MX2009000577A - Compuestos de piperazina sustituida heterociclica con actividad antagonista de cxcr3. - Google Patents

Compuestos de piperazina sustituida heterociclica con actividad antagonista de cxcr3.

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MX2009000577A MX2009000577A MX2009000577A MX2009000577A MX 2009000577 A MX2009000577 A MX 2009000577A MX 2009000577 A MX2009000577 A MX 2009000577A MX 2009000577 A MX2009000577 A MX 2009000577A MX 2009000577 A MX2009000577 A MX 2009000577A
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Douglas W Hobbs
Stuart B Rosenblum
Brian F Mcguiness
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Abstract

La presente solicitud describe un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de dicho compuesto, o las sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, o de dicho profármaco, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula 1: (ver fórmula (I)) o una sal solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo; también se describe un método para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas, tales como, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica de ciertas enfermedades y condiciones tales como enfermedades inflamatorias (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), soriasis), enfermedades autoinmunes (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) rechazo de aloinjerto, rechazo de zenoinjerto), enfermedades infecciosas (por ejemplo, lepra tuberculoide), erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea del tipo retardada, inflamación oftálmica, diabetes tipo I, meningitis viral y tumores utilizando compuesto de Fórmula 1.

Description

COMPUESTOS DE PIPERAZINA SUSTITUIDA HETEROCICLICA CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CXCR3 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a novedosas piperazinas sustituidas heterocíclicas con actividad antagonista de CXCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales antagonistas, uno o más de dichos antagonistas en combinación con otros compuestos con actividad de quimioquina, uno o más de tales antagonistas en combinación con agentes inmunosupresores conocidos, ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) Metotrexato, interferón, ciclosporina, FK-506 y FTY720, métodos para la preparación de dichos antagonistas y métodos para la utilización de tales antagonistas para modular la actividad de CXCR3. Esta invención también describe métodos para la utilización de dichos antagonistas de CXCR3 para el tratamiento (los ejemplos no limitativos incluyen terapias paliativas, curativas y profilácticas) de enfermedades y condiciones donde CXCR3 se ha visto implicada. Las enfermedades y condiciones donde CXCR3 se ha visto implicada incluyen aunque sin limitarse a condiciones inflamatorias (soriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedad autoinmune (esclerosis múltiple, artritis reumatoide), erupciones de fármacos fijos, respuestas de hipersensibilidad del tipo retardada cutánea, diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. La actividad antagonista de CXCR3 también ha sido indicada como una terapia para la supresión del crecimiento tumoral así como también para el rechazo de injertos (rechazos de aloinjertos y zenoinjertos por ejemplo).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las quimioquinas constituyen una familia de citoquinas que son producidas en la inflamación y regulan el reclutamiento de leucocitos (Baggiolini, M. er a/., Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994); Springer, T. A., Annual Rev. Physio., 57: 827-872 (1995); y Schall, T. J. y K. B. Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6: 865-873 (1994)). Las quimioquinas son capaces de inducir selectivamente la quimiotaxis de los elementos formados de la sangre (que no son glóbulos rojos), incluyendo leucocitos tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos, tales como células T y células B. Además de estimular la quimiotaxis, pueden inducirse en forma selectiva otros cambios mediante quimioquinas en células respondedoras, incluyendo cambios en la forma celular, elevaciones transitorias en la concentración de iones de calcio libres intracelulares ([Ca2+]¡), exocitosis granular, regulación hacia arriba de integrina, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos) y estallido respiratorio, asociado con la activación leucocitaria. Por lo tanto, las quimioquinas son disparadores tempranos de la respuesta inflamatoria, causando una liberación del mediador inflamatorio, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación.
Las quimioquinas están relacionadas en su estructura primaria y comparten cuatro cisteinas conservadas, las cuales forman enlaces disulfuro. En base a este motivo de cisteína conservada, la familia puede estar dividida en ramificaciones distintas, incluyendo a las quimioquinas C-X-C (a-quimioquinas) en las cuales las primeras dos cisteinas conservadas están separadas por un residuo interviniente (por ejemplo, IL-8, IP-10, Mig, l-TAC, PF4, ENA-78, GCP-2, GROa, GROC, GROÓ, NAP-2, NAP-4), y las quimioquinas C-C (ß-quimioquinas), en las cuales las primeras dos cisteinas conservadas son residuos adyacentes (por ejemplo, ???-1a, ???-1 ß, RANTES, MCP-1 , MCP-2, MCP-3, I-309) (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15 : 127-133 (1994)). La mayoría de las quimioquinas CXC atraen a leucocitos neutrófilos. Por ejemplo, las quimioquinas CXC interleuquina-8 (IL-8), GRO alfa (GROa), y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) son potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos. Las quimioquinas CXC designadas Mig (monoquina inducida por interferón gamma) e IP-10 (proteína de 10 kDa inducible por interferón gamma) son particularmente activas para inducir la quimiotaxis de linfocitos sanguíneos periféricos. Las quimioquinas CC son en general menos selectivas y pueden atraer una variedad de tipos de células leucocitarias, incluyendo monocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos T y células eliminadoras naturales. Las quimioquinas CC tales como las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1 , MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas con Activación, T Normales Expresadas y Secretadas), y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1a y 1 ß (MIP-1a y ???-1 ß) se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos, aunque no parecen ser quimioatrayentes para los neutrófilos. Un receptor de quimioquinas que une las quimioquinas CXC IP-10 y Mig se ha clonado, caracterizado (Loetscher, M. et al., J. Exp. Med., 184: 963-969 (1996)) y designado CXCR3. CXCR3 es un receptor acoplado a la proteína G con siete dominios que cubren la transmembrana y se ha demostrado que es expresado restrictivamente en células T activadas, preferentemente células Th1 humanas. Con la unión del ligando apropiado, los receptores de quimioquina transducen una señal intracelular a través de la proteína G asociada dando como resultado un rápido aumento de la concentración de calcio intracelular. El receptor CXCR3 interviene en la movilización de Ca2+ (ion de calcio) y en la quimiotaxis como respuesta a IP-10 y Mig. Células que expresan CXCR3 no muestran una respuesta significativa a las quimioquinas CXC IL-8, GROa, NAP-2, GCP-2 (proteína 2 quimiotáctica de granulocitos), ENA78 (péptido 78 activador de neutrófilos derivado del epitelio), PF4 (factor plaquetario 4), o las quimioquinas CC MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, ???-?a, ???-1 ß, RANTES, I309, eotaxina o linfotactina. Asimismo, un tercer ligando para CXCR3, l-TAC (Quimioatrayente Alfa de células T inducible por Interferón), también se descubrió que se une al receptor con alta afinidad e interviene en las respuestas funcionales (Colé, K. E. et ai, J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). La expresión restringida de CXCR3 humano en linfocitos T activados y la selectividad del ligando de CXCR3 son notables. El receptor humano es altamente expresado en linfocitos T IL-2 activados, aunque no fue detectado en linfocitos T inactivos, monocitos o granulocitos (Qin, S. et al., J. Clin. Invest., 101 : 746-754 (1998)). Estudios adicionales de distribución del receptor indican que es mayormente células CD3+ que expresan CXCR3, incluyendo células las cuales son CD95+, CD45RO+, y CD45RAbaj0, un fenocito consistente con la activación previa, si bien una proporción de células CD20+ (B) y células CD56+ (NK) también expresan este receptor. La expresión selectiva en linfocitos T activados es de interés, debido a que otros receptores para las quimioquinas las cuales se han reportado que atraen linfocitos (por ejemplo, MCP-1 , MCP-2, MCP-3, ???-1a, ???-1 ß, RANTES) también se expresan por granulocitos, tales como neutrófilos, eosinófilos y basófilos, así como también monocitos. Estos resultados sugieren que el receptor CXCR3 está involucrado en el reclutamiento selectivo de células T efectoras. CXCR3 reconoce CXC-quimioquinas inusuales, designadas IP-10, Mig e l-TAC. Si bien estas pertenecen a la subfamilia CXC, en contraste con IL-8 y otras CXC-quimioquinas las cuales son potentes quimioatrayentes para neutrófilos, los objetivos primarios de IP-10, Mig y l-TAC son linfocitos, particularmente células efectoras tales como linfocitos T activados o estimulados y células eliminadoras naturales (NK) (Taub, D. D. et al., J Exp. Med., 177: 18090-1814 (1993); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). (Las células NK son linfocitos granulares grandes, los cuales carecen de un receptor de células T específico para el reconocimiento de antígeno, aunque posee actividad citolitica contra células tales como células tumorales y células viralmente infectadas). Consistentemente IP-10, Mig y l-TAC carecen del motivo ELR, un epítope de unión esencial en aquellas CXC-quimioquinas que inducen en forma eficaz la quimiotaxis de neutrófilos (Clark-Lewis, I. et al., J. Biol. Chem. 266: 23128-23134 (1991); Hebert, C. A. et al., J. Biol. Chem., 266: 18989-18994 (1991); y Clark-Lewis, 1. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 90: 3574-3577 (1993)). Además, se ha informado que tanto Mig humano recombinante como IP-10 humano recombinante inducen el flujo de calcio en linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) (Liao, F. et al., J Exp. Med, 182: 1301-1314 (1995)). Si bien se ha informado que IP-10 induce la quimiotaxis de monocitos in vitro (Taub, D. D. et al., J. Exp. Med., 177: 1809-1814 (1993), el receptor responsable no ha sido identificado), Mig humano e l-TAC parecen ser altamente selectivos y no demuestran ese tipo de efecto (Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). La expresión de IP-10 es inducida en una variedad de tejidos en condiciones inflamatorias tales como soriasis, erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad del tipo retardada cutánea y lepra tuberculoide así como también tumores y en estudios en modelos animales, por ejemplo, glomerulonefritis experimental y encefalomielitis alérgica experimental. IP-10 tiene un potente efecto antitumoral in vivo que es dependiente de células T, se informa que es un inhibidor de la angiogénesis in vivo y que puede inducir quimiotaxis y desgranulación de células NK in vitro, sugiriendo un rol como un mediador del reclutamiento de células NK y desgranulación (en la destrucción de células tumorales, por ejemplo) (Luster, A. D. y P. Leder, J. Exp. Med., 178: 1057-1065 (1993); Luster, A. D. et al., J Exp. Med. 182: 219-231 (1995); Angiolillo, A. L. et al., J. Exp. Med. , 182: 155-162 (1995); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995)). Los patrones de expresión de IP-10, Mig e l-TAC también son distintos de otras quimioquinas CXC en el sentido de que la expresión de cada una es inducida por interferón-gamma (IFNó), mientras que la expresión de IL-8 se regula hacia abajo por IFNó (Luster, A. D. et al., Nature, 315: 672-676 (1985); Farber, J. M., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87: 5238-5242 (1990); Farber, J. ., Biochem. Biophys. Res. Commun., 192 (1 ): 223-230 (1993), Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Seitz, M. et al., J. Clin. Invest., 87: 463-469 (1991 ); Galy, A. H. M. y H. Spits, J. Immunol., 147: 3823-3830 (1991); Colé, K. E. et ai, J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). Las quimioquinas son reconocidas como los mediadores buscados hace mucho tiempo para el reclutamiento de linfocitos. Se descubrió que diversas quimioquinas CC activan la quimiotaxis de linfocitos (Loetscher, P. et al., FASEB J., 8: 1055-1060 (1994)), sin embargo, también son activas sobre los granulocitos y los monocitos (Uguccioni, M. et al., Eur. J. Immunol., 25: 64-68 (1995); Baggiolini, M. y C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15: 127-133 (1994)). La situación es diferente para IP-10, Mig y l-TAC, los cuales son selectivos en su acción sobre los linfocitos, incluyendo linfocitos T activados y células NK, y los cuales se unen a CXCR3, un receptor que no reconoce numerosas quimioquinas diferentes y el cual presenta un patrón selectivo de expresión. En vista de estas observaciones, es razonable concluir que la formación de los infiltrados característicos en lesiones inflamatorias, tales como, por ejemplo, lesiones de hipersensibilidad del tipo retardada, sitios de infección viral y ciertos tumores es un proceso mediado por medio de CXCR3 y regulado por la expresión de CXCR3. Los linfocitos, particularmente los linfocitos T, que portan un receptor CXCR3 como resultado de la activación pueden ser reclutados en lesiones inflamatorias, sitios de infección y/o tumores por IP-10, Mig y/o l-TAC, que pueden inducirse en forma local por medio de interferón-gamma. Por consiguiente, CXCR3 juega un rol en el reclutamiento selectivo de linfocitos, particularmente células efectoras tales como linfocitos T activados o estimulados. Por lo tanto, las células T efectoras y activadas han sido implicadas en una cantidad de patologías tales como el rechazo de injerto, inflamación, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria y soriasis. Por lo tanto, CXCR3 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de novedosos agentes terapéuticos. Se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 93/10091 (Solicitante: Glaxo Group Limited, Publicada el 27 de mayo, 1993) la cual describe derivados de ácido acético de piperidina como inhibidores de la agregación de plaquetas sanguíneas dependiente de fibrinógeno que tienen la fórmula: compuesto ilustrativo de esa serie es También se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 99/20606 (Solicitante: J. Uriach & CIA. S.A., Publicada el 29 de abril, 1999) la cual describe piperazinas como inhibidores de la agregación plaquetaria que tienen la fórmula: Se hace referencia además a la Solicitud de Patente Estadounidense No. US 2002/0018776 A1 (Solicitante: Hancock, et al. Publicada el 14 de febrero, 2002) la cual describe métodos para tratar el rechazo de injerto. Se hace referencia además a la Publicación PCT No. WO 03/098185 A2 (Solicitante: Renovar, Inc., Publicada el 27 de noviembre, 2003) la cual describe métodos para diagnosticar y predecir el rechazo de transplantes de órganos mediante la detección de quimioquinas, por ejemplo, quimioquinas CXCR3 y quimioquinas CCL en la orina. Se hace referencia además a la Publicación PCT No. WO 03/082335 A1 (Solicitante: Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., Publicada el 9 de octubre, 2003) la cual describe métodos para la selección de un ligando de CXCR3 y métodos para el diagnóstico de la diabetes tipo 2 mediante la detección de la dosis de expresión de un ligando de CXCR3 en una muestra biológica. Se hace referencia además a la Publicación PCT No. WO 02/085861 (Solicitante: Millennium Pharmaceuticals, Inc. Publicada el 31 de octubre, 2002) la cual describe compuestos de imidazolidina y su utilización como antagonistas de CXCR3 que tienen la fórmula: Un compuesto ilustrativo de esa serie es: Se hace referencia además a la Publicación PCT No. WO 03/101970 (Solicitante: SmithKIine Beecham Corporation, Publicada el 1 1 de diciembre, 2003) la cual describe compuestos de imidazolio y su utilización como antagonistas de CXCR3 que tienen la fórmula: Se hace referencia además a la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. US 2003/0055054 A1 (Solicitante: Medina et al, Publicada el 20 de marzo, 2003) y patente norteamericana relacionada 6,794,379 B2 ((Solicitante: Medina et al, Publicada el 21 de septiembre, 2004) la cual describe compuestos con actividad de CXCR3 que tienen la fórmula: Un compuesto ilustrativo de esa serie es: Se hace referencia además a la Patente de los Estados Unidos No. 6,124,319 (Solicitante: MacCoss ef al., concedida el 6 de septiembre, 2000) la cual describe compuestos útiles como moduladores del receptor quimioquina que tiene la fórmula: Se hace referencia además a la Publicación PCT WO 03/070242 A1 (Solicitante: CELLTECH R& D limited, Publicada el 28 de agosto, 2003) la cual describe compuestos útiles como "inhibidores del receptor quimioquina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias" que tienen la fórmula: Se hace referencia además a la Publicación PCT WO 04/074287 A1 , WO 04/074273 A1 , WO 04/74278 (Solicitante: AstraZeneca R & D Publicada el 19 de febrero, 2004) la cual describe derivados de piridina, procedimientos para su preparación y utilización en la modulación de enfermedades autoinmunes que tienen la fórmula: donde R3 es fenilo, o un anillo aromático de 5 o 6 miembros con 1 o más átomos de nitrógeno. Se hace referencia además a la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. US2006/0036093 A1 , publicada el 16 de febrero, 2006, la cual se refiere a ciertos compuestos de pirimidona de unión a receptores CXCR3. Existe la necesidad de brindar compuestos capaces para la modulación de la actividad de CXCR3. Por ejemplo, existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para enfermedades y condiciones asociadas con CXCR3 tales como condiciones inflamatorias (soriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedad autoinmune (esclerosis múltiple, artritis reumatoide) y rechazo de injertos (rechazos de aloinjertos y zenoinjertos por ejemplo) así como también enfermedades infecciosas, cánceres y tumores, erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea del tipo retardada , diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. Existe la necesidad de brindar métodos para el tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades y condiciones asociadas con CXCR3. