ES2398342T3 - Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas - Google Patents

Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo ymetoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro,alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo, alquinilo C2-6, arilo, hetereoarilo, heterociclo,COOR', OCOR', CONR'R", NR'COR", NR"SO2R', SO2NR'R" y NR'R", en los que R' y R" se eligen con independencia entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido osin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C5-10 sustituido o sin sustituir, arilo sustituidoo sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y en el caso de que R' y R'' puedan unirse de modo independiente para formar una estructura cíclica elegida entrecicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir oheterociclo sustituido o sin sustituir, entonces uno de R1 y R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6,alquenilo C2-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclosustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno oalquilo C1-6; R3 es H o alquilo C1-6; uno de R4 y R5 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo,cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)n-NR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R',(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R",(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH,(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R',(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R",-COR', -SOR' y SO2R', en los que R' y R'' tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas
5 La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel celular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la
10 p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2, incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la
15 regulación del ciclo celular.
La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo 20 salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). El MDM2 fija además el E2F a
25 través de un región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 puede tener efectos en las células mutantes de la p53.
La WO 2006/091646 y la WO 2008/005268 describen compuestos heterocíclicos estructuralmente diferentes como inhibidores de la interaccion de DM2-p53. 30 La presente invención proporciona compuestos de la fórmula
I
en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y
35 metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R” y NR’R”, en los que R’ y R” se eligen con independencia entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior
40 sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y en el caso de que R’ y R’’ puedan unirse de modo independiente para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir,
45 entonces uno de R1 y R2 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior;
50 uno de R4 y R5 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno;
R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m5 (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’,
10 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’ y SO2R’, en los que R’ y R’’ tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15 Son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la estructura estereoquímica representada en la fórmula II
R7
NO
R6 R4
R3
R5 NH R2
R1
XN
Y
II en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi;
20 Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R” y NR’R”, en los que R’ y R” se eligen con independencia entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir,
25 arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir y en los que R’ y R” pueden unirse con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir; R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior
30 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior
35 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n
40 SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”,
45 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’ y SO2R’, en los que R’ y R” tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y
50 las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula II en la que: X es F, Cl o Br; Y es uno o dos restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo
55 inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior y alquinilo inferior;
R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno;
5 R3 es H; R5 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”,
15 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’ y SO2R’ en los que R’ y R” se eligen con independencia entre H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido, y en los que R ’ y R” pueden unirse también con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir;
25 m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula II en la que X es F, Cl o Br; Y es un resto monosustituyente elegido entre H y F; y R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.
35 Otro R1 preferido es un alquilo inferior sustituido elegido entre
R9
R8
en el que R8 y R9 son ambos metilo, o están unidos para formar un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R10 es (CH2)m-R11; m es el número 0, 1 ó 2; R11 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido, R2 es H; R3 es H;
45 R5 es un fenilo sustituido elegido entre:
WW
W V
V y
V
*
**
;
W es F, Cl o Br;
V es H o F;
R4 es hidrógeno;
uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es (CH2)n-R’;
n es el número 0 ó 1 y
R’ se elige entre arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido.
Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por:
(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, dimetilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbonil]pirrolidina-3-carbonitrilo, (4-hidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3metil-butirato de metilo, ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-3-metil-butírico, (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}propil)-carbamato de tert-butilo, (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2metil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetilamino-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-4-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ciclopropilmetoxi-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-cianopirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico,
((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (quinolin-3-ilmetil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, 4-hidroxi-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-etil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-carbonil-piperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-benzoil-piperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, isopropilamida del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico,
[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-propilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H- pirazol-3-il)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-2-hidroxi-propilamino}-acético, {1-[2-((S)-2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 2-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-metanosulfonil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-ciclohexilamino-1-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-urea, N-[1-(2-hidroxi etil)-piperidin-4-il]amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
amida del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-sulfónico, ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético, rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida, rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida, rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N-(3-metoxi-propil)-acetamida, rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida, rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro 2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-((S)-3,4-dihidroxi-butil)-acetamida, rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo, sal clorhidrato del ácido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro 2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-acetamida, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-propil)-acetamida, rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-acetato de tert-butilo, sal trifluoracetato del ácido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, carbamoilmetil-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, sal trifluoracetato del ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de etilo, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo, ácido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo, (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(aminosulfonil-amino)-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de etilo, (2-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de etilo,
ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, ácido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (3-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de 2-hidroxi-2-metil-propilo, (3-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-ureado-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfinil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-amino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo, (1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de tert-butilo, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-trifluor-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de etilo, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de tert-butilo, (4-etilcarbamoil-3-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-fluor-benzoico, (6-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo, rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo, (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico, ácido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico, (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico, rac 5-bromo-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metil-benzoato de metilo, rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo,
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-trifluormetil-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metil-benzoico, ácido rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, [4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-[1,2,4]tiazol-3-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico,
((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[4-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(4-metanosulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidroxi-azetidina-1carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-nicotinato de metilo, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [5-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico,
amida del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico, (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-metil-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-hidroxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-dimetilamino-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acético, ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético, (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo, ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-azetidina-3-carboxílico, (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfonilamino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-ciclopropano-carboxílico, [1-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo,
ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo y ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acético.
En la descripción, cuando se indique, los diversos grupos pueden estar sustituidos por 1-5 o, con preferencia, 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un resto benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-1-oxiranil-(alcoxi inferior)-alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, (1,1-dioxo)-2isotiazolidina, 3-(alquilo inferior)-sulfinilo, un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, (trifluor-alquilo inferior)-sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior)sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, (amino mono- o di-sustituido por alquilo inferior)-sulfonilo y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Los sustituyentes preferidos de los anillos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxicarbonilo, carboxi, carboxi-alcoxi inferior, oxo y CN. LOs sustituyentes preferidos del alquilo son alcoxi y N(alquilo inferior)2.
El término “alquilo” indica restos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, incluidos los restos que tienen de 1 a 7 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término “alquilo inferior” indica restos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.
Tal como se emplea aquí, “cicloalquilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, dichos anillos son saturados, y el término “cicloalquenilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, pero por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado. “Cicloalquilo” se emplea aquí con preferencia para indicar de 3 a 10 átomos de carbono y “cicloalquenilo” de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilo, incluidos los biciclooctanos tales como el [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, los biciclononanos tales como el [4.3.0]biciclononano y los biciclodecanos tales como el [4.4.0]biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo o ciclohexenilo.
El término “alquenilo” tal como se emplea aquí indica un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos “alquenilo” son el vinilo, etenilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
El término “alquinilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos “alquinilo” son el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término “halógeno” empleado en las definiciones indica flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro.
“Arilo” indica un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los restos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Si el grupo arilo es bicíclico, entonces un grupo preferido es el 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol5-ilo.
“Heteroarilo” significa un hidrocarburo aromático mono- o bicíclico, de 5 a 10 eslabones, en el que de 1 a 4, con preferencia de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los restos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol, triazolilo sustituido o sin sustituir y tetrazolilo sustituido
o sin sustituir.
En el caso de que el arilo o heteroarilo sean bicíclicos, se entiende que uno anillo puede ser arilo y el otro heteroarilo, pudiendo ambos estar sustituidos o sin sustituir. En el caso de sistemas bicíclicos, los dos anillos pueden estar fusionados (p.ej. el naftilo) o unidos mediante un enlace simple (p.ej. el bifenilo).
“Heterociclo” o “anillo heterocíclico” significa un resto hidrocarburo no aromático, mono- o bicíclico, de 5 a 10 eslabones, con preferencia de 5 a 8 eslabones, sustituido o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo; y similares, que, a su vez, pueden estar sustituidos. “Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y S.
“Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” indica cualquiera de los anteriores restos alquilo inferior unidos a un átomo de oxígeno. Los restos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Están también incluidos dentro del significado de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej., dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.
“Farmacéuticamente aceptable”, por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra un compuesto particular.
“Sal farmacéuticamente aceptable” indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se han formado con los ácidos orgánicos o inorgánicos o las bases orgánicas o inorgánicas adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico, el ácido trifluoracético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando desean obtener compuestos con una mejor estabilidad física y química, mejor carácter higroscópico, mejor fluidez y solubilidad; véase p.ej., Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
Los compuestos de la fórmula I y II así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos separativos ya conocidos, p.ej. por cromatografía.
Los compuestos aquí descritos y representados mediante la fórmula I y II pueden presentar tautomería o isomería estructural. Se describe también cualquier forma tautómera o isómera estructural de estos compuestos o a las mezclas de tales formas.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, en particular para trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo tumores de mama, colon, pulmón o próstata.
Por consiguiente, en otra forma de ejecución de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula I y de la II para el uso como medicamentos, en especial para el uso como medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, más en particular de tumores sólidos y de modo muy especial para de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención indica una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas incumbe a los expertos.
La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, la enfermedad a tratar, además del paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a un adulto de un peso aproximado de 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria entre 10 mg y 10.000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dosis menores y, en caso de
5 administración parenteral, puede darse en forma de infusión continua.
Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluidas la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica de 10 la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehículo/excipiente para producir una forma de dosificación unitaria, puede variar en función del hospedante a tratar así como del modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria será en general aquella que cantidad de un compuesto de la fórmula I que produzca el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad se situará entre el 1 por
15 ciento y el noventa y cinco por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento al 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.
Los métodos para fabricar estas formulaciones o composiciones incluyen la puesta en contacto y asociación de un compuesto de la presente invención y un vehículo y, opcionalmente uno o más ingredientes adicionales. En general,
20 las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, después, si fuera necesario, por moldeo del producto.
Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas,
25 sellos, bolsitas, píldoras, tabletas, comprimidos (empleando una base aromatizada, habitualmente de sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, o en forma de elixir o jarabe, o en forma de pastillas (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada uno de los cuales contendrá una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención
30 en calidad de ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de bolo, electuario o pasta.
La “cantidad eficaz” indica una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
35 La “IC50” indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para inhibir en un 50% una actividad específica medida. La IC50 puede determinarse, entre otros, del modo que se describe a continuación.
La presente invención proporciona métodos para la síntesis de la pirrolidina-2-carboxamida. Los compuestos de la
40 invención pueden obtenerse por procedimientos ya conocidos de la técnica. Los procesos idóneos para sintetizar estos compuestos se describen en los ejemplos.
Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse con arreglo a los siguientes esquemas generales. La transformación clave es una cicloadición [2+3] convergente de la amina II y con la olefina activada III para generar
45 los compuestos pirrolidina-3-carbonitrilo IV en de una manera estereoselectiva y eficaz.
Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos que los expertos en química orgánica conocen bien. Las obtenciones de los compuestos intermedios II y III se ilustran en los esquemas 1 y 2. En general, un aldehído o una cetona apropiadamente seleccionados se pueden hacer reaccionar
50 con el éster de tert-butilo de la glicina o con el éster de metilo de la glicina para generar la imina II y se utilizan como productos en bruto (esquema 1).
O O
O
RO O R +
R3 N
R1 R2
R3 NH2
R1 R2 II
Reactivos y condiciones: R es tert-butilo o metilo
(1)
si R1 o R2 es H, CH2Cl2, temperatura ambiente, durante una noche;
(2)
si R1 y R2 no son H, etanol, 100ºC, 48 h;
Esquema 1 Se puede obtener un compuesto intermedio de la fórmula III por condensación catalizada con una base de un fenilacetonitrilo apropiadamente sustituido y un aldehído. La reacción se efectúa de modo muy estereoselectivo, siendo el isómero Z (cis) el producto principal o exclusivo.
R5 R4
O
Y
N +R4 R5
Y
N X
X III
Reactivos y condiciones: si R5 es H, NaOH acuoso, iPrOH, temperatura ambiente, 5 min
o NaOMe, MeOH, 50ºC, 3 h
5 Esquema 2
Tal como se ilustra en el esquema 3, se puede obtener la pirrolidina de la fórmula IV a partir de los compuestos intermedios II y III mediante una cicloadición 1,3-dipolar convergente con un ácido de Lewis, AgF y trietilamina. Las 10 reacciones de cicloadición [2+3] de azometina-ilidas 1,3-dipolares con dipolarófilos olefínicos permiten obtener un anillo pirrolidina y se han descrito en procedimientos ya publicados, véase p.ej. Jorgensen, K.A. y col. (Org. Lett. vol. 7, nº 21, 4569-4572, 2005), Grigg, R. y col. (Tetrahedron vol. 48, nº 47, 10431-10442, 1992; Tetrahedron vol. 58, 1719-1737, 2002), Schreiber, S.L. y col. (J. Am. Chem. Soc. 125, 10174-10175, 2003) y Carretero, J.C. y col. (Tetrahedron 63, 6587-6602, 2007). A continuación se convierte el compuesto IV en el ácido V que puede dar lugar a la
15 formación de amidas por reacción con varias aminas empleando HATU como reactivo de condensación, obteniéndose los compuestos de la fórmula I. La formación de amida a partir del compuesto V para obtener I puede realizarse también en otras condiciones, empleando EDCI y HOBt o cloruro de oxalilo como reactivo de condensación para activar el ácido V.
R O O R3 O O
R5
R4 R4N
R
R2
a R5 R1R3 N + Y
N Y NX X
R1 R2 II
III IV
R6 O
R7
OR3 N O R3
b N
R4 c
R2 N
R4R5 R2
R5 Y
R1
R1NY X
N XVI
Reactivos y condiciones:
a.
AgF, NEt3, CH2Cl2 o ClCH2CH2Cl, t.amb., 18 h;
b.
1) si R es tert-butilo, H2SO4 conc.; o TFA, CH2Cl2, t.amb., 18 h;
o 2) si R es metilo, NaOH o LiOH, H2O y MeOH y THF, t.amb., 18 h;
c.
HNR6R7, HATU, iPr2NEt, CH2Cl2, t.amb., 18 h
20 Esquema 3
El proceso según el esquema 3 constituye otra forma de ejecución de la presente invención.
Se obtienen los compuestos pirrolidina I, IV, V inicialmente en forma de mezcla racémica, que puede separarse en sus componentes quirales aplicando una cromatografía de superfluido quiral (SFC) o HPLC quiral o cromatografía de columna quiral. Por ejemplo, la mezcla racémica de los compuestos Ia y Ia’ puede resolverse fácilmente en los enantiómeros ópticamente puros o quirales enriquecidos por separación mediante cromatografía de superfluidos
quirales (SFC) (esquema 4).
R6
R2
R1
Y
X
Ia
Ia' Ia Ia'
mezcla racémica
quiral quiral
Esquema 4
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con arreglo a técnicas ya conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se facilitan para una mejor comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1a Obtención del compuesto intermedio [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O O
N
P.M. = 213,32 C12H23NO2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de éster de tert-butilo de la glicina (Alfa) (2,71 g, 20,0 mmoles) y 3,3-dimetil-butiraldehído (Alfa) (2,21 g, 21,0 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se seca el residuo con vacío, obteniéndose el [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (4,29 g, 100%) en forma de aceite incoloro, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 1b Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
Cl
N RO5302754-000 Cl N
Cl
P.M. = 274,2 C15H9Cl2N
Método A A una solución de cianuro de 4-clorobencilo (5,62 g, 4,00 mmoles) y 3-cloro-benzaldehído (Aldrich) (6,06 g, 4,00 mmoles) en iPrOH (250 ml) se le añade por goteo a t.amb. NaOH 4 N (5 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10 min, formándose una suspensión blanca. Se filtra el sólido, se lava con agua e iPrOH y se seca durante una noche con vacío, obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (9,33 g, 85,1%) en forma de polvo blanco, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Método B A una solución de cianuro de 4-clorobencilo (Aldrich) (4,5 g, 30 mmoles) y 3-cloro-benzaldehído (Aldrich) (4 g, 29 mmoles) en metanol (150 ml) se le añade lentamente una solución metanólica (Aldrich, 25 % en peso) de metóxido sódico (10 ml, 44 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante y se agita a 50ºC durante 3 h. La mezcla se enturbia, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el precipitado blanco con agua, metanol frío y se seca con vacío, obteniéndose el primer lote del producto deseado (5,5 g). Se concentra el líquido filtrado, se diluye con agua, se neutraliza con una solución acuosa de HCl hasta pH 7 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc/hexanos = 1/20,
5 después 1/10), obteniéndose el segundo lote del producto deseado (1,6 g). Se reúnen los dos lotes, obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (7,1 g, 88%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C15H9Cl2N [M+] = 273,0112, hallado = 273,0113.
Ejemplo 1c
10 Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 487,5 C27H32Cl2N2O2
15 A una solución de [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (4,26 g, 20,00 mmoles) y (Z)-3-(3-clorofenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (5,48 g, 20,00 mmoles) en ClCH2CH2Cl (100 ml) se le añade la trietilamina (4,2 g, 40,00 mmoles) y AgF (2,53 g, 20,00 mmoles) en una porción. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con CH2Cl2. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite y se seca con Na2SO4. Se separa la mezcla y se concentra. Se tritura el residuo con EtOAc y
20 n-hexano, se recoge el precipitado por filtración, se concentran las aguas madres y se siguen purificando por cromatografía de columna flash (SiO2, EtOAc del 1 al 20% en hexanos), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (6,65 g, 68,2%; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 487,1914, hallado = 487,1910) y el rac-(2R,3R,4R,5R)-3(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (0,86 g, 8,8%). EM
25 HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 487,1914, hallado = 487,1910).
Ejemplo 1d Obtención del compuesto intermedio ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
P.M. = 431,4 C23H24Cl2N2O2
Se agita a t.amb. durante 2 h una solución del rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (3,78 g, 7,75 mmoles) en H2SO4 conc. (20 ml). Se vierte la
35 mezcla sobre hielo y se extrae con EtOAc. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se tritura el residuo con EtOAc y n-hexano, se recoge el precipitado por filtración y se lava con éter, obteniéndose el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (3,60 g, 100%) en forma de sólido blanco, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación: EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 431,1288, hallado = 431,1287.
40 Ejemplo 1e Obtención de la (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 543,5 C29H36Cl2N4O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmoles), 2-morfolin-4-il-etilamina (36,0 mg, 0,28 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 106,0 mg, 0,28 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash a través de SiO2 (EtOAc del 20 al 100% en hexanos), obteniéndose la (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (60,5 mg, 86,4%) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+] = 543,2288, hallado = 523,2284.
Ejemplo 1f Obtención de la (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H
Cl NON
O NH
NCl
P.M. = 543,5 C29H36Cl2N4O2
Se sigue separando el producto racémico anterior (ejemplo 1e, 45 mg) por cromatografía SFC en columna quiral obteniéndose la (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (13,1 mg, 29,1%) y la (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (14,6 mg, 32,4%).
Ejemplo 2 Obtención de la dimetilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl N
O NH
NCl
P.M. = 458,4 C25H29Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con dimetilamina (1,0 M en THF, 2 ml), HATU (106,0 mg, 0,28 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la dimetilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (57,8 mg, 90,0 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 458,1761, hallado = 458,1757.
Ejemplo 3a Obtención del compuesto intermedio 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina
H2N O O P.M. = 145,20 C7H15NO2
Paso A A una solución de (4S)-(+)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Aldrich) (21,1 g, 0,14 moles) y trietilamina (40 ml, 0,28 moles) en diclorometano (250 ml) se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (13,4 ml, 0,17 moles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1,5 h y se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilo en forma de aceite amarillo (31,7 g, 98%).
Paso B A una solución de metanosulfonato de 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilo (31,7 g, 0,14 moles) en N,Ndimetilformamida (200 ml) se le añade el NaN3 (46 g, 0,71 moles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 70 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, varias veces, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el (S)-4-(2-azido-etil)-2,2-dimetil[1,3]dioxolano en forma de aceite amarillo (21,3 g, 88%).
Paso C
5 En un aparato Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 de 50 psi durante 18 h una suspensión de (S)-4(2-azido-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano en forma de aceite amarillo (18,7 g, 0,11 moles) y PtO2 (2,5 g) en acetato de etilo (100 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina en forma de aceite incoloro (14 g, 88%).
10 Ejemplo 3b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 518,5 C27H33Cl2N3O3
15 Se agita a t.amb. durante 1 hora una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (431,4 mg, 1,00 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (217,5 mg, 1,5 mmoles), HATU (570,30 mg, 1,50 mmoles) e iPr2NEt (258,6 mg, 2,00 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase
20 orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se trata el residuo a 120ºC durante 5 min en un reactor de microondas CEM con PPTS (cat.) en MeOH (20 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye el residuo con EtOAc y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash a través de SiO2 (MeOH al 5% en EtOAc), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano
25 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (450,0 mg, 86,7%) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 518,1972, hallado = 518,1970.
Ejemplo 3c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5
30 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 518,5 C27H33Cl2N3O3
Se sigue separando el producto racémico anterior (ejemplo 3b, 450,0 mg) por cromatografía SFC en columna quiral,
35 obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (178,6 mg, 34,4%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (159,8 mg, 30,8%).
40 Ejemplo 4 Obtención del rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo
P.M. = 626,6 C35H41Cl2N5O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (65,0 mg, 0,30 mmoles), HATU (106,0 mg, 0,28 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose el rac-(2S,3R,4R,5R)-4(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3carbonitrilo (45,5 mg, 51,9 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H41Cl2N5O3+ H [(M+H)+] = 626,2659, hallado = 626,2654.
Ejemplo 5 Obtención del rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo
P.M. = 610,6 C33H41Cl2N5O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14
15 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2-piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-il-etanona (65,0 mg, 0,33 mmoles), HATU (106,0 mg, 0,28 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose el rac-(2S,3R,4R,5R)-4(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3carbonitrilo (60,5 mg, 70,8 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H41Cl2N5O2+ H [(M+H)+] = 610,2710, hallado = 610,2708.
20 Ejemplo 6 Obtención del rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-hidroxi-etil)piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo
25 P.M. = 543,5 C29H36Cl2N4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2-piperazin-1-il-etanol (65,0 mg, 0,50 mmoles), HATU (106,0 mg, 0,28
30 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose el rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo (48,3 mg, 63,5 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2N4O2+ H [(M+H)+] = 543,2288, hallado = 543,2284.
35 Ejemplo 7 Obtención de la (4-hidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 502,4 C27H33Cl2N3O2
40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 4-metilamino-butan-1-ol (44,5 mg, 0,50 mmoles), HATU (106,0 mg, 0,28 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (4-hidroxi-butil)-amida del ácido rac
45 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (30,5 mg, 43,4 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O2+H [(M+H)+] = 502,2023, hallado = 502,2020.
Ejemplo 8 Obtención de la (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 527,5 C29H36Cl2N4O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac
10 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (82,2 mg, 0,20 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2-pirrolidin-1-il-etilamina (34,2 mg, 0,30 mmoles), HATU (76,0 mg, 0,20 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (50,6 mg, 64,0 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2N4O +H [(M+H)+] = 527,2339, hallado = 527,2338.
15 Ejemplo 9 Obtención de la (2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
20 P.M. = 542,6 C29H37Cl2N5O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (82,2 mg, 0,20 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2-piperazin-1-il-etilamina (38,7 mg, 0,30 mmoles), HATU (76,0 mg, 0,20
25 mmoles) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (45,9 mg, 58,0 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2N5O +H [(M+H)+] = 542,2448, hallado = 542,2445.
Ejemplo 10a 30 Obtención del (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo
P.M. = 586,6 C32H41Cl2N3O3
35 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (215,7 mg, 0,50 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con (S)-2-amino-3-metil-butirato de tert-butilo (125,4 mg, 0,60 mmoles), HATU (210,1,0 mg, 0,60 mmoles) e iPr2NEt (129,3 mg, 1,00 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), obteniéndose el (S)-2{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil
40 butirato de tert-butilo (95,0 mg, 32,4 %) después de la separación en columna. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+] = 586,2602, hallado = 586,2598.
Ejemplo 10b Obtención del (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-245 carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo
HCl
ON O
NHO
NCl
P.M. = 586,6 C32H41Cl2N3O3
Por separación en columna del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 10a) se obtiene el (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo (98,0 mg, 33,4 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+] = 586,2601, hallado = 586,2598.
Ejemplo 10c Obtención del (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo
P.M. = 544,5 C29H35Cl2N3O3
Por separación en columna del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 10a) se obtiene una mezcla de (S)-2{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metilbutirato de tert-butilo y (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo (45,8 mg, 15,6 %). Se trata la mezcla a 120oC durante 10 min con H2SO4 2N (catalítico) en MeOH (1 ml) empleando un reactor de microondas CEM, obteniéndose después de la purificación por HPLC-RP el (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo (15,5 mg, 36,5%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+] = 544,2128, hallado = 544,2127.
Ejemplo 10d Obtención del (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo
HCl
ON O
NHO
NCl
P.M. = 544,5 C29H35Cl2N3O3
Por separación en columna del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 10a) se obtiene una mezcla de (S)-2{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metilbutirato de tert-butilo y (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo (45,8 mg, 15,6 %). Se trata la mezcla a 120oC durante 10 min con H2SO4 2N (catalítico) en MeOH (1 ml) empleando un reactor de microondas CEM, obteniéndose después de la purificación por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95% en agua) el (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo (13,5 mg, 31,8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+] = 544,2128, hallado = 544,2126.
Ejemplo 11 Obtención del ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-3-metil-butírico
HCl
ON OH
NHO
NCl
P.M. = 530,5 C28H33Cl2N3O3
En un reactor de microondas CEM se calienta a 120ºC durante 10 min una mezcla de (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo (86,0 mg, 0,15 mmoles), obtenido en el ejemplo 10a y H2SO4 2 N (0,5 ml) en MeCN (1 ml). Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95% en agua), obteniéndose el ácido (S)-2{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metilbutírico (45,1 mg, 58,0%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+] = 530,1972, hallado = 530,1971.
Ejemplo 12 Obtención del ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-3-metil-butírico
HCl
ON OH
NHO
NCl
P.M. = 530,5 C28H33Cl2N3O3
En un reactor de microondas CEM se calienta a 120ºC durante 10 min una mezcla de (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de tert-butilo (90 mg, 0,15 mmoles), obtenido en el ejemplo 10b y H2SO4 2 N (0,5 ml) en MeCN (1 ml). Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95% en agua), obteniéndose el ácido (S)-2{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metilbutírico (45,8 mg, 56,3%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+] = 530,1972, hallado = 530,1971.
Ejemplo 13 Obtención de la (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
P.M. = 514,50 C28H33Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se agitan a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, (1-aminometil-ciclopropil)-metanol (30,3 mg, 0,3 mmoles), HATU (76,0 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (23,9 mg, 24,7 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 514,2023, hallado = 514,2024.
Ejemplo 14 Obtención de la (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 528,53 C29H35Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con (1-aminometil-ciclobutil)-metanol (34,5 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (11,2 mg, 10,6 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 528,2179, hallado = 528,2179.
Ejemplo 15 Obtención de la 4-tert-butil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 576,62 C34H39Cl2N3O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 4-tert-butilbencilamina (48,98 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la 4-tert-butil-bencilamida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (41,8 mg, 36,25 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H39Cl2N3O + H [(M+H)+] = 576,2543, hallado = 576,2541.
Ejemplo 16 Obtención de la (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
HCl
P.M. = 514,54 C29H37Cl2N3O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 3,3-dimetilbutilamina (30,36 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (30,4 mg, 29,5 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+] = 514,2387, hallado = 514,2384.
Ejemplo 17 Obtención de la (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 500,52 C28H35Cl2N3O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac
5 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2,2-dimetil-propilamina (34,2 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (24,6 mg, 24,6 %).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+] = 500,2230, hallado = 500,2229.
Ejemplo 18 Obtención de la (2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
P.M. = 512,41 C25H26Cl2F3N3O De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se agitan a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, 2,2,2-trifluoretilamina (29,7 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e
20 iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (SiO2, EtOAc del 1 al 20 % en heptano), obteniéndose la (2,2,2-trifluor-etil)-amida (2,2-dimetil-propil)amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (48,1 mg, 46,9 %).
25 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H26Cl2F3N3O + H [(M+H)+] = 512,1478, hallado = 512,1478.
Ejemplo 19a Obtención del (2R,3S,4S,5S)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo
P.M. = 514,494 C28H33Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2
35 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con (S)-1-pirrolidin-2-il-metanol (30,3 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (MeCN del 30 al 95 % en agua), obteniéndose el (2R,3S,4S,5S)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo (12,0 mg, 11,7
40 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 514,2023, hallado = 514,2023.
Ejemplo 19b Obtención del (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo
P.M. = 514,494 C28H33Cl2N3O2
Por separación de cromatografía en fase inversa del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 19a) se obtiene el (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)10 pirrolidina-3-carbonitrilo (18,1 mg, 17,6 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 514,2023, hallado = 514,2023.
Ejemplo 20 Obtención de la [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)15 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 608,606 C34H39Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fe
20 nil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina (58,6 mg, 0,3 mmoles), HATU (76,0 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (57,3 mg, 48,26 %) en forma de polvo blanco.
25 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H39Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 608,2441, hallado = 608,2437.
Ejemplo 21 Obtención de la 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 594,579 C33H37Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 35 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamina (30,3 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamida del ácido
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (53,6 mg, 45,07 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 594,2285, hallado = 594,2283.
Ejemplo 22 Obtención de la 3-cloro-2-fluor-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
P.M. = 572,936 C30H29Cl3FN3O
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 3-cloro-2-fluor-bencilamina (47,9 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la 3-cloro-2-fluor-bencilamida del ácido rac
15 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (24,5 mg, 21,4 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+] = 572,1433, hallado = 572,1431.
Ejemplo 23a 20 Obtención de la ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 530,54 C29H37Cl2N3O2
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se agitan a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, (R)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol (35,16 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por
30 cromatografía en fase inversa (MeCN del 30 al 95 % en agua), obteniéndose la ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (26,2 mg, 24,7%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 530,2336, hallado = 530,2333.
35 Ejemplo 23b Obtención de la ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 530,54 C29H37Cl2N3O2
Por separación de cromatografía en fase inversa del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 23a) se obtiene la
5 ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (23,3 mg, 21,9 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 530,2336, hallado = 530,2336.
Ejemplo 24
10 Obtención de la 3,4-difluor-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 556,49 C30H29Cl2F2N3O
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 3,4-difluor-bencilamina (42,94 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la 3,4-difluor-bencilamida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (53,5 mg, 48,1
20 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2F2N3O + H [(M+H)+] = 556,1729, hallado = 556,1728.
Ejemplo 25a Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)25 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
A una solución de rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2
30 carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1c (2 g, 4,12 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le añade ácido trifluoracético (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo/hexanos, se concentra y se seca a presión reducida, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (2,1 g, 94%)
35 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 431,1288, hallado = 431,1287.
Ejemplo 25b Obtención de la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 488,46 C26H31Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la
5 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 25a (0,5 g, 1,1 mmoles), con 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 mmoles), HATU (0,5 g, 1,31 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7,7 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml), obteniéndose la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,56 g, 93%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 488,1866, hallado = 488,1864.
Ejemplo 26a
Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
15 P.M. = 292,14 C15H8Cl2FN
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 40ºC durante 5 h el cianuro de 4clorobencilo (8,9 g, 59 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (Oakwood) (10 g, 63 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 ml, 66 mmoles) en metanol (300 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3
20 cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (16 g, 92%).
Ejemplo 26b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 505,46 C27H31Cl2FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles) con (Z)-3-(3
30 cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 7,9 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en 1,2-dicloroetano (130 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2,7 g, 68%).
35 Ejemplo 26c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 449,36 C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert
5 butilo, obtenido en el ejemplo 26b (0,8 g, 1,6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,9 g, 100%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+] = 449,1194, hallado = 449,1194.
10 Ejemplo 26d Obtención de la [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H
Cl O
Cl
P.M. = 589,58 C31H39Cl2FN4O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,20 g, 0,36 mmoles) con 4-(2-aminoetil)-cis-2,6-dimetilmorfolina (Oakwood) (0,20 g, 1,2 mmoles), HATU (0,3 g, 0,78 mmoles) e iPr2NEt (0,60 g, 4,6 mmoles) en CH2Cl2 (20
20 ml), obteniéndose la [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,20 g, 94%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H39Cl2FN4O2+ H [(M+H)+] = 589,2507, hallado = 589,2507.
Ejemplo 27 25 Obtención de la (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 498,50 C28H33Cl2N3O
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 25a (0,16 g, 0,37 mmoles) con 2-ciclopropiletilamina (Bridge Organics) (0,1 g, 1,1 mmoles), HATU (0,2 g, 0,5 mmoles) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la (2ciclopropil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)
35 pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,11 g, 37%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O + H [(M+H)+] = 498,2074, hallado = 498,2075.
