BRPI0919325A2 - Pirrolidina-2-carboxamidas substituídas - Google Patents

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BRPI0919325A2
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pyrrolidine
cyano
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BRPI0919325-1A
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Qingjie Ding
Nan Jiang
Jin-Jun Liu
Tina Morgan Ross
Jing Zhang
Zhuming Zhang
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F.Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

''pirrolidina-2-carboxamidas substituídas''. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i) i em que x, y, r1, r2, r3, r4, r5, r6 e r7 são como descritos aqui e anantiômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos. os compostos são úteis como agentes anticâncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRROLIDI- NA-2-CARBOXAMIDAS SUBSTITUÍDAS". A presente invenção refere-se a p53 que é uma proteína supres- sora de tumor que desempenha um papel central em proteção contra desen- 5 volvimento de câncer.
Ela protege a integridade celular e previne a propaga- ção de clones permanentemente danificados de células pela indução de in- terrompimento do crescimento ou apoptose.
No nível molecular, p53 é um fator de transcrição que pode ativar um painel de genes implicados na regu- lação do ciclo celular e apoptose. p53 é um potente inibidor do ciclo celular 10 que é firmemente regulado por MDM2 no nível celular.
MDM2 e p53 formam uma alça de controle de regeneração.
MDM2 pode ligar-se a p53 e inibir sua capacidade de transativar genes regulados por p53. Além disso, MDM2 me- dia a degradação de p53 dependente de ubiquitina. p53 pode ativar a ex- pressão do gene MDM2, desse modo elevando o nível celular de proteína 15 MDM2. Esta alça de controle de regeneração assegura que tanto MDM2 quanto p53 sejam mantidas em um baixo nível em células proliferantes nor- mais.
MDM2 é também um cofator para E2F, que desempenha um papel central na regulação do ciclo celular.
A relação de MDM2 para p53 (E2F) é desregulada em muitos 20 cânceres.
Frequentemente ocorrendo defeitos moleculares no locus de p16INK4/p19ARF, por exemplo, foi mostrado influenciar na degradação de proteína MDM2. A inibição de interação de MDM2-p53 em células de tumor com p53 tipo selvagem deve induzir ao acúmulo de p53, interrupção do ciclo celular e/ou apoptose.
Antagonistas de MDM2, portanto, podem oferecer um 25 novo método para terapia de câncer como agentes individuais ou em combi- nação com um amplo espectro de outras terapias antitumor.
A praticabilida- de desta estratégia foi mostrada pelo uso de diferentes ferramentas macro- moleculares para a inibição de interação de MDM2-p53 (por exemplo, anti- corpos, oligonucleotídeos antissentido, peptídeos). MDM2 também se liga a 30 E2F por meio de uma região de ligação conservada como p53 e ativa a transcrição de ciclina A dependente de E2F, sugerindo que os antagonistas de MDM2 podem ter efeitos em células mutantes de p53.
A presente invenção fornece compostos da fórmula O R6
R N 3 R4 R7
NH R5 R2 Y R1
X N
I em que X é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, vinila e metóxi; 5 Y é um a quatro grupo(s) independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquila inferior, cicloal- quila, alcóxi inferior, alquenila inferior, cicloalquenila, alquinila inferior, arila, hetereoarila, hetereociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R", NR’COR", NR"SO2R’, SO2NR’R" e NR’R", em que 10 R’ e R" são independentemente selecionados de H, alquila infe- rior substituída ou não substituída, cicloalquila inferior substituída ou não substituída, alquenila inferior substituída ou não substituída, cicloalquenila inferior substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, hetereoarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não 15 substituído; e no caso em que R’ e R" podem independentemente ligar-se para formar uma estrutura cíclica selecionada de cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heteroarila substi- tuída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído, 20 um de R1 e R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substi- tuída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é H ou alquila inferior; um de R4 e R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substi- tuída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, 5 heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio; R6 e R7 são selecionados do grupo que consiste em (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R", (CH2)n-NR’COR", (CH2)n-NR’SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOR’, (CH2)n-CONR’R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n- 10 SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R", (CH2)n-SO2NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m- 15 (CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, 20 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", -COR’, -SOR’ e SO2R’ em que R’ e R’’ têm as mesmas definições dadas acima; m, n e p são independentemente 0 a -6; 25 e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos.
São preferidos compostos de fórmula I tendo uma estrutura este- reoquímica como mostrada na fórmula II
R7 O N R6 R4 R3 R5 NH R2 R1
X N
Y II em que X é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, vinila e metóxi; Y é um a quatro grupo(s) independentemente selecionados do 5 grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquila inferior, cicloal- quila, alcóxi inferior, alquenila inferior, cicloalquenila, alquinila inferior, arila, hetereoarila, hetereociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R", NR’COR", NR"SO2R’, SO2NR’R" e NR’R" em que R’ e R" são independentemente selecionados de H ou alquila in- 10 ferior substituída ou não substituída, cicloalquila inferior substituída ou não substituída, alquenila inferior substituída ou não substituída, cicloalquenila inferior substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, hetereoarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído, e 15 em que R’ e R" podem independentemente ligar-se para formar uma estrutura cíclica selecionada de cicloalquila substituída ou não substitu- ída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- 20 la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalqueni- la substituída; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; 25 R3 é H ou alquila inferior;
R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalqueni- 5 la substituída; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são selecionados do grupo que consiste em (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R", (CH2)n-NR’COR", (CH2)n-NR’SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOR’, (CH2)n-CONR’R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n- 10 SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R", (CH2)n-SO2NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m- 15 (CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, 20 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", -COR’, -SOR’ e SO2R’ em que R’ e R" têm as mesmas definições dadas acima; m, n, e p são independentemente 0 a -6; e 25 os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos.
Especialmente são preferidos compostos de fórmula II em que X é F, Cl ou Br; Y é um a dois grupo(s) independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquila inferior, cicloal- 30 quila, alcóxi inferior, alquenila inferior, cicloalquenila inferior e alquinila inferi- or; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui-
la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalqueni- la substituída; 5 R2 é hidrogênio; R3 é H; R5 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituí- da, heteroarila e heteroarila substituída; R4 é hidrogênio; 10 R6 e R7 são selecionados do grupo que consiste em (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R", (CH2)n-NR’COR", (CH2)n-NR’SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOR’, (CH2)n-CONR’R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n- SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R", (CH2)n-SO2NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, 15 (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p- 20 (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", 25 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", -COR’, -SOR’ e SO2R’ em que R’ e R" são independentemente selecionados de H, alquila infe- rior, alquila inferior substituída, cicloalquila inferior, cicloalquila inferior substi- tuída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, cicloalquenila inferior, cicloalquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hetero- 30 arila substituída, hetereociclo, ou heterociclo substituído, e em que R ’ e R" podem também independentemente ligar-se para formar uma estrutura cícli- ca selecionada de cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído; m, n e p são independentemente 0 a 6; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos. 5 São também preferidos compostos de fórmula II em que X é F, Cl ou Br; Y é um grupo de monossubstituição selecionado de H ou F; e R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, hetero- 10 ciclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalque- nila e cicloalquenila substituída. Também preferido R1 é uma alquila inferior substituída selecio- nada de R9 * R10 R8 onde R8, R9 são ambos metila, ou ligados para formar um grupo 15 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R10 é (CH2)m-R11; m é 0, 1 ou 2; R11 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, alquila inferior, alcóxi inferior, arila, arila substituída, hetereoarila, heteroarila substituída, heteroci- 20 clo ou heterociclo substituído, R2 é H; R3 é H; R5 é uma fenila substituída selecionada de:
W W W
V V or * V * * ; W é F, Cl ou Br; 25 V é H ou F; R4 é hidrogênio;
um de R6 e R7 é hidrogênio e o outro é (CH2)n-R’; n é 0 ou 1 e R’ é selecionado de arila, arila substituída, hetereoarila, hetero- arila substituída, hetereociclo ou heterociclo substituído. 5 Especialmente são preferidos compostos selecionados do grupo que consiste em (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 10 (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, dimetilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 20 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]- pirrolidina-3-carbonitrila, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]- 25 pirrolidina-3-carbonitrila, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3- carbonitrila, (4-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- 30 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carboxílico, (2-piperazin-1-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 5 metil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3- metil-butírico, ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, 10 (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico, (3,3-dimetil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 20 (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-3-carbonitrila, amida de 2-(3,4-dimetóxi-fenil)etila de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 25 * ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 30 [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)- 4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 5 propil)-carbâmico, (3-amino-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 15 (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2- 20 carboxílico, (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 25 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 30 (2-acetilamino-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico,
(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((R)-4-hidróxi-3-metil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- 5 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ciclopropilmetóxi-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 10 [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5- bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3- 30 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico,
((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- 5 carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina- 20 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 30 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2- carboxílico,
((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 10 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3- bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 30 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 5 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4- bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 20 ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 25 2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 30 (quinolin-3-ilmetil)-amida de ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 4-hidróxi-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-
fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-etil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)- 4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico, ácido trifluoroacético de piperidin-4-ilamida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 10 (1-metanossulfonilpiperidin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-carbonil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-benzoil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, isopropilamida de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 20 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 30 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3- il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 5 (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(3-hidróxi-propilamino)-propóxi]-2-metil- propil}-1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-propóxi]- 10 2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3- il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}- 20 amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etóxi]-2-hidróxi-propilamino}-acético, {1-[2-((S)-2-hidróxi-3-metilamino-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il }-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 30 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 5 [1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 10 carboxílico, ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2S,3S,4S,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida 15 de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 2-trifluorometil-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 20 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 25 carboxílico, (3-hidróxi-2-hidroximetil-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-amino-etóxi)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (3-metanossulfonil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-
(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (2-metanossulfonil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico, terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}- ciclo-hexilamino-1-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 10 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexil, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-N-metanossulfonamida, 15 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-N-metanossulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- 20 ciclo-hexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-ureia, N-[1-(2-hidróxi etil)-piperidin-4-il]amida de ácido 25 rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, amida de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-piperidina-1-sulfônico, 30 ácido rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}-acético,
rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}- N,N-bis-(2-metóxi-etil)-acetamida, rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}- N,N-bis-(2-hidróxi-etil)-acetamida, rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-N-(3-metóxi-propil)-acetamida, 10 rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-acetamida, rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1- 15 carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrila, rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida, rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 20 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-N-((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-acetamida, metil éster de ácido rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-piperidin-4-il}-acético, 25 sal de cloridrato de ácido rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético, rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- 30 acetamida, rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-
N,N-bis-(2-hidróxi-etil)-acetamida, rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro 2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-acetamida, 5 rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- N-(2-hidróxi-propil)-acetamida, terc-butil éster de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 10 carbonil]-amino}-acético, sal de ácido trifluoroacético de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, carbamoilmetil-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, 20 etil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 25 pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico, ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 30 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, (3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 5 2-carbonil]-amino}-propil)-carbâmico, (3-amino-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, [3-(aminossulfonil-amino)-propil)-amida de ácido rac 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico, 15 terc-butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico, etil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 20 carbonil]-amino}-benzoico, (2-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 25 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, etil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, 30 ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico,
ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, (3-ciano-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 10 2-hidróxi-2-metil-propil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, (3-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (3-ureado-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 20 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 25 (3-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 30 pirrolidina-2-carboxílico, ácido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-
benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 5 [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico, (4-amino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, etil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxílico, 20 (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 25 pirrolidina-2-carboxílico, (4-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 5 benzoico, ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 15 (4-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-trifluoro-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac 25 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 30 [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico,
[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac 5 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 10 etil éster de ácido rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (3-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 30 2-carboxílico, (3-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-
2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 5 terc-butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico, (4-etilcarbamoil-3-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2- fluoro-benzoico, (6-metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, metil éster de ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico, 20 metil éster de ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico, (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 25 2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro- 30 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico, ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 5 metil)-benzoico, ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- metil)-benzoico, (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 15 (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2- metóxi-benzoico, metil éster de ácido rac 5-bromo-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 25 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico, metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metil-benzoico, 30 metil éster de ácido rac 2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico,
metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico, ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 5 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2- metil-benzoico, ácido rac 2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico, 10 [4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(5-oxo-2,5-di-hidro-1H-[1,2,4]tiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 15 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetra-hidro-piran-4- 30 ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-
hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, 5 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2- benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2- 10 metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 25 pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil- 5 butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3- ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3- ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- 20 ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico, 30 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-cicloex- 3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico,
((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-2,2- dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico, 10 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- metanossulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- 20 benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil- furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2- dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2- (1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro- 30 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2- (1-benzil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-
fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, 5 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(tetra-hidro- piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- 10 hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- 25 hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil)-pirrolidina-3- carbonitrila, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- 30 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- 5 hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, metil éster de ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-nicotínico, de rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-N-(2- hidróxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 20 (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [5-((S)-1,2-di-hidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido rac- 30 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 5 furan-2-carboxílico, amida de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-furan-2-carboxílico, (6-cloro-piridazin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico, metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 25 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- tiofeno-2-carboxílico, 30 (2-metóxi-piridin-4-il)-amida rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico,
(2-hidróxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetil-fenil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 10 [4-(2- dimetilamino-acetil)-fenil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H- 15 [1,2,4]triazol-3-il)-acético, ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- pirazol-1-il)-acético, (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)- pirrolidina-3-carbonitrila, 25 ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-azetidina-3- carboxílico, (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 30 pirrolidina-2-carboxílico, (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-
(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 5 (3-metanossulfonilamino-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico qui- ral, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico qui- 15 ral, ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- ciclopropano carboxílico, [1-(4-hidróxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 20 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 25 (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 30 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-
amino}-benzoico, metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, 5 ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 10 carbonil]-amino}-benzoico, ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4- 15 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico, de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, 20 metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, 25 metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico e ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- 30 amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidin-1-il]-acético.
Na especificação, onde indicado, os vários grupos podem ser substituídos por 1 a 5 ou, preferivelmente, 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, dioxo-inferior-alquileno (formando, por exemplo, um grupo benzodioxila), halogênio, hidróxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila inferior)2, aminocarbonila, carbóxi, NO2, alcóxi 5 inferior, alcóxi tio-inferior, alquilsulfonila inferior, aminossulfonila, alquilcarbonila inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, inferior-alquil-carbonil-NH, fluoro-inferior-alquila, fluoro-alcóxi inferior, alcóxi inferior-carbonil-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, NH2-alcóxi inferior, N(H, alquila inferior)-alcóxi 10 inferior, N(alquila inferior)2-alcóxi inferior, inferior-alquil-1-oxiranil-inferior- alcóxi-inferior-alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, (1,1-dioxo)-2-isotiazolidina, 3- inferior-alquil sulfinila, um anel heterocíclico substituído ou não substituído, um anel arila substituído ou não substituído, um anel heteroarila substituído ou não substituído, trifluoro-alquilsulfonilamino inferior-arila, alquil 15 sulfonilaminocarbonila inferior, alquil sulfonilaminocarbonila inferior-arila, hidroxicarbamoil-fenila, benzilóxi-alcóxi inferior, amino-sulfonila substituído por alquila mono ou di-inferior e alquila inferior que pode opcionalmente ser substituído com halogênio, hidróxi, NH2, N(H, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2.. Substituintes preferidos para os aneis cicloalquila, cicloalquenila, 20 arila, heteroarila e heterociclo são halogênio, alcóxi inferior, alquila inferior, hidroxicarbonila, carbóxi, carbóxi alcóxi inferior, oxo e CN.
Substituintes preferidos para alquila são alcóxi e N(alquila inferior)2. O termo "alquila" refere-se a grupos hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, 25 incluindo grupos tendo de 1 a cerca de 7 átomos de carbono.
Em certas mo- dalidades, substituintes alquila podem ser substituintes de alquila inferior.
O termo "alquila inferior" refere-se a grupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e em certas modalidades de 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n- 30 propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, e s-pentila.
Como aqui usado, "cicloalquila" destina-se a referir-se a qual- quer sistema monocíclico ou policíclico estável que consiste em átomos de carbono apenas, qualquer anel dos quais sendo saturado, e o termo "ciclo- alquenila" destina-se a referir-se a qualquer sistema monocíclico ou policícli- co estável que consiste em átomos de carbono apenas, com pelo menos um anel dos mesmos sendo parcialmente insaturado.
Preferivelmente, "cicloal- 5 quila" como aqui usado consiste em 3 a 10 átomos de carbono e "cicloal- quenila" de 5 a 10 átomos de carbono.
Exemplos de cicloalquilas incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, adamantila, ciclooctila, bicicloalquilas, incluindo bicicloo- ctanos tais como [2,2,2]biciclooctano ou [3,3,0]biciclooctano, biciclononanos 10 tais como [4,3,0]biciclononano, e biciclodecanos tais como [4,4,0]biciclodecano (decalina), ou compostos espiro.
Exemplos de cicloal- quenilas incluem, porém não estão limitados a, ciclopentenila ou cicloexeni- la.
O termo "alquenila" como aqui usado significa um grupo hidro- 15 carboneto alifático de cadeia linear ou ramificado insaturado contendo uma ligação dupla e tendo 2 a 6, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono.
Exemplos de tal "grupo alquenila" são vinila, etenila, alila, isopropenila, 1- propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-1- butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 20 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila e 5- hexenila.
O termo "alquinila" como aqui usado significa um grupo hidro- carboneto alifático de cadeia linear ou ramificado insaturado contendo uma ligação tripla e tendo 2 a 6, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono.
Exem- 25 plos de tal "grupo alquinila" são etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2- butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
O termo "halogênio" como usado nas definições significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente flúor e cloro. 30 "Arila" significa um radical hidrocarboneto carbocíclico aromáti- co, monovalente, monocíclico ou bicíclico, preferivelmente um sistema de anel aromático de 6 a 10 membros.
Grupos arila preferidos incluem, porém não estão limitados a, fenila, naftila, tolila, e xilila.
Onde o grupo arila é um grupo bicíclico preferido é grupo 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-ila. "Heteroaril" significa um hidrocarboneto aromático preferivelmen- te de 5 a 10 membros, mono ou bicíclico, aromático, em que 1 a 4, preferi- 5 velmente 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo se- lecionado de átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Grupos heteroarila preferidos incluem, porém não estão limitados a, tienila, furila, indolila, pirroli- la, piridinila, pirazinila, oxazolila, tiaxolila, quinolinila, pirimidinila, triazolila substituída ou não substituída por imidazol e tetrazolila substituída ou não 10 substituída.
No caso de arila ou heteroarila que são bicíclicas deve-se en- tender que um anel pode ser arila, enquanto que o outro é heteroarila e am- bos sendo substituídos ou não substituídos.
Em caso de sistemas de anel bicíclicos os dois aneis podem ser fundidos (como, isto é, em naftila) ou liga- 15 dos por meio de uma ligação única (como, isto é, em bifenila). "Heterociclo" ou "anel heterocíclico" significa um hidrocarboneto não aromático, mono ou bicíclico, de 5 a 10, preferivelmente 5 a 8 membros, substituído ou não substituído, em que 1 a 3 átomos de carbono são substi- tuídos por um heteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, oxigênio ou 20 enxofre.
Exemplos incluem pirrolidin-2-ila; pirrolidin-3-ila; piperidinila; morfo- lin-4-ila e similares que por sua vez podem ser substituídos. "Heteroátomo" significa um átomo selecionado de N, O e S. "Alcóxi, alcoxila ou alcóxi inferior" refere-se a qualquer dos gru- pos alquila inferior ligados a um átomo de oxigênio.
Grupos alcóxi inferior 25 típicos incluem metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi, butilóxi e similares.
Também incluídos no significado de alcóxi estão as múltiplas cadeias late- rais de alcóxi, por exemplo, etóxi etóxi, metóxi etóxi, metóxi etóxi etóxi e si- milares e cadeias laterais de alcóxi substituído, por exemplo, dimetilamino etóxi, dietilamino etóxi, dimetóxi-fosforil metóxi e similares. 30 "Farmaceuticamente aceitável", tal como veículo farmaceutica- mente aceitável, excipiente etc., significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não tóxico ao indivíduo ao qual o composto particular é administrado. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácido convencionais ou sais de adição de base que retêm a eficácia e pro- priedades biológicas dos compostos da presente invenção e são formados 5 de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados ou bases orgâni- cas ou inorgânicas.
Amostras de sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hi- drobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfóri- co e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido 10 p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido lático, ácido fumárico, áci- do trifluoroacético e similares.
Amostra de sais de adição de base incluem aqueles derivados de hidróxidos de amônio, pitássio, sódio e, amônio qua- ternário, tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio.
Modificação 15 química de um composto farmacêutico (isto é, fármaco) em um sal é uma técnica bem conhecida pelos químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e química, higroscopicidade, fluidez e solubilidade de compostos.
Ver, por exemplo, Ansel e outro, Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems (6a.
Ed. 1995) nas páginas 196 e 1456 - 1457. 20 Os compostos de fórmula I e II, bem como seus sais que têm pe- lo menos um átomo de carbono assimétrico podem estar presentes como misturas racêmicas ou diferentes estereoisômeros.
Os vários isômeros po- dem ser isolados por métodos de separação conhecidos, por exemplo, cro- matografia. 25 Compostos descritos aqui e abrangidos pela fórmula I e II acima podem exibir tautomerismo ou isometrismo estrutural.
Pretende-se que a invenção abranja qualquer forma isomérica estrutural ou tautomérica destes compostos, ou misturas de tais formas, e não seja limitada a qualquer uma forma isomérica estrutural ou tautomérica representada nas fórmulas acima. 30 Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou controle de distúrbios proliferativos celulares, em particular, distúrbios onco- lógicos.
Estes compostos e formulações contendo os referidos compostos podem ser particularmente úteis no tratamento ou controle de tumores sóli- dos, tais como, por exemplo, tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
Consequentemente, como outra modalidade de acordo com a presente invenção são fornecidos os compostos de acordo com formula I e II 5 para uso como medicamentos, em particular para uso como medicamentos no tratamento de câncer, mais particularmente tumores sólidos, e mais parti- cularmente tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção significa uma quantidade de composto que é efi- 10 caz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo que está sendo tratado.
Determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz inclui-se na experiência na técnica.
A quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz de um com- posto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites e 15 pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica.
Tal dosagem será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular incluindo o(s composto(s) específico(s) que estão sendo administrados, a rotina de admi- nistração, a condição que está sendo tratada, bem como o paciente que está sendo tratado.
Em geral, no caso de administração oral ou parenteral a hu- 20 manos adultos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cerca de 10 mg a cerca de 10,000 mg, preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de 1,000 mg, deve ser apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado.
A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas, ou como administração parenteral; 25 ela pode ser administrada como infusão contínua.
Formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral.
As formulações podem convenientemente ser apre- sentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quais- 30 quer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
A quantidade de in- grediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para pro- duzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro que está sendo tratado, bem como o modo particular de administração.
A quanti- dade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quanti- dade de um composto de fórmula I que produz um efeito terapêutico.
Geral- 5 mente, de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
Métodos de preparação destas formulações ou composições in- 10 cluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes auxiliares.
Em ge- ral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se neces- 15 sário, modelando o produto.
Formulações da invenção adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, cachets, sachês, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base aromatizada, usualmente sacarose ou acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em 20 um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo- em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acá- cia) e/ou como antisépticos bucais e similares, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um 25 ingrediente ativo.
Um composto da presente invenção pode também ser ad- ministrado como um bolo, eletuário ou pasta. "Quantidade eficaz" significa uma quantidade que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar a sobrevivên- cia do indivíduo que está sendo tratado. 30 "IC50" refere-se à concentração de um composto particular re- querido para inibir 50% de uma atividade medida específica.
IC50 pode ser medida, entre outras coisas, como é descrito subsequentemente.
A presente invenção fornece métodos para a síntese de pirrolidi- na-2-carboxamida. Os compostos da invenção podem ser preparados por processos conhecidos na técnica. Processos adequados para sintetizar es- tes compostos são fornecidos nos exemplos. 5 Compostos desta invenção podem ser sintetizados de acordo com os seguintes esquemas gerais. A transformação chave é uma cicloadi- ção [2+3] convergente de emina II e olefina III ativada para gerar compostos de pirrolidina-3-carbonitrila IV de uma maneira estereosseletiva e eficiente. Os materiais de partida são ou comercialmente disponíveis ou 10 podem ser sintetizados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Preparações de intermediários II e III são ilustrados no Esquema 1 e 2. Em geral um aldeído ou cetona apropriadamente selecionado pode ser reagido com terc-butil éster de glicina ou glicina metil éster para gerar imina II e foram usados como um produto bruto (Esquema 1).
Reagentes e condições: R é terc-butila ou metila (1) Se R1 ou R2 for H, CH2C12, temperatura ambiente, durante a noite; (2) Se R1 e R2 não forem ambos H, etanol, 100°C, 48 horas.
Esquema 1 15 Um intermediário de fórmula III pode ser feito de uma reação de condensação catalizado na base de aldeído e fenil acetonitrila substituída apropriadamente selecionados. A reação prossegue de uma maneira alta- mente estereosseletiva com isômero Z como o maior ou exclusivo produto.
Reagentes e condições: Se R5 for H, NaOH aquoso, iPrOH, temperatura ambiente, 5 minutos ou NaOMe, MeOH, 50°C, 3 horas.
Esquema 2 20 Como ilustrado no Esquema 3, pirrolidina de fórmula IV pode ser feita de intermediários II e III por uma reação de cicloadição 1,3-dipolar convergente mediada por trietilamina e AgF de ácido Lewis. As reações de [2+3] cicloadição de 1,3-dipolos de ilidas de azometina com dipolarfilos olefí- nicos para formar anel de pirrolidina foram descritas em procedimentos pu- 5 blicados incluindo Jorgensen, K. A. e outro (Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. e outro (Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431- 10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. e outro (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175), e Carretero, J. C. e outro (Tetra- hedron, 2007, 63, 6587-6602). O composto IV é subsequentemente conver- 10 tido em ácido V seguido por formação de amida com várias aminas usando HATU como o reagente de acoplamento para fornecer os compostos de fór- mula I. A formação de amida de V a I pode também ser obtida sob outras condições usando EDCI e HOBt ou cloreto de oxalila como o reagente de acoplamento para ativar o ácido V.
Reagentes e condições: a. AgF, Net3, CH2Cl2 ou ClCH2CH2Cl, rt, 18 horas; b. 1) Se R for terc-butila, H2SO4 concentrada; ou TFA, CH2Cl2, rt, 18 horas; ou 2) Se R for metila, NaOH ou LiOH, H2O e MeOH e THF, rt, 18 horas; c. HNR6R7, HATU, iPr2Net, CH2Cl2, rt, 18 horas. 15 Esquema 3 O processo de acordo com Esquema 3 forma outra modalidade de acordo com a presente invenção.
Os compostos de pirrolidina I, IV, V são preparados inicialmente como uma mistura racêmica e podem ser quiralmente separados usando Cromatografia Super Fluida (SFC) quiral ou HPLC quiral ou cromatografia de coluna quiral. Por exemplo, mistura racêmica de composto Ia e Ia’ pode ser 5 facilmente resolvida em dois enantiômeros quirais oticamente puros ou enri- quecidos por separação usando Cromatografia Super Fluida (SFC) quiral. (Esquema 4).
Esquema 4
EXEMPLOS 10 Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com técnicas conhecidas. Os seguintes exemplos e referências são fornecidos para auxiliar o entendimento da presente invenção, o real escopo da qual é mencionado nas reivindicações anexas. Exemplo 1a 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3,3- dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético
O O
N M. W. 213,32 C12H23NO 2 Uma mistura de terc-butil éster de glicina (Alfa) (2,71 g, 20,0 mmols) e 3,3-dimetil-butiraldeído (Alfa) (2,21 g, 21,0 mmols) em CH2Cl2 (50 20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacio- nal foi concentrada e o resíduo foi seco em vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético (4,29 g, 100%) como óleo incolor que foi usado na etapa seguin- te sem outra purificação. Exemplo 1b 5 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro- fenil)-acrilonitrila Cl Cl N RO5302754-000 Cl
N Cl M. W. 274,2 C15H9Cl2N Método A. A uma solução de cianeto de 4-clorobenzila (5,62 g, 4,00 mmols) 10 e 3-cloro-benzaldeído (Aldrich) (6,06 g, 4,00 mmols) em iPrOH (250 mL) foi adicionado NaOH a 4 N (5 mL) gota a gota em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos para fornecer uma suspensão branca. O sólido foi filtrado e lavado com água e iPrOH e em seguida seco durante a noite em vácuo para fornecer (Z)-3-(3- 15 cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (9,33 g, 85,1%) como um pó branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Método B. A uma solução de cianeto de 4-clorobenzila (Aldrich) (4,5 g, 30 mmol) e 3-cloro-benzaldeído (Aldrich) (4 g, 29 mmols) em metanol (150 mL) 20 foi lentamente adicionada uma solução metanólica (Aldrich, 25 % peso) de metóxido de sódio (10 mL, 44 mmols). A mistura reacional foi aquecida e agitada a 50 oC durante 3 horas. A mistura tornou-se turva, e foi resfriada para em temperatura ambiente e filtrada. O precipitado branco foi lavado com água, metanol frio, e em seguida seco em vácuo para fornecer a primei- 25 ra batelada de produto desejado (5,5 g). O filtrado foi concentrado, diluído com água, neutralizado por solução de HCl aquosa para "pH" 7, em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc;
hexanos = 1;20, em seguida 1:10) para fornecer a segunda batelada do pro- duto desejado (1,6 g). As duas bateladas foram combinadas para fornecer (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila como um pó branco (7,1 g, 88%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C15H9Cl2N [M+]: 273,0112, en- contrada: 273,0113. Exemplo 1c Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico Cl O O
NH Cl N M. W. 487,5 C27H32Cl2N2O2 A uma solução de terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-but-(E)- ilidenoamino]-acético (4,26 g, 20,00 mmols) e (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro- fenil)-acrilonitrila (5,48 g, 20,00 mmols) em ClCH2CH2Cl (100 mL) foi adicio- 15 nado trietila amina (4,2 g, 40,00 mmols) e AgF (2,53 g, 20,00 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida extinguida com NH4Cl saturado e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, filtrada através de celite e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida separada e concentrada. O resíduo foi 20 triturado com EtOAc e nHexano, e os precipitados foram coletados por filtra- ção e o licor-mãe foi concentrado e também purificado por coluna rápida (SiO2, 1 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (6,65 g, 68,2%; HRMS (ES+) m/z calculada 25 para C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]: 487,1914, encontrada: 487,1910) e terc- butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,86 g, 8,8%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]:
487,1914, encontrada: 487,1910). Exemplo 1d Preparação do intermediário de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico Cl O OH
NH Cl N M. W. 431,4 C23H24Cl2N2O2 Uma solução de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (3,78 g, 7,75 mmols) em H2SO4 conc. (20 mL) foi agitada em 10 temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida vertida em gelo e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi em seguida triturado com EtOAc e nHexano e os precipitados foram coletados por filtração e lavados com éter para fornecer ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- 15 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (3,60 g, 100%) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação: HRMS (ES+) m/z calculada para C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]: 431,1288, encontrada: 431,1287. Exemplo 1e 20 Preparação de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N N
O
NH Cl N M. W. 543,5 C29H36Cl2N4O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- 25 cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmols), 2-morfolin-4-il-etilamina (36,0 mg, 0,28 mmols), hexafluorofos-
fato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU, 106,0 mg, 0,28 mmols) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmols) em CH2Cl2 (2 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida di- luída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separa- 5 da, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por coluna rápida SiO2 (20 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (60,5 mg, 86,4%) como um amorfo branco. 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]: 543,2288, encontrada: 523,2284. Exemplo 1f Preparação de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N N
O
NH Cl N M. W. 543,5 C29H36Cl2N4O2 O produto racêmico obtido acima (Exemplo 1e, 45 mg) foi tam- bém separado por coluna quiral SFC para fornecer (2-morfolin-4-il-etil)- amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (13,1 mg, 29,1%) e (2-morfolin-4- il-etil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (14,6 mg, 32,4%). Exemplo 2 Preparação de dimetilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico Cl O N
NH Cl N
M. W. 458,4 C25H29Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado no 5 Exemplo 1d foi reagido com dimetilamina (1,0 M em THF, 2 mL), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer dimetil amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (57,8 mg, 90,0 %). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 458,1761, encontrada: 458,1757. Exemplo 3a Preparação do intermediário de 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etilamina. H 2N O
O 15 M. W. 145,20 C7H15NO2 Etapa A. A uma solução de (4S)-(+)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano (Aldrich) (21,1 g, 0,14 mol) e trietilamina (40 mL, 0,28 mol) em di- clorometano (250 mL) a 0 oC foi adicionado cloreto de metanossulfonila 20 (13,4 mL, 0,17 mol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 oC duran- te 1,5 hora, em seguida água foi adicionada. A camada orgânica foi separa- da, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, concentrado para for- necer 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil éster de ácido metanossulfôni- co como um óleo amarelo (31,7 g, 98%). 25 Etapa B. A uma solução de 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil éster de ácido metanossulfônico (31,7 g, 0,14 mol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado NaN3 (46 g, 0,71 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 70 horas. Em seguida a mistura foi dividida 30 entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura diversas vezes, seca sobre MgSO4, concentrado para for- necer (S)-4-(2-azido-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano como um óleo amarelo (21,3 g, 88%). Etapa C. 5 Uma suspensão de (S)-4-(2-azido-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano como um óleo amarelo (18,7 g, 0,11 mol) e PtO 2 (2,5 g) em acetato de etila (100 mL) foi vigorosamente agitada em um Parr sob atmosfera de H2 (3,51 kg/cm2) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada cur- ta de celite. O filtrado foi concentrado para fornecer 2-((S)-2,2-dimetil- 10 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina como um óleo incolor (14 g, 88%). Exemplo 3b Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl H
O N OH
NH OH Cl N 15 M. W. 518,5 C27H33Cl2N3O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (431,4 mg, 1,00 mmol) preparada no Exemplo 1d, 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (217,5 mg, 1,5 mmol), HATU (570,30 mg, 1,50 mmol) e iPr2NEt 20 (258,6 mg, 2,00 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi tratado com PPTS (cat) em MeOH (20 mL) a 120 oC durante 5 minutos com reator de 25 micro-ondas CEM . A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluí- do com EtOAc e lavado com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purifi- cada por coluna rápida SiO2 (5% de MeOH em EtOAc) para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-
cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (450,0 mg, 86,7%) como um amorfo branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 518,1972, encontrada: 518,1970. 5 Exemplo 3c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl H
O N OH
NH OH Cl N M. W. 518,5 C27H33Cl2N3O3 10 O produto racêmico obtido acima (Exemplo 3b, 450,0 mg) foi também separado por coluna quiral SFC para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (178,6 mg, 34,4%) e ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- 15 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (159,8 mg, 30,8%). Exemplo 4 Preparação de rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1- 20 carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrila
O
N Cl O N N
NH O Cl N M. W. 626,6 C35H41Cl2N5O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado no 25 Exemplo 1d foi reagido com 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (65,0 mg, 0,30 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para for- necer rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3- 5 carbonitrila (45,5 mg, 51,9 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C35H41Cl2N5O3+ H [(M+H)+]: 626,2659, encontrada: 626,2654. Exemplo 5 Preparação de rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro- 10 fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1- carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrila.
O
N Cl O N N
NH Cl N M. W. 610,6 C33H41Cl2N5O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 2-piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-il-etanona (65,0 mg, 0,33 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmos) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil- 20 propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3- carbonitrila (60,5 mg, 70,8 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C33H41Cl2N5O2+ H [(M+H)+]: 610,2710, encontrada: 610,2708. Exemplo 6 25 Preparação de rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]- pirrolidina-3-carbonitrila.
OH
N Cl O N
NH Cl N M. W. 543,5 C29H36Cl2N4O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmol) preparado no 5 Exemplo 1d foi reagido com 2-piperazin-1-il-etanol (65,0 mg, 0,50 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmols) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer rac- (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2- hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrila (48,3 mg, 63,5 %). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H36Cl2N4O2+ H [(M+H)+]: 543,2288, encontrada: 543,2284. Exemplo 7 Preparação de (4-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carboxílico
OH Cl O NH
NH Cl N M. W. 502,4 C27H33Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (61,0 mg, 0,14 mmols) preparado no 20 Exemplo 1d foi reagido com 4-metilamino-butan-1-ol (44,5 mg, 0,50 mmol), HATU (106,0 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer (4-hidróxi-butil)- amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (30,5 mg, 43,4 %). HRMS (ES+) 25 m/z calculada para C27H33Cl2N3O2+H [(M+H)+]: 502,2023, encontrada:
502,2020. Exemplo 8 Preparação de (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N
N
NH Cl N M. W. 527,5 C29H36Cl2N4O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (82,2 mg, 0,20 mmol) preparado no 10 Exemplo 1d foi reagido com 2-pirrolidin-1-il-etilamina (34,2 mg, 0,30 mmol), HATU (76,0 mg, 0,20 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer (2-pirrolidin-1-il- etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (50,6 mg, 64,0 %). HRMS 15 (ES+) m/z calculada para C29H36Cl2N4O +H [(M+H)+]: 527,2339, encontrada: 527,2338. Exemplo 9 Preparação de (2-piperazin-1-il-etil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N
N
NH NH Cl N M. W. 542,6 C29H37Cl2N5O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (82,2 mg, 0,20 mmol) preparado no 25 Exemplo 1d foi reagido com 2-piperazin-1-il-etilamina (38,7 mg, 0,30 mmol), HATU (76,0 mg, 0,20 mmol) e iPr2NEt (38,8 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer (2-piperazin-1-il- etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (45,9 mg, 58,0 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H37Cl2N5O +H [(M+H)+]: 542,2448, encontrada: 5 542,2445. Exemplo 10a Preparação de terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico Cl H
O N O
NH O Cl N 10 M. W. 586,6 C32H41Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (215,7 mg, 0,50 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com terc-butil éster de ácido (S)-2-amino-3-metil- 15 butírico (125,4 mg, 0,60 mmol), HATU (210,1,0 mg, 0,60 mmol) e iPr2NEt (129,3 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico (95,0 mg, 32,4 %) após separação de colu- 20 na. HRMS (ES+) m/z calculada para C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]: 586,2602, encontrada: 586,2598. Exemplo 10b Preparação de terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 25 carbonil]-amino}-3-metil-butírico Cl H
O N O NH
O Cl N M. W. 586,6 C32H41Cl2N3O3
Separação de coluna do exemplo acima (Exemplo 10a) forne- ceu terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil- butírico (98,0 mg, 33,4 %). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]: 586,2601, encontrada: 586,2598. Exemplo 10c Preparação de metil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 10 carbonil]-amino}-3-metil-butírico Cl H
O N O NH
O Cl N M. W. 544,5 C29H35Cl2N3O3 Separação de coluna do exemplo acima (Exemplo 10a) forne- ceu uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carbonil]-amino}-3-metil-butírico e terc-butil éster de ácido (S)-2- {[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico (45,8 mg, 15,6 %). A mistura foi tratada com H2SO4 a 2 N (catalítica) em MeOH (1 mL) a 120 oC durante 10 minutos usando reator de micro-ondas CEM para fornecer após 20 purificação por PR-HPLC: metil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico (15,5 mg, 36,5%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]: 544,2128, encontrada: 544,2127. 25 Exemplo 10d Preparação de metil éster de ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico
Cl H
O N O NH
O Cl N M. W. 544,5 C29H35Cl2N3O3 Separação de coluna do exemplo acima (Exemplo 10a) forne- ceu uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carbonil]-amino}-3-metil-butírico e terc-butil éster de ácido (S)-2- {[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico (45,8 mg, 15,6 %). A mistura foi tratada com H2SO4 a 2 N (catalítica) em MeOH (1 mL) a 120oC durante 10 minutos usando reator de micro-ondas CEM para fornecer após 10 purificação por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de MeCN/water): metil éster de ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico (13,5 mg, 31,8%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]: 15 544,2128, encontrada: 544,2126. Exemplo 11 Preparação de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3- metil-butírico Cl H
O N OH
NH O Cl N 20 M. W. 530,5 C28H33Cl2N3O3 Uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico (86,0 mg, 0,15 mmol) preparado no Exem- plo 10a e H2SO4 a 2 N (0,5 mL) em MeCN (1 mL) foi aquecida paa 120 oC 25 durante 10 minutos com reator de micro-ondas CEM . A mistura foi em se- guida concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase rever-
sa (20 a 95% de MECN/água) para fornecer ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico (45,1 mg, 58,0%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]: 5 530,1972, encontrada: 530,1971. Exemplo 12 Preparação de ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3- metil-butírico Cl H
O N OH NH
O Cl N 10 M. W. 530,5 C28H33Cl2N3O3 Uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-3-metil-butírico (90 mg, 0,15 mmol) preparado no Exemplo 10b e H2SO4 a 2 N (0,5 mL) em MeCN (1 mL) foi aquecida para 120 oC du- 15 rante 10 minutos com reator de micro-ondas CEM. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de MeCN/água) para fornecer ácido (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-3-metil-butírico (45,8 mg, 56,3%). 20 HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]: 530,1972, encontrada: 530,1971. Exemplo 13 Preparação de (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 25 propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H OH Cl O N
NH Cl N
M. W. 514,50 C28H33Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol) preparado no 5 Exemplo 1d, (1-aminometil-ciclopropil)-metanol (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76,0 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida di- luída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separa- da, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e 10 purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de MeCN/água) para fornecer (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (23,9 mg, 24,7 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 15 514,2023, encontrada: 514,2024. Exemplo 14 Preparação de (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl H OH
O N
NH Cl N 20 M. W. 528,53 C29H35Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com (1-aminometil-ciclobutil)-metanol (34,5 mg, 0,3 25 mol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer (1-hidroximetil- ciclopropilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (11,2 mg,
10,6 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 528,2179, encontrada: 528,2179. Exemplo 15 5 Preparação de 4-terc-butil benzilamida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl H
O N
NH Cl N M. W. 576,62 C34H39Cl2N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, 10 ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 4-terc-butilbenzilamina (48,98 mg, 0,3 mol), HATU (76 mg, 0,2 mol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer 4-terc-butil-benzilamida 15 de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (41,8 mg, 36,25 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C34H39Cl2N3O + H [(M+H)+]: 576,2543, encontrada: 576,2541. Exemplo 16 20 Preparação de (3,3-dimetil-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico Cl H
O N
NH Cl N M. W. 514,54 C29H37Cl2N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e,
ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 3,3-dimetilbutilamina (30,36 mg, 0,3 mol), HATU (76 mg, 0,2 mol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mol) em CH2Cl2 (2 mL) em 5 temperatura ambiente durante a noite para fornecer (3,3-dimetil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico (30,4 mg, 29,5 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]: 514,2387, encontrada: 514,2384. 10 Exemplo 17 Preparação de (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl H
O N
NH Cl N M. W. 500,52 C28H35Cl2N3O 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 2,2-dimetil-propilamina (34,2 mg, 0,3 mol), HATU (76 mg, 0,2 mol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mol) em CH2Cl2 (2 mL) em 20 temperatura ambiente durante a noite para fornecer (2,2-dimetil-propil)- amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (24,6 mg, 24,6 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+]: 500,2230, encontrada: 500,2229. 25 Exemplo 18 Preparação de (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
H F Cl O N
FF
NH Cl N M. W. 512,41 C25H26Cl2F3N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mol) preparado no 5 Exemplo 1d, 2,2,2-trifluoroetilamina (29,7 mg, 0,3 mol), HATU (76 mg, 0,2 mol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH 2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi concentrada em seguida purificada por coluna 10 rápida (SiO2, 1 a 20% de EtOAc em Heptano) para fornecer (2,2-dimetil- propil)-amida de (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (48,1 mg, 46,9 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C25H26Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 15 512,1478, encontrada: 512,1478. Exemplo 19a Preparação de (2R,3S,4S,5S)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2- (2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3- carbonitrila Cl
O N
NH OH Cl N 20 M. W. 514,494 C28H33Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no
Exemplo 1d foi reagido com (S)-1-pirrolidin-2-il-metanol (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi sepa- 5 rada, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (30-95% de MeCN/água) para fornecer (2R,3S,4S,5S)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrila (12,0 mg, 11,7 %). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 514,2023, encontrada: 514,2023. Exemplo 19b Preparação de (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2- (2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3- 15 carbonitrila Cl
O N
NH OH Cl N M. W. 514,494 C28H33Cl2N3O2 Separação por cromatografia de fase reversa do exemplo acima (Exemplo 19a) forneceu (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2- (2,2-dimetil-propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3- 20 carbonitrila (18,1 mg, 17,6 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 514,2023, encontrada: 514,2023. Exemplo 20 Preparação de [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 25 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl N O
O
NH O Cl N M. W. 608,606 C34H39Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol) preparado no 5 Exemplo 1d foi reagido com [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-metil-amina (58,6 mg, 0,3 mmol), HATU (76,0 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) para fornecer [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-metil-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (57,3 mg, 48,26 %) como um pó branco. 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C34H39Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 608,2441, encontrada: 608,2437. Exemplo 21 Preparação de 2-(3,4-dimetóxi-fenil)etil amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carboxílico
H Cl N O
O
NH O Cl N M. W. 594,579 C33H37Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no 20 Exemplo 1d foi reagido com 2-(3,4-dimetóxi-fenil)etil amina (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer 2-(3,4-
dimetóxi-fenil)etil amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (53,6 mg, 45,07 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 5 594,2285, encontrada: 594,2283. Exemplo 22 Preparação de 3-cloro-2-fluoro-benzilamida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
F Cl Cl N
O H
NH Cl N 10 M. W. 572,936 C30H29Cl3FN3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 3-cloro-2-fluoro-benzil amina (47,9 mg, 0,3 15 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para 3-cloro-2-fluoro- benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (24,5 mg, 21,4 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+]: 20 572,1433, encontrada: 572,1431. Exemplo 23a Preparação de ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
Cl OH
O N H
NH Cl N M. W. 530,54 C29H37Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no 5 Exemplo 1d, (R)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol (35,16 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida di- luída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separa- da, filtrada e seca sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e 10 purificada por cromatografia de fase reversa (30 a 95% de MeCN/água) para fornecer ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (26,2 mg, 24,7%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 15 530,2336, encontrada: 530,2333. Exemplo 23b Preparação de ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
Cl OH
O N H
NH Cl N
M. W. 530,54 C29H37Cl2N3O2 Separação por cromatografia de fase reversa do exemplo acima (Exemplo 23a) forneceu ((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico (23,3 mg, 21,9 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 530,2336, encontrada: 530,2336. Exemplo 24 Preparação de 3,4-difluoro-benzilamida de ácido rac- 10 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)- pirrolidina-2-carboxílico
F Cl N
O H F
NH Cl N M. W. 556,49 C30H29Cl2F2N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 3,4-difluoro-benzil amina (42,94 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para 3,4-difluoro-benzil amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 20 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (53,5 mg, 48,1 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H29Cl2F2N3O + H [(M+H)+]: 556,1729, encontrada: 556,1728. Exemplo 25a Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 25 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl O OH
NH F F OH
F O Cl N M. W. 431,37 C23H24Cl2N2O2 .C2HF3O2 A uma solução de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 1c (2 g, 4,12 mmols) em diclorometano 5 (30 mL) foi adicionada ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e concentrada. O resí- duo foi em seguida triturado com hexanos de etil éter, concentrado, seco sob pressão reduzida para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2,1 g, 94%) HRMS (ES+) m/z calculada para C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]: 431,1288, encontrada: 431,1287. Exemplo 25b Preparação de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- 15 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
H OH Cl O N
NH Cl N M. W. 488,46 C26H31Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- 20 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 25a (0,5 g, 1,1 mmol) foi reagido com 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 mmols), HATU (0,5 g, 1,31 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,7 mmols) em CH2Cl2 (30 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer (3- hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- 25 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,56 g, 93%). HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 488,1866, encontrada: 488,1864. Exemplo 26a 5 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- cloro-fenil)-acrilonitrila. Cl
F
N Cl M. W. 292,14 C15H8Cl2FN De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 4-clorobenzila (8,9 g, 59 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- 10 fluorobenzaldeído (Oakwood) (10 g, 63 mmols), solução metanólica (25 % peso) de metóxido de sódio (15 mL, 66 mmols) em metanol (300 mL) a 40 oC durante 5 horas para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro- fenil)-acrilonitrila como um pó branco (16 g, 92%). Exemplo 26b 15 Preparação de intermediário terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl N M. W. 505,46 C27H31Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 20 terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (2,3 g, 7,9 mmols) preparado no Exemplo 26a, AgF (1,5 g, 12 mmols), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em 1,2- dicloroetano (130 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para for-
necer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (2,7 g, 68%). Exemplo 26c 5 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F F OH NH
F O Cl N M. W. 449,36 C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, 10 terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 26b (0,8 g, 1,6 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 15 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,9 g, 100%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]: 449,1194, encontrada: 449,1194. Exemplo 26d 20 Preparação de [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida de áci- do rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N N
O
NH Cl N M. W. 589,58 C31H39Cl2FN4O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e,
ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,20 g, 0,36 mmol) foi reagido com 4-(2-aminoetil)-cis- 2,6-dimetilmorfolina (Oakwood) (0,20 g, 1,2 mmol), HATU (0,3 g, 0,78 mmol) 5 e iPr2NEt (0,60 g, 4,6 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente durante 20 horas para fornecer [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,20 g, 94%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H39Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]: 10 589,2507, encontrada: 589,2507. Exemplo 27 Preparação de (2-ciclopropil-etil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N
NH Cl N 15 M. W. 498,50 C28H33Cl2N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 25a (0,16 g, 0,37 mmol) foi reagido com 2-ciclopropiletilamina 20 (Bridge Organics) (0,1 g, 1,1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente durante 20 horas para fornecer (2-ciclopropil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,11 g, 37%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O + H [(M+H)+]: 498,2074, encontrada: 498,2075. Exemplo 28 Preparação de terc-butil éster de ácido rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carbonil]-amino}-propil)-carbâmico.
