ES2462290T3 - Bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos - Google Patents

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Abstract

Compuesto sustituido de fórmula general (I) donde L representa C (>=O) o CH2; A y B se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR100, O y S, siendo R100 igual a H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); b representa 0 o 1; c, d, e y f representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1 o 2; q representa 0, 1, 2 o 3; s representa 0, 1, 2 o 3; r representa 1, 2 o 3; B1 representa C (>=O), S (>=O) 2 o el grupo -C (>=O) -N (R9), estando el átomo de nitrógeno del mismo unido al grupo R1; Q1 y Q2 representan en cada caso, independientemente entre sí, C, CH o N; R1 representa alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, -CH (arilo) 2, cicloalquilo (C3-8) o arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8) unido a través de un grupo alquileno (C1-6), alquenileno (C2-6) o alquinileno (C2-6); R2 representa H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); R3a y R3b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, CF3, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través 25 de un grupo alquileno (C1-6); R3a y R3b, junto con el átomo de C que los une, forman un anillo saturado no está sustituido o sustituido en uno o más de los carbonos del anillo, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo (C1-8), O-alquilo (C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo, donde el anillo tiene 3, 4, 5 o 6 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxígeno; o uno de los grupos R3a o R3b y R2, junto con los átomos de N y de C que los unen, forman un anillo saturado no sustituido o sustituido en uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus carbonos como miembros del anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo; donde el anillo tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NR100a, O, S, S (>=O) y S (>=O) 2; siendo R100a igual a H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); R3c y R3d representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, CF3, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6), o R3c y R3d, junto con el átomo de C que los une, forman un anillo saturado no está sustituido o sustituido en uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus carbonos como miembros de anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo, donde el anillo tiene 3, 4, 5 o 6 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxígeno; R4 y R5, junto con el grupo -Q1-Q2-que los une, forman un anillo no sustituido o sustituido en uno o más carbonos, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, como miembros del anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, arilo y heteroarilo y/o puede estar fusionado con al menos un arilo o heteroarilo, donde el anillo es saturado, insaturado una o varias veces o es aromático, y tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede contener opcionalmente uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NR50, O, S, S (>=O) y S (>=O) 2; siendo R50 igual a H, alquilo (C1-6), C (>=O) -R51, cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-3), y siendo R51 igual a alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-3); R6 representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, CN, OCF3, OH, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8) y O-alquilo (C1-6); R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, OH, >=O, alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo y cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-8), y/o dos sustituyentes R7 o R8 adyacentes forman un arilo o heteroarilo fusionado; R9 representa H, alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-3); X representa CR10aR10b, NR11 u O; Y representa CR12aR12b, NR13 u O; con la condición de que X no sea NR11 cuando Y es NR13; y con la condición de que X e Y no sean O a la vez; R10a, R10b, R12a y R12b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, OH, alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); y/o en cada caso R10a y R10b juntos pueden representar >=O y/o en cada caso R12a y R12b juntos pueden representar >=O; R11 y R13 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); Z representa CR14aR14b, NR15 u O; R14a representa H, NR16R17, alquilen (C1-6) -NR16R17, O-alquilen (C1-6) -NR18R17, C (>=O) -NR18R17, OR18, alquileno (C1-6) -OR18, alquilen (C1-6) -O-alquilen (C1-6) -OR18, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); R14b representa H, NR16R17, alquilen (C1-6) -NR16R17, O-alquilen (C1-6) -NR18R17, C (>=O) -NR18R17, OR18, alquileno (C1-6) -OR18, alquilen (C1-6) -O-alquilen (C1-6) -OR18, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); R15 representa H, -C (>=O) -R19, -S (>=O) 2-R19, -C (>=O) -N (R20) -R19, CHR25R26, alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa CHR25R26, cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); R16 y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-8), o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un heterociclo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, NRARB, arilo y heteroarilo y/o que puede estar fusionado con al menos un arilo o heteroarilo, donde el heterociclo es saturado o insaturado una o varias veces, tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR50a, O, S, S (>=O) y S (>=O) 2; siendo R50a igual a H, alquilo (C1-6), -C (>=O) -R51a, cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-3), y siendo R51a igual a alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C38), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-3); R18 representa H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), heterociclilo, arilo, heteroarilo o alquilen (C2-6) - NR16R17 o es un heterociclilo, cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-8); R19 representa alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, -CH (arilo) 2, cicloalquilo (C3-8), heterociclilo o arilo, heteroarilo, cicloalquilo (C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno (C1-8), alquenileno (C2-6) o alquinileno (C2-6); R20 representa H, alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-3); o cuando X representa O y f representa 0, Z es - (C (R21) -C (R22) ) -, donde R21 y R22, junto con los átomos de carbono que los unen, forman un arilo o heteroarilo fusionado; o cuando X representa O y f representa 0, Z es igual a >= (N (CR23) ) -, estando el átomo de N unido al átomo de O a través de un enlace simple, y donde R23 representa H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo o cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno (C1-6); R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-8), arilo o heteroarilo, o R25 y R26, junto con el grupo CH que los une, forman un anillo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo (C1-6), Oalquilo (C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, NRARB, arilo y heteroarilo, anillo que es saturado o insaturado una o varias veces pero no aromático, d

Description

Bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos
La presente invención se refiere a bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que los contienen y al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos.
A diferencia de la expresión constitutiva del receptor de la bradiquinina 2 (B2R), en la mayoría de los tejidos no se expresa o apenas se expresa el receptor de la bradiquinina 1 (B1R). Sin embargo, la expresión del B1R se puede inducir en diferentes células. Por ejemplo, en el curso de reacciones inflamatorias se produce una inducción rápida y pronunciada de B1R en células neuronales, pero también en diferentes células periféricas, como fibroblastos, células endoteliales, granulocitos, macrófagos y linfocitos. Así, durante las reacciones inflamatorias se produce un cambio de una dominancia de B2R a una dominancia de B1R en las células en cuestión. En esta regulación de incremento de B1R están implicadas en alto grado las citoquinas interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF!) (Passos y col., J. Immunol. 2004, 172, 18391847). Después de una activación con ligandos específicos, las propias células que expresan B1R pueden segregar a continuación citoquinas inflamatorias como IL-6 e IL-8 (Hayashi y col., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Esto conduce a una migración de otras células inflamatorias, por ejemplo granulocitos neutrófilos (Pesquero y col., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Mediante estos mecanismos, el sistema bradiquinina-B1R puede contribuir a la cronificación de enfermedades. Esto ha sido demostrado en numerosos estudios de experimentación animal (resúmenes en Leeb-Lundberg y col., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 y Pesquero y col., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). En los humanos también se observa un incremento de la expresión de B1R, por ejemplo en enterocitos y macrófagos, en tejido afectado de pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (Stadnicki y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) y en linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple (Prat y col., Neurology. 1999; 53, 2087-2092), o una activación del sistema bradiquinina-B2R-B1R en el curso de infecciones por Staphyloccocus aureus (Bengtson y col., Blood 2006, 108, 2055-2063). Las infecciones por Staphyloccocus aureus son responsables de cuadros clínicos que van desde infecciones superficiales de la piel hasta shock séptico.
En base a las relaciones fisiopatológicas arriba descritas, la utilización de antagonistas de B1R tiene un granpotencial terapéutico en caso de enfermedades inflamatorias agudas y en particular crónicas. Éstas incluyen enfermedades de las vías respiratorias (asma bronquial, alergias, EPOC/enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, etc.), enfermedades intestinales inflamatorias (colitis ulcerosa, EC/enfermedad de Crohn, etc.), enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple, neurodegeneración, etc.), inflamaciones de la piel (dermatitis atópica, psoriasis, infecciones bacterianas, etc.) y membranas mucosas (enfermedad de Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.), enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, osteoartritis, etc.), shock séptico y síndrome de reperfusión (tras infarto de miocardio o ataque de apoplejía).
Además, el sistema bradiquinina (receptor) también interviene en la regulación de la angiogénesis (potencial como inhibidor de la angiogénesis en casos de cáncer y de degeneración macular en el ojo) y los ratones knockout B1R están protegidos frente a la inducción de obesidad por una alimentación especialmente rica en grasas (Pesquero y col., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Por consiguiente, los antagonistas de B1R también son adecuados para el tratamiento de la obesidad.
Los antagonistas de B1R son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor, principalmente dolor inflamatorio y dolor neuropático (Calixto y col., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), y en este caso sobre todo neuropatía diabética (Gabra y col., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Además son adecuados para el tratamiento de la migraña.
Sin embargo, en el desarrollo de moduladores de B1R se plantea el problema de que el receptor de B1 humano y el receptor de B1 de rata se diferencian tanto entre sí que muchos compuestos que son buenos moduladores de B1R en el receptor humano presentan muy poca o ninguna afinidad por el receptor de rata. Esto dificulta considerablemente las investigaciones farmacológicas en animales, ya que muchas de las investigaciones se realizan normalmente con ratas. Sin embargo, si no se produce ninguna actividad en el receptor de rata, no se puede investigar el efecto ni los efectos secundarios en la rata. Esto ya ha conducido a la producción de animales transgénicos con receptores de la B1 humanos para las investigaciones farmacológicas en animales (Hess y col., Biol. Chem 2006; 387 (2): 195-201). Sin embargo, el trabajo con animales transgénicos es más caro que el trabajo con animales no modificados.
En las solicitudes de patente WO 2008/040492 y WO 2008/046573 se describen compuestos que muestran un efecto antagonista en ensayos in vitro tanto sobre el receptor de B1 humano como sobre el receptor de B1 de rata.
En las solicitudes de patente WO 2007/140383 y WO 2007/101007 se describen compuestos que presentan un efecto antagonista en ensayos in vitro sobre el receptor de B1 de macaco. No se dan a conocer datos experimentales sobre la actividad en el receptor de B1 humano o de rata.
Sigue existiendo la necesidad de nuevos moduladores de B1R, ofreciendo ventajas especiales los 5 moduladores de B1R que se unen tanto al receptor de rata como al receptor humano.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consistía en proporcionar nuevos compuestos que fueran adecuados en particular como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que intervienen, al menos en parte, los receptores B1R.
10 Este objetivo se resuelve mediante los bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos según la invención.
Así, la invención proporciona bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos de fórmula general (I)
donde
15 20
L A y B b c, d, e y f representa C(=O) o CH2; se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR100, O y S, siendo R100 igual a H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); representa 0 o 1; representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1 o 2;
25
q s r B1 representa 0, 1, 2 o 3; representa 0, 1, 2 o 3; representa 1, 2 o 3; representa C(=O), S(=O)2 o el grupo -C(=O)-N(R9), estando el átomo de nitrógeno del mismo unido al grupo R1;
30 35
Q1 y Q2 R1 R2 R3a y R3b representan en cada caso, independientemente entre sí, C, CH o N; representa alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8) o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8) unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6); representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, CF3, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido
a través de un grupo alquileno(C1-6);
R3a y R3b, junto con el átomo de C que los une, forman un anillo saturado no está sustituido o sustituido en uno o más de los carbonos del anillo, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo(C1-8), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo, donde el anillo tiene 3, 4, 5 o 6 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxígeno; o uno de los grupos R3a o R3b y R2, junto con los átomos de N y de C que los unen, forman un anillo saturado no sustituido o sustituido en uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus carbonos como miembros del anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo; donde el anillo tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NR100a, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R100a igual a H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
R3c y R3d representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, CF3, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), o
R3c y R3d, junto con el átomo de C que los une, forman un anillo saturado no está sustituido o sustituido en uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus carbonos como miembros de anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo, donde el anillo tiene 3, 4, 5 o 6 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxígeno;
R4 y R5, junto con el grupo -Q1-Q2-que los une, forman un anillo no sustituido o sustituido en uno o más carbonos, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, como miembros del anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, arilo y heteroarilo y/o puede estar fusionado con al menos un arilo o heteroarilo, donde el anillo es saturado, insaturado una o varias veces o es aromático, y tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede contener opcionalmente uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, heteroátomos
o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NR50, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R50 igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-R51, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), y siendo R51 igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
R6 representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, CN, OCF3, OH, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8) y Oalquilo(C1-6);
R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, OH, =O, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo y cicloalquilo(C38), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-8), y/o dos sustituyentes R7 o R8 adyacentes forman un arilo o heteroarilo fusionado;
R9 representa H, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
X representa CR10aR10b, NR11 u O;
Y representa CR12aR12b, NR13 u O; con la condición de que X no sea NR11 cuando Y es NR13; y con la condición de que X e Y no sean O a la vez;
R10a, R10b, R12a y R12b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, OH, alquilo(C1-6), Oalquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); y/o en cada caso R10a y R10b juntos pueden representar =O y/o en cada caso R12a y R12b juntos pueden representar =O;
R11 y R13 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
Z representa CR14aR14b, NR15 u O;
R14a
representa H, NR16R17, alquilen(C1-6)-NR16R17, O-alquilen(C1-6)-NR18R17, C(=O)-NR18R17, OR18, alquileno(C1-6)-OR18, alquilen(C1-6)-O-alquilen(C1-6)-OR18, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C38), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
R14b
representa H, NR16R17, alquilen(C1-6)-NR16R17, O-alquilen(C1-6)-NR18R17, C(=O)-NR18R17, OR18, alquileno(C1-6)-OR18, alquilen(C1-6)-O-alquilen(C1-6)-OR18, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C38), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
R15
representa H, -C(=O)-R19, -S(=O)2-R19, -C(=O)-N(R20)-R19, CHR25R26, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa CHR25R26, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
R16 y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o
R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un heterociclo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, NRARB, arilo y heteroarilo y/o que puede estar fusionado con al menos un arilo o heteroarilo, donde el heterociclo es saturado o insaturado una o varias veces, tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR50a, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R50a igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-R51a, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), y siendo R51a igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
R18
representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo, heteroarilo o alquilen(C2-6)-
NR16R17
o es un heterociclilo, cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-8);
R19
representa alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo o arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno(C1-8), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6);
R20
representa H, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
o
cuando X representa O y f representa 0, Z es -(C(R21)-C(R22))-, donde R21 y R22, junto con los átomos de carbono que los unen, forman un arilo o heteroarilo fusionado;
o
cuando X representa O y f representa 0, Z es igual a =(N(CR23))-, estando el átomo de N unido al átomo de O a través de un enlace simple, y donde R23 representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o
R25 y R26, junto con el grupo CH que los une, forman un anillo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), Oalquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, NRARB, arilo y heteroarilo, anillo que es saturado o insaturado una o varias veces pero no aromático, donde el anillo tiene 4, 5, 6 o 7 miembros y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR50b, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R50b igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-R51b, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), y siendo R51b igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo
o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
RA y RB representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o
RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un heterociclo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, arilo y heteroarilo, heterociclo que es saturado o insaturado una o varias veces pero no aromático, tiene 4, 5, 6 o 7 miembros y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NRC, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo RC igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-RD, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3),
y siendo RD igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo
o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3); y donde la parte estructural
y donde los grupos arriba mencionados alquilo(C1-4), alquilo(C1-6), alquilo(C1-10), alquileno(C1-3), alquileno(C16), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6), alquinileno(C2-6), cicloalquilo(C3-8), cicloalquilo(C4-8), heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden en cada caso estar sustituidos una o varias veces con grupos iguales o diferentes o no estar sustituidos, y los grupos arriba mencionados alquilo(C1-4), alquilo(C1-6), alquilo(C1-10), alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6), alquinileno(C2-6) pueden en cada caso ser lineales o ramificados;
en forma de compuestos libres, de tautómeros, N-óxidos, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables.
En el contexto de la presente invención, el término "halógeno" representa preferentemente los grupos F, Cl, Br e I, en particular F y Cl.
En el contexto de esta invención, la expresión "alquilo(C1-10) ", "alquilo(C1-6) " o "alquilo(C1-4) " incluye grupos hidrocarburo saturados acíclicos de 1 a 10 átomos, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C o, respectivamente, 1, 2, 3 o 4 átomos, que pueden ser lineales (no ramificados) o ramificados y que pueden estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con grupos iguales o diferentes o no estar sustituidos. Preferentemente, los grupos alquilo se pueden seleccionar entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Grupos alquilo particularmente preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terc-butilo.
En el contexto de esta invención, la expresión "cicloalquilo(C3-8)", "cicloalquilo(C4-8)" o "cicloalquilo(C3-6)" representa hidrocarburos saturados cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8, de 4, 5, 6, 7 u 8 o, respectivamente, de 3, 4, 5
o 6 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con grupos iguales o diferentes en uno o más miembros del anillo o no estar sustituidos. Preferentemente, el cicloalquilo(C3-8) se puede seleccionar entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterociclilo" incluye cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a siete miembros de anillo donde uno, dos o tres átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo seleccionado en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo formado por S, N u O, pudiendo los miembros del anillo estar sustituidos una o varias veces o no estar sustituidos. La unión del heterociclilo a la estructura principal puede tener lugar a través de cualquier elemento de anillo posible del grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos o heteroaromáticos, que a su vez pueden estar sustituidos una o varias veces o no estar sustituidos. Son preferentes los grupos heterociclilo del grupo consistente en azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, pirazolinonilo o tiomorfolinilo.
En el contexto de esta invención, la expresión "arilo" representa hidrocarburos aromáticos, en particular fenilos y naftilos. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada arilo puede estar sustituido una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquier posición deseada y posible del arilo. Ventajosamente, el arilo se puede seleccionar entre el grupo consistente en fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que en cada caso puede estar sustituido una o varias veces, por ejemplo con 2, 3, 4 o 5 grupos, o no estar sustituidos.
En el contexto de la presente invención, la expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos 1 y opcionalmente también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, pudiendo ser los heteroátomos iguales o diferentes y pudiendo el heteroarilo estar sustituido una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con grupos iguales o diferentes. Los sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. El compuesto heterocíclico también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico, en particular puede consistir en un sistema mono-, bi-o tricíclico, que en tal caso puede presentar en total más de 7 miembros, preferentemente hasta 14 miembros. Heteroátomos preferentes se seleccionan, independientemente entre sí entre el grupo consistente en N, O y S. Preferentemente, el grupo heteroarilo se puede seleccionar entre el grupo consistente en pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), bencimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, triazol, tetrazol, isoxazoílo, tiadiazolilo, piridinilo (piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo y oxadiazolilo, en particular entre el grupo consistente en tienilo (tiofenilo), piridinilo (piridilo), pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo tener lugar la unión con la estructura general (I) a través de cualquier miembro deseado y posible del anillo del heteroarilo. De forma particularmente preferente, el grupo heteroarilo se puede seleccionar entre el grupo consistente en tienilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo.
En el contexto de la presente invención, la expresión "grupo alquileno(C1-3)", "grupo alquileno(C1-6)" o "grupo alquileno(C2-6)" incluye hidrocarburos saturados acíclicos de 1, 2 o 3 átomos de C, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C o, respectivamente, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden ser de cadena ramificada o lineal (no ramificada) y estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con grupos iguales o diferentes, o no estar sustituidos, y que enlazan un grupo correspondiente a la estructura principal. Preferentemente, los grupos alquileno se pueden seleccionar entre el grupo consistente en -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3), -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-y -CH2-(CH2)4-CH2-. De forma particularmente preferente, los grupos alquileno se pueden seleccionar entre el grupo consistente en -CH2-, -CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-.
En el contexto de la presente invención, la expresión "grupo alquenileno(C2-6)" incluye hidrocarburos acíclicos de 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C insaturados una o varias veces, por ejemplo 2, 3 o 4 veces, y que pueden ser de cadena ramificada o lineal (no ramificada) y estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con grupos iguales o diferentes, o no estar sustituidos, y que enlazan un grupo correspondiente a la estructura principal. En este contexto, los grupos alquenileno incluyen al menos un enlace doble C=C. Preferentemente, los grupos alquenileno se pueden seleccionar entre el grupo consistente en -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CHCH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2CH2-CH2-, CH=CH=CH-CH2-CH2-y -CH=CH2-CH-CH=CH2-.