Ejemplo 28 Obtención del rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-240 carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo
HO
NH OCl NO NH
NCl
P.M. = 587,59 C31H40Cl2N4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 60 h el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenido en el ejemplo 25a (1 g, 1,8 mmoles), con N-Boc-1,3-diaminopropano (Aldrich) (0,7 g, 4 mmoles), HATU (1,4 g, 3,7 mmoles) e iPr2NEt (2,8 g, 21 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml), obteniéndose el rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro
5 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,92 g, 87%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H40Cl2N4O2 + H [(M+H)+] = 587,2550, hallado = 587,2551.
Ejemplo 29 10 Obtención de la (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 487,47 C26H32Cl2N4O
15 A una solución del rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 28 (0,9 g, 1,5 mmoles), en diclorometano (30 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se neutraliza el residuo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se concentra, se seca a presión reducida, obteniéndose la (3
20 amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,8 g, 100%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H32Cl2N4O+ H [(M+H)+] = 487,2026, hallado = 487,2027.
Ejemplo 30
25 Obtención de la [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H
N
OH NCl NO NH
NCl
P.M. = 640,65 C34H43Cl2N5O3
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 29 (0,18 g, 0,37 mmoles), con el ácido 1-acetilpiperidina-4carboxílico (Lancaster) (0,7 g, 0,58 mmoles), HATU (0,3 g, 0,78 mmoles) e iPr2NEt (0,5 g, 3,9 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4
35 (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,16 g, 67%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+] = 640,2816, hallado = 640,2818.
Ejemplo 31a Obtención del compuesto intermedio [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
P.M. = 199,16 C11H21NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con isovaleraldehído (Alfa) (0,43 g, 5 mmoles) en CH2Cl2, obte45 niéndose el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,98 g, 98%).
Ejemplo 31b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
5 P.M. = 473,45 C26H30Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 31a (2 g, 10 mmoles) con (Z)-3-(3-clorofenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2 g, 7,3 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina
10 (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,7 g, 20%).
Ejemplo 31c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)15 4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac
20 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 31b (0,4 g, 0,85 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,4 g, 89%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 417,1131, hallado = 417,1131.
25 Ejemplo 31d Obtención de la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5isobutil-pirrolidina-2-carboxílico
30 P.M. = 474,43 C25H29Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 31c (0,6 g, 1,1 mmoles), con 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 mmoles), HATU e iPr2NEt en
35 CH2Cl2, obteniéndose la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 40%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 474,1710, hallado = 474,1710.
Ejemplo 32a 40 Obtención del compuesto intermedio {[1-(3-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo
P.M. = 253,73 C13H16ClNO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
5 éster de tert-butilo de la glicina (1,31 g, 10 mmoles) con 3-clorobenzaldehído (Aldrich) (1,4 g, 10 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el {[1-(3-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido (2,4 g, 95%).
Ejemplo 32b 10 Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-hex-2-enonitrilo
P.M. = 233,74 C14H16ClN
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h el
15 cianuro de 4-clorobencilo (4,5 g, 30 mmoles) con 3,3-dimetil-butiraldehído (Aldrich) (3 g, 30 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (7 ml, 30 mmoles) en metanol (130 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4cloro-fenil)-5,5-dimetil-hex-2-enonitrilo en forma de aceite incoloro (5 g, 71%).
Ejemplo 32c
20 Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 487,47 C27H32Cl2N2O2
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el {[1-(3-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 32a (2,6 g, 11 mmoles) con (Z)-2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-hex-2-enonitrilo (2 g, 7,9 mmoles), obtenido en el ejemplo 32b, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2,2 g, 22 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma
30 blanca (1,2 g, 31%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 487,1914, hallado = 487,1912.
Ejemplo 32d Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)35 4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 32c (1,2 g, 2,5 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal
5 trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido amarillo (1,0 g, 76%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 431,1288, hallado = 431,1288.
Ejemplo 32e
10 Obtención de la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 488,46 C26H31Cl2N3O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico, obtenida en el ejemplo 32d (0,6 g, 1,1 mmoles), con 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,6 g, 8 mmoles), HATU e iPr2NEt en CH2Cl2, obteniéndose la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0,12 g, 22%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O2+ H [(M+H)+] = 488,1866, hallado = 488,1864.
Ejemplo 33a
Obtención del compuesto intermedio (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-propionato de tert-butilo
25 P.M. = 227,35 C13H25NO2
A una mezcla del clorhidrato del éster de tert-butilo de la L-alanina (Bachem) (1,8 g, 10 mmoles) y MgSO4 en CH2Cl2 (100 ml) se le añade la trietilamina (1,5 g, 15 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se le añade el 3,3-dimetil-butiraldehído (1 g, 10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
30 durante 18 h. Se filtra la mezcla, se lava el líquido filtrado con agua, salmuera y se concentra. Se seca el residuo a presión reducida, obteniéndose el (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-propionato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2,3 g, 100%), que se emplea sin más purificación.
Ejemplo 33b 35 Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 501,50 C28H34Cl2N2O2
40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-propionato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 33a (2,4 g, 11 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2,4 g, 8,8 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,6 g, 13 mmoles) y trietilamina (2,4 g, 24 mmoles) en 1,2-dicloroetano (150 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de es
45 puma blanca (2,4 g, 54%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 501,2070, hallado = 501,2066.
Ejemplo 33c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F
O Cl
P.M. = 445,39 C24H26Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo, obtenido en el ejemplo 33b (1 g, 2 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,1 g, 98%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H26Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 445,1444, hallado = 445,1443.
Ejemplo 33d Obtención de la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico
OHH
Cl N
O NH
NCl
P.M. = 502,48 C27H33Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 33c (0,4 g, 0,7 mmoles), con 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7,7 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml), obteniéndose la (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 60%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 502,2023, hallado = 502,2021.
Ejemplo 34a Obtención del compuesto intermedio [2-ciclopentil-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O O
N
P.M. = 225,33 C13H23NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,7 g, 5 mmoles) con 2-ciclopentilacetaldehído (Betapharma) (0,9 g, 8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-ciclopentil-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1 g, 90%).
Ejemplo 34b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 517,48 C28H31Cl2FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el
5 [2-ciclopentil-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 34a (1 g, 4,4 mmoles), con (Z)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,9 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (150 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,4 g, 26%).
10 Ejemplo 34c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH
O F
OH
F
NH F
O
N
Cl 15 P.M. = 461,37 C24H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 34b (0,4 g, 0,77 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal
20 trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,5 g, 100%).
Ejemplo 34d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-425 ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 548,48 C28H32Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 3b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la
30 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 34c (0,4 g, 0,71 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etilamina (0,2 g, 1,4 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmoles) en CH2Cl2 y después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5
35 ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,14 g, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 548,1878, hallado = 548,1880.
Ejemplo 35 Obtención de la (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)40 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 520,47 C27H32Cl2FN3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la
5 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmoles), con 2-amino-2-metil-1-propanol (Fluka) (0,2 g, 2,2 mmoles), HATU (0,3 g, 0,78 mmoles) e iPr2NEt (0,5 g, 3,8 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml), obteniéndose la (2hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,17 g, 91%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN3O2+ H [(M+H)+] = 520,1929, hallado = 590,1929.
Ejemplo 36 Obtención de la (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 534,5 C28H34Cl2FN3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)
20 pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmoles), con 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (TCI-US) (0,2 g, 2 mmoles), HATU (0,2 g, 0,5 mmoles) e iPr2NEt (0,2 g, 1,6 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,16 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+] = 534,2085, hallado = 534,2084.
25 Ejemplo 37 Obtención de la [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
30 P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,3 g, 0,54 mmoles), con 2-(2-aminoetil)etanol (Aldrich) (0,15 g,
35 1,4 mmoles), HATU (0,3 g, 0,75 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,8 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la [2-(2hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,18 g, 62%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536,1878, hallado = 536,1877.
40 Ejemplo 38 Obtención de la (2-acetilamino-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 533,47 C27H31Cl2FN4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la
5 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,3 g, 0,54 mmoles), con N-acetiletilenodiamina (Aldrich) (0,15 g, 1,5 mmoles), HATU (0,3 g, 0,75 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,8 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la (2acetilamino-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,24 g, 83%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2FN4O2+ H [(M+H)+] = 533,1881, hallado = 533,1882.
Ejemplo 39 Obtención de la (3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 556,51 C29H32Cl2FN5O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)
20 pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmoles), con 1-(3-aminopropopil)imidazol (Aldrich) (0,15 g, 1,2 mmoles), HATU (0,3 g, 0,75 mmoles) e iPr2NEt (0,5 g, 3,6 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la (3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,19 g, 94%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H32Cl2FN5O + H [(M+H)+] = 556,2041, hallado = 556,2040.
25 Ejemplo 40 Obtención de la ((R)-4-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
30 P.M. = 534,5 C28H34Cl2FN3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,16 g, 0,29 mmoles), con (R)-4-amino-2-metil-1-butanol (TCI
35 US) (0,1 g, 1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmoles) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la ((R)4-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,1 g, 65%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+] = 534,2085, hallado = 534,2084.
40 Ejemplo 41
Obtención de la ciclopropilmetoxi-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 518,46 C27H30Cl2FN3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,15 g, 0,27 mmoles), con O-ciclopropilmetilhidroxiamina (HUHU Tech) (0,1 g, 1,1 mmoles), HATU (0,2 g, 0,5 mmoles) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la ciclopropilmetoxi-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (30 mg, 21%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30Cl2FN3O2+ H [(M+H)+] = 518,1772, hallado = 518,1773.
Ejemplo 42a Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo
Cl
P.M. = 527,88 C28H25Cl3N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a 50ºC durante 20 h el {[1-(3-cloro-fenil)met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 32a (2 g, 7,6 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-fenil)2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,55 g, 2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,9 g, 19 mmoles) en diclorometano (30 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,45 g, 44%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25Cl3N2O2 + H [(M+H)+] = 527,1055, hallado = 527,1051.
Ejemplo 42b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F
Cl O
Cl
P.M. = 471,77 C24H17Cl3N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 42a (0,45 g, 0,85 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,49 g, 98%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl3N2O2+ H [(M+H)+] = 471,0429, hallado = 471,0429.
Ejemplo 42c Obtención de la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 598,96 C31H30Cl3N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la
5 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 42b (0,3 g, 0,5 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmoles), HATU (0,3 g, 0,75 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml), obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,25 g, 83%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl3N3O3+ H [(M+H)+] = 598,1426, hallado = 598,1424.
Ejemplo 42d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 558,89 C28H26Cl3N3O3
A una solución de la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-clorofenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 42c (0,4 g, 0,66 moles), en tetra
20 hidrofurano (10 ml) se le añade una solución acuosa de HCl (1N, 10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4, se concentra y se seca a presión reducida, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,2 g, 89%).
25 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26Cl3N3O3+ H [(M+H)+] = 558,1113, hallado = 558,1110.
Ejemplo 43a
Obtención del compuesto intermedio [2-etil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
30 P.M. = 213,32 C12H23NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con 2-etilbutiraldehído (Aldrich) (0,55 g, 5 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-etil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1 g, 94%).
35 Ejemplo 43b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 487,5 C27H32Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-etil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 43a (1 g, 4,7 mmoles), con (Z)-3-(3-clorofenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,91 g, 3,3 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (1,9 g, 19 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,1 g, 68%).
Ejemplo 43c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 43b (1,1 g, 2,3 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,2 g, 98%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 431,1288, hallado = 431,1286.
Ejemplo 43d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 518,48 C27H33Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 43c (0,55 g, 1 mmol), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (0,2 g, 1,5 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,5 g, 96%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 518,1972, hallado = 518,1970.
Ejemplo 44a Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
5 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,25 g, 0,44 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmoles), HATU (0,3 g, 0,79 mmoles) e iPr2NEt (0,5 g, 3,9 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4
10 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 89%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536,1878, hallado = 536,1875.
Ejemplo 44b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-415 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4
20 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,19 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (85 mg, 45%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4SR,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (81 mg, 43%).
25 Ejemplo 45 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico
30 P.M. = 504,46 C26H31Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2carboxílico, obtenida en el ejemplo 31c (0,4 g, 0,75 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25
35 g, 1,6 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 504,1815, hallado = 504,1815.
40 Ejemplo 46a Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 473,45 C26H30Cl2N2O2
En la síntesis del rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de
5 tert-butilo descrita en el ejemplo 31b se obtiene como segundo producto el rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo: polvo blanco, rendimiento = 0,82 g, 24%. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H30Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 473,1757, hallado = 473,1756.
Ejemplo 46b 10 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
O F
OHF
NH F
O
NCl
P.M. = 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac
15 (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 46a (0,6 g, 1,3 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,6 g, 89%).
20 Ejemplo 46c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 504,46 C26H31Cl2N3O3
25 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2carboxílico, obtenida en el ejemplo 46b (0,6 g, 1,1 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (1,2 g, 9,3 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a
30 temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,6 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 504,1815, hallado = 504,1816.
35 Ejemplo 47a Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 487,5 C27H32Cl2N2O2
En la síntesis del rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 43b, se obtiene como segundo producto el rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-45 (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo: espuma blanca, rendimiento = 0,26 g, 16%.
Ejemplo 47b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)10 4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
O F
OHF
NH F
O
NCl
P.M. = 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac
15 (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 47a (0,25 g, 0,5 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,2 g, 73%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 431,1288, hallado = 431,1285.
20 Ejemplo 47c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
25 P.M. = 518,48 C27H33Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 42e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2carboxílico, obtenida en el ejemplo 47b (0,27 g, 0,5 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2
30 g, 1,3 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (0,4 g, 3 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,23 g, 88%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 518,1972, hallado = 518,1971.
35 Ejemplo 48a Obtención del compuesto intermedio (1-etil-propilidenoamino)-acetato de tert-butilo
O O
N
P.M. = 199,16 C11H21NO2
En un tubo sellado se calienta a 110ºC durante 48 h una mezcla de éster de tert-butilo de la glicina (Alfa) (0,66 g, 10 mmoles) y 3-pentanona (6 g, 70 mmoles) en etanol (6 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se seca con vacío, obteniéndose el (1-etil-propilidenoamino)-acetato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite incoloro (1,0 g). El producto en bruto contiene éster de tert-butilo de la glicina sin reacción y se emplea sin más purificación.
Ejemplo 48b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo
P.M. = 473,45 C26H30Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 10 h el (1-etil-propilidenoamino)-acetato de tert-butilo en bruto, obtenido en el ejemplo 48a (1,2 g, 6 mmoles), con (Z)-3-(3
10 cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,7 g, 2,5 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,9 g, 15 mmoles) y trietilamina (2,5 g, 25 mmoles) en 1,2-dicloroetano (130 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (0,33 g, 28%).
Ejemplo 48c 15 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
O F
OHF
NH F
O
NCl
P.M. = 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 48c (0,33 g, 0,7 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de espuma blanca mate (0,35 g, 96%).
25 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 417,1131,0429, hallado = 417,1132.
Ejemplo 48d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5dietil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 504,46 C26H31Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2
35 carboxílico, obtenida en el ejemplo 48c (0,33 g, 0,62 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,34 g, 0,89 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,4 g, 95%).
40 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 504,1815, hallado = 504,1815.
Ejemplo 49a
Obtención del compuesto intermedio [2-metil-prop-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 185,27 C10H19NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el 5 éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con isobutiraldehído (Aldrich) (0,4 g, 5 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-metil-prop-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,9 g, 97%).
Ejemplo 49b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirro10 lidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 459,42 C25H28Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el
15 [2-metil-prop-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 49a (1 g, 5,4 mmoles), con (Z)-3-(3cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,85 g, 3,1 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,64 g, 45%).
20 Ejemplo 49c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 403,31 C21H20Cl2N2O2.C2HF3O2
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 49b (0,64 g, 1,4 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de
30 sólido blanco mate (0,7 g, 100%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H20Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 403,0975, hallado = 403,0974.
Ejemplo 49d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano35 5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 490,43 C25H29Cl2N3O3 5
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 49c (0,5 g, 0,97 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,25 g, 52%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 490,1659, hallado = 490,1657.
Ejemplo 50a Obtención del compuesto intermedio {[1-ciclohexil-met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo
OO
N
P.M. = 225,33 C13H23NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con ciclohexanocarbaldehído (Aldrich) (0,6 g, 5 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el {[1-ciclohexil-met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,2 g, 100%).
Ejemplo 50b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilpirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 499,49 C28H32Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el {[1-ciclohexil-met-(E)-ilideno]-amino}-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 50a (1,2 g, 5,3 mmoles), con (Z)3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (1 g, 3,7 mmoles), obtenido en el ejemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,69 g, 38%).
Ejemplo 50c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F
O Cl P.M. = 443,38 C24H24Cl2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 50b (0,69 g, 1,4 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,8 g, 100%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+] = 443,1288, hallado = 443,1286.
Ejemplo 50d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 530,49 C28H33Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
10 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 50c (0,5 g, 0,76 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2
15 carboxílico en forma de sólido blanco (0,25 g, 62%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 530,1972, hallado = 530,1971.
Ejemplo 51a
Obtención del compuesto intermedio [2,2-dimetil-prop-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
P.M. = 199,16 C11H21NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con trimetilacetaldehído (Aldrich) (0,42 g, 5 mmoles) en CH2Cl2, 25 obteniéndose el [2,2-dimetil-prop-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,0 g, 100%).
Ejemplo 51b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-cianopirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 491,44 C26H29Cl2FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [2,2-dimetil-prop-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 51a (1 g, 5 mmoles), con (Z)-3-(3
35 cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (0,8 g, 2,7 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (50 ml), obteniéndose el (2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,4 g, 30%).
40 Ejemplo 51c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
ClF OH
F
OH
F
F
O
P.M. = 435,33 C22H21Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 51b (0,3 g, 0,6 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,4 g, 100%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H21Cl2FN2O2+ H [(M+H)+] = 435,1037, hallado = 435,1036.
Ejemplo 51d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 522,45 C26H30Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 51c (0,4 g, 0,73 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmoles), HATU (0,3 g, 0,79 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,22 g, 58%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H30Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 522,1721, hallado = 522,1719.
Ejemplo 52a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
Cl
P.M. = 310,13 C15H7Cl2F2N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 45ºC durante 5 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (5 g, 30 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (5 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (21 ml, 92 mmoles) en metanol (200 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (9 g, 97%).
Ejemplo 52b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 523,46 C27H30Cl2 F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (2,3 g, 11 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,7 g, 5,5 mmoles) y trietilamina (2,9 g, 29 mmoles) en diclorometano (200 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (3 g, 64%).
Ejemplo 52c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F
O Cl P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 52b (0,4 g, 0,8 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,5 g, 100%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+] = 467,1099, hallado = 467,1098.
Ejemplo 52d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,4 g, 0,69 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmoles), HATU (0,35 g, 0,92 mmoles) e iPr2NEt (0,75 g, 5,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,26 g, 84%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1783.
Ejemplo 52e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,3 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (120 mg, 40%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (121 mg, 40%).
Ejemplo 53a Obtención del compuesto intermedio rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 523,46 C27H30Cl2F2N2O2
En la síntesis del rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 52b, se obtiene como segundo producto el rac(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo: espuma blanca (0,98 g, 21%).
Ejemplo 53b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH
O F
OHFNH F O
NCl F
P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 53a (0,4 g, 0,8 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,5 g, 100%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+] = 467,1099, hallado = 467,1099.
Ejemplo 53c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
5 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 53b (0,3 g, 0,5 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmoles) e iPr2NEt (0,4 g, 3,1 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)
10 4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,26 g, 94%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1782.
Ejemplo 54a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
F
N
Br
15 P.M. = 336,59 C15H8BrClFN
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4bromofenilacetonitrilo (Aldrich) (4,5 g, 23 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (5,2 g, 33 mmoles), una solución 20 metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 ml, 66 mmoles) en metanol (150 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (7,8 g, 100%).
Ejemplo 54b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-di25 metil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 549,92 C27H31BrClFN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h el
30 [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (1,1 g, 5 mmoles) con (Z)-2-(4bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,2 g, 3,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 54a, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromofenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,1 g, 56%).
35 Ejemplo 54c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
ClF OH
F
OH
F
F
O
P.M. = 493,81 C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo, obtenido en el ejemplo 54b (1,1 g, 2 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (1,2 g, 99%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+] = 493,0688, hallado = 493,0689.
Ejemplo 54d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 580,92 C27H32BrClFN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 54c (0,3 g, 0,49 mmoles) con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,23 g, 0,6 mmoles) e iPr2NEt (0,4 g, 3,1 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,18 g, 63%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+] = 580,1373, hallado = 580,1372
Ejemplo 55a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
F
N
F
P.M. = 275,69 C15H8ClF2N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-fluorfenilacetonitrilo (Aldrich) (3,5 g, 26 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (5,3 g, 34 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 ml, 66 mmoles) en metanol (200 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)2-(4-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (5,7 g, 80%).
Ejemplo 55b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 489,01 C27H31ClF2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el
5 [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (1,1 g, 5 mmoles) con (Z)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,25 g, 4,5 mmoles), obtenido en el ejemplo 55a, AgF (1,6 g, 13 mmoles) y trietilamina (1,6 g, 16 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,6 g, 72%).
10 Ejemplo 55c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OHO F
OHF
NH F
O
NF
15 P.M. = 432,90 C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo obtenido en el ejemplo 55b (1,6 g, 3,3 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal
20 trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluor-fenil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,7 g, 94%).
Ejemplo 55d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,225 dimetil-propil)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 520,02 C27H32ClF2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 42e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la
30 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluor-fenil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 55c (0,4 g, 0,73 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etilamina (0,2 g, 1,4 mmoles), HATU (0,3 g, 0,8 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4
35 fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+] = 520,2173, hallado = 520,2175.
Ejemplo 56a
Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
P.M. = 326,59 C15H7Cl3FN
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el cianuro de 2,4-di
5 clorobencilo (6 g, 32 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (6 g, 38 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (30 ml, 131 mmoles) en metanol (200 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2(2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (7 g, 67%).
Ejemplo 56b
10 Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 539,91 C27H30Cl3FN2O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo (2,2 g, 6,7 mmoles), obtenido en el ejemplo 56a, AgF (2 g, 16 mmoles) y trietilamina (5 g, 50 mmoles) en diclorometano (200 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca
20 (2,4 g, 66%).
Ejemplo 56c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
P.M. = 483,80 C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de
30 tert-butilo, obtenido en el ejemplo 56b (2,4 g, 7,4 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2,7 g, 100%).
Ejemplo 56d
35 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 570,92 C27H31Cl3FN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2
5 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 56c (0,6 g, 1 mmol), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,5 g, 88%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+] = 570,1488, hallado = 570,1487.
Ejemplo 56e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-diclorofenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 570,92 C27H31Cl3FN3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,5 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)
20 3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (200 mg, 40%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (220 mg, 44%).
25 Ejemplo 57a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrilo
Cl
P.M. = 306,17 C16H10Cl2FN
30 Paso A Se calienta a reflujo (100ºC) durante 30 min una mezcla de alcohol 4-cloro-2-metilbencílico (Aldrich) (5 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo en forma de aceite ligeramente amarillo
35 (5,2 g, 93%).
Paso B A una solución de cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo (5,2 g, 30 mmoles) en etanol (40 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución acuosa (30 ml) de KCN (5 g, 77 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC
40 durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10, después 1:4), obteniéndose el cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo en forma de aceite amarillo (3,5 g, 66%).
Paso C
45 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 5 h el cianuro de 4-cloro2-metilbencilo (3,5 g, 21 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (5 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 ml, 66 mmoles) en metanol (100 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (4 g, 62%).
50 Ejemplo 57b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 519,49 C28H33Cl2FN2O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 7,5 mmoles), obtenido en el ejemplo 57a, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2,8 g, 28 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro
10 2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,9 g, 49%).
Ejemplo 57c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(415 cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 463,38 C24H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac
20 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 57b (1,9 g, 3,7 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2,1 g, 98%).
25 Ejemplo 57d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 550,50 C28H34Cl2FN3O3
30 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 57c (0,4 g, 0,69 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,4 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (0,8 g, 6,2 mmoles) en CH2Cl2,
35 después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,29 g, 76%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 550,2034, hallado = 550,2036.
40 Ejemplo 58a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo
Cl F
O
N
Cl
P.M. = 322,17 C16H10Cl2FNO
Paso A De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso A, se hace reaccionar el alcohol 4-cloro-2-metoxibencílico (Aldrich) (4,9 g, 28 mmoles) con cloruro de tionilo (20 ml), obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2-metoxibencilo en forma de sólido blanco (5,1 g, 95%).
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso B, se hace reaccionar a 100ºC durante 8 h el cloruro de 4-cloro-2-metoxibencilo (5,1 g, 27 mmoles) con NaCN (3 g, 61 mmoles) en etanol (40 ml) y agua (20 ml), obteniéndose el cianuro de 4-cloro-2-metoxibencilo en forma de aceite incoloro (1,8 g, 36%)
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 2 h el cianuro de 4-cloro2-metoxibencilo (1,8 g, 10 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (2 g, 13 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 ml, 66 mmoles) en metanol (50 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (2,1 g, 65%).
Ejemplo 58b Obtención del compuesto intermedio rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 535,49 C28H33Cl2FN2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo (1,8 g, 5,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 58a, AgF (1,7 g, 13 mmoles) y trietilamina (2,8 g, 28 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,8 g, 60%).
Ejemplo 58c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH
O F
OHFNH F O
NCl O
P.M. = 479,38 C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 58b (1,3 g, 2,4 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,5 g, 100%).
Ejemplo 58d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 566,50 C28H34Cl2FN3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-510 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 58c (0,4 g, 0,67 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmoles), HATU (0,4 g, 1,1 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,23 g,
15 61%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+] = 566,1983, hallado = 566,1983.
Ejemplo 59a Obtención del compuesto intermedio [2-ciclohexil-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
P.M. = 239,36 C14H25NO2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,3 g, 10 mmoles) con 2-ciclohexilacetaldehído (Betapharma) (1,3 g, 10 mmoles) en 25 CH2Cl2, obteniéndose el [2-ciclohexil-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2,3 g, 96%).
Ejemplo 59b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo30 hexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 531,50 C29H33Cl2FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
35 [2-ciclohexil-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 59a (2,3 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrilo (1,9 g, 6,5 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1,7 g, 13 mmoles) y trietilamina (2,6 g, 26 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,9 g, 55%).
40 Ejemplo 59c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
ClF OH
F
OH
F
F
O
P.M. = 475,39 C25H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 59b (1,9 g, 3,6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2,1 g, 99%).
Ejemplo 59d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 562,51 C29H34Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 59c (0,6 g, 1 mmol), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etilamina (0,3 g, 2 mmoles), HATU (0,6 g, 1,6 mmoles) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 71%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 562,2034, hallado = 562,2033.
Ejemplo 60a Obtención del compuesto intermedio rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 531,50 C29H33Cl2FN2O2
En la obtención de la rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 59b, se obtiene como segundo producto el rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo: espuma blanca, rendimiento = 1 g, 29%.
Ejemplo 60b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
ClF OH
F
OH
F
F
O
P.M. = 475,39 C25H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 60a (0,4 g, 0,75 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,46 g, 100%).
Ejemplo 60c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 562,51 C29H34Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 42e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 60b (0,45 g, 0,75 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etilamina (0,23 g, 1,6 mmoles), HATU (0,45 g, 1,2 mmoles) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 562,2034, hallado = 562,2033.
Ejemplo 61a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
Cl
P.M. = 304,18 C16H11Cl2NO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 5 h el cianuro de 4-cloro2-metoxibencilo (2 g, 10 mmoles), obtenido en el ejemplo 58a, paso B, con 3-clorobenzaldehído (2 g, 14 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 ml, 66 mmoles) en metanol (50 ml), obteniéndose (Z)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (1,9 g, 63%).
Ejemplo 61b Obtención del compuesto intermedio rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 517,50 C28H34Cl2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo (1,8 g, 5,9 mmoles), obtenido en el ejemplo 61a, AgF (1,7 g, 13 mmoles) y trietilamina (2,8 g, 28 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,8 g, 60%).
Ejemplo 61c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F
O Cl
P.M. = 461,39 C24H26Cl2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo, obtenido en el ejemplo 61b (2 g, 3,9 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2,2 g, 98%).
Ejemplo 61d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 548,51 C28H35Cl2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 61c (0,2 g, 0,35 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mmoles), HATU (0,24 g, 0,63 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,15 g, 84%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+] = 548,2078, hallado = 548,2077.
Ejemplo 62a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(2,3-difluor-fenil)-acrilonitrilo
F F
F
N
Cl
P.M. = 293,68 C15H7ClF3N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4,5 g, 26 mmoles) con 2,3-difluorbenzaldehído (Aldrich) (4,5 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6,3 g, 29 mmoles) en metanol (135 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(2,3-difluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (6,85 g, 88%).
Ejemplo 62b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 507,00 C27H30ClF3N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(2,3-difluor-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 62a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,8 g, 44%).
Ejemplo 62c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 450,89 C23H22ClF3N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 62b (1,8 g, 3,6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2 g, 100%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22ClF3N2O2+ H [(M+H)+] = 451,1395, hallado = 451,1394.
Ejemplo 62d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 538,01 C27H31ClF3N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
5 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 62c (0,47 g, 0,83 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,49 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)
10 4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,26 g, 58%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 538,2079, hallado = 538,2077.
Ejemplo 62e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor15 fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 538,01 C27H31ClF3N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor
20 fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,22 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (87 mg, 40%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (87 mg, 40%).
25 Ejemplo 63a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Br
P.M. = 354,58 C15H7BrClF2N
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (1,39 g, 8,2 mmoles) con 3-bromo-2-fluorbenzaldehído (Apollo)(2 g, 9,9 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2 g, 9 mmoles) en metanol (40 ml), obteniéndose (Z)-3-(3-bromo2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (2,3 g, 79%).
35 Ejemplo 63b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 567,91 C27H30BrClF2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3bromo-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 6,5 mmoles), obtenido en el ejemplo 63a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2 g, 54%).
Ejemplo 63c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Br F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 511,80 C23H22BrClF2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 63b (2 g, 3,5 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2,1 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22BrClF2N2O2+ H [(M+H)+] = 511,0594, hallado = 511,0595.
Ejemplo 63d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 598,91 C27H31BrClF2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 63c (0,51 g, 0,83 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,49 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,2 g, 40%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31BrClF2N3O3+ H [(M+H)+] = 598,1278, hallado = 598,1278.
Ejemplo 63e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 598,91 C27H31BrClF2N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
5 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,15 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (66 mg, 44%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (70 mg, 47%).
10 Ejemplo 64a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
P.M. = 292,14 C15H8Cl2FN
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4,5 g, 26 mmoles) con 3-clorobenzaldehído (Aldrich) (4,4 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6,6 ml, 29 mmoles) en metanol (150 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (6,5 g, 84%).
20 Ejemplo 64b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
25 P.M. = 505,46 C27H31Cl2FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 64a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y
30 trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,02 g, 25%).
Ejemplo 64c 35 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 449,36 C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert
5 butilo, obtenido en el ejemplo 64b (1 g, 2 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,88 g, 79%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+] = 449,1194, hallado = 449,1194.
10 Ejemplo 64d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
15 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 64c (0,46 g, 0,83 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2,
20 después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536,1878, hallado = 5361877.
25 Ejemplo 64e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
30 Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,15 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (71 mg, 47%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido
35 (2S,3S,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (70 mg, 47%).
Ejemplo 65a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-fluor-fenil)-acrilonitrilo
F
F
N Cl P.M. = 275,69 C15H8ClF2N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (3,27 g, 19 mmoles) con 3-fluorbenzaldehído (Aldrich) (2,87 g, 23 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4,83 ml, 21 mmoles) en metanol (90 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (5,2 g, 98%).
Ejemplo 65b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 489,01 C27H31ClF2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(3-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,2 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 65a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,02 g, 26%).
Ejemplo 65c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico
F OH F
OHF F
O Cl P.M. = 432,90 C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo, obtenido en el ejemplo 65b (1 g, 2,1 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluor-fenil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 88%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23ClF2N2O2+ H [(M+H)+] = 433,1489, hallado = 433,1487.
Ejemplo 65d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-3-(3-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 520,02 C27H32ClF2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluorfenil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 65c (0,46 g, 0,83 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-3-(3-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 48%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+] = 520,2173, hallado = 520,2171.
