UA123786C2 - Деструктори білка mdm2 - Google Patents

Деструктори білка mdm2 Download PDF

Info

Publication number
UA123786C2
UA123786C2 UAA201810884A UAA201810884A UA123786C2 UA 123786 C2 UA123786 C2 UA 123786C2 UA A201810884 A UAA201810884 A UA A201810884A UA A201810884 A UAA201810884 A UA A201810884A UA 123786 C2 UA123786 C2 UA 123786C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
another embodiment
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
UAA201810884A
Other languages
English (en)
Inventor
Шаомен Ван
Янбін Лі
Янбин Ли
Цзюлін Ян
Цзюлин ЯН
Анхело Агілар
Анхело АГИЛАР
Бін Чжоу
Бин Чжоу
Цзяньтао ХУ
Фумін Сюй
Фумин СЮЙ
Рохан РЕДЖ
Сінь Хань
Синь ХАНЬ
Original Assignee
Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган, Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган filed Critical Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган
Publication of UA123786C2 publication Critical patent/UA123786C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід надає сполуки, представлені формулою I-А: A1-L1-B1, I-A і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, де А, В1 і L1 мають значення, зазначені в описі. Даний винахід також надає сполуки формули I-А для використання для лікування стану або порушення, що реагує на руйнування білка MDM2, такого як рак.

Description

Попередній рівень техніки
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід надає деструктори МОМ2 білка і терапевтичні способи лікування станів і захворювань, де руйнування МОМ2 забезпечує користь
Рівень техніки
Пухлинний супресор р53 є основним медіатором зупинення росту, старіння і апоптозу у відповідь на широкий спектр клітинного ушкодження. Швидка індукція високих рівнів білка роЗ3 різними типами стресу запобігає небажаному поширенню клітин, що несуть потенційно мутагенну ушкоджену ДНК. р53 може вбивати клітини за допомогою подвійної залежної і незалежної від транскрипції функції в ядрі і у мітохондріях. Було продемонстровано, що рівні білка р53 у клітинах є єдиним найбільш важливим фактором, який визначає його функцію. У нормальних нестресових клітинах, ро53 являє собою дуже нестійкий білок з періодом напіврозпаду від 5 до 30 хв., який присутній при дуже низьких клітинних рівнях внаслідок безперервного руйнування, значною мірою опосередкованого МОМ2. | навпаки, відмітною ознакою багатьох шляхів клітинного стресу, таких як ушкодження ДНК, гіпоксія, укорочення теломер і активація онкогена, є швидка стабілізація р5о3 через блок його руйнування. МОМ2 з'явився як основний клітинний антагоніст роз, обмежуючи функцію пухлинного супресора роз.
МОЇ! апа РеїтепКко, МоїІесшцаг Сапсег Везеєагси, 1:1001-1008 (2003).
МОМ2 активується транскрипційно ро3 і МОМ2, у свою чергу, інгібує активність р53 за допомогою щонайменше трьох механізмів. Уми еї а!І., Сепе5 Юем. 7:1126 (1993). По-перше, білок
МОМ2 безпосередньо зв'язується з трансактиваційним доменом роз і тим самим інгібує р53- опосередковану трансактивацію. По-друге, білок МОМ2 містить сигнальну послідовність експорту з ядра і, після зв'язування з ро53, індукує експорт ро53 з ядра, запобігаючи зв'язуванню роз з цільовими ДНК. По-третє, біллк МОМ2 являє собою ЕЗ убіквітинлігазу і, після зв'язування з ро3, здатний стимулювати руйнування роз.
Низькомолекулярні інгібітори, які націлені на взаємодію ра3-МОМ2, мають терапевтичний потенціал для лікування раку і інших захворювань. Спепе, Маї. Кем. Сапсег, 3:102 (2003); і
Маззііем еї аї.,, Зсіепсе, 303:844 (2004). Антагоністи взаємодії ра3-МОМаО описані в патентах США
МоМо 7759383; 7737174; 8518984; 8680132; 8629141; 6617346; 6734302; 7132421; 7425638;
Зо 7579368; 7060713; 7553833; 6916833; 7495007; 7638548; 7576082; 7625895 і 7083983; і опублікованих патентних заявках МоМо 2005/0288287; 2009/0143364; 2009/0312310; 2006/0211718; 2010/0048593; 2005/0227932; 2008/0261917; 2009/0227542; 2008/0171723; 2006/0211757; 2005/0137137; 2002/0132977 і 2009/0030181.
Лікарські засоби на основі фталіміду, наприклад талідомід або леналідомід, зв'язуються з механізмом руйнування білків, наприклад цереблоном (СЕВМ; частина убіквітинлігазного комплексу ЕЗ). Це може сприяти набору двох факторів транскрипції (ІК2Е1 і ІК2ЕЗ), які є суттєвими для прогресування захворювання, приводячи до викликаного ліками убіквітинування і деградації протеасом. Див., наприклад, Мо еї аї., зсіепсе, 327:1345-1350 (2010); і УМіптег еї аї.,
Зсіепсе, 348:1376-1381 (2015).
Високоафінний МНІ -ліганд, див. Вопдезоп еї аї., Маї. Спет. Віої. 11:611-617 (2015), може рекрутувати білок-мішень до ЕЗ убіквітинлігази, що приводить до індукованого лікарським засобом убіквітинування і руйнування. Див., наприклад, мап Надеп еї аї., Мисієїс Асіах Кезеагсй, 38:1922-1931 (2010); ВисКіІєу єї аЇ., У. Ат. Спет. бос. 134:4465-4468 (2012); ВисКіІвеу вї аї.,
Апдем, Спет. Іпі. Ед. Епої. 51:11463-11467 (2012); ПрКом/ї2 апа МУеізвтап, Маї. Неу. Сапсег, 11:629-643 (2011); і Хепдегіє егаіІ.,, АС5 Спет. Віої. 10:1770-1777 (2015).
Існує постійна потреба в нових засобах, наприклад малих молекулах, для лікування раку і інших захворювань, що реагують на порушення або попередження взаємодії МОМ2-р5із.
Короткий виклад суті винаходу
В одному аспекті даний винахід надає гетеробіфункціональні сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А, І-І або МІ-ХІЇ, нижче, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, спільно іменовані як "Сполуки винаходу". Сполуки винаходу являють собою деструктори білка МОМ2 і, таким чином, є корисними при лікуванні захворювань або станів, де інгібування і/або руйнування МОМ2 забезпечує користь.
В іншому аспекті даний винахід надає синтетичні проміжні сполуки, представлені формулою
ЇМ-МІ, нижче, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, спільно іменовані як "Проміжні сполуки винаходу". Проміжні сполуки винаходу можуть бути використані для одержання деструкторів білла МОМ2 з формулами 1-А, І-І або МІ-ХІЇ.
В іншому аспекті даний винахід надає спосіб лікування стану або захворювання шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу індивідууму, наприклад людині, 60 що потребує цього. Захворювання або стан, що представляє інтерес, являє собою захворювання або стан, що піддається лікуванню шляхом руйнування білків МОМ2, наприклад рак, хронічне аутоїмунне порушення, запальний стан, проліферативне порушення, сепсис або вірусна інфекція. Також надані способи запобігання проліферації небажаних проліферуючих клітин, наприклад, при раку, у суб'єкта, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу суб'єкту, що має ризик розвитку стану, який характеризується небажаними проліферуючими клітинами. У деяких варіантах здійснення сполуки винаходу зменшують проліферацію небажаних клітин шляхом індукування апоптозу в цих клітинах.
В іншому аспекті даний винахід надає спосіб руйнування білків МОМ2 у індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості щонайменше однієї сполуки винаходу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід надає спосіб зменшення білка МОМ2 у клітині індивідуума, наприклад пацієнта, що потребує цього, який включає введення сполуки винаходу індивідууму.
В іншому аспекті даний винахід надає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу і ексципієнт і/або фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті даний винахід надає композицію, яка містить сполуку винаходу і ексципієнт іМабо фармацевтично прийнятний носій, для використання при лікуванні захворювань або станів, де руйнування білків МОМ2 забезпечує користь, наприклад раку.
В іншому аспекті даний винахід надає композицію, яка містить: (а) сполуку винаходу; (Б) другий терапевтично активний засіб; і (с) необов'язково ексципієнт і/або фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті даний винахід надає сполуку винаходу для використання в лікуванні захворювання або стану, що представляє інтерес, наприклад раку.
В іншому аспекті даний винахід надає використання сполуки винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання або стану, що представляє інтерес, наприклад раку.
В іншому аспекті даний винахід стосується набору, який містить сполуку винаходу і, необов'язково, упаковану композицію, що містить другий терапевтичний засіб, корисний для лікування захворювання або стану, що представляє інтерес, і листок-вкладиш, що містить інструкції для використання в лікуванні захворювання або стану, наприклад раку.
В іншому аспекті даний винахід надає способи одержання сполук винаходу.
Додаткові варіанти здійснення і переваги винаходу будуть частково викладений в описі, який представлений нижче, і будуть зрозумілі з опису або можуть бути вивчені при практичному використанні винаходу. Варіанти здійснення і переваги винаходу будуть реалізовані і досягнуті за допомогою елементів і комбінацій, конкретно зазначених у прикладеній формулі винаходу.
Слід розуміти, що як попередній загальний опис, так і наступний докладний опис є ілюстративними і пояснювальними і не є обмежуючими опис, заявлений у формулі винаходу.
Докладний опис креслень
Фіг. 1 являє собою зображення, яке показує, що Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 індукують руйнування МОМ і активацію р5БЗ у клітинній лінії К54;11.
Фіг. 2 являє собою зображення, яке показує, що Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 індукують руйнування МОМ і активацію роз у клітинній лінії ММ4-11.
Фіг. З являє собою стовпчасту діаграму, яка показує, що Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 активують рівні МРНК рг21, репрезентативного гена-мішені р5о3.
Фіг 4. являє собою стовпчасту діаграму, яка показує, що Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 активують рівні МРНК РОМА, репрезентативного гена-мішені р53.
Фіг 5. являє собою стовпчасту діаграму, яка показує, що Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 активують рівні МРНК ВАХ, репрезентативного гена-мішені р5о3.
Фіг. б являє собою зображення, яке показує, що руйнування МОМ2 за допомогою Спол. Мо 14, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 є протеасома-залежним.
Фіг. 7 являє собою зображення, яке показує, що руйнування МОМ2 за допомогою Спол. Мо 14, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 є цереблон (СКВМ)-залежним.
Фіг. 8 являє собою зображення, яке показує, що активність інгібування росту клітин є р53- залежною.
Докладний опис винаходу
Сполуками винаходу є гетеробіфункціональні сполуки, які сприяють руйнуванню МОМ2.
В одному варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А:
АТАТ-ВИ, І-А і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де: 60 А! являє собою моновалентний радикал інгібітору МОМ2;
являє собою лінкер; і
В' являє собою моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: ке 5 ху і
І дз се Ж діях о Ще дет Я ян орі ща
ОК м »А-17
Де і в/2а незалежно вибрані із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного
С. -в-алкілу; або
Во і Во, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членний необов'язково заміщений циклоалкіл або 4-8-ч-ленний необов'язково заміщений гетероцикло;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сз-в-алкілу і гетероалкілу;
В" вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу;
С вибраний із групи, що складається з алкіленілу, ариленілу, наприклад феніленілу, гетєю м ленілу, циклоалкіленілу і гетероцикленілу; і і й х Х м Н м Н м с-Яя" являє собою конденсований необов'язково заміщений феніл, конденсований необов'язково заміщений тієніл, конденсований необов'язково заміщений опіридил або конденсовану необов'язково заміщену піримідильну групу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: нку нена нене що Вмнаі
Си бе й хе й ме хе й т де Ще х шк х ж
ЩА і в ді 5 иа нк як вх Мету і - а щі й є М
БР Диня Ва Ме Кей вне о: Ши: ді ден ШОВ не ре поко ху диню ох, сах ше и Ше Я Машини ех а
Е Са ше г; Еш Зріз ДІ не БИ; ші дО.
САБО я Ше : ЦАг с й у ев) й
Мен кі х ков ее ие я М М М х І: я У 1 я х нео) нм Неї нн сш Й ху" й Ох Й що
Вій М ла М Аа шим Ве ве ве жи ЧИЯ се за я р ЧИ аа ней зву й кан дя Ка ле ча що чн й Ні щу; ;З ну для ї Її Зак к
ГА: Я кс : і Ах Н о А ра Кай ї ие яйчя м КК лей но чи М сдджкни В з
М Не М м ше дя Аа дя йо й Пи ее й що лу ши и шк о М
Моитеві КТ. я Кодння, ні ем н М Н М що х т т що і Кс що ще ВЗ т,
Віт нт Ел дей зх Вій М ХХ. дев щійе
А р ес пр ад р ой Ср я ДЛ ше Й вчи Сер г Кк ща сш ше ра НН о о
М м; М аВе тМ
Не Еж іі М в А дез А-3 ї дк іс, Ва, дв Ки мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: з ї
СЯ Кк я ж р ев ! ес м нн ча кт дикі вве А ї ; А-34
А» вибраний із групи, що складається з -С(В 842) і -М-;
АЄ вибраний із групи, що складається з -С(В'85): і -М-;
А" вибраний із групи, що складається з -С(В'89): і -М-;
В'ба, ДВБ, Д'вс | два, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену,
Сі-4-алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; і
Ве, Ва, ДТЗ, ДТ і 0! мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою А-34, А» являє собою -М-, АЄ являє собою -С(В'85)- і А7 являє собою -С(В89) -,
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А' являє собою А-34, А? являє собою С(К8а2)-, ДАЄ являє собою -М- і А" являє собою -С(І 89) -,
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А' являє собою А-34, А? являє собою С(Б82)-, АЄ являє собою -С(В'85):- і А" являє собою -М--.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою А-34, А» являє собою -С(ІН'8а)-, Аб6 являє собою -М- і А" являє собою -М-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені
Зо формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: он су с. ї виз 1 дова
В з М ще в'яе КЕ НИ 7 дощ и,
Ї | г ке й ве я ве ах шк М ї дію М ; А-35
Д'ВЬ, Д'Вс | Два мають значення, як визначено для А-34; і
Ве, ДЯ, Д/З, ДО! мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
Меч» ї га ЧО х. не
В М віх з Ще щ- ї ї клю
В де я КК.