H O
H N Cl N O
O
NH Cl N M. W. 587,59 C31H40Cl2N4O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 5 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 25a (1 g, 1,8 mmol) foi reagido com N-Boc-1,3-diaminopropano (Aldrich) (0,7 g, 4 mmols), HATU (1,4 g, 3,7 mmols) e iPr2NEt (2,8 g, 21 mmols) em CH2Cl2 (100 mL) em temperatura ambiente durante 60 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 10 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propil)-carbâmico como um sóli- do branco (0,92 g, 87%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H40Cl2N4O2 + H [(M+H)+]: 587,2550, encontrada: 587,2551. Exemplo 29 15 Preparação de (3-amino-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico H NH 2 Cl O N
NH Cl N M. W. 487,47 C26H32Cl2N4O A uma solução de terc-butil éster de ácido rac-(3- 20 {[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propil)-carbâmico preparado no Exem- plo 28 (0,9 g, 1,5 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora, e concentrada. O resíduo foi em seguida neutralizado com solução de NaHCO3 aquosa saturada, e em seguida extraído com ace- tato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, concen- trada, seca sob pressão reduzida para fornecer (3-amino-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 5 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,8 g, 100%) HRMS (ES+) m/z calculada para C26H32Cl2N4O+ H [(M+H)+]: 487,2026, encontrada: 487,2027. Exemplo 30 Preparação de [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida de 10 ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H
H N O Cl N N
O
NH Cl N M. W. 640,65 C34H43Cl2N5O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, (3- amino-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- 15 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 29 (0,18 g, 0,37 mmol) foi reagido com ácido 1-acetilpiperidina-4- carboxílico (Lancaster) (0,7 g, 0,58 mmol), HATU (0,3 g, 0,78 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,9 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente du- rante 20 h para fornecer [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida de áci- 20 do rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,16g, 67%). HRMS (ES+) m/z calculada para C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+]: 640,2816, encontrada: 640,2818. Exemplo 31a 25 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3-metil- but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 199,16 C11H21NO2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmols) foi reagido com isovaleraldeído (Alfa) (0,43 g, 5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 5 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]- acético como um óleo incolor (0,98 g, 98%). Exemplo 31b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 10 2-carboxílico Cl O O
NH Cl N M. W. 473,45 C26H30Cl2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 31a (2 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4-cloro- 15 fenil)-acrilonitrila (2 g, 7,3 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF (1,3 g, 10 mmol), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em diclorometano (100 mL) em tempe- ratura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico como uma espuma branca (0,7 g, 20%). 20 Exemplo 31c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil- pirrolidina-2-carboxílico
Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 31b (0,4 g, 5 0,85 mol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tempe- ratura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico como um sólido esbranquiçado. (0,4 g, 89%). HRMS (ES+) m/z calculada para C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 10 417,1131, encontrada: 417,1131. Exemplo 31d Preparação de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico
H OH Cl O N
NH Cl N 15 M. W. 474,43 C25H29Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 31c (0,6 g, 1,1 mmol) foi reagido com 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,4 g, 5,3 20 mmols), HATU e iPr2NEt em CH2Cl2 em temperatura ambiente para fornecer (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 40%). HRMS (ES+) m/z calculada para C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 25 474,1710, encontrada: 474,1710.
Exemplo 32a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido {[1-(3- cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acético.
O O
N Cl M. W. 253,73 C13H16ClNO2 5 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1,31 g, 10 mmols) foi reagido com 3- clorobenzaldeído (Aldrich) (1,4 g, 10 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido {[1-(3- cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acético como um óleo amarelo pálido (2,4 10 g, 95%). Exemplo 32b Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil- hex-2-enenitrila
N Cl M. W. 233,74 C14H16ClN 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 4-clorobenzila (4,5 g, 30 mmols) foi reagido com 3,3-dimetil- butiraldeído (Aldrich) (3 g, 30 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de metóxido de sódio (7 mL, 30 mmols) em metanol (130 mL) em temperatura ambiente durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-hex- 20 2-enenitrila como um óleo incolor (5 g, 71%). Exemplo 32c Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
O O
NH Cl Cl N M. W. 487,47 C27H32Cl2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido {[1-(3-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acético preparado no Exemplo 32a (2,6 g, 11 mmols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro- 5 fenil)-5,5-dimetil-hex-2-enenitrila (2 g, 7,9 mmols) preparado no Exemplo 32b, AgF (1,3 g, 10 mmols), e trietilamina (2,2 g, 22 mmols) em 1,2- dicloroetano (100 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma 10 branca (1,2 g, 31%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 487,1914, encontrada: 487,1912. Exemplo 32d Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 15 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O OH F
NH F OH Cl F O Cl N M. W. 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 20 4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 32c (1,2 g, 2,5 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometa- no em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (1,0 g, 76%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]:
431,1288, encontrada: 431,1288. Exemplo 32e Preparação de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico
H OH O N
NH Cl Cl N M. W. 488,46 C26H31Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no 10 Exemplo 32d (0,6 g, 1,1 mmol) foi reagido com 3-amino-1-propanol (Aldrich) (0,6 g, 8 mmols), HATU e iPr2NEt em CH2Cl2 em temperatura ambiente para fornecer (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (0,12 g, 22%). 15 HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O2+ H [(M+H)+]: 488,1866, encontrada: 488,1864. Exemplo 33a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido (S)-2- [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-propiônico.
O O
N 20 M. W. 227,35 C13H25NO2 A uma mistura de cloridrato de terc-butil éster de L-alanina (Ba- chem) (1,8 g, 10 mmols) e MgSO4 em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado trieti- lamina (1,5 g, 15 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e 3,3-dimetil-butiraldeído (1 g, 10 mmols) foi adicionado. A 25 mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi lavado com água, salmoura, e concentrado. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-propiônico como óleo incolor (2,3 g, 100%) que foi usado sem outra purificação. 5 Exemplo 33b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 2-metil-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
NH Cl N M. W. 501,50 C28H34Cl2N2O2 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido (S)-2-[3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-propiônico preparado no Exemplo 33a (2,4 g, 11 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (2,4 g, 8,8 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF (1,6 g, 13 mmols), e trietilamina (2,4 g, 24 mmols) em 1,2- 15 dicloroetano (150 mL) em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico como uma es- puma branca (2,4 g, 54%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 20 501,2070, encontrada: 501,2066. Exemplo 33c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N 25 M. W. 445,39 C24H26Cl2N2O2.C2HF3O2
De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 33b (1 g, 2 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclo- 5 rometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,1 g, 98%). HRMS (ES+) m/z calculada para C24H26Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 10 445,1444, encontrada: 445,1443. Exemplo 33d Preparação de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 2-metil-pirrolidina-2-carboxílico.
H OH Cl O N
NH Cl N 15 M. W. 502,48 C27H33Cl2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 33c (0,4 g, 0,7 mmol) foi reagido com 3-amino-1-propanol (Al- 20 drich) (0,4 g, 5,3 mmols), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,7 mmols) em CH2Cl2 (30 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer (3- hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 60%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 502,2023, encontrada: 502,2021. Exemplo 34a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2- ciclopentil-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 225,33 C13H23NO2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,7 g, 5 mmols) foi reagido com 2- ciclopentilacetaldeído (Betapharma) (0,9 g, 8 mmols) em CH2Cl2 em tempe- 5 ratura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido [2- ciclopentil-et-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1 g, 90%). Exemplo 34b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- 10 ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O O
NH Cl N M. W. 517,48 C28H31Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [2-ciclopentil-et-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 34a (1 g, 4,4 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (0,9 g, 3 mmols) preparado no Exemplo 26a, AgF (1,3 g, 10 mmols), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 24 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca 20 (0,4 g, 26%). Exemplo 34c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 461,37 C24H23Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no 5 Exemplo 34b (0,4 g, 0,77 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,5 g, 100%). 10 Exemplo 34d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5- ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N M. W. 548,48 C28H32Cl2FN3O3 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 3b, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 34c (0,4 g, 0,71 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,4 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e 20 iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido bran- 25 co (0,14 g, 36%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C28H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 548,1878, encontrada: 548,1880. Exemplo 35 Preparação de (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido rac- 5 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
NH Cl N M. W. 520,47 C27H32Cl2FN3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmol) foi reagido com 2-amino-2-metil-1- propanol (Fluka) (0,2 g, 2,2mmols), HATU (0,3 g, 0,78 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,8 mmols) em CH2Cl2 (10 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- 15 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,17 g, 91%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]: 520,1929, encontrada: 590,1929. Exemplo 36 20 Preparação de (3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H OH Cl F O N
NH Cl N M. W. 534,5 C28H34Cl2FN3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e,
ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmol) foi reagido com 3-amino-2,2-dimetil- 1-propanol (TCI-US) (0,2 g, 2 mmols), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,2 5 g, 1,6 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente durante 20 h pa- ra fornecer (3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,16 g, 83%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]: 10 534,2085, encontrada: 534,2084. Exemplo 37 Preparação de [2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
OH
H Cl F O N O
NH Cl N 15 M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,3 g, 0,54 mmol) foi reagido com 2-(2-aminoetil)etanol 20 (Aldrich) (0,15 g, 1,4 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,8 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para for- necer [2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,18 g, 62%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 536,1878, encontrada: 536,1877. Exemplo 38 Preparação de (2-acetilamino-etil)-amida de ácido rac-
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
H Cl F O N N
H
NH Cl N M. W. 533,47 C27H31Cl2FN4O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, 5 ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,3 g, 0,54 mmol) foi reagido com N- acetiletilenodiamina (Aldrich) (0,15 g, 1,5 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,8 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente du- 10 rante 24 h para fornecer (2-acetilamino-etil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,24 g, 83%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]: 533,1881, encontrada: 533,1882. 15 Exemplo 39 Preparação de (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
H N Cl F O N
NH Cl N M. W. 556,51 C29H32Cl2FN5O 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,2 g, 0,36 mmol) foi reagido com 1-(3-
aminopropopil)imidazol (Aldrich) (0,15 g, 1,2 mmol), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,6 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura am- biente durante 24 h para fornecer (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 5 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,19 g, 94%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H32Cl2FN5O + H [(M+H)+]: 556,2041, encontrada: 556,2040. Exemplo 40 Preparação de ((R)-4-hidróxi-3-metil-butil)-amida de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
NH Cl N M. W. 534,5 C28H34Cl2FN3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 15 (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,16 g, 0,29 mmol) foi reagido com (R)-4-amino-2-metil- 1-butanol (TCI-US) (0,1 g, 1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer ((R)-4-hidróxi-3-metil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico como um sólido branco (0,1 g, 65%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]: 534,2085, encontrada: 534,2084. Exemplo 41 25 Preparação de ciclopropilmetóxi-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O NO
NH Cl N M. W. 518,46 C27H30Cl2FN3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- 5 do no Exemplo 26c (0,15 g, 0,27 mmol) foi reagido com O-ciclopropilmetil- hidroxiamina (HUHU Tech) (0,1 g, 1,1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2 mmols) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura ambiente du- rante 20 h para fornecer ciclopropilmetóxi-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 10 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (30 mg, 21%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H30Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]: 518,1772, encontrada: 518,1773. Exemplo 42a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 15 (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico Cl O O
NH Cl Cl N M. W. 527,88 C28H25Cl3N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido {[1-(3-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-acético 20 preparado no Exemplo 32a (2 g, 7,6 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (0,55 g, 2 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF (1,3 g, 10 mmols), e trietilamina (1,9 g, 19 mmols) em diclorometano (30 mL) a 50 oC durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- 25 carboxílico como uma espuma branca (0,45 g, 44%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C28H25Cl3N2O2 + H [(M+H)+]: 527,1055, encontrada: 527,1051. Exemplo 42b Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina- 2-carboxílico Cl O OH
F F OH NH
F O Cl Cl N M. W. 471,77 C24H17Cl3N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- 10 fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 42a (0,45 g, 0,85 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tem- peratura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,49 g, 98%). 15 HRMS (ES+) m/z calculada para C24H17Cl3N2O2+ H [(M+H)+]: 471,0429, encontrada: 471,0429. Exemplo 42c Preparação de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 20 pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N O
O
NH Cl Cl N M. W. 598,96 C31H30Cl3N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 42b (0,3 25 g, 0,5 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina
(0,3 g, 2 mols), HATU (0,3 g, 0,75 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4 mmols) em CH2Cl2 (30 mL) em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer [2-((S)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sóli- 5 do esbranquiçado (0,25 g, 83%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H30Cl3N3O3+ H [(M+H)+]: 598,1426, encontrada: 598,1424. Exemplo 42d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 10 (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl Cl N M. W. 558,89 C28H26Cl3N3O3 A uma solução de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]- amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- 15 ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 42c (0,4 g, 0,66 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada solução de HCl aquosa (1N, 10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida concentrada. Em seguida o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, NaHCO3 20 saturado aquoso, salmoura, seca sobre MgSO4, concentrada, seca sob pressão reduzida para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,2 g, 89%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H26Cl3N3O3+ H [(M+H)+]: 25 558,1113, encontrada: 558,1110. Exemplo 43a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-etil- but-(E)-ilidenoamino]-acético
O O
N M. W. 213,32 C12H23NO2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmols) foi reagido com 2-etilbutiraldeído (Aldrich) (0,55 g, 5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 5 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [2-etil-but-(E)-ilidenoamino]- acético como um óleo incolor (1 g, 94%). Exemplo 43b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico Cl O O
NH Cl N M. W. 487,5 C27H32Cl2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [2-etil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 43a (1 g, 4,7 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4- 15 cloro-fenil)-acrilonitrila (0,91 g, 3,3 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmols), e trietilamina (1,9 g, 19 mmols) em 1,2-dicloroetano (50 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil és- ter de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1- etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,1 g, 68%). 20 Exemplo 43c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 43b 5 (1,1 g, 2,3 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,2 g, 98%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 10 431,1288, encontrada: 431,1286. Exemplo 43d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N 15 M. W. 518,48 C27H33Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 43c (0,55 g, 1 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- 20 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,2 g, 1,5 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- 25 ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,5 g,
96%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 518,1972, encontrada: 518,1970. Exemplo 44a 5 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 10 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 26c (0,25g, 0,44 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmol) e iPr2NEt (0,5 g, 3,9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente 15 durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,21g, 89%). 20 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 536,1878, encontrada: 536,1875. Exemplo 44b Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 25 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (0,19 g) foi separado por cromatografia SFC quiral para forne- 5 cer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (85 mg, 45%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)- amida de ácido quiral-(2S,3R,4SR,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido 10 branco (81 mg, 43%). Exemplo 45 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N 15 M. W. 504,46 C26H31Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 31c (0,4 g, 0,75 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- 20 etilamina (0,25 g, 1,6 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-
pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,4 g, 95%). HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 504,1815, encontrada: 504,1815. Exemplo 46a 5 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico Cl O O
NH Cl N M. W. 473,45 C26H30Cl2N2O2 Na preparação de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- 10 (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico co- mo descrito em Exemplo 31b, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico foi obtido como o segundo produto: pó branco, rendimento: 0,82 g, 24%. HRMS (ES+) m/z calculada para C26H30Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 15 473,1757, encontrada: 473,1756. Exemplo 46b Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil- pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N 20 M. W. 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 46a (0,6 g, 1,3 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tem- 25 peratura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-
(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,6 g, 89%). Exemplo 46c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 5 (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N M. W. 504,46 C26H31Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- 10 cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 46b (0,6 g, 1,1 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,3 g, 2 mmols), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (1,2 g, 9,3 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura 15 ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,6 g, 95%). HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 504,1815, encontrada: 504,1816. 20 Exemplo 47a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl O O
NH Cl N M. W. 487,5 C27H32Cl2N2O2 25 Na preparação de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-
(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como descrito em Exemplo 43b, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico foi obtido como o segundo produto: espuma branca, rendimento, 5 0,26 g, 16%. Exemplo 47b Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N 10 M. W. 431,37 C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 47a (0,25 g, 0,5 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano 15 em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,2 g, 73%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 431,1288, encontrada: 431,1285. 20 Exemplo 47c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N M. W. 518,48 C27H33Cl2N3O3 25 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 42e,
ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 47b (0,27 g, 0,5 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,4 g, 3 5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,23 g, 88%). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 518,1972, encontrada: 518,1971. Exemplo 48a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido (1-etil- propilidenoamino)-acético
O O
N 15 M. W. 199,16 C11H21NO2 Uma mistura de terc-butil éster de glicina (Alfa) (0,66 g, 10 mmols) e 3-pentanona (6 g, 70 mmols) em etanol (6 mL) foi aquecida a 110 oC em um tubo selado durante 48 h. A mistura reacional foi concentrada e seca em vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido (1-etil- 20 propilidenoamino)-acético bruto como um óleo incolor (1,0 g). O produto bru- to contém terc-butil éster de glicina não reagido e foi usado sem outra purifi- cação. Exemplo 48b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 25 (2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2- carboxílico
Cl O O
NH Cl N M. W. 473,45 C26H30Cl2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido (1-etil-propilidenoamino)-acético bruto preparado no Exemplo 48a (1,2 g, 6 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4- 5 cloro-fenil)-acrilonitrila (0,7 g, 2,5 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF (1,9 g, 15 mmols), e trietilamina (2,5 g, 25 mmols) em 1,2-dicloroetano (130 mL) em temperatura ambiente durante 10 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil- pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarela (0,33 g, 28%). 10 Exemplo 48c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina- 2-carboxílico Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 417,34 C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 48c (0,33 g, 0,7 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tem- peratura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- 20 (2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2- carboxílico como uma espuma não totalmente branca (0,35 g, 96%). HRMS (ES+) m/z calculada para C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 417,1131,0429, encontrada: 417,1132. Exemplo 48d 25 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-
(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2- carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N M. W. 504,46 C26H31Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 5 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 48c (0,33 g, 0,62 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,34 g, 0,89 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida 10 reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,4 g, 95%). HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 15 504,1815, encontrada: 504,1815. Exemplo 49a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-metil- prop-(E)-ilidenoamino]-acético
O O
N M. W. 185,27 C10H19NO2 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmols) foi reagida com isobutiraldeído (Aldrich) (0,4 g, 5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido [2-metil-prop-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (0,9 g, 97%).
Exemplo 49b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil- pirrolidina-2-carboxílico Cl O O
NH Cl N 5 M. W. 459,42 C25H28Cl2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [2-metil-prop-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 49a (1 g, 5,4 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-fenil)-2-(4- cloro-fenil)-acrilonitrila (0,85 g, 3,1 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF 10 (1,5 g, 12 mmols), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil- pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (0,64 g, 45%). Exemplo 49c 15 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil- pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 403,31 C21H20Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, 20 terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 49b (0,64 g, 1,4 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil- 25 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,7 g, 100%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C21H20Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 403,0975, encontrada: 403,0974. Exemplo 49d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 5 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil- pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N M. W. 490,43 C25H29Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- 10 cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exem- plo 49c (0,5 g, 0,97 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (1 g, 7,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura 15 ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,25 g, 52%). HRMS (ES+) m/z calculada para C25H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 490,1659, encontrada: 490,1657. 20 Exemplo 50a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido {[1-ciclo- hexil-met-(E)-ilideno]-amino}-acético
O O
N M. W. 225,33 C13H23NO2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a,
terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmols) foi reagido com ciclo- hexanocarbaldeído (Aldrich) (0,6 g, 5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido {[1-ciclo-hexil- met-(E)-ilideno]-amino}-acético como um óleo incolor (1,2 g, 100%). 5 Exemplo 50b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil- pirrolidina-2-carboxílico Cl O O
NH Cl N M. W. 499,49 C28H32Cl2N2O2 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido {[1-ciclo-hexil-met-(E)-ilideno]-amino}-acético prepa- rado no Exemplo 50a (1,2 g, 5,3 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-fenil)- 2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (1 g, 3,7 mmols) preparado no Exemplo 1b, AgF (1,5 g, 12 mmols), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em diclorometano (100 mL) 15 em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil- pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (0,69 g, 38%). Exemplo 50c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 20 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil- pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 443,38 C24H24Cl2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 25 4-ciano-5-ciclo-hexil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 50b
(0,69 g, 1,4 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,8 g, 100%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C24H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]: 443,1288, encontrada: 443,1286. Exemplo 50d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil- 10 pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl N M. W. 530,49 C28H33Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no 15 Exemplo 50c (0,5 g, 0,76 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmols), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- 20 butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-ciclo-hexil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,25 g, 62%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 530,1972, encontrada: 530,1971. 25 Exemplo 51a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2,2- dimetil-prop-(E)-ilidenoamino]-acético
O O
N M. W. 199,16 C11H21NO2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmols) foi reagido com trimetilacetaldeí- do (Aldrich) (0,42 g, 5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 20 h para fornecer terc-butil éster de ácido [2,2-dimetil-prop-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,0 g, 100%). Exemplo 51b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 10 pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
N Cl N M. W. 491,44 C26H29Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [2,2-dimetil-prop-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 51a (1 g, 5 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (0,8 g, 2,7 mmols) preparado no Exemplo 26a, AgF (1,5 g, 12 mmols), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer terc-butil éster de ácido (2R,3S,4R,5S)-5-terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (0,4 g, 30%). 20 Exemplo 51c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F O OH
F N F OH
F O Cl N M. W. 435,33 C22H21Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 5 51b (0,3 g, 0,6 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometa- no em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-terc-Butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,4 g, 100%). HRMS (ES+) m/z calculada para C22H21Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]: 10 435,1037, encontrada: 435,1036. Exemplo 51d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N 15 M. W. 522,45 C26H30Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 51c (0,4 g, 0,73 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2- 20 dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-terc-butil-3-(3-cloro- 25 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sóli-
do branco (0,22 g, 58%). HRMS (ES+) m/z calculada para C26H30Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 522,1721, encontrada: 522,1719. Exemplo 52a 5 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila Cl
F F
N Cl M. W. 310,13 C15H7Cl2F2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (5 g, 30 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- 10 fluorobenzaldeído (5 g, 32 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de me- tóxido de sódio (21 mL, 92 mmols) em metanol (200 mL) a 45 oC durante 5 horas para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (9 g, 97%). Exemplo 52b 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl F N M. W. 523,46 C27H30Cl2 F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 20 terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,3 g, 11 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,5g, 8 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,7 g, 5,5 mmols), e trietilamina (2,9 g, 29 mmols) em diclorome- tano (200 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer 25 terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico co- mo uma espuma branca (3 g, 64%). Exemplo 52c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl F N M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 52b (0,4 g, 0,8 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacé- tico em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluo- roacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um 15 sólido branco (0,5 g, 100%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]: 467,1099, encontrada: 467,1098. Exemplo 52d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 20 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,4 g, 0,69 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,35 g, 0,92 mmol) e iPr2NEt (0,75 g, 5,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura am- biente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa 5 em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para forne- cer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico como um sólido branco (0,26 g, 84%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 10 554,1784, encontrada: 554,1783. Exemplo 52e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N 15 M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,3g) foi separada por cromatografia SFC quiral pa- ra fornecer -((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (120 mg, 40%) e ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (121 mg, 40%). 25 Exemplo 53a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F O O
NH Cl F N M. W. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2 Na preparação de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como descrito em Exemplo 52b, terc-butil éster de 5 ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico foi obtido como o segun- do produto: uma espuma branca (0,98 g, 21%). Exemplo 53b Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 10 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl F N M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 53a (0,4 g, 0,8 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacé- tico em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluo- roacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um 20 sólido branco (0,5 g, 100%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]: 467,1099, encontrada: 467,1099. Exemplo 53c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 25 (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-
(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 53b (0,3 g, 0,5 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,3 g, 0,79 mmol) e iPr2NEt (0,4 g, 3,1 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambien- te durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em 10 tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico como um sólido branco (0,26 g, 94%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 15 554,1784, encontrada: 554,1782. Exemplo 54a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-acrilonitrila Cl
F
N Br M. W. 336,59 C15H8BrClFN 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- bromofenilacetonitrila (Aldrich) (4,5 g, 23 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- fluorobenzaldeído (5,2 g, 33 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de metóxido de sódio (15 mL, 66 mmols) em metanol (150 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-
acrilonitrila como um pó branco (7,8 g, 100%). Exemplo 54b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 5 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Br N M. W. 549,92 C27H31BrClFN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (1,1 g, 5 mmols) foi reagido com (Z)-2-(4-bromo-fenil)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,2 g, 3,6 mmols) preparado no Exemplo 54a, AgF (1,3 g, 10 mmols), e trietilamina (2 g, 20 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 3 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma bran- 15 ca (1,1 g, 56%). Exemplo 54c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F NH F OH
F O Br N 20 M. W. 493,81 C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 54b (1,1 g, 2 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em 25 diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbran- quiçado (1,2 g, 99%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]: 5 493,0688, encontrada: 493,0689. Exemplo 54d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Br N 10 M. W. 580,92 C27H32BrClFN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 54c (0,3 g, 0,49 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2- 15 dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1 mmol), HATU (0,23 g, 0,6 mmol) e iPr2NEt (0,4 g, 3,1 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico co- mo um sólido branco (0,18 g, 63%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]: 580,1373, encontrada: 580,1372 Exemplo 55a 25 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- fluoro-fenil)-acrilonitrila
Cl
F N
F M. W. 275,69 C15H8ClF2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- fluorofenilacetonitrila (Aldrich) (3,5 g, 26 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- fluorobenzaldeído (5,3 g, 34 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de 5 metóxido de sódio (15 mL, 66 mmols) em metanol (200 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (5,7 g, 80%). Exemplo 55b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4- fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH
F N M. W. 489,01 C27H31ClF2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado 15 no Exemplo 1a (1,1 g, 5 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,25 g, 4,5 mmols) preparado no Exem- plo 55a, AgF (1,6 g, 13 mmols), e trietilamina (1,6 g, 16 mmols) em dicloro- metano (100 mL) em temperatura ambiente durante 5 h para fornecer terc- butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma es- puma branca (1,6 g, 72%). Exemplo 55c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-
(4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F NH F OH F O
F N M. W. 432,90 C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5 5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 55b (1,6 g, 3,3 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,7 10 g, 94%). Exemplo 55d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4- fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico,
H Cl F O N OH
OH NH
F N 15 M. W. 520,02 C27H32ClF2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 42e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 55c (0,4 g, 0,73 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- 20 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,4 mmol), HATU (0,3 g, 0,8 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico, como um sólido branco (0,21 g, 55%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]: 520,2173, encontrada: 520,2175. Exemplo 56a 5 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2- (2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrila Cl
F Cl
N Cl M. W. 326,59 C15H7Cl3FN De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 2,4-diclorobenzila (6 g, 32 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- 10 fluorobenzaldeído (6 g, 38 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de me- tóxido de sódio (30 mL, 131 mmols) em metanol (200 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (7 g, 67%). Exemplo 56b 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl Cl N M. W. 539,91 C27H30Cl3FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 20 terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 2-(2,4-dicloro-fenil)-acrilonitrila (2,2 g, 6,7 mmols) preparado no Exemplo 56a, AgF (2 g, 16 mmols), e trietilamina (5 g, 50 mmols) em diclorometano (200 mL) em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil és- 25 ter de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-
dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (2,4 g, 66%). Exemplo 56c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F F OH NH
F O Cl Cl N M. W. 483,80 C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 10 4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 56b (2,4 g, 7,4 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro- fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 15 (2,7 g, 100%). Exemplo 56d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl Cl N 20 M. W. 570,92 C27H31Cl3FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 56c (0,6 g, 1 mol) foi reagido com 2-((S)- 25 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mmols), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente du- rante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,5 g, 88%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]: 570,1488, encontrada: 570,1487. Exemplo 56e 10 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl Cl N M. W. 570,92 C27H31Cl3FN3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,5 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (200 mg, 40%) e ((S)-3,4-di- 20 hidróxi-butil)-amida de ácido quiral-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (220 mg, 44%). Exemplo 57a Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- 25 cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrila
Cl
F
N Cl M. W. 306,17 C16H10Cl2FN Etapa A. Uma mistura de álcool 4-cloro-2-metilbenzílico (Aldrich) (5 g, 32 mmols) em cloreto de tionila (20 mL) foi aquecida ao refluxo (100 oC) durante 5 30 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentra- da. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada, água, salmoura, seco sobre MgSO4, e concen- trado para fornecer cloreto de 4-cloro-2-metilbenzila como um óleo amarelo claro (5,2 g, 93%). 10 Etapa B. A uma solução de cloreto de 4-cloro-2-metilbenzila (5,2 g, 30 mmols) em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução aquosa (30 mL) de KCN (5 g, 77 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 100 oC durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 15 temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:hexanos=1;10, em seguida 1:4) para fornecer cianeto de 4-cloro-2-metilbenzila como um óleo amarelo (3,5 g, 66%). 20 Etapa C De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 4-cloro-2-metilbenzila (3,5 g, 21 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- fluorobenzaldeído (5 g, 32 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de me- tóxido de sódio (15 mL, 66 mmols) em metanol (100 mL) a 50 oC durante 5 25 horas para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-metil-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (4 g, 62%). Exemplo 57b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac-
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl N M. W. 519,49 C28H33Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 5 terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 2-(4-cloro-2-metil-fenil)-acrilonitrila (2,3 g, 7,5 mmols) preparado no Exemplo 57a, AgF (1,3 g, 10 mmols), e trietilamina (2,8 g, 28 mmols) em diclorometa- no (100 mL) em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer terc-butil 10 éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espu- ma branca (1,9 g, 49%). Exemplo 57c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 15 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 463,38 C24H25Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 20 cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 57b (1,9 g, 3,7 mmols) foi reagido com ácido trifluoroa- cético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido triflu- oroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um 25 sólido branco (2,1 g, 98%).
Exemplo 57d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N 5 M. W. 550,50 C28H34Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 57c (0,4 g, 0,69 mmol) foi reagido com 2- 10 ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,2 g, 1,4 mmol), HATU (0,4 g, 1,1 mmol) e iPr2NEt (0,8 g, 6,2 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,29 g, 76%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 550,2034, encontrada: 550,2036. Exemplo 58a 20 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- cloro-2-metóxi-fenil)-acrilonitrila Cl
F O
N Cl M. W. 322,17 C16H10Cl2FNO Etapa A. De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 57 Eta-
pa A, álcool 4-cloro-2-metoxibenzílico (Aldrich) (4,9 g, 28 mmols) foi reagido com cloreto de tionila (20 mL) para fornecer cloreto de 4-cloro-2- metoxibenzila como um sólido branco (5,1 g, 95%). Etapa B 5 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 57 Eta- pa B, cloreto de 4-cloro-2-metoxibenzila (5,1 g, 27 mmols) foi reagido com NaCN (3 g, 61 mmols) em etanol (40 mL) e água (20 mL) a 100 oC durante 8 horas, para fornecer cianeto de 4-cloro-2-metoxibenzila como um óleo inco- lor (1,8 g, 36%) 10 Etapa C De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 4-cloro-2-metoxibenzila (1,8 g, 10 mmols) foi reagido com 3-cloro- 2-fluorobenzaldeído (2 g, 13 mmols), solução metanólica (25 % peso) de metóxido de sódio (15 mL, 66 mmols) em metanol (50 mL) a 50 oC durante 2 15 horas para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-metóxi-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (2,1 g, 65%). Exemplo 58b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl O N M. W. 535,49 C28H33Cl2FN2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2- 25 (4-cloro-2-metóxi-fenil)-acrilonitrila (1,8 g, 5,6 mols) preparado no Exemplo 58a, AgF (1,7 g, 13 mols), e trietilamina (2,8 g, 28 mols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer terc-butil és- ter de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espu- ma branca (1,8 g, 60%). Exemplo 58c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl O N M. W. 479,38 C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 10 cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 58b (1,3 g, 2,4 mols) foi reagido com ácido trifluoro- acético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido tri- fluoroacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como 15 um sólido branco (1,5 g, 100%). Exemplo 58d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl O N 20 M. W. 566,50 C28H34Cl2FN3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 58c (0,4 g, 0,67 mol) foi reagido com 2-
((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mol), HATU (0,4 g, 1,1 mol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,7 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 5 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,23 g, 61%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]: 566,1983, encontrada: 566,1983. 10 Exemplo 59a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-ciclo- hexil-et-(E)-ilidenoamino]-acético
O O
N M. W. 239,36 C14H25NO2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 15 terc-butil éster de glicina (1,3 g, 10 mols) foi reagido com 2-ciclo- hexilacetaldeído (Betapharma) (1,3 g, 10 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 h para fornecer terc-butil éster de ácido [2-ciclo-hexil-et- (E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (2,3 g, 96%). Exemplo 59b 20 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl N M. W. 531,50 C29H33Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 25 terc-butil éster de ácido [2-ciclo-hexil-et-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 59a (2,3 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (1,9 g, 6,5 mols) preparado no Exemplo 26a, AgF (1,7 g, 13 mols), e trietilamina (2,6 g, 26 mols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil 5 éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,9 g, 55%). Exemplo 59c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 10 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 475,39 C25H25Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 15 cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 59b (1,9 g, 3,6 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em di- clorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2,1 g, 20 99%). Exemplo 59d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N 25 M. W. 562,51 C29H34Cl2FN3O3
De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 59c (0,6 g, 1 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- 5 [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2 mols), HATU (0,6 g, 1,6 mol) e iPr2NEt (0,9 g, 7 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em tem- peratura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)- 10 4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,4 g, 71%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 562,2034, encontrada: 562,2033. Exemplo 60a 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O O
NH Cl N M. W. 531,50 C29H33Cl2FN2O2 Na preparação de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- 20 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2- carboxílico como descrito no Exemplo 59b, terc-butil éster de ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico foi obtido como o segundo produto: uma espuma branca, rendimento, 1 g, 29%. 25 Exemplo 60b Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 475,39 C25H25Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no 5 Exemplo 60a (0,4 g, 0,75 mol) foi reagido com ácido trifluoroacético em di- clorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,46 g, 100%). 10 Exemplo 60c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo- hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N M. W. 562,51 C29H34Cl2FN3O3 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 42e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 60b (0,45 g, 0,75 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,23 g, 1,6 mol), HATU (0,45 g, 1,2 mol) e 20 iPr2NEt (0,9 g, 7 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 ho- ras, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido bran- 25 co (0,4 g, 95%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 562,2034, encontrada: 562,2033. Exemplo 61a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3- 5 (3-cloro-fenil)-acrilonitrila Cl
O
N Cl M. W. 304,18 C16H11Cl2NO De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 4-cloro-2-metoxibenzila (2 g, 10 mols) preparado no Exemplo 58a, Etapa B, foi reagido com 3-clorobenzaldeído (2 g, 14 mols), solução metanó- 10 lica (25 % em peso) de metóxido de sódio (15 mL, 66 mols) em metanol (50 mL) a 50 oC durante 5 horas para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3- cloro-fenil)-acrilonitrila como um pó branco (1,9 g, 63%). Exemplo 61b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 15 (2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl O O
NH Cl O N M. W. 517,50 C28H34Cl2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no 20 Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3- (3-cloro-fenil)-acrilonitrila (1,8 g, 5,9 mols) preparado no Exemplo 61a, AgF (1,7 g, 13 mols), e trietilamina (2,8 g, 28 mols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 24 h para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-
5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,8 g, 60%). Exemplo 61c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
NH F F OH
F O Cl O N M. W. 461,39 C24H26Cl2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3- 10 cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 61b (2 g, 3,9 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 15 (2,2 g, 98%). Exemplo 61d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl O N 20 M. W. 548,51 C28H35Cl2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi- fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 61c (0,2 g, 0,35 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2-
dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mol), HATU (0,24 g, 0,63 mol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,7 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- 5 butil)-amida de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,15 g, 84%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 548,2078, encontrada: 548,2077. 10 Exemplo 62a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (2,3-difluoro-fenil)-acrilonitrila
F F F
N Cl M. W. 293,68 C15H7ClF3N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- 15 cloro-2-fluorofenilacetonitrila (4,5 g, 26 mols) foi reagido com 2,3- difluorobenzaldeído (Aldrich) (4,5 g, 32 mols), solução metanólica (25 % em peso) de metóxido de sódio (6,3 g, 29 mols) em metanol (135 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(2,3-difluoro- fenil)-acrilonitrila como um pó branco (6,85 g, 88%). 20 Exemplo 62b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F O O
NH Cl F N M. W. 507,00 C27H30ClF3N2O2 25 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c,
terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (2,3-difluoro-fenil)-acrilonitrila (2,3 g, 8 mols) preparado no Exemplo 62a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 5 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil és- ter de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3- difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espu- ma branca (1,8 g, 44%). Exemplo 62c 10 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F O OH F NH F OH
F O Cl F N M. W. 450,89 C23H22ClF3N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, 15 terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 62b (1,8 g, 3,6 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro- 20 fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2 g, 100%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H22ClF3N2O2+ H [(M+H)+]: 451,1395, encontrada: 451,1394. Exemplo 62d 25 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H F F O N OH OH
NH Cl F N M. W. 538,01 C27H31ClF3N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico preparado no Exemplo 62c (0,47 g, 0,83 mol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 1,49 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 10 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,26 g, 58%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 538,2079, encontrada: 538,2077. 15 Exemplo 62e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H F F O N OH OH
NH Cl F N M. W. 538,01 C27H31ClF3N3O3 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,22 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (87 mg, 40%) e ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (87 mg, 40%). 5 Exemplo 63a Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila. Br
F F
N Cl M. W. 354,58 C15H7BrClF2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- 10 cloro-2-fluorofenilacetonitrila (1,39 g, 8,2 mols) foi reagido com 3-bromo-2- fluorobenzaldeído (Apollo)(2 g, 9,9 mols), solução metanólica (25 % em peso ) de metóxido de sódio (2 g, 9 mols) em metanol (40 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (2,3 g, 79%). 15 Exemplo 63b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Br F O O
NH Cl F N M. W. 567,91 C27H30BrClF2N2O2 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,3 g, 6,5 mols) preparado no Exemplo 63a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano 25 (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (2 g, 54%). Exemplo 63c 5 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Br F O OH
F NH F OH
F O Cl F N M. W. 511,80 C23H22BrClF2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1d, 10 terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 63b (2 g, 3,5 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacé- tico de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2,1 g, 95%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H22BrClF2N2O2+ H [(M+H)+]: 511,0594, encontrada: 511,0595. Exemplo 63d 20 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Br F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 598,91 C27H31BrClF2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 25 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 63c (0,51 g, 0,83 mol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 1,49 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente 5 durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,2 g, 40%). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31BrClF2N3O3+ H [(M+H)+]: 598,1278, encontrada: 598,1278. Exemplo 63e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Br F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 598,91 C27H31BrClF2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,15 g) foi separada por cromatografia SFC quiral 20 para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (66 mg, 44%) e ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 25 quiral como um sólido branco (70 mg, 47%). Exemplo 64a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-fenil)-acrilonitrila
Cl
F
N Cl M. W. 292,14 C15H8Cl2FN De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (4,5 g, 26 mols) foi reagido com 3- clorobenzaldeído (Aldrich) (4,4 g, 32 mols), solução metanólica (25 % em 5 peso ) de metóxido de sódio (6,6 mL, 29 mol)s em metanol (150 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (6,5 g, 84%). Exemplo 64b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 10 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
N Cl F N M. W. 505,46 C27H31Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no 15 Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3-cloro-fenil)-acrilonitrila (2,3 g, 8 mols) preparado no Exemplo 64a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,02 g, 25%). Exemplo 64c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 25 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl O OH
F N F OH
F O Cl F N M. W. 449,36 C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1d, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado 5 no Exemplo 64b (1 g, 2 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em di- clorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,88 g, 79%). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]: 449,1194, encontrada: 449,1194. Exemplo 64d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 20 preparado no Exemplo 64c (0,46 g, 0,83 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 1,5 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 25 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-
fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 48%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 536,1878, encontrada: 536,1877. 5 Exemplo 64e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 10 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (0,15 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para forne- cer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico quiral como um sólido branco (71 mg, 47%) e ((S)-3,4-di-hidróxi- butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (70 mg, 47%). Exemplo 65a 20 Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- fluoro-fenil)-acrilonitrila.