Ejemplo 66a
Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-bromo-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo Br
Cl
P.M. = 336,59 C15H8BrClFN
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (1,9 g, 11 mmoles) con 3-bromobenzaldehído (Aldrich) (1,57 ml, 13,4 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2,8 ml, 12 mmoles) en metanol (50 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3bromo-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (2,3 g, 60%).
Ejemplo 66b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 549,92 C27H31BrClFN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3bromo-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2 g, 5,9 mmoles), obtenido en el ejemplo 66a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,3 g, 40%).
Ejemplo 66c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Br OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 493,81 C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo, obtenido en el ejemplo 66b (1,2 g, 2,2 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,1 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+] = 493,0688, hallado = 493,0688.
Ejemplo 66d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 580,92 C27H32BrClFN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 66c (0,5 g, 0,83 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,49 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,26 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+] = 580,1373, hallado = 580,1372.
Ejemplo 67a Obtención del compuesto intermedio rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 549,92 C27H31BrClFN2O2
En la obtención del rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 66b, se obtiene como segundo producto el rac(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo: espuma blanca (1,2 g, 37%).
Ejemplo 67b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Br OH F
OHF F
O Cl P.M. = 493,81 C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tertbutilo, obtenido en el ejemplo 67a (1,3 g, 2,4 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,2 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+] = 493,0688, hallado = 493,0689.
Ejemplo 67c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 580,92 C27H32BrClFN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
5 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 67b (0,5 g, 0,83 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,49 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4
10 cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 44%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+] = 580,1373, hallado = 580,1372.
Ejemplo 68a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo
Cl
Cl
15 P.M. = 326,59 C15H7Cl3FN
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4,5 g, 26 mmoles) con 3,4-diclorobenzaldehído (Aldrich) (5,5 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 20 25 % en peso) de metóxido sódico (6,6 ml, 29 mmoles) en metanol (150 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (6,5 g, 76%).
Ejemplo 68b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,225 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 539,91 C27H30Cl3FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
30 [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrilo (2,6 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 68a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,7 g, 39%).
35 Ejemplo 68c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
F
Cl
OH
F
F
O
P.M. = 483,80 C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 68b (1,7 g, 3,1 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,8 g, 96%).
Ejemplo 68d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H
OH
Cl
F
P.M. = 570,92 C27H31Cl3FN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 68c (0,5 g, 0,84 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,72 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,28 g, 59%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+] = 570,1488, hallado = 570,1489.
Ejemplo 69a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
F F N
Cl
P.M. = 308,99 C15H7Cl2F2N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (3,3 g, 19 mmoles) con 4-cloro-3-fluor-benzaldehído (Aldrich) (3,65 g, 23 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4,8 ml, 21 mmoles) en metanol (90 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3-cloro4-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (3 g, 50%).
Ejemplo 69b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 523,46 C27H30Cl2F2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro
5 4-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 69a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1 g, 24%).
10 Ejemplo 69c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 69b (1 g, 1,9 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
20 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 90%).
Ejemplo 69d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,230 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 69c (0,28 g, 0,48 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,21 g, 1,44 mmoles), HATU (0,33 g, 0,87 mmoles) e iPr2NEt (0,42 ml, 2,4 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,18 g, 77%).
35 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1785.
Ejemplo 69e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
F
F
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,14 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 44%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 44%).
Ejemplo 70a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Br
Cl
P.M. = 342,62 C13H6BrClFNS
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4,05 g, 24 mmoles) con 4-bromo-2-tiofenocarboxaldehído (Aldrich) (6,08 g, 29 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6 ml, 26 mmoles) en metanol (90 ml), obteniéndose el (Z)-3-(4bromo-tiofen-2-il)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo (5,2 g, 64%).
Ejemplo 70b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
Br OO NHS NCl F
P.M. = 555,94 C25H29BrClFN2O2S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(4bromo-tiofen-2-il)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,7 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 70a, AgF (1,5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2,7 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,9 g, 20%).
Ejemplo 70c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Br OH
O F
NH
OHF
S F
O N
Cl F
P.M. = 499,83 C21H21BrClFN2O2S.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de
5 tert-butilo, obtenido en el ejemplo 70b (0,9 g, 1,6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente azul (0,9 g, 92%).
Ejemplo 70d
10 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 586,95 C25H30BrClFN3O3
15 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 70c (0,2 g, 0,33 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,14 g, 1 mmol), HATU (0,22 g, 0,58 mmoles) e iPr2NEt (0,28 ml, 1,63 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en
20 tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,15 g, 80%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H30BrClFN3O3+ H [(M+H)+] = 586,0937, hallado = 586,0935.
Ejemplo 71a 25 Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-acrilonitrilo
P.M. = 360,14 C16H7Cl2F4N Paso A
30 Se calienta y se agita a 80ºC durante 3 h una mezcla de alcohol 3-cloro-4-(trifluormetil)bencílico (Synquest) (4,77 g, 23 mmoles) y MnO2 activado (19,5 g, 230 mmoles) en 1,2-dicloretano (80 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se lava el Celite con diclorometano y acetato de etilo. Se reúnen los líquidos filtrados, se concentran y se secan a presión reducida, obteniéndose el 3-cloro-4-(trifluormetil)benzaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (2,8 g, 60%).
35 Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 5 h el cianuro de 4-cloro2-metilbencilo (1,9 g, 11 mmoles) con 3-cloro-4-(trifluormetil)benzaldehído (2,8 g, 14 mmoles) y una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2,8 ml, 12 mmoles) en metanol (50 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4
40 cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido amarillo (2,45 g, 61%).
Ejemplo 71b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 573,46 C28H30Cl2F4N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
5 [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 6,9 mmoles), obtenido en el ejemplo 71a, AgF (1 g, 8 mmoles) y trietilamina (2,4 ml, 17 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,2 g, 30%).
10 Ejemplo 71c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3cloro-4-trifluormetil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
15 P.M. = 517,35 C24H22Cl2F4N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 71b (1,2 g, 2,1 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano,
20 obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido (1,1 g, 83%).
Ejemplo 71d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-425 trifluormetil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 604,47 C28H31Cl2F4N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-4-ciano
30 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 71c (0,22 g, 0,35 mmoles), con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,05 mmoles), HATU (0,24 g, 0,63 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,74 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido
35 blanco (0,14 g, 73%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F4N3O3+ H [(M+H)+] = 604,1752, hallado = 604,1748.
Ejemplo 72a Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor40 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
Paso A
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 3a, pasos de A a C, se hace reaccionar el (4R)-(-)-4-(2hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Aldrich) (4,91 g, 33,6 mmoles) con cloruro de metanosulfonilo (3,12 ml, 40,3 mmoles) y trietilamina (9,34 ml, 67 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar con NaN3 (10,7 g, 0,16 moles) en N,N-dimetilformamida y se trata con PtO2 y H2 (50 psi) en acetato de etilo, obteniéndose la 2-((R)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina en forma de aceite marrón (4,4 g, 90% de los tres pasos).
10 Paso B De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 69c (0,2 g, 0,48 mmoles), con 2-((R)-2,2-dimetil
15 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mmoles), HATU (0,23 g, 0,62 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,72 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,11 g, 74%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1786.
20 Ejemplo 72b Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
25 P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
Se separa la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
30 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (35 mg, 44%) y la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (35 mg, 44%).
Ejemplo 73a
35 Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 53b (0,44 g, 0,769 mmoles), con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,33 g, 2,3 mmoles), HATU (0,52 g, 1,36 mmoles) e iPr2NEt (0,66 ml, 3,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,29 g, 68%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1783.
Ejemplo 73b Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
10 Se separa la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,28 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (109 mg, 39%) y la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)
15 amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (109 mg, 39%).
Ejemplo 74 Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-420 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la
25 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,36 mmoles) con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,07 mmoles), HATU (0,24 g, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,31 ml, 1,78 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil
30 propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,1 g, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536,1878, hallado = 5361880.
Ejemplo 75 Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-435 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 536,47 C27H32Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la
40 sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,36 mmoles) con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,07 mmoles), HATU (0,24 g, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,31 g, 1,78 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4
dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,1 g, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536,1878, hallado = 536,1880.
Ejemplo 76 Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 548,51 C28H35Cl2N3O4
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,35 mmoles) con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mmoles), HATU (0,24 g, 0,63 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a
15 temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,1 g, 57%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+] = 548,2078, hallado = 548,2074.
20 Ejemplo 77 Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 518,48 C27H33Cl2N3O3
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,37 mmoles) con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,159 g, 1,1 mmoles), HATU (0,25 g, 0,66 mmoles) e iPr2NEt (0,32 ml, 1,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura
30 ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,15 g, 81%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+] = 518,1972, hallado = 518,1972.
35 Ejemplo 78a Obtención del compuesto intermedio [3,3,4-trimetil-pent-(E)-ilidenoamino]- acetato de tert-butilo
P.M. = 241,38 C14H27NO2
40 Paso A A una solución de 3,3-dimetilacrilato de etilo (Aldrich) (6,98 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) se le añaden el clorotrimetilsilano (12 ml, 70 mmoles) y CuI (1,5 g, 8 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. Se agita la
mezcla y se enfría la temperatura a -20ºC. A esta mezcla agitada se le añade lentamente una solución (2 N) de cloruro de isopropil-magnesio (40 ml, 80 mmoles) en tetrahidrofurano durante un período de 30 min manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a 0ºC y se agita a 0ºC durante 3 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl para interrumpir la reacción y se extrae la mezcla con acetato de etilo y éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:20, 1:10), obteniéndose 3,3,4-trimetil-pentanoato de etilo en forma de aceite incoloro (7 g, 75%).
Paso B A una solución de 3,3,4-trimetil-pentanoato de etilo (7 g, 41 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 ml) se le añade en atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución (1 M) de LiAlH4 (67 ml, 67 mmoles) en éter de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3,3,4-trimetil-pentan-1-ol en forma de aceite incoloro (5,4 g, 100%).
Paso C A una solución de 3,3,4-trimetil-pentan-1-ol (5,4 g, 41 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añade el peryodinano de Dess-Martin (22 g, 52 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade una solución acuosa de Na2SO3 para interrumpir la reacción. Se separan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:30), obteniéndose el 3,3,4-trimetil-pentanal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,1 g, 21%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (1 g, 7,7 mmoles) con 3,3,4-trimetil-pentanal (1,1 g, 8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3,3,4-trimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,5 g, 80%).
Ejemplo 78b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 555,51 C29H34Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3,3,4-trimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 78a (1,5 g, 6,2 mmoles) con (Z)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,1 g, 3,5 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,5 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (150 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,1 g, 56%).
Ejemplo 78c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OF F
O Cl P.M. = 495,40 C25H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 78b (1,1 g, 2 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (1,1 g, 91%).
Ejemplo 78d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano10 5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 78c (0,55 g, 0,9 mmoles), con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,39 g, 2,7 mmoles), HATU (0,62 g, 1,6 mmoles) e iPr2NEt (0,78 ml, 4,5 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,32 g,
15 62%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 582,2097, hallado = 582,2095.
Ejemplo 78e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor20 fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
25 fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,1 g, 40%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,1 g, 40%).
30 Ejemplo 79a Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
35 P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetilbutil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 78c (0,55 g, 0,9 mmoles), con 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan
40 4-il)-etilamina (0,39 g, 2,7 mmoles), HATU (0,62 g, 1,6 mmoles) e iPr2NEt (0,78 ml, 4,5 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 58%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 582,2097, hallado = 582,2094.
Ejemplo 79b Obtención de la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
Se separa la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
10 fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,29 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,12 g, 41%) y la ((R)-3,4-dihidroxibutil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,12 g, 41%).
15 Ejemplo 80a Obtención del compuesto intermedio [3,3-dimetil-pent-4-en-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O O
N
P.M. = 225,33 C13H23NO2
20 Paso A A una solución de 3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo (Aldrich) (6,1 g, 43 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (2 M) de LiAlH4 (32 ml, 64 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato
25 de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3,3-dimetil-pent-4-en-1-ol en forma de aceite incoloro (4,8 g, 98%).
30 Paso B A una solución de cloruro de oxalilo (5,9 g, 46 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (60 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (6,6 ml, 92 mmoles) en diclorometano. Después de 5 min se añade por goteo una solución de 3,3-dimetil-pent-4-en-1-ol (4,8 g, 42 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (21 ml, 0,15 moles), se calienta lentamente la mezcla
35 reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Después se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3,3-dimetil-pent-4-enal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 3,2 g, 68%).
40 Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,3 g, 10 mmoles) con 3,3-dimetil-pent-4-enal (1,2 g, 11 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3,3-dimetil-pent-4-en-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2,1 g, 93%).
45 Ejemplo 80b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 535,47 C28H30Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3,3-dimetil-pent-4-en-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 80a (2,1 g, 9,3 mmoles) con (Z)3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2 g, 6,4 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,9 g, 7,1 mmoles) y trietilamina (1,5 g, 15 mmoles) en diclorometano (150 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0,98 g, 56%).
Ejemplo 80c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OF F
O Cl P.M. = 479,36 C24H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 80b (1,0 g, 1,7 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,0 g, 91%).
Ejemplo 80d Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 606,55 C31H35Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilbut-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 80c (1,0 g, 1,69 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,73 g, 5,0 mmoles), HATU (1,15 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1,46 ml, 8,4 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,82 g, 80%).
Ejemplo 80e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 566,47 C28H31Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la
5 [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico obtenida en el ejemplo 80d (0,36 g, 0,59 mmoles) con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,32 g, 95%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 566,1784, hallado = 566,1786.
Ejemplo 81a Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 608,56 C31H37Cl2F2N3O3
En atmósfera de H2 (30 psi) se agita vigorosamente durante 1 h una suspensión de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but
20 3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 80d (0,4 g, 0,65 mmoles), y PtO2 (0,2 g) en acetato de etilo (15 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la [2((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma blanca (0,33 g, 83%).
25 Ejemplo 81b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 568,49 C28H33Cl2F2N3O3
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 81a (0,41 g, 0,67 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del
35 ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,38 g, 99%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 568,1940, hallado = 568,1942.
Ejemplo 82a 40 Obtención del compuesto intermedio [3-metil-3-fenil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
O
N
P.M. = 275,39 C17H25NO2
Paso A A una solución del ácido 3-metil-3-fenilbutanoico (ChemBridge) (4,46 g, 25 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de BH3.THF (Aldrich, 50 ml, 50 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-metil-3-fenil-butan-1-ol en forma de aceite incoloro (4,1 g, 100%).
Paso B A una solución de cloruro de oxalilo (1,7 g, 13 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (50 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (1,9 ml, 27 mmoles) en diclorometano (10 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3-metil-3-fenil-butan-1-ol (2 g, 12 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (6,1 ml, 44 moles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Después se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-metil-3-fenil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,8 g, 90%).
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,3 g, 10 mmoles) con 3-metil-3-fenil-butiraldehído (1,8 g, 11 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [[3-metil-3-fenil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2,3 g, 93%).
Ejemplo 82b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 585,53 C32H32Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [[3-metil-3-fenil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 82a (2,3 g, 8,3 mmoles), con (Z)3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,4 g, 7,7 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,7 g, 5,5 mmoles) y trietilamina (2,1 g, 21 mmoles) en diclorometano (150 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1 g, 22%).
Ejemplo 82c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OF F O
Cl
P.M. = 529,42 C28H24Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 82b (1,0 g, 1,7 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano,
5 obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,0 g, 91%).
Ejemplo 82d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor10 fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 616,53 C32H33Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
15 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 82c (0,35 g, 0,54 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,24 g, 1,62 mmoles), HATU (0,37 g, 0,98 mmoles) e iPr2NEt (0,47 ml, 2,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
20 fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,21 g, 66%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 616,1940, hallado = 616,1939.
Ejemplo 83a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
Cl
P.M. = 308,99 C15H7Cl2F2N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (3,4 g, 20 mmoles) con 3-cloro-5-fluor-benzaldehído (Aldrich) (3,77 g, 24 mmoles), una solución 30 metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4,99 ml, 22 mmoles) en metanol (90 ml), obteniéndose el (Z)-3-(3cloro-5-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de polvo blanco (5,5 g, 90%).
Ejemplo 83b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-535 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 523,46 C27H30Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
40 [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro5-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 83a, AgF (1,0 g, 8 mmoles) y trietilamina (2,8 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor
fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,2 g, 29%).
Ejemplo 83c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OH F
F F
O Cl P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 83b (1,2 g, 2,2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,3 g, 97%).
Ejemplo 83d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 83c (0,4 g, 0,69 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2,06 mmoles), HATU (0,47 g, 1,24 mmoles) e iPr2NEt (0,6 ml, 3,44 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,13 g, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1782.
Ejemplo 84a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluorfenil)-acrilonitrilo
Si
O
O
F
Cl
N
Cl
P.M. = 466,46 C23H26Cl2FNO2Si
Paso A A una solución de 5-clorosalicilaldehído (2 g, 12,8 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añaden K2CO3 (5,3 g, 38 mmoles) y (2-bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano (3,67 g, 15 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8, después 1:4), obteniéndose el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5cloro-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 3,8 g, 91%).
5 Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (1,7 g, 10 mmoles) con 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-benzaldehído (3,8 g, 12,5 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2,5 ml, 11 mmoles) en metanol (60 ml), obteniéndose el (Z)-3-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en
10 forma de aceite amarillo (4,5 g, 80%).
Ejemplo 84b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
Si
O
Cl
P.M. = 679,78 C35H49Cl2FN2O4Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,1 g, 10 mmoles), con (Z)-3-{2-[2
20 (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (3,7 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 84a, AgF (1,0 g, 8 mmoles) y trietilamina (2,8 ml, 20 mmoles) en diclorometano (120 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,0 g, 18%).
25 Ejemplo 84c Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico sal trifluoracetato del ácido
HO
P.M. = 509,47 C25H27Cl2FN2O4.C2HF3O2
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil}-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 84b (1,0 g, 1,5 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[5-cloro
35 2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,9 g, 98%).
Ejemplo 84d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[5-cloro-2-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 596,53 C29H36Cl2FN3O5
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
5 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 84c (0,4 g, 0,64 mmoles), con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,28 g, 1,93 mmoles), HATU (0,44 g, 1,15 mmoles) e iPr2NEt (0,56 ml, 3,21 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)
10 3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (50 mg, 13%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2FN3O5+ H [(M+H)+] = 596,2089, hallado = 596,2087.
Ejemplo 85a 15 Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo
P.M. = 322,17 C16H10Cl2FN O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfe
20 nilacetonitrilo (2,8 g, 16,6 mmoles) con 5-cloro-2-metoxibenzaldehído (Matrix) (3,4 g, 19,9 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4,17 ml, 18 mmoles) en metanol (100 ml), obteniéndose el (Z)-2(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido blanco (2,0 g, 37%).
Ejemplo 85b
25 Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 535,49 C28H33Cl2FN2O3
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (1,1 g, 5 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro-2fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo (1,28 g, 4 mmoles), obtenido en el ejemplo 85a, AgF (0,76 g, 6 mmoles) y trietilamina (1,38 ml, 10 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en
35 forma de espuma blanca (0,3 g, 14%).
Ejemplo 85c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 479,38 C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac
5 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 85b (0,3 g, 0,56 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,32 g, 97%).
10 Ejemplo 85d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 566,51 C28H34Cl2FN3O4
15 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 85c (0,32 g, 0,54 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,23 g, 1,62 mmoles), HATU (0,37 g, 0,98 mmoles) e iPr2NEt (0,47 ml, 2,7 mmoles) en
20 CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2metoxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (65 mg, 21%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+] = 566,1983, hallado = 566,1984.
25 Ejemplo 86 Obtención de la (quinolin-3-ilmetil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 571,56 C33H32Cl2N4O
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con quinolin-3-il-metilamina (47,5 mg, 0,3 mmoles), HATU (76,0 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), obteniéndose la (quinolin-3-ilmetil)-amida del ácido rac
35 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (54,4 mg, 47,5 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+] = 571,2026, hallado = 571,2027.
Ejemplo 87 40 Obtención de la 4-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 588,498 C31H30Cl2F3N3O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro
5 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 4-trifluormetilbencilamina (52,5 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 4-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (58,1 mg, 58,04 %).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+] = 588,1791, hallado = 588,1788.
Ejemplo 88 Obtención de la 3-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 588,498 C31H30Cl2F3N3O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-clorofenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el
20 ejemplo 1d, con 3-trifluormetilbencilamina (52,55 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 3-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (26,2 mg, 26,2 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+] = 588,1791, hallado = 588,1788.
25 Ejemplo 89 Obtención de la 4-hidroxi-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
30 P.M. = 536,51 C30H31Cl2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 4-hidroxibencilamina (36,9 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55
35 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 4-hidroxi-bencilamida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (45,1 mg, 45,0 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 536,1866, hallado = 536,1866.
Ejemplo 90 Obtención de la 3-yodo-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
5 P.M. = 646,393 C30H30Cl2IN3O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-clorofenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 3-yodobencilamina (68,92 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55
10 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 3-yodo-bencilamida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (44,1 mg, 34,1 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H30Cl2IN3O + H [(M+H)+]:646,0884, hallado = 646,0881.
15 Ejemplo 91 Obtención de la (2-etil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 514,54 C29H37Cl2N3O
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 1d, con 2-etilbutilamina (30,3 mg, 0,3 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la (2-etil-butil)-amida del ácido rac
25 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (34 mg, 33,04 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]:514,2387, hallado = 514,2385.
Ejemplo 92 30 Obtención de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
O
N
Cl F NH
O NH
NCl F
P.M. = 649,61 C33H40Cl2F2N4O3
35 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante una noche la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (1,8 g, 3,1 mmoles), con 4-amino-piperidina1-carboxilato de tert-butilo (Aldrich, 931 mg, 4,65 g, 4,65 mmoles), HATU (2,12 g, 0,92 mmoles) e iPr2NEt (2,7 ml, 15,5 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa
40 de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose un sólido blanco (0,758 g, 38%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 649,2519, hallado = 649,2518.
Ejemplo 93 Obtención de la sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H
N
O F Cl F NH
O HO F
FNH
NCl F
P.M. = 549,49 C28H32Cl2F2N4O. C2HF3O2
A una solución agitada de una mezcla de TFA/CH2Cl2 (5 ml/10 ml) se le añade el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 92, 510 mg, 0,79 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 15 min. Se elimina el disolvente y se seca el residuo, obteniéndose un sólido blanco después de precipitar en cloruro de metileno y acetato de etilo. 492 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H32Cl2F2N4O + H [(M+H)+] = 549,1994, hallado = 549,1994.
Ejemplo 94 Obtención de la (1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
Cl F NHO NH
NCl F
P.M. = 627,58 C29H34Cl2F2N4O3S
A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden cloruro de metanosulfonilo (14 μl, 0,18 mmoles) y trietilamina (84 μl, 0,61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. 53 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H34Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)+] = 627,1770, hallado = 627,1766.
Ejemplo 95 Obtención de la (1-metil-carbonil-piperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
Cl F NH
O NH
NCl F
P.M. = 591,53 C30H34Cl2F2N4O3
A una solución agitada de sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden el anhídrido acético (18 μl, 0,18 mmoles) y trietilamina (84 μl, 0,61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se
seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. 58 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 591,2100, hallado = 591,2099.
Ejemplo 96 Obtención de la (1-benzoil-piperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 653,59 C35H36Cl2F2N4O2
A una solución agitada de sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico(80 mg, 0,10 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden cloruro de benzoílo (21 μl, 0,18 mmoles) y trietilamina (84 μl, 0,61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. 36 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H36Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] = 653,2256, hallado = 653,2253.
Ejemplo 97 Obtención de la isopropilamida del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico
H
N
O
N
Cl F NHO NH
NCl F
P.M. = 634,60 C32H39Cl2F2N5O2
A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden el isocianato de 2-propilo (18 μl, 0,18 mmoles) y trietilamina (84 μl, 0,61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H39Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] = 634,2520, hallado = 634,2522
Ejemplo 98a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
F
F
Cl
N
Cl
P.M. = 310,13 C15H7Cl2F2N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (2,8 g, 16,6 mmoles) con 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (Alfa) (3,2 g, 19,9 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4,17 ml, 18 mmoles) en metanol (100 ml), obteniéndose (Z)-2-(4-cloro-2fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido blanco mate (3,5 g, 68,6%).
Ejemplo 98b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
10 P.M. = 523,46 C27H30Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (2,2 g, 10 mmoles), con (Z)-2-(4-cloro2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-acrilonitrilo (2,46 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 98a, AgF (1,52 g, 12
15 mmoles) y trietilamina (2,78 ml, 20 mmoles) en diclorometano (1500 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1,1 g, 26%).
Ejemplo 98c
20 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac
25 (2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 98b (1,1 g, 2,1 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,1 g, 90%).
30 Ejemplo 98d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 554,46 C27H31Cl2F2N3O3
35 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 98c (0,4 g, 0,68 mmoles) con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2,06 mmoles), HATU (0,47 g, 1,24 mmoles) e iPr2NEt (0,6 ml, 3,44 mmoles) en
40 CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,36 g, 80%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1782.
Ejemplo 99a Obtención del compuesto intermedio [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 239,36 C14H25NO2
5 Paso A A una suspensión de CuI (7,61 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade a -50ºC durante un período de 15 min el bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 160 ml, 80 mmoles). Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Después se baja la
10 temperatura de la mezcla a -50ºC y se añade una solución de isopropilidenomalonato de dietilo (50 ml) (Aldrich) (4 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl para interrumpir la reacción. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía
15 (EtOAc:hexanos = 1:20, después 1:10), obteniéndose el 2-(1-ciclopropil-1-metil-etil)-malonato de dietilo en forma de aceite incoloro (4,3 g, 89%).
Paso B A una solución del 2-(1-ciclopropil-1-metil-etil)-malonato de dietilo (4,3 g, 17,8 mmoles) en DMSO (30 ml) se le
20 añade LiCl (1,5 g, 35,6 mmoles) y H2O (0,3 ml, 17,8 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 170ºC durante 4 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-ciclopropil-3-metil-butirato de etilo en forma de aceite incoloro (2 g, 66%).
25 Paso C A una solución de 3-ciclopropil-3-metil-butirato de etilo (2 g, 11,75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (23,5 ml, 23,5 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y
30 se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10, después 1:5), obteniéndose el 3ciclopropil-3-metil-butan-1-ol en forma de aceite incoloro (0,7 g, 46%).
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (0,75 g, 5,9 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (30 ml) se le añade por goteo a
35 -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (0,84 ml, 11,8 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min se añade por goteo una solución de 3-ciclopropil-3-metil-butan-1-ol (0,69 g, 5,4 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade la trietilamina (2,7 ml, 19,4 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases
40 orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-ciclopropil-3-metil-butiraldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 0,68 g, 98%).
Paso E
45 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con 3-ciclopropil-3-metil-butiraldehído (0,68 g, 5,3 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,9 g, 75%).
50 Ejemplo 99b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
P.M. = 507,41 C26H26Cl2F2N2O2
A una solución de [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 99a (0,9 g, 3,76 mmoles), y (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,16 g, 3,76 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, en diclorometano (100 ml) se le añaden la trietilamina (0,76 g, 7,5 mmoles) y AgF (0,47 g, 3,76 mmoles), en una porción. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con CH2Cl2. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se disuelve el residuo con metanol (40 ml) y se le añade DBU (3 ml). Se calienta la mezcla a 100ºC durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc: hexanos = 1:5, 1:3), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de espuma blanca (0,95 g, 50%).
Ejemplo 99c Obtención del compuesto intermedio ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
ClF OH
P.M. = 493,39 C25H24Cl2F2N2O2
Al rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 99b (0,95 g, 1,87 mmoles), en tetrahidrofurano (40 ml) se le añaden una solución acuosa (20 ml) de NaOH (0,15 g, 3,7 mmoles) y metanol (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se ajusta el pH de la mezcla a 5 con una solución acuosa de HCl. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4, se concentra y se tritura con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,78 g, 80%)
Ejemplo 99d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 580,51 C29H33Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 99c (0,41 g, 0,83 mmoles) con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,43 ml, 2,5 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,33 g, 70%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 580,1940, hallado = 580,1936.
Ejemplo 99e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
5 P.M. = 580,51 C29H33Cl2F2N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,3 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
10 fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,11 g, 37%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,11 g, 37%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 580,1940, hallado = 580,1941.
15 Ejemplo 100a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-acrilonitrilo
Cl
F
N
Cl
P.M. = 306,17 C16H10Cl2FN
20 Paso A De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso A, se hace reaccionar el alcohol 4-cloro-2-metilbencílico (PLATTE) (1,69 g, 11 mmoles) con cloruro de tionilo (20 ml), obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo en forma de aceite incoloro (1,83 g, 97%).
25 Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso B, se hace reaccionar a 100ºC durante 1 h el cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo (1,83 g, 10 mmoles) con KCN (1,76 g, 27 mmoles) en etanol (13 ml) y agua (10 ml), obteniéndose el cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo en forma de aceite amarillo (1,2 g, 69%)
30 Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el cianuro de 4-cloro2-metilbencilo (1,2 g, 7,2 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (1,38 g, 8,7 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (1,82 ml, 8 mmoles) en metanol (50 ml), obteniéndose (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)2-(4-cloro-3-metil-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido blanco (2,0 g, 91%).
35 Ejemplo 100b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 519,49 C28H33Cl2N2O2
A una solución de [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1a (0,93 g, 7,3 mmoles), y una solución de [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 99a (1,6 g, 7,3 mmoles), y (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,5 g, 4,9 mmoles), obtenido en el ejemplo 100a, en diclorometano (100 ml) se les añade la trietilamina (1,7 g, 12 mmoles) y AgF (0,9 g, 5 7,3 mmoles), en una porción. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se trata la mezcla con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con CH2Cl2. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se disuelve el residuo con tert-butanol (30 ml) y se le añade DBU (5 ml). Se calienta la mezcla a 100ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por
10 cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10, después 1:5), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2 g, 80%).
Ejemplo 100c
15 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 463,38 C24H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 100b (2,0 g, 3,8 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1,88 g, 85%).
25 Ejemplo 100d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
30 P.M. = 550,50 C28H34Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 100c (0,44 g, 0,76 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil
35 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,33 g, 2,3 mmoles), HATU (0,52 g, 1,37 mmoles) e iPr2NEt (0,66 ml, 3,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,26 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+] = 550,2034, hallado = 550,2034.
40 Ejemplo 101a Obtención del compuesto intermedio [2-(tetrahidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 241,33 C13H23NO3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,65 g, 5 mmoles) con (tetrahidro-piran-4-il)-acetaldehído (Pharmacore) (0,64 g, 5 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-(tetrahidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,43 g, 33%).
Ejemplo 101b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 551,47 C28H30Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-(tetrahidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 100a (0,43 g, 1,8 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (0,31 g, 1 mmol), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,19 g, 1,5 mmoles) y trietilamina (0,46 g, 4,5 mmoles) en diclorometano (50 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 8 h con DBU en tert-butanol, obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,45 g, 82%).
Ejemplo 101c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 101b (0,45 g, 0,81 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 80%).
Ejemplo 101d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 582,47 C28H31Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 101c (0,15 g, 0,25 mmoles), con 2-((S)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,11 g, 0,74 mmoles), HATU (0,17 g, 0,44 mmoles) e iPr2NEt (0,21 ml, 1,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de
HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,25 g, 80%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 582,1733, hallado = 582,1731.
Ejemplo 102a Obtención del compuesto intermedio [2-(1-metil-ciclohexil)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 253,39 C15H27NO2
10 Paso A A una suspensión de NaH (al 60%, 3 g, 74 mmoles) en DME (100 ml) se le añade el (dimetoxifosfonil)acetato de metilo (Aldrich) (11,3 g, 61,8 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min, después se le añade la ciclohexanona (6,07 g, 61,8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18
15 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10), obteniéndose el ciclohexilideno-acetato de metilo en forma de aceite incoloro (6,4 g, 67%).
Una transformación similar se ha descrito en Bruckner, R. y col., en Eur. J. Org. Chem. 2119-2133, 2006, se aplican 20 los procedimientos descritos sin modificación.
Paso B A una suspensión de CuI (7,61 g, 40 mmoles) en éter de etilo anhidro (20 ml) se le añade a 0ºC una solución (1,6 M) de MeLi (50 ml, 80 mmoles) en éter de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 10 min. Se evapora el
25 disolvente a presión reducida y se añade diclorometano (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante 5 min. Se evapora el disolvente otra vez. Al residuo se le añade diclorometano (20 ml) y se baja la temperatura de la mezcla a -78ºC. A la mezcla se le añaden clorotrimetilsilano (4,3 g, 40 mmoles) y una solución de ciclohexilideno-acetato de metilo (3,1 g, 20 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a 0ºC y se agita durante 1 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de
30 NH4Cl. Se extrae la mezcla con éter de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:5), obteniéndose el (1-metil-ciclohexil)acetato de metilo en forma de aceite incoloro (3,3 g, 97%).
