JP5647262B2 - スピロインドリノンピロリジン - Google Patents
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Description
[上式中、
XはF、Cl、及びBrからなる群から選択され;
YはF、Cl、及びBrからなる群から選択され;
R1は
[上式中、
R9、R10 は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する]から選択される置換低級アルキルであり;
R11は(CH2)q−R12であり ;
R12は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、低級シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択され;
qは0、1又は2であり;
R2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3 、R4 、R5はH又はFから選択され、但し、R3 、R4 、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6 、R7 、R8はH又はFから選択され、但し、R6 、R7 、R8の少なくとも2個は水素である]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
[上式中、
XはF、Cl、及びBrから選択され;
YはF、Cl、及びBrから選択され;
R9、R10 は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し;
R11は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシルエチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、2−メトキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、4−ピラニル、置換4−ピペリジニル、置換フェニル、置換ベンジル又は置換2−フラニルであり;
R2は式
[上式中、
R’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン (例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、NO2、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2−低級アルコキシ、N(H、低級アルキル)−低級アルコキシ、N(低級アルキル)2−低級アルコキシ、低級アルキル−1−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−低級アルキルスルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)又はN(低級アルキル)2で置換されたモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
R”は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、CN、CF3、アミノカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−1−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−低級アルキル スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)又はN(低級アルキル)2で置換されたモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択される一つの基であり、
m=1−5である]を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3 、R4 、R5はH又はFから選択され、但し、R3 、R4 、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6 、R7 、R8はH又はFから選択され、但し、R6 、R7 、R8の少なくとも2個は水素である]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
XはF、Cl又はBrであり;
YはF、Cl又はBrであり;
R1は
であり、
R9、R10 、R11はメチルであり;
R2は式
[上式中、
R’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン (例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、NO2、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2−低級アルコキシ、N(H、低級アルキル)−低級アルコキシ、N(低級アルキル)2−低級アルコキシ、低級アルキル−1−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−低級アルキル スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)又はN(低級アルキル)2で置換されてもよいモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
R”は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、CN、CF3、アミノカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−1−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−低級アルキル スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)又はN(低級アルキル)2で置換されたモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
m=1−3である]を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3 、R4 、R5はH又はFから選択され、但し、R3 、R4 、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6 、R7 、R8はH又はFから選択され、但し、R6 、R7 、R8の少なくとも2個は水素である、式Iの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
XはF、Cl又はBrであり;
YはF、Cl又はBrであり;
R1は
であり、
R9、R10 、R11はメチルであり;
R2は式
[上式中、
R’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルケン (例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、NO2、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2−低級アルコキシ、N(H、低級アルキル)−低級アルコキシ、N(低級アルキル)2−低級アルコキシ、低級アルキル−1−オキシラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−低級アルキル スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル、低級アルキル スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)又はN(低級アルキル)2で置換されてもよいモノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級アルキルからなる群から選択され、
m=1−3である
]の置換フェニルであり;
R3 、R4 、R5はH又はFから選択され、但し、R3 、R4 、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6 、R7 、R8はH又はFから選択され、但し、R6 、R7 、R8の少なくとも2個は水素である、式Iの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及びエナンチオマーである。
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キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
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キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−2−クロロ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−オキソ−1−プロピル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 p−トルイルアミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 p−トルイルアミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
酢酸rac−3−[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5’−(4−シアノ−フェニルカルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2’−イル]−2,2−ジメチル−プロピルエステル、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−エトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−アセチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−アセチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−メトキシ−4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 フェニルアミド、
キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−ブトキシ−4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−メトキシ−4−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド、
キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル、
キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイルメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−メタンスルフィニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(3−メタンスルホニル−propオキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (6−シアノ−ピリジン−3−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (6−カルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−シアノ−ピリミジン−5−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−カルバモイル−ピリミジン−5−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシ−ピリジン−3−イル]−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−アミド、
rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸 エチルエステル、
rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フラン−2−カルボン酸 メチルエステル、
酢酸キラル2−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステル、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸、
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−カルバモイル−エチル)−フェニル]−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸、
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸、
キラル3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸及び
キラル(2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(シアノカルバモイル)−2−メトキシフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である。
[上式中、
XはF、Cl、及びBrからなる群から選択され;
YはF、Cl、及びBrからなる群から選択され;
R1は
[上式中、
R9、R10 は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し;
R11は(CH2)q−R12であり;
R12は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、低級シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素であり;
qは0、1又は2である]から選択される置換低級アルキルであり;
R2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3 、R4 、R5はH又はFから選択され、但し、R3 、R4 、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6 、R7 、R8はH又はFから選択され、但し、R6 、R7 、R8の少なくとも2個は水素である
]の化合物の調製方法であって、
(i)式(III−1)の化合物と式(III−2)の化合物を反応させ、Z及びE異性体として式(III)の化合物を得るか
又は(ii)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させ、1,3−双極子環状付加によりラセミ体として式(IV)及びそのエナンチオマー(IV’)のスピロインドリノンを得ること
を含む方法に関する。
本発明は式I及びIIのスピロインドリノンの合成の新規の方法を提供する。発明の化合物は、以下の一般スキームに従って合成され得る。これらの化合物を合成するための適切な方法は実施例に提供される。
式IIIの中間体を適切に選択された置換2−オキシインドール及び置換ベンズアルデヒドのメタノール中での塩基触媒縮合反応で作製し得る。塩基の選択は、限定されるものではないが、ピロリジン又はピペリジンを含む。反応は、E異性体を主生成物として、Z及びE異性体の混合物としてIIIを生成する。
スキーム3に例証されるとおり、ラセミ混合物としての、式IVのスピロインドリノンとそのエナンチオマーIV’のスピロインドリノンを、ルイス酸AgFとトリエチルアミンによって媒介される、1,3−双極子環状付加反応と、DBUを塩基として用いた、100℃から150℃の昇温における、tert−ブタノール中の異性化反応によって、IIとIIIの中間体から作製し得る。アゾメチンイリド1,3−双極子とオレフィン親双極子との反応からピロリジン環を形成する[2+3]環状付加反応は、Jorgensen、K. A.等 (Org. Lett. 2005、Vol 7、No. 21、4569-4572)、Grigg、R.等(Tetrahedron、1992、Vol 48、No. 47、10431-10442;Tetrahedron、2002、Vol 58、1719-1737)、Schreiber、S. L.等 (J. Am. Chem. Soc.、2003、125、10174-10175)、及びCarretero、J. C.等(Tetrahedron、2007、63、6587-6602)を含む公表された手順において記載されている。トリフルオロ酢酸を用いた脱保護反応と続く式IとI’の化合物乃ラセミ混合物を得るためのカップリング試薬としてジフェニルホスフィン酸クロリドを用い、種々のアリール又はヘテロアリールアミンを用いたアミド形成により、化合物IVとIV’のラセミ混合物は次いで酸VとV’のラセミ混合物に変換される。最終的に、化合物IとI’のラセミ混合物は、キラル超流体クロマトグラフィー(SFC)又はキラルHPLC又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて、光学的に純粋又は濃縮された式Iの化合物を得るために光学的に分離され得る。
中間体ペアIV及びIV’、又はV及びV’のラセミ混合物をまたその対応する光学的に純粋又は濃縮された形態IV又はVとするために、キラル超流体クロマトグラフィー(SFC)又はキラルHPLC又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて光学的に分離し得る。中間体IV又はVは、更なる光学分離を行わずに、スキーム3に概要を示す以下の合成経路に従って類似の方法によって、アナログIに変換され得る。
中間体[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステルの調製
CH2Cl2(50mL)中のグリシンtert−ブチルエステル(アルファ)(2.71g、20.0mmol)と3,3−ジメチル−ブチルアルデヒド(アルファ)(2.21g、21.0mmol)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空で濃縮し、更なる精製を行わずに次の工程に用いた[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(4.29g、100%)を無色油として得た。
中間体E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール中(140mL)の6−クロロ−2−オキシインドール(11g、65.6mmol)(クレセント)と3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(12g、75.7mmol)(アルドリッチ)の混合物にピペリジン(5.59g、65.6mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで50℃で3時間加熱した。4℃まで冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を集め、濾過して黄色固体(収量18g、89%)としてE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(100mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(3.37g、15.8mmol)と実施例2で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(4g、13mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.6mL、47.4mmol)とAgF(2g、15.8mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、フルカ)(7.2g、47.4mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温で冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3、1:2)で精製し、白色泡(2.7g、33%)としてrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(60mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.6g、4.8mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(2.8g、93%)として得た。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの調製
ジクロロメタン(20mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.86g、1.48mmol)の溶液に、それぞれ、ジイソプロピルエチルアミン(1.53g、11.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(アルドリッチ)(1.41g、5.94mmol)を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで、メチルアミノベンゾエート(アクロス)(0.22g、1.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の3から10%のEtOAc)で精製し、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルを灰白色固体(0.34g、38%)として得た。
HRMS(ES+)m/zC31H30Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:598.1070、実測値:598.1670。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸の調製
テトラヒドロフラン(9mL)中の実施例5(57mg、0.095mmol)で調製したrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの溶液にNaOH(9mL、9mmol)の水溶液とメタノール(3mL)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物の「pH」を塩酸水溶液で5から6に調整し、次いで濃縮して少量にした。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸を灰白色固体(46mg、83%)として得た。
HRMS(ES+)m/zC30H28Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:584.1514、実測値:584.1518。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調整
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(2.94g、5.07mmol)中で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(5.25 g、40.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(4.8g、20.3mmol)、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(2.4g、20.3mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色泡(収量1g、34%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H27Cl2FN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:565.1568、実測値:565.1568。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
実施例7で調製したDMSO(7mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.35g、0.62mmol)の溶液に0℃でH2O2(1.05g、9.3mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いで、NaOH(3mL、3mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の50%から100%EtOAc)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド白色固体として(収量0.26g、72%)を得た。
HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1674、実測値:583.1672.