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de CXCR3 utilizando los compuestos proporcionados en la presente invención.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula 1 : Fórmula 1 o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente de los mismos donde: G es -C=N o X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; Z es N, o NO; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, -alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R3 )2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, (CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, -S(0)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2l -C(=O)alquilo, -C(=0)arilo, -C(=0)heteroalqu¡lo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo; o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2, las porciones de R3, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -C(=O)alquilo, -CN, CF3, OCF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -NS02R31, -OR30, -S02(R31), -SO2NHR30, -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, -N(R30)2, -N(H)S(O)2alquilo, -N(H)C(=O)N(H)alquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(O)2alquilo, y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo¡ o en forma alternativa R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; las porciones de R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, -N(R30)2, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, y -C(=0)R31; o donde dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O¡ las porciones R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxamida, -N(R30)2, C02H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, y -C(=0)R31; o donde dos porciones R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O¡ R 2 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo -CN, CF2H, CF3, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)PNHR31, -(CH2)qN(R3 )2, y -S(02)R31; D es un anillo cicloalquilo de tres a nueve miembros, un anillo cicloalquenilo de tres a nueve miembros, o un anillo arilo, heteroanlo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos o porciones seleccionados independientemente del grupo formado por N, O, S y SO2, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 seleccionadas en forma independiente; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N( R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=0)N(R3 °)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3; o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre sí para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado es opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R2 ; las porciones R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)PNHR31, -(CH2)PN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R3 )2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR13R 3)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R 3)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=0)- y -(CHR 3)rN(H)C(=0)-; o en forma alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo está fusionado con el anillo D; las porciones R 3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -C02H, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, - NH2, -N(RJU)2, -N(RJU)C(=O)N(RJU)2, -N(RJÜ)SO2(RJ1), -OH, ORJ0, -SO2N(R30)2, y -SO2(R31); las porciones R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2) -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qS02alquilarilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; las porciones R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2l -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, - (CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alqu¡lo, -(CH2)qSO2alqu¡lar¡lo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qS02aralqu¡lo, -(CH2)qSO2c¡cloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNS02alquilar¡lo, (CH2)qNS02ar¡lo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalqu¡lo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qS02NHalquilar¡lo, -(CH2)qSO2NHar¡lo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalqu¡lo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada una en forma independiente entre 1 a 5; y r es 1 a 4; con la condición de que cuando un nitrógeno es sustituido con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo pueden estar unidos opcionalmente entre sí para formar un anillo. Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 junto con por lo menos un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por las quimioquinas CXCR3 en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo. La invención también proporciona un método para modular (inhibir o promover) una respuesta inflamatoria o inmune en un individuo que necesita de dicha terapia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1 o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo. También se describe un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria (tal como la enfermedad de Crohn colitis ulcerativa) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo. También se describe un método para tratar el rechazo de injertos en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos utilizados en esta invención tienen su significado ordinario y el significado de dichos términos es independiente en cada una de las apariciones de los mismos. Salvo aclaración en contrario, las siguientes definiciones son válidas a lo largo de toda la especificación y reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas pueden utilizarse en forma intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones son válidas sin importar si un término se utiliza por si mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" es válida para "alquilo" así como también para las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "alcoxi," etc. Como se utiliza anteriormente, y a lo largo de la presente, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán que tienen los siguientes significados: "Acilo" significa un grupo H-C(=0)-, alquil-C(=O)-, alquenil-C(=O)-, alquinil-C(=O)-, cicloalquil-C(=O)-, cicloalquenil-C(=0)-, o cicloalquinil-C(=0)- en el cual los diversos grupos son según lo descrito previamente. El enlace a la porción original es a través del átomo de carbono del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoílo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono- carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior " significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino, aminosulfonilo, halo, carboxilo, carboxialquilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) cetona), -C(=0)heterociclilo, formilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) aldehido), carboxamido (es decir, amido, -C(=0)NH2), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquil o)2, -C(=0)NH(cicloalquilo), -NHC(=0)alquilo, urea (por ejemplo -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, -NH(C= O)NH(heteroarilo), -NH(C=0)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoílo (es decir -C02NH2), NHC(=0)Oalquilo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=0))NH-S(0)2alquilo, -NHC(=O)N(alquil)2-S(0)2alquilo, - NH-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(0)2NH2, -NH-S(O)2NHalquilo, -NH-S(O)2N(alquilo)2, alquiltiocarboxi, -S(0)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(0)2arilo, sulfonil urea (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) NHC(=S)NHalquilo). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado o una combinación de los mismos, y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, - NH(heterociclilo), N(heteroc¡clilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) cetona), -C(=O)heterocicl¡lo, formilo, carboxamido (es decir, amido, -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=O)NH(cicloalquilo)), NHC(=O)alquilo, amidinilo, hidrazidilo, hidroxamato, -NHC(=O)H, NHC(=0)alquilo, urea (por ejemplo -NH(C=0)NH2, -NH(C=0)NH(alquilo), -NH(C=0)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoílo (es decir, -C02NH2), -NHC(=0)Oalquilo, -C02N(alquilo)2, -NHC(=0)NH-S(0)2alquilo, -NHC(=0)N(alquil)-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2heteroarilo, -N(alquil)-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHalquilo, -NH-S(0)2N(alquilo)2, tio, alquiltio, alquiltiocarboxi, -S(O)alquilo, -S(O)2alquilo, -S(O)2arilo, OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonil urea (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. Ejemplo(s) no limitativo(s) de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroaril- donde el alquilo es según lo descrito previamente y el enlace a la porción original es a través del grupo heteroarilo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno son reemplazados con un grupo alquilo según lo definido anteriormente. El enlace al progenitor es a través del nitrógeno. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y el arilo son según lo descrito en esta invención. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace a la porción original es a través del arilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito en esta invención. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace a la porción original es a través del azufre. "Alquiltiocarboxi" significa un grupo alquil-S-C(=0)O-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción original es a través del carboxi. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(0)2-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción original es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción original es a través del sulfinilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo formado por alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroahlo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (el o los ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=O)heterociclilo, carboxamido (es decir, amido, -C(=O)NH2), C(=O)N(alquilo)2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, C(=O)NH(cicloalquilo), alquilC(=O)NH-, -NHC(=0)alquilo, urea (por ejemplo, -NH(C=0)NH2), -NH(C=0)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, -NH(C =0)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo), -S(0)2alquilo, y -S(O)2arilo-. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi, heptoxi y metilhidroxi. El enlace a la porción original es a través del oxigeno de éter. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(=O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. "Aminoalquilo" significa un grupo amina-alquil- en el cual el alquilo es según lo definido previamente. Los aminoalquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aminoalquilo adecuados incluyen aminometilo y 2-Dimetilamino-2-etilo. El enlace a la porción original es a través del alquilo. "Amidinilo" significa un grupo -C(=NR)NHR. Los grupos R son definidos como H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, amino, éster, -NHSO2alquilo, -NHSO2Arilo, -NHC(=0)NHalquilo, y -NHalquilo. El enlace a la porción original es a través del carbono. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior unido al grupo arilo. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción original es a través del alquilo. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual el arilo y alquenilo son según lo descrito previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace a la porción original es a través del alquenilo. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción original es a través del azufre. "Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción original es a través del grupo de oxigeno. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-0-C(=0)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo adecuado aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(=O)- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoilo. "Arilo" (algunas veces abreviado "Ar") significa un sistema de anillos monociclicos o multicíclicos aromáticos que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en esta invención. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción original es a través del oxígeno de éter. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(0)2-. El enlace a la porción original es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace a la porción original es a través del sulfinilo. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción original es a través del azufre. "Carboxialquilo" significa un grupo alquil-C(=0)0-. El enlace a la porción original es a través del carboxi. Carbamatos y sustituyentes de urea se refieren a grupos con oxígenos y nitrógenos respectivamente adyacentes a una amida; los sustituyentes carbamato y urea representativos incluyen los siguientes: "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen -decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono o multicíclicos no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace doble carbono- carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. El término "cicloalquenilo" significa adicionalmente porciones tales como ciclobutenodiona, ciclopentenona, ciclopentenodiona y similares. "Halógeno" (o halo) significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren el flúor, el cloro y el bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo según lo definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo según lo definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplazan con un grupo halo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2-cloropropilo y similares. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imídazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2, 1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimídilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos parcialmente insaturados multicíclícos o monocíclicos parcialmente insaturados que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación.
