KR101418191B1 - 스피로인돌린온 피롤리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y 및 R1 내지 R8는 본원에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 항암제로서 유용하다.
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y 및 R1 내지 R8는 본원에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 항암제로서 유용하다.
Description
본 발명은 mdm2 상호작용의 길항제로서 작용하여 강력하고 선택적인 항암제로서 유용한 화학식 I의 스피로인돌린온 피롤리딘, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 가진다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y 및 R1 내지 R8는 본원에 기재된 바와 같다.
p53은 암 발생으로부터 보호하는 데 중심 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포 완전성을 보호하고, 성장 정지(arrest) 또는 세포자멸사의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53은 세포 주기 및 세포자멸사의 조절에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53는 세포 수준에서 MDM2에 의해 철두철미하게 조절되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53은 피드백 제어 루프(loop)를 형성한다. MDM2이 p53에 결합하여 p53-조절된 유전자를 전사 활성화시키는 능력을 저해할 수 있다. 또한, MDM2은 p53의 유비퀴틴-의존성 분해를 매개한다. p53은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시켜 MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는, 정상인 증식 세포에서 MDM2 및 p53 모두가 낮은 수준을 유지하도록 책임진다. 또한, MDM2는 E2F에 대한 보조 인자인데, 이는 세포 주기 조절에서 중요한 역할을 한다.
다수의 암에서는 MDM2 대 p53(E2F)의 비율은 조절이 곤란하다. p16INK4/p19ARF 유전자 위치(locus)에서 자주 발생하는 분자 결함은, 예컨대 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 야생형 p53을 갖는 종양 세포 내에서의 MDM2-p53 상호작용의 저해는 p53의 축적, 세포 주기의 정지 및/또는 세포 자멸사를 야기해야 한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일제로서 또는 광범위한 기타 항암 요법과 병용하여 암치료에 신규한 접근법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용 저해를 위한 상이한 거대분자 도구(예컨대, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 펩티드)의 사용을 통해 이러한 전략의 실행가능성을 보여왔다. 또한, MDM2은 p53으로서 보존된 결합 영역을 통해 E2F에 결합하여, 사이클린 A의 E2F-의존 전사를 활성화시키는데, 이는 MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명은, mdm2 상호작용의 길항제로서 작용하여 강력하고 선택적인 항암제로서 유용한 화학식 I의 피롤리딘-2-카복사마이드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 거울상 이성질체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 가진다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 F, Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 
로부터 선택된 치환된 저급 알킬이고; 이때, R9 및 R10은 모두 메틸이거나, 또는 서로 연결되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성하고; R11은 (CH2)q-R12이고; R12는 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 저급 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고; q는 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 수소이고;
R6, R7 및 R8는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R6, R7 및 R8 중 2개 이상은 수소이다.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 거울상 이성질체가 보다 바람직하다:
[화학식 II]
상기 식에서,
X는 F, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
Y는 F, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
R9 및 R10은 모두 메틸이거나, 또는 서로 연결되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성하고;
R11은 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록실에틸, 하이드록시카본일, 메톡시카본일, 2-메톡시에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 4-피란일, 치환된 4-피페리딘일, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 2-푸란일로부터 선택되고;
R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 식
R'는 수소, 저급 알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실 기 형성), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카본일, 저급-알킬아미노카본일, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알콕시카본일, 저급-알킬-카본일-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카본일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 저급-알킬-1-옥시란일-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 설핀일, 치환된 또는 비치환된 헤테로환형 고리, 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급-알킬설폰일아미노-아릴, 저급-알킬 설폰일아미노카본일, 저급-알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환된 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"는 수소, 저급 알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 하이드록시, CN, CF3, 아미노카본일, 카복시, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알콕시카본일, 저급-알콕시카본일, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-1-옥시란일-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 설핀일, 치환된 또는 비치환된 헤테로환형 고리, 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급-알킬설폰일아미노-아릴, 저급-알킬 설폰일아미노카본일, 저급-알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환된 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고;
m은 1 내지 5이고;
R3, R4 및 R5는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 수소이고;
R6, R7 및 R8는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R6, R7 및 R8 중 2개 이상은 수소이다.
하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 거울상 이성질체가 더 바람직하다:
X는 F, Cl 또는 Br이고;
Y는 F, Cl 또는 Br이고;
R1은 
이고;
R9, R10 및 R11은 메틸이고;
R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 식
R'는 수소, 저급 알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실 기 형성), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카본일, 저급-알킬아미노카본일, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알콕시카본일, 저급-알킬-카본일-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카본일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 저급-알킬-1-옥시란일-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 설핀일, 치환된 또는 비치환된 헤테로환형 고리, 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급-알킬설폰일아미노-아릴, 저급-알킬 설폰일아미노카본일, 저급-알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환된 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"는 수소, 저급 알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 하이드록시, CN, CF3, 아미노카본일, 카복시, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알콕시카본일, 저급-알콕시카본일, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-1-옥시란일-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 설핀일, 치환된 또는 비치환된 헤테로환형 고리, 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급-알킬설폰일아미노-아릴, 저급-알킬 설폰일아미노카본일, 저급-알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환된 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 3이고;
R3, R4 및 R5는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 수소이고;
R6, R7 및 R8는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R6, R7 및 R8 중 2개 이상은 수소이다.
또한, 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 거울상 이성질체가 더 바람직하다:
X는 F, Cl 또는 Br이고;
Y는 F, Cl 또는 Br이고;
R1은 
이고;
R9, R10 및 R11은 메틸이고;
R2는 화학식 
의 치환된 페닐이고;
R'는 수소, 저급 알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실 기 형성), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카본일, 저급-알킬아미노카본일, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알콕시카본일, 저급-알킬-카본일-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카본일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 저급-알킬-1-옥시란일-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 설핀일, 치환된 또는 비치환된 헤테로환형 고리, 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급-알킬설폰일아미노-아릴, 저급-알킬 설폰일아미노카본일, 저급-알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및, 임의적으로 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환된 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 3이고;
R3, R4 및 R5는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 수소이고;
R6, R7 및 R8는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R6, R7 및 R8 중 2개 이상은 수소이다.
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 특히 바람직하다:
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-메탄설폰일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산,
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-클로로-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-2-클로로-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 p-톨릴아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-아세틸)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 p-톨릴아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-아세틸)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
아세트산 rac-3-[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5'-(4-시아노-페닐카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-2'-일]-2,2-다이메틸-프로필 에스터,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-에톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-니트로-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 페닐아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-부톡시-4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-테트라졸-1-일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-메탄설폰일아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아마이드,
키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터,
키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일메틸-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-메톡시-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설폰일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설핀일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-시아노-피리딘-3-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-시아노-피리미딘-5-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-카바모일-피리미딘-5-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-피리딘-3-일]-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(1-메틸-1H-피롤-2-일)-아마이드,
rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터,
rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-티아졸-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-피리딘-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-피리딘-2-일)-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-푸란-2-카복실산 메틸 에스터,
아세트산 키랄 2-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산,
rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-페닐]-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산,
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산,
키랄 3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산 및
키랄 (2'S,3R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(시아노카바모일)-2-메톡시페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사마이드.
본 발명의 추가 실시양태는,
(i) 하기 화학식 III-1의 화합물을 하기 화학식 III-2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 Z- 및 E-이성질체의 혼합물로서 수득하는 단계:
, 또는
(ii) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 1,3-이극성 사이클로첨가 반응시켜 하기 화학식 IV의 스피로인돌린온 및 이의 거울상 이성질체 IV'를 라세미 혼합물로서 수득하는 단계:
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 
로부터 선택된 치환된 저급 알킬이고, 이때, R9 및 R10은 모두 메틸이거나, 또는 서로 연결되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성하고; R11은 (CH2)q-R12이고; R12는 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 저급 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고; q는 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 수소이고;
R6, R7 및 R8는 H 또는 F로부터 선택되되, 단 R6, R7 및 R8 중 2개 이상은 수소이다.
본 명세서에서, 다양한 기는, 독립적으로 저급 알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실기를 형성함), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카본일, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알콕시카본일, 저급-알킬-카본일-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카본일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 저급-알킬-1-옥시란일-저급-알콕시-저급-알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급-알킬 설핀일, 치환되거나 비치환된 헤테로환형 고리, 치환되거나 비치환된 아릴 고리, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급-알킬설폰일아미노-아릴, 저급-알킬 설폰일아미노카본일, 저급-알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 임의적으로 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시카본일, 카복시, 카바모일, 아미노카본일, 카복시 저급 알콕시, 옥소 및 CN이다. 알킬에 대한 바람직한 치환체는 알콕시 및 N(저급 알킬)2이다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 비롯한 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬 치환체는 저급 알킬 치환체일 수 있다. "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 특정 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는, 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 단일환형 또는 다환형 계(이들 중 임의의 고리는 포화됨)를 의미하는 것으로 의도되며, "사이클로알켄일"이란 용어는 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 단일환형 또는 다환형 계(이들 중 하나 이상의 고리는 부분적으로 불포화됨)를 의미하는 것으로 의도된다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로알킬, 예를 들어 바이사이클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]바이사이클로옥탄 또는 [3.3.0]바이사이클로옥탄, 바이사이클로노난, 예컨대 [4.3.0]바이사이클로노난, 및 바이사이클로데칸, 예컨대 [4.4.0]바이사이클로데칸(데칼린), 또는 스피로 화합물을 포함한다. 사이클로알켄일의 예는, 비제한적으로 사이클로펜텐일 또는 사이클로헥센일을 포함한다.
본원에 사용된 "알켄일"이란 용어는 하나의 이중 결합을 함유하며, 탄소수가 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개인 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알켄일기"의 예는 비닐, 에텐일, 알릴, 이소프로펜일, 1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-에틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일이다.
본원에 사용된 "알킨일"이란 용어는 하나의 삼중 결합을 함유하며, 탄소수가 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개인 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알킨일기"의 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴"이란 1가의 단일환형 또는 이환형, 방향족 탄소환형 탄화수소, 바람직하게는 6 내지 10원 방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 아릴기는, 비제한적으로 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 2개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로환형 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는, 비제한적으로 티엔일, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸일, 티아졸일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸 및 테트라졸일을 포함한다.
이환형인 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 하나의 고리는 아릴일 수 있으나, 다른 하나는 헤테로아릴이며, 모두 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로사이클"이란 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체된, 치환되거나 비치환된 5 내지 8원, 단일환형 또는 이환형 비방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리딘일; 모폴린-4-일 등을 포함한다.
"헤테로 원자"란 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자가 부착된 상기의 임의의 저급 알킬기를 의미한다. 전형적인 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 또한, 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대 다이메틸아미노 에톡시, 다이에틸아미노 에톡시, 다이메톡시-포스포릴 메톡시 등이 알콕시의 의미 내에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등에서와 같이 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 특정 화합물이 투여된 개체에 약물학적으로 허용가능하고, 대체로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 의미한다. 산-부가염의 샘플은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로 아세트산 등으로부터 유도된 염을 포함한다.
염기-부가염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 제 4 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)에서 염으로의 화학적 변형은, 약학 화학자에게 널리 공지된 기술로서 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위한 기술이다. 예컨대, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참조.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I 및 II의 화합물 및 이의 염은 라세미 혼합물 또는 상이한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고, 화학식 I 및 II로 명명된 화합물은 호변 이성 현상 또는 구조 이성 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이 화합물의 임의의 호변 이성질체 또는 구조적 이성질체, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포함하는 것을 의도하되, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변 이성질체 또는 구조적 이성질체 형태에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 특히 종양성 질환의 치료 또는 조절에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물은 고형 종양, 예컨대 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 특히 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되어야 할 개체의 생명을 지연시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 다양한 한계 내에서 변화될 수 있고, 당업계에 공지된 절차에 따라 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정한 화합물, 투여 경로, 처리되는 조건 및 처리되는 환자를 포함하는 각각의 특정한 경우에서 개개인의 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 경우, 약 70kg의 성인에게는 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000mg의 일일 투여량이 적절할 것이며, 지시시 상한선을 넘을 수도 있다. 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우, 연속적 주입으로 주어질 수도 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여량 형태로 간편하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 수용자 및 투여의 특정 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여량 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과량을 나타내는 화학식 I 또는 II의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로 100% 중에서 이 양은 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이러한 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체, 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 모두와 균일하고 완전하게 결합시킨 후 필요시 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 카세제, 샤쉐, 알약, 타블렛, 로젠지(향미 베이스, 주로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용함), 분말, 과립 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 또는 향정(불활성 베이스를 사용함, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아) 및/또는 구강 세정액 등일 수 있고, 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 소정량을 함유한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약덩이, 연질약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
"유효량"이란 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 개체의 생존을 연장하는데 효과적인 양을 의미한다.
"IC50"이란 측정된 특정 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 의미한다. 특히, IC50은 이후에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
합성 방법
본 발명은 화학식 I 및 II의 스피로인돌린온의 신규한 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하는 적합한 방법이 실시예에 제공된다.
중간체 II 및 III의 제조가 반응식 1 및 2에 예시된다. 일반적으로, 적합하게 선택된 알데히드를 글라이신 3급-부틸 에스터와 반응시켜 이민 II를 생성할 수 있고, 이는 조질 생성물로서 사용되었다(반응식 1).
반응식 1
화학식 III의 중간체는 메탄올 중의 적합하게 선택된 치환된 2-옥소인돌 및 치환된 벤즈알데히드의 염기-촉매된 축합 반응으로부터 제조될 수 있다. 염기의 선택은 비제한적으로, 피롤리딘 또는 피페리딘을 포함한다. 반응은 Z- 및 E-이성질체의 혼합물로서 화학식 III의 중간체를 생성하고, E-이성질체가 주요 생성물이다.