En el contexto de la invención, la expresión "grupo alquinileno(C2-6)" incluye hidrocarburos acíclicos de 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C insaturados una o varias veces, por ejemplo 2, 3 o 4 veces, y que pueden ser de cadena ramificada o lineal (no ramificada) y estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con grupos iguales o diferentes, o no estar sustituidos, y que enlazan un grupo correspondiente a la estructura principal. En este contexto, los grupos alquinileno incluyen al menos un enlace triple C≡C. Preferentemente, los grupos alquinileno se pueden seleccionar entre el grupo consistente en -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡CCH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2-y -C≡C-CH2-C≡C-.
En el contexto de la presente invención, la expresión "arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6)" significa que los grupos alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6), alquinileno(C2-6) y arilo o heteroarilo tienen los significados arriba definidos, y el arilo o heteroarilo está unido a la estructura principal a través de un grupo alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6). A modo de ejemplo se pueden mencionar bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
En el contexto de la presente invención, la expresión "cicloalquilo(C3-8) y heterociclilo unidos a través de un grupo alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6)" significa que los grupos alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6), alquinileno(C2-6), cicloalquilo(C3-8) y heterociclilo tienen los significados arriba definidos y el cicloalquilo(C3-8) y el heterociclilo están unidos a la estructura principal a través de un grupo alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6).
En el contexto de esta invención, por el término "sustituido" en relación con "alquilo", "alquileno", alquenileno", "alquinileno", "cicloalquilo" y "heterociclilo" se entiende la sustitución de un hidrógeno por F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquilen(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquilen(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquilen(C1-6)-OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), fenilo, fenoxi, bencilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, debiendo entenderse los grupos sustituidos varias veces como aquellos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o iguales, por ejemplo sustituidos tres veces en el mismo átomo C, como en el caso del CF3 o CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del CH(Cl)-CH=CH-CHCl2. La sustitución varias veces puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo en el caso del CH(OH)-CH=CH-CHCl2. En particular, por dicha expresión se ha de entender la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, NH2, OH, fenilo, O-CF3 u O-alquilo(C1-6), en particular metoxi.
En el contexto de esta invención, por el término "sustituido" en relación con "arilo" y "heteroarilo" se entiende la sustitución una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo correspondiente por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NRARB, C(=O)-NRARB, NH-alquilo(C1-6), NH-alquilen(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquilen(C1-6)-OH)2, NH-arilo1, N(arilo1)2, N(alquil(C1-6))arilo1, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperidinilo, tiazolinilo, azepanilo, diazepanilo, alquilen(C1-3)azetidinilo, alquien(C1-3)pirrolinilo, alquilen(C1-3)piperidinilo, alquilen(C1-3)morfolinilo, alquilen(C1-3)piperazinilo, alquilen(C13)tiazolinilo, alquilen(C1-3)azepanilo, alquilen(C1-3)diazepanilo, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), Oalquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), NHSO2alquilo(C1-6), NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2alquilo(C1-6), OCF3, CF3, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, alquilo(C1-6) no sustituido, cicloalquilo(C3-6), O-cicloalquilo(C3-6), pirrolidinilo, imidazolilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, -alquilen(C1-3)-arilo1, bencilo, tienilo, furilo u OCF3, OH, O-alquilo(C1-6), SH, S-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), O-cicloalquilo(C3-6), NRARB, C(=O)-NRARB, fenilo, piridilo o pirimidilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), siendo arilo1 igual a fenilo, tiazolilo, tienilo o piridinilo, en uno o varios átomos, y pudiendo los sustituyentes arriba mencionados -siempre que no se indique otra cosa -estar sustituidos a su vez con los sustituyentes mencionados. La sustitución de arilo y heteroarilo varias veces puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes. Sustituyentes preferentes para arilo y heteroarilo se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en -O-alquilo(C1-3), alquilo(C1-6) no sustituido, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, SH, -CH2-azetidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, tienilo y piridinilo, en particular entre el grupo consistente en F, Cl, CN, CF3, CH3; OCH3, OCF3 y -CH2-azetidinilo.
En las fórmulas químicas estructurales aquí utilizadas para describir los compuestos según la invención, el
símbolo también se utiliza para describir uno o más modelos de sustitución donde este grupo no está unido a ningún átomo específico dentro de la fórmula estructural química, a diferencia de la representación de una unión con un átomo específico (a modo de ejemplo, Ra representa aquí un sustituyente R que tiene un número representado por la variable "a"). Por ejemplo, si el símbolo se utiliza en relación con un anillo, el sustituyente específico puede estar unido a cualquier átomo posible del anillo.
En el contexto de la presente invención, el símbolo utilizado en las fórmulas representa un enlace de un grupo correspondiente con la estructura principal particular.
Los especialistas en la técnica entenderán que los grupos iguales utilizados para la definición de diferentes sustituyentes son en cada caso independientes entre sí, como por ejemplo en los grupos NR16R17, alquilen(C1-6)-NR16R17, O-alquilen(C1-6)-NR16R17 y C(=O)-NR16R17.
Los especialistas en la técnica también entenderán que cuando los grupos R3a, R3b, R3c y R3d están presentes varias veces, es decir, cuando q y/o s representan 2 o 3, los grupos en cada caso de pueden elegir, independientemente entre sí, de entre la lista de significados enumerados.
En el contexto de esta invención, por el concepto “sal fisiológicamente aceptable” se entienden preferentemente sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de ácidos adecuados se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1dioxo-1,2-dihidro1∀6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido !lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las sales de ácido clorhídrico (clorhidratos) y de ácido cítrico (citratos) son particularmente preferentes.
Dicho concepto también se entiende como aquellos compuestos que se obtienen por cuaternización de un átomo de nitrógeno presente en la estructura (por ejemplo piridilo, N-metilpiperidinilo). Estos compuestos se pueden obtener, por ejemplo, mediante alquilación, con generación del catión correspondiente, con contraiones tales como, por ejemplo, Cl-y F-.
En realizaciones preferentes de compuestos según la invención, b representa 0.
puede representar una parte estructural seleccionada de entre el grupo consistente en
En otras realizaciones de los compuestos según la invención, que también son preferentes, la parte estructural (Acc)
En realizaciones de los compuestos según la invención, que también son preferentes, la parte estructural G1 se selecciona de entre el grupo consistente en
En realizaciones de los compuestos según la invención, que también son preferentes, R100 representa H o alquilo(C1-6), en particular H o metilo.
En realizaciones que son igualmente preferentes, la parte estructural de los compuestos de fórmula general I está unida a la estructura base en la posición x.
El grupo R1 en los compuestos de acuerdo con la invención representa preferentemente alquilo(C1-6), CH(fenilo)2, cicloalquilo(C3-8), fenilo, naftilo, cromanilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo), benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) o un fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), alquenileno(C2-3) o alquinileno(C2-3), de forma especialmente preferente alquilo(C1-4), -CH(fenilo)2, cicloalquilo(C3-6), fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo), benzooxadiazolilo, tienilo, piridinilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo o un fenilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3) o alquenileno(C2-3), y de forma particularmente preferente alquilo(C1-4), -CH(fenilo)2, cicloalquilo(C3-6), fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo), piridinilo, tienilo o un fenilo unido a través de un grupo C1 o 2-alquileno o un grupo -CH=CH-, y los grupos arilo o heteroarilo arriba mencionados están en cada caso sustituidos una o varias veces con sustituyentes iguales o diferentes o no están sustituidos, seleccionándose los sustituyentes, independientemente entre sí, en particular entre el grupo consistente en -O-alquilo(C1-3), alquilo(C1-6), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, y los grupos alquilo, alquileno, alquenileno y alquinileno arriba mencionados están en cada caso sustituidos una o varias veces con sustituyentes iguales o diferentes o no están sustituidos, seleccionándose los sustituyentes, independientemente entre sí, en particular entre el grupo consistente en O-alquilo(C1-3), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo.
El grupo R1 puede representar en particular -CH(fenilo)2, fenilo, naftilo, piridinilo o tienilo o un fenilo unido a través de un grupo C1 o 2-alquileno o un grupo -CH=CH-, y el fenilo, naftilo, piridinilo y tienilo está en cada caso sustituido una o varias veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con radicales iguales o diferentes seleccionados entre metilo, metoxi, CF3, OCF3, F y Cl, o no está sustituido.
En realizaciones de los compuestos según la invención, que son igualmente preferentes, el grupo R1 se puede seleccionar de entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-clorotien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 4-metoxi2,3,6-trimetilfenilo, 4-metoxi-2,6-dimetilfenilo, 4-metoxi-2,3,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-cloro-6metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 1,3-dicloro-5-trifluorometilfenilo, 2-cloro-6-(trifluorometil)fenilo, 2,6-dicloro-4metoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilo, 2-metilnaftilo, 2-cloronaftilo, 2-fluoronaftilo, 2-cloro-4(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-2,5-dimetilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4diclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4(trifluorometil)fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
En particular, R1 puede representar 4-metoxi-2,6-dimetilfenilo o 2-clorofenilo.
El grupo R2 en los compuestos según la invención representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferentemente H, metilo, etilo o ciclopropilo. De forma particularmente preferente, R2 representa metilo.
En realizaciones preferentes de los compuestos según la invención, los grupos R6 pueden representar 0 sustituyentes, es decir, pueden no estar presentes.
El grupo R9 en los compuestos según la invención representa preferentemente H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, preferiblemente H, metilo, etilo o ciclopropilo. De forma particularmente preferente, R9 representa H.
Algunas realizaciones de los compuestos según la invención que son igualmente preferentes son aquellas donde la parte estructural G2 se selecciona de entre
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donde R300 representa 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, alquilo(C1-4) y O-alquilo(C1-4); R310 representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, alquilo(C14) y O-alquilo(C1-4); R320 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3 alquilo(C1-4); R330 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, alquilo(C1-4), arilo, CH2-arilo y heteroarilo; r1 representa 1 o 2 y r2 representa 1 o 2.
En algunas realizaciones de los compuestos según la invención, que son igualmente preferentes, G2
representa un grupos seleccionado de entre
Otras realizaciones de los compuestos sustituidos según la invención, que son igualmente preferentes, son aquellas donde
R14a
representa H, arilo, heteroarilo, alquilen(C1-3)-arilo o alquilen(C1-3)-heteroarilo;
R14b NR16R17
5 representa arilo, heteroarilo, alquilen(C1-3)-arilo, alquilen(C1-3)-heteroarilo, , alquilen(C1-3)-NR16R17, C(=O)-NR16R17, OR35 o alquilen(C1-3)-OR35; R16 y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre el grupo consistente
10 en
R28
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 15 arilo y heteroarilo;
R33
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí,
entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR34aR34b; R34a y R34b
representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R34a y
R34b
20 , junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en:
R39
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
R40
5 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
R35
6), alquilen(C1-3)-arilo, alquilen(C1-3)-heteroarilo o el grupo donde p representa 1, 2 o 3, 10 y
representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C 3-6), arilo, heteroarilo, alquilen(C1-3)cicloalquilo(C3
R41 y R42 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R41 y R42, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
R43
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR45aR45b;
R44
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n20 propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo; R45a y R45b
representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R45a y R45b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente 25 en:
R46
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3); y
R47
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo.
Otras realizaciones que también son preferentes consisten en compuestos sustituidos según la invención 5 donde
R15
representa H, alquilo(C1-6), -CHR25R26, alquilen(C1-3)-CHR25R26, arilo, heteroarilo, alquilen(C1-3)-arilo, alquilen(C1-3)-heteroarilo, -C(=O)-R19, -S(=O)2-R19 o el grupo -C(=O)-N(R20)-R19; R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), arilo o heteroarilo, o R25 y R26, junto con el grupo CH que los une, forma un grupo seleccionado de entre
R27
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR48aR48b;
R28a
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, arilo y heteroarilo;
R48a y R48b
15 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R48a y R48b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre:
entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
R52
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
R19
25 representa alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo o arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6); y
R20
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
30 Otras realizaciones preferentes de los compuestos según la invención consisten en aquellos compuestos donde la siguiente parte estructural SP
se selecciona de entre
donde los grupos R8, R10a, R13, R14a, R14b, R15 y R23 tienen el significado arriba mencionado y R120 representa 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, OCF3, CF3, CN, metilo y metoxi.
Otras realizaciones preferentes de los compuestos según la invención consisten en aquellos compuestos donde la parte estructural SP arriba mencionada se selecciona de entre
donde z representa 1, 2 o 3; o1 representa 1; R60 representa en cada caso (het)arilo o alquilen(C1-3)-(het)arilo; R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6) o (het)arilo, o R25 y R26, junto con el grupo CH que los une, forman un grupos seleccionado de entre
R27
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR48aR48b;
R28a
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n
5 propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y het(arilo); R48a y R48b
representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R48a y R48b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre:
R49
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
R52
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
15 (het)arilo; D representa C(=O), S(=O)2 o el grupo -C(=O)-N(R20), estando el átomo de nitrógeno del mismo unido a R19,
R19
representa alquilo(C1-6), (het)arilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo o (het)arilo, cicloalquilo(C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C220 6);
R20
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R16 y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R16 y
25 R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 30 (het)arilo;
R33
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí,
entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR34aR34b;
R34a y R34b
representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R34a y35 R34b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre:
R39
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
R40
5 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
R35
representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), (het)arilo o cicloalquilo(C3-6) o (het)arilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
R36
10 representa (het)arilo o alquilen(C1-3)-(het)arilo;
R37
representa H, alquilo(C1-6) o el grupo donde p representa 1, 2 o 3, R41 y R42 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R41 y R42, junto con el
R43
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR45aR45b;
R44
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n20 propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo; R45a y R45b
representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R45a y R45b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre:
entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
R47
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n30 propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo, y
het(arilo) representa en cada caso un grupo seleccionado de entre donde
R200
representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre
5 sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, OH, O-alquilo(C1-6), SH, S-alquilo(C1-6), alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), O-cicloalquilo(C3-6), NR61R62, C(=O)-NR61R62, fenilo, piridilo, pirimidilo u OCF3, OH, Oalquilo(C1-6), SH, S-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), O-cicloalquilo(C3-6), NR61R62, C(=O)-NR61R62, fenilo, piridilo
o pirimidilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); R61 y R62 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6) o
10 cicloalquilo(C3-6), o R61 y R62, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado de entre: donde
R63
representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, 5 entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
R64
representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y
R350
representa H, CF3, fenilo, piridilo, pirimidilo o un fenilo, piridilo o pirimidilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6).
10 En otras realizaciones de los compuestos según la invención, que también son preferentes, el grupo arriba mencionado (SP) se selecciona de entre
Otras realizaciones de los compuestos según la invención son las representadas por las siguientes fórmulas generales C1-C21:
donde los grupos, variables e índices particulares tienen los significados aquí descritos en relación con los compuestos según la invención y realizaciones preferentes de los mismos.
En otra realización preferente de la presente invención, los compuestos sustituidos según la invención se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en
[I-01] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-02] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[4-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I-03] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(9-piridin-4-iloxi-3-azaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-04] amida de ácido N-[[7-[9-(azetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I-05] amida de ácido N-[[7-[9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I-06] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I-07] amida de ácido N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]naftalen-1-sulfónico
[I-08] amida de ácido N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-2-(trifluorometil)-bencenosulfónico
[I-09] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(8-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-10] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(8-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.4]nonano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-11] amida de ácido 2-cloro-N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro [5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-4-(trifluorometiloxi)bencenosulfónico
[I-12] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]ciclopropil]bencenosulfónico
[I-13] amida de ácido N-[[6-fluoro-7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I-14] amida de ácido N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico
[I-15] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-[(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)metil]-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-16] amida de ácido 5-cloro-N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro [5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]tiofen-2-carboxílico
[I-17] amida de ácido 2,6-dicloro-N,3-dimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-18] [2-[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]piperidin-2-il]-3H-benzoimidazol-4-il]-(9-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-metanona
[I-19] [2-[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-4-il]-(9-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-metanona
[I-20] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[1-metil-4-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-21] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-[2-oxo-2-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etil]-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-22] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-23] amida de ácido 2-cloro-N,6-dimetil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I-24] amida de ácido N-metil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-2-(trifluorometil)-bencenosulfónico
[I-25] amida de ácido N-metil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]naftalen-1-sulfónico
[I-26] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I-27] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2eno-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-01] amida de ácido 4-cloro-N,2,5-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-02] 2-cloro-N-metil-N-[[7-(4-oxo-1-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
[I_CC-03] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-04] 2-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
[I_CC-05] amida de ácido 3-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-tiofen-2-carboxílico
[I_CC-06] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-07] amida de ácido 2-cloro-N,6-dimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-08] 2-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
[I_CC-09] amida de ácido 3-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro [4.5]decano-8-carbonil)1H-benzoimidazol-2-il]metil]tiofen-2-carboxílico
[I_CC-10] amida de ácido 4-cloro-N,2,5-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-11] amida de ácido 2-cloro-N,6-dimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-12] 7-cloro-2-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1H-benzoimidazol-2il]metil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
[I_CC-13] 7-cloro-2-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2il]metil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
[I_CC-14] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(3-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
[I_CC-15] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(3-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico [I_CC-16] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(4-oxo-1-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
[I_CC-17] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-6-(3-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
[I_CC-18] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-6-(3-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
[I_CC-19] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[4-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-benzotiazol-2-il]-bencenosulfónico
[I_CC-20] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)benzotiazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-21] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)benzotiazol-2-il]bencenosulfónico
[I_CC-22] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)benzotiazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
[I_CC-23] 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
[I_CC-24] 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]-decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
[I_CC-25] amida de ácido N-[1-[7-[9-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3,9-diazaespiro [5.5]undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-26] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(piridin-2-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I_CC-27] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(piridin-4-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I_CC-28] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(piridin-3-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I_CC-29] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,6-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-30] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3,4-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-31] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,5-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-32] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-33] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-fluor-4-metoxifenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-34] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-fluor-6-metoxifenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-35] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(5-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
[I_CC-36] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
[I_CC-37] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(2-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
[I_CC-38] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-([1,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
[I_CC-39] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-40] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-41] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-42] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-43] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(4-cianofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-44] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-cianofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-45] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cianofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-46] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[5-(trifluorometil)-piridin-2-carbonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
[I_CC-47] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(pirazin-2-carbonil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
[I_CC-48] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(2-metilsulfanil-piridin-3-carbonil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
[I_CC-49] amida de ácido N-[1-[7-[9-(4-cianobenzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-50] amida de ácido N-[1-[7-[9-(ciclopropanocarbonil)-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-51] amida de ácido N-[1-[7-[9-(3,3-dimetilbutanoil)-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-52] amida de ácido N-[1-[7-[9-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
[I_CC-53] amida de ácido N-[1-[7-[9-(2,4-difluorobenzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]
1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico [I_CC-54] amida de ácido N-[1-[7-[9-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-3,9
diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil
bencenosulfónico [I_CC-55] amida de ácido N-[1-[7-[9-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-3,9
diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil
bencenosulfónico [I_CC-56] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3
carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico [I_CC-57] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3
carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico [I_CC-58] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-ciano-4-fluorofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3
carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico [I_CC-59] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cianofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3-carbonil]
1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico [I_CC-60] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(1-metil-1H-indol-4-il)sulfonil]-3,9
diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
en forma de los compuestos libres, los tautómeros, los N-óxidos, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables.
La numeración de las realizaciones individuales de los compuestos según la invención utilizada más arriba se mantiene en las siguientes explicaciones de la presente invención, en particular en la descripción de los ejemplos.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, preferentemente los compuestos según la invención tienen un efecto antagonista sobre el receptor de la B1R humano o el receptor de la B1R de rata. En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención tienen un efecto antagonista tanto en el receptor de la B1R humano (B1Rh) como en el receptor de la B1R de rata (B1Rr).