Una transformación similar se ha descrito en Yamamoto, Y. y col., en Tetrahedron Letter 44, 4265-4266, 2003; se 35 aplican los procedimientos descritos sin modificación.
Paso C A una solución de (1-metil-ciclohexil)-acetato de metilo (3,3 g, 19,4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (29 ml, 29 mmoles) en tetrahidrofurano. Se
40 agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 2-(1-metil-ciclohexil)etanol en forma de aceite incoloro (2,2 g, 80%).
45 Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (2,18 g, 17,2 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (12 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (2,44 ml, 34,3 mmoles) en diclorometano (8 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 2-(1-metil-ciclohexil)-etanol (2,2 g, 15,6 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (7,8 ml, 56 mmoles), se calienta lentamente la
50 mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el (1-metil-ciclohexil)-acetaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 2 g, 91%).
55 Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,87 g, 14,3 mmoles) con (1-metil-ciclohexil)-acetaldehído (2,9 g, 14,3 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-(1-metil-ciclohexil)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (3,4 g, 95%).
Ejemplo 102b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 563,52 C30H34Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-(1-metil-ciclohexil)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 101a (2,55 g, 10 mmoles)
10 con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,55 g, 12,3 mmoles) y trietilamina (2,8 ml, 20 mmoles) en diclorometano (150 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 18 h con DBU (10 ml) en tert-butanol (50 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (3 g, 66%).
15 Ejemplo 102c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
20 P.M. = 507,41 C26H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 102b (3 g, 5,3 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano,
25 obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (3,3 g, 100%).
Ejemplo 102d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor30 fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 594,53 C30H35Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente
35 durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 102c (0,5 g, 0,8 mmoles) con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,35 g, 2,41 mmoles), HATU (0,55 g, 1,45 mmoles) e iPr2NEt (0,70 ml, 4,0 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2
40 fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,22 g, 46%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 594,2097, hallado = 594,2094.
Ejemplo 102e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 594,53 C30H35Cl2F2N3O3
5 Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,18 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (78 mg, 71%) y la ((S)-3,4-dihidroxi
10 butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metilciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (80 mg, 73%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 594,2097, hallado = 594,2094.
Ejemplo 103a 15 Obtención del compuesto intermedio 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirato de bencilo
P.M. = 333,43 C19H27NO4
Paso A
20 Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla de 2,2-dimetilbutirolactona (6,84 g, 60 mmoles) y KOH (3,36 mmoles) en H2O (60 ml). Se enfría la solución a temperatura ambiente y se concentra a sequedad, obteniéndose la sal monopotásica del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico en forma de sólido blanco (10,2 g, 100%).
Paso B
25 A una mezcla de la sal monopotásica del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico (60 mmoles) y bromuro de bencilo (8,55 ml, 72 mmoles) se le añaden NaI (10,8 g, 72 mmoles) y K2CO3 (8,29 g, 60 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (EtOAc:hexanos = 1:2), obteniéndose el 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirato de bencilo en forma de aceite incoloro (9 g, 67%)
30 Estas mismas transformaciones se han publicado en EP-246529; se aplican los procedimientos descritos sin modificación.
Paso C
35 A una solución de cloruro de oxalilo (2,8 ml, 22 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (40 ml) se le añade por goteo a 78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (3,1 ml, 44 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min se añade por goteo una solución de 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirato de bencilo (4,5 g, 20 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (10 ml, 72 mmoles) y se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se
40 añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2,2-dimetil-4-oxo-butirato de bencilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 2,9 g, 66%).
45 Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,72 g, 13,2 mmoles) con 2,2-dimetil-4-oxo-butirato de bencilo (4,1 g, 13,2 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirato de bencilo en forma de aceite incoloro (4,1 g, 93%).
50 Ejemplo 103b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
5 P.M. = 643,56 C34H34Cl2F2N2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirato de bencilo, obtenido en el ejemplo 103a (4,1 g, 12,3 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF
10 (1,55 g, 12,3 mmoles) y trietilamina (2,5 g, 24 mmoles) en diclorometano (150 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 4 h con DBU (4 ml) en tert-butanol (40 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (0,98 g, 19%).
15 Ejemplo 103c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 587,46 C30H26Cl2F2N2O4.C2HF3O2
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 103b (0,98 g, 1,6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)
25 3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma blanca (0,94 g, 86%).
Ejemplo 103d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(330 cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 674,57 C34H35Cl2F2N3O5
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente
35 durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 103c (0,94 g, 1,34 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,58 g, 4,0 mmoles), HATU (0,92 g, 2,41 mmoles) e iPr2NEt (1,17 ml, 6,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2
40 benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,2 g, 22%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H35Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+] = 674,1995, hallado = 674,1991.
Ejemplo 104a Obtención del compuesto intermedio 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirato de metilo
P.M. = 257,33 C13H23NO4
5 Paso A Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla de 2,2-dimetilbutirolactona (6,84 g, 60 mmoles) y KOH (3,36 g) en H2O (60 ml). Se enfría la solución a temperatura ambiente y se acidifica a pH 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan
10 con MgSO4, se concentran a presión reducida, obteniéndose el ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico en forma de aceite incoloro (4 g, 51%).
Paso B A una mezcla del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico (2,2 g, 16,6 mmoles) en éter de etilo (16 ml) y metanol (24 ml)
15 se le añade a 0ºC una solución (2,0 M) de trimetilsilildiazometano (Aldrich) (12,5 ml, 25 mmoles) en hexano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa diluida de HCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirato de metilo en forma de aceite incoloro (1,5 g, 62%).
20 Paso C A una solución de cloruro de oxalilo (1,09 ml, 12,5 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (1,77 ml, 25 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 4-hidroxi-2,2-dimetil-butirato de metilo (1,5 g, 11,3 mmoles) en diclorometano (5
25 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (5,7 ml, 41 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 2,2-dimetil-4-oxo-butirato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento
30 = 1,2 g, 81%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,09 g, 8,32 mmoles) con 2,2-dimetil-4-oxo-butirato de metilo (1,2 g, 8,32 mmoles)
35 en CH2Cl2, obteniéndose el 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirato de metilo en forma de aceite incoloro (2,1 g, 100%).
Ejemplo 104b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(240 metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 567,47 C28H30Cl2F2N2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h
45 el 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butirato de metilo, obtenido en el ejemplo 104a (2,1 g, 8,3 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,05 g, 6,7 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,27 g, 10 mmoles) y trietilamina (2,3 ml, 17 mmoles) en diclorometano (150 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (2 ml) en tert-butanol (10 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en
50 forma de sólido blanco (0,75 g, 20%).
Ejemplo 104c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F OO
Cl
P.M. = 511,36 C24H22Cl2F2N2O4.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 104b (0,7 g, 1,23 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,75 g, 97%).
Ejemplo 104d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 598,47 C28H31Cl2F2N3O5
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2-metil-2-fenoxicarbonil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 104c (0,75 g, 1,26 mmoles), con 2((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,52 g, 3,6 mmoles), HATU (0,82 g, 2,16 mmoles) e iPr2NEt (1,04 ml, 6 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenoxicarbonil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,45 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+] = 598,1682, hallado = 598,1679.
Ejemplo 105a Obtención del compuesto intermedio [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tertbutilo
O
P.M. = 343,59 C18H37NO3Si
Paso A Se añade una mezcla de 2,2-dimetil-propano-1,3-diol (Aldrich) (10 g, 96 mmoles) e imidazol (9,8 g, 140 mmoles) en diclorometano (200 ml) al tert-butildimetilclorosilano (15,9 g, 10,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propan-1-ol en forma de aceite incoloro (20,4 g, 97%).
Paso B
A una solución de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propan-1-ol (20,4 g, 93 mmoles) y trietilamina (26 g, 186 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade a 0ºC una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (8,69 ml, 112 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propilo en forma de aceite amarillo (24 g, 87%).
Paso C A una solución de metanosulfonato de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propilo (5 g, 16,8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (50 ml) se le añade el KCN (2,85 g, 44 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla y se añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-3,3-dimetil-butironitrilo en forma de aceite amarillo (2,2 g, 57%).
Paso D A una solución de 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butironitrilo (2,2 g, 9,67 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución (1 M) de DIBAL (10,6 ml, 10,6 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0,84 g, 38%).
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,52 g, 3,64 mmoles) con 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butiraldehído (0,84 g, 3,64 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,25 g, 100%).
Ejemplo 105b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 653,72 C33H44Cl2F2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 105a (1,25 g, 3,64 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (0,93 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,57 g, 4,5 mmoles) y trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (3,6 ml) en tert-butanol (15 ml), obteniéndose el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (1,2 g, 61%).
Ejemplo 105c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F OOH
Cl
P.M. = 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 105b (1,1 g, 1,68 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor
5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 100%).
Ejemplo 105d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor10 fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 570,46 C27H31Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente
15 durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (1 g, 1,67 mmoles), con 2-((S)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,73 g, 5 mmoles), HATU (1,14 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1,46 ml, 8,4 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)
20 4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 570,1733, hallado = 570,1731.
Ejemplo 105e
25 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 570,46 C27H31Cl2F2N3O4
30 Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,24 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (102 mg, 43%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3
35 hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (93 mg, 39%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 570,1733, hallado = 570,1730.
Ejemplo 106a Obtención del compuesto intermedio [3,3-dietil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O O
N
40
P.M. = 255,40 C15H29NO2
Paso A
A una solución de malonato de dimetilo (10 g, 75 mmoles), 3-pentanona (6,5 g, 75 mmoles) y piridina (7,9 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) se le añade a 0ºC una solución (1 M) de TiCl4 (100 ml, 100 mmoles) diclorometano durante un período de 1 h. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae
5 la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:20), obteniéndose el 2-(1-etil-propilideno)-malonato de dimetilo en forma de aceite ligeramente amarillo (7 g, 46%).
Paso B
10 A una suspensión de CuI (7,61 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade a -50ºC el cloruro de etilmagnesio (2 M, 40 ml, 80 mmoles) durante un período de 15 min. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Después se baja la temperatura de la mezcla a -50ºC y se le añade una solución (50 ml) de 2-(1-etil-propilideno)-malonato de dimetilo (3,5 g, 17,5 mmoles) en tetrahidrofurano. Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura
15 ambiente y se agita durante 3 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl para interrumpir la reacción. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:30), obteniéndose 2-(1,1-dietil-propil)-malonato de dimetilo en forma de aceite incoloro (2,6 g, 57%).
20 Paso C A una solución de 2-(1,1-dietil-propil)-malonato de dimetilo (2,5 g, 11 mmoles) en DMSO (30 ml) se le añaden LiCl (0,91 g, 21,6 mmoles) y H2O (0,19 ml, 11 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 170ºC durante 4 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera,
25 se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3,3-dietil-pentanoato de metilo en forma de aceite amarillo (1,9 g, 100%).
Paso D A una solución de 3,3-dietil-pentanoato de metilo (1,9 g, 11 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añade
30 a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (2 M) de LiAlH4 (9 ml, 18 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3,3-dietil-pentan-1-ol en forma de aceite amarillo (1,4 g, 90%).
35 Paso E A una solución de cloruro de oxalilo (0,86 ml, 9,9 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (1,4 ml, 19,8 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3,3-dietil-pentan-1-ol (1,3 g, 9 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (4,5 ml, 32 mmoles), se calienta lentamente la mezcla
40 reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3,3-dietil-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1 g, 78%).
45 Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,92 g, 7 mmoles) con 3,3-dietil-pentanal (1 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3,3-dietil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,8 g, 100%).
50 Ejemplo 106b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 507,41 C26H26Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3,3-dietil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 106a (1,8 g, 7 mmoles), con (Z)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,74 g, 5,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,1 g, 8,6 mmoles) y trietilamina (1,95 ml, 14 mmoles) en diclorometano (150 ml), después se hace reaccionar a 100ºC
durante 2 h con DBU (7 ml) en tert-butanol (30 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma blanca (1,8 g, 57%).
Ejemplo 106c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 509,43 C26H28Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 106b (1,8 g, 3,2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietilbutil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (2 g, 100%).
Ejemplo 106d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 596,54 C30H37Cl2F2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 106c (0,5 g, 0,8 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,35 g, 2,4 mmoles), HATU (0,55 g, 1,4 mmoles) e iPr2NEt (0,7 ml, 4 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,33 g, 70%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H37Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 596,2253, hallado = 596,2254.
Ejemplo 107a Obtención del compuesto intermedio [3-etil-3-metil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O O
N
P.M. = 241,38 C14H27NO2
Paso A A una suspensión de CuI (5,7 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade a -50ºC el cloruro de metilmagnesio (3 M, 20 ml, 60 mmoles) durante un período de 15 min. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Se baja la temperatura de la mezcla a -50ºC y se le añade una solución de 2-(1-etil-propilideno)-malonato de dimetilo (3 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), obtenido en el ejemplo 106a, paso A. Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el
residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:30), obteniéndose el 2-(1-etil-1-metil-propil)-malonato de dimetilo en forma de aceite incoloro (3 g, 93%).
Paso B A una solución de 2-(1-etil-1-metil-propil)-malonato de dimetilo (3 g, 14 mmoles) en DMSO (30 ml) se le añaden LiCl (1,2 g, 28 mmoles) y H2O (0,25 ml, 14 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 170ºC durante 3 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-etil-3-metil-pentanoato de metilo en forma de aceite amarillo (1,5 g, 68%).
Paso C A una solución de 3-etil-3-metil-pentanoato de metilo (1,5 g, 9,4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (2 M) de LiAlH4 (5 ml, 10 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-etil-3-metil-pentan-1-ol en forma de aceite amarillo (1,3 g, 100%).
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (0,96 ml, 11 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (1,56 ml, 22 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3-etil-3-metil-pentan-1-ol (1,3 g, 10 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (5 ml, 36 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-etil-3-metil-pentanal en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 1 g, 78%).
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,0 g, 7,8 mmoles) con 3-etil-3-metil-pentanal (1 g, 7,8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3-etil-3-metil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,9 g, 100%).
Ejemplo 107b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 551,51 C29H34Cl2F2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-etil-3-metil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 107a (1,9 g, 7,8 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,9 g, 6,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,4 mmoles) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmoles) en diclorometano (150 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (7 ml) en tert-butanol (30 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (2,5 g, 74%).
Ejemplo 107c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 495,40 C25H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 107b (1,8 g, 3,2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (2,5 g, 91%).
Ejemplo 107d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano
15 5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 106c (0,6 g, 1 mmol), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,43 g, 3 mmoles), HATU (0,67 g, 1,8 mmoles) e iPr2NEt (0,86 ml, 4,9 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 53%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 582,2097, hallado = 582,2096.
Ejemplo 108a
Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
25 P.M. = 328,12 C15H6Cl2F3N
Paso A A una solución del bromuro de 4-cloro-2,6-difluorbencilo (Alfa) (2,5 g, 10 mmoles) en etanol (13 ml) y H2O (10 ml) se le añade el KCN (1,75 g, 27 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla y
30 se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el (4-cloro-2,6-difluor-fenil)-acetonitrilo en forma de aceite amarillo (1,1 g, 57%).
Paso B
35 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el (4-cloro-2,6-difluorfenil)-acetonitrilo (1,1 g, 6 mmoles) con 2-fluor-3-clorobenzaldehído (1,2 g, 7 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (1,5 ml, 7 mmoles) en metanol (40 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2,6-difluorfenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido blanco (1,5 g, 75%).
40 Ejemplo 108b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 505,46 C27H31Cl2FN2O2 5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (1 g, 5 mmoles) con (Z)-2-(4-cloro-2,6difluor-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,3 g, 4 mmoles), obtenido en el ejemplo 109a, AgF (0,77 g, 6 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) en diclorometano (120 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (4,8 ml) en tert-butanol (20 ml), obteniéndose rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma blanca (0,9 g, 41%).
Ejemplo 108c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 108b (0,9 g, 1,7 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,9 g, 91%).
Ejemplo 108d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 572,45 C27H30Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 108c (0,4 g, 0,67 mmoles) con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,29 g, 2 mmoles), HATU (0,46 g, 1,2 mmoles) e iPr2NEt (0,58 ml, 3,3 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluorfenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 77%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 572,1689, hallado = 572,1691.
Ejemplo 109a Obtención del compuesto intermedio (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
F
F
N
Cl F
P.M. = 328,12 C15H6Cl2F3N
Paso A A una solución del ácido 4-cloro-2,5-difluorbenzoico (Oakwood) (6,08 g, 31 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) se le añade a 0ºC una solución de BH3.THF (1 M, 62 ml, 62 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade una solución acuosa de HCl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el (4-cloro-2,5-difluor-fenil)-metanol en forma de aceite incoloro (5,5 g, 98%).
Paso B
5 Se calienta a reflujo (100ºC) durante 30 min una mezcla de (4-cloro-2,5-difluor-fenil)-metanol (5,5 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 1-cloro-4-clorometil-2,5-difluor-benceno en forma de aceite amarillo (2,1 g, 34%).
10 Paso C A una solución de 1-cloro-4-clorometil-2,5-difluor-benceno (2,1 g, 11 mmoles) en etanol (13 ml) y H2O (10 ml) se le añade el KCN (1,8 g, 28 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla, y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4),
15 obteniéndose el 4-cloro-2,5-difluor-fenil)-acetonitrilo en forma de aceite ligeramente amarillo (1,0 g, 50%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b, se hace reaccionar a 50ºC durante 3 h el 4-cloro-2,5-difluorfenil)-acetonitrilo (1,0 g, 5 mmoles) con 2-fluor-3-clorobenzaldehído (1,0 g, 6 mmoles), una solución metanólica (al 25
20 % en peso) de metóxido sódico (1,3 ml, 5,9 mmoles) en metanol (40 ml), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluorfenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo en forma de sólido blanco (1,3 g, 75%).
Ejemplo 109b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,225 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 505,46 C27H31Cl2FN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
30 [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1a (5 mmoles), con el (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,3 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 109a, AgF (0,77 g, 6 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) en diclorometano (120 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (4,8 ml) en tert-butanol (20 ml), obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla
35 (1,5 g, 69%).
Ejemplo 109c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH F
OHF F O
Cl
40 P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de
45 tert-butilo obtenido en el ejemplo 109b (1,5 g, 2,8 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (1,5 g, 91%).
Ejemplo 109d
50 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 572,45 C27H30Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
5 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 108c (0,5 g, 0,84 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,73 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor
10 fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 572,1689, hallado = 572,1689.
Ejemplo 110a Obtención del compuesto intermedio [4-metoxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 243,35 C13H25NO3
Paso A A una mezcla de 2,2-dimetil-propano-1,3-diol (Aldrich) (5 g, 48 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 ml) se le añade
20 a 0ºC el cloruro de tionilo (8,7 ml, 120 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-óxido de 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxatiano en forma de aceite ligeramente rosa (4,8 g, 82%).
25 Paso B A una solución del 2-óxido de 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxatiano (4,8 g, 39 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (50 ml) se le añade el NaCN (5,8 g, 118 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 5 h. Se enfría la mezcla y se añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el
30 residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-hidroxi-3,3-dimetil-butironitrilo en forma de aceite amarillo (1,6 g, 38%).
Paso C A una solución de 4-hidroxi-3,3-dimetil-butironitrilo (0,8 g, 7 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se le añade
35 el NaH (al 60%, 0,42 g, 11 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min y se le añade yodometano (0,88 ml, 14 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 4-metoxi-3,3-dimetil-butironitrilo en forma de aceite amarillo (0,85 g, 94%).
40 Paso D A una solución de 4-metoxi-3,3-dimetil-butironitrilo (0,85 g, 6,7 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución (1 M) de DIBAL (7,4 ml, 7,4 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separa la fase orgánica y se
45 extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 4-metoxi-3,3-dimetil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0,3 g, 34%).
Paso E 50 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,3 g, 2,3 mmoles) con 4-metoxi-3,3-dimetil-butiraldehído (0,3 g, 2,3 mmoles) en
CH2Cl2, obteniéndose el [4-metoxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,56 g, 100%).
Ejemplo 110b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
O Cl
P.M. = 553,48 C28H32Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [4-metoxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 110a (3,8 mmoles) con (Z)3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (0,94 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,58 g, 4,6 mmoles) y trietilamina (1,06 ml, 7,6 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (3,6 ml) en tert-butanol (20 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1 g, 59%).
Ejemplo 110c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F OO
Cl
P.M. = 497,37 C24H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 105b (1,0 g, 1,8 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0,9 g, 82%).
Ejemplo 110d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 110c (0,45 g, 0,74 mmoles), con 2((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,32 g, 2,2 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (0,64 ml, 3,7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,28 g, 65%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 584,1889, hallado = 584,1890.
Ejemplo 110e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,24 g) por cromatografía SFC quiral,
10 obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (114 mg, 48%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (114 mg, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 584,1889, hallado = 584,1892.
15 Ejemplo 111a Obtención del compuesto intermedio 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tertbutilo
20 P.M. = 371,64 C20H41NO3Si
Paso A A una mezcla de 2,2-dietil-propano-1,3-diol (Aldrich) (5,5 g, 40 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de tionilo (10,6 g, 90 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se añade agua.
25 Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-óxido de 5,5-dietil-[1,3,2]dioxatiano en forma de aceite incoloro (7 g, 98%).
Paso B
30 A una solución del 2-óxido de 5,5-dietil-[1,3,2]dioxatiano (7 g, 39 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (40 ml) se le añade el NaCN (3,9 g, 80 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2), obteniéndose el 3-etil-3-hidroximetil-pentanonitrilo en forma de aceite
35 amarillo (1,7 g, 31%). Paso C A una solución de 3-etil-3-hidroximetil-pentanonitrilo (1,7 g, 12 mmoles) e imidazol (1,2 g, 18 mmoles) en diclorometano (80 ml) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (2 g, 13 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con
40 diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanonitrilo en forma de aceite incoloro (2,28 g, 74%).
Paso D A una solución de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanonitrilo (2,28 g, 8,9 mmoles) en diclorometano (20
45 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución (1 M) de DIBAL (9,8 ml, 9,8 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,5 g, 65%).
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,78 g, 5,8 mmoles) con 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanal (1,5 g, 5,8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [4-metoxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2,2 g, 100%).
Ejemplo 111b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 681,77 C35H48Cl2F2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 111a (2,2 g, 5,8 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,43 g, 4,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,89 g, 7 mmoles) y trietilamina (1,6 ml, 12 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (7 ml) en tert-butanol (20 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-5[2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,8 g, 58%).
Ejemplo 111c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F OOH
Cl
P.M. = 511,40 C25H26Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 111b (1,8 g, 2,6 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (1,5 g, 94%).
Ejemplo 111d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 598,51 C29H35Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 111c (1,1 g, 1,8 mmoles), con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,78 g, 5 mmoles), HATU (1,2 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1,6 ml, 9 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,11 g, 10%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 598,2046, hallado = 598,2045.
Ejemplo 112a Obtención del compuesto intermedio [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
P.M. = 227,31 C12H21NO3
Paso A A una solución de 3-metil-3-oxetanometanol (Aldrich) (3,5 g, 34 mmoles) y trietilamina (10 g, 103 mmoles) en
15 diclorometano (100 ml) se le añade a 0ºC una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (5,08 g, 45 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4, y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo en forma de aceite amarillo (6 g, 97%).
20 Paso B A una solución de metanosulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo (6 g, 33 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (30 ml) se le añade el NaCN (3,2 g, 67 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 130ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se
25 lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el (3-metil-oxetan-3-il)-acetonitrilo en forma de aceite amarillo (2,5 g, 68%).
Paso C A una solución de (3-metil-oxetan-3-il)-acetonitrilo (2,5 g, 22,5 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le añade por
30 goteo a -78ºC una solución (1 M) de DIBAL (24,7 ml, 24,7 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el (3-metil-oxetan-3-il)-acetaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0,8 g, 31%).
35 Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,92 g, 7 mmoles) con (3-metil-oxetan-3-il)-acetaldehído (0,8 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro
40 (1,6 g, 100%).
Ejemplo 112b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 537,44 C27H28Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 112a (1,6 g, 7 mmoles) con 50 (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,7 g, 5,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,1 g, 8,5 mmoles) y trietilamina (1,9 ml, 14 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (6,7 ml) en tert-butanol (20 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor
fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (1,0 g, 33%).
Ejemplo 112c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF
OF O
Cl
P.M. = 481,33 C23H20Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 112b (1,0 g, 1,9 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 91%).
Ejemplo 112d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 568,45 C27H29Cl2F2N3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 112c (0,5 g, 0,84 mmoles) con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,57 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,73 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,23 g, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 568,1576, hallado = 568,1579.
Ejemplo 113a Obtención del compuesto intermedio [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
OO
N O
P.M. = 241,33 C13H23NO3
Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 112a, paso A, paso B y paso C, se hace reaccionar a 130ºC el 3-etil-3-oxetanometanol (TCI-US) (3,5 g, 30 mmoles) con trietilamina (6,6 g, 60 mmoles) y se trata con NaCN (2,2 g, 46 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro, después se hace reaccionar a 0ºC con DIBAL (1 M en heptano, 27 ml, 27 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el (3-etil-oxetan-3-il)-acetaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 2,5 g, 26% de los tres pasos).
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el
éster de tert-butilo de la glicina (1 g, 7,8 mmoles) con (3-etil-oxetan-3-il)-acetaldehído (1 g, 7,8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (1,9 g, 100%).
Ejemplo 113b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 551,41 C28H30Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 113a (1,9 g, 7,8 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,9 g, 6,2 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,5 mmoles) y trietilamina (2,2 ml, 16 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (7,5 ml) en tert-butanol (10 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (2 g, 58%).
Ejemplo 113c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 113b (2 g, 3,6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2 g, 91%).
Ejemplo 113d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 582,47 C28H31Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-etiloxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (1 g, 1,6 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,7 g, 5 mmoles), HATU (1,1 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1,4 ml, 8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,56 g, 58%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 582,1733, hallado = 582,1732.
Ejemplo 114a Obtención del compuesto intermedio [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
P.M. = 341,57 C18H35NO3Si
Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 111a, paso A, paso B, paso C y paso D, se hace reaccionar a 0ºC el 1,1-bis(hidroximetil)-ciclopropano (Aldrich) (4 g, 39 mmoles) con cloruro de tionilo (14 g, 126 mmoles) en éter de etilo anhidro, después se hace reaccionar 120ºC durante 18 h con NaCN (2,4 g, 49 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro y se trata con tert-butildimetilclorosilano (1,4 g, 9 mmoles) e imidazol (0,85 g, 13 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar a 0ºC con DIBAL (1 M en heptano, 8,3 ml, 8,3 mmoles), obteniéndose el [1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-acetaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,3 g, 15% de los cuatro pasos).
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,75 g, 5,7 mmoles) con [1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-acetaldehído (1,3 g, 5,7 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,9 g, 100%).
Ejemplo 114b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
OH Cl P.M. = 537,44 C27H28Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 114a (1,9 g, 5,7 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,4 g, 4,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,89 g, 7,1 mmoles) y trietilamina (1,6 ml, 12 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (5 ml) en tert-butanol (20 ml), obteniéndose rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,4 g, 30%).
Ejemplo 114c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F
O OH Cl
P.M. = 481,33 C23H20Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 114b (0,4 g, 0,74 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 91%).
Ejemplo 114d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 568,45 C27H29Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano15 5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 114c (0,4 g, 0,67 mmoles), con 2((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,29 g, 2 mmoles), HATU (0,46 g, 1,2 mmoles) e iPr2NEt (0,58 ml, 3,4 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de
20 sólido blanco (0,15 g, 40%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 568,1576, hallado = 568,1578.
Ejemplo 114e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor25 fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 568,45 C27H29Cl2F2N3O4
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
30 fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,12 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (46 mg, 38%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (48 mg, 40%).
35 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 568,1576, hallado = 568,1578.
Ejemplo 115a Obtención del compuesto intermedio [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O
P.M. = 355,60 C19H37NO3Si
Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 111a, paso A, paso B, paso C y paso D, se hace reaccionar a 0ºC el 1,1-bis(hidroximetil)-ciclobutano (Waterstone) (3,8 g, 33 mmoles) con cloruro de tionilo (8 g, 72 mmoles) en
5 éter de etilo anhidro, después se hace reaccionar a 120ºC durante 18 h con NaCN (2 g, 41 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro, se trata a temperatura ambiente con tert-butildimetilclorosilano (1 g, 6 mmoles) e imidazol (1 g, 15 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar a 0ºC con DIBAL (1 M en heptano, 6,4 ml, 6,4 mmoles), obteniéndose el [1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-acetaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0,48 g, 6% de los cuatro pasos).
10 Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,26 g, 2 mmoles) con [1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-acetaldehído (0,48 g, 2 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]
15 acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,71 g, 100%).
Ejemplo 115b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
O Cl Si 20
P.M. = 665,73 C34H44Cl2F2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo
25 115a (0,71 g, 2 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (0,49 g, 1,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,3 g, 2,4 mmoles) y trietilamina (0,55 ml, 4 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (1 ml) en tert-butanol (15 ml), obteniéndose el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (0,7 g, 67%).
30 Ejemplo 115c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F
O OH Cl 35 P.M. = 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 115b (0,7 g, 1 mmol), con ácido trifluoracético en
40 diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,6 g, 100%).
Ejemplo 115d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor45 fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,48 C28H31Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente
5 durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 115c (0,6 g, 1 mmol), con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,43 g, 3 mmoles), HATU (0,67 g, 1,8 mmoles) e iPr2NEt (0,86 ml, 4,9 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)
10 4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,32 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 582,1733, hallado = 582,1733.
Ejemplo 115e
15 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,48 C28H31Cl2F2N3O4
20 Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (104 mg, 41%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5
25 (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (103 mg, 41%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 582,1733, hallado = 582,1733.
Ejemplo 116a Obtención del compuesto intermedio [5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de 30 metilo
P.M. = 315,53 C16H33NO3Si
Paso A
35 A una solución del ácido 3,3-dimetilglutárico (Aldrich) (5,1 g, 32 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade a 0ºC una solución de BH3.THF (1 M, 100 ml, 100 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade una solución acuosa de HCl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose el 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol en forma
40 de aceite incoloro (1,5 g, 34%).
Paso B A una mezcla de 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol (1,5 g, 11 mmoles) e imidazol (1,4 g, 20 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (1,7 g, 11 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura am
45 biente durante 2 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 5-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentan-1-ol en forma de aceite incoloro (2,7 g, 100%).
Paso C A una solución de cloruro de oxalilo (0,97 ml, 11 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (1,6 ml, 22 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentan-1-ol (2,5 g, 10 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade la trietilamina (5 ml, 36 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentanal en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 1,75 g, 71%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el clorhidrato del éster metílico de la glicina (0,9 g, 7,2 mmoles) con 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentanal (1,75 g, 7,2 mmoles) y trietilamina (1,49 ml, 11 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de metilo en forma de aceite incoloro (2,3 g, 100%).
Ejemplo 116b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Cl F O O Si
P.M. = 625,66 C31H40Cl2F2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 48 h el [5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de metilo, obtenido en el ejemplo 116a (6,4 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,58 g, 5,1 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1 g, 7,8 mmoles) y trietilamina (1,8 ml, 13 mmoles) en diclorometano (100 ml) obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de goma amarilla (1,6 g, 50%).
Ejemplo 116c Obtención del compuesto intermedio ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH
OH Cl P.M. = 483,35 C23H22Cl2F2N2O3
Al rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 116b (0,7 g, 1,1 mmoles), en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade una solución (1 M, Aldrich) de TBAF (1,34 ml, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo con tetrahidrofurano (10 ml) y se le añade una solución acuosa (1 M) de LiOH (10 ml, 10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se ajusta el pH de la mezcla a ~4-5 con una solución acuosa de HCl. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto intermedio ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0,3 g, 54%) Ejemplo 116d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,210 dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenido en el ejemplo 116c (0,18 g, 0,36 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,16 g, 1 mmol), HATU (0,25 g, 0,65 mmoles) e iPr2NEt (0,07 ml, 0,43 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,1 g,
15 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 584,1889, hallado = 584,1889.
Ejemplo 116e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor20 fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
25 fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (157 mg, 45%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (155 mg, 44%).
30 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 584,1889, hallado = 584,1891.
