIo como un solido blanquecino (3,5 g, 68,6 %).
Ejemplo 98b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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Cl
Cl
imagen232
jO?
N
P. M. 523,46 C27H30CI2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (2,2 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo (2,46 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 98a, AgF (l ,52 g, 12 mmol), y trietilamina (2,78 ml, 20 mmol) en diclorometano (1500 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-doro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (1,1 g, 26 %).
Ejemplo 98c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen233
F
F
F O
OH
P. M. 467,35 C23H22Cl2F l2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (5-doro-2-fluoro-fenil)-4-(4-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico preparado en el ejemplo 98b (1,1 g, 2,1 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-
4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,1 g, 90 %).
Ejemplo 98d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen234
OH
P. M. 554,46 C27H31Cl2F2NaO3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico preparada en el ejemplo 98c (0,4 g, 0,68 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2,06 mmol), HATU (0,47 g, 1,24 mmol) e iPr2NEt (0,6 ml, 3,44 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,36 g, 80 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+j: 554,1784, hallado: 554,1782.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico
N
P. M. 239,36 C14H25NO2
Etapa A A una suspension de CuI (7,61 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -50 °C se le anadio bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 160 ml, 80 mmol) durante un periodo de 15 min. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 20 min. A continuacion, la temperatura de la mezcla se redujo hasta -50 °C, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (50 ml) de isopropilidenmalonato de dietilo (Aldrich) (4 g, 20 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl para desactivar la reaccion. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20, 1:10) para dar ester dietilico del acido 2-(1-ciclopropil-1-metil-etil)-malonico como un aceite incoloro (4,3 g, 89 %).
Etapa B A una solucion de ester dietilico del acido 2-(1 -ciclopropil-1 -metil-etil)-malonico (4,3 g, 17,8 mmol) en DMSO (30 ml) se le anadio LiCl (1,5 g, 35,6 mmol) y H2O (0,3 ml, 17,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 170 °C durante 4 h, a continuacion se vertio en agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester etilico del acido 3-ciclopropil-3-metil- butirico como un aceite incoloro (2 g, 66 %).
Etapa C A una solucion de ester etilico del acido 3-ciclopropil-3-metil-butirico (2 g, 11,75 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (1 M) de LiAlH4 (23,5 ml, 23,5 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:10, 1:5) para dar 3- ciclopropil-3-metil-butan-1-ol como un aceite incoloro (0,7 g, 46 %).
Etapa D A una solucion de cloruro de oxalilo (0,75 g, 5,9 mmol) (Aldrich) en diclorometano (30 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (0,84 ml, 11,8 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 3-ciclopropil-3-metil-butan-1-ol (0,69 g, 5,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (2,7 ml, 19,4 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-ciclopropil-3-metil-butiraldehido como un aceite amarillo claro (rendimiento: 0,68 g, 98 %).
Etapa E De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butflico de glicina (0,65 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con 3-ciclopropil-3-metil-butiraldehido (0,68 g, 5,3 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butflico del acido [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (0,9 g, 75 %).
Ejemplo 99b
Preparacion del intermedio ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen235
P. M. 507,41 C26H26Cl2F2N2O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de ester ferc-butilico del acido [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 99a (0,9 g, 3,76 mmol) y (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,16 g,
3,76 mmol) preparado en el ejemplo 52a en diclorometano (100 ml) se le anadieron trietilamina (0,76 g, 7,5 mmol) y AgF (0,47 g, 3,76 mmol), en una parte. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se desactivo a continuacion con NFUCl sat. y se extrajo con CF^C^. La fase organica se separo, se filtro a traves de Celite y se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se disolvio en metanol (40 ml), y se anadio DBU (3 ml). La mezcla se calento a 100 °C durante 5 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente, y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:5, 1:3) para dar ester metilico del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como una espuma blanca (0,95 g, 50 %).
Ejemplo 99c
Preparacion del intermedio acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen236
P. M. 493,39 C25H24Cl2F2N2O2
Al ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 99b (0,95 g, 1,87 mmol) en
tetrahidrofurano (40 ml) se le anadio una solucion acuosa (20 ml) de NaOH (0,15 g, 3,7mmol) y metanol (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El “pH” de la mezcla se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCl. La mezcla se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro, y se trituro con diclorometano y hexanos para dar acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,78 g, 80 %)
Ejemplo 99d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen237
OH
P. M. 580,51 C29H33Cl2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 99c (0,41 g, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iP^NEt (0,43 ml, 2,5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,33 g, 70 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 580,1940, hallado: 580,1936.
Ejemplo 99e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen238
P. M. 580,51 C29H33CI2F2N3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2-cicIopropiI-2-metiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (0,3 g) se separo por cromatografia SFC quiraI para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-ciano-5-(2-cicIopropiI-2-metiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (0,11 g, 37 %) y ((S)-3,4- dihidroxi-butiI)-am ida deI acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2- cicIopropiI-2-metiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiraI como un soIido bIanco (0,11 g, 37 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C29H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 580,1940, haIIado: 580,1941.
Ejemplo 100a
Preparacion deI intermedio (Z)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-3-metiI-feniI)-acriIonitriIo
CI
imagen239
P. M. 306,17 C16H10CI2FN
Etapa A De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 57, etapa A, se hizo reaccionar aIcohoI 4-cIoro- 2-metiIbenciIico (PLATTE) (1,69 g, 11 mmoI) con cIoruro de tioniIo (20 mI) para dar cIoruro de 4-cIoro-2-metiIbenciIo como un aceite incoIoro (1,83 g, 97 %).
Etapa B De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 57, etapa B, se hizo reaccionar cIoruro de 4- cIoro-2-metiIbenciIo (1,83 g, 10 mmoI) con KCN (1,76 g, 27 mmoI) en etanoI (13 mI) y agua (10 mI) a 100 °C durante 1 h para dar cianuro de 4-cIoro-2-metiIbenciIo como un aceite amariIIo (1,2 g, 69 %)
Etapa C De manera simiIar aI procedimiento descrito en eI ejemplo 1b, cianuro de 4-cIoro-2-metiIbenciIo (1,2 g, 7,2 mmoI) se hizo reaccionar con 3-cIoro-2-fIuorobenzaIdehido (1,38 g, 8,7 mmoI), soIucion metanoIica (25 % en peso) de metoxido de sodio (1,82 mI, 8 mmoI) en metanoI (50 mI) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-3-metiI-feniI)-acriIonitriIo como un soIido bIanco (2,0 g, 91 %).
Ejemplo 100b
Preparacion deI intermedio ester ferc-butfIico deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-3-metiI- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
CL F
CI
imagen240
P. M. 519,49 C28H33CI2N2O2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de ester ferc-butilico del acido [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparada en el ejemplo 1a (0,93 g, 7,3 mmol) y a una solucion de ester ferc-butilico del acido [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)- ilidenamino]-acetico preparada en el ejemplo 99a (1,6 g, 7,3 mmol) y (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-acrilonitrilo (1,5 g, 4,9 mmol) preparado en el ejemplo 100a en diclorometano (100 ml) se anadieron trietilamina (1,7 g, 12 mmol) y AgF (0,9 g, 7,3mmol), en una parte. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se desactivo a continuacion con NFUCl sat. y se extrajo con CF^C^. La fase organica se separo, se filtro a traves de Celite y se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se disolvio en ferc-butanol (30 ml), y se anadio DBU (5 ml). La mezcla se calento a 100 °C durante 18 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente, y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:10, 1:5) para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una espuma blanca (2 g, 80 %).
Ejemplo 100c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3- metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen241
F^OH
F O
P. M. 463,38 C24H25Cl2FN2O2.C2HFsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 100b (2,0 g, 3,8 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,88 g, 85 %).
Ejemplo 100d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
H
CL F ^^^VOH
Cl
imagen242
OH
P. M. 550,50 C28H34Cl2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 100c (0,44 g, 0,76 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,33 g, 2,3 mmol), HATU (0,52 g, 1,37 mmol) e iPr2NEt (0,66 ml, 3,8 mmol) en C^Cb a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,26 g, 64 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28Ha4Cl2FN3O3 + H [(M+H)+]: 550,2034, hallado: 550,2034.
Ejemplo 101a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-(tetrahidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
O^O
N
O
P. M. 241,33 C13H23NO3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,65 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con (tetrahidro-piran-4-il)-acetaldehido (Pharmacore) (0,64 g, 5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-(tetrahidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (0,43 g, 33 %).
Ejemplo 101b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL F
Cl
imagen243
O
F N
P. M. 551,47 C28H30Cl2F2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-(tetrahidro-piran- 4-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 100a (0,43 g, 1,8 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (0,31 g, 1 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (0,19 g, 1,5 mmol), y trietilamina (0,46 g, 4,5 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de reaccion con DBU en ferc-butanol a 100 °C durante 8 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,45 g, 82 %).
Ejemplo 101c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen244
f2S
OH
O
P. M. 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 101b (0,45 g, 0,81 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,4 g, 80 %).
Ejemplo 101d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen245
O
P. M. 582,47 C28H31CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-iImetiI)-pirroIidin-2- carboxflico preparada en el ejemplo 101c (0,15 g, 0,25 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-
[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,11 g, 0,74 mmol), HaTU (0,17 g, 0,44 mmol) e iP^NEt (0,21 ml, 1,2 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-iImetiI)-pirroIidin-2- carboxflico como un solido blanco (0,25 g, 80 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H31CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 582,1733, hallado: 582,1731.
Ejemplo 102a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [2-(1-metiI-cicIohexiI)-et-(E)-iIidenamino]-acetico
imagen246
P. M. 253,39 C15H27NO2
Etapa A A una suspension de NaH (60 %, 3 g, 74 mmol) en DME (100 ml) se le anadio (dimetoxifosfonil)acetato de metilo (Aldrich) (11,3 g, 61,8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 min, a continuacion se anadio ciclohexanona (6,07 g, 61,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se seco sobre MgSO4, se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (EtOAc:hexanos = 1:10) para dar ester metflico del acido ciclohexiliden-acetico como un aceite incoloro (6,4 g, 67 %).
Se informo de una transformacion similar por Bruckner, R. ef al., en Eur. J. Org. Chem. 2006, 2119-2133 y los procedimientos descritos se usaron sin modificacion.
Etapa B A una suspension de Cul (7,61 g, 40 mmol) en eter etflico anhidro (20 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de eter etflico (1,6 M) de MeLi (50 ml, 80 mmol) La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min. El disolvente se evaporo a presion reducida, a continuacion se anadio diclorometano (20 ml) en nitrogeno a 0 °C. La mezcla se agito durante 5 min. El disolvente se evaporo de nuevo. Al residuo se le anadio diclorometano (20 ml), y la temperatura de la mezcla se redujo hasta -78 °C. A la mezcla se le anadio clorotrimetilsilano (4,3 g, 40 mmol) y una solucion en diclorometano (20 ml) de ester metflico del acido ciclohexiliden-acetico (3,1 g, 20 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que se calentara lentamente hasta 0 °C y se agito durante 1 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4CI para desactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con eter etflico dos veces. Las capas organicas se combinaron, se seco sobre MgSO4, se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (EtOAc:hexanos = 1:5) para dar ester metflico del acido (1 -metil-ciclohexil)-acetico como un aceite incoloro (3,3 g, 97 %).
Se informo de una transformacion similar por Yamamoto, Y. ef al., en Tefrahedron Leffer44 (2003), 4265-4266 y los procedimientos descritos se usaron sin modificacion.
Etapa C A una solucion de ester metflico del acido (1-metiI-cicIohexiI)-acetico (3,3 g, 19,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (1 M) de LiAIH4 (29 ml, 29 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCI, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (EtOAc:hexanos = 1:4) para dar 2-(1 -metil-
5
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ciclohexil)-etanol como un aceite incoloro (2,2 g, 80 %).
Etapa D A una solucion de cloruro de oxalilo (2,18 g, 17,2 mmol) (Aldrich) en diclorometano (12 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (2,44 ml, 34,3 mmol) en diclorometano (8 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 2-(1-metil-ciclohexil)-etanol (2,2 g, 15,6 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (7,8 ml, 56mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar (1-metil-ciclohexil)-acetaldehido como un aceite amarillo claro (rendimiento: 2 g, 91 %).
Etapa E De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,87 g, 14,3 mmol) se hizo reaccionar con (1-metil-ciclohexil)-acetaldehido (2,9 g, 14,3 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-(1-metil-ciclohexil)-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (3,4 g, 95 %).
Ejemplo 102b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
CL F
Cl
imagen247
F N
P. M. 563,52 C30H34Cl2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-(1 -metil- ciclohexil)-et-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 101a (2,55 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,55 g, 12,3 mmol), y trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (10 ml) en ferc-butanol (50 ml) a 100 °C durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-
pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (3 g, 66 %).
Ejemplo 102c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen248
f2S
OH
O
P. M. 507,41 C26H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 102b (3 g, 5,3 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (3,3 g, 100 %).
Ejemplo 102d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
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imagen249
OH
P. M. 594,53
C30H35CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 102c (0,5 g, 0,8 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4- il)-etilamina (0,35 g, 2,41 mmol), HATU (0,55 g, 1,45 mmol) e iP^NEt (0,70 ml, 4,0 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,22 g, 46 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H35CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 594,2097, hallado: 594,2094.
Ejemplo 102e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,18 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (78 mg, 71 %) y ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1 -metil- cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (80 mg, 73 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H35CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 594,2097, hallado: 594,2094.
Ejemplo 103a
Preparacion del intermedio ester bencilico del acido 4-[(E)-ferc-butoxicarboniImetiIimino]-2,2-dimetiI-butfrico
Etapa A Una mezcla de 2,2-dimetiIbutiroIactona (6,84 g, 60 mmol) y KOH (3,36 mmol) en H2O (60 ml) se calento a reflujo durante 2 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro hasta sequedad para dar sal monopotasica del acido 4-hidroxi-2,2-dimetiI-butanoico como un solido blanco (10,2 g, 100 %).
imagen250
P. M. 594,53
C30H35CI2F2N3O3
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O
P. M. 333,43 C19H27NO4
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Etapa B A la mezcla de sal monopotasica del acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico (60 mmol) y bromuro de bencilo (8,55 ml, 72 mmol) se le anadieron Nal (10,8 g, 72 mmol) y K2CO3 (8,29 g, 60 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 18 h. El precipitado se separo por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (EtOAc:hexanos = 1:2) para dar ester bencilico del acido 4-hidroxi-2,2-dimetil- butirico como un aceite incoloro (9 g, 67 %)
Se informo de las mismas transformaciones en el documento EP246529 y los procedimientos descritos se usaron sin modificacion.
Etapa C A una solucion de cloruro de oxalilo (2,8 ml, 22 mmol) (Aldrich) en diclorometano (40 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (3,1 ml, 44 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de ester bencilico del acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirico (4,5 g, 20 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (10 ml, 72 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester bencilico del acido 2,2-dimetil-4-oxo-butirico como un aceite incoloro (rendimiento: 2,9 g, 66 %).
Etapa D De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,72 g,
13,2 mmol) se hizo reaccionar con ester bencilico del acido 2,2-dimetil-4-oxo-butirico (4,1 g, 13,2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester bencilico del acido 4-[(E)-ferc-butoxicarbonilmetilimino]-2,2- dimetil-butirico como un aceite incoloro (4,1 g, 93 %).
Ejemplo 103b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
Clv,F O^°< Ci^j^f N O
imagen252
imagen253
P. M. 643,56 C34H34Cl2F2N2O4
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester bencilico del acido 4-[(E)-ferc- butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirico preparado en el ejemplo 103a (4,1 g, 12,3 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,55 g, 12,3 mmol), y trietilamina (2,5 g, 24 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (4 ml) en ferc-butanol (40 ml) a 100 °C durante 4 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla clara (0,98 g, 19 %).
Ejemplo 103c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen254
5
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50
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 103b (0,98 g, 1,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una goma blanca (0,94 g, 86 %).
Ejemplo 103d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen255
OH
imagen256
P. M. 674,57 C34H35Cl2F2N3O5
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 103c (0,94 g, 1,34 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,58 g, 4,0 mmol), HATU (0,92 g, 2,41 mmol) e iPr2NEt (1,17 ml, 6,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,2 g, 22 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H35Cl2F2N3O5 + H [(M+H)+]: 674,1995, hallado: 674,1991.
Ejemplo 104a
Preparacion del intermedio ester metilico del acido 4-[(E)-ferc-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirico
N
O
O
P. M. 257,33 C13H23NO4
Etapa A Una mezcla de 2,2-dimetilbutirolactona (6,84 g, 60 mmol) y KOH (3,36 g) en H2O (60 ml) se calento a reflujo durante 2 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, y se acidifico hasta “pH” 5 con solucion acuosa de HCl. La mezcla se extrajo a continuacion con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro a presion reducida para dar acido 4-hidroxi-2,2-dimetil- butanoico como un aceite incoloro (4 g, 51 %).
Etapa B A la mezcla de acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico (2,2 g, 16,6 mmol) en eter etilico (16 ml) y metanol (24 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en hexano (2,0 M) de trimetilsilildiazometano (Aldrich) (12,5 ml, 25mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. Los disolventes se evaporaron. El residuo se recogio en acetato de etilo, se lavo con solucion acuosa diluida de HCl, solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester metilico del acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirico como un aceite incoloro (1,5 g, 62 %). ’
Etapa C A una solucion de cloruro de oxalilo (1,09 ml, 12,5 mmol) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (1,77 ml, 25 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de ester metilico del acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirico (1,5 g, 11,3 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (5,7 ml, 41 mmol)
5
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y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester metilico del acido 2,2-dimetil-4-oxo-butirico como un aceite amarillo claro (Rendimiento: 1,2 g, 81 %).
Etapa D De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butflico de glicina (1,09 g, 8,32 mmol) se hizo reaccionar con ester metilico del acido 2,2-dimetil-4-oxo-butirico (1,2 g, 8,32 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester metilico del acido 4-[(E)-ferc-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil- butirico como un aceite incoloro (2,1 g, 100 %).
Ejemplo 104b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl.
fO^
imagen257
Cl^^F
* r0 N O
P. M. 567,47 C28H30Cl2F2N204
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester metilico del acido 4-[(E)-ferc- butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirico preparado en el ejemplo 104a (2,1 g, 8,3 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,05 g, 6,7 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,27 g, 10 mmol), y trietilamina (2,3 ml, 17 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (2 ml) en ferc-butanol (10 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,75 g, 20 %).
Ejemplo 104c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen258
O,
:?S‘
F r\
F^OH
O
P. M. 511,36 C24H22Cl2F2N2O4.C2HFsO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 104b (0,7 g, 1,23 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,75 g, 97 %).
Ejemplo 104d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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OH
12 * >
QI^^P N O
\
P. M. 598,47
Q28H31QI2F2N3O5
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-metiI-2-fenoxicarboniI-propiI)-pirroIidin- 2-carboxflico preparada en el ejemplo 104c (0,75 g, 1,26 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-
[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,52 g, 3,6 mmol), HATU (0,82 g, 2,16 mmol) e iP^NEt (1,04 ml, 6 mmol) en QH2QI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HQI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-metiI-2-fenoxicarboniI-propiI)-pirroIidin- 2-carboxfIico como un solido blanco (0,45 g, 56 %).
EMAR (ES+) m/z Qalc. para Q28H31QI2P2N3O5 + H [(M+H)+]: 598,1682, hallado: 598,1679.
Ejemplo 105a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [4-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-3,3-dimetiI-but-(E)-iIidenamino]- acetico
Etapa A A una mezcla de 2,2-dimetiI-propano-1,3-dioI (Aldrich) (10 g, 96 mmol) e imidazol (9,8 g, 140 mmol) en diclorometano (200 ml) se le anadio ferc-butildimetilclorosilano (15,9 g, 10,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo a continuacion con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar 3-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-2,2-dimetiI-propan-1-oI como un aceite incoloro (20,4 g, 97 %).
Etapa B A la solucion de 3-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-2,2-dimetiI-propan-1-oI (20,4 g, 93 mmol) y trietilamina (26 g, 186 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 °Q se le anadio una solucion en diclorometano (20 ml) de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (8,69 ml, 112 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °Q durante 2 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa diluida de HQI, solucion acuosa saturada de NaHQO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester 3-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-2,2-dimetiI-propnico del acido metanosulfonico como un aceite amarillo (24 g, 87 %).
Etapa C A la solucion de ester 3-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-2,2-dimetiI-propnico del acido metanosulfonico (5 g, 16,8 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (50 ml) se le anadio KQN (2,85 g, 44 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120 °Q durante 16 h. La mezcla se enfrio, y se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHQO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (EtOAc:hexanos = 1:4) para dar 4-(ferc-butiI- dimetiI-siIaniIoxi)-3,3-dimetiI-butironitriIo como un aceite amarillo (2,2 g, 57 %).
Etapa D A una solucion de 4-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-3,3-dimetiI-butironitriIo (2,2 g, 9,67 mmol) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) a -78 °Q se le anadio una solucion de tolueno (1 M) de DIBAL (10,6 ml, 10,6 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °Q durante 3 h. La mezcla se vertio en solucion acuosa saturada de NH4QI. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa
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P. M. 343,59 Q1sH37NO3Si
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(EtOAc:hexanos = 1:4) para dar 4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butiraldehido como un aceite incoloro (Rendimiento: 0,84 g, 38 %).
Etapa E De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,52 g, 3,64 mmol) se hizo reaccionar con 4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butiraldehido (0,84 g, 3,64 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3- dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,25 g, 100 %).
Ejemplo 105b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2- dimetil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
F0XX
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XX"
O
N S'
X
P. M. 653,72 C33H44Cl2F2N20aSi
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [4-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 105a (1,25 g, 3,64 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (0,93 g, 3 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (0,57 g, 4,5 mmol), y trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (3,6 ml) en ferc-butanol (15 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1,2 g, 61 %).
Ejemplo 105c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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F r\
OH
f^oh
O
P. M. 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- [3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2- carboxilico preparado en el ejemplo 105b (1,1g, 1,68 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1 g, 100 %).
Ejemplo 105d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 570,46 C27H31CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxflico preparada en el ejemplo 105c (1 g, 1,67 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4- il)-etilamina (0,73 g, 5 mmol), HATU (1,14 g, 3 mmol) e iP^NEt (1,46 ml, 8,4 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxnico como un solido blanco (0,3 g, 64 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 570,1733, hallado: 570,1731.
Ejemplo 105e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxnico
imagen264
P. M. 570,46 C27H31CI2F2N3O4
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxfIico (0,24 g) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxfIico quiral como un solido blanco (102 mg, 43 %) y ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(3-hidroxi- 2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxnico quiral como un solido blanco (93 mg, 39 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 570,1733, hallado: 570,1730.
Ejemplo 106a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [3,3-dietiI-pent-(E)-iIidenamino]-acetico
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P. M. 255,40 C15H29NO2
Etapa A A una solucion de malonato de dimetilo (10 g, 75mmol), 3-pentanona (6,5 g, 75 mmol) y piridina (7,9 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en diclorometano (1 M) de TiCL (100 ml, 100 mmol) durante un periodo de 1 h. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Se anadio agua para desactivar la reaccion.
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La mezcla se extrajo con eter etilico. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20) para dar ester dimetilico del acido 2-(1-etil-propiliden)-malonico como un aceite amarillo claro (7 g, 46 %).
Etapa B A una suspension de Cul (7,61 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -50 °C se le anadio cloruro de etilmagnesio (2 M, 40 ml, 80 mmol) durante un periodo de 15 min. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 20 min. A continuacion, la temperatura de la mezcla se redujo hasta -50 °C, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (50 ml) de ester dimetilico del acido 2-(1-etil-propiliden)-malonico (3,5 g, 17,5 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NhUCl para desactivar la reaccion. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:30) para dar ester dimetilico del acido 2-(1,1-dietil-propil)-malonico como un aceite incoloro (2,6 g, 57 %).
Etapa C A una solucion de ester dimetilico del acido 2-(1,1-dietil-propil)-malonico (2,5 g, 11 mmol) en DMSO (30 ml) se le anadio LiCl (0,91 g, 21,6 mmol) y H2O (0,19 ml, 11 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 170 °C durante 4 h, a continuacion se vertio en agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester metilico del acido 3,3-dietil-pentanoico como un aceite amarillo (1,9 g, 100 %).
Etapa D A una solucion de ester metilico del acido 3,3-dietil-pentanoico (1,9 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (2 M) de LiAlH4 (9 ml, 18 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3,3-dietil-pentan-1 -ol como un aceite amarillo (1,4 g, 90 %).
Etapa E A una solucion de cloruro de oxalilo (0,86 ml, 9,9 mmol) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (1,4 ml, 19,8 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 3,3-dietil-pentan-1-ol (1,3 g, 9 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (4,5 ml, 32 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCOs saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3,3-dietil-pentanal como un aceite amarillo (rendimiento: 1 g, 78 %).
Etapa F De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,92 g, 7 mmol) se hizo reaccionar con 3,3-dietil-pentanal (1 g, 7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [3,3-dietil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,8 g, 100 %).
Ejemplo 106b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 507,41 C26H26Cl2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [3,3-dietil-pent-(E)- ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 106a (1,8 g, 7 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,74 g, 5,6 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (1,1 g, 8,6mmol), y trietilamina (1,95 ml, 14 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (7 ml) en ferc-butanol (30 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como una goma blanca (1,8 g, 57 %).
Ejemplo 106c
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Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen267
f^oh
FO
P. M. 509,43 C26H28Cl2F2N2O2-C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el Ejemplo 106b (1,8 g, 3,2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (2 g, 100 %).
Ejemplo 106d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen268
OH
P. M. 596,54 C30H37Cl2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 106c (0,5 g, 0,8 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,35 g, 2,4 mmol), HATU (0,55 g, 1,4 mmol) e iP^NEt (0,7 ml, 4 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,33 g, 70 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H37Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 596,2253, hallado: 596,2254.
Ejemplo 107a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [3-etil-3-metil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico
imagen269
P. M. 241,38 C14H27NO2
Etapa A A una suspension de Cul (5,7 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -50 °C se le anadio cloruro de metilmagnesio (3 M, 20 ml, 60 mmol) durante un periodo de 15 min. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 20 min. A continuacion, la temperatura de la mezcla se redujo hasta -50 °C, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (20 ml) de ester dimetilico del acido 2-(1-etil-propiliden)-malonico (3 g, 15 mmol) preparado en el ejemplo 106a, etapa A. La mezcla de reaccion se dejo que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl para desactivar la reaccion. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para
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retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:30) para dar ester dimetilico del acido 2-(1-etil-1-metil-propil)-malonico como un aceite incoloro (3 g, 93 %).
Etapa B A una solucion de ester dimetilico del acido 2-(1-etil-1-metil-propil)-malonico (3 g, 14 mmol) en DMSO (30 ml) se le anadio LiCl (1,2 g, 28 mmol) y H2O (0,25 ml, 14 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 170 °C durante 3 h, a continuacion se vertio en agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separaron, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester metilico del acido 3-etil-3-metil- pentanoico como un aceite amarillo (1,5 g, 68 %).
Etapa C A una solucion de ester metilico del acido 3-etil-3-metil-pentanoico (1,5 g, 9,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (2 M) de LiAlH4 (5 ml, 10 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-etil-3-metil-pentan-1 -ol como un aceite amarillo (1,3 g, 100 %).
Etapa D A una solucion de cloruro de oxalilo (0,96 ml, 11 mmol) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (1,56 ml, 22 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 3-etil-3-metil-pentan-1-ol (1,3 g, 10 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (5 ml, 36 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-etil-3-metil-pentanal como un aceite amarillo claro (Rendimiento: 1 g, 78 %).
Etapa E De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,0 g, 7,8 mmol) se hizo reaccionar con 3-etil-3-metil-pentanal (1 g, 7,8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [3-etil-3-metil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,9 g, 100 %).
Ejemplo 107b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen270
P. M. 551,51 C29H34Cl2F2N2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [3-etil-3-metil-pent- (E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 107a (1,9 g, 7,8 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,9 g, 6,2 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,4 mmol), y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (7 ml) en ferc-butanol (30 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla clara (2,5 g, 74 %).
Ejemplo 107c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl. F
O^
OH
imagen271
fY\
Ci^^f
N
F^OH
FO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
P. M. 495,40 C25H26GI2F2N2O2.G2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-etiI-2-metiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el Ejemplo 107b (1,8 g, 3,2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-ciano-5-(2-etiI-2-metiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido amarillo claro (2,5 g, 91 %).
Ejemplo 107d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-etiI-2-metiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen272
OH
P. M. 582,52 C29H35CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-etiI-2-metiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 106c (0,6 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,43 g, 3 mmol), HaTU (0,67 g, 1,8 mmol) e iP^NEt (0,86 ml, 4,9 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2-etiI-2-metiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,3 g, 53 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 582,2097, hallado: 582,2096.
Ejemplo 108a
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cIoro-2,6-difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo
Cl
imagen273
P. M. 328,12 C15H6CI2F3N
Etapa A A la solucion de 4-cIoro-2,6-difIuorobromuro de bencilo (Alfa) (2,5 g, 10 mmol) en etanol (13 ml) y H2O (10 ml) se le anadio KCN (1,75 g, 27 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:4) para dar (4-cIoro-2,6-difIuoro-feniI)-acetonitriIo como un aceite amarillo (1,1 g, 57 %).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, (4-cIoro-2,6-difIuoro-feniI)-acetonitriIo (1,1 g, 6 mmol) se hizo reaccionar con 2-fIuoro-3-cIorobenzaIdehido (1,2 g, 7mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (1,5 ml, 7 mmol) en metanol (40 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cIoro-2,6-difIuoro-feniI)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo como un solido blanco (1,5 g, 75 %).
Ejemplo 108b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2,6-difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cl
°t°7(
imagen274
FTY *
C^^^F N
P. M. 505,46 C27H3iCl2FN2°2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (1 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2,6-difluoro- fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,3 g, 4mmol) preparado en el ejemplo 109a, AgF (0,77 g, 6 mmol), y trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (4,8 ml) en ferc-butanol (20 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una goma blanca (0,9 g, 41 %).
Ejemplo 108c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen275
F^°H
F °
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2°2.C2HF3°2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el Ejemplo 108b (0,9 g, 1,7 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,9 g, 91 %).
Ejemplo 108d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen276
°H
P. M. 572,45 C27H30Cl2F2N3°3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 108c (0,4 g, 0,67 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,29 g, 2 mmol), HATU (0,46 g, 1,2 mmol) e iP^NEt (0,58 ml, 3,3 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6- difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,3 g, 77 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H3qCI2F2N3°3 + H [(M+H)+j: 572,1689, hallado: 572,1691.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparacion del intermedio (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
imagen277
P. M. 328,12 Ci5HsCl2F3N
Etapa A A la solucion de acido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (Oakwood) (6,08 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de BH3.THF (1 M, 62 ml, 62 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio solucion de HCl acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar (4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-metanol como un aceite incoloro (5,5 g, 98 %).
Etapa B Una mezcla de (4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-metanol (5,5 g, 32 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml) se calento a reflujo (100 °C) durante 30 min. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se diluyo con acetato de etilo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 1-cloro-4-clorometil-2,5-difluoro-benceno como un aceite amarillo (2,1 g, 34 %).
Etapa C A la solucion de 1-cloro-4-clorometil-2,5-difluoro-benceno (2,1 g, 11 mmol) en etanol (13 ml) y H2O (10 ml) se le anadio KCN (1,8 g, 28 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:4) para dar 4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-acetonitrilo como un aceite amarillo claro (1,0 g, 50 %).
Etapa D De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1b, 4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-acetonitrilo (1,0 g, 5 mmol) se hizo reaccionar con 2-fluoro-3-clorobenzaldehido (1,0 g, 6 mmol), solucion metanolica (25 % en peso) de metoxido de sodio (1,3 ml, 5,9 mmol) en metanol (40 ml) a 50 °C durante 3 h para dar (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluoro- fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo como un solido blanco (1,3 g, 75 %).
Ejemplo 109b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
imagen278
FXT
C|^^f
N
P. M. 505,46 C27H31Cl2FN2O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester ferc-butilico del acido [3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico preparado en el ejemplo 1a (5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,3 g, 3 mmol) preparado en el ejemplo 109a, AgF (0,77 g, 6 mmol), y trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (4,8 ml) en ferc-butanol (20 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla clara (1,5 g, 69 %).
Ejemplo 109c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen279
F^OH
F O
P. M. 467,35 C23H22CI2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4- (4-cIoro-2,5-difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el Ejemplo 109b (1,5 g, 2,8 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2,5-difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanquecino (1,5 g, 91 %).
Ejemplo 109d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2,5-difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen280
OH
P. M. 572,45 C27H30CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2,5-difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 108c (0,5 g, 0,84 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)- etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,73 ml, 4,2 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con soIucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cIoro-2,5- difIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,3 g, 50 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H30CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 572,1689, hallado: 572,1689.
Ejemplo 110a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [4-metoxi-3,3-dimetiI-but-(E)-iIidenamino]-acetico
N
P. M. 243,35 C13H25NO3
Etapa A A una mezcla de 2,2-dimetiI-propano-1,3-dioI (Aldrich) (5 g, 48 mmol) en eter etilico anhidro (100 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de tionilo (8,7 ml, 120 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo a continuacion con eter etilico. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar 2-oxido de 5,5-dimetiI-[1,3,2]dioxatiano como un aceite rosa claro (4,8 g, 82 %).
Etapa B A la solucion de 2-oxido de 5,5-dimetiI-[1,3,2]dioxatiano (4,8 g, 39 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (50 ml) se le anadio NaCN (5,8 g, 118 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 5 h. La mezcla se enfrio, y se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purified por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:4) para dar 4-hidroxi-3,3-dimetil-butironitrilo como un aceite amarillo (1,6 g, 38 %).
Etapa C A la solucion de 4-hidroxi-3,3-dimetil-butironitrilo (0,8 g, 7 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se le anadio NaH (60 %, 0,42 g, 11 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, a continuacion se anadio yodometano (0,88 ml, 14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 4-metoxi-3,3-dimetil-butironitrilo como un aceite amarillo (0,85 g, 94 %).
Etapa D A una solucion de 4-metoxi-3,3-dimetil-butironitrilo (0,85 g, 6,7 mmol) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio una solucion de tolueno (1 M) de DIBAL (7,4 ml, 7,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla se vertio en solucion acuosa saturada de NH4CL La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 4-metoxi-3,3-dimetil-butiraldehido como un aceite incoloro (Rendimiento: 0,3 g, 34 %).
Etapa E De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,3 g, 2,3 mmol) se hizo reaccionar con 4-metoxi-3,3-dimetil-butiraldehido (0,3 g, 2,3 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [4-metoxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (0,56 g, 100 %).
Ejemplo 110b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
\ = '
imagen281
xx
O
N
\
P. M. 553,48 C28H32Cl2F2N2O3
[4-metoxi-3,3- (Z)-3-(3-cloro- AgF (0,58 g, durante 18 h,
seguido de la reaccion con DBU (3,6 ml) en ferc-butanol (20 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (1 g, 59 %).
Ejemplo 110c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 110a (3,8 mmol) se hizo reaccionar con 2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (0,94 g, 3 mmol) preparado en el ejemplo 52a, 4,6 mmol), y trietilamina (1,06 ml, 7,6 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente
imagen282
O
F^OH
F O
P. M. 497,37 C24H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 105b (1,0 g, 1,8 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo (0,9 g, 82 %).
5
10
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20
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30
35
40
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen283
OH
P. M. 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 110c (0,45 g, 0,74 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,32 g, 2,2 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (0,64 ml, 3,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,28 g, 65 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 584,1889, hallado: 584,1890.
Ejemplo 110e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen284
OH
P. M. 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
La ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,24 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (114 mg, 48 %) y ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi- 2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (114 mg, 48 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2sH33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 584,1889, hallado: 584,1892.
Ejemplo 111a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido 3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pent-(E)-ilidenamino]- acetico
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O^O
imagen285
P. M. 371,64 C20H4iNO3Si
Etapa A A una mezcla de 2,2-dietil-propano-1,3-diol (Aldrich) (5,5 g, 40 mmol) en eter etilico anhidro (100 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de tionilo (10,6 g, 90 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo a continuacion con eter etilico. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar 2-oxido de 5,5-dietil-[1,3,2]dioxatiano como un aceite incoloro (7 g, 98 %).
Etapa B A la solucion de 2-oxido de 5,5-dietil-[1,3,2]dioxatiano (7 g, 39 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (40 ml) se le anadio NaCN (3,9 g, 80mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 20 h. La mezcla se enfrio, y se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:2) para dar 3-etil-3-hidroximetil-pentanonitrilo como un aceite amarillo (1,7 g, 31 %).
Etapa C A la solucion de 3-etil-3-hidroximetil-pentanonitrilo (1,7 g, 12 mmol) e imidazol (1,2 g, 18 mmol) en diclorometano (80 ml) se le anadio ferc-butildimetilclorosilano (2 g, 13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo a continuacion con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar 3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanonitrilo como un aceite incoloro (2,28 g, 74 %).
Etapa D A una solucion de 3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanonitrilo (2,28 g, 8,9 mmol) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio una solucion de tolueno (1 M) de DIBAL (9,8 ml, 9,8 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla se vertio en solucion acuosa saturada de NH4CL La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanal como un aceite incoloro (rendimiento: 1,5 g, 65 %).
Etapa E De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,78 g, 5,8 mmol) se hizo reaccionar con 3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanal (1,5 g, 5,8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [4-metoxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]- acetico como un aceite incoloro (2,2 g, 100 %).
Ejemplo 111b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil- butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen286
P. M. 681,77 C35H48Cl2F2N2O3Si
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [4-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 111a (2,2 g, 5,8 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,43 g, 4,6 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (0,89 g, 7 mmol), y trietilamina (1,6 ml, 12 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (7 ml) en ferc-butanol (20 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc- butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-
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cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxflico como un solido amarillo claro (1,8 g, 58 %).
Ejemplo 111c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen287
OH
F^OH
F O
P. M. 511,40 C25H26Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- [2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2- carboxilico preparado en el ejemplo 111b (1,8 g, 2,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (1,5 g, 94 %).
Ejemplo 111d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen288
P. M. 598,51 C29H35Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 111c (1,1 g, 1,8 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-etilamina (0,78 g, 5 mmol), HATU (1,2 g, 3 mmol) e iPr2NEt (1,6 ml, 9 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,11 g, 10 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29Ha5Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 598,2046, hallado: 598,2045.
Ejemplo 112a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico
N
O
P. M. 227,31 C12H21NO3
5
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40
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50
Etapa A A una solucion de 3-metil-3-oxetanemetanol (Aldrich) (3,5 g, 34 mmol) y trietilamina (10 g, 103 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en diclorometano (20 ml) de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (5,08 g, 45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa diluida de HCl, solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester 3-metil-oxetan-3-ilmetilico del acido metanosulfonico como un aceite amarillo (6 g, 97 %).
Etapa B A la solucion de ester 3-metil-oxetan-3-ilmetilico del acido metanosulfonico (6 g, 33 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (30 ml) se le anadio NaCN (3,2 g, 67 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 130 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio, y se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar (3-metil-oxetan-3-il)-acetonitrilo como un aceite amarillo (2,5 g, 68 %).
