MX2012006260A

MX2012006260A - Espiroindolinona-pirrolidinas.

Info

Publication number: MX2012006260A
Application number: MX2012006260A
Authority: MX
Inventors: Zhuming Zhang; Jing Zhang; Qingjie Ding; Nan Jiang; David Joseph Bartkovitz; Xin-Jie Chu; Bradford James Graves
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2009-12-02
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2012-06-19
Also published as: WO2011067185A1; ZA201204036B; CN102741257B; RU2571100C2; ES2543468T3; SG181465A1; KR101418191B1; CR20120259A; IL220010A0; ECSP12011945A; KR20120101481A; AR079226A1; RU2012125763A; IL220010A; AU2010326855B2; CO6541606A2; AU2010326855A1; US8088815B2; MA33976B1; US20110130398A1

Abstract

Se proporcionan compuestos de la fórmula (ver fórmula) en la que X, Y y de R1 a R8 tienen los significados aquí definidos, junto con los enantiómeros, las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres de los mismos. Estos compuestos son útiles como agentes anticancerosos.

Description

ESPIROINDOLINONA-PIRROLIDINAS La presente invención se refiere a las espiroindolino na-pirrolidinas I, que actúan como antagonistas de las inter acciones DM2 y por ello son útiles como agentes anticancero sos potentes y selectivos, los compuestos presentes son de 1 fórmula general en la que X, Y y de Ri a RB tienen los significados aquí descritos, y a los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La p53 es una proteina supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, el MD 2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2, incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.

La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar pl6INK4/pl9ARF, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MD 2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales . La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos anti-sentido, péptidos) . El MDM2 fija además el E2F a través de una región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, lo cual sugiere que los antagonistas de MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de la p53.

La presente invención se refiere a derivados de pirro-lidina-2-carboxamida I, que actúan como antagonistas de las interacciones de MDM2 y por ello son útiles como agentes anticancerosos potentes y selectivos. Los presentes compuestos son de la fórmula general en la que X se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Y se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Ri es un alquilo inferior sustituido, elegido entre en el que Rg y Rio son, ambos, metilo, o están unidos para formar un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; n es (CH2)q-Ri2 ; R12 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; q es el número 0, 1 ó 2; R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R3, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; Re, R7 y Rs se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de R6, R7 y e sean hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros de los mismos.

Son más preferidos los compuestos de la fórmula II en la que X se elige entre F, Cl y Br; Y se elige entre F, Cl y Br; R9, Rio son ambos metilo, o unidos forman un grupo ciclopropi- lo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; Rn se elige entre hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, 2- hidroxietilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, 2- metoxietilo, isopropilo, ciclopropiló, 4-piranilo, 4- piperidinilo sustituido, fenilo sustituido, bencilo sustituido y 2-furanilo sustituido; R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido que tiene las fórmulas e elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo- alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxi- lo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), (alquilo inferior) 2 , aminocarbonilo, (alquilo inferior ) -aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo- nilo, (alquilo inferio ) -carbonilo, (alquilo inferior) - carboniloxi, (alcoxi inferior ) -carbonilo, (alquilo inferior) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hi- droxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior ) -alcoxi inferior, (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil-alcoxi inferior- alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, ( 1, 1-dioxo) -2- isotiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior) - sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) -sulfonil- aminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi- alcoxi inferior, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2, s un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, •alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, CN, CF3, aminocarbonilo, carboxi, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, arai- nosulfonilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior ) -carbonilo, (alcoxi inferior ) -carbonilo, fluor- alquilo inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, (1,1- dioxo) -2-isotiazolidina, 3- (alquilo inferior ) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo hete- roarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo in- ferior ) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior susti- tuido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2, m es un número de 1 a 5, R3, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; R6, R7 y R8 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, R7 y Re sean hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros de los mismos .

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que: X es F, Cl o Br; Y es F, Cl o Br; Ri es R9, Rio, Rii son metilo; R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido que tiene las fórmulas se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo- alquileno inferior (que forman p.ej. un grupo benzodioxi- lo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), (alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, (alquilo inferior ) -aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo- nilo, (alquilo inferior ) -carbonilo, (alquilo inferior) - carboniloxi, (alcoxi inferior ) -carbonilo, (alquilo inferior ) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hi- droxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior) -alcoxi inferior, (alquilo inferior ) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, (1,1- dioxo) -2-isotiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo hete- roarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior ) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2, se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, CN, CF3, aminocarbonilo, carboxi, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo- nilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior) - carbonilo, (alcoxi inferio ) -carbonilo, . fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) - alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, ( 1, 1-dioxo) -2- isotiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior) - sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2, m es un número de 1 a 3, R3, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; R6, R y R8 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, R7 y R8 sean hidrógeno; y las sales, ésteres y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es F, Cl o Br; Y es F, Cl o Br; Ri es R9f Rio y Rii son metilo; R2 es un fenilo sustituido de la fórmula R' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo- alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxi- lo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, (alquilo inferior) -aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo- nilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) - carboniloxi, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hi- droxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior ) -alcoxi inferior, (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi infe- rior) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, (1,1- dioxo) -2-isotiazolidina, 3- (alquilo inferior ) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo hete- roarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarboni1-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o di- sustituido por alquilo inferior y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidro- xi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2, m es un número de 1 a 3, R3, R y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; R6, R7 y R8 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, R7 y Rs sean hidrógeno; y las sales, ésteres y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5 ' -carbonil ] -amino } -benzoico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiofeno-2-carboxilato de metilo, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor- enil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico, ácido 4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico quiral, [4- (2-hidroxiretoxi) -fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, 1 [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 4-carbamoil-3-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, rac-2-cloro-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-3-{ [ (2 ' S , 3 ' R, ' S , 5 ' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, ácido rac-3-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-eloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico , (3-carbaraoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( -dimetilcarbamoil-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, p-tolilamida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-hidroxi-acetil) -fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [ 1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S , 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ' (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2 ' S , 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, rac-3-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, ácido rac-3-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-benzoico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( -dimetilcarbamoil-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido (2 ' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, p-tolilamida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2- dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-hidroxi-acetil) -fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5'-carboxílico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3 ' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5- fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-bromo-4' - ( 3-oloro-2-fluor-fenil ) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, acetato de rae-3- [ (2' S, 3'R, 4'S, 5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -5' - (4-ciano-fenilcarbamoil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2' -il] -2, 2-dimetil-propilo, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 3-hidroxi-2., 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino] -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S, 3'R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4'- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, ácido 4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico quiral, (4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( -ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - (2,2-dimetil-propil.) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) - ' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-4'- ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2fS,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-etoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-etoxi-benzoico, (4-carbamoil-2-etoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi ) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-ciano-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-metoxi-4-nitro-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 4-amino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( -acetilamino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol^3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -cárboxilico, (4-carbamoil-2-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -cárboxilico, fenilamida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -cárboxilico quiral, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -cárboxilico quiral, rac-3-butoxi-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-'3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-3-butoxi-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico, (2-butoxi-4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-metoxi-4-tetrazol-l-il-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil ) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, ( -metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [2-metoxi-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico -quiral, (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-fenil ) -acetato de tert-butilo quiral, ácido (4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-fenil) -acético quiral, (4-carbamoilmetil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (3-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-dimetilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -3-metilamíno-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -3-metilamino-benzoico, [2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-metanosulfonil-etoxi ) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-metanosulfinil-etoxi) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3''R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rac-(2' S, 3'R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- ( 3-metanosulfonil-propoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (6-ciano-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (6-carbamoil-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 2-ciano-pirimidin-5-il ) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-carbamoil-pirimidin-5-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 5-carbamoil-tiofen-2-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral , (5-carbamoil-tiofen-2-il) -amida del ácido ( 2 r S , 3 ' R, 4'S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [6- (2-hidroxi-etoxi) -4-metoxi-piridin-3-il] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-5-{ [ (2' S, 3'R, 4'S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo, (l-metil-lH-pirrol-2-il) -amida del ácido rac- ( 2 ' S , 3' R, 4 ' S , 5 ' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, rac-2-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxilato de eti-lo, ácido rac-2-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino }-tiazol-4-carboxilico, (4-carbamoil-tiazol-2-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, (5-ciano-piridin-2-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (5-carbamoil-piridin-2-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-5-{ [ (2'S, 3'R,4'S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -furano-2-carboxilato de metilo, acetato de 2- ( - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-metoxi-fenoxi) -etilo quiral, [4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenoxi ) -acetato de metilo, ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenoxi ) -acético, rac-3- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propionato de metilo, ácido rae-3- ( - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2- fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -fenil) - propiónico, (4-carbamoilmetoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R,4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2-carbamoil-etil) -fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2- dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) - 2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzo [b] tiofeno-2- carboxilato de metilo, ' ácido rac-5-{ [(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor- fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzo [b] tiofeno- 2-carboxilico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) - 2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoico, rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenilamino) -acetato de etilo, ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenilamino) -acético, rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -acetato de etilo, ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -acético, ácido 4-{ [ ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoico quiral, ácido 3- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico quiral y (2' S, 3R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluorfenil) -N- (4-(cianocarbamoil) -2-metoxifenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxoespiro [indolina-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxamida quiral.

Otra forma de ejecución de la presente invención se refiere a un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula general (I) en la que X se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Y se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Ri es un alquilo inferior sustituido, elegido entre en el que Rg y Rio son ambos metilo, o unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; Rn es (CH2)q-R12; R12 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustitui- do, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; q es el número 0, 1 ó 2; R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R3, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; R6, R7 y R8 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, R7 y Re sean hidrógeno; que consiste en el paso de hacer reaccionar (i) un compuesto de la fórmula (III-l) con un compuesto de la fórmula (III-2) , para generar un compuesto de la fórmula (III) en forma de una mezcla de isómeros cis (Z) y trans (E) : III-2 o (ii) un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III), para generar una espiroindolinona de la fórmula (IV) y su enantiómero (IV) en forma de mezcla racémica por una reacción de ' cicloadición 1,3-dipolar En la descripción se indican los diversos grupos que pueden sustituirse de 1 a 5 veces, con preferencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, al- quinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N (H, alquilo inferior), (alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, car- boxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufo- nilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior ) -carbonilo, (alquilo inferior ) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquilo inferior ) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior ) -alcoxi inferior, (alquilo inferior ) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior ) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, (1, 1-dioxo) -2-iso-tiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo hete-rociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior ) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior ) -sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) -sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2- Los sustitu-yentes preferidos de los anillos cicloalquilo, cicloalqueni-lo, arilo, heteroarilo y heterociclo son el halóqeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxicarbonilo, carboxi, carba-moilo, aminocarbonilo, carboxi alcoxi inferior, oxo y CN. Los sustituyentes preferidos del alquilo son el alcoxi y el N(alquilo inferior)2.

El término "alquilo" indica restos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, incluidos los qrupos que tienen de 1 a 7 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término "alquilo inferior" indica restos alquilo que tie-nen de 1 a 6 átomos de carbono y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, n-pro-pilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo .

Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo" indica cualquier sistema monociclico o policiclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, dichos anillos son saturados, y el término "cicloalquenilo" indica cualquier sistema monociclico o policiclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, pero por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilo, incluidos los biciclooctanos tales como el [2.2.2] biciclooctano o [ 3.3.0 ] biciclooctano, los biciclono-nanos tales como el [ .3.0] biciclononano y los biciclodecanos tales como el [ .4.0] biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo o ciclohexenilo.

El término "alquenilo" tal como se emplea aquí indica un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 6. Los ejemplos de tales restos "alquenilo" son el vinilo (etenilo) , alilo, iso-propenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.

El término "alquinilo" se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos "alquinilo" son el etinilo, 1-propinilo, 2-pro-pinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

El término "halógeno" empleado en las definiciones in-dica flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro .

"Arilo" indica un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monociclico o biciclico, con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los restos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naf-tilo, tolilo y xililo.

"Heteroarilo" significa un hidrocarburo heterociclico aromático que puede tener como máximo dos anillos. Los restos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tieni-lo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.

En el caso de que el arilo o heteroarilo sean bici-clicos, se entiende que uno anillo puede ser arilo y el otro heteroarilo, pudiendo arabos estar sustituidos o sin sustituir .

"Heterociclo" significa un resto hidrocarburo aromático o no aromático, mono- o biciclico, de 5 a 8 eslabones, sustituido o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirro-lidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo; y similares.

"Heteroátomo" significa un átomo elegido entre N, O y S.

"Alcoxi", "alcoxilo" o "alcoxi inferior" indican cualquiera de los anteriores restos alquilo inferior unidos a un átomo de oxigeno. Los restos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiioxi y similares. Están también incluidos dentro del significado de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi, meto-xi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej., dimetilamino-etoxi, dietila-mino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.

"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra un compuesto particular.

"Sal farmacéuticamente aceptable" indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se han formado con los ácidos orgánicos o inorgánicos o las bases orgánicas o inorgánicas adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido mélico, el ácido láctico, el ácido fumárico, el ácido trifluoracético y similares .

Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando desean obtener compuestos con una mejor estabilidad física y química, mejor carácter higroscópico, mejor fluidez y solubilidad; véase p.ej., Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed., 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.

Los compuestos' de las fórmulas I y II así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de este-reoisómeros diferentes. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos separativos ya conocidos, p.ej. por cromatografía .

Los compuestos aquí descritos, que se ajustan a las anteriores fórmulas I y II, pueden presentar tautomería o isomería estructural. Se da por supuesto que la invención abarca a todas las formas tautómeras o estructuralmente isómeras de estos compuestos, y las mezclas de tales formas, y que no se limita a una cualquiera de las formas tautómeras o estructuralmente isómeras que se representan en las fórmulas anteriores .

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, en particular para trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo tumores de mama, colon, pulmón o próstata .

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención indica una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas incumbe a los expertos.

La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tales dosis se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, la enfermedad a tratar, además del paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o pa-renteral a un adulto de un peso aproximado de 70 kg, puede ser apropiada uña dosis diaria entre 10 mg y 10.000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dosis menores y, en caso de administración parenteral, puede darse en forma de infusión continua.

Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópi-ca (incluidas la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehículo/excipiente para producir una forma de dosificación unitaria, puede variar en función del hospedante a tratar así como del modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria será en general aquella que cantidad de un compuesto de la fórmula I que produzca el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y cinco por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento al 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.

Los métodos para fabricar estas formulaciones o composiciones incluyen la puesta en contacto y asociación de un compuesto de la presente invención y un vehículo y, opcio-nalmente uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, después, si fuera necesario, por moldeo del producto.

Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, sellos, bolsitas, pildoras, tabletas, comprimidos (empleando una base aromatizada, habitualmente de sucrosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, o en forma de solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, o en forma de elixir o jarabe, o en forma de pastillas (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada uno de los cuales contendrá una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención en calidad de ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de bolo, electuario o pasta.

El término "cantidad eficaz" indica una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.

El término "IC50" indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para inhibir en un 50% una actividad específica medida. La IC50 puede determinarse, entre otros, del modo que se describe a continuación.

Métodos de síntesis La presente invención proporciona nuevos métodos de síntesis de las espiroindolinonas de las fórmulas I y II. Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse con arreglo a los siguientes esquemas generales. Los procesos idóneos de síntesis de estos compuestos se facilitan en los ejemplos.

Las obtenciones de los compuestos intermedios II y III se ilustran en los esquemas 1 y 2. En general puede hacerse reaccionar un aldehido oportunamente élegido con el éster de tert-butilo de la glicina para generar la imina II y se emplea como producto en bruto (esquema 1) .

Esquema 1 Reactivos y condiciones: CH2CI2, temperatura ambiente, 3 h Puede sintetizarse un compuesto intermedio de la fórmula III por una reacción de condensación catalizada con una base de un .2-oxindol sustituido elegido apropiadamente y un benzaldehído. sustituido en metanol. La elección de la base incluye, pero no se limita a la pirrolidina y la piperidina. Con la reacción se genera el compuesto III en forma de mezcla de isómeros Z y E, siendo predominante el isómero E.

Esquema 2 III Reactivos y condiciones: pirrolidina o piperidina, MeOH, · 50°C, 3h Tal como se ilustra en el esquema 3, se pueden obtener las espiroindolinonas de la fórmula IV y su enantiómero IV en forma de mezcla racémica a partir de los compuestos intermedios II y III por- una reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por un ácido de Lewis, AgF y trietilamina, y por una reacción de isomerización inmediatamente posterior empleando como base el DBU, en tert-butanol, a temperatura elevada: entre 100°C y 150°C. Las reacciones de cicloadición [2+3] de los 1,3-dipolos de azometina-ilidas con nucleófilos dipolares olefinicos para formar un anillo de pirrolidina se han descrito en los procedimientos ya publicados, incluido el de Jorgensen, K.A. y col. (Org. Lett. vol. 7, n° 21, 4569-4572, 2005), Grigg, R. y col. (Tetrahedron vol. 48, n° 47, 10431-10442, 1992; Tetrahedron vol. 58, 1719-1737, 2002), Schreiber, S.L. y col. (J. Am. Chem. Soc. 125, 10174-10175, 2003), y Carretero, J.C. y col. (Tetrahedron 63, 6587-6602, 2007). Las mezclas racémicas de los compuestos IV y IV se convierten seguidamente en mezclas racémicas del ácido V y V por una reacción de desprotección empleando el ácido trifluo-racético y posterior formación de amida con varias aril- o heteroaril-aminas empleando como reactivo de condensación el cloruro difenilfosfinico, obteniéndose la mezcla racémica de los compuestos de las fórmulas I y I' . Finalmente, la mezcla racémica de los compuestos I y I' puede separarse por cromatografía de superfluidos quirales (SFC) o por HPLC quiral o por cromatografía en una columna quiral, obteniéndose los compuestos quiralmente puros o enriquecidos de la fórmula I.

Esquema 3 i r i Reactivos y condiciones: a. AgF, NEt3, CH2C12 o C1CH2CH2C1, t.amb., 18 h; b. DBU, t-BuOH, 120 °C, 2 h; c. TFA, CH2C12, rt, 18 h; d. NH2R2, cloruro difenilfosfínico, iPr2NEt, CH2C12 o C1CH2CH2C1, t.amb. o 60 °C, 18 h; e. separación por SFC quiral La mezcla racémica del par de compuestos intermedios IV y IV, o V y V puede separarse aplicando técnicas quirales: la cromatografía de superfluidos quirales (SFC) o la HPLC quiral o la cromatografía en columna quiral para obtener los compuestos IV o V ópticamente puros o enriquecidos. Los con puestos intermedios IV o V pueden convertirse en los análogos I de manera similar con arreglo a los métodos de síntesis representados en el esquema 3 sin realizar separaciones quirales adicionales.

Ej emplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con arreglo a las nuevas técnicas. Los siguientes ejemplos y referencias se facilitan para mejorar la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas.

Ejemplo 1 Obtención del compuesto intermedio [3, 3-dimetil-but-.(E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 213,32 C12H23NO2 Se agita a t . amb . durante una noche una mezcla del áster tert-butilo de la glicina (Alfa) (2,71 g, 20,0 mmoles) y el 3, 3-dimetil-butiraldehído (Alfa) (2,21 g, 21,0 mmoles) en CH2CI2 (50 mi). Se concentra la mezcla reaccionante y se seca el residuo con vacio, obteniéndose el [ 3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (4,29 g, 100%) en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 2 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona P.M. = 308,14 Ci5H8Cl2FNO A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (11 g, 65,6 mmoles) (Crescent) y el- 3-cloro-2-fluorbenzaldehido (12 g, 75,7 mmoles) (Aldrich) en metanol (140 mi) se le añade por goteo la piperidina (5,59 g, 65,6 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 50°C durante 3 h. Se enfria la mezcla a 4°C, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 18 g, 89 %) .