Ejemplo 117a Obtención del compuesto intermedio [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-et-(E)-ilidenoamino]acetato de tert-butilo
O
P.M. = 381,64 C21H39NO3Si
Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 111a, paso A, paso B, paso C y paso D, se hace reaccionar
40 a 0ºC el 3-ciclohexeno-1,1-dimetanol (Aldrich) (5,3 g, 37 mmoles) con cloruro de tionilo (15 g, 135 mmoles) en éter de etilo anhidro, después se hace reaccionar a 120ºC durante 18 h con NaCN (3 g, 61 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro, se trata a temperatura ambiente con tert-butildimetilclorosilano (3,9 g, 26 mmoles) e imidazol (2,4 g, 36 mmoles) en diclorometano y después se hace reaccionar a 0ºC con DIBAL (1 M en heptano, 26 ml, 26 mmoles),
obteniéndose 1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enocarbaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = = 6 g, 64% de los cuatro pasos).
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1,2 g, 9 mmoles) con 1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enocarbaldehído (2,5 g, 9 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-et-(E)ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo (3,5 g, 100%).
Ejemplo 117b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enilmetil]-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 691,77 C36H46Cl2F2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enil]-et-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 117a (3,5 g, 9 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (2,3 g, 7 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,4 g, 11 mmoles) y trietilamina (2,6 ml, 19 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (9 ml) en tert-butanol (10 ml), obteniéndose el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enilmetil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (2,6 g, 51%).
Ejemplo 117c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F
O OH Cl
P.M. = 521,40 C26H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohex-3-enilmetil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 117b (2,6 g, 3,8 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2,2 g, 92%).
Ejemplo 117d Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 648,58 C33H37Cl2F2N3O4
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico,
obtenida en el ejemplo 117c (1 g, 1,6 mmoles), HATU (1,07 g, 2,8 mmoles) e iPr2NEt (1,37 ml, 7,8 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se disuelve el residuo con tetrahidrofurano (5 ml) y se le añade una solución acuosa saturada de K2CO3 (5 ml). Se agita la mezcla a
5 temperatura ambiente durante 30 min y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc), obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,48 g, 47%)
10 Ejemplo 117e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
15 P.M. = 608,51 C30H33Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 117d (0,2 g,
20 0,3 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 ml, 1 mol) en tetrahidrofurano (9 ml), obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,14 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 608,1889, hallado = 608,1888.
25 Ejemplo 118a Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 650,60 C33H39Cl2F2N3O4
30 A una solución de la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,28 g, 0,43 mmoles), obtenida en el ejemplo 117d, en acetato de etilo (10 ml) se le añade el PtO2 (0,1 g). Se agita vigorosamente la suspensión con una presión de H2 de 50 psi durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de
35 Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,27 g, 96%)
Ejemplo 118b 40 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 610,51 C30H35Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 118a (0,27 g, 0,4
5 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 ml, 1 mol) en tetrahidrofurano (9 ml), obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,23 g, 91%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 610,2046, hallado = 610,2042.
10 Ejemplo 119a Obtención del compuesto intermedio [5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 401,67 C21H43NO4Si
15 Paso A A una solución de 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol (1,5 g, 11 mmoles), obtenido en el ejemplo 116a, paso A, en dimetilformamida anhidra (15 ml) se le añade el NaH (al 60%, 0,68 g, 17 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min y después se le añade el (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (3,3 g, 14 mmoles). Se agita
20 la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3), obteniéndose el 5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetilpentan-1-ol en forma de aceite amarillo (0,3 g, 9%).
25 Paso B A una solución de cloruro de oxalilo (0,1 ml, 1 mmol) (Aldrich) en diclorometano (5 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (0,16 ml, 2,2 mmoles) en diclorometano (1 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentan-1-ol (0,3 g, 1 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade la trietilamina (0,5 ml, 3,6
30 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,27 g, 94%).
35 Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,13 g, 1 mmol) con 5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pentanal (0,27 g, 1 mmol) en CH2Cl2, obteniéndose el [5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]
40 acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0,4 g, 100%).
Ejemplo 119b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2,2-dimetil-butil}-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 711,80 C36H50Cl2F2N2O4Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el
ejemplo 119a (0,4 g, 1 mmol) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (0,3 g, 1 mmol), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,2 g, 1,5 mmoles) y trietilamina (0,3 ml, 2,4 mmoles) en diclorometano (50 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (1 ml) en tert-butanol (2 ml), obteniéndose el rac(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2,2-dimetil-butil}-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma blanca (0,49 g, 60%).
Ejemplo 119c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-{2,2-dimetil-4-[2-(2,2,2-trifluor-acetoxi)-etoxi]-butil}-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH
F
OH
F
FF F O
O
F O O
Cl
P.M. = 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
A una solución del rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2,2-dimetil-butil}-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 119b (0,49 g, 0,55 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le añade a temperatura ambiente el ácido trifluoracético (3 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla a presión reducida, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-{2,2-dimetil-4-[2-(2,2,2-trifluor-acetoxi)-etoxi]-butil}-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo (0,37 g, 97%).
Ejemplo 119d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl OH
OH
O Cl
F
P.M. = 628,54 C30H37Cl2F2N3O5
De manera similar al método descrito en los ejemplos 117d y 117e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-{2,2-dimetil-4-[2-(2,2,2-trifluor-acetoxi)-etoxi]-butil}-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 119c (0,37 g, 0,58 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmoles), HATU (0,4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,5 ml, 2,9 mmoles) en CH2Cl2, se trata con una solución acuosa saturada de K2CO3 en tetrahidrofurano, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (90 mg, 25%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H37Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+] = 628,2151, hallado = 628,2150.
Ejemplo 120a Obtención del compuesto intermedio [5-azido-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
O O
N
N
N+
N
P.M. = 268,36 C13H24N4O2
Paso A A una solución de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentan-1-ol (1,1 g, 5 mmoles), obtenido en el ejemplo 116a, paso B, y trietilamina (1,39 ml, 10 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a 0ºC una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (0,46 ml, 6 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen
5 las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)3,3-dimetil-pentilo en forma de aceite amarillo (1,48 g, 99%).
Paso B
10 A una solución de metanosulfonato de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-pentilo (1,48 g, 4,96 mmoles) en dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añade el NaN3 (1,6 g, 25 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4, obteniéndose el (5-azido-3,3-dimetil-pentiloxi)-tert-butil-dimetil-silano en forma de aceite amarillo (0,8 g,
15 67%).
Paso C A una solución de (5-azido-3,3-dimetil-pentiloxi)-tert-butil-dimetil-silano (0,8 g, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade una solución (1 M, Aldrich) de TBAF (4,9 ml, 4,9 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla
20 reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla, se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3), obteniéndose el 5-azido-3,3-dimetil-pentan-1-ol en forma de aceite incoloro (0 g, 76%)
Paso D
25 A una solución de cloruro de oxalilo (0,24 ml, 2,7 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (12 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (0,38 ml, 5,5 mmoles) en diclorometano (1 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 5-azido-3,3-dimetil-pentan-1-ol (0,39 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade la trietilamina (1,2 ml, 9 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se
30 añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 5-azido-3,3-dimetil-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,38 g, 99%).
Paso C
35 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,32 g, 2,45 mmoles) con 5-azido-3,3-dimetil-pentanal (0,38 g, 2,45 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [5-azido-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (0,65 g, 100%).
40 Ejemplo 120b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
N
P.M. = 578,49 C28H31Cl2F2N5O2
45 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [5-azido-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 120a (0,65 g, 2,45 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (0,76 g, 2,45 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,47 g, 3,7 mmoles) y trietilamina (0,55 ml, 6 mmoles) en diclorometano (80 ml), después se hace
50 reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (3 ml) en tert-butanol (3 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (0,5 g, 36%).
Ejemplo 120c 55 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OH
F F
O
+
N N Cl N
P.M. = 522,39 C24H23Cl2F2N5O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 120b (0,5 g, 0,86 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0,54 g, 96%).
Ejemplo 120d Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 649,57 C31H36Cl2F2N6O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 120c (0,54 g, 0,85 mmoles), con 2-((S)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,37 g, 2,54 mmoles), HATU (0,58 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,74 ml, 4,2 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0,5 g, 91%).
Ejemplo 120e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
H
Cl OH
N +
N Cl F N
P.M. = 609,50 C28H32Cl2F2N6O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 120d (40 mg, 0,06 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 3 ml, 3 moles) en tetrahidrofurano (7 ml), obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (29 mg, 79%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H32Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+] = 609,1954, hallado = 609,1954.
Ejemplo 121a Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 623,58 C31H38Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 118a, se trata la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]
5 amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 120d (0,5 g, 0,77 mmoles), con PtO2 y H2 en acetato de etilo, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetilbutil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma negra (0,47 g, 98%)
10 Ejemplo 121b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
15 P.M. = 583,50 C28H34Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 121a (50 mg, 0,08
20 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 3 ml, 3 moles) en tetrahidrofurano (7 ml), obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (29 mg, 62%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 583,2049, hallado = 583,2047.
25 Ejemplo 122a Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 665,61 C33H40Cl2F2N4O4
30 A una solución de la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (60 mg, 0,096 mmoles), obtenida en el ejemplo 121a, y trietilamina (0,033 ml, 0,24 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade el cloruro de acetilo (0,08 ml, 0,11 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min y se le
35 añade agua. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH al 2% en EtOAc), obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma blanca mate (60 mg, 94%)
40 Ejemplo 122b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
O N Cl
HF
P.M. = 625,54 C30H36Cl2F2N4O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 122a (60 mg, 0,09 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 ml, 1 mol) en tetrahidrofurano (5 ml), obteniéndose la ((S)-3,4dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (50 mg, 89%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H36Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+] = 625,2155, hallado = 625,2151.
Ejemplo 123 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-metanosulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl OH
O O S
N ClF H P.M. = 661,59 C29H36Cl2F2N4O5S
De manera similar al método descrito en los ejemplos 122a y 122b, se hace reaccionar la [2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (60 mg, 0,096 mmoles), obtenida en el ejemplo 121a, con trietilamina y cloruro de metanosulfonilo (13 mg, 0,11 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-metanosulfonilamino-2,2-dimetil-butil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (57 mg, 90%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2F2N4O5S+ H [(M+H)+] = 661,1825, hallado = 661,1821.
Ejemplo 124 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl OH
O
N Cl H
F
P.M. = 687,61 C35H38Cl2F2N4O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 122a y 122b, se hace reaccionar la [2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,13 mmoles), obtenida en el ejemplo 121a, con trietilamina y cloruro de benzoílo (22 mg, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano, después se hace reaccionar con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (57 mg, 90%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H38Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+] = 687,2311, hallado = 687,2308
Ejemplo 125a Obtención del compuesto intermedio [3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 279,38 C16H25NO3
Paso A
5 A una solución de malonato de dimetilo (6,5 g, 49 mmoles), 2-acetil-5-metilfurano (6,1 g, 49 mmoles) y piridina (16 g, 200 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) se le añade a 0ºC una solución (1 M) de TiCl4 (100 ml, 100 mmoles) en diclorometano durante un período de 1 h. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se
10 reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10), obteniéndose el 2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilideno]-malonato de dimetilo en forma de aceite amarillo (3,7 g, 32%).
Paso B A una suspensión de CuI (7,61 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade a -50ºC el cloruro de
15 metilmagnesio (3 M, 27 ml, 80 mmoles) durante un período de 15 min. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Se baja la temperatura de la mezcla a -50ºC y se le añade una solución de 2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilideno]-malonato de dimetilo (3,7 g, 15,5 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se filtra la
20 mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:20, 1:10), obteniéndose el 2-[1-metil-1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-malonato de dimetilo en forma de aceite incoloro (2,5 g, 63%).
25 Paso C A una solución de 2-[1-metil-1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-malonato de dimetilo (2,5 g, 9,8 mmoles) en DMSO (30 ml) se le añaden LiCl (1 g, 23,7 mmoles) y H2O (0,17 ml, 9,8 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 170ºC durante 3 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos =
30 1:20, 1:20), obteniéndose el 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butirato de metilo en forma de aceite incoloro (1,5 g, 78%).
Paso D A una solución de 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butirato de metilo (1,5 g, 7,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (10 ml, 10 mmoles) en tetra
35 hidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butan-1-ol en forma de aceite amarillo (1,2 g, 77%).
40 Paso E A una solución de cloruro de oxalilo (0,91 g, 7,1 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (1 ml, 14,3 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butan-1-ol (1,2 g, 7,1 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade la trietilamina (3,6 ml, 26 mmoles), se calienta
45 lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butiraldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1 g, 83%).
50 Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0,79 g, 6 mmoles) con 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butiraldehído (1 g, 6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite
55 incoloro (1,7 g, 100%).
Ejemplo 125b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 589,52 C31H32Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [[3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 125a (1,7 g, 6 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,48 g, 4,8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0,9 g, 7 mmoles) y trietilamina (1,7 ml, 12 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (5,7 ml) en tert-butanol (10 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (1,3 g, 46%).
Ejemplo 125c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 533,41 C27H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 125b (1,3 g, 2,2 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido marrón (1,3 g, 92%).
Ejemplo 125d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 620,52 C31H33Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 125c (0,6 g, 0,93 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,4 g, 2,8 mmoles), HATU (0,6 g, 1,7 mmoles) e iPr2NEt (0,8 ml, 4,6 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,16 g, 29%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 620,1889, hallado = 620,1889.
Ejemplo 126a Obtención del compuesto intermedio [4-(4-metoxi-fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de metilo
O
O
O
P.M. = 277,37 C16H23NO3
Paso A En atmósfera de argón se calienta a 70ºC una mezcla de NaOH (2,8 g, 70 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,6 g, 1,6 mmoles) en benceno (8 ml) y H2O (2,8 ml), formándose una mezcla homogénea. Se añade por goteo una mezcla del cloruro de 4-metoxibencilo (Aldrich) (10 g, 64 mmoles) e isobutiraldehído (5,76 g, 80 mmoles) en benceno (22 ml). Se calienta la mezcla reaccionante resultante a 70ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:30), obteniéndose el 2-(4metoxi-fenil)-2-metil-propionaldehído en forma de aceite incoloro (4,1 g, 33%).
Paso B A una mezcla de cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio (14,6 g, 42 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (42 ml, 42 mmoles) en tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 20 min. Entonces se añade una solución de 2-(4metoxi-fenil)-2-metil-propionaldehído (4,1 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:30, 1:20), formándose un aceite amarillo (3,5 g). Se disuelve el aceite en una solución acuosa de HCl (2 N, 50 ml, 100 mmoles) y tetrahidrofurano (50 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10, 1:5), obteniéndose el 3-(4-metoxi-fenil)-3-metil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (2,1 g, 47%).
Se han publicado transformaciones similares en US-6531494; se aplican los procedimientos descritos sin modificaciones.
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el clorhidrato del éster metílico de la glicina (1,25 g, 10 mmoles) con 3-(4-metoxi-fenil)-3-metil-butiraldehído (2,1 g, 10 mmoles) y trietilamina (2,2 g, 20 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [4-(4-metoxi-fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de metilo en forma de aceite incoloro (2,7 g, 97%).
Ejemplo 126b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[3(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Cl F O
O
P.M. = 587,50 C31H30Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [4-(4-metoxi-fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de metilo obtenido en el ejemplo 126a (2,7 g, 9,7 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (3,1 g, 10 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,27 g, 10 mmoles) y trietilamina (6 g, 60 mmoles) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo (4 g, 70%).
Ejemplo 126c Obtención del compuesto intermedio ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico
ClF OH
O
P.M. = 573,47 C30H28Cl2F2N2O3
Al rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo 126b (4 g, 6,8 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (20 ml, 20 mmoles) y metanol (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se ajusta el pH de la mezcla a ~4-5 con una solución acuosa de HCl. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (4 g, 100%)
Ejemplo 126d Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 660,59 C34H37Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 126c (0,5 g, 0,87 mmoles) con 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmoles), HATU (0,6 g, 1,7 mmoles) e iPr2NEt (0,45 ml, 2,6 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,16 g, 29%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 660,2202, hallado = 660,2198.
Ejemplo 127a Obtención del compuesto intermedio [3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
OO
N
N
P.M. = 370,54 C23H34N2O2
Paso A A una solución (Aldrich, 1,8 M) de LDA (60 ml, 109 mmoles) en tetrahidrofurano se le añade por goteo a -50ºC el isobutirato de etilo (Alfa) (12,2 ml, 91 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante -50ºC durante 1 h, después se le añade por goteo una solución de 1-bencil-piperidin-4-ona (12 ml, 68 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, agua, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-2-metil-propionato de etilo en forma de aceite anaranjado (18,5 g, 89%).
Paso B A una solución de 2-(1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-2-metil-propionato de etilo (18,5 g, 61 mmoles) en cloroformo (75 ml) se le añaden el cloruro de tionilo (8,9 ml, 120 mmoles) y dimetilformamida (0,17 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 18 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Al residuo resultante
5 se le añade una solución acuosa de NaOH (10 N) para ajustar el pH de la mezcla a valores básicos. Se extrae la mezcla con éter de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propionato de etilo en forma de aceite marrón (13 g, 75%).
10 Paso C A una solución de 2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propionato de etilo (6 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro 75 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (84 ml, 84 mmoles) en tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h y se enfría a temperatura ambiente. Se le añaden agua y una solución acuosa de NaOH (2N). Se filtra la mezcla para eliminar el precipitado y se
15 concentra el líquido filtrado. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 2-(1bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propan-1-ol en forma de aceite marrón (4,73 g, 77%).
Paso D
20 A una solución de cloruro de oxalilo (2,46 ml, 28 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (150 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (4 ml, 56 mmoles) en diclorometano (25 ml). Después de 5 min se añade por goteo una solución de 2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propan-1-ol (6,3 g, 25,6 mmoles) en diclorometano (25 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade la trietilamina (12,8 ml, 92 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura
25 ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metilpropionaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 5,6 g, 89%).
30 Paso E A una mezcla de cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio (12,6 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (46 ml, 46 mmoles) en tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 20 min. Se añade una solución de 2-(1-bencil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propionaldehído (5,6 g, 23 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agita la
35 mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se disuelve el residuo en una solución acuosa de HCl (2 N, 50 ml, 100 mmoles) y tetrahidrofurano (50 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3),
40 obteniéndose el 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-butiraldehído en forma de aceite amarillo (1,65 g, 28%).
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el
45 éster de tert-butilo de la glicina (0,84 g, 6,4 mmoles) con 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-butiraldehído (1,65 g, 6,4 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (2,4 g, 100%).
Ejemplo 127b
50 Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 680,67 C38H41Cl2F2N3O3
55 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 127a (2,4 g, 6,4 mmoles), con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (1,8 g, 6,4 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1,3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 ml, 14,5 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (7 ml) en tert-butanol (30 ml), obteniéndose el rac
(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (3,2 g, 81%).
Ejemplo 127c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F OH F
OHF F O
Cl
P.M. = 626,58 C34H35Cl2F2N3O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 127b (1,5 g, 2,2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido amarillo (1,6 g, 98%).
Ejemplo 127d Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-cianopirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 751,75 C41H46Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 127c (1,6 g, 2,2 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,94 g, 6,5 mmoles), HATU (2,5 g, 6,5 mmoles) e iPr2NEt (2,3 ml, 13 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma ligeramente amarilla (1 g, 83%).
Ejemplo 127e Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 711,68 C38H42Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en
el ejemplo 127d (1 g, 1,3 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 5 ml, 5 moles) en tetrahidrofurano (5 ml), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 32%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C38H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 711,2675, hallado = 711,2675.
Ejemplo 128 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-metilpropil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 713,69 C38H44Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 118a, se trata la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
15 fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 127e (60 mg, 0,08 mmoles), con PtO2 y H2 en acetato de etilo, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-2metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (15 mg, 25%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C38H44Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 713,2832, hallado = 713,2837.
20 Ejemplo 129a Obtención del compuesto intermedio [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo
P.M. = 281,40 C16H27NO3
25 Paso A A una solución de LDA (Aldrich, 2 M) en hexano (78 ml, 160 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade por goteo a -50ºC una solución de isobutirato de etilo (Alfa) (17 ml, 127 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante -50ºC durante 1 h, después se le añade por goteo una solución de tetrahidro-piran-4-ona
30 (Aldrich) (9,8 g, 98 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, agua, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(4hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-2-metil-propionato de etilo en forma de aceite amarillo (19,5 g, 92%).
35 Paso B A una solución de 2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-2-metil-propionato de etilo (19,5 g, 90 mmoles) en cloroformo (100 ml) se le añaden el cloruro de tionilo (13,3 ml, 180 mmoles) y dimetilformamida (0,28 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 18 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Al residuo resultante
40 se le añade una solución acuosa de NaOH (10 N) para ajustar el pH de la mezcla a valores básicos. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionato de etilo en forma de aceite marrón (17,6 g, 99%).
45 Paso C A una solución del 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionato de etilo (6 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (100 ml, 100 mmoles) en tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h, después se enfría a temperatura ambiente.
Se añaden agua y una solución acuosa de NaOH (2N). Se filtra la mezcla para separar el precipitado y se concentra el líquido filtrado. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 2-(3,6-dihidro-2Hpiran-4-il)-2-metil-propan-1-ol en forma de aceite marrón (4,63 g, 98%).
5 Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (2,84 ml, 33 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (150 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (4,6 ml, 65 mmoles) en diclorometano (25 ml). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propan-1-ol (4,6 g, 29 mmoles) en
10 diclorometano (25 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se añade trietilamina (14,8 ml, 110 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionaldehído en forma de aceite
15 marrón (rendimiento = = 5,6 g, 89%).
Paso E A una mezcla de cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio (31,3 g, 91 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (110 ml, 110 mmoles) en tetrahidrofurano. Una vez
20 finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 20 min. Se añade una solución de 2-(3,6-dihidro2H-piran-4-il)-2-metil-propionaldehído (4,4 g, 28,5 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se disuelve el residuo en una solución acuosa de HCl (2 N, 50 ml, 100 mmoles) y tetrahidrofurano (50 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min,
25 después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3), obteniéndose el 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-butiraldehído en forma de aceite marrón (2,61 g, 54%).
Paso F
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (2 g, 15,5 mmoles) con 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-butiraldehído (2,6 g, 15,5 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (4,3 g, 100%).
35 Ejemplo 129b Obtención del compuesto intermedio rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 591,53 C31H34Cl2F2N2O3
40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 129a (4,3 g, 15,5 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-acrilonitrilo (3,8 g, 12,4 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (2,4 g, 19 mmoles) y trietilamina (4,3 ml, 31 mmoles) en diclorometano (100 ml), después se hace
45 reaccionar a 100ºC durante 2 h con DBU (19 ml) en tert-butanol (18 ml), obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla(5,5 g, 75%).
Ejemplo 129c 50 Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 535,42 C27H26Cl2F2N3O3.C2HF3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]
5 pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b (5,5 g, 9,29 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido oscuro (6 g, 99%).
10 Ejemplo 129d Obtención del compuesto intermedio [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2carboxílico
15 P.M. = 662,61 C34H39Cl2F2N3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 129c (0,8 g, 1,2 mmoles), con 2((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmoles), HATU (0,84 g, 2,2 mmoles) e iPr2NEt (0,64 ml, 3,7
20 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-cianopirrolidina-2-carboxílico en forma de goma blanca mate (0,6 g, 74%).
Ejemplo 129e
25 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 622,54 C31H35Cl2F2N3O4
30 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 129d (0,6 g, 0,9 mmoles), con una solución acuosa de HCl (1 N, 3 ml, 3 moles) en tetrahidrofurano (7 ml), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5
35 [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,52 g, 93%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 622,2046, hallado = 622,2046.
Ejemplo 130 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor40 fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 624,55 C31H37Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 118a, se trata la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 127e (0,28 g, 0,45 mmoles), con PtO2 y H2 en acetato de etilo, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,15 g, 54%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 624,2202, hallado = 624,2207.
Ejemplo 131a Obtención del compuesto intermedio 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina
P.M. = 173,26 C9H19NO2
15 Paso A. A una suspensión de ácido L-(-)-málico (Aldrich) (10,3 g, 77 mmoles) en 2,2-dimetoxipropano (20 ml) se le añade el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,4 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre agua y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-acético en forma de sólido blanco (10,1 g, 75%).
Paso B A una solución del ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-acético (10,1 g, 58 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añade a 0ºC una solución de BH3.THF (1 M, 70 ml, 70 mmoles). Se agita la mezcla reaccio
25 nante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade una solución acuosa de HCl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose la (S)-5-(2-hidroxi-etil)-2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona en forma de aceite incoloro (6,8 g, 72%).
Paso C A una mezcla de (S)-5-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona (6,8 g, 42 mmoles) e imidazol (7,5 g, 107 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (7 g, 45 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4
35 y se concentran, obteniéndose la (S)-5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona en forma de aceite incoloro (8,6 g, 74%).
Paso D A una solución de (S)-5-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona (8,5 g, 31 mmoles) en éter de dietilo (200 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución (1,6 M) de metil-litio (50 ml, 78 mmoles) en éter de dietilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el (S)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-pentano-2,3-diol en forma de aceite amarillo (rendimiento = = 6,8 g, 88%).
45 Paso E A una suspensión de (S)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-pentano-2,3-diol (6,8 g, 27 mmoles) en 2,2dimetoxipropano (35 ml) se le añade el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,2 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre agua y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:20), obteniéndose el tert-butil-dimetil-[2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-silano en forma de aceite amarillo (4,56 g, 58%).
55 Paso F A una solución de tert-butil-dimetil-[2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-silano (4,56 g, 15,8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade a 0ºC una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 20 ml, 20 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol en forma de aceite amarillo (2,7 g, 100%).
Paso G A una solución de 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol (2,7 g, 15,8 moles) y trietilamina (4,6 g, 45 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (2,7 g, 24 mmoles). Se
5 agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1,5 h y se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil[1,3]dioxolan-4-il)-etilo en forma de aceite amarillo (2,5 g, 62%).
Paso H
10 A una solución de metanosulfonato de 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilo (2,5 g, 9,9 mmoles) en N,Ndimetilformamida (50 ml) se le añade NaN3 (6 g, 70 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 95ºC durante 4 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, varias veces, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el (S)-5-(2-azido-etil)-2,2,4,4-tetrametil-[1,3]dioxolano en forma de aceite amarillo (1,6 g, 80%).
15 Paso I En un matraz Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 de 50 psi durante 18 h una suspensión de (S)-5-(2azido-etil)-2,2,4,4-tetrametil-[1,3]dioxolano (1,6 g, 8 mmoles) y PtO2 (0,32 g) en acetato de etilo (15 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil
20 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina en forma de aceite incoloro (1,3 g, 94%).
Ejemplo 131b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 598,51 C29H35Cl2F2N3O4
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano30 5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (0,82 g, 1,37 mmoles), con 2((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina obtenido en el ejemplo 131a (0,5 g, 2,88 mmoles), HATU (0,94 g, 2,5 mmoles) e iPr2NEt (1,2 ml, 6,9 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)
35 pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,53 g, 70%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 598,2046, hallado = 598,2047.
Ejemplo 131c Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-240 fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 598,51 C29H35Cl2F2N3O4
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2
45 fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,47 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,18 g, 38%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,18 g, 38%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 598,2046, hallado = 598,2045
Ejemplo 132a Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante
10 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,67 g, 1,15 mmoles), con 2-((S)-2,2,5,5tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina, obtenida en el ejemplo 131a (0,4 g, 2,3 mmoles), HATU (0,79 g, 2,1 mmoles) e iPr2NEt (1 ml, 5,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac
15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,29 g, 43%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 582,2097, hallado = 582,2098.
Ejemplo 132b
20 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 582,52 C29H35Cl2F2N3O3
25 Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (103 mg, 41%) y la ((S)-3,4dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
30 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (114 mg, 45%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 582,2097, hallado = 582,2098.
Ejemplo 133a Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(435 cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 622,58 C32H39Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente 40 durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 102c (0,72 g, 1,15 mmoles), con 2-((S)
2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina, obtenida en el ejemplo 131a (0,4 g, 2,3 mmoles), HATU (0,79 g, 2,1 mmoles) e iPr2NEt (1 ml, 5,8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (0,25 g, 42%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 622,2410, hallado = 622,2411.
Ejemplo 133b Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 622,58 C32H39Cl2F2N3O3
Se separa la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 32%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (78 mg, 39%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 622,2410, hallado = 622,2412.
Ejemplo 134 Obtención del rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo
OH
ClF N
P.M. = 522,42 C26H27Cl2F2N3O2
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,25 g, 0,43 mmoles), con clorhidrato de azetidin-3-ol (Matrix) (0,25 g, 2,7 mmoles), HATU (0,4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidroxi-azetidina-1-carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco (0,2 g, 89%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H27Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+] = 522,1521, hallado = 522,1520.
Ejemplo 135a Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 620,53 C30H33Cl2F2N5O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h
5 la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (0,55 g, 0,92 mmoles), con 1-(3-aminopirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (0,17 g, 1,1 mmoles), EDCI (0,26 g, 1,38 mmoles), HOBT(0,19 g, 1,4 mmoles) y NEt3 (0,26 ml, 1,8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2
10 carboxílico en forma de sólido blanco (0,11 g, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+] = 620,2002, hallado = 620,1997.
Ejemplo 135b Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-415 (4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 620,53 C30H33Cl2F2N5O3
Se separa la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4
20 (4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,11 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la (([1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (40 mg, 36%) y la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de
25 sólido blanco (39 mg, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+] = 620,2002, hallado = 620,1999.
Ejemplo 136a Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor30 fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 634,55 C31H35Cl2F2N5O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenido en el ejemplo 116c (0,48 g, 0,78 mmoles), con 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan2-ol (0,15 g, 0,9 mmoles), HATU (0,6 g, 1,6 mmoles) e iPr2NEt (0,41 ml, 2,4 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [1(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,27 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+] = 634,2158, hallado = 634,2153.
Ejemplo 136b Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
N OH N
Cl F NH
OH Cl
F
P.M. = 634,55 C31H35Cl2F2N5O3
Se separa la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (105 mg, 42%) y la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (105 mg, 42%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+] = 634,2158, hallado = 634,2157.
Ejemplo 137 Obtención de la amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
ClF NH2
P.M. = 466,36 C23H23Cl2F2N3O
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,5 g, 0,86 mmoles), con una solución (0,5 M) de amoníaco (2 ml, 1 mmol) en dioxano, HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,3 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23Cl2F2N3O + H [(M+H)+] = 466,1259, hallado = 466,1259.
Ejemplo 138 Obtención del rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-nicotinato de metilo
O O
N ClF NH
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,5 g, 0,86 mmoles), con 6-amino-nicotinato de metilo (Aldrich) (0,3 g, 2 mmoles), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac-6{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-nicotinato de metilo en forma de sólido blanco (0,3 g, 58%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1578.
Ejemplo 139 Obtención de la rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida
OH
P.M. = 658,57 C33H35Cl2F2N5O3
A una solución de rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-nicotinato de metilo, obtenido en el ejemplo 138 (0,2 g, 0,33 mmoles), en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 ml, 1 mmol) y metanol (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se ajusta el pH de la solución a 5-6 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-nicotínico en forma de espuma blanca (0,12 g).
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-nicotínico (0,12 g, 0,2 mmoles) con 2-amino-2-metil-1-propanol (Aldrich) (0,1 g, 1,1 mmoles), HATU (0,2 g, 0,5 mmoles) e iPr2NEt (0,3 g, 2,3 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-N-(2-hidroxi-1,1dimetil-etil)-nicotinamida en forma de sólido blanco (30 mg, 22%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] = 658,2158, hallado = 658,2155.
Ejemplo 140 Obtención de la (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 600,49 C30H29Cl2F2N5O2
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h
5 la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,16 g, 0,28 mmoles), con N-(5-amino-piridin-2-il)acetamida (Aldrich) (0,12 g, 0,79 mmoles), HATU (0,1 g, 0,26 mmoles) e iPr2NEt (0,2 g, 1,5 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,15 g, 89%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2F2N5O2 +H [(M+H)+] = 600,1739, hallado = 600,1739.
Ejemplo 141a Obtención de la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 573,47 C29H28Cl2F2N4O2
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dime
20 til-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,2 g, 0,43 mmoles), con 4-amino-1-metil-1H-piridin-2ona (Molbridge) (0,11 g, 0,86 mmoles), HATU (0,29 g, 0,77 mmoles) e iPr2NEt (0,15 ml, 0,86 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (35 mg, 14%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] = 573,1630, hallado = 573,1633.