Etapa C A una solucion de (3-metil-oxetan-3-il)-acetonitrilo (2,5 g, 22,5 mmol) en diclorometano (30 ml) a -78 °C se le anadio una solucion de tolueno (1 M) de DIBAL (24,7 ml, 24,7 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 3 h. La mezcla se vertio en solucion acuosa saturada de NH4CL La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar (3-metiI-oxetan-3-iI)-acetaIdehido como un aceite incoloro (rendimiento: 0,8 g, 31 %).
Etapa D De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,92 g, 7 mmol) se hizo reaccionar con (3-metiI-oxetan-3-iI)-acetaIdehido (0,8 g, 7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,6 g, 100 %).
Ejemplo 112b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
1°^
imagen289
O
jCT
Ci^^f
N
P. M. 537,44 C27H28Cl2F2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-(3-metil-oxetan-3- il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 112a (1,6 g, 7 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,7 g, 5,6 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,1 g, 8,5 mmol), y trietilamina (1,9 ml, 14 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (6,7 ml) en ferc-butanol (20 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico como una goma amarilla clara (1,0 g, 33 %).
Ejemplo 112c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen290
O
F^OH
F O
P. M. 481,33 C23H20CI2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(3-metiI-oxetan-3-iImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado
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en el ejemplo 112b (1,0 g, 1,9 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (1 g, 91 %).
Ejemplo 112d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen291
OH
P. M. 568,45 C27H29Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 112c (0,5 g, 0,84 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,73 ml, 4,2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,23 g, 48 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2/H29CbF2N3O4 + H [(M+H)+]: 568,1576, hallado: 568,1579.
Ejemplo 113a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico
N
O
P. M. 241,33 C13H23NO3
Etapa A De manera similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 112a, etapa A, etapa B, y etapa C., 3-etil- 3-oxetanemetanol (TCI-US) (3,5 g, 30 mmol) se hizo reaccionar con trietilamina (6,6 g, 60 mmol) y se trato con NaCN (2,2 g, 46mmol) en dimetilsulfoxido anhidro a 130 °C, seguido de la reaccion con DIBAL (1 M en heptano, 27 ml, 27 mmol) en diclorometano a 0 °C para dar (3-etil-oxetan-3-il)-acetaldehido como un aceite amarillo claro (Rendimiento: 2,5 g, 26 % para tres etapas).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butflico de glicina (1 g, 7,8 mmol) se hizo reaccionar con (3-etil-oxetan-3-il)-acetaldehido (1 g, 7,8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butflico del acido [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite amarillo (1,9 g, 100 %).
Ejemplo 113b
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
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Cl> fo^°< A \ ? '
imagen292
O
XX
N
P. M. 551,41 C28H30CI2F2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-(3-etil-oxetan-3- il)-et-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 113a (1,9 g, 7,8 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,9 g, 6,2 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,5 mmol), y trietilamina (2,2 ml, 16 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (7,5 ml) en ferc-butanol (10 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (2 g, 58 %).
Ejemplo 113c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen293
f^oh
FO
P. M. 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HFaO2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 113b (2 g, 3,6 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (2 g, 91 %).
Ejemplo 113d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen294
OH
P. M. 582,47 C28H31Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 105c (1 g, 1,6 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-etilamina (0,7 g, 5 mmol), HATU (1,1 g, 3 mmol) e iP^NEt (1,4 ml, 8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,56 g, 58 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H31Cl2F2NsO4 + H [(M+H)+]: 582,1733, hallado: 582,1732.
5
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Ejemplo 114a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-tutiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIopropiI]-et-(E)- ilidenaminoj-acetico
O.
N
imagen295
P. M. 341,57 Ci8H35NO3Si
Etapa A De manera similar a los procedimientos descritos en ejemplo 111a, etapa A, etapa B, etapa C, y etapa D,
1,1-bis(hidroximetil)-ciclopropano (Aldrich) (4 g, 39 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (14 g, 126 mmol) en eter etilico anhidro a 0 °C, a continuacion se hizo reaccionar con NaCN (2,4 g, 49 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro 120 °C durante 18 h, a continuacion se trato con ferc-butildimetilclorosilano (1,4 g, 9 mmol) e imidazol (0,85 g, 13 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente, seguido de la reaccion con DIBAL (1 M en heptano, 8,3 ml, 8,3 mmol) a 0 °C para dar [1-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIopropiI]-acetaIdehido como un aceite incoloro (rendimiento: 1,3 g, 15 % para cuatro etapas).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,75 g, 5,7 mmol) se hizo reaccionar con [1-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIopropiI]-acetaIdehido (1,3 g, 5,7 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-tutiI-dimetiI- silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,9 g, 100 %).
Ejemplo 114b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
Cl
F'VY
imagen296
N
OH
P. M. 537,44 C27H28CI2F2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-tutiI- dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIopropiI]-et-(E)-iIidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 114a (1,9 g, 5,7 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo (1,4 g, 4,6 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (0,89 g, 7,1 mmol), y trietilamina (1,6 ml, 12 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (5 ml) en ferc-butanol (20 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1- hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,4 g, 30 %).
Ejemplo 114c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
CL F
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OH
NH
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C|^^f N
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FO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
P. M. 481,33 C23H20CI2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 114b (0,4 g, 0,74 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,4 g, 91 %).
Ejemplo 114d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen297
P. M. 568,45 C27H29CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 114c (0,4 g, 0,67 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan- 4-iI)-etiIamina (0,29 g, 2 mmol), HaTU (0,46 g, 1,2 mmol) e iPr2NEt (0,58 ml, 3,4 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1 -hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,15 g, 40 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H29CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 568,1576, hallado: 568,1578.
Ejemplo 114e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen298
P. M. 568,45 C27H29CI2F2N3O4
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,12 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)- 4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (46 mg, 38 %) y ((S)- 3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1 - hidroximetiI-cicIopropiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (48 mg, 40 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H29CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 568,1576, hallado: 568,1578.
Ejemplo 115a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-tutiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIobutiI]-et-(E)- iIidenamino]-acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
.O
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N
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O
Si
/
P. M. 355,60 CigH37NO3Si
Etapa A De manera similar a los procedimientos descritos en ejemplo 111a, etapa A, etapa B, etapa C y etapa D,
1,1-bis(hidroximetil)-ciclobutano (Waterstone) (3,8 g, 33 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (8 g, 72 mmol) en eter etilico anhidro a 0 °C, a continuacion se hizo reaccionar con NaCN (2 g, 41 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro 120 °C durante 18 h, a continuacion se trato con ferc-butildimetilclorosilano (1 g, 6 mmol) e imidazol (1 g, 15 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente, seguido de la reaccion con DIBAL (1 M en heptano, 6,4 ml, 6,4 mmol) a 0 °C para dar [1-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIobutiI]-acetaIdehido como un aceite incoloro (rendimiento: 0,48 g, 6 % para cuatro etapas).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,26 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con [1-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIobutiI]-acetaIdehido (0,48 g, 2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-tutiI-dimetiI- silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (0,71 g, 100 %).
Ejemplo 115b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)- ciclobutilmetil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
Cl* ,FO^°<
< \ = '
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XYV^o^
Ci^^f N Si-
P. M. 665,73 C34H44ClgF2NgO3Si
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-tutiI- dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 115a (0,71 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (0,49 g, 1,6 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (0,3 g, 2,4 mmol), y trietilamina (0,55 ml, 4 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (1 ml) en ferc-butanol (15 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla (0,7 g, 67 %).
Ejemplo 115c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen302
imagen303
P. M. 495,36 C24H22CI2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin- 2-carboxilico preparado en el ejemplo 115b (0,7 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,6 g, 100 %).
Ejemplo 115d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen304
P. M. 582,48 C28H31Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 115c (0,6 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-etilamina (0,43 g, 3 mmol), HATU (0,67 g, 1,8 mmol) e iPr2NEt (0,86 ml, 4,9 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1 -hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,32 g, 56 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 582,1733, hallado: 582,1733.
Ejemplo 115e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen305
P. M. 582,48 C28H31Cl2F2N3O4
La ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,25 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (104 mg, 41 %) y ((S)- 3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1 - hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (103 mg, 41 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H31Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 582,1733, hallado: 582,1733.
Ejemplo 116a
Preparacion del intermedio ester metilico del acido [5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenamino]- acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
O^O
N
imagen306
P. M. 315,53 Ci6H33NO3Si
Etapa A A la solucion de acido 3,3-dimetilglutarico (Aldrich) (5,1 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de BH3.THF (1 M, 100 ml, 100 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio solucion de HCl acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc) para dar 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol como un aceite incoloro (1,5 g, 34 %).
Etapa B A una mezcla de 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol (1,5 g, 11 mmol) e imidazol (1,4 g, 20 mmol) en diclorometano (50 ml) se le anadio ferc-butildimetilclorosilano (1,7 g, 11 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo a continuacion con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentan-1-ol como un aceite incoloro (2,7 g, 100 %).
Etapa C A una solucion de cloruro de oxalilo (0,97 ml, 11 mmol) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (1,6 ml, 22 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentan-1-ol (2,5 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (5 ml, 36mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentanal como un aceite amarillo claro (Rendimiento: 1,75 g, 71 %).
Etapa D De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, clorhidrato del ester metilico de glicina (0,9 g, 7,2 mmol) se hizo reaccionar con 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentanal (1,75 g, 7,2 mmol) y trietilamina (1,49 ml, 11 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester metilico del acido [4- (ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (2,3 g, 100 %).
Ejemplo 116b
Preparacion del intermedio ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(ferc-tutil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil- butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen307
P. M. 625,66 C31H40Cl2F2N2O3Si
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester metilico del acido [5-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 116a (6,4 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,58 g, 5,1 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1g, 7,8 mmol), y trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 48 h para dar ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(ferc-tutil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla (1,6 g, 50 %).
Ejemplo 116c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen308
OH
P. M. 483,35 C23H22CI2F2N2O3
Al ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(ferc-tutiI-dimetiI-siIaniIoxi)-2,2-dimetiI-butiI]-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 116b (0,7 g, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio solucion de tetrahidrofurano (1 M, Aldrich) de TBAF (1,34 ml, 1,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentro, el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (10 ml), y se anadio una solucion acuosa (1 M) de LiOH (10 ml, 10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El “pH” de la mezcla se ajusto a ~4-5 por solucion acuosa de HCI. La mezcla se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar el intermedio acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido amarillo claro (0,3 g, 54 %)
Ejemplo 116d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen309
P. M. 584,49 C28H33CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 116c (0,18 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-il)-etiIamina (0,16 g,
1 mmol), HATU (0,25 g, 0,65 mmol) e iP^NEt (0,07 ml, 0,43 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante
2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,1 g, 54 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 584,1889, hallado: 584,1889.
Ejemplo 116e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen310
P. M. 584,49 C28H33CI2F2N3O4
La ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,35 g) se separo por cromatografia SFC quiral para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidin-2-carbox[lico quiral como un solido blanco (157 mg, 45 %) y ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-
2,2-dimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (155 mg, 44 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+j: 584,1889, hallado: 584,1891.
Ejemplo 117a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-et-(E)- ilidenaminoj-acetico
imagen311
P. M. 381,64 C21H39NO3Si
Etapa A De manera similar a los procedimientos descritos en ejemplo 111a etapa A., etapa B., etapa C., y etapa D., 3-ciclohexeno-1,1-dimetanol (Aldrich) (5,3 g, 37 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (15 g, 135 mmol) en eter etilico anhidro a 0 °C, a continuacion se hizo reaccionar con NaCN (3 g, 61 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro 120 °C durante 18 h, a continuacion se trato con ferc-butildimetilclorosilano (3,9 g, 26 mmol) e imidazol (2,4 g, 36 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente, seguido de la reaccion con DIBAL (1 M en heptano, 26 ml, 26 mmol) a 0 °C para dar 1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enecarbaldehido como un aceite amarillo claro (Rendimiento: 6 g, 64 % para cuatro etapas).
Etapa B De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (1,2 g, 9 mmol) se hizo reaccionar con 1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enecarbaldehido (2,5 g, 9 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-butil-dimetil- silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-et-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite amarillo claro (3,5 g, 100 %).
Ejemplo 117b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)- ciclohex-3-enilmetil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
Cl,
<0^.
imagen312
jQ-V^ok:
d^^F N ^Si-
P. M. 691,77 C36H46Cl2F2N203Si
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [2-[1-(ferc-butil- dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-et-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 117a (3,5 g, 9 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 7 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,4 g, 11 mmol), y trietilamina (2,6 ml, 19 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (9 ml) en ferc-butanol (10 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enilmetil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (2,6 g, 51 %).
Ejemplo 117c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen313
F^OH
F O
P. M. 521,40 C26H24CI2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- [1-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoximetiI)-cicIohex-3-eniImetiI]-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano- pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 117b (2,6 g, 3,8 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIohex-3-eniImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (2,2 g, 92 %).
Ejemplo 117d
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIohex-3-eniImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
u
imagen314
P. M. 648,58 C33H37CI2F2N3O4
Una mezcla de sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIohex-3-eniImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 117c (1 g, 1,6 mmol), HATU (1,07 g, 2,8 mmol) e iP^NEt (1,37 ml, 7,8 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas organicas se combinaron, y se concentro. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (5 ml), y se anadio K2CO3 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, a continuacion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc) para dar [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIohex-3-eniImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,48 g, 47 %)
Ejemplo 117e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIohex-3-eniImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen315
P. M. 608,51 C30H33CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-hidroximetiI-cicIohex-3- eniImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 117d (0,2 g, 0,3 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI (1 N, 1 ml, 1 mol) en tetrahidrofurano (9 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-
5
10
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20
25
30
35
40
45
dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1 - hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidin-2-carbox[lico como un solido blanco (0,14 g, 75 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+j: 608,1889, hallado: 608,1888.
Ejemplo 118a
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
u
imagen316
P. M. 650,60 C33H39Cl2F2N3O4
A una solucion de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,28 g,
0,43 mmol) preparado en el ejemplo 117d en acetato de etilo (10 ml) se le anadio PtO2 (0,1 g). La suspension se agito con fuerza en atmosfera de H2 (345 kPa, 50 psi) durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentro para dar [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,27 g, 96 %)
Ejemplo 118b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen317
P. M. 610,51 C30H35Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-
ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 118a (0,27 g, 0,4 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl (1 N, 1 ml, 1 mol) en tetrahidrofurano (9 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,23 g, 91 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 610,2046, hallado: 610,2042.
Ejemplo 119a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pent-(E)- ilidenamino]-acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
O^O
N
O^°S.X
7'\
P. M. 401,67 C2iH43NO4Si
Etapa A A la solucion de 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol (1,5 g, 11 mmol) preparada en el ejemplo 116a etapa A. en dimetilformamida anhidra (15 ml) se le anadio NaH (60 %, 0,68 g, 17 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, a continuacion se anadio (2-bromoetoxi)-ferc-butildimetilsilano (3,3 g, 14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:3) para dar 5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentan- 1 -ol como un aceite amarillo (0,3 g, 9 %).
Etapa B A una solucion de cloruro de oxalilo (0,1 ml, 1 mmol) (Aldrich) en diclorometano (5 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (0,16 ml, 2,2 mmol) en diclorometano (1 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentan-1-ol (0,3 g, 1 mmol) en diclorometano (1 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentanal como un aceite amarillo (Rendimiento: 0,27 g, 94 %).
Etapa C De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,13 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con 5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentanal (0,27 g, 1 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)- etoxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (0,4 g, 100 %).
Ejemplo 119b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-
2,2-dimetil-butil}-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen318
O
-O
/
imagen319
P. M. 711,80 C36H50Cl2F2N2O4Si
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, ester ferc-butilico del acido [5-[2-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el Ejemplo 119a (0,4 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (0,3 g, 1 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (0,2 g, 1,5 mmol), y trietilamina (0,3 ml, 2,4 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (1 ml) en ferc-butanol (2 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2,2-dimetil-butil}-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una goma blanca (0,49 g, 60 %).
Ejemplo 119c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen320
O
F F
O
F^OH F O
P. M. 483,35 C23H22CI2F2N2O3.C2HF3O2
A una solucion de ester ferc-butiIico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-etoxi]-2,2- dimetiI-butiI}-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carbox[Iico preparado en eI ejemplo 119b (0,49 g, 0,55 mmoI) en dicIorometano (3 mI) a temperatura ambiente se Ie anadio acido trifIuoroacetico (3 mI). La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcIa se concentro a presion reducida para dar saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-{2,2-dimetiI-4-[2-(2,2,2-trifIuoro-acetoxi)-etoxi]-butiI}-pirroIidin-2-carboxiIico como un aceite amariIIo (0,37 g, 97 %).
Ejemplo 119d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetiI-butiI]-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen321
P. M. 628,54 C30H37CI2F2N3O5
De manera simiIar aI procedimiento descrito en Ios ejemplos 117d y 117e, Ia saI trifIuoroacetato deI acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-{2,2-dimetiI-4-[2-(2,2,2-trifIuoro-acetoxi)- etoxi]-butiI}-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en eI ejemplo 119c (0,37 g, 0,58 mmoI) se hizo reaccionar con 2-((S)-
2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,25 g, 1,7 mmoI), HATU (0,4 g, 1 mmoI) e iPr2NEt (0,5 mI, 2,9 mmoI) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se trato con soIucion acuosa saturada de K2CO3 en tetrahidrofurano, seguido de reaccion con soIucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetiI-butiI]-pirroIidin-2-carboxiIico como un soIido amariIIo cIaro (90 mg, 25 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C30H37CI2F2N3O5 + H [(M+H)+]: 628,2151, haIIado: 628,2150.
Ejemplo 120a
Preparacion deI intermedio ester ferc-butfIico deI acido [5-azido-3,3-dimetiI-pent-(E)-iIidenamino]-acetico
N
N
N-
N
P. M. 268,36 C13H24N4O2
Etapa A A Ia soIucion de 5-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-3,3-dimetiI-pentan-1-oI (1,1 g, 5 mmoI) preparada en eI ejemplo 116a etapa B. y trietiIamina (1,39 mI, 10 mmoI) en dicIorometano (50 mI) a 0 °C se Ie anadio una soIucion en dicIorometano (10 mI) de cIoruro de metanosuIfoniIo (AIdrich) (0,46 mI, 6mmoI). La mezcIa de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, Ia capa acuosa se extrajo con dicIorometano. Las capas organicas combinadas se Iavaron con soIucion acuosa diIuida de HCI, soIucion acuosa saturada de NaHCO3,
5
10
15
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salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentilico del acido metanosulfonico como un aceite amarillo (1,48 g, 99 %).
Etapa B A la solucion de ester 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentilico del acido metanosulfonico (1,48 g, 4,96 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml) se le anadio NaN3 (1,6 g, 25 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 18 h. La mezcla se enfrio, y se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4 para dar (5-azido-3,3-dimetil-pentiloxi)-ferc-butil-dimetil-silano como un aceite amarillo (0,8 g, 67 %).
Etapa C A una solucion de (5-azido-3,3-dimetil-pentiloxi)-ferc-butil-dimetil-silano (0,8 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio solucion de tetrahidrofurano (1 M, Aldrich) de TBAF (4,9 ml, 4,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentro, el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:3) para dar 5-azido-3,3-dimetil-pentan-1-ol como un aceite incoloro (0 g, 76 %)
Etapa D A una solucion de cloruro de oxalilo (0,24 ml, 2,7 mmol) (Aldrich) en diclorometano (12 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (0,38 ml, 5,5 mmol) en diclorometano (1 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 5-azido-3,3-dimetil-pentan-1-ol (0,39 g, 2,5 mmol) en diclorometano (1 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (1,2 ml, 9 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 5-azido-3,3-dimetil-pentanal como un aceite amarillo (rendimiento: 0,38 g, 99 %).
Etapa C De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,32 g, 2,45 mmol) se hizo reaccionar con 5-azido-3,3-dimetil-pentanal (0,38 g, 2,45 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 18 h para dar ester ferc-butilico del acido [5-azido-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite amarillo (0,65 g, 100 %).
Ejemplo 120b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen322
P. M. 578,49 C28H31Cl2F2N5O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [5-azido-3,3-dimetil- pent-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 120a (0,65 g, 2,45 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (0,76 g, 2,45 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (0,47 g, 3,7 mmol), y trietilamina (0,55 ml, 6 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (3 ml) en ferc-butanol (3 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla (0,5 g, 36 %).
Ejemplo 120c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen323
F^OH
F O
nn+
N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
P. M. 522,39 C24H23CI2F2N5O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- (4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 120b (0,5 g, 0,86 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido amarillo (0,54 g, 96 %).
Ejemplo 120d
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-
2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cioro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxfIico
imagen324
P. M. 649,57 C31H36CI2F2N6O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 120c (0,54 g, 0,85 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetiI- [1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,37 g, 2,54 mmol), HaTU (0,58 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,74 ml, 4,2 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, para dar [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2- carboxilico como un solido amarillo claro (0,5 g, 91 %).
Ejemplo 120e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen325
P. M. 609,50 C28H32CI2F2N6O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano- pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 120d (40 mg, 0,06 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI (1 N, 3 ml, 3 mol) en tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanquecino (29 mg, 79 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H32CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 609,1954, hallado: 609,1954.
Ejemplo 121a
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-
2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen326
P. M. 623,58 C31H38CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 118a, la [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]- amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 120d (0,5 g, 0,77 mmol) se trato con PtO2 y H2 en acetato de etilo para dar [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-il)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetiI- butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico como una goma negra (0,47 g, 98 %).
Ejemplo 121b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen327
2
P. M. 583,50 C28H34CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano- pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 121a (50 mg, 0,08 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI (1 N, 3 ml, 3 mol) en tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)- amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanquecino (29 mg, 62 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H34CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 583,2049, hallado: 583,2047.
Ejemplo 122a
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- acetiIamino-2,2-dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen328
P. M. 665,61 C33H40CI2F2N4O4
A una solucion de [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2- dimetiI-butiI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxiIico (60 mg, 0,096 mmol) preparada en el ejemplo 121a y trietilamina (0,033 ml, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio cloruro de acetilo (0,08 ml, 0,11 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, a continuacion se anadio agua. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (2 % MeOH en EtOAc) para dar [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetiIamino-2,2-dimetiI-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxflico como una goma blanquecina (60 mg, 94 %).
Ejemplo 122b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
imagen329
OH
O
n\
H
P. M. 625,54 C30H36Cl2F2N4O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 122a (60 mg, 0,09 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl (1 N, 1 ml, 1 mol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (50 mg, 89 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H3sCl2F2N4O4 + H [(M+H)+]: 625,2155, hallado: 625,2151.
Ejemplo 123
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-metanosulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
H
CL F O^N^^^OH
OH
Cl
imagen330
N
O O
JO
N \ H '
P. M. 661,59 C2gH36Cl2F2N4O5S
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 122a y 122b, la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico (60 mg, 0,096 mmol) preparada en el ejemplo 121a se hizo reaccionar con trietilamina y cloruro de metanosulfonilo (13 mg, 0,11 mmol) en diclorometano, seguido de la reaccion con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-metanosulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (57 mg, 90 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H3aCl2F2N4O5S + H [(M+H)+]: 661,1825, hallado: 661,1821.
Ejemplo 124
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cl F q N—OH
Mw k qh
( NH
Cl
imagen331
P. M. 687,61 C35H38CI2F2N4Q4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 122a y 122b, la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,13 mmol) preparada en el ejemplo 121a se hizo reaccionar con trietilamina y cloruro de benzoilo (22 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano, seguido de la reaccion con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (57 mg, 90 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C35H38Cl2F2N4O4 + H [(M+H)+]: 687,2311, hallado: 687,2308.
Ejemplo 125a
Preparacion del intermedio ester ferc-butflico del acido [3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenamino]-acetico
N
A
P. M. 279,38 C16H25NO3
Etapa A A una solucion de malonato de dimetilo (6,5 g, 49 mmol), 2-acetil-5-metilfuran (6,1 g, 49 mmol) y piridina (16 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en diclorometano (1 M) de TiCl4 (100 ml, 100 mmol) durante un periodo de 1 h. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Se anadio agua para desactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con eter etilico. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1;10) para dar ester dimetilico del acido 2-[1 -(5-metil-furan-2-il)-etiliden]-malonico como un aceite amarillo (3,7 g, 32 %).
Etapa B A una suspension de Cul (7,61 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -50 °C se le anadio cloruro de metilmagnesio (3 M, 27 ml, 80 mmol) durante un periodo de 15 min. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 20 min. A continuacion, la temperatura de la mezcla se redujo hasta -50 °C, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (50 ml) de ester dimetilico del acido 2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etiliden]-malonico (3,7 g, 15,5 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl para desactivar la reaccion. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20, 1:10) para dar ester dimetilico del acido 2-[1-metil-1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-malonico como un aceite incoloro (2,5 g, 63 %).
Etapa C A una solucion de ester dimetilico del acido 2-[1-metil-1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-malonico (2,5 g, 9,8 mmol) en DMSO (30 ml) se le anadio LiCl (1 g, 23,7 mmol) y H2O (0,17 ml, 9,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 170 °C durante 3 h, a continuacion se vertio en agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20, 1:20) para dar ester metilico del acido 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butirico como un aceite incoloro (1,5 g, 78 %).
Etapa D A una solucion de ester metilico del acido 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butirico (1,5 g, 7,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (1 M) de LiAlH4 (10 ml,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
10 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se vertio en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butan-1-ol como un aceite amarillo (1,2 g, 77 %).
Etapa E A una solucion de cloruro de oxalilo (0,91 g, 7,1 mmol) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (1 ml, 14,3 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butan-1-ol (1,2 g, 7,1 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (3,6 ml, 26 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butiraldehido como un aceite amarillo (Rendimiento: 1 g, 83 %).
Etapa F De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,79 g, 6 mmol) se hizo reaccionar con 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butiraldehido (1 g, 6 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (1,7 g, 100 %).
Ejemplo 125b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidin-2-carboxilico
CL
imagen332
XX
Cl^^F
. O
^ iL/
N ^
P. M. 589,52 C31H32Cl2F2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [[3-metil-3-(5-metil- furan-2-il)-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 125a (1,7 g, 6 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,48 g, 4,8 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (0,9 g, 7 mmol), y trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (5,7 ml) en ferc-butanol (10 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]- pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo (1,3 g, 46 %).
Ejemplo 125c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen333
F^OH
FO
P. M. 533,41 C27H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 125b (1,3 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidin-2-carboxilico como un solido marron (1,3 g, 92 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen334
P. M. 620,52
C3lH33Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]- pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 125c (0,6 g, 0,93 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,4 g, 2,8 mmol), HATU (0,6 g, 1,7 mmol) e iPr2NEt (0,8 ml, 4,6 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]- pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,16 g, 29 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 620,1889, hallado: 620,1889.
Ejemplo 126a
Preparacion del intermedio ester metilico del acido [4-(4-metoxi-fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico
Etapa A En argon, una mezcla de NaOH (2,8 g, 70 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,6 g, 1,6 mmol) en benceno (8 ml) y H2O (2,8 ml) se calento a 70 °C para formar una mezcla homogenea. Una mezcla de cloruro de 4- metoxibencilo (Aldrich) (10 g, 64 mmol) e isobutiraldehido (5,76 g, 80 mmol) en benceno (22 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion resultante se calento a 70 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1 ;30) para dar 2-(4-metoxi- fenil)-2-metil-propionaldehido como un aceite incoloro (4,1 g, 33 %).
Etapa B A una mezcla de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (14,6 g, 42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (42 ml, 42 mmol) gota a gota. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 20 min. A continuacion, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (40 ml) de 2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propionaldehido (4,1g, 21 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se anadio agua para desactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:30, 1:20) para dar un aceite amarillo (3,5 g). El aceite se disolvio en una solucion de solucion acuosa de HCl (2 N, 50 ml, 100 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:10,1:5) para dar 3-(4-metoxi- fenil)-3-metil-butiraldehido como un aceite incoloro (2,1 g, 47 %).
Se ha informado de transformaciones similares en el documento US6531494 y los procedimientos descritos se usaron sin modificaciones.
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P. M. 277,37 C16H23NO3
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20 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester metilico del acido [4-(4-metoxi-fenil)-3,3- dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite incoloro (2,7 g, 97 %).
Ejemplo 126b
Preparacion del intermedio ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico
CL F
O
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jCC
O
N
P. M. 587,50 C3iH30Cl2F2N2O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1c, el ester metilico del acido [4-(4-metoxi-fenil)-3,3- dimetil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 126a (2,7 g, 9,7 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (3,1 g, 10 mmol) preparado en el Ejemplo 52a, AgF (1,27 g, 10 mmol), y trietilamina (6 g, 60 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi- fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo (4 g, 70 %).
Ejemplo 126c
Preparacion del intermedio acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3- (4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico
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O
P. M. 573,47 C30H28Cl2F2N2O3
Al ester metilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4- metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 126b (4 g, 6,8 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (20 ml, 20 mmol) y metanol (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El “pH” de la mezcla se ajusto a ~4-5 por solucion acuosa de HCl. La mezcla se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (4 g, 100 %).
Ejemplo 126d
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico
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O
P. M. 660,59 C34H37Cl2F2N3O4
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fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carbox[lico preparado en el ejemplo 126c (0,5 g, 0,87 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,6 g, 1,7 mmol) e iP^NEt (0,45 ml, 2,6 mmol) en Ch^Cb a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,16 g, 29 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H37Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 660,2202, hallado: 660,2198.
Ejemplo 127a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [3-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-but-(E)- ilidenamino]-acetico
O
O
N
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P. M. 370,54 C23H34N2O2
Etapa A A una solucion en tetrahidrofurano (Aldrich, 1,8 M) de LDA (60 ml, 109 mmol) a -50 °C se le anadio ester etilico del acido isobutirico (Alfa) (12,2 ml, 91 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito -50 °C durante 1 h, a continuacion se anadio una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) de 1-bencil-piperidin-4-ona (12 ml, 68 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl para desactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con eter etilico. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con eter etilico. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, agua, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester etilico del acido 2-(1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-2- metil-propionico como un aceite naranja (18,5 g, 89 %).
Etapa B A una solucion de ester etilico del acido 2-(1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-2-metil-propionico (18,5 g, 61 mmol) en cloroformo (75 ml) se le anadio cloruro de tionilo (8,9 ml, 120 mmol) y dimetilformamida (0,17 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 18 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. Al residuo resultante se le anadio solucion acuosa de NaOH (10 N) para ajustar el “pH” de la mezcla a basico. La mezcla se extrajo a continuacion con eter etilico dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar ester etilico del acido 2-(1 -bencil- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propionico como un aceite marron (13 g, 75 %).
Etapa C A una solucion de ester etilico del acido 2-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propionico (6 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano anhidro 75 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (1 M) de LiAlH4 (84 ml, 84 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio agua y solucion acuosa de NaOH (2 N). La mezcla se filtro para retirar el precipitado, y el filtrado se concentro. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 2-(1- bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propan-1 -ol como un aceite marron (4,73 g, 77 %).
Etapa D A una solucion de cloruro de oxalilo (2,46 ml, 28 mmol) (Aldrich) en diclorometano (150 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (4 ml, 56 mmol) en diclorometano (25 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 2-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propan-1 -ol (6,3 g, 25,6 mmol) en diclorometano (25 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (12,8 ml, 92 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 2-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil- propionaldehido como un aceite marron (rendimiento: 5,6 g, 89 %).
Etapa E A una mezcla de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (12,6 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (46 ml, 46 mmol) gota a gota. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 20 min. A continuacion, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (40 ml) de 2-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propionaldehfdo (5,6 g, 23 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. Se anadio agua para desactivar la reaccion. La
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mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se disolvio en una solucion de solucion acuosa de HCl (2 N, 50 ml, 100 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 30 min, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:3) para dar 3-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-butiraldehfdo como un aceite amarillo (1,65 g, 28 %).
Etapa F De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (0,84 g, 6,4 mmol) se hizo reaccionar con 3-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-butiraldehido (1,65 g, 6,4 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro- piridin-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico como un aceite amarillo (2,4 g, 100 %).
Ejemplo 127b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4- il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
CL
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xx
¥ ll M
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P. M. 680,67 C38H41Cl2F2NsO3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, ester ferc-butilico del acido [3-(1-bencil-1,2,3,6- tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el ejemplo 127a (2,4 g, 6,4 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (1,8 g, 6,4 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (1,3 g, 10 mmol), y trietilamina (2 ml, 14,5 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (7 ml) en ferc-butanol (30 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (3,2 g, 81 %).
Ejemplo 127c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4- il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 626,58 C34H35Cl2F2N3O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- [2-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidin-2-carboxilico preparado en el ejemplo 127b (1,5 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2- carboxilico como un solido amarillo (1,6 g, 98 %).
Ejemplo 127d
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1- bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-
2-carboxilico
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P. M. 751,75 C41H46CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benciI-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 127c (1,6 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,94 g, 6,5 mmol), HATU (2,5 g, 6,5 mmol) e iP^NEt (2,3 ml, 13 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla clara (1 g, 83 %).
Ejemplo 127e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4- il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 711,68 C38H42Cl2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 127d (1 g, 1,3 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl (1 N, 5 ml, 5 mol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil- propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,3 g, 32 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C38H42Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 711,2675, hallado: 711,2675.
Ejemplo 128
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-
3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 713,69 C38H44Cl2F2N4O3
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(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-piirolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 127e (60 mg, 0,08 mmol) se trato con PtO2 y H2 en acetato de etilo para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-2- metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (15 mg, 25 %)
EMAR (ES+) m/z Calc. para 033^40^2^03 + H [(M+H)+]: 713,2832, hallado: 713,2837.
Ejemplo 129a
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenamino]- acetico
O
N
O
P. M. 281,40 C16H27NO3
Etapa A A una solucion en hexano (Aldrich, 2 M) de LDA (78 ml, 160 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -50 °C se le anadio una solucion de ester etilico del acido isobutirico (Alfa) (17 ml, 127 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito -50 °C durante 1 h, a continuacion una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) de tetrahidro-piran-4-ona (Aldrich) (9,8 g, 98 mmol) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl para desactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con eter etilico. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con eter etilico. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, agua, se seco sobre MgS04, y se concentro para dar ester etilico del acido 2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-2-metil-propionico como un aceite amarillo (19,5 g, 92 %).
Etapa B A una solucion de ester etilico del acido 2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-2-metil-propionico (19,5 g, 90 mmol) en cloroformo (100 ml) se le anadio cloruro de tionilo (13,3 ml, 180 mmol) y dimetilformamida (0,28 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 18 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. Al residuo resultante se le anadio solucion acuosa de NaOH (10 N) para ajustar el “pH” de la mezcla a basico. La mezcla se extrajo a continuacion con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgS04, y se concentro para dar ester etilico del acido 2-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-2-metil-propionico como un aceite marron (17,6 g, 99 %).
Etapa C A una solucion de ester etilico del acido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionico (6 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (1 M) de LiAlH4 (100 ml, 100 mmol) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio agua y solucion acuosa de NaOH (2 N). La mezcla se filtro para retirar el precipitado, y el filtrado se concentro. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua, solucion acuosa de HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 2- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propan-1-ol como un aceite marron (4,63 g, 98 %).
Etapa D A una solucion de cloruro de oxalilo (2,84 ml, 33 mmol) (Aldrich) en diclorometano (150 ml) a -78 °C se le anadio la solucion de dimetilsulfoxido (4,6 ml, 65 mmol) en diclorometano (25 ml) gota a gota. Despues de 5 min, la solucion de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propan-1-ol (4,6 g, 29 mmol) en diclorometano (25 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min. Se anadio trietilamina (14,8 ml, 110 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. A continuacion, se anadio agua. Las capas organicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con 10 % de HCl, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionaldehfdo como un aceite marron (Rendimiento: 5,6 g, 89 %).
Etapa E A una mezcla de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (31,3 g, 91 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (110 ml, 110 mmol) gota a gota. Despues de que se finalizara la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 20 min. A continuacion, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (40 ml) de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionaldehfdo (4,4 g, 28,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio agua para desactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas se combinaron, se concentro. El residuo se
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disolvio en una solucion de solucion acuosa de HCl (2 N, 50 ml, 100 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 30 min, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:3) para dar 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-butiraldehido como un aceite marron (2,61 g, 54 %).
Etapa F De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, el ester ferc-butilico de glicina (2 g, 15,5 mmol) se hizo reaccionar con 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-butiraldehido (2,6 g, 15,5 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 5 h para dar ester ferc-butilico del acido [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)- ilidenaminoj-acetico como un aceite amarillo (4,3 g, 100 %).
Ejemplo 129b
Preparacion del intermedio ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propilj-pirrolidin-2-carboxilico
/ '
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XX
* 1 0 N
P. M. 591,53 C31H34Cl2F2N203
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 100b, el ester ferc-butilico del acido [3-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenamino]-acetico preparado en el Ejemplo 129a (4,3 g, 15,5 mmol) se hizo reaccionar con (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrilo (3,8 g, 12,4 mmol) preparado en el ejemplo 52a, AgF (2,4 g, 19 mmol), y trietilamina (4,3 ml, 31mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la reaccion con DBU (19 ml) en ferc-butanol (18 ml) a 100 °C durante 2 h para dar ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 2-metil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico como una goma amarilla(5,5 g, 75 %).
Ejemplo 129c
Preparacion del intermedio sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico
Cl\J O^OH
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jCC\
Ci^^f
O
f2S
OH
O
P. M. 535,42 C27H26Cl2F2N3O3.C2HF3O2
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 25a, el ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propilj-pirrolidin-2- carboxilico preparado en el ejemplo 129b (5,5 g, 9,29 mmol) se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente para dar sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico como un solido oscuro (6 g, 99 %).
Ejemplo 129d
Preparacion del intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 662,61 C34H39CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)-2-metiI- propil]-pirrolidin-2-carboxnico preparada en el ejemplo 129c (0,8 g, 1,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2- dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina (0,36 g, 2,5 mmol), HATU (0,84 g, 2,2 mmol) e iPr2NEt (0,64 ml, 3,7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benciI-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iI)-2-metiI-propiI]-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-pirroIidin-2-carboxnico como una goma blanquecina (0,6 g, 74 %).
Ejemplo 129e
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)-2-metiI-propiI]-pirroIidin-2-carboxnico
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P. M. 622,54 C31H35CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42d, la [2-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)- 2-metiI-propiI]-pirroIidin-2-carboxfIico preparada en el ejemplo 129d (0,6 g, 0,9 mmol) se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI (1 N, 3 ml, 3 mol) en tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano- 5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)-2-metiI-propiI]-pirroIidin-2-carboxfIico como un solido blanco (0,52 g, 93 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H35CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 622,2046, hallado: 622,2046.
Ejemplo 130
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[2-metiI-2-(tetrahidro-piran-4-iI)-propiI]-pirroIidin-2-carboxnico
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P. M. 624,55 C31H37CI2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 118a, la ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)-2-metiI- propiI]-pirroIidin-2-carboxfIico preparada en el ejemplo 127e (0,28 g, 0,45 mmol) se trato con PtO2 y H2 en acetato de etiIo para dar ((S)-3,4-dihidroxi-butiI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-[2-metiI-2-(tetrahidro-piran-4-iI)-propiI]-pirroIidin-2-carboxnico como un solido blanquecino (0,15 g, 54 %).