Los heterociclenilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo y 1-3 enlaces dobles. Los heterociclenilos preferidos también contienen al menos un -C=N como parte del anillo. El "heterociclenilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de heterociclenilos adecuados incluyen dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiazol, y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillos monocíclico o multiciclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de anillos heterociclilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. También se incluyen los sistemas de anillos que comprenden aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene al menos un enlace doble carbono- carbono o enlace doble carbono- nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los ejemplos no limitativos de grupos azaheterocíclicos monocíclicos (es decir, azaheterociclilo) adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, dihidro-2-pirrolinilo, dihidro-3-pirrolinilo, dihidro-2-imidazolinilo, díhidro-2-pirazolinilo, dihidro-4,5-trizolilo y similares. Los ejemplos no limitativos de grupos oxaheterocíclicos (es decir, oxaheterociclilo) adecuados incluyen 3,4-dihídro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclico multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no limitativos de anillos tiaheterocíclicos (es decir tiaheterociclilo) monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el alquilo son según lo descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-(3-il)metilo. El enlace a la porción original es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el cual el heteroarilo y el alquenilo son según lo descrito previamente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados heteroaralquenilo incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-'il)etenilo. El enlace a la porción original es a través del alquenilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es según lo definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. El enlace a la porción original es a través del alquilo. "Hidroxamato" significa un grupo alquil-C(=0)NH-O-. El enlace a la porción original es a través del grupo oxígeno. "Sustituyente en el sistema de anillos " significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes en el sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, aroílo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiladlo, alquilheteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2> -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) éster), ciano, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) cetona), -C(=0)heterociclilo, formilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) aldehido), carboxamido (es decir, amido, -C(=0)NH2), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=O)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(cicloalquilo), alquilC(=O)NH-, -amidino, hidrazido, hidroxamato, -NHC(=O)H, NHC(=0)alquilo, urea (por ejemplo, -NH(C=O)NH2), -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=0)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=0)NH(heterociclilo), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoilo (es decir -CO2NH2), -NHC(=O)Oalquilo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=O)NH-S(O)2alquil o, -NHC(=O)N(alquil)2-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(O)2NH2, -N H-S(0)2NHalquilo, -NH-S(O)2N(alquil)2, tio, alquiltiocarboxi, -S(O)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonil urea (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3.
"Espiroalquilo" significa un grupo alquileno donde dos átomos de carbono de un grupo alquilo están unidos a un átomo de carbono de un grupo molecular original formando de ese modo un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a once átomos. Las estructuras representativas incluyen ejemplos tales como: Los grupos espiroalquilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, donde "sustituyente del sistema de anillos" es según lo definido aquí. "Sustituyente del sistema de anillos" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos del anillo de los cuales pueden contener 1 o 2 heteroátomos, unidos a un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo por sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno anulares en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo. Ejemplos no limitativos incluyen: y similares. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos especificados, radicales o porciones, en posición o posiciones disponibles. Con referencia a la cantidad de porciones (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que, en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que, puede haber tantas porciones como sean químicamente permitidas, y la determinación del número máximo de tales porciones se encuentra dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Preferentemente, existen uno a tres sustituyentes, o más preferentemente, uno a dos sustituyentes, con por lo menos uno en la posición para. Como se utiliza aqu, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea recta como un enlace generalmente indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), los que contienen estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo, Una línea discontinua ( ) representa un enlace opcional.
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo: indican que la linea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos del anillo sustituible, los ejemplos no limitativos incluyen átomos de carbono, nitrógeno y azufre del anillo. Como es bien sabido en la técnica, un enlace dibujado desde un átomo en particular donde no se ilustra porción alguna en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: También debe destacarse que cualquier heteroátomo con las valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cuadro 1 de la presente invención se presume que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención son también contemplados aquí. El término "profármaco", según se emplea en la presente, denota un compuesto es un precursor de fármaco el cual, luego de la administración a un sujeto, sufre conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de Fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de the A.C.S. Symposium Series, y en: Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutícal Association and Pergamon Press, ambas referencias se incorporan a la presente invención. "Conjugados metabólicos", por ejemplo, glucurónidos y sulfatos los cuales pueden sufrir conversión reversible a compuestos de Fórmula 1 son contemplados en esta solicitud. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene el propósito de describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para antagonizar CXCR3 y de ese modo producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Una "enfermedad inflamatoria" se caracteriza por una inflamación local o sistémíca, aguda o crónica. Una "enfermedad inmune" se caracteriza por una hipe-reacción o hipo-reacción del sistema inmunológico. Ejemplos de enfermedades inflamatorias o inmunes incluyen enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriátíca, artritis reumatoide juvenil, aterosclerosis, vasculitis, insuficiencia cardiaca crónica, isquemia cerebrovascular, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, soriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, inflamación oftálmica, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, fibrosis pulmonar, endometriosis, gota, cáncer, caquexia, infecciones virales, infecciones bacterianas, condición por transplante de órgano, condiciones cutáneas por transplante y enfermedades de injerto versus huésped. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solventes se incorporan en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula del solvente es H20. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y tienen el propósito de ser abarcadas dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de Fórmula 1 forman sales las cuales se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula 1 aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en esta invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y son incluidas dentro del término "sal(es)" según se utilizan en esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), las sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, si bien otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos básicos (o ácidos) farmacéuticos son descritos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration (Administración de Drogas y Alimentos), Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos y similares. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas esas sales ácidas y sales de base tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen a los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C-i-4, o alcoxi C1-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser adiciona Imente esterificados mediante, por ejemplo, un alcohol C1 -2o o derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-di acil (C6.24) glicerol. Los compuestos de Fórmula 1 , y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos asi como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones del IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, es igualmente válido para la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. También debe destacarse que a lo largo de la presente y de las reivindicaciones adjuntas a la misma cualquier fórmula, compuesto, porción o ilustración química con valencias insatisfechas se presume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias a menos que el contexto indique un enlace. una modalidad, en la fórmula 1 , Z es N o NO (es decir, N-óxido). otra modalidad, en la fórmula 1 , G es -C=N. En otra modalidad, en la fórmula 1 , G es En otra modalidad, G es , donde X es N u O.