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
実施例8(0.53g)で調製したRac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(0.134g、25%)、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(0.14g、26%)得た。
HRMS(ES+)m/zC30H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1674、実測値:583.1674。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.33g、0.57mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.59g、4.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.54g、2.3mmol)、次いで、4−(メチルスルホニル)アニリン(オークウッド)(0.098g、0.57mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドを灰白色泡(収量0.11g、31%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H30Cl2FN3O4S+Hについての計算値[(M+H)+]:618.1391、実測値:618.1392。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.36mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.18g、1.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.17g、0.71mmol)、次いで、1−(4−アミノフェニル)エタノン(アルドリッチ)(0.058g、0.43mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量0.078g、38%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O3+Hについての計算値[(M+H)+]:582.1721、実測値:582.1720。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミドの調製
実施例11(0.125g)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離してキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミドを明黄色固体として(0.055g、55%)、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミドを明黄色固体として(0.056g、44%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O3+Hについての計算値[(M+H)+]:582.1721、実測値:582.1719。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.36mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.18g、1.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.17g、0.71mmol)、次いで、4−フルオロアニリン(アルドリッチ)(0.047g、0.43mmol)と反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量0.094g、47%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H27Cl2F2N3O2+ Hについての計算値[(M+H)+]:558.1521、実測値:558.1523。
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.44mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.23g、1.8mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.32g、1.3mmol)、次いで、メチル5−アミノチオフェン−2−カルボキシレート(PrincetonBio)(0.084g、0.53mmol)と反応させrac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを灰白色固体(収量0.05g、19%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O4S+Hについての計算値[(M+H)+]:604.1235、実測値:604.1232。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.36mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.18g、1.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.25g、1.1mmol)、次いで、メチル4−アミノ−2−メトキシベンゾエート(アクロス)(0.077g、0.43mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量0.012g、54%)得た。
HRMS(ES+)m/zC32H32Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:628.1776、実測値:628.1774。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸の調製
実施例6に記載の方法と同様にして、実施例15(0.1g、0.16mmol)で調製したrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルをメタノールとテトラヒドロフラン中でNaOH水溶液と共に78℃で加熱し、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸を灰白色固体(収量0.075g、77%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:614.1620、実測値:614.1618。
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸の調製
実施例16(0.11g)で調製したrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸を、キラルSFCクロマトグラフィーで分離し、キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸を明黄色固体として(40mg、36%)、キラル4−{[(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸を明黄色固体として(39mg、35%)得た。
HRMS(ES+) m/z についての計算値[(M+H)+]:C31H30Cl2FN3O5+H:614.1620、実測値:614.1617。
中間体2−(4−アミノ−フェノキシ)−エタノールの調製
メタノール(50mL)中の2−(4−ニトロフェノキシ)エタノール(アルドリッチ)(2g、10.9mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.2g)を1時間、H2(50psi)の雰囲気下、Parrで激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、2−(4−アミノ−フェノキシ)−エタノールを明黄色固体(1.6g、96%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.44mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.23g、1.8mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.32g、1.3mmol)、次いで2−(4−アミノフェノキシ)エタノール(0.082g、0.53mmol)を反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミドを黄色固体として(収量0.11g、41%)を得た。
HRMS(ES+) m/z C31H32Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:600.1827、実測値:600.1827。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミドの調製
実施例19(92mg)で調製したRac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離し、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミドを灰白色固体(38mg、41%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミドを灰白色固体(36mg、40%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H32Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:600.1827、実測値:600.1824。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.36mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.18g、1.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.25g、1.1mmol)、次いで、4−クロロアニリン(フルカ)(0.054g、0.43mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量95mg、47%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C29H27Cl3FN3O2+Hについての計算値[(M+H)+]:574.1226、実測値:574.1224。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例16(55mg、0.09mmol)で調製したN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸の溶液に、EDCI(34mg、0.18mmol)、HOBt(24mg、0.18mmol)、NH4Cl(48mg、0.9mmol)、及びトリエチルアミン(18mg、0.18mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中25%から100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量、35mg、64%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1779、実測値:613.1779。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例22(70mg)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離してキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(10mg、14%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(10mg、14%)として得た。
MS(ES+)m/z C31H30Cl2FN4O4+H[(M+H)+]についての計算値:613、実測値:613。
中間体4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステルの調製
酢酸エチル(50mL)中の4−ニトロ−2−クロロ安息香酸メチルエステル(アルドリッチ、700mg、3.24mmol)の溶液に10%Pd/C(50mg)を添加した。混合物を水素(50psi)の雰囲気下で3時間、Parr中で激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、次の工程に直接使用した4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステル明黄色固体として得た。
rac−2−クロロ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.44mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.23g、1.8mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.32g、1.3mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−2−クロロベンゾエート(0.099g、0.53mmol)と反応させ、rac−2−クロロ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量0.09g、32%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H29Cl3FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:632.1281、実測値:632.1281。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミドの調製
実施例224(0.14g)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離してキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミドを白色固体として(46mg、33%)、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミドを白色固体として(38mg、27%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl3FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:617.1284、実測値:617.1285。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドの調製
実施例4(0.33g、0.57mmol)で調製した1,2−ジクロロエタン(30mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、それぞれ、ジイソプロピルエチルアミン(0.59g、4.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(アルドリッチ)(0.54g、2.3mmol)を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで、4−アミノ−1−メチル−ピリジン−2−オン(Molbridge)(0.07g、0.57mmol)を添加した。反応混合物を60℃で10時間加熱し、攪拌した。混合物を濃縮し.残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(EtOAc中の5−10%のMeOH)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドを灰白色固体(32mg、10%)として得た。
HRMS(ES+)m/z C29H29Cl2FN4O3+ Hについての計算値[(M+H)+]:571.1674、実測値:571.1673。
中間体4−アミノ−1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−1H−ピリジン−2−オンの調製
DMF(30mL)中の4−アミノピリジン−2(1H)−オン(Molbridge)(0.9g、8.17mmol)の溶液にNaH(60%、490mg、12.3mmol)を添加した。(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2.15g、8.99mmol)を添加する前に、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を15時間78℃で加熱した。混合物を冷却し、H2O(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機相を集め、H2O(5x50mL)と、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40+S、EtOAc中の0%から10%MeOH)で精製し4−アミノ−1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−1H−ピリジン−2−オンを白色固体として(0.9g、41%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル}−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例4(0.5g、0.86mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.89g、6.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.82g、3.5mmol)と反応させ、次いで、4−アミノ−1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−1H−ピリジン−2−オン(0.23g、0.86mmol)と60℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル}−アミドを白色泡として(収量0.2g、32%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1−プロピル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドの調製
テトラヒドロフラン(3mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル}−アミド(0.1g、0.14mmol)の溶液に塩酸水溶液(1N、3mL、3mmol)を添加した。反応混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した.残渣をクロマトグラフィー(EtOAc中の10から15%のMeOH)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1−プロピル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドを白色固体として(収量、12mg、14%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H31Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:601.1779、実測値:601.1781。
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.53mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.28g、2.1mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.38g、1.6mmol)と反応させ、次いで、メチル3−アミノベンゾエート(アルドリッチ)(0.12g、0.8mmol)と反応させ、rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルを灰白色固体(収量、0.07g,22%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:598.1670、実測値:598.1669。
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸の調製
実施例16に記載の方法と同様にして、rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(60mg、0.1mmol)をメタノールとテトラヒドロフラン中のNaOH水溶液と60℃で反応させ、rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸を黄色固体として(収量、50mg、85%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2FN3O4 + Hについての計算値[(M+H)+]:584.1514、実測値:584.1513。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
実施例22に記載の方法と同様にして、rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸(42 mg、0.072mmol)をEDCI(28mg、0.14mmol)、HOBt(19mg、0.14mmol)、トリエチルアミン(15mg、0.14mmol)、及びNH4Cl(38mg、0.72mmol)と80℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミドを明黄色固体として(収量、25mg、60%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1674、実測値:583.1672。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミドの調製
実施例22に記載の方法と同様にして、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸(30 mg、0.051mmol)をEDCI(19mg、0.1mmol)、HOBt(14mg、0.1mmol)、及びジメチルアミン(0.1mL、0.2mmol)60℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミドを明黄色固体として(収量、10mg、32%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:611.1987、実測値:611.1983。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミドの調製
調製した(95mg)rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離しキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミドを灰白色固体(24mg、25%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミドを灰白色固体(26mg、27%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:611.1987、実測値:611.1986。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸p−トルイルアミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.36mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.18 g、1.4 mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.25g、1.1mmol)と反応させ、次いで、p−トルイジン(アルドリッチ)(0.057g、0.53mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸p−トルイルアミドを白色固体として(収量、30mg、15%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H30Cl2FN3O2+Hについての計算値[(M+H)+]:554.1772、実測値:554.1772。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例4(0.36g、0.62mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.64g、5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.59g、2.5mmol)と反応させ、次いで2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)アニリン(Matrix)(0.12g、0.62mmol)と80℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量20mg、5%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2F2N3O4S+Hについての計算値[(M+H)+]:636.1297、実測値:636.1295。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例4(0.45g、0.78mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.8g、6.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.74g、3.1mmol)と反応させ、次いで、1,2−ジクロロエタン中で4−アミノピリジン−2(1H)−オン(Molbridge)(0.086g、0.78mmol)と60℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドを灰白色固体(収量28mg、6%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:557.1517、実測値:557.1513。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドの調製
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド(0.1g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離してキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドを灰白色固体(32mg、32%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミドを灰白色固体(31mg、31%)として得た。
MS(ES+) m/z C28H27Cl2FN4O3+H[(M+H)+]についての計算値:557、実測値:557。
中間体 1−(4−アミノ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エタノンの調製
工程A。
DMF(25ml)中の2−ヒドロキシ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(1g、5.52mmol)の溶液に、イミダゾール(564mg、8.28mmol)を添加し 、次いで、tert−ブチルクロロジメチルシラン(915mg、6.07mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。混合物をH2O(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機相を集め、H2O(5x25mL)と食塩水(1x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で真空で濃縮して、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノンを黄色固体として(1.6g、98%)得た。
工程B。
メタノール(60mL)中の2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(0.54g、1.83mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(0.98g、18.3mmol)の水溶液(15mL)を添加し、次いで、亜鉛(1.2g、18.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し少量にし、次いで酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、1−(4−アミノ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エタノンを白色泡(0.4g、82%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセチル]−フェニル}−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.53mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.28g、2.1mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.38g、1.6mmol)と反応させ、次いで、1−(4−アミノ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エタノン(0.21g、0.8mmol)反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセチル]−フェニル}−アミドを黄色泡(収量0.1g、26%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−フェニル]−アミドの調製
テトラヒドロフラン(5mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセチル]−フェニル}−アミド(0.1g、0.14mmol)の溶液に、塩酸水溶液(1N、5mL、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の5から80%のEtOAc)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−フェニル]−アミドを黄色固体として(収量、35mg、42%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:598.1670、実測値:598.1670。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.44mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.23g、1.8mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.32g、1.3mmol)と反応させ、次いで、1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(WO2009127544)(0.16g、0.67mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−アミドを白色泡として(収量0.1g、33%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドの調製
テトラヒドロフラン(5mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−アミド(0.1g、0.15mmol)の溶液に塩酸水溶液(1N、5mL、5mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン中25から100%のEtOAc)rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドを白色固体として(収量、45mg、54%)得た。
HRMS(ES+) m/z C28H30Cl2FN5O3+Hについての計算値[(M+H)+]:574.1783、実測値:574.1784。
中間体E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(140mL)中の6−クロロ−5−フルオロインドールin−2−オン (Natrochem)(2.88g、15.5mmol)と3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(3.69g、23.3mmol)(アルドリッチ)の混合物に、ピペリジン(3.96g、46.6mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで50℃で3時間加熱した。4℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して、E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量4.4g、87%)得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(100mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(2.85g、13.3mmol)と実施例45で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(2.9g、8.9mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.7mL、27mmol)とAgF(1.1g、8.9mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、DBU(4.0g、27mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3、1:2)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体(1.8g、38%)として得た。
中間体 rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(20mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8g、3.4mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(7mL)添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、真空で乾燥してrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(2g、93%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例47で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.29g、2.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.26g、1.1mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.2g、1.7mmol)と反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.1g、31%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H26Cl2F2N4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1474、実測値:583.1474。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(5mL)中の実施例48で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.1g、0.17mmol)の溶液に、0℃で、H2O2(0.39g、3.4mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いで、NaOH(1.7mL、1.7mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.1g、97%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:601.1580、実測値:601.1581。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
