ES2543468T3 - Espiroindolinona-pirrolidinas - Google Patents

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ES2543468T3 ES10793189.1T ES10793189T ES2543468T3 ES 2543468 T3 ES2543468 T3 ES 2543468T3 ES 10793189 T ES10793189 T ES 10793189T ES 2543468 T3 ES2543468 T3 ES 2543468T3
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dimethyl
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David Joseph Bartkovitz
Xin-Jie Chu
Qingjie Ding
Bradford James Graves
Nan Jiang
Jing Zhang
Zhuming Zhang
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5 5 '-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoico, (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo- 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral, (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, (4-acetil-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral, (4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo. ácido rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico, ácido 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico quiral, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral, (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, 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del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, (2-oxo-1-propil-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo- 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido 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Description

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E10793189
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rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo, rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico, ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico quiral, [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico,
[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral, (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral, rac-2-cloro-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (2-oxo-1-propil-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral, p-tolilamida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico,
(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral, [4-(2-hidroxi-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral, rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, ácido rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico,
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(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral,
(4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, acetato de rac-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-5’-(4-ciano-fenilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidin]-2’-il]-2,2-dimetil-propilo, (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico quiral, (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico, rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,
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Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del éster tert-butilo de la glicina (Alfa) (2,71 g, 20,0 mmoles) y el 3,3-dimetil-butiraldehído (Alfa) (2,21 g, 21,0 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se seca el residuo con vacío, obteniéndose el [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (4,29 g, 100%) en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 2 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Cl
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H
10
P.M. = 308,14 C15H8Cl2FNO A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (11 g, 65,6 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (12 g, 75,7 mmoles) (Aldrich) en metanol (140 ml) se le añade por goteo la piperidina (5,59 g, 65,6 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4ºC, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se
15 seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 18 g, 89 %).
Ejemplo 3
Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-220 oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
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P.M. = 521 C27H31Cl2FN2O3
25 A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (3,37 g, 15,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4 g, 13 mmoles) obtenida en el ejemplo 2 en diclorometano (100 ml) se le añaden la trietilamina (6,6 ml, 47,4 mmoles) y el AgF (2 g, 15,8 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se
30 disuelve el residuo en t-butanol (30 ml) y se le añade el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU, Fluka) (7,2 g, 47,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3, 1:2), obteniéndose el rac
35 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2,7 g, 33%).
Ejemplo 4 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’
40 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 465,36 C23H23Cl2FN2O3.C2HF3O2 A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro
5 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (2,6 g, 4,8 mmoles) en diclorometano (60 ml) se le añade el ácido trifluoracético (8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (2,8 g, 93%).
10 Ejemplo 5 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
Cl
15
P.M. = 598,50 C31H30Cl2FN3O4 A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,86 g, 1,48 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le
20 añaden sucesivamente la diisopropiletil-amina (1,53 g, 11,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (Aldrich) (1,41 g, 5,94 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade el aminobenzoato de metilo (Acros) (0,22 g, 1,48 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 3 al 10% en
25 CH2Cl2), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco mate (0,34 g, 38%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O4+ H [(M+H)+] = 598,1070, hallado = 598,1670.
30 Ejemplo 6 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico
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P.M. = 584,47 C30H28Cl2FN3O4 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro
5 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 5 (57 mg, 0,095 mmoles), en tetrahidrofurano (9 ml) se le añaden una solución acuosa (1 N) de NaOH (9 ml, 9 mmoles) y metanol (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h y se enfría a temperatura ambiente. Se ajusta el pH de la mezcla a 5-6 con una solución acuosa de HCl y se concentra a un volumen pequeño. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los
10 extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido blanco mate (46 mg, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2FN3O4+H [(M+H)+] = 584,1514, hallado = 584,1518.
15 Ejemplo 7 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
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Cl
20
P.M. = 565,47 C30H27Cl2FN4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (2,94 g, 5,07 mmoles), con la diisopropiletilamina (5,25 g, 40,6 mmoles) y el
25 cloruro difenilfosfínico (4,8 g, 20,3 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (2,4 g, 20,3 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 1 g, 34%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+] = 565,1568, hallado = 565,1568.
30 Ejemplo 8 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 583,49 C30H29Cl2FN4O3 A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil
5 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,35 g, 0,62 mmoles), obtenida en el ejemplo 7, en DMSO (7 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (1,05 g, 9,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (3 ml, 3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el
10 residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2Cl2), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,26 g, 72%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 583,1674, hallado = 583,1672.
15 Ejemplo 9 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
20
P.M. = 583,49 C30H29Cl2FN4O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenida en el ejemplo 8 (0,53 g), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor
25 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,134 g, 25%) y la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,14 g, 26%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 583,1674, hallado = 583,1674.
30 Ejemplo 10 Obtención de la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 618,55 C30H30Cl2FN3O4S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
5 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,59 g, 4,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,54 g, 2,3 mmoles) y después con la 4-(metilsulfonil)anilina (Oakwood) (0,098 g, 0,57 mmoles), obteniéndose la (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca
10 mate (rendimiento = 0,11 g, 31%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H30Cl2FN3O4S+H [(M+H)+] = 618,1391, hallado = 618,1392.
Ejemplo 11 Obtención de la (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil15 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen23O
Cl
P.M. = 582,5 C31H30Cl2FN3O3
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,17 g, 0,71 mmoles) y después con la 1-(4-aminofenil)etanona (Aldrich) (0,058 g, 0,43
25 mmoles), obteniéndose la (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,078 g, 38%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O3+H [(M+H)+] = 582,1721, hallado = 582,1720.
30 Ejemplo 12 Obtención de la (4-acetil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
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imagen24
P.M. = 582,5 C31H30Cl2FN3O3
5 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenida en el ejemplo 11 (0,125 g), obteniéndose la (4-acetil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,055 g, 55%) y la (4-acetil-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2
10 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,056 g, 44%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O3+H [(M+H)+] = 582,1721, hallado = 582,1719.
Ejemplo 13
15 Obtención de la (4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
F
imagen25
20 P.M. = 558,45 C29H27Cl2F2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el
25 cloruro difenilfosfínico (0,17 g, 0,71 mmoles) y después con la 4-fluoranilina (Aldrich) (0,047 g, 0,43 mmoles), obteniéndose la (4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,094 g, 47%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+] = 558,1521, hallado = 558,1523.
30 Ejemplo 14 Obtención del rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo
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O
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P.M. = 604,53 C29H28Cl2FN3O4S
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 5-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (PrincetonBio) (0,084 g, 0,53 mmoles), obteniéndose el rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil
10 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,05 g, 19%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2FN3O4S + H [(M+H)+] = 604,1235, hallado = 604,1232.
Ejemplo 15
15 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo
20 P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el
25 cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con el 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (Acros) (0,077 g, 0,43 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,012 g, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O5 + H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1774.
30 Ejemplo 16 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico
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P.M. = 614,50 C31H30Cl2FN3O5
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6, se calienta a 78ºC el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxibenzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 15 (0,1 g, 0,16 mmoles), con NaOH acuoso en metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico en forma de sólido blanco mate
10 (rendimiento = 0,075 g, 77%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O5 + H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1618.
Ejemplo 17 Obtención del ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro15 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico quiral
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P.M. = 614,50 C31H30Cl2FN3O5
20 Se separa por cromatografía SFC quiral el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico, obtenido en el ejemplo 16 (0,11 g), obteniéndose el ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido
25 ligeramente amarillo (40 mg, 36%) y el ácido 4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (39 mg, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O5 + H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1617.
30 Ejemplo 18 Obtención del compuesto intermedio 2-(4-amino-fenoxi)-etanol
35 P.M. = 153,18 C8H11NO2 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 1 h una suspensión del 2-(4nitrofenoxi)-etanol (Aldrich) (2 g, 10,9 mmoles) y Pd sobre C (Aldrich, 10%, 0,2 g) en metanol (50 ml). Se filtra la
imagen30
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mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 2-(4-amino-fenoxi)etanol en forma de sólido ligeramente amarillo (1,6 g, 96%).
Ejemplo 19 Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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10 P.M. = 600,52 C31H32Cl2FN3O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el
15 cloruro difenilfosfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 2-(4-aminofenoxi)etanol (0,082 g, 0,53 mmoles), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 41%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H32Cl2FN3O4 + H [(M+H)+] = 600,1827, hallado = 600,1827.
20 Ejemplo 20 Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen32
Cl
25
P.M. = 600,52 C31H32Cl2FN3O4
Se separa por cromatografía SFC quiral la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’
30 (3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico obtenida en el ejemplo 19 (92 mg), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (38 mg, 41%) y la [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido
35 blanco mate (36 mg, 40%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H32Cl2FN3O4 + H [(M+H)+] = 600,1827, hallado = 600,1824.
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Ejemplo 21 Obtención de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
Cl
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P.M. = 574,91 C29H27Cl3FN3O2
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con la 4-cloroanilina (Fluka) (0,054 g, 0,43 mmoles), obteniéndose la (4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil
15 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 95 mg, 47%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27Cl3FN3O2+ H [(M+H)+] = 574,1226, hallado = 574,1224.
Ejemplo 22 20 Obtención de la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
25 P.M. = 613,52 C31H30Cl2FN4O4
A una solución del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico, obtenido en el ejemplo 16 (55 mg, 0,09 mmoles), en la N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añaden sucesivamente el EDCI (34 mg, 0,18 mmoles), el HOBt (24 30 mg, 0,18 mmoles), el NH4Cl (48 mg, 0,9 mmoles) y la trietilamina (18 mg, 0,18 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 25 al 100% en hexanos), obteniéndose la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol
35 3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 35 mg, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN4O4+ H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1779.
Ejemplo 23 Obtención de la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,240 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
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P.M. = 613,52 C31H30Cl2FN4O4
5 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico obtenida en el ejemplo 22 (70 mg), obteniéndose la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma
10 de sólido blanco mate (10 mg, 14%) y la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (10 mg, 14%). EM (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN4O4+ H [(M+H)+] = 613, hallado = 613.
15 Ejemplo 24 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-2-cloro-benzoato de metilo
Cl O
H2N O
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20 A una solución del 4-nitro-2-clorobenzoato de metilo (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (50 mg). En un matraz Parr se agita vigorosamente la mezcla con presión de hidrógeno (50 psi) durante 3 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo que se usa directamente en el paso siguiente.
25 Ejemplo 25 Obtención del rac-2-cloro-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
Cl
30
P.M. = 632,94 C31H29Cl3FN3O4
imagen38
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De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo (0,099 g, 0,53
5 mmoles), obteniéndose el rac-2-cloro-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,09 g, 32%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl3FN3O4 + H [(M+H)+] = 632,1281, hallado = 632,1281.
10 Ejemplo 26 Obtención de la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
15
P.M. = 617,93 C30H28Cl3FN4O3
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico obtenida en
20 el ejemplo 224 (0,14 g), obteniéndose la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (46 mg, 33%) y la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (38 mg, 27%).
25 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl3FN4O3 + H [(M+H)+] = 617,1284, hallado = 617,1285.
Ejemplo 27 Obtención de la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
30
imagen39
imagen40
P.M. = 571,48 C29H29Cl2FN4O3
35 A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles) en 1,2dicloroetano (30 ml) se le añaden sucesivamente la diisopropiletilamina (0,59 g, 4,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (Aldrich) (0,54 g, 2,3 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se añade la 4-amino-1-metil-piridin-2-ona (Molbridge) (0,07 g, 0,57 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante y se agita a
40 60ºC durante 10 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase
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orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH del 5 al 10% en EtOAc), obteniéndose la (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (32 mg, 10%).
5 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29Cl2FN4O3+ H [(M+H)+] = 571,1674, hallado = 571,1673.
Ejemplo 28
Obtención del compuesto intermedio 4-amino-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-piridin-2-ona
O
H2N
10 P.M. = 268,43 C13H24N2O2Si A una solución de la 4-aminopiridin-2(1H)-ona (Molbridge) (0,9 g, 8,17 mmoles) en DMF (30 ml) se le añade el NaH (al 60%, 490 mg, 12,3 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y se le añade el (2
15 bromoetoxi)-(tert-butil)dimetilsilano (2,15 g, 8,99 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 78ºC durante 15 h. Se enfría la mezcla, se vierte sobre H2O (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O (5 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, 40+S, MeOH del 0 al 10% en EtOAc), obteniéndose la 4-amino-1-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-piridin-2-ona en forma de sólido blanco (0,9 g, 41%).