І АН ря пі М й ; А-36
Ве ії д'яЯ незалежно вибрані із групи, що складається з водню, галогену, Сі--алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; і
Ве, Ва, ДТЗ, ДТ і 0! мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: закиот я ей і и щі ще г ТМ
Кк Шк фев і Секку А щей и ещ
Кл ,А-37
В"? вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений арил і необов'язково заміщений гетероарил; і
Ве, ДЯ, Д/З, ДО! мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
хх г и СУ а умо В неза Нм низу ОН
С й що Ос ху т ох ;: я х сан т їх 13 до яещ 20 щи «т пе она: ще АК шт, ТМ
Я у с я Ве де Кв ї ді
Ко сіно доче к Я виє х ойр віх У ще ці в птври дя я пора й ях оче на зу ше: Шо боове о шм ни се ни
АВ А-ЗЯ Ані А-м чн чної дит сита
Оу Щі Що ; й ї за ва ше В
А-кий А ей 000 Ана є же в Х М дж КЕ ан М аж Ки 1 уіях Км Ток : ще «о Ко ви Я Шо ве дня аву ці ВВ, ач зв'я ОМ, Бак й с зу вн ЄМ в' (М в с Кк ме
Яке АКУ бе А х х Я 15 З
НМА нка; нен нена ви 7 бе 000007 бе і С й ї хх т ах х о : іх г я У щі» БУ ДТ ї ку ке кю у ж а чай п ся ЯН 1 І
І М: хіти ві а АН
Кк мк Дня Ва Зевне кове ща Кк Ше я оо отв; по чи ве ча ие тич
Ух 3 хі сх УТ у ї ех ж т мех НЯ у я а Кк вія у гЯ в сжжа 0 їЗ
ОО СК в ом т С ОМ доб А ав бно нене нен нм она
Оле й Озу й йо й не
Ї я Її я ї. д'з Щ х ям
АН Ше щі М. зи ШИ Жан од ук ей ев М Шк ідв'х Кк у» і Бедее 5 - ад М х Ше і ож. ВВ я Свв сем в СМ ОМ аа Си
АВ А- А-БЕ льна 5 де Б2с, Д/29, Д/З, ІД", ДЗ ї 0! мають значення, як визначено для А-37.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: нм-а
Оле
УЖ ера та м їх
Кк ГКУ ;А-54 іга ДЯ, Во її С! мають значення, як визначено для А-37.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
Оси ! ща НИ А
Ге м ї
Ше М : УВедЯ я гак ях
А щі я Ста їла
Ге, ск з ме я ще дяк
Кк й ;А-55
АВ вибраний із групи, що складається з -С(В89)- і -М-;
А» вибраний із групи, що складається з -С(В'8К): і -М-;
А"о вибраний із групи, що складається з -С(В'8І): і -М-;
ВВа, дви, дві, дві ії в'я, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; і
В'2с, да. ДЗ, ДТ Її С! мають значення, як визначено для А-37.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою А-55, А? являє собою -М-, А? являє собою -С(Н81)- | А" являє собою -С(В' І) -.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А' являє собою А-55, АВ являє собою С(К89)-, А? являє собою -М- і А"? являє собою -С(В' 8) -.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А' являє собою А-55, АВ являє собою С(К89)-, А? являє собою -С(В'81):- і А"Є являє собою -М-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А' являє собою А-55, АВ являє собою -С(В89)-, А? являє собою -М- і А"? являє собою -М-..
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: неї
С х їх з сх Е З дове се х ШК: и бен ше дів ще ше ово Є ду що би пдв їй
К :А-5в іс, дга, ДЗ, ВИ, Д'Ви, Д'Ві, Д'8і, Дяк і су! мають значення, як визначено для А-55.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: ; 4 нм-щ бе а киш М т
З КІ ері пе Ше ниця ще й ;А-57
В'8Т, Д'вт | К'8п, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С1- 4алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; і
В'2с, да. ДЗ, ДТ Її С! мають значення, як визначено для А-37.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
Н Я
ХМ ШК ви я ме НИ шен Й пишна бе во
Їде
Кий
М й гА-58 і рога вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикло, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетеро ше і
Я ЯК
Дге, дія дії -- мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: неви нМм-дта ни шви мери
С ОО Мк Я од і, ом ще х ох з З я зд шим и с еле НИ а и М
В М. ЗО МИ в'я ож Ковеє тові , ох ше: Ше не ес й дих свй Іл ях й що кіт Боже й хі ях У тру з косяк бер : ху не "М нн Ні Н но
Аа АВ А А чен ню-вев Нева цен
С з СН Сн си хм ев хе с Що с У т. ко «У м "у.
А я й у. й ся М тек Ж м м а щит дій М З А ШИ Дай ню
Ко обуви Кон одних ши: Що в п що кеВ ось жо і сла я зі12 м к й дя
Где реа Ї де! я Кк з ТАК. -о Кк (7 Я і
Ак шк що й шк Ак т Коди й " Ходи -к тую ЩкУ "пучки " во У
Не Не з! м
А-аЗ Ав дове А-во дакр-ев ва-дв М-ва мае бу й Ся й Не: ще їй ні 5 р ї ре з А с ле ге ке ЕЇ ки шк ТК то МИ в ей М тех Ех ний з ух Я ж ХВ й важ о що Шев " інве в «А Ох В й
Ко м сирів ту па рев ятаУє за "вх в 8 є тА щі
Ар йо св ши НН С ва вия БУ » кан М хелемі я т 7 д-ав А-ВЗ А-о
Нм н-н нм-в» НВ ху Ок Ока Ох ! да І ще ій ру ск з дей Мо дій М вн ЗД а я р ша ос она ще а в тва Седизм я пгрутв па че долі
АЖ М Що | Арі Кв й Ск : зон до 3 що і. й зе
Зднк? шо я М 7 вк Ше ми сек М ве ТЕ ета Аа ке
На
КА де Б'2ес, Дига Ді? Догаі б- мають значення, як визначено для А-58.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
І нене у з
Н кВ вт ' о Е. що їс я сад а ; до 7 см ,А-75
В22» вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикло, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; і
Ве, ДЯ, ДИТ і 2? мають значення, як визначено для А-37.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
Аа В м-н кни ни | Мини
Ск Ск я Сжу ї д | й т, т шх х Х в
Уа й ШЕ Я «У. я Аг Що са37 я те УЖ я
РКО й її ків Клей Чо ддаже Кін, «ух Мних і ше
Ши А хе й к св ве ін Те я рив со ре УТ ою ИН вх НУ п : ви Ех М дя 5 Е о СМ нМмеВое ндещи вЕщ--х й НЕ
В Х ї. ме Вк Дія Що айх ду А . зем К' т те хх х дме оо, р ? тА, веди ; Я едію " шо шк НЕ п: В ШИ рез ЗЕ ве: Ж щи см ія ОМ нЕ-еюЕ Те не соруняв ча-В ТЕ ч ще дев
Сови Ох Ох ЩІ
Х чу г « х хе з є ра и й ж рек ут ул ки 7 щі т Ка - й
КЕ дю їх Куй ун ? яки МК як ій ге Моз. Я ее
Ше и ти ши м
ЧИ ке те ех ШИ п НРУ, сн Не коня ДАВ АВ еВ
Му м-н нь ому -Ве ще й їмо КУ їзда Ка си
Ж | ря | Ех ї я
А по Най ет а я З Мо с й дих ра о дл » Те В У 1 Вт В 0 Вб З МУ
М дна ВХ ; Ко ди Я Шина ам що не тр ча т тов Не нь паз ех щен с ве хе в се Ще я е ВО см
ВВ еВ дАВа А-ВІ
Де, ДЯ, ДИТ, ДУ ї 225 мають значення, як визначено для А-75.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою: щ
Ка У й є ще
В-
Ох
Її ще
Е К Як
Ба щі
АК і
М
;А-92 я»
А я іс діа дз діт 7 мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою: я й
Клея і х
Соду 3 їз , дек -К для М зв 5. Ме рот Со Зі
Їдю лей ван М ; А-93
Кк й, їх АК іс, дя д/з, Д' ї Ки мають значення, як визначено для А-17.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою будь-який один або декілька з А-17, А-18, А-19, А-20, А-21, А-22, А-23, А-24, А-25, А-26, А-27, А-28, А-29, А- 30, А-31, А-32, А-33, А-34, А-35, А-46, А-37, А-38, А-39, А-40, А-41, А-42, А-43, А-44, А-45, А-46,
А-47, А-48, А-49, А-50, А-51, А-52, А-53, А-54, А-55, А-56, А-57, А-58, А-59, А-60, А-61, А-62, А-63,
А-64, А-65, А-66б, А-67, А-68, А-69, А-70, А-71, А-72, А-73, А-74, А-75, А-76, А-77, А-78, А-79, А-80,
А-81, А-82, А-83, А-84, А-85, А-86, А-87, А-88, А-89, А-90, А-91, А-92 або А-93, тобто А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-28, А-48, А-69, А-86 і А-93.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-28, А-48, А-69 і А-86.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-28 і А-48.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-69 і А-86.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-1 - А-16 (нижче).
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-1 - А-93.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-1 - А-91.
Зо В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-92 і А-93.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-17 - А-93.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-17 - А-91.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-17 - А-36.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-37 - А-57.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-58 - А-91.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-10, А-11, А-15, А-28, А-48, А-69, А-86, А-93, А-98, А-99 і А-101.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-35, А-56, А-99, А-100 і А-101.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93; і
В'" являє собою необов'язково заміщений оарил. В іншому варіанті здійснення необов'язковими замісниками є фтор або хлор.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені бо формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: і гчи а ди А я х рей х ват Н
У ше АВ ну. троем
Аг ті ен у моб
М
; А-94
В"! вибраний із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного С -в-алкілу; 822 вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного С'-в-алкілу і аралкілу;
Ве" вибраний із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного С-в-алкілу; 0? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, ариленілу, наприклад феніленілу, гетероариленілу, циклоалкіленілу і гетероцикленілу; ї х значення 1, 2 або 3; і
Е
Ха- являє собою конденсований необов'язково заміщений феніл, конденсований необов'язково заміщений тієніл, конденсований необов'язково заміщений опіридил або конденсовану необов'язково заміщену піримідильну групу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
МИХ і
КК. З
Ех, пе ща? (я дк М Мер
Кай де їх
Минко
М сять , А-95 ай й
Є Аг і ва, Ваг, Ваз Да 2, 7 0-7 мають значення, як визначено для А-94.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою:
КИ.
І,
Ж о Яеве
А, шах с х ца ся ваз
Кк сич ща шо Її о кое ря їє й і ; А-96
Ве», Веб і Ка/7, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену, наприклад фтору або хлору; і
Ва", рег, Ваз, Дах, (32 | 7 мають значення, як визначено для А-94.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою: ду ї ек ки ше
Ко сей" д ві.
Умадосу дик жк вх, Ку з ай Ук и й я
К реак ак М де
Ге шо ее М ди ; А-97
Ве? Ва незалежно вибрані із групи, що складається з водню, галогену, Сі-4--алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; і
Ва", Ваг, Вез, Да», Дав | Ка/ мають значення, як визначено для А-94.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою: уд
З х. і ща ух де їх і я ву НЕ ве ль
Ма й 3 М й дез ке Ме ще сти
ЧУ ї х З й не ие ще н ; А-98
Ве», ВаеЄ, Ва! і Ка, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену;
Ве? ії Кат незалежно вибрані із групи, що складається з водню, галогену, Сч-4-алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; і
Вег!З вибраний із групи, що складається з водню, Сз-«-алкілу і Сз---циклоалкілу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: т-9 -ч М Км г РИ «х Ку Му -ч Хей
Удод М ще й м у . до
Яку Кан дл і ої3а ме Я ня Ж й м дн р В
Бе ТУ х г х з й га м х Й 2
Чднджнні, усу нки бору М- в х К х 2 х
Кх Мснжеюй ви м , А-99
Ве Її Ве, кожний, являють собою водень; або
ВР її ваг, узяті разом, утворюють карбоніл, тобто -С(-20)-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: нка ду о ще А ичкн ! с и г Й Мне
І
! ; А-100 де С вибраний із групи, що складається з алкіленілу, феніленілу, гетероариленілу, циклоалкіленілу і гетероцикленілу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою: ве роз
КИ «Ме
Ве З Кк хе ро
Бе
Конні р шк
МОЖ й їй й Хшний х й
ВА й - Ех
Шо й ї У до і Міні В
ВЧКОКе ве «А-101
Ве, де, дез, ДО, дег, дез, Де, рег і КЗ, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, Сі-в-алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93; і
В'" являє собою необов'язково заміщений гетероарил. В іншому варіанті здійснення необов'язковими замісниками є фтор або хлор.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-94 - А-97; і
Ваг являє собою необов'язково заміщений гетероарил. В іншому варіанті здійснення необов'язковими замісниками є фтор або хлор.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
Ко) А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93;
В'" являє собою:
ВА дода нні
Ок КК 5.