Ejemplo 3 Obtención del compuesto intermedio rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 521 C27H31C I2 FN2O3 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (3,37 g, 15,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (4 g, 13 mmoles) obtenida en el ejemplo 2 en diclorometano (100 mi) se le añaden la trietilamina (6,6 mi, 47,4 mmoles) y el AgF (2 g, 15,8 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con gS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 mi) y se le añade el 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -undec-7-eno (DBU, Fluka) (7,2 g, 47,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc: hexanos = 1:3, 1:2), obteniéndose el rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2,7 g, 33%) .

Ejemplo 4 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M..= 465,36 C23H23 I2F 2O3.C2HF3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (2,6 g, 4,8 inmoles) en diclorometano (60 mi) se le añade el ácido trifluoracético (8 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2 ' S , 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (2,8 g, 93%).

Ejemplo 5 Obtención del rae-4- { [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino) -benzoato de metilo P.M. = 598,50 C31H3oCl2FN304 A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,86 g, 1,48 mmoles) en dicloro-metano (20 mi) se le añaden sucesivamente la diisopropiletil-amina (1,53 g, 11,9 mraoles) y el cloruro difenilfosfinico (Aldrich) (1,41 g, 5,94 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade el aminobenzoato de metilo (Acros) (0,22 g, 1,48 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 3 al 10% en CH2CI2) , obteniéndose el rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo en forma de sólido blanco mate (0,34 g, 38%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H3oCl2FN304+ H [( +H)+] = 598,1070, hallado = 598,1670.

Ejemplo 6 Obtención del ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-benzoico ?.?. = 584, 47 C30H28CI2F 3O4 A una solución del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-flúor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 5 (57 mg, 0,095 mmoles) , en tetrahidrofurano (9 mi) se le añaden una solución acuosa (1 N) de NaOH (9 mi, 9 mmoles) y metanol (3 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 1 h y se en-fria a temperatura ambiente. Se ajusta el pH de la mezcla a 5-6 con una solución acuosa de HC1 y se concentra a un volumen pequeño. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con gSÜ y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4- { [ (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico en forma de sólido blanco mate (46 mg, 83%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2F 3O4+H [(M+H)+] = 584,1514, hallado = 584,1518.

Ejemplo 7 Obtención de la ( 4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 565,47 C3oH27Cl2FN402 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (2,94 g, 5,07 mmoles) , con la diisopropiletilamina (5,25 g, 40,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (4,8 g, 20,3 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (2,4 g, 20,3 mmoles), obteniéndose la ( -ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 1 g, 34%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27CI2F 4O2+H [(M+H)+] = 565,1568, hallado = 565,1568.

Ejemplo 8 Obtención de la ( -carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 583, 49 C3oH29Cl2FN403 A la solución de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,35 g, 0,62 mmoles), obtenida en el ejemplo 7, en DMSO (7 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (1,05 g, 9,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (3 mi, 3 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2C12) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,26 g, 72%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O3+H [(M+H)+] = 583,1674, hallado = 583,1672.

Ejemplo 9 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral ?.?. = 583,49 C3oH29Cl2F 403 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenida en el ejemplo 8 (0,53 g) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,134 g, 25%) y la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0,14 g, 26%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH29Cl2FN403+H [(M+H)+] = 583,1674, hallado = 583,1674.

Ejemplo 10 Obtención de la (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 618,55 C30H30CI2FN3O4S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,59 g, 4,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,54 g, 2,3 mmoles) y después con la 4- (metilsulfonil ) anilina (Oakwood) (0,098 g, 0,57 mmoles), obteniéndose la ( -metanosulfonil-fenil ) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,11 g, 31%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH30Cl2FN304S+H [(M+H)+] = 618,1391, hallado = 618,1392.

Ejemplo 11 Obtención de la (4-acetil-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 582,5 C3iH3oCl2FN303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5 se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rae (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g 0,36 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmo les) y el cloruro difenilfosfínico (0,17 g, 0,71 ramoles) y después con la 1- (4-aminofénil) etanona (Aldrich) (0,058 g, 0,43 mmoles) , obteniéndose la (4-acetil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -'(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,078 g, 38%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H3oCl2FN303+H [( +H)+] = 582,1721, hallado = 582,1720.

Ejemplo 12 Obtención de la ( 4-acetil-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 582, 5 C31H30C I2 FM3O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-acetil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obte-nida en el ejemplo 11 (0,125 g) , obteniéndose la (4-acetil-fenil)-amida del ácido (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,055 g, 55%) y la (4-acetil-fenil)-amida del ácido (2'R,3'S,4'R,5'S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,056 g, 44%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2FN3O3+H [(M+H)+] = 582,1721, hallado = 582,1719.

Ejemplo 13 Obtención de la (4-fluor-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2- luor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 558, 45 C29H27 I2 F2 3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,17 g, 0,71 mmoles) y después con la 4-fluoranilina (Aldrich) (0, 047 g, 0,43 mmoles), obteniéndose la (4-fluor-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (ren-dimiento = 0,094 g, 47%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27 I2F2 3O2+ H [(M+H)+] = 558,1521, hallado = 558,1523.

Ejemplo 14 Obtención del rac-5- { [ ( 2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-d hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} tiofeno-2-carboxilato de metilo P.M. = 604,53 C29H28CI2FN3O S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbbxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 5-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (Prin-cetonBio) (0,084 g, 0,53 mmoles), obteniéndose el rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,05 19%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28C I2 FN3O4 S + [(M+H)+] = 604,1235, hallado = 604,1232.

Ejemplo 15 Obtención del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3 cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino) -2-metoxi-benzoato de metilo P.M. = 628,53 C32H32C I2 FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-flüor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5 ' -carboxilico obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con el 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (Acros) (0,077 g, 0,43 mmoles), obteniéndose el rac-4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,012 g, 54%). .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32CI2F 3O5 + H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1774.

Ejemplo 16 Obtención del ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico P. . = 614,50 C31H30CI2 FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6, se calienta a 78°C el rac-4- { [ (2 ' S, 3 ' R, ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol- 3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-metoxi-benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 15 (0,1 g, 0,16 mmoles) , con NaOH acuoso en metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose el ácido rac-4- { [ (2'S, 3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'- ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol- 3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -2-metoxi-benzoico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0, 075 g, 77%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H3oCl2FN305 + H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1618.

Ejemplo 17 Obtención del ácido 4-{ [ (2' S, 3 ' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol- 3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-2-metoxi-benzoico quiral ?.?. = 614,50 C31H30CI2FN3O5 Se separa por cromatografía SFC quiral el ácido rac-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico, obtenido en el ejemplo 16 (0,11 g) , obteniéndose el ácido 4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (40 mg, 36%) y el ácido 4-{ [ (2' R, 3' S, ' R, 5' S) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (39 mg, 35%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2 FN3O5 + H [( +H)+] = 614,1620, hallado = 614,1617.

Ejemplo 18 Obtención del compuesto intermedio 2- (4-amino-fenoxi) -etanol P.M. = 153,18 C8HiiNO-2 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 1 h una suspensión del 2- (4-nitrofenoxi ) - etanol (Aldrich) (2 g, 10,9 mmoles) y Pd sobre C (Aldrich, 10%, 0,2 g) en metanol (50 ml) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 2- ( -amino-fenoxi) -etanol en forma de sólido ligeramente amarillo (1,6 g, 96%).

Ejemplo 19 Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 600,52 C31H32CI2FN3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 2- (4-aminofenoxi) etanol (0,082 g, 0,53 mmoles), obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 41%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C31H32CI2FN3O4 + H [ (M+H) f] = 600, 1827, hallado = 600,1827.

Ejemplo 20 Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 600,52 C31H32CI2 FN3O4 Se separa por cromatografía SFC quiral la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico obtenida en el ejemplo 19 (92 mg) , obteniéndose la [4-(2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (38 mg, 41%) y la [4-(2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2' R, 3' S, 4' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (36 mg, 40%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C3iH32Cl2FN304 + H [(M+H)+] = 600,1827, hallado = 600,1824.

Ejemplo 21 Obtención de la (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P. . = 574,91 C29H27CI 3 FN3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 minóles) y el cloruro difenilfosfinico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con la 4-cloroanilina (Fluka) (0,054. g, 0,43 mmoles), obteniéndose la (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 95 mg, 47%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27CI3FN3O2+ H [(M+H)+] = 574,1226, hallado = 574,1224.

Ejemplo 22 Obtención de la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 613,52 C31H3oCl2FN404 A una solución del ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico, obtenido en el ejemplo 16 (55 mg, 0,09 mmoles) , en la N, N-dimetilformamida (2 mi) se le añaden sucesivamente el EDCI (34 mg, 0,18 mmoles), el HOBt (24 mg, 0,18 mmoles), el NH4C1 (48 mg, 0,9 mmoles) y la trietilamina (18 mg, 0,18 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 25 al 100% en hexanos) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 35 mg, 64%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H3oCl2F 404+ H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1779.

Ejemplo 23 Obtención de la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil ) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral P.M. = 613,52 C31H30CI2FN4O4 Se separa por cromatografía SFC quiral la ( 4 -carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenida en el ejemplo 22 (70 mg) , obteniéndose la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (10 mg, 14%) y la (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido (2 ' R, 3' S, 4 ' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (10 mg, 14%) .

EM (ES+) .m/z calculado para el C3iH3oCl2FN404+ H [(M+H)+] = 613, hallado = 613.

Ejemplo 24 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-2-cloro-benzoato de metilo A una solución del 4-nitro-2-clorobenzoato de metilo (Aldrich, 700 mg, 3,24 mmoles) en acetato de etilo (50 mi) se le añade Pd al 10% sobre C (50 mg) . En un matraz Parr se agita vigorosamente la mezcla con presión de hidrógeno (50 psi) durante 3 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 4-aminp-2-clorobenzoato de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo que se usa directamente en el paso siguiente.

Ejemplo 25 Obtención del rac-2-cloro-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-benzoato de metilo P.M. = 632,94 C31H29CI3FN3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo (0,099 g, 0,53 mmoles), obteniéndose el rac-2-cloro-4- { [ (2' S, 3'R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,09 g, 32%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29CI3FN3O4 + H [(M+H)+] = 632,1281, hallado = 632,1281.

Ejemplo 26 Obtención de la ( 4-carbamoil-3-cloro-fenil ) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 617,93 C30H28C I3 FN4O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil 3-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenida en el ejemplo 224 (0, 14 g) , obteniéndose la (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (46 mg, 33%) y la ( 4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido (2' R, 3' S, 4' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (38 mg, 27%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH28Cl3FII403 + H [(M+H)+] = 617,1284, hallado = 617,1285.

Ejemplo 27 Obtención de la ( l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 571, 48 C29H29Cl2FN403 A una solución del trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles) en 1, 2-dicloroetano (30 mi) se le añaden sucesivamente la diisopropiletilamina (0,59 g, 4,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (Aldrich) (0,54 g, 2,3 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se añade la 4-amino-l-metil-piridin-2-ona (Molbridge) (0,07 g, 0,57 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante y se agita a 60°C durante 10 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH del 5 al 10% en EtOAc) , obteniéndose la ( 1-metil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (32 mg, 10%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29Cl2FN403+ H [(M+H)+] = 571,1674, hallado = 571,1673.

Ejemplo 28 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-l- [2- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-piridin-2-ona P.M. = 268,43 C13H24 2O2 S 1 A una solución de la 4-aminopiridin-2 ( 1H) -ona (Molbrid-ge) (0,9 g, 8,17 mmoles) en D F (30 mi) se le añade el NaH (al 60%, 490 mg, 12,3 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y se le añade el (2-bromoetoxi) -(tert-butil) dimetilsilano (2,15 g, 8,99 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 78°C durante 15 h. Se enfria la mezcla, se vierte sobre H20 (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (5 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, 40+S, MeOH del 0 al 10% en EtOAc) , obteniéndose la 4-amino-l- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-piridin-2-ona en forma de sólido blanco (0,9 g, 41%).

Ejemplo 29 Obtención del compuesto intermedio { 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-l, 2-dihidr.o-piridin-4-il } -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 715,77 C36H45Cl2F 404Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,5 g, 0,86 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,89 g, 6,9 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,82 g, 3,5 mmoles) y después con la 4-amino-l- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-piridin-2-ona (0,23 g, 0,86 mmoles) a 60°C, obteniéndose la { 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-1, 2-dihidro.-piridin-4-il } -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,2 g, 32%) .

Ejemplo 30 Obtención de la (2-oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 601,5 C3oH3iCl2F 404 A una solución de la { 1- [2- ( tert-butil-dimetil-silanil-oxi) -etil] -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il } -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico (0,1 g, 0,14 mmoles) en tetrahi-drofurano (3 mi) se le añade una solución acuosa de HC1 (1 N, 3 mi, 3 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCC>3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Sé purifica el residuo por cromatografía (MeOH del 10 al 15% en EtOAc) , ob-teniéndose la (2-oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 12 mg, 14%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H3iCl2FN4O4+ H [( +H)+] = 601,1779, hallado = 601,1781.

Ejemplo 31 Obtención del rac-3- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-benzoato de metilo 598,50 C3iH3oCl2F 304 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' ,4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,53 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,28 g, 2,1 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con el 3-aminobenzoato de metilo (Aldrich) (0,12 g, 0,8 mmoles), obteniéndose el rac-3- { [ (2 ' S, 3 ' R, 4 ' S, 5 ' R) -6-cloro-4 ' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-benzoato de metilo en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,07 g, 22%). EM-HR (ES+) m/z calculado para C31H30CI2FN3O4 + H [( +H)+] = 598, 1670, hallado = 598, 1669.

Ejemplo 32 Obtención del ácido rac-3- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoico ?.?. = 584, 47 C30H28CI2F 3O De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar a 60°C el rac-3- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoato de metilo (60 mg, 0,1 mmoles) con NaOH acuoso en metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose el ácido rac-3-{ [ (2' S, 3'R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 50 mg, 85%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2 FN3O4 + H [(M+H)+] = 584,1514, hallado = 584,1513.

Ejemplo 33 Obtención de la ( 3-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 583, 49 C3oH29Cl2F 403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 22, se hace reaccionar a 80°C el ácido rac-3-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico (42 mg, 0, 072 mmoles) con el EDCI (28 mg, 0,14 mmoles), el HOBt (19 mg, 0,14 mmoles), la trietilamina (15 mg, 0,14 mmoles) y el NH4C1 (38 mg, 0,72 mmoles), obteniéndose la (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 25 mg, 60%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29CI2FN4O3+ H [( +H)+] = 583,1674, hallado = 583,1672.

Ejemplo 34 Obtención de la ( 4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 611,54 C32H33CI2 FN4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 22, se hace reaccionar a 60°C el ácido rac-4- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico (30 mg, 0,051 mmoles) con el EDCI (19 mg, 0,1 moles) , el HOBt (14 mg, 0,1 mmoles) y la dimetilamina (0,1 mi, 0,2 mmoles), obteniéndose la (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 10 mg, 32%) .

EM-HR (ES+) m/z ¦ calculado para el C32H33CI2FN4O3+ H [(M+H)+] = 611,1987, hallado = 611,1983.

Ejemplo 35 Obtención de la (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P. . = 611,54 C32H33CI2FN4O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenido (95 mg) , obteniéndose la (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (24 mg, 25%) y la ( 4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2' R, 3' S, 4' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (26 mg, 27%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33C12FN403+ H [(M+H)+] = 611,1987, hallado = 611,1986.

Ejemplo 36 Obtención de la p-tolilamida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 554,49 C3oH3oCl2F 302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5 se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rae (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g 0,36 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 mmo les) y el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1,1 mmoles) después con la p-toluidina (Aldrich) (0,057 g, 0,53 mmoles) , obteniéndose la p-tolilamida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 30 mg, 15%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C30H30CI2FN3O2 + H [(M+H)+] = 554,1772, hallado = 554,1772.

Ejemplo 37 Obtención de la (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 636,54 C3oH29Cl2F2N304S · De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,36 g, 0,62 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,64 g, 5 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,59 g, 2,5 mmoles) y se hace reaccionar a 80°C con la 2-fluor-4- (metilsulfonil ) -anilina (Matrix) (0,12 g, 0,62 mmoles), obteniéndose la (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 20 mg, 5%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29CI2F2N3O4S + H [(M+H)+] = 636,1297, hallado = 636,1295.

Ejemplo 38 Obtención de la (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 557,45 C28H27C12 N403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,45 g, 0,78 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,8 g, 6,2 minóles) y el cloruro difenilfosfinico (0,74 g, 3,1 mmoles) y se hace reaccionar a 60°C con la 4-aminopiridin-2 ( 1H) -ona (Mol-bridge) (0,086 g, 0,78 mmoles) en 1, 2-dicloroetano, obteniéndose la (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco ma-te (rendimiento = 28 mg, 6%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H27C12FN 03+ H [(M+H)+] = 557,1517, hallado = 557,1513.

Ejemplo 39 Obtención de la (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-('3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral ?.?. = 557,45 C28H27CI2F 4O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico (0,1 g) , obteniéndose la (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (32 mg, 32%) y la (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2 ' R, 3' S, 4 ' R, 5 ' S ) -6-cloro-4 ' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (31 mg, 31%) .

EM (ES+) m/z calculado para el C28H27C12F 403+ H [(M+H)+] = 557, hallado = 557.

Ejemplo 40 Obtención del compuesto intermedio 1- (4-amino-fenil) -2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etanona P.M. = 265,43 Ci4H23N02Si Paso A A una solución de la 2-hidroxi-l- ( -nitrofenil ) etanona (1 g, 5,52 inmoles) en DMF (25 mi) se le añade el imidazol (564 mg, 8,28 mmoles) y después el tert-butilclorodimetil-silano (915 mg, 6,07 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre H20 (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (5 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi), se secan con MgS04 y se concentran con vacio, obteniéndose la 2- (tert-butildimetilsililoxi) -1- (4-nitrofenil) etanona en forma de sólido amarillo (1,6 g, 98%).

Paso B A una solución de la 2- (tert-butildimetilsililoxi) -1-(4-nitrofenil) etanona (0,54 g, 1,83 mmoles) en metanol (60 mi) se le añade una solución acuosa (15 mi) de cloruro amónico (0,98 g, 18,3 mmoles) y después el cinc (1,2 g, 18,3 mmo-les) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado a un volumen pe-queño y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose la 1- ( 4-amino-fenil ) -2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etanona en forma de espuma blanca (0,4 g, 82%) Ejemplo 41 Obtención del compuesto intermedio { 4- [2- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi) -acetil] -fenil } -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 712,77 C37H44Cl2FN304Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,53 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,28 g, 2,1 mmo-les) y el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con la 1- ( 4-amino-fenil ) -2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etanona (0,21 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la {4-[2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -acetil] -fenil } -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S , 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina'] -5' -carboxilico en forma de espuma amarilla (rendimiento = 0,1 g, 26%).