En una realización preferente de la presente invención, los compuestos según la invención muestran una inhibición de al menos el 15%, 25%, 50%, 70%, 80% o 90% en el receptor de la B1R humano (hB1R) y/o en el receptor de la B1R de rata en el ensayo FLIPR a una concentración de 10 μM. Son totalmente preferentes los compuestos que presentan una inhibición en el receptor de la B1R humano y en el receptor de la B1R de rata de al menos un 70%, en particular de al menos un 80% y de forma particularmente preferente al menos un 90%, a una concentración de 10 μM.
El efecto agonista o antagonista de las sustancias se puede cuantificar en el receptor de la bradiquinina 1 (B1R) de la especie humana y de la rata con líneas celulares de expresión ectópica (células CHOK1) y con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (Fluo-4) en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR). El valor en % de activación se basa en la señal de Ca2+ después de añadir Lys-Des-Arg9-bradiquinina (0,5 nM) o DesArg9-bradiquinina (100 nM). Los antagonistas conducen a una supresión de la afluencia de Ca2+ después de la adición del agonista. Se indica el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable.
Preferentemente, las sustancias según la invención actúan por ejemplo sobre los B1R relevantes en relación con diferentes enfermedades, de modo que son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, la invención también proporciona medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, opcionalmente junto con aditivos adecuados y/o adyuvantes y/u opcionalmente otros principios activos.
La presente invención también proporciona al menos un compuesto tal como se describe aquí para ser utilizado en un medicamento.
Además de al menos un compuesto según la invención, los medicamentos según la invención contienen opcionalmente aditivos y/o adyuvantes adecuados, es decir, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como formas farmacéuticas líquidas en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como formas farmacéuticas semisólidas en forma de gránulos, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, apósitos/apósitos en spray o aerosoles. La selección de los adyuvantes, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo sobre la piel, las membranas mucosas o en los ojos. Para la administración oral son adecuadas las formulaciones en forma de pastillas, pastillas revestidas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y sprays. Los compuestos sustituidos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, opcionalmente añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son formulaciones adecuadas para la administración percutánea. Las formulaciones a utilizar vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos sustituidos según la invención de forma retardada. Los compuestos sustituidos según la invención también se pueden utilizar en formas de depósito parenteral de larga duración, por ejemplo implantes o bombas implantadas. En principio también se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de administración, de la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, en particular de 0,01 a 5 mg/kg, de al menos un compuesto sustituido según la invención.
Una forma del medicamento contiene un compuesto sustituido según la invención en forma de enantiómero y/o diastereoisómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros. Los especialistas en la técnica conocen métodos adecuados para separar estereoisómeros.
El B1R interviene en particular en el mecanismo del dolor. Por consiguiente, los compuestos sustituidos según la invención se pueden utilizar en particular para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico o dolor inflamatorio.
Por consiguiente, la invención también proporciona la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Una realización particular de la presente invención es la utilización de al menos uno de los compuestos sustituidos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.
Además, la invención también proporciona la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Una realización particular de la presente invención es la utilización de al menos uno de los compuestos sustituidos según la invención para el tratamiento del dolor inflamatorio.
La invención también proporciona la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico o dolor inflamatorio.
La invención también proporciona la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico o dolor inflamatorio.
La invención también proporciona el uso de al menos un compuesto sustituido según la invención para el tratamiento de la diabetes, enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo asma bronquial, alergias, EPOC/enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis quística; enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo colitis ulcerosa o EC/enfermedad de Crohn; enfermedades neurológicas, por ejemplo esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades fibróticas, inflamaciones de la piel, por ejemplo dermatitis atópica, psoriasis o infecciones bacterianas; enfermedades reumáticas, por ejemplo artritis reumatoide u osteoartritis; shock séptico; síndrome de reperfusión, por ejemplo tras infarto de miocardio o ataque de apoplejía, obesidad; y como inhibidor de la angiogénesis.
La invención también proporciona el uso de al menos un compuesto sustituido según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de la diabetes, enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo asma bronquial, alergias, EPOC/enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis quística; enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo colitis ulcerosa o EC/enfermedad de Crohn; enfermedades neurológicas, por ejemplo esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades fibróticas, inflamaciones de la piel, por ejemplo dermatitis atópica, psoriasis o infecciones bacterianas; enfermedades reumáticas, por ejemplo artritis reumatoide u osteoartritis; shock séptico; síndrome de reperfusión, por ejemplo tras infarto de miocardio o ataque de apoplejía, obesidad; y como inhibidor de la angiogénesis.
La invención también proporciona el uso de al menos un compuesto sustituido según la invención para el tratamiento de una de las indicaciones arriba mencionadas.
En este contexto, en una de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferible que un compuesto sustituido utilizado esté presente en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato
o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
La invención también proporciona compuestos para un método de tratamiento, en particular en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o un humano que requiera el tratamiento de la indicación apropiada mediante la administración de una dosis terapéuticamente activa de un compuesto sustituido según la invención o de un medicamento según la invención.
La invención también proporciona compuestos para un método de tratamiento del dolor, en particular una de las formas de dolor arriba mencionadas, en un mamífero no humano o un humano que requiera un tratamiento en particular de dolor, en concreto de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico o dolor inflamatorio, mediante la administración de una dosis terapéuticamente activa de un compuesto sustituido según la invención o de un medicamento según la invención.
En las siguientes instrucciones para describir el proceso de preparación, los grupos particulares corresponden en consecuencia a los grupos correspondientes reivindicados en la reivindicación 1, en particular aquellos reivindicados en la reivindicación 11.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos según la invención tal como se describe en la descripción y en los ejemplos.
Proceso general para la preparación de bencimidazoles sustituidos
Parte 1 -Proceso general para la preparación de los bencimidazoles sustituidos (IX)
Los eductos de fórmulas generales (I), (II), (III), (IV) y (V) bien se pueden adquirir comercialmente, bien se pueden sintetizar mediante métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
Etapa (a)-En la etapa (a) se preparan los compuestos de fórmula general (VI) de forma análoga a la etapa
(n) (véase más abajo, Parte 2).
Etapa (b) -En la etapa (b), los compuestos de fórmula general (IV) se someten a reacción, opcionalmente en un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de metileno, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo, con un ácido, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en los ácidos acético, trifluoroacético, clorhídrico y sulfúrico, o con un ácido de Lewis, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de trimetilsililo, tribromuro de boro, trifluoruro-eterato de boro, trimetilaluminio y tricloruro de aluminio, preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (VII).
Etapa (c) -En la etapa (c), los compuestos de fórmula general (VII) se someten a reacción al menos en un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en agua, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano y sulfóxido de dimetilo, con una base orgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butanolato de potasio, propanoetilato de litio, fenilselenolato de sodio, opcionalmente con adición de HMPA o cloruro de litio, o con un ácido de Lewis, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente el cloruro de trimetilsililo, tribromuro de boro y tricloruro de aluminio, opcionalmente con adición de tioleno, yoduro de sodio o cloruro de litio, preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de a fórmula general (VIII).
Etapa (d) -En la etapa (d) se preparan los compuestos de fórmula general (IX) de forma análoga a la etapa (1).
También es posible preparar compuestos de fórmula general (VIII') a partir de (III) o (IV) de acuerdo con la secuencia arriba mostrada, y convertirlos después en (IX).
Proceso general para la preparación de espiro-aminas
5 Los eductos de fórmulas generales (XIII), (XX) y (XXXIII) bien se pueden adquirir comercialmente, bien se pueden sintetizar mediante métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
En la etapa (o), el grupo protector de amina (Pg) se separa de los compuestos correspondientes mediante un método dado a conocer en la literatura (véase (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3ª edición revisada (14 de febrero de 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Teodora W. Greene y
10 Peter G.M. Wuts, Wilei & Sons; 4ª edición (30 de octubre de 2006)).
En particular, para pG = Boc: En la etapa (o), los compuestos correspondientes se someten a reacción en al menos en un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en agua, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo, con un ácido, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico y
15 ácido clorhídrico, o cloruro de acetilo/metanol, preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, para obtener los compuestos desprotegidos correspondientes.
Parte 2 -Proceso general para la preparación de las aminas (XV), (XVII) y (XIX) Ecuación 2: Preparación de las aminas (XV), (XVII) y (XIX)
En la etapa (I), los compuestos de fórmula general (XIII) se someten a reacción en al menos en un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en etanol, metanol, n-butanol, isopropanol, 2butanona, DMSO, dietil éter, agua, benceno, tolueno, THF, MC, acetonitrilo, acetona, DMF y pentano, con ácidos borónicos, compuestos de yoduro, bromuro, cloruro o mesilato, opcionalmente con adición de al menos una base, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, opcionalmente en solución acuosa o alcohólica, carbonato de potasio, hexametildisolazano de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, terc-butilato de sodio y diisopropiletilamina, opcionalmente con adición de una sustancia adyuvante, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en 18-corona-6, 15-corona-5, bromuro o sulfato de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, tetrafluroborato de 1-n-butil-3-metilimidazolio y DMAP, opcionalmente utilizando un catalizador, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en Pd(Pciclohexil3)2Cl2, Pd2(dba)3, Ni(OAc)2, Cu(OAc)2, opcionalmente utilizando un ligando, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en P(o-tolil)3, P(1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno, 2,2’-bipiridina, P(tri-o-tolilfosfina)3, para obtener los compuestos de fórmula general (XIV).
Los compuestos de fórmula general (XIV) también se obtienen mediante la reacción de los compuestos de fórmula general (XIII) con compuestos de yoduro, bromuro, cloruro o mesilato bajo condiciones de Buchwald-Hartwig.
En la etapa (m), los compuestos de fórmula general (XIII) se someten a reacción con aldehídos de fórmula general RbCHO o cetonas de fórmula general RbCORc, teniendo Rb y Rc los significados arriba mencionados, en al menos en un disolvente, preferentemente seleccionado entre dietil éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, dicloroetano, cloruro de metileno y tolueno, con la adición de al menos un agente reductor, preferentemente del grupo consistente en complejo borano-piridina, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y trietilsilano, opcionalmente en presencia de al menos un ácido, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético, preferentemente a temperaturas de -70ºC a 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (XVI).
En la etapa (n), las aminas de fórmula general (XIII) se someten a reacción al menos en un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol, con cloruros de ácido RdCOCl o cloruros de sulfonilo RdSO2Cl o isocianatos RdNCO, teniendo Rd el significado arriba mencionado,
en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en carbonato de potasio y carbonato de cesio, o una base orgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, y opcionalmente con la adición de 4(dimetilamino)piridina o 1-hidroxibenzotriazol, preferentemente a temperaturas de -15ºC a 50ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (XVIII).
En la etapa (n), en lugar de los cloruros de ácido carboxílico también se pueden emplear opcionalmente los ácidos carboxílicos correspondientes. Estos ácidos de fórmula general RdCO2H, en la que Rd tiene el significado arriba mencionado, se someten a reacción en al menos en un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano, con las aminas (XIII), con la adición de al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), opcionalmente en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, y opcionalmente con la adición de 4(dimetilamino)piridina o 1-hidroxibenzotriazol, para obtener los compuestos de fórmula general (XVIII).
Etapa (o) -Véase más arriba.
Parte 3 -Proceso general para la preparación de las aminas (XXII), (XXV), (XXVIII), (XXXI) y (XXXII)
Ecuación 3: Preparación de las aminas (XXII), (XXV), (XXVIII), (XXXI) y (XXXII)
En la etapa (p), los compuestos de fórmula general (XX) se someten a reacción con aminas de fórmula general ReNHRf, teniendo Re y Rf los significados arriba mencionados, al menos en un disolvente orgánico, preferentemente seleccionado entre dietil éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, dicloroetano, cloruro de metileno y tolueno, con la adición de al menos un agente reductor, preferentemente del grupo consistente en complejo borano-piridina, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y trietilsilano, opcionalmente en presencia de al menos un ácido, preferentemente seleccionado de entre los ácidos fórmico, acético, clorhídrico y trifluoroacético, preferentemente a temperaturas de -70ºC a 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (XXI).
En la etapa (q), los compuestos de fórmula general (XX) se someten a reacción en al menos un disolvente orgánico, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, dicloroetano, cloruro de metileno y tolueno, con la adición de al menos un agente reductor, preferentemente del grupo consistente en hidruro de litio-aluminio, RedAl® (hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi)aluminio), hidruro de litiotri-terc-butoxialuminio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, diborano, Selectride® y trietilsilano, opcionalmente en presencia de al menos un ácido, preferentemente seleccionado de entre los ácidos fórmico, acético, clorhídrico y trifluoroacético, preferentemente a temperaturas entre -25ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (XXIII).
En la etapa (r), los compuestos de fórmula general (XXIII) se convierten, mediante introducción de un grupo saliente adecuado, por ejemplo halógeno o mesilano, y reacción subsiguiente con alcoholes, en los compuestos de fórmula general (XXIV). Los compuestos de fórmula general (XXII) se someten a reacción en al menos un disolvente, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en cloruro de metileno, dioxano, dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilformamida, con un cloruro de sulfonilo, preferentemente seleccionado de entre cloruro de metilsulfonilo, cloruro de trifluorometilsulfonilo, cloruro de tolilsulfonilo, y al menos una base, preferentemente seleccionada de entre carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, para obtener los mesilatos correspondientes. Éstos se someten a reacción en al menos un disolvente, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en cloruro de metileno, dioxano, dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y dimetilformamida, con un alcohol adecuado, en presencia de un exceso de base, preferentemente seleccionada de entre carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (XXIV).
Alternativamente, en la etapa (r) se pueden preparar los compuestos de fórmula general (XXIV) a partir de los compuestos de fórmula general (XXIV) según una reacción de Mitsunobu.
La etapa (r) se puede llevar además a cabo análogamente a la etapa (t).
En la etapa (s), los compuestos carbonilo (XX) se someten a reacción con órgano-metálicos, típicamente órgano-Li o Mg (Grignard), en disolventes, por ejemplo tolueno, benceno, hexano, pentano, THF o dietil éter, opcionalmente con adición de, por ejemplo, CeCl3, para obtener los alcoholes terciarios (XXVI).
En la etapa (t), en una reacción de sustitución se disuelven los alcoholes de fórmula general (XXVI) en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, metanol, n-butanol, isopropanol, 2-butanona, DMSO, dietil éter, agua, benceno, tolueno, THF, MC, acetonitrilo, acetona, DMF o pentano o en una mezcla de estos disolventes, y se añade una base adecuada, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, opcionalmente en solución acuosa o alcohólica, carbonato de potasio, hexametildisilazano de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, terc-butilato de sodio o diisopropiletilamina, opcionalmente con adición de una sustancia adyuvante, por ejemplo 18-corona-6, 15corona-5, bromuro o sulfato de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, tetrafluoroborato de 1-n-butil-3metilimidazolio o DMAP, y la reacción se lleva a cabo en un compuesto yoduro, bromuro, cloruro o mesilato.
En la etapa (u) se someten a reacción los compuestos de fórmula general (XXVI) en al menos un disolvente, preferentemente seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, dioxano, dietil éter, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilformamida, en presencia de al menos un ácido, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético, preferentemente a temperaturas de 0ºC a 100ºC.
Los sistemas insaturados formados mediante este procedimiento se reducen a los compuestos de fórmula general (XXX) mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica. En la etapa (v), los compuestos de fórmula general (XXIX) se convierten en los compuestos de fórmula general (XXXII) mediante el Método A o el Método B.
Método A: Los compuestos de fórmula general (XXIX) se someten a reacción en una reacción de formación de aminal mediante reacción con amina y 1H-benzotriazol para obtener el benzotriazol aminal. Los especialistas en la técnica saben que el benzotriazol aminal puede existir en equilibrio tanto en la forma 1H como en la forma 2H. Disolventes adecuados son, por ejemplo, benceno, tolueno, etanol, dietil éter o THF. Puede ser necesario utilizar un separador de agua Dean-Stark, un tamiz molecular u otro medio de deshidratación. El tiempo de reacción puede oscilar entre 1 y 20 horas a una temperatura de reacción de +20ºC a +110ºC. El benzotriazol aminal obtenido como producto intermedio se somete después a reacción con órganos-metálicos, como órgano-magnesio, -zinc o -litio, en disolventes orgánicos, por ejemplo dietil éter, dioxano o THF, para obtener los compuestos de fórmula general (XXXII).
Método B: Los compuestos de fórmula general (XXIX) se someten a reacción mediante adición de una amina y una fuente de cianuro para obtener nitrilo-aminas. Esta reacción se puede llevar a cabo en una o dos etapas. En la variante de dos etapas, primero se forma y aísla un nitrilo alcohol. La formación del nitrilo alcohol se puede llevar a cabo mediante reacción de los compuestos de fórmula general (XXIX) con HCN, KCN o NaCN como fuente de cianuro. Si se utiliza NaCN y KCN, el cianuro requerido se libera mediante la adición de, por ejemplo hidrogenosulfito de sodio, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido clorhídrico. Los
disolventes preferentes son agua, metanol, etanol, THF, piperidina, dietil éter o una mezcla de estos disolventes. El cianuro de trimetilsililo, por ejemplo, es igualmente adecuado como fuente de cianuro; el cianuro puede ser liberado, por ejemplo, mediante trifluoruro-eterato de boro, InF3 o HCl. Los disolventes preferentes son agua o tolueno. Por ejemplo, el (ciano-C)dietilaluminio es adecuado como fuente adicional de cianuro. Como disolvente se puede utilizar THF, tolueno o una mezcla de los dos disolventes. La temperatura de reacción para todas las variantes oscila preferentemente entre -78ºC y +25ºC. Los alcoholes como el metanol o etanol son particularmente adecuados como disolvente para la reacción del nitrilo alcohol con la amina para obtener nitrilo-aminas. La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y +25ºC. En la variante de una etapa, el nitrilo alcohol que se forma principalmente lo hace in situ y se somete a reacción con la amina para obtener nitrilo-aminas. La nitrilo-amina obtenida como producto intermedio se somete después a reacción con órgano-metálicos, como órgano-magnesio, -zinc o -litio, en disolventes orgánicos, por ejemplo dietil éter, dioxano o THF, para obtener los compuestos de fórmula general (XXXII).
Etapa (o) -Véase más arriba.
Parte 4 -Proceso general para la preparación de las aminas (XXXVI), (XXXVIII), (XLI) y (XLIV)
Ecuación 4: Preparación de las aminas (XXXVI), (XXXVIII), (XLI) y (XLIV)
En la etapa (w), el éster de fórmula general (XXXIII) se reduce mediante un método conocido por los especialistas en la técnica para obtener el aldehído de fórmula general (XXXIV), o el alcohol correspondiente se oxida mediante un método conocido por los especialistas en la técnica para obtener el aldehído de fórmula general (XXXIV).
En la etapa (x), los aldehídos de fórmula general (XXXIV) primero se someten a reacción por métodos conocidos por los especialistas en la técnica según una reacción de Wittig con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio y una base fuerte, por ejemplo terc-butilato de potasio, n-butil-litio, s-butil-litio, fenil-litio, litio diisopropilamida o hexametildisilazida de lirio, en un disolvente orgánico, por ejemplo THF, dietil éter, ciclohexano, tolueno o mezclas correspondientes. Los aldehídos así obtenidos se someten después a reacción con las aminas de fórmula general ReNHRf análogamente a la etapa (y) para obtener los compuestos de fórmula general (XXXV).
En la etapa (y), los compuestos de fórmula general (XXXIV) se someten a reacción con las aminas de fórmula general ReNHRf, teniendo Re y Rf los significados arriba mencionados, al menos en un disolvente orgánico, preferentemente seleccionado entre dietil éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, dicloroetano, cloruro de metileno y tolueno, con la adición de al menos un agente reductor, preferentemente seleccionado de entre complejo borano-piridina, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y trietilsilano, opcionalmente en presencia de al menos un ácido, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético, preferentemente a temperaturas de -70ºC a 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general (XXXVII).