А Но пря х б й вам фе
А" вибраний із групи, що складається з -С(Н20С): і -Ме; і
Нора, го, Дебс, деоа | Дгоє кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С:---алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси. В іншому варіанті здійснення А" являють собою -С(ІН2сс) «т, В іншому варіанті здійснення А" являють собою -М-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-94 - А-97; де являє собою:
СК, КК в де що водо
А" вибраний із групи, що складається з -С(ІН2ос)-- і -М-е; і
Неба, го, дебсо доба і роб, кожний нєзалєжно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С:-4-алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси. В іншому варіанті здійснення А" являє собою -С(Н2сг) т, В іншому варіанті здійснення А" являє собою -М-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93;
Вс являє собою водень; і
В'29 являє собою С.-в-алкіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93; і В/2с і д/2а незалежно вибрані з
Сі-в-алкілу, наприклад К/2с являє собою метил і Б/29 являє собою етил, К/2е являє собою метил і
Ва являє собою метил, БК /2е являє собою етил і К/24 являє собою етил, В/2е являє собою пропіл ів! являє собою пропіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93; і
Вес і вза, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членний
Зо необов'язково заміщений циклоалкіл, наприклад К'2с і К24, узяті разом, являють собою ; меетр Е Бери шій ; т | Не й Ї дл Тоичю в у ва ен ут осн око СК
Я У пр и люк лан и і шк их іс она - : ше іч «ей
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-93; і Кс | 29, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленний необов'язково заміщений гетероцикло, наприклад В'2: і В/29, узяті разом, являють собою с
Пра 7 щих пи рок ж и кро ки корнн і сут мих х пен т , У з або -
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57, А-92 або А-93; і
В" являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57 або А-100; і
ОС! являє собою алкіленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57 або А-100; і
СО! являє собою феніленіл, наприклад С)! являє собою
Я рок вче 5-0 х є А 2 5 х Я Ка дя або ай й
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-94 - А-97; і 02 являє собою феніленіл, наприклад 02 являє собою й є
Ж чик
ТУ, мож, ; : ОА с гу ;
І-І ху або СХ
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57 або А-100; і
СО" являє собою гетероариленіл, наприклад С! являє собою за я «г хх Ба ра 5 жк к де з СО м ож ний 5-й Ш- КА з ш- Ї Ні - ї шо ши ж ни чи и шш ш шк що : й або ,
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-94 - А-97; і 02 являє собою гетероариленіл, наприклад 02 являє собою
Зо дк Й й Як х ни Ше: нн шк
Х о й Ка х х нній У
М або ж .
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57 або А-100; і
ОС! являє собою циклоалкіленіл, наприклад С! являє собою г х й Я х х "або 7 й г.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою будь-який один або декілька з А-94 - А-96; і 02 являє собою циклоалкіленіл, наприклад 02 являє собою ше и чи ШІ че : х. й з ї х Я Ще 2 Н що й х т н те або и
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57 або А-100; і
ОС! являє собою гетероцикленіл, наприклад СО! являє собою 2-0
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-94 - А-96; і 02 являє собою гетероцикленіл, наприклад 02 являє собою я
Ж є Ко я я Яд
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-74; і ге являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, наприклад К272 являє собою 2 х я м
У Х екю днів с тА й мн ЗИ зи
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-74; і
Дгга являє собою необов'язково заміщений гетероцикло.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені
Зо формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-74; і дгге являє собою необов'язково заміщений арил, наприклад К222 являє собою
Хр шк
ДА уденнн 5 х ля щі 5 Є У сту ден, в ВК у ун МІЯ
Х ся Я ве у ях КУ
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-74; і
Дг2е являє собою необов'язково заміщений гетероарил, наприклад К272 являє собою : У Й 5 У є й 7 -
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою будь-який один або декілька з А-75 - А-91; і
В2гь являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, наприклад К225 являє собою ки шк ше ши я
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-75 - А-91; і
Вг2ь являє собою необов'язково заміщений гетероцикло.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-75 - А-91; і 225 являє собою необов'язково заміщений арил, наприклад К225 являє собою
Мед х С зе : я ях Я ; :
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-75 - А-91; і 225 являє собою необов'язково заміщений гетероарил, наприклад К225 являє собою
І чем МУ ; ;
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де: " являє собою -Х!-І 2-У1-;
Х вибраний із групи, що складається з -М(В2а2)-,
Кл ; 4 , о ХХХ, и хі 5 й і Х2; або
Х! відсутній;
Зо Х? вибраний із групи, що складається з -М(Н)С(-0)-, С(-О)М(Н)-,. -С(-ОМ(Н)ІБ(О2-, С -
Мм(НС(-ОМН)-, -НС(-О) О-, -0ОС(-О)М(Н)-, -С(-0)-, -502-, -0-, -М(Н)-, -502М(Н)-, -М(Н)ЗО»-, -
СнНе-, -СН-СН- і -С-0-;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А?-(СНг)т-ММ-(СНег)п- і - (СНг)т-М/-(СНег)-О-(СНг)-; або
І2 відсутній;
А?" вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного гетероариленілу; або
А" відсутній;
М вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-членного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0,1,2,3,4,5,6, 7 або 8; и має значення 0, 1, 2 або 3; м має значення 1, 2, З або 4;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -СНЕСН-, -СНе-, -О-, -М(В25)-, -С(-О)М(В2е)-, -
М(Н29)0(-0)СНгО- і Щ(вге)б(-0)СНаМ(В)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н29)С(5О)СНегОо- і МЩ(К2е)С(5О)СНоМ(В2)- і атом вуглецю -
С(ЕО)М(Кгг)- приєднаний до І 2; і га, г, рес, ІДго, дге | Ве, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і Сч1-4- алкілу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-57 або А-100; являє собою -Х!-І1 2-У1-;
Х' являє собою Х2; і
Х? вибраний із групи, що складається з -М(Н)С(-0)-, С(-ОЖМ(Н)-, -С(-О)М(Н)Б(О2-,. - м(НС-ОоН)-, -Щ(Н)С(-О)О-, -ОС(-О)М(Н)-, -С(-0)-, -505-, -О-, -М(Н)-, -502М(Н)-, -М(Н)ЗО»-, -
СнНе-, -СН-СН- ї -С-С-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою М(Н)С(-О)-, -С(-О)М(Н)- або -С(50)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)С(-0)-. В іншому варіанті здійснення Хг являє собою -С(-0О)М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х?г являє собою -
М(НС(ОМ(НІО-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -М(Н)С(-О)О-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -ОС(ОМ(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х2? являє собою -С(20)-.
В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -О-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)5О»2-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -СНо-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -
СНАСН.-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -С-С-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-91; являє собою -Х!-І1 2-У1-;
Х!' відсутній.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою А-92 або А-93; т являє собою -Х!-І 2-У1-;
Х' являє собою Х2; і
Ко) Х? вибраний із групи, що складається з -М(Н)С(-0)-, С(-О)М(Н)-,. -СІ-С)М(Н)Б(О)2-,. - м(НС-ОоН)-, -Щ(Н)С(-О)О-, -ОС(-О)М(Н)-, -С(-0)-, -505-, -О-, -М(Н)-, -502М(Н)-, -М(Н)ЗО»-, -
СнНе-, -СН-СН- і -С-С-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою М(Н)С(-О)-, -С(-О)М(Н)- або -С(50)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)С(-0)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -С(-0О)М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -
Мм(НС(ОМН)О-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)С(-О)0О-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -ОС(О)М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х2? являє собою -С(0)-.
В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -О-. В іншому варіанті здійснення Х2? являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)5О»-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -СНо-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -
СснНАСН.-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -С-О-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою А-94 - А-98; | являє собою -Х!-І1 2-У1-;
Х' являє собою Х2; і
Х? вибраний із групи, що складається з -М(Н)С(-0)-, С(-0О)М(Н)-, -С(-О)М(Н)Б(О)2-,. - м(НС-ОоН)-, -Щ(Н)С(-О)О-, -ОС(-О)М(Н)-, -С(-0)-, -505-, -О-, -М(Н)-, -502М(Н)-, -М(Н)ЗО»-, -
СнНе-, -СН-СН- і -С-0-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою М(Н)С(-О)-, -С(-О)М(Н)- або -С(50)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)С(-0)-. В іншому варіанті здійснення Хг являє собою -С(-0О)М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х?г являє собою -
М(НС(ОМ(НІО-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -М(Н)С(-О)О-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -ОС(-О)М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -С(:0)-.
В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -О-. В іншому варіанті здійснення Х2? являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)5О»-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -СНо-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -
СН-АСН.-. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -С-6-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені бо формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою А-99; т являє собою -Х!-І 2-У1-;
Х' являє собою Х2; і
Х? вибраний із групи, що складається з -С(О)М(Н)-, -С(20)-, -502-, -502М(Н)-, -СНе-, -
СсНн-СН- і -С-6-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -С(-О)М(Н)- або -С(-0)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -С(0)-. В іншому варіанті здійснення Х2? являє собою -502-.