20 Ejemplo 29 Obtención del compuesto intermedio {1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il}-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico
25
imagen41
imagen42
P.M. = 715,77 C36H45Cl2FN4O4Si
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,5 g, 0,86 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,89 g, 6,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,82 g, 3,5 mmoles) y después con la 4-amino-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-piridin2-ona (0,23 g, 0,86 mmoles) a 60ºC, obteniéndose la {1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4
35 il}-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,2 g, 32%).
Ejemplo 30 Obtención de la (2-oxo-1-propil-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-240 fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 601,5 C30H31Cl2FN4O4
5 A una solución de la {1-[2-(tert-butil-dimetil-silanil-oxi)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il}-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico (0,1 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade una solución acuosa de HCl (1 N, 3 ml, 3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se lava con
10 agua y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH del 10 al 15% en EtOAc), obteniéndose la (2-oxo-1-propil-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 12 mg, 14%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H31Cl2FN4O4+ H [(M+H)+] = 601,1779, hallado = 601,1781.
15 Ejemplo 31 Obtención del rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
O
Cl
20
P.M. = 598,50 C31H30Cl2FN3O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,53 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,28 g, 2,1 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con el 3-aminobenzoato de metilo (Aldrich) (0,12 g, 0,8 mmoles), obteniéndose el rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco mate
30 (rendimiento = 0,07 g, 22%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O4 + H [(M+H)+] = 598,1670, hallado = 598,1669.
Ejemplo 32 Obtención del ácido rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro35 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico
imagen44
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imagen45
P.M. = 584,47 C30H28Cl2FN3O4
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar a 60ºC el rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}benzoato de metilo (60 mg, 0,1 mmoles) con NaOH acuoso en metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose el ácido rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 50 mg, 85%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2FN3O4 + H [(M+H)+] = 584,1514, hallado = 584,1513.
Ejemplo 33 Obtención de la (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
15
O
imagen46
P.M. = 583,49 C30H29Cl2FN4O3
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 22, se hace reaccionar a 80ºC el ácido rac-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]amino}-benzoico (42 mg, 0,072 mmoles) con el EDCI (28 mg, 0,14 mmoles), el HOBt (19 mg, 0,14 mmoles), la trietilamina (15 mg, 0,14 mmoles) y el NH4Cl (38 mg, 0,72 mmoles), obteniéndose la (3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’
25 pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 25 mg, 60%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O3+ H [(M+H)+] = 583,1674, hallado = 583,1672.
Ejemplo 34 Obtención de la (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’30 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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imagen47
P.M. = 611,54 C32H33Cl2FN4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 22, se hace reaccionar a 60ºC el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]amino}-benzoico (30 mg, 0,051 mmoles) con el EDCI (19 mg, 0,1 mmoles), el HOBt (14 mg, 0,1 mmoles) y la dimetilamina (0,1 ml, 0,2 mmoles), obteniéndose la (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en
10 forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 10 mg, 32%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2FN4O3+ H [(M+H)+] = 611,1987, hallado = 611,1983.
Ejemplo 35 Obtención de la (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,215 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen48
P.M. = 611,54 C32H33Cl2FN4O3
20 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-dimetil-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico obtenido (95 mg), obteniéndose la (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate
25 (24 mg, 25%) y la (4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (26 mg, 27%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2FN4O3+ H [(M+H)+] = 611,1987, hallado = 611,1986.
30 Ejemplo 36 Obtención de la p-tolilamida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 554,49 C30H30Cl2FN3O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con la p-toluidina (Aldrich) (0,057 g, 0,53 mmoles), obteniéndose la p-tolilamida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2
10 oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 30 mg, 15%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H30Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] = 554,1772, hallado = 554,1772.
Ejemplo 37 (de referencia) Obtención de la (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)15 2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen50
P.M. = 636,54 C30H29Cl2F2N3O4S
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,36 g, 0,62 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,64 g, 5 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,59 g, 2,5 mmoles) y se hace reaccionar a 80ºC con la 2-fluor-4-(metilsulfonil)-anilina
25 (Matrix) (0,12 g, 0,62 mmoles), obteniéndose la (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 20 mg, 5%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2F2N3O4S + H [(M+H)+] = 636,1297, hallado = 636,1295.
30 Ejemplo 38 Obtención de la (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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H
imagen51
P.M. = 557,45 C28H27Cl2FN4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,45 g, 0,78 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,8 g, 6,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,74 g, 3,1 mmoles) y se hace reaccionar a 60ºC con la 4-aminopiridin-2(1H)-ona (Molbridge) (0,086 g, 0,78 mmoles) en 1,2-dicloroetano, obteniéndose la (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac
10 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate(rendimiento = 28 mg, 6%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2FN4O3+ H [(M+H)+] = 557,1517, hallado = 557,1513.
Ejemplo 39
15 Obtención de la (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen52
P.M. = 557,45 C28H27Cl2FN4O3
20 Se separa por cromatografía SFC quiral la (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,1 g), obteniéndose la (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco
25 mate (32 mg, 32%) y la (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (31 mg, 31%). EM (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2FN4O3+ H [(M+H)+] = 557, hallado = 557.
30 Ejemplo 40 Obtención del compuesto intermedio 1-(4-amino-fenil)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanona
O
imagen53
35 P.M. = 265,43 C14H23NO2Si Paso A
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A una solución de la 2-hidroxi-1-(4-nitrofenil)etanona (1 g, 5,52 mmoles) en DMF (25 ml) se le añade el imidazol (564 mg, 8,28 mmoles) y después el tert-butilclorodimetil-silano (915 mg, 6,07 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre H2O (25 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O (5 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secan con MgSO4 y se
5 concentran con vacío, obteniéndose la 2-(tert-butildimetilsililoxi)-1-(4-nitrofenil)etanona en forma de sólido amarillo (1,6 g, 98%).
Paso B A una solución de la 2-(tert-butildimetilsililoxi)-1-(4-nitrofenil)etanona (0,54 g, 1,83 mmoles) en metanol (60 ml) se le
10 añade una solución acuosa (15 ml) de cloruro amónico (0,98 g, 18,3 mmoles) y después el cinc (1,2 g, 18,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado a un volumen pequeño y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la 1-(4-amino-fenil)-2-(tert-butil
15 dimetil-silaniloxi)-etanona en forma de espuma blanca (0,4 g, 82%)
Ejemplo 41 Obtención del compuesto intermedio {4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-acetil]-fenil}-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
20 5’-carboxílico
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P.M. = 712,77 C37H44Cl2FN3O4Si
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,53 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,28 g, 2,1 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con la 1-(4-amino-fenil)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanona
30 (0,21 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la {4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-acetil]-fenil}-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de espuma amarilla (rendimiento = 0,1 g, 26%).
Ejemplo 42 35 Obtención de la [4-(2-hidroxi-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 598,50 C31H30Cl2FN3O4
5 A una solución de la {4-[2-(tert-butil-dimetil-silanil-oxi)-acetil]-fenil}-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,1 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade una solución acuosa de HCl (1 N, 5 ml, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y
10 salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al 80% en hexanos), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-acetil)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 35 mg, 42%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O4+ H [(M+H)+] = 598,1670, hallado = 598,1670.
15 Ejemplo 43 Obtención del compuesto intermedio {1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico
20
P.M. = 688,75 C34H44Cl2FN5O3Si
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con la 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-3-amina (WO 2009/127544) (0,16 g, 0,67 mmoles), obteniéndose la {1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-amida del
30 ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,1 g, 33%).
Ejemplo 44 Obtención de la [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor35 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 574,48 C28H30Cl2FN5O3
5 A una solución de la {1-[2-(tert-butil-dimetil-silanil-oxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,1 g, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade una solución acuosa de HCl (1 N, 5 ml, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y
10 salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 25 al 100% en hexanos), obteniéndose la [1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 45 mg, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H30Cl2FN5O3+ H [(M+H)+] = 574,1783, hallado = 574,1784.
15 Ejemplo 45 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-5-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona
Cl
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H
20
P.M. = 326,13 C15H7Cl2F2NO
A una mezcla de la 6-cloro-5-fluorindolin-2-ona (Natrochem) (2,88 g, 15,5 mmoles) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (3,69 g, 23,3 mmoles) (Aldrich) en metanol (140 ml) se le añade por goteo la piperidina (3,96 g, 46,6 mmoles)
25 (Aldrich). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 3 h. Después de enfriar a 4ºC, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-5-fluor-1,3-dihidro-indol2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 4,4 g, 87 %).
Ejemplo 46
30 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
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15
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P.M.
= 539,45 C27H30Cl2F2N2O3 A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (2,85 g, 13,3 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-5-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,9 g, 8,9 mmoles) obtenida en el ejemplo 45 en diclorometano (100 ml) se le añaden la trietilamina (3,7 ml, 27 mmoles) y el AgF (1,1 g, 8,9 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 ml) y se le añade el DBU (4,0 g, 27 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3, 1:2), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (1,8 g, 38%).
Ejemplo 47 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
P.M.
= 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (1,8 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade el ácido trifluoracético (7 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (2 g, 93%).
Ejemplo 48 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
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P.M. = 583,46 C30H26Cl2F2N4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 47 (0,33 g, 0,55 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,26 g, 1,1 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,2 g, 1,7 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g, 31%).
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EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1474.
Ejemplo 49 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,25 dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
10 A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,1 g, 0,17 mmoles), obtenida en el ejemplo 48, en DMSO (5 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,39 g, 3,4 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,7 ml, 1,7 mmoles). Se agita la
15 mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g, 97%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1581.
Ejemplo 50 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
25
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
30 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenida en el ejemplo 49 (0,15 g), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (43 mg, 29%) y la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor
35 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (49 mg, 33%).
Ejemplo 51
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Obtención de la (2-fluor-4-yodo-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
I
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5
P.M. = 684,35 C29H26Cl2F2N3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
10 5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,53 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,28 g, 2,1 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con la 2-fluor-4-yodoanilina (Aldrich) (0,15 g, 0,64 mmoles), obteniéndose la (2-fluor-4-yodo-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,21 g, 58%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl2F2N3O2+H [(M+H)+] = 684,0488, hallado = 684,0489.
Ejemplo 52 Obtención de la (4-ciano-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
20
N
imagen65
P.M. = 583,46 C30H26Cl2F2N4O2
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,53 g, 0,92 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,95 g, 7,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,87 g, 3,7 mmoles) y después se hace reaccionar a 70ºC con el 4-amino-3-fluor-benzonitrilo (Matrix) (0,13 g, 0,92 mmoles) en 1,2-dicloro-etano, obteniéndose la (4-ciano-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac
30 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,14 g, 26%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1475.
Ejemplo 53
35 Obtención de la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
5 A la solución de la (4-ciano-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (50 mg, 0,086 mmoles) en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,15 g, 1,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,4 ml, 0,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica,
10 se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25 mg, 49%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1575.
15 Ejemplo 54 Obtención de la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen67O
Cl
20
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,15 g),
25 obteniéndose la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (49 mg, 33%) y la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (45 mg, 30%).
30 EM (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601, hallado = 601.
Ejemplo 55 Obtención del trifluoracetato de la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
35
E10793189
23-07-2015
imagen68
P.M. = 602,54 C30H34Cl2FN5O3.C2HF3O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,32 g, 1,3 mmoles), después se hace reaccionar a temperatura ambiente con el 1-(3-amino1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (WO 2009/127544) (0,11 g, 0,67 mmoles) y se purifica por HPLC preparativa,
10 obteniéndose la [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sal del ácido trifluoracético: sólido blanco (rendimiento = 62 mg, 20%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H34Cl2FN5O3+H [(M+H)+] = 602, hallado = 602.
15 Ejemplo 56 Obtención de la (4-yodo-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
I
imagen69
20
P.M. = 666,36 C29H27Cl2FIN3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
25 5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con la 4-yodoanilina (Aldrich) (0,093 g, 0,43 mmoles), obteniéndose la (4-yodo-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,09 g, 38%).
30 EM (ES+) m/z calculado para el C29H27Cl2FIN3O2+H [(M+H)+] = 666, hallado = 666.
Ejemplo 57
Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo
imagen70
H2N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10793189
23-07-2015
P.M. = 148,17 C8H8N2O
Paso A Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (Acros) (10 g, 51 mmoles) en cloruro de tionilo (36 g). Se concentra la mezcla. Al residuo se le añade una solución metanólica (7 N) de amoníaco. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se filtra el precipitado entre las dos fases y se recoge, obteniéndose la 3-metoxi-4nitrobenzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (8 g, 81%).