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EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H37CI2F2N3O4 + H [(M+H)+j: 624,2202, hallado: 624,2207. Ejemplo 131a
Preparacion del intermedio 2-((S)-2,2,5,5-tetrametiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-etiIamina
h2^^^Y o
2 O^
P. M. 173,26 C9H19NO2
Etapa A A una suspension de acido L-(-)-malico (Aldrich) (10,3 g, 77 mmol) en 2,2-dimetoxipropano (20 ml) se le anadio acido p-toluensulfonico monohidratado (0,4 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se repartio entre agua y diclorometano. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-acetico como un solido blanco (10,1 g, 75 %).
Etapa B A la solucion de acido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-acetico (10,1 g, 58 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de BH3.THF (1 M, 70 ml, 70 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio solucion de HCI acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc) para dar (S)-5-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-
4-ona como un aceite incoloro (6,8 g, 72 %).
Etapa C A una mezcla de (S)-5-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona (6,8 g, 42 mmol) e imidazol (7,5 g, 107 mmol) en dimetilformamida (40 ml) se le anadio ferc-butildimetilclorosilano (7 g, 45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo a continuacion con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar (S)-5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ona como un aceite incoloro (8,6 g, 74 %).
Etapa D A una solucion de (S)-5-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona (8,5 g, 31 mmol) en eter dietilico (200 ml) a 0 °C se le anadio una solucion en eter dietilico (1,6 M) de metillitio (50 ml, 78 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 min. La mezcla se vertio en solucion acuosa saturada de NH4CI. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar (S)-5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)- 2-metil-pentano-2,3-diol como un aceite amarillo (rendimiento: 6,8 g, 88 %).
Etapa E A una suspension de (S)-5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-pentano-2,3-diol (6,8 g, 27 mmol) en 2,2- dimetoxipropano (35 ml) se le anadio acido p-toluensulfonico monohidratado (0,2g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se repartio entre agua y diclorometano. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20) para dar ferc-butil-dimetil-[2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-silano como un aceite amarillo (4,56 g, 58 %).
Etapa F A la solucion de ferc-butil-dimetil-[2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-silano (4,56 g, 15,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 20 ml, 20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol como un aceite amarillo (2,7 g, 100 %).
Etapa G A una solucion de 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol (2,7 g, 15,8 mol) y trietilamina (4,6 g, 45 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de metanosulfonilo (2,7 g, 24 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1,5 h, a continuacion se anadio agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar ester 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4- il)-etilico del acido metanosulfonico como un aceite amarillo (2,5 g, 62 %).
Etapa H A una solucion de ester 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilico del acido metanosulfonico (2,5 g, 9,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le anadio NaN3 (6 g, 70 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 95 °C durante 4 h. A continuacion, la mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo,
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se lavo con agua, salmuera varias veces, se seco sobre MgSO4, se concentro para dar (S)-5-(2-azido-etil)-2,2,4,4- tetrametil-[1,3]dioxolano como un aceite amarillo (1,6 g, 80 %).
Etapa I Una suspension de (S)-5-(2-azido-etil)-2,2,4,4-tetrametil-[1,3]dioxolano (1,6 g, 8 mmol) y PtO2 (0,32 g) en acetato de etilo (15 ml) se agito con fuerza en un aparato Parr en atmosfera de H2 (345 kPa, 50 psi) durante 18 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentro para dar 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-
[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina como un aceite incoloro (1,3 g, 94 %).
Ejemplo 131b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 598,51 C29H35Cl2F2NsO4
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 105c (0,82 g, 1,37 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-
[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina preparada en el ejemplo 131a (0,5 g, 2,88 mmol), HATU (0,94 g, 2,5 mmol) e iP^NEt (1,2 ml, 6,9 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 h para dar ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)- amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (0,53 g, 70 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C2gH35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 598,2046, hallado: 598,2047.
Ejemplo 131c
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 598,51 C29H35Cl2F2N3O4
La ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,47 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (0,18 g, 38 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (0,18 g, 38 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 598,2046, hallado: 598,2045.
Ejemplo 132a
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 582,52 C29H35CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,67 g, 1,15 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2,5,5-tetrametiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)- etilamina preparada en el ejemplo 131a (0,4 g, 2,3 mmol), HATU (0,79 g, 2,1 mmol) e iP^NEt (1 ml, 5,8 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-4-metiI-pentiI)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,29 g, 43 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 582,2097, hallado: 582,2098.
Ejemplo 132b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-4-metiI-pentiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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P. M. 582,52 C29H35CI2F2N3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-4-metiI-pentiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,25 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-4-metiI-pentiI)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (103 mg, 41 %) y ((S)- 3,4-dihidroxi-4-metiI-pentiI)-amida deI acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-
5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (114 mg, 45 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H35CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 582,2097, hallado: 582,2098.
Ejemplo 133a
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-4-metiI-pentiI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen355
P. M. 622,58
C32H39CI2F2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico preparada en el ejemplo 102c (0,72 g, 1,15 mmol) se hizo reaccionar con 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-
[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina preparada en el ejemplo 131a (0,4 g, 2,3 mmol), HATU (0,79 g, 2,1 mmol) e iPr2NEt (1 ml, 5,8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,25 g, 42 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H3gCl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 622,2410, hallado: 622,2411.
Ejemplo 133b
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen356
P. M. 622,58 C32H3gCl2F2N3O3
La ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,2 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (61 mg, 32 %) y ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (78 mg, 39 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H3gCl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 622,2410, hallado: 622,2412.
Ejemplo 134
Preparacion de rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidroxi- azetidin-1 -carbonil)-pirrolidin-3-carbonitrilo
OH
imagen357
P. M. 522,42 C26H27Cl2F2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 52c (0,25 g, 0,43 mmol) se hizo reaccionar con clorhidrato de azetidin-3-ol (Matrix) (0,25 g, 2,7 mmol), HATU (0,4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar rac- (2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidroxi-azetidin-1- carbonil)-pirrolidin-3-carbonitrilo como un solido blanco (0,2 g, 89 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H2/Cl2F2N3O2 + H [(M+H)+]: 522,1521, hallado: 522,1520.
Ejemplo 135a
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
Ar
imagen358
OH
P. M. 620,53 C30H33Cl2F2N5O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 105c (0,55 g, 0,92 mmol) se hizo reaccionar con 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2- ol (0,17 g, 1,1 mmol), EDCI (0,26 g, 1,38 mmol), HoBT (0,19 g, 1,4 mmol) y NEt3 (0,26 ml, 1,8 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (0,11 g, 20 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H33Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 620,2002, hallado: 620,1997.
Ejemplo 135b
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen359
OH
P. M. 620,53 C30H33Cl2F2N5O3
La [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,11 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar (([1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (40 mg, 36 %) y [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (39 mg, 35 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H33Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 620,2002, hallado: 620,1999.
Ejemplo 136a
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
imagen360
OH
P. M. 634,55 C31H35CI2F2N5O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetii-butiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico preparado en el ejemplo 116c (0,48 g, 0,78 mmol) se hizo reaccionar con 1-(3-amino-pirazoI-1-iI)-2-metiI-propan-2-oI (0,15 g, 0,9 mmol), HATU (0,6 g, 1,6 mmol) e iP^NEt (0,41 ml, 2,4 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar [1- (2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1 H-pirazoI-3-iI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,27 g, 55 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H35CI2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 634,2158, hallado: 634,2153.
Ejemplo 136b
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
A
imagen361
OH
P. M. 634,55 C31H35CI2F2N5O3
La [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro- 2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,25 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (105 mg, 42 %) y [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro- 2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral como un solido blanco (105 mg, 42 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H35CI2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 634,2158, hallado: 634,2157.
Ejemplo 137
5
10
15
20
25
30
35
imagen362
P. M. 466,36
C23H23CI2F2N3O
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,5 g, 0,86 mmol) se hizo reaccionar con una solucion en dioxano (0,5 M) de amoniaco (2 ml, 1 mmol), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iP^NEt (0,6 g, 4,6 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin- 2-carboxiIico como un solido blanco (0,3 g, 75 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H23CI2F2N3O + H [(M+H)+]: 466,1259, hallado: 466,1259.
Ejemplo 138
Preparacion de ester metilico del acido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-nicotinico
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,5 g, 0,86 mmol) se hizo reaccionar con ester metilico del acido 6-amino-nicotinico (Aldrich) (0,3 g, 2 mmol), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar ester metilico del acido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-nicotinico como un solido blanco (0,3 g, 58 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H28CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 601,1580, hallado: 601,1578.
Ejemplo 139
Preparacion de rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboniI]-amino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiI-etiI)-nicotinamida
Cl F ^ NH
imagen363
imagen364
P. M. 601,48
C30H28CI2F2N4O3
5
10
15
20
25
30
35
40
OH
H'
imagen365
P. M. 658,57 C33H35CI2F2N5O3
A una solucion de ester metilico del acido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-nicot[nico preparado en el ejemplo 138 (0,2 g, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (1 ml, 1 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5-6 por solucion acuosa de HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-nicotinico como una espuma blanca (0,12 g).
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-nicotinico (0,12 g, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-amino-2-metiI-1-propanoI (Aldrich) (0,1 g, 1,1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2,3 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiI-etiI)- nicotinamida como un solido blanco (30 mg, 22 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H35CI2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 658,2158, hallado: 658,2155.
Ejemplo 140
Preparacion de (6-acetiIamino-piridin-3-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
HN^O
imagen366
P. M. 600,49 C30H29CI2F2N5O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,16 g, 0,28 mmol) se hizo reaccionar con N-(5-amino-piridin-2-iI)-acetamida (Aldrich) (0,12 g, 0,79 mmol), HATU (0,1 g, 0,26 mmol) e iP^NEt (0,2 g, 1,5 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar (6-acetiIamino-piridin-3-iI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,15 g, 89 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H29CI2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 600,1739, hallado: 600,1739.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 141a
Preparacion de (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
I
imagen367
P. M. 573,47
C2gH28Cl2F2N4O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 52c (0,2 g, 0,43 mmol) se hizo reaccionar con 4-amino-1-metil-1H-piridin-2-ona (Molbridge) (0,11 g, 0,86 mmol), HATU (0,29 g, 0,77 mmol) e iP^NEt (0,15 ml, 0,86 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (35 mg, 14 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H28Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 573,1630, hallado: 573,1633.
Ejemplo 141b
Preparacion de (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
I
imagen368
P. M. 573,47
C29H28Cl2F2N4O2
La (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (68 mg) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (16 mg, 24 %) y (1 -metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (16 mg, 24 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H28Cl2F2^O2 + H [(M+H)+]: 573,1630, hallado: 573,1626.
Ejemplo 142
5
10
15
20
25
30
35
OH
imagen369
P. M. 604,48 C29H29CI2F2N5O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c y 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,1 g, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 5-((S)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iI)-pirazin-2- ilamina (46 mg, 0,24 mmol), T3P (Aldrich) (0,32 ml, 0,53 mmol) e iP^NEt (0,11 ml, 0,64 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h, a continuacion se hizo reaccionar con solucion acuosa de HCI en tetrahidrofurano a temperatura ambiente para dar [5-((S)-1,2-dihidroxi-etiI)-pirazin-2-iI]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propil)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (14 mg, 11 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H29CI2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 604,1689, hallado: 604,1687.
Ejemplo 143
Preparacion de (1-metiI-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen370
OH
P. M. 603,49 C30H30CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 116c (0,5 g, 0,8 mmol) se hizo reaccionar con 4-amino-1 -metiI-1 H-piridin-2-ona (Molbridge) (0,18 g, 1,5 mmol), HATU (0,62 g, 1,6 mmol) e iP^NEt (0,71 ml, 4,1 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar (1-metiI-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetiI-butiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (25 mg, 5,1 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H30CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 603,1736, hallado: 603,1739.
Ejemplo 144
5
10
15
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25
30
35
40
imagen371
P. M. 590,45 C29H27CI2F2N3O4
A una solucion de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboxfIico (0,5 g, 1,07 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se le anadio cIoruro de oxaIiIo (0,11 ml, 1,28 mmol) y DMF (0,03 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 3 h, a continuacion se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (5 ml), se le anadieron trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y DMAP (20 mg, 0,14 mmol), seguido de la adicion de 5-amino-2-furoato de metilo (Lancaster) (0,38 g, 2,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas organicas se combinaron, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:3) para dar ester metilico del acido rac-5- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]- amino}-furan-2-carboxiIico como un solido blanquecino (0,1 g, 16 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H27CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 590,1420, hallado: 590,1418.
Ejemplo 145
Preparacion de acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-furan-2-carboxiIico
O
imagen372
P. M. 576,43 C28H25CI2F2N3O4
A una solucion de ester metilico del acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-furan-2-carboxiIico preparado en el ejemplo 144 (80 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le anadio una solucion acuosa (2 ml) de LiOH (32 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 66 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5-6 por soIucion acuosa de HCI. La mezcIa se extrajo con acetato de etiIo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-furan-2- carboxilico como un solido amarillo (60 mg, 74 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H25CI2F2N3O4 + H [(M+H)+]: 576,1263, hallado: 576,1264.
Ejemplo 146
5
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30
35
imagen373
P. M. 575,44 C28H26CI2F2N4O3
A una soIucion de acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-furan-2-carbox[Iico preparado en el ejemplo 145 (60 mg, 0,1 mmol) en
N, N-dimetiIformamida (2 mI) se Ie anadio NH4CI (28 mg, 0,5 mmoI), EDCI (40 mg, 0,2 mmoI), HOBT (28 mg,
O, 2 mmoI) y NEt3 (0,029 mI, 0,2 mmoI). La mezcIa de reaccion se caIento a 75 °C durante 20 h. La mezcIa se enfrio hasta temperatura ambiente, y se repartio entre acetato de etiIo y agua. La capa organica se separo, y Ia capa acuosa se extrajo con acetato de etiIo. Las capas organicas se combinaron, se Iavo con agua, saImuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. EI residuo se purifico por cromatografia (EtOAc) para dar amida deI acido rac-5- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]- amino}-furan-2-carboxiIico como un soIido bIanco (30 mg, 50 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C28H26CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 575,1423, haIIado: 575,1425.
Ejemplo 147
Preparacion de (6-cIoro-piridazin-3-iI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
CI
imagen374
P. M. 578,88 C27H24CI3F2N5O
De manera simiIar aI procedimiento descrito en Ios ejemplos 1e, Ia saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en eI ejemplo 52c (0,3 g, 0,51 mmoI) se hizo reaccionar con 3-amino-6-cIoro-piridazina (AIfa) (0,15 g, 1,2 mmoI), HATU (0,2 g, 0,5 mmoI) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmoI) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 48 h para dar (6-cIoro- piridazin-3-iI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un soIido amariIIo (0,15 g, 51 %).
Ejemplo 148
5
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25
30
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40
imagen375
P. M. 557,47 C29H28CI2F2N4O
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 52c (0,3 g, 0,52 mmol) se hizo reaccionar con 3-amino-2-metiI-piridina (Aldrich) (0,11 g, 1,1 mmol), HATU (0,36 g, 0,94 mmol) e iP^NEt (0,27 g, 1,6 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 20 h para dar (2-metiI- piridin-3-iI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido amarillo (0,16 g, 55 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H28CI2F2N4O + H [(M+H)+]: 557,1681, hallado: 557,1677.
Ejemplo 149a
Preparacion del intermedio 2-(4-amino-fenoxi)-etanoI
H2N
OH
P. M. 153,18 C8H11NO2
Una suspension de 2-(4-nitrofenoxi)etanoI (Aldrich) (2 g, 10,9 mmol) y Pd/C (Aldrich, 10 %, 0,2 g) en metanol (50 ml) se agito con fuerza en un aparato Parr en atmosfera de H2 (345 kPa, 50 psi) durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentro para dar 2-(4-amino-fenoxi)-etanoI como un solido amarillo claro (1,6 g, 96 %).
Ejemplo 149b
Preparacion de [4-(2-hidroxi-etoxi)-feniI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
HO
\
O
imagen376
P. M. 602,51 C31H31CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,4 g, 0,86 mmol) se hizo reaccionar con 2-(4-amino-fenoxi)-etanoI (0,24 g, 1,5 mmol), HATU (0,58 g, 1,5 mmol) e iP^NEt (0,3 ml, 1,7 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 h para dar [4-(2-hidroxi-etoxi)-feniI]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
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40
como un solido blanco (0,4 g, 78 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 602,1784, hallado: 602,1783.
Ejemplo 149c
Preparacion de [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
HO
\
O
imagen377
P. M. 602,51 C31H31Cl2F2N3O3
La [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del rac-acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,25 g) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (94 mg, 37 %) y [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]- amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (100 mg, 40 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 602,1784, hallado: 602,1784.
Ejemplo 150
Preparacion de ester metilico del acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico
O
imagen378
P. M. 606,52 C29H27Cl2F2N3O3S
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 144, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,3 g, 0,64 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (0,12 ml, 1,4 mmol), trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol), DMAP (5 mg), y 5-amino-2- tiofen-carboxilato (Princeton) (0,14 g, 0,96 mmol) para dar ester metilico del acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico como un solido amarillo (0,11 g, 28 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H27Cl2F2N3O3S + H [(M+H)+]: 606,1191, hallado: 606,1191.
Ejemplo 151a
5
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30
35
40
Preparacion de acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carbox[lico
O
imagen379
P. M. 592,49 C28H25Cl2F2N3O3S
A una solucion de ester metilico del acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico preparado en el ejemplo 150 (90 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio una solucion acuosa (3 ml) de LiOH (36 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 66 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico como un solido amarillo (60 mg, 74 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H25Cl2F2NaO3S + H [(M+H)+]: 592,1035, hallado: 592,1035.
Ejemplo 151b
Preparacion de acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico
O
imagen380
P. M. 592,49 C28H25Cl2F2N3O3S
El acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico (50 mg) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-tiofen-2-carboxilico quiral como un solido blanco (12 mg, 24 %) y acido 5-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiofen-2- carboxilico quiral como un solido blanco (12 mg, 24 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H25Cl2F2NaO3S + H [(M+H)+]: 592,1035, hallado: 592,1035.
Ejemplo 152
5
10
15
20
25
30
35
imagen381
P. M. 573,47 C29H28CI2F2N4O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,4 g, 0,75 mmol) se hizo reaccionar con 2-metoxi-piridin-4-iIamina (Oakwood) (0,1 g, 0,9 mmol), HATU (0,51 g, 1,35 mmol) e iP^NEt (0,33 ml, 1,9 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar (2-metoxi-piridin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,2 g, 47 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H28CI2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 573,1630, hallado: 573,1633.
Ejemplo 153
Preparacion de (2-hidroxi-piridin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen382
P. M. 559,44 C28H26CI2F2N4O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,49 g, 1,1 mmol) se hizo reaccionar con 4-amino-piridin-2-oI (Molbridge) (0,14 g, 1,3 mmol), HATU (0,72 g, 1,9 mmol) e iP^NEt (0,46 ml, 2,6 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar (2-hidroxi-piridin-4-iI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanquecino (20 mg, 3,4 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H26CI2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 559,1474, hallado: 559,1477.
Ejemplo 154
Preparacion de (4-acetiI-feniI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
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20
25
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35
imagen383
P. M. 584,49 C31H29CI2F2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,35 g, 0,75 mmol) se hizo reaccionar con 1-(4-amino-feniI)-etanona (Aldrich) (0,12 g, 0,9 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iP^NEt (0,33 ml, 2,6 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar (4-acetiI-feniI)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro- 2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (0,12 g, 27 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H29CI2F2N3O2 + H [(M+H)+]: 584,1678, hallado: 584,1680.
Ejemplo 155
Preparacion de [4-(2-bromo-acetiI)-feniI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
imagen384
P. M. 663,39 C31H28BrCl2F2N3O2
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,35 g, 0,75 mmol) se hizo reaccionar con 1-(4-amino-feniI)-2-bromo-etanona (Astatech) (0,17 g, 0,9 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iP^NEt (0,33 ml, 2,6 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar [4-(2-bromo-acetiI)-feniI]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (36 mg, 7 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H28BrCl2F2N3O2 + H [(M+H)+]: 662,0783, hallado: 662,0782.
Ejemplo 156
Preparacion de [4-(2-dimetiIamino-acetiI)-feniI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
5
10
15
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25
30
35
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P. M. 627,56 C33H34CI2F2N4O2
A la solucion de [4-(2-bromo-acetiI)-feniI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (30 mg, 0,045 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se Ie anadio una solucion en tetrahidrofurano (2 M) de dimetilamina (0,057 ml, 0,11 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentro, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar [4-(2- dimetiIamino-acetiI)-feniI]-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido amarillo (10 mg, 35 %)
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H34CI2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 627,2100, hallado: 627,2102.
Ejemplo 157
Preparacion de 4-cIoro-3-fIuoro-feniI)-acetonitriIo
Cl
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N
F
A una solucion de 4-bromo-1-cIoro-2-fIuoro-benceno en eter diisopropilico (50 ml) a -78 °C se le anadio f-butillitio manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Se formo un precipitado blanco. Despues de 30 minutos, se anadio cloruro de cinc, manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. La mezcla resultante se anadio a una solucion de bromoacetonitrilo (0,8 ml, 12,1 mmol), acetilacetonato de niquel(II) (0,1485 g, 0,578 mmol), y tri-o- tolilfosfina (0,1787 g, 0,578 mmol) en THF (100 ml) y la reaccion se calento a reflujo durante 2 horas con pentano retirado por destilacion. La reaccion se concentro a presion reducida y se repartio entre acetato de etilo y solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N. La capa organica se retuvo y la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo. Las partes organicas se combinaron, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar un aceite marron. Purificacion por cromatografia en columna, columna de silice de 40 g, (1 al EtOAc al 100 %/heptano) para proporcionar 4-cIoro-3-fIuoro-feniI)-acetonitriIo, 0,47 g, 33,6 %.
Ejemplo 158
Preparacion de (Z)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-2-(4-cIoro-3-fIuoro-feniI)-acriIonitriIo
Cl
F
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N
Cl
F
5
10
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20
25
30
35
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45
50
Una mezcla de 4-cloro-3-fluorobencilcianide (1,0 g, 5,92 mmol), 3-cloro-2-fluorobenzaldeh[do (0,938 g, 5,92 mmol), NaOH 2 N (4 ml) y alcohol isopropilico se agito a t.a.. La mezcla se agito durante 10 min. para proporcionar un precipitado solido que se recogio por filtracion con multiples lavados con agua. El solido se seco a presion reducida para proporcionar un solido blanco (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-acrilonitrilo, 1,62 g, 89,3 %; EMAR (ES+) m/z Calc. para C^HyC^N + H [(M+H)+]: 308,9924, hallado: 308,9926.
Ejemplo 159
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico y ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
imagen389
CK ^ N. F
CL F
N
imagen390
CK^ N; F
P. M. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2
A una solucion de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-acrilonitrilo y ester ferc-butilico del acido [3,3- dimetil-but-(Z)-ilidenamino]-acetico en dicloroetano (20 ml) se le anadio TEA (1,46 ml, 10,44 mmol), AgF (0,661 g, 5,22 mmol) y se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se desactivo a continuacion con solucion de NH4Cl (sat.) y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se filtro a traves de Celite y se seco sobre Na2SO4, el disolvente se retiro por presion reducida para proporcionar aceite bruto que se purifico con cromatografia en columna de silice (EtOAc al 1-20 %/heptano) para proporcionar dos productos; ester ferc-butilico del acido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,410 g, 15 %) como un solido amarillo. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 523,1725, hallado: 523,1725 y ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,92 g, 33,7 %) como un solido amarillo. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 523,1725, hallado: 523,1722.
Ejemplo 160
Preparacion de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico
C1F
C1
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F
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2
Una mezcla de ester ferc-butilico del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,6 g, 1,15 mmol) se enfrio hasta 0 °C, a continuacion se anadio H2SO4 conc. (2 ml) lentamente. La reaccion se agito a t.a. durante 2 horas. La mezcla se vertio a continuacion en hielo y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar un residuo que se trituro con acetato de etilo/heptano y los precipitados se recogieron por filtracion y se lavo con eter para proporcionar el producto acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,526 g, 98,1 %) como un solido blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 467,1099, hallado: 467,1097.
Ejemplo 161
Preparacion de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-
5
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40
4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
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P. M. 594,53 C30H35Cl2F2N3O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxflico (125 mg, 0,267 mmol), 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 mg,
1,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 114,1 mg, 0,3 mmol) e iPr2NEt (0,3 ml, 3,22 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [2-((S)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (101 mg, 63,5 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 594,2097, hallado: 594,2096.
Ejemplo 162
Preparacion de ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico y ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac- (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico
O
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O
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C27H31Cl2F2N3O3
Una mezcla de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (81 mg, 0,133 mmol), p- toluensulfonato de piridinio (5 mg, 0,0198 mmol) y metanol (4 ml) se calento en microondas a 120 °C durante 5 min. Se evaporo el disolvente y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar ((S)-3,4- dihidroxi-butil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (20,7 mg, 22 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1780. ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del acido rac- (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico (18,8 mg, 20 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, hallado: 554,1781.
Ejemplo 163
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
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30
35
40
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P. M. 604,526 C30H33CI2F2N5O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboxfIico (86,2 mg, 0,20 mmol), 1-(3-amino-pirazoI-1-iI)-2-metiI-propan-2-oI (62 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (HaTU, 114,06 mg, 0,3 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,6 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [1-(2-hidroxi-2-metiI- propiI)-1 H-pirazoI-3-iI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (23,1 mg, 20,8 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H33CI2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 604,2052, hallado: 604,2052.
Ejemplo 164
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- (4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral y [1 -(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1 H- pirazoI-3-iI]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fluoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral
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C30H33CI2F2N5O2
El racemato [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido 2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (0,25 g) se sometio a purificacion por SFC (30 % metanol/agua, 690 kPa, 100 psi) para proporcionar [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido 2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral (117 mg, 21 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H33CI2F2N5O2 + H [(M+H)+]:
604.2052, hallado: 604,2051 y [1-(2-hidroxi-2-metiI-propiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro- 2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral (110 mg, 19,8 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H33CI2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 604,2052, hallado:
604.2052.
Ejemplo 165
Preparacion de 1-(3-amino-pirazoI-1-iI)-2-metiI-propan-2-oI
178
5
10
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40
-N
,N
N
P. M. 155,22 C8H15N2O
Una mezcla de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (0,3 g, 1,6 mmol), Zn en polvo (0,42 g, 6,5 mmol), cloruro de amonio (0,85 g, 16 mmol) y metanol (2 ml) se calento en microondas a 120 °C durante 10 min. La suspension resultante se filtro a traves de Celite con lavados con metanol y THF. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto bruto que se valoro con acetato de etilo y se filtro de nuevo para eliminar la sal cloruro de amonio. El producto 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol fue un solido amarillo (233 mg, 94 %).
Ejemplo 166
Preparacion de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol
O
-N
,N
o-n-o
P. M. 185,18 C7H11N3O3
Una mezcla de 3-nitro-1H-pirazol (10,0 g, 88,43 mmol), 2,2-dimetil-oxirano (15,7 ml, 176,9 mmol), carbonato de potasio (18,2 g, 132 mmol) y DMF (100 ml) se agito a 100 °C durante 1 h, a continuacion se agito a t.a. La mezcla se diluyo a continuacion con acetato de etilo y agua, la capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, y se filtro. La mezcla resultante se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto que se purifico (EtOAc al 50 %/heptano) para proporcionar el producto 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol como un solido ceroso (4,88 g, 30 %).
Ejemplo 167
Preparacion de 1 -[2-metil-2-((R)-1 -oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1 H-pirazol
O
o-
-N
,N
oNo
P. M. 241,25 C10H15N3O4
Una mezcla de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (1,31 g, 7,07 mmol), y DMF (60 ml) se agito a 0 °C durante 5 min, a continuacion se anadio NaH (dispersion en aceite al 60 %, 0,85 g, 21,2 mmol) y se agito 20 min a 0 °C. Se anadio 3-nitrobencenosulfonato de R-(-)-glicidilo (2,75 g, 10,6 mmol) y se agito a 0 °C durante 1 h a continuacion se calento hasta t.a. durante 14 h. La mezcla se diluyo a continuacion con NH4Cl (s), acetato de etilo, la fase organica se separo, se lavo con NaHCO3 (sat.) se seco con Na2SO4, y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna (columna Analogix de 40-240 g, EtOAc al 70 %/heptano para proporcionar el producto 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol como un solido blanco (0,7 g, 41 %).
Ejemplo 168
5
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15
20
25
30
35
40
Preparacion de 1 -[2-metil-2-((R)-1 -oxiranilmetoxi)-propil]-1 H-pirazol-3-ilamina
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P. M. 211,27 C10H17N3O2
Una mezcla de 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol (0,3 g, 1,24 mmol), y acetato de etilo (15 ml), etanol (15 ml) se sometio a H-Cube (Thales Nano) a 1 ml/ min a 10 °C, 69 kPa (10 psi) de hidrogeno. No se redujo completamente tras el primer periodo de tiempo. Se volvio a someter y se completa la reduccion del grupo nitro por rMn. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]- 1 H-pirazol-3-ilamina como un aceite (0,27 g, 100 %).
Ejemplo 169
Preparacion de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 660,589 C33H37Cl2F2N5O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,56 g, 1,2 mmol), 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-ilamina
(0,27 g, 1,12 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 0,912 g, 2,4 mmol) e iP^NEt (1,5 ml, 8,4 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna (columna Analogix de 25-80 g, acetato de etilo al 1-100 %/heptano) para dar {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-
carboxilico (222 mg, 28 %) como un solido blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H37Cl2F2NaO3 + H [(M+H)+]: 660,2315, hallado: 660,2312.
Ejemplo 170
Preparacion de {1-[2-((R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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O
O.
N
P. M. 677,63 C33H40Cl2F2N6O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carbox[lico (43,6 mg,
0,066 mmol), alcohol isopropilico (2 ml), e hidroxido de amonio (1 ml) se calento en microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar {1 -[2-((R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1 H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (11,4 mg, 26 %) como un solido blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 677,2580, hallado: 677,2576.
Ejemplo 171
Preparacion de (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-propilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida del acido
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-
carboxilico
O
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N-
O
P. M. 735,699 C36H46Cl2F2N6O4
Una mezcla de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico (43,6 mg,
0,066 mmol), alcohol isopropilico (2 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmol) y 3-amino-1-propanol (0,1 ml, 1,3 mmol) se calento en microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-propilamino)- propoxi]-2-metil-propil}-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (10,1 mg, 20,8 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C36H46Cl2F2NaO4 + H [(M+H)+]: 735,2999, hallado: 735,2998.
Ejemplo 172
Preparacion de (1 -{2-[(R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin- 2-carboxilico
O
O
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N
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O
P. M. 751,698 C36H46Cl2F2NsO5
Una mezcla de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico (43,6 mg,
0,066 mmol), alcohol isopropilico (2 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmol) y serinol (0,1 ml, 1,09 mmol) se calento en microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil- etilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (14,2 mg, 28,6 %) como un polvo
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blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C36H46CI2F2N6O5 + H [(M+H)+j: 751,2948, hallado: 751,2943.
Ejemplo 173
Preparacion de (1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il|-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 660,589 C33H37Cl2F2N5O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,12 g, 0,28 mmol), 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-ilamina (52,4 mg, 0,248 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 0,212 g, 0,56 mmol) e iP^NEt (0,25 ml, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna (columna de 4 g, acetato de etilo al 1-100 %/heptano) para dar {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico (58 mg, 35,4 %) como un solido blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 660,2315, hallado: 660,2316.
Ejemplo 174
Preparacion de {1-[2-((S)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
O
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N
P. M. 677,63 C33H40Cl2F2N6O3
Una mezcla de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carboxilico (203 mg,
0,307 mmol), alcohol isopropilico (2 ml), e hidroxido de amonio (2,5 ml) se calento en microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar {1-[2-((S)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1 H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (50,2 mg, 24,1 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 677,2580, hallado: 677,2577.
Ejemplo 175
Preparacion de {1-[2-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 678,242 C33H39CI2F2N5O4
Una mezcla de {1-[2-metiI-2-((S)-1-oxiraniImetoxi)-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiIpropiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (51,2 mg,
0,078 mmoI), agua (2 mI), y acetona (10 mI) se enfrio hasta 0 °C, a continuacion una soIucion de acido percIorico aI 35 % (0,1 mI) se anadio gota a gota. La reaccion se agito 0,5 h adicionaIes. A continuacion, 1 mI adicionaI de Ia soIucion de acido percIorico aI 35 % se anadio a 0 °C, se dejo que Ia reaccion se caIentara hasta t.a. durante 12 h. La mezcIa se diIuyo a continuacion con acetato de etiIo y se Iavo con bicarbonato de sodio (sat.). La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se fiItro. La mezcIa se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar {1 -[2-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1 H-pirazoI-3-iI}- amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico (22,1 mg, 42 %) como un poIvo bIanco. EMAR (ES+) m/z CaIc. para C33H39CI2F2N5O4 + H [(M+H)+]: 678,2420, haIIado: 678,2416; C33H39CI2F2N5O4 + [(Na+H)+]: 700,2239, haIIado: 700,2235.
Ejemplo 176
Preparacion de {1-[2-((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI)-amida deI acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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P. M. 705,674 C35H44CI2F2N6O3
Una mezcIa de {1-[2-metiI-2-((S)-1-oxiraniImetoxi)-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiIpropiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (87,5 mg,
0,133 mmoI), aIcohoI isopropiIico (2 mI), y dimetiIamina (0,133 mI, 0,266 mmoI, 2 M en dioxano) se caIento en microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcIa se extrajo con dicIorometano y agua. La capa organica se separo y eI disoIvente se evaporo a presion reducida. EI aceite resuItante se purifico por cromatografia de fase inversa (2095 % de ACN/agua) para dar {1-[2-((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI)-amida deI acido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-
carboxiIico (20,6 mg, 20,8 %) como un poIvo bIanco. EMAR (ES+) m/z CaIc. para C35H44CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2890, haIIado: 705,2893.
Ejemplo 177
Preparacion de acido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-pirazoI-1-iI)-1,1-dimetiI-etoxi]-2-hidroxi-propiIamino}-acetico
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P. M. 735,656 C35H42CI2F2N6O5
Una mezcla de {1-[2-metiI-2-((S)-1-oxiraniImetoxi)-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiIpropiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (85,8 mg,
0,133 mmoI), aIcohoI isopropiIico (2 mI), y f-butiIgIicina (35 mg, 0,266 mmoI) se caIento en microondas a 130 °C durante 15 min. EI disoIvente se evaporo a presion reducida. EI aceite resuItante se disoIvio en dicIorometano (2 mI) y se enfrio hasta 0 °C; a continuacion se anadio TFA (1 mI) Ientamente y se agito durante 4 h. La mezcIa se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar acido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboniI]-amino}-pirazoI-1-iI)-1,1-dimetiI-etoxi]-2-hidroxi-propiIamino}-acetico (18,1 mg, 19 %) como un poIvo bIanquecino. EMAR (ES+) m/z CaIc. para C35H42CI2F2N6O5 + H [(m+H)+]: 735,2635, haIIado: 735,2631
Ejemplo 178
Preparacion de {1-[2-((S)-2-hidroxi-3-metiIamino-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI }-amida deI acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)pirroIidin-2-carboxiIico
O
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N
P. M. 691,647 C34H42CI2F2N6O3
Una mezcIa de {1-[2-metiI-2-((S)-1-oxiraniImetoxi)-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiIpropiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (87,5 mg,
0,133 mmoI), aIcohoI isopropiIico (2 mI), y metiIamina (1,0 mI, 2 mmoI, 2 M en metanoI; frasco usado) se caIento en microondas a 130 °C durante 15 min. EI disoIvente se evaporo a presion reducida. EI aceite resuItante se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar {1-[2-((S)-2-hidroxi-3-metiIamino-propoxi)-2-metiI- propiI]-1 H-pirazoI-3-iI}-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)pirroIidin-2-carboxiIico (14,9 mg, 16,2 %) como un poIvo bIanquecino. EMAR (ES+) m/z CaIc. para C34H42CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 691,2737, haIIado: 691,2731.
Ejemplo 179
Preparacion de {1-[2-((R)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI)-amida deI acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxfIico
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Una mezcla de {1-[2-metiI-2-((R)-1-oxiraniImetoxi)-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiIpropiI)-pirroIidin-2-carbox[Iico (0,69 g, 1,04 mmoI), aIcohoI isopropiIico (2 mI), y dimetiIamina (1,04 mI, 2,08 mmoI, 2 M en THF) se caIento en microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcIa se extrajo con dicIorometano y agua. La capa organica se separo y eI disoIvente se evaporo a presion reducida. EI aceite resuItante se purifico por cromatografia en coIumna (50 % acetato de etiIo/heptano) para dar {1-[2-((R)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI)-amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fiuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxiIico (147,2 mg, 20,05 %) como un poIvo bIanco. EMAR (eS+) m/z CaIc. para C35H44CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, haIIado: 705,2893.
Ejemplo 180
Preparacion de {1-[2-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-etiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro- feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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P. M. 654,76 C34H45CI2N5O2Si
Una mezcIa de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxiIico (86,2 mg, 0,20 mmoI), 1-[2-(ferc-ButiI-dimetiI-siIaniIoxi)-etiI]-1H-pirazoI-3-iIamina (72,42 mg, 0,3 mmoI), hexafIuorofosfato de 2-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (hAtU, 76 mg, 0,2 mmoI) e iPr2NEt (0,1 mI, 0,55 mmoI) en CH2CI2 (2 mI) se agito a t.a. durante Ia noche. La mezcIa se diIuyo a continuacion con CH2CI2 y se Iavo con agua, saImuera. La fase organica se separo, se fiItro y se seco sobre Na2SO4. La mezcIa se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar {1-[2-(ferc-butiI-dimetiI- siIaniIoxi)-etiI]-1 H-pirazoI-3-iI}-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (77,3mg, 59 %) como un poIvo bIanquecino. EMAR (ES+) m/z CaIc. para C34H45CI2N5O2 + H [(M+H)+]: 654,2793, haIIado: 654,2790.
Ejemplo 181
Preparacion de [1-((R)-2,2-dimetiI-[1,3]dioxoIan-4-iImetiI)-1H-pirazoI-3-iI]-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina (59,14 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (91,2mg, 74,68 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+]: 610,2346, hallado: 610,2345.