반응식 2
반응식 3에 예시된 바와 같이, 화학식 IV의 스피로인돌린온 및 라세미 혼합물로서 이의 거울상 이성질체 IV'가 루이스 산 AgF 및 트라이에틸아민이 매개된 1,3-이극성 사이클로첨가 반응에 이어서 100 내지 150℃의 승온에서 3급-부탄올 중의 염기로서 DBU를 사용하는 이성질체 반응에 의해 중간체 II 및 III로부터 제조될 수 있다. 아조메틴 일리드 1,3-이극성을 올레핀 친이극성과 [2+3] 사이클로첨가 반응시켜 피롤리딘 고리를 형성하는 것이 문헌[Jorgensen, K. A. et al(Org . Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. et al(Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al(J. Am . Chem . Soc., 2003, 125, 10174-10175), 및 Carretero, J. C. et al(Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602)]에 개시된 방법에 기재되어 있다. 이어서, 화합물 IV 및 IV'의 라세미 혼합물이 트라이플루오로아세트산을 사용하는 탈보호 반응으로 산 V 및 V'의 라세미 혼합물로 전환된 후 커플링제로서 다이페닐포스핀산 클로라이드를 사용하여 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 아민과의 아마이드 형성으로 화학식 I 및 I'의 화합물의 라세미 혼합물을 수득한다. 마지막으로, 화합물 I 및 I'의 라세미 혼합물을을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 키랄 HPLC 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 키랄 분리해 키랄적으로 순수하거나 풍부한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
또한, 중간체 쌍 IV 및 IV', 또는 V 및 V'의 라세미 혼합물이 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 키랄 HPLC 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 키랄 분리해 상응하는 광학적으로 순수하거나 또는 풍부한 형태 IV 또는 V를 수득할 수 있다. 임의의 추가 키랄 분리 없이 반응식 3에 요약된 합성 경로와 유사하게 중간체 IV 또는 V가 유사체 I로 전환될 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물은 신규의 기술에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참고 문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되고, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 특허청구범위에 기재된다.
실시예
1
중간체 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 213.32 C12H23NO2
CH2Cl2(50 mL) 중의 글라이신 3급-부틸 에스터(알파(Alfa))(2.71 g, 20.0 mmol) 및 3,3-다이메틸-부티르알데히드(알파)(2.21 g, 21.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켜 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(4.29 g, 100%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
2
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 308.14 C15H8Cl2FNO
메탄올(140 mL) 중의 6-클로로-2-옥소인돌(11 g, 65.6 mmol)(크레센트(Crescent)) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(12 g, 75.7 mmol)(알드리치(Aldrich))의 혼합물에 피페리딘(5.59 g, 65.6 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 18 g, 89%)로서 수득하였다.
실시예
3
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 521 C27H31Cl2FN2O3
다이클로로메탄(100 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(3.37 g, 15.8 mmol) 및 실시예 2에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(4 g, 13 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(6.6 mL, 47.4 mmol) 및 AgF(2 g, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 플루카(Fluka))(7.2 g, 47.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:3, 1:2)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 포움(2.7 g, 33%)으로서 수득하였다.
실시예
4
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 465.36 C23H23Cl2FN2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(60 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(2.6 g, 4.8 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(2.8 g, 93%)로서 수득하였다.
실시예
5
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 598.50 C31H30Cl2FN3O4
다이클로로메탄(20 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.86 g, 1.48 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(1.53 g, 11.9 mmol), 다이페닐포스핀 클로라이드(알드리치)(1.41 g, 5.94 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 메틸 아미노벤조에이트(아크로스)(0.22 g, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 3 내지 10%의 EtOAc)로 정제하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 회백색 고체(0.34 g, 38%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O4+H [(M+H)+]: 598.1070, 측정치: 598.1670.
실시예
6
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산의 제조
분자량 584.47 C30H28Cl2FN3O4
테트라하이드로푸란(9 mL) 중의 실시예 5에서 제조된 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터(57 mg, 0.095 mmol)의 용액에 NaOH(9 mL, 9 mmol) 및 메탄올(3 mL)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 수성 HCl 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 5-6으로 조절한 후 적은 부피로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산을 회백색 고체(46 mg, 83%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2FN3O4+H [(M+H)+]: 584.1514, 측정치: 584.1518
실시예
7
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 565.47 C30H27Cl2FN4O2
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(2.94 g, 5.07 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(5.25 g, 40.6mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(4.8 g, 20.3 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(2.4 g, 20.3 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 회백색 포움(수율 1 g, 34%)으로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+]: 565.1568, 측정치: 565.1568.
실시예
8
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.49 C30H29Cl2FN4O3
DMSO(7 mL) 중의 실시예 7에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.35 g, 0.62 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O2(1.05 g, 9.3 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(3 mL, 3 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.26 g, 72%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 583.1674, 측정치: 583.1672.
실시예
9
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.49 C30H29Cl2FN4O3
실시예 8에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드(0.53 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(0.134 g, 25%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(0.14 g, 26%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 583.1674, 측정치: 583.1674.
실시예
10
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-메탄설폰일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 618.55 C30H30Cl2FN3O4S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.33 g, 0.57 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.59 g, 4.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.54 g, 2.3 mmol)와 반응시킨 후 4-(메틸설폰일)아닐린(왁우드(Oakwood))(0.098 g, 0.57 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-메탄설폰일-페닐)-아마이드를 회백색 포움(수율 0.11 g, 31%)으로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H30Cl2FN3O4S+H [(M+H)+]: 618.1391, 측정치: 618.1392.
실시예
11
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드의 제조
분자량 582.5 C31H30Cl2FN3O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.36 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.17 g, 0.71 mmol)와 반응시킨 후 1-(4-아미노페닐)에탄온(알드리치)(0.058 g, 0.43 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율 0.078 g, 38%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O3+H [(M+H)+]: 582.1721, 측정치: 582.1720.
실시예
12
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드의 제조
분자량 582.5 C31H30Cl2FN3O3
실시예 11에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드(0.125 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드를 연황색 고체(0.055 g, 55%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-페닐)-아마이드를 연황색 고체(0.056 g, 44%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O3+H [(M+H)+]: 582.1721, 측정치: 582.1719.
실시예
13
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 558.45 C29H27Cl2F2N3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.36 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.17 g, 0.71 mmol)와 반응시킨 후 4-플루오로아닐린(알드리치)(0.047 g, 0.43 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율 0.094 g, 47%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H27Cl2F2N3O2+H [(M+H)+]:558.1521, 측정치:558.1523.
실시예
14
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
분자량 604.53 C29H28Cl2FN3O4S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.44 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.23 g, 1.8 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.32 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 메틸 5-아미노티오펜-2-카복실레이트(프린스턴바이오(PrincetonBio))(0.084 g, 0.53 mmol)와 반응시켜 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터를 회백색 고체(수율 0.05 g, 19%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H28Cl2FN3O4S+H [(M+H)+]:604.1235, 측정치:604.1232.
실시예
15
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.36 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트(아크로스)(0.077 g, 0.43 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율 0.012 g, 54%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H32Cl2FN3O5 + H [(M+H)+]:628.1776, 측정치:628.1774.
실시예
16
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산의 제조
분자량 614.50 C31H30Cl2FN3O5
실시예 6에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 15에서 제조된 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.1 g, 0.16 mmol)를 78℃에서 메탄올 및 테트라하이드로푸란 중의 수성 NaOH로 가열하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산을 회백색 고체(수율 0.075 g, 77%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O5+H [(M+H)+]:614.1620, 측정치:614.1618.
실시예
17
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산의 제조
분자량 614.50 C31H30Cl2FN3O5
실시예 16에서 제조된 Rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산(0.11 g)을 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산을 연황색 고체(40 mg, 36%)로서, 및 키랄 4-{[(2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산을 연황색 고체(39 mg, 35%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O5+H [(M+H)+]:614.1620, 측정치:614.1617.
실시예
18
중간체 2-(4-아미노-펜옥시)-에탄올의 제조
분자량 153.18 C8H11NO2
메탄올(50 mL) 중의 2-(4-니트로펜옥시)에탄올(알드리치)(2 g, 10.9 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.2 g)의 현탁액을 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르(Parr)에서 1시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 2-(4-아미노-펜옥시)-에탄올을 연황색 고체(1.6 g, 96%)로서 수득하였다.
실시예
19
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 600.52 C31H32Cl2FN3O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.44 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.23 g, 1.8 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.32 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 2-(4-아미노펜옥시)에탄올(0.082 g, 0.53 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드를 황색 고체(수율 0.11 g, 41%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H32Cl2FN3O4+H [(M+H)+]:600.1827, 측정치:600.1827.
실시예
20
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 600.52 C31H32Cl2FN3O4
실시예 19에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드(92 mg)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(38 mg, 41%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(36 mg, 40%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H32Cl2FN3O4+H [(M+H)+]:600.1827, 측정치:600.1824.
실시예
21
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-클로로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 574.91 C29H27Cl3FN3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.36 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 4-클로로아닐린(플루카)(0.054 g, 0.43 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-클로로-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 95 mg, 47%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H27Cl3FN3O2+H [(M+H)+]:574.1226, 측정치:574.1224.
실시예
22
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.52 C31H30Cl2FN4O4
N,N-다이메틸포름아마이드(2 mL) 중의 실시예 16에서 제조된 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산(55 mg, 0.09 mmol)의 용액에 순차적으로 EDCI(34 mg, 0.18 mmol), HOBt(24 mg, 0.18 mmol), NH4Cl(48 mg, 0.9 mmol) 및 트라이에틸아민(18 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 부은 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 25 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율, 35 mg, 64%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN4O4+H [(M+H)+]:613.1779, 측정치:613.1779.
실시예
23
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.52 C31H30Cl2FN4O4
실시예 22에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드(70 mg)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(10 mg, 14%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(10 mg, 14%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN4O4+H [(M+H)+]:613, 측정치:613.
실시예
24
중간체 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스터의 제조
에틸 아세테이트(50 mL) 중의 4-니트로-2-클로로벤조산 메틸 에스터(알드리치, 700 mg, 3.24 mmol)의 용액에 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 3시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜 수득 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스터를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
25
rac-2-클로로-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 632.94 C31H29Cl3FN3O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.44 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.23 g, 1.8 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.32 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(0.099 g, 0.53 mmol)와 반응시켜 rac-2-클로로-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율 0.09 g, 32%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H29Cl3FN3O4+H [(M+H)+]:632.1281, 측정치:632.1281.
실시예
26
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 617.93 C30H28Cl3FN4O3
실시예 224에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드(0.14 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드를 백색 고체(46 mg, 33%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드를 백색 고체(38 mg, 27%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl3FN4O3+H [(M+H)+]: 617.1284, 측정치: 617.1285.
실시예
27
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드의 제조
분자량 571.48 C29H29Cl2FN4O3
1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중의 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.33 g, 0.57 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.59 g, 4.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(알드리치)(0.54 g, 2.3 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 4-아미노-1-메틸-피리딘-2-온(몰브릿지(Molbridge))(0.07 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc 중의 5 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드를 회백색 고체(32 mg, 10%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 571.1674, 측정치: 571.1673.
실시예
28
중간체 4-아미노-1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피리딘-2-온의 제조
분자량 268.43 C13H24N2O2Si
DMF(30 mL) 중의 4-아미노피리딘-2(1H)-온(몰브릿지)(0.9 g, 8.17 mmol)의 용액에 NaH(60%, 490 mg, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(2.15 g, 8.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, H2O(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, H2O(5 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40+S, EtOAc 중의 0 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 4-아미노-1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피리딘-2-온을 백색 고체(0.9 g, 41%)로서 수득하였다.
실시예
29
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일}-아마이드의 제조
분자량 715.77 C36H45Cl2FN4O4Si
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 60℃에서 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.5 g, 0.86 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.89 g, 6.9 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.82 g, 3.5 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노-1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피리딘-2-온(0.23 g, 0.86 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일}-아마이드를 회백색 포움(수율 0.2 g, 32%)으로서 수득하였다.
실시예
30
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드의 제조
분자량 601.5 C30H31Cl2FN4O4
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일}-아마이드(0.1 g, 0.14 mmol)의 용액에 수성 HCl 용액(1N, 3 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc 중의 10 내지 15%의 MeOH)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드를 백색 고체(수율, 12 mg, 14%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 601.1779, 측정치: 601.1781.
실시예
31
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 598.50 C31H30Cl2FN3O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.53 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.28 g, 2.1 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.38 g, 1.6 mmol)과 반응시킨 후 메틸 3-아미노벤조에이트(알드리치)(0.12 g, 0.8 mmol)와 반응시켜 rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 회백색 고체(수율, 0.07 g, 22%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O4+H [(M+H)+]:598.1670, 측정치:598.1669.
실시예
32
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산의 제조
분자량 584.47 C30H28Cl2FN3O4
실시예 16에 기재된 방법과 유사하게, 60℃에서 rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터(60 mg, 0.1 mmol)를 메탄올 및 테트라하이드로푸란 중의 수성 NaOH와 반응시켜 rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산을 황색 고체(수율, 50 mg, 85%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2FN3O4+H [(M+H)+]:584.1514, 측정치:584.1513.
실시예
33
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.49 C30H29Cl2FN4O3
실시예 22에 기재된 방법과 유사하게, 80℃에서 rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산(42 mg, 0.072 mmol)을 EDCI(28 mg, 0.14 mmol), HOBt(19 mg, 0.14 mmol), 트라이에틸아민(15 mg, 0.14 mmol) 및 NH4Cl(38 mg, 0.72 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-카바모일-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율, 25 mg, 60%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]:583.1674, 측정치:583.1672.
실시예
34
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 611.54 C32H33Cl2FN4O3
실시예 22에 기재된 방법과 유사하게, 60℃에서 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산(30 mg, 0.051 mmol)을 EDCI(19 mg, 0.1 mmol), HOBt(14 mg, 0.1 mmol) 및 다이메틸아민(0.1 mL, 0.2 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율, 10 mg, 32%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2FN4O3+H [(M+H)+]:611.1987, 측정치:611.1983.