Ejemplo 42 Obtención de la [4- (2-hidroxi-acetil) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 598, 50 C3iH30Cl2FN3O4 A una solución de la { 4- [2- (tert-butil-dimetil-silanil-oxi) -acetil] -fenil }-amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,1 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se le añade una solución acuosa de HC1 (1 N, 5 mi, 5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al 80% en hexanos) , obteniéndose la [4- (2-hidroxi-acetil) -fenil] -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 35 mg, 42%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3oCl2FN304+ H [(M+H)+] = 598,1670, hallado = 598,1670.

Ejemplo 43 Obtención del compuesto intermedio { 1- [2- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 688,75 C34H44CI2F 5O3SÍ De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con la 1- (2- (tert-butildimetilsililoxi) etil) -1H-pirazol-3-amina (WO 2009/127544) (0,16 g, 0,67 mmoles), obteniéndose' la { 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -1H-pirazol-3-il } -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,1 g, 33%).

Ejemplo 44 Obtención de la [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 574, 48 C28H3oCl2FN503 A una solución de la { 1- [2- ( tert-butil-dimetil-silanil-oxi)-etil] -lH-pirazol-3-il } -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,1 g, 0,15 mmóles) en tetrahi-drofurano (5 mi) se le añade una solución acuosa de HC1 (1 N, 5 mi, 5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatu-ra ambiente durante 0,5 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de aHC03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 25 al 100% en hexanos) , obteniéndose la [1- (2-hidroxi-etil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 45 mg, 54%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H30CI2FN5O3+ H [( +H)+] = 574,1783, hallado = 574,1784.

Ejemplo 45 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -5-fluor-l, 3-dihidro-indol-2-ona P.M. = 326,13 C15H7CI2F2NO A una mezcla de la 6-cloro-5-fluorindolin-2-ona (Natro-chem) (2,88 g, 15,5 mmoles) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (3,69 g, 23,3 mmoles) (Aldrich) en metanol (140 mi) se le añade por goteo la piperidina (3,96 g, 46,6 mmoles) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a 4°C, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- (3-cloro- 2-fluor-bencilideno) -5-fluor-1 , 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 4,4 g, 87 %).

Ejemplo 46 Obtención del compuesto intermedio rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 539,45 C27H3oCl2F2 203 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (2,85 g, 13,3 moles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3- (3-clo'ro-2-fluor-bencilideno) -5-fluor-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (2,9 g, 8,9 inmoles) obtenida en el ejemplo 45 en diclorometano (100 mi) se le añaden la trietilamina (3,7 mi, 27 mmoles) y el AgF (1,1 g, 8,9 inmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el resi-dúo en t-butanol (30 mi) y se le añade el DBU (4,0 g, 27 inmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSC y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:3, .1:2), obteniéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (1,8 g, 38%) .

Ejemplo 47 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 483,35 C23H22CI2F2N2O3.C2HF3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-???- 1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (1,8 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añade el ácido trifluoracético (7 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concen-tra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, -5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (2 g, 93%) .

Ejemplo 48 Obtención de la ( 4-ciano-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 583,46 C30H26CI2F2 4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 47 (0,33 g, 0,55 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,26 g, 1,1 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,2 g, 1,7 mmoles), obteniéndose la ( 4-ciano-fenil ) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g, 31%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH26Cl2F2 402+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1474.

Ejemplo 49 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3,3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 601,48 C3oH28Cl2F2 403 A la solución de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5 ' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,1 g, 0,1 mmoles) , obtenida en el ejemplo 48, en DMSO (5 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H2C>2 (al 30%, de Aldrich) (0,39 g, 3,4 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,7 mi, 1,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g, 97%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1581.

Ejemplo 50 Obtención de la ( -carbamoil-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 601,48 C3oH28Cl2F2N403 Se separa por cromatografía SFC quiral la ( 4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rae- (2 ' S, 3 ' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-???-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenida en el ejemplo 49 (0,15 g) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (43 mg, 29%) y la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' R, 3' S, ' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (49 mg, 33%) .

Ejemplo 51 Obtención de la (2-fluor-4-yodo-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P. .. = 684,35 C29H26CI2F2N3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del' ácido rac-(2' S, 3'R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,53 inmoles) , con la diisopropiletilamina (0,28 g, 2,1 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con la 2-fluor-4-yodoanilina (Aldrich) (0,15 g, 0,64 mmoles), obteniéndose la (2-fluor-4-yodo-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,21 g, 58%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C29H26CI2F2 3O2+H [( +H)+] = 684,0488, hallado = 684,0489.

Ejemplo 52 Obtención de la (4-ciano-2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?. . = 583,46 C30H26CI2 2 4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,53 g, 0,92 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,95 g, 7,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,87 g, 3,7 mmoles) y después se hace reaccionar a 70°C con el 4-amino-3-fluor-benzonitrilo (Matrix) (0,13 g, 0,92 mmoles) en 1,2-dicloro-etano, obteniéndose la (4-ciano-2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,14 g, 26%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH26Cl2F2N402+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1475.

Ejemplo 53 Obtención de la (4-carbamoil-2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?. . = 601,48 C30H28CI2F2 4O3 A la solución de la (4-ciano-2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3¦ -pirrolidina] -5' -carboxilico (50 mg, 0,086 mmoles) en DMSO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,15 g, 1,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución' acuosa (1 N) de NaOH (0,4 mi, 0,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con gS04 y se concentra, obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-fluor-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25 mg, 49%) ? -HR (ES+) m/z calculado para el C3oH28 l2F2N403+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1575.

Ejemplo 54 Obtención de la (4-carbamoil-2-fluor-fenil) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 601,48 C30H28C I2 F2N4O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil- 2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indo -3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,15 g) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-fluor-fenil ) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en fprma de sólido blanco mate (49 mg, 33%) y la (4-carbamoil-2-fluor-fenil) -amida del ácido (2'R, 3' S, 4' R, 5' S) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) - 2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (45 mg, 30%) .

EM (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H)+] = 601, hallado = 601.

Ejemplo 55 Obtención del trifluoracetato de la [1- (2-hidroxi-2- metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' - pirrolidina] -5' -carboxilico De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,44 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,23 g, 1,8 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,32 g, 1,3 mmoles), después se hace reaccionar a temperatura ambiente con el 1- (3-amino-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-ol (WO 2009/127544) (0,11 g, 0,67 mmoles) y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose la [ 1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sal del ácido trifluoracético : sólido blanco (rendimiento = 62 mg, 20%) .

EM (ES+) m/z calculado .para el C30H34CI2FN5O3+H [(M+H)+] = 602, hallado = 602.

Ejemplo 56 Obtención de la (4-yodo-fenil) -amida del ácido rac- (2'S,3'R,4'S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 666,36 C29H27CI2FI 3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,36 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,18 g, 1,4 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,25 g, 1,1 mmoles) y después con la 4-yodoanilina (Aldrich) (0, 093 g, 0,43 minóles), obteniéndose la (4-yodo-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,09 g, 38%).

EM (ES+) m/z calculado para el C29H27CI2FIN3O2+H [(M+H)+] = 666, hallado = 666.

Ejemplo 57 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo P.M. = 148,17 C8H8N20 Paso A Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (Acros) (10 g, 51 mmoles) en cloruro de tionilo (36 g) . Se concentra la mezcla. Al residuo se le añade una solución metanólica (7 N) de amoniaco. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se filtra el precipitado entre las dos fases y se recoge, obteniéndose la 3-metoxi-4-nitrobenzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (8 g, 81%).

Paso B A una solución de la 3-metoxi-4-nitrobenzamida (8 g, 41 mmoles) en dioxano (300 mi) se le añade la piridina (32 g, 408 mmoles) y después se le añade por goteo el anhídrido tri-fluoracético (43 g, 204 mmoles) . Se agita la mezcla reaccio-nante a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato "de etilo y agua. Se separa la fase or-gánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una · solución acuosa saturada de CuSC y salmuera, se secan con gS04 y se concentran, obteniéndose el 3-metoxi-4-nitrobenzonitrilo en forma de sólido blanco mate (6,5 g, 90%) Paso C A la suspensión del 3-metoxi-4-nitrobenzonitrilo (11,4 g, 64 mmoles) en acetato de etilo (60 mi) se le añade Pd al 10% sobre C (1 g) . En un matraz Parr se agita vigorosamente la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 45 .min. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo en forma de aceite amarillo, que solidifica en reposo (9,5 g, 95%) .

Ejemplo 58 Obtención de la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 595,50 C3iH29Cl2F 403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,95 g, 1,64 mmoles) , con la diisopropiletilamina (1,7 g, 13,1 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (1,55 g, 6,6 mmoles) y después se hace reaccionar a 70°C con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo (0,49 g, 3,28 mmoles) en 1, 2-dicloroetano, obteniéndose la ( 4-ciano-2—metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,34 g, 35%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29CI2FN4O3+H [(M+H)+] = 595,1674, hallado = 595,1674.

Ejemplo 59 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 613,51 C3iH3iCl2FN404 A la solución de la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,34 g, 0,57 mmoles) en D SO (15 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,56 g, 16 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (5,7 mi, 5,7 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h.

Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2CI2) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'- ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,22 g, 63%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3iCl2FN404+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1779.

Ejemplo 60 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral ?,?. = 613,51 C31H31CI2FN4O4 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico (0,22 g) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'- ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (68 mg, 31%) y la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2'R,3'S,4'R,5'S) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (70 mg, 32%).

Ejemplo 61 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-bencilideno) -1, 3-dihídro-indol-2-ona P.M. = 290, 15 C15H9CI2NO A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Al-drich) en metanol (109 mi) se le añade por goteo la pirroli-dina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a 70°C durante 3 h. Después de enfriar a 4°C, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de la E/Z-6-cloro-3- (3-cloro-bencilideno) -1, 3-dihidro-indbl-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 25,2 g, 95 %).

Ejemplo 62 Obtención del compuesto intermedio rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 503,47 C27H32CI2N2O3 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (4,8 g, 22,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3- (3-cloro-bencilideno) -1, 3- dihidro-indol-2-ona (4,9 g, 17 mmoles) obtenida en el ejemplo 61 en diclorometano (200 mi) se le añaden la trietilamina (14 mi, 99 minóles) y el AgF (3,3 g, 26 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mez-cía y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 mi) y se añade el DBU (21 g, 138 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatogra-fia (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20, 1:10), obteniéndose el rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (3,8 g, 45%) .

Ejemplo 63 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 447, 37 C23H24CI2 2O3.C2HF3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (3,6 g, 7,2 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añade ácido trifluoracético (7 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (3,8 g, 95%).

Ejemplo 64 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxp-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 547, 48 C3oH28Cl2 402 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-fenil ) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 63 (0,95 g, 1,7 inmoles) , con la diisopropiletilamina (1,8 g, 14 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (1,6 g, 6,8 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,8 g, 6,8 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S , 3 ' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,5 g, 54%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH28Cl2N402+H [(M+H)+] = 547,1662, hallado = 547,1663.

Ejemplo 65A Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 565,50 C30H30CI2N4O3 A la solución de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2' - (2, 2-di-metil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,5 g, 0,91 mmoles), obtenida en el ejemplo 64, en DMSO (15 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,56 mi, 18 mmoles) y se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (4 mi, 4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se pu- rifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2CI2) obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' R, 5 ' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5 ' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 58%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH3oCl2N403+H [( +H)+] = 565,1768, hallado = 565,1769.

Ejemplo 65B Obtención de la ( -carbamoil-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 565, 50 C30H30CI2N4O3 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-fenil) -ami'da del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,2 g) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2'S, 3'R,4'R,5'R) -6-Cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (92 mg, 46%) y la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' R, 3' S, 4' S, 5' S) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (91 mg, 45%) .

Ejemplo 66 Obtención de la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico 577,51 C3iH3oCl2N403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 63 (1,0 g, 1,8 mraoles) , con la diisopropiletilamina (2,1 g, 16,5 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (1,74 g, 7,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el 'ejemplo 57 (0,54 g, 3,7 mmoles), obteniéndose la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,17 g, 16%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2N4O3+H [(M+H)+] = 577,1768, hallado = 577,1764.

Ejemplo 67 Obtención de la ( -carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 595,52 C3iH32Cl2N404 A la solución de la ( -ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3,-cloro-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico (0,16 g, 0,28 mmoles) en DMSO (3 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,47 g, 4,2 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,4 mi, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 73%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H32CI2N4O4+H [(?+?)+] = 595,1874, hallado = 595,1874.

Ejemplo 68 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 595,52 C31H32CI2N4O4 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S , 3 ' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,16 g) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (64 mg, 40%) y la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido (2'R,3'S,4'S,5'S) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2,2-di-metil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 38%) .

EM (ES+) m/z calculado para el 031?32012?404+? [(M+H)+] = 595, hallado = 595.

Ejemplo 69 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -4-fluor-1, 3-dihidro-indol-2-ona P.M. = 326,13 C15H7CI2F2NO A una mezcla de la 6-cloro-4-fluorindolin-2-ona (Natro-chem, pureza del 85%) (1,1 g, 5,0 mmoles) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehido (2,4 g, 15 mmoles) (Oakwood) en metanol (50 mi) se le añade por goteo la piperidina (1,7 g, 20 mmoles) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a 4°C se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante, se lava con metanol frió y se seca, obtenién-dose el primer lote del producto deseado (1,22 g) . Se concen-tra el líquido filtrado y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 20 al 35% en hexanos) y se obtiene el segundo lote del producto deseado (0,32 g) . Se reúnen los lotes, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -4-fluor-1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,54 g, 94 %).

Ejemplo 70 Obtención del compuesto intermedio rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) - -fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 539,45 C27H3oCl2F2 203 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (3,2 g, 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 y la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -4-fluor-1, 3-dihidro-indol-2-ona (1,5 g, 4,7 mmoles), obtenida en el ejemplo 69, en diclorometano (60 mi) se le añaden la trietilamina (9,6 mi, 69 mmoles) y el AgF (3 g, 24 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (20 mi) y se le añade el DBU (2,5 g, 16 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:3, 1:2), obte-niéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -4-fluor-2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (1,8 g, 71%) .

Ejemplo 71 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 483, 35 C23H22CI2F2N2O3.C2HF3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -4-fluor-2-???-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (1,8 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añade el ácido trifluóracético (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos , se con-centra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (1,9 g, 95%).

Ejemplo 72 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 583,46 C30H26CI2F2N4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar a temperatura ambiente el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4/ S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor- fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-¦ espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 71 (0,4 g, 0,67 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,69 g, 5,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,63 g, 2,7 mmoles) en 1 , 2-dicloroetano y después con el 4-amino- benzonitrilo (Aldrich) (0,24 g, 2,1 mmoles) a 80°C, obteniéndose la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2- dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,2 g, 51%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C30H26CI2F2N4O2+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1473.

Ejemplo 73 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 601,48 C30H28CI2F2N4O3 A la solución de la ( 4-ciano-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,2 g, 0,34 minóles) , obtenida en el ejemplo 72, en DMSO (15 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H2O2 (al 30%, de Aldrich) (0,39 g, 3,4 mmo-les) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,7 mi, 1,7. moles) . Se agita la mezcla reaccio- nante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SÜ3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatogra-fia (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la (4-carbamoil-'fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S, 3 ' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,18 g, 87%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2F2 O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1580.

Ejemplo 74 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral ?.?. = 601,48 C3oH28Cl2F2N403 Se separa por cromatografía SFC quiral la ( 4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-???-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenida en el ejemplo 73 (0,15 g) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (67 mg, 39%) y la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' R, 3' S, 4 ' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -4-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (60 mg, 35%) .

Ejemplo 75 Obtención de la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) - o 2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 613,49 C3iH28Cl2F2 403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 27, se hace reaccionar a temperatura ambiente el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 71 (0,95 g, 1,6 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,82 g, 6,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,75 g, 3,2 mmoles) en 1 , 2-dicloroetano y después se hace reaccionar a 80°C con el 4-amino-3-metoxi benzonitrilo, obtenido en el ejemplo 57 (0,71 g, 4,8 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 31%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28C I2 2IN O3+H [(M+H)+] = 613,1580, hallado = 613,1576.

Ejemplo 76 Obtención de la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 631,50 C3iH3oCl2F2N404 A la solución de la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,3 g, 0,49 mmolesj , obtenida en el ejemplo 75, en DMSO (15 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (1,1 g, 9,7 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (4,9 mi, 4,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con gS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,2 g, 64%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3oCl2F2N404+H [(M+H)+] = 631,1685, hallado = 631,1683.

Ejemplo 77 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral ?.?. = 631,50 C31H30CI2 F2N4O4 Se separa por cromatografía SFC quiral la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenida en el ejemplo 76 (0,18 g) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (56 mg, 31%) y la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' R, 3' S, 4' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (52 mg, 29%).

Ejemplo 78 Obtención de la ( 4-ciano-2-fluor-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 71 (0,4 g, 0,69 inmoles), con la diisopropiletilamina (0,8 g, 6,2 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,65 g, 2,8 mmoles) y después con el 4-amino-3-fluorbenzonitrilo (Alfa) (0,094 g, 0,69 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,08 g, 19%).

EM (ES+) m/z calculado para el C30H25CI2F3N4O2+H [(M+H)+] = 601, hallado = 601.

Ejemplo 79 Obtención de la ( 4-carbamoil-2-fluor-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) - -fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 619,47 C3oH27Cl2F3N403 A la solución de la (4-ciano-2-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,08 g, 0,13 mmoles) , obtenida en el ejemplo 78, en DMSO (2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,23 g, 2 mmoles) y se añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,7 mi, 0,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la (4-carbamoil-2-fluor-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -4-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0, 02 g, 24%) .

EM (ES+) m/z calculado para el C30H27CI2F3N/1O3+H [(M+H)+] = 619, hallado = 619.

Ejemplo 80 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-4-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona P.M. = 308, 14 Ci5H8Cl2FNO A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (5,3 g, 32 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-4-fluorbenzaldehído (5 g, 32 mmoles) (Aldrich) en metanol (200 mi) se le añade por goteo la pipe-ridina (2,7 g, 32 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a 4°C, se filtra la mez- cía, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-4-fluor-bencilideno) -1 , 3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 8 g, 82 %) .

Ejemplo 81 Obtención del compuesto intermedio rac-(2' S, 3'R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 521,46 C27H31Cl2F 203 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (6 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-4-fluor-bencilideno) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (5 g, 16 mmoles), obtenida en el ejemplo 80, en diclorometano (100 mi) se le añaden la trietilamina (15. mi, 109 mmoles) y el AgF (2,7 g, 218 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y sal- muera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 mi) y se añade el DBU (33 g, 130 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatogra-fia (gel de sílice 120 g, EtOAc del 10 al 40% en hexanos) , obteniéndose el rae- ,(2' S, 3' R, 4' , 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco mate (2,4 g, 28%).

Ejemplo 82 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-4-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 465,36 C23H23CI2F 2O3.C2HF3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (1 g, 1,9 mmoles) en diclorometano (12 mi) se le añade el ácido trifluoracético (4 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (1,1 g, 99%) .

Ejemplo 83 Obtención de la ( 4-ciano^fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-4-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 565,48 C30H27 I2F 4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-4-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 82 (0,4 g, 0,71 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,82 g, 6,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,67 g, 2,8 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,34 g, 2,8 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-4-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,18 g, 45%) .