В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Х? являє собою -502М(Н)-. В іншому варіанті здійснення Хг являє собою -СНо-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -СНеСН-. В іншому варіанті здійснення Х2 являє собою -С-С-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою МІЇ: рота як 0 А
ЕН ху в о М К- 3 -Х їх в З й : дота у ВЕ «5 Дей я с " З-- го, 55 щи ше вв ие ши умі й що ; МІ! і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де: де і 2, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний необов'язково заміщений циклоалкіл;
В'" являє собою: дев ре ях ку 2 0 ще ХХ р
А" являє собою -С(еос)-; деса, |Д2ОЬ | Кос, кожний, являють собою водень;
Ддгоя | 20 незалежно вибрані із групи, що складається з водню і галогену, наприклад фтору 25 або хлору;
ВВЬ, Д'вс і два кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену, наприклад фтору або хлору; дгта і Вт, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, Сч1-4- алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси;
Зо І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А"-(СНг)т-ММ-(СНег)п- і - (СНг)т-М/-(СНег)-О-(СНг)-; або
І? відсутній;
А?" вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного гетероариленілу; або 35 А" відсутній;
М вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-членного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7 або 8; 40 ци має значення 0, 1, 2 або 3; м має значення 1, 2, З або 4;
У вибраний із групи, що складається з -С-0-, -СН-СН-, -СНе-, -О-, -М(Н25)-, -С(-О)М(В2г8)-, -
М(829)(-О)СНгО- і Щ(в22)0(-О)СНагМ(В2)-; або т відсутній; 45 де атом азоту карбоксаміду в -М(8294)С(О)СНгОо- і М(223С(5О)СНМ(В)- і атом вуглецю в -
С(ЕО)М(Кгг)- приєднаний до 1 2;
ВгЬ, дес, г, рдге і ДВ? кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і Сі-4- алкілу; і
В' являє собою моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою МІ: що
З о нм нн - Ще Мені Яків і: вита
Ваши МИ пів ОДА ще пи чер'я а: в" ; МІ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
Вс, Да незалежно вибрані із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного
С. -в-алкілу; або
Вес і вза, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членний необов'язково заміщений циклоалкіл;
В'" являє собою: дпОМ-ї дя щома
А" являє собою -С(Н2ос)--;
ДВгба, Дегбь | Д2ос. кожний, являють собою водень; деоо | дгое незалежно вибрані із групи, що складається з водню і галогену, наприклад фтору або хлору;
В'8и, В"8і, д'8і Її В'як кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену, наприклад фтору або хлору; дет ї вет, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С ч1-4- алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А-(СНег)т-УУ-(СНг)Мч- і - (СНг)т-М/-(СНег)-О-(СНг)-; або
І2 відсутній;
А?" вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного
Зо гетероариленілу; або
А" відсутній;
М вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-членного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0, 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8; и має значення 0, 1, 2 або 3; м має значення 1, 2, З або 4; "7 вибраний із групи, що складається з -С-С-, -СНЕСН-, -СНе-, -О-, -М(В25)-, -С(-О)М(В22)-, -
М(Н29)0(-0)СНго- І М(К2е)С(-О)СНМ(В2)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н2)С(О)СНгОо- і М(К2е)С(5О)СНМ (В) - і атом вуглецю в -
С(ЕО)М(Кгг)- приєднаний до І 2; і
ВгЬ, дес, г, рдге і ДВ? кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і С1-4- алкілу; і
В' являє собою моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ІХ: шив! і зві ве? ж п і вух ; Кай дчїзу
Щ с т чи мк веб М М - н , ІХ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
Ве», Веб, Ват і Кат2, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену;
Ве? ії Кат незалежно вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С:-4--алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси;
ВеЗ вибраний із групи, що складається з водню, Сі-4-алкілу і Сз---циклоалкілу;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А"-(СНг)т-М/-(СНг)М- і - (СНг)т-М/-(СНег)-О-(СНг)-; або
І? відсутній;
А?" вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного гетероариленілу; або
А" відсутній;
М вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-членного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0, 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8; и має значення 0, 1, 2 або 3; м має значення 1, 2, З або 4;
У вибраний із групи, що складається з -С-0-, -СНеЕСН-, -СНе-, -О-, -М(Н25)-, -С(-О)М(В2г8)-, -
М(829)(-О)СНгО- і Щ(в22)0(-О)СНгМ(В2)-; або т відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н8294)С(О)СНгОо- і М(223С(5О)СНоМ(В)- і атом вуглецю в -
С(О)М(Кге)- приєднаний до 12;
В2Ь, дес, ІД, дее і Де, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і Сч1-4- алкілу; і
Ко) В' являє собою моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою Х: бр Ж
ТВ) Я У
Зак Усю мен
АКх х. р х ТА ій
Ах АК й шо : С ОК ісе мні Желе ш- ШУ й М Дт шо й г беижани схмжжьих | Х і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
Х? вибраний із групи, що складається з -С(-О)3М(Н)-, -С(-0)-, -502-, -502М(Н)-, -СНе-, -
Ссн-сн- і-С-б-;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А-(СНег)т-УУ-(СНг)Мч- і - (СНг)т-М/-(СНег)-О-(СНг)-; або
І? відсутній;
А?" вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного гетероариленілу; або
А" відсутній;
М вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-членного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; п має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; и має значення 0, 1, 2 або 3; м має значення 1, 2, З або 4;
У вибраний із групи, що складається з -С-0-, -СНЕСН-, -СНе-, -О-, -М(В25)-, -С(-О)М(В2е)-, -
М(Н29)0(-0)СНгО- і Щ(вге)С(5О)СНоМ(В)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н2)С(О)СНго- і М(К2е)С(5О)СНМ (В) - і атом вуглецю в -
С(ЕО)М(Кгг)- приєднаний до 1 2;
ВгЬ, дес, дея, ге і Де, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і Сі-4- алкілу; і
В' являє собою моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ХІ:
Ї и
Ша
І
Є п «тато о ях мати, й --Ж їх у Із 1 х4 т
Кан й У й Ке
Ї5Н | ХІ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
Х? вибраний із групи, що складається з -С(хО)М(Н)-, -С(250)-,-502-, -502М(Н)-, -СНе-, -
Ссн-сн- і-С-б-;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А"-(СНг)т-М/-(СНг)М- і - (СНг)т-М/-(СНег)-О-(СНг)-; або
І? відсутній;
А?" вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного
Зо гетероариленілу; або
А" відсутній;
М вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-членного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; и має значення 0, 1, 2 або 3; м має значення 1, 2, З або 4;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -СНеСН-, -СНе-, -О-, -М(Н25)-, -С(-О)М(В2г8)-, -
М(829)(-О)СНгО- і Щ(в22)0(-О)СНагМ(В2)-; або т відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н8294)С(О)СНгОо- і М(223С(5О)СНоМ(В)- і атом вуглецю в -
С(ЕОМ(К22)- приєднаний до 12;
ВгЬ, дес, г, рдге і ДВ? кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і С1-4- алкілу; і
В' являє собою моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул І-А або МІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
"т вибраний із групи, що складається з -С-С-, -ССНЕСН-, -СНе-, -О- і -М(В25)-; або
У відсутній.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул І-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де У! являє собою -С-С-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення
У" являє собою -0О-. В іншому варіанті здійснення У! являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У" відсутній. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -СНЕеСН-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою один або декілька з А-17 - А-98;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -С«СНеСН-, -СНе-, -О- і -М(В25)-; або У відсутній.
В іншому варіанті здійснення У" являє собою С-С-. В іншому варіанті здійснення У! являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -0-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У" відсутній. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -СН-СН-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою А-99; "т вибраний із групи, що складається з -С-С-, -ССНЕСН-, -СНе-, -О- і -М(В25)-; або
У відсутній.
В іншому варіанті здійснення У! являє собою -С-С-. В іншому варіанті здійснення У являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -0-. В іншому варіанті здійснення У!" являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У" відсутній. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -СН-СН-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А" являє собою А-100;
У вибраний із групи, що складається з -С-0-, -С«СНеСН-, -СНе-, -О- і -М(В25)-; або т відсутній.
Зо В іншому варіанті здійснення У! являє собою -С-С-. В іншому варіанті здійснення У являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -0-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У" відсутній. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -СН-СН-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою А-101; "т вибраний із групи, що складається з -С-С-, -ССНЕСН-, -СНе-, -О- і -М(В25)-; або
У відсутній.
В іншому варіанті здійснення У! являє собою -С-С-. В іншому варіанті здійснення У являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -0-. В іншому варіанті здійснення У!" являє собою -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У" відсутній. В іншому варіанті здійснення У" являє собою -СН-СН-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
В' вибраний із групи, що складається з: нн і. дз ЯМ й М 5 Би Є 4
УМ юю дв 00 Мои з шин ШО я ва и В. де ма хх 7 ІЙ а К-т 1 т 5 -- ці Ка ТЕ А Хек о Етви, ща Бе яті дя
І
Бої я . ВАВ І Ве й
З. и че ра зу У шо У нн іх ще В ЩІ пу ке я Ах й пе ше ех й х они: ШИ Я Я
Не Бе А Й дів бе М ча х. ще Я КЕ У Ва Ще ря
Хіхкй осики кову : 5 ШИЯ НО Я Ки ЩІ а м хо делла нших нн нн М и
ЖК | Й я І я Я І т то в ї і ій і коеф нач
НА Шк Ж у
З 1 х В дути БО. «ккд
А!» вибраний із групи, що складається з -С(Н'б2): і -М-;
Аг вибраний із групи, що складається з -С(В'65) : і -М-;
АЗ вибраний із групи, що складається з -С(В 62): і -М-;
С вибраний із групи, що складається з -С(ІН'69): і -М-; 2 вибраний із групи, що складається з -СН» і -С(20)-;
В? вибраний із групи, що складається з водню, метилу і фтору;
В'єба вибраний із групи, що складається з водню, галогену і С:-«-алкілу;
ДВ вибраний із групи, що складається з водню, галогену і Сз:-«-алкілу; і
В'Єе вибраний із групи, що складається з водню, галогену і С.і-«-алкілу; і
В" вибраний із групи, що складається з водню, галогену і Сі---алкілу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул І-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де В' являє собою В-1а, В-16, В-1с або В-14, і Б» частково або повністю збагачений ізотопом водню, наприклад К? становить приблизно 1 95, приблизно 595, приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 2095, приблизно 2 5595, приблизно 3095, приблизно 3595, приблизно 40 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95 або приблизно 100 95 дейтерію.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де В' являє собою В-1а. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-160. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-1с. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-14. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-2. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-3. В іншому варіанті здійснення В' являє собою: ка ОО пе ши - ООН ит па о й чИще ни во Я ї У рлівю і
Грона
М Шк й ії вн чн р ту їх ї і (о ки або с .
Зо
В іншому варіанті здійснення В' являє собою: га ся меч - 00 ВН ї Б т й КИ жр-еко шен "о о
ОА ит и ше ду
ДЕ НЯ і Н В Ж
Ж ка і Ні дн це свои Ко Є т я кляй,
СМ
ЗЕМ. й Й «ки або
В іншому варіанті здійснення В' являє собою:
а о 0 о ше ши ше ин мс я р. ше ий нт Я их
СОЇ в- Гі МК, жк оо й Ки у и ше Е длчянний, ес Е Ки (Я і і а як иня або ЧЕ
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулами 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою один або декілька з А-17 - А-93 і В' являє собою В-1а, В-2 або В-3.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-98 і В' являє собою В-1а. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-2. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-3. В іншому варіанті здійснення В' являє собою: ко сЄх ря мн де Ов нки М, ї З рої неон, Я я й М- кій гої мне го 1 В : В; й ЩЕ: В
Зуи Кн ве Кк и 0
МАЛО або ях
В іншому варіанті здійснення В' являє собою: 0 З вра - ЗМ ші 000 КН ту о ї У З нос й х З (4 су ся што В укджжкнй я и Мончлкя і а санях або им
В іншому варіанті здійснення В' являє собою: 0 о с й Бе ща й Уч ще
ОНА но жнА уко і шк є чі бот є ин
Го ГТ
Й С.
М або
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-Х, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
В' являє собою В-2а: з и нн
І; и вм х м ке ; м я, ук х т Із і ! М в М БУ ся і Ки ий ай
СХ 5 т ок Мік ре: -К
Кота
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
Зо В' вибраний із групи, що складається з й а а і З ни Ши ст ен дк з й ве: ш ве: ее шо: во т І ви Шо чик а й доєеой г й 7 5 І (9 . го і Ей
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ХІЇ: узи діжі ман У щі ії о ; ХІЇ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де
А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-101; 2 вибраний із групи, що складається з -СН» і -С(20)-;
В? вибраний із групи, що складається з водню, метилу і фтору;
Х? вибраний із групи, що складається з -М(Н)С(-0)-, С(-ОМ(Н)-, -С(-О)М(Н)Б(О 2, - м(НС-ОоН)-, -Щ(Н)С(-О)О-, -ОС(-ОМ(Н)-, -С(-0)-, -505-, -О-, -М(Н)-, -502М(Н)-, -М(Н)ЗО»-, -
СнНе-, -СН-СН- і -С-0-; і
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу і гетероалкіленілу; або
І2 відсутній.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ХІЇ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-10, А-11, А-15, А-28, А-48, А-69, А-86, А-93, А-98, А-99 і А-101.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ХІЇ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" вибраний із групи, що складається з А-35, А-56, А-99, А-100 і А-101.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ХІЇ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою А-100.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІЇ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де 12 являє собою -(СНг)т-У/-(СНаг)М-. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою феніленіл. В іншому варіанті здійснення УМ являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою б-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення УМ являє собою
Зо гетероцикленіл. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою циклоалкіленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІЇ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де 17 являє собою С.-12-алкіленіл. В іншому варіанті здійснення І? вибраний із групи, що складається з -СНо- «Сн нНе-, -СНЄСнНеСНе-, -СНа(СНг)2:СНье-, -СНа(СНег)зСНь-, -«СНаСНг)«СНе-, -СНАаСНегенНе- і -
СНа(СНе)вСН»-. В іншому варіанті здійснення І? вибраний із групи, що складається з -СНе-, - сн.нНе-, -СНСНоСН-»- і -СНа«СНгЬснН»-. В іншому варіанті здійснення А! являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-91.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, ії їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де ЇЇ являє собою 3-20-членний гетероалкіленіл. В іншому варіанті здійснення 17 вибраний із групи, що складається з -(СНг)гО-(СНаСНегО)р-(СНег)а- і -««СНг)О-(СНг)--О(СНег)е, де: о має значення 2 або 3; р має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; д має значення 2 або 3; г має значення 2, З або 4; 5 має значення 3, 4 або 5; І ї має значення 2 або 3. В іншому варіанті здійснення І 2? вибраний із групи, що складається з
-снНснОоснсн»-, -снНснго(СснНеснгОЬсНнеснНе-, -снНснго(СнНгСНгО)зснсне-, -снНснго(СснНгснНгоОзІсСНнеснНе-, -снНснго(СнН.снНгоОсСНнснНе-, -снНснго(СнН.снНгоОсСНнснНе-, -снНсСньсноснНеснОоснснесне-, -сСнаеснесСнНнг:о(СнНа.снНгОгсСнсСНнсне- і -сненснФ(сНнгІОосСснсСНнесн»-.
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-91.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-91; | являє собою -Х!-І1 2-У1-;
Х! відсутній;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і -А"-(СНг)т-УМ-(СНг)ІМ-; і
А" відсутній.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де:
А! являє собою будь-який один або декілька з А-58 - А-91; т являє собою -Х!-І 2-У1-;
Х!' відсутній;
І? вибраний із групи, що складається з алкіленілу і гетероалкіленілу.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І. вибраний із групи, що складається з: ; ДШх
Е-снаяні юні, тк
Хей : ше о У іно
Ше а (Не !
Зо
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 0. В іншому варіанті здійснення п має значення 1, 2, 3, 4 або 5. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 1-1. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою І 2-2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з:
І в тоні
Зднинко я й да они у й :
Тена 5 -е Ниви ї : . -
Ми І 5 СН се ЕВ ШИ ши ; а Я ЯН ГСолеченяяі
ЗЧЕНОвВ що І; ме : зу а и й най й ЕК це НЕ В і ша бори, я. Ж і Мч
М Ш
ОЗ вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(НЄ)-; ї К5 вибраний із групи, що складається з водню і С.-4-алкілу. В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 0. В іншому варіанті здійснення п має значення 1, 2, 3, 4 або 5. В іншому варіанті здійснення п має значення 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення 7 являє собою 1-3. В іншому варіанті здійснення 17 являє собою 12-4. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 12-5. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 17-6. В іншому варіанті здійснення 7 являє собою 12-7. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-8. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 1-9. В іншому варіанті здійснення (СНег)н-група приєднана до У". В іншому варіанті здійснення (СНг)т-група приєднана до У.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1І-А або МІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з:
У я ех з че м с ! Ж ЕВ дай нки 5
З ее нн ЧНІ У Нннн я
ГУ хи й й х КУ х нена; У
МУ ря у ло лі
М-- дтч » их же Ех сек с 5 Я ств ОО яна х 5 еко ше У мі дитя і І ние М и ТД х ний Я ик з і хх х Сл
А Ей зе
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 0. В іншому варіанті здійснення п має значення 1, 2, 3, 4 або 5. В іншому варіанті здійснення п має значення 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення
І? являє собою 17-10. В іншому варіанті здійснення 7 являє собою 12-11. В іншому варіанті здійснення І 2 являє собою 1 2-12. В іншому варіанті здійснення І 7 являє собою 12-13.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1І-А або МІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І 2 вибраний із групи, що складається з:
ІЗ к ЕХ ту » Ж 5
Феї ВА с інн їй Е с за З й З х НУ М ро а дитя Й 5 НитХ Кк ОМ кн З " дян че К.