실시예
35
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 611.54 C32H33Cl2FN4O3
제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드(95 mg)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드를 회백색 고체(24 mg, 25%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드를 회백색 고체(26 mg, 27%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 611.1987, 측정치: 611.1986.
실시예
36
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 p-톨릴아마이드의 제조
분자량 554.49 C30H30Cl2FN3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.36 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 p-톨루이딘(알드리치)(0.057 g, 0.53 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 p-톨릴아마이드를 백색 고체(수율, 30 mg, 15%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H30Cl2FN3O2+H [(M+H)+]:554.1772, 측정치:554.1772.
실시예
37
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 636.54 C30H29Cl2F2N3O4S
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 80℃에서 실시예 4에서 기재된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.36 g, 0.62 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.64 g, 5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.59 g, 2.5 mmol)와 반응시킨 후 2-플루오로-4-(메틸설폰일)아닐린(매트릭스)(0.12 g, 0.62 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 20 mg, 5%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2F2N3O4S+H [(M+H)+]: 636.1297, 측정치: 636.1295.
실시예
38
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드의 제조
분자량 557.45 C28H27Cl2FN4O3
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 60℃에서 실시예 4에서 기재된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.45 g, 0.78 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.8 g, 6.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.74 g, 3.1 mmol)과 반응시킨 후 1,2-다이클로로에탄 중의 4-아미노피리딘-2(1H)-온(몰브릿지)(0.086 g, 0.78 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드를 회백색 고체(수율 28 mg, 6%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C28H27Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 557.1517, 측정치: 557.1513.
실시예
39
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드의 제조
분자량 557.45 C28H27Cl2FN4O3
Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드(0.1 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드를 회백색 고체(32 mg, 32%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드를 회백색 고체(31 mg, 31%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C28H27Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 557, 측정치: 557.
실시예
40
중간체 1-(4-아미노-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄온의 제조
분자량 265.43 C14H23NO2Si
단계 A.
DMF(25 ml) 중의 2-하이드록시-1-(4-니트로페닐)에탄온(1 g, 5.52 mmol)의 용액에 이미다졸(564 mg, 8.28 mmol) 이어서 3급-부틸클로로다이메틸실란(915 mg, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, H2O(5 x 25 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(4-니트로페닐)에탄온을 황색 고체(1.6 g, 98%)로서 수득하였다.
단계 B.
메탄올(60 mL) 중의 2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(4-니트로페닐)에탄온(0.54 g, 1.83 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드(0.98 g, 18.3 mmol)의 수성 용액(15 mL), 이어서 아연(1.2 g, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 적은 부피로 농축시킨 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-아미노-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄온을 백색 포움(0.4 g, 82%)으로서 수득하였다.
실시예
41
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-아세틸]-페닐}-아마이드의 제조
분자량 712.77 C37H44Cl2FN3O4Si
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.53 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.28 g, 2.1 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.38 g, 1.6 mmol)와 반응시킨 후 1-(4-아미노-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄온(0.21 g, 0.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-아세틸]-페닐}-아마이드를 황색 포움(수율 0.1 g, 26%)으로서 수득하였다.
실시예
42
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-아세틸)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 598.50 C31H30Cl2FN3O4
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-아세틸]-페닐}-아마이드(0.1 g, 0.14 mmol)의 용액에 수성 HCl 용액(1N, 5 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 5 내지 80%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-아세틸)-페닐]-아마이드를 황색 고체(수율, 35 mg, 42%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O4+H [(M+H)+]:598.1670, 측정치:598.1670.
실시예
43
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-아마이드의 제조
분자량 688.75 C34H44Cl2FN5O3Si
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.44 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.23 g, 1.8 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.32 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-3-아민(WO2009127544)(0.16 g, 0.67 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-아마이드를 회백색 포움(수율 0.1 g, 33%)으로서 수득하였다.
실시예
44
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드의 제조
분자량 574.48 C28H30Cl2FN5O3
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 {1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-아마이드(0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에 수성 HCl 용액(1N, 5 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 25 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드를 백색 고체(수율, 45 mg, 54%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C28H30Cl2FN5O3+H [(M+H)+]:574.1783, 측정치:574.1784.
실시예
45
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 326.13 C15H7Cl2F2NO
메탄올(140 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로인돌린-2-온(내트로켐(Natrochem))(2.88 g, 15.5 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(3.69 g, 23.3 mmol)(알드리치)의 혼합물에 피페리딘(3.96 g, 46.6 mmol)(알데히드)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 4.4 g, 87%)로서 수득하였다.
실시예
46
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 539.45 C27H30Cl2F2N2O3
다이클로로메탄(100 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(2.85 g, 13.3 mmol) 및 실시예 45에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(2.9 g, 8.9 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(3.7 mL, 27 mmol) 및 AgF(1.1 g, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, DBU(4.0 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:3, 1:2)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(1.8 g, 38%)로서 수득하였다.
실시예
47
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 483.35 C23H22Cl2F2N2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(20 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(1.8 g, 3.4 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(2 g, 93%)로서 수득하였다.
실시예
48
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.46 C30H26Cl2F2N4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 47에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.33 g, 0.55 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.26 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.2 g, 1.7 mmol)와 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.1 g, 31%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+]: 583.1474, 측정치: 583.1474.
실시예
49
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
DMSO(5 mL) 중의 실시예 48에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.1 g, 0.17 mmol)의 용액에 H2O2(0.39 g, 3.4 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 0℃에서 첨가한 후 NaOH(1.7 mL, 1.7 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄과 헥산으로 마쇄하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.1 g, 97%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 601.1580, 측정치: 601.1581.
실시예
50
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
실시예 49에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드(0.15 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 회백색 고체(43 mg, 29%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 회백색 고체(49 mg, 33%)로서 수득하였다.
실시예
51
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아마이드의 제조
분자량 684.35 C29H26Cl2F2N3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.53 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.28 g, 2.1 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.38 g, 1.6 mmol)와 반응시킨 후 2-플루오로-4-아이오도아닐린(알드리치)(0.15 g, 0.64 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율, 0.21 g, 58%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H26Cl2F2N3O2+H [(M+H)+]: 684.0488, 측정치: 684.0489.
실시예
52
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.46 C30H26Cl2F2N4O2
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 70℃에서 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.53 g, 0.92 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.95 g, 7.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.87 g, 3.7 mmol)와 반응시킨 후 1,2-다이클로로에탄 중의 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(매트릭스)(0.13 g, 0.92 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 0.14 g, 26%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+]: 583.1474, 측정치: 583.1475.
실시예
53
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아마이드(50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 H2O2(0.15 g, 1.3 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.4 mL, 0.4 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 25 mg, 49%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 601.1580, 측정치: 601.1575.
실시예
54
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드(0.15 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드를 회백색 고체(49 mg, 33%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드를 회백색 고체(45 mg, 30%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 601, 측정치: 601.
실시예
55
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아마이드 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 602.54 C30H34Cl2FN5O3ㆍC2HF3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실온에서 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.44 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.23 g, 1.8 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.32 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 1-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올(WO2009127544)(0.11 g, 0.67 mmol)과 반응시키고, 분취용-HPLC로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아마이드를 트라이플루오로아세트산 염: 백색 고체(수율 62 mg, 20%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H34Cl2FN5O3+H [(M+H)+]: 602, 측정치: 602.
실시예
56
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아이오도-페닐)-아마이드의 제조
분자량 666.36 C29H27Cl2FIN3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.36 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 4-아이오도아닐린(알드리치)(0.093 g, 0.43 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아이오도-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 0.09 g, 38%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C29H27Cl2FIN3O2+H [(M+H)+]: 666, 측정치: 666.
실시예
57
중간체 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴의 제조
분자량 148.17 C8H8N2O
단계 A.
티온일 클로라이드(36 g) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(아크로스)(10 g, 51 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 암모니아의 메탄올계 용액(7N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 두 층 사이의 침전물을 여과하고, 수집하여 3-메톡시-4-니트로벤즈아마이드를 연황색 고체(8 g, 81%)로서 수득하였다.
단계 B.
다이옥산(300 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로벤즈아마이드(8 g, 41 mmol)의 용액에 피리딘(32 g, 408 mmol)을 첨가하고, 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(43 g, 204 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물, 수성 포화 CuSO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-메톡시-4-니트로벤조니트릴을 회백색 고체(6.5 g, 90%)로서 수득하였다.
단계 C.
에틸 아세테이트(60 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조니트릴(11.4 g, 64 mmol)의 현탁액에 10% Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소(50 psi) 분위기 하의 파르에서 실온에서 45분 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정체시 고체화하였다(9.5 g, 95%).
실시예
58
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 595.50 C31H29Cl2FN4O3
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 70℃에서 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.95 g, 1.64 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(1.7 g, 13.1 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(1.55 g, 6.6 mmol)와 반응시킨 후 1,2-다이클로로에탄 중의 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴(0.49 g, 3.28 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 포움(수율, 0.34 g, 35%)으로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 595.1674, 측정치: 595.1674.
실시예
59
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
0℃에서 DMSO(15 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.34 g, 0.57 mmol)의 용액에 H2O2(0.56 g, 16 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(5.7 mL, 5.7 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율, 0.22 g, 63%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 613.1779, 측정치: 613.1779.
실시예
60
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.22 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(68 mg, 31%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(70 mg, 32%)로서 수득하였다.
실시예
61
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 290.15 C15H9Cl2NO
메탄올(109 mL) 중의 6-클로로-2-옥소인돌(16.2 g, 92 mmol)(크레센트(Crescent)) 및 3-클로로-벤즈알데히드(12.9 g, 92 mmol)(알데히드)의 혼합물에 피롤리딘(6.55 g, 92 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 혼합물을 연황색 고체(수율 25.2 g, 95%)로서 수득하였다.
실시예
62
중간체 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 503.47 C27H32Cl2N2O3
다이클로로메탄(200 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(4.8 g, 22.5 mmol) 및 실시예 61에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(4.9 g, 17 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(14 mL, 99 mmol) 및 AgF(3.3 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, DBU(21 g, 138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:CH2Cl2 = 1:20, 1:10)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(3.8 g, 45%)로서 수득하였다.
실시예
63
중간체 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 447.37 C23H24Cl2N2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(20 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(3.6 g, 7.2 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(3.8 g, 95%)로서 수득하였다.
실시예
64
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 547.48 C30H28Cl2N4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 63에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.95 g, 1.7 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(1.8 g, 14 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(1.6 g, 6.8 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.8 g, 6.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.5 g, 54%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2N4O2+H [(M+H)+]: 547.1662, 측정치: 547.1663.
실시예
65A
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 565.50 C30H30Cl2N4O3
0℃에서 DMSO(15 mL) 중의 실시예 64에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.5 g, 0.91 mmol)의 용액에 H2O2(0.56 mL, 18 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(4 mL, 4 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.3 g, 58%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H30Cl2N4O3+H [(M+H)+]: 565.1768, 측정치: 565.1769.
실시예
65B
키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 565.50 C30H30Cl2N4O3
Rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드(0.2 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(92 mg, 46%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(91 mg, 45%)로서 수득하였다.
실시예
66
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 577.51 C31H30Cl2N4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 63에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(1.0 g, 1.8 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(2.1 g, 16.5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(1.74 g, 7.3 mmol)와 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴(0.54 g, 3.7 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율, 0.17 g, 16%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2N4O3+H [(M+H)+]: 577.1768, 측정치: 577.1764.
실시예
67
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 595.52 C31H32Cl2N4O4
0℃에서 DMSO(3 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로- 페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.16 g, 0.28 mmol)의 용액에 H2O2(0.47 g, 4.2 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.4 mL, 1.4 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율, 0.12 g, 73%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H32Cl2N4O4+H [(M+H)+]: 595.1874, 측정치: 595.1874.
실시예
68
키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 595.52 C31H32Cl2N4O4
Rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.16 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(64 mg, 40%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(61 mg, 38%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C31H32Cl2N4O4+H [(M+H)+]: 595, 측정치: 595.
실시예
69
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-4-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 326.13 C15H7Cl2F2NO
메탄올(50 mL) 중의 6-클로로-4-플루오로인돌린-2-온(내트로켐, 85% 순도)(1.1 g, 5.0 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(2.4 g, 15 mmol)(왁우드)의 혼합물에 피페리딘(1.7 g, 20 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 차가운 메탄올로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(1.22 g)의 제 1 배취를 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 35%의 EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물(0.32 g)의 제 2 배취를 수득하였다. 2개의 배취를 합쳐 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-4-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 1.54 g, 94%)로서 수득하였다.
실시예
70
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 539.45 C27H30Cl2F2N2O3
다이클로로메탄(60 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(3.2 g, 15 mmol) 및 실시예 69에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-4-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1.5 g, 4.7 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(9.6 mL, 69 mmol) 및 AgF(3 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(20 mL)에 용해시키고, DBU(2.5 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:3, 1:2)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(1.8 g, 71%)로서 수득하였다.
실시예
71
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 483.35 C23H22Cl2F2N2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(10 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(1.8 g, 3.4 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(1.9 g, 95%)로서 수득하였다.
실시예
72
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.46 C30H26Cl2F2N4O2
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 71에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.67 mmol)을 실온에서 1,2-다이클로로에탄 중의 다이이소프로필에틸아민(0.69 g, 5.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.63 g, 2.7 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.24 g, 2.1 mmol)과 80℃에서 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.2 g, 51%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+]: 583.1474, 측정치: 583.1473.
실시예
73
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
0℃에서 DMSO(15 mL) 중의 실시예 72에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.2 g, 0.34 mmol)의 용액에 H2O2(0.39 g, 3.4 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.7 mL, 1.7 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.18 g, 87%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 601.1580, 측정치: 601.1580.