En otra modalidad, G es donde R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo. En otra modalidad, G es donde R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3> -CH2CH2OH, y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, halo, y haloalquilo. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R3 se selecciona del grupo formado por -H, -CH3, OCH3> -Cl y -CF3. En otra modalidad, en la fórmula 1 , donde R5 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, -OR30, -N(R30)2, y halógeno. En otra modalidad, en la fórmula 1 , donde R5 es H, CH3, OH, NH2, y F. En otra modalidad, en la fórmula 1 , donde R5 es H. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, -OR30, -N(R30)2, y halógeno. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R6 se selecciona del grupo formado por H, CH3, OH, NH2, y F. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R6 se selecciona del grupo formado por H y alquilo. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R6 se selecciona del grupo formado por -H y -CH3. En otra modalidad, en la fórmula 1 , G es donde R7 y R8 son ambos H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R10 se selecciona del grupo formado por alquilo, hidroxilo, y alcoxi, o donde dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O, y m es 1-2. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R10 es alquilo, y m es 1 -2. En otra modalidad, en la fórmula 1 , m es 1-2, y R10 se selecciona del grupo formado por -CH3 y -CH2CH3. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, y hidroxilo, o donde dos porciones R1 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0; y n es 1-2. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R1 es H y n es 1. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, y haloalquilo. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R12 es H, CH3, o CF3. En otra modalidad, en la fórmula 1 , R 2 es H. En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y se selecciona del grupo formado por: -(CHR13)r- y -C(=O)-. En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y se selecciona del grupo formado por: -CH2- y -C(=0)-. En otra modalidad, en la fórmula 1 , D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, -OR30, alquilo, -N(R30)2, haloalquilo, ciano, -SO2(R31), -SO2N(R30)2, y haloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula 1 , D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, ciano, sulfonilalquilo, sulfonilamino y haloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula 1 , D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo, haloalquilo, y haloalcoxi.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, ciano, sulfonilalquilo, sulfonilamino y haloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula 1 , D es fenilo, sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, -Cl, -F, y trifluormetoxi. En otra modalidad, en la fórmula 1 , Z es N o NO; G es X es N u O; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloalquilo o un heterociclilo; oalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, trifluormetoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R3 )2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, - alquin¡IC(R3 )2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2l -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SO2N(R30)2, y -SO2(R31), o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre sí para formar anillo arilo de cinco o seis miembros, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo donde dicho anillo arilo de cinco o seis miembros, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo es R3, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, alquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, alcoxi, CF3, alquilo, halógeno, o hidroxilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, -N(R30)2, halógeno, o hidroxilo o donde dos porciones R10 o R en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR13R13)-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)O-, -(CHR13)N(R30)-, -C(=0)-, CH-heteroaril-, -(CHR13)C(=0)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-, las porciones R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -C(=O)RJU, -C(=0)N(RJU)2, -(CHRJU)qORJ1, -(CH R30)PNHR31, y -(CH2)qC(=0)NHR31; las porciones R30 y R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; D es un cicloalquilo de tres a nueve miembros, cicloalquenilo de tres a nueve miembros; o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, S02, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 seleccionadas independientemente; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R3 )2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR3 )N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(RJÜ)C(=0)RJ\ -NHC(=0)N(RJU)2, -N(RJU)C(=O)ORJ1, N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3, o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre si para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado es opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R2 ; y m y n son independientemente un número entero del 1 al 4. En otra modalidad, en la fórmula 1 , Z es N; G es X es N; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, y cicloalquilo, o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R y R2 forma un cicloalquilo o un heterociclilo; R3, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, alquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, alcoxi, CF3, halógeno, e hidroxilo; R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0; R 0, R 1 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, -N(R30)2, halógeno, o hidroxilo o donde dos porciones R10 o R1 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR 3R13)-, -CHR 3C(=0)- o -C(=0)-; las porciones R 3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquiladlo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, o espiroalquilo; las porciones R30 y R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; D es un fenilo o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o un heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, S02, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 seleccionadas independientemente; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=0)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2l -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)pS02R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquinilC(R3 )2OR31, -C(=0)R30, C(=O)N(R30)2( -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR3 )N(R30)2> -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, SR30, -SO2N(R30)2i -SO2(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3, o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre si para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros está fusionado al anillo D y el anillo fusionado está opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R21; y m y n son independientemente un número entero del 1 al 4. En otra modalidad, en la fórmula 1 , es es X es N; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, y cicloalquilo, o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloalquilo o un heterociclilo; R3, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, alquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, alcoxi, CF3, halógeno, e hidroxilo; R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O¡ R10, R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, amino, amino alquilo, halógeno, o hidroxilo o donde dos porciones R10 o R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR 3R13)-, -CHR13C(=0)- o -C(=0)-¡ las porciones R 13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi o cicloalquilo. D es un fenilo o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o un heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, SO2, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 seleccionadas independientemente; las porciones R 20 pueden ser iguales o diferentes seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, aminoalquilo, aminocarboxialquilo, aminosulfonilalquilo, carboxilaminoalquilo, acetilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, heterociclilo, hidroxialquilo, sulfonilmetilo, sulfonilamino, trifluormetoxi, o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre sí para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros; y m y n son independientemente un número entero del 1 al 4. En otra modalidad, en la fórmula 1, Z es N; G es X es N u O; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo y alquilo; R3, R5, R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CH3, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -OCF3, NH2, SO2CH3, y -CF3; R7 y R8 ambos son H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O; R10 se selecciona del grupo formado por -CH3, -CH2CH3, e hidroxilo, o dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0, y m es 1-2; R11 se selecciona del grupo formado por H e hidroxilo o dos porciones R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O, y n es 1 ; R12 se selecciona del grupo formado por H y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -CH2- y -C(=O)-; y D es un fenilo, o un heteroarilo de seis miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, SO2 donde el anillo D está sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por -Cl, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=0)NH2, -F, - OH, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3)2, NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, y trifluormetilo.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , Z es N; G es X es N u O, R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo y alquilo; R3, R5, R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CH3, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -OCF3, NH2, SO2CH3, y -CF3; R7 y R8 ambos son H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O; R10 se selecciona del grupo formado por -CH3, -CH2CH3, e hidroxilo, o dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O, y m es 1-2; R11 se selecciona del grupo formado por H e hidroxilo o dos porciones R 1 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O, y n es 1 ; R12 se selecciona del grupo formado por H y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -CH2- y -C(=0)-; y D es un fenilo, o un heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, SO2 donde el anillo D es sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por -Cl, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NH2, -F, -OH, OCH3, OCF3, NH2, NH(CH3)2, NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, y trifluormetilo. En otra modalidad, en la fórmula 1 : Z es N o NO, G es -C=N, o X es N u O; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo y alquilo; R3, R5, R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CH3, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -OCF3, SO2CH3, y -CF3; R7 y R8 son ambos H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O; R10 se selecciona del grupo formado por -CH3, -CH2CH3, e hidroxilo, o dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0, y m es 1-2; R11 se selecciona del grupo formado por H e hidroxilo o dos porciones R en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0, y n es 1 ; R12 se selecciona del grupo formado por H y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -CH2- y -C(=0)-; y D es un fenilo, o un heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, SO2 donde el anillo D es sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por -Cl, - CH3l -F, - OH, NH2, SO2CH3, y trifluormetoxi. En otra modalidad, el compuesto de fórmula 1 está en forma ópticamente pura. En otra modalidad, el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo formado por o una sal, solvato, o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, el compuesto de fórmula 1 puede estar en forma purificada. En otra modalidad, la composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente de los mismos en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, comprende además un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3. Cuando se administra una terapia combinada a un paciente que necesita de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, en forma consecutiva, concurrente, junta, simultánea y similares. Las cantidades de diversos activos en tal terapia combinada pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o cantidades iguales (mismas cantidades de dosificación). Por lo tanto, con fines ilustrativos no limitativos, un compuesto de Fórmula III y un agente terapéutico adicional puede estar presente en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación única (por ejemplo, una cápsula, una tableta y similares). Un ejemplo comercial de tal unidad de dosificación única que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, Nueva Jersey). En aun otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de piperazina sustituida heterocíclicos de la invención de Fórmula 1 como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos típicamente serán administrados en mezcla con materiales portadores adecuados adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea con carga sólida, semisólida o líquida), polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente farmacológico activo puede ser combinado con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Asimismo, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también pueden ser incorporados en la mezcla. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de la composición inventiva. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes, pueden mencionarse para utilizar en estas formas de dosificación, el ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma de guar y similares. Los agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes también pueden ser incluidos donde fuese apropiado. Algunos de los términos señalados anteriormente, básicamente desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, son descritos con más detalle más abajo. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de proporción controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad antiinflamatoria y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de proporciones de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y a las que se les da forma de tableta o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse el agua y soluciones de agua- propilenglicol para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tal como manteca de cacao se derrite en primer lugar, y el ingrediente activo es dispersado homogéneamente allí por agitación o mezclado similar. Luego, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo solidificar. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, brevemente antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito según lo convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado oralmente. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación puede variar generalmente o ajustarse entre aproximadamente 1.0 miligramo y aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferentemente entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 950 miligramos, más preferentemente entre aproximadamente 1 .0 y aproximadamente 500 miligramos, y típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y de la gravedad de la condición que se está tratando. Dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica. En general, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 o 2 veces al día. La cantidad y frecuencia de la administración serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico de cabecera. Un régimen de dosificación diario generalmente recomendado para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1.0 miligramo y aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis únicas o divididas. Algunos términos útiles son descritos a continuación: Cápsula - se refiere a un envase o envoltorio especial preparado de metilcelulosa, alcoholes de polivinilo o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura se preparan típicamente de mezclas de hueso de resistencia al gel relativamente elevada y gelatinas de piel porcina. La cápsula en si misma puede contener pequeñas cantidades de tintes, agentes opacantes, plastificantes y conservantes. Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o por compactación. Geles orales - se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila. Polvos para constitución - se refiere a mezclas de polvos que contiene los ingredientes activos y diluyentes adecuados los cuales pueden suspenderse en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que generalmente forman la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferentemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75%, más preferentemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60% en peso, incluso más preferentemente entre aproximadamente 12 y aproximadamente 60%. Desintegrantes - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a que se rompa (desintegre) y libere los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones. Almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilo sódico, gomas naturales y sintéticas tales como algarrobilla, karaya, guar, tragacanto y ágar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrelazadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede oscilar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10% en peso. Aglutinantes - se refiere a sustancias que unen o "pegan" polvos entre sí y los tornan cohesivos formando gránulos, sirviendo de ese modo como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o agente formador de volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, arroz de maíz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato cálcico amónico; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferentemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10% en peso, aun más preferentemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que la tableta, gránulos y demás, después de haberse comprimido, sean liberados del molde o matriz reduciendo la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato potásico; ácido esteárico; ceras de punto de fusión elevado; y lubricantes hidrosolubles tales como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes son generalmente agregados en el último paso antes de la compresión, puesto que deben estar presentes sobre las superficies de los gránulos y entre medio de los mismos y las partes de la prensa formadora de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 5% en peso de la composición, preferentemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2%, más preferentemente entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.5% en peso. Deslizantes - materiales que evitan la formación de torta y mejoran las características de flujo de las granulaciones, de modo que el flujo sea parejo y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede oscilar entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferentemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir tintes permitidos en alimentos y tintes permitidos en alimentos adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5% en peso de la composición, preferentemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1 %. Biodisponibilidad - se refiere a la proporción y grado en el cual el ingrediente de fármaco activo o porción terapéutica se absorbe en la circulación sistémica desde una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control. Los métodos convencionales para preparar tabletas son conocidos. Tales métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación, o métodos en húmedo u otros procedimientos especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas para la administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares son bien conocidos también. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden efectuarse muchas modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente descripción, tanto a los materiales como a los métodos. Tales modificaciones, variaciones y alteraciones tienen el propósito de encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Según lo señalado anteriormente, la invención incluye a los tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos también. Por lo tanto, según sabe el experto en la técnica, ciertos compuestos de imidazol pueden existir en formas tautoméricas. Dichas variaciones son contempladas como estando dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o formas amorfas. Todas las formas físicas de la presente invención son contempladas. Los compuestos de esta invención los cuales contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos (es decir, "compuestos radiomarcados") ya sea que su utilización sea terapéutica, de diagnóstico o como un reactivo de investigación se contemplan en esta invención.