F F
N Cl M. W. 275,69 C15H8ClF2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (3,27 g, 19 mols) foi reagida com 3-
fluorobenzaldeído (Aldrich) (2,87 g, 23 mols), solução metanólica (25 % em peso ) de metóxido de sódio (4,83 mL, 21 mols) em metanol (90 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-fluoro-fenil)- acrilonitrila como um pó branco (5,2 g, 98%). 5 Exemplo 65b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3- fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico.
F O O
NH Cl F N M. W. 489,01 C27H31ClF2N2O2 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,2 g, 8 mols) preparado no Exemplo 65a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 mL) 15 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,02 g, 26%). Exemplo 65c 20 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3- (3-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico.
F O OH NH F F OH
F O Cl F N M. W. 432,90 C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1d, 25 terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 65b (1 g, 2,1 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclo- rometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 5 propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1 g, 88%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23ClF2N2O2+ H [(M+H)+]: 433,1489, encontrada: 433,1487. Exemplo 65d 10 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3- fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H F O N OH OH
NH Cl F N M. W. 520,02 C27H32ClF2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 15 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 65c (0,46 g, 0,83 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 1,5 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 48%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]: 520,2173, encontrada: 520,2171. Exemplo 66a Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-bromo-fenil)-2-(4-cloro-
2-fluoro-fenil)-acrilonitrila. Br
F
N Cl M. W. 336,59 C15H8BrClFN De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (1,9 g, 11 mols) foi reagido com 3- 5 bromobenzaldeído (Aldrich) (1,57 mL, 13,4 mols), solução metanólica (25 % em peso) de metóxido de sódio (2,8 mL, 12 mols) em metanol (50 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-bromo-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-acrilonitrila como um pó branco (2,3 g, 60%). Exemplo 66b 10 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Br O O
NH Cl F N M. W. 549,92 C27H31BrClFN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 15 terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-3-(3-bromo-fenil)-2-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2 g, 5,9 mols) preparado no Exemplo 66a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de 20 ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,3 g, 40%). Exemplo 66c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 25 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-
dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Br O OH
F NH F OH
F O Cl F N M. W. 493,81 C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 66b (1,2 g, 2,2 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 10 (1,1 g, 83%). HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]: 493,0688, encontrada: 493,0688. Exemplo 66d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 15 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Br O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 580,92 C27H32BrClFN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4- 20 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 66c (0,5 g, 0,83 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 1,49 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente du- rante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- 25 hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-
3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico co- mo um sólido branco (0,26 g, 55%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]: 5 580,1373, encontrada: 580,1372. Exemplo 67a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Br O O
NH Cl F N 10 M. W. 549,92 C27H31BrClFN2O2 Na preparação de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como descrito no Exemplo 66b, terc-butil éster de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 15 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico foi obtido como o segundo pro- duto: uma espuma branca (1,2 g, 37%). Exemplo 67b Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 20 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Br O OH
NH F F OH
F O Cl F N M. W. 493,81 C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado 25 no Exemplo 67a (1,3 g, 2,4 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,2 g, 83%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]: 493,0688, encontrada: 493,0689. Exemplo 67c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 10 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Br O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 580,92 C27H32BrClFN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- 15 parado no Exemplo 67b (0,5 g, 0,83 mol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 1,49 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi- 20 butil)-amida de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 44%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]: 580,1373, encontrada: 580,1372. 25 Exemplo 68a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrila.
Cl Cl
F
N Cl M. W. 326,59 C15H7Cl3FN De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenil acetonitrila (4,5 g, 26 mols) foi reagida com 3,4- diclorobenzaldeído (Aldrich) (5,5 g, 32 mols), solução metanólica (25 % em 5 peso ) de metóxido de sódio (6,6 mL, 29 mols) em metanol (150 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3,4-dicloro- fenil)-acrilonitrila como um pó branco (6,5 g, 76%). Exemplo 68b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 10 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O Cl NH Cl F N M. W. 539,91 C27H30Cl3FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no 15 Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acrilonitrila (2,6 g, 8 mols) preparado no Exemplo 68a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil és- ter de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4- 20 dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,7 g, 39%). Exemplo 68c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl O OH
F Cl NH F OH
F O Cl F N M. W. 483,80 C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado 5 no Exemplo 68b (1,7 g, 3,1 mols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro- fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,8 g, 96%). 10 Exemplo 68d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH Cl NH Cl F N M. W. 570,92 C27H31Cl3FN3O3 15 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 68c (0,5 g, 0,84 mol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mols), HATU (0,57 g, 20 1,5 mol) e iPr2NEt (0,72 mL, 4,2 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 25 carboxílico como um sólido branco (0,28 g, 59%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]: 570,1488, encontrada: 570,1489. Exemplo 69a Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila. Cl
F F
N Cl M. W. 308,99 C15H7Cl2F2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (3,3 g, 19 mols) foi reagida com 4-cloro-3- fluoro-benzaldeído (Aldrich) (3,65 g, 23 mols), solução metanólica (25 % em 10 peso ) de metóxido de sódio (4,8 mL, 21 mols) em metanol (90 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-acrilonitrila como um pó branco (3 g, 50%). Exemplo 69b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 15 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
F NH Cl F N M. W. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no 20 Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,5 g, 8 mols) preparado no Exemplo 69a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 25 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1 g, 24%). Exemplo 69c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl O OH
F F NH F OH
F O Cl F N M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- 10 parado no Exemplo 69b (1 g, 1,9 mol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacé- tico de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1 g, 90%). 15 Exemplo 69d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
F NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 20 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 69c (0,28 g, 0,48 mol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,21 g, 1,44 mol), HATU (0,33 g, 25 0,87 mol) e iPr2NEt (0,42 mL, 2,4 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico como um sólido branco (0,18 g, 77%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]: 554,1784, encontrada: 554,1785. Exemplo 69e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido 10 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
F NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carboxílico (0,14 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (61 mg, 44%) e ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4- 20 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (61 mg, 44%). Exemplo 70a Preparação do intermediário de (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-2-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila Br
F S
N Cl 25 M. W. 342,62 C13H6BrClFNS
De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (4,05 g, 24 mols) foi reagida com 4-bromo-2- tiofenocarboxaldeído (Aldrich) (6,08 g, 29 mols), solução metanólica (25 % em peso) de metóxido de sódio (6 mL, 26 mols) em metanol (90 mL) a 50 oC 5 durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-2-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-acrilonitrila como um sólido amarelo-claro (5,2 g, 64%). Exemplo 70b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Br O
O NH
S Cl F N M. W. 555,94 C25H29BrClFN2O2S De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-2-(4- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,7 g, 8 mols) preparado no Exemplo 70a, AgF (1,5 g, 12 mols), e trietilamina (2,7 mL, 20 mols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil és- ter de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espu- 20 ma branca (0,9 g, 20%). Exemplo 70c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Br OH
O F NH F OH S
F O Cl F N 25 M. W. 499,83 C21H21BrClFN2O2S.C2HF3O2
De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 70b (0,9 g, 1,6 mol) foi reagido com ácido trifluoroacético em 5 diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido azul- claro (0,9 g, 92%). Exemplo 70d 10 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Br N OH
O OH NH
S Cl F N M. W. 586,95 C25H30BrClFN3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 15 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo-tiofen-2- il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 70c (0,2 g, 0,33 mol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,14 g, 1 mol), HATU (0,22 g, 0,58 mol) e iPr2NEt (0,28 mL, 1,63 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambien- 20 te durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-bromo- tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,15 g, 80%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C25H30BrClFN3O3+ H [(M+H)+]: 586,0937, encontrada: 586,0935. Exemplo 71a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-
(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilonitrila Cl F
F F F
N Cl M. W. 360,14 C16H7Cl2F4N Etapa A Uma mistura de álcool 3-cloro-4-(trifluorometil)benzílico (Syn- 5 quest) (4,77 g, 23 mols) e MnO2 ativado (19,5 g, 230 mols) em 1,2- dicloroetano (80 mL) foi aquecida e agitada a 80 oC durante 3 horas. A mis- tura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almo- fada curta de celite. A celite foi lavada com diclorometano, e acetato de etila. O filtrados foram combinados, concentrados, secos sob pressão reduzida 10 para fornecer 3-cloro-4-(trifluorometil)benzaldeído como um óleo amarelo- claro (2,8 g, 60%). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- aneto de 4-cloro-2-metilbenzila (1,9 g, 11 mols) foi reagido com 3-cloro-4- 15 (trifluorometil)benzaldeído (2,8 g, 14 mols), solução metanólica (25 % em peso) de metóxido de sódio (2,8 mL, 12 mols) em metanol (50 mL) a 50 oC durante 5 horas para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-acrilonitrila como um sólido amarelo (2,45 g, 61%). Exemplo 71b 20 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
F F NH
F Cl F N M. W. 573,46 C28H30Cl2F4N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 25 terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no
Exemplo 1a (2,1 g, 10 mols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilonitrila (2,5 g, 6,9 mols) preparada no Exemplo 71a, AgF (1 g, 8 mols), e trietilamina (2,4 mL, 17 mols) em diclo- rometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para forne- 5 cer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como uma espuma branca (1,2 g, 30%). Exemplo 70c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 10 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O OH
F F F NH F OH F
F O Cl F N M. W. 517,35 C24H22Cl2F4N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- 15 cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 70b (1,2 g, 2,1 mols) foi reagido com áci- do trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 20 carboxílico como um sólido (1,1 g, 83%). Exemplo 71d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
F OH F NH
F Cl F N 25 M. W. 604,47 C28H31Cl2F4N3O3
De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico preparado no Exemplo 71c (0,22 g, 0,35 mol) foi reagido com 5 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,05 mol), HATU (0,24 g, 0,63 mol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,74 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambi- ente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,14 g, 73%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F4N3O3+ H [(M+H)+]: 604,1752, encontrada: 604,1748. Exemplo 72a 15 Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
F NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 Etapa A 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 3a, Etapas A a C, (4R)-(-)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Aldrich) (4,91 g, 33,6 mols) foi reagido com cloreto de metanossulfonila (3,12 mL, 40,3 mols) e trietilamina (9,34 mL, 67 mols) em diclorometano, em seguida reagido com NaN3 (10,7 g, 0,16 mol) em N,N-dimetilformamida, em seguida 25 tratado com PtO2 e H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)) em acetato de etila para forne- cer 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina como um óleo marrom (4,4 g, 90% para três etapas). Etapa B
De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 69c (0,2 g, 0,48 mol) foi reagido com 2- 5 ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mol), HATU (0,23 g, 0,62 mol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,72 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((R)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- 10 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,11 g, 74%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]: 554,1784, encontrada: 554,1786. Exemplo 72b 15 Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl O N OH
OH
F NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (80 mg) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (35 mg, 44%) e ((R)- 25 3,4-di-hidróxi-butil)-amida ácido (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico qui- ral como um sólido branco (35 mg, 44%). Exemplo 73a
Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 5 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 72a, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 53b (0,44 g, 0,769 mol) foi reagido com 2-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,33 g, 2,3 mols), HATU (0,52 g, 1,36 10 mol) e iPr2NEt (0,66 mL, 3,8 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente du- rante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((R)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico como um sólido branco (0,29 g, 68%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 554,1784, encontrada: 554,1783. Exemplo 73b Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido 20 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico (0,28 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (109 mg, 39%) e ((R)- 5 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (109 mg, 39%). Exemplo 74 Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 10 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 72a, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- 15 (3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,36 mol) foi reagido com 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,07 mol), HATU (0,24 g, 0,64 mol) e iPr2NEt (0,31 mL, 1,78 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente du- 20 rante 2 horas, para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,1 g, 54%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 536,1878, encontrada: 5361880. 25 Exemplo 75 Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N M. W. 536,47 C27H32Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 72a, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 5 0,36 mol) foi reagido com 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,07 mol), HATU (0,24 g, 0,64 mol) e iPr2NEt (0,31 g, 1,78 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solu- ção de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,1 g, 54%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 536,1878, encontrada: 536,1880. Exemplo 76 15 Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
NH Cl O N M. W. 548,51 C28H35Cl2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 72a, 20 ácido trifluoroacético de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3- (3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,35 mol) foi reagido com 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,15 g, 1,0 mol), HATU (0,24 g, 0,63 mol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,7 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solu-
ção de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2S,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,1 g, 57%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 548,2078, encontrada: 548,2074. Exemplo 77 Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH
NH Cl N M. W. 518,48 C27H33Cl2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 72a, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g, 0,37 mol) 15 foi reagido com 2-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,159 g, 1,1 mol), HATU (0,25 g, 0,66 mol) e iPr2NEt (0,32 mL, 1,8 mol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- 20 (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,15 g, 81%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 518,1972, encontrada: 518,1972. Exemplo 78a 25 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3,3,4- trimetil-pent-(E)-ilidenoamino]- acético.
O O
N M. W. 241,38 C14H27NO2 Etapa A A uma solução de 3,3-dimetilacrilato de etila (Aldrich) (6,98 g, 54 mols) em tetra-hidrofurano anidroso (60 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano 5 (12 mL, 70 mols), CuI (1,5 g, 8 mols) sob nitrogênio. A mistura foi agitada e a temperatura foi resfriada para -20 oC. À mistura em agitação foi lentamente adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (2 N) se cloreto de isopropil- magnésio (40 mL, 80 mols) durante um período de 30 minutos, ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura abaixo de -10 oC. Após a adição ser 10 concluída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida para 0 oC e, agita- da a 0 oC durante 3 horas. Solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada para saciar a reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila e etil éter. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:20, 1:10) para fornecer etil 15 éster de ácido 3,3,4-trimetil-pentanoico como um óleo incolor (7 g, 75%). Etapa B A uma solução de etil éster de ácido 3,3,4-trimetil-pentanoico (7 g, 41 mols) em etil éter anidroso (100 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de etil éter (1 M) de LiAlH4 (67 mL, 67 mols) sob nitrogênio. A mistura reaci- 20 onal foi agitada a 0 oC durante 1 hora, em seguida vertida em uma água ge- lada. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas fo- ram separadas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3,3,4-trimetil-pentan-1-ol como um óleo incolor (5,4 g, 100%). 25 Etapa C A uma solução de 3,3,4-trimetil-pentan-1-ol (5,4 g, 41 mols) em diclorometano (100 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (22 g, 52 mols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Solução de Na2SO3 aquosa foi adicionada para extinguir a reação. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com NaHCO3 saturado, sal- moura, secas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:30) para fornecer 3,3,4-trimetil-pentanal 5 como um óleo incolor (rendimento: 1,1 g, 21%). Etapa D De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1g, 7,7 mols) foi reagido com 3,3,4-trimetil- pentanal (1,1 g, 8 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 ho- 10 ras, para fornecer terc-butil éster de ácido [3,3,4-trimetil-pent-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,5 g, 80%). Exemplo 78b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N M. W. 555,51 C29H34Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3,3,4-trimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético prepa- rado no Exemplo 78a (1,5 g, 6,2 mols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2- 20 fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,1 g, 3,5 mols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,5 mols), e trietilamina (2 g, 20 mols) em di- clorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para for- necer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico 25 como uma espuma branca (1,1 g, 56%). Exemplo 78c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH F O
F O Cl F N M. W. 495,40 C25H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 78b (1,1 g, 2 mols) foi reagido com ácido trifluoroa- cético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido triflu- oroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um 10 sólido esbranquiçado (1,1 g, 91%). Exemplo 78d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N 15 M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 78c (0,55 g, 0,9 mol) foi reagido com 2- 20 ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,39 g, 2,7 mols), HATU (0,62 g, 1,6 mol) e iPr2NEt (0,78 mL, 4,5 mols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-
carboxílico como um sólido branco (0,32 g, 62%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,2097, encontrada: 582,2095. Exemplo 78e 5 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (0,1 g, 40%) e ((S)-3,4- 15 di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (0,1 g, 40%). Exemplo 79a Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 20 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 72a ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-
(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 78c (0,55 g, 0,9 mmol) foi reagido com 2-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,39 g, 2,7 mmols), HATU (0,62 g, 1,6 mmol) e iPr2NEt (0,78 mL, 4,5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente 5 durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((R)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 58%). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,2097, encontrada: 582,2094. Exemplo 79b Preparação de ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,29 g) foi separada por cromatografia SFC quiral 20 para fornecer ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,12 g, 41%) e ((R)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)-pirrolidina-2- 25 carboxílico como um sólido branco (0,12 g, 41%). Exemplo 80a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3,3- dimetil-pent-4-en-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 225,33 C13H23NO2 Etapa A A uma solução de 3,3-dimetil-4-pentenoato de metila (Aldrich) (6,1 g, 43 mmols) em etil éter anidroso (100 mL) a 0 oC foi adicionada uma 5 solução de tetra-hidrofurano (2 M) de LiAlH4 (32 mL, 64 mmol) sob nitrogê- nio. A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 1 hora, em seguida vertida em uma água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas foram separadas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3,3-dimetil- 10 pent-4-en-1-ol como um óleo incolor (4,8 g, 98%). Etapa B A uma solução de cloreto de oxalila (5,9 g, 46 mmols) (Aldrich) em diclorometano (60 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfóxido de dimetila (6,6 mL, 92 mmols) em diclorometano gota a gota. Após 5 minutos, 15 a solução de 3,3-dimetil-pent-4-en-1-ol (4,8 g, 42 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. Trietilamina (21 mL, 0,15 mol) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A água foi adicionada. As cama- 20 das orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclo- rometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10%, NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas pa- ra fornecer 3,3-dimetil-pent-4-enal como um óleo incolor (Rendimento: 3,2 g, 68%). 25 Etapa C. De uma maneira similar ao método descrito no exem- plo 1a, terc-butil éster de glicina (1,3 g, 10 mmols) foi reagido com 3,3- dimetil-pent-4-enal (1,2 g, 11 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-pent-4-
en-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (2,1 g, 93%). Exemplo 80b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 5 (2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N M. W. 535,47 C28H30Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-pent-4-en-(E)-ilidenoamino]-acético pre- parado no Exemplo 80a (2,1 g, 9,3 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2 g, 6,4 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,9 g, 7,1 mmols), e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico como uma espuma branca (0,98 g, 56%). Exemplo 80c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH F O
F O Cl F N 20 M. W. 479,36 C24H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 80b (1,0 g, 1,7 mmol) foi reagido com ácido trifluoro- 25 acético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido tri-
fluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,0 g, 91%). Exemplo 80d 5 Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N O
O
NH Cl F N M. W. 606,55 C31H35Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 42c, 10 ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 80c (1,0 g, 1,69 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,73 g, 5,0 mmols), HATU (1,15 g, 3 mmols) e iPr2NEt (1,46 mL, 8,4 mmols) em CH2Cl2 em temperatura am- 15 biente durante 20 horas para fornecer [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,82 g, 80%). Exemplo 80e 20 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 566,47 C28H31Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo42d, [2-
((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3- enil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 80d (0,36 g, 0,59 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 1 mL) em tetra-hidrofurano (10 5 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di- hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,32 g, 95%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 10 566,1784, encontrada: 566,1786. Exemplo 81a Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N O
O
NH Cl F N 15 M. W. 608,56 C31H37Cl2F2N3O3 Uma suspensão de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)-pirrolidina-2-carboxílico prepa- rado no Exemplo 80d (0,4 g, 0,65 mmol) e PtO2 (0,2 g) em acetato de etila 20 (15 mL) foi vigorosamente agitada sob atmosfera de H2 (2,11 kg/cm2) duran- te 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada curta de Celite, e o filtrado foi concentrado para fornecer [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma 25 goma branca (0,33 g, 83%). Exemplo 81b Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-
(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 568,49 C28H33Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 42d, [2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- 5 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 81a (0,41 g, 0,67 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 1 mL) em tetra-hidrofurano (10 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di- hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,38 g, 99%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 568,1940, encontrada: 568,1942. Exemplo 82a 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3-metil- 3-fenil-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 275,39 C17H25NO2 Etapa A A uma solução de ácido 3-metil-3-fenilbutanoico (ChemBridge) 20 (4,46 g, 25 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (150 mL) a 0 oC foi adicio- nada uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) de BH3.THF (Aldrich, 50 mL, 50 mmols) sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante 3 horas, em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e con- centradas para fornecer 3-metil-3-fenil-butan-1-ol como um óleo incolor (4,1 g, 100%). Etapa B 5 A uma solução de cloreto de oxalila (1,7 g, 13 mmols) (Aldrich) em diclorometano (50 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfóxido de dimetila (1,9 mL, 27 mmols) em diclorometano (10 mL) gota a gota. Após 5 minutos, a solução de 3-metil-3-fenil-butan-1-ol (2 g, 12 mmols) em dicloro- metano (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada a - 10 78 oC durante 15 minutos. Trietilamina (6,1 mL, 44 mols) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente, e agi- tada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 15 HCl a 10% , NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentra- das para fornecer 3-metil-3-fenil-butiraldeído como um óleo incolor (Rendi- mento: 1,8 g, 90%). Etapa C De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 20 terc-butil éster de glicina (1,3 g, 10 mmols) foi reagido com 3-metil-3-fenil- butiraldeído (1,8 g, 11 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [[3-metil-3-fenil-but-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (2,3 g, 93%). Exemplo 82b 25 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N M. W. 585,53 C32H32Cl2F2N2O2
De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [[3-metil-3-fenil-but-(E)-ilidenoamino]-acético prepa- rado no Exemplo 82a (2,3 g, 8,3 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,4 g, 7,7 mmols) preparado 5 no Exemplo 52a, AgF (0,7 g, 5,5mmols), e trietilamina (2,1 g, 21 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como uma espuma branca (1 g, 22%). 10 Exemplo 82c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH F O
F O Cl F N M. W. 529,42 C28H24Cl2F2N2O2.C2HF3O2 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 82b (1,0 g, 1,7 mmol) foi reagido com ácido trifluoro- acético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido tri- 20 fluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,0 g, 91%). Exemplo 82d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 25 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 616,53 C32H33Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico preparado no Exemplo 82c (0,35 g, 0,54 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,24 g, 1,62 mmol), HATU (0,37 g, 0,98 mmol) e iPr2NEt (0,47 mL, 2,7 mmols) em CH2Cl2 em tempera- tura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)- 10 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 66%). HRMS (ES+) m/z calculada para C32H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 616,1940, encontrada: 616,1939. 15 Exemplo 83a Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-2-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila. Cl
F F
N Cl M. W. 308,99 C15H7Cl2F2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- 20 cloro-2-fluorofenilacetonitrila (3,4 g, 20 mmols) foi reagido com 3-cloro-5- fluoro-benzaldeído (Aldrich) (3,77 g, 24 mmols), solução metanólica (25 % peso ) de metóxido de sódio (4,99 mL, 22 mmols) em metanol (90 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-acrilonitrila como um pó branco (5,5 g, 90%).
Exemplo 83b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
NH
F Cl F N 5 M. W. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)- 2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,5 g, 8 mmol) preparado no Exemplo 10 83a, AgF (1,0 g, 8 mmols), e trietilamina (2,8 mL, 20 mmols) em diclorome- tano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico co- mo uma espuma branca (1,2 g, 29%). 15 Exemplo 83c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O OH
F NH F OH
F F O Cl F N M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 83b (1,2 g, 2,2 mmols) foi reagido com ácido trifluoroa- cético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido triflu- 25 oroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-
fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,3 g, 97%). Exemplo 83d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 5 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH NH
F Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro- 10 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 83c (0,4 g, 0,69 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2,06 mmols), HATU (0,47 g, 1,24 mmol) e iPr2NEt (0,6 mL, 3,44 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa 15 em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di- hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,13 g, 35%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]: 20 554,1784, encontrada: 554,1782. Exemplo 84a Preparação do intermediário de (Z)-3-{2-[2-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila
Si
O
O F Cl
N Cl M. W. 466,46 C23H26Cl2FN O2Si Etapa A A uma solução de 5-clorosalicilaldeído (2 g, 12,8 mmols) (Al- drich) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado K2CO3 (5,3 g, 38 5 mmols), e (2-bromo-etóxi)-terc-butil-dimetil-silano (3,67 g, 15 mmols, Al- drich). A mistura reacional foi aquecida a 60 oC durante 18 horas. O bruto foi resfriado para temperatura ambiente, diluído com acetato de etila, lavado com água, salmoura. A camada orgânica foi separada, concentrada, e o re- síduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : Hexanos = 1:8, em seguida 10 1:4) para fornecer 2-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-benzaldeído como um óleo marrom (Rendimento 3,8 g, 91%). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (1,7 g, 10 mmols) foi reagido com 2-[2-(terc- 15 butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-benzaldeído (3,8 g, 12,5 mmols), solu- ção metanólica (25 % peso) de metóxido de sódio (2,5 mL, 11 mmols) em metanol (60 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-{2-[2-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila como um óleo amarelo (4,5 g, 80%). 20 Exemplo 84b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-fenil}-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Si
O OO O
NH Cl Cl F N M. W. 679,78 C35H49Cl2FN2O4Si De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (2,1 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-{2-[2-(terc-butil-dimetil- 5 silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-fenil}-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (3,7 g, 8 mmols) preparado no Exemplo 84a, AgF (1,0 g, 8 mmols), e trietilamina (2,8 mL, 20 mmols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente duran- te 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2- [2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-fenil}-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma bran- ca (1,0 g, 18%). Exemplo 84c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)- 15 fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
HO OO OH F F OH NH
F O Cl Cl F N M. W. 509,47 C25H27Cl2FN2O4.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-etóxi]-5-cloro-fenil}-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 20 propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 84b (1,0 g, 1,5 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura am-
biente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,9 g, 98%). Exemplo 84d 5 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
HO H O O N OH OH
NH Cl Cl F N M. W. 596,53 C29H36Cl2FN3O5 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 10 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 84c (0,4 g, 0,64 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,28 g, 1,93 mmol), HATU (0,44 g, 1,15 mmol) e iPr2NEt (0,56 mL, 3,21 mmols) em 15 CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (50 mg, 13%). 20 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H36Cl2FN3O5+ H [(M+H)+]: 596,2089, encontrada: 596,2087. Exemplo 85a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5- cloro-2-metóxi-fenil)-acrilonitrila.
O F Cl
N Cl
M. W. 322,17 C16H10Cl2FN O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (2,8 g, 16,6 mmols) foi reagido com 5-cloro-2- metoxibenzaldeído (Matriz) (3,4 g, 19,9 mmols), solução metanólica (25 % 5 peso ) de metóxido de sódio (4,17 mL, 18 mmols) em metanol (100 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2- metóxi-fenil)-acrilonitrila como um sólido branco (2,0 g, 37%). Exemplo 85b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
OO O
NH Cl Cl F N M. W. 535,49 C28H33Cl2FN2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no 15 Exemplo 1a (1,1 g, 5 mmol) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3- (5-cloro-2-metóxi-fenil)-acrilonitrila (1,28 g, 4 mmols) preparado no Exemplo 85a, AgF (0,76 g, 6 mmols), e trietilamina (1,38 mL, 10 mmols) em dicloro- metano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5- 20 cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (0,3 g, 14%). Exemplo 85c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4- 25 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
OO OH F F OH NH
F O Cl Cl F N M. W. 479,38 C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5- cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 5 preparado no Exemplo 85b (0,3 g, 0,56 mmol) foi reagido com ácido trifluo- roacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5- cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,32 g, 97%). 10 Exemplo 85d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H O O N OH OH
NH Cl Cl F N M. W. 566,51 C28H34Cl2FN3O4 15 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 85c (0,32 g, 0,54 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,23 g, 1,62 mmol), HATU 20 (0,37 g, 0,98 mmol) e iPr2NEt (0,47 mL, 2,7 mmols) em CH2Cl2 em tempera- tura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carboxílico como um sólido branco (65 mg, 21%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]: 566,1983, encontrada: 566,1984. Exemplo 86 5 Preparação de (quinolin-3-ilmetil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl O N
H
NH N Cl N M. W. 571,56 C33H32Cl2N4O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, 10 ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com quinolin-3-il-metilamina (47,5 mg, 0,3 mmol), HATU (76,0 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite para fornecer (quinolin-3-ilmetil)- 15 amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (54,4 mg, 47,5 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+]: 571,2026, encontrada: 571,2027. 20 Exemplo 87 Preparação de 4-trifluorometil-benzilamida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl O N
H F NH F
F Cl N M. W. 588,498 C31H30Cl2F3N3O 25 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e,
ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 4-trifluorometilbenzil amina (52,5 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 5 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite para 4- trifluorometil-benzilamida ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (58,1 mg, 58,04 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 10 588,1791, encontrada: 588,1788. Exemplo 88 Preparação de 3-trifluorometil-benzil amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
F F
F Cl O N
H
NH Cl N 15 M. W. 588,498 C31H30Cl2F3N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 3-trifluorometilbenzil amina (52,55 mg, 0,3 20 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite para 3- trifluorometil-benzil amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (26,2 mg, 26,2 %). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 588,1791, encontrada: 588,1788. Exemplo 89
Preparação de 4-hidróxi-benzilamida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl N
O H
NH OH Cl N M. W. 536,51 C30H31Cl2N3O2 5 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 4-hidroxibenzil amina (36,9 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) 10 foi agitada em temperatura ambiente durante a noite para 4-hidróxi- benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (45,1 mg, 45,0 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 536,1866, encontrada: 536,1866. 15 Exemplo 90 Preparação de 3-iodo-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico. Cl I
O N H
NH Cl N M. W. 646,393 C30H30Cl2IN3O 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no
Exemplo 1d foi reagido com 3-iodobenzil amina (68,92 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite para 3-iodo- benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- 5 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (44,1 mg, 34,1 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H30Cl2IN3O + H [(M+H)+]:646,0884, encontrada: 646,0881. Exemplo 91 Preparação de (2-etil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- 10 (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico. Cl N
O H
NH Cl N M. W. 514,54 C29H37Cl2N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 15 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 1d foi reagido com 2-etila butil amina (30,3 mg, 0,3 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite para (2-etil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 20 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (34 mg, 33,04 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]:514,2387, encontrada: 514,2385. Exemplo 92 Preparação de terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- 25 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico.
O O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 649,61 C33H40Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico preparado no Exemplo 52c (1,8 g, 3,1 mmols) foi reagido com terc-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (Aldrich, 931 mg, 4,65 g, 4,65 mmols), HATU (2,12 g, 0,92 mmol) e iPr2NEt (2,7 mL, 15,5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante a noite, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura 10 ambiente durante 2 horas, para fornecer um sólido branco (0,758 g, 38%). HRMS (ES+) m/z calculada para C33H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 649,2519, encontrada: 649,2518. Exemplo 93 Preparação de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 15 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico piperidin-4-ilamida.
H N O
F Cl F O NH HO
F F
NH Cl F N M. W. 549,49 C28H32Cl2F2N4O. C2HF3O2 A uma solução agitada de uma mistura de TFA/CH2Cl2 (5 mL/10 mL), terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 20 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-piperidina-1-carboxílico (exemplo 92, 510 mg, 0,79 mmol) foi adicio- nado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi removido e o resíduo seco para fornecer um sólido branco após precipitação de cloreto de metileno e acetato de etila. 492 mg. HRMS (ES+) m/z calculada para C28H32Cl2F2N4O + H [(M+H)+]: 549,1994, encontrada: 549,1994. Exemplo 94 5 Preparação de (1-metanossulfonilpiperidin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O SO
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 627,58 C29H34Cl2F2N4O3S A uma solução agitada de ácido trifluoroacético de piperidin-4- 10 ilamida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), cloreto de metanossulfonila (14 uL, 0,18 mmol) e trietilamina (84 uL, 0,61 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta 15 com água e a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. Remoção de solvente forneceu o bruto que foi cromatografado em uma má- quina (0 a 10% EtOAc/CH2Cl2) para fornecer um sólido branco. 53 mg. HRMS (ES+) m/z calculada para C29H34Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)+]: 627,1770, encontrada: 627,1766. 20 Exemplo 95 Preparação de (1-metil-carbonil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 591,53 C30H34Cl2F2N4O3 A uma solução agitada de ácido trifluoroacético piperidin-4- ilamida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 5 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), anidrido acético (18 uL, 0,18 mmol) e trietilamina (84 uL, 0,61 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi extinta com água e a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. Remoção de solvente forneceu o bruto que foi cromatografado em uma máquina (0 a 10% 10 EtOAc/CH2Cl2) para fornecer um sólido branco. 58 mg. HRMS (ES+) m/z calculada para C30H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 591,2100, encontrada: 591,2099. Exemplo 96 Preparação de (1-benzoil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 653,59 C35H36Cl2F2N4O2 A uma solução agitada de ácido trifluoroacético piperidin-4- ilamida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 20 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), cloreto de benzoíla (21 uL, 0,18 mmol) e trietilamina (84 uL, 0,61 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta com água e a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. Remo- ção de solvente forneceu o bruto que foi cromatografado em uma máquina (0 a 10% EtOAc/CH2Cl2) para fornecer um sólido branco. 36 mg. HRMS 5 (ES+) m/z calculada para C35H36Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+]: 653,2256, encon- trada: 653,2253. Exemplo 97 Preparação de isopropilamida de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico.
H N O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 634,60 C32H39Cl2F2N5O2 A uma solução agitada de ácido trifluoroacético de piperidin-4- ilamida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,10 15 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), isocianato de 2-propila (18 uL, 0,18 mmol) e trietilamina (84 uL, 0,61 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta com água e a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. Remo- ção de solvente forneceu o bruto que foi cromatografado em uma máquina 20 (0 a 10% EtOAc/CH2Cl2) para fornecer um sólido branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C32H39Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 634,2520, encontrada: 634,2522 Exemplo 98a Preparação do intermediário de (Z)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila
F F Cl
N Cl M. W. 310,13 C15H7Cl2F2N De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2-fluorofenilacetonitrila (2,8 g, 16,6 mmols) foi reagido com 5-cloro-2- fluorobenzaldeído (Alfa) (3,2 g, 19,9 mmols), solução metanólica (25 % peso 5 ) de metóxido de sódio (4,17 mL, 18 mmols) em metanol (100 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2- metóxi-fenil)-acrilonitrila como um sólido esbranquiçado (3,5 g, 68,6%). Exemplo 98b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
FO O
NH Cl Cl F N M. W. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no 15 Exemplo 1a (2,2 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-acrilonitrila (2,46 g, 8 mmols) preparado no Exem- plo 98a, AgF (1,52 g, 12 mmols), e trietilamina (2,78 mL, 20 mmols) em di- clorometano (1500 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)- 20 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (1,1 g, 26%). Exemplo 98c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 25 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
FO OH F F OH NH
F O Cl Cl F N M. W. 467,35 C23H22Cl2F l2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- 5 parado no Exemplo 98b (1,1 g, 2,1 mmols) foi reagido com ácido trifluoroa- cético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido triflu- oroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,1 g, 90%). 10 Exemplo 98d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H F O N OH OH
NH Cl Cl F N M. W. 554,46 C27H31Cl2F2N3O3 15 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 98c (0,4 g, 0,68 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,3 g, 2,06 mmols), HATU (0,47 20 g, 1,24 mmol) e iPr2NEt (0,6 mL, 3,44 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di- hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 25 como um sólido branco (0,36 g, 80%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 554,1784, encontrada: 554,1782. Exemplo 99a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3- 5 ciclopropil-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 239,36 C14H25NO2 Etapa A A uma suspensão de CuI (7,61 g, 40 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (100 mL) a -50 oC foi adicionado brometo de ciclopropi- 10 lmagnésio (0,5 M, 160 mL, 80 mmols) durante um período de 15 minutos. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e, agitada durante 20 minutos, em seguida a tem- peratura da mistura foi reduzida para -50 oC, uma solução de tetra- hidrofurano (50 mL) de dietila isopropilidenomalonato (Aldrich) (4 g, 20 15 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente e, agitada durante 3 horas. Solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para remover a maior parte de tetra-hidrofurano. O resíduo foi extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgâni- 20 cas foram combinadas, concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia (EtOAc : hexanos = 1:20, 1:10) para fornecer dietil éster de ácido 2-(1- ciclopropil-1-metil-etil)-malônico como um óleo incolor (4,3 g, 89%). Etapa B A uma solução de dietil éster de ácido 2-(1-ciclopropil-1-metil- 25 etil)-malônico (4,3 g, 17,8 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado LiCl (1,5 g, 35,6 mmols) e H2O (0,3 mL, 17,8 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 170 °C durante 4 horas, em seguida vertida em uma água gelada, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer etil éster de ácido 3-ciclopropil-3-metil-butírico como um óleo incolor (2 g, 66%). Etapa C A uma solução de etil éster de ácido 3-ciclopropil-3-metil-butírico 5 (2 g, 11,75 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (40 mL) a 0 °C foi adicio- nada uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) de LiAlH4 (23,5 mL, 23,5 mmols) sob nitrogênio.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida vertida em água gelada.
A mistura foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solução 10 de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:10, 1:5) para fornecer 3-ciclopropil-3-metil-butan-1-ol como um óleo incolor (0,7 g, 46%). Etapa D A uma solução de cloreto de oxalila (0,75 g, 5,9 mmols) (Aldrich) 15 em diclorometano (30 mL) a -78 °C foi adicionado a solução de sulfóxido de dimetila (0,84 mL, 11,8 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota.
Após 5 minutos, a solução de 3-ciclopropil-3-metil-butan-1-ol (0,69 g, 5,4 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gota a gota.
A mistura reacional foi agi- tada a -78 oC durante 15 minutos.
Trietilamina (2,7 mL, 19,4 mmols) foi adi- 20 cionado e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura am- biente e agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, em seguida água foi adicionada.
As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combi- nadas, lavadas com HCl a 10%, NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre 25 MgSO4, e concentradas para fornecer 3-ciclopropil-3-metil-butiraldeído como um óleo amarelo-claro (Rendimento: 0,68 g, 98%). Etapa E De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmols) foi reagido com 3-ciclopropil-3- 30 metil-butiraldeído (0,68 g, 5,3 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [3-ciclopropil-3-metil- but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (0,9 g, 75%).
Exemplo 99b Preparação do intermediário de metil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N 5 M. W. 507,41 C26H26Cl2F2N2O2 A uma solução de terc-butil éster de ácido [3-ciclopropil-3-metil- but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 99a (0,9 g, 3,76 mmols) e (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,16 g, 3,76 mmols) preparado no Exemplo 52a em diclorometano (100 10 mL) foram adicionados trietilamina (0,76 g, 7,5 mmols) e AgF (0,47 g, 3,76 mmols), em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante durante a noite. A mistura foi em seguida extinta com NH4Cl saturado e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, filtrada através de Celite, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (40 15 mL), e DBU (3 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 5 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi se- parada, seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia (EtOAc : hexanos = 1:5, 1:3) para fornecer metil éster de ácido 20 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (0,95 g, 50%). Exemplo 99c Preparação do intermediário de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl F O OH
NH Cl F N M. W. 493,39 C25H24Cl2F2N2O2 A metil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 99b (0,95 g, 1,87 mmol) em 5 tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionada uma solução aquosa (20 mL) de NaOH (0,15 g, 3,7mmols) e metanol (20 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O "pH" da mistura foi ajustado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lava- 10 da com água, salmoura, seca sobre MgSO4, concentrada e triturada com diclorometano e hexanos para fornecer ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,78 g, 80%) Exemplo 99d 15 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 580,51 C29H33Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c 20 e 42d, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 99c (0,41 g, 0,83 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmols), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,43 mL, 2,5 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 25 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-
hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,33 g, 70%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 580,1940, encontrada: 580,1936. Exemplo 99e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- 10 ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 580,51 C29H33Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,3 g) foi separada por cromatografia SFC 15 quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,11 g, 37%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- 20 ciclopropil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,11 g, 37%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 580,1940, encontrada: 580,1941. Exemplo 100a 25 Preparação do intermediário de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4- cloro-3-metil-fenil)-acrilonitrila.