Ejemplo 182
Preparacion de ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico y ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del acido rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Quiral Quiral
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C26H31Cl2N3O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (0,86, 2,0 mmol), (S)-3-amino-propano-1,2-diol (0,27 g, 3,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 0,76 g, 2,0 mmol) e iPr2NEt (1,0 ml, 5,5 mmol) en C^Cb (40 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion para proporcionar un producto que se purifico por cromatografia en columna de silice (EtOAc al 1-100 %/heptano) para dar 1,09 g, 100 % de dos diastereoisomeros. La mezcla se somete a SFC para su separacion (35 % CH3OH, 10 MPa (100 bar), 30 °C) para dar ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (187,6 mg, 21,7 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,455, hallado: 504,455 y ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del acido rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico
(188,1 mg, 74,68 %) como una espuma blanquecina. EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31CbN3O3 + H [(M+H)+]: 504,1815, hallado: 504,1815.
Ejemplo 183
Preparacion de [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 540,50 C28H31Cl2N5O2
Una mezcla de |1-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-pirazol-3-il|-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-
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fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico (65,2 mg, 0,0995 mmol), acido acetico (2,0 ml, 31 mmol), agua (1 ml) y se agito a t.a. durante el fin de semana (48 h). La reaccion se completo en un 50 %. La mezcla se diluyo a continuacion con EtOAc y se lavo con NaHCO3 (s). La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion a vacio reducido y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (21,6 mg, 40,22 %) como un polvo blanco. eMaR (ES+) m/z Calc. para C28H31Cl2NsO2 + H [(m+H)+]: 540,1928, hallado: 540,1926.
Ejemplo 184
Preparacion de [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 570,52 C29H33Cl2N5O3
Una mezcla de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (81 mg, 0,133 mmol), p- toluensulfonato de piridinio (5 mg, 0,0198 mmol) y metanol (4 ml) se calento en microondas a 120 °C durante 5 min. El disolvente se evaporo y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [1 -((R)-2,3- dihidroxi-propil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (26,5 mg, 35 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H33Cl2NaO3 + H [(M+H)+]: 570,2033, hallado: 570,2032.
Ejemplo 185
Preparacion de 2-trifluorometil-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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F
F
P. M. 588,498 C31H30Cl2F3N3O
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2-trifluorometil-bencilamina (52,55 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar 2-trifluorometil-bencilamida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (38 mg, 32,3 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 588,1791, hallado: 588,1795.
Ejemplo 186
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Preparacion de 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
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N
O
P. M. 603,59 C34H36Cl2N4O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 4-aminometilfenilpirrolidin-2-ona (42,94 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en C^Cb (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencilamida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (48,9 mg, 40,5 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]: 603,2288, hallado: 603,2289.
Ejemplo 187
Preparacion de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 528,52 C29H35Cl2N3O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 4-aminometiltetrahidropirano (34,5 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (10,8 mg,
10,2 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C2gH35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 528,2179, hallado: 528,2180.
Ejemplo 188
Preparacion de (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2-aminometiI-propano-1,3-dioI (31,5 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (3-hidroxi-2-hidroximetiI-propiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (31,2 mg, 30,9 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31CI2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,455, hallado: 504,1815.
Ejemplo 189
Preparacion de [2-(2-amino-etoxi)-etiI]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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N
P. M. 517,498 C27H34CI2N4O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2,2’-oxibis(etiIamina) (31,3 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [2-(2-amino-etoxi)-etiI]-amida del acido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (20,3 mg,
19,6 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H34CI2N4O2 + H [(M+H)+]: 517,2132, hallado: 517,2133
Ejemplo 190
Preparacion de (3-metanosuIfoniI-propiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano- 5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico
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S
O
P. M. 550,548 C27H33CI2N3O3S
Una mezcIa de (3-metiIsuIfaniI-propiI)-amida deI acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (119,2 mg, 0,23 mmol) y diclorometano (2 ml) se anadio a una solucion de acido acetico a reflujo (5 ml, 79,4 mmol) y peroxido de hidrogeno al 30 % (2 ml) durante 5 min. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se almaceno en el congelador durante la noche. La mezcla se diluyo con agua y diclorometano, la capa organica se separo y el disolvente se retiro a presion reducida. El aceite resultante se llevo directamente a la siguiente etapa anadiendo acido acetico (5 ml, 79,4 mmol) y cinc en polvo (0,85 g, 13 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se anadio una cantidad adicional de cinc en polvo (0,85 g, 13 mmol) y se agito durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. La reaccion se purifica por filtracion a traves de Celite, lavando con diclorometano (50 ml). El filtrado se lavo con agua (2x) y la capa organica se separo, se seco con MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar aceite bruto. Purificacion por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (3-metanosuIfoniI-propiI)-amida del
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acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox[lico
(36,5 mg, 28,8 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H33Cl2N3O3S + H [(M+H)+]: 550,1693, hallado: 550,1692.
Ejemplo 191
Preparacion de (2-metanosulfonil-etil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
O.
v;
O
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P. M. 536,521 C26H31Cl2N3O3S
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2-metanosulfonil-etilamina (54,6 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en C^Cb (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (65,2 mg, 60,8 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C26H31Cl2N3O3S + H [(M+H)+]: 536,1536, hallado: 536,1536.
Ejemplo 192
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-ciclohexilamino-1-carboxilico
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N O
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Peso molecular = 663,64
Formula molecular = C34H42Cl2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 42c, 42d, la sal trifluoroacetato del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 52c (582 mg, 1 mmol) se hizo reaccionar con ester ferc-butilico del acido 4-amino- ciclohexilamino-1-carboxilico (APAC, 429 mg, 2 mmol), HATU (Aldrich, 760,4 mg, 2 mmol) e iP^NEt (Aldrich, 350 pl, 2 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se redujo y el residuo se cargo en columna de gel de silice de 40 g y se eluyo con MeOH/CH2Cl2 (2-5 %) para dar una espuma blanca. 783 mg
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Preparacion de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina
N
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F
F
Peso molecular = 563,52
Formula molecular = C29H34Cl2F2N4O C2HF3O2
A una solucion agitada de acido trifluoroacetico en cloruro de metileno (3 ml/7 ml) a t.a., se le anadio ester terc- butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-ciclohexilamino-1-carboxilico (760 mg) y la mezcla se agito durante 30 min. El disolvente se retiro y el residuo se trato con eter/hexano. El solido se filtro y se lavo con hexano para dar un solido blanco. 860 mg. [(M+H)+]: 563.
Ejemplo 194
Preparacion de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida
O
JeO
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N
Peso molecular = 641,61
Formula molecular = C30H36Cl2F2N4O3S
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (80 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 11,6 pl, 0,15 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (70 pl, 0,50 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1 h y la reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (columna, 12 g, eluyente 5 %
MeOH/CH2Cl2) para dar un solido blanco. 44 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 641,1926, hallado: 641,1926.
5 Ejemplo 195
Preparacion de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida
O
N
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Peso molecular = 605,56
Formula molecular = C31 H36Cl2F2N4O2
15 A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (80 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se anadio anhidrido acetico (Aldrich, 16 gl, 0,15 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (70 gl, 0,50 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 30 min. y la reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro 20 y el residuo se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (columna, 12 g, eluyente 5 % MeOH/CH2Cl2) para dar un solido blanco. 30 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 605,2256, hallado: 605,2259 25 Ejemplo 196
Preparacion de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina
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Peso molecular = 667,65 Formula molecular = C32H38CI2F2N4O3S 5
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (200 mg, 0,253 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se anadio cloruro de 3-cloro-n-propilsulfonilo (Aldrich, 40 pl, 0,328 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (176 pl, 1,265 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 4 h y la reaccion se desactivo con 10 adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (columna, 12 g, eluyente 5 % MeOH/CH2Cl2) para dar un solido blanco. 122 mg.
El solido blanco (80 mg, 0,114 mmol) se disolvio en acetonitrilo/agua (3:1, 1 ml) y se le anadieron KI (10 mg) y KOAc 15 (55 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se calento en un microondas durante 30 min a 150 °C. La mezcla se enfrio y se
anadio agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 ml). Los extractos se secaron con sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se sometio a cromatografia (5 % MeOH/CH2Cb) para dar un solido. 46 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 667,2083, hallado: 667,2084.
20
Ejemplo 197
25
Preparacion de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-urea
O
A
imagen429
Peso molecular = 606,55
Formula molecular = C30H35Cl2F2N5O2
5
10
15
20
25
30
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (100 mg, 0,126 mmol) en 1,4- dioxano (5 ml), se anadio N-trimetilsililisocianato (Aldrich, 42 pl, 0,316 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (44 pl, 0,316 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa para dar un solido blanco. 39 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 606,2209, hallado: 606,2209
Ejemplo 198
Preparacion de N-[1 -(2-hidroxi etil)-piperidin-4-il]amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
O
imagen430
Peso molecular = 593,55
Formula molecular = C30H36Cl2F2N4O2
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (80 mg, 0,103 mmol) en etanol (5 ml), se le anadio 2-bromoetanol (Aldrich,11 pl, 0,15 mmol) seguido de la adicion de carbonato de sodio (106 mg, 1 mmol). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 12 g, eluyente, 5 MeOH/CH2Cb) para dar un solido blanco. 22 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 593,2256, hallado: 593,2256.
Ejemplo 199
Preparacion de amida del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-piperidin-1-sulfonico
5
10
15
20
25
30
35
„ O O^N
/
N
imagen431
imagen432
Peso molecular = 628,57
Formula molecular = C28H33CI2F2N5O3S
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (50 mg, 0,091 mmol) en THF (3 ml), se le anadio sulfamida (Aldrich, 40 mg, 0,416 mmol) y la mezcla se agito a 110 °C durante 25 min. En un horno microondas. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa (25-90, acetonitrilo/agua) para dar un solido blanco. 49 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 678,1722, hallado: 678,1728.
Ejemplo 200
Preparacion de acido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetico
O
imagen433
O
Peso molecular = 593,5062
Formula molecular = C29H32Cl2F2N4O3
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (475 mg, 0,871 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 490 mg, 1,29 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,9 ml, 5,2 mmol) y ester terc- butilico del acido piperazin-1-il-acetico (352 mg, 1,29 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 50 %/hexanos) para dar un solido blanco. 525 mg.
El solido (500 mg) se disolvio en 30 % TFA/cloruro de metileno y la solucion se agito durante 2 h a t.a. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se trituro con eter y hexano para dar un solido blanco. 560 mg.
5
10
15
20
25
30
35
Preparacion de rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida
O
imagen434
-O
N
Peso molecular = 708,6828
Formula molecular = C35H45Cl2F2N5O4
A una solucion agitada de acido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetico (80 mg, 0,113 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmol) di-(2-metoxi)- etilamina (Aldrich, 35 pl, 0,17 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 12 g, eluyente, EtOAc al 20 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 70 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 708,2890, hallado: 708,2887
Ejemplo 202
Preparacion de rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida
O
imagen435
N
imagen436
O
O
Peso molecular = 680,6286
Formula molecular = C33H41Cl2F2N5O4
A una solucion agitada de acido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetico (80 mg, 0,113 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmol) di-(2-hidroxi)- etilamina (Across, 35 pl, 0,17 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC inversa(10-90 %) para dar un solido blanco. 30 mg.
5
10
15
20
25
30
35
Preparacion de rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(3-metoxi-propil)-acetamida
O
imagen437
O
Peso molecular = 664,6292
Formula molecular = C33H41 Cl2F2N5O3
A una solucion agitada de acido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetico (80 mg, 0,113 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmol) y 3-metoxi- propilamina (Aldrich, 0,17 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 12 g, eluyente, EtOAc al 20 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 80 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 664,2628, hallado: 664,2625.
Ejemplo 204
Preparacion de rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
O
imagen438
N
Peso molecular = 592,5215
Formula molecular = C29H33Cl2F2N5O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,138 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmol) y 2-piperazin-1-il-acetamida (Chembridge, 45 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato iSCO (columna de 12 g, eluyente, EtOAc al 20 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 87 mg.
5
10
15
20
25
30
35
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 592,2052, hallado: 592,2054.
Ejemplo 205
Preparacion de rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2- morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-carbonitrilo
O
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N
O
Peso molecular = 662,6133
Formula molecular = C33H39Cl2F2N5O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,138 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmol) y 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood, 44 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 12 g, eluyente, EtOAc al 20 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 63 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 662,2471, hallado: 662,2471.
Ejemplo 206
Preparacion de rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida
O
imagen440
N
O
imagen441
O
Peso molecular = 720,6940
Formula molecular = C36H45Cl2F2N5O4
A una solucion agitada de acido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetico (80 mg, 0,113 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 86 mg, 0,23 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmol) y 2-((S)-2,2-
5
10
15
20
25
30
35
dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (preparada anteriormente, 33 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa (eluyente, 40-90 % ACN/agua) para dar un solido blanco. 27 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 720, hallado: 720.
Ejemplo 207
Preparacion de rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-((S)-3,4-dihidroxi-butil)-acetamida
O
imagen442
N
O
O
Peso molecular = 680,6286
Formula molecular = C33H41Cl2F2N5O4
A una solucion agitada de rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1 -il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida (32 mg, 0,0445 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se le anadio HCl 4 M (2 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 4 h. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en una mezcla de 1,4-dioxano y se liofilizo para dar un solido blanco. 31 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 680, hallado: 680.
Ejemplo 208
Preparacion de ester metilico del acido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetico
O
imagen443
Peso molecular = 606,5457
Formula molecular = C31 H35Cl2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (581mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 500 mg, 1,3 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,35 ml, 2,2 mmol) y ester metilico del acido piperidin-4-il-
5
10
15
20
25
30
acetico (Oakwood, 205 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 3 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 12 g, eluyente, EtOAc al 20 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 586 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 606,2097, hallado: 606,2096.
Ejemplo 209
Preparacion de sal clorhidrato del acido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetico
O
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Peso molecular = 592,5186
Formula molecular = C30H33Cl2F2N3O3 HCl
A una solucion agitada de ester metilico del acido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetico (556 mg, 0,92 mmol) en metanol (8 ml), se le anadio LOH.H2O (Aldrich, 80 mg) en 1 ml de agua. La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para retirar el metanol. La capa acuosa se lavo con EtOAc (2 x 5 ml) y se acidifico con HCl 3 N. La mezcla se extrajo a continuacion con EtOAc (3 x 6 ml). Los extractos se combinaron y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar un solido blanco. 649 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 592,1940, hallado: 592,1939.
Ejemplo 210
Preparacion de rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida
O
imagen445
N
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,138 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmol) y piperidin-4-il-acetamida (Chembridge, 41 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 3 h a continuacion durante la noche despues de la adicion de 3 ml de DMF. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 12 g, eluyente, EtOAc al 20 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 21 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 591,2100, hallado: 591,2100.
Ejemplo 211
Preparacion de rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida
O
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N
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O
O
Peso molecular = 679,6410
Formula molecular = C34H42Cl2F2N4O4
A una solucion agitada de sal clorhidrato del acido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetico (80 mg, 0,127 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadieron HaTU (65 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (80 pl, 0,339 mmol) seguido de 2-(2-hidroxi- etilamina)-etanol (Across, 16 pl, 0,17 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en una HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, 25-85 %) para dar un solido blanco. 45 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 679, hallado: 679.
Ejemplo 212
Preparacion de rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-acetamida
O
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,O
N
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion agitada de sal clorhidrato del acido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetico (80 mg, 0,127 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadieron HATU (77 mg, 0,28 mmol) y DlPEA (94 pl, 0,54mmol) seguido de 2-hidroxi-etil- metilamina (Oakwood, 20mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en una HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, 25-85 %) para dar un solido blanco. 46 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 649,2519, hallado: 645,2518.
Ejemplo 213
Preparacion de rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-propil)-acetamida
O
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N
O
Peso molecular = 649,6146
Formula molecular = C33H40Cl2F2N4O3
A una solucion agitada de sal clorhidrato del acido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetico (80 mg, 0,127 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadieron HATU (77 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (94 pl, 0,54mmol) seguido de 2-hidroxi-2-metil- etilamina (Aldrich, 20mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante horas. La reaccion se desactivo con agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en una HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, 25-85 %) para dar un solido blanco. 48 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 649,2519, hallado: 645,2519.
Ejemplo 214
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-acetico
5
10
15
20
25
30
35
imagen450
Peso molecular = 580,5075
Formula molecular = C29H33CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (515 mg, 1,11 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 422 mg, 1,11 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,5 ml) y acetato de 2-amino-t-butilo (Aldrich, 145 mg, 1,11 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 40 g, eluyente, EtOAc al 30 %/hexanos, cloruro) para dar un solido blanco. 510 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 579,1867, hallado: 579,1866.
Ejemplo 215
Preparacion de sal trifluoroacetato de acido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-acetico
O
imagen451
F
F
Peso molecular = 524,3991, 114
Formula molecular = C25H25Cl2F2N3O3. C2HF3O2
A una solucion agitada de ester ferc-butflico del acido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-acetico (500 mg) en cloruro de metileno (7 ml), se le anadio TFA (3 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche. El disolvente se retiro a presion reducida para dar un solido blanco. 508 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 524, hallado: 524.
Ejemplo 216
5
10
15
20
25
30
35
imagen452
Peso molecular = 523,4144
Formula molecular = C25H26CI2F2N4O2
A una solucion agitada de sal trifluoroacetato del acido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-acetico (100 mg, 0,19 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 95 mg, 0,25 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0. 5 ml) y amoniaco 4 N en metanol (0,2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 7 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 50 %/hexanos) para dar un solido blanco. 34 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 523, hallado: 523.
Ejemplo 217
Preparacion de sal trifluoroacetato de acido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-acetico
O
imagen453
Peso molecular = 524,3991
Formula molecular = C25H25Cl2F2N3O3.
La sal trifluoroacetato del acido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-acetico se separo en un aparato SFC (30 % MeOH, 10 MPa (100 bar), 30 °C) para dar el enantiomero deseado.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 524, hallado: 524.
Ejemplo 218
5
10
15
20
25
30
35
40
O,
imagen454
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y ester etilico del acido 3- aminobenzoico (Aldrich, 43 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 55 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 614,1784, hallado: 614,1783
Ejemplo 219
Preparacion de (3-carbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
O
imagen455
N
Peso molecular = 585,4861
Formula molecular = C30H28Cl2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y 3-aminobenzamida (Oakwood, 35 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 30 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 58 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 585,1630, hallado: 585,1629
Ejemplo 220
5
10
15
20
25
30
35
O,
-O
imagen456
imagen457
Peso molecular = 642,5792
Formula molecular = C34H35CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y ester t-butilico del acido 3- aminobenzoico (Aldrich, 50 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 5 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 80 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 642,2097, hallado: 642,2101
Ejemplo 221
Preparacion de acido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
O
imagen458
O
Peso molecular = 586,4708
Formula molecular = C30H27Cl2F2N3O3
El ester f-butilico del acido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (20 mg, 0,031 mmol) se trato con 30 % TFA/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y la liofilizacion del residuo dieron un polvo blanco. 12 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1467
Ejemplo 222
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen459
Peso molecular = 572,4873
Formula molecular = C30H29CI2F2N3O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,104 mg, 0,27 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (80 pl,) y alcohol 3-aminobencilico (Aldrich, 80 pl). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (columna 24 g, eluyente, ACN/agua, 20-90) para dar un solido blanco. 40 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 572,1678, hallado: 572,1679 Ejemplo 223
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamico
N
imagen460
O
O
Peso molecular = 623,5763
Formula molecular = C31 H38Cl2F2N4O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (800 mg, 1,74 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 662 mg, 1,74 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (1,74 mmol) y ester ferc-butilico del acido (3-amino- propil)-carbamico (Aldrich, 1,74 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc/hexanos, 20 %) para dar un solido blanco. 810 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 623, hallado: 623.
Ejemplo 224
5
10
15
20
25
30
N
imagen461
Peso molecular = 523,4580 114,0243
Formula molecular = C26H30CI2F2N4O . C2HF3O2
El ester ferc-butilico del acido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamico (815 mg) se trato con 30 % TFA/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y la liofilizacion del residuo dieron un polvo blanco. 800 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 523, hallado: 523.
Ejemplo 225
Preparacion de [3-(aminosulfonil-amino)-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
N
imagen462
£
N
Peso molecular = 602,5355
Formula molecular = C26H31CI2F2N5O3S
A una solucion agitada de (3-amino-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg) en DMF (3 ml), se le anadieron sulfamida (Aldrich, 62 mg) y carbonato de potasio (50 mg) y la mezcla se agito a 100 °C durante 6 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (EtOAc al 70100 %/hexanos) para dar un solido blanco. 25 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 602, hallado: 602.
Ejemplo 226
5
10
15
20
25
30
°\
imagen463
Peso molecular = 642,5792
Formula molecular = C34H35CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (120 mg, 0,21 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 157 mg, 0,41 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (110 pl, 0,62 mmol) y ester t-butilico del acido 2- aminobenzoico (Aldrich, 80 mg, 0,41 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar un solido blanco. 71 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 642,2100, hallado: 642,2009.
Ejemplo 227
Preparacion de ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen464
Peso molecular = 642,5792
Formula molecular = C34H35CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (120 mg, 0,21 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 157 mg, 0,41 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (110 pl, 0,62 mmol) y ester t-butilico del acido 4- aminobenzoico (Aldrich, 80 mg, 0,41 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar un solido blanco. 55 mg.
Ejemplo 228
5
10
15
20
25
30
35
imagen465
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y ester etilico del acido 4- aminobenzoico (43 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar un solido blanco. 37 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 614,1784, hallado: 614,1786.
Ejemplo 229
Preparacion de (2-carbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
O
imagen466
Peso molecular = 585,4861
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y 2-aminobenzamida (Aldrich, 35 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar un solido blanco. 30 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 585,1630, hallado: 585,1628.
Ejemplo 230
5
10
15
20
25
30
35
imagen467
O
N
Peso molecular = 585,4861
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y 4-aminobenzamida (Aldrich, 35 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar un solido blanco. 30 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 585, hallado: 585.
Ejemplo 231
Preparacion de ester etilico del acido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen468
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y ester etilico del acido 2- aminobenzoico (Aldrich, 43 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar un solido blanco. 13 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 614,1784, hallado: 614,1787.
Ejemplo 232
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-
5
10
15
20
25
30
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen469
O
/
O
Peso molecular = 586,4708
Formula molecular = C30H27CI2F2N3O3
El ester f-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (35 mg, 0,031 mmol) se trato con 30 % TFA/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y la liofilizacion del residuo dieron un polvo blanco. 31 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1470.
Ejemplo 233
Preparacion de acido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
O
imagen470
Peso molecular = 586,4708
Formula molecular = C30H27CI2F2N3O3
El ester f-butilico del acido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (50 mg, 0,031 mmol) se trato con 30 % TFA/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y la liofilizacion del residuo dieron un polvo blanco. 15 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1473.
Ejemplo 234
5
10
15
20
25
30
35
imagen471
Peso molecular = 567,4707 Formula molecular = C30H26CI2F2N4O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 0,54 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 247 mg, 0,65 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,65 mmol) y 3-amino-benzonitrilo (Aldrich, 77 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 35-50 %/hexanos) para dar un solido blanco. 84 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 567, hallado: 567.
Ejemplo 235
Preparacion de (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen472
Peso molecular = 538,4698
Formula molecular = C27H31CI2F2N3O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,14 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,105 mg, 0,28 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,34 mmol) y 2-hidroxi-2-metil-propilamina (Matrix, 25 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agito a t.a. 1 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 35-50 %/hexanos) para dar un solido blanco. 50 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 538,1834, hallado: 538,1834.
Ejemplo 236
5
10
15
20
25
30
35
O.
-N
imagen473
imagen474
O
Peso molecular = 657,5938
Formula molecular = C34H36CI2F2N4O3
A una solucion agitada de acido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (80 mg, 0,14 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,104 mg, 0,27 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,41 mmol) y 2-hidroxi-2-metil- propilamina (Matrix, 24 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agito a t.a. 1 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 35-50 %/hexanos) para dar un solido blanco. 75 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 657,2206, hallado: 657,2208 Ejemplo 237
Preparacion de (3-metanosulfonilamino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
C
imagen475
P
N-S=O
' \
Peso molecular = 635,5654
Formula molecular = C30H30CI2F2N4O3S
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 83 mg, 0,22 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,20 ml) y 3-aminofenil-metanosulfonamida (Aldrich, 0,25 mmol). La mezcla se agito a t.a. 1 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 40 g, eluyente, EtOAc al 35-80 %/hexanos) para dar un solido blanco. 64 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 634, hallado: 634.
Ejemplo 238
5
10
15
20
25
30
35
/ N
imagen476
Peso molecular = 548,4271
Formula molecular = C25H25CI2F2N7O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 83 mg, 0,22 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,20 ml) y bromhidrato de 1H-tetrazol-5-il-metilamina (Aldrich, 54 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agito a t.a. 4,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa para dar un solido blanco. 47 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 548, hallado: 548.
Ejemplo 239
Preparacion de (3-ureado-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
N
imagen477
O
n
Peso molecular = 566,4832
Formula molecular = C27H31CI2F2N5O2
A una solucion agitada de (3-amino-propil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg) en DMF (3 ml), se le anadieron N- trimetilsililisocianato (Aldrich, 0,13 mmol) y isopropiletilamina (Aldrich, 0,15 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (49 % MeOH/EtOAc) para dar un solido blanco. 52 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 566, hallado: 566.
Ejemplo 240
5
10
15
20
25
30
/7\
-S
\
imagen478
Peso molecular = 588,5519
Formula molecular = C30H29CI2F2N3OS
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 332 mg, 0,88 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,230 ml, 1,31 mmol) y sulfuro de 3-amino-fenilmetilo (Aldrich, 122 mg, 0,88 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 50 g, eluyente EtOAc/hexanos, 5-10 %) para dar un solido blanco. 178 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 588,1449, hallado: 588,1450.
Ejemplo 241
Preparacion de (3-metanosulfonil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen479
// 'W'1
O
S=O
\
imagen480
Peso molecular = 620,5507
Formula molecular = C30H29CI2F2N3O3S
A una solucion agitada de (3-metilsulfanil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (32 mg, 0,0544 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a t.a., se le anadio McPBA (Aldrich, 77 %, 20,6 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h. La reaccion se desactivo con tiosulfato de sodio acuoso y las capas se separaron. La capa organica se lavo con carbonato de sodio al 10 % (10 ml) y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se cargo en una columna de gel de silice (12 g, EtOAc al 10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 28 mg.
Ejemplo 242
5
10
15
20
25
30
35
O
// u
imagen481
Peso molecular = 604,5513
Formula molecular = C30H29CI2F2N3O2S
A una solucion agitada de (3-metilsulfanil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (12 mg, 0,02 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a t.a., se le anadio McPBA (Aldrich, 77 %, 6 mg, 0,026 mmol) y la mezcla se agito durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con tiosulfato de sodio acuoso y las capas se separaron. La capa organica se lavo con carbonato de sodio al 10 % (10 ml) y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se cargo en una columna de gel de silice (12 g, EtOAc al 10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 6 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)], 604,1399, hallado: 604,1399.
Tambien se obtuvieron 2 mg de (3-metanosulfonil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico.
Ejemplo 243
Preparacion de acido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen482
O
Peso molecular = 586,4708
Formula molecular = C30H27CI2F2N3O3
El ester f-butilico del acido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (26 mg, 0,411 mmol) se trato con TFA al 50 %/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y la liofilizacion del residuo dieron un polvo blanco. 250 mg. El solido se separo en un sistema de SFC Berger en una columna Whelk a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 45 % de metanol para dar dos picos: pico 1, enantiomero no deseado, 78 mg; pico 2, 77 mg como solido blanco.
5
10
15
20
25
30
35
O
imagen483
N
Peso molecular = 585,4861
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y 3-aminobenzamida (Oakwood, 35 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 30 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 58 mg. El solido se separo en un sistema de SFC Berger en una columna Whelk a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 35 % de metanol para dar dos picos: pico 1, enantiomero no deseado, 19 mg; pico 2, 21 mg como solido blanco.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 585,1630, hallado: 585,1629.
Ejemplo 245
Preparacion de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
N-.. / N
imagen484
Peso molecular = 610,4988 Formula molecular = C30H27CI2F2N7O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 130 mg, 0,344 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y 3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (Alfa, 55 mg, 0,344 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 30 %/cloruro de metileno) para dar un solido amarillo. 21 mg.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen485
N
f
N
N
II
N
Peso molecular = 610,4988 Formula molecular = C30H27CI2F2N7O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,172 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 130 mg, 0,344 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (90 pl, 0,52 mmol) y 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (Alfa, 55 mg, 0,344 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HpLC de fase inversa (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 30 %/cloruro de metileno) para dar un solido amarillo. 21 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 610,1695, hallado: 610,1696.
Ejemplo 247
Preparacion de (4-amino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen486
N
Peso molecular = 557,4755 Formula molecular = C29H28CI2F2N4O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (300 mg, 0,66 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 266 mg, 0,66 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,30 ml) y 4-amino-anilina (Aldrich, 143 mg, 1,32 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 40-85 %/hexanos) para dar un solido blanquecino. 298 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 557, hallado: 557.
Ejemplo 248
5
10
15
20
25
30
35
imagen487
N
O
Peso molecular = 599,5132
Formula molecular = C31H30CI2F2N4O2
A una solucion agitada de (4-amino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (40 mg, 0,072 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio anhidrido acetico (0,072 mmol) a temperatura ambiente seguido de trietilamina (0,10 ml). La mezcla se agito a durante 1 h. y a continuacion se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (12 g, EtOAc al 4085 %/hexanos) para dar un solido blanco. 34 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 599, hallado: 599.
Ejemplo 249
Preparacion de ester etilico del acido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilico
O
imagen488
imagen489
Peso molecular = 621,5383
Formula molecular = C29H28CI2F2N4O3S
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 83 mg, 0,25 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (100 pl) y ester etilico del acido 2-amino-tiazol-4- carboxilico (Oakwood, 43 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2x10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 4080 %/hexanos) para dar un solido. 32 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 621, hallado: 621.
Ejemplo 250
5
10
15
20
25
30
35
O
imagen490
Peso molecular = 611,4807
Formula molecular = C31H26CI2F2N4O3
A una solucion agitada de cloruro de tionilo (2 ml), se le anadio acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (110 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. El exceso de cloruro de tionilo se retiro y el residuo se disolvio en cloruro de metileno (5 ml) y se anadio 5-amino-isoindol-1,3-diona (Aldrich, 0,30 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (0,2 ml). La mezcla se agito durante la noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 40-80 %/hexanos) para dar un solido amarillo palido. 10 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 611, hallado: 611.
Ejemplo 251
Preparacion de (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen491
O
Peso molecular = 559,4478
Formula molecular = C28H26CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (8 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 166 mg, 0,50 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (200 pl) y 5-amino-2-piridinone (Alfa, 97 mg, 0,88 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna 24 g, eluyente, EtOAc al 40-80 %/hexanos) para dar un solido. 168 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 559, hallado: 559.
Ejemplo 252
Preparacion de (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
imagen492
Peso molecular = 559,4478
Formula molecular = C28H26CI2F2N4O2
La (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (168 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C con metanol al 40 % a una tasa de 2 ml/ min para dar dos picos separados. Pico 1, 62 mg, pico 2, 64 mg (deseado).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 559, hallado: 559.
Ejemplo 253
Preparacion de (4-metilsulfanil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen493
S
\
Peso molecular = 588,5519
Formula molecular = C30H29CI2F2N3OS
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 332 mg, 0,88 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,230 ml, 1,31 mmol) y sulfuro de 4-amino-fenilmetilo (Aldrich, 122 mg, 0,88 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 50 g, eluyente EtOAc/hexanos, 5-10 %) para dar un solido blanco. 135 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 588,1449, hallado: 588,1452.
Ejemplo 254
5
10
15
20
25
30
imagen494
//
S=O
\
Peso molecular = 620,5507
Formula molecular = C30H29CI2F2N3O3S
A una solucion agitada de (3-metilsulfanil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (41 mg, 0,085 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a t.a., se le anadio MCPBA (Aldrich, 77 %, 32 mg, 0,187 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h. La reaccion se desactivo con tiosulfato de sodio acuoso y las capas se separaron. La capa organica se lavo con carbonato de sodio al 10 % (10 ml) y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se cargo en una columna de gel de silice (12 g, EtOAc al 10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 38 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 620,1348, hallado: 620,1348.
Ejemplo 255
Preparacion de ester ferc-butilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen495
O-
Peso molecular = 642,5792
Formula molecular = C34H35CI2F2N3O3
El ester ferc-butilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico racemico (670 mg) se separo en un sistema de SFC Berger a 30 °C, 10 MPa (100 bar), 20 % MeOH en una columna O.D. para dar dos picos. Pico 1, deseado, 267 mg, solido blanco; pico 2, el otro enantiomero, no deseado, 267 mg, solido blanco;
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 42, hallado: 642.
Ejemplo 256
5
10
15
20
25
30
imagen496
O
/
O
Peso molecular = 586,4708
Formula molecular = C30H27CI2F2N3O3
El ester f-butilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (255 mg, 0,397 mmol) se trato con TFA al 50 %/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y el tratamiento del residuo con acetonitrilo y agua dieron un solido blanco despues de la filtracion y el secado. 236 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1467.
Ejemplo 257
Preparacion de acido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen497
Peso molecular = 586,4708
Formula molecular = C30H27CI2F2N3O3
El ester f-butflico del acido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico (preparado anteriormente, 255 mg, 0,397 mmol) se trato con TFA al 50 %/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y el tratamiento del residuo con acetonitrilo y agua dieron un solido blanco despues de la filtracion y el secado. 239 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1467.
Ejemplo 258
Preparacion de (4-carbamoil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
imagen498
O
N
Peso molecular = 585,4861
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O2
La (4-carbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (475 mg) se separo en un sistema de SFC Berger a 30 °C, 10 MPa (100 bar), 35 % MeOH en una columna O.D. para dar dos picos. Pico 1, deseado, 38 mg solido blanco; pico 2, no deseado, 38 mg solido blanco;
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 585, hallado: 585.
Ejemplo 259
Preparacion de (4-carbamoil-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen499
N
Peso molecular = 585,4861
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O2
La (4-carbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (475 mg) se separo en un sistema de SFC Berger a 30 °C, 10 MPa (100 bar), 35 % MeOH en una columna O.D. para dar dos picos. Pico 1, no deseado, 38 mg solido blanco; pico 2, deseado, 38 mg solido blanco;
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 585, hallado: 585.
Ejemplo 260
Preparacion de (4-metanosulfonilamino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
imagen500
N
\
S=O / O
Peso molecular = 635,5654
Formula molecular = C30H30CI2F2N4O3S
A una solucion agitada de (4-amino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (preparada anteriormente, 40 mg, 0,072 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio anhidrido metanosulfonico (Aldrich, 0,072 mmol) a temperatura ambiente seguido de trietilamina (0,10 ml). La mezcla se agito a durante 1 h. y a continuacion se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (12 g, EtOAc al 40-85 %/hexanos) para dar un solido blanco. 31 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 635, hallado: 635.
Ejemplo 261
Preparacion de (4-trifluoro-metanosulfonilamino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen501
Peso molecular = 689,5367
Formula molecular = C30H27CI2F5N4O3S
A una solucion agitada de (4-amino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,15 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0 °C, se le anadio trifluoroanhidrido metanosulfonico (Aldrich, 0,15 mmol) a temperatura ambiente seguido de trietilamina (0,10 ml). La mezcla se agito a durante 1 h. y a continuacion se sometio a cromatografia en un aparato ISCO (12 g, EtOAc al 40-85 %/hexanos) para dar un solido blanco. 64 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 689, hallado: 689.
Ejemplo 262
5
10
15
20
25
30
35
/N*N
imagen502
\
Peso molecular = 624,5259 Formula molecular = C31H29CI2F2N7O
A una solucion agitada de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (44 mg, 0,172 mmol) en acetona (5 ml), se le anadieron bicarbonato de sodio (84 mg, 1 mmol) y sulfato de dimetilo (30 pl, 0,22 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 h. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en 3 ml de cloruro de metileno. La mezcla se filtro y el filtrado se cargo en una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 35-70 %/hexanos en un aparato ISCO dio el producto deseado (12 mg) y el otro regioisomero (26 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 624, hallado: 624.
Ejemplo 263
Preparacion de [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
An
imagen503
Peso molecular = 624,5259 Formula molecular = C31H29CI2F2N7O
A una solucion agitada de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (44 mg, 0,172 mmol) en acetona (5 ml), se le anadieron bicarbonato de sodio (84 mg, 1 mmol) y sulfato de dimetilo (30 pl, 0,22 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 h. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en 3 ml de cloruro de metileno. La mezcla se filtro y el filtrado se cargo en una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 35-70 %/hexanos en un aparato ISCO dio el producto deseado (26 mg) y el otro regioisomero (12 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 624, hallado: 624.
Ejemplo 264
Preparacion de (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
imagen504
O
Peso molecular = 559,4478
Formula molecular = C28H26CI2F2N4O2
La (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (168 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C con metanol al 40 % a una tasa de 2 ml/ min para dar dos picos separados. Pico 1, 62 mg (deseado), pico 2, 64 mg (no deseado).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 559, hallado: 559.
Ejemplo 265
Preparacion de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
N
imagen505
N
II
-N
Peso molecular = 610,4988 Formula molecular = C30H27CI2F2N7O
La [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (522 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C con 35 % de metanol en una columna O.D. para dar dos picos separados. Pico 1, 186 mg (deseado), pico 2, 185 mg (no deseado).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 610, hallado: 610.
Ejemplo 266
5
10
15
20
25
30
imagen506
N
/
N
N
II
N
Peso molecular = 610,4988 Formula molecular = C30H27CI2F2N7O
La [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (522 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 100 MPa (1000 bar), 30 °C con 35 % de metanol en una columna O.D. para dar dos picos separados. Pico 1, 186 mg (no deseado), pico 2, 185 mg (deseado).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 610, hallado: 610.
Ejemplo 267
Preparacion de [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen507
N'
~N
I
;N
Peso molecular = 624,5259 Formula molecular = C31H29CI2F2N7O
A una solucion agitada de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (32 mg, 0,0524 mmol) en acetona (5 ml), se le anadieron bicarbonato de sodio (45 mg, 0,6 mmol) y sulfato de dimetilo (0,11 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 h. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en 3 ml de cloruro de metileno. La mezcla se filtro y el filtrado se cargo en una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 35-70 %/hexanos en un aparato ISCO dio el producto deseado (18 mg) y el otro regioisomero (3 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 624, hallado: 624.
Ejemplo 268
5
10
15
20
25
30
35
N-
imagen508
N-
'N
II
-N
Peso molecular = 624,5259 Formula molecular = C31H29CI2F2N7O
A una solucion agitada de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (32 mg, 0,0524 mmol) en acetona (5 ml), se le anadieron bicarbonato de sodio (45 mg, 0,6 mmol) y sulfato de dimetilo (0,11 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 h. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en 3 ml de cloruro de metileno. La mezcla se filtro y el filtrado se cargo en una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 35-70 %/hexanos en un aparato ISCO dio el producto deseado (3 mg) y el otro regioisomero (18 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 624, hallado: 624.
Ejemplo 269
Preparacion de ester etilico del acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico
O
imagen509
O
\
F
Peso molecular = 632,5154
Formula molecular = C32H30CI2F3N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmol) y ester etilico del acido 5-amino- 2-fluoro-benzoico (Oakwood, 63 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (columna de 50 g, eluyente EtOAc/hexanos, 5-20 %) para dar un solido blanco. 64 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 632, hallado: 632.