En la etapa (z), los compuestos de fórmula general (XXXIII) se someten a reacción análogamente a los métodos descritos en relación con la etapa (i) para obtener los compuestos de fórmula general(XXXIX).
En la etapa (aa), los compuestos de fórmula general (XXXIX) se someten a reacción en al menos un disolvente, preferentemente seleccionado de entre cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano, con las aminas de fórmula general ReNHRf, teniendo Re y Rf los significados arriba mencionados, con la adición de al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), N,N’-diciclohexil-carbodiimida (DCC) y hexafluorofosfato de 1benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), opcionalmente en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, y opcionalmente con la adición de 4-(dimetilamino)piridina o 1hidroxibenzotriazol, para obtener los compuestos de fórmula general (XL).
En la etapa (aa), los compuestos de fórmula general (XXXIX) se someten a reacción opcionalmente con un disolvente, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano, utilizando al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de tienilo, cloruro de oxalilo y cloruro de fosforilo, en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, preferentemente seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, con las aminas de la fórmula general ReNHRf, teniendo Re y Rf los significados arriba mencionados, para obtener los compuestos de la fórmula general (XL).
En la etapa (ab), los ésteres de ácido carboxílico o los ácidos carboxílicos de fórmula general (XXXIII) se someten a reacción utilizando agentes reductores adecuados, por ejemplo LiBH4, LiAlH4, Dibal-H, BF3 eterato, BH3 x DMS o NaBH4, opcionalmente con la adición de reactivos auxiliares, por ejemplo ésteres de ácido bórico, en un disolvente orgánico, como THF, MC, tolueno, metanol, etanol, DME, hexano, dietil éter o mezclas de estos disolventes, a temperaturas de 0ºC a la temperatura de reflujo, según una reacción de reducción, para obtener los alcoholes de fórmula general (XLI).
En la etapa (ac), los compuestos de fórmula general (XXXLII) se someten a reacción análogamente a los métodos descritos en relación con las etapas (r) y (t) para obtener los compuestos de fórmula general (XXXLIII).
Etapa (o) -Véase más arriba.
Métodos farmacológicos
1. Investigación funcional sobre el receptor de la bradiquinina 1 (B1R)
El efecto agonista o antagonista de una sustancia sobre el receptor de la bradiquinina 1 (B1R) de la especie humana y de rata se puede determinar con el ensayo descrito más abajo. De acuerdo con dicho ensayo, se cuantifica la afluencia de Ca2+ a través del canal con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
2. Método:
Se utilizan células de ovario de hámster chino (células CHO K1) transfectadas de forma estable con el gen B1R humano (células B1Rh) o el gen B1R de rata (células B1Rr). Para los análisis funcionales, estas células se disponen sobre placas negras de 96 pocillos con fondo claro (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania, o Greiner, Frickenhausen, Alemania) a una densidad de 20.000 -35.000 células/pocillo. Las células se dejan a lo largo de la noche a 37ºC y un 5% de CO2 en el medio de cultivo (células B1Rh: Nutrient Mixture Ham’s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania o DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania; células B1Rr: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con un 10% en volumen de FBS (suero bovino fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, o PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Alemania).
Al día siguiente, las células se cargan con Fluo-4 2,13 μM (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón HBSS (solución tamponada salina de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con probenecida 2,5 mM (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) y HEPES 10 mM (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) durante 60 minutos a 37ºC. A continuación, las placas se lavan dos veces con tampón HBSS y se añade tampón HBSS que contiene adicionalmente un 0,1% de BSA (seroalbúmina bovina; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania), glucosa 5,6 mM y un 0,05% de gelatina (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Después de otros 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, las placas se disponen en el FLIPR para medir el Ca2+. Alternativamente, las placas se lavan con tampón A (HEPES 15 mM, NaCl 80 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1,2 mM, MgSO4 0,7 mM, 2 g/l de glucosa, probenecida 2,5 mM), se añade tampón A y las placas se cargan con Fluo-4 2,5 μM y un 0,025% de Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania). Después, las células se lavan dos veces con tampón A y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente con tampón A que contiene adicionalmente un 0,05% de BSA y un 0,05% de gelatina, y después se introducen en el FLIPR para medir el Ca2+.
La fluorescencia dependiente del Ca2+ se mide aquí antes y después de la adición de sustancias (∀ex = 488 nm, ∀em = 540 nm). La cuantificación tiene lugar por la medida de la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
3. Ensayo FLIPR:
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancia. En primer lugar, las sustancias a ensayar (10 μM) se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con el control (B1Rh: Lys-DesArg9-bradiquinina ≥ 50 nM; B1Rr: Des-Arg9-bradiquinina 10 μM). De ello resulta el valor en % de activación basado en la señal de Ca2+ después de la adición de Lys-Des-Arg9-bradiquinina (≥ 50 nM) o de Des-Arg9bradiquinina (10 μM).
Después de 10-20 minutos de incubación se aplican Lys-Des-Arg9-bradiquinina (B1Rh) o de Des-Arg9bradiquinina (B1Rr) en la concentración del EC80 y también se calcula la afluencia de Ca2+.
Los antagonistas conducen a una supresión de la afluencia de Ca2+. Se calcula el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable.
Para determinar el valor IC50, las sustancias se añaden en diferentes concentraciones. Se llevan a cabo determinaciones dobles o triples (n=2 o n=3) y éstas se repiten en al menos otro experimento independiente (N≥2).
Preferentemente, los compuestos presentan un efecto antagonista de B1R sobre el receptor humano y/o de rata.
La invención se explica a continuación con ayuda de ejemplos, sin limitar la idea general de la misma.
Ejemplos
Lista de abreviaturas
DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio BOP = hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio eq. equiv. = equivalentes h = horas d = días min = minutos Boc = terc-butoxicarbonilo Cbz = benciloxicarbonilo DMSO = sulfóxido de dimetilo THF = tetrahidrofurano MC = cloruro de metileno MeOH = metanol DMF = dimetilformamida TFA = ácido trifluoroacético % en peso = por ciento en peso conc. = concentrado sat. = saturado
t.r. = tiempo de retención TA = temperatura ambiente
Las sustancias químicas y disolventes empleados se obtienen comercialmente de los proveedores convencionales (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone, etc.). Las reacciones se llevan a cabo en algunos casos bajo gas inerte (nitrógeno). Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados.
Las relaciones en mezcla de los disolventes se indican siempre en volumen/volumen.
Las cantidades equivalentes de los reactivos empleados, las cantidades de disolvente y temperaturas y tiempos de reacción pueden variar ligeramente entre diferentes reacciones llevadas a cabo mediante el mismo método. Los métodos de procesamiento y purificación se adaptaron de acuerdo con las propiedades características de los compuestos.
Síntesis de unidades
A: Síntesis de las unidades de ácido 1) Unidades universales Síntesis de 2,3-diaminobenzoato de metilo (D-01)
Figura 1: Síntesis de diamina (D-01)
Se suspendió 2-amino-3-nitrobenzoato de metilo (50,7 g, 258,7 mmol) en metanol (441 ml) y acetato de etilo
10 (441 ml) con paladio/carbono activo al 10% (1,93 g, 1,81 mmol). La suspensión se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de H2 de 2,5 bar. Una vez completa la reacción, la suspensión se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se añadió hexano (50 ml). Después de añadir cristales de siembra, se obtuvo un precipitó. Luego se añadió hexano (200 ml) a la suspensión y el precipitado se filtró, se
15 lavó con hexano y se secó en vacío. Se obtuvo 2,3-diaminobenzoato de metilo (D-01) (35,8 g, 83%).
Síntesis de 3,4-diaminobenzoato de etilo (D-02)
Obtenible comercialmente de Acros [37466-90-3]
Síntesis de 2,3-diamino-6-fluorobenzoato de etilo (D-03)
Véase la síntesis de éster de bencimidazol F-20 etapa (I).
20 2) Síntesis de las amidas o sulfonamidas C Método general para la síntesis de las sulfonamidas (C)
Figura 2: Síntesis de las sulfonamidas (C)
Instrucciones generales de trabajo 1 (IGT-1):
25 El aminoácido correspondiente (A) (1,5 eq.) se suspendió en etanol, se añadieron N-etil-diisopropilamina (3 eq.) y cloruro de sulfonilo (B) (1 eq.), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente una noche. Una vez completa la reacción (control por TLC), el etanol se eliminó por destilación, el residuo se recogió en cloruro de metileno y la mezcla se lavó 4xHCl acuoso 2M. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4 y se concentró a sequedad para obtener el producto crudo (C).
Síntesis de ácido 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)-acético (C-08)
Figura 3: Síntesis de ácido 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)-acético (C-08)
Etapa (i): 2-(ciclopropilamino)acetato de etilo
A una mezcla helada de ciclopropilamina (17,5 mmol, 3 eq.) y K2CO3 (2 eq.) en DMF (25 ml) se añadió lentamente bromoacetato de etilo (1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con una solución de acetato de etilo/hexano al 20%. La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de NaCl y se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente, el producto crudo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 52%
Etapa (ii): 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)acetato de etilo
A una solución de 2-(ciclopropilamina)acetato de etilo (8,9 mmol, 1 eq.) y trietilamina (6 eq.) en cloruro de metileno se añadió lentamente, gota a gota, cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo (1,2 eq. en cloruro de metileno) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y NaCl saturado y se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 30%
Etapa (iii): Ácido 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)acético (C-08)
Una solución de 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)acetato de etilo (2,7 mmol, 1 eq.) y LiOH (5 eq.) en THF/H2O (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó por completo, en vacío. El producto crudo se recogió en agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 con HCl 1M y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente por destilación, se obtuvo el producto crudo, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 83%
3) Síntesis de los diaminobenzoatos E
Método general para la síntesis de los diaminobenzoatos E
Figura 4: Síntesis de los diaminobenzoatos (E)
Instrucciones generales de trabajo 2 (IGT-2): El ácido (C) (1 eq.) se disolvió en THF (90 eq.) junto con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,1 eq.) y N-etildiisopropilamina (2,5 eq.). La mezcla se enfrió a 0ºC. Luego se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,5 eq.) a esta temperatura y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después se añadió la diamina (D) correspondiente (1,7 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Una vez completa la reacción (control por TLC) se añadieron a la mezcla de reacción una disolución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 2x con acetato de
5 etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad en vacío. Después de una purificación por cromatografía en columna (sílice; hexano/acetato de etilo) o de recristalización (hexano/acetato de etilo) se obtuvo el éster de sulfonamida (E) correspondiente.
Instrucciones generales de trabajo 3 (IGT-3): El ácido (C) (1 eq.) se disolvió en N,N-dimetilformamida (150 eq.) y 4-metilmorfolina (3 eq.), y se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-110 iloxitris(dimetilamino)fosfonio (1,3 eq.) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación se añadió la diamina (D) correspondiente (1 eq.) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante una noche. Para el procesamiento, la DMF se eliminó por evaporación en un evaporador rotativo en vacío con una temperatura de baño de agua de 60ºC, el residuo se recogió en acetato de etilo y una disolución saturada de NaHCO3, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases
15 orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4, se filtraron y se concentraron por completo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; hexano/acetato de etilo) para obtener el producto deseado (E).
(Continúa en página siguiente)
4) Síntesis de los bencimidazoles y derivados de bencimidazol F Método general para la síntesis de los bencimidazoles y derivados de bencimidazol F
Etapa 3
Figura 5: Síntesis de los bencimidazoles y derivados de bencimidazol (F)
5 Instrucciones generales de trabajo 4 (IGT-4): El éster de sulfonamida (E) (1 eq.) se disolvió en ácido acético y la solución se calentó a 100ºC durante 3 horas. El ácido acético se eliminó por destilación en vacío, se añadió una disolución saturada de NaHCO3 al residuo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4 y se concentraron a sequedad. Se
10 obtuvo el éster de bencimidaxol (F) correspondiente o el éster correspondiente del derivado de bencimidazol.
(continúa en página siguiente)
Síntesis de éster de bencimidazol F-08: 2-[[ciclopropil-[(4-metoxi-2,6dimetilfenil)sulfonil]amino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-08)
Una solución de ácido 2-[ciclopropil-[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino]-acético (E-08) (1,6 mmol, 1 eq.) y ácido acético (5 ml) en xileno (12 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una disolución de NaHCO3, se secó mediante Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto crudo (F-08) se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 92%
Síntesis de éster de bencimidazol F-10: 2-[[[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]-metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-10)
Reactivo BOP (I) Xileno (II)-
Producto intermedio de benzimidazol A
(I)
TFA
(II)
Cloruro de sulfonilo
Producto intermedio de benzimidazol A
-
60
(I)
A una solución de N-BOC-N-metilglicina (5,6 g, 30 mmol) en DMF (100 ml) se añadió BOP (2 eq.) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después se añadieron 2,3-diaminobenzoato de metilo (D) (5 g, 30 mmol) y NMM (4 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el producto deseado. Rendimiento: 64%
(II)
Producto intermedio de bencimidazol A: El producto recién obtenido en la etapa (I) (6,5 g, 19,28 mmol) se sometió a reflujo con ácido acético (45 ml) en xileno (130 ml) durante 1 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró para obtener el producto deseado. Rendimiento: 97,5%
(III) A una solución del producto intermedio de bencimidazol A recién obtenido en la etapa (II) (5 g, 22,3 mmol) en cloruro de metileno (500 ml) se añadió TFA (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró por completo, bajo presión reducida, el residuo se recogió en cloruro de metileno (200 ml) y se añadió NEt3 (3 eq.). Después se añadió una solución de cloruro de 2-cloro-6-metil-bencenosulfonilo a 0ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo (F-10) se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 63%
(IV) El producto recién obtenido en la etapa (III) (200 mg) se agitó con una mezcla de THF-MeOH-H2O (2:1:1, 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió a 0ºC. Después se añadió hidróxido de litio (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF y el metanol se eliminaron por destilación bajo presión reducida, el residuo acuoso se diluyó con agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y el sólido que había precipitado (ACI-10) se filtró y se secó para obtener el producto deseado. Rendimiento: 72%.
Síntesis de éster de bencimidazol F-11: 2-[[[(4-cloro-2,5-dimetilfenil)-sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-11)
Se preparó 2-[[[(4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-11) de forma análoga a F-10 etapa (III) utilizando el producto intermedio de bencimidazol A y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonilo. Rendimiento 61%
Síntesis de éster de bencimidazol F-13: 2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-sulfonil]metilamino]-3-metil3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-13)
agua
(I)
Se añadió anhídrido 3-nitroftálico (20 g) a una solución acuosa de amoníaco (20 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC. La mezcla se convirtió en una solución transparente. Una vez que la mezcla de reacción sehabía enfriado a 0ºC, el sólido que había precipitado se filtró. Éste se disolvió en agua y la solución se acidificó con HCl concentrado. El sólido obtenido a continuación se filtró y se secó para obtener el producto deseado. Rendimiento: 68,9%
(II)
A una solución de KOH (113 g, 2,02 mol) en agua (611 ml) a 0ºC se añadió bromo (11,5 ml). Después se añadió el producto obtenido en la etapa (I) (50 g, 0,238 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido que había precipitado se filtró y se disolvió en una cantidad mínima de agua y la solución se acidificó con HCl concentrado. El sólido amarillo pálido que precipitó a continuación se filtró, se lavó con agua fría y se secó para obtener el producto deseado. Rendimiento: 69,2%
(III) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (II) (30 g) en THF (450 ml) se añadió LiOH (7,6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió sulfato de dimetilo (17,25 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una disolución de NH4OH, agua y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4 anhidro y se concentró para obtener el producto deseado. Rendimiento: 83,8%
(IV)
El producto recién obtenido en la etapa (III) (30 g), en metanol (1,5 I), se hidrogenó durante 3 h utilizando 10% Pd/C (3 g). La mezcla de reacción se filtró y se concentró para obtener el producto deseado. Rendimiento: 90%
(V)
A una solución del producto recién obtenido en la etapa (IV) (2 g, 12,5 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) se añadió formaldehído (40% acuoso, 26,5 mmol) y ácido acético (2,06 ml, 36,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió a 10ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,6 g, 36,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 45 minutos y después se extinguió con una disolución saturada de NaHCO3 y se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el producto deseado. Rendimiento: 17%
(VI)
Una solución de bromuro cianógeno (636 mg, 6 mmol) en THF (4,2 ml) y agua (30 ml) se añadió a una solución del producto recién obtenido en la etapa (V) (900 mg, 5 mmol) en agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 4 h y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol/dietil éter para obtener el producto deseado. Rendimiento: 97%
(VII) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (VI) (1,25 g, 6,09 mmol) en piridina (15 ml) se añadió DMAP (0,74 g, 6 mmol) y una solución de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxifenilsulfonilo (3 eq.) en piridina (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 14 horas y después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una disolución saturada de CuSO4. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo, que se recristalizó a partir de metanol/dietil éter. Rendimiento: 10%
¡(VIII) Una solución del producto recién obtenido en la etapa (VII) (360 mg, 0,893 mmol) en DMF (5 ml) se
5 añadió a una suspensión de NaH (107 mg, 2,23 mmol) en DMF (10 ml) mientras se enfriaba con un baño de hielo y agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió yoduro de metilo (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo (F-13) se purificó mediante cromatografía en
10 columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 47%
(IX) El producto recién obtenido en la etapa (VIII) (200 mg) se agitó en una mezcla THF-MeOH-H2O (2:1:1, 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió después a 0ºC. Luego se añadió hidróxido de litio (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF y el metanol se eliminaron por destilación, el residuo acuoso se diluyó con agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa
15 se acidificó con HCl 1N y el sólido se filtró y se secó para obtener el ácido deseado (ACI-13), que se purificó mediante HPLC. Rendimiento: 30%
Síntesis de éster de bencimidazol F-14: 2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-sulfonil]metilamino]-3-metil3H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo (F-14)
20 (I) A una solución de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (4,6 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió metilamina (9,26 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 16 horas. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado amarillo formado se filtró y se lavó con agua. Luego se añadió 3x tolueno y la mezcla se evaporó en un rotavapor. Rendimiento: 82%
(II) Una solución del producto recién obtenido en la etapa (I) (4,7 mmol) en etanol (120 ml) se hidrogenó
25 con H2 y 10% Pd-C (110 mg) durante 12 horas. El catalizador se filtró a través de Celite y se lavó con etanol, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 94,5%
(III) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (II) (4,4 mmol) en agua (10 ml) se añadió bromuro cianógeno (5,28 mmol) en THF (4 ml) y agua (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de
30 reacción se agitó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol/dietil éter. Rendimiento: 96%
(IV) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (III) (5,95 mmol) en piridina (15 ml) se añadió DMAP (0,74 g, 6 mmol) y una solución de cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo (3 eq.) en piridina
35 (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 14 horas. Después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una disolución saturada de CuSO4. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol/dietil éter. Rendimiento: 25%
(V) El compuesto (360 mg, 0,893 mmol) en DMF (5 ml) se añadió a una suspensión de NaH (107 mg, 2,23
40 mmol) en DMF (10 ml) bajo enfriamiento con un baño de hielo y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió yoduro de metilo (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo (F-14) se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 40,6%
(VI) El producto recién obtenido en la etapa (V) (200 mg) se agitó con una mezcla THF-MeOH-H2O (2:1:1, 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió después a 0ºC. Luego se añadió hidróxido de litio (3 eq.) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF y el metanol se eliminaron bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y el sólido (ACI-14) se filtró y se secó. Rendimiento: 55,6%
Síntesis de éster de bencimidazol F-16: 2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]benzotiazol-4-carboxilato de metilo (F-16)
(I) A una solución de 2-bromoanilina (10 g, 58 mmol) en acetato de isopropilo (120 ml) se añadió KSCN a temperatura ambiente, después se añadió gota a gota TFA (2,5 eq.) a 0ºC y al mezcla se agitó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución saturada de NaHCO3 y se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó
15 mediante Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el producto deseado. Rendimiento: 37,2%
(II) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (I) (5 g, 21,64 mmol) en ácido acético (50 ml) se añadió LiBr (1,5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió bromo (1 eq.) y la mezcla se calentó después a 85ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una
20 disolución de tiosulfato de sodio y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el producto deseado. Rendimiento: 68,3%
(III) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (II) (2,4 g, 10,5 mmol) en piridina (40 ml) se
25 añadió DMAP (1 eq.) y una solución de cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo (3 eq.) en piridina (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 14 horas y después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una disolución saturada de CuSO4. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol/dietil éter. Rendimiento: 66%
30 (IV) Una solución del producto recién obtenido en la etapa (III) (3,8 g, 8,89 mmol) en DMF (15 ml) se añadió a una suspensión de NaH (1,06 g, 60%, 22,2 mmol) en DMF (20 ml) bajo enfriamiento con un baño de hielo y agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió yoduro de metilo (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante
35 Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 46%
(V)
El producto recién obtenido en la etapa (IV) (200 mg, 0,45 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió a una solución de n-BuLi (1,8 M en hexano, 0,4 ml, 1,5 eq.) en THF (1,5 ml) a -78ºC bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (2 eq.) a 78ºC y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo (F-16) se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 17%
(VI)
El producto recién obtenido en la etapa (V) (300 mg) se agitó en una mezcla THF-MeOH-H2O (2:1:1, 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió después a 0ºC. Luego se añadió hidróxido de litio (3 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El THF y el metanol se eliminaron por destilación en vacío, el residuo acuoso se diluyó con agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y el sólido se filtró y se secó para obtener el producto deseado (ACI-16). Rendimiento 35%
Síntesis de éster de bencimidazol F-20: 5-fluor-2-[[[(4-metoxi-2,6dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-20)
(I)
Una solución de 2-amino-6-fluor-3-nitrobenzoato de etilo (1) (4,4 mmol, 1 eq.) en MeOH se hidrogenó con Pd/C como catalizador Rendimiento: 77%
(II)
Utilizando reactivos de acoplamiento de péptido estándar, 2,3-diamino-6-fluorobenzoato de etilo (D-03) (2,8 mmol, 1 eq.) se acopló con N-Boc-sarcosina (1 eq.). El producto amida crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 90%
(III) Una solución de 3 (2,71 mmol, 1 eq.) y AcOH (30 eq.) en xileno se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó por completo y se sustituyó por MC. La fase orgánica se lavó en cada caso con agua, NaHCO3 acuoso y una disolución saturada de NaCl y se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente, el producto crudo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 88%
(IV)
La molécula 4 (2,8 mmol, 1 eq.) se sometió a desprotección de BOC con una solución de TFA/MC. Después de la desprotección de Boc, la amina se recogió en MC y la mezcla se enfrió a 0ºC. Luego se añadieron NEt3 (4 eq.) y cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo (1.1 eq.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se lavó en cada caso con agua y una disolución saturada de NaCl y se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 55%
(V)
El éster 5 (2,4 mmol, 1 eq.) se hidrolizó con LiOH en THF/H2O (1:1). Después de la hidrólisis, el disolvente se eliminó por completo de la mezcla de reacción en vacío, el residuo se recogió en agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH = 4 y después se extrajo con acetato de etilo. El ácido libre obtenido de este modo se acopló con la espiro-amina bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar (I-13). Rendimiento: 20%
Síntesis de éster de bencimidazol F-23: 2-[(4-cloro-3-oxo-1,2-dihidro-isoindol-2-il)metil]-3Hbenzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-23)
(I) A una solución de N-Boc-glicina (2 g, 12 mmol) en DMF (40 ml) se añadió BOP (1,5 eq.) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Luego se añadieron 2,3-diaminobenzoato de metilo (1,9 g, 10,8 mmol) y NMM (4 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
5 diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 72%
(II) El producto recién obtenido en la etapa (I) (2,8 g, 8,66 mmol) se sometió a reflujo en xileno (50 ml) con AcOH (20 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de
10 etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró para obtener el producto deseado. Rendimiento: 67%
(III) A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonilamino)-metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (0,45 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se añadió TFA (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en 15 benceno (50 ml), y se añadieron TEA (3 eq.), 2-(bromometil)-6-clorobenzoato de metilo (1 eq.) y la mezcla se sometió a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una disolución saturada de NaCl. Se secó mediante Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo (F11) se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio neutro; metanol/cloruro de metileno).