실시예
74
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
실시예 73에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드(0.15 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(67 mg, 39%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(60 mg, 35%)로서 수득하였다.
실시예
75
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.49 C31H28Cl2F2N4O3
실시예 27에서 기재된 방법과 유사하게, 80℃에서 실시예 71에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.95 g, 1.6 mmol)을 1,2-다이클로로에탄 중의 다이이소프로필에틸아민(0.82 g, 6.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.75 g, 3.2 mmol)와 실온에서 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시 벤조니트릴(0.71 g, 4.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.3 g, 31%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 613.1580, 측정치: 613.1576.
실시예
76
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 631.50 C31H30Cl2F2N4O4
0℃에서 DMSO(15 mL) 중의 실시예 75에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.3 g, 0.49 mmol)의 용액에 H2O2(1.1 g, 9.7 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(4.9 mL, 4.9 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.2 g, 64%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2F2N4O4+H [(M+H)+]: 631.1685, 측정치: 631.1683.
실시예
77
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 631.50 C31H30Cl2F2N4O4
실시예 76에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.18 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(56 mg, 31%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(52 mg, 29%)로서 수득하였다.
실시예
78
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.46 C30H25Cl2F3N4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 71에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.8 g, 6.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.65 g, 2.8 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(알파)(0.094 g, 0.69 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율 0.08 g, 19%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H25Cl2F3N4O2+H [(M+H)+]: 601, 측정치: 601.
실시예
79
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 619.47 C30H27Cl2F3N4O3
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 78에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아마이드(0.08 g, 0.13 mmol)의 용액에 H2O2(0.23 g, 2 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.7 mL, 0.7 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-플루오로-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.02 g, 24%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H27Cl2F3N4O3+H [(M+H)+]: 619, 측정치: 619.
실시예
80
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 308.14 C15H8Cl2FNO
메탄올(200 mL) 중의 6-클로로-2-옥소인돌(5.3 g, 32 mmol)(크레센트) 및 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(5 g, 32 mmol)(알드리치)의 혼합물에 피페리딘(2.7 g, 32 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 8 g, 82%)로서 수득하였다.
실시예
81
중간체 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 521.46 C27H31Cl2FN2O3
다이클로로메탄(100 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(6 g, 28 mmol) 및 실시예 80에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(5 g, 16 mmol)의 용액에 트라이에틸 아민(15 mL, 109 mmol) 및 AgF(2.7 g, 218 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, DBU(33 g, 130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 120 g, 헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(2.4 g, 28%)로서 수득하였다.
실시예
82
중간체 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 465.36 C23H23Cl2FN2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(12 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(1 g, 1.9 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(1.1 g, 99%)로서 수득하였다.
실시예
83
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 565.48 C30H27Cl2FN4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 82에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.71 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.82 g, 6.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.67 g, 2.8 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.34 g, 2.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 백색 포움(수율, 0.18 g, 45%)으로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+]: 565, 측정치: 565.
실시예
84
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.49 C30H29Cl2FN4O3
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 83에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.17 g, 0.3 mmol)의 용액에 H2O2(0.5 g, 4.5 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.5 mL, 1.5 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.15 g, 86%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 583, 측정치: 583.
실시예
85
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 308.14 C15H8Cl2FNO
메탄올(200 mL) 중의 6-클로로-2-옥소인돌(4.4 g, 26 mmol)(크레센트) 및 3-클로로-5-플루오로벤즈알데히드(4.2 g, 26 mmol)(알드리치)의 혼합물에 피페리딘(2.3 g, 26 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 7.5 g, 92%)로서 수득하였다.
실시예
86
중간체 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 521.46 C27H31Cl2FN2O3
다이클로로메탄(200 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(6 g, 28 mmol) 및 실시예 85에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(5 g, 16 mmol)의 용액에 트라이에틸 아민(15 mL, 109 mmol) 및 AgF(2.7 g, 218 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, DBU(33 g, 130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 120 g, 헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 연황색 고체(1.5 g, 18%)로서 수득하였다.
실시예
87
중간체 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 465.36 C23H23Cl2FN2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(18 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(1.5 g, 2.9 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 백색 고체(1.6 g, 96%)로서 수득하였다.
실시예
88
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 565.47 C30H27Cl2FN4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 87에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.71 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.82 g, 6.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.67 g, 2.8 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.34 g, 2.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율, 0.14 g, 55%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+]: 565, 측정치: 565.
실시예
89
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.49 C30H29Cl2FN4O3
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 88에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.12 g, 0.2 mmol)의 용액에 H2O2(0.36 g, 3.2 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.1 mL, 1.1 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 66 mg, 53%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 583, 측정치: 583.
실시예
90
중간체 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 352.59 C15H8BrClFNO
메탄올(200 mL) 중의 6-브로모-2-옥소인돌(5 g, 24 mmol)(콤비-블록스(Combi-blocks)) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(3.7 g, 24 mmol)(왁우드)의 혼합물에 피페리딘(2 g, 24 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 7.8 g, 94%)로서 수득하였다.
실시예
91
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 565.92 C27H31BrClFN2O3
다이클로로메탄(200 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(6 g, 28 mmol) 및 실시예 90에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(6 g, 17 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(15 mL, 114 mmol) 및 AgF(2.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, DBU(34 g, 138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 연황색 고체(1.4 g, 15%)로서 수득하였다.
실시예
92
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 509.81 C23H23BrClFN2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(18 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(1.4 g, 2.5 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 연황색 고체(1.5 g, 97%)로서 수득하였다.
실시예
93
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 609.92 C30H27BrClFN4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 92에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.66 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.77 g, 5.9 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.62 g, 2.6 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.31 g, 2.6 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 회백색 포움(수율 0.18 g, 45%)으로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H27BrClFN4O2+H [(M+H)+]: 609, 측정치: 609.
실시예
94
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 627.94 C30H29BrClFN4O3
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 93에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.16 g, 0.26 mmol)의 용액에 H2O2(0.45 g, 3.9 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.3 mL, 1.3 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.13 g, 76%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H29BrClFN4O3+H [(M+H)+]: 627, 측정치: 627.
실시예
95
중간체 E/Z-3-(3-브로모-2-플루오로-벤질리덴)-6-클로로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 352.59 C15H8BrClFNO
메탄올(200 mL) 중의 6-클로로-2-옥소인돌(3.9 g, 23 mmol)(알파) 및 3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(4.7 g, 23 mmol)(왁우드)의 혼합물에 피페리딘(2 g, 24 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 4℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-3-(3-브로모-2-플루오로-벤질리덴)-6-클로로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 7.5 g, 92%)로서 수득하였다.
실시예
96
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 565.92 C27H31BrClFN2O3
다이클로로메탄(200 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(5.9 g, 28 mmol) 및 실시예 95에서 제조된 E/Z-3-(3-브로모-2-플루오로-벤질리덴)-6-클로로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(5.3 g, 15 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(14 mL, 101 mmol) 및 AgF(2.5 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(30 mL)에 용해시키고, DBU(30 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 연황색 고체(1.2 g, 14%)로서 수득하였다.
실시예
97
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 509.81 C23H23BrClFN2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(15 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(1.2 g, 2.1 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 연황색 고체(1.3 g, 98%)로서 수득하였다.
실시예
98
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 609.92 C30H27BrClFN4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 97에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.66 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.77 g, 5.9 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.62 g, 2.6 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.31 g, 2.6 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 백색 포움(수율 0.18 g, 45%)으로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H27BrClFN4O2+H [(M+H)+]: 609, 측정치: 609.
실시예
99
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 627.94 C30H29BrClFN4O3
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 98에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.16 g, 0.26 mmol)의 용액에 H2O2(0.45 g, 3.9 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.3 mL, 1.3 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.14 g, 85%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H29BrClFN4O3+H [(M+H)+]: 627, 측정치: 627.
실시예
100
중간체 [4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 343.59 C18H37NO3Si
단계
A
다이클로로메탄(200 mL) 중의 2,2-다이메틸-프로판-1,3-다이올(알드리치)(10 g, 96 mmol) 및 이미다졸(9.8 g, 140 mmol)의 혼합물에 3급-부틸다이메틸클로로실란(15.9 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2,2-다이메틸-프로판-1-올을 무색 오일(20.4 g, 97%)로서 수득하였다.
단계
B
0℃에서 다이클로로메탄(200 mL) 중의 3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2,2-다이메틸-프로판-1-올(20.4 g, 93 mmol) 및 트라이에틸아민(26 g, 186 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(알드리치)(8.69 mL, 112 mmol)의 다이클로로메탄 용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 수성 HCl 용액, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메탄설폰산 3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2,2-다이메틸-프로필 에스터를 황색 오일(24 g, 87%)로서 수득하였다.
단계 C
무수 다이메틸 설폭사이드(50 mL) 중의 메탄설폰산 3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2,2-다이메틸-프로필 에스터(5 g, 16.8 mmol)의 용액에 KCN(2.85 g, 44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:4)로 정제하여 4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부티로니트릴을 황색 오일(2.2 g, 57%)로서 수득하였다.
단계
D
-78℃에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부티로니트릴(2.2 g, 9.67 mmol)(알드리치)의 용액에 DIBAL(10.6 mL, 10.6 mmol)의 톨루엔 용액(1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:4)로 정제하여 4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부티르알데히드를 무색 오일(수율: 0.84 g, 38%)로서 수득하였다.
단계
E
실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 글라이신 3급-부틸 에스터(0.52 g, 3.64 mmol)를 CH2Cl2 중의 4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부티르알데히드(0.84 g, 3.64 mmol)와 실온에서 18시간 동안 반응시켜 [4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터를 무색 오일(1.25 g, 100%)로서 수득하였다.
실시예
101
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 537.46 C27H31Cl2FN2O4
다이클로로메탄(100 mL) 중의 실시예 100에서 제조된 [4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터(3.1 g, 9.0 mmol) 및 실시예 2에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(2.5 g, 8.1 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(7.5 mL, 54 mmol) 및 AgF(1.9 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부탄올(15 mL)에 용해시키고, DBU(16 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 80%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 연황색 고체(1.0 g, 23%)로서 수득하였다.
실시예
102
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-(3-아세트옥시-2,2-다이메틸-프로필)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 579.50 C29H33Cl2FN2O5
0℃에서 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(0.3 g, 0.56 mmol)의 용액에 피리딘(44 mg, 0.56 mmol) 및 아세틸 클로라이드(44 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 수성 CuSO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-(3-아세트옥시-2,2-다이메틸-프로필)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 오일(0.24 g, 74%)로서 수득하였다.
실시예
103
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-(3-아세트옥시-2,2-다이메틸-프로필)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 523.39 C25H25Cl2FN2O5ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(2 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-(3-아세트옥시-2,2-다이메틸-프로필)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(0.24 g, 0.41 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-(3-아세트옥시-2,2-다이메틸-프로필)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 황색 고체(0.25 g, 97%)로서 수득하였다.
실시예
104
아세트산 rac-3-[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5'-(4-시아노-페닐카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-2'-일]-2,2-다이메틸-프로필 에스터의 제조
분자량 623.51 C32H29Cl2FN4O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 103에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-(3-아세트옥시-2,2-다이메틸-프로필)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.4 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.47 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.38 g, 1.6 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.19 g, 1.6 mmol)과 반응시켜 아세트산 rac-3-[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5'-(4-시아노-페닐카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-2'-일]-2,2-다이메틸-프로필 에스터를 연황색 포움(수율 0.1 g, 40%)으로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H29Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 623.1623, 측정치: 623.1620.
실시예
105
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 581.47 C30H27Cl2FN4O3
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 아세트산 rac-3-[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5'-(4-시아노-페닐카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-2'-일]-2,2-다이메틸-프로필 에스터(17 mg, 0.027 mmol)의 용액에 NaOH(0.5 mL, 0.5 mmol) 및 메탄올(0.2 mL)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 회백색 고체(14 mg, 88%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H27Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 581.1517, 측정치: 581.1518.
실시예
106
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 599.49 C30H29Cl2FN4O4
0℃에서 DMSO(0.5 mL) 중의 실시예 104에서 제조된 아세트산 rac-3-[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5'-(4-시아노-페닐카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-2'-일]-2,2-다이메틸-프로필 에스터(80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 H2O2(0.22 g, 1.9 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.64 mL, 0.64 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 73 mg, 95%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 599.1623, 측정치: 599.1621.
실시예
107
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 610.54 C32H33Cl2N3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 63에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.28 g, 0.5 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.25 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.36 mL, 1.9 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트(아크 팜(Ark Pharm))(0.09 g, 0.5 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율, 102 mg, 33%)로서 수득하였다.
MS(H+), 610.
실시예
108
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 596.51 C31H31Cl2N3O5
메탄올(10 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(100mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(33 mg, 0.82 mmol)의 수성 용액(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH를 4.5로 조절하고, 용매를 약 3 ml로 감소시켰다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 크로마토그래피(7 내지 10%의 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 20 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(H+), 596.
실시예
109
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.5 g, 0.86 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.45 g, 1.9 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트(아크 팜)(0.16 g, 0.9 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율, 195 mg, 35%)로서 수득하였다. MS(H+), 628.
실시예
110
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 614.50 C31H30Cl2FN3O5
MeOH(4 mL) 및 THF(6 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(60 mg, 0.096 mmol)의 용액에 NaOH(1.2 mL, 2.4 mmol)의 수성 용액(2N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 진공에서 농축시켜 일부 유기 용매를 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 pH 5-6으로 산성화하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 분말(수율, 41 mg, 66%)로서 수득하였다. MS(H+), 614.
실시예
111
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 614.50 C31H30Cl2FN3O5
Rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(0.16 g)을 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 백색 고체(57 mg, 37%)로서, 및 키랄 4-{[(2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 백색 고체(55 mg, 36%)로서 수득하였다.