Ejemplo 270
5
10
15
20
25
30
imagen510
Peso molecular = 610,4988 Formula molecular = C30H27CI2F2N7O
La [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (690 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C con 10 % de metanol en una columna O.D. para dar dos picos separados. Pico 1, 256 mg (deseado), pico 2, 186 mg (no deseado).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 610, hallado: 610.
Ejemplo 271
Preparacion de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
N^m
Cl
imagen511
Peso molecular = 610,4988 Formula molecular = C30H27CI2F2N7O
La [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (690 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C con 10 % de metanol en una columna O.D. para dar dos picos separados. Pico 1, 256 mg (no deseado), pico 2, 186 mg (deseado).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 610, hallado: 610.
Ejemplo 272
5
10
15
20
25
30
35
imagen512
O
N
Peso molecular = 619,9311
Formula molecular = C30H27CI3F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmol) y 4-amino-2-cloro-benzamida (Chembridge, 58 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa para dar un solido blanco. 6 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 619, hallado: 619.
Ejemplo 273
Preparacion de [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
imagen513
Peso molecular = 644,9438 Formula molecular = C30H26CI3F2N7O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmol) y 3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il) anilina (preparada a continuacion, 67 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en una HPLC de fase inversa para dar un solido blanco. 52 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 644, hallado: 644.
Ejemplo 274
5
10
15
20
25
30
35
imagen514
Peso molecular = 560,4513 Formula molecular = C29H26CI2F3N3O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmol) y 4-fluoro-anilina (Aldrich, 38 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (20 g columna, EtOAc al 0-10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 67 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 560, hallado: 560.
Ejemplo 275
Preparacion de (3-fluoro-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
imagen515
Peso molecular = 560,4513 Formula molecular = C29H26CI2F3N3O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmol) y 3-fluoro-anilina (Aldrich, 38 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (20 g columna, EtOAc al 0-10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 60 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 560, hallado: 560.
Ejemplo 276
5
10
15
20
25
30
35
imagen516
Peso molecular = 576,9059 Formula molecular = C29H26CI3F2N3O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmol) y 3-cloro-anilina (Aldrich, 44 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (20 g columna, EtOAc al 0-10 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 48 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 576, hallado: 576.
Ejemplo 277
Preparacion de (5-yodo-piridin-2-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen517
Peso molecular = 669,3449
Formula molecular = C28H25CI2F2IN4O
A una solucion agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,34mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,3 ml, 1,72 mmol) y 5-yodo-piridin-2-ilamina (Aldrich, 138 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 0-8 %/cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (95 mg, rendimiento de un 41 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 278
5
10
15
20
25
30
35
imagen518
Peso molecular = 660,5696
Formula molecular = C34H34CI2F3N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,147 mg, 0,39 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,225 ml, 1,29 mmol) y ester t-butilico del acido 4- amino-2-flouro-benzoico (Aldrich, 44 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 5,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 0-15 %/hexanos) para dar un solido blanco. 19 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 660, hallado: 660.
Ejemplo 279
Preparacion de (4-etilcarbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen519
Peso molecular = 613,5402
Formula molecular = C32H32CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,147 mg, 0,39 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,225 ml, 1,29 mmol) y 4-amino-etil-benzamida (preparada reduciendo el correspondiente precursor de nitro, 56 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 0-15 %/hexanos) para dar un solido blanco. 42 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 613, hallado: 613.
Ejemplo 280
5
10
15
20
25
30
35
imagen520
0
1
O
Peso molecular = 604,4612
Formula molecular = C30H26CI2F3N3O3
El ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico (35 mg, 0,053 mmol) se trato con TFA al 50 %/cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. La retirada del disolvente y el tratamiento del residuo con acetonitrilo y agua dieron un solido blanco despues de la filtracion y el secado. 29 mg.
EMAR (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 604,1376, hallado: 604,1376.
Ejemplo 281
Preparacion de (6-metoxi-piridin-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen521
O
\
Peso molecular = 573,4749
Formula molecular = C29H28CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,217 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,118 mg, 0,31 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) y 3-amino-6-metoxi-piridina (Aldrich, 43 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, MeOH al 0-5 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 73 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 573,1630, hallado: 573,1630.
Ejemplo 281
5
10
15
20
25
30
35
Ci
imagen522
O
\
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico (150 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,177 mg, 0,46 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,36 ml, 2,06 mmol) y sal clorhidrato del ester metilico del acido 3-aminometil-benzoico (Aldrich, 104 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 5-15 %/hexanos) para dar un solido blanco. 118 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 614, hallado: 614.
Ejemplo 282
Preparacion de ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico
imagen523
O
/
O
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,177 mg, 0,46 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,36 ml, 2,06 mmol) y sal clorhidrato del ester metilico del acido 4-aminometil-benzoico (Aldrich, 104 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 5-15 %/hexanos) para dar un solido blanco. 119 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 614, hallado: 614.
Ejemplo 283
5
10
15
20
25
30
imagen524
Peso molecular = 576,9059 Formula molecular = C29H26CI3F2N3O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,34 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 234 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,30 ml, 1,71 mmol) y 4-cloro-anilina (Aldrich, 88 mg, 0,68 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 5-15 %/hexanos) para dar un solido blanco. 105 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 576, hallado: 576.
Ejemplo 284
Preparacion de (4-cloro-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen525
Peso molecular = 576,9059 Formula molecular = C29H26CI3F2N3O
La (4-cloro-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 45 % de MeOH a traves de una columna Whelk para dar un solido blanco (pico 2, 41 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 576, hallado: 576.
Ejemplo 285
5
10
15
20
25
30
imagen526
Peso molecular = 576,9059 Formula molecular = C29H26CI3F2N3O
La (4-cloro-fenil)-amida del acido rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 45 % de MeOH a traves de una columna Whelk para dar un solido blanco (pico 1,40 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 576, hallado: 576.
Ejemplo 286
Preparacion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico
O-
imagen527
P
Peso molecular = 630,5244
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O4
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (100 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,118 mg, 0,31 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) y acido 4-amino-2-metoxi- benzoico (Avocado, 62 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 5-15 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 29 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 630,1733, hallado: 630,1732.
Ejemplo 287
5
10
15
20
25
30
35
imagen528
O
Peso molecular = 600,4979
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O3
El ester metilico del acido rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico (40 mg) se disolvio en MeOH (10 ml) con ayuda de un ligero calentamiento. A la solucion agitada se le anadio NaOH (1N, 2 ml) y la mezcla se agito durante 1,5 h. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se liofilizo para dar un polvo blanco. 38 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 600, hallado: 600.
Ejemplo 288
Preparation de acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico
imagen529
O
Peso molecular = 600,4979
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O3
El ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico (40 mg) se disolvio en MeOH (10 ml) con ayuda de un ligero calentamiento. A la solucion agitada se le anadio NaOH (1N, 2 ml) y la mezcla se agito durante 1,5 h. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se liofilizo para dar un polvo blanco. 38 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 600, hallado: 600.
Ejemplo 289
5
10
15
20
25
30
F O N-----/\ ^—
/
imagen530
Cl
N
Cl
imagen531
F
Peso molecular = 599,5132
Formula molecular = C31H30CI2F2N4O2
La (4-acetilamino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-doro-2-fluoro-fenil)-4-(4-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirroridin-2-carboxnico (360 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 45 % de MeOH a traves de una columna OJ para dar un solido blanco (pico 1, 103 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 599, hallado: 599.
Ejemplo 290
Preparacion de (4-acetilamino-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
Peso molecular = 599,5132
Formula molecular = C31H30CI2F2N4O2
La (4-acetilamino-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirroridin-2-carboxnico (360 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 45 % de MeOH a traves de una columna OJ para dar un solido blanco (pico 2, 100 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 599, hallado: 599.
Ejemplo 291
imagen532
5
10
15
20
25
30
imagen533
Peso molecular = 620,5507
Formula molecular = C30H29CI2F2N3O3S
La (4-metanosulfonil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (165 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 20 % de MeOH para dar un solido blanco (pico 1,90 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 620, hallado: 620.
Ejemplo 292
Preparacion de (4-metanosulfonil-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen534
Peso molecular = 620,5507
Formula molecular = C30H29CI2F2N3O3S
La (4-metanosulfonil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (165 mg) se separo en un aparato de SFC Berger a 10 MPa (100 bar), 30 °C, y 20 % de MeOH para dar un solido blanco (pico 2, 90 mg).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 620, hallado: 620.
Ejemplo 293
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico
O—
imagen535
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
Peso molecular = 616,4973
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O4
El ester del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico (40 mg) se disolvio en MeOH (10 ml) con ayuda de un ligero calentamiento. A la solucion agitada se le anadio NaOH (1N, 2 ml) y la mezcla se agito durante 4 h a 50 °C. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se liofilizo para dar un polvo blanco. 27 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 616, hallado: 616.
Ejemplo 294
Preparation de ester metilico del acido rac-5-bromo-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico
O-
imagen536
0
1
O
Peso molecular = 709,4204
Formula molecular = C32H30BrCI2F2N3O4
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,34 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,30 ml, 1,72 mmol) y acido 4-amino-5-bromo-2- metoxi-benzoico (Aldrich, 179 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 515 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 7,3 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 709, hallado: 709.
Ejemplo 295
Preparacion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
imagen537
O
O
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico (200 mg, 0,34 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,30 ml, 1,72 mmol) y acido 4-amino-2-metil-benzoico (Aldrich, 114 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 5-15 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 102 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 614, hallado: 614.
Ejemplo 296
Preparation de ester metilico del acido 4-amino-2-clorobenzoico
N
Cl
^ //
imagen538
O
/
Una solucion de ester metilico del acido 4-nitro-2-clorobenzoico (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se trato con Pd al 10 %/C (50 mg) y se hidrogeno a 1 atmosfera durante 3 h. La mezcla se filtro y se concentro para dar un solido amarillo claro que se uso directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 297
Preparacion de ester metilico del acido rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
Cl
imagen539
O
Peso molecular = 634,9429
Formula molecular = C31H28CI3F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,34 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,30 ml, 1,72 mmol) y acido 4-amino-2-cloro-benzoico (preparado anteriormente, 128 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 515 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 74 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 634, hallado: 634.
Ejemplo 298
Preparacion de ester metilico del acido 4-amino-2-trifluorometil benzoico
5
10
15
20
25
30
F
imagen540
Una solucion de ester metflico del acido 4-nitro-2-trifluorometilbenzoico (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se trato con Pd al 10 %/C (50 mg) y se hidrogeno a 1 atmosfera durante 3 h. La mezcla se filtro y se concentro para dar un solido amarillo claro que se uso directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 299
Preparation de ester metflico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico
imagen541
F
Peso molecular = 668,4963
Formula molecular = C32H28CI2F5N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (166 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio HATU (Aldrich,195 mg, 0,54 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,25 ml, 1,425 mmol) y acido 4-amino-2-trifluorometil- benzoico (preparado anteriormente, 125 mg, 0,57 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 5-15 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 40 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 668, hallado: 668.
Ejemplo 300
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
Cl
imagen542
Peso molecular = 600,4979
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
El ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico (82 mg) se disolvio en MeOH (10 ml) con ayuda de un ligero calentamiento. A la solucion agitada se le anadio NaOH (1 N, 2 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a 50 °C. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se liofilizo para dar un polvo blanco. 67 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 600, hallado: 600.
Ejemplo 301
Preparation de acido rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
Cl
imagen543
O
Peso molecular = 620,9158
Formula molecular = C30H26CI3F2N3O3
El ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-cloro-benzoico (54 mg) se disolvio en MeOH (10 ml) con ayuda de un ligero calentamiento. A la solucion agitada se le anadio NaOH (1N, 2 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora a 55 °C. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se liofilizo para dar un polvo blanco. 40 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 620, hallado: 620.
Ejemplo 302
Preparacion de clorhidrato del ester metilico del acido 4-nitro-bencimidico
OVN
ClH
O
.N
O
Peso molecular = 180,1646, 36,4610 Formula molecular = C8H8N2O3.HCl
A una solucion agitada de 4-nitro-benzonitrilo (Aldrich, 17 g) en metanol (200 ml) se le anadieron 0,53 g de metoxido de sodio. La solucion se agito durante 12 h y se anadieron otros 1,5 g de metoxido de sodio y la mezcla se agito durante 6 h. La solucion se enfrio hasta 0 °C y se burbujeo gas HCl hasta que se formo un solido blanco. El disolvente se redujo hasta aproximadamente 100 ml y el solido se filtro y se seco a vacio para dar un solido blanco. 12,1 g.
Ejemplo 303
Preparacion de 5-(4-nitro-fenil)-1 H-[1,2,4]triazol
5
10
15
20
25
30
/=N
Nyj
O
N
O
Peso molecular = 190,1626
Formula molecular = C8H6N4O2
El clorhidrato del ester metilico del acido 4-nitro-bencimidico (635 mg, 2,93 mmol) se suspendio en piridina (7 ml) y se anadio hidrazida formica (Aldrich, 178 mg, 2,95 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 1 h. El disolvente se retiro y el residuo se disolvio en tolueno (10 ml) y la mezcla se agito a reflujo durante 1,5 horas la mezcla se enfrio y se anadio agua. La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en EtOAc al 25 %/hexanos y el solido se filtro para dar un solido. 510 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 191, hallado: 191.
Ejemplo 304
Preparacion de 5-(4-amino-fenil)-1 H-[1,2,4]triazol
VN
N
Peso molecular = 160,1798 Formula molecular = C8H8N4
5-(4-nitro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (510 mg) se suspendio en 50 ml de acetato de etilo y se anadieron 56 mg de Pd al 10 %/C. La mezcla se hidrogeno a 345 kPa (50 psi) durante 100 min. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar un solido. 497 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 161, hallado: 161.
Ejemplo 305
5
10
15
20
25
30
N
' y-e D
n^n
imagen544
Peso molecular = 609,5112
Formula molecular = C31H28CI2F2N6O
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 0,32 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich,152 mg, 0. 4 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,1 ml) y 5-(4-amino-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (preparado anteriormente, 64 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, EtOAc al 70 %/hexanos) para dar un solido blanco. 140 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 609, hallado: 609.
Ejemplo 306
Preparation de ester ferc-butilico del acido N'-[imino-(4-nitro-fenil)-metil]-hidrazincarboxilico
imagen545
Peso molecular = 280,2857 Formula molecular = C12H16N4O4
A una solucion agitada de clorhidrato del ester metilico del acido 4-nitro-bencimidico (500 mg, 2,31 mmol) en etanol (8 ml), se le anadio ester ferc-butilico del acido hidrazincarboxilico (305 mg, 2,31 mmol) seguido de trietilamina. La mezcla se agito a t.a. durante la noche. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se filtro y el filtrado se concentro hasta aproximadamente 4 ml y se cargo en una columna de 20 g de gel de silice. La elucion con EtOAc al 40-90 %/hexanos en un aparato ISCO dio un solido amarillo. 410 mg. Que se uso directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 307
Preparacion de 5-(4-Nitro-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
5
10
15
20
25
30
O
imagen546
O "O
Peso molecular = 206,1620 Formula molecular = C8H6N4O3
El ester ferc-butilico del acido N'-[imino-(4-nitro-fenil)-metil]-hidrazincarboxilico (preparado anteriormente, 410 mg) se suspendio en 3 ml de acetonitrilo y la mezcla se calento a 200 °C durante 5 min. La mezcla se enfrio y el solido se filtro y se seco. 341 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 207, hallado: 207.
Ejemplo 308
Preparation de 5-(4-amino-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
O
imagen547
Peso molecular = 176,1792 Formula molecular = C8H8N4O
5-(4-amino-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (preparado anteriormente, 340 mg) se suspendio en una mezcla de THF y EtOAc (10 ml cada uno). Se anadio Pd al 10 %/C (100 mg) y la mezcla se hidrogeno a 345 kPa (50 psi) durante 4 h. Se filtro y el filtrado se concentro para dar un solido blanco. 217 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 177, hallado: 177.
Ejemplo 309
Preparacion de [4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
N
imagen548
r
O
Peso molecular = 625,5106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Formula molecular = C31H28CI2F2N6O2
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (264 mg, 0,56 mmol) en DMF (5 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 213 mg, 0,56 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,1 ml) y 5-(4-amino-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (preparada anteriormente, 100 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 4 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico en un aparato ISCO (40 g columna, MeOH al 5 %/cloruro de metileno) para dar un solido blanco. 47 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 625, hallado: 625.
Ejemplo 310
Preparacion de 3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina
N=N
O
imagen549
N
Peso molecular = 195,6124 Formula molecular = C7H6CIN5
A una solucion agitada de 4-amino-2-cloro-benzonitrilo (Aldrich, 765 mg, 5 mmol) en tolueno (10 ml), se le anadieron azida de sodio (423 mg, 6,5 mmol) y clorhidrato de trietilamina (895 mg, 6,5 mmol) y la mezcla se agito con fuerza a 115 °C durante la noche. La mezcla se enfrio y se vertio en agua. La capa acuosa se ajusto a pH =5 por la adicion de 6 N HCI y el solido formado se filtro y se seco. 175 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 196, hallado: 196
Ejemplo 311
Preparacion de acido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acetico
imagen550
O
N
P. M. 591,45 C27H26CI2F2N6O3
Una mezcla de ester metilico del acido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acetico (20 mg, 0,033 mmol) se disolvio en THF (0,6 ml) y metanol (0,2 ml), a continuation se anadio LiOH 2 N (0,2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentro y se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, a continuation se concentro para proporcionar acido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acetico (6,7 mg, 34 %) como un polvo blanquecino. eMaR (Es+) m/z Calc. para C27H26CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 591,1485, hallado: 591,1483.
Ejemplo 312
5
10
15
20
25
30
35
40
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acetico
imagen551
O
P. M. 590,46 C28H27Cl2F2N5O3
Una mezcla de ester ferc-butilico del acido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acetico (25 mg, 0,039 mmol) se enfrio hasta 0 °C. A continuation, se anadio acido sulfurico concentrado (1 ml) y la reaction se agito durante 2 horas. Se anadieron hielo y agua de una vez, se filtraron los cristales y se lavo con agua. Los cristales se sometieron a destilacion azeotropica tres veces con tolueno, a continuacion se trato con alto vacio durante la noche para proporcionar acido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acetico como un polvo blanquecino (12,1 mg, 53 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H27Cl2F2N5Os + H [(M+H)+]: 590,1532, hallado: 590,1532.
Ejemplo 313
Preparacion de (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen552
N
P. M. 545,44 C27H26Cl2F2N5O
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxflico (200 mg, 0,43 mmol), 1H-(imidazoil-4-il)metilamina (62 mg, 0,64 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (15-95 % de ACN/agua) para dar (1H- imidazol-4-ilmetil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (6,2 mg, 2,6 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H26Cl2F2NaO + H [(M+H)+]: 546,1634, hallado: 546,1632.
Ejemplo 314
Preparacion de rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6- aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-pirrolidin-3-carbonitrilo
imagen553
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxflico (200 mg, 0,43 mmol), sal oxalato de 2-oxa-6-aza-espiro[3,3] heptano (123 mg, 0,65 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iP^NEt (0,22 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuation con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar rac- (2S,3R,4S,5fl)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza- espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-pirrolidin-3-carbonitrilo (78 mg, 33,3 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H29Cl2F2NsO2 + H [(M+H)+]: 548,1678, hallado: 548,1678.
Ejemplo 316
Preparation de acido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-azetidin-3-carboxilico
O
imagen554
OH
P. M. 550,44 C27H27Cl2F2N3O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,43 mmol), clorhidrato del ester azetidin-3-carboxilato de metilo (200 mg, 1,32 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iP^NEt (0,22 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para proporcionar ester metilico del acido 1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-azetidin-3-carboxilico (26 mg, 10,7 %). El ester se llevo directamente a la etapa de hidrolisis disuelto en THF (0,6 ml) y metanol (0,2 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (0,2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentro y se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, a continuacion se concentro para dar acido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-azetidin-3-carboxilico (11,8 mg, 46,6 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 550,1471, hallado: 550,1471.
Ejemplo 317
Preparacion de (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen555
N'
N
P. M. 561,47 C27H28Cl2F2NsO
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,43 mmol), 2-[1,2,3]triazol-1 -iletilamina (200 mg, 1,78 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con
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CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuation y se purifico por cromatografta de fase inversa (15-95 % de ACN/agua) para dar (2- [1,2,3]triazol-1 -il-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico (83,7 mg, 34,7 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H2sCl2F2N6O + H [(M+H)+]: 561,1743, hallado: 561,1741.
Ejemplo 318
Preparation de (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
N
P. M. 589,48 C28H28Cl2F2N6O2
Una mezcla de acido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acetico (85 mg, 0,144 mmol), amonfaco (0,57 ml, 0,288 mmol, 0,5 M en dioxano), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 109 mg, 0,288mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,43 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatograffa de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar (2- [1,2,3]triazol-1 -il-etil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico (12,3 mg, 14,5 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C2bH2bCI2F2N6O2 + H [(M+H)+]: 589,1692, hallado: 589,1693.
Ejemplo 319
Preparacion de [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
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O
P. M. 568,545 C30H35Cl2N5O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxflico (86,2 mg, 0,20 mmol), 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (93,12 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iP^NEt (0,1 ml, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatograffa de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar [1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxnico (54,1 mg, 47,6 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para Cb0Hb5CI2N5O2 + H [(M+H)+]: 568,2241, hallado: 568,2246.
Ejemplo 320
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O
P. M. 565,563 C27H34CI2N4O3S
Una mezcla de (3-amino-propiI)-amida del acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (120 mg, 0,24 mmol), cloruro de metanosulfonilo (49 pI, 0,6 mmoI) y dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0,8 mmol) en CH2CI2 (8 ml) se agito durante 5 h a t.a. La mezcla se extrajo a continuation con NaHCO3(s), agua y la capa organica se seco con MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. Se diluyo con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se filtro y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se purifico a continuacion por cromatografia de fase inversa (20-95 % de ACN/agua) para dar acido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (3- metanosulfonilamino-propil)-amida del acido (112,1 mg, 80,5 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H34CI2N4O3S + H [(m+H)+]: 565,1802, hallado: 565,1800.
Ejemplo 321
Preparation de {1-[2-((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida del acido
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral y {1-[2-((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3- (3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral
Quiral O
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Quiral O
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N
N
P. M. 705,674 C35H44CI2F2N6O3 P. M. 705,674 C35H44CI2F2N6O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (86,2 mg, 0,20 mmol), (S)-1-[2-(3-amino-pirazoI-1-iI)-1,1-dimetiI-etoxi]-3-dimetiIamino- propan-2-oI ( 370 mg, 1,44 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (HATU, 950 mg, 2,5 mmol) e iP^NEt (1,4 ml, 8 mmol) en CH2CI2 (50 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia de fase inversa (15-95 % de ACN/agua) para dar {1-[2-((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1H-pirazoI-3-iI}-amida del acido rac-
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (255 mg, 18 %) como un polvo blanquecino. La mezcla racemica se sometio a purificacion por SFC para dar {1-[2- ((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1 H-pirazoI-3-iI}-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral (85,1 mg, 6,1 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C35H44CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, hallado: 705,2891 y {1-[2- ((S)-3-dimetiIamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metiI-propiI]-1 H-pirazoI-3-iI}-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico quiral (23,1 mg, 20,8 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C35H44CI2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, hallado: 705,2889.
Ejemplo 322
Preparacion de (S)-1 -[2-(3-Amino-pirazoI-1 -iI)-1,1-dimetiI-etoxi]-3-dimetiIamino-propan-2-oI
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P. M. 286,33 C12H22N4O4
El compuesto (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol se preparo haciendo reaccionar 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol (0,39 g, 1,62 mmol), alcohol isopropflico (6 ml), y dimetilamina (3 ml, 6 mmol, 2 M en dioxano) en condiciones de microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla se extrajo con diclorometano y agua. La capa organica se separo y el disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar (S)-1 -dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1 -il)-etoxi]-propan-2-ol (0,4 g, 87 %). Este compuesto se redujo en las siguientes condiciones.
La mezcla de (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol (0,39 g, 1,66 mmol), acetato de etilo (30 ml), etanol (30 ml) se anadio a un matraz Parr con Pd al 10 %/C (0,22 g) y se sometio a gas hidrogeno a 138 kPa (20 psi) durante 2 h en las condiciones del aparato agitador Parr. Se separo por filtracion por medio de un papel de filtro con membrana de vidrio, el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar (S)-1-[2-(3- amino-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-3-dimetilamino-propan-2-ol como un aceite (0,37 g, 97,5 %).
Ejemplo 323
Preparacion de 1 -[2-metil-2-((S)-1 -oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1 H-pirazol
O
O
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,N
oNo
P. M. 241,25 C10H15N3O4
Una mezcla de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (0,64 g, 3,46 mmol), y DMF (30 ml) se agito a 0 °C durante 5 min, a continuation se anadio NaH (dispersion en aceite al 60 %, 0,415 g, 17,3 mmol) y se agito 20 min a 0 °C. Se anadio 3-nitrobenzenosulfonato de S-(+)-glicidilo (1,79 g, 6,92 mmol) y se agito a 0 °C durante 1 h, a continuation se calento hasta 25 °C durante 3h. La mezcla se diluyo a continuacion con NH4Cl(s), acetato de etilo, la fase organica se separo, se lavo con NaHCO3 (sat.) se seco con Na2SO4, y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatograffa en columna (columna Analogix de 40-120 g, EtOAc al 80 %/heptano para proporcionar el producto 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol como un solido blanco (0,36 g, 43,1 %).
Ejemplo 324
Preparacion de acido -(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbox^lico quiral y acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbox^lico quiral
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P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2
P. M. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2
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propil)-pirrolidin-2-carboxflico se sintetizo por el grupo de sintesis (Lote n.° 40476-42-2, 84 g). Una parte se sometio (20,5 g, 40526-055-1) a separacion con SFC CH#3978; procedimiento de columna AD #05200916, 2 ml/ min; metanol al 10 %, 10 MPa (100 bar), 30 °C para proporcionar acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (10,12 g) EMAR(ES+) m/z Calc. C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H):467,1099; hallado: 467,1099 y acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (9,6 g) EMAR(ES+) m/z Calc. C2sH22Cl2F2N2O2 + H [(M+H):467,1099; hallado:467,1099.
Ejemplo 325
Preparation de acido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-ciclopropano carboxilico
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O
P. M. 550,43 C27H27Cl2F2N3O3
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,43 mmol), clorhidrato del ester metilico del acido 1-amino- ciclopropanocarboxilico (100 mg, 0,86 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iP^NEt (0,22 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuation con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 1-100 %/heptano) para proporcionar ester metilico del acido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}- ciclopropanocarboxilico como un polvo blanco (120 mg, 49,6 %). eMaR (ES+) m/z Calc. para C28H2gCl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 564,1627, hallado: 564,1627.
El ester se llevo directamente a la etapa de hidrolisis disuelto en THF (3 ml) y metanol (1 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyo con agua y acetato de etilo, la fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para dar acido rac-1- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]- amino}-ciclopropanocarboxilico (65,2 mg, 67,2 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 550,1471, hallado: 550,1471.
Ejemplo 326
Preparacion de [1-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M. 645,578 C32H36Cl2F2N6O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (500 mg, 1,0mmol), ester ferc-butilico del acido 4-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi- piperidin-1-carboxilico (592 mg, 2,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 593 mg, 1,5 mmol) e iP^NEt (0,718 ml, 4 mmol) en C^Cb (50 ml) se agito a t.a. durante la noche. La
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mezcla se diluyo a continuation con CH2CI2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografta en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 1-100 %/heptano) para proporcionar ester ferc-butflico del acido rac-4-(3- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]- amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxnico como un polvo blanco (480 mg, 64,4 %).
El compuesto se llevo directamente a la etapa de desproteccion disuelto en una solution de TFA al 30 % en diclorometano (3 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyo con NaHCO3 (s) y diclorometano y la fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar un aceite que se purifico por medio de valoracion con acetato de etilo y heptano para proporcionar una espuma blanca [1 -(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico (370 mg, 64,3 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para Cs2H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]: 645,2318, hallado: 645,2315.
Ejemplo 327
Preparacion de (2-acetil-tiofen-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carbox^Iico
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P. M. 590,52 C2gH27Cl2F2NsO2S
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propiI)-pirroIidin-2-carbox^Iico (200 mg, 0,43 mmol), 1-(3-aminotiofen-2-il)etanona (140 mg, 0,98 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,67 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (acetato de etilo 1-100 %/heptano) para proporcionar (2-acetil-tiofen-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico como un polvo blanquecino (40 mg, 15,8 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H27Cl2F2NsO2S + H [(M+H)+]: 590,1242, hallado: 590,1244.
Ejemplo 328
Preparacion de (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico
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P. M. 591,507 C28H26Cl2F2N4O2S
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propil)-pirrolidin-2-carboxflico (200 mg, 0,43 mmol), amida del acido 3-aminotiofen-2-carboxilico (160 mg, 1,1 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iP^NEt (0,3 ml, 1,67 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuation con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 1-100 %/heptano) para proporcionar (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un polvo blanquecino (15,8 mg, 6,2 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H26Cl2F2N4O2S + H [(M+H)+]: 591,1195, hallado: 591,1191.
Ejemplo 329
Preparation de [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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N
P. M. 633,57 C31H36Cl2F2N6O2
Una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,43 mmol), (S)-1-(3-amino-pirazol-1-il)-3-dimetilamino-propan-2-ol (158 mg, 0,86 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iP^NEt (0,3 ml, 1,67 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 1100 %/heptano) para proporcionar [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un polvo blanquecino (63,2 mg, 43,6 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]: 633,2318, hallado: 633,2313.
Ejemplo 330
Preparacion de (S)-1 -(3-amino-pirazol-1 -il)-3-dimetilamino-propan-2-ol
HO
H2N
* N
N
/
P. M. 184,24 C8H16N4O
El compuesto ((S)-1-dimetilamino-3-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol se preparo haciendo reaccionar 3-nitro-1-(R)-1- oxiranilmetil-1H-pirazol (0,8 g, 4,73 mmol), alcohol isopropilico (6 ml), y dimetilamina (4 ml, 8 mmol, 2 M en dioxano) en condiciones de microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla se extrajo con diclorometano y agua. La capa organica se separo y el disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar (S)-1 -dimetilamino-3-[1,1-dimetil- 2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol (0,76 g, 75,2 %). Este compuesto se redujo en las siguientes condiciones.
La mezcla de (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol (0,76 g, 3,54 mmol), acetato de etilo (30 ml), etanol (30 ml) se anadio a un matraz Parr con Pd al 10 %/C (0,14 g) y se sometio a gas hidrogeno (138 kPa, 20 psi) durante 2 h en las condiciones del aparato agitador Parr. Se purifico por filtracion por medio de un papel de filtro con membrana de vidrio, el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar (S)-1-(3-amino- pirazol-1-il)-3-dimetilamino-propan-2-ol como un aceite (0,62 g, 96,1 %).
Ejemplo 331
Preparacion de 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
O
jr
N
o'n*o
P. M. 169,14 C6H7N3O3
Una mezcla de 3-nitro-1H-pirazol (0,76g, 6,72 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de (S)-(+)-glicidilo (2 g, 7,72 mmol), carbonato de cesio (5,6 g, 17,16 mmol) y DMF (30 ml) se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyo a continuation con acetato de etilo y agua (3x), la fase organica se separo, se lavo con NaHCO3 (sat.) se seco con Na2SO4 y se filtro. La mezcla se concentro a continuacion y se purifico por cromatografia en columna (columna Analogix de 40-120 g, EtOAc al 1-100 %/heptano para proporcionar el producto 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H- pirazol como un solido blanquecino ceroso (0,89 g, 78,8 %).
Ejemplo 332
Preparation de (4-hidroxicarbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
OH
imagen569
P. M. 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
A una solucion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 232 (50 mg, 0,09 mmol) en N,N- dimetilformamida (2 ml) se le anadio NH2OH.HCl (18 mg, 0,26 mmol), EDCI (33 mg, 0,17 mmol), HOBT (21 mg, 0,15 mmol) y NEt3 (0,036 ml, 0,26 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 48 h. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar (4-hidroxicarbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carboxilico como un solido blanco (24 mg, 47 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 601,1580, hallado: 601,1577.
Ejemplo 333
Preparacion de (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
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30
35
40
O,,
O
S-
imagen570
P. M. 663,57 C31H30CI2F2N4O4S
Una solucion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 232 (0,14 g, 0,24 mmol) y CDI (97 mg, 0,6 mmoI) en N,N-dimetiIformamida (5 mI) se caIento a 60 °C durante 2 h, a continuation a esta soIucion se Ie anadio una mezcIa de metanosuIfonamida (0,14 g, 1,43 mmoI) y NaH (60 % en aceite mineraI, 63 mg, 1,58 mmoI), que se habia agitado a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcIa resuItante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, a continuacion se vertio en agua. La mezcIa se acidifico hasta “pH” 1-2 por adicion de soIucion acuosa de HCI, a continuacion se repartio entre acetato de etiIo y agua. La capa organica se separo, y Ia capa acuosa se extrajo con acetato de etiIo. Las capas organicas se combinaron, se Iavo con agua, saImuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro. EI residuo se purifico por cromatografia (EtOAc) para dar (4-metanosuIfoniIaminocarboniI-feniI)- amida deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico como un soIido bIanco (11 mg, 7 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C31H30CI2F2N4O4S + H [(M+H)+]: 663,1406, haIIado: 663,1407.
Ejemplo 336
Preparacion de ester metiIico deI acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico
I
imagen571
P. M. 600,50 C31H29CI2F2N3O3
De manera simiIar aI procedimiento descrito en Ios ejemplos 1e, Ia saI trifIuoroacetato deI acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(5-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en eI ejemplo 98c (0,5 g, 0,89 mmoI) se hizo reaccionar con 4-aminobenzoato de metiIo (0,24 g, 1,6 mmoI), HATU (0,61 g, 1,6 mmoI) e iPr2NEt (0,39 mI, 2,2 mmoI) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar ester metiIico deI acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboniI]-amino}-benzoico como un soIido bIanco (0,14 g, 27 %).
EMAR (ES+) m/z CaIc. para C31H29CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 600,1627, haIIado: 600,1626.
Ejemplo 337
5
10
15
20
25
30
35
Cl
Cl
imagen572
P. M. 586,46 C30H27CI2F2N3O3
A una solucion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 336 (125 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (3 ml, 3 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico como un solido blanco (90 mg, 73 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H27CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1473.
Ejemplo 338
Preparacion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen573
P. M. 600,50 C31H29Cl2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 69c (0,25 g, 0,43 mmol) se hizo reaccionar con 4-aminobenzoato de metilo (0,12 g, 0,8 mmol), HATU (0,29 g, 0,43 mmol) e iP^NEt (0,19 ml, 1,1 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin- 2-carbonil]-amino}-benzoico como un solido blanco (0,125 g, 48 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H29CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 600,1627, hallado: 600,1627.
Ejemplo 339
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
5
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35
imagen574
Cl
F-f ^
Cl
P. M. 586,46 C30H27CI2F2N3O3
A una solucion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cIoro-4-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 338 (0,11 g, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (9 ml, 9 mmol) y metanol (3 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico como un solido blanco (0,1 g, 94 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H27CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 586,1471, hallado: 586,1472.
Ejemplo 340
Preparation de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen575
P. M. 626,95 C31H30BrClFN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico preparada en el ejemplo 66c (0,44 g, 0,74 mmol) se hizo reaccionar con 4-aminobenzoato de metilo (0,1 g, 1,32 mmol), HATU (0,3 g, 0,4 mmol) e iPr2NEt (0,32 ml, 1,8 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]- amino}-benzoico como un solido blanco (0,17 g, 37 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H30BrClFN3O3 + H [(M+H)+]: 626,1216, hallado: 626,1218.
Ejemplo 341
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
5
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25
30
35
Br
imagen576
fY\
ci^’f
N
P. M. 612,92 C3oH28BrClFN3O3
A una solucion de ester metflico del acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 340 (0,15 g, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (9 ml, 9 mmol) y metanol (3 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico como un solido blanco (90 mg, 60 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H28BrClFN3O3 + H [(M+H)+]: 612,1060, hallado: 612,1062.
Ejemplo 342
Preparacion de ester metflico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen577
P. M. 582,5 C31H30CI2FN3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 26c (0,38 g, 0,55 mmol)se hizo reaccionar con 4-aminobenzoato de metilo (0,33 g, 2,2 mmol), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,29 ml, 1,7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar ester metflico del acido rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}- benzoico como un solido blanco (0,11 g, 34 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H30CI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 582,1721, hallado: 582,1721.
Ejemplo 343
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
imagen578
5
10
15
20
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30
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40
45
P. M. 568,47
C30H28CI2FN3O3
A una solucion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-feniI)-4-ciano-5- (2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 342 (95 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmol) y metanol (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4- cIoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico como un solido blanco (80 mg, 86 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H28CI2FN3O3 + H [(M+H)+]: 568,1565, hallado: 568,1561.
Ejemplo 344
Preparation de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico
imagen579
P. M. 640,56 C34H33CI2F2N3O3
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, la sal trifluoroacetato del acido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboxiIico preparada en el ejemplo 102c (0,41 g, 0,66 mmol) se hizo reaccionar con 4-aminobenzoato de metilo (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,45 g, 1,2 mmol) e iP^NEt (0,29 ml, 1,7 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente para dar ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2- carbonil]-amino}-benzoico como un solido blanco (0,17 g, 41 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 640,1940, hallado: 640,1938.
Ejemplo 345
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1 -metil- cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico
imagen580
P. M. 626,53 C33H31CI2F2N3O3
A una solucion de ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico preparado en el ejemplo 344 (0,16 g, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio una solucion acuosa (1 N) de NaOH (3 ml, 3 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h, y el “pH” de la solucion se ajusto a 5 por solucion acuosa de HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico como un solido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
blanco (0,14 g, 90 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H31CI2F2N3O3 + H [(M+H)+j: 626,1784, hallado: 626,1788.
Ejemplo 346
Preparation de acido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acetico
imagen581
O
P. M. 703,62 C34H38Cl2F2N6O4
Una mezcla de [1-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (80 mg, 0,12 mmol) se disolvio en DMF (3 ml) con carbonato de cesio (100 mg, 0,31 mmol), a continuation se anadio acetato de f-butilo (0,1 ml, 0,677 mmol), se agito 16 horas a 25 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se separo con agua (3x), la capa organica se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La mezcla se purifico por cromatografia en columna de fase inversa (20-95 % acetonitrilo/agua) para proporcionar compuesto ester ferc- butilico del acido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acetico (68 mg, 74,7 %).
El compuesto se llevo directamente a la etapa de desproteccion disuelto en una solucion de 30 % TFA en diclorometano (3 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentro a presion reducida, a continuacion se recogio en acetato de etilo y NaHCO3 (s), se separo la capa organica, se concentro a presion reducida para proporcionar compuesto acido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acetico como una espuma blanquecina (41,2 mg, 65,4 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H38Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]: 703,2373, hallado: 703,2376.