20 Rendimiento: 46%
(IV) El 2-[(4-cloro-3-oxo-1,2-dihidroisoindol-2-il)metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (ACI-23) se preparó análogamente a ACI-10 etapa (IV). Rendimiento 70%
Síntesis de éster de bencimidazol F-24: 2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilbenzoil)-metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-24)
-
66
(I) Se preparó de 2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilbenzoil)metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-24) análogamente a F-10 etapa (III) utilizando el producto intermedio de bencimidazol A y cloruro de ácido 4-metoxi-2,6-dimetilbenzoico. Rendimiento: 41%
(II) El ácido 2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilbenzoil)metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (ACI-24) se 30 preparó análogamente a F-10 etapa (IV). Rendimiento: 67%
Síntesis de éster de bencimidazol F-25: 2-[[(2-clorobenzoil)metilamino]-metil]-3H-benzoimidazol-4carboxilato de metilo (F-25)
(I) Se preparó 2-[[(2-clorobenzoil)metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-25)
análogamente a F-10 etapa (III) utilizando el producto intermedio de bencimidazol A y cloruro de ácido 35 2-clorobenzoico. Rendimiento: 68%
(II) Se preparó el ácido 2-[[(2-clorobenzoil)metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (ACI-25) análogamente a F-10 etapa (IV). Rendimiento: 83%
Síntesis de éster de bencimidazol F-26: 2-[[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-sulfonil]metilamino]metil]-1metil-1H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-26)
Paso-1: A una solución de 2,3-diaminobenzoato de metilo (25,3 mmol, 1,0 eq.) en cloruro de metileno (126 ml) se añadió formaldehído (2,2 eq.) y ácido acético (3,0 eq.) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 eq.) a la mezcla de reacción a 10ºC y ésta se agitó durante 1 hora más. La mezcla se extinguió con hielo y agua y se extrajo con cloruro de
10 metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Después se secó mediante sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 25%.
Paso-2: A una solución de N-boc-sarcosina (5,0 mmol, 1,0 eq.) en THF (40 ml) se añadió diisopropil etilamina (4,0 eq.) a 0ºC seguida de HATU (1,5 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura 15 ambiente durante 15 minutos. Luego se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió una solución de 2-amino-3(metilamino)benzoato de metilo (5,0 mmol, 1,0 eq.) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó mediante sulfato de sodio y se evaporó a sequedad bajo presión
20 reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. Rendimiento: 35%.
Paso-3: A una solución de 2-amino-3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-N-metilacetamido)benzoato de metilo (1,70 mmol 1,0 eq.) en xileno (9 ml) se añadió ácido acético (3 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa
25 orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó mediante sulfato de sodio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto deseado, que se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 70%.
Paso-4: A una solución enfriada (0ºC) de 2-((terc-butoxicarbonil-(metil)amino)metil)-1-metil-1Hbenzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (1,65 mmol) en cloruro de metileno (7,5 ml) se añadió TFA (2,5 ml)
30 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se azeotropó dos veces con cloruro de metileno y se utilizó en el siguiente paso.
Paso-5: A una solución enfriada (0ºC) de 1-metil-2-((metilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (1,65 mmol, 1,0 eq) y trietilamina (2,5 eq.) en cloruro de metileno seco (8 ml) se añadió una
35 solución de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo (1,65 mmol, 1,0 eq.) en cloruro de metileno (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó mediante sulfato de sodio y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir F-26. Rendimiento: 70%.
40 Síntesis de éster de bencimidazol F-27 2-[[(5-clorotiofen-2-carbonil)metil-amino]metil]-3Hbenzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-27)
(i) A una solución de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (1,23 mmol, 1,0 eq.) en THF (8 ml) se añadió diisopropiletilamina (4,0 eq.) a 0ºC, seguida de la adición de HATU (1,5 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió una solución de 5 2-((metilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (etapa-3 producto de I-15, véase más abajo) (1,48 mmol, 1,2 eq.) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, bicarbonato de sodio saturado y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó mediante sulfato de sodio y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se
10 purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (F-27). Rendimiento: 85%.
Síntesis de éster de bencimidazol F-28: 2-[[(3-clorotiofen-2-carbonil)metil-amino]metil]-3Hbenzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F-28)
(I) Se preparó 2-[[(3-clorotiofen-2-carbonil)metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxilato de metilo (F
15 28) análogamente a F-10 etapa (III) utilizando el producto intermedio de bencimidazol A y cloruro de ácido 3-clorotiofen-2-carboxílico. Rendimiento: 71%
(II) El ácido 2-[[(3-clorotiofen-2-carbonil)metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (ACI-28) se preparó análogamente a F-10 etapa (IV). Rendimiento: 83%
5) Síntesis de los ácidos de bencimidazol ACI
20 Método general para la síntesis de los bencimidazoles G
Etapa 4
Etapa -
Figura 6: Síntesis de los bencimidazoles G
Instrucciones generales de trabajo 5 (IGT-5): A una solución de (F) (1,0 eq.) en metanol se añadió hidróxido de potasio (9 eq.) y agua. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El 25 disolvente se eliminó por destilación, el residuo se recogió en agua y la mezcla se acidificó con HCl 1M. De este modo precipitó un sólido (ACI), que se filtró y se secó en vacío.
Instrucciones generales de trabajo 6 (IGT-6): A una solución de (F) (1 eq.) en THF-MeOH (1:1) a 0ºC se añadió LiOH·H2O (4,0 eq.) en agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El THF y el metanol se eliminaron por destilación bajo presión reducida, el residuo se diluyó con 30 agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido acético y después se
extrajo con cloruro de metileno. La fase de cloruro de metileno se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró a sequedad para obtener el producto deseado (ACI).
Instrucciones generales de trabajo 7 (IGT-7): A una solución de (F) (1 eq.) en una mezcla THF-MeOH-H2O (2:1:1) a 0ºC se añadió hidróxido de litio (3 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
5 ambiente durante 12 horas. El THF y el metanol se eliminaron por destilación bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y el sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el producto deseado (ACI) en una forma pura.
Instrucciones generales de trabajo 8 (IGT-8): Una solución de (F) (1 eq.) y LiOH (5 eq.) en THF/H2O
(1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó por completo bajo presión
10 reducida, el residuo se recogió en agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH = 4 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente por destilación, se obtuvo el producto crudo (ACI), que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Instrucciones generales de trabajo 9 (IGT-9): A una solución de (F) (1 eq.) en metanol se añadieron
15 agua e hidróxido de potasio (9 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días. El metanol se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se acidificó con HCl 1N. El sólido obtenido se filtró y se secó para obtener el producto deseado (ACI) en una forma pura.
Instrucciones generales de trabajo 10 (IGT-10): A una solución de (F) (1 eq.) en metanol se añadió agua e hidróxido de potasio (9 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días. El metanol se
20 eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se ajustó a pH = 4 con HCl 6N. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el producto deseado (ACI) en una forma pura.
(Continúa en página siguiente)
Síntesis de ácido de bencimidazol ACI-21: ácido 2-[2-[[[(4-metoxi-2,6dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3H-benzoimidazol-4-il]acético (ACI-21)
Paso-1: A una solución fría (0ºC) de N-((7-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6
5 trimetilbencenosulfonamida (véase la etapa-5 en la preparación de I-15) (2,06 mmol, 1,0 eq.) en DMF (8 ml) se le añadió PBr3 (1,5 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completa la reacción (controlada mediante TLC), se añadió agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua y se secó mediante sulfato de sodio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se utilizó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación, ya que
10 el compuesto de bromo era inestable.
Paso-2: A una solución de N-((4-(bromometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6trimetilbencenosulfonamida del paso 1 en DMF (10 ml) se le añadió KCN (1,2 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, una disolución saturada de FeSO4 y finalmente de nuevo con salmuera. La capa orgánica
15 se secó mediante sulfato de sodio y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 22%.
Paso-3: Una suspensión de N-((4-(cianometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6trimetilbencenosulfonamida (0,50 mmol) en solución de KOH al 25% (15 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con cloruro de metileno. La capa acuosa se
20 acidificó con sulfato de sodio y se concentró para producir ACI-21. Rendimiento: 80%.
Síntesis de ácido de bencimidazol ACI-22: ácido 2-[[[(4-metoxi-2,6dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]benzotiazol-4-carboxílico (ACI-22)
(Continúa en página siguiente)
(I) A una mezcla de ácido 2-metilaminoacético y cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetil-bencenosulfonilo 1:1 dioxano/agua (240 ml) se le añadió Na2CO3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl diluido y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se
5 lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 87,5%
(II) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (I) (1,5 g, 5,2 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (3 eq.) y DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró para obtener el producto crudo, que se empleó en la
10 siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
(III) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (II) (0,53 g, 1,7 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió 2,6-dibromoanilina (1 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una disolución de NaHSO3. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se
15 concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 40%
(IV) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (III) (0,3 g, 0,57 mmol) en tolueno (2,5 ml) se le añadió reactivo de Lawesson y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una
20 disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 30%
(V) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (IV) (1 g, 1,86 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron sucesivamente Cs2CO3, Pd2dba3 y xantphos, y la mezcla se desgasificó. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo atmósfera de N2 durante 4 horas y después se enfrió a temperatura
25 ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 40%
(VI) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (V) (250 mg, 0,56 mmol) en 9:1 THF/agua (3 ml) se le añadieron vinil-trifluoroborato de potasio (1,4 eq.), trifenilfosfina (0,09 eq.), Cs2CO3 (3 eq.) y PdCl2
30 (0,03 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC en un tubo sellado durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 30%
(VII) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (VI) (150 mg, 0,373 mmol) en 8:1 acetona/agua (2 ml) a 0ºC se le añadieron NMO (1,1 eq.) y OsO4 (4% peso/volumen, 0,03 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y finalmente se extinguió con sulfito de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase
5 orgánica se lavó con agua yuna di solución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 87%
(VIII) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (VII) (80 mg, 0,183 mmol) en 4:1 THF/agua (1,5 ml) a 0ºC se le añadió peryoduro de sodio (1,1 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se diluyó con acetato de etilo. La fase
10 orgánica se lavó con agua y una dusolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 95%
(IX) A una solución del producto recién obtenido en la etapa (VIII) (490 mg, 1,212 mmol) en 3:3:1 THF/tercbutanol/agua (14 ml) a temperatura ambiente se le añadieron 2-metil-2-buteno (3,6 eq.) y NaH2PO4·2H2O (4
15 eq.). Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió NaClO2 (4,4 eq.) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 8%
20 B.) Síntesis de las unidades amina
Tabla 5: Sinopsis de unidades amina (AMN y Boc-AMN)
Unidad AMN nº
Estructura Nombre AMN
AMN-01
Diclorhidrato de 9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano (AMN-01)
Boc-AMN-02
3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (Boc-AMN-02)
Boc-AMN-03
4-oxo-1-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butilo (Boc-AMN-03)
AMN-04
Diclorhidrato de 8-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.4]nonano (AMN-04)
AMN-05
Diclorhidrato de 8-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano (AMN-05)
AMN-06
Diclorhidrato de 9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3azaespiro[5.5]undecano (AMN-06)
AMN-07
Diclorhidrato de 9-(azetidin-1-il)-3azaespiro[5.5]undecano (AMN-07)
AMN-08
Diclorhidrato de 9-piridin-4-iloxi)-3azaespiro[5.5]undecano (AMN-08)
AMN-09
Bistrifluoroacetato de 3-piridin-4-il-1-oxa-2,8diazaespiro[4.5]dec-2-eno (AMN-09)
Síntesis de unidades amina
Síntesis de la unidad de amina AMN-01: diclorhidrato de 9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano (AMN-01)
(i): Se sometieron a reflujo en 1-butanol (50 ml) 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1
5 g, 3,931 mmol), cloruro de 4-cloropiridinio (1,765 g, 11,794 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,725 mmol) durante 15 h. Luego se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y acetato de etilo (80 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con acetato de etilo/hexano/
10 metanol/amoníaco (acuoso al 25%) 400/40/40/1. Rendimiento: 0,52 g, 39%
(ii): Se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (1,25 mol/l, 6,3 ml) a 9-(piridin-4-il)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (0,52 g, 1,569 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró en vacío, el residuo se recogió en etanol (3 ml) y la mezcla se enfrió. Luego se añadió acetona (80 ml) y la mezcla se agitó en un baño de hielo y agua durante 30 minutos. El
15 precipitado se filtró con aspiración, se lavó con dietil éter y se secó en vacío. Rendimiento: 0,4 g, 83%
Síntesis de la unidad de amina AMN-02: 3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato deterc-butilo (Boc-AMN-02)
Cu / L-prolina
A una solución de la espiro-amina (1 eq.) en tolueno (5 ml/mmol) se le añadieron terc-butanolato de sodio
20 (3 eq.) y clorhidrato de 4-bromopiridina (1,2 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de argón, se añadieron (+/-) BINAP (0,06 eq.) y Pd(OAc)2 (0,02 eq.) y la mezcla de reacción obtenida se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una disolución saturada de NaCl. Después de secarla mediante Na2SO4, la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el
25 producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (5% metanol en cloruro de metileno). Rendimiento: 40%
Síntesis de la unidad de amina Boc-AMN-03: 4-oxo-1-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butilo (Boc-AMN-03)
(Sigue)
Síntesis of 4-(2-nitrovinil)piridina:
(I) A una solución de 8 (1 g, 9,4 mmol) en nitrometano (3 ml) se le añadió K2CO3 (0,05 g, 3,62 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a 25ºC. El nitrometano se eliminó por
5 destilación bajo presión reducida. El residuo se recogió en metanol y la mezcla se filtró y se concentró en vacío para obtener el producto crudo, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 72% (crudo)
(II) A una solución de 9 (0,6 g, 3,57 mmol) en anhídrido acético (3 ml) a 0ºC se le añadió acetato de sodio (0,59 g, 5,3 mmol) y la mezcla se agitó bajo condiciones de reacción idénticas durante 3 horas. La mezcla
10 de reacción se extrajo con cloroformo y el extracto se lavó con agua, se secó mediante Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para obtener el producto crudo, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 23%
(I) Se sometió a reacción diisopropiletilamina (1,26 ml, 8,94 mmol) con n-butil litio 1,5M (5,7 ml, 8,55 mmol) a -78ºC en THF absoluto (15 ml) bajo atmósfera de N2 y la mezcla se calentó a -20ºC lo largo de 30 15 minutos. Después, la solución se enfrió de nuevo a -60ºC y se añadió una solución de 1 (2 g, 7,78 mmol) en THF absoluto (10 ml) a -60ºC. La mezcla de reacción se derritió a -40ºC a lo largo de 1 hora y después se añadió gota a gota una solución de 2 (1,16 g, 7,78 mmol) en THF absoluto (10 ml). La mezcla de reacción se descongeló a 25ºC a lo largo de 1 hora, se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se
20 secaron mediante Na2SO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice malla 100-200, 20% acetato de etilo en hexano). Rendimiento: 26,3%
(II) A una solución de 3 (1,8 g, 4,42 mmol) en ácido acético (20 ml) a 0ºC se le añadió polvo de zinc (2,45 g, 37,59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró
25 bajo presión reducida, el residuo se recogió en acetato de etilo y la mezcla se lavó 4x con una disolución saturada de NaHCO3. La fase de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó mediante Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío, y el residuo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 97%
(III) Una solución de 4 (0,75 g, 1,98 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El tolueno se eliminó por destilación en vacío y el producto crudo (Boc-AMN-03) se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 100-200 mesh, 5% metanol en cloruro de metileno). Rendimiento: 38%
Síntesis de la unidad de amina AMN-04: diclorhidrato de 8-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.4]nonano (AMN-04)
La síntesis se llevó a cabo análogamente a la síntesis de la amina AMN-01.