Paso B A una solución de la 3-metoxi-4-nitrobenzamida (8 g, 41 mmoles) en dioxano (300 ml) se le añade la piridina (32 g, 408 mmoles) y después se le añade por goteo el anhídrido trifluoracético (43 g, 204 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución acuosa saturada de CuSO4 y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-metoxi-4-nitrobenzonitrilo en forma de sólido blanco mate (6,5 g, 90%)
Paso C A la suspensión del 3-metoxi-4-nitrobenzonitrilo (11,4 g, 64 mmoles) en acetato de etilo (60 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (1 g). En un matraz Parr se agita vigorosamente la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 45 min. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo en forma de aceite amarillo, que solidifica en reposo (9,5 g, 95%).
Ejemplo 58 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
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P.M. = 595,50 C31H29Cl2FN4O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,95 g, 1,64 mmoles), con la diisopropiletilamina (1,7 g, 13,1 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (1,55 g, 6,6 mmoles) y después se hace reaccionar a 70ºC con el 4-amino-3-metoxibenzonitrilo (0,49 g, 3,28 mmoles) en 1,2-dicloroetano, obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,34 g, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 595,1674, hallado = 595,1674.
Ejemplo 59 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
E10793189
23-07-2015
imagen72
P.M. = 613,51 C31H31Cl2FN4O4
5 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,34 g, 0,57 mmoles) en DMSO (15 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,56 g, 16 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (5,7 ml, 5,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1
h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase
10 orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2Cl2), obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,22 g, 63%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1779.
15 Ejemplo 60 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
Cl
20
P.M. = 613,51 C31H31Cl2FN4O4
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro
25 4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,22 g), obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (68 mg, 31%) y la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (70
30 mg, 32%).
Ejemplo 61 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
imagen73
E10793189
23-07-2015
imagen74
H
P.M. = 290,15 C15H9Cl2NO
5 A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Aldrich) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 70ºC durante 3 h. Después de enfriar a 4ºC, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 25,2 g, 95 %).
10 Ejemplo 62 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
Cl
15
P.M. = 503,47 C27H32Cl2N2O3
A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (4,8 g, 22,5 mmoles) obtenido en el
20 ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,9 g, 17 mmoles) obtenida en el ejemplo 61 en diclorometano (200 ml) se le añaden la trietilamina (14 ml, 99 mmoles) y el AgF (3,3 g, 26 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 ml) y se añade el DBU (21 g, 138 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h.
25 Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20, 1:10), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (3,8 g, 45%).
30 Ejemplo 63 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
35
P.M. = 447,37 C23H24Cl2N2O3.C2HF3O2
imagen75
imagen76
E10793189
23-07-2015
A una solución del rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (3,6 g, 7,2 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade ácido trifluoracético (7 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac
5 (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’carboxílico en forma de sólido blanco mate (3,8 g, 95%).
Ejemplo 64 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-210 oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen77
P.M. = 547,48 C30H28Cl2N4O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’carboxílico, obtenido en el ejemplo 63 (0,95 g, 1,7 mmoles), con la diisopropiletilamina (1,8 g, 14 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (1,6 g, 6,8 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,8 g, 6,8 mmoles),
20 obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,5 g, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2N4O2+H [(M+H)+] = 547,1662, hallado = 547,1663.
Ejemplo 65A
25 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
30 P.M. = 565,50 C30H30Cl2N4O3
A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-di-metilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,5 g, 0,91 mmoles), obtenida en el ejemplo 64, en DMSO (15 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,56 ml, 18 mmoles) y se le
35 añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (4 ml, 4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2Cl2), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’
40 carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 58%)
imagen78
E10793189
23-07-2015
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H30Cl2N4O3+H [(M+H)+] = 565,1768, hallado = 565,1769.
Ejemplo 65 B Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-25 oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
P.M. = 565,50 C30H30Cl2N4O3 10
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3
cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,2 g), obteniéndose la
(4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro
espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (92 mg, 46%) y la (4-carbamoil-fenil)
15 amida del ácido (2’R,3’S,4’S,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (91 mg, 45%).
Ejemplo 66
Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil20 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
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imagen80
P.M. = 577,51 C31H30Cl2N4O3
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’carboxílico, obtenido en el ejemplo 63 (1,0 g, 1,8 mmoles), con la diisopropiletilamina (2,1 g, 16,5 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (1,74 g, 7,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el ejemplo
30 57 (0,54 g, 3,7 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,17 g, 16%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2N4O3+H [(M+H)+] = 577,1768, hallado = 577,1764.
35 Ejemplo 67 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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23-07-2015
imagen81
P.M. = 595,52 C31H32Cl2N4O4
5 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,16 g, 0,28 mmoles) en DMSO (3 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,47 g, 4,2 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,4 ml, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica,
10 se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 73%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H32Cl2N4O4+H [(M+H)+] = 595,1874, hallado = 595,1874.
15 Ejemplo 68 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
20
P.M. = 595,52 C31H32Cl2N4O4
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,16 g),
25 obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (64 mg, 40%) y la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’S,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-di-metilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 38%). EM (ES+) m/z calculado para el C31H32Cl2N4O4+H [(M+H)+] = 595, hallado = 595.
30 Ejemplo 69 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-4-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona
imagen82
E10793189
23-07-2015
Cl
imagen83
H
P.M. = 326,13 C15H7Cl2F2NO
5 A una mezcla de la 6-cloro-4-fluorindolin-2-ona (Natrochem, pureza del 85%) (1,1 g, 5,0 mmoles) y el 3-cloro-2fluorbenzaldehído (2,4 g, 15 mmoles) (Oakwood) en metanol (50 ml) se le añade por goteo la piperidina (1,7 g, 20 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 3 h. Después de enfriar a 4ºC se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante, se lava con metanol frío y se seca, obteniéndose el primer lote del producto deseado (1,22 g). Se concentra el líquido filtrado y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica,
10 se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 20 al 35% en hexanos) y se obtiene el segundo lote del producto deseado (0,32 g). Se reúnen los lotes, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-4-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,54 g, 94 %).
15 Ejemplo 70 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
imagen84
20
P.M. = 539,45 C27H30Cl2F2N2O3
A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (3,2 g, 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-4-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,5 g, 4,7 mmoles), obtenida en el
25 ejemplo 69, en diclorometano (60 ml) se le añaden la trietilamina (9,6 ml, 69 mmoles) y el AgF (3 g, 24 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (20 ml) y se le añade el DBU (2,5 g, 16 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo
30 y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:3, 1:2), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4-fluor-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (1,8 g, 71%).
35 Ejemplo 71 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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23-07-2015
imagen85
P.M. = 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
5 A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (1,8 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2
10 dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (1,9 g, 95%).
Ejemplo 72 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
15
N
imagen86
P.M. = 583,46 C30H26Cl2F2N4O2
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar a temperatura ambiente el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 71 (0,4 g, 0,67 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,69 g, 5,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,63 g, 2,7 mmoles) en 1,2-dicloroetano y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,24 g, 2,1 mmoles) a 80ºC, obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,2 g, 51%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1473.
30 Ejemplo 73 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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23-07-2015
imagen87
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
5 A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,2 g, 0,34 mmoles), obtenida en el ejemplo 72, en DMSO (15 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,39 g, 3,4 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,7 ml, 1,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
10 de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,18 g, 87%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1580.
15 Ejemplo 74 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen88O
Cl
20
P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3
25 cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenida en el ejemplo 73 (0,15 g), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (67 mg, 39%) y la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido
30 blanco (60 mg, 35%).
Ejemplo 75 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
35
E10793189
23-07-2015
imagen89
P.M. = 613,49 C31H28Cl2F2N4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar a temperatura ambiente el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 71 (0,95 g, 1,6 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,82 g, 6,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,75 g, 3,2 mmoles) en 1,2-dicloroetano y después se hace reaccionar a 80ºC con el 4-amino-3-metoxi benzonitrilo, obtenido en el ejemplo 57 (0,71 g, 4,8 mmoles),
10 obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 31%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 613,1580, hallado = 613,1576.
15 Ejemplo 76 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
20
P.M. = 631,50 C31H30Cl2F2N4O4
A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,3 g, 0,49 mmoles), obtenida
25 en el ejemplo 75, en DMSO (15 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (1,1 g, 9,7 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (4,9 ml, 4,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (4-carbamoil-2
30 metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,2 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F2N4O4+H [(M+H)+] = 631,1685, hallado = 631,1683.
Ejemplo 77
35 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen90
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23-07-2015
imagen91
P.M. = 631,50 C31H30Cl2F2N4O4
5 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenida en el ejemplo 76 (0,18 g), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (56 mg, 31%) y la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro
10 2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (52 mg, 29%).
Ejemplo 78 Obtención de la (4-ciano-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,215 dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen92
P.M. = 601,46 C30H25Cl2F3N4O2
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 71 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,8 g, 6,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,65 g, 2,8 mmoles) y después con el 4-amino-3-fluorbenzonitrilo (Alfa) (0,094 g,
25 0,69 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,08 g, 19%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H25Cl2F3N4O2+H [(M+H)+] = 601, hallado = 601.
30 Ejemplo 79 Obtención de la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
E10793189
23-07-2015
imagen93
P.M. = 619,47 C30H27Cl2F3N4O3
5 A la solución de la (4-ciano-2-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,08 g, 0,13 mmoles), obtenida en el ejemplo 78, en DMSO (2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,23 g, 2 mmoles) y se añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,7 ml, 0,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
10 Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (4-carbamoil-2-fluor-fenil)amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,02 g, 24%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2F3N4O3+H [(M+H)+] = 619, hallado = 619.
15 Ejemplo 80 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Cl
H
20
P.M. = 308,14 C15H8Cl2FNO
A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (5,3 g, 32 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-4-fluorbenzaldehído (5 g, 32 mmoles) (Aldrich) en metanol (200 ml) se le añade por goteo la piperidina (2,7 g, 32 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla
25 a 50ºC durante 3 h. Después de enfriar a 4ºC, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 8 g, 82 %).
Ejemplo 81
30 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
Cl
imagen94
imagen95
35 P.M. = 521,46 C27H31Cl2FN2O3
5
10
15
20
25
30
35
40
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23-07-2015
A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (6 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (5 g, 16 mmoles), obtenida en el ejemplo 80, en diclorometano (100 ml) se le añaden la trietilamina (15 ml, 109 mmoles) y el AgF (2,7 g, 218 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 ml) y se añade el DBU (33 g, 130 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice 120 g, EtOAc del 10 al 40% en hexanos), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco mate (2,4 g, 28%).
Ejemplo 82 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
P.M. = 465,36 C23H23Cl2FN2O3.C2HF3O2
A una solución del rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (1 g, 1,9 mmoles) en diclorometano (12 ml) se le añade el ácido trifluoracético (4 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (1,1 g, 99%).
Ejemplo 83 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
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P.M. = 565,48 C30H27Cl2FN4O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 82 (0,4 g, 0,71 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,82 g, 6,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,67 g, 2,8 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,34 g, 2,8 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,18 g, 45%).
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EM (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+] = 565, hallado = 565. Ejemplo 84 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
5
P.M. = 583,49 C30H29Cl2FN4O3
10 A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,17 g, 0,3 mmoles), obtenida en el ejemplo 83, en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,5 g, 4,5 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,5 ml, 1,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa
15 la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoilfenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 86%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 583, hallado = 583.
20 Ejemplo 85 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-5-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Cl
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H
25 P.M. = 308,14 C15H8Cl2FNO
A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (4,4 g, 26 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-5-fluorbenzaldehído (4,2 g, 26 mmoles) (Aldrich) en metanol (200 ml) se le añade por goteo la piperidina (2,3 g, 26 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a 4ºC, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca,
30 obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-5-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 7,5 g, 92 %).
Ejemplo 86 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-235 oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
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P.M. = 521,46 C27H31Cl2FN2O3
5 A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (6 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-5-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (5 g, 16 mmoles), obtenida en el ejemplo 85, en diclorometano (200 ml) se le añaden la trietilamina (15 ml, 109 mmoles) y el AgF (2,7 g, 218 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo
10 en t-butanol (30 ml) y se añade el DBU (33 g, 130 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice 120 g, EtOAc del 10 al 40% en hexanos), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2
15 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,5 g, 18%)
Ejemplo 87 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’
20 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
F
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P.M. = 465,36 C23H23Cl2FN2O3.C2HF3O2
25 A una solución del rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 2,9 mmoles) en diclorometano (18 ml) se le añade el ácido trifluoracético (7 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del
30 ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (1,6 g, 96%).
Ejemplo 88 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil35 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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P.M. = 565,47 C30H27Cl2FN4O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 87 (0,4 g, 0,71 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,82 g, 6,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,67 g, 2,8 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,34 g, 2,8 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil
10 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,14 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+] = 565, hallado = 565.
Ejemplo 89
15 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
20 P.M. = 583,49 C30H29Cl2FN4O3
A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,12 g, 0,2 mmoles) obtenida en el ejemplo 88 en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,36 g, 3,2 mmoles) y después se
25 le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,1 ml, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoilfenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 66 mg, 53%).