Cl
F
N Cl M. W. 306,17 C16H10Cl2FN Etapa A De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 57 Eta- pa A, álcool 4-cloro-2-metilbenzílico (PLATTE) (1,69 g, 11 mmols) foi reagido 5 com cloreto de tionila (20 mL) para fornecer cloreto de 4-cloro-2-metilbenzila como um óleo incolor (1,83 g, 97%). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 57 Eta- pa B, cloreto de 4-cloro-2-metilbenzila (1,83 g, 10 mmols) foi reagido com 10 KCN (1,76 g, 27 mmols) em etanol (13 mL) e água (10 mL) a 100 °C durante 1 hora para fornecer cianeto de 4-cloro-2-metilbenzila como um óleo amarelo (1,2 g, 69%) Etapa C De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, ci- 15 aneto de 4-cloro-2-metilbenzila (1,2 g, 7,2 mmols) foi reagido com 3-cloro-2- fluorobenzaldeído (1,38 g, 8,7 mmols), solução metanólica (25 % peso) de metóxido de sódio (1,82 mL, 8 mmols) em metanol (50 mL) a 50 °C durante 3 horas, para fornecer (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)- acrilonitrila como um sólido branco (2,0 g, 91%). 20 Exemplo 100b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O O
NH Cl N M. W. 519,49 C28H33Cl2N2O2
A uma solução de terc-butil éster de ácido [3-ciclopropil-3-metil- but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (0,93 g, 7,3 mmols) e uma solução de terc-butil éster de ácido [3-ciclopropil-3-metil-but-(E)- ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 99a (1,6 g, 7,3 mmols) e (Z)-3- 5 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,5 g, 4,9 mmols) preparado no Exemplo 100a em diclorometano (100 mL) foram adicionados trietilamina (1,7 g, 12 mmols) e AgF (0,9 g, 7,3mmols), em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi em seguida extinta com NH4Cl saturado e extraído com CH2Cl2. A fase or- 10 gânica foi separada, filtrada através de Celite e seca sobre Na2SO4, e con- centrada. O resíduo foi dissolvido em terc-butanol (30 mL), e DBU (5 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 18 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre 15 MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtO- Ac:hexanos = 1:10, 1:5) para fornecer terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma espuma branca (2 g, 80%). 20 Exemplo 100c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl N M. W. 463,38 C24H25Cl2FN2O2.C2HF3O2 25 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- parado no Exemplo 100b (2,0 g, 3,8 mmols) foi reagido com ácido trifluoro-
acético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido tri- fluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1,88 g, 85%). 5 Exemplo 100d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl N M. W. 550,50 C28H34Cl2FN3O3 10 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 100c (0,44 g, 0,76 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,33 g, 2,3 mmols), HATU 15 (0,52 g, 1,37 mmol) e iPr2NEt (0,66 mL, 3,8 mmols) em CH2Cl2 em tempera- tura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,26 g, 64%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 550,2034, encontrada: 550,2034. Exemplo 101a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-(tetra- 25 hidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O M. W. 241,33 C13H23NO3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,65 g, 5 mmol) foi reagido com (tetra-hidro-piran- 4-il)-acetaldeído (Pharmacore) (0,64 g, 5 mmol) em CH2Cl2 em temperatura 5 ambiente durante 5 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [2-(tetra- hidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético, como um óleo incolor (0,43 g, 33%). Exemplo 101b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH O Cl F N M. W. 551,47 C28H30Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [2-(tetra-hidro-piran-4-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético 15 preparado no exemplo 100a (0,43 g, 1,8 mmol) foi reagido com (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (0,31 g, 1 mmol) pre- parado no Exemplo 52a, AgF (0,19 g, 1,5 mmol), e trietilamina (0,46 g, 4,5 mmols) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente durante 18 ho- ras, seguido por reação com DBU em terc-butanol a 100 °C durante 8 horas, 20 para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,45 g, 82%). Exemplo 101c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 25 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH O F OH
F O Cl F N M. W. 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 101b (0,45 g, 0,81 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para for- necer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,4 g, 80%). Exemplo 101d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N 15 M. W. 582,47 C28H31Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 101c (0,15 g, 0,25 mmol) foi 20 reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,11 g, 0,74 mmol), HATU (0,17 g, 0,44 mmol) e iPr2NEt (0,21 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solu- ção de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 25 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-
(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,25 g, 80%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 582,1733, encontrada: 582,1731. 5 Exemplo 102a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-(1- metil-ciclo-hexil)-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 253,39 C15H27NO2 Etapa A. 10 A uma suspensão de NaH (60%, 3 g, 74 mmols) em DME (100 mL) foi adicionado (dimetoxifosfonil)acetato de metila (Aldrich) (11,3 g, 61,8 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minuros, em seguida ciclo-hexanona (6,07 g, 61,8 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Solução de 15 NH4Cl saturada aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:10) para fornecer metil éster de ácido ciclo-hexilideno-acético como um óleo incolor (6,4 g, 67%). 20 Transformação similar foi reportada por Bruckner, R. e outros em Eur. J. Org. Chem. 2006, 2119-2133 e os procedimentos descritos foram usados sem modificação. Etapa B A uma suspensão de CuI (7,61 g, 40 mmols) em etil éter anidro- 25 so (20 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução de etil éter (1,6 M) de MeLi (50 mL, 80 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 10 minu- tos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, em seguida diclorome- tano (20 mL) foi adicionado sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada du-
rante 5 minutos.
O solvente foi evaporado novamente.
Ao resíduo foi adicio- nado diclorometano (20 mL), e a temperatura da mistura foi reduzida para - 78 oC.
À mistura foi adicionado clorotrimetilsilano (4,3 g, 40 mmols) e uma solução de diclorometano (20 mL) metil éster de ácido de ciclo-hexilideno- 5 acético (3,1 g, 20 mmols). A mistura reacional foi deixada lentamente aque- cer para 0 °C e, agitada durante 1 hora.
Solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada para extinguir a reação.
A mistura foi extraída com etil éter duas vezes.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO 4, concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 10 1:5) para fornecer metil éster de ácido (1-metil-ciclo-hexil)-acético como um óleo incolor (3,3 g, 97%). Transformação similar foi reportada por Yamamoto, Y. e outros em Tetrahedron Letter 44 (2003), 4265-4266 e os procedimentos descritos foram usados sem modificação. 15 Etapa C A uma solução de metil éster de ácido (1-metil-ciclo-hexil)- acético (3,3 g, 19,4 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) de LiAlH4 (29 mL, 29 mmols) sob nitrogênio.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora, 20 em seguida vertida em uma água gelada.
A mistura foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solu- ção de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas.
O resí- duo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:4) para fornecer 2- (1-metil-ciclo-hexil)-etanol como um óleo incolor (2,2 g, 80%). 25 Etapa D A uma solução de cloreto de oxalila (2,18 g, 17,2 mmols) (Al- drich) em diclorometano (12 mL) a -78 °C foi adicionado a solução de sulfó- xido de dimetila (2,44 mL, 34,3 mmols) em diclorometano (8 mL) gota a gota.
Após 5 minutos, a solução de 2-(1-metil-ciclo-hexil)-etanol (2,2 g, 15,6 30 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gota a gota.
A mistura rea- cional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos.
Trietilamina (7,8 mL, 56mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente durante 45 minu- tos, em seguida água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separa- das, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgâ- nicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% , NaHCO3 saturado, sal- 5 moura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer (1-metil-ciclo- hexil)-acetaldeído como um óleo amarelo-claro (Rendimento: 2 g, 91%). Etapa E De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1,87 g, 14,3 mmols) foi reagido com (1-metil-ciclo- 10 hexil)-acetaldeído (2,9 g, 14,3 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [2-(1-metil-ciclo- hexil)-et-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (3,4 g, 95%). Exemplo 102b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N M. W. 563,52 C30H34Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [2-(1-metil-ciclo-hexil)-et-(E)-ilidenoamino]-acético 20 preparado no Exemplo 101a (2,55 g, 10 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,5 g, 8 mmols) pre- parado no Exemplo 52a, AgF (1,55 g, 12,3 mmols), e trietilamina (2,8 mL, 20 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (10 ml) em terc-butanol (50 mL) a 100 25 °C durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro (3 g, 66%).
Exemplo 102c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F NH F OH
F O Cl F N 5 M. W. 507,41 C26H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 102b (3 g, 5,3 mmols) foi reagido com 10 ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para for- necer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido esbranquiçado (3,3 g, 100%). Exemplo 102d 15 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 594,53 C30H35Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c 20 e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 102c (0,5 g, 0,8 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,35 g, 2,41 mmols), HATU (0,55 g, 1,45 mmol) e iPr2NEt (0,70 mL, 4,0 mmols) em CH2Cl2 em temperatura 25 ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para forne- cer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,22 g, 46%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 594,2097, encontrada: 594,2094. Exemplo 102e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- 10 metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 594,53 C30H35Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,18 g) foi separada por cromatografia 15 SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (78 mg, 71%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- 20 hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (80 mg, 73%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 594,2097, encontrada: 594,2094. Exemplo 103a Preparação do intermediário de benzil éster de ácido 4-[(E)-terc- 25 butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butírico.
O O N O
O M. W. 333,43 C19H27NO4 Etapa A Uma mistura de 2,2-dimetilbutirolactona (6,84 g, 60 mmols) e KOH (3,36 mmols) em H2O (60 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. 5 A solução foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada até a secu- ra para fornecer sal de monopotássio de ácido 4-hidróxi-2,2-dimetil- butanoico como um sólido branco (10,2 g, 100%). Etapa B À mistura de sal de monopotássio de ácido 4-hidróxi-2,2-dimetil- 10 butanoico (60 mmols) e brometo de benzila (8,55 mL, 72 mmols) foram adi- cionados NaI (10,8 g, 72 mmols) e K2CO3 (8,29 g, 60 mmols). A mistura rea- cional foi agitada ao refluxo durante 18 horas. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (EtOAc : hexanos = 1:2) para fornecer benzil éster de ácido 4-hidróxi- 15 2,2-dimetil-butírico como um óleo incolor (9 g, 67%). As mesmas transformações foram reportadas em EP246529 e os procedimentos descritos foram usados sem modificação. Etapa C A uma solução de cloreto de oxalila (2,8 mL, 22 mmols) (Aldrich) 20 em diclorometano (40 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfóxido de dimetila (3,1 mL, 44 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota. Após 5 minutos, a solução de benzil éster de ácido 4-hidróxi-2,2-dimetil-butírico (4,5 g, 20 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. Trietilamina (10 mL, 72 25 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente durante 45 minu- tos, em seguida água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separa- das, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgâ-
nicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% , NaHCO3 saturado, sal- moura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer benzil éster de ácido 2,2-dimetil-4-oxo-butírico como um óleo incolor (Rendimento: 2,9 g, 66%). 5 Etapa D De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1,72 g, 13,2 mmols) foi reagido com benzil éster de ácido 2,2-dimetil-4-oxo-butírico (4,1 g, 13,2 mmols) em CH2Cl2 em tempera- tura ambiente durante 18 horas, para fornecer benzil éster de ácido 4-[(E)- 10 terc-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butírico como um óleo incolor (4,1 g, 93%). Exemplo 103b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(2-benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N O M. W. 643,56 C34H34Cl2F2N2O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, benzil éster de ácido 4-[(E)-terc-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butírico preparado no Exemplo 103a (4,1 g, 12,3 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,5 g, 8 mmols) pre- parado no Exemplo 52a, AgF (1,55 g, 12,3 mmols), e trietilamina (2,5 g, 24 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (4 ml) em terc-butanol (40 mL) a 100 °C durante 4 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 25 5-(2-benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarelo-claro (0,98 g, 19%). Exemplo 103c
Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
F
F OH Cl F O OH F O
NH
O Cl F N O M. W. 587,46 C30H26Cl2F2N2O4.C2HF3O2 5 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benziloxicarbonil-2-metil- propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 103b (0,98 g, 1,6 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para for- 10 necer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2- benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma branca (0,94 g, 86%). Exemplo 103d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-5-(2-benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N O M. W. 674,57 C34H35Cl2F2N3O5 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2- 20 benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 103c (0,94 g, 1,34 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,58 g, 4,0 mmols), HATU (0,92 g, 2,41 mmols) e iPr2NEt (1,17 mL, 6,7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como 5 um sólido branco (0,2 g, 22%). HRMS (ES+) m/z calculada para C34H35Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]: 674,1995, encontrada: 674,1991. Exemplo 104a Preparação do intermediário de metil éster de ácido 4-[(E)-terc- 10 butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butírico.
O O N O
O M. W. 257,33 C13H23NO4 Etapa A Uma mistura de 2,2-dimetilbutirolactona (6,84 g, 60 mmols) e KOH (3,36 g) em H2O (60 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A 15 solução foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada para "pH" 5 com solução de HCl aquosa. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-hidróxi-2,2-dimetil-butanoico como um óleo incolor (4 g, 20 51%). Etapa B À mistura de ácido 4-hidróxi-2,2-dimetil-butanoico (2,2 g, 16,6 mmols) em etil éter (16 mL) e metanol (24 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de hexano (2,0 M) de trimetilsilildiazometano (Aldrich) (12,5 mL, 25 25 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi apreendido em acetato de etila, lavado com solução de HCl aquosa diluída, solução de NaHCO3 aquosa saturada, sal- moura, seca sobre MgSO4, e concentrado para fornecer metil éster de ácido
4-hidróxi-2,2-dimetil-butírico como um óleo incolor (1,5 g, 62%). Etapa C A uma solução de cloreto de oxalila (1,09 mL, 12,5 mmols) (Al- drich) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfó- 5 xido de dimetila (1,77 mL, 25 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota. Após 5 minutos, a solução de metil éster de ácido 4-hidróxi-2,2-dimetil- butírico (1,5 g, 11,3 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. Trietilami- na (5,7 mL, 41 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi lentamente 10 aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente du- rante 45 minutos, em seguida água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% , NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer metil 15 éster de ácido 2,2-dimetil-4-oxo-butírico como um óleo amarelo-claro (Ren- dimento: 1,2 g, 81%). Etapa D De uma maneira similar ao método descrito no exemplo 1a, terc- butil éster de glicina (1,09 g, 8,32 mmols) foi reagido com metil éster de áci- 20 do 2,2-dimetil-4-oxo-butírico (1,2 g, 8,32 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer metil éster de ácido 4-[(E)-terc- butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butírico como um óleo incolor (2,1 g, 100%). Exemplo 104b 25 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N O M. W. 567,47 C28H30Cl2F2N2O4
De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, metil éster de ácido 4-[(E)-terc-butoxicarbonilmetilimino]-2,2-dimetil-butírico preparado no Exemplo 104a (2,1 g, 8,3 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (2,05 g, 6,7 mmols) 5 preparado no Exemplo 52a, AgF (1,27 g, 10 mmols), e trietilamina (2,3 mL, 17 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (2 ml) em terc-butanol (10 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil- 10 2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,75 g, 20%). Exemplo 104c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
O Cl F N O 15 M. W. 511,36 C24H22Cl2F2N2O4.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico terc-butil éster de ácido preparado no Exemplo 104b (0,7 g, 1,23 mmol) foi reagido com ácido 20 trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico como um sólido branco (0,75 g, 97%). Exemplo 104d 25 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- metoxicarbonil-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N O M. W. 598,47 C28H31Cl2F2N3O5 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-phenoxicarbonil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 104c (0,75 g, 1,26 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,52 g, 3,6 mmols), HATU (0,82 g, 2,16 mmols) e iPr2NEt (1,04 mL, 6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente du- 10 rante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- metil-2-phenoxicarbonil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido bran- co (0,45 g, 56%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]: 15 598,1682, encontrada: 598,1679. Exemplo 105a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [4-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O Si M. W. 343,59 C18H37NO3Si 20 Etapa A Uma mistura de 2,2-dimetil-propano-1,3-diol (Aldrich) (10 g, 96 mmols) e imidazol (9,8 g, 140 mmols) em diclorometano (200 mL) foi adicionado terc-butildimetilclorosilano (15,9 g, 10,6 mmols). A mistura reaci-
onal foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, água foi adicio- nada.
A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi em seguida extraído com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre MgSO4, concentradas para fornecer 3-(terc- 5 butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-propan-1-ol como um óleo incolor (20,4 g, 97%). Etapa B À solução de 3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-propan-1- ol (20,4 g, 93 mmols) e trietilamina (26 g, 186 mmols) em diclorometano (200 10 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de diclorometano (20 mL) de cloreto de metanossulfonila (Aldrich) (8,69 mL, 112 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas, água foi adicionada.
A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl aquosa diluída, 15 solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, seca sobre MgSO4, e con- centrada para fornecer 3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-propil éster de ácido metanossulfônico, como um óleo amarelo (24 g, 87%). Etapa C À solução de 3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-propil és- 20 ter de ácido metanossulfônico (5 g, 16,8 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso (50 mL) foi adicionado KCN (2,85 g, 44 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 16 horas.
A mistura foi resfriada, e água foi adicionada.
A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes.
As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO 3 25 aquosa saturada, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:4) para fornecer 4- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-butironitrila como um óleo amarelo (2,2 g, 57%). Etapa D 30 A uma solução de 4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil- butironitrila (2,2 g, 9,67 mmols) (Aldrich) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adicionada uma solução de tolueno (1 M) de DIBAL (10,6 mL, 10,6 mmols) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3 horas. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl saturada aquosa. A camada orgâni- ca foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre 5 MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:4) para fornecer 4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil- butiraldeído como um óleo incolor (Rendimento: 0,84 g, 38%). Etapa E De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 10 terc-butil éster de glicina (0,52 g, 3,64 mmols) foi reagido com 4-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-butiraldeído (0,84 g, 3,64 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de áci- do [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,25 g, 100%). 15 Exemplo 105b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N Si M. W. 653,72 C33H44Cl2F2N2O3Si 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-but-(E)- ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 105a (1,25 g, 3,64 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (0,93 g, 3 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,57 g, 4,5 mmols), e 25 trietilamina (1,05 mL, 7,5 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatu- ra ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (3,6 ml) em terc-butanol (15 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-
propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (1,2 g, 61%). Exemplo 105c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
OH Cl F N M. W. 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)- 10 2,2-dimetil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 105b (1,1g, 1,68 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambi- ente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- 15 propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (1 g, 100%). Exemplo 105d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N 20 M. W. 570,46 C27H31Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 105c (1 g, 1,67 mmol) foi 25 reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,73 g, 5 mmols),
HATU (1,14 g, 3 mmols) e iPr2NEt (1,46 mL, 8,4 mmols) em CH2Cl2 em tem- peratura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 64%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 570,1733, encontrada: 570,1731. Exemplo 105e 10 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 570,46 C27H31Cl2F2N3O4 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,24 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 20 (102 mg, 43%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (93 mg, 39%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 25 570,1733, encontrada: 570,1730. Exemplo 106a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3,3- dietil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 255,40 C15H29NO2 Etapa A A uma solução de malonato de dimetila (10 g, 75 mmols), 3- pentanone (6,5 g, 75 mmols) e piridina (7,9 g, 100 mmols) em tetra- 5 hidrofurano anidroso (300 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de dicloro- metano (1M) de TiCl4 (100 mL, 100 mmols) durante um período de 1 hora. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e, agitada durante 18 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi extraída com etil éter. A camada orgâ- 10 nica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas. O resíduo foi purifica- do por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:20) para fornecer dimetil éter de ácido 2-(1-etil-propilideno)-malônico como um óleo amarelo-claro (7 g, 46%). Etapa B 15 A uma suspensão de CuI (7,61 g, 40 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (100 mL) a -50 °C foi adicionado cloreto de etilmagné- sio (2 M, 40 mL, 80 mmols) durante um período de 15 minutos. Após a adi- ção ser concluída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida em tempe- ratura ambiente e, agitada durante 20 minutos, em seguida a temperatura da 20 mistura foi reduzida para -50 oC, uma solução de tetra-hidrofurano (50 mL) de dimetil éter de ácido 2-(1-etil-propilideno)-malônico (3,5 g, 17,5 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada lentamente aquecer para tempe- ratura ambiente e, agitada durante 3 horas. Solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi filtrada, e o fil- 25 trado foi concentrado para remover a maior parte de tetra-hidrofurano. O re- síduo foi extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:30) para fornecer dimetil éter de ácido 2-(1,1-dietil-
propil)-malônico como um óleo incolor (2,6 g, 57%). Etapa C A uma solução de dimetil éter de ácido 2-(1,1-dietil-propil)- malônico (2,5 g, 11 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado LiCl (0,91 g, 5 21,6 mmols) e H2O (0,19 mL, 11 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 170 °C durante 4 horas, em seguida vertida em água gelada, extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer metil éster de ácido 3,3-dietil-pentanoico como um óleo amarelo (1,9 g, 100%). 10 Etapa D A uma solução de 3,3-dietil-pentanoico metil éster de ácido (1,9 g, 11 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (2 M) de LiAlH4 (9 mL, 18 mmols) sob ni- trogênio.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida 15 vertida em uma água gelada.
A mistura foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3,3- dietil-pentan-1-ol como um óleo amarelo (1,4 g, 90%). Etapa E 20 A uma solução de cloreto de oxalila (0,86 mL, 9,9 mmols) (Al- drich) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfó- xido de dimetila (1,4 mL, 19,8 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota.
Após 5 minutos, a solução de 3,3-dietil-pentan-1-ol (1,3 g, 9 mmols) em di- clorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota.
A mistura reacional foi agita- 25 da a -78 oC durante 15 minutos.
Trietilamina (4,5 mL, 32 mmols) foi adicio- nada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambien- te e, agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, em seguida água foi adicionada.
As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combi- 30 nadas, lavadas com HCl a 10%, NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3,3-dietil-pentanal como um óleo ama- relo (Rendimento: 1 g, 78%).
Etapa F De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,92 g, 7 mmols) foi reagido com 3,3-dietil-pentanal (1 g, 7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 horas, para 5 fornecer terc-butil éster de ácido [3,3-dietil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,8 g, 100%). Exemplo 106b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N M. W. 507,41 C26H26Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [3,3-dietil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 106a (1,8 g, 7 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,74 g, 5,6 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,1 g, 8,6mmols), e trietilamina (1,95 mL, 14 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (7 ml) em terc-butanol (30 mL) a 100 °C durante 2 ho- ras para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 20 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico como uma goma branca (1,8 g, 57%). Exemplo 106c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 25 5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH
F O Cl F N
M. W. 509,43 C26H28Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico prepa- 5 rado no Exemplo 106b (1,8 g, 3,2 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacé- tico em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluo- roacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sóli- do amarelo-claro (2 g, 100%). 10 Exemplo 106d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 596,54 C30H37Cl2F2N3O3 15 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 106c (0,5 g, 0,8 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,35 g, 2,4 mmols), HATU (0,55 20 g, 1,4 mmol) e iPr2NEt (0,7 mL, 4 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambi- ente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2- 25 carboxílico como um sólido branco (0,33 g, 70%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H37Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 596,2253, encontrada: 596,2254. Exemplo 107a
Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3-etil-3- metil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N M. W. 241,38 C14H27NO2 Etapa A 5 A uma suspensão de CuI (5,7 g, 30 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (100 mL) a -50 oC foi adicionado cloreto de metilmagnésio (3 M, 20 mL, 60 mmols) durante um período de 15 minutos. Após a adição ser conclu- ída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e, agitada durante 20 minutos, em seguida a temperatura da mistura foi re- 10 duzida para -50 oC, uma solução de tetra-hidrofurano (20 mL) de dimetil éter de ácido 2-(1-etil-propilideno)-malônico (3 g, 15 mmols) preparado no Exemplo 106a Etapa A foi adicionado. A mistura reacional foi deixada len- tamente aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Solu- ção de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada para extinguir a reação. A mis- 15 tura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para remover a maior parte de tetra-hidrofurano. O resíduo foi extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas. O resíduo foi purifica- do por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:30) para fornecer dimetil éter de ácido 2-(1-etil-1-metil-propil)-malônico como um óleo incolor (3 g, 93%). 20 Etapa B A uma solução de dimetil éter de ácido 2-(1-etil-1-metil-propil)- malônico (3 g, 14 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado LiCl (1,2 g, 28 mmols) e H2O (0,25 mL, 14 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 170 °C durante 3 horas, em seguida vertida em uma água gelada, extraída com 25 acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer metil éster de ácido 3-etil-3-metil-pentanoico como um óleo amarelo (1,5 g, 68%). Etapa C A uma solução de metil éster de ácido 3-etil-3-metil-pentanoico
(1,5 g, 9,4 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (30 mL) a 0 °C foi adiciona- da uma solução de tetra-hidrofurano (2 M) de LiAlH4 (5 mL, 10 mmols) sob nitrogênio.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida vertida em água gelada.
A mistura foi extraída com acetato de etila.
As ca- 5 madas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3-etil- 3-metil-pentan-1-ol como um óleo amarelo (1,3 g, 100%). Etapa D A uma solução de cloreto de oxalila (0,96 mL, 11 mmols) (Al- 10 drich) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfó- xido de dimetila (1,56 mL, 22 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota.
Após 5 minutos, a solução de 3-etil-3-metil-pentan-1-ol (1,3 g, 10 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota.
A mistura reacional foi agi- tada a -78 oC durante 15 minutos.
Trietilamina (5 mL, 36 mmols) foi adicio- 15 nada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambien- te e, agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, em seguida água foi adicionada.
As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combi- nadas, lavadas com HCl a 10%, NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre 20 MgSO4, e concentradas para fornecer 3-etil-3-metil-pentanal como um óleo amarelo-claro (Rendimento: 1 g, 78%). Etapa F De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1,0 g, 7,8 mmols) foi reagido com 3-etil-3-metil- 25 pentanal (1 g, 7,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [3-etil-3-metil-pent-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,9 g, 100%). Exemplo 107b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 30 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl FO O
NH Cl F N M. W. 551,51 C29H34Cl2F2N2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [3-etil-3-metil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético prepa- rado no Exemplo 107a (1,9 g, 7,8 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,9 g, 6,2 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,4 mmols), e trietilamina (2,1 mL, 15 mmols) em diclorometano (150 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, se- guido pela reação com DBU (7 ml) em terc-butanol (30 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 10 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarelo-clara (2,5 g, 74%). Exemplo 107c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 15 5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH
F O Cl F N M. W. 495,40 C25H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico 20 preparado no Exemplo 107b (1,8 g, 3,2 mmols) foi reagido com ácido trifluo- roacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro (2,5 g, 91%). 25 Exemplo 107d
Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 5 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 106c (0,6 g, 1 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,43 g, 3 mmols), HATU (0,67 g, 10 1,8 mmol) e iPr2NEt (0,86 mL, 4,9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambi- ente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)-pirrolidina- 15 2-carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 53%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,2097, encontrada: 582,2096. Exemplo 108a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)- 20 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila. Cl
F F
N Cl F M. W. 328,12 C15H6Cl2F3N Etapa A À solução de brometo de 4-cloro-2,6-difluorobenzila (Alfa) (2,5 g, 10 mmols) em etanol (13 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado KCN (1,75 g, 27 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separa- da, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtO- 5 Ac:hexanos = 1;4) para fornecer (4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-acetonitrila como um óleo amarelo (1,1 g, 57%). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, (4- cloro-2,6-difluoro-fenil)-acetonitrila (1,1 g, 6 mmols) foi reagido com 2-fluoro- 10 3-clorobenzaldeído (1,2 g, 7mmols), solução metanólica (25 % peso ) de me- tóxido de sódio (1,5 mL, 7 mmols) em metanol (40 mL) a 50 oC durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila como um sólido branco (1,5 g, 75%). Exemplo 108b 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
NH
F Cl F N M. W. 505,46 C27H31Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, 20 terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (1 g, 5 mmols) foi reagido com (Z)-2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,3 g, 4 mmols) preparado no Exemplo 109a, AgF (0,77 g, 6 mmols), e trietilamina (1,4 mL, 10 mmols) em dicloro- metano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela 25 reação com DBU (4,8 ml) em terc-butanol (20 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6- difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como uma goma branca (0,9 g, 41%).
Exemplo 108c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O OH
F NH F OH
F F O Cl F N 5 M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 108b (0,9 g, 1,7 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em 10 diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,9 g, 91%). Exemplo 108d 15 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH NH
F Cl F N M. W. 572,45 C27H30Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 20 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,6- difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 108c (0,4 g, 0,67 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,29 g, 2 mmols), HATU (0,46 g, 1,2 mmol) e iPr2NEt (0,58 mL, 3,3 mmols) em CH2Cl2 em temperatura 25 ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para forne- cer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro- 2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 77%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 572,1689, encontrada: 572,1691. Exemplo 109a Preparação do intermediário de (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila. Cl
F F
N Cl F 10 M. W. 328,12 C15H6Cl2F3N Etapa A À solução de ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (Oakwood) (6,08 g, 31 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (75 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de BH3.THF (1 M, 62 mL, 62 mmols). A mistura reacional foi 15 agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, solução de HCl aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi separada, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, sal- moura, seca sobre MgSO4, e concentrada para fornecer (4-cloro-2,5-difluoro- fenil)-metanol como um óleo incolor (5,5 g, 98%). 20 Etapa B Uma mistura de (4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-metanol (5,5 g, 32 mmols) em cloreto de tionila (25 mL) foi aquecida ao refluxo (100 °C) durante 30 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentra- da. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com solução de 25 NaHCO3 aquosa saturada, água, salmoura, seca sobre MgSO4, e concen- trada para fornecer 1-cloro-4-clorometil-2,5-difluoro-benzeno como um óleo amarelo (2,1 g, 34%). Etapa C
À solução de 1-cloro-4-clorometil-2,5-difluoro-benzeno (2,1 g, 11 mmols) em etanol (13 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado KCN (1,8 g, 28 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separa- 5 da, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:4) para fornecer 4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-acetonitrila como um óleo amarelo-claro (1,0 g, 50%). Etapa D 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1b, 4- cloro-2,5-difluoro-fenil-acetonitrila (1,0 g, 5 mmols) foi reagido com 2-fluoro- 3-clorobenzaldeído (1,0 g, 6 mmols), solução metanólica (25 % peso) de me- tóxido de sódio (1,3 mL, 5,9 mmols) em metanol (40 mL) a 50 °C durante 3 horas, para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 acrilonitrila como um sólido branco (1,3 g, 75%). Exemplo 109b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O O
NH
F Cl F N 20 M. W. 505,46 C27H31Cl2FN2O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, terc-butil éster de ácido [3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 1a (5 mmols) foi reagido para fornecer (Z)-2-(4-cloro-2,5-difluoro- fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,3 g, 3 mmols) preparado no 25 Exemplo 109a, AgF (0,77 g, 6 mmols), e trietilamina (1,4 mL, 10 mmols) em diclorometano (120 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (4,8 ml) em terc-butanol (20 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-
2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como uma goma amarelo-claro (1,5 g, 69%). Exemplo 109c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 5 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl O OH
F NH F OH
F F O Cl F N M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3- 10 cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 109b (1,5 g, 2,8 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacé- tico de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido es- 15 branquiçado (1,5 g, 91%). Exemplo 109d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl O N OH
OH NH
F Cl F N 20 M. W. 572,45 C27H30Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2,5- difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 108c (0,5 g, 0,84 mmol) foi reagido com 25 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmols), HATU
(0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,73 mL, 4,2 mmols) em CH2Cl2 em temperatu- ra ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- 5 cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 50%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 572,1689, encontrada: 572,1689. Exemplo 110a 10 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [4- metóxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O M. W. 243,35 C13H25NO3 Etapa A. Uma mistura de 2,2-dimetil-propano-1,3-diol (Aldrich) (5 g, 48 15 mmols) em etil éter anidroso (100 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de tionila (8,7 mL, 120 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas, água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi em seguida extraída com etil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre 20 MgSO4, concentradas para fornecer 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxatiano 2-óxido como um óleo rosa-claro (4,8 g, 82%). Etapa B À solução de 2-óxido de 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxatiano (4,8 g, 39 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso (50 mL) foi adicionado NaCN (5,8 25 g, 118 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 5 horas. A mistura foi resfriada, e água foi adicionada. A mistura foi extraída com aceta- to de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:hexanos =
1;4) para fornecer 4-hidróxi-3,3-dimetil-butironitrila como um óleo amarelo (1,6 g, 38%). Etapa C À solução de 4-hidróxi-3,3-dimetil-butironitrila (0,8 g, 7 mmols) 5 em dimetilformamida anidrosa (5 mL) foi adicionado NaH (60%, 0,42 g, 11 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida iodometano (0,88 mL, 14 mmols) foi adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, água foi adicionada.
A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes.
As camadas orgânicas 10 combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO 4, e concentra- das para fornecer 4-metóxi-3,3-dimetil-butironitrila como um óleo amarelo (0,85 g, 94%). Etapa D A uma solução de 4-metóxi-3,3-dimetil-butironitrila (0,85 g, 6,7 15 mmols) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adicionada uma solução de tolueno (1 M) de DIBAL (7,4 mL, 7,4 mmols) gota a gota.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora.
A mistura foi vertida em solução de NH4Cl saturada aquosa.
A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram combinadas, 20 lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 4- metóxi-3,3-dimetil-butiraldeído como um óleo incolor (Rendimento: 0,3 g, 34%). Etapa E De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 25 terc-butil éster de glicina (0,3 g, 2,3 mmols) foi reagido com 4-metóxi-3,3- dimetil-butiraldeído (0,3 g, 2,3 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [4-metóxi-3,3- dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (0,56 g, 100%). Exemplo 110b 30 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl FO O
NH
O Cl F N M. W. 553,48 C28H32Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [4-metóxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 110a (3,8 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (0,94 g, 3 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,58 g, 4,6 mmols), e trietilamina (1,06 mL, 7,6 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (3,6 ml) em terc-butanol (20 mL) a 100 ° durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- 10 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro (1 g, 59%). Exemplo 110c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 15 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(3-metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
O Cl F N M. W. 497,37 C24H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 105b (1,0 g, 1,8 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para for- necer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil-propil)- 25 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (0,9 g, 82%).
Exemplo 110d Preparação de rac-((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N 5 M. W. 584,49 C28H33Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 110c (0,45 g, 0,74 mmol) foi 10 reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,32 g, 2,2 mmols), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (0,64 mL, 3,7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solu- ção de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer rac-((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,28 g, 65%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 584,1889, encontrada: 584,1890. 20 Exemplo 110e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N M. W. 584,49 C28H33Cl2F2N3O4
((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,24 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral 5 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (114 mg, 48%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metóxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 10 (114 mg, 48%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 584,1889, encontrada: 584,1892. Exemplo 111a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido 3-(terc- 15 butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O Si M. W. 371,64 C20H41NO3Si Etapa A Uma mistura de 2,2-dietil-propano-1,3-diol (Aldrich) (5,5 g, 40 mmols) em etil éter anidroso (100 mL) a 0 /C foi adicionado cloreto de tionila 20 (10,6 g, 90 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas, água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi em seguida extraída com etil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre MgSO4, concentradas para fornecer 2-óxido de 5,5-dietil-[1,3,2]dioxatiano 25 como um óleo incolor (7 g, 98%). Etapa B À solução de 5,5-dietil-[1,3,2]dioxatiano 2-óxido (7 g, 39 mmols)
em sulfóxido de dimetila anidroso (40 mL) foi adicionado NaCN (3,9 g, 80 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 20 horas.
A mistu- ra foi resfriada, e água foi adicionada.
A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5 solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre MgSO4, e con- centradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1;2) para fornecer 3-etil-3-hidroximetil-pentanenitrila como um óleo amarelo (1,7 g, 31%). Etapa C 10 À solução de 3-etil-3-hidroximetil-pentanenitrila (1,7 g, 12 mmols) e imidazol (1,2 g, 18 mmols) em diclorometano (80 mL) foi adicionado terc- butildimetilclorosilano (2 g, 13 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adicionada.
A camada orgâ- nica foi separada, a camada aquosa foi em seguida extraída com diclorome- 15 tano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas sobre MgSO4, concentradas para fornecer 3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-3-etil-pentanenitrila como um óleo incolor (2,28 g, 74%). Etapa D A uma solução de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil- 20 pentanenitrila (2,28 g, 8,9 mmol) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adi- cionada uma solução de tolueno (1 M) de DIBAL (9,8 mL, 9,8 mmol) gota a gota.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora.
A mistura foi ver- tida em solução de NH4Cl saturada aquosa.
A camada orgânica foi separa- da, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgâ- 25 nicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO 4, e concentradas para fornecer 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanal como um óleo incolor (Rendimento: 1,5 g, 65%). Etapa E De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 30 terc-butil éster de glicina (0,78 g, 5,8 mmols) foi reagido com 3-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-3-etil-pentanal (1,5 g, 5,8 mmols) em CH2Cl2 em tem- peratura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido
[4-metóxi-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (2,2 g, 100%). Exemplo 111b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 5 (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N Si M. W. 681,77 C35H48Cl2F2N2O3Si De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, fornece terc-butil éster de ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil- 10 but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 111a (2,2 g, 5,8 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila (1,43 g, 4,6 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,89 g, 7 mmols), e trietilamina (1,6 mL, 12 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (7 15 ml) em terc-butanol (20 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-etil- butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido amarelo-claro (1,8 g, 58%). Exemplo 111c 20 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F F OH NH F O
OH Cl F N M. W. 511,40 C25H26Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a,
terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-2-etil-butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 111b (1,8 g, 2,6 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tempera- 5 tura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo- claro (1,5 g, 94%). Exemplo 111d 10 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2- etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 598,51 C29H35Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c 15 e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)-pirrolidina- 2-carboxílico preparado no Exemplo 111c (1,1 g, 1,8 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,78 g, 5 mmols), HATU (1,2 g, 3 mmols) e iPr2NEt (1,6 mL, 9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambien- 20 te durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,11 g, 10%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 598,2046, encontrada: 598,2045. Exemplo 112a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-(3-
metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O M. W. 227,31 C12H21NO3 Etapa A A uma solução de 3-metil-3-oxetanometanol (Aldrich) (3,5 g, 34 5 mmols) e trietilamina (10 g, 103 mmols) em diclorometano (100 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de diclorometano (20 mL) de cloreto de meta- nossulfonila (Aldrich) (5,08 g, 45 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas, água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas 10 combinadas foram lavadas com solução de HCl aquosa diluída, solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer ácido 3-metil-oxetan-3-ilmetil éster de ácido metanossulfônico como um óleo amarelo (6 g, 97%). Etapa B 15 À solução de 3-metil-oxetan-3-ilmetil éster de ácido metanossul- fônico (6 g, 33 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso (30 mL) foi adicio- nado NaCN (3,2 g, 67 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 130 °C du- rante 3 horas. A mistura foi resfriada, e água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combina- 20 das foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer (3-metil-oxetan-3-il)- acetonitrila como um óleo amarelo (2,5 g, 68%). Etapa C A uma solução de (3-metil-oxetan-3-il)-acetonitrila (2,5 g, 22,5 25 mmols) em diclorometano (30 mL) a -78 oC foi adicionada uma solução de tolueno (1 M) de DIBAL (24,7 mL, 24,7 mmols) gota a gota. A mistura reaci- onal foi agitada a 0 oC durante 3 horas. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl saturada aquosa. A camada orgânica foi separada, e a camada aquo-
sa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combina- das, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para for- necer (3-metil-oxetan-3-il)-acetaldeído como um óleo incolor (Rendimento: 0,8 g, 31%). 5 Etapa D De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,92 g, 7 mmols) foi reagido com (3-metil-oxetan-3- il)-acetaldeído (0,8 g, 7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente duran- te 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et- 10 (E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,6 g, 100%). Exemplo 112b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH O Cl F N 15 M. W. 537,44 C27H28Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b terc-butil éster de ácido [2-(3-metil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 112a (1,6 g, 7 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,7 g, 5,6 mmols) prepa- 20 rado no Exemplo 52a, AgF (1,1 g, 8,5 mmols), e trietilamina (1,9 mL, 14 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (6,7 ml) em terc-butanol (20 mL) a 100 °C durante 2 horas para terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3- 25 ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarelo-clara (1,0 g, 33%). Exemplo 112c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-
5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F O OH
F F OH
NH O F O Cl F N M. W. 481,33 C23H20Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no exemplo 112b (1,0 g, 1,9 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para for- necer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina- 10 2-carboxílico como um sólido branco (1 g, 91%). Exemplo 112d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N 15 M. W. 568,45 C27H29Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina- 2-carboxílico preparado no Exemplo 112c (0,5 g, 0,84 mmol) foi reagido 20 com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmols), HATU (0,57 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,73 mL, 4,2 mmols) em CH2Cl2 em temperatu- ra ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3-
ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,23 g, 48%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 568,1576, encontrada: 568,1579. Exemplo 113a 5 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-(3- etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O M. W. 241,33 C13H23NO3 Etapa A De uma maneira similar aos métodos descritos no Exemplo 10 112a Etapa A. Etapa B., e Etapa C., 3-etil-3-oxetanemetanol (TCI-US) (3,5 g, 30 mmols) foi reagido com trietilamina (6,6 g, 60 mmols) e tratado com NaCN (2,2 g, 46 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso a 130 °C, seguido pela reação com DIBAL ( heptano a 1 M, 27 mL, 27 mmols) em diclorometa- no a 0 °C para fornecer (3-etil-oxetan-3-il)-acetaldeído como um óleo ama- 15 relo-claro (Rendimento: 2,5 g, 26% para três etapas). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1 g, 7,8 mmols) foi reagido com (3-etil-oxetan-3-il)- acetaldeído (1 g, 7,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo amarelo (1,9 g, 100%). Exemplo 113b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- 25 etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH O Cl F N
M. W. 551,41 C28H30Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, [2-(3-etil-oxetan-3-il)-et-(E)-ilidenoamino]-acético terc-butil éster de ácido preparado no Exemplo 113a (1,9 g, 7,8 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,9 g, 6,2 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,2 g, 9,5 mmols), e trietilamina (2,2 mL, 16 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (7,5 ml) em terc-butanol (10 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 10 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3- ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2 g, 58%). Exemplo 113c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 15 5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH
NH O F O Cl F N M. W. 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico 20 preparado no Exemplo 113b (2 g, 3,6 mmols) foi reagido com ácido trifluo- roacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2 g, 91%). 25 Exemplo 113d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N M. W. 582,47 C28H31Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico preparado no Exemplo 105c (1 g, 1,6 mmol) foi reagido com 2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,7 g, 5 mmols), HATU (1,1 g, 3 mmols) e iPr2NEt (1,4 mL, 8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 10 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,56 g, 58%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 582,1733, encontrada: 582,1732. 15 Exemplo 114a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-[1- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O Si M. W. 341,57 C18H35NO3Si Etapa A 20 De uma maneira similar aos métodos descritos no Exemplo 111a Etapa A. Etapa B., Etapa C., e Etapa D., 1,1-bis(hidroximetil)- ciclopropano (Aldrich) (4 g, 39 mmols) foi reagido com cloreto de tionila (14 g, 126 mmols) em etil éter anidroso a 0 °C, em seguida reagido com NaCN
(2,4 g, 49 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso 120 °C durante 18 horas, em seguida tratado com terc-butildimetilclorosilano (1,4 g, 9 mmols) e imidazol (0,85 g, 13 mmols) em diclorometano em temperatura ambiente, seguido pela reação com DIBAL (heptano a 1 M, 8,3 mL, 8,3 mmols) a 0 °C 5 para fornecer [1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-acetaldeído como um óleo incolor (Rendimento: 1,3 g, 15% por quatro etapas). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,75 g, 5,7 mmols) foi reagido com [1-(terc-butil- 10 dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-acetaldeído (1,3 g, 5,7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]- acético como um óleo incolor (1,9 g, 100%). Exemplo 114b 15 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
OH Cl F N M. W. 537,44 C27H28Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, 20 [terc-butil éster de ácido 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et- (E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 114a (1,9 g, 5,7 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,4 g, 4,6 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,89 g, 7,1 mmols), e trietilamina (1,6 mL, 12 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura 25 ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (5 ml) em terc- butanol (20 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um só-
lido branco (0,4 g, 30%). Exemplo 114c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5 5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
OH Cl F N M. W. 481,33 C23H20Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2- 10 carboxílico preparado no Exemplo 114b (0,4 g, 0,74 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para for- necer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,4 g, 91%). 15 Exemplo 114d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 568,45 C27H29Cl2F2N3O4 20 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 114c (0,4 g, 0,67 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,29 g, 2 mmols), 25 HATU (0,46 g, 1,2 mmol) e iPr2NEt (0,58 mL, 3,4 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- 5 ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,15 g, 40%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 568,1576, encontrada: 568,1578. Exemplo 114e 10 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 568,45 C27H29Cl2F2N3O4 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,12 g) foi separada por cromato- grafia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 20 (46 mg, 38%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (48 mg, 40%). HRMS (ES+) m/z calculada para C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 25 568,1576, encontrada: 568,1578. Exemplo 115a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-[1- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O Si M. W. 355,60 C19H37NO3Si Etapa A De uma maneira similar aos métodos descritos no Exemplo 111a Etapa A. Etapa B., Etapa C., e Etapa D., 1,1-bis(hidroximetil)- 5 ciclobutano (Waterstone) (3,8 g, 33 mmols) foi reagido com cloreto de tionila (8 g, 72 mmols) em etil éter anidroso a 0 °C, em seguida reagido com NaCN (2 g, 41 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso 120 °C durante 18 horas, em seguida tratado com terc-butildimetilclorosilano (1 g, 6 mmols) e imidazol (1 g, 15 mmols) em diclorometano em temperatura ambiente, seguido pela 10 reação com DIBAL (heptano a 1 M, 6,4 mL, 6,4 mmols) a 0 °C para fornecer [1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-acetaldeído como um óleo inco- lor (Rendimento: 0,48 g, 6% por quatro etapas). Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 15 terc-butil éster de glicina (0,26 g, 2 mmol) foi reagido com [1-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-acetaldeído (0,48 g, 2 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de áci- do [2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et-(E)-ilidenoamino]- acético como um óleo incolor (0,71 g, 100%). 20 Exemplo 115b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico Cl FO O
NH
O Cl F N Si
M. W. 665,73 C34H44Cl2F2N2O3Si De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-et- (E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 115a (0,71 g, 2 mmols) foi 5 reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (0,49 g, 1,6 mmol) preparada no Exemplo 52a, AgF (0,3 g, 2,4 mmols), e trietilamina (0,55 mL, 4 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (1 ml) em terc- butanol (15 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de 10 ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutilmetil]- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como uma goma amarela (0,7 g, 67%). Exemplo 115c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 15 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
OH Cl F N M. W. 495,36 C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(terc-butil-dimetil- 20 silaniloximetil)-ciclobutilmetil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no exemplo 115b (0,7 g, 1 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tempera- tura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- 25 hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,6 g, 100%). Exemplo 115d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-
hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 582,48 C28H31Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclobutilmetil)- pirrolidina-2-carboxílico preparado no exemplo 115c (0,6 g, 1 mmol) foi rea- gido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,43 g, 3 mmols), HATU (0,67 g, 1,8 mmol) e iPr2NEt (0,86 mL, 4,9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de 10 HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,32 g, 56%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 15 582,1733, encontrada: 582,1733. Exemplo 115e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N 20 M. W. 582,48 C28H31Cl2F2N3O4 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) foi separada por cromatogra- fia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (104 mg, 41%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- 5 hidroximetil-ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (103 mg, 41%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 582,1733, encontrada: 582,1733. Exemplo 116a 10 Preparação do intermediário de metil éster de ácido [5-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N Si
O M. W. 315,53 C16H33NO3Si Etapa A À solução de ácido 3,3-dimetilglutárico (Aldrich) (5,1 g, 32 15 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (100 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de BH3.THF (1 M, 100 mL, 100 mmols). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 18 horas, solução de HCl aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, 20 seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia (EtOAc) para fornecer 3,3-dimetil-pentane-1,5-diol como um óleo incolor (1,5 g, 34%). Etapa B Uma mistura de 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol (1,5 g, 11 mmols) e 25 imidazol (1,4 g, 20 mmols) em diclorometano (50 mL) foi adicionado terc- butildimetilclorosilano (1,7 g, 11 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adicionada. A camada orgâ- nica foi separada, a camada aquosa foi em seguida extraída com diclorome- tano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-
cas sobre MgSO4, concentradas para fornecer 5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)- 3,3-dimetil-pentan-1-ol como um óleo incolor (2,7 g, 100%). Etapa C A uma solução de cloreto de oxalila (0,97 mL, 11 mmols) (Al- 5 drich) em diclorometano (20 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfó- xido de dimetila (1,6 mL, 22 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota. Após 5 minutos, a solução de 5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil- pentan-1-ol (2,5 g, 10 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. Trietila- 10 mina (5 mL, 36 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente du- rante 45 minutos, em seguida água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% , NaHCO3 15 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 5- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pentanal como um óleo amarelo-claro (Rendimento: 1,75 g, 71%). Etapa D De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, clo- 20 ridrato de metil éster de glicina (0,9 g, 7,2 mmols) foi reagido com 5-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pentanal (1,75 g, 7,2 mmols) e trietilamina (1,49 mL, 11 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer metil éster de ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil- but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (2,3 g, 100%). 25 Exemplo 116b Preparação do intermediário de metil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH Cl F N O Si
M. W. 625,66 C31H40Cl2F2N2O3Si De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, me- til éster de ácido [5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pent-(E)- ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 116a (6,4 mmols) foi reagido 5 com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,58 g, 5,1 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1g, 7,8 mmols), e trietilamina (1,8 mL, 13 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 48 horas, para fornecer metil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amare- la (1,6 g, 50%). Exemplo 116c Preparação do intermediário de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil- 15 butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
NH
OH Cl F N M. W. 483,35 C23H22Cl2F2N2O3 A metil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-2,2-dimetil-butil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 116b (0,7 g, 1,1 20 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado solução de tetra- hidrofurano (1 M, Aldrich) de TBAF (1,34 mL, 1,3 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concen- trada, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 25 tetra-hidrofurano (10 mL), e uma solução aquosa (1 M) de LiOH (10 mL, 10 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora. O "pH" da mistura foi ajustado para ~4 a 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dividido entre aceta- to de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, sal-
moura, seca sobre MgSO4, concentrada para fornecer o intermediário ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido ama- relo-claro (0,3 g, 54%) 5 Exemplo 116d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 584,49 C28H33Cl2F2N3O4 10 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 116c (0,18 g, 0,36 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,16 g, 1 mmol), HATU (0,25 g, 0,65 mmol) e 15 iPr2NEt (0,07 mL, 0,43 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)- 3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,1 g, 54%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 584,1889, encontrada: 584,1889. Exemplo 116e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido 25 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 584,49 C28H33Cl2F2N3O4 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g) foi separado por cromatografia SFC 5 quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (157 mg, 45%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido quiral (2S,3R,4S,5R)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2- 10 dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (155 mg, 44%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 584,1889, encontrada: 584,1891. Exemplo 117a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [2-[1- 15 (terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclo-hex-3-enil]-et-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O Si M. W. 381,64 C21H39NO3Si Etapa A De uma maneira similar aos métodos descritos no Exemplo 111a Etapa A. Etapa B., Etapa C., e Etapa D., 3-ciclo-hexeno-1,1-dimetanol 20 (Aldrich) (5,3 g, 37 mmols) foi reagido com cloreto de tionila (15 g, 135 mmols) em etil éter anidroso a 0 °C, em seguida reagido com NaCN (3 g, 61 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso 120 °C durante 18 horas, em seguida tratado com terc-butildimetilclorosilano (3,9 g, 26 mmols) e imidazol
(2,4 g, 36 mmols) em diclorometano em temperatura ambiente, seguido pela reação com DIBAL (heptano a 1 M, 26 mL, 26 mmols) a 0 °C para fornecer 1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclo-hex-3-enecarbaldeído como um óleo amarelo-claro (Rendimento: 6 g, 64% por quatro etapas). 5 Etapa B De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (1,2 g, 9 mmols) foi reagido com 1-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-ciclo-hex-3-enecarbaldeído (2,5 g, 9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil 10 éster de ácido [2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclo-hex-3-enil]-et-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo amarelo-claro (3,5 g, 100%). Exemplo 117b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclo-hex-3-enilmetil]-3- 15 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N Si M. W. 691,77 C36H46Cl2F2N2O3Si De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclo-hex-3- 20 enil]-et-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 117a (3,5 g, 9 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila (2,3 g, 7 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,4 g, 11 mmols), e trietilamina (2,6 mL, 19 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (9 25 ml) em terc-butanol (10 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclo- hex-3-enilmetil]- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2,6 g, 51%).