Ejemplo 347
Preparacion de acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-butirico
imagen582
P. M. 628,54 C33H33Cl2F2N3O3
Una mezcla de ester metilico del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-butirico (23 mg, 0,036 mmol) se disolvio en THF (0,9 ml) y metanol (0,3 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, a continuacion se concentro para proporcionar acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-butirico (16,4 mg, 72,9 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H33CbF2N3O3 + H [(M+H)+]: 628,1940, hallado: 628,1939.
Ejemplo 348
5
10
15
20
25
30
35
40
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-acetico quiral
imagen583
OH
P. M. 600,50 C3iH2gCl2F2N3O3
Una mezcla de ester metilico del acido (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-acetico (72 mg, 0,117 mmol) se disolvio en THF (3 ml) y metanol (1 ml), a continuation se anadio LiOH 2 N (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro y se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, a continuation se concentro para proporcionar acido (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-acetico quiral (37 mg, 52,6 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para Ca^C^^Os + H [(M+H)+]: 600,1627, hallado: 600,1626.
Ejemplo 349
Preparacion de ester metilico del acido (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-acetico quiral
/
O
P. M. 614,51 C32H31Cl2F2N3O3
Una mezcla de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral (228 mg, 0,488 mmol), 2-(4-aminofenil)acetato de metilo (200 mg, 1,21 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 241 mg, 0,634 mmol) e iPr2NEt (0,4 ml, 2,29 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CHaCla y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, a continuacion se concentro y se purifico por cromatografia en columna (1-100 % de EtOAc/heptano, columna Analogix de 12 g) para proporcionar ester metilico del acido (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin- 2-carbonil]-amino}-fenil)-acetico quiral (209 mg, 69,7 %) como un polvo blanco. CLEM (ES+) m/z Calc. para C32H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 613,17, hallado: 614,2.
Ejemplo 350
Preparacion de ester metilico del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-butirico
imagen584
imagen585
P. M. 642,56 C34H35Cl2F2N3O3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-acetico quiral (22 mg, 0,036 mmol) se disolvio en THF (1 ml) y se enfrio hasta -78 °C, a continuation se anadio LHMDS (1 ml, 1 M en THF) y la mezcla se agito 15 min a -78 °C. Se anadio yoduro de etilo (0,1 ml, 0,107 mmol) y se agito durante 1 h a -78 °C, a continuation se calento 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con solucion saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, la capa organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar un aceite que se purifico por cromatografia en columna de silice (columna Analogix de 4 g, EtOAc al 1-100 %/heptano) para proporcionar ester metilico del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-butirico como una espuma amarilla clara (12,4 mg, 53,9 %). cLeM (ES+) m/z Calc. para C34H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 641,20, hallado: 642,2.
Ejemplo 351
Preparacion de ester metilico del acido (4-nitro-fenil)-acetico
^ //
O
O
\
P. M. 195,18 C9H9NO4
A una mezcla de acido 2-(4-nitrofenil)acetico (1 g, 5,52 mmol) disuelta en metanol (100 ml) enfriada a 0 °C, se le anadio cloruro de tionilo (1,31 ml, 11 mmol) gota a gota lentamente. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min a continuacion 25 °C durante 1 h. CCF Rf = 0,5 PDT (EtOAc al 50 %/heptano; Rf = 0,2 para SM). La mezcla se concentro a presion reducida para proporcionar ester metilico del acido (4-nitro-fenil)-acetico (1,1 g, 100 %). RMN de 1H (CDCl3) 5 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 352
Preparacion de ester metilico del acido (4-amino-fenil)-acetico
H2N
^ //
O
O
\
P. M. 165,19 C9H11NO2
El ester metilico del acido (4-nitro-fenil)-acetico (1,08 g, 5,52 mmol) se disolvio en metanol (50 ml) y EtOAc (50 ml), a continuacion se anadio a un matraz Parr que contenia Pd al 10 %/C (0,42 g), el recipiente se sometio a atmosfera de hidrogeno (276 kPa, 40 psi) durante 2 h en condiciones del aparato agitador Parr. Se purifico con filtracion por medio de un papel de filtro con membrana de vidrio, el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar ester metilico del acido (4-amino-fenil)-acetico como un aceite (0,9 g, 98,7 %). RMN de 1H (CDCy 5 7,05 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,6 (s.a., 2H) 3,5 (s, 2H).
Ejemplo 353
Preparacion de sal trietilamina del acido 2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)tiazol-5-carboxilico
Cl
imagen586
imagen587
N
5
10
15
20
25
30
35
40
Peso molecular = 593,4841 102,2011
Formula molecular = C27H24CI2F2N4O3S.C6H16N
El acido 2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)tiazol-5-carboxilico racemico se separo en un aparato de SFC Berger a 2ml/m de MeOH al 40 % + TEAM, 10 MPa (100 bar) a 30 °C con una columna Whelko para dar el producto deseado (pico 1) como un solido blanco. 32 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 593, hallado: 593.
Ejemplo 354
Preparation de acido rac-6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-naftoico
Cl
imagen588
O
Peso molecular = 636,5313
Formula molecular = C34H29CI2F2N3O3
A una solucion agitada de 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-naftoato de metilo (120 mg, 0,184 mmol) en cloruro de metileno 10 ml), se le anadieron bromuro de aluminio (295 mg, 1,11 mmol) y sulfuro de dimetilo (150 gl, 2,03 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche. CL/EM indica que se completa la reaction.
El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en 6 ml de acetonitrilo, se anadieron 15 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente a presion reducida dio un solido blanco, 111 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 636, hallado: 636.
Ejemplo 355
Preparacion de ester metilico del acido rac-6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-naftoico
Cl
imagen589
Peso molecular = 650,5584
Formula molecular = C35H31CI2F2N3O3
El acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (233,5 mg, 0,50 mmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol), 6-amino-2-naftoato de metilo (208 mg, 1 mmol) y DIPEA (0,2 ml) se combinaron con cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche.
El disolvente se redujo hasta 4 ml y el residuo se cargo en una columna de gel de silice (40 g) y se eluyo con EtOAc al 15-34 %/hexanos para dar un solido blanco. 210 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 650, hallado: 650.
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparation de rac-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)-3-metilbenzoato de metilo
Cl
imagen590
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
En un matraz de fondo redondo que contenia acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (133 mg) se combino con cloruro de metileno (10 ml), 4-amino-3- metilbenzoato de metilo y DIPEA. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h y se anadieron otros 100 mg de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico y la mezcla se agito durante otras 2 h. La mezcla se repartio entre agua (10 ml) y cloruro de metileno (10 ml) y la capa organica se seco y se concentro para dar un solido, que se trato con 3 ml de acetonitrilo. La mezcla se agito y se filtro. El solido se seco para dar un solido blanco, 102 mg, como el producto deseado. El filtrado se sometio a cromatografia en una columna de fase inversa (40 g, 30-100 % acetonitrilo) para dar otros 34 mg de producto deseado despues de la retirada del disolvente. Producto combinado: 102+34=136 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(m+H)+]: 614, hallado: 614.
Ejemplo 357
Preparacion de acido rac-1 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-metilbenzoico
Cl
imagen591
Peso molecular = 600,4979
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O3
A una solucion agitada de 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-metilbenzoato de metilo (26 mg, 42,3 pmol) en cloruro de metileno (10 ml) a t.a., se le anadio bromuro de aluminio (100 mg,375 pmol) seguido de sulfuro de dimetilo (60 mg, 966 pmol) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche.
CL/EM indico que se completo la reaccion. La reaccion se desactivo con HCl 1 N (6 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (4x8 ml). Los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente dio un solido blanco. 11 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 600, hallado: 600.
Ejemplo 358
Preparacion de (4-yodo-3,5-dimetil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen592
Peso molecular = 696,4115
Formula molecular = C31H30CI2F2IN3O
A una solucion agitada de 3 ml de CH2Cl2 a t.a. se le anadieron 100 mg de la sal TFA del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico y 1/3 de la cantidad de DIPEA en nitrogeno. A esto se le anadio toda la 4-yodo-3,5-dimetilanilina (0,255 g, 1,03 mmol), seguido de 128 mg de HATU. La reaccion se agito durante 30 minutos. A la reaccion se le anadieron otros 0,15 ml de la DIPEA, seguido de una mezcla solida de 100 mg del acido de partida y 128 mg del HATU. Esto se agito durante 30 minutos y a continuation se le anadieron el resto del material de partida y los reactivos del mismo modo. La reaccion se agito durante la noche. CLEM (z9808672/ZQ) indico que estaba limpio de Rxn. La reaccion se diluyo con CH2Cl2 (10 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 0,5 N, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro para dar un aceite amarillo y esto se purifico por una columna de gel de silice ultrarrapida de 40 g, se eluyo con un gradiente en etapas de hexanos a EtOAc al 25 %/hexanos. Se obtuvo el producto como un solido blanco. 60 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 696, hallado: 696.
Ejemplo 359
Preparation de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,6-dimetil-benzoico
Cl
imagen593
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(5- yodopiridin-2-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (60 mg, 86,2 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (3 ml) y agua (200 pl). Se anadio carbonato de potasio (23,8 mg, 172 pmol, eq: 2). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y a continuacion se anadio acetato de paladio(II) (3 mg, 12,9 pmol, eq: 0,15). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 345 KPa (50 psi) y se agito durante 3 horas a 70 °C. CLEM (z9809424, 50 % ACN) indico poco producto deseado (RT 1,41, M+1 614), producto de reduccion (RT 2,21, 570), y mp (RT 2,62, 696). La reaccion se continuo durante 5 dias.
La reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con DMF, agua y EtOAc. El filtrado se acidifico con HC 0,5 N y se extrajo con EtOAc 3x. La solucion de EtOAc se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se concentro para dar un residuo. El residuo se disolvio en DMSO y ACN y se purifico por HPLC preparativa (ACN al 60-100 %/agua). El primer pico se concentro y se liofilizo para dar una espuma blanca, 2,2 mg, de producto deseado. EM (ES+) m/z Calc.: [(m+H)+]: 614, hallado: 614.
Ejemplo 360
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico
5
10
15
20
25
30
imagen594
Peso molecular = 616,4973
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O4
El acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico racemico se separo en un aparato de SFC con columna Whelk en un caudal de un 50 %(MeOH) para dar dos productos. El isomero deseado aparecio como el segundo pico.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 616, hallado: 616.
Ejemplo 361
Preparation de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano5(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico
F F
imagen595
O
Peso molecular = 654,4692
Formula molecular = C31H26CI2F5N3O3
El ester metilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico (36 mg) se disolvio en MeOH (10 ml). A la solution agitada se le anadio NaOH (1N, 3 ml) y la mezcla se agito a 50 °C durante 3 h. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se filtro para recoger el solido blanco como el compuesto del titulo (29 mg, rendimiento de un 82 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C31H26Cl2F5N3O3 + H [(M+H)+]: 654,1344, hallado: 654,1343.
Ejemplo 362
Preparacion de (4-bromo-2-metoxi-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
imagen596
Peso molecular = 651,3834
Formula molecular = C30H28BrCI2F2N3O2
A una solucion agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (300 mg, 0,52 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 352 mg, 0,93 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,360 ml, 2,07 mmol) y 4-bromo-2-metoxi- fenilamina (Oakwood, 210 mg, 1,04 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (295 mg, rendimiento de un 88 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 650, hallado: 650.
Ejemplo 363
Preparation de (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen597
N-
Peso molecular = 613,5402
Formula molecular = C32H32CI2F2N4O2
A una solucion agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 176 mg, 0,46 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,225 ml, 1,29 mmol) y 4-amino-N,N-dimetil- benzamida (Alfa, 85 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 3 h. La reaccion se desactivo con adicion de agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) y se recristalizo a partir de CH2Cl2/hexanos/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (50,5 mg, rendimiento de un 32 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 613, hallado: 613.
Ejemplo 364
5
10
15
20
25
30
35
imagen598
Peso molecular = 600,4979
Formula molecular = C31H29CI2F2N3O3
El acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico (65 mg) se separo en un aparato de SFC Berger usando una columna Whelk a 10 MPa (100 bar), 30 °C con 50 % de metanol a una tasa de 2 ml/ min para dar dos picos separados. Pico 1 (20 mg, rendimiento de un 31 %) (RO5488609-000) y pico 2, (producto deseado, 20 mg, rendimiento de un 31 %) (RO5488610-000)
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 600, hallado: 600.
Ejemplo 365
Preparation del intermedio (4-yodo-2,5-dimetil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen599
Peso molecular = 696,4115
Formula molecular = C31H30CI2F2IN3O
A una solution agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 0,43 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 294 mg, 0,77 mmol) seguido de la adicion de DIPeA (0,375 ml, 2,15 mmol) y 4-yodo-2,5-dimetil- fenilamina (Spectra Group, 248 mg, 0,86 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La reaction se desactivo con adicion de HCl 1 N (1,5 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 015 %/hexanos) para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo claro (175 mg, puro en un 63 %,rendimiento de un 37 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 696, hallado: 696.
Ejemplo 366
5
10
15
20
25
30
35
°^/N^ //
imagen600
O
Peso molecular = 614,5250
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O3
A una solucion de (4-yodo-2,5-dimetil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (Ejemplo 365, 149 mg, 0,214 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio agua (0,2 ml), y carbonato de potasio (60 mg, 0,428 mmol). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y se anadio acetato de paladio (5 mg, 0,021 mmol). La mezcla se sometio a atmosfera de monoxido de carbono a 345 kPa (50 psi) y se calento a 70 °C durante 3 h. La mezcla se filtro a continuation a traves de Celite, se acidifico con HOAc y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La solucion organica se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa usando acetonitrilo y agua. Se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo blanco, (45 mg, rendimiento de un 35 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 614, hallado: 614 Ejemplo 367
Preparacion del intermedio (2-fluoro-4-yodo-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
imagen601
Peso molecular =686,3477
Formula molecular =C29H25CI2F3IN3O
A una solucion agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 0,43 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 294 mg, 0,77 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,375 ml, 2,15 mmol) y 2-fluoro-4-yodo- fenilamina (Aldrich, 204 mg, 0,86 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 5 h. La reaccion se desactivo con HCl 0,5 N (2 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (100 mg, puro en un 60 %, rendimiento de un 20 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 686, hallado: 686.
Ejemplo 368
5
10
15
20
25
30
35
F
imagen602
Peso molecular =604,4612
Formula molecular =C30H26CI2F3N3O3
A una solucion de (2-fluoro-4-yodo-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (ejemplo 367, 95 mg, 0,138 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio agua (0,2 ml), y carbonato de potasio (38 mg, 0,27 mmol). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y se anadio acetato de paladio (3 mg, 0,014 mmol). La mezcla se sometio a atmosfera de monoxido de carbono a 345 kPa (50 psi) y se calento a 70 °C durante 3 h. La mezcla se filtro a continuation a traves de Celite. El filtrado se acidifico con HOAc y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La solucion organica se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa usando acetonitrilo y agua. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco (28 mg, rendimiento de un 34 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 604, hallado: 604.
Ejemplo 369
Preparation de rac-(6-yodo-piridin-3-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen603
Peso molecular =669,3449
Formula molecular =C28H25CI2F2IN4O
A una solucion agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,34mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,3 ml, 1,72 mmol) y 6-yodo-piridin-3-ilamina (Lancaster, 138 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 4 h. La reaccion se desactivo con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 0-8 %/cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (95 mg, rendimiento de un 41 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 370
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen604
Peso molecular =634,9429
Formula molecular =C31 H28CI3F2N3O3
A una solucion agitada de sal TFA del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxnico (200 mg, 0,34mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,3 ml, 1,72 mmol) y ester metilico del acido 4-amino-
2-cloro-benzoico (Ejemplo 296, 128 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se desactivo con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 0-25 %/hexanos) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (72 mg, rendimiento de un 33 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 634, hallado: 634
Ejemplo 371
Preparation de (4-trifluorometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
imagen605
P. M. 610,45 C3qH26CI2F5N30
De manera similar al procedimiento descrito en los ejemplos 1e, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,2 g, 0,43 mmol) se hizo reaccionar con 4-aminobenzotrifluoruro (Alfa) (0,14 g, 0,86 mmol), HATU (0,29 g, 0,77 mmol) e iP^NEt (0,15 ml, 0,86 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente para dar (4-trifluorometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (38 mg, 15 %).
EMAR (ES+) m/z Calc. para C3oH26Cl2F5N3O + H [(M+H)+]: 610,1446, hallado: 610,1448.
Ejemplo 372a
Preparacion del intermedio 1 -(4-amino-fenil)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etanona
O
h2n
imagen606
o^
SL
P. M. 265,43 C14H23NO2Si
5
10
15
20
25
30
35
40
45
reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertio en H2O (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (5 x 25 ml), salmuera (1 x 25 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a vacio para dar 2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-nitrofenil)etanona como un solido amarillo (1,6 g, 98 %).
Etapa B A una solucion de 2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-nitrofenil)etanona (0,54 g, 1,83 mmol) en metanol (60 ml) se le anadio una solucion acuosa (15 ml) de cloruro de amonio (0,98 g, 18,3 mmol), seguido de la adicion de cinc (1,2 g, 18,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentro hasta un volumen pequeno, a continuation se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se separo, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar 1-(4-amino- fenil)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etanona como una espuma blanca (0,4 g, 82 %)
Ejemplo 372b
Preparation de [4-(2-hidroxi-acetil)-fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen607
P. M. 600,49 C31H29Cl2F2NsO3
A una solucion de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,35 g, 0,749 mmol) en diclorometano (25 ml) se le anadio iP^NEt (242 mg, 1,87 mmol), seguido de la adicion de HATU (513 mg, 1,35 mmol) y 1-(4-aminofenil)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)etanona (398 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (1 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a vacio. El residuo se disolvio en THF (25 ml) y a continuacion se anadio una solucion acuosa (1 N) de HCl (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentro a vacio. El residuo se vertio en 20 ml de solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 20 % al 100 % en hexanos) para dar [4-(2-hidroxi-acetil)- fenil]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido amarillo claro (0,17 g, 38 %).
CLEM (ES+) m/z Calc. para C31H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 600, hallado: 600.
Ejemplo 373
Preparacion de (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
°-S°
imagen608
P. M. 663,57 C31H30Cl2F2N4O4S
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (63 mg) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (25 mg, 40 %) y (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanco (24 mg, 38 %).
Ejemplo 374a
Preparation del intermedio 4-amino-1 -[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1 H-piridin-2-ona
O
H2N'
imagen609
imagen610
P. M. 268,43 C13H24N2O2S1
A una solution de 4-aminopiridin-2(1H)-ona (Molbridge) (0,9 g, 8,17 mmol) en DMF (30 ml) se le anadio NaH (60 %, 490 mg, 12,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min antes de anadir (2-bromoetoxi)(ferc- butil)dimetilsilano (2,15 g, 8,99 mmol). La mezcla de reaction se calento a 78 °C durante 15 h. La mezcla se enfrio y se vertio en H2O (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (5 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40+S, MeOH del 0 % al 10 % en EtOAc) para dar 4-amino-1-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)- etil]-1 H-piridin-2-ona como un solido blanco (0,9 g, 41 %).
Ejemplo 374b
Preparacion del intermedio |1-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Sir
o K
imagen611
P. M. 717,77 C36H44Cl2F2N4O3Si
A una mezcla de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (0,2 g, 0,428 mmol) en diclorometano (20 ml) se le anadio iPr2NEt (138 mg, 1,07 mmol), seguido de la adicion de cloruro difenilfosfinico (Aldrich) (203 mg, 0,856 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, a continuacion se anadio 4-amino-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)piridin- 2(1H)-ona (115 mg, 428 pmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, a continuacion se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 5 % al 80 % en hexanos) para dar |1-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (35 mg, 11 %).
Ejemplo 374c
5
10
15
20
25
30
35
OH
imagen612
P. M. 603,49 C30H30CI2F2N4O3
A una solucion de {1-[2-(ferc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-etiI]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iI)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (35 mg, 0,049 mmol) en THF (5 ml) se le anadio una soIucion acuosa (1 N) de HCI (5 mI). La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcIa se concentro y el residuo se repartio entre Na2SO4 acuoso saturado y acetato de etilo. La capa organica se recogio y se lavo con H2O (25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 12 g, EtOAc del 20 % al 100 % en hexanos) para dar [1-(2-hidroxi-etiI)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iI]-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico como un solido blanco (12 mg, 41 %).
Ejemplo 375
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1 -metil- cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico
imagen613
P. M. 626,53 C33H31CI2F2N3O3
El acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)- pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico (110 mg) se separo por cromatografia SFC quiral para proporcionar acido 4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2- carbonil]-amino}-benzoico quiral como un solido blanco (48 mg, 44 %) y acido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(1-metiI-cicIohexiImetiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-benzoico quiral como un solido blanco (48 mg, 44 %).
Ejemplo 376
Preparacion de acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-1 H-indoI-2-carboxiIico quiral
imagen614
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Un ester etflico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1H-indol-2-carboxilico quiral (33 mg, 0,051 mmol) se disolvio en etanol (15 ml), a continuacion se anadio KOH 2 N (5 ml) y se agito 2 horas a 50 °C, a continuation la temperatura se calento hasta 65 °C durante 2 h, despues de enfriar hasta 25 °C la reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para dar acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-
3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1 H-indol- 2-carboxilico quiral (24 mg, 76 %) como un polvo blanco. EMAR (ES+) m/z Calc. para C32H2sCl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 625,1580, hallado: 625,1580.
Ejemplo 377
Preparation de ester etflico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1 H-indol-2-carboxilico quiral
imagen615
P. M. 653,55 C34H32Cl2F2N4O3
Una mezcla de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral (150 mg, 0,321 mmol), 5-amino-1H-indol-2-carboxilato de etilo (114 mg, 0,558 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 159 mg, 0,417 mmol) e iPr2NEt (0,4 ml, 2,29 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua, salmuera. La fase organica se separo, a continuacion se concentro y se purifico por cromatografia RP-HPLC (acetonitrilo al 20-95 %/agua) para proporcionar ester etflico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1 H-indol-2- carboxilico (37 mg, 17,6 %) como un polvo blanquecino. CLEM (ES+) m/z Calc. para C34H32Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 652,18, hallado: 653,2.
Ejemplo 378
Preparacion de ester etflico del acido 5-amino-1 H-indol-2-carboxilico
h2n
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//
O
O
P. M. 204,23 C9H11NO2
El ester etflico del acido 5-amino-1H-indol-2-carboxilico (150 mg, 0,64 mmol) se disolvio en etanol (10 ml) y EtOAc (10 ml), a continuacion se sometio a H-Cube (ThalesNano) con un cartucho de Pd al 10 %/C con ajuste de 10 °C a 69 kPa (10 psi). La solucion se concentro a presion reducida para proporcionar ester etflico del acido 5-amino-1H- indol-2-carboxilico como un solido amarillo (0,114 g, 87,2 %). RmN de 1H (DMSO-d6) 5 11,4 (s.a., 1H), 7,18 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,62 (m, 2H), 34,65 (s.a., 2H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
Ejemplo 379
5
10
15
20
25
30
35
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P. M. 620,57 C32H37CI2F2N3O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboxiIico (61 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetiIformamida (5 ml) se le anadio diisopropiletilamina (126,1 mg, 0,976 mmol), HOBt (35,3 mg, 0,262 mmol), HBTU (97,8 mg, 0,258 mmol) y clorhidrato del acido metiI-trans-4-aminometiI-cicIohexanocarboxiIico (56,2 mg, 0,256 mmol, AK Scientific). Despues de esto, se agito a t.a. durante 2,5 h, el disolvente se retiro y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaOH 1 N (2X), agua, y NaCI saturado. La fase organica se separo y se seco sobre Na2SO4. La mezcla de reaccion se purifico a continuation por columna ultrarrapida para dar ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-
4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-metiI)- ciclohexanocarboxilico (64,0 mg, 79 %) y una espuma solida blanca. EMAR(ES+) m/z Calc. C32H37CI2F2N3O3 + H [(M+H): 620,2253; hallado: 620,2253.
Ejemplo 380
Preparation de acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI- propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-metiI)-cicIohexanocarboxiIico
O
imagen618
O
P. M. 606,55 C31H35CI2F2N3O3
A una solucion de ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-metiI)-cicIohexanocarboxiIico (54,3 mg, 0,0875 mmol, ejemplo XC-1) en THF (5 ml) se le anadio una solucion de LiOH (27,8 mg, 0,662 mmol, Aldrich) en agua (2,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 22 h. La mezcla de reaccion se concentro parcialmente y se desactivo con HCI 1 N (pH 6), se extrajo con EtOAc, y se lavo con agua, NaCI saturado. La fase organica se separo, y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se concentro a continuacion para dar acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(3- cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-metiI)-cicIohexanocarboxiIico (52,1 mg, 98 %). EMAR(ES+) m/z Calc. C31H35CI2F2N3O3 + H [(M+H): 606,2097; hallado: 606,2097.
Ejemplo 381
5
10
15
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25
30
35
40
Cl
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^ //
O—
O—
P. M. 644,55 C33H33CI2F2N3O4
Una solucion de acido 4-ciano-2-metoxi-benzoico (1,0 g, 5,65 mmol, Biogene) en metanol se hizo reaccionar con acido p-toluensulfonico monohidratado (285,6 mg, 1,479 mmol) y se calento a reflujo durante 16 h. El disolvente se retiro y el residuo de reaccion se extrajo con EtOAc, y se lavo con carbonato de sodio saturado, agua, y NaCl saturado, y se seco sobre Na2SO4 para dar ester metilico del acido 4-ciano-2-metoxi-benzoico (1,04 g, 96 %). Este ester (1,01 g, 5,28 mmol) en metanol (50 ml) se hizo reaccionar con Ni Raney (3 puntas de espatula llenas, cantidad exacta desconocida, Aldrich) a 345 kPa (50 psi) de H2 en un aparato Parr durante 16 h. Despues de filtrar a traves de Celite y concentrar, la mezcla bruta se purifico por cromatografia con gel de silice usando metanol y cloruro de metileno para dar ester metilico del acido 4-aminometil-2-metoxi-benzoico (385,7 mg, 37 %).
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 379, el acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (64 mg, 0,137 mmol) y ester metilico del acido 4-aminometil-2-metoxi-benzoico (55 mg, 0,282 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se hicieron reaccionar con DIPEA (111,3 mg, 0,861 mmol), HOBt (38,8 mg, 0,287 mmol) y HBTU (107,6 mg, 0,284 mmol) a temperatura ambiente para dar ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico (91,8 mg, ~100 %). EMAR (ES+) m/z Calc. C33H33Cl2F2N3O4 + H [(M+H): 644,1889; hallado: 644,1885.
Ejemplo 382
Preparacion de acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico
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P. M. 630,52 C32H31Cl2F2N3O4
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 380, el ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2- metoxi-benzoico (75,2 mg, 0,117 mmol), se combino con THF (7 ml) e hidroxido de litio hidratado (33,5 mg, 0,798 mmol) en agua (3,5 ml). Se agito a temperatura ambiente para dar acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi- benzoico como un solido blanco liofilizado (66,6 mg, 89 %). EmAR (ES+) m/z Calc. C32H31Cl2F2N3O4+H [(M+H): 630,1733; hallado: 630,1729.
Ejemplo 383
Preparacion de ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-fluoro-benzoico
5
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P. M. 632,52 C32H30CI2F3N3O3
Preparacion de 4-(aminometiI)-2-fIuorobenzoato de metilo: Una solucion de acido 4-ciano-2-fluorobenzoico (4,02 g, 24,36 mmol, Aldrich) en metanol (50 ml) se trato con acido p-toluensulfonico monohidratado (0,46 g, 2,43 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se retiro y el residuo de reaccion se extrajo con EtOAc, se lavo con Na2CO3 saturado, salmuera y se seco sobre Na2SO4 para dar 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo (4,46 g, 95 %). Este ester metilico (1,03 g, 5,77 mmol) se combino con metanol (60 ml) y Ni Raney (2 puntas de espatula llenas se le anadieron despues de lavar con metanol en argon). A continuation se situo en hidrogeno a 345 kPa (50 psi) en un agitador PARR durante 18 h. La reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con metanol mientras se mantuvo en N2. A continuation se purifico por cromatografia con gel de silice con metanol y cloruro de metileno para dar 4- (aminometil)-2-fluorobenzoato de metilo (247,6 mg, 23 %) como un solido blanquecino.
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 379, acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (66,1 mg, 0,141 mmol) y 4-(aminometil)-2- fluorobenzoato de metilo (51,0 mg, 0,278 mmol en N,N-dimetilformamida (5 ml) se hicieron reaccionar con DIPEA (111 mg, 0,857 mmol), HOBt (37,6 mg, 0,277 mmol) y HBTU (104,9 mg, 0,275 mmol) a temperatura ambiente para dar ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-fluoro-benzoico (88,5 mg, 98 %). EMAR(ES+) m/z Calc. C32H30Cl2F3N3O3 + H [(M+H): 632,1689; hallado: 632,1692.
Ejemplo 384
Preparacion de acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-fluoro-benzoico
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De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 380, el ester metilico del acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2- fluoro-benzoico (80,3 mg, 0,127 mmol) en THF (9 ml) se hizo reaccionar con hidroxido de litio hidratado (37,6 mg, 0,896 mmol) en agua (4,5 ml) para dar acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-fluoro-benzoico como un solido blanco liofilizado (76,5 mg, 97 %). EMAR(ES+) m/z Calc. C31H28Cl2F3N3O3 + H [(M+H): 618,1533; hallado: 618,1533.
Ejemplo 385
5
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35
40
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P. M. 615,51 C31H30CI2F2N4O3
5-cianopicolinato de etilo (1,0387 g, 5,9 mmol, BioNet) se combino con metanoI (60 ml) y Ni Raney (2 puntas de espatula llenas se le anadieron despues de lavar con metanol en argon). A continuation se situo en hidrogeno a 345 kPa (50 psi) en un agitador PARr durante 18 h. La reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con metanol mientras se mantuvo en N2. A continuation se purifico por cromatografia con gel de silice con metanol y cloruro de metileno para dar 4-(aminometil)-2-fluorobenzoato de metilo (738,1 mg, 69 %) como un solido blanquecino que se uso de inmediato.
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 379, una mezcla de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (59,2 mg, 0,127 mmol) y 5- (aminometil)picolinato de metilo (64,4 mg, 0,388 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trato con DIPEA (119mg, 0,916 mmol), HOBt (34,2 mg, 0,253 mmol) y HBTU (96,1 mg, 0,253 mmol) a temperatura ambiente para dar ester metilico del acido 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-piridin-2-carboxflico (30,7 mg, 39 %). EMAR(ES+) m/z Calc. C31H30Cl2F2N4O3 + H [(M+H): 615,1736; hallado: 615,1731.
Ejemplo 386
Preparacion de acido 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-piridin-2-carboxilico quiral
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P. M. 601,49 C30H28Cl2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 380, el ester metilico del acido 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-piridin-2- carboxilico quiral (24,9 mg, 0,0405 mmol) en THF (3 ml) se trato con hidroxido de litio hidratado (12,0 mg, 0,286 mmol) en agua (1,5 ml). Se agito a temperatura ambiente para dar acido 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-piridin-2- carboxilico quiral como un solido blanco liofilizado (25,4 mg, 100). RMS(ES+) m/z Calc. C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H):601,1580; hallado: 601,1579.
Ejemplo 387
Quiral
5
10
15
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25
30
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O
O
Chiral
P. M. 629,54 C32H32CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 379, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-doro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroridin-2-carboxfrico quiral (60,9 mg, 0,130 mmol) en N,N- dimetilformamida (5 ml) se hizo reaccionar con DIPEA (134 mg, 1,03 mmol), cloruro de 5-(etoxicarboml)pmdm-2- iOmetanaminio (68,5 mg, 0,316 mmol, Chem-Impex), HOBt (34,0 mg, 0,252 mmol) y HBTU (93,5 mg, 0,247 mmol) a temperatura ambiente para dar ester etilico del acido 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fen,il)-4-c,iano-5-(2,2-d,imet,il-prop,il)-p,irrorid,in-2-carbon,il]-am,ino}-met,il)-n,icot[nico quiral como un solido blanco, (81,3 mg, 99 %). EMAR(ES+) m/z Calc. C32H32CI2F2N4O3 + H [(M+H): 629,1893; hallado: 629,1896.
Ejemplo 388
Preparacion de acido 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-feml)-3-(3-cloro-2-fluoro-feml)-4-c'iano-5-(2,2-d,imetil- prop,il)-p,irrorid,in-2-carbon,il]-am,ino}-met,il)-n,icot[nico quiral
imagen626
O
O
Quiral
P. M.601,49 C30H28CI2F2N4O3
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 380, el ester etilico del acido 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fen,il)-3-(3-cloro-2-fluoro-fen,il)-4-c,iano-5-(2,2-d,imet,il-prop,il)-p,irrorid,in-2-carbon,il]-am,ino}-met,il)-n,icot[nico quiral (73,8 mg, 0,117 mmol) en THF (8 ml) se combino con hidroxido de litio hidratado (35,9 mg, 0,855 mmol) en agua (4 ml). Se agito a temperatura ambiente para dar acido 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fen,il)-4-c,iano-5-(2,2-d,imet,il-prop,il)-p,irrorid,in-2-carbon,il]-ammo}-met,il)-n,icotmico quiral como un solido blanco liofilizado (71,3 mg, 100 %). EMAR(ES+) m/z Calc. C30H28CI2F2N4O3 + H [(M+H): 601,1580; hallado: 601,1581.
Ejemplo 389
Preparacion de acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fen,il)-3-(3-cloro-2-fluoro-fen,il)-4-c,iano-5-(2,2-dimet,il- prop,l)-p,rrol,d,n-2-carbon,l]-am,no}-2-etox,-benzo,co
5
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Cl
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P. M.630,52 C32H31CI2F2N3O4
Una solucion de acido 2-etoxi-4-nitrobenzoico (2,035 g, 9,45 mmol, Aldrich) en metanol (40 ml) se trato con acido p- toluensulfonico monohidratado (583,3 mg, 3,07 mmol) y se calento a reflujo en argon durante 17 h. El disolvente se retiro y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con Na2CO3 saturado, agua y NaCl saturado y se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar 2-etoxi-4-nitrobenzoato de metilo (2,15 g, 101 %) como un solido amarillo.
Una mezcla de 2-etoxi-4-nitrobenzoato de metilo (2,038 g, 9,05 mmol) y paladio sobre carbono (583 mg, 10 % en peso, Aldrich) en metanol (62 ml) se hizo reaccionar con hidrogeno a 276 kPa (40 psi) durante 18 h en el agitador PARR. Se filtro a traves de Celite y se lavo con metanol en N2 y el filtrado se concentro para dar 4-amino-2- etoxibenzoato de metilo (1,672 g, 94 %) como un solido marron claro.
A una solucion de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (60,8 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadieron DIPEA (89,0 mg, 0,69 mmol), 4-amino-2-etoxibenzoato de metilo (50,9 mg, 0,26 mmol) y HATU (90,8 mg, 0,24 mmol). (El acido, DIPEA y HATU se le anadieron en tercios a intervalos de 20 min). Despues de 90 min, la reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y cloruro de sodio saturado y se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y hexanos para dar 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-etoxibenzoato de metilo racemico (90 mg, con impurezas sin importancia) como un aceite marron claro.
De manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 380, una solucion del 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-etoxibenzoato de metilo anterior (89,7 mg, ~0,13 mmol) en THF (8 ml) se trato con hidroxido de litio hidratado (40,9 mg, 0,974 mmol) en agua (4 ml) y se calento a 70 °C durante 3 h y a continuation se agito a temperatura ambiente para dar acido rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]- amino}-2-etoxi-benzoico como un solido blanco liofilizado (33,5 mg., 38 %) despues de purificacion con HPLC.
EMAR(ES+) m/zCalc. Cs2H31Cl2F2N3O4+H [(M+H): 630,1733; hallado: 630,1733.
Ejemplo 390
Preparation de (4-hidrazinocarbonil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral
Cl
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Quiral
\
N
5
10
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35
40
A una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxflico quiral (52,7 mg, 0,113 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadieron DIPEA (71,2 mg, 0,55 mmol), 4-aminobenzhidrazida (33,1 mg, 0,22 mmol, Aldrich) y HATU (72,3 mg, 0,19 mmol). (El acido, DIPEA y HATU se le anadieron en tercios a intervalos de 20 min). Despues de 90 minutos la reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y cloruro de sodio saturado y se purifico por HPLC con acetonitrilo y agua (con TFA 0,1 % v/v) para dar (4-hidrazinocarbonil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral (45,7 mg., 67,5 %) como un solido blanco. EMAR(ES+) m/zCalc. C3QH29CI2F2N5Q2 + H [(M+H): 600,1739; hallado: 600,1737.
Ejemplo 391
Preparation de ester ferc-butilico del acido [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-carbamico quiral
Cl
imagen629
P. M.685,65 C36H4qCI2F2N4Q3
A una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral (51,1 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadieron DIPEA (71,2 mg, 0,55 mmol), ester ferc-butilico del acido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbamico (52,3 mg, 0,22 mmol, Chem-Impex) y HATU (77,8 mg, 0,20 mmol) (el acido, DIPEA y HATU se le anadieron en tercios a intervalos de 20 min). Despues de 90 min, la reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y cloruro de sodio saturado y se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y n-hexanos para dar ester ferc-butilico del acido [2-(4- {[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]- amino}-fenil)-etil]-carbamico quiral (40,6 mg., 54,2 %) como un solido blanco liofilizado. EMAR(ES+) m/z Calc. C36H40CI2F2N4O3 + H [(M+H): 685,2519; hallado: 685,2517.
Ejemplo 392
Preparacion de [4-(2-amino-etil)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral
Cl
imagen630
Quiral
N
P. M.585,53 C31H32CI2F2N4O
Una solucion de 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenetilcarbamato de ferc-butilo (77,3 mg, 0,113 mmol) en diclorometano (3 ml) se trato con acido trifluoroacetico (2,23 g, 19,6 mmol) y se agito en argon. Despues de 1,5 h, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se diluyo con acetato de etilo, se lavo con carbonato de sodio saturado, agua y salmuera para dar [4-(2-
5
10
15
20
25
30
35
40
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 585,19, hallado: 585,1.
Ejemplo 393
Preparation de acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxilico quiral
Cl Quihal
imagen631
P. M.588,45 C28H25Cl2F2N5O3
Una solution de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico (79,9 mg, 0,171 mmol) en diclorometano (3 ml) se trato con DIPEA (89,0 mg, 0,685 mmol) y cloruro difenilfosfinico (103 mg, 0,428 pmol, Aldrich) y se agito durante 30 min en argon antes de que se anadiera ester etilico del acido 5-amino-pirazin-2-carboxilico (30,4 mg, 0,173 mmol, Ark Pharm) y la reaction se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se extrajo con H2O. La capa organica se lavo con NaHCO3 sat., H2O, y NaCl sat. y se purifico por cromatografia ultrarrapida usando acetato de etilo y n- hexanos para dar 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)pirazin-2-carboxilato de etilo (27,6 mg, 26 %) que se uso en la siguiente etapa.