Otra modalidad de la invención provee una composición farmacéutica la cual además de comprender por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o un portador farmacéuticamente aceptable según lo expuesto anteriormente comprende además por lo menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3. En otra modalidad, la enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3 de esta invención es una enfermedad inflamatoria o inmunológica, dicha enfermedad inflamatoria o inmunológica se selecciona del grupo formado por: enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriática, artritis reumatoide juvenil, aterosclerosis, vasculitis, insuficiencia cardiaca crónica, isquemia cerebrovascular, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, soriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, inflamación oftálmica, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, fibrosis pulmonar, endometriosis, gota, cáncer, caquexia, una infección viral, una infección bacteriana, una condición por transplante de órgano, una condición cutánea por transplante, y una enfermedad de injerto versus huésped. En otra modalidad, la enfermedad neurodegenerativa de esta invención es la enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, la presente invención describe un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3 en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente (a) una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente de los mismos en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 se une a un receptor CXCR3. En otra modalidad, la invención proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula 1 , así como también métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento (por ejemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica) de ciertas enfermedades y condiciones, por ejemplo enfermedades inflamatorias (por ejemplo soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (por ejemplo, rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), inflamación oftálmica o sequedad ocular, enfermedades infecciosas asi como también cánceres y tumores, erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea del tipo retardada, inflamación oftálmica o sequedad ocular, diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 1 o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3 que comprende administrar: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; agentes inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esteroides (incluyendo corticosteroides tales como glucorticoides), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de TNF-a-convertasa (TACE), inhibidores de MMP, inhibidores de citoquinas, glucocorticoides, corticosteroides, otros inhibidores de quimioquinas (tales como CCR2 y CCR5), inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y agentes terapéuticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: (a) de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma cocurrente o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicilico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas al receptor de células T (tales como anticuerpos anti CD3), agentes inmunosupresores, metotrexato, azatioprina, y 6-mercaptopurinas. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar el rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: (a) de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-i nterferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocitos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: (a) de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma simultánea o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: beta-interferón, acetato de glatiramer, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, inhibidores anti-IL-12, e inhibidores de CB2 selectivos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: (a) de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma simultánea o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept, y infliximab. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: (a) de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: agentes anti-inflamatorios no esferoides, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , agentes inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esferoides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la soriasis en un paciente que necesita de dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: a) de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: agentes inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esferoides, corticosteroides, compuestos anti-TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos de vitamina A y D y fumaratos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la inflamación oftálmica (incluyendo, por ejemplo, uveitis, inflamación infraocular de segmento posterior, síndrome de Sjogren) o sequedad ocular en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz: a) de por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: agentes inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides, y compuestos anti-TNF-a. La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria o inmunológica, dicha enfermedad se selecciona del grupo formado por: enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriática, artritis reumatoide juvenil, aterosclerosis, vasculitis, insuficiencia cardiaca crónica, isquemia cerebrovascular, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, soriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, inflamación oftálmica, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, Síndrome de Behcet, fibrosis pulmonar, endometriosis, gota, cáncer, caquexia, una infección viral, una infección bacteriana, una condición por transplante de órgano, una condición cutánea por transplante, y una enfermedad de injerto versus huésped en un paciente que necesita de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de (a) por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo en forma concurrente o consecutiva con (b) por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; agentes inmunosupresores; esteroides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de TNF-alfa-convertasa, inhibidores de citoquinas, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas, inhibidores de CB2 selectivos, modificadores de las respuestas biológicas; agentes antiinflamatorios y agentes terapéuticos. Algunos compuestos específicos de la presente invención se muestran en el cuadro 1 que aparece a continuación, junto con sus valores de Cl50. Los valores de Cl50 son clasificados, "A" para valores de Cl50 inferiores a aproximadamente 25 nanomolar (nM), "B" para valores CI50 en el intervalo entre aproximadamente 25 y aproximadamente 100 nM y "C" para valores Cl50 superiores a aproximadamente 100 nM. Por ejemplo, el Compuesto No. 107 tiene una Cl50 de 0.2 nM. ? 11 0 12 c 0 c 13 O C 14 0 A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados señalados en los Ejemplos que aparecen a continuación: BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo racémico DBU= 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DBN= ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno EDCI= 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etílcarbod¡¡mida HATU = Hexafluorfosfato de N- ietilaminoH H-I ^.S-triazolo[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]- N-metilmetanaminio N-óx¡do HOBT= 1-hidroxibenzotriazol DCC= diciclohexilcarbodiimida Dibal-H= hidruro de diisobutilaluminio DBPD = 2-(Di-t-butilfosfino)bifenilo DMF = dimetilformamida DCM = diclorometano LAH= hidruro de litio y aluminio NaBH(OAc)3= triacetoxiborohidruro de sodio NaBH4= borohidruro de sodio NaBH3CN= cianoborohidruro de sodio LDA= diisopropilamida de litio p-TsOH= ácido p-toluenosulfónico p-TsCI= cloruro de p-toluenosulfonilo PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio m-CPBA= ácido m-cloroperbenzoico TMAD= ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida CSA= ácido alcanforsulfónico NaHMDS= hexametil disililazida de sodio HRMS= Espectrometría de Masas de Alta Resolución HPLC= Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento LRMS= Espectrometría de Masas de Baja Resolución nM= nanomolar Ki= Constante de Disociación para complejo sustrato/receptor pA2= -logEC50, según lo definido por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335. Ci/mmol= Curie/mmol (una medida de actividad específica) Tr= Trífenilmetilo Tris= Tris (hidroximetil)aminometano THF= Tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoracétíco Síntesis general Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una cantidad de métodos evidentes para el experto en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, aunque sin limitarse a, los procedimientos sintéticos generales descritos aquí. Un experto en la técnica reconocerá que una vía será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes del apéndice. Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de los pasos puede ser variado para evitar las incompatibilidades entre los grupos funcionales. Un experto en la técnica reconocerá que una vía más convergente (es decir, no lineal o preensamble de ciertas porciones de la molécula) es un método más eficaz de ensamble de los compuestos objetivo. Los métodos para la preparación de los compuestos de la Fórmula 1 fueron las variables [R1, R3, R5, R6, R7, R8, R 0, R11, R12, R20, R21, A, E, L, Q, X, Y, Z, m, n, o, w y p] son según lo definido anteriormente, se muestran en los Esquemas 1-4. EN se describe más adelante y Pr , Pr2, Pr3 y Pr5 son grupos protectores ejemplificados más adelante. Por consiguiente, los compuestos pueden ser analizados para determinar su composición y pureza así como también pueden caracterizarse mediante técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, análisis de elementos, RMN, espectrometría de masas y espectros de IR.
ESQUEMA 1 Pr10<C=0>, CH, Br, Cl, ?, ??, CH3 Etapa C Alternativo, Etapa C Etapa C IX Alternativamente XII VIH El material de partida y los reactivos utilizados para preparar los compuestos descritos están disponibles en el mercado de los proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organice Co. (Nueva Jersey, E.U.A.) o fueron preparados mediante métodos de la bibliografía técnica conocidos por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 puede requerir la necesidad de la protección de ciertos grupos funcionales (es decir, derivación para el propósito de compatibilidad química con una condición de reacción particular). Los grupos protectores adecuados para los ácidos carboxílicos incluyen éster de metilo, etilo, isopropilo, o bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para una amina (Pr2 o Pr3) incluyen metilo, bencilo, etoxietilo, t-butoxicarbonilo, ftaloílo y similares. Todos los grupos protectores pueden ser unidos y eliminados mediante métodos de la bibliografía técnica conocidos por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 puede requerir la construcción de un enlace amida. Los métodos incluyen, aunque sin limitarse al uso de un derivado carboxi reactivo (por ejemplo haluro ácido, o éster a temperaturas elevadas) o el uso de un ácido con un reactivo de acoplamiento (por ejemplo DECI, DCC) con una amina a 0 °C hasta 100 °C. Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción puede llevarse a cabo bajo presión o en un recipiente sellado. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 puede requerir la construcción de un enlace amina. Un método de ese tipo es, aunque sin limitarse a, la reacción de una amina primaria o secundaria con un carbonilo reactivo (por ejemplo aldehido o cetona) bajo condiciones de aminación reductivas. Los reactivos reductores adecuados de la ¡mina intermediaria son borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares a 0°C hasta 100°C. Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Otro método de ese tipo es, aunque sin limitarse a, la reacción de una amina primaria o secundaria con un agente alquilante reactivo tal como un haluro de alquilo, haluro de bencilo, mesilato, tosilato o similares. Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción puede llevarse a cabo bajo presión o en un recipiente sellado a 0°C hasta 100°C. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la Fórmula 1 puede requerir la reducción de un grupo funcional reducible. Los reactivos reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, diborano y similares a -20°C hasta 1 00°C. Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 puede requerir la oxidación de un grupo funcional. Los reactivos de oxidación adecuados incluyen oxigeno, peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperoxibenzoico y similares a -20°C hasta 100°C. Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, agua y similares. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de una reacción pueden aislarse y purificarse, si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, aunque sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Ese tipo de materiales puede caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Descripción General Paso A. Aminación de un Anillo de Piridina Una 2-halo piridina adecuadamente protegida o fenilo de estructura I se hace reaccionar con una piperazina de estructura II para formar un compuesto de estructura general III. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dioxano o DMF en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio con o sin la ayuda de un catalizador tal como acetato de paladio. Alternativamente, otros grupos salientes pueden reemplazar el cloro (O-mesilo, Br etc.) o puede utilizarse un grupo capaz de activación bajo las condiciones de reacción (H, OH, etc.). Alternativamente, un compuesto de estructura I puede hacerse reaccionar con un compuesto de estructura XII para formar un compuesto de estructura VIII.
Paso B Opcionalmente, si el producto del paso A es una piperazina protegida de estructura III, la desprotección es necesaria. Cuando Pr2 es bencilo o bencilo sustituido, la desprotección puede efectuarse mediante reacción bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 es etoxietilo, la desprotección puede efectuarse mediante reacción con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo, la desprotección puede efectuarse con un ácido fuerte tal como ácido trifluoracético, cloruro de hidrógeno, ácido p-toluensulfónico.
Paso C Se hace reaccionar una piperazina de estructura IV con una cetona de estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura VI donde R12 es hidrógeno. Las condiciones generales para la reacción de aminación reductiva son descritas anteriormente. En ciertos casos, Pr3 representa un residuo piperidona-Y-anillo D apropiadamente sustituido.
Paso C (cuando R 2 = CN) Se hace reaccionar una piperazina de estructura IV con una cetona de estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura VI donde R12 es un residuo de cianuro. Las condiciones típicas son la reacción de una cantidad equi-molar de una piperazina de estructura IV y una cetona de estructura en presencia de isopropóxido de titanio en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno durante 1 - 48 horas. La adición posterior de una fuente de cianuro tal como cianuro de dimetilaluminio proporciona un compuesto de estructura VI donde R 2 es un residuo de cianuro.
Paso D Una piperidina protegida de estructura VI o estructura X se desprotege para proporcionar la amina secundaria de estructura VII o de estructura XI. Cuando Pr2 es bencilo o bencilo sustituido, la desprotección puede efectuarse mediante reacción bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 es etoxietilo, la desprotección puede efectuarse mediante reacción con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo, la desprotección puede efectuarse con un ácido fuerte tal como ácido trifluoracético.
Paso D' Opcionalmente, la introducción o manipulación de grupos funcionales puede realizarse según sea necesario. Un compuesto de estructura VI o de estructura X, cuando R3 = Cl o Br se hace reaccionar con un agente alquilante organometálico tal como un ácido alquilborónico, o un haluro de alquilo en presencia de un metal para promover el heteroacoplamiento, o nucleófilo para producir una estructura diferente de estructura general VII o de estructura XI donde el halógeno en la posición R3 ha sido reemplazado por el grupo apropiado descrito para R3.