25 Ejemplo 141b Obtención de la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 573,47 C29H28Cl2F2N4O2
Se separa la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (68 mg) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (16 mg, 24%) y la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (16 mg, 24%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] = 573,1630, hallado = 573,1626.
Ejemplo 142 Obtención de la [5-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
P.M. = 604,48 C29H29Cl2F2N5O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,1 g, 0,2 mmoles), con 5-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-ilamina (46 mg, 0,24 mmoles), T3P (Aldrich) (0,32 ml, 0,53 mmoles) e iPr2NEt (0,11 ml, 0,64 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la [5-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (14 mg, 11%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+] = 604,1689, hallado = 604,1687.
Ejemplo 143 Obtención de la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
NO
Cl F NH
OH
Cl F
P.M. = 603,49 C30H30Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina2-carboxílico sal trifluoracetato del ácido, obtenida en el ejemplo 116c (0,5 g, 0,8 mmoles), con 4-amino-1-metil-1Hpiridin-2-ona (Molbridge)(0,18 g, 1,5 mmoles), HATU (0,62 g, 1,6 mmoles) e iPr2NEt (0,71 ml, 4,1 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (25 mg, 5,1%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H30Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 603,1736, hallado = 603,1739.
Ejemplo 144
Obtención del rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo
O
P.M. = 590,45 C29H27Cl2F2N3O4
A una solución del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,5 g, 1,07 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añaden a 0ºC el cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,28 mmoles) y DMF (0,03 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3 h y se concentra. Se disuelve el residuo con diclorometano (5 ml), se le añaden trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmoles) y DMAP (20 mg, 0,14 mmoles) y después se le añade el 5-amino-2-furoato de metilo (Lancaster) (0,38 g, 2,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con diclorometano, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3), obteniéndose el rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate (0,1 g, 16%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 590,1420, hallado = 590,1418.
Ejemplo 145 Obtención del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico
O OH
O
ClF NH
P.M. = 576,43 C28H25Cl2F2N3O4
A una solución de rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 144 (80 mg, 0,14 mmoles), en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade una solución acuosa (2 ml) de LiOH (32 mg, 1,35 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 66 h y se ajusta el pH de la solución a 5-6 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (60 mg, 74%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 576,1263, hallado = 576,1264.
Ejemplo 146 Obtención de la amida del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico
O
P.M. = 575,44 C28H26Cl2F2N4O3
A una solución del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil
5 propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 145 (60 mg, 0,1 mmoles) en N,Ndimetilformamida (2 ml) se le añaden NH4Cl (28 mg, 0,5 mmoles), EDCI (40 mg, 0,2 mmoles), HOBT(28 mg, 0,2 mmoles) y NEt3 (0,029 ml, 0,2 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 75ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se
10 concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose la amida del ácido rac-5{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-furano-2-carboxílico en forma de sólido blanco (30 mg, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 575,1423, hallado = 575,1425.
15 Ejemplo 147 Obtención de la (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
P.M. = 578,88 C27H24Cl3F2N5O
20 De manera similar al método descrito en los ejemplos 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 48 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,3 g, 0,51 mmoles), con 3-amino-6-cloro-piridazina (Alfa) (0,15 g, 1,2 mmoles), HATU (0,2 g, 0,5 mmoles) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (6
25 cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0,15 g, 51%).
Ejemplo 148 Obtención de la (2-metil-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor30 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 557,47 C29H28Cl2F2N4O 5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0,3 g, 0,52 mmoles), con 3-amino-2-metil-piridina (Aldrich) (0,11 g, 1,1 mmoles), HATU (0,36 g, 0,94 mmoles) e iPr2NEt (0,27 g, 1,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (2-metil-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0,16 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2F2N4O+ H [(M+H)+] = 557,1681, hallado = 557,1677.
Ejemplo 149a Obtención del compuesto intermedio 2-(4-amino-fenoxi)-etanol
O
OH
H2N
P.M. = 153,18 C8H11NO2
En un matraz Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 de 50 psi durante 1 h una suspensión de 2-(4nitrofenoxi)etanol (Aldrich) (2 g, 10,9 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,2 g) en metanol (50 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 2-(4-amino-fenoxi)etanol en forma de sólido ligeramente amarillo (1,6 g, 96%).
Ejemplo 149b Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
HO
O
ClF NH
P.M. = 602,51 C31H31Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (0,4 g, 0,86 mmoles) con 2-(4-amino-fenoxi)-etanol (0,24 g, 1,5 mmoles), HATU (0,58 g, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,7 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,4 g, 78%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 602,1784, hallado = 602,1783.
Ejemplo 149c Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 602,51 C31H31Cl2F2N3O3
Se separa la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
5 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la [4(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (94 mg, 37%) y la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (100 mg, 40%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 602,1784, hallado = 602,1784.
Ejemplo 150 Obtención del rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo
O
P.M. = 606,52 C29H27Cl2F2N3O3S
De manera similar al método descrito en los ejemplos 144, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,3 g, 0,64 mmoles) con
20 cloruro de oxalilo (0,12 ml, 1,4 mmoles), trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmoles), DMAP (5 mg) y 5-amino-2-tiofenocarboxilato (Princeton) (0,14 g, 0,96 mmoles), obteniéndose el rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo (0,11 g, 28%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+] = 606,1191, hallado = 606,1191.
25 Ejemplo 151a Obtención del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico
O
P.M. = 592,49 C28H25Cl2F2N3O3S
A una solución de rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 150 (90 mg, 0,15 mmoles), en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade una solución acuosa (3 ml) de LiOH (36 mg, 1,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 66 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (60 mg, 74%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+] = 592,1035, hallado = 592,1035.
Ejemplo 151b Obtención del ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico
O
P.M. = 592,49 C28H25Cl2F2N3O3S
Se separa el ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (50 mg) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose el ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (12 mg, 24%) y el ácido 5-{[(2S,3R,4S,5R)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2carboxílico quiral en forma de sólido blanco (12 mg, 24%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+] = 592,1035, hallado = 592,1035.
Ejemplo 152 Obtención de la (2-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
NO
ClF NH
P.M. = 573,47 C29H28Cl2F2N4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 0,75 mmoles) con 2-metoxi-piridin-4-ilamina (Oakwood) (0,1 g, 0,9 mmoles), HATU (0,51 g, 1,35 mmoles) e iPr2NEt (0,33 ml, 1,9 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (2-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,2 g, 47%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] = 573,1630, hallado = 573,1633.
Ejemplo 153 Obtención de la (2-hidroxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 559,44 C28H26Cl2F2N4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac
5 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,49 g, 1,1 mmoles) con 4-amino-piridin-2-ol (Molbridge) (0,14 g, 1,3 mmoles), HATU (0,72 g, 1,9 mmoles) e iPr2NEt (0,46 ml, 2,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (2-hidroxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (20 mg, 3,4%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] = 559,1474, hallado = 559,1477.
Ejemplo 154 Obtención de la (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 584,49 C31H29Cl2F2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
20 (0,35 g, 0,75 mmoles) con 1-(4-amino-fenil)-etanona (Aldrich) (0,12 g, 0,9 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (0,33 ml, 2,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,12 g, 27%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+] = 584,1678, hallado = 584,1680.
25 Ejemplo 155 Obtención de la [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 663,39 C31H28BrCl2F2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g, 0,75 mmoles) con 1-(4-amino-fenil)-2-bromo-etanona (Astatech) (0,17 g, 0,9 mmoles), HATU (0,5 g, 1,3 mmoles) e iPr2NEt (0,33 ml, 2,6 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose la [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (36 mg, 7%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28BrCl2F2N3O2+ H [(M+H)+] = 662,0783, hallado = 662,0782.
Ejemplo 156 Obtención de la [4-(2-dimetilamino-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 627,56 C33H34Cl2F2N4O2
A una solución de la [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 0,045 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añade una solución (2 M) de dimetilamina (0,057 ml, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la [4-(2-dimetilamino-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (10 mg, 35%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H34Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+] = 627,2100, hallado = 627,2102.
Ejemplo 157 Obtención del 4-cloro-3-fluor-fenil)-acetonitrilo
N
Cl F
A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-fluor-benceno en éter de diisopropilo (50 ml) se le añade a -78oC el t-butil-litio manteniendo la temperatura por debajo de -70oC. Se forma un precipitado blanco. Pasados 30 minutos, se le añade cloruro de cinc, manteniendo la temperatura por debajo de -50oC. Se añade la mezcla resultante a una solución de bromoacetonitrilo (0,8 ml, 12,1 mmoles), acetilacetonato de níquel (II) (0,1485 g, 0,578 mmoles), y tri-o-tolilfosfina (0,1787 g, 0,578 mmoles) en THF (100 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas, eliminándose el pentano por destilación. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa 2N de hidróxido sódico. Se guarda la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las porciones orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón. Por purificación mediante cromatografía en una columna de 40 g de gel de sílice (EtOAc del 1 al 100 % en heptano) se obtiene el 4-cloro-3fluor-fenil)-acetonitrilo, 0,47 g, 33,6 %.
Ejemplo 158 Preparación de (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acrilonitrilo
Cl
Cl
Se agita a t.amb. una mezcla de cianuro de 4-cloro-3-fluorbencilo (1,0 g, 5,92 mmoles), 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (0,938 g, 5,92 mmoles), NaOH 2 N (4 ml) y alcohol isopropílico. Se agita la mezcla durante 10 min, formándose un precipitado sólido que se recoge por filtración, con múltiples lavados de agua. Se seca el sólido a presión reducida,
5 obteniéndose un sólido blanco de (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acrilonitrilo, 1,62 g, 89,3%; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C15H7Cl2F2N + H [(M+H)+]: 308,9924, hallado = 308,9926.
Ejemplo 159 Obtención del rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)10 pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo y rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo
P.M. = 523,46 C27H30Cl2F2N2O2
15 A una solución de (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acrilonitrilo y [3,3-dimetil-but-(Z)-ilidenoamino]acetato de tert-butilo en dicloroetano (20 ml) se le añaden la TEA (1,46 ml, 10,44 mmoles) y AgF (0,661 g, 5,22 mmoles) y se agita a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con CH2Cl2. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite y se seca con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite en bruto que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
20 (EtOAc del 1 al 20 % en heptano), obteniéndose dos productos: el rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (0,410 g, 15 %) en forma de sólido amarillo; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] = 523,1725, hallado = 523,1725 y el rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxilato de tert-butilo (0,92 g, 33,7 %) en forma de sólido amarillo. EM-HR (ES+) m/z calculado para el
25 C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] = 523,1725, hallado = 523,1722.
Ejemplo 160 Obtención del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico
F
P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2 Se enfría a 0ºC una mezcla de rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (0,6 g, 1,15 mmoles) y se le añade lentamente el H2SO4 conc. (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 horas. Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con
35 EtOAc. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se tritura con acetato de etilo/heptano, se recoge el precipitado por filtración y se lava
con éter, obteniéndose el producto ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,526 g, 98,1%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] = 467,1099, hallado = 467,1097.
Ejemplo 161 Obtención de la [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
P.M. = 594,53 C30H35Cl2F2N3O3
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (125 mg, 0,267 mmoles), 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 mg, 1,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 114,1 mg, 0,3 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 3,22 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (101 mg, 63,5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 594,2097, hallado = 594,2096.
Ejemplo 162 Obtención de la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O O
OCl F N Cl F N
O
N
Cl
N
Cl F F
P.M. = 554,47 C27H31Cl2F2N3O3
Se calienta en microondas a 120oC durante 5 min una mezcla de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (81 mg, 0,133 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (5 mg, 0,0198 mmoles) y metanol (4 ml). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (20,7 mg, 22 %) en forma de polvo blanco; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1780; y la ((S)-3,4-dihidroxibutil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico (18,8 mg, 20 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 554,1784, hallado = 554,1781
Ejemplo 163
Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 604,526 C30H33Cl2F2N5O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2metil-propan-2-ol (62 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 114,06 mg, 0,3 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,6 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (23,1 mg, 20,8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] = 604,2052, hallado = 604,2052.
Ejemplo 164 Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral y la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1Hpirazol-3-il]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral
O O
quiral
quiral
N
N N
N
Cl F N Cl FNO O
N
N
ClFN ClFN
P.M. = 604,526 C30H33Cl2F2N5O2
Se somete a una purificación SFC (metanol al 30% en agua, 100 psi) al racemato de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g), obteniéndose de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico quiral (117 mg, 21 %) en forma de polvo blanco mate; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] = 604,2052, hallado = 604,2051 y la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico quiral (110 mg, 19,8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] = 604,2052, hallado = 604,2052.
Ejemplo 165 Obtención del 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol
O
N N
N
P.M. = 155,22 C8H15N2O
Se calienta en microondas a 120oC durante 10 min una mezcla de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (0,3 g, 1,6 mmoles), Zn en polvo (0,42 g, 6,5 mmoles), cloruro amónico (0,85 g, 16 mmoles) y metanol (2 ml). Se filtra la suspensión resultante a través de Celite, lavando con metanol y THF. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un producto en bruto, que se tritura con acetato de etilo y se filtra de nuevo para eliminar la sal cloruro amónico. Se obtiene el producto 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol en forma de sólido amarillo (233 mg, 94%).
Ejemplo 166 Obtención del 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol
O
N N
N
OO
P.M. = 185,18 C7H11N3O3
Se agita a 100oC durante 1 h una mezcla de 3-nitro-1H-pirazol (10,0 g, 88,43 mmoles), 2,2-dimetil-oxirano (15,7 ml, 176,9 mmoles), carbonato potásico (18,2 g, 132 mmoles) y DMF (100 ml) y se sigue agitando a t.amb. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y agua, se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla resultante a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto, que se purifica (EtOAc al 50% en heptano), obteniéndose el producto 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol en forma de sólido ceroso (4,88 g, 30%).
Ejemplo 167 Obtención del 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol
O
O
N N
N
OO
P.M. = 241,25 C10H15N3O4
Se agita a 0oC durante 5 min una mezcla de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (1,31 g, 7,07 mmoles) y DMF (60 ml), después se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0,85 g, 21,2 mmoles) y se agita 20 min a 0oC. Se añade el 3-nitrobencenosulfonato de R-(-)-glicidilo (2,75 g, 10,6 mmoles), se agita a 0oC durante 1 h y se calienta a t.amb. durante 14 h. Se diluye la mezcla con NH4Cl (s), acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 40-240 g, EtOAc al 70 % en heptano, obteniéndose el producto 1[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol en forma de sólido blanco (0,7 g, 41 %).
Ejemplo 168 Obtención de la 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il-amina
O
O
N N
N
P.M. = 211,27 C10H17N3O2 5
Se somete al H-Cube (Thales Nano) en un caudal de 1 ml/min a 10oC, con una presión de hidrógeno de 10 psi, una mezcla de 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol (0,3 g, 1,24 mmoles) y acetato de etilo (15 ml) y etanol (15 ml). La reducción no es completa después del primer período de tiempo. Se somete de nuevo y se completa la reducción del grupo nitro según RMN. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 1-[2metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-ilamina en forma de aceite (0,27 g, 100%).
Ejemplo 169 Obtención de la {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
ClF N O
P.M. = 660,589 C33H37Cl2F2N5O3
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,56 g, 1,2 mmoles), 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-ilamina (0,27 g, 1,12 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio (HATU, 0,912 g, 2,4 mmoles) e iPr2NEt (1,5 ml, 8,4 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 25-80 g, acetato de etilo del 1 al 100% en heptano), obteniéndose la {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (222 mg, 28 %) en forma de sólido blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] = 660,2315, hallado = 660,2312.
Ejemplo 170 Obtención de la {1-[2-((R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O ClF N
N
O
P.M. = 677,63 C33H40Cl2F2N6O3
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (43,6 mg, 0,066 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml) e hidróxido amónico (1 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la {1-[2-((R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (11,4 mg, 26 %) en forma de sólido blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] = 677,2580, hallado = 677,2576.
Ejemplo 171 Obtención de la (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-propilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H- pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico
O
N
ClF N
N O
O
P.M. = 735,699 C36H46Cl2F2N6O4
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (43,6 mg, 0,066 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmoles) y 3-amino-1-propanol (0,1 ml, 1,3 mmoles). Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-propilamino)-propoxi]-2metil-propil}-1H- pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (10,1 mg, 20,8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H46Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]: 735,2999, hallado = 735,2998.
Ejemplo 172 Obtención de la (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 751,698 C36H46Cl2F2N6O5
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (43,6 mg, 0,066 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml), diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmoles) y serinol (0,1 ml, 1,09 mmoles). Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-2metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (14,2 mg, 28,6 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H46Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+]: 751,2948, hallado = 751,2943.
Ejemplo 173 Obtención de la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
ClF N
O
P.M. = 660,589 C33H37Cl2F2N5O3
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,12 g, 0,28 mmoles), 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-ilamina (52,4 mg, 0,248 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 0,212 g, 0,56 mmoles) e iPr2NEt (0,25 ml, 1,4 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml). Se diluye
la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna de 4 g, acetato de etilo del 1 al 100% en heptano), obteniéndose la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (58 mg, 35,4 %) en forma de sólido blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] = 660,2315, hallado = 660,2316.
Ejemplo 174 Obtención de la {1-[2-((S)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
ClF N
O
P.M. = 677,63 C33H40Cl2F2N6O3
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (203 mg, 0,307 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml) e hidróxido amónico (2,5 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la {1-[2-((S)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (50,2 mg, 24,1 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] = 677,2580, hallado = 677,2577.
Ejemplo 175 Obtención de la {1-[2-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
ClF N
O
P.M. = 678,242 C33H39Cl2F2N5O4
Se enfría a 0oC una mezcla de la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (51,2 mg, 0,078 mmoles), agua (2 ml) y acetona (10 ml), después se le añade por goteo una solución de ácido perclórico del 35 % (0,1 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 0,5 h más. Se añade a 0oC otro ml de una solución de ácido perclórico al 35 %, se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 12 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la {1-[2-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (22,1 mg, 42 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H39Cl2F2N5O4 + H [(M+H)+] = 678,2420, hallado = 678,2416; C33H39Cl2F2N5O4 + [(Na+H)+]: 700,2239, hallado = 700,2235.
Ejemplo 176 Obtención de la {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 705,674 C35H44Cl2F2N6O3
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H
5 pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (87,5 mg, 0,133 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml) y dimetilamina (0,133 ml, 0,266 mmoles, 2 M en dioxano). Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido
10 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (20,6 mg, 20,8 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2890, hallado = 705,2893.
Ejemplo 177 15 Obtención del ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-2-hidroxi-propilamino}-acético
P.M. = 735,656 C35H42Cl2F2N6O5
20 Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (85,8 mg, 0,133 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml), y t-butil-glicina (35 mg, 0,266 mmoles). Se evapora el disolvente a presión reducida. Se disuelve de nuevo el aceite resultante en diclorometano (2 ml) y se enfría a 0oC; se añade lentamente el TFA (1 ml) y se agita durante 4 h. Se concentra la mezcla a presión
25 reducida y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose el ácido rac{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-2-hidroxi-propilamino}-acético (18,1 mg, 19 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H42Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+]: 735,2635, hallado = 735,2631
30 Ejemplo 178 Obtención de la {1-[2-((S)-2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 691,647 C34H42Cl2F2N6O3
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dime
tilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (87,5 mg, 0,133 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml) y metilamina (1,0 ml, 2 mmoles, 2 M en metanol; frasco viejo). Se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la {1-[2-((S)-2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-2metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico (14,9 mg, 16,2 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H42Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] = 691,2737, hallado = 691,2731.
Ejemplo 179 Obtención de la {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
ClF N
O
P.M. = 705,674 C35H44Cl2F2N6O3
Se calienta en microondas a 130oC durante 15 min una mezcla de la {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1Hpirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,69 g, 1,04 mmoles), alcohol isopropílico (2 ml) y dimetilamina (1,04 ml, 2,08 mmoles, 2 M en THF). Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna (acetato de etilo al 50% en heptano), obteniéndose la {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (147,2 mg, 20,05 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, hallado = 705,2893.
Ejemplo 180 Obtención de la {1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-clorofenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 654,76 C34H45Cl2N5O2Si
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1Hpirazol-3-ilamina (72,42 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la {1-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (77,3 mg, 59 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+] = 654,2793, hallado = 654,2790.
Ejemplo 181 Obtención de la [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 610,59 C32H37Cl2N5O3
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-cia
5 no-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1Hpirazol-3-ilamina (59,14 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1-((R)-2,2-dimetil
10 [1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (91,2 mg, 74,68 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+] = 610,2346, hallado = 610,2345.
Ejemplo 182
15 Obtención de la ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico y la ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
quiral quiral
OH OH
P.M. = 504,455 C26H31Cl2N3O3
20 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,86, 2,0 mmoles), (S)-3-amino-propano-1,2-diol (0,27 g, 3,0 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 0,76 g, 2,0 mmoles) e iPr2NEt (1,0 ml, 5,5 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se
25 separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla, formándose un producto, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 1 al 100 % en heptano), obteniéndose 1,09 g, 100%, dos diasteroisómeros. Se somete la mezcla a SFC para la separación (35 % CH3OH, 100 bar, 30oC), obteniéndose la ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (187,6 mg, 21,7 %) en forma de polvo blanco mate, EM-HR (ES+) m/z
30 calculado para el C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 504,455, hallado = 504,455 y la ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (188,1 mg, 74,68 %) en forma de espuma blanca mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 504,1815, hallado = 504,1815.
35 Ejemplo 183 Obtención de la [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 540,50 C28H31Cl2N5O2
Se agita a t.amb. durante un fin de semana (48 h) una mezcla de la {1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-pirazol
5 3-il}-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (65,2 mg, 0,0995 mmoles), ácido acético (2,0 ml, 31 mmoles) y agua (1 ml). La reacción se efectúa en un 50%. Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava con NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla con vacío reducido y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)
10 4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (21,6 mg, 40,22 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31Cl2N5O2 + H [(M+H)+] = 540,1928, hallado = 540,1926.
Ejemplo 184 Obtención de la [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(415 cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 570,52 C29H33Cl2N5O3
Se calienta en microondas a 120oC durante 5 min una mezcla de la [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H
20 pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (81 mg, 0,133 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (5 mg, 0,0198 mmoles) y metanol (4 ml). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-clorofenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (26,5 mg, 35 %) en forma de polvo blanco
25 mate, EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33Cl2N5O3 + H [(M+H)+] = 570,2033, hallado = 570,2032.
Ejemplo 185 Obtención de la 2-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
P.M. = 588,498 C31H30Cl2F3N3O
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 2-trifluormetil-bencilamina (52,55 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se
5 separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la 2-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (38 mg, 32,3 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+] = 588,1791, hallado = 588,1795.
10 Ejemplo 186 Obtención de la 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
15 P.M. = 603,59 C34H36Cl2N4O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 4-aminometil-fenil-pirrolidin-2-ona (42,94 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 20 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (48,9 mg, 40,5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+] =
25 603,2288, hallado = 603,2289.
Ejemplo 187 Obtención de la (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 528,52 C29H35Cl2N3O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-cia
no-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 4-aminometil-tetrahidropirano (34,5 mg, 0,3 35 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e
iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se
separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en
fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido rac
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (10,8 mg, 10,2 40 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 528,2179,
hallado = 528,2180.
Ejemplo 188
Obtención de la (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)45 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 504,46 C26H31Cl2N3O3
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 2-aminometil-propano-1,3-diol (31,5 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (31,2 mg, 30,9%) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 504,455, hallado = 504,1815.
Ejemplo 189 Obtención de la [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OCl N
N
P.M. = 517,498 C27H34Cl2N4O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 2,2’-oxibis(etilamina) (31,3 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (20,3 mg, 19,6%) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H34Cl2N4O2 + H [(M+H)+] = 517,2132, hallado = 517,2133
Ejemplo 190 Obtención de la (3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
S O O
Cl
P.M. = 550,548 C27H33Cl2N3O3S
Se añade una mezcla de la (3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (119,2 mg, 0,23 mmoles) y diclorometano (2 ml) a una solución de ácido acético a reflujo (5 ml, 79,4 mmoles) y hidrógeno peróxido del 30% (2 ml) durante 5 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se guarda en el frigorífico durante una noche. Se diluye la mezcla con agua y diclorometano, se separa la fase orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida. Se lleva el aceite resultante al paso siguiente añadiendo ácido acético (5 ml, 79,4 mmoles) y cinc en polvo (0,85 g, 13 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se añade una cantidad adicional de cinc en polvo (0,85 g, 13 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h más. Se purifica la mezcla reaccionante por filtración a través de Celite,
lavando con diclorometano (50 ml). Se lava el líquido filtrado con agua (2x), se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite en bruto. Por purificación mediante cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) se obtiene la (3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (36,5 mg, 28,8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2N3O3S + H [(M+H)+] = 550,1693, hallado = 550,1692.
Ejemplo 191 Obtención de la (2-metanosulfonil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
SCl N
P.M. = 536,521 C26H31Cl2N3O3S
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 2-metanosulfonil-etilamina (54,6 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (65,2 mg, 60,8 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31Cl2N3O3S + H [(M+H)+] = 536,1536, hallado = 536,1536.
Ejemplo 192 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclohexilamino-1-carboxilato de tert-butilo
O
N O
ClF N
peso molecular = 663,64 fórmula molecular = C34H42Cl2F2N4O3
De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (582 mg, 1 mmol), con 4-amino-ciclohexilamino-1carboxilato de tert-butilo (APAC, 429 mg, 2 mmoles), HATU (Aldrich, 760,4 mg, 2 mmoles) e iPr2NEt (Aldrich, 350 μl, 2 mmoles) en CH2Cl2. Se evapora el disolvente y se introduce el residuo en una columna de 40 g de gel de sílice, que se eluye con MeOH del 2 al 5 % en CH2Cl2, obteniéndose una espuma blanca, 783 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 663,2675, hallado = 663,2675.
Ejemplo 193
Obtención de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina
N
O Cl
F
F
Cl F
peso molecular = 563,52 fórmula molecular = C29H34Cl2F2N4O C2HF3O2
A una solución agitada de ácido trifluoracético en cloruro de metileno (3 ml/7 ml) se le añade a t.amb. el rac-4
5 {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-ciclohexilamino-1-carboxilato de tert-butilo (760 mg) y se agita la mezcla durante 30 min. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con éter/hexano. Se filtra el sólido y se lava con hexano, obteniéndose un sólido blanco, 860 mg. [(M+H)+] = 563.
10 Ejemplo 194 Obtención de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida
O
O
S N
Cl F N
Cl F
peso molecular = 641,61 fórmula molecular = C30H36Cl2F2N4O3S A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
15 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (80 mg, 0,1 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), se le añade el cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 11,6 μl, 0,15 mmoles) y después se le añade la trietilamina (70 μl, 0,50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se trata con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en
20 CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. 44 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 641,1926, hallado = 641,1926.
Ejemplo 195 Obtención de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)25 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida
O
peso molecular = 605,56
fórmula molecular = C31H36Cl2F2N4O2 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (80 mg, 0,1 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), se le añade el anhídrido acético (Aldrich, 16 μl, 0,15 mmoles) y después la trietilamina(70 μl, 0,50
5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min y se trata con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (columna: 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco: 30 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 605,2256, hallado = 605,2259
10 Ejemplo 196 Obtención de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina
Cl F N
Cl F
peso molecular = 667,65 fórmula molecular = C32H38Cl2F2N4O3S
15 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (200 mg, 0,253 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade el cloruro de 3-cloro-n-propil-sulfonilo (Aldrich, 40 μl, 0,328 mmoles) y después la trietilamina (176 μl, 1,265 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h y se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato
20 magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. 122 mg.
Se disuelve el sólido blanco (80 mg, 0,114 mmoles) en acetonitrilo/agua (3:1, 1 ml), se le añaden KI (10 mg) y KOAc (55 mg, 0,56 mmoles) y se calienta la mezcla a 150oC en un microondas durante 30 min. Se enfría la mezcla y se le
25 añade agua. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 8 ml). Se secan los extractos con sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo (MeOH al 5 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido: 46 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 667,2083, hallado = 667,2084.
Ejemplo 197 Obtención de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-urea
O
Cl F N
Cl F
peso molecular = 606,55 fórmula molecular = C30H35Cl2F2N5O2
5 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (100 mg, 0,126 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añade el isocianato de N-trimetilsililo (Aldrich, 42 μl, 0,316 mmoles) y después la trietilamina (44 μl, 0,316 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el
10 disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco. 39 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 606,2209, hallado = 606,2209.
Ejemplo 198 Obtención de la N-[1-(2-hidroxi etil)-piperidin-4-il]amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(415 cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 593,55
fórmula molecular = C30H36Cl2F2N4O2 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (80 mg, 0,103 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade el 2-bromoetanol (Aldrich, 11 μl, 0,15 mmoles) y después carbonato sódico (106 mg, 1
20 mmol). Se agita la mezcla a reflujo durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en CH2Cl2), obteniéndose un sólido blanco. 22 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 593,2256, hallado = 593,2256.
25 Ejemplo 199 Obtención de la amida del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-sulfónico
O
O
N
S N
Cl F N
Cl F
peso molecular = 628,57
fórmula molecular = C28H33Cl2F2N5O3S A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina (50 mg, 0,091 mmoles) en THF (3 ml) se le añade sulfamida (Aldrich, 40 mg, 0,416 mmoles) y se agita la mezcla a 110oC durante 25 min en un
5 horno microondas. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 90 % en agua), obteniéndose un sólido blanco: 49 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 678,1722, hallado = 678,1728.
10 Ejemplo 200 Obtención del ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético
O
peso molecular = 593,5062 fórmula molecular = C29H32Cl2F2N4O3 A una solución agitada de la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
15 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (475 mg, 0,871 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 490 mg, 1,29 mmoles), después la DIPEA (0,9 ml, 5,2 mmoles) y piperazin-1-il-acetato de tert-butilo (352 mg, 1,29 mmoles). Se agita la mezcla a t. amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 50 % en
20 hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 525 mg. Se disuelve el sólido (500 mg) en TFA al 30 % en cloruro de metileno y se agita la solución a t.amb. durante 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo con éter y hexano, obteniéndose un sólido blanco: 560 mg EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 592,1820, hallado = 592,1819.
25 Ejemplo 201 Obtención de la rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida
O
peso molecular = 708,6828 fórmula molecular = C35H45Cl2F2N5O4
A una solución agitada de ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmoles), después la DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmoles) y di-(2-metoxi)-etilamina
5 (Aldrich, 35 μl, 0,17 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 70 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 708,2890, hallado = 708,2887.
10 Ejemplo 202 Obtención de la rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida
O
peso molecular = 680,6286 fórmula molecular = C33H41Cl2F2N5O4
15 A una solución agitada del ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmoles) y después la DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmoles) y di-(2-hidroxi)etilamina (Across, 35 μl, 0,17 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla
20 reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (10-90%), obteniéndose un sólido blanco: 30 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 680,2577, hallado = 680,2575.
25 Ejemplo 203 Obtención de la rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(3-metoxi-propil)-acetamida
O
peso molecular = 664,6292 fórmula molecular = C33H41Cl2F2N5O3
A una solución agitada de ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmoles) y después la DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmoles) y 3-metoxi
5 propilamina (Aldrich, 0,17 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 80 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 664,2628, hallado = 664,2625.
10 Ejemplo 204 Obtención de la rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
O
peso molecular = 592,5215 fórmula molecular = C29H33Cl2F2N5O2
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,138 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmoles) y después la DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmoles) y 2-piperazin-1-il-acetamida (Chembridge, 45 mg, 0,21 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico.
20 Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 87 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 592,2052, hallado = 592,2054.
Ejemplo 205
25 Obtención de la rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo
O
peso molecular = 662,6133
fórmula molecular = C33H39Cl2F2N5O3 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,138 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmoles) y después la DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmoles) y 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
5 (Oakwood, 44 mg, 0,21 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco. 63 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 662,2471, hallado = 662,2471.
10 Ejemplo 206 Obtención de la rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida
OO O N
Cl
Cl
F
peso molecular = 720,6940 fórmula molecular = C36H45Cl2F2N5O4
15 A una solución agitada de ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 86 mg, 0,23 mmoles) y después la DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmoles) y 2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (obtenida antes, 33 mg, 0,23 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. 20 Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (eluyente: ACN del 40 al 90 % en agua), obteniéndose un sólido blanco. 27 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 720, hallado = 720.