EM (ES+) m/z calculado para el Cao^C^FN^+H [(M+H)+] = 565, hallado = 565.

Ejemplo 84 Obtención de la ( -carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 583,49 C30H29CI2FN4O3 A la solución de la ( -ciano-fenil ) -amida del ácido rae- ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' R, 5 ' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,17 g, 0,3 mmoles), obtenida en el ejemplo 83, en DMSO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,5 g, 4,5 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,5 mi, 1,5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del áci-do rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 86%).

EM (ES+) m/z calculado para el C30H29CI2FN4O3+H [(M+H)+] = 583, hallado = 583.

Ejemplo 85 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- (3-cloro-5-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona P.M. = 308,14 Ci5H8Cl2FNO A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (4,4 g, 26 mmoles) (Crescent) y el 3-cloro-5-fluorbenzaldehido (4,2 g, 26 mmo-les) (Aldrich) en metanol (200 mi) se le añade por goteo la piperidina (2,3 g, 26 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 h. Después de enfriar a 4°C, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-5-fluor-bencilideno ) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 7, 5 g, 92 %) .

Ejemplo 86 Obtención del compuesto intermedio rac-(2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirroiidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 521,46 C27H31C I2 F 2O3 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoaraino] -acetato de tert-butilo (6 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-5-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (5 g, 16 mmoles), obtenida en el ejemplo 85, en diclorometano (200 mi) se le añaden la trietilamina (15 mi, 109 mmoles) y el AgF (2,7 g, 218 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 mi) y se añade el DBU (33 g, 130 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice 120 g, EtOAc del 10 al 40% en hexanos) , obteniéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5- fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,5 g, 18%) Ejemplo 87 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-5-fluor- fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 465,36 C23H23CI2FN2O3.C2HF3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, ' R, 5'R) -6-cloro-4' - (3- cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-¦ hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert- butilo (1,5 g, 2,9 minóles) en diclorometano (18 mi) se le añade el ácido trifluoracético (7 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concen- tra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (1,6 g, 96%) .

Ejemplo 88 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 565,47 C30H27CI2F 4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5 se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rae (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 87 (0,4 g, 0,71 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,82 g, 6,4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,67 g, 2,8 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,34 g, 2,8 mmoles), obteniéndose la ( 4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-'dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,14 g, 55%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27CI2FN4O2+H [(M+H)+] = 565, hallado = 565.

Ejemplo 89 Obtención de la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 583,49 C3oH29 l2F 403 A la solución de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' , ' R, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,12 g, 0,2 mmoles) obtenida en el ejemplo 88 en DMSO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,36 g, 3,2 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,1 mi, 1,1 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSC>4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 66 mg, 53%) .

EM (ES+) m/z calculado para el C3oH29Cl2FN403+H [(M+H)+] = 583, hallado = 583.

Ejemplo 90 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-bromo-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona ?.?. = 352,59 CisHsBrClFNO A una mezcla del 6-bromo-2-oxindol (5 g, 24 mmoles) (Combi'-blocks) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehido (3,7 g, 24 mmoles) (Oakwood) en metanol (200 mi) se le añade por goteo la piperidina (2 g, 24 mmoles) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 h. Después de enfriar a 4°C, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-bromo-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 7,8 g, 94 %) .

Ejemplo 91 Obtención del compuesto intermedio rac-( 2 ' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo ?.?. = 565,92 C27H3iBrClFN203 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert—butilo (6 g, 28 mmoles) , obtenido en el ejem-pío 1, y la E/Z-6-bromo-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (6 g, 17 mmoles), obtenida en el ejemplo 90, en diclorometano (200 mi) se le añaden la trietilamina (15 mi, 114 mmoles) y el AgF (2,8 g, 22 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 mi) y se le añade el DBU (34 g, 138 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mez-cía a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 10 al 40% en hexanos), obteniéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,4 g, 15%).

Ejemplo 92 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 509,81 C23H23BrClFN203.C2HF302 A una solución del rae- ( 2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-bromo- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (1,4 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (18 mi) se le añade ácido trifluoracético (6 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se concentra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del áci-do rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-bromo-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (1,5 g, 97%) .

Ejemplo 93 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 609,92 C3oH27BrClFN402 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) - 6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 92 (0,4 g, 0,66 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,77 g, 5,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,62 g, 2,6 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,31 g, 2,6 mmoles) , obteniéndose la ( 4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-bromo- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,18 g, 45%).

EM (ES+) m/z calculado para el C30H27BrClFN4O2+H [(M+H)+] = 609, hallado = 609.

Ejemplo 94 Obtención de la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 627,94 C3oH29BrClFN403 A la solución de la (4-ciano-fenil) -amida del rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' pirrolidina] -5' -carboxilico (0,16 g, 0,26 mmoles) , obtenida en el ejemplo 93, en DIVISO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,45 g, 3,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de ÑaOH (1,3 mi, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 76%).

EM (ES+) m/z calculado para el C30H29BrClFN4O3+H [(M+H)+] = 627, hallado = 627.

Ejemplo 95 Obtención del compuesto intermedio E/Z-3- ( 3-bromo-2-fluor-bencilideno) -6-cloro-l, 3-dihidro-indol-2-ona ?.?. = 352,59 Ci5H8BrClFNO A una mezcla del 6-cloro-2-oxindol (3,9 g, 23 mmoles) (Alfa) y el 3-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,7 g, 23 mmoles) (Oakwood) en metanol (200 mi) se le añade por goteo la pipe-ridina (2 g, 24 mmoles) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 h. Después de enfriar a 4°C, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose la E/Z-3- ( 3-bromo-2-fluor-bencilideno) -6-cloro-l , 3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 7,5 g, 92%).

Ejemplo 96 Obtención del compuesto intermedio rac-(2' S, 3'R,4'S,5'R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 565,92 C27H3iBrClFN203 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (5,9 g, 28 mmoles), obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-3- ( 3-bromo-2-fluor-bencilideno) -6-cloro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (5,3 g, 15 mmoles), obtenida en el ejemplo 95, en diclorometano (200 mi) se le añaden la trieti-lamina (14 mi, 101 mmoles) y- el AgF (2,5 g, 20 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (30 mi) y se añade el DBU (30 g, 120 mmo-les) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 10 al 40% en hexanos) , obteniéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,2 g, 14%).

Ejemplo 97 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3,3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 509,81 C23H23BrClFN203.C2HF302 A una solución del rae- (2'S,3'R,4'S,5'R)-4'- (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (1,2 g, 2,1 mmoles) en diclorometano (15 mi) se le añade el ácido trifluoracético (5 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos, se con-centra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -4 ' - (3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (1,3 g, 98%) .' Ejemplo 98 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 609,92 C3oH27BrClF 402 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5 ' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 97 (0,4 g, 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,77 g, 5,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,62 g, 2,6 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,31 g, 2,6 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca (rendi-miento = 0,18 q f' 45%) .

EM (ES+) m/z calculado para el C3oH27BrClFN402+H [(M+H)+] = 609, hallado = 609.

Ejemplo 99 Obtención de la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 627, 94 C3oH29BrClF 403 A la solución de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5'R) - ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,16 g, 0,26 mmoles) , obtenida en el ejemplo 98, en DMSO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,45 g, 3,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,3 mi, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mézcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS0 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3'R, 4' S, 5' R) - ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0, 14 g, 85%) .

EM (ES+) m/z calculado para el C3oH29BrClFN403+H [(M+H)+] = 627, hallado = 627.

' Ejemplo 100 Obtención del compuesto intermedio [4- ( tert-butil-di-metil-silaniloxi ) -3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 343,59 C18H37N03Si Paso A A una mezcla del 2, 2-dimetil-propano-l, 3-diol (Aldrich) (10 g, 96.mmoles) y el imidazol (9,8 g, 140 mmoles) en diclorometano (200 mi) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (15,9 g, 10,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorome- taño. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2, 2-dimetil-propan-l-ol en forma de aceite incoloro (20,4 g, 97%).

Paso B A la solución del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2, 2-dimetil-propan-l-ol (20,4 g, 93 mmoles) y la trietilamina (26 g, 186 mmoles) en diclorometano (200 mi) se le añade a 0°C una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (8,69 mi, 112 mmoles) en diclorometano (20 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HC1, una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secan, con MgS04 y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2, 2-dimetil-propilo en forma de aceite amarillo (24 g, 87%).

Paso C A la solución del metanosulfonato de 3- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -2 , 2-dimetil-propilo (5 g, 16,8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (50 mi) se le añade el KCN (2,85 g, 44 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 16 h. Se enfria la mezcla y se le añade agua. Se extra la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCC>3 y salmuera, se secan con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1;4), obteniéndose el 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 3-dimetil-butironitrilo en forma de aceite amarillo (2,2 g, 57%) .

Paso D A una solución del 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 3-dimetil-butironitrilo (2,2 g, 9,67 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución (1 ) de DIBAL (10,6 mi, 10,6 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 3-dimetil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0,84 g, 38%).

Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster tert-butilo de la glicina (0,52 g, 3,64 mmoles) con el 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 3-dimetil-butiraldehído (0, 84 g, 3,64 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1,25 100%) .

Ejemplo 101 Obtención del compuesto intermedio rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 537,46 C27H31CI2FN2O4 A una solución del [4- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (3,1 g, 9,0 mmoles), obtenido en el ejemplo 100, y la ?/?-6-cloro-3- (3-cloro-2-fluor-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (2,5 g, 8,1 minóles) , obtenida en el ejemplo 2, en diclorometano (100 mi) se le añaden la trietilamina (7,5 mi, 54 mmoles) y el AgF (1,9 g, 15 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en t-butanol (15 mi) y. se le añade el DBU (16 g, 65 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen · las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 10 al 80 % en hexanos) , obteniéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,0 g, 23%).

Ejemplo 102 Obtención del compuesto intermedio rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -2 ' - ( 3-acetoxi-2 , 2-dimetil-propil ) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo ?.?. = 579,50 C29H33CI2F 2O5 A una solución del rac: ( 2' S, 3' R , 4 ' S, 5 ' R ) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 3-hidroxi-2 , 2-diraetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (0,3 g, 0,56 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade a 0°C la piridina (44 mg, 0,56 mmoles) y el cloruro de acetilo (44 mg, 0,56 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa saturada de CuS04 y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el rae- (2 ' S , 3' R , 4 ' S , 5 ' R ) -2 ' - ( 3-acetoxi-2 , 2-dimetil-propil) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (0,24 g, 74%) .

Ejemplo 103 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido rae- (2 ' S, 3' R , 4 ' S, 5' R ) -2' - ( 3-acetoxi-2 , 2-dimetil-propil) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 523,39 C25H25CI2FN2O5.C2HF3O2 A una solución del rae- (2'S,3'R,4'S,5'R)-2'-( 3-acetoxi-2, 2-dimetil-propil ) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (0,24 g, 0,41 mmoles) en diclorometano (2 mi) se le añade el ácido trifluoracético (1 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos , se con-centra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -2' - ( 3-acetoxi-2 , 2-dimetil-propil) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (0,25 g, 97%).

Ejemplo 104 Obtención del acetato de rac-3- [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -5' - ( 4-ciano-fenilcarbamoil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2' -il] -2, 2-dimetil-propilo ?.?. = 623,51' C32H29CI2FN4C De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -2' -.( 3-acetoxi-2 , 2-dimetil-propil ) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenido en el ejemplo 103 (0,25 g, 0,4 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,47 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,19 g, 1,6 mmoles), obteniéndose el acetato de rac-3- [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -5' - (4-ciano-fenil-carbamoil) -2-oxó-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2' -il] -2, 2-dimetil-propilo en forma de espuma ligeramente amarilla (rendimiento = 0,1 g, 40%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C32H29C12FN404+H [(M+H)+] = 623,1623, hallado = 623,1620.

Ejemplo 105 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3,3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 581,47 C3oH27Cl2F 403 A una solución del acetato de rac-3- [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -5' - (4-ciano-fenil-carbamoil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2 ' -il] -2, 2-dimetil-propilo (17 mg, 0,027 mmoles) en tetrahi-drofurano (2 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,5 mi, 0,5 mmoles) y metanol (0,2 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los ex- tractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose la ( -ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (14 mg, 88%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2 N O3+H [(M+H)+] = 581,1517, hallado = 581,1518.

Ejemplo 106 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -( 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 599,49 C3oH29Cl2 404 A la solución del acetato de rac-3- [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -5' - (4-ciano-fenil- carbamoil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2' -il] -2, 2-dimetil-propilo, obtenido en el ejemplo 104 (80 mg, 0,13 mmoles) , en DMSO (0,5 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%,' de Aldrich) (0,22 g, 1,9 mmo-les) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,64 mi, 0,64 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y sal-muera, se seca con gS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en CH2C12) , obteniéndose la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido' rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 73 mg, 95%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C30H29Cl2FN4O4+H [(M+H)+] = 599,1623, hallado = 599,1621.

Ejemplo 107 Obtención del rac-4- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo P.M. = 610,54 C32H33CI2N3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 63 (0,28 g, 0,5 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,38 mi, 2,25 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,36 mi, 1,9 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzoato de metilo (Ark Pharm) (0,09 g, 0,5 mmoles), obteniéndose el rac-4- { [(2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 102 mg, 33%). E (H+) , 610.

Ejemplo 108 Obtención del ácido rac-4- { [ ( 2 ' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico P.M. = 596,51 C.31H31CI2N3O5 A una solución agitada del rac-4- { [ ( 2 ' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5 ' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo (100 mg, 0,16 minóles) en metanol (10 mi) se 'le añade una solución acuosa (2 mi) de NaOH (33 mg, 0,82 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se ajusta el pH de la mezcla a 4,5 y se reduce el disolvente a unos 3 mi . Se filtra la mezcla, se recoge el precipitado y se seca, obteniéndose un sólido blanco, que se purifica por cromatografía (metanol del 7 al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose 20 mg del producto deseado. EM (H+) = 596.

Ejemplo 109 Obtención del rac-4- { [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo P.M. = 628,53 C32H32Cl2FN305 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,5 g, 0, 86 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,45 g, 1,9 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzoato de metilo (Ark Pharm) (0,16 g, 0,9 mmoles) , obteniéndose el rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-raetoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 195 mg, 35%) . EM (H+), 628.

Ejemplo 110 Obtención del ácido rac-4-{ [(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloró4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico P.M. = 614,50 C31H30CI2FN3O5 A una solución del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2 dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3 metoxi-benzoato de metilo (60 mg, 0,096 mmoles) en MeOH (4 mi) y THF (6 mi) se le añade una solución acuosa (2 N) de NaOH (1,2 mi, 2,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 40°C y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se concentra con vacio para eliminar parte del disolvente orgánico. Se filtra la mezcla y se acidifica el liquido filtrado a pH.5-6. Se filtra la suspensión y se recoge el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de polvo blanco (rendimien-to = 41 mg, 66%). EM (H+) , 614.

Ejemplo 111 Obtención de ácido 4- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5 ' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-benzoico quiral P.M. = 614,50 C3iH30Cl2F 3O5 Se separa por cromatografía SFC quiral el ácido rac-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico (0,16 g) , obteniéndose el ácido 4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido blanco (57 mg, 37%) y el ácido 4-{ [ (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico quiral en forma de sólido blanco (55 mg, 36%) .

Ejemplo 112 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del áci-do rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 613,49 C31H28CI2F2 4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-1 , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5 ' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 47 (0,7 g, 1,2 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,78 g, 6,0 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,57 g, 2,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo, obtenido en el ejemplo 57 (0,54 g, 3,6 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,24 g, 33%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2F2N403+H [(M+H)+] = 613,1580, hallado = 613,1579.

Ejemplo 113 Obtención de la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 631,50 C3iH3oCl2F2N404 A la solución de la ( -ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,23 g, .0,38 mmoles) , obtenida en el ejemplo 112, en DMSO (2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,64 g, 5,6 mmoles) y después se le añade por goteo una so-lución acuosa (1 N) de NaOH (1,9 mi, 1,9 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada' de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,17 g, 72%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2F2N4O4+H [(M+H)+] = 631,1685, hallado = 631,1686.

Ejemplo 114 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-5-flúor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 595,50 C31H29CI2FN4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 87 (0,4 g, 0,71 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 4 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el ejemplo 57 (0,32 g, 2,1 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 36%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C31H29CI2FN4O3+H [(M+H)+] = 595,1674, hallado = 595,1673.

Ejemplo 115 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P. . = 613,51 C3iH3iCl2F 404 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,14 g, 0,2 mmoles) , obtenida en el ejemplo 114, en D SO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,4 g, 3,5 mmoles) ,y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,2 mi, 1,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre ace-tato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con gS04 y se concentra, obteniéndose la ( 4 -carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 87%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3iCl2FN404+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1778.

Ejemplo 116 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' Sr 3'R, 4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 639,95 C3iH29BrClF 403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 97 (0,4 g,T 0,66 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,31 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en el ejemplo 57 (0,29 g, 2,0 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,17 g, 40%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH29BrClF 403+H [(M+H)+] = 639,1169, hallado = 639,1169.

Ejemplo 117 Obtención de la ( -carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3,3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 657,97 C3iH3iBrClFN404 A la solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,16 g, 0,26 mmoles) , obtenida en el ejemplo 116, en D SO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H2Ü2 (al 30%, de Aldrich) (0,43 g, 3,8 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,3 mi, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccio-nante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,11 g, 67%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3iBrClFN404+H [(M+H)+] = 657,1274, hallado = 657,1272.

Ejemplo 118 Obtención de la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del áci-do rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 639,95 C3iH29BrClFN403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 92 (0,4 g, 0,66 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,77 g, 5,9 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,62 g, 2,6 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo obtenido en .el ejemplo 57 (0,29 g, 2,0 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -edrboxilico en for-ma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,15 g, 36%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C3iH29BrClFN403+H [( +H)+] = 639,1169, hallado = 639,1172.

Ejemplo 119 Obtención de la ( -carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 657, 97 C3iH3iBrCl'F 404 A la solución de la ( 4-ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,14 g, 0,22 minóles), obtenida en el ejemplo 118, en DMSO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, de Aldrich) (0,37 g, 3,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1,1 mi, 1,1 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con dicloro-metano y hexanos, obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 83%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH31BrClFN404+H [(M+H)+] = 657,1274, hallado = 657,1276.

Ejemplo 120 Obtención del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-benzoato de metilo ?.?. = 672,98 C3iH32BrClFN305 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 97 (0,4 g, 0,64 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,31 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,18 g, 0,99 mmoles), obteniéndose el rac-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' -(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,22 g, 51%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH32BrClFN305+H [(M+H)+] = 672,1271, hallado = 672,1271.

Ejemplo 121 Obtención del ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico P.M. = 658,95 C31H3oBrClFN305 A una solución del rac-4- { [ ( 2 ' S, 3' R, 4 ' S , 5 ' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo (0,2 g, 0,3 mmoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rae- - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-4'- ( 3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco (rendimiento = 0,16 g, 82%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3oBrClFN305+H [(M+H)+] = 658,1114, hallado = 658,1115.

Ejemplo 122 Obtención del rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-benzoato de metilo P.M. = 672,98 C31H32BrClFN305 manera similar al método descrito en el ejemplo se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 92 (0,4 g, 0,66 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,31 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,18 g, 0,99 mmoles), obteniéndose el rac-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5'R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,21 g, 48%) .