実施例49(0.15g)で調製したRac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離し、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを灰白色固体(43mg、29%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを灰白色固体(49mg、33%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.53mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.28g、2.1mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.38g、1.6mmol)と反応させ、次いで、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(アルドリッチ)(0.15g、0.64mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量、0.21g、58%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H26Cl2F2N3O2+Hについての計算値[(M+H)+]:684.0488、実測値:684.0489。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例4(0.53g、0.92mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.95g、7.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.87g、3.7mmol)、次いで、1,2−ジクロロエタン中の4−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(Matrix)(0.13g、0.92mmol)と70℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量0.14g、26%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H26Cl2F2N4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1474、実測値:583.1475。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミド(50mg、0.086mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.15g、1.3mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いで、NaOH(0.4mL、0.4mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量25mg、49%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:601.1580、実測値:601.1575。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミド(0.15g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離し、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドを灰白色固体(49mg、33%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドを灰白色固体(45mg、30%)として得た。
MS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:601、実測値:601。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド トリフルオロ酢酸の調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.44mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.23g、1.8mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.32g、1.3mmol)と反応させ、次いで、1−(3−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(国際公開第2009127544号)(0.11g、0.67mmol)と室温で反応させ、分取HPLCで精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドをトリフルオロ酢酸塩:白色固体(収量62mg、20%)として得た。
MS(ES+) m/z C30H34Cl2FN5O3+Hについての計算値[(M+H)+]:602、実測値:602。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ヨード−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.36mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.18g、1.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.25g、1.1mmol)と反応させ、次いで、4−ヨードアニリン(アルドリッチ)(0.093g、0.43mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ヨード−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量0.09g、38%)として得た。
MS(ES+) m/z C29H27Cl2FIN3O2+Hついての計算値[(M+H)+]:666、実測値:666。
中間体4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルの調製
工程A。
塩化チオニル中(36g)中の−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(アクロス)(10g、51mmol)の混合物を2時間還流して加熱した。混合物を濃縮した。残渣にアンモニアのメタノール溶液(7N)を添加した。反応混合物を室温で72時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。2相間の沈殿を濾過し、回収して3−メトキシ−4−ニトロベンズアミドを明黄色固体として(8g、81%)得た。
工程B。
ジオキサン(300 mL)中の3−メトキシ−4−ニトロベンズアミド(8g、41mmol)の溶液にピリジン(32g、408mmol)を添加し、次いで、無水トリフルオロ酢酸(43g、204mmol).を滴下して添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。水を添加して反応を停止した。混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水、飽和CuSO4水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリルを灰白色固体(6.5g、90%)として得た。
工程C。
酢酸エチル(60mL)中の3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(11.4g、64mmol)の溶液に、10% Pd/C(1g)を添加した。反応混合物をParr中で水素(50psi)の雰囲気下、室温で45分間激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルを黄色油として得、これを放置して固化した(9.5g、95%)。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例4(0.95g、1.64mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(1.7g、13.1mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(1.55g、6.6mmol)と反応させ、次いで、1,2−ジクロロエタン中の4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリル(0.49g、3.28mmol)と70℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色泡として(収量、0.34g、35%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:595.1674、実測値:595.1674。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(15mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.34g、0.57mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.56g、16mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いで、NaOH(5.7mL、5.7mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の50%から100%のEtOAc)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量、0.22g、63%)として得た。
HRMS(ES+) m/z についての計算値[(M+H)+]:C31H31Cl2FN4O4+H613.1779、実測値:613.1779。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.22g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離しキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(68mg、31%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(70mg、32%)として得た。
中間体 E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(109mL)中の6−クロロ−2−オキシインドール(16.2g、92mmol)(クレセント)と3−クロロ−ベンズアルデヒド(12.9g、92mmol)(アルドリッチ)に、ピロリジン(6.55g、92mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで70℃で3時間加熱した。4℃まで冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿を回収し、乾燥して、E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの混合物を明黄色固体(収量25.2g、95%)として得た。
中間体 rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(200mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(4.8g、22.5mmol)と、実施例61で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(4.9g、17mmol)の溶液に、トリエチルアミン(14mL、99mmol)とAgF(3.3g、26mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、DBU(21g、138mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(EtOAc:CH2Cl2=1:20、1:10)rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体(3.8g、45%)として得た。
中間体 rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(20mL)中のrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.6g、7.2mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(7mL)を添加した。反応混合物を攪拌した室温で18時間、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(3.8g、95%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例63 (0.95 g、1.7 mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(1.8 g、14 mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド (1.6 g、6.8 mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル (アルドリッチ) (0.8 g、6.8 mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量 0.5 g、54%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2N4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:547.1662、実測値:547.1663。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(15mL)中の実施例64で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.5g、0.91mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.56mL、18mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(4mL、4mmol)の水溶液を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2中50から100%のEtOAc)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.3g、58%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H30Cl2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:565.1768、実測値:565.1769。
キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド(0.2g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離し、キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド白色固体として(92mg、46%)、キラル(2’R,3’S,4’S,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(91mg、45%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例63(1.0g、1.8mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(2.1g、16.5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(1.74g、7.3mmol)と反応させ、次いで、実施例57(0.54g、3.7mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させ、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量、0.17g、16%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:577.1768、実測値:577.1764。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(3mL)中のrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ− フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.16g、0.28mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.47g、4.2mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いで、NaOH(1.4mL、1.4mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量、0.12g、73%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H32Cl2N4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:595.1874、実測値:595.1874。
キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.16g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離し、キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(64mg、40%)、キラル(2’R,3’S,4’S,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(61mg、38%)得た。
MS(ES+) m/z C31H32Cl2N4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:595、実測値:595。
中間体E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(50 mL)中の6−クロロ−4−フルオロインドリン−2−オン(Natrochem、85%純度)(1.1g、5.0mmol)及び3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.4g、15mmol)(オークウッド)の混合物に、ピペリジン(1.7g、20mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで50℃で3時間加熱した。4℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、第一の所望の生成物(1.22g)を得た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中20から35%のEtOAc)第二の所望の生成物(0.32g)を得た。2つのバッチを集め、E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量1.54g、94%)得た。
中間体 rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(60mL)中の実施例1で調製したの溶液に[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(3.2g、15mmol)と実施例69で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.5g、4.7mmol)に、トリエチルアミン(9.6mL、69mmol)とAgF(3g、24mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(20mL)に溶解し、DBU(2.5g、16mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(EtOAc:ヘキサン=1:3、1:2)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体(1.8g、71%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(10mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8g、3.4mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、残渣を次いでで砕き、エチルエーテルヘキサン、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(1.9g、95%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例71(0.4 g、0.67 mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.69 g、5.4 mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.63g、2.7mmol)と1,2−ジクロロエタン中、室温で反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.24g、2.1mmol)と80℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.2g、51%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H26Cl2F2N4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1474、実測値:583.1473。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(15mL)中の実施例72で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド(0.2g、0.34mmol)に0℃でH2O2(0.39g、3.4mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.7mL、1.7mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中の50から100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.18g、87%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:601.1580、実測値:601.1580。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
実施例73(0.15g)で調製したRac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(67mg、39%)、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(60mg、35%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例27に記載の方法と同様にして、実施例71(0.95g、1.6mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.82g、6.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.75g、3.2mmol)と1,2−ジクロロエタン中、室温で反応させ、次いで実施例57(0.71g、4.8mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシベンゾニトリルと80℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.3g、31%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1580、実測値:613.1576。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(15mL)中の実施例75で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.3g、0.49mmol)の溶液に、0℃でH2O2(1.1g、9.7mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(4.9mL、4.9mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中の50−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.2g、64%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2F2N4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:631.1685、実測値:631.1683。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例76(0.18g)で調製したRac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドをキラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(56mg、31%)、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(52mg、29%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例71(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.8g、6.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.65g、2.8mmol)と反応させ、次いで、4−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(アルファ)(0.094g、0.69mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量0.08g、19%)得た。
MS(ES+) m/z C30H25Cl2F3N4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:601、実測値:601。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例78で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−アミド(0.08g、0.13mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.23g、2mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.7mL、0.7mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中の50から100%のEtOAc)rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.02g、24%)得た。
MS(ES+) m/z C30H27Cl2F3N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:619、実測値:619。
中間体E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(200mL)中の6−クロロ−2−オキシインドール(5.3g、32mmol)(クレセント)3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(5g、32mmol)(アルドリッチ)の混合物にピペリジン(2.7g、32mmol)(アルドリッチ)を滴下添加した。混合物を次いで50℃で3時間加熱した。4℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥してE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量8g、82%)得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(100mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(6g、28mmol)と実施例80で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5g、16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(15mL、109mmol)とAgF(2.7g、218mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、DBU(33g、130mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル120g、ヘキサン中10から40%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを灰白色固体(2.4g、28%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(12mL)中のrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、1.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4g)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(1.1g、99%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例82(0.4g、0.71mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.82g、6.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.67g、2.8mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.34g、2.8mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色泡(収量、0.18g、45%)として得た。
MS(ES+) m/z C30H27Cl2FN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:565、実測値:565。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例83で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.17g、0.3mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.5g、4.5mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.5mL、1.5mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド白色固体として(収量0.15g、86%)得た。
MS(ES+) m/z C30H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:583、実測値:583。
中間体E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(200mL)中の6−クロロ−2−オキシインドール(4.4g、26mmol)(クレセント)と3−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒド(4.2g、26mmol)(アルドリッチ)の混合物にピペリジン(2.3g、26mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで80℃で2時間加熱した。4℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して、E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量7.5g、92%)得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(200mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(6g、28mmol)と実施例85で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5g、16mmol)の溶液にトリエチルアミン(15mL、109mmol)とAgF(2.7g、218mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、DBU(33g、130mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル120g、ヘキサン中10から40%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色固体(1.5g、18%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(18mL)中のrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液をトリフルオロ酢酸(7g)に添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮して、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固体(1.6g、96%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例87(0.4g、0.71mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.82g、6.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.67g、2.8mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.34g、2.8mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量、0.14g、55%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H27Cl2FN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:565、実測値:565。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例88で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.12g、0.2mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.36g、3.2mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.1mL、1.1mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量66mg、53%)得た。