25 Ejemplo 207 Obtención de la rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-((S)-3,4-dihidroxi-butil)-acetamida
OO
O
N
peso molecular = 680,6286 fórmula molecular = C33H41Cl2F2N5O4
A una solución agitada de rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida (32 mg, 0,0445 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añade HCl 4 M (2 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h. Se
5 concentra la mezcla y se disuelve el residuo en una mezcla de 1,4-dioxano y se liofiliza, obteniéndose un sólido blanco: 31 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 680, hallado = 680.
Ejemplo 208 10 Obtención del rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo
O
peso molecular = 606,5457
fórmula molecular = C31H35Cl2F2N3O3
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (581 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich,
15 500 mg, 1,3 mmoles) y después la DIPEA (0,35 ml, 2,2 mmoles) y piperidin-4-il-acetato de metilo (Oakwood, 205 mg, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 586 mg.
20 EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 606,2097, hallado = 606,2096.
Ejemplo 209 Obtención de la sal clorhidrato del ácido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético
O
peso molecular = 592,5186
fórmula molecular = C30H33Cl2F2N3O3 HCl A una solución agitada de rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo (556 mg, 0,92 mmoles) en metanol (8 ml), se le añade LiOH.H2O (Aldrich, 80 mg) en 1 ml de agua. Se agita la mezcla a 60oC durante una noche. Se trata la mezcla
5 reaccionante con agua. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar el metanol. Se lava la fase acuosa con EtOAc (2x5 ml) y se acidifica con HCl 3N. Se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 6 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose un sólido blanco: 649 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 592,1940, hallado = 592,1939.
10 Ejemplo 210 Obtención de la rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida
O
N
Cl
Cl F
peso molecular = 591,5339 fórmula molecular = C30H34Cl2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,138 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmoles) y después la DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmoles) y piperidin-4-il-acetamida (Chembridge, 41 mg, 0,21 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h y después de añadir 3 ml de DMF se agita durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO
20 (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 21 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 591,2100, hallado = 591,2100.
Ejemplo 211 Obtención de la rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)25 pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida
O
peso molecular = 679,6410
fórmula molecular = C34H42Cl2F2N4O4 A una solución agitada de la sal clorhidrato del ácido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (80 mg, 0,127 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (65 mg, 0,17 mmoles) y DIPEA (80 μl, 0,339 mmoles) y después el 2-(2-hidroxi
5 etilamina)-etanol (Across, 16 μl, 0,17 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 ml), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 85% en agua), obteniéndose un sólido blanco: 45 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 679, hallado = 679.
10 Ejemplo 212 Obtención de la rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-acetamida
O
peso molecular = 649,6146 fórmula molecular = C33H40Cl2F2N4O3
15 A una solución agitada de la sal clorhidrato del ácido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (80 mg, 0,127 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (77 mg, 0,28 mmoles) y DIPEA (94 μl, 0,54 mmoles) y después la 2-hidroxi-etilmetilamina (Oakwood, 20 mg, 0,27 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 10 ml), se reúnen los extractos y se secan
20 con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 85 % en agua), obteniéndose un sólido blanco: 46 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 649,2519, hallado = 645,2518.
Ejemplo 213 25 Obtención de la rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-propil)-acetamida
O
peso molecular = 649,6146
fórmula molecular = C33H40Cl2F2N4O3 A una solución agitada de la sal clorhidrato del ácido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (80 mg, 0,127 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (77 mg, 0,28 mmoles) y DIPEA (94 μl, 0,54 mmoles) y después la 2-hidroxi-2
5 metil-etilamina (Aldrich, 20 mg, 0,27 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 10 ml), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 85 % en agua), obteniéndose un sólido blanco: 48 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 649,2519, hallado = 645,2519.
10 Ejemplo 214 Obtención del rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acetato de tert-butilo
peso molecular = 580,5075 fórmula molecular = C29H33Cl2F2N3O3
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (515 mg, 1,11 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 422 mg, 1,11 mmoles), después la DIPEA (0,5 ml) y el acetato de 2-amino-t-butilo (Aldrich, 145 mg, 1,11 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se
20 purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 30 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 510 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 579,1867, hallado = 579,1866.
Ejemplo 215
25 Obtención de la sal trifluoracetato del ácido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético O
O
Cl F NO
F
O
F
F
NCl F
peso molecular = 524,3991, 114
fórmula molecular = C25H25Cl2F2N3O3. C2HF3O2 A una solución agitada de {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acetato de tert-butilo (500 mg) en cloruro de metileno (7 ml) se le añade el TFA (3 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un
5 sólido blanco: 508 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 524, hallado = 524.
Ejemplo 216 Obtención de la carbamoilmetil-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-410 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
peso molecular = 523,4144
fórmula molecular = C25H26Cl2F2N4O2 A una solución agitada de la sal trifluoracetato del ácido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético (100 mg, 0,19 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 95 mg, 0,25 mmoles) y después la DIPEA (0,5 ml) y amoníaco 4N en
15 metanol (0,2 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 X 7 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 50 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 34 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 523, hallado = 523.
20 Ejemplo 217 Obtención de la sal trifluoracetato del ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético O
O
Cl F N
Cl F
peso molecular = 524,3991
fórmula molecular = C25H25Cl2F2N3O3. Se separa la sal trifluoracetato del ácido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético en una máquina SFC (MeOH 30%, 100 bar, 30oC), obteniéndose el enantiómero deseado.
5 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 524, hallado = 524.
Ejemplo 218 Obtención del rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de etilo
O O
Cl FN
F
peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O3
10 A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmoles), después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y el 3-aminobenzoato de etilo (Aldrich, 43 mg, 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se 15 extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 55 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614,1784, hallado = 614,1783.
20 Ejemplo 219 Obtención de la (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O N Cl FN
F
peso molecular = 585,4861
fórmula molecular = C30H28Cl2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmoles), después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y la 3-amino-benzamida (Oakwood, 35 mg,
5 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 58 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585,1630, hallado = 585,1629.
10 Ejemplo 220 Obtención del rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo
peso molecular = 642,5792 fórmula molecular =C34H35Cl2F2N3O3
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmoles), después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 3-amino-benzoato de t-butilo (Aldrich, 50 mg, 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el
20 disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 80 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 642,2097, hallado = 642,2101.
Ejemplo 221
25 Obtención del ácido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O
peso molecular = 586,4708
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N3O3 Se trata el rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de t-butilo (20 mg, 0,031 mmoles) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 12 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586,1471, hallado = 586,1467.
Ejemplo 222 Obtención de la (3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 572,4873 fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3O2
10 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 104 mg, 0,27 mmoles) y después la DIPEA (80 μl) y alcohol 3-amino-bencílico (Aldrich, 80 μl). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de 15 metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (columna de 24 g, eluyente: ACN del 20 al 90 % en agua), obteniéndose un sólido blanco: 40 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 572,1678, hallado = 572,1679.
20 Ejemplo 223 Obtención del rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo
O
peso molecular = 623,5763 fórmula molecular = C31H38Cl2F2N4O3
A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (800 mg, 1,74 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 662 mg, 1,74 mmoles) y después la DIPEA (1,74 mmoles) y (3-amino-propil)-carbamato de tert-butilo (Aldrich, 1,74 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 20 en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 810 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 623, hallado = 623.
Ejemplo 224 Obtención de la (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
O
Cl F N
F
F
F
peso molecular = 523,4580 114,0243
fórmula molecular = C26H30Cl2F2N4O . C2HF3O2 Se trata el rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo (815 mg) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 800 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 523, hallado = 523.
Ejemplo 225 Obtención de la [3-(aminosulfonil-amino)-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
ON
S
O Cl FN
N
NCl F
peso molecular = 602,5355
fórmula molecular = C26H31Cl2F2N5O3S A una solución agitada de la (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) en DMF (3 ml) se le añaden sulfamida (Aldrich, 62 mg) y carbonato potásico (50 mg) y se agita la mezcla a 100oC durante 6 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (EtOAc del 70 al 100 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 25 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 602, hallado = 602.
Ejemplo 226 Obtención del rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo
O O
Cl FN NCl F
peso molecular = 642,5792
fórmula molecular = C34H35Cl2F2N3O3 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (120 mg, 0,21 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 157 mg, 0,41 mmoles) y después la DIPEA (110 μl, 0,62 mmoles) y 2-amino-benzoato de t-butilo (Aldrich,
5 80 mg, 0,41 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 71 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 642,2100, hallado = 642,2009.
10 Ejemplo 227 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo
peso molecular = 642,5792 fórmula molecular = C34H35Cl2F2N3O3
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (120 mg, 0,21 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 157 mg, 0,41 mmoles) y después la DIPEA (110 μl, 0,62 mmoles) y 4-amino-benzoato de t-butilo (Aldrich, 80 mg, 0,41 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el
20 disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 55 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 642,2097, hallado = 642,2100.
Ejemplo 228 25 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de etilo
O Cl FN
O
F
peso molecular = 614,5250
fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O3 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 4-amino-benzoato de etilo (43 mg, 0,26
5 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 37 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614,1784, hallado = 614,1786.
10 Ejemplo 229 Obtención de la (2-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O N
Cl FN
F
peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28Cl2F2N4O2
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 2-amino-benzamida (Aldrich, 35 mg, 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente
20 y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 30 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585,1630, hallado = 585,1628.
Ejemplo 230 25 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 585,4861
fórmula molecular = C30H28Cl2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 4-amino-benzamida (Aldrich, 35 mg, 0,26
5 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 30 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585, hallado = 585.
10 Ejemplo 231 Obtención del rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de etilo
O O
Cl FN
F
peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O3
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 2-amino-benzoato de etilo (Aldrich, 43 mg, 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el
20 disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 13 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614,1784, hallado = 614,1787.
Ejemplo 232 25 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
peso molecular = 586,4708
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N3O3 Se trata el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de t-butilo (35 mg, 0,031 mmoles) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 31
5 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586,1471, hallado = 586,1470.
Ejemplo 233 Obtención del ácido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil10 propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
peso molecular = 586,4708
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N3O3 Se trata el rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de t-butilo (50 mg, 0,031 mmoles) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 15
15 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586,1471, hallado = 586,1473.
Ejemplo 234 Obtención de la (3-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-420 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 567,4707
fórmula molecular = C30H26Cl2F2N4O A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 0,54 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 247 mg, 0,65 mmoles) y después la DIPEA (0,65 mmoles) y 3-amino-benzonitrilo (Aldrich, 77 mg, 0,65
25 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la
mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc del 35 al 50 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 84 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 567, hallado = 567.
Ejemplo 235 Obtención de la (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F NO
Cl F
peso molecular = 538,4698 fórmula molecular = C27H31Cl2F2N3O2
10 A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,14 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 105 mg, 0,28 mmoles) y después la DIPEA (0,34 mmoles) y 2-hidroxi-2-metil-propilamina (Matrix, 25 mg, 028 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente
15 y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc del 35 al 50 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 50 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 538,1834, hallado = 538,1834.
Ejemplo 236 20 Obtención del rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de 2-hidroxi-2-metil-propilo
peso molecular = 657,5938
fórmula molecular = C34H36Cl2F2N4O3
A una solución agitada del ácido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico (80 mg, 0,14 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le
25 añaden HATU (Aldrich, 104 mg, 0,27 mmoles) y después la DIPEA (0,41 mmoles) y 2-hidroxi-2-metil-propilamina (Matrix, 24 mg, 027 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc del 35 al 50 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 75 mg.
30 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 657,2206, hallado = 657,2208.
Ejemplo 237 Obtención de la (3-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
NSO
N
Cl
peso molecular = 635,5654
fórmula molecular = C30H30Cl2F2N4O3S A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 83 mg, 0,22 mmoles) y después la DIPEA (0,20 ml) y 3-aminofenil-metanosulfonamida (Aldrich, 0,25
5 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc del 35 al 80 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 64 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 634, hallado = 634.
10 Ejemplo 238 Obtención de la (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
N N Cl F N
Cl F
peso molecular = 548,4271 fórmula molecular = C25H25Cl2F2N7O
15 A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 83 mg, 0,22 mmoles) y después la DIPEA (0,20 ml) y bromhidrato de 1H-tetrazol-5-il-metilamina (Aldrich, 54 mg, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 4,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente
20 y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco: 47 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 548, hallado = 548.
Ejemplo 239 Obtención de la (3-ureado-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)25 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
peso molecular = 566,4832
fórmula molecular = C27H31Cl2F2N5O2 A una solución agitada de la (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) en DMF (3 ml) se le añaden el isocianato de N-trimetilsililo (Aldrich, 0,13 mmoles) y la isopropiletilamina (Aldrich, 0,15 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante
5 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (MeOH del 4 al 9 % en EtOAc), obteniéndose un sólido blanco: 52 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 566, hallado = 566.
10 Ejemplo 240 Obtención de la (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 588,5519 fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3OS A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 0,44 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 332 mg, 0,88 mmoles) y después la DIPEA (0,230 ml, 1,31 mmoles) y el sulfuro de 3-amino-fenil-metilo (Aldrich, 122 mg, 0,88 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 50 g, eluyente: EtOAc del 5 al 10 % en
20 hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 178 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 588,1449, hallado = 588,1450.
Ejemplo 241 Obtención de la (3-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor25 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 620,5507
fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3O3S A una solución agitada de la (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0,0544 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a t.amb. el McPBA (Aldrich, del 77%, 20,6 mg, 0,12 mmoles) y se agita la mezcla
5 durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa de tiosulfato sódico y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10 % (10 ml) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se introduce el residuo en la parte superior de una columna de gel de sílice (12 g, EtOAc al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 28 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620,1348, hallado = 620,1347.
10 Ejemplo 242 Obtención de la (3-metanosulfinil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O S
Cl F N
Cl F
peso molecular = 604,5513 fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3O2S
15 A una solución agitada de la (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (12 mg, 0,02 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a t.amb. el McPBA (Aldrich, 77%, 6 mg, 0,026 mmoles) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con tiosulfato sódico acuoso y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10 % (10 ml) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se introduce el residuo en
20 la parte superior de una columna de gel de sílice (12 g, EtOAc al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 6 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)], 604,1399, hallado = 604,1399.
Se obtienen además 2 mg de la (3-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-425 (4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 243 Obtención del ácido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O O Cl FN
F
peso molecular = 586,4708
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N3O3 Se trata el rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de t-butilo (26 mg, 0,411 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 250
5 mg. Se separa (resuelve) el sólido en un sistema SFC Berger con una columna Whelk, a 100 bares, 30oC y 45% de metanol, obteniéndose dos picos: pico 1, enantiómero no deseado, 78 mg; pico 2, 77 mg de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586,1471, hallado = 586,1467.
Ejemplo 244 10 Obtención de la (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 585,4861
fórmula molecular = C30H28Cl2F2N4O2
A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU
15 (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 3-amino-benzamida (Oakwood, 35 mg, 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 58 mg. Se separa (resuelve) el sólido en un sistema SFC Berger en una
20 columna Whelk a 100 bares, 30oC y 35% de metanol, obteniéndose dos picos: pico 1: enantiómero no deseado, 19 mg; pico 2: 21 mg de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585,1630, hallado = 585,1629.
Ejemplo 245
25 Obtención de la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 610,4988
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N7O A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 130 mg, 0,344 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (Alfa, 55
5 mg, 0,344 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido amarillo: 21 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610,1695, hallado = 610,1698.
10 Ejemplo 246 Obtención de la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N
Cl N
N
NCl F
peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27Cl2F2N7O
15 A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 130 mg, 0,344 mmoles) y después la DIPEA (90 μl, 0,52 mmoles) y 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (Alfa, 55 mg, 0,344 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente
20 y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido amarillo: 21 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610,1695, hallado = 610,1696.
Ejemplo 247 25 Obtención de la (4-amino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 557,4755
fórmula molecular = C29H28Cl2F2N4O A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (300 mg, 0,66 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 266 mg, 0,66 mmoles) y después la DIPEA (0,30 ml) y 4-amino-anilina (Aldrich, 143 mg, 1,32 mmoles). Se
5 agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc del 40 al 85 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco mate: 298 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 557, hallado = 557.
10 Ejemplo 248 Obtención de la (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 599,5132 fórmula molecular = C31H30Cl2F2N4O2
15 A una solución agitada de la (4-amino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (40 mg, 0,072 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a temperatura ambiente el anhídrido acético (0,072 mmoles) y después la trietilamina (0,10 ml). Se agita la mezcla a durante 1 h y después se cromatografía en una máquina ISCO (12 g, EtOAc del 40 al 85 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 34 mg.
20 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 599, hallado = 599.
Ejemplo 249 Obtención del rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo
O
peso molecular = 621,5383
fórmula molecular = C29H28Cl2F2N4O3S A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU
(Aldrich, 83 mg, 0,25 mmoles) y después la DIPEA (100 μl) y 2-amino-tiazol-4-carboxilato de etilo (Oakwood, 43 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc del 40 al 80 % en
5 hexanos), obteniéndose un sólido: 32 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 621, hallado = 621.
Ejemplo 250 Obtención de la (1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-410 (4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
peso molecular = 611,4807
fórmula molecular = C31H26Cl2F2N4O3 A una solución agitada de cloruro de tionilo (2 ml) se le añade el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (110 mg, 0,24 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo, se disuelve el residuo en cloruro de metileno
15 (5 ml) y se le añaden la 5-amino-isoindol-1,3-diona (Aldrich, 0,30 mmoles) y después la trietilamina (0,2 ml). Se agita la mezcla durante una noche. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc del 40 al 80 % en hexanos), obteniéndose un sólido amarillo pálido: 10 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 611, hallado = 611.
20 Ejemplo 251 Obtención de la (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 559,4478 fórmula molecular = C28H26Cl2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
25 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,44 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 166 mg, 0,50 mmoles) y después la DIPEA (200 μl) y la 5-amino-2-piridinona (Alfa, 97 mg, 0,88 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc del 40 al 80 % en hexanos), obteniéndose un
30 sólido: 168 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 559, hallado = 559.
Ejemplo 252 Obtención de la (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-235 fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 559,4478
fórmula molecular = C28H26Cl2F2N4O2 Se resuelve la (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (168 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC con 40 % de metanol y un caudal de 2 ml/min, obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 62 mg; y el pico 2,
5 64 mg (deseado). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 559, hallado = 559.
Ejemplo 253 Obtención de la (4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor10 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 588,5519
fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3OS A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 0,44 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 332 mg, 0,88 mmoles) y después la DIPEA (0,230 ml, 1,31 mmoles) y el sulfuro de 4-amino-fenil-metilo
15 (Aldrich, 122 mg, 0,88 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 50 g, eluyente: EtOAc del 5 al 10 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 135 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 588,1449, hallado = 588,1452.
20 Ejemplo 254 Obtención de la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3O3S
25 A una solución agitada de la (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (41 mg, 0,085 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a t.amb. el MCPBA (Aldrich, 77%, 32 mg, 0,187 mmoles) y se agita la mezcla durante 2
h. Se trata la mezcla reaccionante con tiosulfato sódico acuoso y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10 % (10 ml) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se introduce el residuo en
la parte superior de una columna de gel de sílice (12 g, EtOAc al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 38 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620,1348, hallado = 620,1348.
Ejemplo 255 Obtención del 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo
peso molecular = 642,5792 fórmula molecular = C34H35Cl2F2N3O3 Se resuelve el 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)
10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo racémico (670 mg) en un sistema Berger SFC debajo de 30oC, 100 bares, 20% MeOH en una columna O.D., obteniéndose dos picos: el pico 1, deseado, 267 mg, sólido blanco; el pico 2, el otro enantiómero, no deseado, 267 mg, sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 42, hallado = 642.
15 Ejemplo 256 Obtención del ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27Cl2F2N3O3 Se trata el 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina
20 2-carbonil]-amino}-benzoato de t-butilo (255 mg, 0,397 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con acetonitrilo y agua, obteniéndose un sólido blanco después de filtrar y secar: 236 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586,1471, hallado = 586,1467.
25 Ejemplo 257 Obtención del ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27Cl2F2N3O3 Se trata el 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-benzoato de t-butilo (obtenido antes, 255 mg, 0,397 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con acetonitrilo y agua, obteniéndose un sólido blanco después de filtrar y secar: 239 mg.
5 EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586,1471, hallado = 586,1467.
Ejemplo 258 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
Cl N
NCl F
peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28Cl2F2N4O2
10 Se resuelve la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (475 mg) en un sistema Berger SFC debajo de 30oC, 100 bares, 35% MeOH en una columna O.D., obteniéndose dos picos: el pico 1, deseado, 38 mg de sólido blanco; el pico 2, no deseado, 38 mg sólido blanco. 15 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585, hallado = 585.
Ejemplo 259 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28Cl2F2N4O2
20 Se resuelve la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (475 mg) en un sistema Berger SFC debajo de 30oC, 100 bares, 35% MeOH en una columna O.D., obteniéndose dos picos: el pico 1, no deseado, 38 mg de sólido blanco; el pico 2, deseado, 38 mg de sólido blanco. 25 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585, hallado = 585.
Ejemplo 260 Obtención de la (4-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 635,5654
fórmula molecular = C30H30Cl2F2N4O3S A una solución agitada de la (4-amino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (obtenida antes, 40 mg, 0,072 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade a temperatura ambiente el anhídrido metanosulfónico (Aldrich, 0,072 mmoles) y después
5 la trietilamina (0,10 ml). Se agita la mezcla durante 1 h y se cromatografía en una máquina ISCO (12 g, EtOAc del 40 al 85 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 31 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 635, hallado = 635.
Ejemplo 261 10 Obtención de la (4-trifluor-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 689,5367
fórmula molecular = C30H27Cl2F5N4O3S A una solución agitada de la (4-amino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,15 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml)
15 se le añade a 0oC el anhídrido trifluormetanosulfónico (Aldrich, 0,15 mmoles) y después a temperatura ambiente la trietilamina (0,10 ml). Se agita la mezcla a durante 1 h y se cromatografía en una máquina ISCO (12 g, EtOAc del 40 al 85 % en Hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 64 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 689, hallado = 689.
20 Ejemplo 262 Obtención de la [3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 624,5259 fórmula molecular = C31H29Cl2F2N7O A una solución agitada de la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-325 (3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (44 mg, 0,172 mmoles) en acetona (5 ml)
se le añaden bicarbonato sódico (84 mg, 1 mmol) y sulfato de dimetilo (30 μl, 0,22 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 ml de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (12 mg) y el otro regioisómero (26
5 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 624, hallado = 624.
Ejemplo 263 Obtención de la [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(310 cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 624,5259
fórmula molecular = C31H29Cl2F2N7O A una solución agitada de la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (44 mg, 0,172 mmoles) en acetona (5 ml) se le añaden bicarbonato sódico (84 mg, 1 mmol) y sulfato de dimetilo (30 μl, 0,22 mmoles) y se agita la mezcla a
15 t.amb. durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 ml de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (26 mg) y el otro regioisómero (12 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 624, hallado = 624.
20 Ejemplo 264 Obtención de la (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 559,4478 fórmula molecular = C28H26Cl2F2N4O2
25 Se resuelve la (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (168 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bar, 30oC con 40 % de metanol y un caudal de 2 ml/min, obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 62 mg (deseado), y el pico 2, 64 mg (no deseado). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 559, hallado = 559.
30 Ejemplo 265 Obtención de la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 610,4988
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N7O Se resuelve la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (522 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC con 35 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 186 mg (deseado) y el
5 pico 2, 185 mg (no deseado). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 266 Obtención de la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor10 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 610,4988
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N7O Se resuelve la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (522 mg) en una máquina Berger SFC a 1000 bares, 30oC con 35 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 186 mg (no deseado), y el
15 pico 2, 185 mg (deseado). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 267 Obtención de la [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(320 cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 624,5259
fórmula molecular = C31H29Cl2F2N7O
A una solución agitada de la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3
(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0,0524 mmoles) en acetona (5 ml)
se le añaden el bicarbonato sódico (45 mg, 0,6 mmoles) y sulfato de dimetilo (0,11 mmoles) y se agita la mezcla a
25 t.amb. durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 ml de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (18 mg) y el otro regioisómero (3 mg).
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 624, hallado = 624.
Ejemplo 268 Obtención de la [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 624,5259
fórmula molecular = C31H29Cl2F2N7O A una solución agitada de la [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0,0524 mmoles) en acetona (5 ml) se le añaden el bicarbonato sódico (45 mg, 0,6 mmoles) y sulfato de dimetilo (0,11 mmoles) y se agita la mezcla a
10 t.amb. durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 ml de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (3 mg) y el otro regioisómero (18 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 624, hallado = 624.
15 Ejemplo 269 Obtención del rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de etilo
peso molecular = 632,5154 fórmula molecular = C32H30Cl2F3N3O3
20 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y el 5-amino-2-fluor-benzoato de etilo (Oakwood, 63 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se
25 elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 50 g, eluyente: EtOAc del 5 al 20 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 64 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 632, hallado = 632.
Ejemplo 270
30 Obtención de la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 610,4988
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N7O Se resuelve la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (690 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC con 10 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 256 mg (deseado), el pico
5 2, 186 mg (no deseado). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 271 Obtención de la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor10 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 610,4988
fórmula molecular = C30H27Cl2F2N7O Se resuelve la [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (690 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC con 10 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 256 mg (no deseado), el
15 pico 2, 186 mg (deseado). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 272 Obtención de la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-220 fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
peso molecular = 619,9311
fórmula molecular = C30H27Cl3F2N4O2 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y la 4-amino-2-cloro -benzamida
5 (Chembridge, 58 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco: 6 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 619, hallado = 619.
10 Ejemplo 273 Obtención de la [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
peso molecular = 644,9438 fórmula molecular = C30H26Cl3F2N7O A una solución agitada del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y la 3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-anilina (obtenida más abajo, 67 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido
20 blanco: 52 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 644, hallado = 644.
Ejemplo 274 Obtención de la (4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-425 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y 4-fluor-anilina (Aldrich, 38 mg, 0,32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla
5 con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 67 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 560, hallado = 560.
10 Ejemplo 275 Obtención de la (3-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
peso molecular = 560,4513 fórmula molecular = C29H26Cl2F3N3O A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y la 3-fluor-anilina (Aldrich, 38 mg, 0,32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno),
20 obteniéndose un sólido blanco: 60 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 560, hallado = 560.
Ejemplo 276 Obtención de la (3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-425 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
peso molecular = 576,9059
fórmula molecular = C29H26Cl3F2N3O A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y la 3-cloro-anilina (Aldrich, 44 mg,
30 0,32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 48 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
35 Ejemplo 277 Obtención de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 576,9059
fórmula molecular = C29H26Cl3F2N3O A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmoles) y después la DIPEA (0,150 ml, 0,855 mmoles) y la 4-cloro-anilina (Aldrich, 44 mg,
5 0,32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 46 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
10 Ejemplo 278 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de tert-butilo
F
N
Cl
peso molecular = 660,5696 fórmula molecular = C34H34Cl2F3N3O3
15 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich,147 mg, 0,39 mmoles) y después la DIPEA (0,225 ml, 1,29 mmoles) y el 4-amino-2-fluor-benzoato de t-butilo (Aldrich, 44 mg, 0,32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 5,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina
20 el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 15 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 19 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 660, hallado = 660.
Ejemplo 279 25 Obtención de la (4-etilcarbamoil-3-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
peso molecular = 631,5307
fórmula molecular = C32H31Cl2F3N4O2 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich,147 mg, 0,39 mmoles) y después la DIPEA (0,225 ml, 1,29 mmoles) y la 4-amino-2-fluor-etil-benzamida
5 (obtenida reduciendo el grupo nitro del compuesto previo de síntesis, 56 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 15 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 42 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 631, hallado = 631.
10 Ejemplo 280 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-fluor-benzoico
F
peso molecular = 604,4612 fórmula molecular = C30H26Cl2F3N3O3
15 Se trata el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de tert-butilo(35 mg, 0,053 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 ml) durante una noche. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con acetonitrilo y agua, obteniéndose un sólido blanco después de filtrar y secar: 29 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 604,1376, hallado = 604,1376.
20 Ejemplo 281 Obtención de la (6-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 573,4749 fórmula molecular = C29H28Cl2F2N4O2
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,217 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 118 mg, 0,31 mmoles) y después la DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmoles) y la 3-amino-6-metoxi-piridina (Aldrich, 43 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, MeOH del 0 al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 73 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 573,1630, hallado = 573,1630.
Ejemplo 281 Obtención del rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo
O
Cl
peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O3
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich,177 mg, 0,46 mmoles) y después la DIPEA (0,36 ml, 2,06 mmoles) y la sal clorhidrato del 3-aminometilbenzoato de metilo (Aldrich, 104 mg, 0,52 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 118 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614, hallado = 614.
Ejemplo 282 Obtención del rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo
O
Cl FN O
Cl F
peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O3
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich,177 mg, 0,46 mmoles) y después la DIPEA (0,36 ml, 2,06 mmoles) y la sal clorhidrato del 4-aminometilbenzoato de metilo (Aldrich, 104 mg, 0,52 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 119 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614, hallado = 614.
Ejemplo 283 Obtención de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F Cl
F
peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26Cl3F2N3O
5 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 234 mg, 0,62 mmoles) y después la DIPEA (0,30 ml, 1,71 mmoles) y la 4-cloro-anilina (Aldrich, 88 mg, 0,68
10 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 105 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
15 Ejemplo 284 Obtención de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F Cl
F
peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26Cl3F2N3O
20 Se separa la (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC y 45% de MeOH en una columna Whelk, obteniéndose un sólido blanco (pico 2, 41 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
25 Ejemplo 285 Obtención de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26Cl3F2N3O
Se separa la (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC y 45% 5 de MeOH a través de una columna Whelk, obteniéndose un sólido blanco (pico 1, 40 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
Ejemplo 286
Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo
O
peso molecular = 630,5244 fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O4
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU
15 (Aldrich,118 mg, 0,31 mmoles) y después la DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmoles) y el ácido 4-amino-2-metoxi-benzoico (Avocado, 62 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 29 mg.
20 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 630,1733, hallado = 630,1732.
Ejemplo 287 Obtención del ácido rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico
peso molecular = 600,4979 fórmula molecular = C31H29Cl2F2N3O3
Se disuelve el rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo (40 mg) en MeOH (10 ml) con un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 ml) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x 10 ml), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 38 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 600, hallado = 600.
Ejemplo 288 Obtención del ácido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico
O Cl O
Cl F
peso molecular = 600,4979 fórmula molecular = C31H29Cl2F2N3O3
Se disuelve el rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo (40 mg) en MeOH (10 ml) con un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 ml) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x 10 ml), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 38 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 600, hallado = 600.
Ejemplo 289 Obtención de la (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
peso molecular = 599,5132 fórmula molecular = C31H30Cl2F2N4O2
Se separa la (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (360 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC y 45% de MeOH, en una columna OJ, obteniéndose un sólido blanco (pico 1, 103 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 599, hallado = 599.
Ejemplo 290 Obtención de la (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 599,5132 fórmula molecular = C31H30Cl2F2N4O2
Se separa la (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (360 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC y 45% 5 de MeOH en una columna OJ, obteniéndose un sólido blanco (pico 2, 100 mg). EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 599, hallado = 599.
Ejemplo 291
Obtención de la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor10 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3O3S
Se separa la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (165 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC 15 y 20% de MeOH, obteniéndose un sólido blanco (pico 1, 90 mg).
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620, hallado = 620.
Ejemplo 292
Obtención de la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor20 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29Cl2F2N3O3S
Se separa la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (165 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30oC 25 y 20% de MeOH, obteniéndose un sólido blanco (pico 2, 90 mg).
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620, hallado = 620.
Ejemplo 293 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico
O
F
peso molecular = 616,4973 fórmula molecular = C31H29Cl2F2N3O4
5 Se disuelve el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo (40 mg) en MeOH (10 ml) con un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 ml) y se agita la mezcla a 50oC durante 4 h. Se elimina el disolvente y
10 se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x10 ml), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 27 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 616, hallado = 616.
15 Ejemplo 294 Obtención del rac-5-bromo-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo
O
F
peso molecular = 709,4204 fórmula molecular = C32H30BrCl2F2N3O4
20 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmoles) y después la DIPEA (0,30 ml, 1,72 mmoles) y el ácido 4-amino-5-bromo-2-metoxibenzoico (Aldrich, 179 mg, 0,69 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato
25 magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 7,3 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 709, hallado = 709.
Ejemplo 295
30 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoato de metilo
O
F
peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31Cl2F2N3O3
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU
5 (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmoles) y después la DIPEA (0,30 ml, 1,72 mmoles) y el ácido 4-amino-2-metil-benzoico (Aldrich, 114 mg, 0,69 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 102 mg.
10 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614, hallado = 614.