실시예
112
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.49 C31H28Cl2F2N4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 47에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.7 g, 1.2 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.78 g, 6.0 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.57 g, 2.4 mmol)와 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴(0.54 g, 3.6 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 0.24 g, 33%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 613.1580, 측정치: 613.1579.
실시예
113
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 631.50 C31H30Cl2F2N4O4
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 112에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.23 g, 0.38 mmol)의 용액에 H2O2(0.64 g, 5.6 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.9 mL, 1.9 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.17 g, 72%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2F2N4O4+H [(M+H)+]: 631.1685, 측정치: 631.1686.
실시예
114
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 595.50 C31H29Cl2FN4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 87에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.71 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴(0.32 g, 2.1 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율, 0.15 g, 36%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 595.1674, 측정치: 595.1673.
실시예
115
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 114에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.14 g, 0.2 mmol)의 용액에 H2O2(0.4 g, 3.5 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.2 mL, 1.2 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.13 g, 87%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 613.1779, 측정치: 613.1778.
실시예
116
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 639.95 C31H29BrClFN4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 97에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.66 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.43 g, 3.3 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.31 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴(0.29 g, 2.0 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 포움(수율 0.17 g, 40%)으로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H29BrClFN4O3+H [(M+H)+]: 639.1169, 측정치: 639.1169.
실시예
117
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 657.97 C31H31BrClFN4O4
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 116에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.16 g, 0.26 mmol)의 용액에 H2O2(0.43 g, 3.8 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.3 mL, 1.3 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.11 g, 67%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H31BrClFN4O4+H [(M+H)+]: 657.1274, 측정치: 657.1272.
실시예
118
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 639.95 C31H29BrClFN4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 92에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.66 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.77 g, 5.9 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.62 g, 2.6 mmol)와 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시-벤조니트릴(0.29 g, 2.0 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 0.15 g, 36%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H29BrClFN4O3+H [(M+H)+]: 639.1169, 측정치: 639.1172.
실시예
119
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 657.97 C31H31BrClFN4O4
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 118에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.14 g, 0.22 mmol)의 용액에 H2O2(0.37 g, 3.3 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1.1 mL, 1.1 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.12 g, 83%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H31BrClFN4O4+H [(M+H)+]: 657.1274, 측정치: 657.1276.
실시예
120
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 672.98 C31H32BrClFN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 97에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.64 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.43 g, 3.3 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.31 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(아크 팜)(0.18 g, 0.99 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율 0.22 g, 51%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H32BrClFN3O5+H [(M+H)+]: 672.1271, 측정치: 672.1271.
실시예
121
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 658.95 C31H30BrClFN3O5
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.2 g, 0.3 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 백색 분말(수율, 0.16 g, 82%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30BrClFN3O5+H [(M+H)+]: 658.1114, 측정치: 658.1115.
실시예
122
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 672.98 C31H32BrClFN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 92에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.66 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.43 g, 3.3 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.31 g, 1.3 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(아크 팜)(0.18 g, 0.99 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율 0.21 g, 48%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H32BrClFN3O5+H [(M+H)+]: 672.1271, 측정치: 672.1271.
실시예
123
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 658.95 C31H30BrClFN3O5
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.19 g, 0.28 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 백색 고체(수율, 0.15 g, 81%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30BrClFN3O5+H [(M+H)+]: 658.1114, 측정치: 658.1115.
실시예
124
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 87에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(아크 팜)(0.19 g, 1.07 mmol)로 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율, 0.19 g, 44%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 628.1776, 측정치: 628.1781.
실시예
125
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 614.50 C31H30Cl2FN3O5
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.17 g, 0.27 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 백색 분말(수율, 0.14 g, 84%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 614.1620, 측정치: 614.1618.
실시예
126
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 82에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(아크 팜)(0.19 g, 1.07 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율, 0.22 g, 51%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 628.1776, 측정치: 628.1779.
실시예
127
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조
분자량 614.50 C31H30Cl2FN3O5
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.2 g, 0.32 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 회백색 분말(수율, 0.16 g, 82%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 614.1620, 측정치: 614.1617.
실시예
128
중간체 4-아미노-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 195.22 C10H13NO3
단계 A.
무수 DMF(25 mL) 중의 메틸 3-하이드록시-4-니트로벤조에이트(알드리치)(3 g, 15.2 mmol)의 용액에 순차적으로 NaH(알드리치, 60%)(0.91 g, 22.8 mmol) 및 아이오도에탄(2.61 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-에톡시-4-니트로벤조에이트를 연황색 고체(1.0 g, 29%)로서 수득하였다.
단계
B.
에틸 아세테이트(25 mL) 중의 메틸 3-에톡시-4-니트로벤조에이트(1 g, 4.4 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.1 g)의 현탁액을 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 0.5시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-아미노-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터를 연황색 오일(0.8 g, 92%)로서 수득하였다.
실시예
129
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 642.55 C33H34Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터(0.21 g, 1.1 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(수율, 0.13 g, 29%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C33H34Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 642.1933, 측정치: 642.1931.
실시예
130
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터(0.12 g, 0.19 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산을 회백색 분말(수율, 0.1 g, 85%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 628.1776, 측정치: 628.1779.
실시예
131
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-에톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 627.54 C32H33Cl2FN4O4
무수 DMF(2 mL) 중의 실시예 130에서 제조된 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산(0.1 g, 0.17 mmol)의 용액에 순차적으로 EDCI(64 mg, 0.33 mmol), HOBt(45 mg, 0.33 mmol), NH4Cl(89 mg, 1.67 mmol) 및 트라이에틸아민(34 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 25 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-에톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(37 mg, 35%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 627.1936, 측정치: 627.1936.
실시예
132
중간체 4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-2-메톡시-페닐아민의 제조
분자량 297.47 C15H27NO3Si
단계
A
DMSO(40 mL) 중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(콤비-블록스, 3.4 g, 19.9 mmol)의 용액에 NaOH(40 mL, 40 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액을 사용하여 용액의 pH를 5로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-메톡시-4-니트로페놀을 연황색 고체(3.2 g, 95%)로서 수득하였다.
단계
B
무수 DMF(25 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로페놀(1 g, 5.9 mmol)의 용액에 순차적으로 K2CO3(2.45 g, 17.7 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(1.7 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20%의 EtOAc)로 정제하여 3급-부틸-[2-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)-에톡시]-다이메틸-실란을 연황색 오일(1.0 g, 52%)로서 수득하였다.
단계 C
에틸 아세테이트(25 mL) 중의 3급-부틸-[2-(3-메톡시-4-니트로-펜옥시)-에톡시]-다이메틸-실란(1 g, 3.05 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.1 g)의 현탁액을 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 0.5시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-2-메톡시-페닐아민을 연황색 오일(0.9 g, 99%)로서 수득하였다.
실시예
133
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 630.54 C32H34Cl2FN3O5
다이클로로메탄(9 mL) 중의 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(알드리치)(0.34 g, 1.42 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8분 동안 교반한 후 4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-2-메톡시-페닐아민(0.32 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(9 mL)에 용해시키고, HCl(1 mL)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 회백색 고체(0.18 g, 41%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H34Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 630.1933, 측정치: 630.1937.
실시예
134
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 630.54 C32H34Cl2FN3O5
Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드(0.15 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 회백색 고체(58 mg, 39%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 회백색 고체(64 mg, 43%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H34Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 630.1933, 측정치: 630.1934.
실시예
135
중간체 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 521 C27H31Cl2FN2O3
실시예 3에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(6.43 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(2.7 g, 43%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(2.7 g, 43%)로서 수득하였다.
실시예
136
중간체 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 465.36 C23H23Cl2FN2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(15 mL) 중의 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(2.7 g, 5.2 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(3 g, 100%)로서 수득하였다.
실시예
137
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 565.47 C30H27Cl2FN4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.7 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.35 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.13 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 회백색 포움(수율 0.12 g, 41%)으로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+]: 565, 측정치: 565.
실시예
138
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 719.66 C34H37Cl2FN4O6S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 2-메톡시-4-(모폴리노설폰일)아닐린(매트릭스)(0.29 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드를 백색 고체(수율 0.04 g, 8%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H37Cl2FN4O6S+H [(M+H)+]: 719.1868, 측정치: 719.1871.
실시예
139
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-니트로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 615.49 C30H29Cl2FN4O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 2-메톡시-4-니트로아닐린(알드리치)(0.18 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-니트로-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 0.06 g, 14%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H29Cl2FN4O5+H [(M+H)+]: 615.1572, 측정치: 615.1571.
실시예
140
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 585.50 C30H31Cl2FN4O3
메탄올(3 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-니트로-페닐)-아마이드(35 mg, 0.057 mmol)의 용액에 NH4Cl(30 mg, 0.57 mmol)의 수성 용액(1.5 mL), 이어서 활성화된 아연(알드리치, 37 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(24 mg, 72%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H31Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 585.1830, 측정치: 585.1831.
실시예
141
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 627.54 C32H33Cl2FN4O4
THF(2 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드(17 mg, 0.029 mmol) 및 트라이에틸아민(4 mg, 0.044 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.3 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(17 mg, 93%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 627.1936, 측정치: 627.1939.
실시예
142
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 612.53 C32H32Cl2FN3O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.43 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.21 g, 0.89 mmol)와 반응시킨 후 1-(4-아미노-3-메톡시페닐)에탄온(바이오넷(Bionet))(0.11 g, 0.67 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-아세틸-2-메톡시-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율 0.098 g, 37%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H32Cl2FN3O4+H [(M+H)+]: 612.1827, 측정치: 612.1825.
실시예
143
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 655.59 C34H37Cl2FN4O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.43 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.21 g, 0.89 mmol)와 반응시킨 후 2-메톡시-4-모폴리노아닐린(바이오넷)(0.14 g, 0.67 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율 0.13 g, 46%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H37Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 655.2249, 측정치: 655.2252.
실시예
144
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 683.65 C36H41Cl2FN4O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.43 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.21 g, 0.89 mmol)와 반응시킨 후 4-(2,6-다이메틸모폴리노)-2-메톡시아닐린(바이오넷)(0.11 g, 0.44 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 백색 고체(수율 0.11 g, 37%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C36H41Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 683.2562, 측정치: 683.2565.
실시예
145
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 649.48 C31H26Cl2F4N4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴(매트릭스)(0.14 g, 0.71 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율, 40 mg, 9%)로서 수득하였다.
실시예
146
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 667.48 C31H28Cl2F4N4O4
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 실시예 145에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드(40 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2O2(0.1 g, 0.9 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.3 mL, 0.3 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 9 mg, 22%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H28Cl2F4N4O4+H [(M+H)+]: 667.1497, 측정치: 667.1499.
실시예
147
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 페닐아마이드의 제조
분자량 540.46 C29H28Cl2FN3O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.15 g, 0.26 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.17 g, 1.3 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.17 g, 0.53 mmol)와 반응시킨 후 아닐린(알드리치)(0.05 g, 0.53 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 페닐아마이드를 백색 포움(수율 0.033 g, 24%)으로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H28Cl2FN3O2+H [(M+H)+]: 540.1616, 측정치: 540.1615.
실시예
148
키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
실시예 115에서 제조된 Rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드(0.11 g)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(46 mg, 42%)로서, 및 키랄 (2'R,3'S,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(41 mg, 37%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 613.1779, 측정치: 613.1779.
실시예
149
중간체 4-아미노-3-부톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 223.27 C12H17NO3
단계
A.
메탄올(10 mL) 중의 3-부톡시-4-니트로벤조산(시티 케미칼즈(City Chemicals))(2.5 g, 10.5 mmol)의 용액에 농축된 H2SO4(1 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-부톡시-4-니트로벤조에이트를 갈색 오일(2.5 g, 95%)로서 수득하였다.
단계
B.
메탄올(100 mL) 중의 메틸 3-부톡시-4-니트로벤조에이트(2.5 g, 9.9 mmol)의 용액에 NH4Cl(5.3 g, 99 mmol)의 수성 용액(50 mL), 활성화된 아연(알드리치, 6.5 g, 99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-아미노-3-부톡시-벤조산 메틸 에스터를 황색 고체(1.8 g, 82%)로서 수득하였다.
실시예
150
rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 670.61 C35H38Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.34 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 실시예 149에서 제조된 4-아미노-3-부톡시-벤조산 메틸 에스터(0.24 g, 1.1 mmol)와 반응시켜 rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 연갈색 고체(수율, 0.14 g, 30%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C35H38Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 670.2246, 측정치: 670.2246.
실시예
151
rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산의 제조
분자량 656.58 C34H36Cl2FN3O5
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터(0.13 g, 0.19 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산을 연갈색 고체(수율, 0.12 g, 94%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H36Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 656.2089, 측정치: 656.2089.
실시예
152
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-부톡시-4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 655.59 C34H37Cl2FN4O4
무수 DMF(2 mL) 중의 실시예 151에서 제조된 rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산(0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에 순차적으로 EDCI(59 mg, 0.31 mmol), HOBt(41 mg, 0.31 mmol), NH4Cl(81 mg, 1.5 mmol) 및 트라이에틸아민(31 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 25 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-부톡시-4-카바모일-페닐)-아마이드를 백색 고체(88 mg, 89%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H37Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 655.2249, 측정치: 655.2249.
실시예
153
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-테트라졸-1-일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 638.53 C31H30Cl2FN7O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.25 g, 0.43 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.21 g, 0.89 mmol)와 반응시킨 후 2-메톡시-4-(1H-테트라졸-1-일)아닐린(바이오넷)(0.13 g, 0.66 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-메톡시-4-테트라졸-1-일-페닐)-아마이드를 백색 고체(수율 82 mg, 30%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2FN7O3+H [(M+H)+]: 638.1844, 측정치: 638.1844.