Ejemplo 123 Obtención del ácido r.ac-4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico ?.?. = 658,95 C3iH3oBrClFN305 A una solución del rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo (0,19 g, 0,28 mmoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{ [(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco (rendimiento = 0,15 g, 81%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C3iH30BrClFN3O5+H [(M+H)÷] = 658,1114, hallado = 658,1115.

Ejemplo 124 Obtención del rac-4- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo ?.?. = 628,53 C32H32CI2FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 87 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,19 g, 1,07 mmoles), obteniéndose el . rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,19 g, 44%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32CI2 FN3O5+H [( +H)+] = 628,1776, hallado = 628,1781.

Ejemplo 125 Obtención del ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico P.M. = 614,50 C31H30CI2 FN3O5 A una solución del rac-4- { [ (2 ' S , 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo (0,17 g, 0,27 mmoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. $e tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco (rendimiento = 0,14 g, 84%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1618.

Ejemplo 126 Obtención del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo P.M. = 628,53 C32H32CI2 FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 82 (0,4 g, 0,69 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Ark Pharm) (0,19 g, 1,07 mmoles), obteniéndose el rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2'- (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,22 g, 51%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32CI2FN3O5+H [( +H)+] = 628,1776, hallado = 628,1779.

¦ Ejemplo 127 Obtención del ácido rac-4-{ [(2'S,3'R,4'R,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico ?.?. = 614,50 C31H30CI2FN3O5 A una solución del rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'R,5'R)-6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-benzoato de metilo (0,2 g, 0,32 mraoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico en forma de polvo blanco mate (rendimiento = 0,16 g, 82%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 614,1620, hallado = 614,1617.

Ejemplo 128 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-etoxi-benzoato de metilo P.M. = 195,22 C10H13NO3 Paso A A una solución del 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (Aldrich) (3 g, 15,2 mmoles) en DMF anhidra (25 mi) se le añaden sucesivamente el NaH (Aldrich, 60%) (0,91 g, 22,8 mmoles) y el yodoetano (2,61 g, 16,7 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava el extracto orgánico con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3-etoxi-4-nitrobenzoato de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1,0 g, 29%).

Paso B En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 3-etoxi-4-nitrobenzoato de metilo (1 g, 4,4 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en acetato de etilo (25 mi). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-3-etoxi-benzoato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo (0,8 g, 92%) .

Ejemplo 129 Obtención del rac-4- { [ ( 2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-etoxi-benzoato de metilo P.M. = 642,55 C33H34CI2FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,34 g, 1,4 moles) y después con el 4-amino-3-etoxi-benzoato de metilo (0,21 g, 1,1 minóles), obteniéndose el rae- - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' -( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-etoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 29%) .

EM-HR (ES4) m/z calculado para el C33H34CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 642,1933, hallado = 642,1931.

Ejemplo 130 Obtención del ácido rac-4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-etoxi-benzoico 628,53 C32H32C I2 FN3O5 A una solución del rac-4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fer.il ) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-etoxi-benzoato de metilo (0,12 g, 0,19 mmoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de eti-lo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se s.ecan con MgS04 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -3-etoxi-benzoico en forma de polvo blanco mate (rendimiento = 0,1 g, 85%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 628, 1776, hallado = 628, 1779.

Ejemplo 131 Obtención de la (4-carbamoil-2-etoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 627,54 C32H33C12FN404 A una solución del ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-f-luor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-etoxi-benzoico (0,1 g, 0,17 mmoles) , obtenido en el ejemplo 130, en DMF anhidra (2 mi) se le añaden sucesivamente el EDCI (64 mg, 0,33 mmoles), el HOBt (45 mg, 0,33 mmoles), NH4CI (89 mg, 1,67 mmoles) y la trietilamina (34 mg, 0,33 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 1 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc al 25-100% en hexanos) , obteniéndose la (4-carbamoil-2-etoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (37 mg, 35%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33CI2F 4O4+ H ['( +?)+] = 627, 1936, hallado = 627,1936.

Ejemplo 132 Obtención del compuesto intermedio 4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2-metoxi-fenilamina P.M. = 297,47 C15H27N03Si Paso A A una solución del 4-fluor-2-metoxi-l-nitrobenceno (Combi-blocks, 3,4 g, 19,9 mmoles) en D SO (40 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (40 mi, 40 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 20 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HC1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose el 3-metoxi-4-nitrofenol en forma de sólido ligeramente amarillo (3,2 g, 95%).

Paso B A una solución del 3-metoxi-4-nitrofenol (1 g, 5,9 inmoles) en DMF anhidra (25 mi) se le añaden sucesivamente el K2CO3 (2,45 g,. 17,7 mmoles) y el (2-bromoetoxi) (tert-butil) -dimetilsilano (1,7 g, 7,1 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 20 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtO-Ac del 0 al 20% en hexanos), obteniéndose el tert-butil- [2-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etoxi] -dimetil-silano en forma de aceite ligeramente amarillo (1,0 g, 52%).

Paso C En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión de tert-butil- [ 2- ( 3-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etoxi] -dimetil-silano (1 g, 3,05 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en acetato de etilo (25 mi) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 4-[2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2-metoxi-fenilamina en forma de aceite ligeramente amarillo (0,9 g, 99%).

Ejemplo 133 Obtención de la [4- ( 2-hidroxi-etoxi ) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2 espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 630,54 C32H34CI2FN3O5 A una solución del trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,4 g, 0,69 mmoles) , obtenido en el ejemplo 4, en diclorometano (9 mi) se le añade sucesiva-mente la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (Aldrich) (0,34 g, 1,42 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min y se le añade la 4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2-metoxi-fenilamina (0,32 g, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (9 mi) y se le añade una solución acuosa (1 N) de HC1 (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en CH2CI2) , obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi ) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (0,18 g, 41%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H34C12FN305+ H [(M+H)+] = 630,1933, hallado = 630,1937.

Ejemplo 134 Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral ?.?. = 630,54 C32H34CI2 3O5 Se separa por cromatografía SFC quiral la [4- (2-hidroxi-etoxi ) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico (0,15 g) , obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (58 mg, 39%) y la [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2 R,3'S,4'R,5'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (64 mg, 43%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H34Cl2F 305+ H [(M+H)+] = 630,1933, hallado = 630,1934.

Ejemplo 135 Obtención del compuesto intermedio (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo quiral P.M. = 521 C27H3iCl2FN203 Se separa por cromatografía SFC quiral el rac- (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (6,43 g) , obtenido en el ejemplo 3, obteniéndose el (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo quiral en forma de sólido blanco (2,7 g, 43%) y el (2' R, 3' S, 4'R, 5' S) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo quiral en forma de sólido blanco (2,7 g, 43%).

Ejemplo 136 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 465,36 C23H23CI2FN2O3.C2HF3O2 A una solución del (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo quiral (2,7 g, 5,2 mmoles) en diclorometano (15 mi) se le añade el ácido trifluoracético (15 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos , se concentra y se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del. ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (3 g, 100%) .

Ejemplo 137 Obtención de la ( 4-ciano-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 565,47 C3oH27Cl2FN402 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,3 g, 0,52 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,7 mmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,35 g, 1,1 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,13 g, 1,1 mmoles), obteniéndose la ( 4-ciano-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,12 g, 41%).

EM (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2FN4O2+H [( +H)+] = 565, hallado = 565.

Ejemplo 138 Obtención de la [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 719,66 C34H37C12FN406S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5 se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rae (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g 0,69 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 inmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con la 2-metoxi-4- (morfolinosulfonil) anilina ( atrix) (0,29 g, 1,1 mmoles), obteniéndose la [2-métoxi-4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,04 g, 8%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37C I2FIS O6S+H [(M+H)+] = 719,1868, hallado = 719,1871.

Ejemplo 139 Obtención de la (2-metoxi-4-nitro-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico 615,49 C3oH29Cl2FN405 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 inmoles) , con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 inmoles) y el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con la 2-metoxi-4-nitroanilina (Aldrich) (0,18 g, 1,1 mmoles), obteniéndose la (2-metoxi-4-nitro-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,06 g, 14%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29CI2FN4O5+H [(M+H)+] = 615,1572, hallado = 615,1571.

Ejemplo 140 Obtención de la ( -amino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 585,50 C3oH3iCl2F 403 A una solución de la (2-metoxi-4-nitro-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (35 mg, 0, 057 mmoles) en metanol (3 mi) se le añade una solución acuosa (1,5 mi) de NH4C1 (30 mg, 0,57 mmoles) y después cinc activado (Aldrich, 37 mg, 0,57 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a tempe-ratura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en diclorome-tano) , obteniéndose la (4-amino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (24 mg, 72%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H31CI2 FIS O3+H [(M+H)+] = 585,1830, hallado = 585,1831.

Ejemplo 141 Obtención de la (4-acetilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 627,54 C32H33Cl2F 40 A una solución de la ( 4-amino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (17 mg, .0,029 mmoles) y la trietilamina (4 mg, 0, 044 mmoles) en THF (2 mi) se le añade el cloruro de acetilo (2,3 mg, 0,029 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSC>4 y se concentran, obteniéndose la (4-acetilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (17 mg, 93%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2F 404+H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1939.

Ejemplo 142 Obtención de la ( -acetil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R)'-6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 612,53 C32H32CI2FN3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2'S,3'R,4''S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después con la 1- (4-amino-3-metoxifenil) etanona (Bionet) (0,11. g, 0,67 mmoles), obteniéndose la (4-acetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,098 g, 37%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN304+H [( +H)+] = 612,1827, hallado = 612,1825.

Ejemplo 143 Obtención de la (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 655,59 C34H37Cl2FN404 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después con la 2-metoxi-4-morfolinoanilina (Bionet) (0,14 g, 0,67 mmoles), obteniéndose la (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,13 g, 46%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37C12F 404+H [(M+H)+] = 655,2249, hallado = 655,2252.

Ejemplo 144 Obtención de la [4- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 683,65 C36H41C12FN404 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,21 g, 0,89 mmoles) y después con la 4- (2, 6-dimetilmorfolino) -2-metoxianilina (Bio-net) (0,11 g, 0,44 mmoles), obteniéndose la [4- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendi-miento = 0,11 g, 37%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H41CI2FN O4+H [(M+H)+] = 683,2562, hallado = 683,2565.

Ejemplo 145 Obtención del compuesto intermedio (4-ciano-2-trifluor-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 649, 48 C3iH26Cl2 4N403 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracétato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 minóles) y. el cloruro difenilfosfínico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3- (trifluormetoxi ) benzonitrilo . (Ma-trix) (0,14 g, 0,71 mmoles), obteniéndose la (4-ciano-2-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 40 mg, 9%) .

Ejemplo 146 Obtención de la ( -carbamoil-2-trifluormetoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 667, 48 C3iH28Cl2F4 404 A la solución de la (4-ciano-2-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S , 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (40 mg, 0,06 mmoles) , obtenida en el ejemplo 145, en DMSO (1 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H2C>2 (al 30%, de Aldrich) (0,1 g, 0,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,3 mi, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 10°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SC>3. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc al 0-100% en diclorometano) , obteniéndose la ( 4-carbamoil-2-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 9 mg, 22%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH28Cl2F4NU04+H [(M+H)+] = 667,1497, hallado = 667,1499.

Ejemplo 147 Obtención de la fenilamida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral ?.?. = 540,46 C29H28CI2FN3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,15 g, 0,26 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,17 g, 1,3 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,17 g, 0,53 mmoles) y después con la anilina (Aldrich) (0,05 g, 0,53 mmoles), obteniéndose la fenilamida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,033 g, 24%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28C I2 FN3O2+H [( +H)+] = 540,1616, hallado = 540,1615.

Ejemplo 148 Obtención de la ( -carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido (2'S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral P.M. = 613,51 C3iH31Cl2FN404 Se separa por cromatografía SFC quiral la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2- . oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico (0,11 g) , obtenida en el ejemplo 115, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1 , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (46 mg, 42%) y la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' R, 3' S, 4 ' S, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' ^pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (41 mg, 37%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3iCl2FN4C>4+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1779.

Ejemplo 149 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-butoxi-benzoato de metilo P.M. = 223,27 C12H1 NO3 Paso A A una solución del ácido 3-butoxi-4-nitrobenzoico (City Chemicals) (2,5 g, 10,5 mmoles) en metanol (10 mi) se le añade el H2S04 concentrado (1 g, 10,5 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo ehtre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3-butoxi-4-nitrobenzoato de metilo en forma de aceite marrón (2,5 g, 95%) .

Paso B A una solución del 3-butoxi- -nitrobenzoato de metilo (2,5 g, 9,9 mmoles) en metanol (100 mi) se le añade una solución acuosa (50 mi) de NH4C1 (5,3 g, 99 mmoles) y después cinc activado (Aldrich, 6,5 g, 99 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 4-amino-3-butoxi-benzoato de metilo en forma de sólido amarillo (1,8 g, 82%).

Ejemplo 150 Obtención del rac-3-butoxi-4- { [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] amino } -benzoato de metilo ?.?. = 670,61 C35H38Cl2FN305 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,4 g, 0,69 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,46 g, 3,6 inmoles) y el cloruro difenilfosfinico (0,34 g, 1,4 mmoles) y después con el 4-amino-3-butoxi-benzoato de metilo (0,24 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 149, obteniéndose el rac-3-butoxi-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento = 0, 14 g, 30%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H38Cl2 N305+H [(M+H)+] = 670,2246, hallado = 670,2246.

Ejemplo 151 Obtención del ácido rac-3-butoxi-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico ?.?. = 656,58 C34H36CI2F 3O5 A una solución del rac-3-butoxi-4- { [(2'S,3'R, 4'S,5'R)-6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3'.-pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo (0,13 g, 0,19 mmoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua (5 mi) y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se tritura el residuo con diclormetano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-3-butoxi-4- { [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}- benzoico en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento = 0, 12 g, 94%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H36Cl2FN305+H [( +H)*] = 656,2089, hallado = 656,2089.

Ejemplo 152 Obtención de la (2-butoxi-4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 655,59 C34H37CI2FN4O4 A una solución del ácido rac-3-butoxi-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico (0,1 g, 0,15 inmoles) obtenido en el ejemplo 151 en DMF anhidra (2 mi) se le añaden sucesivamente el EDCI (59 mg, 0,31 mmoles) , el HOBt (41 mg, 0,31 mmoles), el NH4C1 (81 mg, 1,5 mmoles) y la trietilamina (31 mg, 0,31 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 1 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 25 al 100% en hexanos), obteniéndose la (2-butoxi-4- carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2'S, 3' R, 4' S, 5' R) -6- cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2- ox.o-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina ] -5' -carboxílico •en forma de sólido blanco (88 mg, 89%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37C12FN404+H [(M+H)+] = 655,2249, hallado = 655,2249.

Ejemplo 153 Obtención de la (2-metoxi-4-tetrazol-l-il-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor- fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-' [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico ?.?. = 638,53 C31H30CI2 FN7O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenido en el ejemplo 4 (0,25 g, 0,43 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 inmoles), cloruro difenilfosfinico (0,21 g, 0,89 mmoles) y des-pués se hace reaccionar con la 2-metoxi-4- ( lH-tetrazol-l-il ) -anilina (Bionet) (0,13 g, 0,66 mmoles), obteniéndose la (2-metoxi-4-tetrazol-l-il-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 82 mg, 30%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2 FN7O3+H [(M+H)+] = 638,1844, hallado = 638,1844.

Ejemplo 154 Obtención de la [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 719,66 C34H37CI2FN4O6S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral obtenido en el ejemplo 136 (0,3 g, 0,52 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles) , el cloruro difenilfosfinico (0,37 g,. 1,6 mmoles) y después se hace reaccionar con la con 2-metoxi-4- (morfolino- sulfonil ) anilina (Matrix) (0,16 g, 0,59 mmoles) , obteniéndose la [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,06 g, 17%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37C12FN406S+H [(M+H)+] = 719,1868, hallado = 719,1865.

Ejemplo 155 Obtención de la (4-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 663,60 C31H33CI2FN4O5S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmo-les), el cloruro difenilfosfínico (0,38 g, 1,6 mmoles) y después se hace reaccionar con el clorhidrato de la N-(4-amino-3-metoxifenil ) metanosulfonamida (Astatech) (0,2 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la (4-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,16 g, 47%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C31H33Cl2FN405S+H [(M+H)+] = 663,1606, hallado = 663,1606.

Ejemplo 156 Obtención del compuesto intermedio 2-metoxi-4- ( tetra-hidro-piran-4-iloxi) -fenilamina P.M. = 223,27 Ci2Hi7N03 Paso A A una solución del 4-hidroxitetrahidropirano (4,5 g, 44 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (90 mi) se le añaden a 0°C la trietilamina (5,4 g, 53 mmoles) y el cloruro de metanosul-fonilo (3,73 mi, 48 mmoles, Aldrich) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS0 y se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de · tetrahidropiran-4-ilo en bruto, en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 g, 100%).

Paso B A una solución del 3-metoxi-4-nitrofenol (0,5 g, 3 mmoles) obtenido en el ejemplo 132, paso A, en DMF anhidra (13 mi) se le añaden sucesivamente el CS2CO3 (2,9 g, 8,9 mmoles) y el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (0,64 g, 3,6 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 3 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con gS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 40 al 60% en hexanos) , obtenién-dose el 4- ( 3-metoxi-4-nitrofenoxi) tetrahidro-2H-pirano en forma de aceite amarillo (0,4 g, 53%).

Paso C En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 4- ( 3-metoxi-4-nitrofenoxi) tetrahidro-2H-pirano (0,4 g, 1,6 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (0,1 g, Aldrich) en acetato de etilo (10 mi). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose la 2-metoxi-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenilamina en forma de aceite li-geramente amarillo (0,3 g, 85%).

Ejemplo 157 Obtención de la [2-metoxi-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 670,61 C35H38CI2FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,2 g, 0,35 inmoles), con la diisopropiletilamina (0,22 g, 1,7 mmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,16 g, 0,69 mmoles) , y después se hace reaccionar con la 2-metoxi-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenilamina, obtenida en el ejemplo 156 (0,1 g, 0,52 mmoles), obteniéndose la [2-metoxi-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil ] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,08 g, 35%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H38Cl2F 305+H [(M+H)+] = 670,2246, hallado = 670,2242.

Ejemplo 158 Obtención del compuesto intermedio ( 4-amino-3-metoxi-fenil ) -acetato de tert-butilo P.M. = 237,30 Ci3H19N03 Paso A A una solución del ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (Alfa) (10 g, 51 mmoles) en tolueno (75 mi) se le añaden el SOCl2 (11,5 g, 97 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de DMF. Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (125 mi) y trietilamina (8,4 g, 83 mmoles) y se baja la temperatura de la mezcla a 0°C. Se añade una solución de (trimetilsi-lil ) diazometano (41 mi, 83 mmoles) en hexano (2M, de Alfa). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo, tres veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSC>4 y se' concentran, obteniéndose la 2-diazo-l- ( 3-metoxi-4-nitro-fenil ) -etanona en bruto, en forma de aceite marrón (rendimiento = 5 g, 45%) .