30 EM (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 583, hallado = 583.
Ejemplo 90 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
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Cl
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O
Br
P.M. = 352,59 C15H8BrClFNO A una mezcla del 6-bromo-2-oxindol (5 g, 24 mmoles) (Combi-blocks) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (3,7 g, 24
5 mmoles) (Oakwood) en metanol (200 ml) se le añade por goteo la piperidina (2 g, 24 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a 4ºC, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 7,8 g, 94 %).
10 Ejemplo 91 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
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15
P.M. = 565,92 C27H31BrClFN2O3
A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (6 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (6 g, 17 mmoles), obtenida en el ejemplo 90,
20 en diclorometano (200 ml) se le añaden la trietilamina (15 ml, 114 mmoles) y el AgF (2,8 g, 22 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 ml) y se le añade el DBU (34 g, 138 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2
h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se
25 separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 10 al 40% en hexanos), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,4 g, 15%).
30 Ejemplo 92 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
Cl
Br
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H
P.M. = 509,81 C23H23BrClFN2O3.C2HF3O2
FO OH
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A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (1,4 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (18 ml) se le añade ácido trifluoracético (6 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del
5 ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (1,5 g, 97%).
Ejemplo 93 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil10 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen107
P.M. = 609,92 C30H27BrClFN4O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 92 (0,4 g, 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,77 g, 5,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,62 g, 2,6 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,31 g, 2,6
20 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,18 g, 45%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H27BrClFN4O2+H [(M+H)+] = 609, hallado = 609.
25 Ejemplo 94 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
30
P.M. = 627,94 C30H29BrClFN4O3 A la solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,16 g, 0,26 mmoles), obtenida en el ejemplo 93, en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,45 g, 3,9
35 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,3 ml, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en
40 forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 76%).
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23-07-2015
EM (ES+) m/z calculado para el C30H29BrClFN4O3+H [(M+H)+] = 627, hallado = 627.
Ejemplo 95 Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-(3-bromo-2-fluor-bencilideno)-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona
Br
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H
P.M. = 352,59 C15H8BrClFNO
10 A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (3,9 g, 23 mmoles) (Alfa) y el 3-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,7 g, 23 mmoles) (Oakwood) en metanol (200 ml) se le añade por goteo la piperidina (2 g, 24 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a 4ºC, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-3-(3-bromo-2-fluor-bencilideno)-6-cloro-1,3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 7,5 g, 92%).
15 Ejemplo 96 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
Br
20
P.M. = 565,92 C27H31BrClFN2O3
A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (5,9 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo
25 1, y la E/Z-3-(3-bromo-2-fluor-bencilideno)-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,3 g, 15 mmoles), obtenida en el ejemplo 95, en diclorometano (200 ml) se le añaden la trietilamina (14 ml, 101 mmoles) y el AgF (2,5 g, 20 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 ml) y se añade el DBU (30 g, 120 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h.
30 Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 10 al 40% en hexanos), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,2
35 g, 14%).
Ejemplo 97 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
40
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imagen111
Br
P.M. = 509,81 C23H23BrClFN2O3.C2HF3O2
FO OH
5 A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (1,2 g, 2,1 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’
10 pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (1,3 g, 98%).
Ejemplo 98 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
15
N
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Br
P.M. = 609,92 C30H27BrClFN4O2
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 97 (0,4 g, 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,77 g, 5,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,62 g, 2,6 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,31 g, 2,6 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’
25 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,18 g, 45%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H27BrClFN4O2+H [(M+H)+] = 609, hallado = 609.
Ejemplo 99
30 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
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imagen114
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster tert-butilo de la glicina (0,52 g, 3,64 mmoles) con el 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butiraldehído (0,84 g, 3,64 mmoles) en CH2Cl2, obteniéndose el [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,25 g, 100%).
Ejemplo 101 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
Cl
10
P.M. = 537,46 C27H31Cl2FN2O4
A una solución del [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (3,1 g, 9,0
15 mmoles), obtenido en el ejemplo 100, y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,5 g, 8,1 mmoles), obtenida en el ejemplo 2, en diclorometano (100 ml) se le añaden la trietilamina (7,5 ml, 54 mmoles) y el AgF (1,9 g, 15 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (15 ml) y se le añade el DBU (16 g, 65 mmoles). Se
20 calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 10 al 80 % en hexanos), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’
25 carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,0 g, 23%).
Ejemplo 102 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
30
imagen115
imagen116
P.M. = 579,50 C29H33Cl2FN2O5
35 A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (0,3 g, 0,56 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade a 0ºC la piridina (44 mg, 0,56 mmoles) y el cloruro de acetilo (44 mg, 0,56 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa saturada de CuSO4 y salmuera, se seca con MgSO4
40 y se concentra, obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (0,24 g, 74%).
Ejemplo 103 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-645 cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
Cl
imagen117
Cl
P.M. = 523,39 C25H25Cl2FN2O5.C2HF3O2
FO OH
imagen118
5 A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (0,24 g, 0,41 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le añade el ácido trifluoracético (1 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-oxo
10 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (0,25 g, 97%).
Ejemplo 104 Obtención del acetato de rac-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-5’-(4-ciano-fenilcarbamoil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-2’-il]-2,2-dimetil-propilo
15
N
imagen119
P.M. = 623,51 C32H29Cl2FN4O4
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 103 (0,25 g, 0,4 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,47 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,19 g, 1,6 mmoles), obteniéndose el acetato de rac-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-5’-(4-ciano-fenil
25 carbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-2’-il]-2,2-dimetil-propilo en forma de espuma ligeramente amarilla (rendimiento = 0,1 g, 40%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H29Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 623,1623, hallado = 623,1620.
Ejemplo 105
30 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen120
P.M. = 581,47 C30H27Cl2FN4O3
5 A una solución del acetato de rac-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-5’-(4-ciano-fenil-carbamoil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-2’-il]-2,2-dimetil-propilo (17 mg, 0,027 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,5 ml, 0,5 mmoles) y metanol (0,2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los
10 extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (4-cianofenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (14 mg, 88%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 581,1517, hallado = 581,1518.
15 Ejemplo 106 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen121
20
P.M. = 599,49 C30H29Cl2FN4O4
A la solución del acetato de rac-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-5’-(4-ciano-fenil-carbamoil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-2’-il]-2,2-dimetil-propilo, obtenido en el ejemplo 104 (80 mg, 0,13 mmoles),
25 en DMSO (0,5 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,22 g, 1,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,64 ml, 0,64 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2Cl2), obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)
30 amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 73 mg, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 599,1623, hallado = 599,1621.
Ejemplo 107
35 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo
imagen122
H
P.M. = 610,54 C32H33Cl2N3O5
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’carboxílico, obtenido en el ejemplo 63 (0,28 g, 0,5 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,25 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,36 ml, 1,9 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzoato de metilo (Ark Pharm) (0,09 g, 0,5 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo
10 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 102 mg, 33%). EM (H+), 610.
Ejemplo 108 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro15 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
imagen123
H
P.M. = 596,51 C31H31Cl2N3O5
20 A una solución agitada del rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (100 mg, 0,16 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade una solución acuosa (2 ml) de NaOH (33 mg, 0,82 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se ajusta el pH de la mezcla a 4,5 y se reduce el disolvente a unos 3 ml.
25 Se filtra la mezcla, se recoge el precipitado y se seca, obteniéndose un sólido blanco, que se purifica por cromatografía (metanol del 7 al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose 20 mg del producto deseado. EM (H+) =
596.
Ejemplo 109 30 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo
imagen124
H
P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,5 g, 0,86 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,45 g, 1,9 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzoato de metilo (Ark Pharm) (0,16 g, 0,9 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)
10 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 195 mg, 35%). EM (H+), 628.
Ejemplo 110 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro15 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
imagen125
H
P.M. = 614,50 C31H30Cl2FN3O5
20 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (60 mg, 0,096 mmoles) en MeOH (4 ml) y THF (6 ml) se le añade una solución acuosa (2 N) de NaOH (1,2 ml, 2,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se concentra con
25 vacío para eliminar parte del disolvente orgánico. Se filtra la mezcla y se acidifica el líquido filtrado a pH 5-6. Se filtra la suspensión y se recoge el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de polvo blanco (rendimiento = 41 mg, 66%). EM (H+), 614.
Ejemplo 111 30 Obtención de ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico quiral
imagen126
H
P.M. = 614,50 C31H30Cl2FN3O5
5 Se separa por cromatografía SFC quiral el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (0,16 g), obteniéndose el ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido blanco (57 mg, 37%) y el ácido 4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’
10 pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido blanco (55 mg, 36%).
Ejemplo 112 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
15
N
imagen127
P.M. = 613,49 C31H28Cl2F2N4O3
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 47 (0,7 g, 1,2 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,78 g, 6,0 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,57 g, 2,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo, obtenido en el ejemplo 57 (0,54 g, 3,6 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,24 g, 33%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 613,1580, hallado = 613,1579.
Ejemplo 113
30 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
P.M. = 631,50 C31H30Cl2F2N4O4
5 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,23 g, 0,38 mmoles), obtenida en el ejemplo 112, en DMSO (2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,64 g, 5,6 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,9 ml, 1,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa
10 saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,17 g, 72%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F2N4O4+H [(M+H)+] = 631,1685, hallado = 631,1686.
15 Ejemplo 114 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen128
imagen129
Cl
20
P.M. = 595,50 C31H29Cl2FN4O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 87 (0,4 g, 0,71 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el ejemplo 57 (0,32 g, 2,1 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de
30 sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 595,1674, hallado = 595,1673.
Ejemplo 115 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’35 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
P.M. = 613,51 C31H31Cl2FN4O4
5 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,14 g, 0,2 mmoles), obtenida en el ejemplo 114, en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,4 g, 3,5 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,2 ml, 1,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
10 de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 87%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1778.
15 Ejemplo 116 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen130
imagen131
Br
20
P.M. = 639,95 C31H29BrClFN4O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 97 (0,4 g, 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,31 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el ejemplo 57 (0,29 g, 2,0 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en
30 forma de espuma blanca (rendimiento = 0,17 g, 40%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29BrClFN4O3+H [(M+H)+] = 639,1169, hallado = 639,1169.
Ejemplo 117 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro35 2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
P.M. = 657,97 C31H31BrClFN4O4
5 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,16 g, 0,26 mmoles), obtenida en el ejemplo 116, en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,43 g, 3,8 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,3 ml, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
10 de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,11 g, 67%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31BrClFN4O4+H [(M+H)+] = 657,1274, hallado = 657,1272.
15 Ejemplo 118 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen132
imagen133
Cl
20
P.M. = 639,95 C31H29BrClFN4O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 92 (0,4 g, 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,77 g, 5,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,62 g, 2,6 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el ejemplo 57 (0,29 g, 2,0 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en
30 forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,15 g, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29BrClFN4O3+H [(M+H)+] = 639,1169, hallado = 639,1172.
Ejemplo 119 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)35 2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen134
O
P.M. = 657,97 C31H31BrClFN4O4
5 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,14 g, 0,22 mmoles), obtenida en el ejemplo 118, en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,37 g, 3,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,1 ml, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
10 de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31BrClFN4O4+H [(M+H)+] = 657,1274, hallado = 657,1276.
15 Ejemplo 120 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo
imagen135O
Br
20
P.M. = 672,98 C31H32BrClFN3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 97 (0,4 g, 0,64 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,31 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,18 g, 0,99 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo en
30 forma de sólido blanco (rendimiento = 0,22 g, 51%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H32BrClFN3O5+H [(M+H)+] = 672,1271, hallado = 672,1271.
Ejemplo 121 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,235 dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
O
P.M. = 658,95 C31H30BrClFN3O5
5 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (0,2 g, 0,3 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HCl. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos
10 orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco (rendimiento = 0,16 g, 82%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30BrClFN3O5+H [(M+H)+] = 658,1114, hallado = 658,1115.
15 Ejemplo 122 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo
Cl
20
P.M. = 672,98 C31H32BrClFN3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 92 (0,4 g, 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,31 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,18 g, 0,99 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo en
30 forma de sólido blanco (rendimiento = 0,21 g, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H32BrClFN3O5+H [(M+H)+] = 672,1271, hallado = 672,1271.
Ejemplo 123 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,235 dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
imagen136
imagen137
O
P.M. = 658,95 C31H30BrClFN3O5
5 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (0,19 g, 0,28 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HCl. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos
10 orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-bromo-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco (rendimiento = 0,15 g, 81%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30BrClFN3O5+H [(M+H)+] = 658,1114, hallado = 658,1115.