MS(ES+) m/z C30H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:583、実測値:583。
中間体E/Z−6−ブロモ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(200mL)中の6−ブロモ−2−オキシインドール(5g、24mmol)(Combi−blocks)と3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(3.7g、24mmol)(オークウッド)の混合物にピペリジン(2g、24mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで80℃で2時間加熱した。4℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥してE/Z−6−ブロモ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量7.8g、94%)得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(200mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(6g、28mmol)と実施例90で調製したE/Z−6−ブロモ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(6g、17mmol)の溶液にトリエチルアミン(15mL、114mmol)とAgF(2.8g、22mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分離した酢酸エチルと食塩水で.有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、DBU(34g、138mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中10から40%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色固体(1.4g、15%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(18mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4g、2.5mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(6g)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を明黄色固体として(1.5g、97%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例92(0.4g、0.66mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.77g、5.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.62g、2.6mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.31g、2.6mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色泡として(収量0.18g、45%)得た。
MS(ES+) m/z C30H27BrClFN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:609、実測値:609。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例93で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.16g、0.26mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.45g、3.9mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.3mL、1.3mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕きrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.13g、76%)得た。
MS(ES+) m/z C30H29BrClFN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:627、実測値:627。
中間体 E/Z−3−(3−ブロモ−2−フルオロ−ベンジリデン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(200mL)中の6−クロロ−2−オキシインドール(3.9g、23mmol)(アルファ)と3−ブロモo−2−フルオロベンズアルデヒド(4.7g、23mmol)(オークウッド)の混合物に、ピペリジン(2g、24mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。次いで80℃で2時間加熱した。4℃に冷却後、混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して、E/Z−3−(3−ブロモ−2−フルオロ−ベンジリデン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量7.5g、92%)得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(200mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(5.9g、28mmol)と実施例95で調製したE/Z−3−(3−ブロモ−2−フルオロ−ベンジリデン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(5.3g、15mmol)の溶液に、トリエチルアミン(14mL、101mmol)とAgF(2.5g、20mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(30mL)に溶解し、DBU(30g、120mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中10から40%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色固体(1.2g、14%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(15mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g、2.1mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5g)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を明黄色固体として(1.3g、98%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例97(0.4g、0.66mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.77g、5.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.62g、2.6mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.31g、2.6mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色泡として(収量0.18g、45%)得た。
MS(ES+) m/z C30H27BrClFN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:609、実測値:609。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例98で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.16g、0.26mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.45g、3.9mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.3mL、1.3mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.14g、85%)得た。
MS(ES+) m/z C30H29BrClFN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:627、実測値:627。
中間体[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステルの調製
工程A
ジクロロメタン(200mL)中の2,2−ジメチル−プロパン−1,3−ジオール(アルドリッチ)(10g、96mmol)とイミダゾール(9.8g、140mmol)の混合物にtert−ブチルジメチルクロロシラン(15.9g、10.6mmol)を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オールを無色油(20.4g、97%)として得た。
工程B
ジクロロメタン(200mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(20.4g、93mmol)とトリエチルアミン(26g、186mmol)の溶液に0oCでメタンスルホニルクロライド(アルドリッチ)(8.69mL、112mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を希塩酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してメタンスルホン酸3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピルエステルを黄色油(24g、87%)として得た。
工程C
無水ジメチルスルホキシド(50mL)中のメタンスルホン酸3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピルエステル(5g、16.8mmol)の溶液に、KCN(2.85g、44mmol)を添加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機相を希塩酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(EtOAc:ヘキサン=1;4)、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチロニトリルを黄色油(2.2g、57%)として得た。
工程D
ジクロロメタン(20mL)中の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチロニトリル(2.2g、9.67mmol)(アルドリッチ)の溶液に、−78oCでDIBAL(10.6mL、10.6mmol)のトルエン溶液(1M)を滴下して.添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(EtOAc:ヘキサン=1:4)、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアルデヒドを無色油(収量:0.84g、38%)として得た。
工程E
実施例1に記載の方法と同様にして、グリシンtert−ブチルエステル(0.52g、3.64mmol)を、CH2Cl2中の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアルデヒド(0.84g、3.64mmol)と室温で18時間反応させ、[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステルを無色油(1.25g、100%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(100mL)中の実施例100で調製した[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(3.1g、9.0mmol)と実施例2で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(2.5g、8.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.5mL、54mmol)とAgF(1.9g、15mmol)を添加した。混合物を室温で18時間で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をt−ブタノール(15mL)に溶解し、DBU(16g、65mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中10から80%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色固体(1.0g、23%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−2’−(3−acetオキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(2mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル (0.3 g、0.56 mmol)の溶液に、0oCでピリジン(44mg、0.56mmol)と塩化アセチル(44mg、0.56mmol)を.添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水、飽和CuSO4水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−2’−(3−acetオキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体(0.24g、74%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−2’−(3−acetオキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(2mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−2’−(3−acetオキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.24g、0.41mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1g)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−2’−(3−acetオキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固体として(0.25g、97%)得た。
酢酸rac−3−[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5’−(4−シアノ−フェニルカルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2’−イル]−2,2−ジメチル−プロピルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例103(0.25g、0.4mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−2’−(3−acetオキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.47g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.38g、1.6mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.19g、1.6mmol)と反応させ、酢酸rac−3−[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5’−(4−シアノ−フェニルカルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2’−イル]−2,2−ジメチル−プロピルエステルを明黄色泡(収量0.1g、40%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H29Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:623.1623、実測値:623.1620。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
テトラヒドロフラン(2mL)中の酢酸rac−3−[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5’−(4−シアノ−フェニルカルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2’−イル]−2,2−ジメチル−プロピルエステル(17mg、0.027mmol)の溶液に、NaOH(0.5mL、0.5mmol)の水溶液(1N)とメタノール(0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。.混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを灰白色固体(14mg、88%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H27Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:C30H27Cl2FN4O3+H581.1517、実測値:581.1518。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(0.5mL)中の実施例104(80mg、0.13mmol)で調製した酢酸rac−3−[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5’−(4−シアノ−フェニルカルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2’−イル]−2,2−ジメチル−プロピルエステルの溶液に、0℃でH2O2(0.22g、1.9mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.64mL、0.64mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中50から100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量73mg、95%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:599.1623、実測値:599.1621。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例63(0.28g、0.5mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.25mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.36mL、1.9mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾエート(ArkPharm)(0.09g、0.5mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量、102mg、33%)得た。MS(H+)、610。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
メタノール(10mL)中の、rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(100mg、0.16mmol)の攪拌溶液に、NaOH(33mg、0.82mmol)の水溶液(2mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物の「pH」を4.5に調整し、溶媒を約3mlまで減らした。混合物を濾過し、沈殿を集め、乾燥して白色固体を得、これを、クロマトグラフィー(7%−10%のメタノール/塩化メチレン)で精製し、20mgの所望の生成物を得た。MS(H+)、596。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.5g、0.86mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.45g、1.9mmol)と反応させ、次いでメチル4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾエート(ArkPharm)(0.16g、0.9mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル白色固体として(収量、195mg、35%)得た。MS(H+)、628。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
MeOH(4mL)とTHF(6mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(60mg、0.096mmol)の溶液に、NaOH(1.2mL、2.4mmol)の水溶液(2N)を添加した。反応混合物を40℃まで加熱し、終夜攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、真空で濃縮して、有機溶媒を除いた。混合物を濾過し、濾液を「pH」5から6まで酸性にした。懸濁液を濾過し、固体を集め、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色粉末(収量、41mg、66%)として得た。MS(H+)、614。
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸(0.16g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を白色固体(57mg、37%)として、キラル4−{[(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を白色固体(55mg、36%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例47(0.7g、1.2mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.78g、6.0mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.57g、2.4mmol)と反応させ、次いで実施例57(0.54g、3.6mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量0.24g、33%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1580、実測値:613.1579。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例112で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.23g、0.38mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.64g、5.6mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.9mL、1.9mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.17g、72%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2F2N4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:631.1685、実測値:631.1686。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例87(0.4g、0.71mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、実施例57(0.32g、2.1mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させ、rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量、0.15g、36%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:595.1674、実測値:595.1673。
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例114で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.14g、0.2mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.4g、3.5mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.2mL、1.2mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.13g、87%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H31Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1779、実測値:613.1778。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例97(0.4g、0.66mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.43g、3.3mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.31g、1.3mmol)と反応させ、次いで実施例57(0.29g、2.0mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色泡(収量0.17g、40%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H29BrClFN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:639.1169、実測値:639.1169。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例116で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.16g、0.26mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.43g、3.8mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.3mL、1.3mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.11g、67%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H31BrClFN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:657.1274、実測値:657.1272。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例92(0.4g、0.66mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.77g、5.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.62g、2.6mmol)と反応させ、次いで、実施例57(0.29g、2.0mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシ−ベンゾニトリルと反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量0.15g、36%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H29BrClFN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:639.1169、実測値:639.1172。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例118で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド (0.14 g、0.22 mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.37g、3.3mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1.1mL、1.1mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量 0.12 g、83%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H31BrClFN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:657.1274、実測値:657.1276。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例97(0.4g、0.64mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.43g、3.3mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.31g、1.3mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−3−メトキシベンゾエート(ArkPharm)(0.18g、0.99mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量0.22g、51%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H32BrClFN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:672.1271、実測値:672.1271。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(0.2g、0.3mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にし、次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を白色粉末(収量、0.16g、82%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30BrClFN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:658.1114、実測値:658.1115。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例92(0.4g、0.66mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.43g、3.3mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.31g、1.3mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−3−メトキシベンゾエート(ArkPharm)(0.18g、0.99mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量0.21g、48%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H32BrClFN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:672.1271、実測値:672.1271。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(0.19g、0.28mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を白色粉末(収量、0.15g、81%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30BrClFN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:658.1114、実測値:658.1115。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例87(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−3−メトキシベンゾエート(ArkPharm)(0.19g、1.07mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量、0.19g、44%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:628.1776、実測値:628.1781。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(0.17g、0.27mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を白色粉末(収量、0.14g、84%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:614.1620、実測値:614.1618。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例82(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−3−メトキシベンゾエート(ArkPharm)(0.19g、1.07mmol)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量、0.22g、51%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:628.1776、実測値:628.1779。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(0.2g、0.32mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を灰白色粉末(収量、0.16g、82%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:614.1620、実測値:614.1617。
中間体 4−アミノ−3−エトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
工程A。
無水DMF(25mL)中のメチル3−ヒドロキシ−4−ニトロベンゾエート(アルドリッチ)(3g、15.2mmol)の溶液に、NaH(アルドリッチ、60%)(0.91g、22.8mmol)とヨードエタン(2.61g、16.7mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加した.混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してメチル3−エトキシ−4−ニトロベンゾエート明黄色固体として(1.0g、29%)得た。