Paso B A una solución calentada a reflujo de trietilamina (10,5 mi, 22,5 mmoles) y benzoato de plata (3,78 g, 22,5 mmoles) en tert-butanol (100 mi) y tolueno (100 mi) se le añade a 120°C una solución de la 2-diazo-l- ( 3-metoxi-4-nitro-fenil ) -etanona (5 g, 22,5 mmoles) en tert-butanol (80 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 1 h. Se en-fría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se diluye el líquido filtrado con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgSC y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 25% en hexanos) , obteniéndose el ( 3-metoxi-4-nitro-fenil) -acetato de tert-butilo en forma de aceite marrón (3,2 g, 53%) .

Paso C A una suspensión del (3-metoxi-4-nitro-fenil) -acetato de tert-butilo (3 g, 11,2 mmoles) en metanol (100 mi) se le añade una solución acuosa (50 mi) de NH4C1 (6 g, 112 mmoles), después se le añade el cinc activado (7,3 g, 112 mmoles, Al-drich) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato.de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el (4-amino-3-metoxi-fenil ) -acetato de tert-butilo en forma de aceite marrón (2,5 g, 94%) .

Ejemplo 159 Obtención del ( 4- { [ (2 ' S, 3 ' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-fenil ) -acetato de tert-butilo quiral P.M. = 684,63 C36H4oCl2FN305 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2'S,3'R,4'S,5' R)-6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,4 g, 0,69 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles), cloruro difenilfosfinico (0,49 g, 2,1 mmoles) y después se hace reaccionar con el ( 4-amino-3-metoxi-fenil) -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 158 (0,25 g, 1 mmol), obteniéndose el ( 4- { [ ( 2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-fenil ) -acetato de tert-butilo quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,18 g, 38%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el ' C36H40Cl2FN3O5+H [( +H)+] = 684,2402, hallado = 684,2404.

Ejemplo 160 Obtención del ácido ( - { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-fenil) -acético quiral P.M. = 628,53 C32H32CI2FN3O5 A una solución del ( 4- { [ (2 ' S, 3 ' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-fenil) -acetato de tert-butilo quiral (0,16 g, 0,23 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añade el ácido trifluo-racético (0,5 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h, después se concentra. Se ajusta el pH del residuo a 7 con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSO-j, se concentran y se secan con vacio, obteniéndose el ácido (4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-fenil ) -acético quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0, 14 g, 95%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C32H32CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 628,1776, hallado = 628,1775.

Ejemplo 161 Obtención de la (4-carbamoilmetil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral 627,54 C32H33C I2 FN4O4 A una solución del ácido (4-{ [ (2'S, 3' , 4' S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metoxi-fenil) -acético quiral (0,1 g, 0,17 mmoles) obtenido en el ejemplo 160 en DMF anhidra (2 mi) se le añaden sucesivamente el EDCI (64 mg, 0,33 mmoles), el HOBt (45 mg, 0,.33 mmoles), el NH4C1 (89 mg, 1,67 mmoles) y la trietilamina (34 mg, 0,33 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 3 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en hexanos) , obteniéndose la (4-carbamoilmetil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (81 mg, 77%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33CI2FN4O4+ H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1938.

Ejemplo 162 Obtención de la (3-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rae- ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5 ' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espir6 [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 571, 48 C29H29CI2FN4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,26 g, 0,45 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmoles) , el cloruro difenilfosfínico (0,21 g, 0,9 mmoles), y después con la 4-amino-3-metoxipiridina (0,08 g, 0,67 mmoles) (Tyger) , obteniéndose la ( 3-metoxi-piridin-4-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,11 g, 41%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29C I2 FN4O3+H [(M+H)+] = 571,1674, hallado = 571,1673.

Ejemplo 163 Obtención del compuesto intermedio 2-metoxi-N, N-di-metil-benceno-1 , 4-diamina P.M. = 166,22 C9Hi4N20 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0, 5 h una suspensión de la 3-metoxi-N, N-dimetil-4-nitroanilina (0,5 g, 2,6 minóles) (Bionet) y Pd al 10 % sobre C (0,1 g, Aldrich) en acetato de etilo (10 mi). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose la 2-metoxi-N, -dimetil-benceno-1 , 4-diamina en forma de aceite marrón oscuro (0,4 g, 94%) .

Ejemplo 164 Obtención de la ( 4-dimetilamino-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 613,56 C32H35CI2FN4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-???-G, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,2 g, 0,35 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,22 g, 1,7 inmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,16 g, 0,7 mmoles), y después con la 2-metoxi-N, N-dimetil-benceno-1, 4-diamina, obtenida en el ejemplo 163 (0,07 g, 0,45 mmoles), obteniéndose la (4-dimetilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,12 g, 57%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H35C12FN403+H [( +H)+] = 613,2143, hallado = 613,2142.

Ejemplo 165 Obtención del compuesto intermedio 4-amino-3-metil-amino-benzoato de metilo P.M. = 180,21 C9H12N2O2 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 3- (metilamino) -4-nitrobenzoato de metilo (Bionet) (0,5 g, 2,4 mmoles). y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en acetato de etilo (7 mi) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 4-amino-3-metilamino-benzoato de metilo en forma de espuma de color marrón oscuro (0,4 g, 93%).

Ejemplo 166 Obtención del rae- - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metilamino-benzoato de metilo ?.?. = 627,54 C32H33Cl2F 404 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,5 g, 0,86 moles) , con la diisopropiletilamina (0,56 g, 4,3 rimóles), el cloruro difenilfosfínico (0,41 g, 1,7 mmoles) y des-pués con el 4-amino-3-metilamino-benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 165 (0,19 g, 1 mmol), obteniéndose el rac-4- { [ (2' S, 3'R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -•pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metilamino-benzoato de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0, 24 g, 44%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33CI2FN4O4+H [(M+H)+] = 627,1936, hallado = 627,1938.

Ejemplo 167 Obtención del ácido rac-4-{ [(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -3-metilamino-benzoico P.M. = 613,51 C31H31CI2FN4O4 A una solución del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-3-metilamino-benzoato de metilo (0,22 g, 0,35 mmoles) en MeOH (4 mi) y THF (12 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (7,5 mi, 7,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuo- sa diluida de HC1. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se tritura el residuo con diclormetano y hexanos, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metilamino-benzoico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 18 mg, 8%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3iCl2F 04+H [(M+H)+] = 613,1779, hallado = 613,1778.

Ejemplo 168 Obtención del compuesto intérmedio 2-metoxi-4- (2-metil-sulfanil-etoxi ) -fenilamina P.M. = 213,30 C10Hi5NO2S Paso A A una solución del 3-metoxi-4-nitrofenol (0,5 g, 3 minóles) obtenido en el ejemplo 132, paso A, en DMF anhidra (13 mi) se le añaden sucesivamente el K2C03 (0,8 g, 5,9 mmoles) y el l-cloro-2-metilsulfanil-etano (Aldrich) (0,65 g, 5,9 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 2 h.

Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 40% en hexanos) , obteniéndose el 2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -1-nitro-benceno en forma de sólido blanco (0,25 g, 35%).

Paso B A suspensión del 2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -1-nitro-benceno (0,25 g, 1,0 mmoles) en metanol (8 mi) se le añade una solución acuosa (4 mi) de NH4C1 (0,55 g, 10 mmoles) y después el cinc activado (Aldrich, 0,67 g, 10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Ce-lite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con gS04 y se concentran, obteniéndose la 2-metoxi-4- (2-metil-sulfanil-etoxi ) -fenilamina en forma de aceite marrón (0,2 g, 91%) .

Ejemplo 169 Obtención de la [2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (2' S, 3'R, 'S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 660,63 C33H36Cl2F 304S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,4 g, 0,69 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,33 g, 1,4 mmoles), y después con la 2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -fenilamina, obtenida en el ejemplo 168 (0,2 g, 0,9 mmoles), obteniéndose [2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi ) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,2 g, 44%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H36Cl2FN304S +H [(M+H)+] = 660,1861, hallado = 660,1858.

Ejemplo 170 Obtención de [4- (2-metanosulfonil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 692,63 C33H36Cl2F 306S A una solución de la [2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral (0,17 g, 0,26 mmoles), obtenida en el ejemplo 169, en diclo-rometano (5 mi) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA, Aldrich, 77%) (0,11 g mi, 0,52 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua y se extrae con diclorome-taño, tres veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de Na2S203, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. El análisis de CCF indica que los materiales de partida se han consumido por completo y que se han formado dos productos principales. Se purifica el. re-siduo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en diclormetano) , obteniéndose el primer producto, la [4- (2-metanosulfonil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido ligeramente rojo (rendimiento = 98 mg, 55% ) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C33H36Cl2FN306S+H [(M+H)+] - 692,1759, hallado = 692,1759.

Ejemplo 171 Obtención de la [4- (2-metanosulfinil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2 ' S, 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral ?.?. = 672,63 C33H36C I2 F 3O5S En la síntesis de la [4- (2-metanosulfonil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S,.3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en el ejemplo 170 se obtiene el segundo producto, la [4- (2-metanosulfinil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral por cromatografía (MeOH al 10% en EtOAc) en forma de sólido amarillo (rendimiento = 63 mg, 36% ) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H36Cl2FN305S+H [(M+H)+] = 676,1810, hallado = 676,1811.

Ejemplo 172 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -7-fluor-1, 3-dihidro-indol-2-ona P.M. = 308,14 Ci5H8Cl2FNO A una mezcla de la 6-cloro-7-fluorindolin-2-ona (1,1 g, 5,9 mmoles) (Natrochem) y el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (1,4 g, 8,9 mmoles) (Aldrich) en metanol (50 mi) se le añade por goteo la piperidina (1,5 g, 17,8 mmoles) (Aldrich). Se calienta' la mezcla a 50°C durante 3 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran hasta la mitad de su volumen. Se filtra la mez-cía, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose el primer lote del producto deseado (1,4 g) . Se concentra el liquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 20 al 40% en hexanos) , obteniéndose el segundo lote del producto deseado (0,44 g) . Se reúnen los dos lotes, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -7-fluor-l , 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,84 g, 89 %).

Ejemplo 173 Obtención del compuesto intermedio rac- (2' S, 3' R,'4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo P.M. = 539,45 C27H30CI2F2N2O3 A una solución del [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (2 g, 9,4 mmoles) , obtenido en el ejemplo 1, y la E/Z-6-cloro-3- ( 3-cloro-2-fluor-bencilideno) -7-fluor-1, 3-dihidro-indol-2-ona (1,1 g, 3,4 mmoles), obtenida en el ejemplo 172, en diclorometano (60 mi) se le añaden la trietilamina (1,4 mi, 10 mmoles) y el AgF (0,43 g, 3,4 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo en tert-butanol (20 mi) y se le añade el DBU (1,5 g, 10 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 20 al 40% en hexanos) , obteniéndose el rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,91 g, 50%).

Ejemplo 174 Obtención del compuesto intermedio trifluoracetato del rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 483,35 C23H22CI2 F2N2O3 . C2H F3O2 A una solución del rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-???-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilato de tert-butilo (0,91 g, 1,7 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añade el ácido trifluoracético (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, durante 20 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo-hexanos , se concentra, se seca con vacio, obteniéndose el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (0,95 g, 94%).

Ejemplo 175 Obtención de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 583,46 C3oH26Cl2F2 402 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar a temperatura ambiente el trifluoracetato del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor- fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el •ejemplo 174 (0,4 g, 0,67 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,43 g, 3,4 mmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,32 g, 1,3 mmoles) y después con el 4-aminobenzonitrilo (Aldrich) (0,12 g, 1 rnmol) , obteniéndose la ( 4-ciano-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor- fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,13 g, 33%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH26Cl2F2N402+H [(M+H)+] = 583,1474, hallado = 583,1472.

Ejemplo 176 Obtención de la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol- 3,3' -pirrolidina] -5' -carboxilico A una solución de la (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,12 g, 0,2 mmoles) , obtenida en el ejemplo 175, en DMSO (2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,34 g, 3 mmoles), y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 mi, 1 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2SC>3 . Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose la ( 4-carbamoil-fenil ) -amida del áci-do rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,11 g, 93%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2F2N O3+H [(M+H)+] = 601,1580, hallado = 601,1578.

Ejemplo 177 Obtención de la ( -ciano-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 613,49 C31H28CI2F2N4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 174 (0,3 g, 0,5 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,33 g, 2,5 ramo- les), el cloruro difenilfosfínico (0,24 g, 1 ramol) y después con el 4-amino-3-metoxi-benzonitrilo, obtenido en el ejemplo 57 (0,11 g, 0,8 mmoles) , obteniéndose la (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-???-1, 2-di idro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,13 g, 33%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28CI2F2N4O3+H [(M+H)+] = 613,1580, hallado = 613,1578.

Ejemplo 178 Obtención de la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 631,50 C31H30CI2F2 4O4 A una solución de la (4-ciano-2-metoxi-fenil).-amida del ácido rae- (2 ' S , 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -4-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (87 mg, 0,14 mmoles) , obtenido en el ejemplo 177, en DMSO (2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,24 g, 2 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,7 mi, 0,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSC>4 y se concentra, obteniéndose la (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 82 mg, 92%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C3iH3oCl2F2N404+H [(M+H)+] = 631,1685, hallado = 631,1686.

Ejemplo 179 Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 648, 53 C32H33CI2F2N3O5 A una solución del trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 174, (0,2 g, 0,3 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añaden sucesivamente la diisopropiretilamina (0,2 g, 1,7 mmoles) y el cloruro difeni'lfosfinico (Aldrich) (0,16 g, 0,67 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min, después se le añade la 4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2-metoxi-fenilamina, obtenida en el ejemplo 132 (0,15 g, 0,5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (3 mi) y se le añade una solución acuosa (1 N) de HC1 (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los ex-tractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 50% en CH2C12) , obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido amarillo (85 mg, 39%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33Cl2F2 305+ H [(M+H)+] = 648,1838, hallado = 648,1837.

Ejemplo 180 Obtención del compuesto intermedio 4- ( 3-metanosulfonil-propoxi) -2-metoxi-fenilamina P.M. = 259,33 CiiH17N04S Paso A A una solución del 3-metanosulfonil-propan-l-ol (Cambridge) (0,5 g, 3,6 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añaden a 0°C la trietilamina (0,5 g, 5 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,3 mi, 4 mmoles, Aldrich) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose metanosulfonato de 3-metanosulfonil-propilo en bruto, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0, 7 g, 90%) .

Paso B A una solución de 3-metoxi-4-nitrofenol (0,5 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 132, paso A, en DMF anhidra (25 mi) se le añaden · sucesivamente el K2CO3 (0,8 g, 5,9 mmoles) y el metanosulfonato de 3-metanosulfonil-propilo (0,7 g, 3,2 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 4 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2-metoxi-4- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) -1-nitrobenceno en forma de sóli-do blanco mate (0,58 g, 68%).

Paso C En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 0,5 h una suspensión del 2-metoxi-4- ( 3-(metilsulfonil) propoxi) -1-nitrobenceno (0,4 g, 1,6 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,1 g) en metanol (15 mi). Se filtra la mezcla a través ' de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose la 4- ( 3-metano-sulfonil-propoxi ) -2-metoxi-fenilamina en forma de aceite oscuro (0,48 g, 92%) .

Ejemplo 181 Obtención de la [ - ( 3-metanosulfonil-propoxi ) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 706,66 C34H38Cl2F 306S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,2 g, 0,35 mmoles) con la diisopropiletilamina (0,22 g, 1,7 mmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,16 g, 0,7 mmoles) y después con la 4- (3-metanosulfonil-propoxi) -2-metoxi-fenilamina, obtenida en el ejemplo 180 (0,13 g, 0,5 mmoles), obteniéndose la [4- (3-metanosulfonil-propoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2'S, 3'R, 4'S, 5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,13 g, 51%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el . C3 H38CI2FN3O6S +H [(M+H)+] = 706,1915, hallado = 706,1912.

Ejemplo 182 Obtención de la (6-ciano-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 566,46 C29H26CI2F 5O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R,4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina"] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,37 g, 2,9 mmoles) , el cloruro difenilfosfinico (0,27 g, 1,1 mmoles), y después con la 3-amino-6-cianopiridina (Aldrich) (0,1 g, 0,9 mmoles), obteniéndose la ( 6-ciano-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiróla indol-3 , 3 ' -pirrolidina ] -5 ' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 38%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26C I2 F 5O2+H [(M+H)+] = 566,1521, hallado = 566,1521.

Ejemplo 183 Obtención de la ( 6-carbamoil-piridin-3-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 584, 48 C29H28CI2F 5O3 A una solución de la ( 6-ciano-piridin-3-il ) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2'- (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,12 g, 0,2 mmoles) , obtenido en el ejemplo 182 en D SO (2 mi), se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,36 g, 3 mmoles) y después se le añade por goteo una solu-ción acuosa (1 N) de NaOH (1 mi, 1 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por croraato-grafía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la ( 6-carbamoil-piridin-3-il ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (rendimiento = 80 mg, 65%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28CI2F 5O3+H [(M+H)+] = 584,1626, hallado = 584,1625.

Ejemplo 184 Obtención de la (2-ciano-pirimidin-5-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico P.M. = 567,45 C28H25C12FN602 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (0,33 g, 0,57 mmoles), con la diisopropiletilamina (0,37 g, 2,9 mmoles) , el cloruro difenilfosfínico (0,27 g, 1,1 mmoles), y después con el 5-aminopirimidina-2-carbonitrilo (Accelachem) (0,1 g, 0,9 mmoles), obteniéndose la ( 2-ciano-pirimidin-5- il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3- cloro-2-flúor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-di- hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 30 mg, 9%) .

Ejemplo 185 Obtención de la ( 2-carbamoil-pirimidin-5-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor- fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor- fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (30 mg, 0,05 mmoles) , obtenido en el ejemplo 184, en D SO (0,2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,09 g, 0,8 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,3 mi, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de-Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con ¦MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatogra- fia (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la (2-carbamoil-pirimidin-5-il ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendi-miento = 8 mg, 26%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C28H27C12FN603+H [(?+?? = 585, 1579, hallado = 585,1582.

Ejemplo 186 Obtención del compuesto intermedio 5-amino-tiofeno-2- carbonitrilo P.M. = 124,17 C5H4N2S A una suspensión del 5-nitrotiofeno-2-carbonitrilo (Lancaster) (1 g, 6,5 mmoles) en metanol (30 mi) se le añaden una solución acuosa (30 mi) de NH4C1 (4,5 g, 65 inmoles) y después cinc activado (Aldrich, 4,2 g, 65 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo en forma de sólido amarillo (0,7 g, 87%).

Ejemplo 187 Obtención de la ( 5-ciano-tiofen-2-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 571,50 C28H25CI2 FIN O2S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 inmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,37 g, 1,6 mmoles) y después con el 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo, obtenido en el ejemplo 186 (0,11 g, 0,85 mmoles), obteniéndose la (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 37%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C28H25CI2FN4O2S+H [(M+H)+] = 571,1132, hallado = 571,1131.

Ejemplo 188 Obtención de la (5-carbamoil-tiofen-2-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 589,52 C28H27Cl2FN403S A una solución de la (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (0,1 g, 0,18 mmoles) , obtenido en el ejemplo 187, en D SO (2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,3 g, 2,6 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,9 mi, 0,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución' acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con gS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatogra-fia (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la (5-carbamoil-tiofen-2-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' - pirrolidina] -5 ' -carboxilico en forma de sólido blanco (rendimiento = 40 mg, 39%) EM (ES+) m/z calculado para el C28H27CI2FN4O3S+H [(M+H)+] = 589,1238, hallado = 589,1238.