15 Ejemplo 124 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo
Cl
20
P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 87 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,19 g, 1,07 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido
30 blanco (rendimiento = 0,19 g, 44%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1781.
Ejemplo 125 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro35 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
imagen138
imagen139
O
P.M. = 614,50 C31H30Cl2FN3O5
5 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (0,17 g, 0,27 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HCl. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos
10 orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco (rendimiento = 0,14 g, 84%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1618.
15 Ejemplo 126 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo
20
P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 82 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,19 g, 1,07 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido
30 blanco (rendimiento = 0,22 g, 51%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1779.
Ejemplo 127 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro35 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
imagen140
imagen141
O
P.M. = 614,50 C31H30Cl2FN3O5
5 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (0,2 g, 0,32 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HCl. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos
10 orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco mate (rendimiento = 0,16 g, 82%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1617.
15 Ejemplo 128 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-etoxi-benzoato de metilo
O
imagen142
imagen143
20
P.M. = 195,22 C10H13NO3
Paso A A una solución del 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (Aldrich) (3 g, 15,2 mmoles) en DMF anhidra (25 ml) se le
25 añaden sucesivamente el NaH (Aldrich, 60%) (0,91 g, 22,8 mmoles) y el yodoetano (2,61 g, 16,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava el extracto orgánico con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 3-etoxi4-nitrobenzoato de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,0 g, 29%).
30 Paso B En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 3-etoxi-4nitrobenzoato de metilo (1 g, 4,4 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en acetato de etilo (25 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-3-etoxibenzoato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo (0,8 g, 92%).
35 Ejemplo 129 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoato de metilo
imagen144
H
P.M. = 642,55 C33H34Cl2FN3O5
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-etoxi-benzoato de metilo (0,21 g, 1,1 mmoles), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2
10 dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 29%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H34Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 642,1933, hallado = 642,1931.
Ejemplo 130
15 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoico
imagen145
H
20 P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoato de metilo (0,12 g, 0,19 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25 temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HCl. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoico en forma de polvo
30 blanco mate (rendimiento = 0,1 g, 85%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1779.
Ejemplo 131 Obtención de la (4-carbamoil-2-etoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’35 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen146
H
P.M. = 627,54 C32H33Cl2FN4O4
5 A una solución del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoico (0,1 g, 0,17 mmoles), obtenido en el ejemplo 130, en DMF anhidra (2 ml) se le añaden sucesivamente el EDCI (64 mg, 0,33 mmoles), el HOBt (45 mg, 0,33 mmoles), NH4Cl (89 mg, 1,67 mmoles) y la trietilamina (34 mg, 0,33 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa
10 la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc al 25-100% en hexanos), obteniéndose la (4-carbamoil-2-etoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (37 mg, 35%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2FN4O4+ H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1936.
Ejemplo 132
Obtención del compuesto intermedio 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-metoxi-fenilamina
H2N
20
P.M. = 297,47 C15H27NO3Si
Paso A
25 A una solución del 4-fluor-2-metoxi-1-nitrobenceno (Combi-blocks, 3,4 g, 19,9 mmoles) en DMSO (40 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (40 ml, 40 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-metoxi-4-nitrofenol en forma de sólido
30 ligeramente amarillo (3,2 g, 95%).
Paso B A una solución del 3-metoxi-4-nitrofenol (1 g, 5,9 mmoles) en DMF anhidra (25 ml) se le añaden sucesivamente el K2CO3 (2,45 g, 17,7 mmoles) y el (2-bromoetoxi)(tert-butil)-dimetilsilano (1,7 g, 7,1 mmoles). Se calienta la mezcla
35 reaccionante a 70ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 20% en hexanos), obteniéndose el tert-butil-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etoxi]-dimetil-silano en forma de aceite ligeramente amarillo (1,0 g, 52%).
40 Paso C En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión de tert-butil-[2(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etoxi]-dimetil-silano (1 g, 3,05 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en acetato de etilo (25 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la
45 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-metoxi-fenilamina en forma de aceite ligeramente amarillo (0,9 g, 99%).
imagen147
Ejemplo 133 Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen148
Cl
5
P.M. = 630,54 C32H34Cl2FN3O5
A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)
10 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,4 g, 0,69 mmoles), obtenido en el ejemplo 4, en diclorometano (9 ml) se le añade sucesivamente la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (Aldrich) (0,34 g, 1,42 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min y se le añade la 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-metoxi-fenilamina (0,32 g, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en
15 tetrahidrofurano (9 ml) y se le añade una solución acuosa (1 N) de HCl (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en CH2Cl2), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida
20 del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,18 g, 41%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H34Cl2FN3O5+ H [(M+H)+] = 630,1933, hallado = 630,1937.
Ejemplo 134
25 Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen149
30 P.M. = 630,54 C32H34Cl2FN3O5
Se separa por cromatografía SFC quiral la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,15 g), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor35 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (58 mg, 39%) y la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3
cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (64 mg, 43%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H34Cl2FN3O5+ H [(M+H)+] = 630,1933, hallado = 630,1934.
Ejemplo 135 Obtención del compuesto intermedio (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo quiral
imagen150
10
P.M. = 521 C27H31Cl2FN2O3
Se separa por cromatografía SFC quiral el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (6,43 g), obtenido en el ejemplo 3,
15 obteniéndose el (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo quiral en forma de sólido blanco (2,7 g, 43%) y el (2’R,3’S,4’R,5’S)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo quiral en forma de sólido blanco (2,7 g, 43%).
20 Ejemplo 136 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
25
P.M. = 465,36 C23H23Cl2FN2O3.C2HF3O2
A una solución del (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo quiral (2,7 g, 5,2 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le
30 añade el ácido trifluoracético (15 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (3 g, 100%).
35 Ejemplo 137 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen151
N
imagen152
P.M. = 565,47 C30H27Cl2FN4O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,7 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,35 g, 1,1 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,13 g, 1,1 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2
10 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,12 g, 41%). EM (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2FN4O2+H [(M+H)+] = 565, hallado = 565.
Ejemplo 138
15 Obtención de la [2-metoxi-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
imagen153
imagen154
Cl
20 P.M. = 719,66 C34H37Cl2FN4O6S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el
25 cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con la 2-metoxi-4-(morfolinosulfonil)anilina (Matrix) (0,29 g, 1,1 mmoles), obteniéndose la [2-metoxi-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,04 g, 8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37Cl2FN4O6S+H [(M+H)+] = 719,1868, hallado = 719,1871.
30 Ejemplo 139 Obtención de la (2-metoxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
imagen155N+
O
Cl
H
imagen156
P.M. = 615,49 C30H29Cl2FN4O5
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con la 2-metoxi-4-nitroanilina (Aldrich) (0,18 g, 1,1 mmoles), obteniéndose la (2-metoxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2
10 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,06 g, 14%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O5+H [(M+H)+] = 615,1572, hallado = 615,1571.
Ejemplo 140
15 Obtención de la (4-amino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
20 P.M. = 585,50 C30H31Cl2FN4O3
A una solución de la (2-metoxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (35 mg, 0,057 mmoles) en metanol (3 ml) se le añade una solución acuosa (1,5 ml) de NH4Cl (30 mg, 0,57 mmoles) y después cinc activado (Aldrich, 37
25 mg, 0,57 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en diclorometano), obteniéndose la (4-amino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3
30 cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (24 mg, 72%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H31Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 585,1830, hallado = 585,1831.
Ejemplo 141
35 Obtención de la (4-acetilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen157
O
imagen158
P.M. = 627,54 C32H33Cl2FN4O4
5 A una solución de la (4-amino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (17 mg, 0,029 mmoles) y la trietilamina (4 mg, 0,044 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el cloruro de acetilo (2,3 mg, 0,029 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los
10 extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (4acetilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (17 mg, 93%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1939.
15 Ejemplo 142 Obtención de la (4-acetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
20
P.M. = 612,53 C32H32Cl2FN3O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
25 5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después con la 1-(4-amino-3-metoxifenil)etanona (Bionet) (0,11 g, 0,67 mmoles), obteniéndose la (4-acetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,098 g, 37%).
30 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O4+H [(M+H)+] = 612,1827, hallado = 612,1825.
Ejemplo 143 Obtención de la (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
35
imagen159
imagen160
P.M. = 655,59 C34H37Cl2FN4O4
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después con la 2-metoxi-4-morfolinoanilina (Bionet) (0,14 g, 0,67 mmoles), obteniéndose la (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2
10 fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,13 g, 46%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 655,2249, hallado = 655,2252.
Ejemplo 144
15 Obtención de la [4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen161
20 P.M. = 683,65 C36H41Cl2FN4O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el
25 cloruro difenilfosfínico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después con la 4-(2,6-dimetilmorfolino)-2-metoxianilina (Bionet) (0,11 g, 0,44 mmoles), obteniéndose la [4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,11 g, 37%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H41Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 683,2562, hallado = 683,2565.
30 Ejemplo 145 Obtención del compuesto intermedio (4-ciano-2-trifluor-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen162
imagen163F F
Cl H
P.M. = 649,48 C31H26Cl2F4N4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-(trifluormetoxi)benzonitrilo (Matrix) (0,14 g, 0,71 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3
10 cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 40 mg, 9%).
Ejemplo 146 Obtención de la (4-carbamoil-2-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor15 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen164
H
P.M. = 667,48 C31H28Cl2F4N4O4
20 A la solución de la (4-ciano-2-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (40 mg, 0,06 mmoles), obtenida en el ejemplo 145, en DMSO (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,1 g, 0,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,3 ml, 0,3 mmoles). Se
25 agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc al 0-100% en diclorometano), obteniéndose la (4-carbamoil-2trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 9 mg, 22%).
30 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2F4N4O4+H [(M+H)+] = 667,1497, hallado = 667,1499.
Ejemplo 147 Obtención de la fenilamida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
35
imagen165
P.M. = 540,46 C29H28Cl2FN3O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,15 g, 0,26 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,17 g, 1,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,17 g, 0,53 mmoles) y después con la anilina (Aldrich) (0,05 g, 0,53 mmoles), obteniéndose la fenilamida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo
10 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,033 g, 24%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2FN3O2+H [(M+H)+] = 540,1616, hallado = 540,1615.
Ejemplo 148
15 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen166O
Cl
20 P.M. = 613,51 C31H31Cl2FN4O4
Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,11 g), obtenida en el ejemplo 115, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’R,5’R)-6-cloro
25 4’-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (46 mg, 42%) y la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’R,3’S,4’S,5’S)-6-cloro-4’-(3cloro-5-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (41 mg, 37%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1779.
30 Ejemplo 149 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-butoxi-benzoato de metilo
O
imagen167
P.M. = 223,27 C12H17NO3 Paso A
A una solución del ácido 3-butoxi-4-nitrobenzoico (City Chemicals) (2,5 g, 10,5 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade el H2SO4 concentrado (1 g, 10,5 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, una solución
5 acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-butoxi-4nitrobenzoato de metilo en forma de aceite marrón (2,5 g, 95%).
Paso B A una solución del 3-butoxi-4-nitrobenzoato de metilo (2,5 g, 9,9 mmoles) en metanol (100 ml) se le añade una
10 solución acuosa (50 ml) de NH4Cl (5,3 g, 99 mmoles) y después cinc activado (Aldrich, 6,5 g, 99 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 4-amino-3-butoxi-benzoato de metilo en forma de sólido amarillo (1,8 g,
15 82%).
Ejemplo 150 Obtención del rac-3-butoxi-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo
20
imagen168
H
P.M. = 670,61 C35H38Cl2FN3O5
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-butoxi-benzoato de metilo (0,24 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 149, obteniéndose el rac-3-butoxi-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor
30 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento = 0,14 g, 30%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H38Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 670,2246, hallado = 670,2246.
Ejemplo 151
35 Obtención del ácido rac-3-butoxi-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico
imagen169
H
40 P.M. = 656,58 C34H36Cl2FN3O5 A una solución del rac-3-butoxi-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo (0,13 g, 0,19 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 ml) y se acidifica a pH 5-6 con una
5 solución acuosa diluida de HCl. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se tritura el residuo con diclormetano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-3-butoxi-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento = 0,12 g, 94%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H36Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 656,2089, hallado = 656,2089.
Ejemplo 152 Obtención de la (2-butoxi-4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
15
imagen170
H
P.M. = 655,59 C34H37Cl2FN4O4
20 A una solución del ácido rac-3-butoxi-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzoico (0,1 g, 0,15 mmoles) obtenido en el ejemplo 151 en DMF anhidra (2 ml) se le añaden sucesivamente el EDCI (59 mg, 0,31 mmoles), el HOBt (41 mg, 0,31 mmoles), el NH4Cl (81 mg, 1,5 mmoles) y la trietilamina (31 mg, 0,31 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa
25 la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 25 al 100% en hexanos), obteniéndose la (2-butoxi-4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (88 mg, 89%).