З гук ї косо 5 КУ У лижі х
З ви ну ЧО ун ! . З в ке я Он ння ; кн : з
З дх мч
Ш2-в 1 і 5 сеча вин в 5 5 шосту А-е Моди 2 з хх роза
Зо
В іншому варіанті здійснення А' являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення п має значення 0, 1, 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення п має значення 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 12-14. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-15. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-16. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 2-17. В іншому варіанті здійснення І 7 являє собою 1 2-18.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1І-А або МІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І 2 вибраний із групи, що складається з 12-16 і 12-17. В іншому варіанті здійснення т має значення 0, і п має значення 0 або 1. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3, і п має значення 0 або 1.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з: с ох АЙ До Са Сн ККЗ а
Ст й Мат й о ях -- я, хх
ПН Хе 5 й ! (СНавнї х К-я Й
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення п має значення 0, 1, 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення п має значення 1 або 2. В іншому варіанті здійснення І 2 являє собою І -19. В іншому варіанті здійснення 1 2 являє собою 12-20.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з: да ЕХ
Я ОО У х пон дув хожнй 000 Ме ї Зони сн
ТАТ ву пи ШЕ В М А я ; ши і сні ти ж х 28 Кент
ЕВ 1Ха и є і
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення п має значення 1, 2, 3, 4 або 5. В іншому варіанті здійснення 1? являє собою 12-21. В іншому варіанті здійснення 7 являє собою 12-22. В іншому варіанті здійснення А?" являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 6б-членний гетероариленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з:
Я СКК н і чан Н , й а ионнх дру зе шеврони ук ше зе ШИ ни их у і
Ме і г етАЧОНУЮ ' рах реа 12хок
АЧС. З девайс з я Пе, 5 БАС ОНУК 5 , Же. Ки і ї і те метом ХЕ я М пе З
КА Он Ї ої що : шу НАХ
ЕЙ І
Де АЧОНи сшх : де слу Ж
ЕООВчЧКИНУю
Ме й р зо і у Ж :
ОЗ вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(НЯ)-; і К9 вибраний із групи, що складається з водню і С:-4-алкілу. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення п має значення 1, 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення п має значення 2,
З або 4. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-23. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-24. В іншому варіанті здійснення 2 являє собою 12-25. В іншому варіанті
Зо здійснення 12 являє собою 12-26. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-27. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-28. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-29. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 5-ч-ленний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення А" являє собою б-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення (СіНг)М- група приєднана до У". В іншому варіанті здійснення (СНг)п-група приєднана до У".
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1І-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де ГІ. вибраний із групи, що складається з: де В М-е . У х Ж КД ле шт кчра х
ЗАСН Є Ен ння ї АСУ Зуоюніня ї 12-30 з
Му я
СЕУ ЕЗ А ом » сті й гер я а о и НЕ кн КНЕУ
В АЙЧСНІЮ ЧОН ОА ЧК і; (СН
Кене Е рен
ЕІ 13
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення п має значення 1, 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення п має значення 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення 127 являє собою 12-30. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-31. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 12-32. В іншому варіанті здійснення 1? являє собою 12-33. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 6б-членний гетероариленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з: зеодяаени сяк Мет ши ан ан
МАТЧ есте і: ВАТА ЧСС ун ЕЕ, ; х Р ся а х шій Н КЗ «М со й х «Й й
Модні вк : ТК
Ж Ч ці Е 5. . З 2 АТХ не ться і КУ бита ВЕ дико : Ку
АТС Б, (епі З | З шин фи (Ноні
НИ У ху
ЗВ Гу і ї ЗаТч х ях Н Кос х х А ЧЕН х АЕН
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення п має значення 0, 1, 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення п має значення 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 12-34. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-35. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 12-36. В іншому варіанті здійснення І? являє собою 12-37. В іншому варіанті здійснення 1? являє собою 12-38. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення А?" являє собою б-членний гетероариленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І? вибраний із групи, що складається з:
Хода ях ;
ТА ЯСНО ИтСння і А пе фан
Уілюннй 4 й 7 й - я 17.40
В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91. В іншому варіанті здійснення т має значення 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення п має значення 0, 1, 2, З або 4. В іншому варіанті здійснення п має значення 1 або 2. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-39. В іншому варіанті здійснення 12 являє собою 12-40. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення А" являє собою 6б-членний гетероариленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї являє собою -Х-12-Ух-; Х! являє собою Х; 12 являє собою І: і У" являє собою У, і Х, І, і М мають значення, як визначено для формули І, нижче. В іншому варіанті здійснення А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою А, і А має значення, як визначено для формули І, нижче.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або МІ-ХІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де В' являє собою В-1а. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-2. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-3. В іншому варіанті здійснення В' являє собою: о 9 ро.
Ї 0. й ше а ! ї тишу ка ше ж Зднчнний зву ех етно ' ра стук іа о
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою будь-який один або декілька з А-17 - А-91, і В' являє собою В-1а. В іншому варіанті здійснення В' являє собою В-2. В іншому варіанті здійснення В'' являє собою В-3. В іншому варіанті здійснення В' являє собою:
Зо п о ЕВ) дей ОН ше и МН бе джем Бе Ше джен, : два о «кА ТЛ ха
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал спірооксіндольного інгібітору МОМ2. У деяких варіантах здійснення спірооксіндольний інгібітор МОМ2 заявлений і/або розкритий у патентах США МоМо 7759383; 7737174; 8518984; 8680132 або 8629141. У деяких варіантах здійснення спірооксіндольний інгібітор МОМ2 заявлений і/або розкритий в ОЗ 2015/0291611, 05 2016/0000764 або 05 2016/0052938.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал цис-імідазолінового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал заміщеного піперидинового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал спіроіндолінонового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал оксіндольного інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал дифенілдигідроімідазопіридинонового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал імідазотіазолового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал деазафлавінового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал бензодіазапінового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою моновалентний радикал ізоіндолін-1-онового інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою 1-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, А" являє собою моновалентний радикал бороновокислотного інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І-А, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А" являє собою
Зо моновалентний радикал пептидного інгібітору МОМ2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою І:
АудлуиВ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де: А вибраний із групи, що складається з: шт й ще ШЕ ся як й ж Ох - хі р я Вк ку іш ща ДЕ ий ся Злий й г тб ит х Е маше М ее З Кк км паче Й с кт ши проса ї
Хе пий у й ях Ку ще БУ
Н ї х кре ГИ «хека, ІНШЕ ЗИ 7 вирі Ша я Ша ' вол» ; ше ' м и по що ми Я о СМ своя М їЗ ЕІ ши да я в дух ке шу щу шт -
М дк Ні: мне ШК Я Ми
НМ де не ун ее КК сирі ; во жу й Ук ше ей ух в у в ев а ЕН ; ми ? ОК оч с х хх кае їх БЕ дез кций км й КА оч ек, в мя шо пк Коля
Ку я Кот 5 Кожух мк й нене ак их Я Ух Тк ще.
Ї "ху й ї : Зно ! ій Я п они вен дм 2 бе шу шт з В " Є с Си у зону
ЩІ З 5 ш-й І Ку Кк кл ек, с- МЬ аг М ке і я х вача ЕЕ коза: ВН ть ян ; нт ; ни не йон пе их й тя 5 У й зу К А Я і: -й Ме ккі я ді о а йеЯ ее За дей й с що ме У НИ т т спот а й і х ї І у Її у ї мох хх о 7 їй
ХО Шо ЗЕ яти тиків с й зх зол. пр ся 4 п, ще Еш бий я се в. Ек й .
Ї ци чеу -. с 7 д и ру се бе Я
І Е : с к ж, КУ СЯ й сту я т
Н КЕ: БУ хх ля й | ї й р в шк а - Мч - їх аз см ов Ох
В вибраний із групи, що складається з:
ЕСЗЯ з а БТ Я
ХУ я пед М не щ -о 0 ОО ВН ай 15 дк же ЧЕ ШИ обі й
І т М пе ; ще КІ т Кт хі Х чи
Ай А не, ши ни ШЕ Вшнн Ш т вон І: СИХ і;
Її шо ІЗ шо й Ам м во ; р ше вот у
Ку й М вк г ; че ія
Х вибраний із групи, що складається з -М(ІНга)-, у і інн ; або
Х відсутній; » м ВО 5 ши пня фен нан х Я й х о , чи г Й де -М(Н)- в няних приєднаний до І і-0О- в й приєднаний до
І;
Ї вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і -««СНг)т-У/-(СНг)М-;
М вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного феніленілу, необов'язково заміщеного 5-членного сгетероариленілу і необов'язково заміщеного /б-членного гетероариленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7 або 8;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -0-, -М(В825)-, -(-О)М(Н2е)-, -М(829)(-0О)СНго- і -М(Нге)с(О)СНМ(В2)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н2)С(О)СНгОо- і М(К2е)С(5О)СНМ (В) - і атом вуглецю в -
С(О)М(Кгг)- приєднаний до |; га, г, рес, ІДго, дге | Ве, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і Сч1-4- алкілу;
2 вибраний із групи, що складається з -СН»5 і -С(20)-; і
В? вибраний із групи, що складається з водню, метилу і фтору, за умови, що У відсутній, коли В являє собою В-2.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ІІ: г у х «М дя КВ, де З
У Н і: й я ке й ди с мн ре ЩІ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А, Х, Її, У, 7 ії ЕК? мають значення, як визначено для формули І. В іншому варіанті здійснення КК? являє собою водень. В іншому варіанті здійснення 2 являє собою -СН»-. В іншому варіанті здійснення 7 являє собою -С(-0).-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою Ії, ії їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де М вибраний із групи, що складається з -С-6-, -0-, -М(Н)-, -«С(-О)М(Н)-, -Щ(Н)С(-О)СНгО- і -Ж(Н)ІС(-О)СН2М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -О- і -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У вибраний із групи, що складається з -С-С- і -М(Н)-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою Ії, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де У відсутній.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ПП:
Он що ! в
ОА пк ре я З о пед у р ШИ Я ше ше М Я ще
І. еше а и а я іч й ЩІ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А, Х, і Ї мають значення, як визначено для формули І.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Х вибраний із групи, що складається з -М(Н)-, а М й й во 5 чяякю й пуд кінння З пні ГК з рн З шли ни а ЧИ а
Х н
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-ІІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї являє собою
Сі-12-алкіленіл. В іншому варіанті здійснення Ї вибраний із групи, що складається з -СНе-, -
СснНне-, -СНаСнНаСН»е-, -СНа(СНг)25СНе-, СНаСНег)зСНе-, -СНа(СНг)а«СНео-, -СНаСНег»Ссн»- ії -
СснНУ«СН»е)вСнНе-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-ІІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї являє собою 3-20--ленний гетероалкіленіл. В іншому варіанті здійснення | вибраний із групи, що складається з -«СНг)сО-(СНаСНгО)-(СНвг)а- і ««СНг)О-(СНег)5-О(СнНе)е, де: о має значення 2 або 3; р має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; д має значення 2 або 3; г має значення 2, З або 4; 5 має значення 3, 4 або 5; ії має значення 2 або 3. В іншому варіанті здійснення ГІ. вибраний із групи, що складається з
-снаеснОосНнесне-, -сннНснго(СснНсСнгОсНнснНе-, -снаснео(СснНесСнНго)зснеснНе-, -снНснго(СснНгснНгоОзІсСНнеснНе-, -снНснго(СснНгснНговсСНнеснНе-, -снНснго(СснНгснНговсСНнеснНе-, --ненсноснснОоснснсне-, -сСнаеснесСнНнг:о(СнНа.снНгОгсСнсСНнсне- і -сненсно (СН ОоСснснснН»-.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І. являє собою - (СНг)т-МУ-(СНег)п-. В іншому варіанті здійснення УМ являє собою феніленіл. В іншому варіанті здійснення МУ являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою 6б-членний гетероариленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, ї їх рармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І. вибраний із групи, що складається з: ак дж х Я Ь У
Кі захв х Я в зу х х і нена З 2 шо Що ЯСНО 5 се
Щ Нд 3-4 ; -
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-ІІ, ї їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І вибраний із групи, що складається з: уча х х тихі І СК. іона ; що оц ї Кох дх отв» ІЗ « Її ї ЯСНО, ем | о ше ше чи: : . й
З КО
Б я ей | ї-8 ки МТ І сни - з ши І М чені :
ОЗ вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(В5)-; і
Ве вибраний із групи, що складається з водню і Сі---алкілу. В іншому варіанті здійснення
Зо сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул 1-А або І-І, ії їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І вибраний із групи, що складається з: м м-х 5 чя м х кожну з х кА Ко з ак х ще | я 1-8 . 1-8
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, ї їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А вибраний із групи, що складається з А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8 і А-9. В іншому варіанті здійснення
А являє собою А-1. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-2. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-3. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-4. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-5. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-6. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-7. В іншому варіанті здійснення А являє собою А-8.