Exemplo 117c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(1-hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
OH Cl F N 5 M. W. 521,40 C26H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-ciclo-hex-3-enilmetil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 117b 10 (2,6 g, 3,8 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (2,2 g, 92%). 15 Exemplo 117d Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina- 2-carboxílico.
H Cl F O N O
O NH
OH Cl F N 20 M. W. 648,58 C33H37Cl2F2N3O4 Uma mistura de ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 117c (1 g, 1,6 mmol), HATU (1,07 g, 2,8 mmols) e iPr2NEt (1,37 25 mL, 7,8 mmols) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi ex- traída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, e concentra- das. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL), e K2CO3 saturado 5 aquoso (5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 30 minutos, em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc) para fornecer [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de 10 ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,48 g, 47%). Exemplo 117e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 608,51 C30H33Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42d, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 20 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 117d (0,2 g, 0,3 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 1mL, 1 mol) em tetra-hidrofurano (9 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo- hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,14 g, 75%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]:
608,1889, encontrada: 608,1888. Exemplo 118a Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico.
H Cl F O N O
O NH
OH Cl F N M. W. 650,60 C33H39Cl2F2N3O4 A uma solução de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo-hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico (0,28 g, 0,43 mmol) preparado no Exemplo 117d em acetato de etila (10 mL) foi adicionado PtO2 (0,1 g). A suspensão foi agitada vigorosa- mente sob atmosfera de H2 (3,51 kg/cm2) durante 1 hora. A mistura foi filtra- da através de uma almofada curta de Celite. O filtrado foi concentrado para 15 fornecer [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,27 g, 96%). Exemplo 118b 20 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- hidroximetil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 610,51 C30H35Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 42d, [2-
((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 118a (0,27 g, 0,4 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 1mL, 1 mol) em tetra- 5 hidrofurano (9 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,23 g, 91%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 10 610,2046, encontrada: 610,2042. Exemplo 119a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [5-[2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O O Si M. W. 401,67 C21H43NO4Si 15 Etapa A À solução de 3,3-dimetil-pentano-1,5-diol (1,5 g, 11 mmols) pre- parado no Exemplo 116a Etapa A. Em dimetilformamida anidrosa (15 mL) foi adicionado NaH (60%, 0,68 g, 17 mmols). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 15 minutos, em seguida (2-bromoetóxi)-terc- 20 butildimetilsilano (3,3 g, 14 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada. A mistura foi ex- traída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas. O resí- duo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:3) para fornecer 5- 25 [2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil-pentan-1-ol como um óleo amarelo (0,3 g, 9%). Etapa B A uma solução de cloreto de oxalila (0,1 mL, 1 mmol) (Aldrich)
em diclorometano (5 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfóxido de dimetila (0,16 mL, 2,2 mmols) em diclorometano (1 mL) gota a gota. Após 5 minutos, a solução de 5-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil- pentan-1-ol (0,3 g, 1 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado gota a 5 gota. A mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. Trietilami- na (0,5 mL, 3,6 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente du- rante 45 minutos, em seguida água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As 10 camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% , NaHCO 3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 5-[2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil-pentanal como um óleo amarelo (Rendimento: 0,27 g, 94%). Etapa C 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,13 g, 1 mmol) foi reagido com 5-[2-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil-pentanal (0,27 g, 1 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de áci- do [5-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]- 20 acético como um óleo incolor (0,4 g, 100%). Exemplo 119b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-2,2-dimetil-butil}-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- 25 carboxílico. Cl FO O
NH
O O Cl F N Si M. W. 711,80 C36H50Cl2F2N2O4Si De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [5-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-3,3-dimetil-
pent-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 119a (0,4 g, 1 mmol) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila (0,3 g, 1 mmol) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,2 g, 1,5 mmol), e trietilamina (0,3 mL, 2,4 mmols) em diclorometano (50 mL) em 5 temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (1 ml) em terc-butanol (2 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]- 2,2-dimetil-butil}-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico como uma goma branca (0,49 g, 60%). 10 Exemplo 119c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-{2,2-dimetil-4-[2-(2,2,2-trifluoro-acetóxi)-etóxi]-butil}-pirrolidina-2- carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O F F O
O F Cl F N O 15 M. W. 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2 A uma solução de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- {4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-2,2-dimetil-butil}-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 119b (0,49 g, 0,55 mmol) em diclorometano (3 mL) em temperatu- 20 ra ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- {2,2-dimetil-4-[2-(2,2,2-trifluoro-acetóxi)-etóxi]-butil}-pirrolidina-2-carboxílico 25 como um óleo amarelo (0,37 g, 97%). Exemplo 119d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-2,2-dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O OH Cl F N M. W. 628,54 C30H37Cl2F2N3O5 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 117d e 117e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-{2,2-dimetil-4-[2-(2,2,2-trifluoro- 5 acetóxi)-etóxi]-butil}-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 119c (0,37 g, 0,58 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,5 mL, 2,9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida tratado com solução aquosa saturada de K2CO3 em tetra-hidrofurano, segui- 10 do por reação com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em tempera- tura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-2,2-dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro (90 mg, 25%). 15 HRMS (ES+) m/z calculada para C30H37Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]: 628,2151, encontrada: 628,2150. Exemplo 120a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [5-azido- 3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O
N N +
N
N 20 M. W. 268,36 C13H24N4O2 Etapa A À solução de 5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pentan-1- ol (1,1 g, 5 mmols) preparado no Exemplo 116a Etapa B, e trietilamina (1,39 mL, 10 mmols) em diclorometano (50 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de diclorometano (10 mL) de cloreto de metanossulfonila (Aldrich) (0,46 mL, 6 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora.
Água foi adicionada.
A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lava- 5 das com solução de HCl aquosa diluída, solução de NaHCO 3 aquosa satu- rada, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 5-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pentil éster de ácido metanossulfônico, co- mo um óleo amarelo (1,48 g, 99%). Etapa B 10 À solução de 5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3,3-dimetil-pentil és- ter de ácido metanossulfônico (1,48 g, 4,96 mmols) em dimetilformamida anidrosa (10 mL) foi adicionado NaN3 (1,6 g, 25 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 18 horas.
A mistura foi resfriada, e água foi adi- cionada.
A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes.
As camadas 15 orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa satu- rada, salmoura, secas sobre MgSO4 para fornecer terc-butil-dimetil-silano de (5-azido-3,3-dimetil-pentilóxi) como um óleo amarelo (0,8 g, 67%). Etapa C A uma solução de (5-azido-3,3-dimetil-pentilóxi)-terc-butil-dimetil- 20 silano (0,8 g, 3 mmols) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado solução de tetra-hidrofurano (1 M, Aldrich) de TBAF (4,9 mL, 4,9 mmols). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura foi concentrada, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, e concentrada.
O resíduo foi puri- 25 ficado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:3) para fornecer 5-azido-3,3- dimetil-pentan-1-ol como um óleo incolor (0g, 76%) Etapa D A uma solução de cloreto de oxalila (0,24 mL, 2,7 mmols) (Al- drich) em diclorometano (12 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfó- 30 xido de dimetila (0,38 mL, 5,5 mmols) em diclorometano (1 mL) gota a gota.
Após 5 minutos, a solução de 5-azido-3,3-dimetil-pentan-1-ol (0,39 g, 2,5 mmols) em diclorometano (1 mL) foi adicionado gota a gota.
A mistura reaci-
onal foi agitada a -78 oC durante 15 minutos. Trietilamina (1,2 mL, 9 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, em se- guida água foi adicionada. As camadas orgânicas foram separadas, e a ca- 5 mada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% , NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 5-azido-3,3-dimetil-pentanal como um óleo amarelo (Rendimento: 0,38 g, 99%). Etapa C 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,32 g, 2,45 mmols) foi reagido com 5-azido-3,3- dimetil-pentanal (0,38 g, 2,45 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 18 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [5-azido-3,3-dimetil- pent-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo amarelo (0,65 g, 100%). 15 Exemplo 120b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
N Cl F N +
N
N M. W. 578,49 C28H31Cl2F2N5O2 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [5-azido-3,3-dimetil-pent-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 120a (0,65 g, 2,45 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (0,76 g, 2,45 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,47 g, 3,7 mmols), e trietilamina (0,55 25 mL, 6 mmols) em diclorometano (80 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (3 ml) em terc-butanol (3 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-
4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarela (0,5 g, 36%). Exemplo 120c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH
NH F O N +
N Cl F N N M. W. 522,39 C24H23Cl2F2N5O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico 10 preparado no Exemplo 120b (0,5 g, 0,86 mmol) foi reagido com ácido trifluo- roacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (0,54 g, 96%). 15 Exemplo 120d Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N O
O
NH N + Cl F N N
N M. W. 649,57 C31H36Cl2F2N6O3 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42c, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil- butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 120c (0,54 g, 0,85 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,37 g, 2,54 mmols), HATU 25 (0,58 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,74 mL, 4,2 mmols) em CH2Cl2 em temperatu-
ra ambiente durante 20 horas, para fornecer [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4- de ácido cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido amarelo-claro (0,5 g, 91%). 5 Exemplo 120e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH N + Cl F N N
N M. W. 609,50 C28H32Cl2F2N6O3 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42d, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 120d (40 mg, 0,06 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 3 mL, 3 mols) em tetra- 15 hidrofurano (7 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-azido-2,2- dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (29 mg, 79%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H32Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+]: 20 609,1954, encontrada: 609,1954. Exemplo 121a Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N O
O
NH NH 2 Cl F N
M. W. 623,58 C31H38Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 118a, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 5-(4-azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 5 4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 120d (0,5 g, 0,77 mmol) foi tratado com PtO2 e H2 em acetato de etila para fornecer [2-((S)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma preta (0,47 g, 98%) 10 Exemplo 121b Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH NH 2 Cl F N M. W. 583,50 C28H34Cl2F2N4O3 15 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42d, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 121a (50 mg, 0,08 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 3 mL, 3 mol) em 20 tetra-hidrofurano (7 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para for- necer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino- 2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (29 mg, 62%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 25 583,2049, encontrada: 583,2047. Exemplo 122a Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-
butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico.
H Cl F O N O
O NH O
N Cl F N H M. W. 665,61 C33H40Cl2F2N4O4 A uma solução de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]- 5 amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (60 mg, 0,096 mmol) preparado no Exemplo 121a e trietilamina (0,033 mL, 0,24 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,08 mL, 0,11 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente duran- 10 te 30 minutos, em seguida água foi adicionada. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (2% MeOH em EtOAc) para fornecer [2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino- 15 2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico como uma goma não totalmente branca (60 mg, 94%) Exemplo 122b Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- 20 (2R,3S,4R,5S)-5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico
H Cl F O N OH
OH NH O
N Cl F N H M. W. 625,54 C30H36Cl2F2N4O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42d, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-
5-(4-acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 122a (60 mg, 0,09 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 1 mL, 1 mol) em tetra-hidrofurano (5 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para for- 5 necer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (50 mg, 89%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H36Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+]: 625,2155, encontrada: 625,2151. 10 Exemplo 123 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- metanossulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH O O S
N Cl F N H M. W. 661,59 C29H36Cl2F2N4O5S 15 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 122a e 122b, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (60 mg, 0,096 mmol) preparado no Exemplo 121ª foi reagido com trietilamina e cloreto de meta- 20 nossulfonila (13 mg, 0,11 mmol) em diclorometano, seguido pela reação com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano para fornecer ((S)-3,4-di- hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-metanossulfonilamino-2,2-dimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (57 mg, 90%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H36Cl2F2N4O5S+ H [(M+H)+]: 661,1825, encontrada: 661,1821. Exemplo 124 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-
(2R,3S,4R,5S)-5-(4-benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH O
N Cl F N H M. W. 687,61 C35H38Cl2F2N4O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 122a 5 e 122b, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,13 mmol) pre- parado no Exemplo 121a foi reagido com trietilamina e cloreto de benzoíla (22 mg, 0,16 mmol) em tetra-hidrofurano, seguido pela reação com solução 10 de HCl aquosa em tetra-hidrofurano para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (57 mg, 90%). HRMS (ES+) m/z calculada para C35H38Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+]: 15 687,2311, encontrada: 687,2308 Exemplo 125a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3-metil- 3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O M. W. 279,38 C16H25NO3 20 Etapa A A uma solução de malonato de dimetila (6,5 g, 49 mmols), 2- acetil-5-metilfurano (6,1 g, 49 mmols) e piridina (16 g, 200 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (300 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de dicloro- metano (1 M) de TiCl4 (100 mL, 100 mmols) durante um período de 1 hora.
Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e, agitada durante 18 horas.
Água foi adicionada para extinguir a reação.
A mistura foi extraída com etil éter.
A camada orgâ- nica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As 5 camadas orgânicas foram combinadas, concentradas.
O resíduo foi purifica- do por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:10) para fornecer dimetil éter de ácido 2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilideno]-malônico como um óleo amarelo (3,7 g, 32%). Etapa B 10 A uma suspensão de CuI (7,61 g, 40 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (100 mL) a -50 °C foi adicionado cloreto de metilmag- nésio (3 M, 27 mL, 80 mmols) durante um período de 15 minutos.
Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e, agitada durante 20 minutos, em seguida a tempera- 15 tura da mistura foi reduzida para -50 oC, uma solução de tetra-hidrofurano (50 mL) de dimetil éter de ácido 2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilideno]-malônico (3,7 g, 15,5 mmols) foi adicionado.
A mistura reacional foi deixada lentamen- te aquecer para temperatura ambiente e, agitada durante 3 horas.
Solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada para extinguir a reação.
A mistura 20 foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para remover a maior parte de tetra- hidrofurano.
O resíduo foi extraído com acetato de etila duas vezes.
As ca- madas orgânicas foram combinadas, concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:20, 1:10) para fornecer dimetil éter de ácido 2-[1-metil-1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-malônico como um óleo incolor 25 (2,5 g, 63%). Etapa C A uma solução de dimetil éter de ácido 2-[1-metil-1-(5-metil- furan-2-il)-etil]-malônico (2,5 g, 9,8 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado LiCl (1 g, 23,7 mmols) e H2O (0,17 mL, 9,8 mmols). A mistura reacional foi 30 aquecida a 170 °C durante 3 horas, em seguida vertida em uma água gela- da, extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada.
O resíduo foi purifi-
cado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:20, 1:20) para fornecer metil éster de ácido 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butírico como um óleo incolor (1,5 g, 78%). Etapa D 5 A uma solução de metil éster de ácido 3-metil-3-(5-metil-furan-2- il)-butírico (1,5 g, 7,8 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) de LiAlH4 (10 mL, 10 mmols) sob nitrogênio.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida vertida em uma água gelada.
A mistura foi extraída com acetato 10 de etila.
As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solu- ção de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butan-1-ol como um óleo amarelo (1,2 g, 77%). Etapa E 15 A uma solução de cloreto de oxalila (0,91 g, 7,1 mmols) (Aldrich) em diclorometano (20 mL) a -78 °C foi adicionado a solução de sulfóxido de dimetila (1 mL, 14,3 mmols) em diclorometano (5 mL) gota a gota.
Após 5 minutos, a solução de 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-butan-1-ol (1,2 g, 7,1 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota.
A mistura reaci- 20 onal foi agitada a -78 oC durante 15 minutos.
Trietilamina (3,6 mL, 26 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, em se- guida água foi adicionada.
As camadas orgânicas foram separadas, e a ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram 25 combinadas, lavadas com HCl a 10%, NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)- butiraldeído como um óleo amarelo (Rendimento: 1 g, 83%). Etapa F De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, 30 terc-butil éster de glicina (0,79 g, 6 mmols) foi reagido com 3-metil-3-(5-metil- furan-2-il)-butiraldeído (1 g, 6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 horas, para fornecer terc-butil éster de ácido [3-metil-3-(5-metil-
furan-2-il)-but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (1,7 g, 100%). Exemplo 125b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2- 5 metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N M. W. 589,52 C31H32Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [[3-metil-3-(5-metil-furan-2-il)-but-(E)-ilidenoamino]- acético preparado no Exemplo 125a (1,7 g, 6 mmols) foi reagido com (Z)-3- 10 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (1,48 g, 4,8 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (0,9 g, 7 mmols), e trietilamina (1,7 mL, 12 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente duran- te 18 horas, seguido pela reação com DBU (5,7 ml) em terc-butanol (10 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2- metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (1,3 g, 46%). Exemplo 125c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 20 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dietil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH F O
O Cl F N M. W. 533,41 C27H24Cl2F2N2O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-
2-carboxílico preparado no Exemplo 125b (1,3 g, 2,2 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)- 5 propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido marrom (1,3 g, 92%). Exemplo 125d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2- metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N 10 M. W. 620,52 C31H33Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-propil]- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 125c (0,6 g, 0,93 mmol) foi 15 reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,4 g, 2,8 mmols), HATU (0,6 g, 1,7 mmol) e iPr2NEt (0,8 mL, 4,6 mmols) em CH2Cl2 em tempe- ratura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil- furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,16 g, 29%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 620,1889, encontrada: 620,1889. 25 Exemplo 126a Preparação do metil éster de ácido intermediário [4-(4-metóxi- fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético
O O
N O M. W. 277,37 C16H23NO3 Etapa A. Sob argônio, uma mistura de NaOH (2,8 g, 70 mmols), iodeto de tetrabutilamônio (0,6 g, 1,6 mmol) em benzeno (8 mL) e H2O (2,8 mL) foi 5 aquecida a 70 °C para formar uma mistura homogênea. Uma mistura de clo- reto de 4-metoxibenzila (Aldrich) (10 g, 64 mmols) e isobutiraldeído (5,76 g, 80 mmols) em benzeno (22 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacio- nal resultante foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e a camada 10 aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram com- binadas, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1;30) para fornecer 2-(4-metóxi-fenil)-2-metil-propionaldeído co- mo um óleo incolor (4,1 g, 33%). Etapa B 15 A uma mistura de cloreto de trifenilfosfônio de metoximetila (14,6 g, 42 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (60 mL) a 0 °C foi uma solução de tetra-hidrofurano (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (42 mL, 42 mmols) gota a go- ta. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agitada a 0 °C duran- te 20 minutos, Em seguida uma solução de tetra-hidrofurano (40 mL) de 2- 20 (4-metóxi-fenil)-2-metil-propionaldeído (4,1g, 21 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente e, agitada durante 1 hora. Água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia 25 (EtOAc : hexanos = 1:30, 1:20) para fornecer um óleo amarelo (3,5 g). O óleo foi dissolvido em uma solução de solução de HCl aquosa (2 N, 50 mL, 100 mmols) e tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo dividido entre acetato de etila e água. A camada or-
gânica foi separada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:10,1:5) para fornecer 3-(4-metóxi-fenil)-3-metil- butiraldeído como um óleo incolor (2,1 g, 47%). Transformações similares foram reportadas em US6531494 e os 5 procedimentos descritos foram usados sem modificações. Etapa C De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, clo- ridrato de glicina metil éster (1,25 g, 10 mmols) foi reagido com 3-(4-metóxi- fenil)-3-metil-butiraldeído (2,1 g, 10 mmols) e trietilamina (2,2 g, 20 mmols) 10 em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 horas para fornecer metil éster de ácido [4-(4-metóxi-fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo incolor (2,7 g, 97%). Exemplo 126b Preparação do intermediário de metil éster de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3- (4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O
NH
O Cl F N M. W. 587,50 C31H30Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1c, me- til éster de ácido [4-(4-metóxi-fenil)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acético 20 preparado no Exemplo 126a (2,7 g, 9,7 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (3,1 g, 10 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,27 g, 10 mmols), e trietilamina (6 g, 60 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 20 horas para fornecer metil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 25 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil- propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (4 g, 70%). Exemplo 126c Preparação do intermediário de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2-
dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO OH
NH
O Cl F N M. W. 573,47 C30H28Cl2F2N2O3 A metil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]- 5 pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 126b (4 g, 6,8 mmols) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionada uma solução aquosa (1 N) de NaOH (20 mL, 20 mmols) e metanol (20 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O "pH" da mistura foi ajustado para ~ 4 - 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi concentrada. O resíduo foi 10 dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lava- da com água, salmoura, seca sobre MgSO4, concentrado para fornecer áci- do rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro (4 g, 100%). 15 Exemplo 126d Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3- (4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
O Cl F N M. W. 660,59 C34H37Cl2F2N3O4 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42c e 42d, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico preparado em Exemplo 126c (0,5 g, 0,87 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,25 g, 1,7 mmol), HATU (0,6 g, 1,7 25 mmol) e iPr2NEt (0,45 mL, 2,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra- hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)- amida ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2-dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico 5 como um sólido branco (0,16 g, 29%). HRMS (ES+) m/z calculada para C34H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 660,2202, encontrada: 660,2198. Exemplo 127a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3-(1- 10 benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
N M. W. 370,54 C23H34N2O2 Etapa A A uma solução de tetra-hidrofurano (Aldrich, 1,8 M) de LDA (60 mL, 109 mmols) a -50 °C foi adicionado etil éster de ácido isobutírico (Alfa) 15 (12,2 mL, 91 mmols) gota a gota. A mistura reacional foi agitada -50 °C du- rante 1 hora, em seguida uma solução de tetra-hidrofurano (10 mL) de 1- benzil-piperidin-4-ona (12 mL, 68 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistu- ra reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e, agitada durante 18 horas. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado para extinguir a reação. A mis- 20 tura foi extraída com etil éter. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com etil éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, água, secas sobre MgSO4, e concentradas para for- necer etil éster de ácido 2-(1-benzil-4-hidróxi-piperidin-4-il)-2-metil-propiônico como um óleo laranja (18,5 g, 89%). 25 Etapa B A uma solução de etil éster de ácido 2-(1-benzil-4-hidróxi- piperidin-4-il)-2-metil-propiônico (18,5 g, 61 mmols) em clorofórmio (75 mL) foi adicionado cloreto de tionila (8,9 mL, 120 mmols) e dimetilformamida
(0,17 mL). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 18 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada.
Ao resíduo re- sultante foi adicionada solução aquosa de NaOH (10 N) para ajustar o "pH" da mistura para básico.
A mistura foi em seguida extraída com etila éter du- 5 as vezes.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, sal- moura, secos sobre MgSO4, e concentrados para fornecer etil éster de ácido 2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propiônico como um óleo marrom (13 g, 75%). Etapa C 10 A uma solução de etil éster de ácido 2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra- hidro-piridin-4-il)-2-metil-propiônico (6 g, 21 mmols) em tetra-hidrofurano ani- droso 75 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) de LiAlH4 (84 mL, 84 mmols) sob nitrogênio.
A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambien- 15 te.
Água e solução aquosa de NaOH (2N) foi adicionado.
A mistura foi filtra- da para remover o precipitado, e o filtrado foi concentrado.
Água foi adicio- nada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, se- cas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra- 20 hidro-piridin-4-il)-2-metil-propan-1-ol como um óleo marrom (4,73 g, 77%). Etapa D A uma solução de cloreto de oxalila (2,46 mL, 28 mmols) (Al- drich) em diclorometano (150 mL) a -78 °C foi adicionada a solução de sulfó- xido de dimetila (4 mL, 56 mmols) em diclorometano (25 mL) gota a gota. 25 Após 5 minutos, a solução de 2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2- metil-propan-1-ol (6,3 g, 25,6 mmols) em diclorometano (25 mL) foi adicio- nada gota a gota.
A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 15 minu- tos.
Trietilamina (12,8 mL, 92 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura 30 ambiente durante 45 minutos, em seguida água foi adicionada.
As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorome- tano.
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10% ,
NaHCO3 saturado, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para for- necer 2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propionaldeído como um óleo marrom (Rendimento: 5,6 g, 89%). Etapa E 5 A uma mistura de cloreto de trifenilfosfônio de metoximetila (12,6 g, 37 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) a 0 °C foi uma solução de tetra-hidrofurano (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (46 mL, 46 mmols) gota a go- ta.
Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agitada a 0 °C duran- te 20 minutos.
Em seguida uma solução de tetra-hidrofurano (40 mL) de 2- 10 (1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propionaldeído (5,6 g, 23 mmols) foi adicionado.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas.
Água foi adicionada para extinguir a reação.
A mistura foi extraída com ace- tato de etila duas vezes.
As camadas orgânicas foram combinadas, concen- tradas.
O resíduo foi dissolvido em uma solução de solução de HCl aquosa 15 (2 N, 50 mL, 100 mmols) e tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos, em seguida resfriada para a tempe- ratura ambiente e concentrada.
O resíduo dividido entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi separada, concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:3) para fornecer 3-(1-benzil-1,2,3,6- 20 tetra-hidro-piridin-4-il)-3-metil-butiraldeído como um óleo amarelo (1,65 g, 28%). Etapa F De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (0,84 g, 6,4 mmol) foi reagido com 3-(1-benzil- 25 1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-3-metil-butiraldeído (1,65 g, 6,4 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 5 horas para fornecer terc-butil éster de ácido [3-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-3-metil-but-(E)- ilidenoamino]-acético como um óleo amarelo (2,4 g, 100%). Exemplo 127b 30 Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-
carboxílico. Cl FO O
NH
N Cl F N M. W. 680,67 C38H41Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [3-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-3-metil- 5 but-(E)-ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 127a (2,4 g, 6,4 mmols) foi reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- acrilonitrila (1,8 g, 6,4 mmols) preparado no Exemplo 52a, AgF (1,3 g, 10 mmols), e trietilamina (2 mL, 14,5 mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (7 10 ml) em terc-butanol (30 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4- il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro (3,2 g, 81%). Exemplo 127c 15 Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil- propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH
F O Cl F N N M. W. 626,58 C34H35Cl2F2N3O3.C2HF3O2 20 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro- piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 127b (1,5 g, 2,2 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em tempera-
tura ambiente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido amarelo (1,6 g, 98%). 5 Exemplo 127d Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro- piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N O
O
NH Cl F N N 10 M. W. 751,75 C41H46Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42c, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra- hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 127c (1,6 g, 15 2,2 mmols) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,94 g, 6,5 mmols), HATU (2,5 g, 6,5 mmols) e iPr2NEt (2,3 mL, 13 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer [2- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- [2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro- 20 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarelo-claro (1 g, 83%). Exemplo 127e Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3- 25 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N N M. W. 711,68 C38H42Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42d, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 127d (1 g, 1,3 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 5 mL, 5 mols) em tetra-hidrofurano (5 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3- 10 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 32%). HRMS (ES+) m/z calculada para C38H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 711,2675, encontrada: 711,2675. Exemplo 128 15 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N N M. W. 713,69 C38H44Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 118a, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-benzil- 1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 127e (60 mg, 0,08 mmol) foi tratado com PtO2 e H2 em acetato de etila para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1- benzil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (15 mg, 25%) 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C38H44Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 713,2832, encontrada: 713,2837. Exemplo 129a Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido [3-(3,6- di-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético.
O O N
O 10 M. W. 281,40 C16H27NO3 Etapa A A uma solução de hexano (Aldrich, 2 M) de LDA (78 mL, 160 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -50 oC foi adicionada uma solução de etil éster de ácido isobutírico (Alfa) (17 mL, 127 mmols) em tetra- 15 hidrofurano (20 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada -50 °C duran- te 1 hora, em seguida a solução de tetra-hidrofurano (10 mL) de tetra-hidro- piran-4-ona (Aldrich) (9,8 g, 98 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e, agitada durante 18 ho- ras. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado para extinguir a reação. A mistura 20 foi extraída com etil éter. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com etil éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, água, secas sobre MgSO4, e concentradas para for- necer etil éster de ácido 2-(4-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-2-metil-propiônico como um óleo amarelo (19,5 g, 92%). 25 Etapa B A uma solução de etil éster de ácido 2-(4-hidróxi-tetra-hidro- piran-4-il)-2-metil-propiônico (19,5 g, 90 mmols) em Cloroform (100 mL) foi adicionado cloreto de tionila (13,3 mL, 180 mmols) e dimetilformamida (0,28 mL). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 18 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada.
Ao resíduo resultante foi adicionada solução aquosa de NaOH (10 N) para ajustar o "pH" da mistu- ra para básico.
A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila duas 5 vezes.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmou- ra, secos sobre MgSO4, e concentrados para fornecer etil éster de ácido 2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propiônico como um óleo marrom (17,6 g, 99%). Etapa C 10 A uma solução de etil éster de ácido 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-2-metil-propiônico (6 g, 30 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (75 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) de LiAlH4 (100 mL, 100 mmols) sob nitrogênio.
A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente.
Água e 15 solução aquosa de NaOH (2N) foram adicionadas.
A mistura foi filtrada para remover o precipitado, e o filtrado foi concentrado.
Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram sepa- radas, lavadas com água, solução de HCl aquosa, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil- 20 propan-1-ol como um óleo marrom (4,63 g, 98%). Etapa D A uma solução de cloreto de oxalila (2,84 mL, 33 mmols) (Al- drich) em diclorometano (150 mL) a -78 oC foi adicionado a solução de sulfó- xido de dimetila (4,6 mL, 65 mmols) em diclorometano (25 mL) gota a gota. 25 Após 5 minutos, a solução de 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propan-1- ol (4,6 g, 29 mmols) em diclorometano (25 mL) foi adicionada gota a gota.
A mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 15 minutos.
Trietilamina (14,8 mL, 110 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi lentamente aquecida em temperatura ambiente e, agitada em temperatura ambiente durante 45 30 minutos, em seguida água foi adicionada.
As camadas orgânicas foram se- paradas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 10%, NaHCO3 saturado,
salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer 2-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)-2-metil-propionaldeído como um óleo marrom (Rendimento: 5,6 g, 89%). Etapa E 5 A uma mistura de cloreto de trifenilfosfônio de metoximetila (31,3 g, 91 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (150 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (110 mL, 110 mmols) gota a gota.
Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agi- tada a 0 °C durante 20 minutos, Em seguida uma solução de tetra- 10 hidrofurano (40 mL) de 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propionaldeído (4,4 g, 28,5 mmols) foi adicionada.
A mistura reacional foi agitada a 0 °C du- rante 1 hora.
Água foi adicionada para extinguir a reação.
A mistura foi extra- ída com acetato de etila duas vezes.
As camadas orgânicas foram combina- das, concentradas.
O resíduo foi dissolvido em uma solução de solução de 15 HCl aquosa (2 N, 50 mL, 100 mmols) e tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada.
O resíduo dividido entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi separada, concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc : hexanos = 1:3) para fornecer 3-(3,6-di- 20 hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-butiraldeído como um óleo marrom (2,61 g, 54%). Etapa F De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1a, terc-butil éster de glicina (2 g, 15,5 mmols) foi reagido com 3-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)-3-metil-butiraldeído (2,6 g, 15,5 mmols) em CH2Cl2 em tempe- 25 ratura ambiente durante 5 horas para fornecer terc-butil éster de ácido [3- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)-ilidenoamino]-acético como um óleo amarelo (4,3 g, 100%). Exemplo 129b Preparação do intermediário de terc-butil éster de ácido rac- 30 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico.
Cl FO O
NH
O Cl F N M. W. 591,53 C31H34Cl2F2N2O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 100b, terc-butil éster de ácido [3-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-but-(E)- ilidenoamino]-acético preparado no Exemplo 129a (4,3 g, 15,5 mmols) foi 5 reagido com (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrilonitrila (3,8 g, 12,4 mmols preparado no Exemplo 52a, AgF (2,4 g, 19 mmols), e trietilamina (4,3 mL, 31mmols) em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas, seguido pela reação com DBU (19 ml) em terc- butanol (18 mL) a 100 °C durante 2 horas para fornecer terc-butil éster de 10 ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma amarela (5,5 g, 75%). Exemplo 129c Preparação do intermediário de ácido trifluoroacético de ácido 15 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O OH
F F OH NH
F O Cl F N O M. W. 535,42 C27H26Cl2F2N3O3.C2HF3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 25a, terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 129b (5,5 g, 9,29 mmols) foi reagido com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambi- ente para fornecer ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H- 25 piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido escuro (6 g,
99%). Exemplo 129d Preparação do intermediário de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]- pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N O
O
NH Cl F N O M. W. 662,61 C34H39Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42c, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]- pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 129c (0,8 g, 1,2 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (0,36 g, 2,5 mmols), HATU (0,84 g, 2,2 mmols) e iPr2NEt (0,64 mL, 3,7 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer [2-((S)- 15 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1- benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico como uma goma não totalmente branca (0,6 g, 74%). Exemplo 129e 20 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N O M. W. 622,54 C31H35Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 42d,
[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 129d (0,6 g, 0,9 mmol) foi reagido com solução de HCl aquosa (1 N, 3 mL, 3 5 mols) em tetra-hidrofurano (7 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,52 g, 93%). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C31H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 622,2046, encontrada: 622,2046. Exemplo 130 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2- 15 metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N O M. W. 624,55 C31H37Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 118a, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- 20 il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 127e (0,28 g, 0,45 mmol) foi tratado com PtO2 e H2 em acetato de etila para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-hloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,15 g, 25 54%) HRMS (ES+) m/z calculada para C31H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 624,2202, encontrada: 624,2207. Exemplo 131a
Preparação do intermediário de 2-((S)-2,2,5,5-ttrametil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina.
H2N O
O M. W. 173,26 C9H19NO2 Etapa A. 5 A uma suspensão de ácido L-(-)-málico (Aldrich) (10,3 g, 77 mmols) em 2,2-dimetoxipropano (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de áci- do p-toluenossulfônico (0,4 g). A mistura reacional foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 30 min. A mistura foi dividida entre água e diclorometa- no. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com di- 10 clorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer ácido ((S)- 2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-acético como um sólido branco (10,1 g, 75%). Etapa B 15 À solução de ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)- acético (10,1 g, 58 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (20 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de BH3.THF (1 M, 70 mL, 70 mmols). A mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de HCl aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A 20 camada orgânica foi separada, lavada com solução de NaHCO 3 aquosa sa- turada, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia (EtOAc) para fornecer (S)-5-(2-hidróxi-etil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona como um óleo incolor (6,8 g, 72%). Etapa C 25 Uma mistura de (S)-5-(2-hidróxi-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ona (6,8 g, 42 mmols) e imidazol (7,5 g, 107 mmols) em dimetilformamida (40 mL) foi adicionado terc-butildimetilclorossilano (7 g, 45 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi em se- 30 guida extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO 4, concen- tradas para fornecer (S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ona como um óleo incolor (8,6 g, 74%). Etapa D 5 A uma solução de (S)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona (8,5 g, 31 mmols) em dietil éter (200 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de dietil éter (1,6 M) de metil lítio (50 mL, 78 mmols) gota a gota.
A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 30 minu- tos.
A mistura foi vertida em solução de NH4Cl saturada aquosa.
A camada 10 orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer (S)-5-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-2-metil-pentane-2,3-diol como um óleo amarelo (Rendimento: 6,8 g, 88%). 15 Etapa E A uma suspensão de (S)-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil- pentane-2,3-diol (6,8 g, 27 mmols) em 2,2-dimetoxipropano (35 mL) foi adi- cionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,2 g). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
A mistura foi 20 dividido entre água e diclorometano.
A camada orgânica foi separada, a ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, e concen- tradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:20) para fornecer terc-butil-dimetil-[2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)- 25 etóxi]-silano como um óleo amarelo (4,56 g, 58%). Etapa F À solução de terc-butil-dimetil-[2-((S)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxolan-4-il)-etóxi]-silano (4,56 g, 15,8 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0 oC foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 30 20 mL, 20 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi separada, lavada com solução de NaHCO 3 aquosa saturada, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada para for- necer 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol como um óleo ama- relo (2,7 g, 100%). Etapa G 5 A uma solução de 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)- etanol (2,7 g, 15,8 mols) e trietilamina (4,6 g, 45 mmols) em diclorometano (100 mL) a 0 oC foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,7 g, 24 mmols) gota a gota.
A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 1,5 hora, em se- guida água foi adicionada.
A camada orgânica foi separada, lavada com 10 água, salmoura, secada sobre MgSO4, concentrada para fornecer 2-((S)- 2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil éster de ácido metanossulfônico co- mo um óleo amarelo (2,5 g, 62%). Etapa H A uma solução de 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil 15 éster de ácido metanossulfônico (2,5 g, 9,9 mmols) em N,N- dimetilformamida (50 mL) foi adicionado NaN3 (6 g, 70 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 95 oC durante 4 horas.