Ejemplo 189 Obtención de la (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 571,50 C28H25C12F 402S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, obtenido en el ejemplo 136 (0,46 g, 0,79 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,51 g, 4 mmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,38 g, 1,6 mmo- les) y después con el 5-amino-tiofeno-2-carbonitrilo, obtenido en el ejemplo 186 (0,15 g, 1,2 mmoles), obteniéndose la (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 26%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25CI2FN4O2S+H [(M+H)+] = 571,1132, hallado = 571,1131.

Ejemplo 190 Obtención de la (5-carbamoil-tiofen-2-il) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil)'-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral P.M. = 589,52 C28H27Cl2FN403S A una solución de la ( 5-ciano-tiofen-2-il ) -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)- 2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral (0,11 g, 0,19 mmoles) , obtenida en el ejemplo 189, en D SO (2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,33 g, 2,9 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,96 mi, 0,96 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la ( 5-carbamoil-tiofen-2-il ) -amida del ácido (2'S, 3'R, 4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 40 mg, 35%) EM (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2FN403S+H [(M+H)+] = 589,1238, hallado = 589,1239.

Ejemplo 191 Obtención del compuesto intermedio 6- [2- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -4-metoxi-piridin-3-ilamina ?.?. = 298,46 C14H26 2O3S Í Paso A A una solución del 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol (0,5 g, 2,9 mmoles) en DMF anhidra (12 mi) se le añaden sucesivamente el K2C03 (0, 82 g, 5,9 mmoles) y el (2-bromoetoxi) (tert-butil ) dimetilsilano (0,7 g, 2,9 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose la 2- (2- (tert-butildimetilsililoxi) etoxi) -4-metoxi-5-nitropiridina en forma de sólido blanco (0, 9 g, 93%) .

Paso B En un matraz Parr se agita' vigorosamente con una presión de H2 (50 psi) durante 45 min una suspensión de la 2- (2- (tert-butildimetilsililoxi ) etoxi) -4-metoxi-5-nitropiridina (0,9 g, 2,7 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,15 g) en acetato de etilo (10 mi) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose la 6- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etoxi ] -4-metoxi-piridin-3-ilamina en forma de goma blanca mate (0,6 g, 73%) .

Ejemplo 192 Obtención de la [6- (2-hidroxi-etoxi) -4-metoxi-piridin-3-il] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 631,53 C3iH33Cl2FN405 A una solución del trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) , en diclorometano (9 mi) se le añaden sucesivamente la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (Aldrich) (0,24 g, 1 mmol) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min, después se le añade la 6- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etoxi] -4-metoxi-piridin-3-ilamina, obtenida en el ejemplo 191 (0,23 g, 0,78 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (3 mi) y se le añade una solución acuosa (1 N) de HC1 (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCC>3 . Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatogra-fia (MeOH del 0 al 15% en CH2C12) , obteniéndose la [6- (2-hidroxi-etoxi ) -4-metoxi-piridin-3-il] -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco (0,15 g, 46%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH33Cl2F 405+ H [(M+H)+] = 631,1885, hallado = 631,1881.

Ejemplo 193 Obtención del compuesto intermedio 5-amino-l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 196,25 CioH16 202 En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 45 min una suspensión del l-metil-4-nitro-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (Oakwood) (1,5 g, 6,6 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,15 g) en rae-tanol (15 mi). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 5-amino-l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma amarilla (1,2 g, 92%).

Ejemplo 194 Obtención del rac-5-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -1-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 643,58 C33H37Cl2FN404 De manera similar al método descrito en el ejemplo hace reaccionar el trifluoracetato del ácido ra (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 mmo-les), el cloruro difenilfosfínico (0,25 g, 1 mmol) y después con el 5-amino-l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 193 (0,15 g, 0,78 mmoles), obteniéndose el rac-5- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 36%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37C12FN404+H [(M+H)+] = 643,2249, hallado = 643,2247.

Ejemplo 195 Obtención de la ( l-metil-lH-pirrol-2-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 543,47 C28H29CI2FN4O2 A una solución del rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -1-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (0,1 g, 0,16 mmoles) en diclorometano (2 mi) se le añade el ácido trifluo-racético (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentra. Al residuo se le añade una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta que el pH se sitúe en 7-8 y se extrae la mezcla con acetato de etilo, varias veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con aguá, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose la ( l-metil-lH-pirrol-2-il ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente marrón (95 mg, 93%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H29C12FN,02+H [(M+H)+] = 543,1725, hallado = 543,1723.

Ejemplo 196 Obtención de rac-2-{ [ (2*'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3,., 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo P.M. = 619,54 C29H29 I2F 4O4 S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5 ' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0, 52 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 inmoles) , el cloruro difenilfosfinico (0,25 g, 1 mmol) y después con el 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (Oakwood) (0,13 g, 0,78 mmoles), obteniéndose el rac-2-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,1 g, 31%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C29H29CI2FN4O4S+H [(M+H)+] = 619,1344, hallado = 619,1345.

Ejemplo 197 Obtención del ácido rac-2- { [ ( 2 ' S, 3' R, ' S , 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-tiazol-4-carboxilico P.M. = 591,49 C27H25C12FN404S A una solución del rac-2-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,13 mmoles) en MeOH (3 mi) y THF (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla en bruto con agua y se acidifica a pH 5-6 con una solución acuosa diluida de HC1. Se extrae la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-2-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 55 mg, 72%) .

E -HR (ES+) m/z. calculado para el C27H25C12FN40 S+H [(M+H)+] = 591,1031, hallado = 591,1031.

Ejemplo 198 Obtención de la ( 4-carbamoil-tiazol-2-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico ?.?. = 590,50 ' C27H26Cl2F 503S A una solución del ácido rac-2-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-diraetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxilico (40 mg, 0,07 mmoles) , obtenido en el ejemplo 197, en DMF anhidra (2 mi) se le añaden sucesivamente el EDCI (26 mg, 0,13 mmoles), el HOBt (18 mg, 0,13 mmoles), el NH4C1 (36 mg, 0,67 mmoles) y la trietilamina (14 mg, 0,13 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C du-rante 1 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 25 al 100% en diclorome-tano) , obteniéndose la (4-carbamoil-tiazol-2-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco mate (12 mg, 30%).

E -HR (ES+) m/z calculado para el C27H26CI2F 5O3S+ H [(M+H)+] = 590,1190, hallado = 590,1190.

Ejemplo 199 Obtención de la (5-ciano-piridin-2-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 566,46 C29H26CI2F 5O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 inmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,24 g, 1 mmol) y después con el 6-aminonicotinonitrilo (Oakwood) (0,09 g, 0,8 mmoles), obteniéndose la (5-ciano-piridin-2-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 12 mg, 4%).

EM (ES+) m/z calculado para el¦ C29H26CI2FN5O2+H [(M+H)+] = 566, hallado = 566.

Ejemplo 200 Obtención de la ( 5-carbamoil-piridin-2-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 584,48 C29H28C12FN503 A una solución de la ( 5-ciano-piridin-2-il ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (12 mg, 0,02 mmoles) , obtenido en el ejemplo 199, en D SO (0,2 mi) se le añade a 0°C una solución acuosa de H202 (al 30%, Aldrich) (0,04 g, 0,3 mmoles) y después se le añade por goteo una solución acuosa (1 N) de NaOH (0,1 mi, 0,1 mmoles) . Se agita la mezcla reac- cionante a 0°C durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de Na2S03. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con gS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatogra-fia (EtOAc del 50 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la (5-carbamoil-piridin-2-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 5 mg, 40%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28CI2F 5O3+H [(M+H)+] = 584,1626, hallado = 584,1624.

Ejemplo 201 Obtención del rac-5-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-eloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -furano-2-carboxilato de metilo ?. . = 588,46 C29H28Cl2F 305 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (0,3 g, 0,52 mmoles) , con la diisopropiletilamina (0,34 g, 2,6 inmoles), el cloruro difenilfosfinico (0,25 g, 1 mmol) y después con el 5-aminofurano-2-carboxilato de metilo (Lancaster) (0,11 g, 0,78 mmoles), obteniéndose el rac-5-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -furano-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 5 mg, 2%).

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 588,1463, hallado = 588,1464.

Ejemplo 202 Obtención del compuesto intermedio acetato de 2- (4-amino-2-metoxi-fenoxi ) -etilo P.M. = 225,25 CnH15N04 Paso A A una solución de 2-metoxi-4-nitrofenol (5 g, 30 minóles) en DMF anhidra (50 mi) se le añaden sucesivamente el K2C03 (6,6 g, 47 mmoles) y el (2-bromoetoxi) (tert-butil) di-metilsilano (8,5 g, 36 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 20 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el tert-butil- [2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etoxi] -dimetil-silano en forma de aceite marrón (9 g, 93%).

Paso B A una solución del tert-butil- [2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etoxi] -dimetil-silano (9 g, 27,5 mmoles) en THF (10 mi) se le añade una solución acuosa de HC1 (2 N, 10 mi, 20 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2- (2-metoxi-4-nitrofenoxi) etanol en forma de sólido blanco mate (5,5 g, 94%)-.

Paso C A una solución del 2- (2-metoxi-4-nitrofenoxi) etanol (5,5 g, 26 mmoles) y piridina (2,35 g, 30 mmoles) en THF (140 mi) se le añade a 0°C el cloruro de acetilo (2,33 g, 30 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ara-biente y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, una solución acuosa saturada de CUSO , salmuera, se secan con MgSC y se concentran, obteniéndose el 2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) acetato de etilo en forma de sólido amarillo (6 g, 91%).

Paso D En un matraz Parr se agita vigorosamente con presión de H2 (50 psi) durante 2 h una suspensión del 2- ( 2-metoxi-4-nitrofenoxi) acetato de etilo (1,5 g, 5,9 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0,2 g) en acetato de etilo (19 mi). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el acetato de 2- (4-amino-2-metoxi-fenoxi) -etilo en forma de aceite ligeramente marrón (1,32 g, 91%).

Ejemplo 203 Obtención de acetato de 2- ( - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-fenoxi ) -etilo quiral A una solución del trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral obtenido en el ejemplo 136 (0,4 g, 0,7 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añaden su-cesivamente la diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmoles) y el cloruro difenilfosfinico (Aldrich) (0,33 g, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 min, después se le añade el acetato de 2- (4-amino-2-metoxi-fenoxi) -etilo (0,23 g, 1 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a tempera-tura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla. Se repar- te el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 15% en CH2C12) , obteniéndose el acetato de 2-(4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-metoxi-fenoxi) -etilo qui-ral en forma de sólido blanco mate (0,28 g, 60%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H36C12FN306+H [( +H)+]-= 672,2038, hallado = 672,2039.

Ejemplo 204 Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metoxi-fenil ] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral 630,54 C32H34C12FN305 A una solución de acetato de 2- (4-{ [ (2' S, 3'R, 'S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -araino}-2-metoxi-fenoxi) -etilo quiral (25 mg, 0,04 mmoles) en THF (1 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 mi, 1 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla. Se diluye el residuo con agua y se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con gS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc del 0 al 100% en diclorometano) , obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico quiral en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 10 mg, 43%) .

EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H34CI2FN3O5+H [(M+H)+] = 630,1933, hallado = 630,1934.

Ejemplo 205 Obtención del rae- ( 4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenoxi) -acetato de metilo ?.?. = 628,53 C32H32CI2FN3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (80 mg, 0,138 mmoles) , con la diisopropiletilamina (89 mg, 0,69 moles) , el cloruro difenilfosfinico (80 mg, 0,34 mmoles) y des-pués con el 2- (4-aminofenoxi) acetato de metilo (Aldrich, 27 mg, 0,153 mmoles), obteniéndose el rae- (4- { [ (2' S, 3'R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenoxi ) -acetato de metilo (51 mg, 59%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 628.

Ejemplo 206 Obtención del ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenoxi ) -acético ?.?. = 614,51 C31H30CI2FN3O5 A una solución del rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-própil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenoxi) -acetato de metilo (45 mg, 0,071 mmoles) en THF (3 mi) se le añade el LiOH monohidratado (13 mg, 0,30 mmoles) en agua (2 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HC1 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 mi) , se lava con agua (2x15 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenoxi ) -acético en forma de sólido blanco (36 mg, 80%). EM (ES+) m/z [ (M+H) +] : 614.

Ejemplo 207 Obtención del compuesto intermedio 3- (4-aminofenil) -propanoato de metilo P.M. = 179,22 C10H13 O2 Se añade por goteo el cloruro de tionilo (Aldrich, 4,08 g, 2,5 mi, 34,3 mmoles) al MéOH anhidro (10 mi) en un baño de agua-hielo-sal. Pasados 20 min se añade el ácido 3- (4-aminofenil ) propiónico (Trans World Chemicals, 1,7 g, 10,3 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante resultante con vacio y se diluye el residuo con EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, agua y salmuera. Se .seca la fase orgánica con Na2SC>4 y se concentra con vacio, obteniéndose el 3- (4-aminofenil) propanoato de metilo (1,80 g, 98%) .

Ejemplo 208 Obtención del rac-3- ( 4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina]-5' -carbonil] -amino} -fenil) -propionato de metilo ?. . = 626,56 C33H34CI2F 3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (100 mg, 0,173 inmoles) , con la diisopropiletilamina (112 mg, 0,863 mmoles) , el cloruro difenilfosfinico (106 mg, 0,446 mmoles), y después con el 3- ( 4-aminofenil ) propanoato de metilo (31 mg, 0,173 mmoles), obteniéndose el rac-3- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenil) -propionato de metilo (108 mg, 56%). E (ES+) m/z [(M+H)+]: 626 Ejemplo 209 Obtención del ácido rac-3- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenil) -propiónico ?.?. = 612,53 C32H32CI2FN3O4 A una solución del rac-3- ( 4- { [ (2 ' S, 3 ' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenil) -propionato de metilo (49 mg, 0,078 mmoles) en THF (3 mi) se le añade el LiOH monohidratado (14 mg, 0,326 mmoles) en agua (2 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HC1 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 mi), se lava con agua (2x15 mi), se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el ácido rac-3- (4-{[(2'S,3'R, 4'S,5'R) -6-cloro-4' -( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico en forma de sólido blanco (35 mg, 73%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 612 Ejemplo 210 Obtención de la ( -carbamoilmetoxi-fenil ) -amida del ácido rae- ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5 ' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 613,51 C31H31C12FN404 Se agita durante 20 min una mezcla del ácido rae- (4- { [ (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenoxi) -acético, obtenido en el ejemplo 206 (23 mg, 0, 037 minóles) , la N, N-diisopropil-etilamina (33 mg, 0,258 mmoles) y el exafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) (Chem-Impex, 24 mg, 0,062 mmoles) en DMF (4 mi) y después se le añade el NH4C1 (6 mg, 0,099 mmoles). Se agita la mezcla durante 0,5 h, se diluye con EtOAc (70 mi), se lava con agua (10 mi), salmuera (15 mi) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (EtOAc/hexano, de 25/75 a 95/5), obteniéndose la (4-carbamoilmetoxi-f.enil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma sólido blanco (9 mg, 40%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 613 Ejemplo 211 Obtención de [4- (2-carbamoil-etil) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 611,53 C32H33CI2FN4O3 Se agita durante 20 min una mezcla del ácido rac-3-(4- { [ (2' S, 3'R, ' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico, obtenido en el ejemplo 209 (31 mg, 0,051 mmoles), la N,N-diisopropiletil-amina (45 mg, 0,344 mmoles) y el hexafluor-fosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametil-uronio (HATU) (Chem-Impex, 32 mg, 0,084 mmoles) en DMF (4 mi) y después se le añade el NH4C1 (9,5 mg, 0,176 mmoles). Se agita la mezcla durante 0,5 h, se diluye con EtOAc (70 mi), se lava con agua (10 mi), salmuera (15 mi) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (EtO-Ac/hexano, de 25/75 a 100/0), obteniéndose la [4- (2-carbamoil-etil) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico en forma de sólido blanco (9 mg, 40%). E (ES+) m/z [(M+H)+]: 611.

Ejemplo 212 Obtención del rac-5- { [ ( 2 ' S , 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de metilo P.M. = 654,58 C33H30CI2FN3O4S De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, obtenido en el ejemplo 4 (100 mg, 0,173 mmoles), con la diisopropiletilamina (111 mg, 0,86 mmoles) , el cloruro difenilfosfínico (106 mg, 0,446 mmoles), y después con el 5-amino-benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de metilo ( aybridge, 41 mg, 0,190 inmoles) , obteniéndose el rac-5-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de metilo (49 mg, 43%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 654.

Ejemplo 213 Obtención del ácido rac-5-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloró4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzo [b] tiofeno-2-carboxílico P.M. = 640,57 C32H28CI2FN3O4S A una solución de- rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de metilo (42 mg, 0,065 mmoles) en THF (3 mi) se le añade el LiOH monohidratado (11 mg, 0,26 mmoles) en agua (2 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HCl 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 mi), se lava con agua (2x15 mi), se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el ácido rac-5-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzo [b] tiofeno-2-carboxilico en forma de sólido blanco (41 mg, 100%). E (ES+) m/z [ (M+H)+] : 640.

Ejemplo 214 Obtención del rac-4- { [ (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina ] -5 ' -carbonil ] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo P.M. = 646,51 C32H31CI2F2N3O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (150 mg, 0,259 mmoles), con la diisopropiletilamina (171 mg, 1,32 mmoles) , el cloruro difenilfosfinico (155 mg, 0,656 mmoles) y después con el 4-amino-2-fluor-5-metoxibenzoato de metilo (Aldrich, 55 mg, 0,274 mmoles,), obteniéndose el rac-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo (40 mg, 24%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 646.

Ejemplo 215 Obtención del ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indoi-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-fluor-5-metoxi-benzoico P.M. = 632,48 C31H29CI2 F2N3O5 A una solución del rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo (36 mg, 0,056 mmoles) en THF (3 mi) se le añade el LiOH monohidratado (11 mg, 0,26 mmoles) en agua (2 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HC1 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 mi), se lava con agua (2x15 mi), se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoico en forma de sólido blanco (33 mg, 92%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 632.

Ejemplo 216 Obtención del compuesto intermedio 3- ( 4-aminofenil ) -propanoato de metilo P.M. = 194,24 C10H14N2O2 Paso A A una solución de la N-Boc-1, 4-fenileno-diamina (Al-drich, 1,00 g, 4,82 mmoles) en CH2C12 (12 mi) se le añade la N, N-diisopropiletilamina (1,26 g, 9,76 mmoles) y el bromoace-tato de etilo (Aldrich, 813 mg, 4,87 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a t.amb. durante una noche, se recoge en EtOAc (300 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de Na2C03, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el 2-(4-(tert-butoxicarbonilamino) fenilamino) acetato de etilo en forma de aceite ligeramente marrón (1,33 g, 94%).

Paso B Se trata una solución del 2- (4- (tert-butoxicarbonil-amino) fenilamino) acetato de etilo (772 mg, 2,62 mmoles) en diclorometano (14 mi) con TFA (7 mi) ) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1,5 h. Se concentra la mezcla resultante con vacío, se .trata el residuo con EtOAc (200 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de Na2CC>3 , salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el 2- (4-aminofenilamino) acetato de etilo en forma de aceite marrón (483 mg, 94%) .