В іншому варіанті здійснення А являє собою А-9.
Зб
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А вибраний із групи, що складається з А-10 і А-15.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-ІІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А вибраний із групи, що складається з А-11 і А-12.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А вибраний із групи, що складається з А-13 і А-14.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А являє собою:
ЕВ си НД о шо
ЦП. Ве й див ї Не що де че дія
Я АХ що Сн доль коня Її ; 3 ат воло нн їв й
Аа, ДВ", Де і ДЯ незалежно вибрані із групи, що складається з водню, хлору і фтору;
Д'га і Ви25 незалежно вибрані із групи, що складається з водню і С.і-в-алкілу; або
Ва і вгЬ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членний необов'язково заміщений циклоалкіл;
О вибраний із групи, що включає заміщений феніленіл, необов'язково заміщений гетероариленіл і циклоалкіленіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-І, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А являє собою
А-16, В' являє собою С-в-алкіл і Б/2а являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-ІІІ, і їх фФрармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А являє собою
А-16 і 72 і 25, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний необов'язково заміщений циклоалкіл.
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь- якою з формул 1-А або І-ІІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де А являє собою
А-16 і О вибраний із групи, що складається з: шах ке бор ща Ї Її се а х і Мов в ! ? | Х й
Сме лм ; і шт е ; вою, й й КІ М Е 2 ї
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою будь-яку одну або декілька зі сполук таблиці 1 і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таблиця 1
Спол. Мо Структура
М і: й коли Я и З а
Кк як й рел ре г одне Х пе чо
ЩЕ НН шк ШИК : М ша с
М м ше ши х
З
А кт 1 се Ві пон с ОО щ А итвь
Конз я
Ко нюх, ї ми ККУ
Е їжу пас ЧУ с м
М Ве ча а а а
Бі о вс в зна ве с "о тм сом нн а й яю Мод, дме
І Мо щи бак дл ще У 2 п. ЯМ хе
КК вуж
Кк й
Фе А, як
У С а
Ей йо мн
ЕВ ча ср о
НО НУ
Ба ря с Ве я щен : ке х ох ї й» кон в п о и НИ І ЧИ ій Є ї ша сх с Ме Кі
Го Ше е Х
З Зк ї в. МН уж Й
СА тя і кі и КУ
Ж й шити х - В
Ме М хитру ие Отут Її. ве й й ря : я нн В о їй ГУ Ко гй Зо
А І ДИ мо ЧК ей вай Шк Усний ї Ки щи в
М
4 Па я М пе МО сту й яти ; о до
Ж ню ре йо ше
Н г се о чн дії ія - ЩЕ
В
Че дари з
І ї ах Са ся
Ї аа ав в ов в НІ я в а 8 сни Аа те нн чрито 5 и М ше век пи ОО
В шнек ї Зх ка: т ож ожденві ба її М
Й
Ще тк т до ко щі г ок жди ше з Му чер чех хан ру пок прих кн за і Я мій ит ща яв рве
НИ Во жо у Ж ЗХ су й Хе т - ли В 7 й ї
Би су ї ух нь ши с Х
Таблиця 1
Спол. Мо нн р труктура гз
Ми Й се Є ово шо дб жкнй, З-кнм іч г К Ме ще
ЖЕ бе -ш
Ще Є не НО 7 ис 7 СЯ вче М А с
НН Зв
З і
Кок ие ї ер " ва у. У спри й з ГУ
Мои З вас пн з й
Вон Донна тА шини М І хе т, к о
Мн у пед оку а В "як ев з че дюн а
БІ ктх ї у,
КО М жо бен дер»
Кк: ши рт в я й
Сі їм
СА, устав гй і їж нижня, ій у
Ж шк ней р н й
Заднє ВА о
Ї ее ШШх
ОО се ШИ Н
Ї со яз. ВИ
Га ва ЕД ЧІ с, учнн пече ке пуд М то г М
Я
Оу тн
Н Е ї ща сен ШІ ЧИ
С Со щі шк ден : бе 11 веду ше брову вн рн М ие і н
Таблиця 1
Спол. Мо Структура
ЕВ! , па а и ІН
Я Я я «и, ГА т ОХ 2 і " Тов К
З ме ее ї. о 1 2 ее з. ГРУША
УА утнн
ТЯ е вч рені З вро ем
НК В.
Задирки ВМ вра т я і » син, сей, іде й З й ї ла За й - діт три Ж КЕ длнний : ві 2 чи Й пе ие ВИМ 13 ши Ше с Ша яв
М х А.
Н Же во в ЕМ її В
М
Муки Мои, а а у в о чу со ій ва сь вен д-нн й
КУ оо ко й ай о ож й З 14 се я й г А І:
ЩЕ ЗА утвн 7 ї в У плн ий тут т ЕЖ м
Оу У зт чт тру хкнях М яв й Ср» м Же ко сів х ях го. АНЯ т о Й я ах поь СК й
І; - гі нн
Те ре а У
Км дію 5 ма ех ШИ 7 я кро Ви ки ди вий у чи тр чим а
Я. вч У шк ЩА ока и ее ШК о х. АК 16 шьч в оре хе
І я ей ле путь
Фу х г їх. х са КК кт в о чна жу их п п ик ту й ще то ож У яку дан МЕ
І ЕН го щу Зк ший ї- ре Ка У р у і; жа я 17 сек КВ КВ ть г
Ша ши: с не с ЩІ
Таблиця 1
Спол. Мо Структура су м оси ва
Її сані вн з ГО жа су бі для і У цехи 1 8 пу 1 сту С лечу - а У ге А грубе Ко ї М 2 ше сани х
Н у шо вк Дн ї В й 6 жо й док нн, у р сем МА о 19 ту се и з ей х дення ї у КТ
І Н Ко пре З я М м
Оое ут ууєт «МН а х т 5 ох
Н чн де пе 7 ії г 2 . г -- и
З и Шк 7
Н т чи Бе 20 склу «МН ре че - х Кг и гра КО
Бо ну ек
Ту її Ж дра т" о у М
Вод и отрут і ї ит, ря де ОтуЄтТь, Кі й вк: ШЕ зе ШИ
З пит хоя я У
І З бо. ЯМ 2 1 а сан ОЗ з пу ут : і
ГК витер та 7 В
Це
З : ть ГЕ
Се Ми, дуття Ко мтруєтих ? і щ а дит 00
ВО і Ї ни - с М НИ ДИ
З Ба Конні 22 в Й прі ОО з тв : ї я
Гак й й ше ш а ха Кк - В - 2 ;
Со мн а ат ї г й нн тут ох
НИ й їх. ЕН жк ул ха - д т с ж ї » 23 ке хх
Бе КА чів аа
М дн
Фити
Таблиця 1
Спол. Мо Структура т
Гн се диткуют ди дич що
Кох її Ме че
Т Н є щу ее бик, де ва М В дим Зуе й
Н З мо ММ щі 24 шк й злий Й х її р и
Си В д
Її а - аб
М
Є зд мит рук дети т г ї т У її ве ще х се п Б з Ні й я о
В, А Ше рий дк іч Жаний пд ій, ще й у сш пух од ихю ще ясне Нм
Щ І
М
Ве о о а Й
Ой або тру ть їж 5 З - шо -К демн мВ С жо у. СІ Ду с Уддллкй 26 їв й сам М
Пан у
Су го ре у її о ку сни
Я шо кад ет ще ке Мен пряні В х В ша пон й ра ще З Н В ке йо - Я у о чний
З їй о
ЧИ и ЗИ тон й оих дж ря, ї у, я «Коди а ге 7 с а Коу ех: М а ет гу
М ї сх се щ , дже Ра ту Й КЕ рн Зх
ШЕ с: М Я 28 дод Й ака
Кох т ин
Е Кк
Га я
І Н У
«Кн роя Кк
НЯ м їх ж а кн ШИЯ ке в я на о поь з тю
Її ме К неону, г
ШЕ іме Шо щи МАЕ по МУ 29 ень а ї я чо ук й «У, і » обо дух дну, шк прут ОМ щ Я
Таблиця 1
Спол. Мо Структура 11111111 Струк З І кос а ча і:
Фени митчут теки й Кк ня пе Її я ев як ик дв
Є ї ГКж рей
З о) де рей ОО хх зо ит
ГУ «су. дення поч Ко
Я дйчемі З
Пр Мити 0 рон я не 31 ве
Ох
ЩЕ рив ре
У ші ухва ше щ М
М в нт ра о а
ЕЕ. є бе Хилнкй
Зв с 32 дви Й
Ух село ви пут й ча о "М ще о ЩІ щу ди 7 ав у КК іч реж -ки
Кі у і. ї - Жео х КЕ: де Ж У
Я. ? 33 Я Ще нн ОО
Іза р
Ж чу Кен ї че: - деко Ме й ве пет ї у :
В й, Х Ми жк Н Її ве же що й х їі з4 пк КК МВ
А утун ет с нен вро тю У
А Но у і З З по руєтий к т з щ ут вед Й ї у х ат ит у Й т лу са із чне дибчяйню Б
Таблиця 1
Спол. Мо Структура перттюєтьтьит ва й чК а чі фекв щі ро п Код ж чий ї- при о а КО ЧНИ 36 - щур с лемм
Н і вича КУ,
З вищ че Я; їй М ск ма авея перу що тя 8 з дих, ій Щек
ШЕ осо роя -й ме
Б ї
Є
Ач 37 й З Я ва АК ї
Гак і. оку пит В за не В г - во: щі ери и тру оди в 5 и Ше
А ша
Ку БехеЯ КОЖ ов є Ко у ОО
М я б вк ан
З о
Мена дя 38 том сет Я раея ; лу й
Се шик та ї В
ГУ
: мая ще ях -- В пн в
Си і ам. й з ) ноя лем еЕ х З - лиху в: ЦЯ Я
ОО зт ДТ - з 33 ЖМ-у. си Би г ту з с пере
КИ Яся сі сн, М за ті м
В
К кі Янв
Фа оо ро
Я и» дк аеюм вену ше ск а сь У т КИ пив ин : но сн їх пкт к то ї Я : м зей сек ох; ; В Аойні ле а ВИ М а ШИ
Ї ко и сан ВІ
Кі пу шо 5
ШЕ Й
0 Х ; бод 41 й
У ту ще А тя 4
У :
Кох ще їн зр
Ем з Я дру М й к х
Таблиця 1
Спол. Мо Структура гАстя - вх не и ШО ге нЕ сне че си й КЕ - Же с ху с е й Я т 42 й речове А с: ша ве ск ис З
Б си й Ф век код дв тики ди моя дюни З іч йо й й об бом Е Б ке х ї, Кз Е . ко м й чний 43 й
Бе с ет итья
Коти вит їх Те й в і йУн їжу хх НІ
І у чн ою ва мо і х . йо хх Р ко Ка і й ще дн 44 сек ЗАМ
У Шілеа ше те те М «її дб ці Яке нн ом НИ ше: З ай Я дви си я НЕ Ше не є Ух Зк ї У г 1е У Я веду лей Б КЯ й пу ев рн о т дуба й то
Н
Са ли чн и Жкоеке 5
Кох не
НН коОщеня З шо за днів -х Ме З 46 неону схдянд її - не ак ме зі Коди шк ки и: ср а же
Таблиця 1
Спол. Мо Структура
Н хх"
ДЕ ШО.
К К 1 5 пд кх а а а Я 3 -х 5.
Ся ни: НИ аа ч я льх ух 2 мі 47 ке ет Куди м т ш-к й їх атм, с Ач те п шт де» сдйтемі ї К реж їх
А м ш ; І » г кр ра и кю А сб Уж еф в т ни ой о м х ї меч
Н ї - ше т ва Каши ! уж 48 їй ки М с ша ян п кхть
У дині й
З М
М Й ;
Ой кт дути торує « ро дерну, я щи :
ЧЕ ОО иа ши ке ШО и Я що А Щ 49 Пенн я ін ши ра ше рих прин о
БО
М. о ди биттям з 5 й док, еВ я г ї ех ее
ФО хе б Мен н. в ее чо ше о ех г у, яки тру ще "ен о
М г ка: гу г. й В ї ї жів ху и мк ї ден -щ ї ян Я г М жі оди 51 -х як
Ме реікук ОО мок ень Чан
В; ше т ит шо Б
Б
Яд» Й й по Її
Ше я ва о г; нов У
ШЕ ж яке 52 де Д яти с Є
Ме: ЧИ зок ШИ маш БУ Б пн а ЩЕ один Де ше «НИНІ З-о ж пекан с й
Таблиця 1
Спол. Мо Структура
М
Я че й
Ме їх - щей З ді а те Й 53 рн ру ет ння Б ой і о рова аль ду дит рут их щ с
Ав Е ра: Ми М і -
БО Чим ; ни ве є,
ТО ко ра Зі пром й ди тх
Ум р зва СК дих сан я рн ий і: о І пиву ше І; ій 54 ій пох а М С
ОО Її - ках 7 зе й н є МИ
Шо. рРНК нан Я меж ше се нн нан Я 2
ЕН дви й весни ЧИМ у; о ке КЕ Мч 99 К ек й. нм Кк г
Ффише А дня Й и че
І й с ВН й
ЕК, ж на ОА, пок ший х по ну р й іш ам ех Ко ов лу ож Мм'о 56 шк Чех Ше;
Ї Н каф вач сей ой я
М зам
КІ т З
НК й З у я
Шо дні У я Згмй г дви ко др 97 Ж З рай є ско, р Я У це--
Кл кс пре ий про че й
Гея
НК р.