Em seguida a mistura foi di- vidida entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura diversas vezes, secada sobre MgSO4, concentrada pa- 20 ra fornecer (S)-5-(2-azido-etil)-2,2,4,4-tetrametil-[1,3]dioxolano como um óleo amarelo (1,6 g, 80%). Etapa I Uma suspensão de (S)-5-(2-azido-etil)-2,2,4,4-tetrametil- [1,3]dioxolano (1,6 g, 8 mmols) e PtO2 (0,32 g) em acetato de etila (15 mL) 25 foi vigorosamente agitada em um Parr sob atmosfera de H2 (3,51 kg/cm2) durante 18 horas.
A mistura foi filtrada através de uma almofada curta de celite.
O filtrado foi concentrado para fornecer 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina como um óleo incolor (1,3 g, 94%). Exemplo 131b 30 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N M. W. 598,51 C29H35Cl2F2N3O4 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 105c (0,82 g, 1,37 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina preparada no Exemplo 131a (0,5 g, 2,88 mmols), HATU (0,94 g, 2,5 mmols) e iPr2NEt (1,2 mL, 6,9 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em 10 temperatura ambiente durante 2 horas, para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-4- metil-pentil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,53 g, 70%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 15 598,2046, encontrada: 598,2047. Exemplo 131c Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH NH
OH Cl F N 20 M. W. 598,51 C29H35Cl2F2N3O4 ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,47 g) foi separado por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)- amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (0,18 g, 38%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)- 5 amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (0,18 g, 38%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 598,2046, encontrada: 598,2045 10 Exemplo 132a Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 15 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,67 g, 1,15 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina preparada no Exemplo 20 131a (0,4 g, 2,3 mmols), HATU (0,79 g, 2,1 mmols) e iPr2NEt (1 mL, 5,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,29 g, 43%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,2097, encontrada: 582,2098.
Exemplo 132b Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico .
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N 5 M. W. 582,52 C29H35Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) foi separada por croma- tografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de 10 ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (103 mg, 41%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco 15 (114 mg, 45%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,2097, encontrada: 582,2098. Exemplo 133a Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido 20 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 622,58 C32H39Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 102c (0,72 g, 1,15 mmol) foi reagido com 2-((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)-etilamina preparada no Exemplo 5 131a (0,4 g, 2,3 mmols), HATU (0,79 g, 2,1 mmols) e iPr2NEt (1 mL, 5,8 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solução de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- 10 metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,25 g, 42%). HRMS (ES+) m/z calculada para C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 622,2410, encontrada: 622,2411. Exemplo 133b 15 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
H Cl F O N OH
OH
NH Cl F N M. W. 622,58 C32H39Cl2F2N3O3 ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- 20 (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,2 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)- amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como 25 um sólido branco (61 mg, 32%) e ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sóli- do branco (78 mg, 39%).
HRMS (ES+) m/z calculada para C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 622,2410, encontrada: 622,2412. Exemplo 134 Preparação de rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil)- pirrolidina-3-carbonitrila
OH Cl F O N
NH Cl F N M. W. 522,42 C26H27Cl2F2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,25 g, 0,43 mmol) foi reagido com cloridrato de azetidin-3-ol (Matrix) (0,25 g, 2,7 mmols), HATU (0,4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil)-pirrolidina-3- carbonitrila como um sólido branco (0,2 g, 89%). HRMS (ES+) m/z calculada para C26H27Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+]: 522,1521, encontrada: 522,1520. Exemplo 135a 20 Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N OH
N Cl F O NH
NH
OH Cl F N
M. W. 620,53 C30H33Cl2F2N5O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico preparado no Exemplo 105c (0,55 g, 0,92 mmol) foi reagido com 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (0,17 g, 1,1 mmol), EDCI (0,26 g, 1,38 mmol), HOBT(0,19 g, 1,4 mmol) e NEt3 (0,26 mL, 1,8 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer [1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,11 g, 20%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]: 620,2002, encontrada: 620,1997. Exemplo 135b 15 Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N OH
N Cl F O NH
NH
OH Cl F N M. W. 620,53 C30H33Cl2F2N5O3 [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- 20 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,11 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer (([1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 25 carboxílico quiral como um sólido branco (40 mg, 36%) e [1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-
fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (39 mg, 35%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]: 620,2002, encontrada: 620,1999. 5 Exemplo 136a Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N OH
N Cl F O NH
NH
OH Cl F N M. W. 634,55 C31H35Cl2F2N5O3 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, preparado no Exemplo 116c (0,48 g, 0,78 mmol) foi reagido com 1-(3-amino-pirazol-1-il)- 2-metil-propan-2-ol (0,15 g, 0,9 mmol), HATU (0,6 g, 1,6 mmol) e iPr2NEt 15 (0,41 mL, 2,4 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 ho- ras, para fornecer [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,27 g, 55%). 20 HRMS (ES+) m/z calculada para C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]: 634,2158, encontrada: 634,2153. Exemplo 136b Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 25 ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N OH
N Cl F O NH
NH
OH Cl F N M. W. 634,55 C31H35Cl2F2N5O3 [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) foi separada por 5 cromatografia SFC quiral para fornecer [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico quiral como um sólido branco (105 mg, 42%) e [1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (105 mg, 42%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]: 634,2158, encontrada: 634,2157. Exemplo 137 15 Preparação de amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico. Cl F O NH2
NH Cl F N M. W. 466,36 C23H23Cl2F2N3O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, 20 ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,5 g, 0,86 mmol) foi reagido com uma solução de dioxano (0,5 M) de amônia (2 mL, 1 mmol), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (0,3 g, 75%). 5 HRMS (ES+) m/z calculada para C23H23Cl2F2N3O + H [(M+H)+]: 466,1259, encontrada: 466,1259. Exemplo 138 Preparação de metil éster de ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-nicotínico.
O O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 601,48 C30H28Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 15 preparado no Exemplo 52c (0,5 g, 0,86 mmol) foi reagido com metil éster de ácido 6-amino-nicotínico (Aldrich) (0,3 g, 2 mmols), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,6 g, 4,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 h para fornecer metil éster de ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 20 2-carbonil]-amino}-nicotínico como um sólido branco (0,3 g, 58%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 601,1580, encontrada: 601,1578. Exemplo 139 Preparação de rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 25 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida.
OH HN O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 658,57 C33H35Cl2F2N5O3 A uma solução de metil éster de ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-nicotínico preparado no Exemplo 138 (0,2 g, 5 0,33 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa (1 N) de NaOH (1 mL, 1 mmol) e metanol (1 mL). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 20 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 a 6 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída de acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lava- 10 dos com água, salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados para forne- cer o ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- nicotínico como uma espuma branca (0,12 g). De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, 15 ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-nicotínico (0,12 g, 0,2 mmol) foi reagido com 2-amino-2-metil-1-propanol (Aldrich) (0,1 g, 1,1 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 g, 2,3 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer rac-6- 20 {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)- nicotinamida como um sólido branco (30 mg, 22%). HRMS (ES+) m/z calculada para C33H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 658,2158, encontrada: 658,2155. 25 Exemplo 140
Preparação de (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
HN O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 600,49 C30H29Cl2F2N5O2 5 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,16 g, 0,28 mmol) foi reagido com N-(5-amino- piridin-2-il)-acetamida (Aldrich) (0,12 g, 0,79 mmol), HATU (0,1 g, 0,26 mmol) 10 e iPr2NEt (0,2 g, 1,5 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas para fornecer (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida como um sólido branco de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,15 g, 89%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H29Cl2F2N5O2 +H [(M+H)+]: 15 600,1739, encontrada: 600,1739. Exemplo 141a Preparação de (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N O Cl F O NH
NH Cl F N 20 M. W. 573,47 C29H28Cl2F2N4O2
De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,2 g, 0,43 mmol) foi reagido com 4-amino-1- 5 metil-1H-piridin-2-ona (Molbridge) (0,11 g, 0,86 mmol), HATU (0,29 g, 0,77 mmol) e iPr2NEt (0,15 mL, 0,86 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas para fornecer o (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um 10 sólido branco (35 mg, 14%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]: 573,1630, encontrada: 573,1633. Exemplo 141b Preparação de (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de 15 ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 573,47 C29H28Cl2F2N4O2 (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (68 mg) foi separada por croma- tografia SFC quiral para fornecer (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)- amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (16 mg, 24%) e (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida 25 de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (16 mg, 24%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]: 573,1630, encontrada: 573,1626. Exemplo 142 5 Preparação de [5-((S)-1,2-di-hidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
OH HO N
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 604,48 C29H29Cl2F2N5O3 De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c 10 e 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,1 g, 0,2 mmol) foi reagido com 5- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-ilamina (46 mg, 0,24 mmol), T3P (Aldrich) (0,32 mL, 0,53 mmol) e iPr2NEt (0,11 mL, 0,64 mmol) em CH2Cl2 15 em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida reagido com solu- ção de HCl aquosa em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente para for- necer o [5-((S)-1,2-di-hidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (14 mg, 20 11%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H29Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]: 604,1689, encontrada: 604,1687. Exemplo 143 Preparação de (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de 25 ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N O Cl F O NH
NH
OH Cl F N M. W. 603,49 C30H30Cl2F2N4O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico preparado no Exemplo 116c (0,5 g, 0,8 mmol) foi reagido com 4- amino-1-metil-1H-piridin-2-ona (Molbridge)(0,18 g, 1,5 mmol), HATU (0,62 g, 1,6 mmol) e iPr2NEt (0,71 mL, 4,1 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambi- ente durante 20 horas para fornecer (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (25 mg, 5,1%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H30Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 603,1736, encontrada: 603,1739. Exemplo 144 15 Preparação de metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico.
O O
O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 590,45 C29H27Cl2F2N3O4 A uma solução de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 20 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carboxílico (0,5 g, 1,07 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 oC foi adicionado cloreto de oxalila (0,11 mL, 1,28 mmol) e DMF (0,03 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 3 horas, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL), trietilamina (0,45 mL, 3,2 mmols) e 5 DMAP (20 mg, 0,14 mmol) foram adicionados, seguidos pela adição de 5- amino-2-furoato de metila (Lancaster) (0,38 g, 2,7 mmols). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adiciona- da, e a mistura foi extraída com diclorometano duas vezes. As camadas or- gânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas sobre 10 MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtO- Ac:hexanos=1:3) para fornecer metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico como um sólido esbranqui- çado (0,1 g, 16%). 15 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H27Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 590,1420, encontrada: 590,1418. Exemplo 145 Preparação de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 20 carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico.
O OH
O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 576,43 C28H25Cl2F2N3O4 A uma solução de metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico preparado no Exemplo 144 25 (80 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada uma solução aquosa (2 mL) de LiOH (32 mg, 1,35 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 66 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 a 6 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer o ácido rac- 5 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico como um sólido amarelo (60 mg, 74%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H25Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]: 576,1263, encontrada: 576,1264. 10 Exemplo 146 Preparação de amida de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico.
O NH 2
O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 575,44 C28H26Cl2F2N4O3 15 A uma solução de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico preparada no Exemplo 145 (60 mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foram adicionados NH4Cl (28 mg, 0,5 mmol), EDCI (40 mg, 0,2 mmol), HOBT(28 mg, 0,2 mmol) e NEt3 20 (0,029 mL, 0,2 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 75 oC durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combina- das, lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas. 25 O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc) para fornecer a amida de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-furan-2- carboxílico como um sólido branco (30 mg, 50%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H26Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 575,1423, encontrada: 575,1425. 5 Exemplo 147 Preparação de (6-cloro-piridazin-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl
N
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 578,88 C27H24Cl3F2N5O 10 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 52c (0,3 g, 0,51 mmol) foi reagido com 3-amino-6- cloro-piridazina (Alfa) (0,15 g, 1,2 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol) e iPr2NEt 15 (0,6 g, 4,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 48 horas, para fornecer (6-cloro-piridazin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (0,15 g, 51%). Exemplo 148 20 Preparação de (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 557,47 C29H28Cl2F2N4O De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 5 preparado no Exemplo 52c (0,3 g, 0,52 mmol) foi reagido com 3-amino-2- metil-piridina (Aldrich) (0,11 g, 1,1 mmol), HATU (0,36 g, 0,94 mmol) e iPr2NEt (0,27 g, 1,6 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 20 horas, para fornecer (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 10 propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (0,16 g, 55%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H28Cl2F2N4O+ H [(M+H)+]: 557,1681, encontrada: 557,1677. Exemplo 149a Preparação do intermediário de 2-(4-amino-fenóxi)-etanol
O
OH H2N 15 M. W. 153,18 C8H11NO2 Uma suspensão de 2-(4-nitrofenóxi)etanol (Aldrich) (2 g, 10,9 mmols) e Pd/C (Aldrich, 10%, 0,2 g) em metanol (50 mL) foi vigorosamente agitada em um Parr sob atmosfera de H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada curta de celite. O filtrado 20 foi concentrado para fornecer 2-(4-amino-phenóxi)-etanol como um sólido amarelo-claro (1,6 g, 96%). Exemplo 149b Preparação de [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
HO
O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 602,51 C31H31Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 0,86 mmol) foi re- 5 agido com 2-(4-amino-fenóxi)-etanol (0,24 g, 1,5 mmol), HATU (0,58 g, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,7 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) em temperatura am- biente durante 20 horas, para fornecer [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 10 (0,4 g, 78%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 602,1784, encontrada: 602,1783. Exemplo 149c Preparação de [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
HO
O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 602,51 C31H31Cl2F2N3O3 [4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) foi separada por cromatografia SFC quiral para fornecer [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (94 mg, 37%) e [4-(2- hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (100 mg, 40%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]: 10 602,1784, encontrada: 602,1784. Exemplo 150 Preparação de metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico.
O O
S Cl F O NH
NH Cl F N 15 M. W. 606,52 C29H27Cl2F2N3O3S De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 144, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,3 g, 0,64 mmol) foi re- agido com cloreto de oxalila (0,12 mL, 1,4 mmol), trietilamina (0,22 mL, 1,6 20 mmol), DMAP (5 mg), e 5-amino-2-tiofeno-carboxilato (Princeton) (0,14 g, 0,96 mmol) para fornecer metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, como um sólido amarelo (0,11 g, 28%). 25 HRMS (ES+) m/z calculada para C29H27Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]: 606,1191, encontrada: 606,1191.
Exemplo 151a Preparação de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico.
O OH
S Cl F O NH
NH Cl F N 5 M. W. 592,49 C28H25Cl2F2N3O3S A uma solução de metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 150 (90 mg, 0,15 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada uma so- 10 lução aquosa (3 mL) de LiOH (36 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 66 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer ácido 15 rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2- carboxílico, como um sólido amarelo (60 mg, 74%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]: 592,1035, encontrada: 592,1035. 20 Exemplo 151b Preparação de ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-tiofeno-2-carboxílico.
O OH
S Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 592,49 C28H25Cl2F2N3O3S Ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- tiofeno-2-carboxílico (50 mg) foi separado por cromatografia SFC quiral para 5 fornecer ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2- carboxílico quiral, como um sólido branco (12 mg, 24%) e ácido 5- {[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico quiral 10 como um sólido branco (12 mg, 24%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]: 592,1035, encontrada: 592,1035. Exemplo 152 Preparação de (2-metóxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac- 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 573,47 C29H28Cl2F2N4O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 20 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 0,75 mmol) foi re- agido com 2-metóxi-piridin-4-ilamina (Oakwood) (0,1 g, 0,9 mmol), HATU
(0,51 g, 1,35 mmol) e iPr2NEt (0,33 mL, 1,9 mmol) em CH2Cl2 em temperatu- ra ambiente para fornecer (2-metóxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,2 g, 5 47%). HRMS (ES+) m/z calculada para C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]: 573,1630, encontrada: 573,1633. Exemplo 153 Preparação de (2-hidróxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N OH Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 559,44 C28H26Cl2F2N4O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 15 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,49 g, 1,1 mmol) foi re- agido com 4-amino-piridin-2-ol (Molbridge) (0,14 g, 1,3 mmol), HATU (0,72 g, 1,9 mmol) e iPr2NEt (0,46 mL, 2,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambi- ente para fornecer (2-hidróxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 20 propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado (20 mg, 3,4%). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H26Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]: 559,1474, encontrada: 559,1477. Exemplo 154 25 Preparação de (4-acetil-fenil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico
O Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 584,49 C31H29Cl2F2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g, 0,75 mmol) foi 5 reagido com 1-(4-amino-fenil)-etanona (Aldrich) (0,12 g, 0,9 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (0,33 mL, 2,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para fornecer (4-acetil-fenil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (0,12 g, 27%). 10 HRMS (ES+) m/z calculada para C31H29Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+]: 584,1678, encontrada: 584,1680. Exemplo 155 Preparação de [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O Br Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 663,39 C31H28BrCl2F2N3O2 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g, 0,75 mmol) foi 20 reagido com 1-(4-amino-fenil)-2-bromo-etanona (Astatech) (0,17 g, 0,9 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol) e iPr2NEt (0,33 mL, 2,6 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para fornecer [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco 5 (36 mg, 7%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H28BrCl2F2N3O2+ H [(M+H)+]: 662,0783, encontrada: 662,0782. Exemplo 156 Preparação de [4-(2- dimetilamino-acetil)-fenil]-amida de ácido 10 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O
N Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 627,56 C33H34Cl2F2N4O2 À solução de [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 0,045 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (2 M) de dimetilamina (0,057 mL, 0,11 mmol). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada, e o resí- duo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separa- 20 da, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada para fornecer [4-(2- dimetilamino-acetil)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido amarelo (10 mg, 35%) HRMS (ES+) m/z calculada para C33H34Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]: 25 627,2100, encontrada: 627,2102. Exemplo 157
Preparação de 4-cloro-3-fluoro-fenil)-acetonitrila
N Cl
F A uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-fluoro-benzeno em éter de di-isopropila (50 mL) a -78oC foi adicionado t-butil lítio mantendo a tempera- tura abaixo -70oC. Um precipitado branco formou-se. Após 30 minutos, clore- 5 to de zinco foi adicionado, mantendo a temperatura abaixo de -50oC. A mis- tura resultante foi adicionada a uma solução de bromoacetonitrila (0,8 mL, 12,1 mmols), acetilacetonato de níquel(II) (0,1485 g, 0,578 mmol), e tri-o- tolilfosfina (0,1787 g, 0,578 mmol) em THF (100 mL) e a reação aquecida sob refluxo durante 2 horas com pentano removido por destilação. A reação 10 foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre acetato de etila e solu- ção de hidróxido de sódio aquosa a 2 N. A camada orgânica foi retida e a camada aquosa re-extraída com acetato de etila. As porções orgânicas fo- ram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. Purifica- 15 ção por cromatografia de coluna, coluna de sílica de 40 g, (1 a 100% EtO- Ac/heptano) para produzir 4-cloro-3-fluoro-fenil)-acetonitrila, 0,47 g, 33,6 %. Exemplo 158 Preparação de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-3-fluoro- fenil)-acrilonitrila. Cl
F
N Cl
F 20 Uma mistura de 4-cloro-3-fluorobenzilcianeto (1,0 g, 5,92 mmols), 3-cloro-2-fluorobenzaldeído (0,938 g, 5,92 mmols), NaOH a 2 N (4 mL) e álcool isopropílico foram agitados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 minutos, para fornecer um sólido ppt que foi coletado por filtração com múltiplas lavagens com água. O sólido foi secado sob pres- são reduzida para fornecer um sólido branco (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2- (4-cloro-3-fluoro-fenil)-acrilonitrila, 1,62 g, 89,3%; HRMS (ES+) m/z calculada 5 para C15H7Cl2F2N + H [(M+H)+]: 308,9924, encontrada: 308,9926. Exemplo 159 Preparação de terc-butil éster de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico e terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl FO O Cl FO O
N N Cl N Cl N
F F M. W. 523,46 C27H30Cl2F2N2O2 A uma solução de (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-3- fluoro-fenil)-acrilonitrila e de terc-butil éster de ácido [3,3-dimetil-but-(Z)- 15 ilidenoamino]-acético em dicloroetano (20 mL) foi adicionado TEA (1,46 mL, 10,44 mmols), AgF (0,661 g, 5,22 mmols) e, agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura foi em seguida extinguida com solução de NH4Cl (saturado) e extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, filtra- da através de celite e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido por 20 pressão reduzida para produzir óleo bruto que foi purificado com cromato- grafia de coluna em sílica (1-20 % EtOAc/heptano) para produzir dois produ- tos; terc-butil éster de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,410 g, 15 %) como um sólido amarelo. HRMS (ES+) m/z calculada para 25 C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 523,1725, encontrada: 523,1725 e terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,92 g, 33,7 %) como um sólido amarelo. HRMS (ES+) m/z calculada para
C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 523,1725, encontrada: 523,1722. Exemplo 160 Preparação de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico. Cl F O O
N Cl N
F M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2 Uma mistura de terc-butil éster de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (0,6 g, 1,15 mmol) foi resfriada para 0oC, em seguida 10 H2SO4 conc. (2 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida vertida em gelo e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na 2SO4, filtrada e solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resí- duo que foi triturado com acetato de etila/ heptano e os precipitados foram 15 coletados por filtração e lavados com éter para produzir o produto ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,526 g, 98,1%) como um sólido branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 467,1099, encontrada: 467,1097. 20 Exemplo 161 Preparação de [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O O Cl F O N
N Cl N
F M.W. 594,53 C30H35Cl2F2N3O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (125 mg, 0,267 mmol), 2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- 5 etilamina (0,2 mg, 1,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)- n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 114,1 mg, 0,3 mmol) e iPr2NEt (0,3 mL, 3,22 mmols) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na 2SO4. A 10 mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer [2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (101 mg, 63,5 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z 15 calculada para C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 594,2097, encontrada: 594,2096. Exemplo 162 Preparação de ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O O
F O O O Cl N Cl F O N
N N Cl N N Cl
F F
M.W. 554,47 C27H31Cl2F2N3O3 Uma mistura de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (81 mg, 0,133 5 mmol), ácido p-tolueno sulfônico de piridínio (5 mg, 0,0198 mmol) e metanol (4 mL) foi tratada com micro-ondas a 120oC durante 5 minutos. O solvente evaporado e purificado por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 10 propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 20,7 mg, 22 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, encon- trada: 554,1780. ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3R,4S,5R)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico (18,8 mg, 20 %) como um pó branco. HRMS 15 (ES+) m/z calculada para C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 554,1784, encon- trada: 554,1781 Exemplo 163 Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 20 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O N
N Cl F O N
N Cl F N M. W. 604,526 C30H33Cl2F2N5O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol 25 ( 62 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-
tetrametilurônio (HATU, 114,06 mg, 0,3 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,6 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi em 5 seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 23,1 mg, 20,8 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para 10 C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 604,2052, encontrada: 604,2052. Exemplo 164 Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral e [1-(2-hidróxi-2- 15 metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico quiral.
M. W. 604,526 C30H33Cl2F2N5O2 O racemato [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de 20 ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g) foi submetido à purificação de SFC (30% de metanol/água, 689 KPa (100psi)) para fornecer [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 25 pirrolidina-2-carboxílico quiral (117 mg, 21 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 604,2052, encontrada: 604,2051 e [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral ( 110 mg, 19,8 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]: 604,2052, encontrada: 604,2052. 5 Exemplo 165 Preparação de 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
O N N
N M. W. 155,22 C8H15N2O Uma mistura de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (0,3 g, 1,6 mmol), pó de Zn (0,42 g, 6,5 mmols), cloreto de amônio (0,85 g, 16 10 mmols) e metanol (2 mL) foi tratada com micro-ondas a 120oC durante 10 minutos. A suspensão resultante foi filtrada através de celite com metanol e lavagens de THF. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produ- zir o produto bruto, que foi triturado com acetato de etila e filtrado novamente para livrar-se de sal de cloreto de amônio. O produto 1-(3-amino-pirazol-1-il)- 15 2-metil-propan-2-ol foi um sólido amarelo (233 mg, 94%). Exemplo 166 Preparação de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol.
O N N N O
O M. W. 185,18 C7H11N3O3 Uma mistura de 3-nitro-1H-pirazol (10,0 g, 88,43 mmols), 2,2- 20 dimetil-oxirano (15,7 mL, 176,9 mmols), carbonato de potássio (18,2 g, 132 mmols) e DMF (100 mL) foi agitada a 100oC durante 1 hora, em seguida, agitada em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com ace- tato de etila e água, a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, e filtrada. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para 25 produzir o produto cru que foi purificado (50% EtOAc/heptano) para produzir o produto 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol como um sólido ceroso (4,88 g, 30%). Exemplo 167 Preparação de 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-3-nitro- 5 1H-pirazol.
O O N N N O
O M. W. 241,25 C10H15N3O4 Uma mistura de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (1,31 g, 7,07 mmols), e DMF (60 mL) foi agitada a 0oC durante 5 minutos, em se- guida NaH (60% de dispersão em óleo, 0,85 g, 21,2 mmols) foi adicionado e, 10 agitado 20 minutos a 0oC. R-(-)-glicidil-3-nitrobenzenossulfonato (2,75 g, 10,6 mmols) foi adicionado e, agitado a 0oC durante 1 hora em seguida aquecido para temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi em se- guida diluída com NH4Cl(s), acetato de etila, a fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 (saturado) secada com Na2SO4, e filtrada. A mistura foi 15 em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna (coluna Analogix de 40 a 240 g, 70% de EtoAc/heptano para produzir o produto 1-[2- metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol como um sólido bran- co (0,7 g, 41 %). Exemplo 168 20 Preparação de 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il amina .
O O N N
N M. W. 211,27 C10H17N3O2
Uma mistura de 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-3-nitro- 1H-pirazol (0,3 g, 1,24 mmol), e acetato de etila (15 mL), etanol (15 mL) foi submetida ao H-Cube (Thales Nano) a 1 mL/min a 10oC, 0,70 kg/cm2 (10 psi) de hidrogênio. A primeira vez não completamente reduzida. Ressubme- 5 tida e completa redução de grupo nitro por RMN. Solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-ilamina como um óleo (0,27 g, 100%). Exemplo 169 Preparação de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- 10 pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F N O
O N O N
N Cl F N M. W. 660,589 C33H37Cl2F2N5O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico. (0,56 g, 1,2 mmol), 1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-ilamina ( 0,27 g, 1,12 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 0,912 g, 2,4 mmols) e iPr2NEt (1,5 mL, 8,4 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH 2Cl2 e 20 lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por croma- tografia de coluna (coluna Analgix de 25 a 80 g, 1-100% de acetato de eti- la/heptano) para fornecer {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 222 mg, 28 %) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 660,2315, encontrada: 660,2312. Exemplo 170
Preparação de {1-[2-((R)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil- propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico.
O Cl F O N N
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N Cl F N 5 M. W. 677,63 C33H40Cl2F2N6O3 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 43,6 mg, 0,066 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), e hidróxido de amônio (1 10 mL) foi tratado com micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgâ- nica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer {1-[2-((R)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil- 15 propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (11,4 mg, 26 %) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 677,2580, encontrada: 677,2576. 20 Exemplo 171 Preparação de (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(3-hidróxi-propilamino)- propóxi]-2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
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O Cl F N M. W. 735,699 C36H46Cl2F2N6O4 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (43,6 5 mg, 0,066 mmol), álcool isopropílico (2 mL), di-isopropiletil amina (0,1 mL, 0,56 mmol) e 3-amino-1-propanol (0,1 mL, 1,3 mmol) foi tratada com micro- ondas a 130oC durante 15 minutos. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(3-hidróxi-propilamino)-propóxi]-2-metil-propil}- 10 1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (10,1 mg, 20,8 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C36H46Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]: 735,2999, encontrada: 735,2998. Exemplo 172 15 Preparação de (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(2-hidróxi-1-hidroximetil- etilamino)-propóxi]-2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
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N O Cl F N M. W. 751,698 C36H46Cl2F2N6O5 20 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (43,6 mg, 0,066 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), di-isopropiletil amina (0,1 mL, 0,56 mmol) e serinol (0,1 mL, 1,09 mmol) foi tratada com micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. A mistura foi em seguida concentrada e purifica- da por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer 5 (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-propóxi]-2-metil- propil}-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico ( 14,2 mg, 28,6 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C36H46Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+]: 751,2948, encontrada: 10 751,2943. Exemplo 173 Preparação de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F N O
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N Cl F N 15 M. W. 660,589 C33H37Cl2F2N5O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (0,12 g, 0,28 mmol), 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-ilamina (52,4 mg, 0,248 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- 20 azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 0,212 g, 0,56 mmol) e iPr2NEt (0,25 mL, 1,4 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH 2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por croma- 25 tografia de coluna (coluna 4 g, 1-100% de acetato de etila/heptano) para for- necer {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (58 mg, 35,4 %) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 660,2315, encontrada: 660,2316. Exemplo 174 Preparação de {1-[2-((S)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil- 5 propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico.
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N Cl F N M. W. 677,63 C33H40Cl2F2N6O3 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- 10 pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (203 mg, 0,307 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), e hidróxido de amônio (2,5 mL) foi tratada com micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica 15 foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida con- centrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer {1-[2-((S)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil- propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 20 carboxílico (50,2 mg, 24,1%) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calcula- da para C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 677,2580, encontrada: 677,2577. Exemplo 175 Preparação de {1-[2-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]- 1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 25 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
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N Cl F N M. W. 678,242 C33H39Cl2F2N5O4 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (51,2 5 mg, 0,078 mmol), água ( 2 mL), e acetona (10 mL) foi resfriada para 0oC, em seguida uma solução de 35% de ácido perclórico (0,1 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada por mais 0,5 hora. Em seguida mais 1 mL da solução de ácido perclórico a 35% foi adicionado a 0oC, a reação foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi em 10 seguida diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio (sa- turado). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer {1-[2-((S)-2,3-di-hidróxi- propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- 15 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico ( 22,1 mg, 42 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C33H39Cl2F2N5O4 + H [(M+H)+]: 678,2420, encontrada: 678,2416; C33H39Cl2F2N5O4 + [(Na+H)+]: 700,2239, encontrada: 700,2235. Exemplo 176 20 Preparação de {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2- metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico.
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N Cl F N M. W. 705,674 C35H44Cl2F2N6O3 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (87,5 5 mg, 0,133 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), e dimetilamina (0,133 mL, 0,266 mmol, 2 M em dioxano) foi tratada com micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. A mistura foi extraída com diclorometano e água. A camada or- gânica foi separada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de 10 ACN/água) para fornecer {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil- propil]-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (20,6 mg, 20,8 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calcula- da para C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2890, encontrada: 705,2893. 15 Exemplo 177 Preparação de ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etóxi]-2-hidróxi- propilamino}-acético.
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N Cl F N 20 M. W. 735,656 C35H42Cl2F2N6O5 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico (85,8 mg, 0,133 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), e t-butil glicina (35 mg, 0,266 mmol) foi tratada com micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. O solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em diclo- 5 rometano (2 mL) e resfriado para 0oC; em seguida TFA (1 mL) foi lentamente adicionado e, agitado durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob pres- são reduzida e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 10 2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etóxi]-2-hidróxi-propilamino}- acético (18,1 mg, 19 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calcu- lada para C35H42Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+]: 735,2635, encontrada: 735,2631 Exemplo 178 Preparação de {1-[2-((S)-2-hidróxi-3-metilamino-propóxi)-2-metil- 15 propil]-1H-pirazol-3-il }-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2- carboxílico
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N Cl F N M. W. 691,647 C34H42Cl2F2N6O3 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- 20 pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 87,5 mg, 0,133 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), e metilamina (1,0 mL, 2 mmols, 2 M em metanol; frasco velho) foi tratada com micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. O solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo 25 resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer {1-[2-((S)-2-hidróxi-3-metilamino-propóxi)-2-metil- propil]-1H-pirazol-3-il }-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2- carboxílico (14,9 mg, 16,2 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C34H42Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 691,2737, encontrada: 691,2731. 5 Exemplo 179 Preparação de {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2- metil-propil]-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico
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N Cl F N 10 M. W. 705,674 C35H44Cl2F2N6O3 Uma mistura de {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 0,69 g, 1,04 mmol), álcool isopropílico ( 2 mL), e dimetilamina (1,04 mL, 2,08 15 mmols, 2 M em THF) foi tratada com micro-ondas a 130oC durante 15 minu- tos. A mistura foi extraída com diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (50% acetato de etila/heptano) para fornecer {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- 20 pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 147,2 mg, 20,05 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, encontrada: 705,2893. Exemplo 180 25 Preparação de {1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H-pirazol- 3-il}-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
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N Cl O N
N Cl N M. W. 654,76 C34H45Cl2N5O2Si Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H-pirazol-3-ilamina (72,42 5 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’- tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistu- ra foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em se- 10 guida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer {1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H-pirazol- 3-il}-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 77,3mg, 59 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C34H45Cl2N5O2 + H 15 [(M+H)+]: 654,2793, encontrada: 654,2790. Exemplo 181 Preparação de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O N
N O Cl O N
N Cl N 20 M. W. 610,59 C32H37Cl2N5O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-
cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina (59,14 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’- tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em 5 CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistu- ra foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura.
A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em se- guida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- 10 pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (91,2mg, 74,68 %) como um pó esbranquiçado.
HRMS (ES+) m/z calculada para C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+]: 610,2346, encontrada: 610,2345. Exemplo 182 15 Preparação de ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
20 M.W. 504,455 C26H31Cl2N3O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,86, 2,0 mmols), (S)-3-amino-propano-1,2-diol (0,27 g, 3,0 mmols), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 0,76 g, 2,0 25 mmols) e iPr2NEt (1,0 mL, 5,5 mmols) em CH2Cl2 (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi em seguida diluída com
CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada para produzir um produto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (1 a 100% EtOAc/heptano) para fornecer 1,09 g, 100% de dois diasteroisômeros. 5 A mistura foi enviada SFC para ser separada (35 % CH3OH, 10 MPa (100 bar), 30oC) para fornecer ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (187,6 mg, 21,7 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,455, en- 10 contrada: 504,455 e ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (188,1 mg, 74,68 %) como uma espuma esbranqui- çada. HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,1815, encontrada: 504,1815. 15 Exemplo 183 Preparação de [1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O N
N Cl O N
N Cl N M. W. 540,50 C28H31Cl2N5O2 20 Uma mistura de {1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H-pirazol- 3-il}-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (65,2 mg, 0,0995 mmol), ácido acético (2,0 mL, 31 mmols), água (1 mL) e, agitada em temperatura ambiente durante o final de semana (48 horas). Reação completa em 50%. 25 A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com NaHCO 3(s). A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na 2SO4. A mistura foi em seguida concentrada sob vácuo reduzido e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer [1-(2-hidróxi-etil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 21,6 mg, 40,22 5 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C28H31Cl2N5O2 + H [(M+H)+]: 540,1928, encontrada: 540,1926. Exemplo 184 Preparação de [1-((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- 10 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N O
N O Cl O N
N Cl N M. W. 570,52 C29H33Cl2N5O3 Uma mistura de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (81 mg, 0,133 15 mmol), ácido p-tolueno sulfônico de piridínio (5 mg, 0,0198 mmol) e metanol (4 mL) foi tratada com micro-ondas a 120oC durante 5 minutos. O solvente evaporado e purificado por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para [1-((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 20 propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 26,5 mg, 35 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C29H33Cl2N5O3 + H [(M+H)+]: 570,2033, en- contrada: 570,2032. Exemplo 185 Preparação de 2-trifluorometil-benzilamida de ácido rac- 25 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
F
F F Cl O N
N Cl N M. W. 588,498 C31H30Cl2F3N3O Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2-trifluorometil-benzil amina (52,55 mg, 0,3 mmol), hexafluoro- 5 fosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada 10 por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer 2- trifluorometil-benzilamida de ácido rac rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (38 mg, 32,3 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]: 588,1791, encontrada: 588,1795. 15 Exemplo 186 Preparação de 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzilamida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl O N O
N N Cl N M. W. 603,59 C34H36Cl2N4O2 20 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 4-aminometil fenil pirrolidin-2-ona (42,94 mg, 0,3 mmol), hexa- fluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU,
76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluí- da com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e pu- 5 rificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (48,9 mg, 40,5 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C34H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]: 603,2288, encontrada: 10 603,2289. Exemplo 187 Preparação de (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl O N
O
N Cl N 15 M. W. 528,52 C29H35Cl2N3O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 4-aminometil tetra-hidropirano (34,5 mg, 0,3 mmol), hexafluoro- fosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 20 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer 25 (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (10,8 mg, 10,2 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]: 528,2179, encontrada: 528,2180.
Exemplo 188 Preparação de (3-hidróxi-2-hidroximetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico . Cl O N O
N O Cl N 5 M. W. 504,46 C26H31Cl2N3O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2-aminometil-propano-1,3-diol (31,5 mg, 0,3 mmol), hexafluoro- fosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 10 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer (3- 15 hidróxi-2-hidroximetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (31,2 mg, 30,9%) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]: 504,455, encontrada: 504,1815. Exemplo 189 20 Preparação de [2-(2-amino-etóxi)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
O Cl O N N
N Cl N M. W. 517,498 C27H34Cl2N4O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-
cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2,2’-oxibis(etilamina) (31,3 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura 5 ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por croma- tografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer [2-(2-amino- etóxi)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro- 10 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (20,3 mg, 19,6%) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H34Cl2N4O2 + H [(M+H)+]: 517,2132, encontrada: 517,2133 Exemplo 190 Preparação de (3-metanossulfonil-propil)-amida de ácido rac- 15 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. Cl O N S
O O
N Cl N M. W. 550,548 C27H33Cl2N3O3S Uma mistura de (3-metilsulfanil-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico (119,2 mg, 0,23 mmol) e diclorometano (2 mL) foi adicionada a uma solução de ácido acético em refluxo (5 mL, 79,4 mmols) e peróxido de hidrogênio a 30% (2 mL) durante 5 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e armazenada no congelador duran- te a noite. A mistura foi diluída com água e diclorometano, a camada orgâni- 25 ca foi separada e solvente removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi levado diretamente para a etapa seguinte adicionando-se ácido acético (5 mL, 79,4 mmols) e pó de zinco (0,85 g, 13 mmols). Após agitação em tempe- ratura ambiente durante 3 horas, uma quantidade adicional de pó de zinco
(0,85 g, 13 mmols) foi adicionada e, agitada durante mais 3 horas em tempe- ratura ambiente. Reação preparada por filtração através de celite, lavagem com diclorometano (50 mL). O filtrado foi lavado com água (2x) e a camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e o solvente evaporado 5 sob pressão reduzida para produzir óleo bruto. Purificação por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer (3-metanossulfonil- propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (36,5 mg, 28,8 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H33Cl2N3O3S + H 10 [(M+H)+]: 550,1693, encontrada: 550,1692. Exemplo 191 Preparação de (2-metanossulfonil-etil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
O O
S Cl O N
N Cl N 15 M. W. 536,521 C26H31Cl2N3O3S Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), 2-metanossulfonil-etilamina (54,6 mg, 0,3 mmol), hexafluorofos- fato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 0,2 20 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer (3- 25 hidróxi-2-hidroximetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (65,2 mg, 60,8 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para
C26H31Cl2N3O3S + H [(M+H)+]: 536,1536, encontrada: 536,1536. Exemplo 192 Preparação de terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclo-hexilamino-1-carboxílico.
De uma maneira similar ao método descrito nos Exemplos 42c, 42d, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 52c (582 mg, 1 mmol) foi reagido com 10 terc-butil éster de ácido 4-amino- ciclo-hexilamino-1-carboxílico (APAC, 429 mg, 2 mmols), HATU (Aldrich, 760,4 mg, 2 mmols) e iPr2NEt (Aldrich, 350 uL, 2 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O sol- vente foi reduzido e o resíduo foi carregado em coluna de sílica-gel de 40 g e eluído com MeOH/CH2Cl2 (2 a 5%) para fornecer uma espuma branca. 783 15 mg HRMS (ES+) m/z calculada para C34H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 663,2675, encontrada: 663,2675. Exemplo 193 Preparação de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- 20 {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina.
A uma solução agitada de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (3 mL/7 mL) em temperatura ambiente, terc-butil éster de ácido rac- 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclo-hexilamino-1- 5 carboxílico (760 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minu- tos.
O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com éter/hexano.
O sóli- do foi filtrado e lavado com hexano para fornecer um sólido branco. 860 mg. [(M+H)+]: 563. Exemplo 194 10 Preparação de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-trans-ciclo-hexil-N-metanossulfonamida
A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina (80 mg, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), cloreto de metano sulfonila 5 (Aldrich, 11,6 uL, 0,15 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de trietila- mina ( 70 uL, 0,50 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e a reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi cromato- 10 grafado em máquina ISCO (coluna, 12g, eluente 5% MeOH/CH2Cl2) para fornecer um sólido branco. 44 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 641,1926, encontrada: 641,1926. Exemplo 195 15 Preparação de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-trans-ciclo-hexil-N-metanossulfonamida
O
N Cl F N
O
N Cl N
F Molecular Weight =605.56 Molecular Formula =C31H36Cl2F2N4O2 A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina (80 mg, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), anidrido acético (Aldrich, 16 uL, 0,15 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de trietilamina ( 70 uL, 0,50 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu-
tos, e a reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em má- quina ISCO (coluna, 12g, eluente de MeOH/CH2Cl2 a 5%) para fornecer um 5 sólido branco. 30 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 605,2256, encontrada: 605,2259 Exemplo 196 Preparação de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-trans-ciclo-hexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina
A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina (200 15 mg, 0,253 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), cloreto de 3-cloro-n-propil sulfonila (Aldrich, 40 uL, 0,328 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de trietilamina ( 176 uL, 1,265 mmol). A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 4 horas e a reação foi extinguida com adição de água.
A mis- tura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram se- 20 cados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resíduo foi cro- matografado em máquina ISCO (coluna, 12g, eluente de MeOH/CH2Cl2 a 5%) para fornecer um sólido branco. 122 mg.
O sólido branco (80 mg, 0,114 mmol) foi dissolvido em acetonitri- la/água (3:1, 1 mL) e KI (10 mg) e KOAc (55 mg, 0,56 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em um micro-ondas durante 30 minutos, a 150oC. A mistura foi resfriada e água foi adicionada. A mistura resultante foi extraída 5 com acetato de etila (3 x 8 mL). Os extratos foram secados com sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo foi cromatografado (5% de MeOH/CH2Cl2) para fornecer um sólido. 46 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 667,2083, encontrada: 667,2084. 10 Exemplo 197 Preparação de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-trans-ciclo-hexil-ureia.
A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- 15 {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina (100 mg, 0,126 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), isocianato de N-trimetilsilila (Al- drich, 42 uL, 0,316 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de trietilamina ( 44 uL, 0,316 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- 20 te a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC de fase reversa para fornecer um sólido branco. 39 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 606,2209, encontrada:
606,2209 Exemplo 198 Preparação de N-[1-(2-hidróxi etil)-piperidin-4-il]amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina (80 mg, 0,103 mmol) em etanol (5 mL), 2-bromoetanol (Aldrich,11 uL, 0,15 10 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de carbonato de sódio (106 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada ao refluxo durante a noite. A reação foi extingui- da com adição de água. A mistura foi extraída com EtOAc (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 12 g, eluente, 5 15 MeOH/CH2Cl2) para fornecer um sólido branco. 22 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 593,2256, encontrada: 593,2256. Exemplo 199 Preparação de amida de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 20 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-sulfônico.
A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina (50 mg, 0,091 mmol) em THF (3 mL), sulfamida (Aldrich, 40 mg, 0,416 mmol) foi 5 adicionada, e a mistura foi agitada a 110 oC durante 25 minutos em forno de micro-ondas.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi ex- traída com EtOAc (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC de fase reversa (25 - 90, acetonitrila/água) para fornecer um sólido branco. 10 49 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 678,1722, encontrada: 678,1728. Exemplo 200 Preparação de ácido rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético.