30 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 655,2249, hallado = 655,2249.
Ejemplo 153 Obtención de la (2-metoxi-4-tetrazol-1-il-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
35
imagen171
P.M. = 638,53 C31H30Cl2FN7O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac40 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles), cloruro difenilfosfínico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después se hace reaccionar con la 2-metoxi-4-(1H-tetrazol-1-il)-anilina (Bionet) (0,13 g, 0,66 mmoles), obteniéndose la (2-metoxi-4-tetrazol-1-il-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en
5 forma de sólido blanco (rendimiento = 82 mg, 30%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2FN7O3+H [(M+H)+] = 638,1844, hallado = 638,1844.
Ejemplo 154 Obtención de la [2-metoxi-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor10 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
O
imagen172O
Cl
P.M. = 719,66 C34H37Cl2FN4O6S
imagen173
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral obtenido en el ejemplo 136 (0,3 g, 0,52 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,37 g, 1,6 mmoles) y después se hace reaccionar con la con 2-metoxi-4-(morfolino
20 sulfonil)anilina (Matrix) (0,16 g, 0,59 mmoles), obteniéndose la [2-metoxi-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,06 g, 17%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37Cl2FN4O6S+H [(M+H)+] = 719,1868, hallado = 719,1865.
25 Ejemplo 155 Obtención de la (4-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen174
30
P.M. = 663,60 C31H33Cl2FN4O5S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
35 5’-carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después se hace reaccionar con el clorhidrato de la N-(4-amino-3metoxifenil)metanosulfonamida (Astatech) (0,2 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la (4-metanosulfonilamino-2-metoxifenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,16 g, 47%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H33Cl2FN4O5S+H [(M+H)+] = 663,1606, hallado = 663,1606.
Ejemplo 156 Obtención del compuesto intermedio 2-metoxi-4-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-fenilamina
imagen175
P.M. = 223,27 C12H17NO3
10 Paso A A una solución del 4-hidroxitetrahidropirano (4,5 g, 44 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (90 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (5,4 g, 53 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (3,73 ml, 48 mmoles, Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y
15 se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo en bruto, en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 g, 100%).
Paso B A una solución del 3-metoxi-4-nitrofenol (0,5 g, 3 mmoles) obtenido en el ejemplo 132, paso A, en DMF anhidra (13
20 ml) se le añaden sucesivamente el Cs2CO3 (2,9 g, 8,9 mmoles) y el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (0,64 g, 3,6 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 40 al 60% en hexanos), obteniéndose el 4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano en forma de aceite amarillo (0,4 g,
25 53%).
Paso C En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 4-(3-metoxi4-nitrofenoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,4 g, 1,6 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (0,1 g, Aldrich) en acetato de etilo (10
30 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 2-metoxi4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamina en forma de aceite ligeramente amarillo (0,3 g, 85%).
Ejemplo 157 Obtención de la [2-metoxi-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-235 fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen176
P.M. = 670,61 C35H38Cl2FN3O5
40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,2 g, 0,35 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,22 g, 1,7 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,16 g, 0,69 mmoles), y después se hace reaccionar con la 2-metoxi-4
45 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamina, obtenida en el ejemplo 156 (0,1 g, 0,52 mmoles), obteniéndose la [2-metoxi-4(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)
2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,08 g, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H38Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 670,2246, hallado = 670,2242.
5 Ejemplo 158 Obtención del compuesto intermedio (4-amino-3-metoxi-fenil)-acetato de tert-butilo
O
imagen177
10 P.M. = 237,30 C13H19NO3
Paso A A una solución del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (Alfa) (10 g, 51 mmoles) en tolueno (75 ml) se le añaden el SOCl2 (11,5 g, 97 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de DMF. Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h,
15 después se enfría a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (125 ml) y trietilamina (8,4 g, 83 mmoles) y se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC. Se añade una solución de (trimetilsilil)diazometano (41 ml, 83 mmoles) en hexano (2M, de Alfa). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo, tres veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se
20 concentran, obteniéndose la 2-diazo-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-etanona en bruto, en forma de aceite marrón (rendimiento = 5 g, 45%).
Paso B A una solución calentada a reflujo de trietilamina (10,5 ml, 22,5 mmoles) y benzoato de plata (3,78 g, 22,5 mmoles)
25 en tert-butanol (100 ml) y tolueno (100 ml) se le añade a 120ºC una solución de la 2-diazo-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)etanona (5 g, 22,5 mmoles) en tert-butanol (80 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se diluye el líquido filtrado con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 25% en hexanos), obteniéndose el (3-metoxi-4-nitro-fenil)-acetato de tert-butilo en
30 forma de aceite marrón (3,2 g, 53%).
Paso C A una suspensión del (3-metoxi-4-nitro-fenil)-acetato de tert-butilo (3 g, 11,2 mmoles) en metanol (100 ml) se le añade una solución acuosa (50 ml) de NH4Cl (6 g, 112 mmoles), después se le añade el cinc activado (7,3 g, 112
35 mmoles, Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el (4-amino-3-metoxi-fenil)-acetato de tert-butilo en forma de aceite marrón (2,5 g, 94%).
40 Ejemplo 159 Obtención del (4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-fenil)-acetato de tert-butilo quiral
imagen178
Cl
P.M. = 684,63 C36H40Cl2FN3O5
imagen179
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles), cloruro difenilfosfínico (0,49 g, 2,1 mmoles) y después se hace reaccionar con el (4-amino-3-metoxi-fenil)
5 acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 158 (0,25 g, 1 mmol), obteniéndose el (4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3metoxi-fenil)-acetato de tert-butilo quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,18 g, 38%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H40Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 684,2402, hallado = 684,2404.
10 Ejemplo 160 Obtención del ácido (4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-fenil)-acético quiral
imagen180
15
P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
A una solución del (4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-fenil)-acetato de tert-butilo quiral (0,16 g, 0,23 mmoles) en
20 diclorometano (5 ml) se le añade el ácido trifluoracético (0,5 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h, después se concentra. Se ajusta el pH del residuo a 7 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se concentran y se secan con vacío, obteniéndose el ácido (4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}
25 3-metoxi-fenil)-acético quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,14 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1775.
Ejemplo 161 Obtención de la (4-carbamoilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’
30 (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen181
P.M. = 627,54 C32H33Cl2FN4O4
35 A una solución del ácido (4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-fenil)-acético quiral (0,1 g, 0,17 mmoles) obtenido en el ejemplo 160 en DMF anhidra (2 ml) se le añaden sucesivamente el EDCI (64 mg, 0,33 mmoles), el HOBt (45 mg, 0,33 mmoles), el NH4Cl (89 mg, 1,67 mmoles) y la trietilamina (34 mg, 0,33 mmoles). Se calienta la mezcla
40 reaccionante a 80ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en hexanos), obteniéndose la (4-carbamoilmetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
5 5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (81 mg, 77%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2FN4O4+ H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1938.
Ejemplo 162 Obtención de la (3-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,210 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen182
P.M. = 571,48 C29H29Cl2FN4O3
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,26 g, 0,45 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,21 g, 0,9 mmoles), y después con la 4-amino-3-metoxipiridina (0,08 g, 0,67 mmoles)
20 (Tyger), obteniéndose la (3-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,11 g, 41%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 571,1674, hallado = 571,1673.
25 Ejemplo 163 Obtención del compuesto intermedio 2-metoxi-N,N-di-metil-benceno-1,4-diamina
30 P.M. = 166,22 C9H14N2O
En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión de la 3-metoxiN,N-dimetil-4-nitroanilina (0,5 g, 2,6 mmoles) (Bionet) y Pd al 10 % sobre C (0,1 g, Aldrich) en acetato de etilo (10 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 2-metoxi
35 N,N-dimetil-benceno-1,4-diamina en forma de aceite marrón oscuro (0,4 g, 94%).
Ejemplo 164 Obtención de la (4-dimetilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
40
imagen183
imagen184
P.M. = 613,56 C32H35Cl2FN4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,35 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,22 g, 1,7 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,16 g, 0,7 mmoles), y después con la 2-metoxi-N,N-dimetil-benceno-1,4-diamina, obtenida en el ejemplo 163 (0,07 g, 0,45 mmoles), obteniéndose la (4-dimetilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac
10 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,12 g, 57%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H35Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 613,2143, hallado = 613,2142.
Ejemplo 165 15 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-metil-amino-benzoato de metilo
O
imagen185
P.M. = 180,21 C9H12N2O2
20 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 3(metilamino)-4-nitrobenzoato de metilo (Bionet) (0,5 g, 2,4 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en acetato de etilo (7 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-3-metilamino-benzoato de metilo en forma de espuma de color marrón oscuro (0,4 g, 93%).
25 Ejemplo 166 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metilamino-benzoato de metilo
Cl
30
P.M. = 627,54 C32H33Cl2FN4O4
imagen186
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,5 g, 0,86 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,56 g, 4,3 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,41 g, 1,7 mmoles) y después con el 4-amino-3-metilamino-benzoato de metilo, obtenido en
5 el ejemplo 165 (0,19 g, 1 mmol), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metilamino-benzoato de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,24 g, 44%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1938.
10 Ejemplo 167 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metilamino-benzoico
15
P.M. = 613,51 C31H31Cl2FN4O4
A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metilamino-benzoato de metilo (0,22 g, 0,35 mmoles) en MeOH (4 20 ml) y THF (12 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (7,5 ml, 7,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HCl. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se tritura el residuo con diclormetano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2
25 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-3-metilamino-benzoico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 18 mg, 8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H31Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1778.
Ejemplo 168 30 Obtención del compuesto intermedio 2-metoxi-4-(2-metil-sulfanil-etoxi)-fenilamina
P.M. = 213,30 C10H15NO2S
35 Paso A A una solución del 3-metoxi-4-nitrofenol (0,5 g, 3 mmoles) obtenido en el ejemplo 132, paso A, en DMF anhidra (13 ml) se le añaden sucesivamente el K2CO3 (0,8 g, 5,9 mmoles) y el 1-cloro-2-metilsulfanil-etano (Aldrich)(0,65 g, 5,9 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se
40 diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 40% en hexanos), obteniéndose el 2-metoxi-4-(2-metilsulfanil-etoxi)-1-nitro-benceno en forma de sólido blanco (0,25 g, 35%).
45 Paso B A suspensión del 2-metoxi-4-(2-metilsulfanil-etoxi)-1-nitro-benceno (0,25 g, 1,0 mmoles) en metanol (8 ml) se le añade una solución acuosa (4 ml) de NH4Cl (0,55 g, 10 mmoles) y después el cinc activado (Aldrich, 0,67 g, 10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la 2-metoxi-4-(2-metil-sulfanil-etoxi)-fenilamina en forma de aceite marrón (0,2 g, 91%).
imagen187
imagen188
Ejemplo 169 Obtención de la [2-metoxi-4-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen189
Cl
10
imagen190
P.M. = 660,63 C33H36Cl2FN3O4S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido
15 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,33 g, 1,4 mmoles), y después con la 2-metoxi-4-(2-metilsulfanil-etoxi)fenilamina, obtenida en el ejemplo 168 (0,2 g, 0,9 mmoles), obteniéndose [2-metoxi-4-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro
20 [indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,2 g, 44%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H36Cl2FN3O4S +H [(M+H)+] = 660,1861, hallado = 660,1858.
Ejemplo 170 Obtención de [4-(2-metanosulfonil-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor25 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen191
P.M. = 692,63 C33H36Cl2FN3O6S
30 A una solución de la [2-metoxi-4-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral (0,17 g, 0,26 mmoles), obtenida en el ejemplo 169, en diclorometano (5 ml) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA, Aldrich, 77%) (0,11 g ml, 0,52 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se
35 diluye la mezcla en bruto con agua y se extrae con diclorometano, tres veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de Na2S2O3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. El análisis de CCF indica que los materiales de partida se han consumido por completo y que se han formado dos productos principales. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en diclormetano), obteniéndose el primer producto, la [4-(2-metanosulfonil-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido
5 ligeramente rojo (rendimiento = 98 mg, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H36Cl2FN3O6S+H [(M+H)+] = 692,1759, hallado = 692,1759.
Ejemplo 171 Obtención de la [4-(2-metanosulfinil-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor10 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen192
P.M. = 672,63 C33H36Cl2FN3O5S
15 En la síntesis de la [4-(2-metanosulfonil-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en el ejemplo 170 se obtiene el segundo producto, la [4-(2-metanosulfinil-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
20 por cromatografía (MeOH al 10% en EtOAc) en forma de sólido amarillo (rendimiento = 63 mg, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H36Cl2FN3O5S+H [(M+H)+] = 676,1810, hallado = 676,1811.