실시예
154
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 719.66 C34H37Cl2FN4O6S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.37 g, 1.6 mmol)로 반응시킨 후 2-메톡시-4-(모폴리노설폰일)아닐린(매트릭스)(0.16 g, 0.59 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드를 백색 고체(수율 0.06 g, 17%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H37Cl2FN4O6S+H [(M+H)+]: 719.1868, 측정치: 719.1865.
실시예
155
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-메탄설폰일아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 663.60 C31H33Cl2FN4O5S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.38 g, 1.6 mmol)와 반응시킨 후 N-(4-아미노-3-메톡시페닐)메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(아스타테크(Astatech))(0.2 g, 0.8 mmol)와 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-메탄설폰일아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율 0.16 g, 47%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H33Cl2FN4O5S+H [(M+H)+]: 663.1606, 측정치: 663.1606.
실시예
156
중간체 2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐아민의 제조
분자량 223.27 C12H17NO3
단계
A
0℃에서 다이클로로메탄(90 mL) 중의 4-하이드록시테트라하이드로피란(4.5 g, 44 mmol)(알드리치)의 용액에 트라이에틸아민(5.4 g, 53 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(3.73 mL, 48 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 메탄설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스터를 백색 고체(수율 8 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 B
무수 DMF(13 mL) 중의 실시예 132의 단계 A에서 제조된 3-메톡시-4-니트로페놀(0.5 g, 3 mmol)의 용액에 순차적으로 Cs2CO3(2.9 g, 8.9 mmol) 및 메탄설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스터(0.64 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 40 내지 60%의 EtOAc)로 정제하여 4-(3-메톡시-4-니트로펜옥시)테트라하이드로-2H-피란을 황색 오일(0.4 g, 53%)로서 수득하였다.
단계 C
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 4-(3-메톡시-4-니트로펜옥시)테트라하이드로-2H-피란(0.4 g, 1.6 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.1 g)의 현탁액을 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 0.5시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐아민을 연황색 오일(0.3 g, 85%)로서 수득하였다.
실시예
157
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 670.61 C35H38Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.35 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.22 g, 1.7 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.16 g, 0.69 mmol)와 반응시킨 후 실시예 156에서 제조된 2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐아민(0.1 g, 0.52 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(수율 0.08 g, 35%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C35H38Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 670.2246, 측정치: 670.2242.
실시예
158
중간체 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 237.30 C13H19NO3
단계 A
톨루엔(75 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(알파)(10 g, 51 mmol)의 용액에 SOCl2(11.5 g, 97 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(125 mL) 및 트라이에틸아민(8.4 g, 83 mmol)에 용해시키고, 혼합물의 온도를 0℃로 줄였다. (트라이메틸실릴)다이아조메탄(41 mL, 83 mmol)의 헥산 용액(알파, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 2-다이아조-1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-에탄온을 갈색 오일(수율 5 g, 45%)로서 수득하였다.
단계 B
3급-부탄올(100 mL) 및 톨루엔(100 mL) 중의 트라이에틸아민(10.5 mL, 22.5 mmol) 및 은 벤조에이트(3.78 g, 22.5 mmol)의 환류 용액에 2-다이아조-1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-에탄온(5 g, 22.5 mmol)의 3급-부탄올 용액(80 mL)을 120℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25%의 EtOAc)로 정제하여 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일(3.2 g, 53%)로서 수득하였다.
단계 C
메탄올(100 mL) 중의 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터(3 g, 11.2 mmol)의 현탁액에 NH4Cl(6 g, 112 mmol)의 수성 용액(50 mL), 이어서 활성화된 아연(알드리치, 7.3 g, 112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일(2.5 g, 94%)로서 수득하였다.
실시예
159
키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 684.63 C36H40Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.49 g, 2.1 mmol)와 반응시킨 후 실시예 158에서 제조된 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터(0.25 g, 1 mmol)와 반응시켜 키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(수율 0.18 g, 38%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C36H40Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 684.2402, 측정치: 684.2404.
실시예
160
키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
다이클로로메탄(5 mL) 중의 키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터(0.16 g, 0.23 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 수성 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 잔류물의 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산을 연황색 고체(0.14 g, 95%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 628.1776, 측정치: 628.1775.
실시예
161
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일메틸-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 627.54 C32H33Cl2FN4O4
무수 DMF(2 mL) 중의 실시예 160에서 제조된 키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산(0.1 g, 0.17 mmol)의 용액에 순차적으로 EDCI(64 mg, 0.33 mmol), HOBt(45 mg, 0.33 mmol), NH4Cl(89 mg, 1.67 mmol) 및 트라이에틸아민(34 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일메틸-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(81 mg, 77%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 627.1936, 측정치: 627.1938.
실시예
162
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-메톡시-피리딘-4-일)-아마이드의 제조
분자량 571.48 C29H29Cl2FN4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.26 g, 0.45 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.21 g, 0.9 mmol)와 반응시킨 후 4-아미노-3-메톡시피리딘(티거(Tyger))(0.08 g, 0.67 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(3-메톡시-피리딘-4-일)-아마이드를 연황색 고체(수율 0.11 g, 41%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 571.1674, 측정치: 571.1673.
실시예
163
중간체 2-메톡시-N,N-다이메틸-벤젠-1,4-다이아민의 제조
분자량 166.22 C9H14N2O
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3-메톡시-N,N-다이메틸-4-니트로아닐린(바이오넷)(0.5 g, 2.6 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.1 g)의 현탁액에 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 0.5시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 2-메톡시-N,N-다이메틸-벤젠-1,4-다이아민을 암갈색 오일(0.4 g, 94%)로서 수득하였다.
실시예
164
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.56 C32H35Cl2FN4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.35 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.22 g, 1.7 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.16 g, 0.7 mmol)와 반응시킨 후 실시예 163에서 제조된 2-메톡시-N,N-다이메틸-벤젠-1,4-다이아민(0.07 g, 0.45 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-다이메틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율 0.12 g, 57%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H35Cl2FN4O3+H [(M+H)+]: 613.2143, 측정치: 613.2142.
실시예
165
중간체 4-아미노-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 180.21 C9H12N2O2
에틸 아세테이트(7 mL) 중의 메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로벤조에이트(바이오넷)(0.5 g, 2.4 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.1 g)의 현탁액에 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 0.5시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-아미노-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터를 암갈색 포움(0.4 g, 93%)으로서 수득하였다.
실시예
166
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 627.54 C32H33Cl2FN4O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.5 g, 0.86 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.56 g, 4.3 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.41 g, 1.7 mmol)와 반응시킨 후 실시예 165에서 제조된 4-아미노-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터(0.19 g, 1 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터를 연황색 고체(수율 0.24 g, 44%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 627.1936, 측정치: 627.1938.
실시예
167
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
MeOH(4 mL) 및 THF(12 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터(0.22 g, 0.35 mmol)의 용액에 NaOH(7.5 mL, 7.5 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헥산으로 마쇄하여 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산을 회백색 고체(수율, 18 mg, 8%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 613.1779, 측정치: 613.1778.
실시예
168
중간체 2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐아민의 제조
분자량 213.30 C10H15NO2S
단계 A
무수 DMF(13 mL) 중의 실시예 132의 단계 A에서 제조된 3-메톡시-4-니트로페놀(0.5 g, 3 mmol)의 용액에 순차적으로 K2CO3(0.8 g, 5.9 mmol) 및 1-클로로-2-메틸설판일-에탄(알드리치)(0.65 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-1-니트로-벤젠을 백색 고체(0.25 g, 35%)로서 수득하였다.
단계
B
메탄올(8 mL) 중의 2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-1-니트로-벤젠(0.25 g, 1.0 mmol)의 현탁액에 NH4Cl(0.55 g, 10 mmol)의 수성 용액(4 mL) 이어서, 활성화된 아연(알드리치, 0.67 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐아민을 갈색 오일(0.2 g, 91%)로서 수득하였다.
실시예
169
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 660.63 C33H36Cl2FN3O4S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.69 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.33 g, 1.4 mmol)와 반응시킨 후 실시예 168에서 제조된 2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐아민(0.2 g, 0.9 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(수율 0.2 g, 44%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C33H36Cl2FN3O4S+H [(M+H)+]: 660.1861, 측정치: 660.1858.
실시예
170
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설폰일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 692.63 C33H36Cl2FN3O6S
다이클로로메탄(5 mL) 중의 실시예 169에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐]-아마이드(0.17 g, 0.26 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA, 알드리치, 77%)(0.11 g mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수성 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. TLC 분석은, 출발 물질의 완전 소비 및 2개의 주요 생성물의 형성을 나타낸다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 제 1 생성물인 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설폰일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 연적색 고체(수율, 98 mg, 55%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C33H36Cl2FN3O6S+H [(M+H)+]: 692.1759, 측정치: 692.1759.
실시예
171
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설핀일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 672.63 C33H36Cl2FN3O5S
실시예 170의 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설폰일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조 과정에서, 제 2 생성물인 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설핀일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 크로마토그래피(EtOAc 중의 10%의 MeOH)로 황색 고체(수율 63 mg, 36%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C33H36Cl2FN3O5S+H [(M+H)+]: 676.1810, 측정치: 676.1811.
실시예
172
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-7-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
분자량 308.14 C15H8Cl2FNO
메탄올(50 mL) 중의 6-클로로-7-플루오로인돌린-2-온(1.1 g, 5.9 mmol)(내트로켐) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(1.4 g, 8.9 mmol)(알드리치)의 혼합물에 피페리딘(1.5 g, 17.8 mmol)(알드리치)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 부피를 반으로 만들었다. 혼합물을 여과하고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 목적하는 생성물(1.4 g)의 제 1 배취를 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물(0.44 g)의 제 2 배취를 수득하였다. 2개의 배취를 합쳐 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-7-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 고체(수율 1.84 g, 89%)로서 수득하였다.
실시예
173
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 539.45 C27H30Cl2F2N2O3
다이클로로메탄(60 mL) 중의 실시예 1에서 제조된 [3,3-다이메틸-부트-(E)-일리덴아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터 (2 g, 9.4 mmol) 및 실시예 172에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질리덴)-7-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1.1 g, 3.4 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.4 mL, 10 mmol) 및 AgF(0.43 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 3급-부탄올(20 mL)에 용해시키고, DBU(1.5 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체(0.91 g, 50%)로서 수득하였다.
실시예
174
중간체 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산의 제조
분자량 483.35 C23H22Cl2F2N2O3ㆍC2HF3O2
다이클로로메탄(10 mL) 중의 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 3급-부틸 에스터(0.91 g, 1.7 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 에터 헥산으로 마쇄하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산을 회백색 고체(0.95 g, 94%)로서 수득하였다.
실시예
175
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드의 제조
분자량 583.46 C30H26Cl2F2N4O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 174에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.67 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.43 g, 3.4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.32 g, 1.3 mmol)와 실온에서 반응시킨 후 4-아미노벤조니트릴(알드리치)(0.12 g, 1 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드를 황색 고체(수율 0.13 g, 33%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+]: 583.1474, 측정치: 583.1472.
실시예
176
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드의 제조
분자량 601.48 C30H28Cl2F2N4O3
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 175에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-페닐)-아마이드(0.12 g, 0.2 mmol)의 용액에 H2O2(0.34 g, 3 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후, NaOH(1 mL, 1 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율 0.11 g, 93%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 601.1580, 측정치: 601.1578.
실시예
177
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.49 C31H28Cl2F2N4O3
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 174에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.5 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.33 g, 2.5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.24 g, 1 mmol)와 반응시킨 후 실시예 57에서 제조된 4-아미노-3-메톡시 벤조니트릴(0.11 g, 0.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율 0.13 g, 33%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 613.1580, 측정치: 613.1578.
실시예
178
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 631.50 C31H30Cl2F2N4O4
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 177에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-4-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드(87 mg, 0.14 mmol)의 용액에 H2O2(0.24 g, 2 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.7 mL, 0.7 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드를 연황색 고체(수율 82 mg, 92%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H30Cl2F2N4O4+H [(M+H)+]: 631.1685, 측정치: 631.1686.
실시예
179
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 648.53 C32H33Cl2F2N3O5
다이클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 174에 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.3 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.2 g, 1.7 mmol), 다이페닐포스핀 클로라이드(알드리치)(0.16 g, 0.67 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8분 동안 교반한 후 실시예 132에 제조된 4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-2-메톡시-페닐아민(0.15 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, HCl(1 mL)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 황색 고체(85 mg, 39%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H33Cl2F2N3O5+H [(M+H)+]: 648.1838, 측정치: 648.1837.
실시예
180
중간체 4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐아민의 제조
분자량 259.33 C11H17NO4S
단계
A
0℃에서 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-메탄설폰일-프로판-1-올(캠브릿지(Cambridge))(0.5 g, 3.6 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.5 g, 5 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.3 mL, 4 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 메탄설폰산 3-메탄설폰일-프로필 에스터를 황색 오일(수율 0.7 g, 90%)로서 수득하였다.
단계
B
무수 DMF(25 mL) 중의 실시예 132의 단계 A에서 제조된 3-메톡시-4-니트로페놀(0.5 g, 3 mmol)의 용액에 순차적으로 K2CO3(0.8 g, 5.9 mmol) 및 메탄설폰산 3-메탄설폰일-프로필 에스터(0.7 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-메톡시-4-(3-(메틸설폰일)프로폭시)-1-니트로벤젠을 회백색 고체(0.58 g, 68%)로서 수득하였다.
단계
C
메탄올(15 mL) 중의 2-메톡시-4-(3-(메틸설폰일)프로폭시)-1-니트로벤젠(0.4 g, 1.6 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.1 g)의 현탁액을 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 0.5시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐아민을 흑색 오일(0.48 g, 92%)로서 수득하였다.