Paso E Una piperidina secundaria de estructura VII o XI es funcionalizada con un anillo D mediante métodos tales como alquilación o acilación para proporcionar los compuestos de estructura VIII o IX. Los métodos generales para ese tipo de alquilaciones y acilaciones son descritos anteriormente y son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Paso F Paso F' Opcionalmente, la manipulación de grupos funcionales de un compuesto de estructura IX puede efectuarse para proporcionar compuestos relacionados adicionales de estructura IX. Los compuestos de estructura IX pueden prepararse mediante los métodos generales expuestos en el esquema 1. La síntesis de los compuestos específicamente ejemplificados, se prepararon según lo descrito en detalle más adelante. Los siguientes EJEMPLOS son proporcionados para ilustrar adicionalmente la presente invención. Solo tienen fines ilustrativos; el alcance de la invención no debe ser considerado limitado de ninguna manera por los mismos. Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar, pero no limitar, el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 A2 A un matraz RB de 1000 mi enfriado (-78 °C) que contenia 200 mi de metanol se agregó cloruro de tionilo (10 mi, 140 mmol) por goteo seguido por ácido 5-bromopicolinico (15 g, 75 mmol). Después de agitar durante 10 minutos a -78 °C, la reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 16 horas. El cloruro de tionilo en exceso y el metanol se eliminaron in vacuo para producir A2 (18 g, 95%) en forma de un sólido marrón claro. M+H = 216.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mi con A2 (4g, 15.9 mmol), 1-Boc-2-S-etil piperazina A3 (preparada de acuerdo con Kiley et al Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 761 ; 4.2 g, 18.6 mmol), ths(d¡benc¡llidenacetona)dipalad¡o, (340 mg, 0.37 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (BINAP) (495 mg, 0.74 mmol), carbonato de cesio (12 g, 37.2 mmol) y tolueno (80 mi). Luego de calentar la mezcla a 100°C durante 16 horas, se agregaron tris(dibenciliden-acetona)dipaladio nuevo (340 mg, 0.37 mmol) y BINAP (495 mg, 0.74 mmol) y se continuó el calentamiento durante 3 días. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se suspendió en una porción de 100 mi de acetato de etilo. Esta mezcla se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo. La purificación del residuo por medio de cromatografía instantánea con gel de sílice (5% metanol/ 95% DCM) proporcionó 5.3 g de un material parcialmente purificado el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. M+H = 350.
EJEMPLO 3 El compuesto intermedio A4 (5.28g, 15.1 mmol) se agitó con N-bromo-succinimida (5.4 g, 30.2 mmol) en 30 mi de DMF durante 24 horas a t.a.. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó directamente por medio de cromatografía instantánea con gel de sílice y se eluyó con 50% acetato de etilo / 50% hexanos para proporcionar A5 (1.22g, 19% de rendimiento, M+H = 428). La elución adicional de la columna con 10% de amoníaco 7N en metanol 190% DCM proporcionó A6 (1.28g, 25%, M+H = 328).
EJEMPLO 4 El compuesto intermedio A5 (1.22 g 2.8 mmol), se desprotegió mediante agitación en una mezcla de TFA (25 mi) y DCM (75 mi) durante 30 minutos seguido por la eliminación del TFA y DCM in vacuo. El residuo resultante se combinó con A6 previamente purificado (ver más arriba, 1.28g, 3.9 mmol) en dicloroetano (20 mi) y se agregó trietilamina (0.42 mi, 3 mmol). A esta solución de A6 (6.75 mmol total) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.85 g, 13.5 mmol) y 1-Boc-4-piperidona (2.67 g, 13.5 mmol). Después de agitación a t.a. durante 16 horas, se agregó DCM (50ml) y la mezcla se extrajo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar A7 (1 .89 g, M+H = 512). Aunque estaba contaminado con Boc-piperinol, este material se utilizó directamente en el paso siguiente.
EJEMPLO 5 Se combinó el compuesto intermedio A7 (1.89 g, 3.7 mmol) con ácido metilborónico (666 mg, 1 1.1 mmol), carbonato de potasio (2.4 g, 17.6 mmol), y trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (260 mg, 0.37 mmol) en D F anhidro (10 mi) y se calentó hasta 90°C durante 16 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo resultante se absorbió en acetato de etilo (50 mi) y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol / 95% DCM para proporcionar el compuesto intermedio A8 (960 mg, 20% de rendimiento). M+H = 447.
EJEMPLO 6 El grupo protector Boc del compuesto intermedio A8 (960 mg, 2.16 mmol) se eliminó mediante agitación con 10 mi de TFA en 20 mi de DCM durante 45 minutos. La eliminación del solvente proporcionó la sal TFA desprotegida A9. Una alícuota de A9 (0.86 mmol) se agitó con cloruro de 4-clorobenzoilo (0.17 mi, 1.29 mmol) y trietilamina (0.36 mi, 2.58 mmol) en 5 mi de DCM durante 16 horas. Esta mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar A10 (85 mg, 0.18 mmol, 20%). M+H = 485.
Ruta Alternativa al Compuesto Intermedio 10 EJEMPLO 7 A una solución de A6 (8.4 mmol) en 20 mi de dicloroetano se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.5 g, 16.8 mmol), 1 -(4-clorobenzoil)-piperidin-4-ona (3.28 g, 13.8 mmol), y trietilamina (2.3 mi, 16.8 mmol). Después de agitación a t.a. durante 16 horas, se agregó DCM (50 mi) y la mezcla se extrajo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar A1 1 (3.2 g, M+H = 549). Si bien estaba contaminado con Boc-piperinol, este material se utilizó directamente en el paso siguiente.
EJEMPLO 8 Se combinó el compuesto intermedio A1 1 (3.2g, 5.8 mmol) con ácido metilborónico (1.0 g, 17.4 mmol), carbonato de potasio (3.8 g, 4.75 mmol), y trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (405 mg, 0.58 mmol) en DMF anhidro (25 mi) y se calentó hasta 90°C durante 16 horas. Se eliminó la DMF in vacuo y el residuo se extrajo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto A10 (1.1 g, 39%).
EJEMPLO 9 Se cargó un recipiente de 50 ml con tapa a rosca con A10 (0.075 g, 0.15 mmol), 10 ml de dioxano, y amoníaco (10 ml, 0.5 N en dioxano). La solución se calentó hasta 80°C durante la noche en un recipiente sellado. La reacción se enfrió y se concentró hasta obtener un aceite transparente. La purificación sobre gel de sílice proporcionó el compuesto No. 10 con un rendimiento del 70% en forma de un semisólido. M+H = 471.
EJEMPLO 10 Se cargó un recipiente de 50 ml con tapa a rosca con A 0 (0.075 g, 0.15 mmol), 10 ml de dioxano, y ciclopropilamina (0.1 g, 1 .75 mmol). La solución se calentó hasta 80°C durante toda la noche en un recipiente sellado. La reacción se enfrió y se concentró hasta obtener un aceite transparente. La purificación sobre gel de sílice proporcionó el compuesto No. 6 con un rendimiento del 70% en forma de un semisólido. M+H = 51 1.
EJEMPLO 11 Se agitó una alícuota de A9 (0.65 mmol) con ácido 4-cloro-3-fluorbenzoico (170 mg, 0.98 mmol), EDCI (250 mg, 1.3 mmol), y diisopropil-etilamina (0.57 mi, 3.2 mmol) en 5 mi de DMF durante 16 horas. Esta mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Sunfire™ 19 X 100mm 5µ C18, 8 min gradiente: 10%?40% acetonitrilo/agua con 0.1 % de TFA) para proporcionar A15 (140 mg, 35%). M+H = 503.
EJEMPLO 12 Se cargó un recipiente de 50 mi con tapa a rosca con A 5 (0.085 g, 0.17 mmol), 10 mi de dioxano, y Ciclopropilamina (0.1 g, 1.75 mmol). La solución se calentó hasta 80°C durante toda la noche en un recipiente sellado. La reacción se enfrió y se concentró hasta obtener un aceite transparente. La purificación sobre gel de sílice proporcionó el compuesto No. 5 con un rendimiento del 84% en forma de un semisólido. M+H = 529.
EJEMPLO 13 A? A38 Una alícuota de A9 (0.65 mmol) se agitó con 4-cloro- bencilbromuro (1 13 mg, 0.7 mmol), EDCI (250 mg, 1.3 mmol), y diisopropil- etilamina (0.57 mi, 3.2 mmol) en 5 mi de DMF durante 16 horas. Esta mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró ¡n vacuo, y se purificó mediante sílice para dar A38 (200 mg) M+H = 471 .
EJEMPLO 13 Se preparó el compuesto No. 3 con un procedimiento similar al ejemplo 9 anterior. No. 3 M+H= 457.
EJEMPLO 14 A38 No. 1 Se cargó un recipiente de 25 mi de tapa a rosca con A38 (0.02 g, 0.04 mmol), y etilamina 2 N en metanol (1 mi, 2 mmol). La solución se calentó hasta 60°C durante toda la noche en un recipiente sellado. La reacción se enfrió y se concentró hasta obtener un aceite transparente. La purificación sobre gel de sílice proporcionó el compuesto No. 1 con un rendimiento del forma de semisólido. M+H = 485.
EJEMPLO 15 Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mi con A2 (2 g, 9.4 mmol), sal del ácido acético de 1-Boc-2(S)-etil-5(ft)-metilpiperazina A18 (2.2 g, 9.4 mmol) tris(dibencilidenacetona)dipaladio (172 mg, 0.19 mmol), 2,2'-bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (BINAP) (250 mg, 0.38 mmol), carbonato de cesio (6.1 g, 18.8 mmol) y tolueno (50 mi). Luego, la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas, se agregaron tris(dibencilidenacetona)dipaladio recién preparado (0), (172 mg, 0.19 mmol) y BINAP (250 mg, 0.38 mmol) y se continuó el calentamiento durante 3 días adicionales. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se suspendió en una porción de 100 mi de acetato de etilo. Esta mezcla se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo. La purificación del residuo por medio de columna de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente 50% acetato de etilo / 50% hexanos ? 5% metanol / 95% DCM) proporcionó A 9 (1.7g, 50%). M+H = 364.
EJEMPLO 16 El compuesto A19 (443 mg, 1.2 mmol) y N-bromosuccinim¡da (280 mg, 1.6 mmol) se agitaron en DMF (3ml) durante 16 horas a t.a.. La DMF se eliminó in vacuo y el residuo se extrajo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo / 50% de hexanos) para proporcionar el bromuro A20 (194 mg, 36.1 %). M+H = 442.
EJEMPLO 17 El compuesto intermedio A20 (435 mg, 0.98 mmol), yoduro cobre (I) (10 mg, 0.049 mmol), yoduro de sodio (295 mg, 1.97 mmol) y N, N'-dimetilciclohexano-diamina (16 µ?, 0.098 mmol) se combinaron en 1 ,4-dioxano (2 mi) y se calentaron hasta 1 10 °C bajo argón durante 16 horas. La solución se dejó enfriar hasta t.a. y se agregó amoníaco acuoso al 30% (5 mi). La mezcla se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con DCM (3 veces). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% metanol / 95% DCM) proporcionó el yoduro A21 (319 mg, 66%). M+H = 490.