A uma solução agitada de sal de ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (475 mg, 0,871 mmol) em clore- to de metileno (5 mL), HATU (Aldrich, 490 mg, 1,29 mmol) foi adicionado, 5 seguido pela adição de DIPEA (0,9 mL, 5,2 mmols) e terc-butil éster de ácido piperazin-1-il-acético (352 mg, 1,29 mmol). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resíduo foi 10 purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, eluente, 50% de EtO- Ac/hexanos) para fornecer um sólido branco. 525 mg.
O sólido (500 mg) foi dissolvido em 30% de TFA/cloreto de meti- leno e a solução foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente.
O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter 15 e hexano para fornecer um sólido branco. 560 mg HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 592,1820, encontrada: 592,1819. Exemplo 201 Preparação de rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 20 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}- N,N-bis-(2-metóxi-etil)-acetamida.
A uma solução agitada de ácido rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmol) foi adicionado, segui- 5 do pela adição de DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) di-(2-metóxi)-etilamina (Al- drich, 35 uL, 0,17 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi ex- traída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em 10 uma máquina ISCO (coluna de 12 g, eluente, 20% de EtOAc/cloreto de meti- leno) para fornecer um sólido branco. 70 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 708,2890, encontrada: 708,2887 Exemplo 202 15 Preparação de rac 3-{ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}- N,N-bis-(2-hidróxi-etil)-acetamida.
A uma solução agitada de ácido rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmol) foi adicionado, segui- 5 do pela adição de DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) di-(2-hidróxi)-etilamina (Across, 35 uL, 0,17 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado 10 em uma HPLC reversa (10 a 90%) para fornecer um sólido branco. 30 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 680,2577, encontrada: 680,2575 Exemplo 203 Preparação de rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}- N-(3-metóxi-propil)-acetamida.
A uma solução agitada de ácido rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmol) em cloreto 20 de metileno (5 mL), HATU (Aldrich, 65 mg, 0,17 mmol) foi adicionado, segui- do pela adição de DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) e 3-metóxi-propilamina (Al- drich, 0,17 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- quina ISCO (coluna de 12 g, eluente, 20% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 80 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 664,2628, encontrada: 5 664,2625. Exemplo 204 Preparação de rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}-acetamida.
10 A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (80 mg, 0,138 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (Al- drich, 79 mg, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,145mL, 0,83 mmol) e 2-piperazin-1-il-acetamida (Chembridge, 45 mg, 15 0,21 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 12 g, eluente, 20% de EtOAc/cloreto de metileno) para 20 fornecer um sólido branco. 87 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 592,2052, encontrada: 592,2054 Exemplo 205
Preparação de rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrila.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (80 mg, 0,138 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (Al- drich, 79 mg, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,145mL, 0,83 mmol) e 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood, 44 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a 10 noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- quina ISCO (coluna de 12 g, eluente, 20% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 63 mg. 15 HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 662,2471, encontrada: 662,2471 Exemplo 206 Preparação de rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- 20 piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida.
A uma solução agitada de ácido rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1-il}-acético (80 mg, 0,113 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (Aldrich, 86 mg, 0,23 mmol) foi adicionado, segui- 5 do pela adição de DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) e 2-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-etilamina (preparada antes, 33 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi 10 removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC de fase reversa (eluente, 40 a 90% ACN/Água) para fornecer um sólido branco. 27 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 720, encontrada: 720 Exemplo 207 Preparação de rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}-N-((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-acetamida.
A uma solução agitada de rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-piperazin-1-il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]- acetamida (32 mg, 0,0445 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), HCl a 4 M (2 mL) 5 foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano e secado por congelamento para fornecer um sólido branco. 31 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 680, encontrada: 680. 10 Exemplo 208 Preparação de metil éster de ácido rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (581mg, 1 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Al- drich, 500 mg, 1,3 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,35mL, 2,2 mmols) e metil éster de ácido piperidin-4-il-acético (Oakwood, 205 mg, 1,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 20 horas. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- quina ISCO (coluna de 12 g, eluente, 20% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 586 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 606,2097, encontrada: 606,2096. Exemplo 209 Preparação de sal de cloridrato de ácido rac {1-[(2R,3S,4R,5S)- 5 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético.
A uma solução agitada de metil éster de ácido rac {1- [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (556 mg, 0,92 10 mmol) em metanol (8 mL), LiOH.H2O (Aldrich, 80 mg) em 1 mL de água foi adicionado. A mistura foi agitada a 60oC durante a noite. A reação foi extin- guida com adição de água. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para remover metanol. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2x5 mL) e acidificada com HCl a 3 N. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc(3x6 15 mL). Os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio e con- centrados para fornecer um sólido branco. 649 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 592,1940, encontrada: 592,1939. Exemplo 210 20 Preparação de rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperidin-4-il}-acetamida.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (80 mg, 0,138 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 79 mg, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,145 mL, 0,83 mmol) e piperidin-4-il-acetamida (Chembridge, 41 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em seguida durante a noite após a adição de 3 mL de DMF.
A reação foi extin- guida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente 10 foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 12 g, eluente, 20% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido bran- co. 21 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 591,2100, encontrada: 591,2100. 15 Exemplo 211 Preparação de rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperidin-4-il}-N,N-bis-(2-hidróxi-etil)-acetamida.
A uma solução agitada de sal de cloridrato de ácido rac {1- [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (80 mg, 0,127 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (65 mg, 0,17 mmol) e DIPEA 5 (80 uL, 0,339 mmol) foram adicionados seguidos por 2-(2-hidróxi-etilamina)- etanol (Across, 16 uL, 0,17 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi extinguida com água e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x10 mL) e os extratos foram combinados e secada sobre sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo foi 10 cromatografado em uma HPLC de fase reversa (acetonitrila/água, 25 a 85%) para fornecer um sólido branco. 45 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 679, encontrada: 679. Exemplo 212 Preparação de rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 4-(4-cloro 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperidin-4-il}-N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-acetamida
A uma solução agitada de sal de cloridrato de ácido rac {1- [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (80 mg, 0,127 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (77 mg, 0,28 mmol) e DIPEA 5 (94 uL, 0,54mmol) foram adicionados seguidos por 2-hidróxi-etil-metila ami- na (Oakwood, 20mg, 0,27 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante a noite.
A reação foi extinguida com água e a mistura foi ex- traída com cloreto de metileno (3x10 mL) e os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo foi cro- 10 matografado em uma HPLC de fase reversa (acetonitrila/água, 25-85%) para fornecer um sólido branco. 46 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 649,2519, encontrada: 645,2518. Exemplo 213 15 Preparação de rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperidin-4-il}-N-(2-hidróxi-propil)-acetamida.
A uma solução agitada de sal de cloridrato de ácido rac {1- [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético (80 mg, 0,127 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (77 mg, 0,28 mmol) e DIPEA 5 (94 uL, 0,54mmol) foram adicionados seguidos por 2-hidróxi-2-metil- etilamina (Aldrich, 20mg, 0,27 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante horas.
A reação foi extinguida com água e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x10 mL) e os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo foi 10 cromatografado em uma HPLC de fase reversa (acetonitrila/água, 25-85%) para fornecer um sólido branco. 48 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 649,2519, encontrada: 645,2519 Exemplo 214 15 Preparação de terc-butil éster de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (515 mg, 1,11 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 422 mg, 1,11 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,5 mL) e 2-amino-t-butil-acetato (Aldrich, 145 mg, 1,11 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 10 eluente, 30% de EtOAc/cloreto de hexanos) para fornecer um sólido branco. 510 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 579,1867, encontrada: 579,1866. Exemplo 215 15 Preparação de sal de ácido trifluoro acético de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético.
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético (500 mg) em cloreto de metileno (7 mL), TFA (3 mL ) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco. 508 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 524, encontrada: 524.
Exemplo 216 Preparação de carbamoilmetil-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
5 A uma solução agitada de sal de ácido trifluoro acético de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético. (100 mg, 0,19 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 95 mg, 0,25 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,5 mL) e amônia a 4 10 N em metanol (0,2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi ex- traída com cloreto de metileno (3X7 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, eluente, 50% EtOAc/hexanos) para for- 15 necer um sólido branco. 34 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 523, encontrada: 523. Exemplo 217 Preparação de sal de ácido trifluoro acético de ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético.
Sal de ácido trifluoro acético de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético foi separado em uma máquina SFC (30% de MeOH, 10 MPa (100 Bar), 30oC) para fornecer o enantiômero dese- 5 jado. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 524, encontrada: 524. Exemplo 218 Preparação de etil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA
(90 uL, 0,52 mmol) e etil éster de ácido 3-aminobenzoico (Aldrich, 43 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de 5 magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 24 g, eluente, 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 55 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 614,1784, encontrada: 614,1783 10 Exemplo 219 Preparação de (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (90 uL, 0,52 mmol) e 3-amino benzamida (Oakwood, 35 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi 20 extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metile- no (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 24 g, eluente, 30% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 58 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 585,1630, encontrada: 585,1629 Exemplo 220 5 Preparação de terc-butil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 10 2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (90 uL, 0,52 mmol) e t-butil éster de ácido 3-amino benzoico (Aldrich, 50 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- 15 reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 24 g, eluente, 5% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 80 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 642,2097, encontrada: 20 642,2101. Exemplo 221 Preparação de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico.
t-Butil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico (20 mg, 0,031 mmol) foi tratado com 30 % de TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e 5 secagem por congelamento do resíduo fornece um pó branco. 12 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 586,1471, encontrada: 586,1467. Exemplo 222 Preparação de (3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido rac 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (80 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU 15 (Aldrich,104 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (80 uL,) e álcool 3-amino benzílico (Aldrich, 80 uL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resí- duo foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna de 24 g, eluente, ACN/água, 20-90) para fornecer um sólido branco. 40 mg. 5 HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 572,1678, encontrada: 572,1679 Exemplo 223 Preparação de terc-butil éster de ácido rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propil)-carbâmico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (800 mg, 1,74 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 662 mg, 1,74 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 15 (1,74 mmol) e terc-butil éster de ácido (3-amino-propil)-carbâmico (Aldrich, 1,74 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- 20 na ISCO (coluna de 24 g, eluente, EtOAc/Hexanos, 20%) para fornecer um sólido branco. 810 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 623, encontrada: 623 Exemplo 224
Preparação de (3-amino-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
terc-Butil éster de ácido rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-propil)-carbâmico (815 mg) foi tratado com 30 % de TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e secagem por congelamento do resíduo fornece um pó branco. 800 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 523, encontrada: 523 10 Exemplo 225 Preparação de [3-(aminossulfonil-amino)-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de (3-amino-propil)-amida de ácido rac 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) em DMF (3 mL), sulfa- mida (Aldrich, 62 mg) e carbonato de potássio (50 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100oC durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada or- gânica foi separada e secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em uma máquina ISCO (70-100% de EtOAc/ 5 Hexanos) para fornecer um sólido branco. 25 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 602, encontrada: 602 Exemplo 226 Preparação de terc-butil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (120 mg, 0,21 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 157 mg, 0,41 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 15 (110 uL, 0,62 mmol) e t-butil éster de ácido 2-amino benzoico (Aldrich, 80 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- 20 quina ISCO (coluna de 40 g, eluente, 20% EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 71 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 642,2100, encontrada: 642,2009
Exemplo 227 Preparação de terc-butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
5 A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (120 mg, 0,21 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 157 mg, 0,41 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (110 uL, 0,62 mmol) e t-butil éster de ácido 4-amino benzoico (Aldrich, 80 10 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- quina ISCO (coluna de 40 g, eluente, 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer 15 um sólido branco. 55 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 642,2097, encontrada: 642,2100. Exemplo 228 Preparação de etil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (90 uL, 0,52 mmol) e etil éster de ácido 4-amino benzoico (43 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- sio.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina IS- 10 CO (coluna de 40 g, eluente, 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sóli- do branco. 37 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 614,1784, encontrada: 614,1786. Exemplo 229 15 Preparação de (2-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA ( 5 90 uL, 0,52 mmol) e 2-amino benzamida (Aldrich, 35 mg, 0,26 mmol). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extin- guida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 10 g, eluente, 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 30 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 585,1630, encontrada: 585,1628. Exemplo 230 Preparação de (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU 20 (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (90 uL, 0,52 mmol) e 4-amino benzamida (Aldrich, 35 mg, 0,26 mmol). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extin- guida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, eluente, 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 30 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 585, encontrada: 585 Exemplo 231 5 Preparação de etil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (90 uL, 0,52 mmol) e etil éster de ácido 2-amino benzoico(Aldrich, 43 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 15 A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 40 g, eluente, 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 13 mg. 20 HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 614,1784, encontrada: 614,1787 Exemplo 232 Preparação de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carbonil]-amino}-benzoico t-Butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico (35 mg, 0,031 mmol) foi tratado com 30 % de 5 TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e secagem por congelamento do resíduo fornece um pó branco. 31 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 586,1471, encontrada: 586,1470. Exemplo 233 10 Preparação de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico.
t-Butil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carbonil]-amino}-benzoico (50 mg, 0,031 mmol) foi tratado com 30 % de TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite . Remoção de solvente e secagem por congelamento do resíduo fornece um pó branco. 15 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 586,1471, encontrada:
586,1473. Exemplo 234 Preparação de (3-ciano-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 5 propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (250 mg, 0,54 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 247 mg, 0,65 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 10 (0,65 mmol) e 3-amino benzonitrila (Aldrich, 77 mg, 0,65 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 15 eluente, 35 a 50% EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 84 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 567, encontrada: 567 Exemplo 235 Preparação de (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (80 mg, 0,14 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Al- drich,105 mg, 0,28 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,34 mmol) e 2-hidróxi-2-metil-propilamina (Matrix, 25 mg, 028 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 1 hora. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 10 eluente, 35 a 50% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 50 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 538,1834, encontrada: 538,1834 Exemplo 236 15 Preparação de 2-hidróxi-2-metil-propil éster de ácido rac 3- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
O
N Cl F N O
O
N Cl N
F Molecular Weight =657.5938 Molecular Formula =C34H36Cl2F2N4O3 Legenda da figura: peso molecular=657,5938, fórmula molecular
A uma solução agitada de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico (80 mg, 0,14 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,104 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, seguido 5 pela adição de DIPEA (0,41 mmol) e 2-hidróxi-2-metil-propilamina (Matrix, 24 mg, 027 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 1 hora. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- sio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina IS- 10 CO (coluna de 40 g, eluente, 35 a 50% EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 75 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 657,2206, encontrada: 657,2208 Exemplo 237 15 Preparação de (3-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 20 2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 83 mg, 0,22 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,20 mL) e 3-aminofenil-metanossulfonamida (Aldrich, 0,25 mmol). A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, eluente, 35 a 80% EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 64 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 634, encontrada: 634 5 Exemplo 238 Preparação de (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 83 mg, 0,22 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,20 mL) e bromidrato de 1H-tetrazol-5-il-metilamina (Aldrich, 54 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. A rea- 15 ção foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em um HPLC de fase re- versa para fornecer um sólido branco. 47 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 548, encontrada: 548. 20 Exemplo 239 Preparação de (3-ureado-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de (3-amino-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) em DMF (3 mL), isocia- nato de N-trimetilsilila (Aldrich, 0,13 mmol) e isopropiletilamina (Aldrich, 0,15 5 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em uma máquina ISCO (4 a 9% de MeOH/EtOAc) para fornecer um sólido bran- 10 co. 52 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 566, encontrada: 566 Exemplo 240 Preparação de (3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-
2-carboxílico (250 mg, 0,44 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 332 mg, 0,88 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,230 mL, 1,31 mmol) e sulfeto de 3-amino-fenil metila (Aldrich, 122 mg, 0,88 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 5 A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 50 g, eluente EtOAc/Hexanos, 5 a 10%) para fornecer um sólido branco. 178 mg. 10 HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 588,1449, encontrada: 588,1450. Exemplo 241 Preparação de (3-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de (3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0,0544 mmol) em clore- to de metileno (5 mL) em temperatura ambiente, McPBA (Aldrich, 77%, 20,6 20 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. A rea- ção foi extinguida com tiossulfato de sódio aquoso e as camadas foram se- paradas. A camada orgânica foi lavada com 10% de carbonato de sódio (10 mL) e secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica-gel (12 g, 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 28 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 620,1348, encontrada: 620,1347 Exemplo 242 5 Preparação de (3-metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução agitada de (3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 10 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (12 mg, 0,02 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) em temperatura ambiente, McPBA (Aldrich, 77%, 6 mg, 0,026 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 hora.
A rea- ção foi extinguida com tiossulfato de sódio aquoso e as camadas foram se- paradas.
A camada orgânica foi lavada com 10% de carbonato de sódio (10 15 mL) e secada com sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica-gel (12g, 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 6 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)], 604,1399, encontrada: 604,1399 20 2 mg de (3-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico foram também obtidos.
Exemplo 243 Preparação de ácido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-
4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico.
t-Butil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carbonil]-amino}-benzoico (26 mg, 0,411 mmol) foi tratado com 50% de TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e secagem por congelamento do resíduo fornece um pó branco. 250 mg. O sólido foi resolvido em um sistema Berger SFC em uma coluna Whelk sob 10 MPa (100 bar), 30oC, e 45% de metanol para fornecer dois picos: Pico 1, 10 enantiômero indesejado, 78 mg; Pico 2, 77 mg como sólido branco. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 586,1471, encontrada: 586,1467. Exemplo 244 Preparação de (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,258 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (90 uL, 0,52 mmol) e 3-amino benzamida (Oakwood, 35 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metile- no (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna 10 de 24 g, eluente, 30% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 58 mg.
O sólido foi resolvido em um sistema Berger SFC em uma coluna Whelk sob 100 bar, 30oC, e 35% de metanol para fornecer dois picos: Pico 1, enantiômero indesejado, 19 mg; Pico 2, 21 mg como sólido branco.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 585,1630, encontrada: 15 585,1629 Exemplo 245 Preparação de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 130 mg, 0,344 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (90 uL, 0,52 mmol) e 3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (Alfa, 55 mg, 0,344 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- sio.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC de fase 10 reversa (coluna de 24 g, eluente, 30% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido amarelo. 21 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 610,1695, encontrada: 610,1698. Exemplo 246 15 Preparação de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,172 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 130 mg, 0,344 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (90 uL, 0,52 mmol) e 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (Alfa, 55 mg, 0,344 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- sio.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC de fase 10 reversa (coluna de 24 g, eluente, 30% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido amarelo. 21 mg.
HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 610,1695, encontrada: 610,1696 Exemplo 247 15 Preparação de (4-amino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (300 mg, 0,66 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 266 mg, 0,66 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,30 mL) e 4-amino-anilina (Aldrich, 143 mg, 1,32 mmol). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 24 g, eluente, 10 40 a 85% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido esbranquiçado. 298 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 557, encontrada: 557 Exemplo 248 Preparação de (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido rac 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de (4-amino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (40 mg, 0,072 mmol) em cloreto 20 de metileno (5 mL), anidrido acético (0,072 mmol) foi adicionado em tempe- ratura ambiente seguido por trietilamina (0,10 mL). A mistura foi agitada du- rante 1 hora, e em seguida cromatografado em uma máquina (12 g, 40 a 85% EtOAc/Hexanos) para fornecer um sólido branco. 34 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 599, encontrada: 599
Exemplo 249 Preparação de etil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxílico.
5 A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 83 mg, 0,25 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (100 uL) e etil éster de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (Oakwood, 43 mg, 10 0,25 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 24 g, eluente, 40 a 80% EtOAc/hexanos) para fornecer 15 um sólido. 32 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 621, encontrada: 621 Exemplo 250 Preparação de (1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 20 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de cloreto de tionila (2 mL), ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (110 mg, 0,24 mmol) foi adiciona- do e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O ex- 5 cesso de cloreto de tionila foi removido e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) e 5-amino-isoindol-1,3-diona (Aldrich, 0,30 mmol) foi adi- cionado, seguido pela adição de trietilamina (0,2 mL). A mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 24 g, eluente, 40 a 80% de EtOAc/hexanos) para 10 fornecer um sólido amarelo-pálido. 10 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 611, encontrada: 611 Exemplo 251 Preparação de (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-
fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) em cloreto de metileno (8 mL), HATU (Al- drich, 166 mg, 0,50 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (200 uL) e 5-amino-2-piridinona (Alfa, 97 mg, 0,88 mmol). A mistura foi agi- 5 tada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 24 g, eluente, 40 a 80% EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido. 168 mg. 10 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 559, encontrada: 559 Exemplo 252 Preparação de (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
15 (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (168 mg) foi resolvido em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 bar), 30oC com 40 % de metanol a uma taxa de 2 mL/min fornece dois picos separados. Pico 1, 62 mg, pico 2, 64 mg (desejado). 20 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 559, encontrada: 559 Exemplo 253 Preparação de (4-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (250 mg, 0,44 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 332 mg, 0,88 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,230 mL, 1,31 mmol) e sulfeto de 4-amino-fenil metila (Aldrich, 122 mg, 0,88 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- 10 na ISCO (coluna de 50 g, eluente EtOAc/Hexanos, 5-10% ) para fornecer um sólido branco. 135 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 588,1449, encontrada: 588,1452. Exemplo 254 15 Preparação de (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de (3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (41 mg, 0,085 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) em temperatura ambiente, MCPBA (Aldrich, 77%, 32 mg, 0,187 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas.
A reação 5 foi extinguida com tiossulfato de sódio aquoso e as camadas foram separa- das.
A camada orgânica foi lavada com 10% de carbonato de sódio (10 mL) e secada com sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo foi car- regado sobre uma coluna de sílica-gel (12g, 10% de EtOAc/cloreto de meti- leno) para fornecer um sólido branco. 38 mg. 10 HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 620,1348, encontrada: 620,1348 Exemplo 255 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico terc-Butil éster de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico racêmico (670 mg) foi resolvido em um sistema Berger SFC sob 30oC, 10 MPa (100 Bar), 20% de MeOH em uma coluna 20 O.D. para fornecer dois picos.
Pico 1, desejado, 267 mg, sólido branco; Pico 2, o outro enantiômero, indesejado, 267 mg, sólido branco; HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 42, encontrada: 642 Exemplo 256 Preparação de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 25 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-
amino}-benzoico.
t-Butil éster de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico (255 mg, 0,397 mmol) foi tratado com 50 % de TFA/cloreto 5 de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e tratamento do resíduo com acetonitrila e água forneceu um sólido branco após filtração e secagem. 236 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 586,1471, encontrada: 586,1467 10 Exemplo 257 Preparação de ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico.
t-Butil éster de ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 15 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico (feito acima, 255 mg, 0,397 mmol) foi tratado com 50 % de TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e tratamento do resíduo com acetonitrila e água forneceu um sólido branco após filtração e secagem. 239 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 586,1471, encontrada: 586,1467 5 Exemplo 258 Preparação de (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O Cl F N
O N
N Cl N
F Molecular Weight =585.4861 Molecular Formula =C30H28Cl2F2N4O2 Legenda da figura: peso molecular=585,4861, fórmula molecular 10 (4-Carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico(475 mg) foi resolvida em sistema Berger SFC sob 30oC, 10 MPa (100 Bar), 35% de MeOH em uma coluna O.D. para fornecer dois picos. Pico 1, desejado, 38 mg de sólido branco; Pico 2, indesejado, 38 15 mg sólido branco; MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 585, encontrada: 585 Exemplo 259 Preparação de (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
(4-Carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (475 mg) foi resolvida em sistema Berger SFC sob 30oC, 10 MPa (100 Bar), 35% de MeOH em uma coluna O.D. para fornecer 5 dois picos.
Pico 1, indesejado, 38 mg de sólido branco; Pico 2, desejado, 38 mg sólido branco; MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 585, encontrada: 585 Exemplo 260 Preparação de (4-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido 10 rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução agitada de (4-amino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (feito acima, 40 mg, 0,072 mmol) 15 em cloreto de metileno (5 mL), anidrido metanossulfônico (Aldrich, 0,072 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente seguido por trietilamina (0,10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida cromatografada em uma máquina ISCO (12g, 40 a 85% de EtOAc / Hexanos) para fornecer um sólido branco. 31 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 635, encontrada: 635 Exemplo 261 5 Preparação de (4-trifluoro-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de (4-amino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0,15 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0oC, anidrido trifluorometanossulfônico (Aldrich, 0,15 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente seguido por trietilamina (0,10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, e em seguida cromatografado em uma máquina (12 g, 40 a 85% de EtOAc/Hexanos) para fornecer um sólido 15 branco. 64 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 689, encontrada: 689 Exemplo 262 Preparação de [3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano- 20 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (44 mg, 0,172 mmol) em acetona (5 mL), bicarbonato de sódio (84 mg, 1 mmol) e sulfato de dimetila 5 (30 uL, 0,22 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi suspen- so em 3 mL de cloreto de metileno. A mistura foi filtrada e o filtrado foi carre- gado em uma coluna de sílica-gel. A eluição com 35 a 70% de EtO- Ac/Hexanos em uma máquina forneceu o produto desejado (12 mg) e o ou- 10 tro regioisômero (26 mg). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 624, encontrada: 624 Exemplo 263 Preparação de [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano- 15 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-
ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (44 mg, 0,172 mmol) em acetona (5 mL), bicarbonato de sódio (84 mg, 1 mmol) e sulfato de dimetila (30 uL, 0,22 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi suspen- 5 so em 3 mL de cloreto de metileno. A mistura foi filtrada e o filtrado foi carre- gado em uma coluna de sílica-gel. A eluição com 35 a 70% de EtO- Ac/Hexanos em uma máquina forneceu o produto desejado (26 mg) e o ou- tro regioisômero (12 mg). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 624, encontrada: 624 10 Exemplo 264 Preparação de (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
(6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido rac 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (168 mg) foi resolvida em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30 oC com 40 % de metanol a uma taxa de 2 mL/min fornece dois picos separados. Pico 1, 62 mg (deseja- do), pico 2, 64 mg (indesejado). 20 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 559, encontrada: 559 Exemplo 265 Preparação de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (522 mg) foi resolvida em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30oC com 35 % de metanol em uma coluna O.D. for- 5 neceu dois picos separados. Pico 1, 186 mg (desejado), pico 2, 185 mg (in- desejado). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 610, encontrada: 610 Exemplo 266 Preparação de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 10 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (522 mg) foi resolvida em uma máquina Berger SFC 15 sob 100 MPa (1000 bar), 30oC com 35 % de metanol em uma coluna O.D. forneceu dois picos separados. Pico 1, 186 mg(indesejado), pico 2, 185 mg (desejado).
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 610, encontrada: 610 Exemplo 267 Preparação de [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano- 5 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0,0524 mmol) em acetona (5 mL), bicarbonato de sódio (45 mg, 0,6 mmol) e sulfato de dimetila 10 (0,11 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em 3 mL de cloreto de metileno. A mistura foi filtrada e o filtrado foi carregado em uma coluna de sílica-gel. A eluição com 35 a 70% de EtOAc/Hexanos em uma máquina forneceu o produto desejado (18 mg) e o outro regioisômero (3 15 mg). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 624, encontrada: 624 Exemplo 268 Preparação de [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano- 20 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0,0524 mmol) em acetona (5 mL), bicarbonato de sódio (45 mg, 0,6 mmol) e sulfato de dimetila 5 (0,11 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em 3 mL de cloreto de metileno. A mistura foi filtrada e o filtrado foi carregado em uma coluna de sílica-gel. A eluição com 35 a 70% de EtOAc/Hexanos em uma máquina ISCO forneceu o produto desejado (3 mg) e o outro regioisô- 10 mero (18 mg). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 624, encontrada: 624 Exemplo 269 Preparação de etil éster de ácido rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-
2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,150 mL, 0,855 mmol) e etil éster de ácido 5-amino-2-fluoro-benzoico (Oa- kwood, 63 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 durante 1,5 hr. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 50 g, eluente EtOAc/Hexanos, 5-20%) para fornecer um sólido branco. 64 mg. 10 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 632, encontrada: 632 Exemplo 270 Preparação de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
15 [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (690 mg) foi resolvida em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30oC com 10 % de metanol em uma coluna O.D. for- neceu dois picos separados. Pico 1, 256 mg (desejado), pico 2, 186 mg (in- 20 desejado). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 610, encontrada: 610 Exemplo 271 Preparação de [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (690 mg) foi resolvida em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30oC com 10 % de metanol em uma coluna O.D. for- 5 neceu dois picos separados. Pico 1, 256 mg (indesejado), pico 2, 186 mg (desejado). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 610, encontrada: 610 Exemplo 272 Preparação de (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida de ácido rac 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU 15 (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,150 mL, 0,855 mmol) e 4-amino-2-cloro-benzamida (Chembridge, 58 mg,
0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- sio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC de fase 5 reversa para fornecer um sólido branco. 6 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 619, encontrada: 619 Exemplo 273 Preparação de [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 10 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 15 (0,150 mL, 0,855 mmol) e 3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)anilina (feito abaixo, 67 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma HPLC 20 de fase reversa para fornecer um sólido branco. 52 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 644, encontrada: 644 Exemplo 274 Preparação de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 25 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,150 mL, 0,855 mmol) e 4-fluoro-anilina (Aldrich, 38 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metile- no (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina (20 g de colu- 10 na, 0 a 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 67 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 560, encontrada: 560 Exemplo 275 Preparação de (3-fluoro-fenil)-amida de ácido rac 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-
2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,150 mL, 0,855 mmol) e 3-fluoro-anilina (Aldrich, 38 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi 5 extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metile- no (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 20 g, 0 a 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 60 mg. 10 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 560, encontrada: 560 Exemplo 276 Preparação de (3-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
15 A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,150 mL, 0,855 mmol) e 3-cloro-anilina (Aldrich, 44 mg, 0,32 mmol). A mis- 20 tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi ex- tinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 20 g, 0 a 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 48 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 576, encontrada: 576 Exemplo 277 Preparação de (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)- 5 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU 10 (Aldrich, 98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,150 mL, 0,855 mmol) e 4-cloro-anilina (Aldrich, 44 mg, 0,32 mmol). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi ex- tinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solven- 15 te foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 20 g, 0 a 10% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 46 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 576, encontrada: 576 Exemplo 278 20 Preparação de terc-butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,147 mg, 0,39 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,225 mL, 1,29 mmol) e t-butil éster de ácido 4-amino-2-flouro-benzoico (Al- drich , 44 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5,5 h.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi ex- traída com cloreto de metileno (2 X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em 10 uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 0 a 15% de EtOAc/hexanos) para for- necer um sólido branco. 19 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 660, encontrada: 660 Exemplo 279 Preparação de (4-etilcarbamoil-3-fluoro-fenil)-amida de ácido rac 15 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,147 mg, 0,39 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,225 mL, 1,29 mmol) e 4-amino-2-flouro-etil-benzamida (feito reduzindo o correspondente precursor de nitro, 56 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adi- ção de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e 10 o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 0-15% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 42 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 631, encontrada: 631 Exemplo 280 Preparação de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico.
terc-Butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico (35 mg, 0,053 mmol) foi tratado com 50 20 % de TFA/cloreto de metileno (10 mL) durante a noite. Remoção de solvente e tratamento do resíduo com acetonitrila e água forneceu um sólido branco após filtração e secagem. 29 mg. HRMS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 604,1376, encontrada: 604,1376 25 Exemplo 281
Preparação de (6-metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg, 0,217 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e 3-amino-6-metóxi-piridina (Aldrich, 43 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A 10 reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- sio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina IS- CO (coluna de 40 g, 0 a 5% de MeOH/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 73 mg. 15 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 573,1630, encontrada: 573,1630. Exemplo 281 Preparação de metil éster de ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,177 mg, 0,46 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,36 mL, 2,06 mmol) e sal de cloridrato de metil éster de ácido 3- aminometil-benzoico (Aldrich, 104 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi extinguida com adição de água.
A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio.
O solvente foi removido e o resí- 10 duo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtO- Ac/hexanos) para fornecer um sólido branco. 118 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 614, encontrada: 614 Exemplo 282 Preparação de metil éster de ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (150 mg, 0,26 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,177 mg, 0,46 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,36 mL, 2,06 mmol) e sal de cloridrato de metil éster de ácido 4- aminometil-benzoico (Aldrich, 104 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 X10 mL) e os extra- tos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o 10 resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 119 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 614, encontrada: 614 Exemplo 283 Preparação de (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)- 15 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU 20 (Aldrich, 234 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,30 mL, 1,71 mmol) e 4-cloro-anilina (Aldrich, 88 mg, 0,68 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi 25 removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna de 40 g,
5 a 15% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 105 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 576, encontrada: 576 Exemplo 284 Preparação de (4-cloro-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3- 5 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
(4-Cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg) foi separada em uma máquina Berger SFC sob 10 10 MPa (100 Bar), 30oC, e 45% de MeOH através de uma coluna Whelk para fornecer um sólido branco (pico 2, 41 mg) MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 576, encontrada: 576 Exemplo 285 Preparação de (4-cloro-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3- 15 (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
(4-Cloro-fenil)-amida de ácido rac (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (100 mg) foi separada em uma máquina Berger SFC sob 10
MPa (100 Bar), 30oC, e 45% de MeOH através de uma coluna Whelk para fornecer um sólido branco (pico 1, 40 mg) . MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 576, encontrada: 576 Exemplo 286 5 Preparação de metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 10 2-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e ácido 4-amino-2-metóxi-benzoico (Avocado, 62 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- 15 reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtOAc/cloreto de metileno) para forne- cer um sólido branco. 29 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 630,1733, encontrada: 20 630,1732. Exemplo 287 Preparação de ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico.
Metil éster de ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico (40 mg) foi dissolvido em MeOH (10 mL) com ajuda de leve aquecimento. À solução agitada foi adicionado NaOH 5 (1N, 2 mL) e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com HCl a 1 N para tornar a mistura acídica. A sus- pensão branca foi extraída com EtOAc (3 x10 mL) e os extratos combinados e secados com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi se- cado por congelamento para fornecer um pó branco. 38 mg. 10 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 600, encontrada: 600 Exemplo 288 Preparação de ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico.
15 Metil éster de ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico (40 mg) foi dissolvido em MeOH (10 mL) com ajuda de leve aquecimento. À solução agitada foi adicionado NaOH (1N, 2 mL) e a mistura foi agitada for 1,5 hora. O solvente foi removido e o 5 resíduo foi tratado com HCl a 1 N para tornar a mistura acídica. A suspensão branca foi extraída com EtOAc (3 x10 mL) e os extratos combinados e seca- dos com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi secado por congelamento para fornecer um pó branco. 38 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 600, encontrada: 600 10 Exemplo 289 Preparação de (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
(4-Acetilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (360 mg) foi separada em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30oC, e 45% de MeOH através de uma coluna OJ para fornecer um sólido branco (pico 1, 103 mg) MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 599, encontrada: 599. 20 Exemplo 290 Preparação de (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
(4-Acetilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (360 mg) foi separada em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30oC, e 45% de MeOH através de uma coluna OJ 5 para fornecer um sólido branco (pico 2, 100 mg). MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 599, encontrada: 599 Exemplo 291 Preparação de (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
(4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (165 mg) foi separada em uma máquina Berger SFC sob 10 MPa (100 Bar), 30oC, e 20% de MeOH para fornecer um sólido bran- 15 co (pico 1, 90 mg) MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 620, encontrada: 620 Exemplo 292 Preparação de (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-
(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (4-Metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico (165mg) foi separada em uma máquina Berger SFC 5 sob 10 MPa (100 Bar), 30oC, e 20% de MeOH para fornecer um sólido bran- co (pico 2, 90 mg) MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 620, encontrada: 620 Exemplo 293 Preparação de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 10 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico.
Éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-2-metóxi-benzoico (40 mg) foi dissolvido em MeOH (10 mL) com aju- 15 da de leve aquecimento. À solução agitada foi adicionado NaOH (1N, 2 mL) e a mistura foi agitada durante 4 horas a 50oC. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com HCl a 1 N para tornar a mistura acídica. A suspensão branca foi extraída com EtOAc (3 x10 mL) e os extratos combinados e seca- dos com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi secado por congelamento para fornecer um pó branco. 27 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 616, encontrada: 616 5 Exemplo 294 Preparação de metil éster de ácido rac 5-bromo-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,30 mL, 1,72 mmol) e ácido 4-amino-5-bromo-2-metóxi-benzoico (Aldrich, 179 mg, 0,69 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- quina ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 7,3 mg. 20 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 709, encontrada: 709 Exemplo 295 Preparação de metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 5 (0,30 mL, 1,72 mmol) e ácido 4-amino-2 -metil-benzoico (Aldrich, 114 mg, 0,69 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- 10 na ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtOAc/cloreto de metileno) para forne- cer um sólido branco. 102 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 614, encontrada: 614 Exemplo 296 Preparação de metil éster de ácido 4-amino-2-clorobenzoico. Cl
O N
O 15 Uma solução de metil éster de ácido 4-nitro-2-clorobenzoico (Al- drich, 700 mg, 3,24 mmols) em acetato de etila (50 mL) foi tratada com 10% de Pd/C (50 mg) e hidrogenada em 101,325 KPa (1 atmosfera) durante 3 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer um sólido amarelo- claro que foi diretamente usado para a etapa seguinte. 20 Exemplo 297 Preparação de metil éster de ácido rac 2-cloro-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-
(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (200 mg, 0,34 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU 5 (Aldrich, 235 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,30 mL, 1,72 mmol) e ácido 4-amino-2-cloro-benzoico (feito acima, 128 mg, 0,69 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de 10 magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máqui- na ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtOAc/cloreto de metileno) para forne- cer um sólido branco. 74 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 634, encontrada: 634 Exemplo 298 15 Preparação de metil éster de ácido 4-amino-2-trifluorometil ben- zoico.
F F F O N
O Uma solução de metil éster de ácido 4-nitro-2-trifluorometil ben- zoico (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmols) em acetato de etila (50 mL) foi tratada com 10% de Pd/C (50 mg) e hidrogenada em 101,325 KPa (1 atmosfera) 20 durante 3 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer um sólido amarelo-claro que foi diretamente usado para a etapa seguinte. Exemplo 299 Preparação de metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (166 mg, 0,29 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), HATU (Aldrich,195 mg, 0,54 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA 10 (0,25 mL, 1,425 mmol) e ácido 4-amino-2-trifluorometil-benzoico (feito acima, 125 mg, 0,57 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma má- 15 quina ISCO (coluna de 40 g, 5 a 15% de EtOAc/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 40 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 668, encontrada: 668. Exemplo 300 Preparação de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 20 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metil-benzoico.
Metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metil-benzoico (82 mg) foi dissolvido em MeOH (10 mL) com ajuda de leve aquecimento. À solução agitada foi adicionado NaOH ( 5 1N, 2 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas a 50oC. O solvente foi re- movido e o resíduo foi tratado com HCl a 1 N para tornar a mistura acídica. A suspensão branca foi extraída com EtOAc (3 x10 mL) e os extratos combi- nados e secados com sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foi secado por congelamento para fornecer um pó branco. 67 mg. 10 MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 600, encontrada: 600. Exemplo 301 Preparação de ácido rac 2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico.
15 Metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-cloro-benzoico (54 mg) foi dissolvido em MeOH (10 mL) com ajuda de leve aquecimento. À solução agitada foi adicionado NaOH
(1N, 2 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora a 55 oC.
O solvente foi re- movido e o resíduo foi tratado com HCl a 1 N para tornar a mistura acídica.
A suspensão branca foi extraída com EtOAc (3 x10 mL) e os extratos combi- nados e secados com sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo 5 foi secado por congelamento para fornecer um pó branco. 40 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 620, encontrada: 620 Exemplo 302 Preparação de cloridrato de metil éster de ácido 4-nitro- benzimídico
10 A uma solução agitada de 4-nitro-benzonitrila (Aldrich, 17 g) em metanol (200 mL) foi adicionado 0,53 g de metóxido de sódio.
A solução foi agitada durante 12 horas e mais 1,5 g de metóxido de sódio foi adicionado e a mistura foi agitada durante 6 horas.
A solução foi resfriada para 0 oC e gás de HCl foi borbulhado nela até um sólido branco formar-se.
O solvente foi 15 reduzido para cerca de 100 mL e o sólido foi filtrado e secado sob vácuo pa- ra fornecer um sólido branco. 12,1 g.
Exemplo 303 Preparação de 5-(4-nitro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
Cloridrato de metil éster de ácido 4-nitro-benzimídico (635 mg,
2,93 mmols) foi suspenso em piridina (7 mL) e hidrazida fórmica (Aldrich, 178 mg, 2,95 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em tolueno (10 mL) e a mistura foi agitada ao refluxo durante 1,5 hora.
A 5 mistura foi resfriada e água foi adicionada.
A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio.
O solvente foi removido e o resíduo foi sus- penso em 25% EtOAc/Hexanos e o sólido foi filtrado para fornecer um sóli- do. 510 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 191, encontrada: 191 10 Exemplo 304 Preparação de 5-(4-amino-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
5-(4-Nitro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (510 mg) foi suspenso em 50 mL de acetato de etila e 56 mg de 10% de Pd/C foram adicionados.
A mistu- ra foi hidrogenada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) durante 100 minutos.
A mistura 15 foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer um sólido. 497 mg MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 161, encontrada: 161 Exemplo 305 Preparação de [4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (150 mg, 0,32 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), HATU (Al- drich,152 mg, 0. 4 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,1 5 mL) e 5-(4-amino-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (feito acima, 64 mg, 0,4 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metile- no (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magnésio. O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina ISCO (coluna 10 de 40 g, 70% de EtOAc/hexanos) para fornecer um sólido branco. 140 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 609, encontrada: 609 Exemplo 306 Preparação de terc-butil éster de ácido N'-[imino-(4-nitro-fenil)- metil]-hidrazinacarboxílico.
15 A uma solução agitada de cloridrato de metil éster de ácido 4- nitro-benzimídico (500 mg, 2,31 mmols) em etanol ( 8 mL), terc-butil éster de ácido hidrazinacarboxílico (305 mg, 2,31 mmols) foi adicionado seguido por trietilamina. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em cloreto de metileno (10 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a cerca de 4 mL e car- regado sobre uma coluna de sílica-gel de 20 g.
A eluição com 40 a 90% EtOAc/Hexanos em uma máquina forneceu um sólido amarelo. 410 mg, que foi diretamente usado para a etapa seguinte. 5 Exemplo 307 Preparação de 5-(4-Nitro-fenil)-1,2-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona terc-Butil éster de ácido N'-[imino-(4-nitro-fenil)-metil]- hidrazinacarboxílico (feito acima, 410 mg) foi suspenso em 3 mL de acetoni- trila e a mistura foi aquecida a 200oC durante 5 minutos.
A mistura foi resfri- 10 ada e o sólido foi filtrado e secado. 341 mg.
MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 207, encontrada: 207 Exemplo 308 Preparação de 5-(4-amino-fenil)-1,2-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona
5-(4-amino-fenil)-1,2-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (feito acima, 15 340 mg) foi suspensa em uma mistura de THF e EtOAc (10 mL cada). 10% de Pd/C (100 mg ) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) durante 4 horas, filtrada, e o filtrado foi concentrado para for-
necer um sólido branco. 217 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 177, encontrada: 177. Exemplo 309 Preparação de [4-(5-oxo-2,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]- 5 amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução agitada de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico (264 mg, 0,56 mmol) em DMF (5 mL), HATU (Aldrich, 213 mg, 10 0,56 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de DIPEA (0,1 mL) e 5-(4- amino-fenil)-1,2-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (feita acima, 100 mg, 0,56 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinguida com adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2X10 mL) e os extratos foram secados com sulfato de magné- 15 sio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma máquina IS- CO (coluna de 40 g, 5% MeOH/cloreto de metileno) para fornecer um sólido branco. 47 mg. MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 625, encontrada: 625. Exemplo 310 20 Preparação de 3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina
A uma solução agitada de 4-amino-2-cloro-benzonitrila (Aldrich, 765 mg, 5 mmols) em tolueno (10 mL), azida de sódio (423 mg, 6,5 mmols) e cloridrato de trietilamina (895 mg, 6,5 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente a 115oC durante a noite. A mistura foi resfriada e 5 vertida em água. A camada aquosa foi ajustada para pH =5 pela adição de HCl a 6 N e o sólido formado foi filtraado e secado. 175 mg, MS (ES+) m/z calculada: [(M+H)+]: 196, encontrada: 196 Exemplo 311 Preparação de ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 10 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acético.