실시예
181
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 706.66 C34H38Cl2FN3O6S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.2 g, 0.35 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.22 g, 1.7 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.16 g, 0.7 mmol)와 반응시킨 후 실시예 180에서 제조된 4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐아민(0.13 g, 0.5 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-아마이드를 황색 고체(수율 0.13 g, 51%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H38Cl2FN3O6S+H [(M+H)+]: 706.1915, 측정치: 706.1912.
실시예
182
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-시아노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조
분자량 566.46 C29H26Cl2FN5O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.33 g, 0.57 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.37 g, 2.9 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.27 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 3-아미노-6-시아노피리딘(알드리치)(0.1 g, 0.9 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-시아노-피리딘-3-일)-아마이드를 황색 고체(수율 0.12 g, 38%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H26Cl2FN5O2+H [(M+H)+]: 566.1521, 측정치: 566.1521.
실시예
183
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-카바모일-피리딘-3-일)-아마이드의 제조
분자량 584.48 C29H28Cl2FN5O3
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 182에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-시아노-피리딘-3-일)-아마이드(0.12 g, 0.2 mmol)의 용액에 H2O2(0.36 g, 3 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(1 mL, 1 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(6-카바모일-피리딘-3-일)-아마이드를 백색 고체(수율 80 mg, 65%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H28Cl2FN5O3+H [(M+H)+]: 584.1626, 측정치: 584.1625.
실시예
184
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-시아노-피리미딘-5-일)-아마이드의 제조
분자량 567.45 C28H25Cl2FN6O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.33 g, 0.57 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.37 g, 2.9 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.27 g, 1.1 mmol)와 반응시킨 후 5-아미노피리미딘-2-카보니트릴(아셀라켐(Accelachem))(0.1 g, 0.9 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-시아노-피리미딘-5-일)-아마이드를 황색 고체(수율 30 mg, 9%)로서 수득하였다.
실시예
185
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-카바모일-피리미딘-5-일)-아마이드의 제조
분자량 585.46 C28H27Cl2FN6O3
0℃에서 DMSO(0.2 mL) 중의 실시예 184에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-시아노-피리미딘-5-일)-아마이드(30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 H2O2(0.09 g, 0.8 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.3 mL, 0.3 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(2-카바모일-피리미딘-5-일)-아마이드를 백색 고체(수율 8 mg, 26%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C28H27Cl2FN6O3+H [(M+H)+]: 585.1579, 측정치: 585.1582.
실시예
186
중간체 5-아미노-티오펜-2-카보니트릴의 제조
분자량 124.17 C5H4N2S
메탄올(30 mL) 중의 5-니트로티오펜-2-카보니트릴(란캐스터(Lancaster))(1 g, 6.5 mmol)의 현탁액에 NH4Cl(4.5 g, 65 mmol)의 수성 용액(30 mL), 이어서 활성화된 아연(알드리치, 4.2 g, 65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-티오펜-2-카보니트릴을 황색 고체(0.7 g, 87%)로서 수득하였다.
실시예
187
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드의 제조
분자량 571.50 C28H25Cl2FN4O2S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.37 g, 1.6 mmol)와 반응시킨 후 실시예 186에서 제조된 5-아미노-티오펜-2-카보니트릴(0.11 g, 0.85 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드를 백색 고체(수율 0.12 g, 37%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C28H25Cl2FN4O2S+H [(M+H)+]: 571.1132, 측정치: 571.1131.
실시예
188
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드의 제조
분자량 589.52 C28H27Cl2FN4O3S
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 187에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드(0.1 g, 0.18 mmol)의 용액에 H2O2(0.3 g, 2.6 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.9 mL, 0.9 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드를 백색 고체(수율 40 mg, 39%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C28H27Cl2FN4O3S+H [(M+H)+]: 589.1238, 측정치: 589.1238.
실시예
189
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드의 제조
분자량 571.50 C28H25Cl2FN4O2S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.46 g, 0.79 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.51 g, 4 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.38 g, 1.6 mmol)와 반응시킨 후 실시예 186에서 제조된 5-아미노-티오펜-2-카보니트릴(0.15 g, 1.2 mmol)과 반응시켜 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드를 황색 고체(수율 0.12 g, 26%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C28H25Cl2FN4O2S+H [(M+H)+]: 571.1132, 측정치: 571.1131.
실시예
190
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드의 제조
분자량 589.52 C28H27Cl2FN4O3S
0℃에서 DMSO(2 mL) 중의 실시예 189에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드(0.11 g, 0.19 mmol)의 용액에 H2O2(0.33 g, 2.9 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.96 mL, 0.96 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드를 회백색 고체(수율 40 mg, 35%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C28H27Cl2FN4O3S+H [(M+H)+]: 589.1238, 측정치: 589.1239.
실시예
191
중간체 6-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-4-메톡시-피리딘-3-일아민의 제조
분자량 298.46 C14H26N2O3Si
단계 A
무수 DMF(12 mL) 중의 4-메톡시-5-니트로피리딘-2-올(0.5 g, 2.9 mmol)의 용액에 순차적으로 K2CO3(0.82 g, 5.9 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(0.7 g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에톡시)-4-메톡시-5-니트로피리딘을 백색 고체(0.9 g, 93%)로서 수득하였다.
단계
B
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 2-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에톡시)-4-메톡시-5-니트로피리딘(0.9 g, 2.7 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.15 g)의 현탁액에 H2(50 psi)의 분위기 하에 45분 동안 파르에서 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 6-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-4-메톡시-피리딘-3-일아민을 회백색 검(0.6 g, 73%)으로서 수득하였다.
실시예
192
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
분자량 631.53 C31H33Cl2FN4O5
다이클로로메탄(9 mL) 중의 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(알드리치)(0.24 g, 1 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8분 동안 교반한 후 실시예 191에서 제조된 6-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-4-메톡시-피리딘-3-일아민(0.23 g, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, HCl(1 mL)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 15%의 MeOH)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-피리딘-3-일]-아마이드를 백색 고체(0.15 g, 46%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C31H33Cl2FN4O5+H [(M+H)+]: 631.1885, 측정치: 631.1881.
실시예
193
중간체 5-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 196.25 C10H16N2O2
메탄올(15 mL) 중의 3급-부틸 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복실레이트(왁우드)(1.5 g, 6.6 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.15 g)의 현탁액을 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 45분 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 5-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 포움(1.2 g, 92%)으로서 수득하였다.
실시예
194
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
분자량 643.58 C33H37Cl2FN4O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1 mmol)와 반응시킨 후 실시예 193에서 제조된 5-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터(0.15 g, 0.78 mmol)와 반응시켜 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체(수율 0.12 g, 36%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C33H37Cl2FN4O4+H [(M+H)+]: 643.2249, 측정치: 643.2247.
실시예
195
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(1-메틸-1H-피롤-2-일)-아마이드의 제조
분자량 543.47 C28H29Cl2FN4O2
다이클로로메탄(2 mL) 중의 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터(0.1 g, 0.16 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축시켰다. pH가 7-8이 될 때까지 잔류물에 수성 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(1-메틸-1H-피롤-2-일)-아마이드를 연갈색 고체(95 mg, 93%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C28H29Cl2FN4O2+H [(M+H)+]: 543.1725, 측정치: 543.1723.
실시예
196
rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
분자량 619.54 C29H29Cl2FN4O4S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1 mmol)와 반응시킨 후 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(왁우드)(0.13 g, 0.78 mmol)와 반응시켜 rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 회백색 고체(수율 0.1 g, 31%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H29Cl2FN4O4S+H [(M+H)+]: 619.1344, 측정치: 619.1345.
실시예
197
rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산의 제조
분자량 591.49 C27H25Cl2FN4O4S
MeOH(3 mL) 및 THF(9 mL) 중의 rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaOH(6 mL, 6 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물로 희석하고, 희석된 수성 HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산을 회백색 고체(수율, 55 mg, 72%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C27H25Cl2FN4O4S+H [(M+H)+]: 591.1031, 측정치: 591.1031.
실시예
198
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-티아졸-2-일)-아마이드의 제조
분자량 590.50 C27H26Cl2FN5O3S
무수 DMF(2 mL) 중의 실시예 197에서 제조된 rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산(40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 순차적으로 EDCI(26 mg, 0.13 mmol), HOBt(18 mg, 0.13 mmol), NH4Cl(36 mg, 0.67 mmol) 및 트라이에틸아민(14 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 25 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-티아졸-2-일)-아마이드를 회백색 고체(12 mg, 30%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C27H26Cl2FN5O3S+H [(M+H)+]: 590.1190, 측정치: 590.1190.
실시예
199
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-피리딘-2-일)-아마이드의 제조
분자량 566.46 C29H26Cl2FN5O2
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.24 g, 1 mmol)와 반응시킨 후 6-아미노니코티노니트릴(왁우드)(0.09 g, 0.8 mmol)과 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-피리딘-2-일)-아마이드를 황색 고체(수율 12 mg, 4%)로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 계산치: C29H26Cl2FN5O2+H [(M+H)+]: 566, 측정치: 566.
실시예
200
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-피리딘-2-일)-아마이드의 제조
분자량 584.48 C29H28Cl2FN5O3
0℃에서 DMSO(0.2 mL) 중의 실시예 199에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-시아노-피리딘-2-일)-아마이드(12 mg, 0.02 mmol)의 용액에 H2O2(0.04 g, 0.3 mmol)의 수성 용액(30% 알드리치)을 첨가한 후 NaOH(0.1 mL, 0.1 mmol)의 수성 용액(1N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2SO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 50 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(5-카바모일-피리딘-2-일)-아마이드를 연황색 고체(수율 5 mg, 40%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H28Cl2FN5O3+H [(M+H)+]: 584.1626, 측정치: 584.1624.
실시예
201
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-푸란-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
분자량 588.46 C29H28Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.3 g, 0.52 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.6 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(0.25 g, 1 mmol)와 반응시킨 후 메틸 5-아미노푸란-2-카복실레이트(란캐스터)(0.11 g, 0.78 mmol)와 반응시켜 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-푸란-2-카복실산 메틸 에스터를 황색 고체(수율 5 mg, 2%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C29H28Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 588.1463, 측정치: 588.1464.
실시예
202
중간체 아세트산 2-(4-아미노-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터의 제조
분자량 225.25 C11H15NO4
단계
A.
무수 DMF(50 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로페놀(5 g, 30 mmol)의 용액에 순차적으로 K2CO3(6.6 g, 47 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(8.5 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3급-부틸-[2-(2-메톡시-4-니트로-펜옥시)-에톡시]-다이메틸-실란을 갈색 오일(9 g, 93%)로서 수득하였다.
단계 B.
THF(10 mL) 중의 3급-부틸-[2-(2-메톡시-4-니트로-펜옥시)-에톡시]-다이메틸-실란(9 g, 27.5 mmol)의 용액에 수성 HCl 용액(2N, 10 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(2-메톡시-4-니트로펜옥시)에탄올을 회백색 고체(5.5 g, 94%)로서 수득하였다.
단계 C.
THF(140 mL) 중의 2-(2-메톡시-4-니트로펜옥시)에탄올(5.5 g, 26 mmol) 및 피리딘(2.35 g, 30 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.33 g, 30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 포화 수성 CuSO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(2-메톡시-4-니트로펜옥시)에틸 아세테이트를 황색 고체(6 g, 91%)로서 수득하였다.
단계
D.
에틸 아세테이트(19 mL) 중의 2-(2-메톡시-4-니트로펜옥시)에틸 아세테이트(1.5 g, 5.9 mmol) 및 Pd/C(알드리치, 10%, 0.2 g)의 현탁액에 H2(50 psi)의 분위기 하의 파르에서 2시간 동안 힘차게 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 아세트산 2-(4-아미노-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터를 연갈색 오일(1.32 g, 91%)로서 수득하였다.
실시예
203
아세트산 키랄 2-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터의 제조
분자량 672.59 C34H36Cl2FN3O6
다이클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 0.7 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.5 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(알드리치)(0.33 g, 1.4 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8분 동안 교반한 후 아세트산 2-(4-아미노-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터(0.23 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 15%의 EtOAc)로 정제하여 아세트산 키랄 2-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터를 회백색 고체(0.28 g, 60%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C34H36Cl2FN3O6+H [(M+H)+]: 672.2038, 측정치: 672.2039.
실시예
204
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아마이드의 제조
분자량 630.54 C32H34Cl2FN3O5
THF(1 mL) 중의 아세트산 키랄 2-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터(25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NaOH(1 mL, 1 mmol)의 수성 용액(1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아마이드를 회백색 고체(수율, 10 mg, 43%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C32H34Cl2FN3O5+H [(M+H)+]: 630.1933, 측정치: 630.1934.
실시예
205
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터의 제조
분자량 628.53 C32H32Cl2FN3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(80 mg, 0.138 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(89 mg, 0.69 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(80 mg, 0.34 mmol)와 반응시킨 후 메틸 2-(4-아미노펜옥시)아세테이트(알드리치, 27 mg, 0.153 mmol)와 반응시켜 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터(51 mg, 59%)를 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 628
실시예
206
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산의 제조
분자량 614.51 C31H30Cl2FN3O5
THF(3 mL) 중의 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터(45 mg, 0.071 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 LiOH 일수화물(13 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산을 백색 고체(36 mg, 80%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 614
실시예
207
중간체 메틸 3-(4-아미노페닐)프로판오에이트의 제조
분자량 179.22 C10H13NO2
티오닐 클로라이드(알드리치, 4.08 g, 2.5 ml, 34.3 mmol)를 빙수염 욕에 무수 MeOH(10 mL)에 적가하였다. 20분 후 3-(4-아미노페닐)프로피온산(트랜스 월드 케미칼즈(Trans World Chemicals), 1.7 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-(4-아미노페닐)프로판오에이트(1.80 g, 98%)를 수득하였다.