A una solucion de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)pirazin-2-carboxilato de etilo (27,6 mg, 0,0448 mmol) en diclorometano (2 ml) se le anadieron sulfuro de dimetilo (846 mg, 0,0136 mmol) y bromuro de aluminio (64,5 mg, 0,242 mmol). La mezcla se agito en argon durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetonitrilo (2ml), EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) y se agito durante varios minutos. Despues de que se anadiera mas acetato de etilo (50 ml), la capa organica se separo y se lavo con cloruro de amonio saturado (10 ml), agua (10 ml) y cloruro de sodio sat. (10 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro y se purifico por cromatografia con gel de silice con metanol y diclorometano para dar acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxilico quiral como un solido blanquecino liofilizado (19,7 mg,74 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 588,13, hallado: 588,0.
Ejemplo 394
Preparacion de acido 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin- 2-carboxamido)metil)-2-metoxi-benzoico quiral y acido 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico quiral
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Quiral
P.M. 630,52, C32H31CI2F2N3O4
5
10
15
20
25
30
35
40
La mezcla de acido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico (60 mg. 0,095 mmol) se separo por SFC, CH3OH al 25 % en una columna prep. Diacel AD para dar acido 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)metil)-2-metoxi-benzoico quiral (24,1 mg., 40,2 %) como un solido blanco liofilizado. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 630,17, hallado: 630,2 y acido 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-metoxi- benzoico quiral (23,5 mg., 39,2 %) como un solido blanco liofilizado. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 630,17, hallado:
630,2
Ejemplo 395
Preparation de 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)propanoato de metilo quiral
imagen634
P. M.628,55, C33H33Cl2F2N3O3
Se anadio cloruro de tionilo (2,5 ml, 4,08 g, 34,3 mmol) a metanol anhidro agitado (10 ml) a 0 °C. Despues de 20 min, se anadio acido 3-(4-aminofenil)propionico (1,7 g, 10,3 mmol, Trans World Chemicals) y la mezcla se agito a t.a. durante 16 h. La mezcla de reaction se concentro y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 sat., agua, y NaCl sat., se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 3-(4-aminofenil)propanoato de metilo (1,80 g, 97 %) como un solido marron claro.
A una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral (80,6 mg, 0,172 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadieron DIPEA (89,0 mg, 0,685 mmol) y cloruro difenilfosfinico (106 mg, 0,437 mmol). La mezcla se agito durante 20 min en argon antes de que se anadiera 3-(4-aminofenil)propanoato de metilo (33,4 mg, 0,186 mmol). Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 sat., agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, el material bruto se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y n-hexanos para dar 3-(4- ((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)propanoate de metilo quiral (104,2 mg, 96 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 628,19, hallado: 628,1.
Ejemplo 396
Preparacion de acido 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)fenil)propanoico quiral
Cl
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5
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35
40
Una solucion de 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)propanoato de metilo quiral (58,8 mg, 0,0936 mmol) en THF (5 ml) se trato con hidroxido de litio monohidratado (15,7 mg, 0,374 mmol) en agua (2,5 ml) y se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se trato a continuation con HCl 1 N a pH 3-4, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar acido 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)- 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)fenil)propanoico quiral (57,7 mg, 100 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 614,17, hallado: 614,2.
Ejemplo 397
Preparation de acido 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin- 2-carboxamido)metil)-2-fluorobenzoico quiral y acido 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)metil)-2-fluorobenzoico quiral
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Cl
imagen637
P. M. 618,49 C31H28Cl2F3N3O3
La mezcla de acido 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-metil)-2-fluoro-benzoico (71,1 mg. 0,115 mmol) se separo por SFC, CH3OH al 40 % en una columna prep. Whelk-01 R,R para dar acido 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)metil)-2-fluorobenzoico quiral (29,4 mg., 41,4 %) como un solido blanco liofilizado. Em (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 618,15, hallado: 618,2 y acido 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)metil)-2-fluorobenzoico quiral
(29,7 mg., 41,8 %) como un solido blanco liofilizado. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 618,15, hallado: 618,2.
Ejemplo 398
Preparacion de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(2-morfolinopirimidin-5-il)-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamida quiral
Cl
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N
Quiral
O
P. M. 629,54 C31H32Cl2F2N6O2
Una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral (59,9 mg, 0,128 mmol) en diclorometano (3 ml) se trato con DIPEA (66,8 mg, 0,514 mmol) y cloruro difenilfosfinico (75,8 mg, 0,314 mmol) y se agito durante 20 min en argon. Se anadio 2- morfolin-4-ilpirimidin-5-amina (23,4 mg, 0,130 mmol, Atlantic Research). Despues de agitar 2,5 h, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 sat., agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, el material bruto se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y n-hexanos para dar (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(2-morfolinopirimidin-5-il)-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamida quiral (78,4 mg., 97,2 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]:
5
10
15
20
25
30
35
40
629,19, hallado: 629,2.
Ejemplo 399
Preparation de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentil-N-(pirimidin-5- il)pirrolidin-2-carboxamida quiral
Cl
imagen639
Quiral
P. M.544,44, C27H25Cl2F2N5O
Una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral (39,4 mg, 84,3 mmol) en diclorometano (3 ml) se hizo reaccionar con DIPEA (44,5 mg, 0,343 mmol) y cloruro difenilfosfinico (49,7 mg, 0,210 mmol) y se agito durante 20 min en argon. Se anadio pirimidin- 5-amina (8,3 mg, 0,0829 mmol, Ark Pharm) y se agito 2,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua a continuation con NaHCO3 sat., agua, y NaCl sat. Despues de secar sobre Na2SO4, el material bruto se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y n-hexanos dando (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentil-N-(pirimidin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida quiral (35,7 mg., 77 %) como un solido blanco liofilizado. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 544,14, hallado: 544,0.
Ejemplo 400
Preparacion de (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral y (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
Qhiral
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Cl
Quiral
imagen641
P. M. 544,44 C32H34Cl2F2N4O
La mezcla de rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(4-
((dimetilamino)metil)fenil)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (41 mg. 0,0684 mmol) se separo por SFC, CH3OH al 55 % en una columna prep. Whelk-01 R,R para dar (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral (17,3 mg.,
42,2 %) como un solido amarillo claro liofilizado, EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 599,21, hallado: 599,2 y (4- dimetilaminometil-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (15,9 mg., 38,8 %) como un solido amarillo claro liofilizado, EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 599,21, hallado: 599,2.
Ejemplo 401
Preparacion de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de metilo quiral
Quiral
5
10
15
20
25
30
35
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N
N
,O
O---
P. M. 640,52 C32H29CI2F2N5O3
Una soIucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxfrico quiraI (60,3 mg, 0,129 mmoI) en dicIorometano (3 mI) se hizo reaccionar con DIPEA (66,8 mg, 0,514 mmoI) y cIoruro difeniIfosfinico (75,7 mg, 0,320 mmoI) y se agito durante 20 min en argon. Se anadio ester metiIico deI acido 5-amino-1H-benzoimidazoI-2-carboxiIico (25,7 mg, 0,134 mmoI, Biofine) y se agito 2,5 h. La mezcIa de reaccion se diIuyo con dicIorometano y se extrajo con agua a continuacion con NaHCO3 sat., agua, y saImuera. Despues de secar sobre Na2SO4, eI materiaI bruto se purifico por cromatografia con geI de siIice con acetato de etiIo y n-hexanos dando un soIido bIanco IiofiIizado, 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-(4-cIoro- 2-fIuorofeniI)-4-ciano-5-neopentiIpirroIidin-2-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazoI-2-carboxiIato de metiIo quiraI (43 mg, 52 %). EM (ES+) m/z CaIc.: [(M+H)+]: 640,16, haIIado: 640,1.
Ejemplo 402
Preparacion de acido 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-(4-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-ciano-5-neopentiIpirroIidin- 2-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazoI-2-carboxiIico quiraI
CI
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N
>
N
QuiraI
O
O
P. M. 626,50 C31H27CI2F2N5O3
Una soIucion de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-(4-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-ciano-5-neopentiIpirroIidin-2- carboxamido)-1H-benzo[d]imidazoI-2-carboxiIato de metiIo quiraI (84,4 mg, mmoI) en THF (6 mI) se hizo reaccionar con hidroxido de Iitio monohidratado (22,9 mg, 0,545mmoI) en agua (3 mI) y se agito a t.a. durante Ia noche. La mezcIa de reaccion se trato con HCI 1 N (0,37 mI, pH 3-4) y se extrajo con acetato de etiIo. EI extracto organico se Iavo con agua y saImuera, se seco con suIfato de sodio, se fiItro y se IiofiIizo para dar acido 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3- cIoro-2-fIuorofeniI)-4-(4-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-ciano-5-neopentiIpirroIidin-2-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazoI-2- carboxiIico quiraI (36 mg, 43,6 %) como un soIido bIanco, EM (ES+) m/z CaIc.: [(M+H)+]: 626,15, haIIado: 626,0.
Ejemplo 403
Preparacion de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-(4-cIoro-2-fIuorofeniI)-4-ciano-5-neopentiIpirroIidin-2- carboxamido)benzofuran-2-carboxiIato de metiIo quiraI
QuiraI
5
10
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P. M. 640,52 C33H29CI2F2N3O4
Una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carboxilico quiral (60,9 mg, 0,130 mmol) en diclorometano (3 ml) se hizo reaccionar con DIPEA (66,8 mg, 0,517 mmol) y cloruro difenilfosfinico (75,8 mg, 0,320 mmol) y se agito durante 20 min en argon. Se anadio ester metilico del acido 5-amino-benzofuran-2-carboxilico (26,0 mg, 0,136 mmol, Biofine,) y se agito 2,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua, NaHCO3 sat. y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, el material bruto se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y n-hexanos dando 5- ((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)benzofuran-2-carboxilato de metilo quiral (46,2 mg., 55,4 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 640,15, hallado: 640,0.
Ejemplo 404
Preparacion de acido 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-
2-carboxamido)benzofuran-2-carboxilico quiral
Cl
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Quiral
Una solucion de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)benzofuran-2-carboxilato de metilo quiral (80,7 mg, 0,126 mmol) en THF (6 ml) se hizo reaccionar con hidroxido de litio monohidratado (222,3 mg, 0,531 mmol) en agua (3 ml) y se agito a t.a. durante 3 h. La reaccion se trato con HCl 1 N (pH 3-4) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera, se seco con sulfato de sodio, se filtro y se liofilizo para dar acido 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro- 2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)benzofuran-2-carboxfrico quiral (74,3 mg, 94,1 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 626,13, hallado: 626,2.
Ejemplo 405
5
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O
P. M. 642,58, C34H35CI2F2N3O3
Se anadio cloruro de tionilo (2,5 ml, 4,08 g, 34,3 mmol) a metanol anhidro agitado (10 ml) a 0 °C. Despues de 20 min, se anadio acido 4-(4-aminofenil)butmco (1,85 g, 10,3 mmol, Aldrich) y la mezcla se agito a t.a. durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 sat., agua, y NaCl sat., se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 4-(4-aminofenil)butanoato de metilo (1,88 g, 94 %) como un solido marron claro.
A una solucion de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirroridin-2-carboxfrico quiral (60,9 mg, 0,130 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadieron DIPEA (66,8 mg, 0,514 mmol) y cloruro d'ifenilfosfinico (78,2 mg, 0,324 mmol). La mezcla se agito durante 20 min en argon antes de que se anadiera 4-(4-aminofen'il)butanoato de metilo (24,7 mg, 0,128 mmol). Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se extrajo con agua a continuation con NaHCO3 sat., agua, y NaCl sat. Despues de secar sobre Na2SO4 el material bruto se purifico por cromatografia con gel de silice con acetato de etilo y n-hexanos dando 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofen,il)-4-(4-cloro-2-fluorofen,il)-4-c,iano-5-neopent,ilp,irroridin-2-
carboxamido)fenil)butanoato de metilo quiral (79,2 mg., 96 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 642,2, hallado: 642,1.
Ejemplo 406
Preparation de acido 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofen'il)-4-(4-cloro-2-fluorofeml)-4-tiano-5-
neopent,ilp,irrorid,in-2-carboxam,ido)fen,il)butanoico quiral
Cl CJuiral
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P. M. 628,55 C33H33Cl2F2N3O3
Una solucion de 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofen,il)-4-(4-cloro-2-fluorofen,il)-4-c,iano-5-neopent,ilp,irroridin-2- carboxamido)fenil)butanoato de metilo quiral (70,5 mg, 0,110 mmol) en THF (5 ml) se trato con hidroxido de litio monohidratado (18,5 mg, 0,441 mmol) en agua (2,5 ml) y se agito a t.a. durante 16 h. La reaccion se trato con HCl 1 N (pH 5) y se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua a continuacion cloruro de sodio sat., se seco con sulfato de sodio, se filtro y se liofilizo para dar acido 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofen,il)-4-c,iano-5-neopent,ilp,irrorid,in-2-carboxam,ido)fen,il)butanoico quiral (67 mg, 97,2 %) como un solido blanco liofilizado. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 628,19, hallado: 628,1.
Ejemplo 407
Preparacion de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofen,il)-4-(4-cloro-2-fluorofen,il)-4-c,iano-5-neopent,ilp,irroridin-2-
carboxamido)benzo[d]oxazol-2-carboxilato de metilo quiral
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N
O
O
1/
O—
P. M. 641,51, C32H28CI2F2N4O4
Una solucion de addo (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-fen,iI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-fen,iI)-4-c,iano-5-(2,2-d,imet,iI-prop,iI)- pirrorid'in-2-carboxirico qu,raI (59,8 mg, 0,128 mmoI) en d,,cIorometano (3 mI) se trato con DIPEA (66,8 mg, 0,517 mmoI) y cIoruro d'ifen'iIfosf^nico (80,7 mg, 0,341 mmoI) y se ag',t6 durante 20 m,n en argon. Se anad,i6 ester metinco deI addo 5-amino-benzooxazoI-2-carbox^Iico (25,8 mg, 134 pmoI, JW PharmLab) y se ag,t6 2 h. La mezcIa de reacdon se d,Iuy6 con d,idorometano y se Iavo con agua, NaHCO3 sat., agua y saImuera. Despues de secar sobre Na2SO4 eI materiaI bruto se puri^co por cromatografia con geI de siI'ice con acetato de et,Io y n-hexanos dando 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuorofen,iI)-4-(4-cIoro-2-fIuorofen,iI)-4-c,iano-5-neopent,iIp,irro^id,in-2- carboxam,ido)benzo[d]oxazoI-2-carbox,iIato de met,Io qu,raI (73,7 mg., 89,8 %) como un sohdo bIanco IiofiIizado. EM (ES+) m/z CaIc.: [(M+H)+j: 641,15, haIIado: 641,2.
Ejemplo 408
Preparadon de addo 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-doro-2-fIuorofen,iI)-4-(4-doro-2-fIuorofen,iI)-4-dano-5-neopent,iIp,irro^id,in- 2-carboxam,ido)benzo[d]oxazoI-2-carbox^^ico qu,raI y (2R,3S,4R,5S)-N-(benzo[d]oxazoI-5-,iI)-3-(3-doro-2-fIuorofen,iI)- 4-(4-doro-2-fIuorofen,iI)-4-c,iano-5-neopent,iIp,irro^id,in-2-carboxam,ida qu,raI
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Quir;=ll
CI
CI
Qu,raI
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N
>
O
P. M. 627,48 C31H26CI2F2N4O4 P. M. 583,47 C30H26CI2F2N4O2
Una soIudon de 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-doro-2-fIuorofen,iI)-4-(4-doro-2-fIuorofen,iI)-4-dano-5-neopent,iIp,irro^id,in-2- carboxam,ido)benzo[d]oxazoI-2-carbox,iIato de met,Io qu,raI (64,5 mg, 0,101 mpmoI) en THF (5 mI) se h,zo reacdonar con h,idr6x,ido de Iitio monoh,dratado (17,1 mg, 0,407 mmoI) en agua (2,5 mI) y se ag'rto a t.a. durante 4,5 h. La mezcIa de reacdon se trato con HCI 1 N (pH 5-6) y se extrajo con acetato de et,Io. Los extractos orgamcos se Iavaron con agua, saImuera, se seco con suIfato de sod,o, se fItra y se puri^co por cromatografia con geI de siI'ice con cIoruro de met'iIeno y metanoI para dar addo 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-doro-2-fIuorofemI)-4-(4-doro-2-fIuorofemI)-4- dano-5-neopentiIpirroIidin-2-carboxamido)benzo[d]oxazoI-2-carbox^Iico qdraI (7,8 mg., 12,4 %), un sohdo bIanco IiofiI'izado. EM (eS+) m/z CaIc.: [(M+H)+]: 627,13, haIIado: 627,2 y (2R,3S,4R,5S)-N-(benzo[d]oxazoI-5-,iI)-3-(3-doro-2- fIuorofeniI)-4-(4-doro-2-fIuorofeniI)-4-dano-5-neopentiIpirroIidin-2-carboxamida qu,raI (38,3 mg., 65,3 %) como un sohdo bIanco IiofiI'izado. EM (ES+) m/z CaIc.: [(M+H)+]: 583,14, haIIado: 583,2.
Ejemplo 409
Preparadon de ester ferc-butfI'ico deI addo rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-doro-2-fIuoro-femI)-3-(3-doro-2-fIuoro-femI)- 4-c,iano-5-(2,2-d,imet,iI-prop,iI)-p,irro^id,in-2-carbon,iI]-am,ino}-benc,iI)-carbam,ico
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CU
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P. M. 671,62, C35H38CI2F2N4O3
A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico (20,0 mg) en diclorometano (5 ml) se le anadieron N,N-diisopropiletilamina (33 mg) y 4-aminobencilcarbamato de ferc-butilo (57,0 mg, 0,256 mmol, Array) seguido de hexafluorofosfato de N,N,N’,N’- tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uranio (HATU) (29 mg, Chem-Impex) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min; Se anadio otra parte de N,N-diisopropiletilamina (33 mg), acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (20,0 mg) y HATU (29 mg) y se continuo con la agitacion durante 30 min antes de la adicion de la ultima parte de N,N-diisopropiletilamina (33 mg), acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (20,0 mg) y HATU (29 mg). 1 h despues, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2x15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, EtOAc del 4 % al 50 % en hexanos) para dar ester ferc-butilico del acido rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-bencil)-carbamico como un solido blanquecino (82,8mg, 96 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C35H39Cl2F2N4O3 [(M+H)+]: 671,2362, hallado: 671,2360.
Ejemplo 410
Preparacion de (4-aminometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
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A una solucion de rac-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin- 2-carboxamido)bencilcarbamato de ferc-butilo (64 mg, ejemplo XC31) en CH2Cl2 (4 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (5,92 g, 4 ml) y la reaccion se agito a 0 C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro a vacio y se recogio en CH2Cl2 (80 ml) y se lavo con Na2CO3 sat. (2x15 ml), agua (2 x 15 ml) y se concentro para dar (4-aminometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (54,3 mg, 99 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H31 Cl2F2N4O [(M+H)+]: 571,1838, hallado: 571,1837.
Ejemplo 411
5
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H O N'S°
w
O
P. M. 649,59, C31 H32CI2F2N4O3S
Una solucion de rac-(2R,3S,4R,5S)-N-(4-(aminometil)fenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamida (21,0 mg, 0,0367 mmol, ejemplo XJ-2) en CH2Cl2 (4 ml) se trato con cloruro de metanosulfonilo (8,5 mg, 5,78 pl, 0,0742 pmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2x15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, MeOH del 1 % al 10 %/CH2Cl2) para dar rac-[4- (metanosulfonilamino-metil)-fenil]-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanquecino (17,6 mg, 73 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 649, hallado: 649.
Ejemplo 412
Preparation de ester etilico del acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxilico
H
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O
A una solucion agitada de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico (20,0 mg) en diclorometano (5 ml) se le anadieron N,N-diisopropiletilamina (33 mg) y 1-(4-aminofenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (63,8 mg, 0,257 mmol, Bionet Research Intermediates) seguido de hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uranio (HATU) (29 mg, Chem-Impex) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. Se anadio otra parte de N,N-diisopropiletilamina (33 mg), acido (2R,3S,4R,5S)-
3- (3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (20,0 mg) y HATU (29 mg) y se continuo con la agitacion durante 30 min antes de la adicion de la ultima parte de N,N-diisopropiletilamina (33 mg), acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxilico (20,0 mg) y HATU (29 mg). 1 h despues, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, EtOAc del 4 % al 50 % en hexanos) para dar ester etilico del acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-
4- carboxilico como un solido blanquecino (86,9 mg, 97 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 697, hallado: 697.
Ejemplo 413
Preparacion de acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxilico
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Cl
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Cl
P. M. 669,60, C35H36CI2F2N4O3
A una solucion de 1 -(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-doro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-
2- carboxamido)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (75 mg, 0,108 mmol) en THF (4 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (19,2 mg, 0,458 mmol) en agua (2 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h antes de que se neutralizara con HCl 1 N. Se diluyo a continuacion con EtOAc, se lavo con agua (2 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml), se seco y se evaporo para dar acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-
3- (3-doro-2-fluoro-fenil)-4-dano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxflico como un solido blanco (76 mg, 100 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 414
Preparacion de (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico
Cl
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A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico (60 mg, 0,128 mmol) en diclorometano (5,00 ml) se le anadieron N,N- diisopropiletilamina (100 mg) y 4-((dimetilamino)metil)anilina (29,8 mg, 0,198 mmol) seguido de hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uranio (HATU) (90,3 mg, 0,237 mmol, Chem-Impex) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, EtOAc del 4 % al 50 % en hexanos) para dar (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- doro-2-fluoro-fenil)-3-(3-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico como solido blanco (54,1 mg, 70 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 599, hallado: 599.
Ejemplo 415
Preparacion de acido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-pirrolidin-1 -il-benzoico
Cl
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3 -OH
yN-
O <
"^NH
Cl' ~ F
P. M. 655,58, C34H34CI2F2N4O3
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A una solucion agitada de acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico (60 mg, 0,128 mmol) en diclorometano (5,00 ml) se le anadieron N,N- diisopropiletilamina (99,6mg,0,770 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1- il)uranio (HATU) (90,3 mg,0,237 mmol, Chem-Impex) seguido de acido 5-amino-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (38,5 mg, 0,187 mmol, Array). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 8 g, MeOH del 0,5 % al 5 % en CH2Cl2) para dar acido rac-5- {[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]- amino}-2-pirrolidin-1-il-benzoico como solido blanco (14,6 mg, 15,4 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 655, hallado: 655.
Ejemplo 416
Preparation de ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1-carboxilico
Cl
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A una solucion agitada de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico racemico (48,2 mg, 0,103 mmol) en diclorometano (8 ml) se le anadieron N,N- diisopropiletilamina (72,7 mg, 98,3 pl, 563 pmol, eq: 6) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-aza- benzotriazol-1-il)uranio (HATU) (64,2 mg, 0,169 mmol) seguido de 4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc- butilo (20,1mg, 0,0938 mmol, Astatech). La mezcla de reaccion se agito a partir de las 2:00 p.m. durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, EtOAc del 5 % al 70 % en hexanos) para dar ester ferc-butilico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1-carboxilico como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 663, hallado: 663.
Ejemplo 417
Preparacion de (4-metil-piperidin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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P. M.563,52, C29H34CI2F2N4O
A una solucion agitada de 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo racemico (27,0 mg, 0,0407 mmol, ejemplo 386) en diclorometano (3 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (4,44 g, 3 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 0~5 C durante 2,5 h. El disolvente se retiro a vacio y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo para dar (4-metil-piperidin-4-il)-amida del acido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 563, hallado: 563.
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S^3 / O
P. M. 641,61, C30H36CI2F2N4O3S
Una solution de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(4-metilpiperidin-4-il)-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamida racemica (20,5 mg, 0,0364 pmol, ejemplo 387) se trato con trietilamina (24,8 mg, 0,245 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (8,5 mg, 0,0742 mmol). La reaction se agito a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, EtOAc del 10 % al 100 % /hexano) para dar (1-metanosulfonil-4-metil-piperidin-4-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco (20,5 mg, 88 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+j: 641, hallado: 641.
Ejemplo 419
Preparacion de 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
Cl
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cr f
P. M. 669,60, C35H36CI2F2N4O3
A una solucion agitada de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico (60 mg, 0,128 mmoles) en diclorometano (6 ml) se le anadieron N,N- diisopropiletilamina (104 mg, 140 pl, 0,802 mmol) y clorhidrato de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (50,2 mg, 0,196 mmol, Beta Pharma) seguido de hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1- il)uranio (HATU) (90,3 mg, 0237 mmoles, Chem-Impex) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (80 ml), se lavo con Na2CO3 sat. (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml) y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 4 g, EtOAc del 5 % al 100 % en hexanos) para dar 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin- 2-carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (72,4 mg, 84 %) como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 420
Preparacion de acido 1 -(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilico
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Cl
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P. M. 655,58, C34H34CI2F2N4O3
A una solucion de 1 -(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin- 2-carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (61,2 mg, 0,091,4 mmol, ejemplo 11) en THF (4,00 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (22,6 mg, 0,539 mmol) en agua (2,00 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h antes de que se neutralizara con HCl 1 N. Se diluyo a continuation con EtOAc, se lavo con agua (2 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml), se seco y se evaporo para dar acido 1-(4- ((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2- carboxamido)fenil)pirrolidin-2-carboxilico como un solido blanco. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 655, hallado: 655.
Ejemplo 421
Preparation de acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1 H-pirrol-2-carboxilico quiral
O
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quirail
P. M. 575,45 C28H26Cl2F2N4O3
Una mezcla de ester etilico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1H-pirrol-2-carboxilico quiral (38 mg, 0,036 mmol) se disolvio en EtOH (4 ml) y se anadio KOH 2 N (2 ml) y se agito 3 horas a 60 °C, a continuacion se incremento el calor hasta 80 °C durante 12 h. La mezcla se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por RP-HPLC (20 %-95 % de acetonitrilo/agua) para proporcionar sal trifluoroacetato de acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1H-pirrol-2-carboxilico quiral (5 mg, 13,8 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C28H26Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 575,1423, hallado: 575,1427.
Ejemplo 422
Preparacion de ester etilico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1H-pirrol-2-carboxilico quiral
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quiral
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P. M. 603,50 C30H30CI2F2N4O3
Una mezcla de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)- pirroIidin-2-carboxiIico quiral (200 mg, 0,428 mmol), 5-amino-1H-pirroI-2-carboxiIato de etilo (180 mg, 1,17 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N’,N’-tetrametiIuronio (HATU, 200 mg, 0,526 mmol) e iPr2NEt (0,4 ml, 2,29 mmol) en CH2CI2 (4 ml) y THF (4 ml) se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyo a continuation con CH2CI2 y se lavo con agua. La fase organica se separo, a continuation se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por RP-HPLC (20 %-95 % de acetonitrilo/agua) para proporcionar ester etilico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2- carboniI]-amino}-1H-pirroI-2-carboxiIico quiral (42 mg, 16,3 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H30CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 603,1736, hallado: 603,1736.
Ejemplo 423
Preparacion de acido (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-feniI)-butirico quiral y acido (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro- feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propil)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-feniI)-butirico quiral
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Quiral
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Quiral
P. M. 628,55 C33H33CI2F2N3O3
Una mezcla de esteres metilicos del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-feniI)-butirico diastereomericos (370 mg, 0,576 mmol) se disolvio en THF (15 ml) y metanol (5 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar producto bruto. Se purifico por SFC (MeOH al 30 %, 10 MPa (100 bar), 30 °C, 2 ml/ min) para proporcionar acido (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2- fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-feniI)-butirico quiral como un solido blanquecino (80,5 mg, 22,2 %) EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 628,1940, hallado: 628,1942, y acido (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2- dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-feniI)-butirico quiral (50,1 mg, 16,0 %) como un polvo blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 628,1940, hallado: 628,1944.
Ejemplo 424
Preparacion de ester metilico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-3-tiazoI-4-iI-propionico quiral y ester metilico del acido (S)-2- {[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fluoro-feniI)-4-ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]- amino}-3-tiazoI-4-iI-propionico quiraI
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P. M. 635,56 C30H30CI2F2N4O3S
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a continuation se anadio iP^NEt (2,41 ml, 13,9 mmol) y se agito a 25 °C. Se anadieron en tres porciones acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico racemico (701 mg, 1,5 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 741 mg, 1,95 mmol) a intervalos de 30 min. La mezcla de reaction se agito a 25 °C durante 14 horas. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. Los diastereomeros se purificaron por RP-HPLC (acetonitrilo al 20 %-95 %/agua) para proporcionar sal trifluoroacetato de ester metilico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino|-3-tiazol-4-il-propi6nico quiral como un polvo blanco (122 mg, 12,8 %) EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H30Cl2F2N4O3S+ H [(M+h)+]: 635,1457, hallado: 635,1456 y sal trifluoroacetato de ester metilico del acido (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil^-ciano^-^^-dimetil-propiO-pirrolidin^-carboni^-aminol^-tiazoM-il-propionico quiral como un polvo blanco (37 mg, 4 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C30H30CbF2N4O3S+ H [(M+H)+]: 635,1457, hallado: 635,1456.
Ejemplo 425
Preparation de acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-aminol-3-tiazol-4-il-propionico quiral
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P. M. 621,533 C29H28Cl2F2N4O3S
Una mezcla de sal trifluoroacetato de ester metilico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino|-3-tiazol-4-il-propionico quiral (112 mg, 0,176 mmol) se disolvio en THF (3 ml) y metanol (1 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x), la fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto que se purifico por RP-HPLC (acetonitrilo al 20-95 %/agua). El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar sal trifluoroacetato de acido (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino|-3-tiazol-4-il-propionico quiral como un polvo blanco (41 mg, 37,9 %). EMAR (ES+) m/z Calc. para C29H28Cl2F2N4O3S + H [(M+h)+]: 621,1300, hallado: 621,1298.
Ejemplo 426
Preparacion de acido (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-aminol-3-tiazol-4-il-propionico quiral
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P. M. 621,533 C29H28Cl2F2N4O3S
Una mezcla de sal trifluoroacetato de ester metilico del acido (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-aminol-3-tiazol-4-il-propionico quiral (31 mg, 0,48,8 mmol) se disolvio en THF (1,5 ml) y metanol (0,5 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (0,5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x), la fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar producto bruto que se purifico por RP-HPLC (acetonitrilo al 20-95 %/agua) el disolvente se evaporo de la fraccion pura a presion reducida para proporcionar la sal trifluoroacetato. Se libero la base con EtOAc y NaHCO3 (s), la capa organica se separo y se
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Ejemplo 427
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1 H-indol-2-carboxilico quiral
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P. M. 625,5078 C32H2eCl2F2N4O3
Una mezcla de ester etilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1H-indol-2-carboxilico quiral (168 mg, 0,257 mmol) se disolvio en EtOH (4 ml) y se anadio KOH 2 N (2 ml) y se agito 3 horas a 70 °C, a continuation se enfrio hasta 25 °C. La mezcla se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por RP-HPLC (20 %-95 % de acetonitrilo/agua) para proporcionar la sal trifluoroacetato. El compuesto era muy insoluble, se uso iPA con EtOAc y NaHCO3 (s) para liberar la base, la capa organica se separo y se concentro a presion reducida para proporcionar acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-1H-indol-2-carboxilico quiral (84,5 mg, 52,6 %) como un solido blanquecino. eMaR (Es+) m/z Calc. para C32H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 625,1580, hallado: 625,1580.
Ejemplo 428
Preparacion de (5-yodo-piridin-2-il)-amida del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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Peso molecular = 669,3449
Formula molecular = C28H25CI2F2IN4O
A una solution agitada de sal TFA del acido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (200 mg, 0,34 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadio HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) seguido de la adicion de DIPEA (0,3 ml, 1,72 mmol) y 6-yodo-piridin-3-ilamina (Lancaster, 138 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 4 h. La reaccion se desactivo con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y los extractos se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 0-8 %/cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (95 mg, rendimiento de un 41 %).
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 429
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dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-benzoico
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Formula molecular = C30H26CI3F2N3O3
El ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-cloro-benzoico (54 mg) se disolvio en MeOH (10 ml) con ayuda de un ligero calentamiento. A la solution agitada se le anadio NaOH (1 N, 2 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a 55 °C. El disolvente se retiro y el residuo se trato con HCl 1 N para preparar la mezcla acida. La suspension blanca se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro y el residuo se liofilizo para dar un polvo blanco. 40 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 620, hallado: 620.
Ejemplo 430
Preparacion de acido 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-nicotinico
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O
Peso molecular = 587,4584
Formula molecular = C29H26CI2F2N4O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(5- yodopiridin-2-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (87 mg, 130 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (3,48 ml) y agua (174 pl). Se anadio carbonato de potasio (35,9 mg, 260 pmol, eq: 2). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y a continuation se anadio acetato de paladio (II) (3,48 mg, 15,5 pmol, eq: 0,119). El tubo se sometio a atmosfera de Co a 276 kPa (40 psi) y se agito durante 3 horas a 70 °C. La mezcla se enfrio hasta t.a. y se filtro a traves de Celite. El filtrado se acidifico con HCl 1 N hasta pH 5 y se extrajo con 5 ml de EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentro para dar un residuo. El residuo se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC usando acetonitrilo/agua. El pico uno se concentro y se liofilizo para dar una espuma blanquecina, 8,7 mg, EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 587, hallado: 587.
Ejemplo 431
5
10
15
20
25
30
35
40
Cl
Peso molecular = 543,4484 Formula molecular = C28H26CI2F2N4O
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(5- yodopiridin-2-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (87 mg, 130 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (3,48 ml) y agua (174 pl). Se anadio carbonato de potasio (35,9 mg, 260 pmol, eq: 2). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y a continuation se anadio acetato de paladio (II) (3,48 mg, 15,5 pmol, eq: 0,119). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 276 kPa (40 psi) y se agito durante 3 horas a 70 °C.
La mezcla se enfrio hasta t.a. y se filtro a traves de Celite. El filtrado se acidifico con HCl 1 N hasta pH 5 y se extrajo con 5 ml EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentro para dar un residuo. El residuo se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC usando acetonitrilo/agua. El pico dos se concentro y se liofilizo para dar una espuma blanquecina, 13,8 mg, EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 543, hallado: 543.
Ejemplo 432
Preparation de piridin-4-ilamida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen675
Cl
f'V'W M
imagen676
N
Cl
Peso molecular = 543,4484 Formula molecular = C28H26CI2F2N4O
A 2 ml de CH2Cl2 a t.a. se les anadio 1/3 de la cantidad de la sal TFA del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico (66,67 mg) y 1/3 de la cantidad de DIPEA (100 pl) en nitrogeno. A esto se le anadio 1/3 de la cantidad de HATU (80 mg). Una solution de 4- aminopiridina en DCM 1 ml/DMF 0,5 ml se anadio a continuacion. La reaccion se agito durante 30 minutos. A la reaccion se le anadio 1/3 de la DIPEA (100 pl), seguido de una mezcla solida de 1/3 de la cantidad del acido de partida (66,67 mg) y 1/3 de la cantidad del HATU (80 mg). La mezcla se agito durante 30 minutos y a continuacion el resto del material de partida y los reactivos se le anadieron del mismo modo. La reaccion se agito durante la noche. La reaccion se diluyo a continuacion con CH2Cl2 (10 ml), se seco con MgSO4, se filtro y se concentro para dar un residuo. El residuo se disolvio en DMSO (10 ml) y se purifico por RP HPLC usando acetonitrilo al 50-100 %/agua.
44,3 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 543, hallado: 543.
Ejemplo 433
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen677
Peso molecular = 587,4584
Formula molecular = C29H26CI2F2N4O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(5- yodopiridin-2-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 149 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (4 ml) y agua (200 pl). Se anadio carbonato de potasio (41,3 mg, 299 pmol, eq: 2). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y a continuation se anadio acetato de paladio(II) (4 mg, 17,8 pmol, eq: 0,119). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 276 kPa (40 psi) y se agito durante la noche a 70 °C.
La reaction se filtro a traves de Celite. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa acuosa se acidifico con HCl 1 N hasta pH 5 para dar una suspension ligera. Esto se filtro para dar un solido naranja. El lavado de EtOAc todavia contenia el producto deseado. Esto se seco sobre Na2SO4, se concentro para dar un residuo. El solido y el residuo se combinaron y la mezcla se disolvio en DMSO y se purifico por HpLC usando acetonitrilo al 50-100 %/agua. La fraction transparente se concentro y se liofilizo para dar una espuma blanca, 8,7 mg, EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 587, hallado: 587.
Ejemplo 434
Preparation de piridin-3-ilamida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen678
Peso molecular = 543,4484 Formula molecular = C28H26CI2F2N4O
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico mezclado con acido 2,2,2-trifluoroacetico (1:1) (200 mg, 344 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (3 ml) para dar una solucion incolora. Se anadieron DIPEA (240 pl, 1,38 mmol, eq: 4) y cloruro difenilfosfinico (244 mg, 1,03 mmol, eq: 3) y la reaccion se agito a t.a. durante 20 minutos. Se anadio 3- amino-piridina (38,9 mg, 413 pmol, eq: 1,2) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, MeOH del 2 % al 5 % en DCM) para dar un solido blanco como el producto. 185 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 543, hallado: 543
Ejemplo 435
5
10
15
20
25
30
35
imagen679
Peso molecular = 696,4115
Formula molecular = C31H30CI2F2IN3O
A 3 ml de CH2Cl2 a t.a. se les anadio 1/3 de la cantidad del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico 1) en nitrogeno. A la sal TFA del acido (100 mg) y 1/3 de la cantidad de DIPEA (111) se le anadio toda la 4-yodo-3,5-dimetilanilina (0,255 g, 1,03 mmol), seguido de 1/3 de la cantidad de HATU (117,7 mg). La reaccion se agito durante 30 minutos. A 1), seguido de una mezcla solida se le anadio otro 1/3 de la DIPEA (mezcla de 111 de 1/3 de la cantidad del acido de partida (100 mg) y 1/3 de la cantidad del HATU (117,7 mg)). Esto se agito durante 30 minutos y a continuation se anadieron el resto del material de partida y los reactivos del mismo modo. La reaccion se agito durante la noche. La reaccion se diluyo con CH2Cl2 (10 ml), se lavo con solution acuosa de HCl 0,5 N, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro para dar un aceite amarillo y esto se purifico por una columna de gel de silice ultrarrapida de 40 g, se eluyo con un gradiente en etapas de hexanos de EtOAc al 25 %/hexanos. Se obtuvo el producto como un solido blanco. 60 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 696, hallado: 696.
Ejemplo 436
Preparation de ester ferc-butilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2 fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico
imagen680
O
*
Peso molecular = 660,5696
Formula molecular = C34H34CI2F3N3O3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico mezclado con acido 2,2,2-trifluoroacetico (1:1) (200 mg, 344 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (4,5 ml) para dar una solucion amarilla. Se anadieron DIPEA (178 mg, 1,38 mmol, eq: 4) y cloruro difenilfosfinico (244 mg, 1,03 mmol, eq: 3) y la reaccion se agito a t.a. durante 20 minutos. Se anadio 4- amino-2-fluorobenzoato de ferc-butilo (72,7 mg, 344 pmol, eq: 1,00) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 10 % al 20 % en hexanos) para dar un solido blanco como el producto. 215 mg. EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 660, hallado: 660.