N N Cl F O N O
N
N O Cl F N M. W. 591,45 C27H26Cl2F2N6O3 Uma mistura de metil éster de ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 15 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acético (20 mg, 0,033 mmol) foi dissolvida em THF (0,6 mL) e metanol (0,2 mL), em seguida LiOH a 2N (0,2 mL) foi adicionado e, agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, em seguida concentrada para produzir ácido rac- 20 (5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-
acético (6,7 mg, 34 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calcu- lada para C27H26Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 591,1485, encontrada: 591,1483. Exemplo 312 Preparação de ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético.
N N O Cl F O N
O
N Cl F N M. W. 590,46 C28H27Cl2F2N5O3 Uma mistura de terc-butil éster de ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- 10 propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético (25 mg, 0,039 mmol) foi gelada a 0°C. Em seguida, ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foi adicio- nado e a reação foi agitada durante 2 horas. Gelo e água adicionados todos de uma só vez, os cristais filtrados e lavados com água. Os cristais foram azeotropados três vezes com tolueno, em seguida tratados em vácuo eleva- 15 do durante a noite para produzir ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético como um pó esbranquiçado (12,1 mg, 53 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H27Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]: 590,1532, encontrada: 590,1532. 20 Exemplo 313 Preparação de (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico Cl F N
O N N
N Cl F N
M. W. 545,44 C27H26Cl2F2N5O Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), 1H-(imidazoil-4-il)metilamina (62 mg, 0,64 5 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’- tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi em 10 seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (15-95% de ACN/água) em (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 6,2 mg, 2,6 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H26Cl2F2N5O + H [(M+H)+]: 546,1634, 15 encontrada: 546,1632. Exemplo 314 Preparação de rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano- 6-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrila.
O Cl F N
O
N Cl F N 20 M. W. 548,47 C28H29Cl2F2N3O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), sal de oxilato de 2-oxa-6-aza-espiro[3.3] heptano (123 mg, 0,65 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1- 25 il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtra- da. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) em rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza- 5 espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-pirrolidina-3-carbonitrila ( 78 mg, 33,3 %) co- mo um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C28H29Cl2F2N3O2 + H [(M+H)+]: 548,1678, encontrada: 548,1678. Exemplo 316 Preparação de ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 10 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-azetidina-3-carboxílico
O
OH Cl F O N
N Cl F N M. W. 550,44 C27H27Cl2F2N3O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), cloridrato de metil éster de azetidina-3- carboxilato (200 mg, 1,32 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol- 1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com 20 água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtra- da. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para produzir metil éster de ácido 1- [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-azetidina-3-carboxílico (26 mg, 10,7 25 %). O éster foi levado diretamente para a etapa de hidrólise dissolvido em THF (0,6 mL) e metanol (0,2 mL), em seguida LiOH a 2N (0,2 mL) foi adicio- nado e, agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água e acetato de etila. A fase orgânica foi sepa- rada em seguida concentrada em ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-azetidina-3-carboxílico ( 11,8 mg, 46,6 %) como um pó esbran- 5 quiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 550,1471, encontrada: 550,1471. Exemplo 317 Preparação de (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N N Cl F N N
O
N Cl F N M. W. 561,47 C27H28Cl2F2N6O Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), 2-[1,2,3]triazol-1-il etilamina (200 mg, 1,78 15 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’- tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi em 20 seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (15-95% de ACN/água) em (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 83,7 mg, 34,7 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H28Cl2F2N6O + H 25 [(M+H)+]: 561,1743, encontrada: 561,1741. Exemplo 318 Preparação de (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F N
O N N N
N O Cl F N M. W. 589,48 C28H28Cl2F2N6O2 Uma mistura de ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético (85 mg, 0,144 mmol), amônia (0,57 mL, 0,288 mmol, 0,5 M em dioxano), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol- 1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 109 mg, 0,288 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente 10 durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na 2SO4 e filtra- da. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida de áci- do rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 15 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 12,3 mg, 14,5 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C28H28Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]: 589,1692, encontrada: 589,1693. Exemplo 319 Preparação de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida 20 de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
N O Cl O N N
N Cl N M. W. 568,545 C30H35Cl2N5O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (86,2 mg,
0,20 mmol), 1-(3-amino-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (93,12 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’- tetrametilurônio (HATU, 76 mg, 0,2 mmol) e iPr2NEt (0,1 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistu- 5 ra foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em se- guida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano- 10 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (54,1 mg, 47,6 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C30H35Cl2N5O2 + H [(M+H)+]: 568,2241, encontrada: 568,2246. Exemplo 320 Preparação de (3-metanossulfonilamino-propil)-amida de ácido 15 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
N S Cl O
O N O
N Cl N M. W. 565,563 C27H34Cl2N4O3S Uma mistura de (3-amino-propil)-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico (120 mg, 0,24 mmol), cloreto de metano sulfonila (49 L, 0,6 mmol) e dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0,8 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em se- guida extraída com NaHCO3(s), água e a camada orgânica secada com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, diluído 25 com CH2Cl2 e lavado com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, filtrada e secada sobre Na2SO4. A mistura foi em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (20 a 95% de ACN/água) para fornecer (3-
metanossulfonilamino-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (112,1 mg, 80,5 %) como um pó esbranquiçado.
HRMS (ES+) m/z calculada para C27H34Cl2N4O3S + H [(M+H)+]: 565,1802, encontrada: 565,1800. 5 Exemplo 321 Preparação de {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2- metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico quiral e {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil- 10 propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico quiral
M.
W. 705,674 C35H44Cl2F2N6O3 M.
W. 705,674 C35H44Cl2F2N6O3 15 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (86,2 mg, 0,20 mmol), (S)-1-[2-(3-amino-pirazol-1-il)-1,1-dimetil- etóxi]-3-dimetilamino-propan-2-ol ( 370 mg, 1,44 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 950 mg, 2,5 20 mmols) e iPr2NEt (1,4 mL, 8 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite.
A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura.
A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada.
A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (15-95% de ACN/água) para fornecer {1- 25 [2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 255 mg, 18 %) como um pó esbranquiçado. A mistura de racemato foi submetida à purifica- ção por SFC de {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]- 1H-pirazol-3-il}-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico qui- ral (85,1 mg, 6,1 %) como um pó branco. HRMS (ES+) m/z calculada para C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]: 705,2893, encontrada: 705,2891 e {1-[2-((S)- 3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 10 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral (23,1 mg, 20,8 %) como um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C35H44Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+]: 705,2893, encontrada: 705,2889. Exemplo 322 Preparação de (S)-1-[2-(3-Amino-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etóxi]-3- 15 dimetilamino-propan-2-ol
O N N
N N O M. W. 286,33 C12H22N4O4 Composto de (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol- 1-il)-etóxi]-propan-2-ol foi preparado por aquecimento de 1-[2-metil-2-((S)-1- oxiranilmetóxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol ( 0,39 g, 1,62 mmol), álcool isopropí- 20 lico (6 mL), e dimetilamina (3 mL, 6 mmols, 2 M em dioxano) sob condições de micro-ondas a 130oC durante 15 minutos. A mistura foi extraída com di- clorometano e água. A camada orgânica foi separada e o solvente evapora- do sob pressão reduzida para produzir (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3- nitro-pirazol-1-il)-etóxi]-propan-2-ol (0,4 g, 87 %). Este composto foi reduzido 25 sob as seguintes condições : A mistura de (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol- 1-il)-etóxi]-propan-2-ol (0,39 g, 1,66 mmol), acetato de etila (30 mL), etanol (30 mL) foi adicionada a um frasco Parr com 10% de Pd/C (0,22 g) e subme- tida a gás de hidrogênio (14,06 kg/cm2 (20 psi)) durante 2 horas sob as con-
dições de Aparelho Agitador Parr. Preparação por filtração por meio de um papel filtro de membrana de vidro, o solvente foi removido sob pressão redu- zida para fornecer (S)-1-[2-(3-amino-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etóxi]-3- dimetilamino-propan-2-ol como um óleo (0,37 g, 97,5 %). 5 Exemplo 323 Preparação de 1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-3-nitro- 1H-pirazol.
O O N N N O
O M. W. 241,25 C10H15N3O4 Uma mistura de 2-metil-1-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-ol (0,64 10 g, 3,46 mmols), e DMF (30 mL) foi agitada a 0oC durante 5 minutos, em se- guida NaH (60% de dispersão em óleo, 0,415 g, 17,3 mmols) foi adicionado e, agitado 20 minutos a 0oC. S-(+)-glicidil-3-nitrobenzenossulfonato (1,79 g, 6,92 mmols) foi adicionado e, agitado a 0oC durante 1 hora, em seguida aquecido para 25oC durante 3 horas. A mistura foi em seguida diluída com 15 NH4Cl(s), acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 (saturado) secada com Na2SO4, e filtrada. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna (coluna Analogix de 40 a 120 g, 80% de EtOAc/heptano para produzir o produto 1-[2-metil-2-((S)-1- oxiranilmetóxi)-propil]-3-nitro-1H-pirazol como um sólido branco (0,36 g, 43,1 20 %). Exemplo 324 Preparação de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral e ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral.
M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2 M. W. 467,35 C23H22Cl2F2N2O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 5 carboxílico foi sintetizada pelo Grupo de Síntese (Lote No. 40476-42-2, 84 g). Uma porção foi submetida (20,5g, 40526-055-1) à Separação por SFC CHNo.3978; método de coluna AD No.05200916, 2 mL/minuto; 10% de me- tanol, 10 MPa (100 Bar), 30oC para fornecer o ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (10,12 g) HRMS(ES +) m/z calculada C23H22Cl2F2N2O2+H [(M+H): 467,1099; encontrada: 467,1099, e o ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral como um sólido branco (9,6 g) HRMS(ES+) m/z calculada C23H22Cl2F2N2O2+H [(M+H): 15 467,1099; encontrada: 467,1099. Exemplo 325 Preparação de ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-ciclopropano carboxílico.
Cl F O N
O
N O Cl F N 20 M. W. 550,43 C27H27Cl2F2N3O3 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), cloridrato de metil éster de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,86 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,22 mL, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi agitada em temperatu- 5 ra ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (1 a 100% de acetato de etila/heptano) para fornecer o metil éster de ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 10 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico como um pó branco (120 mg, 49,6 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 564,1627, encontrada: 564,1627. O éster foi levado diretamente para a etapa de hidrólise dissolvi- 15 do em THF (3 mL) e metanol (1 mL), em seguida LiOH a 2N (1 mL) foi adici- onado e, agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada em seguida concentrada sob pressão reduzida em ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (65,2 mg, 67,2 %) co- mo um pó esbranquiçado. HRMS (ES+) m/z calculada para C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]: 550,1471, encontrada: 550,1471. Exemplo 326 Preparação de [1-(4-hidróxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]- 25 amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O N
N N OH N
N Cl F N M. W. 645,578 C32H36Cl2F2N6O2 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (500 mg, 1,0 mmol), terc-butil éster de ácido 4-(3-amino-pirazol- 1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (592 mg, 2,0 mmols), hexafluoro- fosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 593 5 mg, 1,5 mmol) e iPr2NEt (0,718 mL, 4 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura.
A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada.
A mistura foi em seguida concentrada e pu- rificada por cromatografia de coluna rápida (1 a 100% acetato de eti- 10 la/heptano) para fornecer terc-butil éster de ácido rac-4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidina-1- carboxílico como um pó branco (480 mg, 64,4 %). O composto foi levado diretamente para a etapa de desproteção 15 dissolvido em uma solução de 30% de TFA em diclorometano (3 mL) e, agi- tada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura foi diluída com NaHCO3(s) e diclorometano e a fase orgânica foi separada em seguida con- centrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo que foi purificado por meio de titulação com acetato de etila e heptano para fornecer uma espuma 20 branca [1-(4-hidróxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico ( 370 mg, 64,3 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C32H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]: 645,2318, encontrada: 645,2315. 25 Exemplo 327 Preparação de (2-acetil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O
S Cl F O N
N Cl F N M. W. 590,52 C29H27Cl2F2N3O2S Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), 1-(3-aminotiofen-2-il) etanona (140 mg, 5 0,98 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n’- tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,67 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e filtrada. A mistura foi em 10 seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (1 a 100% de acetato de etila/heptano) para fornecer (2-acetil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um pó es- branquiçado (40 mg, 15,8 %). HRMS (ES+) m/z calculada para 15 C29H27Cl2F2N3O2S + H [(M+H)+]: 590,1242, encontrada: 590,1244. Exemplo 328 Preparação de (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O S
N Cl F O N
N Cl F N 20 M. W. 591,507 C28H26Cl2F2N4O2S
Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), amida de ácido 3-aminotiofeno-2- carboxílico (160 mg, 1,1 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1- 5 il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,3 mL, 1,67 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na 2SO4 e filtrada. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna 10 rápida (1 a 100% de acetato de etila/heptano) para fornecer ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida como um pó esbranquiçado (15,8 mg, 6,2 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C28H26Cl2F2N4O2S + H [(M+H)+]: 591,1195, encontrada: 591,1191. 15 Exemplo 329 Preparação de [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. Cl F O N
N N O N
N Cl F N M. W. 633,57 C31H36Cl2F2N6O2 20 Uma mistura de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), (S)-1-(3-amino-pirazol-1-il)-3-dimetilamino- propan-2-ol (158 mg, 0,86 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol- 1-il)-n,n,n’,n’-tetrametilurônio (HATU, 243,3 mg, 0,64 mmol) e iPr2NEt (0,3 25 mL, 1,67 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com água, salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na 2SO4 e filtra- da. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (1 a 100% de acetato de etila/heptano) para fornecer [1-((S)-3- dimetilamino-2-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um pó esbranquiçado (63,2 5 mg, 43,6 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]: 633,2318, encontrada: 633,2313. Exemplo 330 Preparação de (S)-1-(3-amino-pirazol-1-il)-3-dimetilamino- propan-2-ol
HO H 2N N
N
N 10 M. W. 184,24 C8H16N4O Composto ((S)-1-dimetilamino-3-(3-nitro-pirazol-1-il)-propan-2-o l foi preparado por aquecimento de 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H-pirazol ( 0,8 g, 4,73 mmols), álcool isopropílico ( 6 mL), e dimetilamina (4 mL, 8 mmols, 2 M em dioxano) sob condições de micro-ondas a 130oC durante 15 15 minutos. A mistura foi extraída com diclorometano e água. A camada orgâni- ca foi separada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para produzir (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol-1-il)-etóxi]-propan-2-ol (0,76 g, 75,2 %). Este composto foi reduzido sob as seguintes condições: A mistura de (S)-1-dimetilamino-3-[1,1-dimetil-2-(3-nitro-pirazol- 20 1-il)-etóxi]-propan-2-ol (0,76 g, 3,54 mmols), acetato de etila (30 mL), etanol (30 mL) foi adicionada a um frasco Parr com 10% de Pd/C (0,14 g) e subme- tida a gás de hidrogênio (14,06 kg/cm2 (20 psi)) durante 2 horas sob as con- dições de Aparelho Agitador Parr. Preparação por filtração por meio de um papel filtro de membrana de vidro, solvente foi removido sob pressão reduzi- 25 da para fornecer (S)-1-(3-amino-pirazol-1-il)-3-dimetilamino-propan-2-ol co- mo um óleo (0,62 g, 96,1 %). Exemplo 331 Preparação de 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H-pirazol
O N N N O
O M. W. 169,14 C6H7N3O3 Uma mistura de 3-nitro-1H-pirazol (0,76g, 6,72 mmols), (S)-(+)- glicidil-3-nitrobenzenossulfonato (2 g, 7,72 mmols), carbonato de césio (5,6 g, 17,16 mmols) e DMF (30 mL) foi agitada a 25 oC durante 16 horas. A mis- 5 tura foi em seguida diluída com acetato de etila e água (3x). A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 (saturado) secada com Na2SO4, e filtrada. A mistura foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia de co- luna (coluna Analogix de 40 a 120 g, 1 a 100% de EtOAc/heptano para pro- duzir o produto 3-nitro-1-(R)-1-oxiranilmetil-1H-pirazol como um sólido es- 10 branquiçado ceroso (0,89 g, 78,8 %). Exemplo 332 Preparação de (4-hidroxicarbamoil-fenil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
OH
O NH Cl F O NH
NH Cl F N 15 M. W. 601,48 C30H28Cl2F2N4O3 A uma solução de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico preparada no Exemplo 232 (50 mg, 0,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado NH2OH.HCl (18 mg, 0,26 20 mmol), EDCI (33 mg, 0,17 mmol), HOBT(21 mg, 0,15 mmol) e NEt3 (0,036 mL, 0,26 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 oC durante 48 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lava- das com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para fornecer o (4-hidroxicarbamoil-fenil)- 5 amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (24 mg, 47%). HRMS (ES+) m/z calculada para C30H28Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]: 601,1580, encontrada: 601,1577. 10 Exemplo 333 Preparação de (4-metanossulfonilaminocarbonil-fenil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
O O S
O NH Cl F O NH
NH Cl F N M. W. 663,57 C31H30Cl2F2N4O4S 15 Uma solução de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico preparada no Exemplo 232 (0,14 g, 0,24 mmol) e CDI (97 mg, 0,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi aquecida a 60 oC durante 2 horas, em seguida a esta solução foi adicionada uma mistura de 20 metanossulfonamida (0,14 g, 1,43 mmol) e NaH (60% em óleo mineral, 63 mg, 1,58 mmol), que foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida vertida em água. A mistura foi acidificada para "pH" 1-2 pela adição de solução de HCl aquosa, em seguida dividida entre acetato de etila e 25 água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia (EtOAc) para fornecer o (4- metanossulfonilaminocarbonil-fenil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico como um sólido branco (11 mg, 7%). HRMS (ES+) m/z calculada para C31H30Cl2F2N4O4S+ H [(M+H)+]: 663,1406, encontrada: 663,1407. Exemplo 336 Preparação de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
O O F O NH
NH Cl Cl F N M. W. 600,50 C31H29Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 15 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 98c (0,5 g, 0,89 mmol) foi reagido com 4- aminobenzoato de metila (0,24 g, 1,6 mmol), HATU (0,61 g, 1,6 mmol) e iPr2NEt (0,39 mL, 2,2 mmols) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para for- necer metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 20 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico como um sólido branco (0,14 g, 27%). Exemplo 337 Preparação de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 25 carbonil]-amino}-benzoico.
O OH F O NH
NH Cl Cl F N M. W. 586,46 C30H27Cl2F2N3O3 A uma solução de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado no Exemplo 336 (125 mg, 5 0,21 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa (1 N) de NaOH (3 mL, 3 mmols) e metanol (1 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80 oC durante 2 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída acetato de etila duas ve- zes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, 10 secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer ácido rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco (90 mg, 73%). Exemplo 338 15 Preparação de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
O O Cl O NH
F NH Cl F N M. W. 600,50 C31H29Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplo 1e, 20 ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico preparado no Exemplo 69c (0,25 g, 0,43 mmol) foi reagido com 4-
aminobenzoato de metila (0,12 g, 0,8 mmol), HATU (0,29 g, 0,43 mmol) e iPr2NEt (0,19 mL, 1,1 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para for- necer metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- 5 amino}-benzoico como um sólido branco (0,125 g, 48%). Exemplo 339 Preparação de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico.
O OH Cl O NH
F NH Cl F N 10 M. W. 586,46 C30H27Cl2F2N3O3 A uma solução de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado no Exemplo 338 (0,11 g, 0,18 mmol) em tetra-hidrofurano (9 mL) foi adicionada uma solução aquosa 15 (1 N) de NaOH (9 mL, 9 mmols) e metanol (3 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80 oC durante 2 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída de acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmou- ra, secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer ácido rac-4- 20 {[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco (0,1 g, 94%). Exemplo 340 Preparação de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 25 bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico.
O O Br O NH
NH Cl F N M. W. 626,95 C31H30BrClFN3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico pre- 5 parado no Exemplo 66c (0,44 g, 0,74 mmol) foi reagido com 4- aminobenzoato de metila (0,1 g, 1,32 mmol), HATU (0,3 g, 0,4 mmol) e iPr2NEt (0,32 mL, 1,8 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para for- necer metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 10 benzoico como um sólido branco (0,17 g, 37%). Exemplo 341 Preparação de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico.
O OH Br O NH
NH Cl F N 15 M. W. 612,92 C30H28BrClFN3O3 A uma solução de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3- (3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado no Exemplo 340 (0,15 g, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (9 mL) foi adicionada uma solução aquosa 20 (1 N) de NaOH (9 mL, 9 mmols) e metanol (3 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80 oC durante 2 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída de acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmou- ra, secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer ácido rac-4- {[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco 5 (90 mg, 60%). Exemplo 342 Preparação de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico.
O O Cl FO NH
NH Cl N 10 M. W. 582,5 C31H30Cl2FN3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico prepara- do no Exemplo 26c (0,38 g, 0,55 mmol) foi reagido com 4-aminobenzoato 15 de metila (0,33 g, 2,2 mmols), HATU (0,38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0,29 mL, 1,7 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para fornecer metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco (0,11 g, 34%). 20 Exemplo 343 Preparação de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico.
O OH Cl FO NH
NH Cl N M. W. 568,47 C30H28Cl2FN3O3 A uma solução de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado no Exemplo 342 (95 mg, 5 0,16 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionada uma solução aquosa (1 N) de NaOH (6 mL, 6 mmols) e metanol (2 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80 oC durante 2 horas, e o "pH" da solução foi ajustado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída acetato de etila duas ve- zes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, 10 secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer ácido rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco (80 mg, 86%). Exemplo 344 15 Preparação de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico.
O O Cl FO NH
NH Cl F N M. W. 640,56 C34H33Cl2F2N3O3 De uma maneira similar ao método descrito no Exemplos 1e, 20 ácido trifluoroacético de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carboxílico preparado no Exemplo 102c (0,41 g, 0,66 mmol) foi reagido com
4-aminobenzoato de metila (0,2 g, 1,3 mmol), HATU (0,45 g, 1,2 mmol) e iPr2NEt (0,29 mL, 1,7 mmol) em CH2Cl2 em temperatura ambiente para for- necer metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- 5 carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco (0,17 g, 41%). Exemplo 345 Preparação de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico.
O OH Cl FO NH
NH Cl F N 10 M. W. 626,53 C33H31Cl2F2N3O3 A uma solução de metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico preparado no Exemplo 344 (0,16 g, 0,24 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada uma so- 15 lução aquosa (1 N) de NaOH (3 mL, 3 mmols) e metanol (1 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80 oC durante 2 horas, e o "pH" da solução foi ajus- tado para 5 por solução de HCl aquosa. A mistura foi extraída acetato de etila duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados para fornecer ácido 20 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico como um sólido branco (0,14 g, 90%). Exemplo 346 Preparação de ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 25 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidin-1-il]-acético.
Cl F O N
N N O N N
O Cl F N
O M. W. 703,62 C34H38Cl2F2N6O4 Uma mistura de [1-(4-hidróxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 5 0,12 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) com carbonato de césio (100 mg, 0,31 mmol) em seguida acetato de t-butila (0,1 mL, 0,677 mmol) foi adicio- nado, agitada 16 horas a 25oC. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e separada com água (3x), a camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi purificada 10 por cromatografia de coluna de fase reversa (20 a 95% de acetonitrila/ água) para produzir o composto terc-butil éster de ácido [4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidin-1-il]-acético (68 mg, 74,7%). 15 O composto foi levado diretamente para a etapa de desproteção dissolvido em uma solução de 30% de TFA em diclorometano (3 mL) e, agi- tado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida em seguida apreendida em acetato de etila e NaHCO3(s), separada a camada orgânica, concentrada sob pressão reduzi- 20 da para produzir o composto de ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidin-1-il]-acético (41,2 mg, 65,4 %). HRMS (ES+) m/z calculada para C34H38Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]: 703,2373, encontrada: 703,2376. 25 Exemplo 347 Reação do grupo de núcleo
Cl
FO OH
N Cl F N é realizada com fragmentos
O O O O O S S S S O O S O N N* N* N* N* N* N N* O O O O O S O S O S O OH N S O N N* N* S N* O N* O N S N N N O N N* O N* OH N* O N* N* O N N* N O N N
N O O N* O N N* Cl N* O
O N O N* N N O N O N* N* N N* O O O O N N N O N* O
N OH N* N N* seguindo as reações mencionadas nos exemplos 325, 326 e 327 ou por meio de condições de acoplamento tradicionais usando BOP, HBTU, 5 CDI, DIC, EDCI, ou outros métodos conhecidos, incluindo proteção de N- pirrolidina com BOC para os fragmentos menos reativos. Exemplo 348
R
N O Cl F O NH
NH
OH Cl F N R = CH2CH2OH, CH2CF3, CH2CH2CH2S(=O)2Me Estes compostos são preparados de uma maneira similar ao mé- todo descrito no Exemplo 143 por reação de Cl
FO OH
NH Cl F N com as seguintes aminas
O OH F F S O F
N O N O N O or NH 2 NH 2 NH 2 Estes três materiais de partida podem ser preparados de
H
N O NH 2 5 por N-alquilação com os correspondentes haleto de alquila infe- rior substituído ou alquil éster inferior de ácido metanossulfônico e uma base como NaH em DMF. Exemplo 349 Ensaio de Atividade In Vitro 10 A capacidade dos compostos para inibir a interação entre as pro- teínas p53 e MDM2 foi medida por um ensaio de HTRF (fluorescência resol- vida com o tempo homogênea) em que MDM2 rotulado por GST recombi- nante liga-se a um peptídeo que se parece com a região de p53 de interação de MDM2 (Lane e outros). Ligação de proteína GST-MDM2 e peptídeo p53
(biotinilado em sua extremidade de terminal N) é registrada pela FRET (transferência de energia por ressonância por fluorescência) entre o anticor- po anti-GST rotulado por Európio (Eu) e aloficocianina conjugada à estrepta- vidina (APC). 5 O teste é realizado em placas de 384 cavidades de fundo plano preto (Costar) em um volume total de 40 uL contendo: 90 nM de peptídeo biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM de estreptavidina-APC (PerkinEl- merWallac), 2 nM de anticorpo anti-GST rotulado por Eu (PerkinElmerWal- lac), 0,2% de albumina de soro bovino (BSA), ditiotreitol (DTT) a 1 mM e 10 tampão de solução salina de Tris-borato (TBS) a 20 mM como segue: adici- onar 10 uL de GST-MDM2 (640 ng/ml de solução de trabalho) em tampão de reação a cada cavidade.
Adicionar 10 uL de composto diluído (1:5 diluição em tampão de reação) a cada cavidade, misturar por agitação.
Adicionar 20 uL de peptídeo p53 biotinilado (180 nM de solução de trabalho) em tampão 15 de reação a cada cavidade e misturar em agitadora.
Incubar a 37°C durante 1 hora.
Adicionar 20 uL de mistura de estreptavidina-APC e anticorpo Eu- anti-GST (6 nM de Eu-anti-GST e 60 nM de solução de trabalho de estrepta- vidina-APC) em tampão TBS com 0,2% de BSA, agitar em temperatura am- biente durante 30 minutos e ler usando uma leitora de placa capaz de TRF a 20 665 e 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Se não especificado, os rea- gentes foram adquiridos de Sigma Chemical Co.
Os dados de atividade para alguns dos compostos do exemplo expressos como IC50 :bsa:0,02% são como segue: Exemplo Número IC50 :bsa:0,02% 25 7 0,309 14 2,38 43d 0,603 69d 0,192 83d 0,165

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula O R6 R3 N R4 R7
NH R5 R2 Y R1
X
N
I em que X é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, ciano, 5 nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, vinila e metóxi; Y é um a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquila inferior, cicloal- quila, alcóxi inferior, alquenila inferior, cicloalquenila, alquinila inferior, arila, hetereoarila, hetereociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R", NR’COR", NR"SO2R’, 10 SO2NR’R" e NR’R", em que R’ e R" são independentemente selecionados de H, alquila infe- rior substituída ou não substituída, cicloalquila inferior substituída ou não substituída, alquenila inferior substituída ou não substituída, cicloalquenila inferior substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, 15 hetereoarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído; e no caso em que R’ e R" podem independentemente ligar-se para formar uma estrutura cíclica selecionada de cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heteroarila substi- 20 tuída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído, um dentre R1 e R2 é selecionado do grupo que consiste em al- quila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloal-
quenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio ou alquila inferior; R3 é H ou alquila inferior; um dentre R4 e R5 é selecionado do grupo que consiste em al- quila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior 5 substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloal- quenila, e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio; R6 e R7 são selecionados do grupo que consiste em (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R", (CH2)n-NR’COR", (CH2)n-NR’SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n- 10 COOR’, (CH2)n-CONR’R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n- SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R", (CH2)n-SO2NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, 15 (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R", 20 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", -COR’, -SOR’ e SO2R’ em que R’ e R’’ têm as mesmas definições dadas acima; 25 m, n e p são independentemente 0 a -6; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula
R7 O N R6 R4 R3 R5 NH R2 R1
X N
Y II em que X é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, vinila e metóxi; Y é um a quatro grupos independentemente selecionados do 5 grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquila inferior, cicloal- quila, alcóxi inferior, alquenila inferior, cicloalquenila, alquinila inferior, arila, hetereoarila, hetereociclo, COOR’, OCOR’, CONR’R", NR’COR", NR"SO2R’, SO2NR’R" e NR’R" em que R’ e R" são independentemente selecionados de H ou alquila in- 10 ferior substituída ou não substituída, cicloalquila inferior substituída ou não substituída, alquenila inferior substituída ou não substituída, cicloalquenila inferior substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, hetereoarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído, e 15 em que R’ e R" podem independentemente ligar-se para formar uma estrutura cíclica selecionada de cicloalquila substituída ou não substitu- ída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- 20 la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalqueni- la substituída; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; 25 R3 é H ou alquila inferior;
R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalqueni- 5 la substituída; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são selecionados do grupo que consiste em (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R", (CH2)n-NR’COR", (CH2)n-NR’SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOR’, (CH2)n-CONR’R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n- 10 SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R", (CH2)n-SO2NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2CH2O)m- (CH2)n-NR’SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m- 15 (CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, 20 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", -COR’, -SOR’ e SO2R’ em que R’ e R" têm as mesmas definições dadas acima; m, n, e p são independentemente 0 a -6; e 25 os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é F, Cl ou Br; Y é um a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquila inferior, cicloalquila, 30 alcóxi inferior, alquenila inferior, cicloalquenila inferior e alquinila inferior; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila,
arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloalqueni- la substituída; R2 é hidrogênio; 5 R3 é H; R5 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituí- da, heteroarila e heteroarila substituída; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são selecionados do grupo que consiste em (CH2)n-R’, 10 (CH2)n-NR’R", (CH2)n-NR’COR", (CH2)n-NR’SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOR’, (CH2)n-CONR’R", (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n- SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R", (CH2)n-SO2NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2CH2O)m- 15 (CH2)n-NR’SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R", (CH2)p- 20 (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R", -COR’, -SOR’ e SO2R’, em que 25 R’ e R" são independentemente selecionados de H ou alquila in- ferior substituída ou não substituída, cicloalquila inferior substituída ou não substituída, alquenila inferior substituída ou não substituída, cicloalquenila inferior substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, hetereoarila substituída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não 30 substituído, e em que R’ e R" podem também independentemente ligar-se para formar uma estrutura cíclica selecionada de cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heteroarila substi- tuída ou não substituída ou heterociclo substituído ou não substituído; m, n e p são independentemente 0 a -6; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos. 5 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é F, Cl ou Br; Y é um grupo de monossubstituição selecionado de H ou F; e R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alqui- la inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, hetero- 10 ciclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalque- nila e cicloalquenila substituída .
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é uma alquila inferior substituída da fórmula R9 * R10 R8 15 em que R8, R9 são ambos metila ou ligados para formar um gru- po ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R10 é (CH2)m-R11; m é 0, 1 ou 2, R11 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, alquila inferior, alcóxi 20 inferior, arila, arila substituída, hetereoarila, heteroarila substituída, heteroci- clo ou heterociclo substituído; R2 é H; R3 é H; R5 é uma fenila substituída selecionada de
W W W
V V or * V * * ; 25 Legenda: ou W é F, Cl ou Br;
V é H ou F; R4 é hidrogênio; um dentre R6 e R7 é hidrogênio e o outro é (CH2)n-R’; n é 0 ou 1; e 5 R’ é selecionado de arila, arila substituída, heteroarila, heteroari- la substituída, heterociclo ou heterociclo substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, dimetilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- 15 cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]- pirrolidina-3-carbonitrila, 25 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]- pirrolidina-3-carbonitrila, rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-3- 30 carbonitrila, (4-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
e (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico. 5 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em (2-piperazin-1-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 10 metil éster de ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4- cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3- metil-butírico, ácido (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, 15 (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (1-hidroximetil-ciclobutilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 20 carboxílico, (3,3-dimetil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 (2S,3R,4R,5R)-4-(3-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-3-carbonitrila, e 2-(3,4-dimetóxi-fenil)etila amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 30 carboxílico.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em
((R)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- 5 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-ciclopropil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- 10 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac-(3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)- 4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- propil)-carbâmico, (3-amino-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- 15 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-propil]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- 20 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico e (3-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- 25 fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2- carboxílico, (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-
(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (2-acetilamino-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 10 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 15 ((R)-4-hidróxi-3-metil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ciclopropilmetóxi-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 20 carboxílico, [2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3,5-bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5- 25 bis-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do 30 grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-
2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 5 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3- 10 cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(1-etil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5,5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexil-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5- terc-butil-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2- carboxílico, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
bromo-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico. ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina- 5 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2- 20 carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-4-(4- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(2,3-difluoro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico 30 e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- bromo-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-4- 5 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 10 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 15 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3- bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4- bromo-tiofen-2-il)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 30 pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, 5 ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico 20 e ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do 25 grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 30 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((R)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2,3-trimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-but-3-enil)- 5 pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metil-2-fenil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 (quinolin-3-ilmetil)-amida de ácido rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 4-hidróxi-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-etil-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)- 20 4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-5-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-3-[5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico, 30 ácido trifluoroacético de piperidin-4-ilamida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-carbonil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac- 5 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-benzoil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico 10 e isopropilamida de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do 15 grupo que consiste em [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 20 2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico quiral, 25 {1-[2-metil-2-((R)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3- il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 30 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(3-hidróxi-propilamino)-propóxi]-2-metil- propil}-1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, (1-{2-[(R)-2-hidróxi-3-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-propóxi]- 2-metil-propil}-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 5 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)-propil]-1H-pirazol-3-il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carboxílico, 10 {1-[2-((S)-3-amino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3- il}-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}- amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico e {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do 20 grupo que consiste em ácido rac-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-etóxi]-2-hidróxi-propilamino}-acético, {1-[2-((S)-2-hidróxi-3-metilamino-propóxi)-2-metil-propil]-1H- 25 pirazol-3-il }-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)pirrolidina-2-carboxílico, {1-[2-((R)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 30 [1-((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico,
[1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- 5 (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido rac- (2S,3S,4S,5R)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 10 [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 2-trifluorometil-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carboxílico, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzilamida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)- 3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico e 20 (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em 25 (3-hidróxi-2-hidroximetil-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [2-(2-amino-etóxi)-etil]-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 30 carboxílico, (3-metanossulfonil-propil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carboxílico, (2-metanossulfonil-etil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3- cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico, 5 terc-butil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-ciclo-hexilamino-1-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans-ciclo-hexilamina, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-N-metanossulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-N-metanossulfonamida, rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-(1,1-dioxo)-2-isotiazolidina, 20 rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-trans- ciclo-hexil-ureia e N-[1-(2-hidróxi etil)-piperidin-4-il]amida de ácido rac 25 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em amida de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 30 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-piperidina-1-sulfônico, ácido rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- piperazin-1-il}-acético, rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- 5 il}- N,N-bis-(2-metóxi-etil)-acetamida, rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}- N,N-bis-(2-hidróxi-etil)-acetamida, rac 3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-N-(3-metóxi-propil)-acetamida, rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-acetamida, 15 rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1- carbonil]-pirrolidina-3-carbonitrila, rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- 20 il}-N-[2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etil]-acetamida, rac 2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperazin-1- il}-N-((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-acetamida, metil éster de ácido rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-piperidin-4-il}-acético e sal de cloridrato de ácido rac {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 30 2-carbonil]-piperidin-4-il}-acético.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- acetamida, rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 5 fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- N,N-bis-(2-hidróxi-etil)-acetamida, rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro 2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-acetamida, 10 rac 2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-piperidin-4-il}- N-(2-hidróxi-propil)-acetamida, terc-butil éster de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- 15 carbonil]-amino}-acético, sal de ácido trifluoroacético de ácido rac {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, carbamoilmetil-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 20 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de ácido {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-acético, 25 etil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 30 pirrolidina-2-carboxílico e terc-butil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-
fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico .
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em 5 ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, (3-hidroximetil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-propil)-carbâmico, (3-amino-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 15 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, [3-(aminossulfonil-amino)-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 20 terc-butil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-benzoico, terc-butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 25 2-carbonil]-amino}-benzoico, etil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, (2-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 30 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-
2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico e etil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 5 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 10 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, 15 (3-ciano-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico, 2-hidróxi-2-metil-propil éster de ácido rac 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, (3-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac 25 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 30 (3-ureado-propil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico,
(3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (3-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico e (3-metanossulfinil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ácido 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 15 benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 25 (4-amino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 30 pirrolidina-2-carboxílico, etil éster de ácido rac 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-
carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxílico, (1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 5 (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico e (4-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. 15
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 20 terc-butil éster de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 25 benzoico, ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- 30 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-
fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 5 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-trifluoro-metanossulfonilamino-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac 10 (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [3-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 15 e (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do 20 grupo que consiste em [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 30 [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,
etil éster de ácido rac 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2 -fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 10 (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [3-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 15 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (4-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico e 20 (3-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em 25 (3-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 30 2-carboxílico, terc-butil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-
2-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzoico, (4-etilcarbamoil-3-fluoro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 5 ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2- fluoro-benzoico, (6-metóxi-piridin-3-il)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 10 pirrolidina-2-carboxílico, metil éster de ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico, metil éster de ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzoico, (4-cloro-fenil)-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, 20 (4-cloro-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico e (4-cloro-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carboxílico.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 30 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico, ácido rac 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-
2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- metil)-benzoico, ácido rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 5 metil)-benzoico, (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carboxílico, (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 (4-metanossulfonil-fenil)-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2- 20 metóxi-benzoico, metil éster de ácido rac 5-bromo-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 2-carbonil]-amino}-2-metóxi-benzoico, metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-metil-benzoico e metil éster de ácido rac 2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 30 2-carbonil]-amino}-benzoico.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em metil éster de ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-2-trifluorometil-benzoico, ácido rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 5 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2- metil-benzoico, ácido rac 2-cloro-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico, 10 [4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [4-(5-oxo-2,5-di-hidro-1H-[1,2,4]tiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 15 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 20 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-ciclopropil-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(tetra-hidro-piran-4- 30 ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
27. Composto de fórmula 1, selecionado do grupo que consiste em 5 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2- benziloxicarbonil-2-metil-propil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 10 fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2- metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dietil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-metil-butil)- 25 pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- cloro-2,6-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4- 30 cloro-2,5-difluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metóxi-2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 10 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2-etil-2-hidroximetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-metil-oxetan-3- ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, 15 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3- ilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- 20 ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclopropilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 25 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil- ciclobutilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, 30 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico,
((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4-hidróxi-2,2-dimetil- butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 5 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo- hex-3-enilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-hidroximetil-ciclo- 10 hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-2,2- 15 dimetil-butil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- azido-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- 20 amino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- acetilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, 25 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- metanossulfonilamino-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4- benzoilamino-2,2-dimetil-butil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- 30 fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(5-metil-
furan-2-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[3-(4-metóxi-fenil)-2,2- dimetil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, 5 ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2- (1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2- (1-benzil-piperidin-4-il)-2-metil-propil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- 10 fluoro-fenil)-4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico e ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-2-metil-propil]-pirrolidina-2-carboxílico. 15
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ((S)-3,4-di-hidróxi-butil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- hloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-[2-metil-2-(tetra-hidro- piran-4-il)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico, 20 ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3-hidróxi-2,2- 25 dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)- 30 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido rac-
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1- metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ((S)-3,4-di-hidróxi-4-metil-pentil)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo- 5 hexilmetil)-pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil)-pirrolidina-3- carbonitrila, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- 10 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, e [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(3- hidróxi-2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico. 15
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, 20 [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico, amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 25 metil éster de ácido rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-nicotínico, rac-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-N-(2- 30 hidróxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, 5 (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, [5-((S)-1,2-di-hidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 10 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(4- hidróxi-2,2-dimetil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico e metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 15 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-furan-2-carboxílico.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 20 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- furan-2-carboxílico, amida de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-furan-2-carboxílico, 25 (6-cloro-piridazin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 30 pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-
pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 5 metil éster de ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico, ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 10 tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- tiofeno-2-carboxílico, (2-metóxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 15 cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico e (2-hidróxi-piridin-4-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- 20 pirrolidina-2-carboxílico.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em (4-acetil-fenil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina- 25 2-carboxílico, [4-(2-bromo-acetil)-fenil]-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [4-(2- dimetilamino-acetil)-fenil]-amida de ácido rac- 30 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-
2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-acético, ácido rac-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 5 pirazol-1-il)-acético, (1H-imidazol-4-ilmetil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-fluoro- 10 fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-carbonil)- pirrolidina-3-carbonitrila, ácido rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-azetidina-3- carboxílico, 15 (2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5- 20 (2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico e [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico. 25
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em (3-metanossulfonilamino-propil)-amida de ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 30 {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico qui-
ral, {1-[2-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-2-metil-propil]-1H- pirazol-3-il}-amida de ácido (2S,3R,4S,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico qui- 5 ral, ácido rac-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- ciclopropano carboxílico, [1-(4-hidróxi-piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 10 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, 15 (2-carbamoil-tiofen-3-il)-amida de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico, [1-((S)-3-dimetilamino-2-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- 20 ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico e 25 ácido rac-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-pirazol-1-ilmetil)-4-hidróxi-piperidin-1-il]-acético.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em 30 ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-benzoico,
metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 5 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico, 10 ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- 2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- benzoico, metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- 15 amino}-benzoico, ácido rac-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico, metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]- 20 amino}-benzoico, ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico e metil éster de ácido rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro- 25 fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(1-metil-ciclo-hexilmetil)-pirrolidina-2- carbonil]-amino}-benzoico.
36. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido nas reivindicações 1 a 35, juntamente com excipientes ou veí- culos farmaceuticamente aceitáveis. 30
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, para o uso como medicamento.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, para o uso como medicamento para o tratamento de câncer, em parti- cular tumores sólidos, mais particularmente tumores de mama, cólon, pul- mão e próstata.
39. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 35, para a fabricação de medicamentos para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particularmente tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
40. Compostos, processos, métodos e usos substancialmente como aqui descritos anteriormente.
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Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

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