工程B。
酢酸エチル(25mL)中のメチル3−エトキシ−4−ニトロベンゾエート(1g、4.4mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%、0.1g)の懸濁液をParr中で、H2(50psi)の雰囲気下、0.5時間激しく攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、4−アミノ−3−エトキシ−安息香酸メチルエステルを明黄色油(0.8g、92%)として得た。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、4−アミノ−3−エトキシ−安息香酸メチルエステル(0.21g、1.1mmol)と反応させrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として(収量、0.13g、29%)得た。
HRMS(ES+) m/z C33H34Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:642.1933、実測値:642.1931。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸メチルエステル(0.12g、0.19mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加し。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸を白色粉末(収量、0.1g、85%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:628.1776、実測値:628.1779。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−エトキシ−フェニル)−アミドの調製
無水DMF(2mL)中の実施例130で調製したrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸(0.1g、0.17mmol)の溶液に、EDCI(64mg、0.33mmol)、HOBt(45mg、0.33mmol)、NH4Cl(89mg、1.67mmol)、及びトリエチルアミン(34mg、0.33mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中25から100%のEtOAc)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−エトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(37mg、35%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:627.1936、実測値:627.1936。
中間体4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミンの調製
工程A
DMSO(40mL)中の4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(Combi−blocks、3.4g、19.9mmol)の溶液に、NaOH(40mL、40mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を80℃で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液で溶液の「pH」を5に調整した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して3−メトキシ−4−ニトロフェノールを明黄色固体として(3.2g、95%)得た。
工程B
無水DMF(25mL)中の3−メトキシ−4−ニトロフェノール(1g、5.9mmol)の溶液にK2CO3(2.45g、17.7mmol)と(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1.7g、7.1mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を70℃で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した(ヘキサン中0から20%のEtOAc)tert−ブチル−[2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シランを明黄色油として(1.0g、52%)得た。
工程C
酢酸エチル(25mL)中のtert−ブチル−[2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シラン(1g、3.05mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.1g)の懸濁液を、Parr中、H2(50psi)の雰囲気下で、0.5時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミンを明黄色油として(0.9g、99%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
ジクロロメタン(9mL)中の実施例4で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.4g、0.69mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(アルドリッチ)(0.34g、1.42mmol)をそれぞれ添加した。混合物を室温で8分攪拌し、次いで、4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミン(0.32g、1.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解し、HCl(1mL)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した.残渣をクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中の0−50%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを灰白色固体(0.18g、41%)として得た。
HRMS(ES+)m/zC32H34Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:630.1933、実測値:630.1937。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(0.15g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを灰白色固体(58mg、39%)として、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを灰白色固体(64mg、43%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H34Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:630.1933、実測値:630.1934。
中間体キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
実施例3で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.43g)を、キラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として(2.7g、43%)、キラル(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として(2.7g、43%)得た。
中間体キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(15mL)中のキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.7g、5.2mmol)の溶液トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(3g、100%)として得た。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.3g、0.52mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.7mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.35g、1.1mmol)と反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.13g、1.1mmol)と反応させ、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを白色泡として(収量0.12g、41%)得た。
MS(ES+) m/z C30H27Cl2FN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:565、実測値:565。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、2−メトキシ−4−(モルフォリンoスルホニル)アニリン(Matrix)(0.29g、1.1mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド白色固体として(収量0.04g、8%)得た。
HRMS(ES+) m/z C34H37Cl2FN4O6S+Hについての計算値[(M+H)+]:719.1868、実測値:719.1871。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、2−メトキシ−4−ニトロアニリン(アルドリッチ)(0.18g、1.1mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量0.06g、14%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2FN4O5+Hについての計算値[(M+H)+]:615.1572、実測値:615.1571。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
メタノール(3mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミド(35mg、0.057mmol)の溶液にNH4Cl(30mg、0.57mmol)の水溶液(1.5mL)を添加し、次いで活性亜鉛(アルドリッチ、37mg、0.57mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中0−50%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(24mg、72%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H31Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:585.1830、実測値:585.1831。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
THF(2mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(17mg、0.029mmol)とトリエチルアミン(4mg、0.044mmol)に塩化アセチル(2.3mg、0.029mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮しrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(17mg、93%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:627.1936、実測値:627.1939。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.43mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.29g、2.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.21g、0.89mmol)と反応させ、次いで、1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン(Bionet)(0.11g、0.67mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド明黄色固体として(収量0.098g、37%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O4+Hについての計算値[(M+H)+]:612.1827、実測値:612.1825。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.43mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.29g、2.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.21g、0.89mmol)と反応させ、次いで、2−メトキシ−4−モルフォリノアニリン(Bionet)(0.14g、0.67mmol)と反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−アミドを明黄色固体として(収量0.13g、46%)得た。
HRMS(ES+) m/z C34H37Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:655.2249、実測値:655.2252。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.43mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.29g、2.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.21g、0.89mmol)と反応させ、次いで、4−(2,6−ジメチルモルフォリノ)−2−メトキシアニリン(Bionet)(0.11g、0.44mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを白色固体として(収量0.11g、37%)得た。
HRMS(ES+) m/z C36H41Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:683.2562、実測値:683.2565。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(Matrix)(0.14g、0.71mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量、40mg、9%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例145で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(40mg、0.06mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.1g、0.9mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.3mL、0.3mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を10℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中0−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(収量9mg、22%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H28Cl2F4N4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:667.1497、実測値:667.1499。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 フェニルアミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.15g、0.26mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.17g、1.3mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.17g、0.53mmol)と反応させ、次いで、アニリン(アルドリッチ)(0.05g、0.53mmol)と反応させ、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸フェニルアミドを白色泡(収量0.033g、24%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O2+Hについての計算値[(M+H)+]:540.1616、実測値:540.1615。
キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例115で調製したRac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド(0.11g)をキラルSFCクロマトグラフィーで分離して、キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(46mg、42%)、キラル(2’R,3’S,4’S,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(41mg、37%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H31Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1779、実測値:613.1779。
中間体4−アミノ−3−ブトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
工程A。
メタノール(10mL)中の3−ブトキシ−4−ニトロ安息香酸(CityChemicals)(2.5g、10.5mmol)の溶液に濃H2SO4(1g、10.5mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。反応混合物を還流して2時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を水、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してメチル3−ブトキシ−4−ニトロベンゾエートを褐色油(2.5g、95%)として得た。
工程B。
メタノール(100mL)中のメチル3−ブトキシ−4−ニトロベンゾエート(2.5g、9.9mmol)の溶液にNH4Cl(5.3g、99mmol)の水溶液(50mL)を添加し、次いで、活性亜鉛(アルドリッチ、6.5g、99mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した.混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して4−アミノ−3−ブトキシ−安息香酸メチルエステルを黄色固体として(1.8 g、82%)得た。
rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.4g、0.69mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g、3.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.34g、1.4mmol)と反応させ、次いで、実施例149で調製した4−アミノ−3−ブトキシ−安息香酸メチルエステル(0.24g、1.1mmol)と反応させrac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルを褐色固体(収量、0.14g、30%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C35H38Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:670.2246、実測値:670.2246。
rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(0.13g、0.19mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水(5mL)で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸を明褐色固体(収量、0.12g、94%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C34H36Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:656.2089、実測値:656.2089。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−ブトキシ−4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
無水DMF(2mL)中の実施例151で調製したrac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸(0.1g、0.15mmol)の溶液に、EDCI(59mg、0.31mmol)、HOBt(41mg、0.31mmol)、NH4Cl(81mg、1.5mmol)、及びトリエチルアミン(31mg、0.31mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中25から100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−ブトキシ−4−カルバモイル−フェニル)−アミドを白色固体として(88mg、89%)得た。
HRMS(ES+) m/z C34H37Cl2FN4O4+ Hについての計算値[(M+H)+]:655.2249、実測値:655.2249。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.25g、0.43mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.29g、2.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.21g、0.89mmol)と反応させ、次いで、2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)アニリン(Bionet)(0.13g、0.66mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アミドを白色固体として(収量82mg、30%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN7O3+Hについての計算値[(M+H)+]:638.1844、実測値:638.1844。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.3g、0.52mmol)出調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.37g、1.6mmol)と反応させ、次いで、2−メトキシ−4−(モルフォリノスルホニル)アニリン(Matrix)(0.16g、0.59mmol)と反応させ、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミドを白色固体として(収量0.06g、17%)得た。
HRMS(ES+) m/z C34H37Cl2FN4O6S+Hについての計算値[(M+H)+]:719.1868、実測値:719.1865。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.52mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.38g、1.6mmol)と反応させ、次いで、N−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩(Astatech)(0.2g、0.8mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量0.16g、47%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H33Cl2FN4O5S+Hについての計算値[(M+H)+]:663.1606、実測値:663.1606。
中間体 2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの調製
工程A
ジクロロメタン(90mL)中の4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(4.5g、44mmol)(アルドリッチ)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(5.4g、53mmol)、とメタンスルホニルクロライド(3.73mL、48mmol、アルドリッチ)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次いで、室温1.5時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ、ジクロロメタンで濃縮した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、粗メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−4−イルエステルを白色固体として(収量8g、100%)得た。
工程B
無水DMF(13mL)中の実施例132の工程Aで調製した3−メトキシ−4−ニトロフェノール(0.5g、3mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.9g、8.9mmol)とメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−4−イルエステル(0.64g、3.6mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を120℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中40から60%のEtOAc)、4−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを黄色油(0.4g、53%)として得た。
工程C
酢酸エチル(10mL)中の4−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.4g、1.6mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.1g)の懸濁液をParr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、0.5時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを明黄色油として(0.3g、85%)得た。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.2g、0.35mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.7mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.16g、0.69mmol)と反応させ、次いで、実施例156(0.1g、0.52mmol)で調製した2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミンと反応させ、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドを灰白色固体(収量0.08g、35%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C35H38Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:670.2246、実測値:670.2242。
中間体(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルの調製
工程A
トルエン(75mL)中の3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(アルファ)(10g、51mmol)の溶液にSOCl2(11.5g、97mmol)と触媒量のDMFを添加した。混合物を3時間還流して加熱し、室温まで冷却した。混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(125mL)とトリエチルアミン(8.4g、83mmol)に溶解し、混合物の温度を0℃まで下げた。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(41mL、83mmol)のヘキサン溶液(アルファ、2M)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗2−ジアゾ−1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−エタノンを褐色油(収量5g、45%)として得た。
工程B
tert−ブタノール(100mL)とトルエン(100mL)中の、トリエチルアミン(10.5mL、22.5mmol)と安息香酸銀(3.78g、22.5mmol)の還流溶液に、120℃で、2−ジアゾ−1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−エタノン(5g、22.5mmol)のtert−ブタノール溶液(80mL)を添加した。反応混合物を120℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、サライとの短いパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中0から25%のEtOAc)、(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルを褐色油(3.2g、53%)として得た。
工程C
メタノール(100mL)中の(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル(3g、11.2mmol)にNH4Cl(6g、112mmol)の水溶液(50mL)を添加し、次いで、活性亜鉛(アルドリッチ、7.3g、112mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した.混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルを褐色油として(2.5g、94%)得た。
キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.4g、0.69mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.49g、2.1mmol)と反応させ、次いで、実施例158(0.25g、1mmol)で調製した(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルと反応させ、キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステルを灰白色固体(収量0.18g、38%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C36H40Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:684.2402、実測値:684.2404。
キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸の調製
ジクロロメタン(5mL)中のキラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル(0.16g、0.23mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5g)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣の「pH」を飽和NaHCO3水溶液で7に調整した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、真空で乾燥して、キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸を明黄色固体として(0.14g、95%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:628.1776、実測値:628.1775。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイルメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
無水DMF(2mL)中の実施例160で調整したキラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸(0.1g、0.17mmol)の溶液に、EDCI(64mg、0.33mmol)、HOBt(45mg、0.33mmol)、NH4Cl(89mg、1.67mmol)、とトリエチルアミン(34mg、0.33mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中50から100%のEtOAc)、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイルメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(81mg、77%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2FN4O4+ Hについての計算値[(M+H)+]:627.1936、実測値:627.1938。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.26g、0.45mmol)で調整したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.29g、2.2mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.21g、0.9mmol)と反応させ、次いで、4−アミノ−3−メトキシピリジン(Tyger)(0.08g、0.67mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミドを明黄色固体として(収量0.11g、41%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H29Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:571.1674、実測値:571.1673。
中間体2−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンゼン−1,4−diアミンの調製