Para ello, en la etapa (i) se sometió a reacción 2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo con cloruro de 4-cloropiridinio (rendimiento: 50%). Después se separó el grupo protector Boc en la etapa (ii). Una vez finalizada la reacción y retirado el metanol en vacío, el residuo se recogió en etanol, la mezcla se enfrió y se añadió acetona. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo y agua durante 30 minutos y el precipitado se filtró con aspiración, se lavó con acetona y se secó en vacío. Rendimiento (AMN-04): 73%
Síntesis de la unidad de amina AMN-05: diclorhidrato de 8-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano (AMN-05)
La síntesis se llevó a cabo análogamente a la síntesis de la amina AMN-01.
Para ello, en la etapa (i) se sometió a reacción 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo con cloruro de 4-cloropiridinio (rendimiento: 22%). Después se separó el grupo protector Boc en la etapa (ii). Una vez finalizada la reacción y retirado el metanol en vacío, el residuo se recogió en etanol, la mezcla se enfrió y se añadió acetona. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo y agua durante 30 minutos y el precipitado se filtró con aspiración, se lavó con acetona y se secó en vacío. Rendimiento (AMN-05): 92%
Síntesis de la unidad de amina AMN-06: diclorhidrato de 9-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-3azaespiro[5.5]undecano (AMN-06)
Etapa (i): 9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (etapa (iv) AMN-08) (1 g, 3,74 mmol) a clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (0,484 g, 3,74 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,74 mmol) en 1,2dicloroetano (15 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,23 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio y cerca de la separación de fases la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (1 x), se secaron mediante sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. Rendimiento: 1,26 g (98%)
Etapa (ii): diclorhidrato de 9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5] undecano
Se disolvió 9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1,26 g, 3,66 mmol) en cloruro de hidrógeno en metanol (1,25 mol/l, 29 ml) y la solución se sometió a reflujo durante 45 minutos. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de etanol. Después precipitó un sólido mediante adición de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió dietil éter y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. El precipitado formado se filtró con aspiración, se lavó con dietil éter y se secó en vacío. Rendimiento: 1,1 g (95%)
Síntesis de la unidad de amina AMN-07: diclorhidrato de 9-(azetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano (AMN-07)
Etapa (i): 9-(azetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Se introdujeron inicialmente 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (etapa (iv) AMN08) (1 g, 3,74 mmol) y azetidina (0,25 ml, 3,74 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml), y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (1x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco (25% ac.) 100:10:1). Rendimiento: 1 g (89%)
Etapa (ii): diclorhidrato de 9-(azetidin-1-iI)-3-azaespiro[5.5]undecano
Se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (1,25 mol/l, 15,5 ml) a 9-(azetidin-1-il)-3azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,24 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de etanol. Luego precipitó un sólido mediante adición de acetona, y finalmente se añadió dietil éter y el precipitado formado se filtró con aspiración. Rendimiento: 0,87 g (95%)
Síntesis de la unidad de amina AMN-08: diclorhidrato de 9-piridin-4-iloxi)-3-azaespiro[5.5]undecano (AMN-08)
Etapa (i): ácido 1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-carboxílico
Se añadió agua (75 ml) a ácido piperidin-4-carboxílico (25 g) en THF (75 ml), seguida de bicarbonato de sodio (30,8 g). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de Cbz (38,9 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h (control por TLC). Una vez completa la reacción, el disolvente orgánico se eliminó por destilación, el residuo se recogió en agua (200 ml) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml). La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa diluida de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. Rendimiento: 48,5 g (96%)
Etapa (ii): piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo
Se enfrió a 0ºC ácido 1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (48,5 g) en metanol (485 ml) y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (13,34 ml). Después, la mezcla se sometió a reflujo durante 20 minutos (control por TLC). Una vez completa la reacción, el metanol se eliminó por destilación, el residuo se recogió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua y una disolución saturada de cloruro de sodio y el extracto se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. Rendimiento: 38 g (67%)
Etapa (iii): 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo
Una solución de piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo (10 g) en tolueno (100 ml) bajo nitrógeno se enfrió a -78ºC. Después se añadió gota a gota DIBAL-H (60,9 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora (control por TLC). Como la reacción estaba incompleta, se añadieron otros 0,2 eq. de DIBAL-H y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos (control por TLC: se debía detectar algo de educto y el alcohol correspondiente). Luego se añadió lentamente metanol (40 ml) seguido de una disolución saturada de cloruro de sodio (40 ml) a la mezcla de reacción a -78ºC. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y el extracto se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 4,3 g (49%)
Etapa (iv): 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
A 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (5 g) se añadieron metil vinil cetona (1,64 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml). Después, la mezcla se añadió a una solución en ebullición de hidróxido de potasio (0,22 g) en etanol (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora (control por TLC). Una vez completa la reacción, la mezcla se añadió a agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 2,8 g (46%)
Etapa (v): 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
A 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo (8,2 g) en EtOH/agua (9:1) (200 ml) se le añadieron anhídrido Boc (9,4 ml) y carbonato de potasio (7,56 g). Después se añadió Pd/C (1 g) y se llevó a cabo una hidrogenolisis bajo 80 psi durante 4 horas (control por TLC). Una vez completa la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con etanol y acetato de etilo. El filtrado se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 2,92 g, 40%
Etapa (vi): 9-hidroxi-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1,5 g) en THF (7,5 ml) y la solución se enfrió a -5ºC. Luego se añadió NaBH4 (0,212 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (control por TLC). Una vez completa la reacción se añadió ácido acético a la mezcla y el metanol se eliminó por destilación. El residuo se recogió en agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 1,2 g (80%)
Etapa (vii): 9-(piridin-4-iloxi)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (1,3 g) a hidruro de sodio (0,89 g) en DMSO (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió lentamente 9-hidroxi-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) en DMSO (20 ml) y la mezcla se agitó a lo largo de la noche (control por TLC: conversión aprox. 30 -35%). Después se añadió una cantidad catalítica de yoduro de sodio y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 8 horas (control por TLC). Luego se añadió una disolución de metanol y NaHCO3 a la mezcla de reacción y ésta se agitó durante 20 minutos. Después se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó de nuevo con una disolución de NaHCO3 y agua fría. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 70% acetato de etilo/hexano). Rendimiento: 1,0 g (40%)
Etapa (viii): diclorhidrato de 9-piridin-4-iloxi-3-azaespiro[5.5]undecano
Se disolvió 9-(piridin-4-iloxi)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,886 mmol) en metanol (2 ml), se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (1,25 mol/l, 11,5 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de etanol. Luego se añadió acetona (aprox. 25 ml), la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y, finalmente, el sólido formado se filtró con aspiración. Rendimiento: 0,96 g (>99%)
Síntesis de la unidad de amina AMN-09: bis-trifluoroacetato de 3-piridin-4-il-1-oxa-2,8diazaespiro[4.5]dec-2-eno (AMN-09)
Etapa (i): 4-metilenpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (53,82 g, 150 mmol) en dietil éter (300 ml) en un aparato calentado a fondo e inundado con un gas inerte y la suspensión se enfrió a 0ºC. Luego se añadió tercbutilato de potasio (15,78 g, 140 mmol) en porciones y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Después se añadió lentamente gota a gota Boc-4-piperidona (20 g, 100 mmol), disuelta en dietil éter (200 ml), y la mezcla se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió una disolución de cloruro de amonio (300 ml, 10%) y, después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con éter/hexano (1:1). Rendimiento: 18,57 g (93%)
Etapa (ii): 3-(piridin-4-il)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo
(a): Cloruro de (Z)-N-hidroxiisonicotinimidoilo: se disolvió piridin-4-carbaldoxima (1 g, 8,19 mmol) en DMF (10 ml), luego se añadió lentamente gota a gota una solución de N-clorosuccinimida (1,31 g, 9,83 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción (control por cromatografía de capa fina, en este caso 6 horas), se añadió dietil éter (50 ml) y agua (20 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (5 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío. La sustancia cruda se sometió a reacción sin ninguna purificación y análisis adicional. Rendimiento: 0,74 g (100%)
(b): se disolvió 4-metilenpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 3,55 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y la solución se disolvió a 0ºC bajo gas inerte. Luego se añadió cloruro de (Z)-N-hidroxiisonicotinimidoilo (1,67 g, 10,64 mmol), disuelto en cloruro de metileno (15 ml), seguido por trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua, ácido cítrico con fuerza 10% y una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml en cada caso), se secó (MgSO4) y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con acetato de etilo/hexano 10/1. Rendimiento: 0,48 g (42%)
Etapa (iii): bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-piridin-4-il-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]-dec-2-eno
Se disolvió 3-(piridin-4-il)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo (0,48 g, 1,5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), la solución se enfrió y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15 mmol). Después de 2 horas de reflujo, el disolvente se eliminó en vacío y el residuo se coevaporó con 30 ml de tolueno y 30 ml de metanol. Rendimiento: 0,74 g (100%)
C.) Sustancias individuales 1) Síntesis de los derivados de bencimidazol I
Método general para la síntesis de los derivados de bencimidazol I
Etapa 5--
Etapa 5
Figura 7: Síntesis de los derivados de bencimidazol (I)
10 Instrucciones generales de trabajo 11 (IGT-11): A una solución de (ACI) (1,25 eq.) en cloruro de metileno se le añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,3 eq.) y N-etil-diisopropil-amina (3,5 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y después se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (1,5 eq.). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos, antes de añadir finalmente la amina (1 eq.). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a lo largo de
15 la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se lavó 3 x con una disolución saturada de NaHCO3 y la fase orgánica se secó mediante MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó 2 x mediante cromatografía en columna (1ª purificación en sílice; cloruro de metileno/metanol, 2ª purificación en óxido de aluminio neutro; cloruro de metileno/metanol) para obtener el producto (I) en una forma pura.
20 Instrucciones generales de trabajo 12 (IGT-12): A una solución de (ACI) (1 eq.) en tetrahidrofurano se le añadieron tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (1 eq.) e hidrato de 1hidroxibenzotriazol (1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después se añadieron la amina (1 eq.) y N-etil-diisopropil-amina (3,5 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se concentró,
25 luego se añadieron al residuo acetato de etilo y una disolución saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo otras 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl una vez más, se secaron mediante Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo/hexano/metanol 10:1:1 + NH3) para obtener el producto (I) en una forma pura.
30 Instrucciones generales de trabajo 13 (IGT-13): A una solución de (ACI) (1 eq.) en cloruro de metileno se le añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,3 eq.) y N-etil-diisopropil-amina (4 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y después se añadió clorhidrato de y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,5 eq.). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos antes de añadir finalmente la amina (1 eq.). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Para el
35 procesamiento, la mezcla de reacción se lavó 3 x con una disolución de KOH 0,5M y la fase orgánica se secó mediante MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; cloruro de metileno/metanol) para obtener el producto (I) en una forma pura.
Instrucciones generales de trabajo 14 (IGT-14): A una solución de (ACI) (1,0 eq.) en THF se le añadió diisopropil-etil-amina (4,0 eq.) a 0ºC seguida de HATU (1,5 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió una solución de la amina (1,3 eq.) en THF-DMF (3:1). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
5 horas. La mezcla se diluyó después con cloruro de metileno, se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó mediante sulfato de sodio y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra para obtener el producto deseado.
(Continúa en página siguiente)
Síntesis de bencimidazol (I-13): amida de ácido N-[[6-fluor-7-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico (I-13)
Se hidrolizó 6-fluor-2-((4-metoxi-N,2,6-trimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d] imidazol-7-carboxilato de etilo (F-20) (2,4 mmol, 1 eq.) con LiOH en THF/H2O (1:1). Después de la hidrólisis, el disolvente se eliminó por completo de la mezcla de reacción en vacío y el residuo se recogió en agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH =4 y después se extrajo con acetato de etilo. El ácido libre ácido 6fluor-2-((4-metoxi-N,2,6-trimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico (ACI-20) así obtenido se acopló con diclorhidrato de 9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano (AMN-01) bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar. Rendimiento: 20%
Síntesis de bencimidazol (1-14): amida de ácido N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[[7-(9-piridin-4il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I-14)
Etapa (i): 2-(ciclopropilamino)acetato de etilo
A una solución helada de ciclopropilamina (17,5 mmol, 3 eq.) y K2CO3 (2 eq.) en DMF (25 ml) se añadió lentamente bromoacetato de etilo (1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, la mezcla se diluyó con un exceso de agua y se extrajo con una solución de acetato de etilo/hexano al 20%. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl y se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente, el producto crudo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 52%
Etapa (ii): 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)acetato de etilo
A una solución de 2-(ciclopropilamina)acetato de etilo (8,9 mmol, 1 eq.) y trietilamina (6 eq.) en cloruro de metileno se le añadió lentamente cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo (1,2 eq. en cloruro de metileno) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y NaCl saturado y se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice. Rendimiento: 30%
Etapa (iii): ácido 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)acético (C-08)
Una solución de 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)acetato de etilo (2,7 mmol, 1 eq.) y LiOH (5 eq.) en THF/H2O (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó por completo, en vacío. El producto crudo se recogió en agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 con HCl 1M y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4. Una vez eliminado por completo el disolvente por destilación, se obtuvo el producto crudo, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 83%
Etapa (iv): 2-amino-3-(2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)-acetamido)benzoato de metilo (E-08)
Se sometió a reacción ácido 2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonamido)acético con 2,3diaminobenzoato de metilo (1,3 eq.) en presencia de EDCI (1 eq.), HOBT (1 eq.) y DIPEA (10 eq.) y el 5 producto deseado formado se empleó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 75%
Etapa (v): 2-((N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (F-08)
Una solución de 2-amino-3-(2-(N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonamido)acetamido)benzoato de
10 metilo (1,6 mmol, 1 eq.) y AcOH (5 ml) en xileno (12 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una disolución de NaHCO3, se secó mediante Na2SO4 y se concentró a sequedad en vacío. El producto crudo se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 92%
15 Etapa (vi): ácido 2-((N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7carboxílico (ACI-08)
Se convirtió 2-((N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo en el producto deseado análogamente al proceso descrito en la etapa (iii).
Etapa (vii): amida de ácido N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,920 diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]benceno-sulfónico (I-14)
Se convirtió ácido 2-((N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7carboxílico en el producto deseado análogamente al proceso descrito en la etapa (iv) mediante reacción con diclorhidrato de 9-piridin-4-Il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano (AMN-01). Rendimiento: 20%
Síntesis de bencimidazol (I-15): amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-[(9-piridin-4-il-3,925 diazaespiro[5.5]undecan-3-il)metil]-1H-benzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I-15)
Etapa (i): 2-amino-3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)acetamido)benzoato de metilo
A una solución de N-Boc-sarcosina (30,12 mmol, 1,0 eq.) en DMF (3 ml/mmol) a 0ºC se le añadió en primer lugar N-metilmorfolina (4 eq.) y después HATU (2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura 30 ambiente durante 15 minutos y después se enfrió de nuevo a 0ºC para añadir una solución de 2,3diaminobenzoato de metilo (30,12 mmol, 1,0 eq.) en DMF (1 ml/mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NH4Cl, una
disolución saturada de NaHCO3 y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4 y se concentró en vacío para obtener el producto crudo. Éste se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para obtener el producto deseado. Rendimiento: 60%
Etapa (ii): 2-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 2-amino-3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)acetamido)-benzoato de metilo (19,28 mmol, 1,0 eq.) en xileno (130 ml) se le añadió ácido acético (45 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Una vez completa la reacción (comprobación mediante TLC), el disolvente se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y una disolución de NaCl. La fase orgánica se concentró a sequedad en vacío para obtener el producto deseado, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 90%
Etapa (iii): 2-((metilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo
A una solución enfriada (0ºC) de 2-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4carboxilato de metilo (12,54 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se le añadió TFA (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó por completo por evaporación, en vacío, y el residuo se codestiló 2 x con cloruro de metileno y se empleó en la siguiente etapa.
Etapa (iv): 2-((4-metoxi-N,2,6-trimetilfenilsulfonamido)metil)-1H-benzo[d]-imidazol-7-carboxilato de metilo
Una solución de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo (12,54 mmol, 1,0 eq.) en cloruro de metileno (12 ml) se añadió a una solución enfriada (0ºC) de 2-((metilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7carboxilato de metilo (12,54 mmol, 1,0 eq.) y TEA (2,5 eq.) en cloruro de metileno absoluto (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4 y el disolvente se eliminó por evaporación en vacío para obtener el producto crudo, que condujo al producto deseado mediante purificación por cromatografía en columna (gel de sílice). Rendimiento: 46%
Etapa (v): N-((7-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Se añadió gota a gota una solución de 2-((4-metoxi-N,2,6-trimetilfenil-sulfonamido)metil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (2,40 mmol, 1,0 eq.) a una suspensión de LAH (5,28 mmol, 2,2 eq.) en THF absoluto (5 ml) bajo N2 a 0ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se extinguió con THF/agua (9:1; 3 ml) bajo enfriamiento y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el producto deseado. Rendimiento: 75%
Etapa (vi): N-((7-(Clorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
A una solución enfriada (0ºC) de N-((7-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6trimetilbencenosulfonamida (1,29 mmol, 1,0 eq.) en THF absoluto (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (3,22 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una disolución de NaHCO3 y una disolución de NaCl. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4 y el disolvente se eliminó por destilación en vacío para obtener el producto crudo, que condujo al producto deseado mediante purificación por cromatografía en columna en gel de sílice. Rendimiento: 76%
Etapa (vii): amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-[(9-piridin4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)metil]-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico (I-15)
Una mezcla de N-((7-(clorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida (0,74 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (2,5 eq.) y diclorhidrato de 9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano (AMN01) (0,88 mmol, 1,2 eq.) en acetona absoluta (20 ml) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna en óxido de aluminio neutro. Rendimiento: 25%
Síntesis de bencimidazol (I-16): amida de ácido 5-cloro-N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metil]tiofen-2-carboxílico (I-16)
A una solución de ácido 2-((5-cloro-N-metiltiofen-2-carboxamido)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico (ACI-27) (0,43 mmol, 1,0 eq.) en THF (6 ml) a 0ºC se le añadió diisopropilamina (4,0 eq.) y después HATU (1,5 eq.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se enfrió de nuevo a 0ºC, y se añadió una solución de diclorhidrato de 3-(piridin-4-il)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5]undecano (AMN-01) (0,43 mmol, 1,0 eq.) en THF-DMF (3:1, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción
5 se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NH4Cl, una disolución saturada de NaHCO3 y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó mediante Na2SO4 y se concentró a sequedad en vacío. Después de purificación por cromatografía en columna en gel de sílice se obtuvo el producto deseado. Rendimiento: 26%
Datos analíticos:
10 Materiales y métodos para analíticas HPLC-MS: HPLC: Waters Alliance 2795 con PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro™ API; Columna: Waters Atlantis® T3, 3 μm, 100 A, 2,1 x 30 mm; Temp. col.: 40ºC, Eluyente A: agua depurada + 0,1% ácido fórmico; Eluyente B: acetonitrilo (grado gradiente) + 0,1% ácido fórmico; Gradiente: 0% B a 100% B en 8,8 min, 100% B durante 0,4 min, 100% B a 0% B en 0,01 min, 0% B durante 0,8 min; Flujo: 1,0 ml/min; lonización: ES+, 25 V; preparación: 100 μl/min 70% metanol +
15 0,2% ácido fórmico; UV: 200 -400 nm.