EJEMPLO 18 Se disolvió el yoduro A21 (221 mg, 0.45 mmol) en DMF (2 mi) y se calentó hasta 100°C durante 16 horas en presencia de clorodifluoracetato de metilo (96 µ?, 0.9 mmol), yoduro de cobre (I) (86 mg, 0.45 mmol), y fluoruro de potasio (26 mg, 0.45 mmol). Después de la remoción de la DMF in vacuo, el residuo se extrajo entre DCM (3 mi) e hidróxido de amonio al 10% (3 mi). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 3 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El análisis espectral de masas indicó una mezcla de productos clorados (M+H = 398) y trifluormetilados (M+H = 432). El material bruto se trató con HCI 4N en 1 ,4-dioxano (5 mi) durante 30 minutos y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar una mezcla de A22 y A23 la cual se llevó directamente al siguiente paso.
EJEMPLO 19 La mezcla de A22 y A23 se agitó a t.a. con 1-(4-clorobenzoil)- piperidin-4-ona (107 mg, 0.45 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0.45 mmol) y trietilamina (0.2 mi, 1.35 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 mi) durante 16 horas. La reacción se templó con bicarbonato de sodio saturado (2 mi), se extrajo con DCM (3 X 2 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% metanol / 95% DCM) para proporcionar una mezcla de co¬ elución (228 mg) de cloruro A24 (M+H = 519) y A25 sustituido con trifluormetilo (M+H = 553).
EJEMPLO PREPARATIVO 20 Material de partida de piperazina alternativo Paso A •HCI ^C02Me + PhCHO Ph N A33 A34 Se agregó benzaldehido (19 mi, 19 g, 0.18 mol) a una solución de clorhidrato de D-alanina metil éster (25 g, 0.18 mol) en CH2CI2 seco (300 mL). La solución se agitó a 22°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua- hielo y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio sólido (46 g, 0.22 mol) en porciones durante -15 min. Se eliminó el baño de enfriamiento y la solución blanca lechosa se agitó a 22°C durante 7 horas. El solvente se eliminó mediante evaporación rotativa bajo presión reducida y la lechada resultante se repartió entre EtOAc (-100 mi) y HCI 1 N (-400 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (-50 mi). La capa acuosa se ajustó hasta pH -10 con NaOH 1 N (450 mi) y la capa acuosa lechosa se extrajo inmediatamente con EtOAc (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (-250 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el éster metílico de A/-bencil-D- alanina (28 g, 80%) en forma de semisólido incoloro.
Paso B NHBoc A34 A35 A una solución de éster metílico de A/-bencil-D-alanína (28 g, 0.15 mol) y EDCI-HCI (30.6 g, 0.160 mmol) en CH2CI2 (250 mi) se agregó una solución de ácido /V-Boc-2(S)-aminobutírico (29.5 g, 0.145 mol; Anaspec, Inc.) en CH2CI2 (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 16 horas. Se agregaron ácido /V-Boc-2(S)-aminobutíhco adicional (5.9 g, 29 mmol) y EDCI-HCI (1 1.1 g, 58 mmol) y DMF (20 mi). Después de 1 día, los solventes se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con HCI acuoso 0.5 N, carbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración posterior dio un aceite incoloro. El aceite se disolvió en CH2CI2 (200 mi) y se introdujeron burbujas de gas de HCI en la solución agitada durante 1.5 horas. Luego de la remoción del solvente bajo presión reducida, el sólido blanco resultante se suspendió en EtOAc (500 mi) y solución acuosa de NaHC03 (150 mi). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró para dar el compuesto A35 (21.9 g, 61 % en 2 pasos).
Paso C A35 A36 La dicetopiperazina A35 (21.9 g, 89 mmol) se disolvió en THF seco (500 mi). Se agregó cuidadosamente LiAIH4 en polvo (10.1 g, 267 mmol) y en porciones durante -30 min. La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 1 hora, a 65°C durante 1 día, y luego a 22°C durante 24 horas adicionales. La reacción se templó mediante la adición por goteo cautelosa de agua (10 mi) durante 1 h. Se agregaron consecutivamente solución de NaOH acuosa 1 N (20 mi) y agua (30 mi) y la mezcla de reacción blanca lechosa se agitó a t.a. durante 1 hora. El precipitado gelatinoso blanco que se formó fue eliminado mediante filtración a través de Celite®. La torta del filtro se lavó copiosamente con EtOAc (-500 mi). Los materiales filtrados combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en Et2O (-500 mi) y luego se llevó hasta sequedad para brindar 2(S)-etil-4-bencil-5(f?)-metilpiperazina (18.4 g, 93%) en forma de un aceite amarillo dorado pálido. La piperazina anterior (18.3 g, 84 mmol) se disolvió en CH2CI2 (40 mi) y se agregó di-í-butil dicarbonato sólido (18.3 g, 84 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a t.a., el solvente se eliminó y el líquido amarillo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con 3:1 hexanos-Et20, para dar 1-Boc-2(S)-etil-4-bencil-5(f?)-metilpiperazina (A36) en forma de un líquido incoloro transparente (24.9 g, 93%).
Paso D A36 A37 mezcla de 1-Boc-2(S)-etil-4-bencil-5(f?)-metilp¡perazina (A36; 13.6 g, 43 mmol), ácido acético glacial (2.5 mi) y 10% Pd/C (4.5 g) en metanol (150 mi) se agitó bajo atmósfera de H2 (340 kPa) durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó copiosamente con EtOAc (-500 mi). Los materiales filtrados combinados se secaron sobre MgS04 anhidros, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un aceite incoloro transparente. La co-evaporación adicional con CH2CI2 (200 mi) y Et20 (2 x 200 mi) proporcionó la sal del ácido acético de 1-Boc-2(S)-etil-5(f?)-metilpiperazina deseada (A37, 9.7 g) en forma de aceite viscoso. La piperazina A37 puede utilizarse en lugar de piperazina o una piperazina sustituida en los ejemplos anteriores. Siguiendo el procedimiento análogo para la preparación de los compuestos no. 1 , 3, 5, 6 y 10 anteriores se prepararon los siguientes compuestos.
No. del cuadro 1 PM 2 545.65 4 505.59 7 544.53 8 51 1.62 9 542.10 1 1 578.08 12 452.00 13 457.02 14 470.02 Ejemplos biológicos Los compuestos de la invención pueden evaluarse fácilmente para determinar la actividad en los receptores CXCR3 mediante métodos conocidos, tales como, por ejemplo, Desarrollo de Ensayo de Unión de CXCR3 (N-delta 4) Humano.
Clonación y expresión de CXCR3 (N-delta 4) humano El ADN que codifica CXCR3 humano se clonó mediante PCR utilizando ADN genómico humano (Promega, Madison, Wl) como un patrón.
Los iniciadores de PCR se diseñaron en base a la secuencia publicada del receptor huérfano humano GPR9 (1) con sitios de restricción incorporados, una secuencia consenso Kozak, secuencia guía CD8 y etiqueta Flag. El producto de PCR se subclonó en el vector de expresión mamífero pME18Sneo, un derivado del vector de expresión SR-alfa (designado pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4).
Se transfectaron células Ba/F3 pro-B murinas dependientes de IL-3 por electroporación en 0.4 mi de PBS de Dulbecco que contenía 4 X 106 células con 20 pg de ADN plásmido pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4). Las células se pulsaron a 400 Voltios, 100 OHMs, 960 pFd. Las células transfectadas se encontraban bajo selección con 1 mg/ml de G418 (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Se seleccionaron clones Ba/F3 resistentes a G418 para la expresión de CXCR3 mediante la unión específica de [125l] IP-10 (NEN Life Science Products, Boston, MA).
Preparación de membranas de Ba/F3-hCXCR3 (N-delta 4) Células Ba/F3 que expresaban CXCR3 (N-delta 4) humano se peletizaron y se resuspendieron en el regulador de pH de lisis que contenía HEPES 10 mM, pH 7.5 e inhibidores de proteasa Complete® (1 tableta por cada 100 mi) (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) a una densidad celular de 20 x 106 células por cada mi. Después de una incubación de 5 minutos sobre hielo, las células se transfirieron a una bomba de ruptura de 4639 células (Parr Instrument, Moline, IL) y se aplicaron con 10200 kPa de nitrógeno durante 30 minutos sobre hielo. Se eliminó el resto celular grande mediante centrifugación a 1 ,000 x g. La membrana celular en el sobrenadante se sedimentó a 100,000 x g. La membrana se resuspendió en el regulador de pH de lisis suplementado con 10% de sacarosa y se almacenó a -80°C. La concentración proteica total de la membrana se determinó mediante el método BCA de Pierce (Rockford, IL).