Ejemplo 437
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen681
imagen682
Peso molecular = 604,4612
Formula molecular = C30H26CI2F3N3O3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoato de ferc-butilo (170 mg, 257 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (3 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio TFA (3 ml) y la reaccion se agito durante 6 horas. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio, se anadio DCM y se concentro de nuevo. La recristalizacion a partir de eter dietilico y hexanos proporciono un solido blanco (148 mg, rendimiento de un 93 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 604, hallado: 604.
Ejemplo 438
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-fluoro-benzoico
F
imagen683
O
Peso molecular = 604,4612
Formula molecular = C30H26CI2F3N3O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(5- yodopiridin-2-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 149 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (4 ml) y agua (200 pl). Se anadio carbonato de potasio (41,3 mg, 299 pmol, eq: 2). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y a continuation se anadio acetato de paladio(M) (4 mg, 17,8 pmol, eq: 0,119). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 276 KPa (40 psi) y se agito durante 3 horas a 60 °C. La temperatura de reaccion se elevo a 70 °C, se cargo CO a 345 kPa (50 psi), se agito durante 5 horas, y otras 5 horas.
La reaccion se filtro a traves de Celite. El filtrado se diluyo con solucion de Na2CO3 al 5 % y se extrajo con EtOAc (3x). La solucion de EtOAc se acidifico con HCl 0,5 N, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se concentro para dar un residuo. El residuo se disolvio en cloruro de metileno y se purifico por una columna de gel de silice de 23 g, se eluyo con cloruro de metileno y MeOH al 5 % en cloruro de metileno. La fraction transparente se concentro y el residuo se recristalizo a partir de DCM/eter/hexanos. Se obtuvo el producto deseado como un solido blanco, 165 mg.
EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 604, hallado: 604. Ejemplo 439
5
10
15
20
25
30
35
imagen684
Peso molecular = 654,4692
Formula molecular = C31H26CI2F5N3O3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (290 mg, 434 pmol, eq: 1,00) se combino con THF (8 ml) y MeOH (8,00 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio NaOH 1,5 M (3 ml, 4,5 mmol, eq: 10,4). La mezcla de reaccion se calento hasta 50 °C y se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con NaCl saturado (1 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio.
El material bruto se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC preparativa (acetonitrilo al 70-100 %/agua). Se obtuvo como un solido blanco (130 mg, rendimiento de un 46 %). EM (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 654, hallado: 654.
Ejemplo 440
Preparation de (4-yodo-2-trifluorometoxi-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
imagen685
Peso molecular = 752,3551
Formula molecular = C30H25CI2F5IN3O2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico mezclado con acido 2,2,2-trifluoroacetico (1:1) (200 mg, 344 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (5 ml) para dar una solucion transparente. Se anadieron DIPEA (178 mg, 1,38 mmol, eq: 4) y cloruro difenilfosfinico (244 mg, 1,03 mmol, eq: 3) y la reaccion se agito a t.a. durante 30 minutos. Se anadio 4-yodo- 2-(trifluorometoxi)anilina (136 mg, 447 pmol, eq: 1,3) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 0 % al 20 %/hexanos) para dar el producto deseado como un solido blanco. 255 mg. (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 752, hallado: 752.
Ejemplo 441
5
10
15
20
25
30
35
imagen686
Peso molecular = 684,4957
Formula molecular = C32H28CI2F5N3O4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico mezclado con acido 2,2,2-trifluoroacetico (1:1) (300 mg, 516 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (8 ml) para dar una solution transparente. Se anadieron DIPEA (267 mg, 361 pl, 2,06 mmol, eq: 4) y cloruro difenilfosfinico (366 mg, 1,55 mmol, eq: 3) y la reaccion se agito a t.a. durante 20 minutos. Se anadio 4-amino-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (136 mg, 619 pmol, eq: 1,2) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, EtOAc 40 g, 5 % al 25 %/hexanos) para dar el producto deseado como un solido blanco (340 mg, rendimiento de un 98,6 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 684, hallado: 684.
Ejemplo 442
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico
imagen687
O
F
Peso molecular = 670,4686
Formula molecular = C31H26CI2F5N3O4
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(4-yodo-2- (trifluorometoxi)fenil)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 266 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (5 ml) y agua (0,5 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio carbonato de potasio (83 mg, 601 pmol, eq: 2,26). La mezcla se burbujeo con nitrogeno y a continuation se anadio acetato de paladio(II) (10 mg, 44,5 pmol, eq: 0,168). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 345 kPa (50 psi) y se agito durante la noche a 70 °C. La reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con DMF, agua y EtOAc. El filtrado se acidifico con HC 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 8ml). La solucion de EtOAc combinada se lavo con agua, se seco sobre Mg2SO4, y se concentro para dar un solido blanco. Esto se trituro con eter dietilico (2x15 ml) para dar un solido blanco como el producto deseado (172 mg, rendimiento de un 97 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 670, hallado: 670.
Ejemplo 443
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen688
Peso molecular = 587,4584
Formula molecular = C29H26CI2F2N4O3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)nicotinato de metilo (25 mg, 41,6 pmol, eq: 1,00) se disolvio en cloruro de metileno (8 ml) para dar una solucion incolora. Se anadieron bromuro de aluminio (66,5 mg, 249 pmol, eq: 6) y sulfuro de dimetilo (25,8 mg, 30,7 pl, 416 pmol, eq: 10) y la mezcla se agito a t.a. durante la noche. El disolvente se retiro y el residuo se suspendio en 3 ml de acetonitrilo, se anadieron 3 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x8ml). Los extractos se combinaron y se seco con sulfato de sodio. La retirada del disolvente a presion reducida dio un solido amarillo, 30 mg. El material bruto se purifico por HPLC preparativa, (acetonitrilo al 60100 %/agua). El pico de producto se concentro y se liofilizo para dar el producto deseado como una espuma blanca. (10,1 mg, rendimiento de un 41 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 587, hallado: 587.
Ejemplo 444
Preparacion de ester metilico del acido 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-nicotinico
M
imagen689
Peso molecular = 601,4855
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(5- yodopiridin-2-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (185 mg, 276 pmol, eq: 1,00) y DIPEA (0,29 ml, 1,67 mmol) se combinaron con DMF (5 ml) y MeOH (3,96 g, 5 ml, 124 mmol, eq: 447) para dar una solucion incolora. La mezcla se burbujeo con nitrogeno y se anadio acetato de paladio(II) (6,21 mg, 27,7 mmol). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 345 kPa (50 psi) y se agito durante la noche a 70 °C.
La reaccion se filtro a traves de Celite, se concentro para retirar MeOH. La mezcla se acidifico con HCl 1 N (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3x5 ml). La solucion de EtOAc se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 24 g, EtOAc del 5 % al 15 % en DCM). Se obtuvo un solido blanco como el producto deseado (113 mg, rendimiento de un 68 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 601, hallado: 601.
Ejemplo 445
5
10
15
20
25
30
35
imagen690
Peso molecular = 669,3449
Formula molecular = C28H25CI2F2IN4O
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (300 mg, 642 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (8 ml) para dar una solucion transparente. Se anadieron DIPEA (332 mg, 448 pl, 2,57 mmol, eq: 4) y cloruro difenilfosfinico (456 mg, 368 pl, 1,93 mmol, eq: 3) y la reaccion se agito a t.a. durante 30 minutos. Se anadio 5-amino-2-yodopiridina (141 mg, 642 pmol, eq: 1) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 5 % al 20 %/CH2Cl2) para dar el producto deseado como un solido blanco (409 mg, rendimiento de un 93 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 446
Preparacion de ester metilico del acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-piridin-2-carboxilico
imagen691
O
Peso molecular = 601,4855
Formula molecular = C30H28CI2F2N4O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(6- yodopiridin-3-il)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (358 mg, 535 pmol, eq: 1,00) y DIPEA (0,29 ml, 1,67 mmol) se combinaron con DMF (10 ml) y MeOH (10 ml) para dar una solucion incolora. La mezcla se burbujeo con nitrogeno y se anadio acetato de paladio(II) (25 mg, 111 pmol, eq: 0,208). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 345 kPa (50 psi) y se agito durante dos dias a 70 °C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se concentro para retirar MeOH y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La solucion de EtOAc se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 5 % al 25 % en DCM). Se obtuvo un solido blanco como el producto deseado (265 mg, rendimiento de un 82 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 601, hallado: 601.
Ejemplo 447
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25
30
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40
O
imagen692
Peso molecular = 630,5244
Formula molecular = C32H31CI2F2N3O4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 535 gmol), se combino con CH2Cl2 (5 ml). Se anadieron DIPEA (277 mg, 374 gl, 2,14 mmol) y cloruro difenilfosfinico (380 mg, 306 gl, 1,6 mmol) y la reaccion se agito a t.a. durante 20 minutos. Se anadio 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (100 mg, 552 gmol) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 5 % al 25 %/hexanos) para dar el producto deseado como un solido blanco (275 mg, rendimiento de un 81 %).
Ejemplo 448
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
imagen693
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-metoxibenzoato de metilo (150 mg, 238 gmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (2 ml) para dar una solucion incolora. Se anadieron bromuro de aluminio (Aldrich, 254 mg, 952 gmol, eq: 4) y sulfuro de dimetilo (1,69 g, 2 ml, 27,2 mmol, eq: 114). La mezcla de reaccion se agito durante la noche.
La mezcla de reaccion se diluyo con CH3CH (6 ml), EtOAc (10 ml) y agua (10 ml), se agito y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con NaCl saturado (1 x 15 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a vacio. El material bruto se disolvio en DMSO (4 ml) y se purifico por HPLC preparativa (acetonitrilo al 70-100 %/agua). Las fracciones se combinaron, se concentro y se liofilizo para dar un polvo blanco como el producto deseado (75 mg, rendimiento de un 51 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 616, hallado: 616.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,95 (s, 9 H) 1,24 (d, J = 13,90 Hz, 1 H) 1,62 (dd, J = 14,10, 9,87 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,91-3,99 (m, 1 H) 4,38 (s.a., 1 H) 4,51-4,62 (m, 2 H) 7,28-7,44 (m, 3 H) 7,47-7,61 (m, 4 H) 7,71 (t, j = 6,85 Hz, 1 H) 8,35 (d, .J = 8,86 Hz, 1 H) 10,46 (s, 1 H) 12,86 (s, 1 H).
De forma alternativa, el compuesto del titulo se podria preparar por el siguiente procedimiento.
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45
eq: 4). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 18 h.
La mezcla de reaccion se concentro para retirar aproximadamente 1/2 del disolvente, se filtro para retirar la parte insoluble, se acidifico con HCl 1 N hasta pH = 4-5 y el solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con agua, una pequena cantidad de MeOH y eter dietilico. A continuacion se seco en un horno a vacio (60 °C) durante la noche. Se obtuvo un solido blanco como el producto deseado (2,96 g, rendimiento de un 80,5 %). Los datos de RMN de H1 y CL/EM fueron los mismos que en el procedimiento anterior.
Ejemplo 449
Preparacion de (6-carbamoil-naftalen-2-il)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen694
O
Peso molecular = 635,5466
Formula molecular = C34H30CI2F2N4O2
A una solucion agitada de acido 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-naftoico (58 mg, 0,091 mmol) en cloruro de metileno (8 ml), se le anadio HATU (35 mg, 0,091 mmol) seguido de DIPEA (0. 15 ml). La solucion se agito durante 5 minutos y a continuacion se anadio amoniaco en metanol (2 M en metanol, 1,0 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 3 h. El disolvente se redujo hasta 4 ml y se cargo en una columna de gel de silice y se eluyo con metanol al 5 %/cloruro de metileno en un aparato Combiflash para dar un solido blanco. 49 mg, 84,5 %. (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 635, hallado: 635.
Ejemplo 450
Preparacion de (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del acido fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
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(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-
Cl
Peso molecular = 619,9311
Formula molecular = C30H27CI3F2N4O2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 321 gmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (5 ml) para dar una solucion transparente. Se anadieron DIPEA (145 mg, 196 gl, 1,12 mmol, eq: 3,5) y cloruro difenilfosfinico (Aldrich, 190 mg, 153 gl, 802 gmol, eq: 2,5) y la reaccion se agito a t.a. durante 20 minutos. Se anadio 4-amino-2- clorobenzamida (53,1 mg, 311 gmol, eq: 0,97) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche.
La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por HPLC preparativa (acetonitrilo al 70-100 %/agua) para dar el producto deseado como un solido blanco (62 mg, rendimiento de un 31 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 619, hallado: 619.
Ejemplo 451
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45
2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico
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F
O
Peso molecular = 653,4844
Formula molecular = C31H27CI2F5N4O2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)- 4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-(trifluorometil)benzoico (42 mg, 64,2 pmol, eq: 1,00) se combino con DMF (2,50 ml) para dar una solucion incolora. Se anadieron HATU (36,6 mg, 96,3 pmol, eq: 1,5) y DIPEA (41,5 mg, 56,0 pl, 321 pmol, eq: 5). La reaccion se agito durante 5 minutos y se anadio clorhidrato de amoniaco (34,3 mg, 642 pmol, eq: 10). La mezcla de reaccion se agito durante la noche.
La mezcla de reaccion se vertio en 10 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (1 x 10 ml), NaCl saturado (1 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. El material bruto se purifico por HPLC preparativa (acetonitrilo al 65-100 %/agua). Las fracciones se combinaron y se liofilizo y se trituro con CH2Cl2/hexanos para dar una espuma blanca (12 mg, rendimiento de un 26 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 653, hallado: 653.
Ejemplo 452
Preparacion de acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-piridin-2-carboxilico
imagen697
O
Peso molecular = 587,4584
Formula molecular = C29H26CI2F2N4O3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)picolinato de metilo (230 mg, 382 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (Mel) para dar una solucion incolora. Se anadieron bromuro de aluminio (408 mg, 1,53 mmol, eq: 4) y sulfuro de dimetilo (1,69 g, 2 ml, 27,2 mmol, eq: 71,1). La mezcla de reaccion se agito durante la noche.
La mezcla de reaccion se diluyo con acetonitrilo (5 ml), EtOAc (10 ml) y agua (10 ml), se agito y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (1 x 15 ml), NaCl sat. (1 x 15 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio.
El material bruto se purifico por HPLC preparativa (con TFA). Se obtuvo un solido blanco despues de la liofilizacion (16,3 mg, rendimiento de un 7 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 587, hallado: 587.
Ejemplo 453
5
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imagen698
Peso molecular = 618,4883
Formula molecular = C31H28CI2F3N3O3
En un tubo de presion de 50 ml, (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-N-(2-fluoro-4- yodofenil)-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamida (1,42 g, 2,07 mmol, eq: 1,00) y DIPEA (0,29 ml, 1,67 mmol) se combinaron con DMF (15 ml) y MeOH (11,9 g, 15 ml, 371 mmol, eq: 179) para dar una solucion incolora. La mezcla se burbujeo con nitrogeno y se anadio acetato de paladio(II) (40 mg, 178 pmol, eq: 0,0861). El tubo se sometio a atmosfera de CO a 345 kPa (50 psi) y se agito durante dos dias a 70 °C.
La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se concentro para retirar MeOH y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La solucion de EtOAc se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 5 % al 25 % en hexanos). Se obtuvo un solido blanco como el producto deseado (845 mg, rendimiento de un 65 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 618, hallado: 618.
Ejemplo 454
Preparacion de ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico
Cl
imagen699
Peso molecular = 634,9429
Formula molecular = C31H28CI3F2N3O3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (150 mg, 321 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (5 ml) para dar una solucion transparente. Se anadieron DIPEA (145 mg, 196 pl, 1,12 mmol, eq: 3,5) y cloruro difenilfosfinico (Aldrich, 190 mg, 153 pl, 802 pmol, eq: 2,5) y la reaccion se agito a t.a. durante 10 minutos. Se anadio 4-amino-3-cloro- benzoato de metilo (62,6 mg, 337 pmol, eq: 1,05) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche.
La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 8 % al 20 % en hexanos) para dar un solido blanco que todavia contenia la anilina.
La mezcla se purifico de nuevo por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 10 % al 18 % en hexanos) para dar el producto deseado como un solido blanco (60 mg, rendimiento de un 30 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 634, hallado: 634.
Ejemplo 455
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Cl
imagen700
Peso molecular = 620,9158
Formula molecular = C30H26CI3F2N3O3
A una solucion agitada de bromuro de aluminio (250 mg, 937 pmol, eq: 7,00) en sulfuro de dimetilo (1,01 g, 1,2 ml, 16,2 mmol, eq: 121) se le anadio una solucion de 3-cloro-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)benzoato de metilo (85 mg, 134 pmol, eq: 1,00) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas.
La mezcla de reaccion se diluyo con CH3CN (3 ml), EtOAc (6 ml) y agua (6 ml), se agito y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x6 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con agua (1 x 6 ml), NaCl sat. (1 x 8 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a vacio.
El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 12 g, MeOH del 3 % al 5 % en DCM). Las fracciones se combinaron, se concentro y se trituro con CH2Cl2/hexanos para dar un polvo blanco como el producto deseado (52 mg, rendimiento de un 56 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 620, hallado: 620.
Ejemplo 456
Preparacion de (4-carbamoil-2-fluoro-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
imagen701
O
F
Peso molecular = 603,4765
Formula molecular = C30H27CI2F3N4O2
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, el acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)- 4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-fluorobenzoico (70 mg, 116 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (5,43 ml) para dar una suspension. Se anadieron DIPEA (18,0 mg, 24,3 pl, 139 pmol, eq: 1,2) y HATU (48,4 mg, 127 pmol, eq: 1,1). La reaccion se agito durante 2 minutos y se anadio amoniaco 2 M (290 pl, 579 pmol, eq: 5) en metanol. La mezcla de reaccion se agito durante la noche.
El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, MeOH del 2 % al 5 % en DCM). Las fracciones se combinaron y se concentro para dar un solido blanco (68 mg, rendimiento de un 95 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 603, hallado: 603.
Ejemplo 457
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40
O
imagen702
Peso molecular = 615,5125
Formula molecular = C31H30CI2F2N4O3
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, el acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-
4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-metoxi-benzoico (200 mg, 324 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (5,43 ml) para dar una suspension. Se anadieron DIPEA (50,3 mg, 68,0 pl, 389 pmol, eq: 1,2) y HATU (136 mg, 357 pmol, eq: 1,1). La reaccion se agito durante 2 minutos y se anadio amoniaco 2 M (811 pl, 1,62 mmol, eq: 5) en metanol. La mezcla de reaccion se agito durante 4 h.
El material bruto se disolvio en CH2Cl2/metanol, se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 2 % al 30 % en DCM). Las fracciones puras se combinaron y se trituro con CH2Cl2/hexanos para dar un solido blanco (66 mg). Algunas fracciones posteriores se combinaron y se purifico por HPLC para dar una espuma blanca (14,9 mg). 81 mg. rendimiento, 40,5 %. (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 615, hallado: 615.
Ejemplo 458
Preparacion de ester metilico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico
F
imagen703
Peso molecular = 636,4787
Formula molecular = C31H27CI2F4N3O3
A una solucion agitada de acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxilico (300 mg, 0,64 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio DIPEA (Aldrich, 2,57 mmol, 0,45 ml) seguido de cloruro difenilfosfinico (Aldrich, 1,93 mmol, 0,37 ml). La mezcla se agito durante 5 min y se anadio ester metilico del acido 4-amino-2,5-difluoro-benzoico (preparado por metilacion del acido correspondiente, 201 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agito durante la noche. La reaccion se desactivo con carbonato de sodio al 10 % (6 ml) y la mezcla se agito durante 15 min. La capa organica se separo y el disolvente se redujo hasta aproximadamente 3 ml. La solucion se cargo en una columna de gel de silice de 40 g y se eluyo con EtOAc al 2 %/CH2Cl2 para dar una mezcla del producto deseado y anilina. El producto bruto se sometio a cromatografia de nuevo en una columna de fase inversa y se eluyo con acetonitrilo al 50-95 %/agua para dar un solido blanco. 82 mg. (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 636, hallado: 636.
Ejemplo 459
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Peso molecular = 622,4516
Formula molecular = C30H25CI2F4N3O3
A una solucion agitada de 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2,5-difluorobenzoato de metilo (75 mg, 0,118 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio AlBr3 (Aldrich, 59 mg, 0,94 mmol) seguido de sulfuro de dimetilo (Aldrich, 0,2 ml, 0,63 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente se retiro y el residuo se trato con 3 ml de acetonitrilo y 10 ml de agua. La mezcla se extrajo a continuacion con acetato de etilo. La retirada del disolvente dio un solido blanquecino. 72 mg. (ES+) m/z Calc.: [(m+H)+]: 622, hallado: 622.
Ejemplo 460
Preparacion de (3,5-difluoro-4-yodo-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
F
imagen705
Peso molecular = 704,3381
Formula molecular = C29H24CI2F4IN3O
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, la sal del acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico con el acido 2,2,2-trifluoroacetico (1:1) (400 mg, 688 pmol, eq: 1,00) se combino con cH2CI2 (3 ml) para dar una solucion transparente. Se anadieron N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (Aldrich, 356 mg, 479 pl, 2,75 mmol, eq: 4) y cloruro difenilfosfinico (Aldrich, 407 mg, 328 pl, 1,72 mmol, eq: 2,5) y la reaccion se agito a t.a. durante 5 minutos. Se anadio 3,5-difluoro-4-yodoanilina (Aldrich, 175 mg, 688 pmol, eq: 1,00) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche.
La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con HCl 0,5 M (2 x 5 ml) y NaHCO3 sat. (1 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 40 g, EtOAc del 5 % al 25 % /hexanos). Las fracciones puras se combinaron para dar el producto deseado como un solido blanco (345 mg, rendimiento de un 71 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 704, hallado: 704.
Ejemplo 461
5
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40
n N
imagen706
imagen707
O
Peso molecular = 622,4516
Formula molecular = C30H25CI2F4N3O3
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2,6-difluorobenzoato de metilo (270 mg, 424 pmol, eq: 1,00) se combino con THF (5 ml) y MeOH (5,00 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio NaOH (1,06 ml, 2,12 mmol, eq: 5). La mezcla de reaccion se calento hasta 40 °C y se agito durante 3 h.
La mezcla bruta de reaccion se concentro a vacio para retirar la mitad del disolvente y el residuo se diluyo con agua. Aparecio algo de solido y se retiro por filtracion (dimero, M+1 = 899). El filtrado se acidifico con HCl 1 N hasta pH 2~3 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro a vacio para dar una espuma amarilla. Esto se recristalizo a partir de DCM/hexanos para dar un solido blanco como el producto deseado (27 mg, rendimiento de un 10 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 622, hallado: 622.
Ejemplo 462
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-hidroxi-benzoico
O
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O
Peso molecular = 602,4702
Formula molecular = C30H27CI2F2N3O4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, el acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)- 4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-metoxi-benzoico (200 mg, 324 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (5 ml) para dar una suspension. Se anadio tribromuro de boro (Aldrich, 1,3 ml, 1,3 mmol, eq: 4) gota a gota para dar una solucion marron. La mezcla de reaccion se agito durante la noche (conversion de un 72 % despues de 4 horas) a t.a.
A la mezcla de reaccion se le anadio CH3CN (3 ml). A continuacion, se le anadieron CH2Cl2 (10 ml) y agua (10 ml) con agitacion. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl22 (2 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con H2O (1 x 15 ml), NaCl sat. (1 x 15 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. A esto se le anadio DCM (3 ml). El solido se recogio por filtracion y se lavo con DCM. Se obtuvo un solido blanco como el producto deseado (140 mg, rendimiento de un 72 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 602, hallado: 602.
Ejemplo 463
5
10
15
20
25
30
35
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N
Peso molecular = 615,5125
Formula molecular = C31H30CI2F2N4O3
A una solucion agitada de acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-metoxi-benzoico (250 mg, 0,41 mmol) en cloruro de metileno (8 ml), se le anadieron HATU (154 mg, 0,41 mmol) y DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol). La mezcla se agito durante 5 min a t.a. y se anadio amoniaco en metanol (2 N, 2 ml) y la mezcla se agito durante la noche. El disolvente se redujo hasta 3 ml y se cargo en una columna de gel de silice, se eluyo con metanol al 3 % y cloruro de metileno para dar 230 mg del producto deseado. (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 615, hallado: 615.
Ejemplo 464
Preparacion de (4-carbamoil-3-trifluorometoxi-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
VF
O
Peso molecular = 669,4838
Formula molecular = C31H27CI2F5N4O3
En un matraz de fondo redondo de 20 ml, el acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)- 4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-3-(trifluorometoxi)benzoico (80 mg, 119 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (7 ml) para dar una suspension. Se le anadieron DlPEA (20,0 mg, 27,1 pl, 155 pmol, eq: 1,3) y HATU (49,9 mg, 131 pmol, eq: 1,1). La reaccion se agito durante 5 minutos y se anadio amoniaco 2 M (298 pl, 597 pmol, eq: 5) en metanol. La mezcla de reaccion se agito durante la noche.
El material bruto se disolvio en CH2Cl2/metanol, se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 24 g, MeOH del 2 % al 5 % en DCM). Las fracciones puras se combinaron y se concentro y se trituro con EtOAc al 15 %/hexanos para dar un solido blanco como el producto deseado (75 mg, rendimiento de un 91 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 669, hallado: 669.
Ejemplo 465
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5
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N
Peso molecular = 603,4765
Formula molecular = C30H27CI2F3N4O2
En un matraz de fondo redondo de 20 ml, el acido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)- 4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoico (60 mg, 99,3 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (5 ml) para dar una suspension. Se anadieron DIPEA (16,7 mg, 22,5 pl, 129 pmol, eq: 1,3) y HATU (42 mg, 110 pmol, eq: 1,11). La reaccion se agito durante 5 minutos y se anadio amoniaco 2 M (248 pl, 496 pmol, eq: 5) en metanol. La mezcla de reaccion se agito durante la noche.
El material bruto se disolvio en CH2Cl2/metanol, se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 24 g, MeOH del 2 % al 5 % en DCM). Las fracciones puras se combinaron y se concentro y se trituro con EtOAc al 15 %/hexanos para dar un solido blanco como el producto deseado (54 mg, rendimiento de un 88 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 603, hallado: 603.
Ejemplo 466
Preparacion de (4-carbamoil-2-cloro-fenil)-amida del acido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico
Cl
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N
Peso molecular = 619,9311
Formula molecular = C30H27CI3F2N4O2
En un matraz de fondo redondo de 20 ml, el acido 3-cloro-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)benzoico (215 mg, 346 pmol, eq: 1,00) se combino con CH2Cl2 (8 ml) para dar una suspension. Se anadieron DIPEA (58,2 mg, 78,6 pl, 450 pmol, eq: 1,3) y HATU (145 mg, 381 pmol, eq: 1,1). La reaccion se agito durante 5 minutos y se anadio amoniaco 2 M (866 pl, 1,73 mmol, eq: 5) en metanol. La mezcla de reaccion se agito durante el fin de semana.
El material bruto se disolvio en CH2Cl2/metanol, se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 24 g, MeOH del 2 % al 5 % en DCM). Las fracciones puras se combinaron y se concentro para dar un solido blanco como el producto deseado (155 mg, rendimiento de un 71 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 619, hallado: 619.
Ejemplo 467
5
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35
40
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O-
Peso molecular = 648,5148
Formula molecular = C32H30CI2F3N3O4
En un matraz de fondo redondo de 15 ml, el acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- ciano-5-neopentilpirrolidin-2-carboxilico (250 mg, 535 pmol, eq: 1,00), se combino con CH2Cl2 (3 ml) para dar una solucion transparente. Se anadieron DIPEA (242 mg, 327 pl, 1,87 mmol, eq: 3,5) y cloruro difenilfosffnico (316 mg, 255 pl, 1,34 mmol, eq: 2,5) y la reaccion se agito a t.a. durante 5 minutos. Se anadio 4-amino-2-fluoro-5- metoxibenzoato de metilo (107 mg, 535 pmol, eq: 1,00) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche.
La mezcla bruta de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con HCl 0,5 M (1 x 5 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para dar un aceite amarillo.
El aceite se disolvio en CH2Cl2, se purifico por cromatografia ultrarrapida (gel de silice, 24 g, EtOAc del 5 % al 20 % en hexanos). Las fracciones se combinaron, se concentro y se trituro con CH2Cl2/hexanos. Se obtuvo un solido blanquecino (220 mg, rendimiento de un 63 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 648, hallado: 648.
Ejemplo 468
Preparacion de acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico
O
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O
Peso molecular = 634,4877
Formula molecular = C31H28CI2F3N3O4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano- 5-neopentilpirrolidin-2-carboxamido)-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (80 mg, 123 pmol, eq: 1,00) se combino con THF (2 ml) y MeOH (4 ml) a 45 °C para dar una solucion incolora. Se anadio NaOH 1 N (0,5 ml, 1,00 mmol, eq: 8,11). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 2 h.
La mezcla de reaccion se concentro para retirar aproximadamente 1/2 del disolvente, se acidifico con HCl 1 N hasta pH 2-3, se diluyo con agua (10 ml) y EtOAc (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavo con NaCl sat. (1 x 15 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a vacio. La trituracion con CH2Cl2 dio un solido blanco (60 mg, rendimiento de un 73 %). (ES+) m/z Calc.: [(M+H)+]: 634, hallado: 634.
Ejemplo 469
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40
propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-4-metil-pentanoico
O
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d. F 0^,-N
P. M. 656,61 C35H37Cl2F2N3O3
Una mezcla de ester metilico del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-4-metil-pentanoico (14 mg, 0,0209 mmol) se disolvio en THF (15 ml) y metanol (5 ml), a continuacion se anadio LiOH 2 N (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar la mezcla bruta. El compuesto se purifico por RP- HPLC (acetonitrilo al 20 %-95 %/agua) para proporcionar la sal trifluoroacetato del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-4-metil- pentanoico (8,2 mg, 51,0 %) como un solido marron claro. eMaR (ES+) m/z Calc. para C35H37Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 656,2253, hallado: 656,2254.
Ejemplo 470
Preparacion de ester metilico del acido 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-propionico quiral
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O
Quiral
P. M. 642,58 C34H35Cl2F2N3O3
El clorhidrato de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo (100 mg, 0,435 mmol) se disolvio en diclorometano (30 ml), a continuacion se anadio iPr2NEt (0,5 ml, 2,86 mmol) y se agito a 25 °C. Se anadieron en tres porciones acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-
carboxilico quiral (100 mg, 0,214 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 106 mg, 0,278 mmol) en intervalos de 30 min. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 5 horas. La reaccion no se completo por CLEM, se anadio clorhidrato de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo adicional (30 mg, 0,13 mmol) a la reaccion y se agito 1 h adicional. La mezcla se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con agua. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por cromatografia en columna (columna de silice de 8 g, Analogix, EtOAc al 1-100 %/heptano) para proporcionar ester metilico del acido 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2- carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-propionico quiral como una espuma amarilla clara (26 mg, 18,9 %) CLEM (ES+) m/z Calc. para C34H35Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 642,58, hallado: 642,1
Ejemplo 471
5
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35
C
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O
Quiral
P. M. 628,54 C33H33CI2F2N3O3
Una mezcla de ester metilico del acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4-(4-cIoro-2-fIuoro-feniI)-4- ciano-5-(2,2-dimetiI-propiI)-pirroIidin-2-carboniI]-amino}-feniI)-2-metiI-propi6nico quiral (21 mg, 0,0327 mmol) se disolvio en THF (3 ml) y metanol (1 ml), seguido de LiOH 2 N (1 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto. El compuesto se purifico por RP-HPLC (30 %-95 % de acetonitrilo/agua) para proporcionar acido 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-2-metil- propionico quiral (12 mg, 58,4 %) como un solido blanquecino. EMAR (ES+) m/z Calc. para C33H33CI2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 628,1940, hallado: 628,1937.
Ejemplo 472
Preparacion de [4-(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral
P. M. 641,59
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N
Quiral
El reactivo 2-(4-amino-fenil)-N-metil-isobutiramida (130 mg, 0,676 mmol) se disolvio en diclorometano (4 ml) a continuacion se anadio iP^NEt (0,375 ml, 2,15 mmol) y se agito a 25 °C. Se anadieron en tres porciones acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxflico quiral (100 mg, 0,214 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 106 mg, 0,278 mmol) en intervalos de 30 min. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 5 horas, se completo por CLEM. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2CI2 y se lavo con agua. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por RP-HPLC (acetonitrilo al 30-95 %/agua) para proporcionar [4-(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanquecino (56 mg, 40,8 %) EMAR (ES+) m/z Calc. para C34H36CI2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 641,2256, hallado: 641,2256.
Ejemplo 473
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N
Quiral
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P. M. 685,648 C36H40CI2F2N4O3
El reactivo 2-(4-aminofeniI)-N-(3-hidroxiIpropiI)-2-propanamida (130 mg, 0,550 mmol) se disolvio en diclorometano (4 ml) a continuacion se anadio iP^NEt (0,375 ml, 2,15 mmol) y se agito a 25 °C. Se anadieron en tres porciones acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-
carboxilico quiral (100 mg, 0,214 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 106 mg, 0,278 mmol) en intervalos de 30 min. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por RP-HPLC (acetonitrilo al 30-95 %/agua) para proporcionar {4-[1-(3-hidroxi-propilcarbamoil)-1-metil-etil]-fenil}amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido blanquecino (75 mg, 51,1 %) EMAR (ES+) m/z Calc. para C36H40Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 685,2519, hallado: 685,2523.
Ejemplo 474
Preparacion de [4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral
imagen722
N
Quiral
P. M. 627,57 C33H34Cl2F2N4O2
El reactivo 2-(4-amino-fenil)isobutiramida (80 mg, 0,171 mmol) se disolvio en diclorometano (5 ml) a continuacion se anadio iP^NEt (0,1 ml, 0,573 mmol) y se agito a 25 °C. Se anadieron acido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral (50 mg, 0,107 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 60 mg, 0,158 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo a continuacion con CH2Cl2 y se lavo con agua. La fase organica se separo, a continuacion se concentro a presion reducida. El compuesto se purifico por RP-HPLC (acetonitrilo al 30-95 %/agua) para proporcionar [4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-fenil]-amida [4-(1-metil-1-metilcarbamoil- etil)-fenil]-amida del acido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidin-2-carboxilico quiral como un solido (32,5 mg, 48,4 %) CLEM (ES+) m/z Calc. para C33H34Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 627,2, hallado: 627,0.
Ejemplo 475
Ensayo de actividad in vitro
Se midio la capacidad de los compuestos para inhibir la interaccion entre las proteinas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un peptido que se asemeja a la region de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane et al.). La fijacion de la proteina GST-MDM2 y el peptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante FRET (transferencia de energia de resonancia por fluorescencia) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC).
El ensayo se realiza en placas de 384 pocillos de fondo plano negro (Costar), en un volumen total de 40 ul por pocillo que contienen: peptido biotinilado 90 nM, 160 ng/ml de GST-MDM2, APC-estreptavidina 20 nM (PerkinElmerWallac), anticuerpo anti-GST marcado con Eu 2 nM (PerkinElmerWallac), seroalbumina bovina 0,2 % (BSA), ditiotreitol 1 mM (DTT) y 20 mM tampon Tris-borato salino (TBS) como sigue: anadir 10 ul de GST-MDM2 5 (640 ng/ml de solucion de trabajo) en el tampon de reaccion a cada pocillo. Anadir 10 ul de los compuestos diluidos
(dilucion 1:5 en el tampon de reaccion) a cada pocillo, mezclar por agitacion. Anadir 20 ul de peptido p53 biotinilado (solucion de trabajo 180 nM) en el tampon de reaccion a cada pocillo y mezclar en el agitador. Incubar a 37 0C durante 1 h. Anadir 20 ul de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (solucion de trabajo de Eu-anti-GST 6 nM y APC-estreptavidina 60 nM) en tampon TBS con un BSA al 0,2 %, agitar a 10 temperatura ambiente durante 30 minutos y realizar la lectura usando un lector de placas idoneo para TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se especifica, los reactivos se adquirieron de Sigma Chemical Co.
Los datos actividad para los compuestos de los ejemplos, expresados como Cl50:bsa:0,02 % son los siguientes (en [MM]):
15
N.2 ei.
CI50 [uM] N.2 ei. CI50 [uM] N.2 ei. CI50 [uM]
379
2,939 421 0,042 467 0,057
380
0,027 422 0,072 468 0,02
381
3,812 423 0,04 469 0,309
382
0,088 423 0,046 470 0,749
383
3,75 424 1,376 471 0,047
384
0,092 424 10 472 0,155
385
0,675 425 0,132 473 0,106
386
0,049 426 2,698
387
1,526 427 0,094
388
0,058 428 0,01
389
0,053 429 0,003
390
0,129 430 0,066
391
0,439 431 0,353
392
0,083 432 0,165
393
0,05 433 0,053
394
0,051 434 0,104
394
0 435 1,272
395
0,1 436 0,435
396
0,023 437 0,022
397
#N/A 438 0,027
398
.231 439 0,029
399
0,075 440 0,064
400
8,374 442 0,494
400
0,085 444 0,082
401
0,049 445 0,063
402
0,044 447 0,05
403
0,138 448 0,017
404
0,023 449 0,049
405
0,243 450 0,089
406
0,03 451 0,136
407
0,042 452 0,03
408
0,027 453 0,123
408
0,067 454 0,098
409
1,025 455 0,038
410
0,14 456 0,05
411
0,186 457 0,031
412
0,52 458 0,118
413
0,038 459 0,044
414
0,147 460 0,281
415
0,107 461 0,053
416
10 462 0,028
417
0,691 463 0,028
418
10 464 0,06
419
0,465 465 0,032
420
0,057 466 0,041

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo de
    ester ferc-butflico del acido [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-carbamico quiral,
    ester ferc-butflico del acido rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-bencil)-carbamico,
    ester etHico del acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carbox^lico,
    acido 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-4-carboxnico,
    ester ferc-butHico del acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1-carboxnico,
    ester metflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-
    dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-trifluorometoxi-benzoico,
    ester metflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-
    dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,
    ester metflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-
    dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-fluoro-benzoico,
    ester metflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-
    dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-cloro-benzoico,
    ester metflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,5-difluoro-benzoico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2,6-difluoro-benzoico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-hidroxi-benzoico,
    ester metflico del acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-5-metoxi-benzoico,
    acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-etoxi-benzoico,
    acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxnico,
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, y
    sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,
    imagen1
    acido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-etoxi-benzoico.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,
    Cl
    imagen2
    acido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-pirazin-2-carboxilico.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,
    imagen3
    acido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
    pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico.
  5. 5. Una preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con excipientes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento para el tratamiento del cancer, en particular tumores solidos, mas en particular tumores de mama, colon, pulmon y prostata.
    El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer, en particular tumores solidos.
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