酢酸エチル(10mL)中の3−メトキシ−N,N−ジメチル−4−ニトロアニリン(Bionet)(0.5g、2.6mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.1g)の懸濁液を、Parr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、0.5時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、2−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンゼン−1,4−diアミンを暗褐色油(0.4g、94%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.2g、0.35mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.7mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.16g、0.7mmol)と反応させ、次いで、実施例163(0.07g、0.45mmol)で調製した2−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンゼン−1,4−diアミンと反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを明黄色固体として(収量0.12g、57%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H35Cl2FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:613.2143、実測値:613.2142。
中間体4−アミノ−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製
酢酸エチル(7mL)中のメチル3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾエート(Bionet)(0.5g、2.4mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.1g)の懸濁液を、Parr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、0.5時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、4−アミノ−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを暗褐色泡(0.4g、93%)として得た。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.5g、0.86mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.56g、4.3mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.41g、1.7mmol)と反応させ、次いで、実施例165(0.19g、1mmol)で調製した4−アミノ−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルと反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを明黄色固体として(収量0.24g、44%)得た。
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:627.1936、実測値:627.1938。
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸の調製
MeOH(4mL)とTHF(12mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル(0.22g、0.35mmol)の溶液に、NaOH(7.5mL、7.5mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水で希釈し、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした。混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで砕き、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸を灰白色固体(収量、18mg、8%)として得た。
HRMS(ES+)m/z C31H31Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1779、実測値:613.1778。
中間体 2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニルアミンの調製
工程A
無水DMF(13mL)中の実施例132工程Aで調製した3−メトキシ−4−ニトロフェノール(0.5g、3mmol)の溶液に、K2CO3(0.8g、5.9mmol)と1−クロロ−2−メチルスルファニル−エタン(アルドリッチ)(0.65g、5.9mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中0から40%のEtOAc)、2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−1−ニトロ−ベンゼンを白色固体として(0.25g、35%)得た。
工程B
メタノール(8mL)中の2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−1−ニトロ−ベンゼン(0.25g、1.0mmol)の懸濁液に、NH4Cl(0.55g、10mmol)の水溶液(4mL)を添加し、次いで活性亜鉛(アルドリッチ、0.67g、10mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニルアミンを褐色油として(0.2g、91%)得た。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.4g、0.69mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.33g、1.4mmol)と反応させ、次いで、実施例168(0.2g、0.9mmol)で調製した2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニルアミンを反応させ、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニル]−アミドを灰白色固体(収量0.2g、44%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C33H36Cl2FN3O4S+Hについての計算値[(M+H)+]:660.1861、実測値:660.1858。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
ジクロロメタン(5mL)中の実施例169で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.17g、0.26mmol)の溶液に、3−クロロperオキシ安息香酸(MCPBA、アルドリッチ、77%)(0.11gmL、0.52mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。集めた有機抽出物を、飽和Na2S2O3水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。TLC解析は開始物質が完全に消費され、2つの主生成物を精製していることを示した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中0−50%のEtOAc)、第一の生成物であるキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを明赤色固体として(収量、98mg、55%)得た。
HRMS(ES+) m/z C33H36Cl2FN3O6S+Hについての計算値[(M+H)+]:692.1759、実測値:692.1759。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−メタンスルフィニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
実施例170のキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製において、第二の生成物であるキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−メタンスルフィニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドをクロマトグラフィー(EtOAc中の10%MeOH)で黄色固体として(収量63mg、36%)得た。
HRMS(ES+) m/z C33H36Cl2FN3O5S+Hについての計算値[(M+H)+]:676.1810、実測値:676.1811。
中間体 E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの調製
メタノール(50mL)中の6−クロロ−7−フルオロインドールin−2−オン(1.1g、5.9mmol)(Natrochem)と3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.4g、8.9mmol)(アルドリッチ)の混合物に、ピペリジン(1.5g、17.8mmol)(アルドリッチ)を滴下して添加した。混合物を次いで50℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して体積を半分にした。混合物を濾過し、得た沈殿を回収し、乾燥して第一の所望の生成物(1.4g)を得た。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中20から40%のEtOAc)で精製し、第二の所望の生成物(0.44g)を得た。2つのバッチを集め、E/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを黄色固体として(収量1.84g、89%)得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ジクロロメタン(60mL)中の実施例1で調製した[3,3−ジメチル−ブタ−(E)−イリデンアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(2g、9.4mmol)と実施例172で調製したE/Z−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジリデン)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.1g、3.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.4mL、10mmol)とAgF(0.43g、3.4mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をtert−ブタノール(20mL)に溶解し、DBU(1.5g、10mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中20から40%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体(0.91g、50%)として得た。
中間体rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン(10mL)中のrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.91g、1.7mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を次いでエチルエーテルヘキサンで砕き、濃縮し、真空で乾燥して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を灰白色固体(0.95g、94%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例174(0.4g、0.67mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.43g、3.4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.32g、1.3mmol)と室温で反応させ、次いで、4−アミノベンゾニトリル(アルドリッチ)(0.12g、1mmol)と反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミドを黄色固体として(収量0.13g、33%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H26Cl2F2N4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:583.1474、実測値:583.1472。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例175で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド(0.12g、0.2mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.34g、3mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1mL、1mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド明黄色固体として(収量0.11g、93%)得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:601.1580、実測値:601.1578。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例174(0.3g、0.5mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.33g、2.5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.24g、1mmol)と反応させ、次いで、実施例57(0.11g、0.8mmol)で調製した4−アミノ−3−メトキシベンゾニトリルと反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量0.13g、33%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C31H28Cl2F2N4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:613.1580、実測値:613.1578。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例177で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(87mg、0.14mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.24g、2mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.7mL、0.7mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドを明黄色固体として(収量82mg、92%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2F2N4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:631.1685、実測値:631.1686。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
ジクロロメタン(3mL)中の実施例174(0.2g、0.3mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.2g、1.7mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(アルドリッチ)(0.16g、0.67mmol)をそれぞれ添加した。混合物を室温で8分間攪拌し、次いで、実施例132(0.15g、0.5mmol)で調製した4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミンを添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、HCl(1mL)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をで酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0−50%のEtOAC)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを黄色固体として(85mg、39%)得た。
HRMS(ES+) m/z についての計算値[(M+H)+]:HRMS(ES+) m/z C32H33Cl2F2N3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:648.1838、実測値:648.1837。
中間体 4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニルアミンの調製
工程A
ジクロロメタン(3mL)中の3−メタンスルホニル−プロパン−1−オール(Cambridge)(0.5g、3.6mmol)の溶液に、0oCで、トリエチルアミン(0.5g、5mmol)、とメタンスルホニルクロライド(0.3mL、4mmol、アルドリッチ)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ、ジクロロメタンで濃縮した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗メタンスルホン酸3−メタンスルホニル−プロピルエステルを黄色油(収量0.7g、90%)として得た。
工程B
無水DMF(25mL)中の実施例132工程Aで調製した3−メトキシ−4−ニトロフェノール(0.5g、3mmol)の溶液にK2CO3(0.8g、5.9mmol)とメタンスルホン酸3−メタンスルホニル−プロピルエステル(0.7g、3.2mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して2−メトキシ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−1−ニトロベンゼンを灰白色固体(0.58g、68%)として得た。
工程C
メタノール(15mL)中の2−メトキシ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−1−ニトロベンゼン(0.4g、1.6mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.1g)の懸濁液を、Parr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、0.5時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニルアミンを黒色油(0.48g、92%)として得た。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.2g、0.35mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.7mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.16g、0.7mmol)と反応させ、次いで、実施例180(0.13g、0.5mmol)で調製した4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニルアミンと反応させキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミドを黄色固体として(収量0.13g、51%)得た。
HRMS(ES+) m/z C34H38Cl2FN3O6S+Hについての計算値[(M+H)+]:706.1915、実測値:706.1912。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.33g、0.57mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.37g、2.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.27g、1.1mmol)と反応させ、次いで、3−アミノ−6−シアノピリジン(アルドリッチ)(0.1g、0.9mmol)と反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−アミドを黄色固体として(収量0.12g、38%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H26Cl2FN5O2+Hについての計算値[(M+H)+]:566.1521、実測値:566.1521。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−カルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例182で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−アミド(0.12g、0.2mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.36g、3mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(1mL、1mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中50−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−カルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミドを白色固体として(収量80mg、65%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN5O3+Hについての計算値[(M+H)+]:584.1626、実測値:584.1625。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−シアノ−ピリミジン−5−イル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.33g、0.57mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.37g、2.9mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.27g、1.1mmol)と反応させ、次いで、5−アミノピリミジン−2−カルボニトリル(Accelachem)(0.1g、0.9mmol)と反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−シアノ−ピリミジン−5−イル)−アミドを黄色固体として(収量30mg、9%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−カルバモイル−ピリミジン−5−イル)−アミドの調製
DMSO(0.2mL)中の実施例184で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−シアノ−ピリミジン−5−イル)−アミド(30mg、0.05mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.09g、0.8mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.3mL、0.3mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で、1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中50−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−カルバモイル−ピリミジン−5−イル)−アミドを白色固体として(収量8mg、26%)得た。
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2FN6O3+Hについての計算値[(M+H)+]:585.1579、実測値:585.1582。
中間体5−アミノ−チオフェン−2−カルボニトリルの調製
メタノール(30mL)中の5−ニトロチオフェン−2−カルボニトリル(Lancaster)(1g、6.5mmol)の懸濁液に、NH4Cl(4.5g、65mmol)の水溶液(30mL)を添加し、次いで活性亜鉛(アルドリッチ、4.2g、65mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して5−アミノ−チオフェン−2−カルボニトリル黄色固体として(0.7g、87%)得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.52mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.37g、1.6mmol)と反応させ、次いで、実施例186(0.11g、0.85mmol)で調製した5−アミノ−チオフェン−2−カルボニトリルと反応させrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミドを白色固体として(収量0.12g、37%)得た。
HRMS(ES+) m/z C28H25Cl2FN4O2S+Hについての計算値[(M+H)+]:571.1132、実測値:571.1131。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例187で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミド(0.1g、0.18mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.3g、2.6mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.9mL、0.9mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中50−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミドを白色固体として(収量40mg、39%)得た。
MS(ES+) m/z C28H27Cl2FN4O3S+Hについての計算値[(M+H)+]:589.1238、実測値:589.1238。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例136(0.46g、0.79mmol)で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(0.51g、4mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.38g、1.6mmol)と反応させ、次いで、実施例186(0.15g、1.2mmol)で調製した5−アミノ−チオフェン−2−カルボニトリルと反応させキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミドを黄色固体として(収量0.12g、26%)得た。
HRMS(ES+) m/z C28H25Cl2FN4O2S+Hについての計算値[(M+H)+]:571.1132、実測値:571.1131。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミドの調製
DMSO(2mL)中の実施例189で調製したキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミド(0.11g、0.19mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.33g、2.9mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.96mL、0.96mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中50−100%のEtOAc)、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミドを灰白色固体(収量40mg、35%)として得た。
MS(ES+) m/z C28H27Cl2FN4O3S+Hについての計算値[(M+H)+]:589.1238、実測値:589.1239。
中間体6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−メトキシ−ピリジン−3−イルアミンの調製
工程A
無水DMF(12mL)中の4−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−オール(0.5g、2.9mmol)の溶液にK2CO3(0.82g、5.9mmol)と(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.7g、2.9mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−4−メトキシ−5−ニトロピリジンを白色固体として(0.9g、93%)得た。
工程B
酢酸エチル(10mL)中の2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(0.9g、2.7mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.15g)の懸濁液をParr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、45分間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−メトキシ−ピリジン−3−イルアミンを灰褐色ゴム(0.6g、73%)として得た。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシ−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
ジクロロメタン(9mL)中の実施例4(0.3g、0.52mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(アルドリッチ)(0.24g、1mmol)をそれぞれ添加した。混合物を室温で8分間攪拌し、次いで、実施例191(0.23g、0.78mmol)で調製した6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−メトキシ−ピリジン−3−イルアミンを添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、HCl(1mL)の水溶液(1N)を添加した.反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した.残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した.。残渣をクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中の0−15%のMeOH)rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシ−ピリジン−3−イル]−アミドを白色固体として(0.15g、46%)得た。
HRMS(ES+) m/z C31H33Cl2FN4O5+ Hについての計算値[(M+H)+]:631.1885、実測値:631.1881。
中間体5−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
メタノール(15mL)中のtert−ブチル1−メチル−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(オークウッド)(1.5g、6.6mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%,0.15g)の懸濁液を、Parr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、45分間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、5−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡(1.2g、92%)として得た。
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、 実施例4 (0.3 g、0.52 mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.34 g、2.6 mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド (0.25 g、1 mmol)と反応させ、次いで、実施例193 (0.15 g、0.78 mmol) で調製した5−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させrac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として(収量 0.12 g、36%)得た。
HRMS(ES+) m/z C33H37Cl2FN4O4+Hについての計算値[(M+H)+]:643.2249、実測値:643.2247。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−アミドの調製
ジクロロメタン(2mL)中のrac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1g、0.16mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで濃縮した。「pH」が7−8になるまで、残渣に、飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−アミドを明褐色固体(95mg、93%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C28H29Cl2FN4O2+Hについての計算値[(M+H)+]:543.1725、実測値:543.1723。
rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.52mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.25g、1mmol)と反応させ、次いで、エチル2−アミノチアゾール−4−カルボキシレート(オークウッド)(0.13g、0.78mmol)と反応させ、rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを灰白色固体(収量0.1g、31%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C29H29Cl2FN4O4S+Hについての計算値[(M+H)+]:619.1344、実測値:619.1345。
rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸の調製
MeOH(3mL)とTHF(9mL)中のrac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(80mg、0.13mmol)の溶液に、NaOH(6mL、6mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗混合物を水で希釈し、、希塩酸水溶液で、「pH」を5から6まで酸性にした混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してrac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸を灰白色固体(収量、55mg、72%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C27H25Cl2FN4O4S+Hについての計算値[(M+H)+]:591.1031、実測値:591.1031。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミドの調製