Ensayo de proximidad por centelleo de CXCR3 (N-delta 4) humano (SPA) Para cada punto del ensayo, se preincubaron 2 µ9 de membrana durante 1 hora con 300 pg de perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA, según sus siglas en inglés) (Amersham, Arlington Heights, IL) en el regulador de pH de unión (HEPES 50 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 5 mM, NaCI 125 mM, 0.002% NaN3, 1.0% BSA) a temperatura ambiente. Las perlas se centrifugaron, se lavaron una vez, se resuspendieron en el regulador de pH de unión y se transfirieron a una placa Isoplate de 96 pocilios (Wallac, Gaithersburg, MD). Se agregaron 25 pM de [125l] IP- 0 con los compuestos de ensayo en una serie de titulaciones para comenzar I reacción. Después de 3 horas de reacción a temperatura ambiente, la cantidad de [125l] IP-10 unido a las perlas de SPA se determinó con un contador Wallac 1450 Microbeta. Los valores Ki para los diversos compuestos ejemplares de la presente invención se proporcionan en el cuadro 1 antes mencionado. A partir de estos valores, será evidente para el experto en la técnica que los compuestos de la invención tienen excelente utilidad como antagonistas de CXCR3. Si bien la presente invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas esas alternativas, medicaciones y variaciones tienen el propósito de ser abarcadas por el espíritu y alcance de la presente invención. Cada una y todas las referencias citadas en esta Solicitud se incorporan a la misma a modo de referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la fórmula 1 : Fórmula 1 o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo donde: G es -C=N o X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; Z es N, o NO; R y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, -alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qORJ1, -(CH2)qNH2, -(CH2)PNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qS02NHR3\ -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(0)2-alquilo, -N(H)C(=0)N(H)-alquilo, -S(O)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, -S(0)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -C(=0)arilo, -C(=O)heteroalqu¡lo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo; o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2, las porciones de R3, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquiladlo, aralquilo, -C(=0)alquilo, -CN, CF3l OCF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -NS02R31, -OR30, -S02(R31), -S02NHR30, -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquiladlo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, -N(R30)2, -N(H)S(O)2alquilo, -N(H)C(=0)N(H)alquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(0)2alquilo, y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o en forma alternativa R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; las porciones de R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquiladlo, arilalquilo, -C02H, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, - N(R30)2, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)pOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31 -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, y -C(=0)R31; o donde dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O¡ las porciones R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxamida, -N(R30)2, C02H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, y -C(=O)R31; o donde dos porciones R1 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo -CN, CF2H, CF3, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, y -S(02)R31; D es un anillo cicloalquilo de tres a nueve miembros, un anillo cicloalquenilo de tres a nueve miembros, o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos o porciones seleccionados independientemente del grupo formado por N, O, S y SO2, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 seleccionadas en forma independiente; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3; o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre si para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado es opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R21; las porciones R2 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2l -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)pSO2R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R3 )2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, - C(=O)ORJ\ -N(RJU)2, -N(RJU)C(=O)RJ\ -NHC(=O)N(RJU)2, -N(RJU)C(=O)ORJ1, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2l -OR30, -OC(=O)N(R30)2> -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OS¡(R30)3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR13R13)r, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)rN(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=0)- y -(CHR13)rN(H)C(=0)-¡ o en forma alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo está fusionado con el anillo D; las porciones R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -C02H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2l y -SO2(R31); las porciones R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilartlo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilahlo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, -(CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralqu¡lo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, - (CH2)qS02alquilo, -(CH2)qS02alqu¡larilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qSO2c¡cloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alqu¡lar¡lo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2c¡cloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilar¡lo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; las porciones R3 pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por alquilo, alquilarilo, arito, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=0)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qS02alquilarilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNS02alquilarilo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNS02cicloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)pSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada una en forma independiente entre 1 y 5; y r es de 1 a 4; con la condición de que cuando un nitrógeno es sustituido con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo pueden estar unidos opcionalmente entre sí para formar un anillo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es N o NO. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C=N. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es N u O. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, y ciclopropilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, halo, y haloalquilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo formado por -H, -CH3, OCH3, -Cl y -CF3. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, -OR30, -N(R30)2, y halógeno. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo formado por H , CH3, OH, NH2, y F. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R5 es H. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, -OR30, -N(R30)2, y halógeno. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo formado por H y alquilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo formado por H, CH3, OH , NH2, y F. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo formado por -H y - CH3. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R7 y R8 son ambos H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O. 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo formado por alquilo, hidroxilo, y alcoxi, o donde dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0, y m es 1-2. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R 0 es alquilo, y m es 1-2. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo formado por -CH3 y 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, e hidroxilo, o donde dos porciones R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O; y n es 1-2. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R11 es H, y n es 1. 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, y haloalquilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo formado por H, CH3, y CF3. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R12 es H. 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo formado por: -(CHR 3)r- y -C(=0)-. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo formado por: -CH2- y -C(=0)-. 28 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, -OR30, alquilo, -N(R30)2, haloalquilo, ciano, -S02(R31), -SO2N(R30)2, y haloalcoxi. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, ciano, sulfonilalquilo, sulfonilamino y haloalcoxi. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque D es arilo de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 porciones R20 seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y haloalcoxi. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es fenilo, sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, ciano, sulfonilalquilo, sulfonilamino y haloalcoxi. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es fenilo, sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, -Cl, -F, y trifluormetoxi. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Z es N o NO; G es X es N u O; R y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloaiquilo o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloaiquilo o un heterociclilo; R3, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, alquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, alcoxi, CF3, alquilo, halógeno, o hidroxilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, -N(R30)2, halógeno, o hidroxilo o donde dos porciones R10 o R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR13R13)., -CHR13C(=O)-, -(CHR13)O-, -(CHR 3)N(R30)-. -C(=0)-, CH-heteroaril-, -(CHR13)C(=0)- y (CHR 3)rN(H)C(=0)-¡ las porciones R 3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOR31, -(CH R30)qNHR31, y -(CH2)qC(=0)NHR31; las porciones R30 y R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; D es un cicloalquilo de tres a nueve miembros, cicloalquenilo de tres a nueve miembros; o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, S02, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 independientemente seleccionadas; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=0)-0-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)PNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR3 )N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2l -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N (R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -0C(=O)N(R3 °)2) -SR30, -SO2N(R30)2i -S02(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3, o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre sí para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo de arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros está fusionado al anillo D y el anillo fusionado es opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R21; y m y n son independientemente un número entero del 1 al 4. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Z es N; G es X es N; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, y cicloalquilo, o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloalquilo o un heterociclilo; R3, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, alquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, alcoxi, CF3, halógeno, e hidroxilo; R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0; R10, R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, -N(R30)2, halógeno, o hidroxilo o donde dos porciones R10 o R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR13R13) -, -CHR13C(=0)- o -C(=0)-; las porciones R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, o espiroalquilo; las porciones R30 y R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; D es un fenilo o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, S02, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 seleccionadas independientemente; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=0)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR3 )N(R30)2, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3, o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre sí para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros está fusionado al anillo D y el anillo fusionado está opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R21; y m y n son independientemente un número entero del 1 al 4. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Z es N; G es X es N; R y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, y cicloalquilo, o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un cicloalquilo o un heterociclilo; R3, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, alquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, alcoxi, CF3, halógeno, e hidroxilo; R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0; R10, R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, amino, amino alquilo, halógeno, o hidroxilo o donde dos porciones R10 o R 1 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O; R12 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -(CR13R13)-, -CHR13C(=0)- o -C(=0)-; las porciones R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi o cicloalquilo, D es un fenilo o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o un anillo heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, S02, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R20 independientemente seleccionadas; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, aminoalquilo, aminocarboxialquilo, aminosulfonilalquilo, carboxilaminoalquilo, acetilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, heterociclilo, hidroxialquilo, sulfonilmetilo, sulfonilamino, trifluormetoxi, o en forma alternativa dos porciones R20 están ligadas entre si para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros; y m y n son independientemente un número entero del 1 al 4. 36 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Z es N; G es X es N u O; R y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo y alquilo; R3, R5, R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CH3, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -OCF3, NH2, SO2CH3, y -CF3; R7 y R8 son ambos H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =0; R10 se selecciona del grupo formado por -CH3, -CH2CH3l e hidroxilo, o dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O, y m es 1-2; R11 se selecciona del grupo formado por H e hidroxilo o dos porciones R11 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0, y n es 1 ; R12 se selecciona del grupo formado por H y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -CH2- y -C(=O)-; y D es un fenilo, o un heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, S02 donde el anillo D está sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por -Cl, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=0)NH2, -F, -OH, OCH3, OCF3> NH2, NH(CH3)2, NHS02CH3, SO2CH3, SO2NH2, y trifluormetilo. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque: Z es N; G es X es N u O; R1 y R2 están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo y alquilo; R3, R5, R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CH3, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -OCF3, SO2CH3, y -CF3; R7 y R8 son ambos H, o R7 y R8 tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O¡ R10 se selecciona del grupo formado por -CH3, -CH2CH3, e hidroxilo, o dos porciones R10 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O, y m es 1-2; R 1 se selecciona del grupo formado por H e hidroxilo o dos porciones R 1 en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =0, y n es 1 ; R 2 se selecciona del grupo formado por H y CF3; Y se selecciona del grupo formado por -CH2- y -C(=O)-; y D es un fenilo, o un heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S o, SO2 donde el anillo D es sustituido con 1-2 porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por -Cl, - CH3, -F, -OH, NH2, SO2CH3, y trifluormetoxi. 38 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 31 , caracterizado además porque está en forma ópticamente pura. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 31 , caracterizado además porque está en forma purificada. 41. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 42. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3. 43 - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3 en un paciente. 44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el medicamento se adapta además para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con por lo menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor quimioquina CXCR3, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el compuesto se une a un receptor CXCR3. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el medicamento se adapta además para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por: fármacos antirreumáticos modificadores de una enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esferoidales; inhibidores de COX-2 selectivos; inhibidores de COX-1 ; agentes inmunosupresores; esteroides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de TNF-alfa-convertasa, inhibidores de citoquina, inhibidores de MMP, glucocorticoides, corticosteroides, inhibidores de quimioquinas, inhibidores de CB2 selectivos, inhibidores de p38, modificadores de las respuestas biológicas; agentes anti-inflamatorios y agentes terapéuticos. 47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunologica. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicha enfermedad inflamatoria o inmunologica se selecciona del grupo formado por enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriática, artritis reumatoide juvenil, aterosclerosis, vasculitis, insuficiencia cardiaca crónica, isquemia cerebrovascular, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, soriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, inflamación oftálmica, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, fibrosis pulmonar, endometriosis, gota, cáncer, caquexia, una infección viral, una infección bacteriana, una condición por transplante de órgano, una condición cutánea por transplante, y una enfermedad de injerto versus huésped. 49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer. 50.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente. 51. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente. 52. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el medicamento se adapta además para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas a células T, agentes inmunosupresores, metotrexato, azatioprina, y 6-mercaptopurinas. 53.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir el rechazo de injerto en un paciente. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde el medicamento se adapta además para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y una globulina antilinfocitos. 55. - El uso de: (a) por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: beta-interferón, acetato de glatiramer, glucocorticoides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, compuestos anti-IL-12, e inhibidores de CB2 selectivos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la esclerosis múltiple en un paciente, en donde al menos un compuesto de (a) se adapta para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con al menos un compuesto de (b). 56. - El uso de: (a) por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept, y infliximab, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la esclerosis múltiple en un paciente, en donde al menos un compuesto de (a) se adapta para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con al menos un compuesto de (b). 57.- El uso de: (a) por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , agentes ¡nmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas, inhibidores de CB2 selectivos, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la artritis reumatoide en un paciente, en donde al menos un compuesto de (a) se adapta para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con al menos un compuesto de (b). 58.- El uso de: a) por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: agentes ¡nmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti-TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos de vitamina A y D y fumaratos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la soriasis en un paciente, en donde al menos un compuesto de (a) se adapta para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con al menos un compuesto de (b). 59.- El uso de: a) por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 38, o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: agentes inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esferoides, corticosteroides, y compuestos anti-TNF-a, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la inflamación oftálmica o sequedad ocular en un paciente, en donde al menos un compuesto de (a) se adapta para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con al menos un compuesto de (b). 60 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 58, en donde el medicamento se adapta además para ser administrable en forma concurrente o consecutiva con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por: fármacos antirreumáticos modificadores de una enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esferoidales; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; agentes inmunosupresores; esferoides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de TNF-alfa-convertasa, inhibidores de citoquinas, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de las respuestas biológicas; agentes anti-inflamatorios y agentes terapéuticos. RESUMEN DE LA INVENCION La presente solicitud describe un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de dicho compuesto, o las sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, o de dicho profármaco, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula 1 : (I) o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente del mismo; también se describe un método para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas, tales como, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica de ciertas enfermedades y condiciones tales como enfermedades inflamatorias (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), soriasis), enfermedades autoinmunes (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), rechazo de aloinjerto, rechazo de zenoinjerto), enfermedades infecciosas (por ejemplo, lepra tuberculoide), erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea del tipo retardada, inflamación oftálmica, diabetes tipo I, meningitis viral y tumores utilizando un compuesto de Fórmula 1. 3A/31 B P09/21 F
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