실시예
208
rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터의 제조
분자량 626.56 C33H34Cl2FN3O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(100 mg, 0.173 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(112 mg, 0.863 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(106 mg, 0.446 mmol)와 반응시킨 후 메틸 3-(4-아미노페닐)프로판오에이트(31 mg, 0.173 mmol)와 반응시켜 rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(108 mg, 56%)를 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 626
실시예
209
rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산의 제조
분자량 612.53 C32H32Cl2FN3O4
THF(3 mL) 중의 rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(49 mg, 0.078 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 LiOH 일수화물(14 mg, 0.326 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산을 백색 고체(35 mg, 73%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 612
실시예
210
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일메톡시-페닐)-아마이드의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
DMF(4 mL) 중의 실시예 206에서 제조된 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산(23 mg, 0.037 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(33 mg, 0.258 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(켐-임펙스(Chem-Impex), 24 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반한 후 NH4Cl(6 mg, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, EtOAc(70 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 25/75 내지 95/5)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일메톡시-페닐)-아마이드를 백색 고체(9 mg, 40%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 613
실시예
211
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-페닐]-아마이드의 제조
분자량 611.53 C32H33Cl2FN4O3
DMF(4 mL) 중의 실시예 209에서 제조된 rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산(31 mg, 0.051 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(45 mg, 0.344 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(캠-임펙스, 32 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반한 후 NH4Cl(9.5 mg, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, EtOAc(70 mL)를 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 25/75 내지 100/0)로 정제하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-페닐]-아마이드를 백색 고체(9 mg, 40%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 611
실시예
212
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
분자량 654.58 C33H30Cl2FN3O4S
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(100 mg, 0.173 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(111 mg, 0.86 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(106 mg, 0.446 mmol)와 반응시킨 후 5-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(메이브릿지(Maybridge), 41 mg, 0.190 mmol)와 반응시켜 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(49 mg, 43%)를 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 654
실시예
213
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산의 제조
분자량 640.57 C32H28Cl2FN3O4S
THF(3 mL) 중의 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(42 mg, 0.065 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 LiOH 일수화물(11 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산을 백색 고체(41 mg, 100%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 640
실시예
214
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 제조
분자량 646.51 C32H31Cl2F2N3O5
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(150 mg, 0.259 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(171 mg, 1.32 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(155 mg, 0.656 mmol)와 반응시킨 후 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트(알드리치, 55 mg, 0.274 mmol)와 반응시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터(40 mg, 24%)를 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 646
실시예
215
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산의 제조
분자량 632.48 C31H29Cl2F2N3O5
THF(3 mL) 중의 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터(36 mg, 0.056 mmol)의 용액에 물(2 ml) 중의 LiOH 일수화물(11 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산을 백색 고체(33 mg, 92%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 632
실시예
216
중간체 메틸 3-(4-아미노페닐)프로판오에이트의 제조
분자량 194.24 C10H14N2O2
단계 A
CH2Cl2(12 ml) 중의 N-Boc-1,4-페닐렌 다이아민(알드리치, 1.00 g, 4.82 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.26 g, 9.76 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(알드리치, 813 mg, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(300 ml)에 취하고, 포화 수성 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-(4-(3급-부톡시카본일아미노)페닐아미노)아세테이트를 연갈색 오일(1.33 g, 94%)로서 수득하였다.
단계
B
다이클로로메탄(14 mL) 중의 에틸 2-(4-(3급-부톡시카본일아미노)페닐아미노)아세테이트(772 mg, 2.62 mmol)의 용액을 TFA(7 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(200 ml)로 처리하고, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-(4-아미노페닐아미노)아세테이트를 갈색 오일(483 mg, 94%)로서 수득하였다.
실시예
217
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터의 제조
분자량 641.58 C33H35Cl2FN4O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(100 mg, 0.173 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(89 mg, 0.690 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(알파 애서(Alfa Aesar), 106 mg, 0.446 mmol)와 반응시킨 후 에틸 2-(4-아미노페닐아미노)아세테이트(35 mg, 0.181 mmol)와 반응시켜 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(33 mg, 29%)를 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 641
실시예
218
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산의 제조
분자량 613.51 C31H31Cl2FN4O4
THF(3 mL) 중의 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(28 mg, 0.043 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중의 LiOH 일수화물(9 mg, 0.199 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산을 백색 고체(25 mg, 97%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 613
실시예
219
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터의 제조
분자량 626.56 C33H34Cl2FN3O4
실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게, 실시예 4에서 제조된 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(120 mg, 0.257 mmol)을 다이이소프로필에틸아민(207 mg, 1.60 mmol) 및 다이페닐포스핀 클로라이드(146 mg, 0.618 mmol)와 반응시킨 후 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트(56 mg, 0.315 mmol)와 반응시켜 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터(57 mg, 47%)를 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 626
실시예
220
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산의 제조
분자량 598.49 C31H30Cl2FN3O4
THF(3 mL) 중의 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터(52 mg, 0.083 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중의 LiOH 일수화물(15 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산을 백색 고체(47 mg, 95%)로서 수득하였다. MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 598.
실시예
221
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산의 제조
분자량 632.48 C31H29Cl2F2N3O5
실시예 215에서 제조된 Rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산을 SFC 크로마토그래피(워터스/타르 멀티-그램 II(Waters/Thar Multi-Gram II), 크로마실 5-셀루코트(Kromasil 5-CelluCoat) OD 3x25 cm., 100 bar에서 35℃, 이산화탄소 중의 40% 메탄올로 용리)로 분리하여 키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산(MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 632) 및 키랄 4-{[(2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산(MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 632)을 수득하였다.
실시예
222
키랄 3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산의 제조
분자량 612.52 C32H32Cl2FN3O4
Rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산을 SFC 크로마토그래피(워터스/타르 멀티-그램 II, 크로마실 5-셀루코트 OD 3x25 cm, 100 bar에서 35℃, 이산화탄소 중의 40% 메탄올로 용리)로 분리하여 키랄 3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산(MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 612) 및 키랄 3-(4-{[(2'R,3'S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산(MS(ES+) m/z [(M+H)+]: 612)을 수득하였다.
실시예
223
키랄 (2'S,3R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(시아노카바모일)-2-메톡시페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사마이드의 제조
분자량 638.53 C32H30Cl2FN5O4
DCM(4 ml) 중의 실시예 136에서 제조된 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 트라이플루오로아세트산(130 mg, 0.212 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 HATU(89 mg, 0.233 mmol) 및 DIPEA(30 mg, 0.233 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 시아안마이드(알드리치, 60 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 백색 고체(46 mg, 42%)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 계산치: C32H30Cl2FN5O4 [(M+H)+]: 638, 측정치: 638.
실시예
224
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드의 제조
분자량 617.93 C30H28Cl3FN4O3
실시예 16 및 실시예 22에 기재된 방법과 유사하게, 78℃에서 실시예 24에서 제조된 rac-2-클로로-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터(78 mg, 0.12 mmol)를 메탄올 및 테트라하이드로푸란 중의 수성 NaOH로 가수분해하여 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(50 mg, 66%)을 수득한 후 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(30 mg, 0.049 mmol)을 EDCI(19 mg, 0.097 mmol), HOBt(13 mg, 0.097 mmol), 트라이에틸아민(9.8 mg, 0.097 mmol) 및 NH4Cl(26 mg, 0.49 mmol)과 80℃에서 반응시켜 rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산(4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드를 회백색 고체(수율, 35 mg, 64%)로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z 계산치: C30H28Cl3FN4O3+H [(M+H)+]:617.1284, 측정치:617.1281.
실시예
225
시험관 내 활성
어세이
p53과 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 화합물의 능력을, 재조합 GST-표지된 MDM2가 p53의 MDM2 상호작용 영역과 유사한 펩타이드에 결합하는 HTRF(균일 시간-분해 형광 분석법) 어세이로 측정하였다. GST-MDM2 단백질 및 p53-펩타이드(N-말단부에 비오틴화됨)의 결합은 유로퓸(Europium)(Eu)-표지된 항-GST 항체와 스트렙타비딘-공액결합된 알로피코시아닌(Allophycocyanin)(APC) 사이에 FRET(형광 공명 에너지 전이)로 확인된다.
시험은, 90 nM 비오틴화된 펩타이드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC(퍼킨엘머왈락(PerkinElmerWallac)), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체(퍼킨엘머왈락), 0.2% 소혈청 알부민(BSA), 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 식염수(TBS) 완충 용액을 함유한 총 부피가 40 uL인 흑색 편저(flat-bottom) 384-웰 플레이트(코스타(Costar))에서 하기와 같이 수행되었다: 반응 완충 용액 내에 10 uL의 GST-MDM2(640 ng/ml 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하였다. 10 uL 희석된 화합물(반응 완충 용액 내에 1:5 희석)을 각각의 웰에 첨가하고, 흔들어서 혼합하였다. 반응 완충 용액 내에 20 uL 비오틴화된 p53 펩타이드(180 nM 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하고, 쉐이커 상에서 혼합하였다. 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 0.2% BSA를 포함한 TBS 완충 용액 중의 20 uL 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물(6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작동 용액)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 흔들고, 665 및 615 nm(빅터(Victor) 5, 퍼킨엘머왈락)에서 TRF-가능한 플레이트 리더기를 사용하여 판독하였다.
명시되어 있지 않다면, 시약은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co)로부터 구입한 것이다.
IC50:bsa:0.02%로서 표현된 실시예 화합물 일부의 활성 데이터는 하기와 같다:
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 거울상 이성질체:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은로부터 선택된 치환된 C1-6-알킬이고, 이때, R9 및 R10은 모두 메틸이고; R11은 (CH2)q-R12이고; R12는 수소, 하이드록실, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택되고; q는 0, 1 또는 2이고;
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, R'는 수소, C1-6-알킬, 할로겐, CN, CF3, NH2, N(H, C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, 아미노카본일, C1-6-알킬아미노카본일, 카복시, NO2, C1-6-알콕시, C1-6-알킬설폰일, C1-6-알킬카본일, C1-6-알킬카본일옥시, C1-6-알콕시카본일, C1-6-알킬-카본일-NH, 플루오로-C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-카본일-C1-6-알콕시, 카복시-C1-6-알콕시, 카바모일-C1-6-알콕시, 하이드록시-C1-6-알콕시, 모폴린일, 테트라졸일, 테트라하이드로피란일, 모노- 또는 다이-C1-6-알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 C1-6-알킬로부터 선택되고; R"는 수소, C1-6-알킬, 할로겐 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나의 기이고; m은 1 내지 5이고;
R3, R4 및 R5는 H 및 F로부터 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 수소이고;
R6, R7 및 R8은 H 또는 F로부터 선택되되, 단, R6, R7 및 R8 중 2개 이상은 수소이다. - 삭제
- 삭제
- rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-메탄설폰일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-아세틸-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-아세틸-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터, 및
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산,
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-2-클로로-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-3-클로로-페닐)-아마이드, 및
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 p-톨릴아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드, 및
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-아세틸)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드, 및
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-다이메틸카바모일-페닐)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 p-톨릴아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-아세틸)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드, 및
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
아세트산 rac-3-[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5'-(4-시아노-페닐카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-2'-일]-2,2-다이메틸-프로필 에스터,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터, 및
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드, 및
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-6-클로로-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-브로모-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-에톡시-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-에톡시-페닐)-아마이드, 및
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-메톡시-4-니트로-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-아세틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-아세틸-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-메톡시-4-모폴린-4-일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 페닐아마이드, 및
키랄 (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
rac-3-부톡시-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-부톡시-4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-메톡시-4-테트라졸-1-일-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-메탄설폰일아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아마이드,
키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스터,
키랄 (4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메톡시-페닐)-아세트산,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일메틸-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-메톡시-피리딘-4-일)-아마이드, 및
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-다이메틸아미노-2-메톡시-페닐)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-3-메틸아미노-벤조산,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [2-메톡시-4-(2-메틸설판일-에톡시)-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설폰일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-메탄설핀일-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-시아노-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-아마이드, 및
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(3-메탄설폰일-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (6-시아노-피리딘-3-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (6-카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-시아노-피리미딘-5-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (2-카바모일-피리미딘-5-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (5-시아노-티오펜-2-일)-아마이드,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (5-카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-피리딘-3-일]-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스터,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (1-메틸-1H-피롤-2-일)-아마이드, 및
rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-2-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-티아졸-4-카복실산,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일-티아졸-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (5-시아노-피리딘-2-일)-아마이드,
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (5-카바모일-피리딘-2-일)-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-푸란-2-카복실산 메틸 에스터,
아세트산 키랄 2-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-메톡시-펜옥시)-에틸 에스터,
키랄 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아마이드,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-펜옥시)-아세트산,
rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
rac-3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산, 및
rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-카바모일메톡시-페닐)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-페닐]-아마이드,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터,
rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-벤조[b]티오펜-2-카복실산,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐아미노)-아세트산,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터,
rac-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-아세트산,
키랄 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-2-플루오로-5-메톡시-벤조산,
키랄 3-(4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카본일]-아미노}-페닐)-프로피온산, 및
키랄 (2'S,3R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(시아노카바모일)-2-메톡시페닐)-2'-(2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 거울상 이성질체를 포함하는, 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 18 항에 있어서,
암이 고형 종양인, 약학 조성물. - 삭제
- (i) 하기 화학식 III-1의 화합물을 하기 화학식 III-2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 Z- 및 E-이성질체의 혼합물로서 수득하는 단계:
(상기 식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다), 및
(ii) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 1,3-이극성 사이클로첨가 반응시켜 하기 화학식 IV의 스피로인돌린온 및 이의 거울상 이성질체 IV'를 라세미 혼합물로서 수득하는 단계:
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다)
를 포함하는, 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법. - 제 23 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
- 삭제
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