実施例197で調製した無水DMF(2mL)中のrac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸(40mg、0.07mmol)の溶液に、EDCI(26mg、0.13mmol)、HOBt(18mg、0.13mmol)、NH4Cl(36mg、0.67mmol)、及びトリエチルアミン(14mg、0.13mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中25−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミドを灰白色固体(12mg、30%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C27H26Cl2FN5O3S+Hについての計算値[(M+H)+]:590.1190、実測値:590.1190。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 トリフルオロ酢酸prepared in 実施例4 (0.3 g、0.52 mmol)、was reacted with ジイソプロピルエチルアミン(0.34 g、2.6 mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド (0.24 g、1 mmol)と反応させ、次いで、6−アミノnicotinoニトリル (オークウッド) (0.09 g、0.8 mmol) to give rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド 黄色固体として(収量 12 mg、4%)得た。
MS(ES+) m/z C29H26Cl2FN5O2+Hについての計算値[(M+H)+]:566、実測値:566。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−アミドの調製
DMSO(1mL)中の実施例119で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド (12 mg、0.02 mmol)の溶液に、0℃でH2O2(0.04g、0.3mmol)の水溶液(30%アルドリッチ)を添加し、次いでNaOH(0.1mL、0.1mmol)の水溶液(1N)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと飽和Na2SO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中50−100%のEtOAc)、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−アミドを明黄色固体として (収量 5 mg、40%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN5O3+Hについての計算値[(M+H)+]:584.1626、実測値:584.1624。
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フラン−2−カルボン酸 メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(0.3g、0.52mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.25g、1mmol)と反応させ、次いで、メチル 5−アミノフラン−2−カルボキシレート(Lancaster)(0.11g、0.78mmol)と反応させ、rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フラン−2−カルボン酸 メチルエステルを黄色固体として(収量5mg、2%)得た。
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:588.1463、実測値:588.1464。
中間体 酢酸2−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステルの調製
工程A。
無水DMF(50mL)中の2−メトキシ−4−ニトロフェノール(5g、30mmol)の溶液にK2CO3(6.6g、47mmol)と(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(8.5g、36mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を70℃で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してtert−ブチル−[2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シランを褐色油として(9g、93%)得た。
工程B。
THF(10mL)中のtert−ブチル−[2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シラン(9g、27.5mmol)の溶液に、塩酸水溶液(2N、10mL、20mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノールを灰白色固体(5.5g、94%)として得た。
工程C。
THF(140mL)中の2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノール(5.5g、26mmol)とピリジン(2.35g、30mmol)の溶液に、0℃で塩化アセチル(2.33g、30mmol)を添加した。反応混合物を室温まで冷却し、1時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を、水、飽和CuSO4水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)酢酸エチルを黄色固体として(6g、91%)得た。
工程D。
酢酸エチル(19mL)中の2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)酢酸エチル(1.5g、5.9mmol)とPd/C(アルドリッチ、10%、0.2g)の懸濁液を、Parr中で、H2(50psi)の雰囲気下で、2時間激しく攪拌した。混合物セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸2−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステルを明褐色油(1.32g、91%)として得た。
酢酸キラル2−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステルの調製
ジクロロメタン(3mL)中の実施例136(0.4g、0.7mmol)のキラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(アルドリッチ)(0.33g、1.4mmol)をそれぞれ添加した。室温で8分間攪拌し、次いで、酢酸2−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステル(0.23g、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中の0−15%のEtOAc)酢酸キラル2−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステルを灰白色固体(0.28g、60%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C34H36Cl2FN3O6+Hについての計算値[(M+H)+]:672.2038、実測値:672.2039。
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−アミドの調製
THF(1mL)中の酢酸キラル2−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステル(25mg、0.04mmol)の溶液に、NaOH(1mL、1mmol)の水溶液(1N)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を次いで酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機抽出物を、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン中0−100%のEtOAc)、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−アミドを灰白色固体(収量、10mg、43%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C32H34Cl2FN3O5+Hについての計算値[(M+H)+]:630.1933、実測値:630.1934。
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして,実施例4(80mg、0.138mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.69mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(80mg、0.34mmol)と反応させ、次いで、メチル2−(4−アミノフェノキシ)アセテート(アルドリッチ、27mg、0.153mmol)と反応させrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(51mg、59%)を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:628
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸の調製
THF(3mL)中のrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(45mg、0.071mmol)の溶液に、水(2mL)中のLiOH一水和物(13mg、0.30mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで1NのHClで処理してわずかに酸性とし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水で洗浄し(2x15mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸を白色固体(36mg、80%)として得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:614
中間体メチル3−(4−アミノフェニル)プロパン酸の調製
塩化チオニル(アルドリッチ、4.08g、2.5ml、34.3mmol)を氷−水−塩浴中の無水MeOH(10mL)に滴下して添加した。20分後、3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸(TransWorldChemicals、1.7g、10.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得た反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、メチル3−(4−アミノフェニル)プロパン酸(1.80g、98%)を得た。
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして,実施例4(100mg、0.173mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸、をジイソプロピルエチルアミン(112mg、0.863mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(106mg、0.446mmol)と反応させ、次いで、メチル3−(4−アミノフェニル)プロパン酸(31mg、0.173mmol)と反応させ、rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(108mg、56%)を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:626
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸の調製
THF(3mL)中のrac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(49mg、0.078mmol)の溶液に、水(2mL)中のLiOH一水和物(14mg、0.326mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで1NのHClで処理し、わずかに酸性にし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水で洗浄し(2x15mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸を白色固体(35mg、73%)として得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:612
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アミドの調製
実施例206(23mg、0.037mmol)で調製したrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.258mmol)及びDMF(4mL)中のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)(Chem−Impex、24mg、0.062mmol)をNH4Cl(6mg、0.099mmol)を添加した前に、20分間攪拌した。混合物を0.5時間攪拌し、EtOAc(70mL)で希釈し、水(10mL)と食塩水(15mL)で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、25/75から95/5)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アミドを白色固体として(9mg、40%)得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:613
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 [4−(2−カルバモイル−エチル)−フェニル]−アミドの調製
実施例209(31mg、0.051mmol)で調製したrac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(45mg、0.344mmol)及びDMF(4mL)中のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)(Chem−Impex、32mg、0.084mmol)の混合物をNH4Cl(9.5mg、0.176mmol)を添加する前に、20分間攪拌した。混合物を0.5時間攪拌し、EtOAc(70mL)で希釈し、水(10mL)と食塩水(15mL)で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、25/75から100/0)で精製し、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−カルバモイル−エチル)−フェニル]−アミド白色固体として(9mg、40%)を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:611
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして,実施例4(100mg、0.173mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸をジイソプロピルエチルアミン(111mg、0.86mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(106mg、0.446mmol)と反応させ、次いで、5−アミノ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(Maybridge、41mg、0.190mmol)と反応させ、rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(49mg、43%)を得た。MS(ES+) m/z [(M+H)+]:654
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の調製
THF(3mL)中のrac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(42mg、0.065mmol)の溶液に、水(2mL)中のLiOH一水和物(11mg、0.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで1NのHClと反応させわずかに酸性とし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水で洗浄し(2x15mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を白色固体として(41mg、100%)得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:640
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(150mg、0.259mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(171mg、1.32mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(155mg、0.656mmol)と反応させ、次いで、メチル4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエート(アルドリッチ、55mg、0.274mmol,)と反応させ、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(40mg、24%)を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:646
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸の調製
THF(3mL)中のrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(36mg、0.056mmol)の溶液に、水(2ml)中のLiOH一水和物(11mg、0.26mmol)を添加し、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を次いで、1NのHClで処理し、わずかに酸性にし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水で洗浄し(2x15mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸を白色固体(33mg、92%)として得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:632
中間体メチル3−(4−アミノフェニル)プロパン酸の調製
工程A
CH2Cl2(12ml)中のN−Boc−1,4−フェニレンジアミン(アルドリッチ、1.00g、4.82mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.26g、9.76mmol)とエチルブロモアセテート(アルドリッチ、813mg、4.87mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでEtOAc(300ml)に採り、飽和Na2CO3水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮しエチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)アセテートを明褐色油(1.33g、94%)として得た。
工程B
ジクロロメタン(14mL)中のエチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)アセテート(772mg、2.62mmol)の溶液を、TFA(7mL)で処理し、反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した。得た混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200ml)で処理し、飽和Na2CO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、エチル2−(4−アミノフェニルアミノ)アセテートを褐色油として(483mg、94%)得た。
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(100mg、0.173mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.690mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(AlfaAesar、106mg、0.446mmol)と反応させ、次いで、エチル2−(4−アミノフェニルアミノ)アセテート(35mg、0.181mmol)と反応させrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル(33mg、29%)を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:641
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸の調製
THF(3mL)中のrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル(28mg、0.043mmol)の溶液に、水(1.5mL)中のLiOH一水和物(9mg、0.199mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで1NのHClで処理し、わずかに酸性にし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水で洗浄し(2x15mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸を白色固体として(25mg、97%)得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:613
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステルの調製
実施例5に記載の方法と同様にして、実施例4(120mg、0.257mmol)で調製したrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、ジイソプロピルエチルアミン(207mg、1.60mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロリド(146mg、0.618mmol)と反応させ、次いで、エチル2−(4−アミノフェニル)アセテート(56mg、0.315mmol)と反応させrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル(57mg、47%)を得た。MS(ES+) m/z [(M+H)+]:626
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸の調製
THF(3mL)中のrac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル(52mg、0.083mmol)の溶液に、水(1.5mL)中のLiOH一水和物(15mg、0.35mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を次いで1NのHClと反応させわずかに酸性とし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水で洗浄し(2x15mL)、Na2SO4で濃縮し、rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸を白色固体(47mg、95%)として得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:598。
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸の調製
実施例215で調製したrac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸を、SFCクロマトグラフィー(Waters/Thar Multi−Gram II、Kromasil 5−CelluCoat OD 3x25 cm、100barで35°C、二酸化炭素中の40%メタノールで溶出)で分離し、キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸、MS (ES+) m/z632、及びキラル4−{[(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:632
キラル3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸の調製
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸を、SFCクロマトグラフィー(Waters/Thar Multi−Gram II、Kromasil 5−CelluCoat OD 3x25 cm、100barで35°C、二酸化炭素中の40%メタノールで溶出)で分離し、キラル3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸、MS (ES+) m/z612、及びキラル3−(4−{[(2’R,3’S,4’R,5’S)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸を得た。MS (ES+) m/z [(M+H)+]:612
キラル(2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(シアノカルバモイル)−2−メトキシフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミドの調製
実施例136(130mg、0.212mmol)で調製したDCM(4ml)中の、キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸トリフルオロ酢酸の攪拌溶液に、HATU(89mg、0.233mmol)及びDIPEA(30mg、0.233mmol)を連続的に添加し、混合物を5分間室温で攪拌した。次いでシアミド(アルドリッチ、60mg)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をシリカゲルカラムに乗せ、5%のMeOH/CH2Cl2で溶出し、白色固体として得た。46mg。42%。LCMS (ES+) m/z C32H30Cl2FN5O4についての計算値[(M+H)+]:638、実測値:638。
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸 (4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミドの調製
実施例16と実施例22に記載の方法と同様にして、実施例24(78mg、0.12mmol)で調製したrac−2−クロロ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルを、メタノールとテトラヒドロフラン中のNaOH水溶液で78℃で加水分解して、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(50mg、66%)を得、次いでrac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(30mg、0.049mmol)をEDCI(19mg、0.097mmol)、HOBt(13mg、0.097mmol)、トリエチルアミン(9.8mg、0.097mmol)、及びNH4Cl(26mg、0.49 mmol)と80℃で反応させ、rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミドを灰白色固体(収量、35mg、64%)として得た。
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl3FN4O3+Hについての計算値[(M+H)+]:617.1284、実測値:617.1281。
インビトロ活性アッセイ
p53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する本化合物の能力を、組換えGST-タグMDM2が、p53のMDM2-相互作用領域に類似したペプチドに結合する、HTRF(均質時間-分割蛍光)アッセイにより測定した。GST-MDM2タンパク質とp53-ペプチド(そのN-末端でビオチン化)との結合は、ユーロピウム(Eu)標識された抗-GST抗体と、ストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニン(APC)とのFRET(蛍光共鳴エネルギー転移)により記録される。
Claims (24)
- 式
[上式中、
XはF、Cl、及びBrからなる群から選択され;
YはF、Cl、及びBrからなる群から選択され;
R1は
[上式中、
R9、R10 は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する]であり;
R11は(CH2)q−R12であり ;
R12は水素、ヒドロキシル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(3〜6の炭素原子を有するシクロアルケニル)、置換シクロアルケニル、(3〜6の炭素原子を有するシクロアルキル)、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択され;
qは0、1又は2であり;
R2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3 、R4 、R5はH又はFから選択され、但し、R3 、R4 、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6 、R7 、R8はH又はFから選択され、但し、R6 、R7 、R8の少なくとも2個は水素である]の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエナンチオマー。 - 式
[上式中、
XはF、Cl、及びBrから選択され;
YはF、Cl、及びBrから選択され;
R9、R10 は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し;
R11は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシルエチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、2−メトキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、4−ピラニル、置換4−ピペリジニル、置換フェニル、置換ベンジル又は置換2−フラニルであり;
R2は式
[上式中、
R’は水素、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(2〜6の炭素原子を有するアルケニル)、(2〜6の炭素原子を有するアルキニル)、ジオキソ(2〜6の炭素原子を有するアルケン)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))、N((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2、アミノカルボニル、((1〜6の炭素原子を有するアルキル))アミノカルボニル、カルボキシ、NO2、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、チオ(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニル、アミノスルホニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)カルボニルオキシ、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)−カルボニル−NH、フルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、フルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)−カルボニル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、カルボキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、カルバモイル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、ヒドロキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、NH2−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、N((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)−1−オキシラニル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノ−アリール、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))又はN((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2で置換されていてもよいモノ−又はジ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)置換アミノ−スルホニル及び(1〜6の炭素原子を有するアルキル)からなる群から選択され、
R”は水素、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(2〜6の炭素原子を有するアルケニル)、(2〜6の炭素原子を有するアルキニル)、ヒドロキシ、CN、CF3、アミノカルボニル、カルボキシ、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、チオ(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニル、アミノスルホニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)カルボニル、フルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)−1−オキシラニル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノ−アリール、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))又はN((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2で置換されていてもよいモノ−又はジ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)置換アミノ−スルホニル及び(1〜6の炭素原子を有するアルキル)からなる群から選択される一つの基であり、