Ejemplo 217 Obtención del rae- ( 4- { [ (2' S, 3 ' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina ] -5' -carbonil] -amino}-fenilamino) -acetato de etilo 641,58 C33H35CI2FN4O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (100 mg, 0,173 mmoles) , con la diisopropiletilamina (89 mg, 0,690 mmoles) , el cloruro difenilfosfinico (Alfa Aesar, 106 mg, 0,446 mmoles) y después con el 2- (4-aminofenilamino) acetato de etilo (35 mg, 0,181 mmoles), obteniéndose el rae- (4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenilamino) -acetato de etilo (33 mg, 29%). EM (ES+) m/z [(M+H)+] : 641.

Ejemplo 218 Obtención del ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- 4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -fenilamino) -acético P.M. = 613,51 C31H31CI2FN4O4 A una solución del rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -fenilamino) -acetato de etilo (28 mg, 0,043 mmoles) en THF (3 mi) se le añade el LiOH monohidratado (9 mg, 0,199 mmoles) en agua (1,5 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HC1 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 mi) , se lava con agua (2x15 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1 , 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -fenilamino) -acético en forma de sólido blanco (25 mg, 97%). EM (ES+) m/z [(M+H)+J: 613.

Ejemplo 219 Obtención del rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -fenil) -acetato de etilo ?.?. = 626,56 C33H34Cl2FN30,i ¦ De manera similar al método descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar el trifluoracetato del ácido rac- (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, obtenido en el ejemplo 4 (120 mg, 0,257 mmoles) , con la diisopropiletilamina (207 mg, 1,60 mmoles) , el cloruro difenilfosfinico (146 mg, 0,618 mmoles) y después con el 2- (4-aminofenil) acetato de etilo (56 mg, 0,315 mmoles), obteniéndose el rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -fenil) -acetato de etilo (57 mg, 47%). EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 626.

Ejemplo 220 Obtención del ácido rae- (4- { [ (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenil) -acético ?.?. = 598, 49 C31H30CI2FN3O4 A una solución del rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -fenil) -acetato de etilo (52 mg, 0, 083 mmoles) en THF (3 mi) se le añade el LiOH monohidratado (15 mg, 0,35 mmoles) en agua (1,5 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con HC1 1N hasta pH ligeramente ácido, se diluye con acetato de etilo (80 mi) , se lava con agua (2x15 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenil) -acético en forma de sólido blanco (47 mg, 95%). EM (ES+) m/z [( +H)+]: 598.

Ejemplo 221 Obtención del ácido 4- { [ ( 2 ' S, 3' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4 ' -(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-fluor-5-metoxi-benzoico quiral P.M. = 632,48 C31H29CI2F2N3O5 Se separa el ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoico obtenido en el ejemplo 215 por cromatografía SFC (Waters/Thar Multi-Gram II, romasil 5-CelluCoat OD 3x25 cm, 35°C a 100 bares, eluyendo con metanol al 40% en dióxido de carbono) , obteniéndose el ácido 4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoico quiral, EM (ES+) m/z [( +H)+]: 632 y el ácido 4-{ [ (2' R, 3' S, 4' R, 5' S) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' --(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoico . EM (ES+) m/z [ (M+H)+] : 632.

Ejemplo 222 Obtención del ácido 3- (4- { [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico quiral P.M. = 612,52 C32H32CI2FN3O4 Se separa el ácido rac-3- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico por cromatografía SFC (Waters/Thar Multi-Gram II, Kromasil 5-CelluCoat OD 3x25 cm. , 35°C a 100 bares, eluyendo con metanol al 40% en dióxido de carbono) , obteniéndose el ácido 3- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino}-fenil) -propiónico quiral, E (ES+) m/z [(M+H)+]: 612, y el ácido 3- (4- { [ (2'R,3'S,4'R,5'S)-6-cloro-4'-( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico quiral. EM (ES+) m/z [(M+H)+]: 612.

Ejemplo 223 Obtención de la (2'S,3R,4'S,5'R)-6-cloro-4'- (3-cloro-2-fluorfenil) -N- (4- (cianocarbamoil) -2-metoxifenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxoespiro [indolina-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxamida quiral P.M. = 638,53 C32H30CI2FN5O A una solución agitada del trifluoracetato del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral obtenido en el ejemplo 136 (130 mg, 0,212 minóles) en DCM (4 mi), se le añaden sucesivamente el HATU (89 mg, 0,233 mmoles) y la DIPEA (30 mg, 0,233 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 5 min. Después se le añade la cianamida (Aldrich, 60 mg) y se agita la mez-cía a t.amb. durante una noche. Se introduce la mezcla en la parte superior de una columna de gel de sílice y se eluye con MeOH al 5% en CH2C12, obteniéndose un sólido blanco; 46 mg 42%. LCEM (ES+) m/z calculado para el C32H3oCl2FN504 [(M+H)+] 638, hallado = 638.

Ejemplo 224 Obtención de la ( -carbamoil-3-cloro-fenil ) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico P.M. = 617,93 C3oH28Cl3 403 De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 16 y ejemplo 22, se hidroliza el rac-2-cloro-4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 24 (78 mg, 0,12 mmoles) con NaOH acuoso en me-tanol y tetrahidrofurano a 78°C, obteniéndose el ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (50 mg, 66%), y después se hace reaccionar el ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico (30 mg, 0, 049 mmoles) con el EDCI (19 mg, 0, 097 mmoles) , el HOBt (13 mg, 0,097 mmoles), la trietilamina (9,8 mg, 0,097 mmoles) y NH4C1 (26 mg, 0,49 mmoles) a 80°C, obteniéndose la (4-carbamoil-3-cloro-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 35 mg, 64%) .

E -HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl3FN4O3 + H [(M+H)+] = 617,1284, hallado: 617,1281.

Ejemplo 225 Ensayo de actividad "in vitro" Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence) , en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MD 2. La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la trans- ferencia FRET ( fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la alofico-cianina (APC) conjugada con estreptavidina.

El ensayo se realiza en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar) , en un volumen total de 40 µ? por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina ( PerkinElmerWallac) , 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA) , 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente': se añaden 10 µ? de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µ? de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µ? de péptido p53 bio-tinilado (solución de trabajo 180 nM) en el tampón de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 3 °C durante 1 h. Se añaden 20 µ? de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu ( 6 nM Eu-anti-GST y 60 nM solución de trabajo de APC-estreptavidina) en tampón TBS con un 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Víctor 5, Perkin ElmerWallac) . Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co.

Los datos de actividad de algunos de los compuestos descritos en los ejemplos, expresada en forma de IC50: bsa: 0,02%, son los siguientes: Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% 5 0,016 115 0,006 6 0,011 116 0, 015 7 . 0, 014 117 0,007 8 0,007 118 0, 011 9 0, 004. 119 0, 007 10 0,013 122 0,013 11 0,013 123 0,006 12 0, 006 124 0,015 13 0, 019 125 0,007 14 0, 022 126 0,029 15 0, 013 127 0, 012 16 0,01 129 0, 01 17 0,004 130 0,011 20 0, 007 131 0,014 21 0,019 134 0, 005 22 0, 011 137 0,005 23 0, 005 138 0,013 25 0, 02 143 0, 015 26 0, 006 144 0, 019 27 0, 017 146 0, 014 30 0, 014 147 0, 011 Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% 31 0, 017 148 0, 005 32 0, 017 150 0, 015 33 0,013 151 0, 013 34 0, 018 152 0,011 35 0, 005 153 0,008 36 0, 018 154 0, 004 37 >10 155 0, 013 42 0, 014 157 0, 01 44 0, 01 159 0,014 48 0, 016 160 0,005 49 0, 013 161 0, 004 50 0, 006 162 0, 019 51 0, 02 164 0,018 52 0, 012 166 0,025 53 0, 011 167 0,01 54 0,007 169 0,011 55 0, 013 170 0,007 56 0,019 171 0, 006 58 0, 023 175 0, 04 59 0, 014 176 0, 018 60 0, 005 177 0,021 64 0, 034 178 0,015 65A 0, 009 179 0,039 65B 0, 006 181 0,006 Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% 66 0, 014 182 0, 017 67 0, 01 183 0,007 72 0, 022 185 0,016 73 0, 011 187 0,015 74 0,006 188 0, 008 75 0, 02 192 0, 007 76 0, 011 194 0, 055 77 0, 005 195 0,015 79 0, 013 196 0, 05 83 0, 034 197 0,051 84 0, 015 198 0, 012 88 0, 013 206 0,006 89 0, 013 209 0, 004 94 0, 012 210 0,015 98 0, 018 211 0, 015 99 0, 018 212 0,018 104 0, 012 213 0,014 105 0,013 214 0, 02 106 0,009 215 0,011 107 0, 017 217 0, 013 108 0, 009 218 0,016 109 0, 011 219 0, 013 110 0, 011 220 0,015 111 0, 005 221 0,005 Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% Ejemplo n° IC50: bsa: 0,02% 112 0,015 222 0,005 113 0,009 223 0,007 114 0,012

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula en la que X se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Y se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Ri es un alquilo inferior sustituido, elegido entre en el que Rg y Rio son, ambos, metilo, o están unidos para formar un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; Rn es (CH2)q-Ri2 R12 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, . heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; q es el número 0, 1 ó 2 ; R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R3, R y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; R6, R7 y Rs se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de Rs, R7 y R8 sean hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula en la que X se elige entre F, Cl y Br; Y se elige entre F, Cl y Br; Rg, Rio son ambos metilo, o unidos forman un grupo ciclopropi- lo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; se elige entre hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, 2- hidroxietilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, 2- metoxietilo, isopropilo, ciclopropilo, 4-piranilo, 4- piperidinilo sustituido, fenilo sustituido, bencilo sustituido y 2-furanilo sustituido; se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido que tiene las fórmulas se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxi-lo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2/ N (H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, (alquilo inferior ) -aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo-nilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior ) -carbonilo, (alquilo inferior ) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior ) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hi-droxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior ) -alcoxi inferior, N (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior) -l-oxiranil-alcoxi inferior-alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, ( 1 , 1-dioxo) -2-isotiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) -sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) -sulfonil-aminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2, s un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, CN, CF3, aminocarbonilo, carboxi, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, ami- nosulfonilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior ) -carbonilo, fluor- alquilo inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, (1,1- dioxo) -2-isotiazolidina, 3- (alquilo inferior ) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo hete- roarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2, un número de 1 a 5, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; R7 y Re se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, R7 y R8 sean hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es F, Cl o Br; Y es F, Cl o Br; Ri es R2 se elige entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo y hete- roarilo sustituido que tiene las fórmulas se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo- alquileno inferior (que forman p.ej. un grupo benzodioxi- lo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, (alquilo inferior ) -aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo- nilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) - carboniloxi, (alcoxi inferior ) -carbonilo, (alquilo inferior ) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior ) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hi- droxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior ) -alcoxi inferior, (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi inferior ) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, (1,1- dioxo) -2-isotiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo hete- roarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior ) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior susti- tuido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2, R" se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidro- xi, CN, CF3f aminocarbonilo, carboxi, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfo- nilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior) - carbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior ) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) - alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, ( 1, 1-dioxo) -2- isotiazolidina, 3- (alquilo inferior ) -sulfinilo, un anillo heterociclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trifluor- (alquilo inferior) - sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) - sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono- o disustituido por alquilo inferior y alquilo inferior susti- tuido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2, m es un número de 1 a 3, R3, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno; ?¾6, R7 y Rs se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, 7 y Rs sean hidrógeno.

4. Un compuesto de la fórmula I elegido entre el grupo formado por: rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S, 3 ' R, ' S , 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pixrolidina] -5' -"carboxilico quiral, (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-5-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5 ' -carbonil] -amino } -tiofeno-2-carboxilato de metilo y rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoato de metilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico, ácido 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-metoxi-benzoico quiral, [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, rac-2-clo.ro-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro7espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-clor*o-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2.' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral y (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida' del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2-oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-3-{ [ ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5 ' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, ácido rac-3-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-eloro- '-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, p-tolilamida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico y (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral .

7. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: [4- ( 2-hidroxi-acetil ) -fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4'S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -5- fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, rac-3-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoato de metilo, ácido rac-3-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzoico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1 , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetii-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico y (4-dimetilcarbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4' - (3-Cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral .

8. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: p-tolilamida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-fluor-4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-4-il ) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -. pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-hidroxi-acetil) -fenil] -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -( 2 , 2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico y (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico .

9. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 '.R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil ) -amida del ácido rae- (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-bromo-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -4' -( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, acetato de rae-3- [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -5' - (4-ciano-fenilcarbamoil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2' -il] -2, 2-dimetil-propilo, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- ( 2 ' S, 3 ' R, 4 ' S , 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 3~hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-4-{ [ (2'S, 3' R, 4'R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo y ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' R, 5' R) -6-cloro- '-( 3-cloro-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -3-metoxi-benzoico .

10. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 '- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, ácido 4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico quiral, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -5-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4'R, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4'R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R,4' S, 5' R) -4 ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-bromo- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico y (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R,4' S, 5' R) -6-bromo-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - ' - ( 3-bromo-2-fluor-fenil ) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -4' - (3-bromo-2-fluor-fenil) -6-cloro-2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-bromo-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3 , 3 ' -pirrolidina ] -5 ' -carbonil ] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de. metilo, ácido rac-4-{ [ (2 ' S, 3 ' R, 4 ' R, 5 ' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' R, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-4-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' R, 5 ' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-5-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-metoxi-benzoico, rac-4-{ [ ( 2 ' S , 3 ' R, 4 ' S , 5 ' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-etoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor- fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -3-etoxi-benzoico, (4-carbamoil-2-etoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico y [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil ] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -'pirrolidina] -5' -carboxilico .

12. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-ciano-fenil) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil ) -fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-metoxi-4-nitro-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-amino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-acetil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rae- (2' S, 3'R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-2-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, fenilamida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral y (4-carbamoil-2-metoxi-fenil) -amida del ácido (2 ' S , 3' R, 4 ' R, 5 ' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-5-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-3-butoxi-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-3-butoxi-4-{ [ (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -benzoico, (2-butoxi-4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-diraetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-metoxi-4-tetrazol-l-il-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [2-metoxi-4- (morfolina-4-sulfonil ) -fenil] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, [2-metoxi-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4 - { [ (2'S,3'R,4'S,5'R) - 6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-fenil ) -acetato de tert-butilo quiral, ácido (4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metoxi-fenil ) -acético quiral, ( 4-carbamoilmetil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (3-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico y (4-dimetilamino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico .

14. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metilamino-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -3-metilamino-benzoico, [2-metoxi-4- (2-metilsulfanil-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-metanosulfonil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' -{ 3-cloro-2-fluor-fer.il) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [4- (2-metanosulfinil-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (4-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (4-ciano-2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 4-carbamoil-2-metoxi-fenil ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2- dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l , 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2- dimetil-propil) -7-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico y [4- ( 3-metanosulfonil-propoxi ) -2-metoxi-fenil] -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - (2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico quiral.

. 15. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (6-ciano-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2 ' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -• 6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2- oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' - carboxilico, ( 6-carbamoil-piridin-3-il ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-ciano-pirimidin-5-il ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (2-carbamoil-pirimidin-5-il) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2-dimetil-propii) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, ( 5-carbamoil-tiofen-2-il ) -amida del ácido rac- (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, (5-ciano-tiofen-2-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4 ' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, (5-carbamoil-tiofen-2-il) -amida del ácido (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2 , 2-dimetil-propil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, [6- (2-hidroxi-etoxi) -4-metoxi-piridin-3-il] -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico, rac-5-{ [(2'S,3'R, 'S,5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo, (l-metil-lH-pirrol-2-il) -amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fénil ) -2 ' - (2,2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxílico y rac-2-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxilato de etilo.

16. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: ácido rac-2-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -tiazol-4-carboxílico, ( 4-carbamoil-tiazol-2-il ) -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, (5-ciano-piridin-2-il) -amida del ácido rae- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) - 6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2- oxo-1, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' - carboxilico, ( 5-carbamoil-piridin-2-il ) -amida del ácido rac- ( 2 ' S , 3 ' R, ' S , 5 ' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' -(2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico, ' rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) - 2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -furano-2-carboxilato de metilo, acetato de 2- ( 4- { [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2- fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil ) -2-oxo-l, 2-dihidro- espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino} -2-metoxi- fenoxi) -etilo quiral, [4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metoxi-fenil ] -amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' -(2,2- dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carboxilico quiral, rae- (4-{ [ (2' S, 3'R, 4' S, 5'R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor- fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenoxi) -acetato de metilo, ácido rac-(4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5 ' -carbonil ] -amino } -fenoxi ) -acético, rac-3- (4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -fenil ) -propionato de metilo, ácido rac-3-(4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico y (4-carbamoilmetoxi-fenil) -amida del ácido rac-(2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' - ( 2 , 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico .

17. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: [4- (2-carbamoil-etil) -fenil] -amida del ácido rac- (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2 ' -(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxilico, rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -benzo [b] tiofeno-2-carboxílico, rac-4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2'S,3'R,4'S,5'R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [ indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino }-2-fluor-5-metoxi-benzoico, rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenilamino) -acetato de etilo, ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenilamino) -acético, rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro- ' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -ami.no }-fenil) -acetato de etilo, ácido rae- (4-{ [ (2' S, 3' R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4 ' - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro-[indol-3 , 3' -pirrolidina] -5' -carbonil ] -amino } -fenil ) -acético, ácido 4-{ [ (2' S, 3' R, ' S, 5' R) -6-cloro- - (3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l, 2-dihidro-espiro- [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -2-flúor-5-metoxi-benzoico quiral, ácido 3- (4-{ [ (2' S, 3'R, 4'S, 5'R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxo-l , 2-dihidro-espiro- [ indol-3, 3' -pirrolidina] -5' -carbonil] -amino } -fenil ) -propiónico quiral y (2' S, 3R, 4' S, 5' R) -6-cloro-4' - ( 3-cloro-2-fluorfer.il ) -N- (4-(cianocarbamoil ) -2-metoxifenil ) -2' - (2, 2-dimetil-propil) -2-oxoespiro [indolina-3, 3' -pirrolidina] -5' -carboxamida quiral.

18. Una composición farmacéutica que como ingrediente activo contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal o un enantiómero farmacéuti-camente aceptables del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

20. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para el tratamiento o la profilaxis del cáncer, con preferencia de tumores sólidos.

21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis del cáncer, con preferencia de tumores sólidos.

22. Un método para tratar o mejor un cáncer, que consiste en administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17.

23.' Un proceso para la obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 que consiste en el paso de hacer reaccionar (i) un compuesto de la fórmula (III-l) con un compuesto de la fórmula (III-2), para generar un compuesto de la fórmula (III) en forma de una mezcla de isómeros cis (Z) y trans (E) : III-l III-2 III o (ii) un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III), para generar una espiroindolinona de la fórmula (IV) y su enantiómero (IV) en forma de mezcla racémica por una reacción de cicloadición 1,3-dipolar en las que Ri, R3, R4, R5, R5, R7/ Rsr X y Y tienen los signi ficados definidos en la reivindicación 1.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones 1-17, cuando se obtiene con arreglo al proceso de 1 reivindicación 23. -

25. La invención tal como se ha descrito.