Ejemplo nº
[M+] hallado T.r. [min]
I-01
617,1 2,9 min
I-02
631,1 2,4 min
I-03
632,4 3,1 min
I-04
594,4 2,8 min
I-05
630,4 3,0 min
I-06
631,4 3,2 min
I-07
609,4 3,0 min
I-08
627,3 2,9 min
I-09
634,2 2,8 min
I-10
589,4 28 min
I-11
677,3 3,3 min
I-12
643,4 3,1 min
I-13
635,5 3,1 min
I-14
322,4 3,1 min
I-15
302,2 (M+2H)/2 2,4 min
I-16
563,2 2,6 min
I-17
641,1 3,2 min
I-18
657,3 3,6 min
I-19
643,3 3,3 min
I-20
631,1 3,4 min
I-21
631,2 2,9 min
I-22
617,4 2,7 min
I-23
607,4 2,7 min
I-24
627,4 2,8 min
I-25
305,4 2,8 min
I-26
531,4 2,3 min
I-27
603,3 3,4 min
Síntesis paralela de bencimidazoles I_CC
Biblioteca Nº 1 General:
Figura 8: Síntesis de los bencimidazoles (I_CC)
Las unidades de amina AMN’ se prepararon a partir de las aminas protegidas con Boc, Boc-AMN, mediante el Método Paralelo 1 de acuerdo con la ecuación mostrada más arriba. Las sales de ácido amina
5 trifluoroacético AMN' obtenidas de este modo se sometieron a reacción en síntesis paralela mediante el Método Paralelo 2 con los ácidos ACI para obtener los bencimidazoles amídicos I_CC. En la matriz de síntesis se puede ver la correlación de productos (I_CC) con las unidades utilizadas (ACI y AMN).
Los productos crudos de la síntesis paralela se purificaron mediante cromatografía en columna. La identidad de los productos pudo ser demostrada a través de mediciones de HPLC-MS analítica (véanse los
10 datos HPLC-MS).
Síntesis paralela de bencimidazoles (I_CC):
Método Paralelo 1: liberación de amina
Se añadió ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno (10 ml/mol) a la amina protegida con BOC correspondiente (1 eq., AMN) a 0ºC. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25ºC durante 4 horas. El
15 curso de la reacción se controló mediante cromatografía de capa delgada. Después se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se secó a fondo para eliminar trazas de ácido trifluoroacético. El producto crudo así obtenido se utilizó para la síntesis de las bibliotecas sin ninguna purificación adicional.
Método Paralelo 2: formación de amida
A una solución de la unidad de ácido correspondiente (unidad ACI; 1 eq.) en cloruro de metileno (3 ml /
20 mmol) se añadieron sucesivamente EDCI (1,5 eq.), HOBT (1 eq.) y DIPEA (2,5 eq.). La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25ºC durante 15 minutos.
Una solución de la unidad de amina desprotegida de Boc correspondiente (AMN; 1,5 eq.) en cloruro de metileno (1 ml / mmol) se enfrió en un baño de hielo y agua en otro matraz, y se añadió DIPEA (4 eq.).
Las soluciones de los dos matraces se combinaron. La mezcla de reacción obtenida de este modo se agitó
25 a 25ºC durante 16 horas y después se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de cloruro de amonio, carbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó mediante sulfato de sodio. Una vez eliminado el disolvente bajo presión reducida, el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna.
30 Matriz de síntesis y datos biológicos de los ejemplos de síntesis paralela:
Tabla 7: Síntesis de los bencimidazoles (I_CC)
Ej.
Nombre Ácido (ACI) Amina (AMN) [M+]hallado T.r. [min]
Ej.
Nombre Ácido (ACI) Amina (AMN) [M+] hallado T.r. [min]
Amida de ácido 4-cloro-
Ácido 2-[[[(4-cloro-2,5
N,2,5-trimetil-N-[[7-(3-piridin
dimetilfenil) Diclorhidrato de 9
I_CC-0 1
4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4 piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano 621,4 2,8
2-il-metil]bencenosulfónico
carboxílico (AMN-01)
(I_CC-01)
(ACI-11)
2-cloro-N-metil-N-[[7-(4-oxo-
Ácido 2-[[[(4-metoxi 4-oxo-1-piridin-4
1-piridin-4-il-3,8
2,6 il-3,8-
I_CC02
diazaespiro[4.5] decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol dimetilfenil)sulfonil]meti lamino]metil]-1-metil diazaespiro[4.5]de cano-8-carboxilato 557,4 4,2
2-il]-metil]benzamida
1H-benzo-imidazol-4 de metilo
(I_CC-02)
carboxílico (ACI-25) (AMN-03)
I_CC03
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-03) Ácido 2-[[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-05) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diazaespiro [5.5]undecano (AMN-01) 617,5 2,69
I_CC04
2-cloro-N-metil-N-[[7-(3piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]-undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol2-il]-metil]benzamida (I_CC-04) Ácido 2-[[[(4-metoxi2,6dimetilfenil)sulfonil]meti lamino]metil]-1-metil1H-benzoimidazol-4carboxílico (ACI-25) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 557,5 2,34
I_CC05
Amida de ácido 3-cloro-Nmetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9diazaespiro [5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzo-imidazol2-il]metil]tiofen-2-carboxílico (I_CC-05) Ácido 2-[[(3clorotiofen-2carbonil)metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-28) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 563,4 2,29
I_CC06
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin4-il-3,8-diazaespiro[4.5] decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-06) Ácido 2-[[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-05) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 603,3 2,64
I_CC07
Amida de ácido 2-cloro-N,6dimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il3,8-diazaespiro[4.5] decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-07) Ácido 2-[[[(2-cloro-6metilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-10) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 593,5 2,62
Ácido 2-[[[(4-metoxi
2-cloro-N-metil-N-[[7-(3
2,6 3-piridin-4-il-3,8
piridin-4-il-3,8
dimetilfenil)sulfonil] diaza-espiro[4.5]
I_CC08
diazaespiro[4.5] decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol metilamino]metil]-1metil-1H decano-8carboxilato de t 543,3 2,26
2-il]-metil]benzamida
benzoimidazol-4 butilo
(I_CC-08)
carboxílico (ACI-25) (AMN-02)
Amida de ácido 3-cloro-N-
Ácido 2-[[(3-cloro 3-piridin-4-il-3,8
metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8
tiofen-2-carbonil) diaza-espiro[4.5]
I_CC09
diazaespiro [4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4 decano-8carboxilato de t 549,3 2,21
2-il]-metil]tiofen-2-carboxílico
carboxílico butilo
(I_CC-09)
(ACI-27) (AMN-02)
Ej.
Nombre Ácido (ACI) Amina (AMN) [M+]hallado T.r. [min]
I_CC10
Amida de ácido 4-cloroN,2,5-trimetil-N-[[7-(3-piridin4-il-3,8-diazaespiro[4.5] decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-10) Ácido 2-[[[(4-cloro-2,5dimetilfenil) sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-11) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 607,5 2,79
I_CC11
Amida de ácido 2-cloro-N,6dimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5] undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-11) Ácido 2-[[[(2-cloro-6metilfenil)sulfonil]metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-10) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 607,4 2,67
I_CC12
7-cloro-2-[[7-(3-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5] undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-metil]-2,3dihidro-isoindol-1-ona (I_CC-12) Ácido 2-[(4-cloro-3oxo-1,2-dihidroisoindol-2-il)metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-23) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 555,3 2,32
7-cloro-2-[[7-(3-piridin-4-il-
Ácido 2-[(4-cloro-3 3-piridin-4-il-3,8
3,8-diazaespiro[4.5] decano
oxo-1,2-dihidro diaza-espiro[4.5]
I_CC13
8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-metil]-2,3 isoindol-2-il)metil]-3Hbenzoimidazol-4 decano-8carboxilato de t 541,3 2,28
dihidro-isoindol-1-ona
carboxílico butilo
(I_CC-13)
(ACI-23) (AMN-02)
Amida de ácido 4-metoxi-
Ácido 2-[[(4-metoxi
N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(3
2,6-dimetil- Diclorhidrato de 9-
I_CC14
piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5] undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol fenil)sulfonil]metilamino]-3-metil-3Hbenzoimidazol-4 piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano 617,6 2,88
2-il]-bencenosulfónico
carboxílico (AMN-01)
(I_CC-14)
(ACI-13)
I_CC15
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(3piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5] decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol2-il]-bencenosulfónico (I_CC-15) Ácido 2-[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]-metilamino]-3-metil-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-13) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 603,4 2,87
Amida de ácido 4-metoxi-
Ácido 2-[[(4-metoxi 4-oxo-1-piridin-4
N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(4
2,6-dimetil il-3,8-diaza-
I_CC16
oxo-1-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5] decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol fenil)sulfonil]metilamino]-3-metil-3Hbenzoimidazol-4 espiro[4.5]decano-8carboxilato de t 617,4 6,11
2-il]-bencenosulfónico
carboxílico butilo
(I_CC-16)
(ACI-13) (AMN-03)
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[1-metil-6-(3-
Ácido 2-[[(4-metoxi- Diclorhidrato de 9-
I_CC17
piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5] undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol 2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-3-metil-3H piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano 617,4 2,81
2-il]-bencenosulfónico
benzoimidazol-5 (AMN-01)
(I_CC-17)
carboxílico (ACI-14)
I_CC18
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[1-metil-6-(3piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5] decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol2-il]-bencenosulfónico (I_CC-18) Ácido 2-[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5carboxílico (ACI-14) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 603,4 2,81
Ej.
Nombre Ácido (ACI) Amina (AMN) [M+]hallado T.r. [min]
I_CC19
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[4-(3-piridin4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-9-carbonil)benzotiazol-2-il]bencenosulfónico (I_CC-19) Ácido 2-[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]-metilamino]benzotiazol-4carboxílico (ACI-16) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 620,2 2,99
I_CC20
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin4-il-3,8-diazaespiro[4.5] decano-8-carbonil)benzotiazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-20) Ácido 2-[[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]metil]benzotiazol-4carboxílico (ACI-22) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 620,2 2,93
I_CC21
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-benzotiazol-2-il]bencenosulfónico (I_CC-21) Ácido 2-[[(4-metoxi2,6-dimetilfenil)sulfonil]-metilamino]benzotiazol-4carboxílico (ACI-16) 3-piridin-4-il-3,8diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de tbutilo (AMN-02) 608,4 2,97
I_CC22
Amida de ácido 4-metoxiN,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)benzotiazol-2-il]metil]bencenosulfónico (I_CC-22) Ácido 2-[[[(4-metoxi2,6-dimetilfenilsulfonil]metilamino]metil]benzotiazol-4carboxílico (ACI-22) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 634,6 2,95
I_CC23
4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7(3-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]-undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol2-il]-metil]benzamida (I_CC-23) Ácido 2-[[(4-metoxi2,6-dimetilbenzoil)metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4carboxílico (ACI-24) Diclorhidrato de 9piridin-4-il-3,9diaza-espiro[5.5]undecano (AMN-01) 581,6 2,37
4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-
Ácido 2-[[(4-metoxi 3-piridin-4-il-3,8-
I_CC24
(3-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol 2,6-dimetilbenzoil)metilamino]metil]-3Hbenzoimidazol-4 diaza-espiro[4.5] decano-8carboxilato de t 567,4 2,33
2-il]metil]benzamida
carboxílico butilo
(I_CC-24)
(ACI-24) (AMN-02)
Biblioteca Nº 2 Síntesis de las unidades de amina (ASN CC): Sinopsis:
Unidad ASN_CC nº
Estructura Nombre ASN-CC
ASN_CC-01
N-(1-(7-(3,9-diazaspiro[5.5]-undecano-3carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)-4metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida (ASN_CC-01)
Síntesis de: N-(1-(7-(3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)etil)-4metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida (ASN_CC-01)
Paso 1: se disolvió ácido 2-[1-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etil]-3H-benzoimidazol-4carboxílico (ACI-02; 6,228 mol; 2,6 g) en diclorometano (136 ml) y se añadieron hidrato de 1hidroxibenzotriazol (1,557 mol, 0,204 g) y N-etildiisopropilamina (10,38 mol, 1,759 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (7,785 mol, 1,489 g). La agitación continuó a 0ºC durante 15 minutos. Finalmente se añadió 3,9-diaza-espiro-[5.5]-undecano-3-carboxilato de terc-butilo (5,19 mol, 1,32 g) y la mezcla de
5 reacción se agitó a temperatura ambiente una noche. La mezcla de reacción se lavó tres veces con una disolución acuosa de KOH 0,5M, la capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con acetato de etilo/n-hexano (30:70 → 100:0) como fase móvil. Rendimiento: 80,15% (2,72 g)
10 Paso 2: La amina protegida con boc preparada en el paso 1 (4,16 mol, 2,72 g) se disolvió en 20 ml de etanol y se añadió cloruro de acetilo (20,8 mol, 1,462 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente una noche. Después, el disolvente se concentró bajo presión reducida. La fase libre se preparó mediante tratamiento del clorhidrato correspondiente con una disolución de NaOH 1M y extracción con diclorometano. El producto crudo se utilizó sin ninguna purificación adicional. Rendimiento:
15 98,59% (2,27 g)
Síntesis de las unidades de cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo y aldehído (ACL CC, SCL CC yALD CC):
Sinopsis:
Unidad CC nº
Estructura Nombre ASN-CC
ACL_CC-01
Cloruro de 4-cianobenzoílo
ACL_CC-02
Cloruro de 2,4-difluorobenzoílo
ACL_CC-03
Cloruro de ciclopropanoilo
ACL_CC-04
Cloruro de 3,3-dimetilbutirilo
ACL_CC-05
Cloruro de 2-metilsulfanil-piridin-3-carbonilo
ACL_CC-06
Cloruro de 2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonilo
ACL_CC-07
Cloruro de 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonilo
ACL_CC-08
Cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo
Unidad CC nº
Estructura Nombre ASN-CC
ACL_CC-09
Cloruro de 5-(trifluorometil)piridin-2-carbonilo
ACL_CC-10
Cloruro de pirazin-2-carbonilo
ALD_CC-01
Piridin-2-carbaldehído
ALD_CC-02
Piridin-4-carbaldehído
ALD_CC-03
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
ALD_CC-04
2-cloro-6-fluorobenzaldehído
ALD_CC-05
Piridin-3-carbaldehído
ALD_CC-06
4-formilbenzonitrilo
ALD_CC-07
3-fluor-4-metoxibenzaldehído
ALD_CC-08
2,6-difluorobenzaldehído
ALD_CC-09
3,4-difluorobenzaldehído
ALD_CC-10
2,5-difluorobenzaldehído
Unidad CC nº
Estructura Nombre ASN-CC
ALD_CC-11
2-fluor-6-metoxibenzaldehído
ALD_CC-12
3,5-dimetilisoxazol-4-carbaldehído
ALD_CC-13
[1,2,3]tiadiazol-4-carbaldehído
ALD_CC-14
3-formilbenzonitrilo
ALD_CC-15
2,4-difluorobenzaldehído
ALD_CC-16
2-formilbenzonitrilo
ALD_CC-17
3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído
ALD_CC-18
1H-imidazol-4-carbaldehído
ALD_CC-19
5-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído
ALD_CC-20
1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído
ALD_CC-21
2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído
SCL_CC-01
Cloruro de 2-ciano-bencenosulfonilo
Unidad CC nº
Estructura Nombre ASN-CC
SCL_CC-02
Cloruro de 2,4-difluoro-bencenosulfonilo
SCL_CC-03
Cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo
SCL_CC-04
Cloruro de 3-ciano-4-fluoro-bencenosulfonilo
SCL_CC-05
Cloruro de 1-metil-1H-indol-4-sulfonilo
Síntesis paralela: General:
5 Las espiroaminas amina ASN_CC se sometieron a reacción en paralelo por el Método Paralelo 3 con los cloruros de sulfonilo SCI_CC para obtener los productos sulfonamídicos I_CC. Las ASN_CC se sometieron a reacción en paralelo por el Método Paralelo 5 con los cloruros de ácido ACL_CC para obtener los productos amídicos I_CC. Las ASN_CC se sometieron a reacción en paralelo por el Método Paralelo 6 con los aldehídos ALD_CC para obtener los productos aminados de forma reductora I_CC.
10 Los productos crudos de la síntesis paralela se purificaron mediante cromatografía en columna. La identidad de los productos se demostró por medidas HPLC-MS analítica (véanse datos de HPLC-MS).
Método paralelo 3: Sulfonilación
A una solución de ASN_CC (100 μmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadió una mezcla del cloruro de sulfonilo (SCI_CC) (150 μmol) y diisopropiletilamina (300 μmol) en cloruro de metileno (1,5 ml). La mezcla 15 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con una
disolución acuosa de NaOH (1,5 ml, 1 mol/l) y una disolución saturada de NaCl (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante un sistema HPLCMS.
5 Método paralelo 5: Formación de amina
A una solución de ASN_CC (100 μmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadió una mezcla del cloruro de sulfonilo (ACL_CC) (150 μmol) y diisopropiletilamina (300 μmol) en cloruro de metileno (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa de NaOH (1,5 ml, 1 mol/l) y una disolución saturada de NaCl (1,5 ml) y se agitó a
10 temperatura ambiente durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante un sistema HPLCMS.
Método paralelo 6: Aminación reductora
A una solución de ALD_CC (150 μmol) en cloruro de metileno (2,5 ml) se le añadieron la amina (ASN_CC)
15 (100 μmol) en cloruro de metileno (1 ml) y ácido acético (12,5 μmol) en cloruro de metileno (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (250 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con una disolución semisaturada de NaHCO3 (2 ml) y una disolución saturada de NaCl (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa
20 se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante un sistema HPLCMS.