Ejemplo 296 Obtención del 4-amino-2-clorobenzoato de metilo
Cl
15 Se trata una solución de 4-nitro-2-clorobenzoato de metilo (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) con Pd al 10% sobre C (50 mg) y se hidrogena con 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se filtra la mezcla y se concentra, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente.
Ejemplo 297
20 Obtención del rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
Cl
F
peso molecular = 634,9429 fórmula molecular = C31H28Cl3F2N3O3
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
25 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmoles) y después la DIPEA (0,30 ml, 1,72 mmoles) y el ácido 4-amino-2-cloro-benzoico (obtenido anteriormente, 128 mg, 0,69 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al
30 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 74 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 634, hallado = 634.
Ejemplo 298 Obtención del 4-amino-2-trifluormetilo benzoato de metilo
F
5 Se trata una solución de 4-nitro-2-trifluormetil-benzoato de metilo (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) con Pd al 10% sobre C (50 mg) y se hidrogena con 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se filtra la mezcla y se concentra, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente.
Ejemplo 299 10 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-trifluormetil-benzoato de metilo
F F F
O
O
F
peso molecular = 668,4963 fórmula molecular = C32H28Cl2F5N3O3
A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2
15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (166 mg, 0,29 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden HATU (Aldrich,195 mg, 0,54 mmoles) y después la DIPEA (0,25 ml, 1,425 mmoles) y el ácido 4-amino-2-trifluormetilbenzoico (obtenido antes, 125 mg, 0,57 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al
20 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 40 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 668, hallado = 668.
Ejemplo 300 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil25 propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
F
peso molecular = 600,4979 fórmula molecular = C31H29Cl2F2N3O3
Se disuelve el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoato de metilo (82 mg) en MeOH (10 ml) mediante un ligero calentamiento.
5 A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 ml) y se agita la mezcla a 50oC durante 3 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x10 ml), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 67 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 600, hallado = 600.
10 Ejemplo 301 Obtención del ácido rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Cl
F
peso molecular = 620,9158 fórmula molecular = C30H26Cl3F2N3O3
15 Se disuelve el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-cloro-benzoato de metilo (54 mg) en MeOH (10 ml) mediante un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 ml) y se agita la mezcla a 55oC durante 1 h. Se elimina el disolvente y
se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x10 ml), se
20 reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 40 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620, hallado = 620.
Ejemplo 302 25 Obtención del clorhidrato del 4-nitro-bencimidato de metilo ClH
peso molecular = 180,1646 36,4610 fórmula molecular = C8H8N2O3 . HCl
A una solución agitada de 4-nitro-benzonitrilo (Aldrich, 17 g) en metanol (200 ml) se le añaden 0,53 g de metóxido sódico. Se agita la solución durante 12 h, se le añaden otros 1,5 g de metóxido sódico y se agita la mezcla durante 6 5 h. Se enfría la solución a 0oC y se hace burbujear HCl gaseoso a su través hasta que se forma un sólido blanco. Se evapora el disolvente hasta unos 100 ml, se filtra el sólido y se seca con vacío, obteniéndose un sólido blanco: 12,1
g.
Ejemplo 303 10 Obtención del 5-(4-nitro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
peso molecular = 190,1626 fórmula molecular = C8H6N4O2
Se suspende el clorhidrato del 4-nitro-bencimidato de metilo (635 mg, 2,93 mmoles) en piridina (7 ml), se le añade la hidrazida del ácido fórmico (Aldrich, 178 mg, 2,95 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se elimina el
15 disolvente, se disuelve el residuo en tolueno (10 ml) y se agita la mezcla a reflujo durante 1,5 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente, se suspende el residuo en EtOAc al 25% en hexanos y se filtra el sólido, obteniéndose un sólido: 510 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 191, hallado = 191.
20 Ejemplo 304 Obtención del 5-(4-amino-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
N N
N
N
peso molecular = 160,1798 fórmula molecular = C8H8N4
Se suspende el 5-(4-nitro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (510 mg) en 50 ml de acetato de etilo y se le añaden 56 mg de Pd al
25 10% sobre C. Se hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 100 min. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un sólido: 497 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 161, hallado = 161.
Ejemplo 305 Obtención de la [4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro
2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
F
peso molecular = 609,5112 fórmula molecular = C31H28Cl2F2N6O
5 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0,32 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 152 mg, 0,4 mmoles) y después la DIPEA (0,1 ml) y el 5-(4-amino-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (obtenido antes, 64 mg, 0,4 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente
10 y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc al 70 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 140 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 609, hallado = 609.
Ejemplo 306 15 Obtención del N’-[imino-(4-nitro-fenil)-metil]-hidrazinacarboxilato de tert-butilo
peso molecular = 280,2857 fórmula molecular = C12H16N4O4
A una solución agitada del clorhidrato del 4-nitro-bencimidato de metilo (500 mg, 2,31 mmoles) en etanol (8 ml), se le añaden el hidrazinacarboxilato de tert-butilo (305 mg, 2,31 mmoles) y después la trietilamina. Se agita la mezcla a
20 t.amb. durante una noche. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en cloruro de metileno (10 ml). Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado hasta aprox. 4 ml y se introduce en la parte superior de una columna de 20 g de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 40 al 90% en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose un sólido amarillo: 410 mg, que se emplea directamente para el paso siguiente.
25 Ejemplo 307 Preparación de 5-(4-Nitro-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona O
N
N
N
+
N O
O
peso molecular = 206,1620 fórmula molecular = C8H6N4O3
Se suspende el N’-[imino-(4-nitro-fenil)-metil]-hidrazinacarboxilato de tert-butilo (obtenido antes, 410 mg) en 3 ml de acetonitrilo y se calienta la mezcla a 200oC durante 5 min. Se enfría la mezcla, se filtra el sólido y se seca: 341 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 207, hallado = 207.
Ejemplo 308 Preparación de 5-(4-amino-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
O
N
peso molecular = 176,1792 fórmula molecular = C8H8N4O
10 Se suspende la 5-(4-amino-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (obtenida antes, 340 mg) en una mezcla de THF y EtOAc (10 ml de cada uno). Se le añade Pd al 10% sobre C (100 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 4 h. Se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un sólido blanco: 217 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 177, hallado = 177.
15 Ejemplo 309 Obtención de la [4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N O
N
F
peso molecular = 625,5106 fórmula molecular = C31H28Cl2F2N6O2
20 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (264 mg, 0,56 mmoles) en DMF (5 ml) se le añaden HATU (Aldrich, 213 mg, 0. 56 mmoles) y después la DIPEA (0,1 ml) y la 5-(4-amino-fenil)-1,2-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (obtenida antes, 100 mg, 0,56 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la
25 mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 ml) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, MeOH al 5% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 47 mg. EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 625, hallado = 625.
Ejemplo 310 Obtención de la 3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina
N
peso molecular = 195,6124 fórmula molecular = C7H6ClN5
5 A una solución agitada de 4-amino-2-cloro-benzonitrilo (Aldrich, 765 mg, 5 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añaden la azida sódica (423 mg, 6,5 mmoles) y el clorhidrato de la trietilamina (895 mg, 6,5 mmoles) y se agita la mezcla vigorosamente a 115oC durante una noche. Se enfría la mezcla y se vierte sobre agua. Se ajusta la fase acuosa a pH = 5 por adición de HCl 6 N, se filtra el sólido formado y se seca: 175 mg.
10 EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 196, hallado = 196.
Ejemplo 311 Obtención del ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acético
P.M. = 591,45 C27H26Cl2F2N6O3
Se disuelve una mezcla de rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acetato de metilo (20 mg, 0,033 mmoles) en THF
20 (0,6 ml) y metanol (0,2 ml), se le añade LiOH 2N (0,2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la mezcla y se diluye con agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acético (6,7 mg, 34 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H26Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+] = 591,1485, hallado = 591,1483.
25 Ejemplo 312 Obtención del ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético
30 P.M. = 590,46 C28H27Cl2F2N5O3
Se enfría a 0ºC una mezcla de rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acetato de tert-butilo (25 mg, 0,039 mmoles). Se le añade ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas. Se añaden hielo y agua de una
35 vez, se filtran los cristales y se lavan con agua. Se someten los cristales a destilación azeotrópica con tolueno, tres veces, después se tratan con alto vacío durante una noche, obteniéndose el ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético en forma de polvo blanco mate (12,1 mg, 53 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+] = 590,1532, hallado = 590,1532.
Ejemplo 313 Obtención de la (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 545,44 C27H26Cl2F2N5O
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), 1H-(imidazoil-4-il)-metil
10 amina (62 mg, 0,64 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 15 al 95% en agua), obteniéndose la (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2
15 carboxílico (6,2 mg, 2,6 %) en forma de polvo blanco mate; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H26Cl2F2N5O + H [(M+H)+] = 546,1634, hallado = 546,1632.
Ejemplo 314 Obtención del rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza20 espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo
P.M. = 548,47 C28H29Cl2F2N3O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2
25 fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), sal oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (123 mg, 0,65 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose el rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3
30 cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo (78 mg, 33,3 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H29Cl2F2N3O2 + H [(M+H)+] = 548,1678, hallado = 548,1678.
Ejemplo 316
35 Obtención del ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-azetidina-3-carboxílico
O
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), clorhidrato del azetidina-3carboxilato de metilo (200 mg, 1,32 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose el 1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-azetidina-3-carboxilato de metilo (26 mg, 10,7 %). Se somete el éster directamente al paso de la hidrólisis disolviéndolo en THF (0,6 ml) y metanol (0,2 ml), después se le añade LiOH 2N (0,2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la mezcla y se diluye con agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-azetidina-3-carboxílico (11,8 mg, 46,6 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 550,1471, hallado = 550,1471.
Ejemplo 317 Obtención de la (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
P.M. = 561,47 C27H28Cl2F2N6O
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), 2-[1,2,3]triazol-1-il-etilamina (200 mg, 1,78 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 15 al 95% en agua), obteniéndose la (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (83,7 mg, 34,7 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H28Cl2F2N6O + H [(M+H)+] = 561,1743, hallado = 561,1741.
Ejemplo 318 Obtención de la (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
NCl
NN O
P.M. = 589,48 C28H28Cl2F2N6O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético (85 mg, 0,144 mmoles), amoníaco (0,57 ml, 0,288 mmoles, 0,5 M en dioxano), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio (HATU, 109 mg, 0,288 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,43 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (12,3 mg, 14,5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H28Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+] = 589,1692, hallado = 589,1693.
Ejemplo 319 Obtención de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 568,545 C30H35Cl2N5O2
5 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (93,12 mg, 0,3 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0,2 mmoles) e iPr2NEt (0,1 ml, 0,55 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua,
10 salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico (54,1 mg, 47,6 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2N5O2 + H [(M+H)+] = 568,2241, hallado = 568,2246.
15 Ejemplo 320 Obtención de la (3-metanosulfonilamino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
20 P.M. = 565,563 C27H34Cl2N4O3S Se agita a t.amb. durante 5 h una mezcla de la (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (120 mg, 0,24 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (49 μl, 0,6 mmoles) y dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0,8 mmoles) en CH2Cl2 (8 ml). Se extrae la mezcla con NaHCO3, con agua, se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
25 Se diluye con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2SO4. Se purifica la mezcla por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (3metanosulfonilamino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (112,1 mg, 80,5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H34Cl2N4O3S + H [(M+H)+] = 565,1802, hallado = 565,1800.
30 Ejemplo 321 Obtención de la {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral y de la {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido
35 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral
quiral
quiral O
ON
Cl F N
N
ClF NO
N O
P.M. = 705,674 C35H44Cl2F2N6O3 P.M. = 705,674 C35H44Cl2F2N6O3
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmoles), (S)-1-[2-(3-amino-pirazol-1il)-1,1-dimetil-etoxi]-3-dimetilamino-propan-2-ol (370 mg, 1,44 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-15 il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 950 mg, 2,5 mmoles) e iPr2NEt (1,4 ml, 8 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 15 al 95% en agua), obteniéndose la {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (255 mg, 18 %) en 10 forma de polvo blanco mate. Se somete la mezcla a una purificación por SFC para obtener la {1-[2-((S)-3dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral (85,1 mg, 6,1 %) en forma de polvo blanco, EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, hallado = 705,2891 y la {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro
15 2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral (23,1 mg, 20,8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+]: 705,2893, hallado = 705,2889.
Ejemplo 322 20 Preparación de (S)-1-[2-(3-amino-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-3-dimetilamino-propan-2-ol
O
P.M. = 286,33 C12H22N4O4
Se obtiene el compuesto (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol por reacción del 1
25 [2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol (0,39 g, 1,62 mmoles), alcohol isopropílico (6 ml) y dimetilamina (3 ml, 6 mmoles, 2 M en dioxano) calentado en el microondas a 130oC durante 15 min. Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol (0,4 g, 87 %). Este compuesto se reduce en las condiciones siguientes: en un matraz Parr se introduce una mezcla de (S)-1
30 dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol (0,39 g, 1,66 mmoles), acetato de etilo (30 ml), etanol (30 ml) y Pd al 10% sobre C (0,22 g) y se somete a presión de hidrógeno gaseoso (20 psi) durante 2 h en un aparato agitador Parr. Se purifica por filtración en un papel de filtro de tipo membrana de vidrio y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S)-1-[2-(3-amino-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-3-dimetilamino-propan-2-ol en forma de aceite (0,37 g, 97,5 %).
35 Ejemplo 323 Obtención del 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol
O
P.M. = 241,25 C10H15N3O4
40 Se agita a 0oC durante 5 min una mezcla de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (0,64 g, 3,46 mmoles) y DMF (30 ml), se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0,415 g, 17,3 mmoles) y se agita a 0oC durante 20 min. Se añade el 3-nitrobencenosulfonato de S-(+)-glicidilo (1,79 g, 6,92 mmoles), se agita a 0oC durante 1 h y se calienta a 25oC durante 3 h. Se diluye la mezcla con una solución de NH4Cl y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se
45 lava con una solución saturada de NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 40-120 g, EtOAc al 80% en heptano, obteniéndose el producto 1-[2metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol en forma de sólido blanco (0,36 g, 43,1 %).
Ejemplo 324 Preparación de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico quiral y ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral
quiral quiral
Cl F O
Cl F O O
N
N
Cl F
5 P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2 P.M. = 467,35 C23H22Cl2F2N2O2
Se obtiene el ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico en el grupo de síntesis (lote nº 40476-42-2, 84 g). Se somete una porción (20,5 g, 40526055-1) a una separación por SFC (CH#3978; columna AD, método #05200916, caudal: 2 ml/min; 10% de metanol,
10 100 bares, 30oC), obteniéndose el ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (10,12 g), EM-HR(ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2N2O2+H [(M+H) = 467,1099; hallado = 467,1099; y el ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (9,6 g), EM-HR(ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2N2O2+H [(M+H) = 467,1099; hallado = 467,1099.
15 Ejemplo 325 Obtención del ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclopropano-carboxílico
20 P.M. = 550,43 C27H27Cl2F2N3O3
Se agita a t.amb. durante una noche mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), clorhidrato del 1-aminociclopropanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,86 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’25 tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,22 ml, 1,2 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100% en heptano), obteniéndose el rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxilato de metilo en forma de polvo blanco (120 mg, 49,6 %). EM-HR
30 (ES+) m/z calculado para el C28H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 564,1627, hallado = 564,1627.
Se somete el éster directamente a un paso de hidrólisis disolviéndolo en THF (3 ml) y metanol (1 ml), después se le añade LiOH 2N (1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla con agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica y se concentra a presión reducida, obteniéndose el ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3
35 (3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (65,2 mg, 67,2 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 550,1471, hallado = 550,1471.
Ejemplo 326 40 Obtención de la [1-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 645,578 C32H36Cl2F2N6O2
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2
5 fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (500 mg, 1,0 mmoles), 4-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (592 mg, 2,0 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 593 mg, 1,5 mmoles) e iPr2NEt (0,718 ml, 4 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano),
10 obteniéndose el rac-4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de polvo blanco (480 mg, 64,4 %).
Se somete el compuesto directamente a un paso de desprotección, disolviéndolo en una solución de TFA al 30% en
15 diclorometano (3 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla con una solución de NaHCO3 y diclorometano, se separa la fase orgánica y se concentra a presión reducida, obteniéndose un aceite que se purifica por trituración con acetato de etilo y heptano, obteniéndose una espuma blanca de la [1-(4-hidroxipiperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (370 mg, 64,3 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el
20 C32H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+] = 645,2318, hallado = 645,2315.
Ejemplo 327 Obtención de la (2-acetil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 590,52 C29H27Cl2F2N3O2S
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2
fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), 1-(3-aminotiofen-2-il)30 etanona (140 mg, 0,98 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU,
243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,67 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava
con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se
purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano), obteniéndose la (2-acetil
tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil35 propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de polvo blanco mate (40 mg, 15,8 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el
C29H27Cl2F2N3O2S + H [(M+H)+] = 590,1242, hallado = 590,1244.
Ejemplo 328
Obtención de la (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor40 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
P.M. = 591,507 C28H26Cl2F2N4O2S
Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2
5 fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico (160 mg, 1,1 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,67 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano), obteniéndose la (2
10 carbamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de polvo blanco mate (15,8 mg, 6,2 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26Cl2F2N4O2S + H [(M+H)+] = 591,1195, hallado = 591,1191.
Ejemplo 329
15 Obtención de la [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
P.M. = 633,57 C31H36Cl2F2N6O2
20 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), (S)-1-(3-amino-pirazol-1-il)3-dimetilamino-propan-2-ol (158 mg, 0,86 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmoles) e iPr2NEt (0,3 ml, 1,67 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se diluye la mezcla con CH2Cl2 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se
25 concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano), obteniéndose la [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de polvo blanco mate (63,2 mg, 43,6 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+] = 633,2318, hallado = 633,2313.
30 Ejemplo 330 Obtención del (S)-1-(3-amino-pirazol-1-il)-3-dimetilamino-propan-2-ol
HO
P.M. = 184,24 C8H16N4O
Se obtiene el compuesto ((S)-1-dimetilamino-3-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol por reacción del 3-nitro-1-(R)-1oxiranilmetil-1H-pirazol (0,8 g, 4,73 mmoles), alcohol isopropílico (6 ml) y dimetilamina (4 ml, 8 mmoles, 2 M en dioxano) calentando en microondas a 130oC durante 15 min. Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S)-1-dimetilamino-3-[1,1
dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan-2-ol (0,76 g, 75,2 %). Se reduce este compuesto en las condiciones siguientes:
En un matraz Parr se introduce una mezcla de (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etoxi]-propan2-ol (0,76 g, 3,54 mmoles), acetato de etilo (30 ml) y etanol (30 ml), se le añade Pd al 10% en C (0,14 g) y se hidrogena con una presión de hidrógeno gaseoso de 20 psi durante 2 h en un agitador Parr. Se purifica por filtración en un papel de filtro de tipo membrana de vidrio y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S)-1(3-amino-pirazol-1-il)-3-dimetilamino-propan-2-ol en forma de aceite (0,62 g, 96,1 %).
Ejemplo 331 Obtención del 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H-pirazol
O
N
N
N
OO
P.M. = 169,14 C6H7N3O3
Se agita a 25ºC durante 16 horas una mezcla de 3-nitro-1H-pirazol (0,76 g, 6,72 mmoles), 3-nitrobencenosulfonato de (S)-(+)-glicidilo (2 g, 7,72 mmoles), carbonato de cesio (5,6 g, 17,16 mmoles) y DMF (30 ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo y agua (3x), se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 40120 g, EtOAc del 1 al 100 % en heptano, obteniéndose el producto 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H-pirazol en forma de sólido ceroso de color blanco mate (0,89 g, 78,8 %).
Ejemplo 332 Obtención de la (4-hidroxicarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
Cl
Cl F
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
A una solución de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico obtenido en el ejemplo 232 (50 mg, 0,09 mmoles) en N,Ndimetilformamida (2 ml) se le añaden NH2OH.HCl (18 mg, 0,26 mmoles), EDCI (33 mg, 0,17 mmoles), HOBT(21 mg, 0,15 mmoles) y NEt3 (0,036 ml, 0,26 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 48 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la (4-hidroxicarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco (24 mg, 47%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1577.
Ejemplo 333 Obtención de la (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OO
S O NH
Cl F NHO NH
NCl F
P.M. = 663,57 C31H30Cl2F2N4O4S
Se calienta a 60ºC durante 2 h una solución de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico obtenido en el ejemplo 232 (0,14 g, 0,24 mmoles) y CDI (97 mg, 0,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añade a esta solución una mezcla de metanosulfonamida (0,14 g, 1,43 mmoles) y NaH (al 60 % en aceite mineral, 63 mg, 1,58 mmoles), que se ha agitado a temperatura ambiente durante 2 h. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h, después se vierte sobre agua. Se acidifica la mezcla a pH 1-2 por adición de una solución acuosa de HCl y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose la (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (11 mg, 7%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F2N4O4S+ H [(M+H)+] = 663,1406, hallado = 663,1407.
Ejemplo 336 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
O O
FO NH
NH
Cl NCl F
P.M. = 600,50 C31H29Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 98c (0,5 g, 0,89 mmoles), con 4-aminobenzoato de metilo (0,24 g, 1,6 mmoles), HATU (0,61 g, 1,6 mmoles) e iPr2NEt (0,39 ml, 2,2 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac-4{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0,14 g, 27%).
Ejemplo 337 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O OH
FO NH
NH
Cl NCl F
P.M. = 586,46 C30H27Cl2F2N3O3
A una solución del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 336 (125 mg, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añaden una solución acuosa (1 N) de NaOH (3 ml, 3 mmoles) y metanol (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido blanco (90 mg, 73%).
Ejemplo 338 Obtención del rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
F
F
P.M. = 600,50 C31H29Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 69c (0,25 g, 0,43 mmoles), con 4-aminobenzoato de metilo (0,12 g, 0,8 mmoles), HATU (0,29 g, 0,43 mmoles) e iPr2NEt (0,19 ml, 1,1 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac-4{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0,125 g, 48%).
Ejemplo 339 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O OH
Cl NH
O
F NH
NCl F
P.M. = 586,46 C30H27Cl2F2N3O3
A una solución de rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 338 (0,11 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (9 ml, 9 mmoles) y metanol (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido blanco (0,1 g, 94%).
Ejemplo 340 Obtención del rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
O O
Br NH
O NH
NCl F
P.M. = 626,95 C31H30BrClFN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico, obtenida en el ejemplo 66c (0,44 g, 0,74 mmoles), con 4-aminobenzoato de metilo (0,1 g, 1,32 mmoles), HATU (0,3 g, 0,4 mmoles) e iPr2NEt (0,32 ml, 1,8 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0,17 g, 37%).
Ejemplo 341 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O OH
Br NH
O NH
NCl F
P.M. = 612,92 C30H28BrClFN3O3
A una solución de rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 340 (0,15 g, 0,25 mmoles), en tetrahidrofurano (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (9 ml, 9 mmoles) y metanol (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido blanco (90 mg, 60%).
Ejemplo 342 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
O O
Cl F NH
O NH
NCl
P.M. = 582,5 C31H30Cl2FN3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0,38 g, 0,55 mmoles), con 4-aminobenzoato de metilo (0,33 g, 2,2 mmoles), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,29 ml, 1,7 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0,11 g, 34%).
Ejemplo 343 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O OH
Cl F NH
O NH
NCl
P.M. = 568,47 C30H28Cl2FN3O3
A una solución de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 342 (95 mg, 0,16 mmoles), en tetrahidrofurano (6 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles) y metanol (2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido blanco (80 mg, 86%).
Ejemplo 344 Obtención del rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
Cl
Cl
P.M. = 640,56 C34H33Cl2F2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 102c (0,41 g, 0,66 mmoles), con 4-aminobenzoato de metilo (0,2 g, 1,3 mmoles), HATU (0,45 g, 1,2 mmoles) e iPr2NEt (0,29 ml, 1,7 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el rac-4{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0,17 g, 41%).
Ejemplo 345 Obtención del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metilciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico
O OH
Cl F NH
O NH
NCl F
P.M. = 626,53 C33H31Cl2F2N3O3
A una solución de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metilciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 344 (0,16 g, 0,24 mmoles), en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (3 ml, 3 mmoles) y metanol (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico en forma de
5 sólido blanco (0,14 g, 90%).
Ejemplo 346 Obtención del ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acético
P.M. = 703,62 C34H38Cl2F2N6O4
Se disuelve una mezcla de la [1-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,12 mmoles)
15 en DMF (3 ml), se le añaden el carbonato de cesio (100 mg, 0,31 mmoles) y después el acetato de t-butilo (0,1 ml, 0,677 mmoles) y se agita a 25ºC durante 16 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con agua (3x), se seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna en fase inversa (acetonitrilo del 20 al 95% en agua), obteniéndose el compuesto [4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)
20 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acetato de tert-butilo (68 mg, 74,7%).
Se somete el compuesto directamente a un paso de desprotección disolviéndolo en una solución de TFA al 30% en diclorometano (3 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida, se recoge en acetato de etilo y una solución de NaHCO3, se separa la fase orgánica y se concentra a
25 presión reducida, obteniéndose el compuesto ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acético (41,2 mg, 65,4 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H38Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]: 703,2373, hallado = 703,2376.
Ejemplo 347 30 La reacción del grupo principal
Cl
con los fragmentos
O O O
OO
SS
S
SS
OO NO N*N* N* N*N* N
N* O
O
OO
S
O
SOS
OH
O N
O
SO
N
N* S
N*
N* N*
O
O SN N N
O
N
N N* O OHN* N*
O N* N* O
NN*
N
O
N N
N
O
O
ON* N N*Cl ON*
O NO N*
NNN
N*O N*
O
N*N O
O
O
O
N
NN
N*
O
O N
OH N
N* N* se realiza con arreglo a las reacciones descritas en los ejemplos 325, 326 y 327 o bien en condiciones tradicionales
de condensación, empleando BOP, HBTU, CDI, DIC, EDCI, o bien con arreglo a otros métodos conocidos, incluida
la protección de la N-pirrolidina con BOC de los fragmentos menos reactivos.
Ejemplo 348
R
R = CH2CH2OH, CH2CF3, CH2CH2CH2S(=O)2Me Se obtienen estos compuestos de manera similar al método descrito en el ejemplo 143 por reacción de
con las aminas siguientes:
O
SOH F
F
O
F NO NO NO
o
NH2 NH2 NH2 Estos tres materiales de partida pueden obtenerse a partir de
por N-alquilación con el correspondiente haluro de alquilo inferior sustituido o el correspondiente metanosulfonato de 10 alquilo inferior y una base de tipo NaH en DMF.
Ejemplo 349 Ensayo de actividad “in vitro” Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un
15 ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane y col.). La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC).
20 El ensayo se realiza en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar), en un volumen total de 40 μl por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se añaden 10 μl de GST-MDM2 (640
25 ng/ml de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 μl de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 μl de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en el tampón de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 μl de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM Eu-anti-GST y 60 nM APC-estreptavidina solución de trabajo) en tampón TBS con un 0,2% de BSA, se agita a
30 temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co.
Los datos actividad biológica de algunos de los compuestos de los ejemplos, expresados como IC50 0,2% de BSA, 5 son los siguientes:
Ejemplo número IC50 : bsa : 0,02% 7 0,309 14 2,38 43d 0,603 10 69d 0,192 83d 0,165

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    I
    5 en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo, alquinilo C2-6, arilo, hetereoarilo, heterociclo,
    10 COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R” y NR’R”, en los que R’ y R” se eligen con independencia entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C5-10 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido
    o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y en el caso de que R’ y R’’ puedan unirse de modo independiente para formar una estructura cíclica elegida entre
    15 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, entonces uno de R1 y R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno o
    20 alquilo C1-6; R3 es H o alquilo C1-6; uno de R4 y R5 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C26 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno;
    25 R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’,
    30 (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”,
    35 -COR’, -SOR’ y SO2R’, en los que R’ y R’’ tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
    R7
    NO
    R6 R4
    R3
    R5 NH
    R2
    R1
    XN
    Y
    40 II en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo, alquinilo C2-6, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R” y NR’R” en los que
    R’ y R” se eligen con independencia entre H o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido
    o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C5-10 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, y en los que R’ y R” pueden unirse con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir;
    R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es H o alquilo C1-6; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n- COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n- SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n- OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, - COR’, -SOR’ y SO2R’, en los que R’ y R” tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es F, Cl o Br; Y es uno o dos restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-10 y alquinilo C2-6; R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno; R3 es H; R5 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n- COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n- SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n- OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, - COR’, -SOR’ y SO2R’, en los que
    R’ y R” se eligen con independencia entre H o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10 sustituido
    o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C5-10 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, y en los que R’ y R” pueden además unirse con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir;
    m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es F, Cl o Br; Y es un resto monosustituyente elegido entre H y F; y
    R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es un alquilo inferior sustituido de la fórmula
    R9*
    R10
    R8
    en la que R8 y R9 son, ambos, metilo o están unidos para formar un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R10 es (CH2)m-R11; m es el número 0, 1 ó 2, R11 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, arilo sustituido. hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R2 es H; R3 es H; R5 es un fenilo sustituido elegido entre
    W
    WW
    V V
    y
    * * V *
    ;
    W es F, Cl o Br;
    V es H o F;
    R4 es hidrógeno;
    uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es (CH2)n-R’; n es el número 0 ó 1; y R’ se elige entre arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, dimetilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbonil]pirrolidina-3-carbonitrilo, (4-hidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3metil-butirato de metilo, ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-3-metil-butírico, (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    (3,3-dimetil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}propil)-carbamato de tert-butilo, (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2metil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetilamino-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-4-hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ciclopropilmetoxi-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico,
    ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-butil-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-cianopirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluor-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (quinolin-3-ilmetil)-amida del ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, 4-hidroxi-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-etil-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-carbonil-piperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-benzoil-piperidin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, isopropilamida del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-propilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H- pirazol-3-il)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetoxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-amino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorfenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etoxi]-2-hidroxi-propilamino}-acético, {1-[2-((S)-2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 2-trifluormetil-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-metanosulfonil-etil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-ciclohexilamino-1-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclohexilamina, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-trans-ciclohexil-urea, N-[1-(2-hidroxi etil)-piperidin-4-il]amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, amida del ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-sulfónico, ácido rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético, rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida, rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida, rac-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N-(3-metoxi-propil)-acetamida, rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida, rac-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro 2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-((S)-3,4-dihidroxi-butil)-acetamida, rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo, sal clorhidrato del ácido rac-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro 2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-acetamida, rac-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-piperidin-4-il}-N-(2-hidroxi-propil)-acetamida, rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-acetato de tert-butilo,
    sal trifluoracetato del ácido rac-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, carbamoilmetil-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, sal trifluoracetato del ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de etilo, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo, ácido rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-propil)-carbamato de tert-butilo, (3-amino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(aminosulfonil-amino)-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de tert-butilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de etilo, (2-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de etilo, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, ácido rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (3-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de 2-hidroxi-2-metil-propilo, (3-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-ureado-propil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfinil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-amino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo, (1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de tert-butilo, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-trifluor-metanosulfonilamino-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de etilo, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-fluor-benzoato de tert-butilo, (4-etilcarbamoil-3-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-fluor-benzoico,
    (6-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo, rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-metil)-benzoato de metilo, (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico, ácido rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico, (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico, rac 5-bromo-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metil-benzoato de metilo, rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-trifluormetil-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-metil-benzoico, ácido rac-2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, [4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-[1,2,4]tiazol-3-il)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluor-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(3metoxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(4hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(1-hidroximetil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[4-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(4-metanosulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[3-(4-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-butil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5[2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-dihidroxi-4-metil-pentil)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidroxi-azetidina-1carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2fluor-fenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-nicotinato de metilo, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [5-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-4-ciano-5-(4-hidroxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico, amida del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furano-2-carboxílico, (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-metil-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-hidroxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-dimetilamino-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acético, ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético, (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
    rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrilo, ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-azetidina-3-carboxílico, (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanosulfonilamino-propil)-amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-ciclopropano-carboxílico, [1-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, ácido rac-[4-(3)-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-acético, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoico y rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-benzoato de metilo.
  7. 8. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de las reivindicaciones de 1 a 7 junto con excipientes
    o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  8. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para el uso como medicamento.
  9. 10.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para el uso como medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
  10. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para el uso como medicamento destinado al tratamiento de tumores solidos.
  11. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para uso como medicamentos destinados al tratamiento de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
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