m=1−5である]を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;
R3、R4、R5はH又はFから選択され、但し、R3、R4、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6、R7、R8はH又はFから選択され、但し、R6、R7、R8の少なくとも2個は水素である]の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエナンチオマー。 - XはF、Cl又はBrであり;
YはF、Cl又はBrであり;
R9、R10、及びR11は全てメチルであり;
R2は式
[上式中、
R’は水素、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(2〜6の炭素原子を有するアルケニル)、(2〜6の炭素原子を有するアルキニル)、ジオキソ(2〜6の炭素原子を有するアルケン)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))、N((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2、アミノカルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)アミノカルボニル、カルボキシ、NO2、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、チオ(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニル、アミノスルホニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)カルボニルオキシ、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)−カルボニル−NH、フルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、フルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)−カルボニル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、カルボキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、カルバモイル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、ヒドロキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、NH2−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、N((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)−1−オキシラニル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノ−アリール、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))又はN((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2で置換されてもよいモノ−又はジ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)置換アミノ−スルホニル及び(1〜6の炭素原子を有するアルキル)からなる群から選択され、
R”は水素、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(2〜6の炭素原子を有するアルケニル)、(2〜6の炭素原子を有するアルキニル)、ヒドロキシ、CN、CF3、アミノカルボニル、カルボキシ、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、チオ(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニル、アミノスルホニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)カルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)カルボニル、フルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)−1−オキシラニル−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノ−アリール、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル、(1〜6の炭素原子を有するアルキル)スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−(1〜6の炭素原子を有するアルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、(1〜6の炭素原子を有するアルキル))又はN((1〜6の炭素原子を有するアルキル))2で置換されたモノ−又はジ−(1〜6の炭素原子を有するアルキル)置換アミノ−スルホニル及び(1〜6の炭素原子を有するアルキル)からなる群から選択され、
m=1−3である]を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3、R4、R5はH又はFから選択され、但し、R3、R4、R5の少なくとも2個は水素であり;
R6、R7、R8はH又はFから選択され、但し、R6、R7、R8の少なくとも2個は水素である、請求項2の化合物。 - rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル及び
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸、
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−2−クロロ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−3−クロロ−フェニル)−アミド及び
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1−プロピル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸p−トルイルアミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド及び
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−
1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−3−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド及び
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−フェニル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−
ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸p−トルイルアミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド及び
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
酢酸rac−3−[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5’−(4−シアノ−フェニルカルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2’−イル]−2,2−ジメチル−プロピルエステル、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル及び
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド及び
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−4’−(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
ac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−ブロモ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−エトキシ−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−エトキシ−フェニル)−アミド及び
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−アセチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸フェニルアミド及び
キラル(2’S,3’R,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
rac−3−ブトキシ−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−ブトキシ−4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−メトキシ−4−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(モルフォリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド、
キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル、
キラル(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酢酸、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイルメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−アミド及び
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3−メチルアミノ−安息香酸、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−メトキシ−4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−メタンスルフィニル−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド及び
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(6−カルバモイル−ピリジン−3−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−シアノ−ピリミジン−5−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−カルバモイル−ピリミジン−5−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−アミド、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−チオフェン−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシ−ピリジン−3−イル]−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−アミド及び
rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−2−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイル−チアゾール−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド、
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フラン−2−カルボン酸メチルエステル、
酢酸キラル2−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−エチルエステル、
キラル(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−アミド、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸、
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
rac−3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸及び
rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - rac−(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[4−(2−カルバモイル−エチル)−フェニル]−アミド、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、
rac−5−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニルアミノ)−酢酸、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル、
rac−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸、
キラル4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸、
キラル3−(4−{[(2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸及び
キラル(2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(シアノカルバモイル)−2−メトキシフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - 薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に活性成分として、請求項1から17の何れかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエナンチオマーを含む薬学的組成物。
- 治療的に活性な物質として使用するための請求項1から17の何れかに記載の化合物。
- 癌の治療又は予防のための請求項1から17の何れかに記載の化合物を含む医薬。
- 癌の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項1から17の何れかに記載の化合物の使用。
- 請求項1から17の何れかに記載の化合物の治療的有効量を含む癌の治療又は改善のための医薬。
- 請求項23の方法に従って製造された、請求項1から17の何れかに記載の化合物。
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NZ600430A (en) | 2009-11-12 | 2014-06-27 | Univ Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
US20110118283A1 (en) * | 2009-11-17 | 2011-05-19 | Qingjie Ding | Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides |
US8288431B2 (en) * | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
JO2998B1 (ar) | 2010-06-04 | 2016-09-05 | Amgen Inc | مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان |
CN103282510A (zh) | 2010-08-13 | 2013-09-04 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
US20120046306A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | David Joseph Bartkovitz | Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists |
MX2013005238A (es) | 2010-11-12 | 2013-09-02 | Univ Michigan | Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol. |
RU2612534C2 (ru) * | 2011-03-10 | 2017-03-09 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Диспиропирролидиновые производные |
JP2014513699A (ja) | 2011-05-11 | 2014-06-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | スピロ−オキシインドールmdm2アンタゴニスト |
EP2760845B1 (en) | 2011-09-27 | 2016-11-16 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
CN108929375A (zh) | 2011-10-18 | 2018-12-04 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
MX362492B (es) | 2012-02-15 | 2019-01-21 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos. |
WO2013123267A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
TWI586668B (zh) | 2012-09-06 | 2017-06-11 | 第一三共股份有限公司 | 二螺吡咯啶衍生物之結晶 |
AU2013337388B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-08-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲hdm2抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
CN103113854B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-11-18 | 青岛奥环新能源科技发展有限公司 | 一种移动供热用复合相变材料及其制备方法 |
US11407721B2 (en) | 2013-02-19 | 2022-08-09 | Amgen Inc. | CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
CA2902856C (en) * | 2013-02-28 | 2021-02-16 | Amgen Inc. | A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer |
CA2906538C (en) | 2013-03-14 | 2021-02-02 | Ana Gonzalez Buenrostro | Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
JOP20200296A1 (ar) | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
CN103342672B (zh) * | 2013-07-02 | 2015-12-23 | 扬州大学 | 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法 |
ES2712973T3 (es) | 2014-04-17 | 2019-05-17 | Univ Michigan Regents | Inhibidores de MDM2 y métodos terapéuticos que usan los mismos |
JP6503386B2 (ja) | 2014-07-03 | 2019-04-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | MDM2−p53阻害剤としての新しいスピロ[3H−インドール−3,2’−ピロリジン]−2(1H)−オン化合物および誘導体 |
WO2016028391A2 (en) * | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Hudson Biopharma Inc. | Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors |
HUE046057T2 (hu) | 2014-08-21 | 2020-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Új spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és származékok, mint MDM2-P53-inhibitorok |
JP2018503595A (ja) | 2014-09-24 | 2018-02-08 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドAileron Therapeutics,Inc. | ペプチド模倣大環状分子およびその製剤 |
US10471120B2 (en) | 2014-09-24 | 2019-11-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
AU2016235424A1 (en) | 2015-03-20 | 2017-10-05 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
RU2629750C2 (ru) * | 2015-04-09 | 2017-09-01 | Ян Андреевич Иваненков | НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
CN108368161A (zh) | 2015-09-10 | 2018-08-03 | 艾瑞朗医疗公司 | 作为mcl-1调节剂的拟肽大环化合物 |
TWI737635B (zh) | 2015-10-09 | 2021-09-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 作為mdm2-p53抑制劑之新穎螺﹝3h-吲哚-3,2´-吡咯啶﹞-2(1h)-酮化合物及其衍生物 |
GB201603779D0 (en) | 2016-03-04 | 2016-04-20 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
MX2018012174A (es) * | 2016-04-06 | 2019-07-08 | Univ Michigan Regents | Degradantes de proteina homologa de proteina murina de cromosoma diminuto doble (mdm2). |
CN105949221B (zh) * | 2016-05-11 | 2017-08-25 | 湖南科技大学 | 一种含螺吲哚‑2‑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用 |
PL3458101T3 (pl) | 2016-05-20 | 2021-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania |
EP3498712B1 (en) | 2016-08-08 | 2024-01-03 | Jiangsu Yayo Biotechnology Co. Ltd | Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof |
EP3511334A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-17 | Adamed sp. z o.o. | 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53 |
RU2730287C1 (ru) * | 2019-08-30 | 2020-08-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Новые 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1н)-оны и способ их получения |
GB201919219D0 (en) | 2019-12-23 | 2020-02-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cancer biomarkers |
WO2022043930A2 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Biomarkers for cancer therapy using mdm2 antagonists |
WO2022159644A1 (en) * | 2021-01-23 | 2022-07-28 | Newave Pharmaceutical Inc. | Spirocyclic mdm2 modulator and uses thereof |
GB202103080D0 (en) | 2021-03-04 | 2021-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cancer biomarkers |
CN115215872A (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有取代苯基螺[吲哚啉-3,3′-吡咯烷]结构的小分子化合物 |
CN113387957B (zh) * | 2021-06-09 | 2022-08-09 | 江苏亚尧生物科技有限公司 | 螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物和其组合物、制备方法及用途 |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
WO2023086400A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents |
WO2023107419A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Saturated spirocyclics as antiviral agents |
CN116283701B (zh) * | 2021-12-21 | 2025-04-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有4-(取代氨甲基)-5-新戊基-n-取代基吡咯烷-2-甲酰胺结构的化合物 |
CN114773327B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-08-18 | 广东优康精细化工有限公司 | 一种吡噻菌胺中间体的制备方法 |
WO2024240858A1 (en) | 2023-05-23 | 2024-11-28 | Valerio Therapeutics | Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2759935A (en) | 1953-02-18 | 1956-08-21 | Bristol Lab Inc | Substituted 3-phenyloxindoles |
US3441570A (en) | 1966-01-20 | 1969-04-29 | Parke Davis & Co | 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds |
US3686210A (en) | 1970-01-13 | 1972-08-22 | American Home Prod | 2-acylamido-3-aryl-3h-indol-3-ol esters and related compounds |
US4020179A (en) | 1975-05-15 | 1977-04-26 | Richardson-Merrell Inc. | 7-Substituted-2-indolinones |
JPS55129284A (en) | 1979-03-27 | 1980-10-06 | Shionogi & Co Ltd | 3-(1-imipazolyl)indolin-2-one |
DE3714473A1 (de) | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose |
RU2084449C1 (ru) * | 1994-03-02 | 1997-07-20 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью |
FR2740136B1 (fr) | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
WO1998054167A1 (fr) | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Composes d'indole |
US6511974B1 (en) | 1997-07-30 | 2003-01-28 | Wyeth | Tricyclic vasopressin agonists |
EP0947511A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity |
GB9819860D0 (en) | 1998-09-12 | 1998-11-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2000191661A (ja) | 1998-12-25 | 2000-07-11 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc | 環状アミド化合物 |
IL144977A0 (en) | 1999-05-21 | 2002-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
KR20020033738A (ko) | 1999-07-21 | 2002-05-07 | 다비드 에 질레스 | 신규 화합물 |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2006508893A (ja) | 2002-03-15 | 2006-03-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−2−オン誘導体 |
DE202004014849U1 (de) * | 2004-09-23 | 2005-02-03 | Trw Automotive Safety Systems Gmbh | Vorrichtung zur Bestimmung eines absoluten Drehwinkels |
JP5125501B2 (ja) | 2005-01-28 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | 1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−2−オン化合物 |
AU2006216780B8 (en) * | 2005-02-22 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof |
US7576082B2 (en) | 2005-06-24 | 2009-08-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Oxindole derivatives |
US7495007B2 (en) | 2006-03-13 | 2009-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
CA2644758A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiroindolinone derivatives |
US20070213341A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Li Chen | Spiroindolinone derivatives |
JP2009542666A (ja) | 2006-06-30 | 2009-12-03 | シェーリング コーポレイション | P53活性を増加させる置換ピペリジンおよびその使用 |
EP2063887B1 (en) | 2006-08-30 | 2013-05-29 | The Regents of the University of Michigan | New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof |
US7737174B2 (en) * | 2006-08-30 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
US7638548B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
WO2008080822A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Epimerization methodologies for recovering stereo isomers in high yield and purity |
US7553833B2 (en) | 2007-05-17 | 2009-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3-spiroindolinone derivatives |
US7776875B2 (en) | 2007-12-19 | 2010-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US8258134B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazinone glucokinase activators |
US8354444B2 (en) * | 2008-09-18 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
CN102159207B (zh) | 2008-09-18 | 2015-02-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 取代的吡咯烷-2-甲酰胺类 |
NZ600430A (en) * | 2009-11-12 | 2014-06-27 | Univ Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
MX2012011600A (es) * | 2010-04-09 | 2012-11-30 | Univ Michigan | Biomarcadores para inhibidores de mdm2 para su uso en el tratamiento de enfermedad. |
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