Ай ме що ще фени, ІЗ ї р «5 58 ШІ . ГК
Ту З я У, тих сх етичний
МАХ пох Не ДІ с М - з с у ИН х й й ше й пи
Таблиця 1
Спол. Мо Структура в ке З
Я я пт ней й ою че іх дну уч ие Є; у песен чу М аа чя ХМ ре
М, ж КМ і й 59 и у» Є чо а ХК де ож дб вчи ду М х Й зн с п й У жк З
Де ск я МН у Щі ще тр-й й і
ШК Ш я пк уз Не у оодоодечнчв х У, х, Ка у йо
Й гу пртех Ки Х
У Є пу же БО о
М їх я ці У
НК 2 ад їх рака ша і їх сити - п чаш ро і 61 я ня" ванн я йея зе а -К По дк Не есе ШІ ж НЄ нм У шк м паб ря й Зв й Зиецй й мі
Го. е мч : , ї ц Ки тут й б2 Сцени на ен в й «
Кох дих ши де Ор ож Кк й Її Її зн
МЕ зе ух бе
Ц ке - до З ск
ЦИ НУ уджткютя 63 аку а З з т ї І. з й вет я Ні тн чі Же - хшшй й З аа, ї З НУ 5 а пох зх сей я р 64 Кз | мА о. Н ех дес бурих і кн а дО чи Мене джем в; 5 В ія Н х об ї. ще ге ся я Б Я ки ш їй ї со
МАК: ких т 1 З т суч - 7 кн не х ї рови 2 дви и Ко 65 ваш й др айс ни дути я ручний з
Ко ке ек ек Їй Ж тв їко ум Чен х в
Таблиця 1
Спол. Мо Структура -й ск з
І Ка не вені р стен Шк М КУ ті Ме КИ щи й Нитки - оса : дних да,
НЕ не а ьо і: поля
Й о КИ
ТУ ж 67 пи ню ;
ТІ як ша на Ишя в ян ля ха Е ї Хан, же шк увів я зе ев м З хх ве 7
С х пи «тота Ка ж ЧК
КОЖ ТУ з м "м ху ї поет, рт, х А. шк, ний ми
А р Ми о
У є в Я ж ско, ші НК ре доня с ні ту їх тк й БУХ Х, ще па ї З в й З од Н м ше ди тлу КО ц
В й х го рн ГУ й ЗА
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою будь-яку одну або декілька зі сполук таблиці ТА і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура
Єбди х з вх ще дей ех, буовн 146 І ІН: гав Бо их Ше вч ут х ре Ка ла. х у зи я і. ї- 3 : г
Го Я я гр. МН нь иа яд - са Х 147 ц В: Бі ух к о, а: ЧО о я ке Ми де фай
Її тд г одшт - ж сс Її
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура
ГЕ. 2 ж в не
Ше і т т ше 148 --еоб Ноя нки от І й МА "ВН Не і КО ! я. іа ет МЕ чо й М я от ауто У й Ко
Уже ІЗ х я Є мч ї В п
Хо х У
Те т й цей росте 1 49 дать, ОЗщи ї хром я й х ша - рин 5 п о й й
З З гу М.О ян ж
Задоиттявв що; ї і У дах с май к-ї М бери Один
Е. В: 150 пев че ї Як х ї ше 5 і б и х пл т
І 8 Є з вречдтнві і їз
Я З
І г я ті у ар, ! ; М "
Шо дх ре
Ми 181 Бик 7 Ши о ин р.
Й ше щи ? чн
СоКа о де т о; й щ і
Ї Куй н
Же, З її
ІЙ В вт й ян б СО: не їм ние 152 ее 5
ЗА дн
Бех
М КОокУ ср Ту я
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура ме що т то сх - ої У ій
Кот ще, 700 ВВ З ту м | й м-й тону дн й се Ом М и 153 ша ь оетУ Й ні дае рай ин вч сечу о
ЕІ .
Ж кА : МН З їх Н шк одн Зо-вх
Н у ВО й о За се Щи Ко Же
Н ване кн 154 севу у и г гом
Х. й т
ШЕ у Км й М.
Ки КУ
Ко. ті я, У я кі р хі т чо и с рон А Хлннний
З й 155 м й ж Й
ЕД НН пе че чи
Коеку Ме ме,
ЩО п КУ ї ДІ ще не сом КУ р "
Гаки ко ун 8 с і-й ї і
По М. есе р І : М ее яки АД Ж нний чо М о ні 1 56 а з пл шк
Ктлюу ку
Аню
БУ В г вк - 157 років Х ж ня я З вит, де» поко дині
Мо; Кк
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура
НН і бух М зм М що ; Кк і МН й - о ден ій ОСА
Я й ях. У ра:
З я ї; 158 БААмя Со Кен й у сен ри їР чи пу ян у ї й пе Кт сх
Щ і хуя ше и щі н тр 5 т дю чиє г фени я ще Е ГО котом ї ау чу ш не о 159 т сен м ше чо щи м :
ЕЕ січні В их І 5 ав твЕ в нні С рени ня ЯК мо пий Са х ша
З йе 160 й ру ща н: ше -к Р і зу сот не че
Ме де, КІ ЩО г на й
М и ве ви їх сі Ж й щі КА 161 яв маса я "но пе дму па і м і Я. сь же от а ТЕ М вн й су У КЗ Ж,
КО ше ШИ шк АХ ден СКУ ут ще іч р й г ра М Ге роя о МН М. м си ак ве го 162 МК ти тн Я
ОС ча Мк ЯЗ
КЕ : хг ре пря ші - М МО
В
М пря сей я пай ак сне а Чан гі й "ТУН тд
Ш й сок С я 163 ач З и Ії ;
ІН хи ї- шини т ех й х им і
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура га ч;
Дріт я Є я
У дея «А. ТУ
Й: Б 7-7 НК кт та
Н І ЧА ХЕ ве МА г ха ак Я Кк: ох 164 п я в їй Н Ж в сани « іх ря й ж
НО рас КУ
ШОК же яви рес, ри вс Усний. м іеюкц іду джек 4 І: ие 5
Зі МН ех ся СИ Хоч 165 й а ЧИ МО
Х, з рн мб дра ті : : у
СЕ г у мм-й У Й, с: В: ІН Ка
ГЕ! х ні Маса чис у Ка
Яедний а г
Мт» КК кг 166 С с в
Я І Е су НК щі ев Її ТЕ й он
Щ.
РКК г й У М,
Е-х у. 4 й х витеояЖ Хе й а я ї НІ. х Н й нн
В жук Кк г х дет ва й пбчо к- чи в х 167 любо 7
І Ї І; с м яса ду о ДДТУ і ! ї бОЯ х су
ІЗ
-- МН дн п ані Я ще са Кк й
Н Бо М же де :. са ; ї
Пт ВН й р 168 вк, моз а чех ще
ОЇ же М нов атм щи ї г ди КИ Я кит ій В 7 У СЯ га
М а а рн
Кий КИ ГУ 169 й ше Ку 7 сор нини ее М
Не о "Кк пре
М вч
ІВ о
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура
Рось З
З й У пе чия шен З ксакнЯ жк 7 ичитнй У ї
Н КК й М в и а ши 170 ія в я А шк зм" то шоу ех Її »
Ро З кан що й он
І ме ке КУ 7 ч гу до
Ще ше й Ше ровно Я ту ше р ше ше в. ж що ЯН К й т ск ВЧ пан 171 Б в З ї Г м сиди аа ГО - й я а Те
З дено У я?
Ще ШІ рах й ся х ни- й ве 172 Й й ке: шо ше | й ди Га ХМ КЕ зе мех х
КЕ Н ее Її пе свв п:
М дя хо ние вежа ше
Н Я т Гві ех
Н ще рр ни яещи Я З 173 Шило зо
Б Я ув в: вчена з : ща ем шк Яра щен, М ія Що
ОХ й 1 тА хх дей ре су, дак с сія Я речи тя й
Би жк -й ї й У нн В «об» бо Ки щі Ту 175 мес ет во - ще
КИ тЬ є Ану йо т и по, я
ДЯ уро ж: бай
МЕ т 176 Ми дев - А чен іш щем жи х ку
Таблиця 1А
Спол. Мо Структура ри сив що пу Сон» и МЕ Меса ШИ ще. й - сит ій су яка - ЯН М пеня 1 78 у ша чи
Є елв ще СЯ ва едх х м
Зо М о т
ШЕ Шк зи як не Зам що ОД ве 179 вес" З а
КОЖ 5
У туя сей р їк ГУ
Ї Я Н га са а
Хе с Я
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою будь-яку одну або декілька зі сполук таблиці 18В і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таблиця 18
Спол. Мо Структура ке і
Хе 5, 180 ши Я ро зве НКУ їх 5 п р о ве мий сг о іо й ет нн
КО в и а «а а и т т і кл» ні «стхух гу А М М м ї
Оз. м, 181 конк, й жену Ко й
І ше я Її ї Кос І: шої ТУ ка ей
М шин
ЕМ я - М. и пане змнь З
М ще і З кю ка
Е ЩО Я в Од ва 1 82 вчу не я в: ку Ек ж ня В іш й З с те Шан на За ее
Таблиця 18
Спол. Мо Структура
В: бари ит тн « «Зх сан дев ся щи ще йичо ї 5 183 ще НУ к її ГА ун р чо Чо ей ча с
Варити
Ї Сх я 8 нич шо КИТ 184 я, НЕ В: пак ше ШЕ о й В пи я
Ме і - про дю В
Хо Мт дили, й Б і ні се і їй а 185 и: ен щі е в ро Не: Ж й х Лайн Мей З сі во кис К Зк ке ст я ки бе роза й Щ ІЗ
З отаи сі й Од 186 р: шк я в
Щи і щи зі ТН г бори тин о в в і ї Ше їй шен бе (З ве: о Сади Шк Клний
Г М
187 -- МН «ий ор
КЕ. я чо
В іншому варіанті здійснення сполуки винаходу являють собою будь-яку одну або декілька зі сполук таблиці 1С і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура
Отит, ! и їх Г х ї ях ше Н й
Щі пт, дж те АН ОВО сек 188 яко З ЩО; дм ї У м ки Кн ее а тн
Же йон оч УЖУ
Ї ЩІ х ех песо ШУ
Фет чним
ЕХ Зй і шк зх
Мао вет Жовн як хх Ї ІН рен щі 189 ее З У, я і Я тре х. пе и у ЗИ ЯН г ше Мн ке СУ
По зни сне В й М
М пе и, оч -е х шк Її Й
Н я 1 г
Хдн В Бо й ше ке д-яв
АН ік я- ет 190 а й ие а
Її - їх х п ї ер В ан У Зх
Ї і
ГУ й сл уннинн и ие:
Я я й зо ша я
Ся . дує ке ЧЕ ї ЧІ дек с ах В в
М х НА я
І га,
Її го , 191 коти КЕ ой у в де о леММ Т Ех у Й і. Що;
Ко и фі кое у
М ще ко вк є
КЯ се Ку ух є п и Ме ЩА
Є я дм, Вон оде ї Тут, й мех о Моє Я т ке с ЩА
НИ: м й а чи М кт. МН Ж ус, 192 гу С, ен А ин ізо и ро М,
Ж ди фан, Бе ча ; т оре це Деу дітей х ла шк чу я ще ху г» ве ; де У ем і, й ще Яма 193 не Що. ту ин шо че 7 і М дим ву ни Її У ро ут ше; «Куди Е ш кове ов Кая й ох
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура педисльчй ст по НМ КИ бр ач чт дян
Ко НН: ни
Оу я в
Н в х
З НУ
194 яят» Ко ще те ЙО ех ші "КЕ і ЇЙ
Гн ее ї ї хх -к кава й
Не. М с
В поету, дев - хх й дя сх
МОХ ех Ще НК «а дн Чх о
ЧЕ Я 5 й о Ми т
Б
195 Е век те ОЗ
Кз Зеутн
Гор мене и ї у вртчи; У гу го ериттрать зе М а
На ЕЯ Н ДтУ, тІгл, я со ШЕННЯ пса ев т зу Мо то МК в ЗИ се рів 7 плит а ке ни що, й
Баня : І
БД в Сі оо
Ук а де с вн ШИ й Щ зей 197 ї. тт, г ох що дей А
А и й Ка дич ту
КО и дечому і ;
Здиит у! : ; ша ще | з ї мух ре ще й 198 ней І на иа
ШИ м чи я нтів їх
Петя КК КУМ, о, с й че пр ях іх екю го у х -е- ї й Ше й і! ву дей ; гі
Ше: Ж й м в г ВМ М, 199 побу я, ск ЙО вм яр ин у
Я Мр й
ГП й и окдейчоЙ й ке й д
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура
Под БУ о я Її 200 ще нн щи о дин й пн ЧК в В
Гу «Ко деки З що "Я І г т Що о 2 цМи них ся екв зу й ї Ме ри ці сь г с щі ку Я Уснннї ' ІйУ 201 зи ее ту за КИ в ЧО г шк ше тре? К у
ГТ з ро да де хід т їх х. у; о
Ж Овен де і в в Тх ЖК їй я -- 5, ша
Щі і У дн 202 сич аа Я прежю ВОЗ с ит
Ге і
В ит о тео й о,
Гени 1 К пит се имно ї 203 пу еп | й « Шк м Н їЗ
Ки Бай х Н вк Й
ПО кит ос ем і вно тити Ко її ки КУ і Й ве р З щі ї й сей с Же
Кк хх щу
М
Вон сей У ї ще рх Бей іч Бак ще нах г кн ї Е
БЕ, итнн й . й кій ї 204 ее ЦК
ІН | ск куля и ен КЕ о зи ШО
Й За косий в щ
Во го мк пд є у, А, ек й ух че ї й ми ах В 205 Ки, ви 1 в й й кю од ви
Мо я ех ЯН про счаем їй ї і ще де їй Вк е зе у Е са их
ЗАЧ М М
На вч х. ЯМ, нь пре й род яд Кк ;
Ше о оо 7 СЛУ
С зт Кент ЕВ й 206 геть в пройн О дя ИН - и Й і МУ и,
Н Ше шк чи
Ве
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура п ми, дуття зо З ї вче фени пе ши ши й і З й а ж
А щ 207 дек ух альо, фев иа гі пд БУ ста пдв тут шо ї чт ї й я фемн
У я ї Е де Же : і Зо як ший ех У 208 яд й пс і й 4 у ве рута
Мод г й
НУ
ОМ методу щих че м
У А ожм й т ту Х п пошу : ї кл, ет ї ї Не Н мех ти
У 4 ва не Мн 209 пт», с зе ме че
Ша ож: чи:
ЕН ії Ж. гребні ще Е ай у
Кк З под к детн й
ВИ а 210 ять
За з. В вок нище се Ат
У ще сш ех й Ді Ук її пай 5 т се д, - Глава я
Ї ню щдйя у-кн
КО зу Що М. пн, є вч ще зт У ; 211 в і-й тво МН дет Ка -к дії й р
Ах Ге з вех й чи: ак ч а й Б бо
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура -
Шо жк ГЕ с то З за їх щи щу втру, ла З їх ОН Ще ше жи ву ж Зевик х й
Я Ся
ЯН: Е. 212 не й її у фани 5 К
Ше ва
Ж му б са
ОО о: -х сдінуя нй то шт . а неси Конннея
М От Я
Б ек Мах мав ден 3 си НН Я й КЗ ту ху ще КУ и їщих 213 з Мн о ВАВ сетА сс
Е що Х ач дитчятнц
СА й ; ук те н-К кома
Й и ОМ ї ку ! жу, Ман вес У ан Га яко ж Я. с
ШИ який що ре
Б
214 Я ме б ЯЗ маш зи гкдонК с х а А "ян
Пн о з дня шо М й М
Га:
Я
Гн зе я х гай 7 я ра
ІЙ г ден Ці ва ШИ ї «ер ж ом ані 215 ЕЕ Що пижї
ДИ: ау утнн ле У
НУ : ее рр нм В
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура
ГО меди р шо Ще
ЕН Н щ- п
Коней л тя я о лем рт
В Х
Е ом й ов жк 216 ЩІ
Ху веди стеку МОЇ г А ин ї й
Кетле есть сриечйн я о їі мк Ж з" пн ИТУ
Ка МИ одн ден чи М ме не ШИ!