Ejemplo 172 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-7-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona 25
Cl
imagen193
F
P.M. = 308,14 C15H8Cl2FNO
30 A una mezcla de la 6-cloro-7-fluorindolin-2-ona (1,1 g, 5,9 mmoles) (Natrochem) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (1,4 g, 8,9 mmoles) (Aldrich) en metanol (50 ml) se le añade por goteo la piperidina (1,5 g, 17,8 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran hasta la mitad de su
35 volumen. Se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose el primer lote del producto deseado (1,4 g). Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 20 al 40% en hexanos), obteniéndose el segundo lote del producto deseado (0,44 g). Se reúnen los dos lotes, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-7-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,84 g, 89 %).
40 Ejemplo 173 Obtención del compuesto intermedio rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo
imagen194
5
P.M. = 539,45 C27H30Cl2F2N2O3
A una solución del [3,3-dimetil-but-(E)-ilidenoamino]-acetato de tert-butilo (2 g, 9,4 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-7-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,1 g, 3,4 mmoles), obtenida en el
10 ejemplo 172, en diclorometano (60 ml) se le añaden la trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) y el AgF (0,43 g, 3,4 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el residuo en tert-butanol (20 ml) y se le añade el DBU (1,5 g, 10 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo
15 entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 20 al 40% en hexanos), obteniéndose el rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,91 g, 50%).
20 Ejemplo 174 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
Cl
imagen195
Cl
P.M. = 483,35 C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
imagen196
FO OH
A una solución del rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2
30 dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de tert-butilo (0,91 g, 1,7 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra, se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,95 g, 94%).
35 Ejemplo 175 Obtención de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen197
Cl
imagen198
Cl
P.M. = 583,46 C30H26Cl2F2N4O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar a temperatura ambiente el trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 174 (0,4 g, 0,67 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,4 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 4aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,12 g, 1 mmol), obteniéndose la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6
10 cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,13 g, 33%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H26Cl2F2N4O2+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1472.
Ejemplo 176
15 Obtención de la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen199
20 P.M. = 601,48 C30H28Cl2F2N4O3
A una solución de la (4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,12 g, 0,2 mmoles), obtenida en el ejemplo 175, en DMSO (2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,34 g, 3 mmoles), 25 y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 ml, 1 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo
30 (rendimiento = 0,11 g, 93%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1578.
Ejemplo 177 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,235 dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
N
imagen200
P.M. = 613,49 C31H28Cl2F2N4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 174 (0,3 g, 0,5 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,33 g, 2,5 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,24 g, 1 mmol) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo, obtenido en el ejemplo 57 (0,11 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6
10 cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,13 g, 33%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 613,1580, hallado = 613,1578.
Ejemplo 178
15 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen201
20 P.M. = 631,50 C31H30Cl2F2N4O4
A una solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (87 mg, 0,14 mmoles), obtenido en el ejemplo 177, en DMSO (2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,24 25 g, 2 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,7 ml, 0,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente
30 amarillo (rendimiento = 82 mg, 92%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2F2N4O4+H [(M+H)+] = 631,1685, hallado = 631,1686.
Ejemplo 179 Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor35 fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen202
Cl
imagen203
P.M. = 648,53 C32H33Cl2F2N3O5
5 A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 174, (0,2 g, 0,3 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le añaden sucesivamente la diisopropiletilamina (0,2 g, 1,7 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (Aldrich) (0,16 g, 0,67 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min, después se le añade la 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-metoxi-fenilamina, obtenida en el ejemplo 132 (0,15 g, 0,5
10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (3 ml) y se le añade una solución acuosa (1 N) de HCl (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se
15 purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en CH2Cl2), obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxifenil]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (85 mg, 39%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+] = 648,1838, hallado = 648,1837.
20 Ejemplo 180 Obtención del compuesto intermedio 4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metoxi-fenilamina
imagen204
25 P.M. = 259,33 C11H17NO4S
Paso A A una solución del 3-metanosulfonil-propan-1-ol (Cambridge) (0,5 g, 3,6 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (0,5 g, 5 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 4 mmoles, Aldrich). Se agita la
30 mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose metanosulfonato de 3metanosulfonil-propilo en bruto, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,7 g, 90%).
Paso B
35 A una solución de 3-metoxi-4-nitrofenol (0,5 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 132, paso A, en DMF anhidra (25 ml) se le añaden sucesivamente el K2CO3 (0,8 g, 5,9 mmoles) y el metanosulfonato de 3-metanosulfonil-propilo (0,7 g, 3,2 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 4 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-metoxi-4-(3
40 (metilsulfonil)propoxi)-1-nitrobenceno en forma de sólido blanco mate (0,58 g, 68%).
Paso C En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 2-metoxi-4(3-(metilsulfonil)propoxi)-1-nitrobenceno (0,4 g, 1,6 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en metanol (15 ml).
45 Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metoxi-fenilamina en forma de aceite oscuro (0,48 g, 92%).
Ejemplo 181 Obtención de la [4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
O S imagen205O
imagen206
imagen207
O
Cl
H
imagen208
5 P.M. = 706,66 C34H38Cl2FN3O6S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido
10 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,2 g, 0,35 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,22 g, 1,7 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,16 g, 0,7 mmoles) y después con la 4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metoxifenilamina, obtenida en el ejemplo 180 (0,13 g, 0,5 mmoles), obteniéndose la [4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metoxifenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro
15 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,13 g, 51%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H38Cl2FN3O6S +H [(M+H)+] = 706,1915, hallado = 706,1912.
Ejemplo 182 Obtención de la (6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,220 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen209
P.M. = 566,46 C29H26Cl2FN5O2
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,37 g, 2,9 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,27 g, 1,1 mmoles), y después con la 3-amino-6-cianopiridina (Aldrich) (0,1 g, 0,9 mmoles),
30 obteniéndose la (6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 38%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl2FN5O2+H [(M+H)+] = 566,1521, hallado = 566,1521.
35 Ejemplo 183 Obtención de la (6-carbamoil-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
5
P.M. = 584,48 C29H28Cl2FN5O3
A una solución de la (6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,12 g, 0,2 mmoles), obtenido en el
10 ejemplo 182 en DMSO (2 ml), se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,36 g, 3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 ml, 1 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (6-carbamoil-piridin-3-il)-amida del ácido
15 rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 80 mg, 65%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2FN5O3+H [(M+H)+] = 584,1626, hallado = 584,1625.
Ejemplo 184
20 Obtención de la (2-ciano-pirimidin-5-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen210
imagen211
25 P.M. = 567,45 C28H25Cl2FN6O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,37 g, 2,9 mmoles), el
30 cloruro difenilfosfínico (0,27 g, 1,1 mmoles), y después con el 5-aminopirimidina-2-carbonitrilo (Accelachem) (0,1 g, 0,9 mmoles), obteniéndose la (2-ciano-pirimidin-5-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-di-hidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 30 mg, 9%).
35 Ejemplo 185 Obtención de la (2-carbamoil-pirimidin-5-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
P.M. = 585,46 C28H27Cl2FN6O3
5 A una solución de la (2-ciano-pirimidin-5-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (30 mg, 0,05 mmoles), obtenido en el ejemplo 184, en DMSO (0,2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,09 g, 0,8 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,3 ml, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
10 de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (2-carbamoil-pirimidin-5-il)amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 mg, 26%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2FN6O3+H [(M+H)+] = 585,1579, hallado = 585,1582.
15 Ejemplo 186 Obtención del compuesto intermedio 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo
imagen212
imagen213
20
P.M. = 124,17 C5H4N2S
A una suspensión del 5-nitrotiofeno-2-carbonitrilo (Lancaster) (1 g, 6,5 mmoles) en metanol (30 ml) se le añaden una solución acuosa (30 ml) de NH4Cl (4,5 g, 65 mmoles) y después cinc activado (Aldrich, 4,2 g, 65 mmoles). Se agita
25 la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo en forma de sólido amarillo (0,7 g, 87%).
30 Ejemplo 187 Obtención de la (5-ciano-tiofen-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen214
P.M. = 571,50 C28H25Cl2FN4O2S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
5 5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,37 g, 1,6 mmoles) y después con el 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo, obtenido en el ejemplo 186 (0,11 g, 0,85 mmoles), obteniéndose la (5-ciano-tiofen-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 37%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25Cl2FN4O2S+H [(M+H)+] = 571,1132, hallado = 571,1131.
Ejemplo 188 Obtención de la (5-carbamoil-tiofen-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
15
O
imagen215
P.M. = 589,52 C28H27Cl2FN4O3S
20 A una solución de la (5-ciano-tiofen-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (0,1 g, 0,18 mmoles), obtenido en el ejemplo 187, en DMSO (2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,3 g, 2,6 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,9 ml, 0,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
25 Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (5-carbamoil-tiofen-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 40 mg, 39%) EM (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2FN4O3S+H [(M+H)+] = 589,1238, hallado = 589,1238.
30 Ejemplo 189 Obtención de la (5-ciano-tiofen-2-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
Cl
Cl H
imagen216
35 P.M. = 571,50 C28H25Cl2FN4O2S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido
40 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,46 g, 0,79 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,51 g, 4 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con el 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo, obtenido en
el ejemplo 186 (0,15 g, 1,2 mmoles), obteniéndose la (5-ciano-tiofen-2-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 26%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25Cl2FN4O2S+H [(M+H)+] = 571,1132, hallado = 571,1131.
Ejemplo 190 Obtención de la (5-carbamoil-tiofen-2-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
O
imagen217
Cl
10
P.M. = 589,52 C28H27Cl2FN4O3S
A una solución de la (5-ciano-tiofen-2-il)-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2
15 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral (0,11 g, 0,19 mmoles), obtenida en el ejemplo 189, en DMSO (2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,33 g, 2,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,96 ml, 0,96 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica
20 el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (5-carbamoil-tiofen-2-il)amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 40 mg, 35%) EM (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2FN4O3S+H [(M+H)+] = 589,1238, hallado = 589,1239.
25 Ejemplo 191 Obtención del compuesto intermedio 6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-4-metoxi-piridin-3-ilamina
imagen218
30 P.M. = 298,46 C14H26N2O3Si
Paso A A una solución del 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol (0,5 g, 2,9 mmoles) en DMF anhidra (12 ml) se le añaden sucesivamente el K2CO3 (0,82 g, 5,9 mmoles) y el (2-bromoetoxi)(tert-butil)dimetilsilano (0,7 g, 2,9 mmoles). Se
35 calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la 2-(2-(tert-butildimetilsilil-oxi)etoxi)-4-metoxi-5nitropiridina en forma de sólido blanco (0,9 g, 93%).
40 Paso B En un matraz Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 (50 psi) durante 45 min una suspensión de la 2-(2(tert-butildimetilsililoxi)etoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina (0,9 g, 2,7 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,15 g) en acetato de etilo (10 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-4-metoxi-piridin-3-ilamina en forma de goma blanca mate (0,6
45 g, 73%).
Ejemplo 192 Obtención de la [6-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-piridin-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen219
Cl
5
P.M. = 631,53 C31H33Cl2FN4O5
A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)
2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles), en 10 diclorometano (9 ml) se le añaden sucesivamente la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles) y el cloruro
difenilfosfínico (Aldrich) (0,24 g, 1 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min, después se le
añade la 6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-4-metoxi-piridin-3-ilamina, obtenida en el ejemplo 191 (0,23 g, 0,78
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se concentra la mezcla. Se
disuelve el residuo en tetrahidrofurano (3 ml) y se le añade una solución acuosa (1 N) de HCl (1 ml). Se agita la 15 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo
y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con
acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2SO4 y se
concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH del 0 al 15% en CH2Cl2), obteniéndose la [6-(2-hidroxi
etoxi)-4-metoxi-piridin-3-il]-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil20 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco (0,15 g, 46%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H33Cl2FN4O5+ H [(M+H)+] = 631,1885, hallado = 631,1881.
Ejemplo 193
Obtención del compuesto intermedio 5-amino-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo 25
imagen220
P.M. = 196,25 C10H16N2O2
30 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 45 min una suspensión del 1-metil-4nitro-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (Oakwood) (1,5 g, 6,6 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,15 g) en metanol (15 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 5-amino-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma amarilla (1,2 g, 92%).
35 Ejemplo 194 Obtención del rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo
imagen221
P.M. = 643,58 C33H37Cl2FN4O4
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1 mmol) y después con el 5-amino-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 193 (0,15 g, 0,78 mmoles), obteniéndose el rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2
10 fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-1-metil-1H-pirrol-2carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 643,2249, hallado = 643,2247.