Matriz de síntesis:
(Continúa en página siguiente)
Datos analíticos:
Ejemplo nº
[M+] hallado T.r. [min]
I_CC-25
643,5 0,46
I_CC-26
645,5 0,53
I_CC-27
645,4 0,49
I_CC-28
645,4 0,49
I_CC-29
680,5 0,55
I_CC-30
680,5 0,57
I_CC-31
680,5 0,56
I_CC-32
680,5 0,56
I_CC-33
692,5 0,57
I_CC-34
692,5 0,57
I_CC-35
648,5 0,44
I_CC-36
648,5 0,42
I_CC-37
648,4 0,43
I_CC-38
652,4 0,52
I_CC-39
696,4 0,59
I_CC-40
696,5 0,57
I_CC-41
662,5 0,51
I_CC-42
663,5 0,53
I_CC-43
669,5 0,55
I_CC-44
669,4 0,55
I_CC-45
669,5 0,55
I_CC-46
727,4 0,75
I_CC-47
660,5 0,66
I_CC-48
705,4 0,73
I_CC-49
683,4 0,72
I_CC-50
622,4 0,70
I_CC-51
652,5 0,76
I_CC-51
Amida de ácido N-[1-[7-[9-(3,3-dimetilbutanoil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2il]etil]metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico (I_CC-51) 88 78
I_CC-52
Amida de ácido N-[1-[7-[9-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico (I_CC-52) 93 77
I_CC-53
Amida de ácido N-[1-[7-[9-(2,4-difluoro-benzoil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico (I_CC-53) 88 85
I_CC-54
Amida de ácido N-[1-[7-[9-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico (I_CC-54) 92 63
I_CC-55
Amida de ácido N-[1-[7-[9-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico (I_CC-55) 89 71
I_CC-56
Amida de ácido N-[1-[7-[9-[(5-cloro-tiofen-2-il) sulfonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico (I_CC-56) 101 15
I_CC-57
Amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzomidazol-2-il]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico (I_CC-57) 103 22
I_CC-58
Amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-ciano-4-fluorofenil)sulfonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico (I_CC-58) 101 18
I_CC-59
Amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cianofenil)sulfonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico (I_CC-59) 103 20
I_CC-60
Amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(1-metil-1H-indol-4il)sulfonil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol2-il]etil]-bencenosulfónico (I_CC-60) 101

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto sustituido de fórmula general (I)
    donde
    5 L representa C(=O) o CH2; A y B se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR100, O y S, siendo R100 igual a H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); b representa 0 o 1;
    10 c, d, e y f representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1 o 2;
    q representa 0, 1, 2 o 3; s representa 0, 1, 2 o 3;
    15 r representa 1, 2 o 3; B1 representa C(=O), S(=O)2 o el grupo -C(=O)-N(R9), estando el átomo de nitrógeno del mismo unido al grupo R1; Q1 y Q2 representan en cada caso, independientemente entre sí, C, CH o N; R1 representa alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8) o arilo, heteroarilo o
    20 cicloalquilo(C3-8) unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6); R2 representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
    R3a
    y R3b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, CF3, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través 25 de un grupo alquileno(C1-6);
    R3a
    y R3b, junto con el átomo de C que los une, forman un anillo saturado no está sustituido o sustituido en uno o más de los carbonos del anillo, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo(C1-8), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo, donde el anillo
    30 tiene 3, 4, 5 o 6 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxígeno; o uno de los grupos R3a o R3b y R2, junto con los átomos de N y de C que los unen, forman un anillo saturado no sustituido o sustituido en uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus carbonos como miembros del anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados,
    35 independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo; donde el anillo tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NR100a, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R100a igual a H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
    R3c
    y R3d representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, CF3, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), o
    R3c
    y R3d, junto con el átomo de C que los une, forman un anillo saturado no está sustituido o sustituido en uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus carbonos como miembros de anillo, con uno
    o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, arilo y heteroarilo, donde el anillo tiene 3, 4, 5 o 6 miembros, y puede incluir opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxígeno; R4 y R5, junto con el grupo -Q1-Q2-que los une, forman un anillo no sustituido o sustituido en uno o más carbonos, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, como miembros del anillo, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3
    o 4, sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, arilo y heteroarilo y/o puede estar fusionado con al menos un arilo o heteroarilo, donde el anillo es saturado, insaturado una o varias veces o es aromático, y tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede contener opcionalmente uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NR50, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R50 igual a H, alquilo(C1-6), C(=O)-R51, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), y siendo R51 igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3); R6 representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, CN, OCF3, OH, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8) y O-alquilo(C1-6); R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, OH, =O, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo y cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-8), y/o dos sustituyentes R7 o R8 adyacentes forman un arilo o heteroarilo fusionado; R9 representa H, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3); X representa CR10aR10b, NR11 u O; Y representa CR12aR12b, NR13 u O;
    con la condición de que X no sea NR11 cuando Y es NR13; y
    con la condición de que X e Y no sean O a la vez; R10a, R10b, R12a y R12b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, OH, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); y/o en cada caso R10a y R10b juntos pueden representar =O y/o en cada caso R12a y R12b juntos pueden representar =O; R11 y R13 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o representan cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); Z representa CR14aR14b, NR15 u O;
    R14a
    representa H, NR16R17, alquilen(C1-6)-NR16R17, O-alquilen(C1-6)-NR18R17, C(=O)-NR18R17, OR18, alquileno(C1-6)-OR18, alquilen(C1-6)-O-alquilen(C1-6)-OR18, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
    R14b
    representa H, NR16R17, alquilen(C1-6)-NR16R17, O-alquilen(C1-6)-NR18R17, C(=O)-NR18R17, OR18, alquileno(C1-6)-OR18, alquilen(C1-6)-O-alquilen(C1-6)-OR18, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
    R15
    representa H, -C(=O)-R19, -S(=O)2-R19, -C(=O)-N(R20)-R19, CHR25R26, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo, o representa CHR25R26, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); R16 y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un heterociclo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, NRARB, arilo y heteroarilo y/o que puede estar fusionado con al menos un arilo o heteroarilo, donde el heterociclo es saturado o insaturado una o varias veces, tiene 4, 5, 6 o 7 miembros, y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos
    o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR50a, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R50a igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-R51a, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo
    alquileno(C1-3), y siendo R51a igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C38), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
    R18
    representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), heterociclilo, arilo, heteroarilo o alquilen(C2-6)-
    NR16R17
    o es un heterociclilo, cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-8);
    R19
    representa alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo o arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno(C1-8), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6);
    R20
    representa H, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3); o cuando X representa O y f representa 0, Z es -(C(R21)-C(R22))-, donde R21 y R22, junto con los átomos de carbono que los unen, forman un arilo o heteroarilo fusionado; o cuando X representa O y f representa 0, Z es igual a =(N(CR23))-, estando el átomo de N unido al átomo de O a través de un enlace simple, y donde R23 representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, o R25 y R26, junto con el grupo CH que los une, forman un anillo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), Oalquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, NRARB, arilo y heteroarilo, anillo que es saturado o insaturado una o varias veces pero no aromático, donde el anillo tiene 4, 5, 6 o 7 miembros y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en N, NR50b, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo R50b igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-R51b, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C38), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), y siendo R51b igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3); RA y RB representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8), o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un heterociclo no sustituido o sustituido en uno o más de sus miembros de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-6), Oalquilo(C1-6), OH, OCF3, SH, SCF3, arilo y heteroarilo, heterociclo que es saturado o insaturado una o varias veces pero no aromático, tiene 4, 5, 6 o 7 miembros y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en N, NRC, O, S, S(=O) y S(=O)2; siendo RC igual a H, alquilo(C1-6), -C(=O)-RD, cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), y siendo RD igual a alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C38), arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
    y donde la parte estructural
    en los compuestos de fórmula general I está unida a la estructura base en la posición x o y;
    y donde los grupos arriba mencionados alquilo(C1-4), alquilo(C1-6), alquilo(C1-10), alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6), alquinileno(C2-6), cicloalquilo(C3-8), cicloalquilo(C4-8), heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden en cada caso estar sustituidos una o varias veces con grupos iguales o diferentes o no estar sustituidos, y los grupos arriba mencionados alquilo(C1-4), alquilo(C16), alquilo(C1-10), alquileno(C1-3), alquileno(C1-6), alquileno(C2-6), alquenileno(C2-6), alquinileno(C2-6) pueden en cada caso ser lineales o ramificados;
    en forma de compuestos libres, de tautómeros, N-óxidos, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables.
  2. 2.
    Compuesto sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque L representa C(=O) para
    obtener la siguiente fórmula (I)
  3. 3.
    Compuesto sustituido según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, en la fórmula general (I), la parte estructural (Ac)
    representa una parte estructural seleccionada entre el grupo consistente en
  4. 4. Compuesto sustituido según la reivindicación 1, caractrizado porque, en la fórmula general (I), la parte estructural (Acc)
    representa una parte estructural seleccionada entre el grupo consistente en
  5. 5. Compuesto sustituido según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque G1 se selecciona entre el grupo consistente en
    donde R150 representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, alquilo(C1-4) y O-alquilo(C1-4).
    5 10
    6. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R1 representa alquilo(C1-6), -CH(fenilo)2, cicloalquilo(C3-8), fenilo, naftilo, cromanilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo), benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) o un fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3), alquenileno(C2-3) o alquinileno(C2-3), de forma especialmente preferente alquilo(C1-4), -CH(fenilo)2, cicloalquilo(C3-6), fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo), benzooxadiazolilo, tienilo, piridinilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo o un fenilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3) o
    15
    alquenileno(C2-3), y de forma particularmente preferente alquilo(C1-4), -CH(fenilo)2, cicloalquilo(C3-6), fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo), piridinilo, tienilo o un fenilo unido a través de un grupo C1 o 2-alquileno o un grupo -CH=CH-, y los grupos arilo o heteroarilo arriba mencionados
    están en cada caso sustituidos una o varias veces con sustituyentes iguales o diferentes o no están sustituidos, seleccionándose los sustituyentes, independientemente entre sí, en particular entre el grupo consistente en -O-alquilo(C1-3), alquilo(C1-6), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, y los grupos alquilo, alquileno, alquenileno y alquinileno arriba
    5 mencionados están en cada caso sustituidos una o varias veces con sustituyentes iguales o diferentes o no están sustituidos, seleccionándose los sustituyentes, independientemente entre sí, en particular entre el grupo consistente en -O-alquilo(C1-3), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo.
  6. 7. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2
    10 representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, preferentemente H, metilo, etilo o ciclopropilo.
  7. 8. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R9 representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, preferentemente H, metilo, etilo o ciclopropilo.
    15 9. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque G2 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
    (Sigue)
    donde
    R300 representa 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, alquilo(C1-4) y O-alquilo(C1-4);
    5 R310 representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, alquilo(C1-4) y O-alquilo(C1-4); R320 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3 y alquilo(C1-4); R330 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, alquilo(C1-4), arilo,
    10 CH2-arilo y heteroarilo; r1 representa 1 o 2 y r2 representa 1 o 2.
  8. 10. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la
    siguiente parte estructural (SP)
    se selecciona entre el grupo consistente en
    Dopnde los grupos R7, R8, R10a, R13, R14a, R14b, R15 y R23 tienen el significado reivindicado en la reivindicación 1 y R120 representa 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, OCF3, CF3, CN, metilo y metoxi.
    5 11. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R14a representa H, arilo, heteroarilo, alquilen(C1-3)arilo o alquilen(C1-3)-heteroarilo; R14b representa arilo, heteroarilo, alquilen(C1-3)arilo, alquilen(C1-3)-heteroarilo, NR16R17, alquilen(C1
    3)-NR16R17, C(=O)-NR16R17, OR35 o alquilen(C1-3)-OR35; R16
    y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, 10 isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o
    R16
    y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupos seleccionado entre el grupo consistente en R28 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
    R33
    5 representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR34aR34b;
    R34a y R34b
    representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo,
    isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o
    R34a y R34b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el
    10 grupo consistente en:
    R39
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
    15 R40 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
    R35
    representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, alquilen(C 1-3)cicloalquilo(C3-6),
    alquilen(C1-3)arilo, alquilen(C1-3)-heteroarilo o el grupo
    donde p representa 1, 220 o 3, y
    R41
    y R42 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R41 y R42, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
    R43
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR45aR45b;
    R44 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
    R45a y R45b
    representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo,
    isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
    o
    R45a y R45b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en:
    R46
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3); y
    R47 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, 10 isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo.
  9. 12. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque
    R15
    representa H, alquilo(C1-6), -CHR25R26, alquilen(C1-3)-CHR25R26, arilo, heteroarilo, alquilen(C13)arilo, alquilen(C1-3)heteroarilo, -C(=O)-R19, -S(=O)2-R19 o el grupo -C(=O)-N(R20)-R19;
    15 R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), arilo o heteroarilo, o
    R25
    y R26, junto con el grupo CH que los une, forma un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
    R27
    20 representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR48aR48b;
    R28a representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, arilo y heteroarilo;
    R48a y R48b
    representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo,
    25 isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R48a y R48b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en:
    R49
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
    R52 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
    R19
    representa alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo o arilo, 5 heteroarilo, cicloalquilo(C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6); y
    R20
    representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
  10. 13. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la 10 siguiente parte estructural (SP)
    se selecciona entre el grupo consistente en
    (Sigue)
    donde z representa 1, 2 o 3; o1 representa 1; R60 representa en cada caso (het)arilo o alquilen(C1-3)(het)arilo; R25 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6) o
    (het)arilo, o R25
    y R26, junto con el grupo CH que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
    R27
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR48aR48b;
    R28a representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y het(arilo);
    R48a y R48b
    representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R48a y R48b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en:
    R49
    20 representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
    R52 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y (het)arilo;
    25 D representa C(=O), S(=O)2 o el grupo -C(=O)-N(R20), estando el átomo de nitrógeno del mismo unido al grupo R19,
    R19
    representa alquilo(C1-6), (het)arilo, -CH(arilo)2, cicloalquilo(C3-8), heterociclilo o (het)arilo, cicloalquilo(C3-8) o heterociclilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6);
    R20
    30 representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
    R16
    y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
    R28 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y (het)arilo;
    R33
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6)alquilo, O-alquilo(C1-3) y NR34aR34b;
    R34a y R34b
    representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R34a y R34b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en:
    R39
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
    R40 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
    R35
    representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), (het)arilo o cicloalquilo(C3-6) o (het)arilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3);
    R36 representa (het)arilo o alquilen(C1-3)(het)arilo;
    R37 representa H, alquilo(C1-6) o el grupo donde p representa 1, 2 o 3,
    R41
    y R42 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R41 y R42, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
    R43
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-3) y NR45aR45b;
    R44 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo;
    R45a
    y R45b representan en cada caso, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o R45a y R45b, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre el grupo consistente en:
    R46
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
    R47 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo y heteroarilo, y
    het(arilo) representa en cada caso un grupo seleccionado entre el grupo consistente en
    (Sigue)
    donde
    R200 representa 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, OH, O-alquilo(C1-6), SH, S-alquilo(C1-6), alquilo(C1-6),
    5 cicloalquilo(C3-6), O-cicloalquilo(C3-6), NR61R62, C(=O)-NR61R62, fenilo, piridilo, pirimidilo u OCF3, OH, O-alquilo(C1-6), SH, S-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), O-cicloalquilo(C3-6), NR61R62, C(=O)-NR61R62, fenilo, piridilo o pirimidilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6);
    R61 y R62 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-6)
    o R61 y R62, junto con el átomo de nitrógeno que los une, forman un grupo seleccionado entre 10 el grupo consistente en:
    R63
    representa 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados en cada caso, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-3);
    R64 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y
    R350 representa H, CF3, fenilo, piridilo, pirimidilo o un fenilo, piridilo o pirimidilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6).
  11. 14. Compuesto según una o más de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque la siguiente parte estructural
    se selecciona entre el grupo consistente en
    5
    15. Compuesto según una o más de las reivindicaciones 1-14, seleccionado entre el grupo consistente
    en
    10
    [I-01] [I-02] [I-03] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[4-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(9-piridin-4-iloxi-3-azaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-04] amida de ácido N-[[7-[9-(azetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I-05] amida de ácido N-[[7-[9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I-06] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
    [I-07] amida de ácido N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]naftalen-1-sulfónico
    [I-08] amida de ácido N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-2-(trifluorometil)-bencenosulfónico
    [I-09] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(8-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-10] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(8-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.4]nonano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-11] amida de ácido 2-cloro-N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro [5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-4-(trifluorometiloxi)bencenosulfónico
    [I-12] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]ciclopropil]bencenosulfónico
    [I-13] amida de ácido N-[[6-fluoro-7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I-14] amida de ácido N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]bencenosulfónico
    [I-15] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-[(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)metil]-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-16] amida de ácido 5-cloro-N-metil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro [5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]tiofen-2-carboxílico
    [I-17] amida de ácido 2,6-dicloro-N,3-dimetil-N-[[7-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-18] [2-[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]piperidin-2-il]-3H-benzoimidazol-4-il]-(9-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-metanona
    [I-19] [2-[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-4-il]-(9-piridin-4-il3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-metanona
    [I-20] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[1-metil-4-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-21] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-[2-oxo-2-(9-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecan-3-il)etil]-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-22] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-23] amida de ácido 2-cloro-N,6-dimetil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I-24] amida de ácido N-metil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]-2-(trifluorometil)-bencenosulfónico
    [I-25] amida de ácido N-metil-N-[[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]naftalen-1-sulfónico
    [I-26] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[6-(9-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
    [I-27] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2eno-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-01] amida de ácido 4-cloro-N,2,5-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-02] 2-cloro-N-metil-N-[[7-(4-oxo-1-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
    [I_CC-03] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-04] 2-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
    [I_CC-05] amida de ácido 3-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-tiofen-2-carboxílico
    [I_CC-06] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-07] amida de ácido 2-cloro-N,6-dimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-08] 2-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
    [I_CC-09] amida de ácido 3-cloro-N-metil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro [4.5]decano-8-carbonil)1H-benzoimidazol-2-il]metil]tiofen-2-carboxílico
    [I_CC-10] amida de ácido 4-cloro-N,2,5-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-11] amida de ácido 2-cloro-N,6-dimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-12] 7-cloro-2-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1H-benzoimidazol-2il]metil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
    [I_CC-13] 7-cloro-2-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2il]metil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
    [I_CC-14] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(3-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
    [I_CC-15] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(3-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico [I_CC-16] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-7-(4-oxo-1-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
    [I_CC-17] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-6-(3-piridin-4-il-3,9diazaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
    [I_CC-18] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-metil-6-(3-piridin-4-il-3,8diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-bencenosulfónico
    [I_CC-19] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[4-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)-benzotiazol-2-il]-bencenosulfónico
    [I_CC-20] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)benzotiazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-21] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8carbonil)benzotiazol-2-il]bencenosulfónico
    [I_CC-22] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[4-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-9carbonil)benzotiazol-2-il]metil]-bencenosulfónico
    [I_CC-23] 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-9-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
    [I_CC-24] 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[[7-(3-piridin-4-il-3,8-diazaespiro[4.5]-decano-8-carbonil)-1Hbenzoimidazol-2-il]metil]benzamida
    [I_CC-25] amida de ácido N-[1-[7-[9-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3,9-diazaespiro [5.5]undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-26] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(piridin-2-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
    [I_CC-27] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(piridin-4-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
    [I_CC-28] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(piridin-3-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
    [I_CC-29] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,6-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-30] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3,4-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-31] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,5-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-32] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-33] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-fluor-4-metoxifenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-34] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-fluor-6-metoxifenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-35] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(5-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    [I_CC-36] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    [I_CC-37] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(2-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    [I_CC-38] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-([1,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    [I_CC-39] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-40] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-41] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-42] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-43] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(4-cianofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5] undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-44] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-cianofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-45] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cianofenil)metil]-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-46] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[5-(trifluorometil)-piridin-2-carbonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    [I_CC-47] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(pirazin-2-carbonil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-bencenosulfónico
    [I_CC-48] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-(2-metilsulfanil-piridin-3-carbonil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    [I_CC-49] amida de ácido N-[1-[7-[9-(4-cianobenzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]-1Hbenzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-50] amida de ácido N-[1-[7-[9-(ciclopropanocarbonil)-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-51] amida de ácido N-[1-[7-[9-(3,3-dimetilbutanoil)-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-52] amida de ácido N-[1-[7-[9-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-53] amida de ácido N-[1-[7-[9-(2,4-difluorobenzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]-undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-54] amida de ácido N-[1-[7-[9-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico
    [I_CC-55] amida de ácido N-[1-[7-[9-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfónico
    [I_CC-56] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-57] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-58] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(3-ciano-4-fluorofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-59] amida de ácido N-[1-[7-[9-[(2-cianofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro-[5.5]undecano-3-carbonil]1H-benzoimidazol-2-il]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetil-bencenosulfónico
    [I_CC-60] amida de ácido 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[1-[7-[9-[(1-metil-1H-indol-4-il)sulfonil]-3,9diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il]etil]bencenosulfónico
    en forma de los compuestos libres, los tautómeros, los N-óxidos, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; o en forma de sales de ácidos o bases fisiológicamente aceptables.
  12. 16.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1-15.
  13. 17.
    Al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1-15 para su utilización en el tratamiento del dolor, en particular dolor agudo, dolor visceral, dolor neuropático, dolor crónico y/o dolor inflamatorio; migraña; diabetes; enfermedades de las vías respiratorias; enfermedades intestinales inflamatorias; enfermedades neurológicas; enfermedades neurodegenerativas, enfermedades fibróticas, inflamaciones de la piel; enfermedades reumáticas; shock séptico; síndrome de reperfusión; obesidad y/o como inhibidor de la angiogénesis.
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