Ejemplo 195
15 Obtención de la (1-metil-1H-pirrol-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen222
20 P.M. = 543,47 C28H29Cl2FN4O2
A una solución del rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (0,1 g, 0,16 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le añade el ácido trifluoracético (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
25 ambiente durante 20 h y después se concentra. Al residuo se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que el pH se sitúe en 7-8 y se extrae la mezcla con acetato de etilo, varias veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (1-metil-1H-pirrol-2il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón (95 mg, 93%).
30 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H29Cl2FN4O2+H [(M+H)+] = 543,1725, hallado = 543,1723.
Ejemplo 196 Obtención de rac-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo
35
O
imagen223
P.M. = 619,54 C29H29Cl2FN4O4S
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1 mmol) y después con el 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (Oakwood) (0,13 g, 0,78 mmoles), obteniéndose el rac-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2
10 dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,1 g, 31%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29Cl2FN4O4S+H [(M+H)+] = 619,1344, hallado = 619,1345.
Ejemplo 197 15 Obtención del ácido rac-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxílico
O
20 P.M. = 591,49 C27H25Cl2FN4O4S A una solución del rac-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,13 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (9 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua y se acidifica a pH 5-6 con una solución
25 acuosa diluida de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}tiazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 55 mg, 72%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H25Cl2FN4O4S+H [(M+H)+] = 591,1031, hallado = 591,1031.
30 Ejemplo 198 Obtención de la (4-carbamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
imagen224
O
imagen225
P.M. = 590,50 C27H26Cl2FN5O3S
5 A una solución del ácido rac-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxílico (40 mg, 0,07 mmoles), obtenido en el ejemplo 197, en DMF anhidra (2 ml) se le añaden sucesivamente el EDCI (26 mg, 0,13 mmoles), el HOBt (18 mg, 0,13 mmoles), el NH4Cl (36 mg, 0,67 mmoles) y la trietilamina (14 mg, 0,13 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y
10 agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 25 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (4-carbamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (12 mg, 30%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H26Cl2FN5O3S+ H [(M+H)+] = 590,1190, hallado = 590,1190.
Ejemplo 199 Obtención de la (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
20
imagen226
P.M. = 566,46 C29H26Cl2FN5O2
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,24 g, 1 mmol) y después con el 6-aminonicotinonitrilo (Oakwood) (0,09 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2
30 dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 12 mg, 4%). EM (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl2FN5O2+H [(M+H)+] = 566, hallado = 566.
Ejemplo 200
35 Obtención de la (5-carbamoil-piridin-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
O
P.M. = 584,48 C29H28Cl2FN5O3
5 A una solución de la (5-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (12 mg, 0,02 mmoles), obtenido en el ejemplo 199, en DMSO (0,2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa de H2O2 (al 30%, Aldrich) (0,04 g, 0,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,1 ml, 0,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
10 de Na2SO3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano), obteniéndose la (5-carbamoil-piridin-2-il)amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 5 mg, 40%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2FN5O3+H [(M+H)+] = 584,1626, hallado = 584,1624.
15 Ejemplo 201 Obtención del rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo
O
imagen227
imagen228
Cl
20
P.M. = 588,46 C29H28Cl2FN3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
25 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1 mmol) y después con el 5-aminofurano-2-carboxilato de metilo (Lancaster) (0,11 g, 0,78 mmoles), obteniéndose el rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo
30 (rendimiento = 5 mg, 2%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 588,1463, hallado = 588,1464.
Ejemplo 202 Obtención del compuesto intermedio acetato de 2-(4-amino-2-metoxi-fenoxi)-etilo 35
O
P.M. = 225,25 C11H15NO4
5 Paso A A una solución de 2-metoxi-4-nitrofenol (5 g, 30 mmoles) en DMF anhidra (50 ml) se le añaden sucesivamente el K2CO3 (6,6 g, 47 mmoles) y el (2-bromoetoxi)(tert-butil)di-metilsilano (8,5 g, 36 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con
10 MgSO4 y se concentran, obteniéndose el tert-butil-[2-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etoxi]-dimetil-silano en forma de aceite marrón (9 g, 93%).
Paso B A una solución del tert-butil-[2-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etoxi]-dimetil-silano (9 g, 27,5 mmoles) en THF (10 ml) se le
15 añade una solución acuosa de HCl (2 N, 10 ml, 20 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(2metoxi-4-nitrofenoxi)etanol en forma de sólido blanco mate (5,5 g, 94%).
20 Paso C A una solución del 2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanol (5,5 g, 26 mmoles) y piridina (2,35 g, 30 mmoles) en THF (140 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de acetilo (2,33 g, 30 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se
25 separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, una solución acuosa saturada de CuSO4, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 2-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)acetato de etilo en forma de sólido amarillo (6 g, 91%).
Paso D
30 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 2 h una suspensión del 2-(2-metoxi-4nitrofenoxi)acetato de etilo (1,5 g, 5,9 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,2 g) en acetato de etilo (19 ml). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el acetato de 2-(4amino-2-metoxi-fenoxi)-etilo en forma de aceite ligeramente marrón (1,32 g, 91%).
35 Ejemplo 203 Obtención de acetato de 2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-etilo quiral
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imagen230
40
P.M. = 672,59 C34H36Cl2FN3O6
A una solución del trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral obtenido en el ejemplo 136 (0,4 g, 0,7 mmoles) en 45 diclorometano (3 ml) se le añaden sucesivamente la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (Aldrich) (0,33 g, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min, después se
le añade el acetato de 2-(4-amino-2-metoxi-fenoxi)-etilo (0,23 g, 1 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 15% en CH2Cl2), obteniéndose el acetato de 2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3
5 cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxifenoxi)-etilo quiral en forma de sólido blanco mate (0,28 g, 60%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H36Cl2FN3O6+H [(M+H)+] = 672,2038, hallado = 672,2039.
Ejemplo 204
10 Obtención de la [4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral
imagen231
15 P.M. = 630,54 C32H34Cl2FN3O5
A una solución de acetato de 2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-metoxi-fenoxi)-etilo quiral (25 mg, 0,04 mmoles) en THF (1 ml) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 ml, 1 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura 20 ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla. Se diluye el residuo con agua y se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 100% en diclorometano), obteniéndose la [4-(2hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-amida del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 10
25 mg, 43%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H34Cl2FN3O5+H [(M+H)+] = 630,1933, hallado = 630,1934.
Ejemplo 205 Obtención del rac-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro30 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de metilo
imagen232
P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN3O5
35 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (80 mg, 0,138 mmoles), con la diisopropiletilamina (89 mg, 0,69 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (80 mg, 0,34 mmoles) y después con el 2-(4-aminofenoxi)acetato de metilo (Aldrich, 27 mg,
40 0,153 mmoles), obteniéndose el rac-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenoxi)-acetato de metilo (51 mg, 59%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 628.
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imagen234
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P.M. = 611,53 C32H33Cl2FN4O3
5 Se agita durante 20 min una mezcla del ácido rac-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico, obtenido en el ejemplo 209 (31 mg, 0,051 mmoles), la N,N-diisopropiletil-amina (45 mg, 0,344 mmoles) y el hexafluorfosfato de O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HATU) (Chem-Impex, 32 mg, 0,084 mmoles) en DMF (4 ml) y después se le añade el NH4Cl (9,5 mg, 0,176 mmoles). Se agita la mezcla durante 0,5 h, se diluye con EtOAc (70
10 ml), se lava con agua (10 ml), salmuera (15 ml) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (EtOAc/hexano, de 25/75 a 100/0), obteniéndose la [4-(2-carbamoil-etil)-fenil]-amida del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico en forma de sólido blanco (9 mg, 40%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 611.
15 Ejemplo 212 Obtención del rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo
imagen236
20
P.M. = 654,58 C33H30Cl2FN3O4S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]
25 5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (100 mg, 0,173 mmoles), con la diisopropiletilamina (111 mg, 0,86 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (106 mg, 0,446 mmoles), y después con el 5-amino-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (Maybridge, 41 mg, 0,190 mmoles), obteniéndose el rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (49 mg, 43%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 654.
30 Ejemplo 213 Obtención del ácido rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
imagen237
35
P.M. = 640,57 C32H28Cl2FN3O4S
A una solución de- rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro
40 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (42 mg, 0,065 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el LiOH monohidratado (11 mg, 0,26 mmoles) en agua (2 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HCl 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 ml), se lava con agua (2x15 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el ácido rac-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en forma de sólido blanco (41 mg, 100%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 640.
Ejemplo 214 Obtención del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo
imagen238
10
P.M. = 646,51 C32H31Cl2F2N3O5
De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac
15 (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (150 mg, 0,259 mmoles), con la diisopropiletilamina (171 mg, 1,32 mmoles), el cloruro difenilfosfínico (155 mg, 0,656 mmoles) y después con el 4-amino-2-fluor-5-metoxibenzoato de metilo (Aldrich, 55 mg, 0,274 mmoles,), obteniéndose el rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo
20 (40 mg, 24%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 646.
Ejemplo 215 Obtención del ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico
25
imagen239
P.M. = 632,48 C31H29Cl2F2N3O5
30 A una solución del rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo (36 mg, 0,056 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el LiOH monohidratado (11 mg, 0,26 mmoles) en agua (2 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HCl 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 ml), se lava con agua (2x15 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el
35 ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico en forma de sólido blanco (33 mg, 92%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 632.
Ejemplo 216 40 Obtención del compuesto intermedio 3-(4-aminofenil)-propanoato de metilo
O
imagen240
imagen241
imagen242
imagen243
P.M. = 632,48 C31H29Cl2F2N3O5
5 Se separa el ácido rac-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico obtenido en el ejemplo 215 por cromatografía SFC (Waters/Thar Multi-Gram II, Kromasil 5-CelluCoat OD 3x25 cm, 35°C a 100 bares, eluyendo con metanol al 40% en dióxido de carbono), obteniéndose el ácido 4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico
10 quiral, EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 632 y el ácido 4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico. EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 632.
Ejemplo 222
15 Obtención del ácido 3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico quiral
imagen244
20 P.M. = 612,52 C32H32Cl2FN3O4
Se separa el ácido rac-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico por cromatografía SFC (Waters/Thar Multi-Gram II, Kromasil 5-CelluCoat OD 3x25 cm., 35°C a 100 bares, eluyendo con metanol al 40% en dióxido de
25 carbono), obteniéndose el ácido 3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico quiral, EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 612, y el ácido 3-(4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol3,3’-pirrolidina]-5’-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico quiral. EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 612.
30 Ejemplo 223 Obtención de la (2’S,3R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-(4-(cianocarbamoil)-2-metoxifenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxamida quiral
imagen245
O
Cl
imagen246
imagen247
P.M. = 638,53 C32H30Cl2FN5O4
A una solución agitada del trifluoracetato del ácido (2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico quiral obtenido en el ejemplo 136 (130 mg, 0,212
5 mmoles) en DCM (4 ml), se le añaden sucesivamente el HATU (89 mg, 0,233 mmoles) y la DIPEA (30 mg, 0,233 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 5 min. Después se le añade la cianamida (Aldrich, 60 mg) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se introduce la mezcla en la parte superior de una columna de gel de sílice y se eluye con MeOH al 5% en CH2Cl2, obteniéndose un sólido blanco; 46 mg; 42%. LCEM (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl2FN5O4 [(M+H)+] = 638, hallado = 638.
10 Ejemplo 224 Obtención de la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico
Cl
15
P.M. = 617,93 C30H28Cl3FN4O3
De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 16 y ejemplo 22, se hidroliza el rac-2-cloro-4
20 {[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]5’-carbonil]-amino}-benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 24 (78 mg, 0,12 mmoles) con NaOH acuoso en metanol y tetrahidrofurano a 78ºC, obteniéndose el ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (50 mg, 66%), y después se hace reaccionar el ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro
25 espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico (30 mg, 0,049 mmoles) con el EDCI (19 mg, 0,097 mmoles), el HOBt (13 mg, 0,097 mmoles), la trietilamina (9,8 mg, 0,097 mmoles) y NH4Cl (26 mg, 0,49 mmoles) a 80ºC, obteniéndose la (4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-(2,2-dimetil-propil)2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 35 mg, 64%).
30 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl3FN4O3 + H [(M+H)+] = 617,1284, hallado: 617,1281.
Ejemplo 225 Ensayo de actividad “in vitro” Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un
35 ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2. La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina (APC) conjugada con estreptavidina.
40 El ensayo se realiza en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar), en un volumen total de 40 µl por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se añaden 10 µl de GST-MDM2 (640
45 ng/ml de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µl de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µl de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en el tampón de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM Eu-anti-GST y 60 nM solución de trabajo de APC-estreptavidina) en tampón TBS con un 0,2% de BSA, se agita
50 a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co.
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