ЄМ тки яю
Оля 217 шо Й ре о Ми а сне ОО їх А щи й А ,
Ж ян ее
Ї г їх б я че наше жк ШУ мо лих г с й к-й щ-6 Кососоу до У Я й: шо У
НЕ Я Й Мет дет Я ше а ще г о Мн Н у є Но дит а 218 ж и КЕ Ши де І т ї ек, т- т Од Я - й КЕ і З з н ІЙ
Ше ві і
НИ ших Шан
Че о Ме Ми дин Й ак: МИ, о 52 3, ях 2 х ст АХ, й їх ів при , ке Б оду г Хом ск я х Оит з ре З х ї Н пред НМ
Ми Н 4 й
Бо;
НИ Ні І
Н ть р
ИН 4-й І па ех н-0-4 Кр и: Не дин Й ше, Я м сей З
УКХ ще
З З нс 220 й ши що й де Од ет з ері Ми з
Що НК
Таблиця 1С
Спол.Ме | Структура
Не с ШЙ що ТА род р нн рр У й х З 7 у.
Еак я я ни Кк й ж 221 Б шо шк
ГО о щи ши ебту Ния її Кк о ї до її п чо лих ней СУ и мя жи Ян Кк на 4
Н В | дек Що Я сш ж К део 222 ЕТ. и Вчи в с ор бю і ке як. - окр в ; а що Мн
ЩЕ х ріст ни ЕХ Ми пит де В й т оку хо Е жи жи У й кн її А у
СУ у а Я кутю 7 Хо ще 223 ик м ми В ее т ки
Гном ра З шосту ще
М т г г дих я ря й Б
М ї я еп ранн і ї пи ИНА. ре тт він Знй - й р Я Її чи 2 224 жо НІ дм зи шк пе -е уче ще К 5 є з яти КМ М
І С шк С її еко щ дитя ві
В М ек В Кіш гл во й У оце Хе же пт, Й
УК ння сет, ї м чи Щ " виь Кк й 225 | шкі пів щ чи
Е й Же сх Н
Кт зх Кедекк етос моя Ша й Же МУ Ше де ау я
ЩЕ Її р цей м НК
М Не Її с у мк і т в ж, як-- ях, ГЕ ри се й ле В а
І; яко Ка - ; ї ї
Її що Ки Й Мідний Х є -і х чих о ї Кия 226 с ОК, о ши ше А -ь і ійчня, Кі щі НО Не й межи В А не
У и Ст. Шо
Й уче ре Ку Ка: й й ав Я М маса й ШЕ: г
Н НУ ро м -- сісти ВН, чи 227 ЕН ке Ач. М с 7 Маде с Ма ой Е ше ке «А т я те ско тк Е й н ким т
НУ
В:
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура --Ою ит ОА ДУ й рак її ЙрееннУ и а пов. У чн сш ВО Кит Й р гасі ме ем й іч -ї
ДУ -й Гяя ї ки 228 дося сво по м З
ЕНН нив: г Н гі ше ше
НЯ й і пи н ГО
М АХ «МН
Ф а: фі ї мед, рин "в м" кт СЯ о 229 їй руна я
ДН Ех --й у прву, ї 2 7 і У ше бук ля рн
ГСК Ти гу х фе рн х чу дм ; ско чо ше р 3 щи р
К шт щі Ве го щ пен нн в нин пн м че ре Я Ї
В ме І м ан рн, я но В: 230 Ком яко у че задо дн ма: НК ЕФ
З щ "м -
ОЗ шо; зай ех дк м ій не усу чі В М Ж дя пов ше ше 231 ОТАК АК я Ки
Май ВИ пе ЧОН М ше 7 че тОМе
Ж ж ех, хи 1
З дет ЕФ. ій они пан З бо о сі : жу й
У р
Ше с КІ А
Хо ще ї дае Ко дея В що 232 ши ве чи х Сади й щі Н й рУще ЯМ я т Кз бе а іх У й ЖК іди р
МО ень и
ЕН ї ша й Їй зе шв
Кп ее ЧНО ще ши че чн я 233 б ша в нм Ві т нх ков в: й я й Мн ен Я ї Н о а А. см оди б Н ши ше: З і ех ях дай х
Б
Ще их з зе втру ру У.
Ж хх ї дн х міч а МН Моя 234 п дв ти І ха -у і Зо пев Я ра М Що /й кв (З еру Скдитжує тя щи
Іа
Таблиця 1С
Спол. Мо : Структура
Н пе
Кз
МАС св й оо те" 7 дженні нх ре . сх 235 щі ско 7 з и | І Ай М се й я у х ак У, З й і й й Ха зе Мету тут й палвнй дл го ша реа и сер ше Ще Ї 236 к. шк ЧА я ях і | З т в .
КЕ шо ве 2 і Мч м и и нн ря у
НУ щи вч сов най 5 Я ще ке ща
Мов
Н і щих я
МК ей т т її дани
Є ся зр й т о Кий зЗ-щ М ей и и р рути УК г лек и І
У й ня чи ух я ко ви й сани
А ко
НИ: пасе
ЯК вн в 3 М Ж мятви ве їх й дян У ех м ех і: Я а а а а о я З 238 ши яна чути тут І: лиху У к К СУ
ЧЕ; я
У ШЕ ей І ЩЕ 7 г -й її З і
І Мк : а
А шк
ІЩИЄ: о вв НИ ше т г ТУ ря шк і-ї І лк м в щу КИ К Н а, 2 З 9 зефея с ту ос чия дух У. р; - ГУ Ах ї й т. Ку,
Ж я дв» й В Оу й с оо в
ЕІ й ше
О
Таблиця 1С
Спол. Мо Структура т
Її
Ко
ЕЙ и
З со пз риб дути дя дк 240 К ! В м) є в й й дені У е ек й їх й Х а а
Й вич І шийний що і 4 й в пи г Є М. яко : с тд ЕВ и кю, м ит ех,
Й Й й га в и я З і г - щк й моя сх сук ее у у г 7
А еМн ре ща х я со ЧК
Кк щи
В о бо
ІН й дичні я м іч ж ї нак 2 до г зу У ле ни мас м дух К і ; мий | У: рух дей Я ї
Е А и тін ша и І Ж. ше а Ше я
НЕЇ й
ХМ:
Я |і си гу сно її З с М
Ка и я шля у сан 243 є т К о Хстру пи ит рр 4 і др М НОЯ схем, с ї зх ше еВ 4 сок : ко
К Ко те" ще -х т
Таблиця 1С
Структура
Не пов а в о о щи и й й сік оо и нед Мн вч
ОЗ :
С ну " Кф
М
Проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, які можуть бути використані як синтетичні проміжні сполуки для одержання сполук винаходу. В одному варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою ІМ:
А
Ж у ІМ і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де: В вибраний із групи, що складається 3:
С зве М ТМ ши я їй -- Ян і: ек, З Ки щи п і деко що СЯ щі як ач то ря ЩО ше
Ше ран во чи, І ЕФ; г Не х - хх ї ї ке В - і о х я н , : н у І
Х вибраний із групи, що складається з -М(В22)-, хання і ке : або
Хвідсутній) 5 А Ні во х
З що ри ше ! : сне -К да З де -М(Н)- в и приєднаний до І. і-О- в ня приєднаний до І.;
Ї вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і -««СНг)т-Уу-(СНг)М-;
М вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного феніленілу, необов'язково заміщеного 5-членного сгетероариленілу і необов'язково заміщеного /б-членного гетероариленілу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; п має значення 0, 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -О-, -М(В25)-, -(-О)М(Н2е)-, -М(829)(-0О)СНго- і -М(Нге)с(О)СНМ(В2)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н2)С(О)СНгОо- і М(К2е)С(5О)СНМ (В) - і атом вуглецю в -
С(О)М(Кгг)- приєднаний до |; га, г, рес, ІДго, дге | Ве, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і Сч1-4- алкілу; 2 вибраний із групи, що складається з -СН»5 і -С(20)-; і
В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу і фтору, за умови, що У відсутній, коли В являє собою В-2.
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою У:
з ї й і ж х7 у ря го. - о в іє М не
А М і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. В іншому варіанті здійснення К? являє собою водень. В іншому варіанті здійснення 2 являє собою -СНе-. В іншому варіанті здійснення 2 являє собою -С(-0)-. В іншому варіанті здійснення У вибраний із групи, що складається з -
С-С-, -0-, -М(Н)-, -С(-0)М(Н)-, М(Н)С(-О)СНгО- і -М(Н)ІС(-О)СНоМ(Н)-. В іншому варіанті здійснення М вибраний із групи, що складається з -С-0-, -0- і -М(Н)-. В іншому варіанті здійснення У відсутній.
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені формулою МІ: он
Я У
ЯН жо ; ма ема в у ше ї ря іш
З 0 ай р
Я ум і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фФармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Х вибраний із групи, що складається з -М(Н)-, 5 их ну ь ОВО, А
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї. являє собою Сі-12-алкіленіл. В іншому варіанті здійснення І. вибраний із групи, що складається з -Сне-, -СНгСН»е-, -СНеСНгСН»е-, -СНа(СНг)25СнНе-, -СНа(СнНег)зСНег-, -СНа(СНг)аСНе-, -СН«а(СНе)СНе- і -СнаСНг)вСН»е-.
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де |. являє собою 3-20-членний гетероалкіленіл. В іншому варіанті здійснення І. вибраний із групи, що складається з -(СНг)гО-(СНаСНгО)р-(СНг)а- і ««СНгхО-(СНг)--О(СНег)е, де: о має значення 2 або 3; р має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; д має значення 2 або 3; г має значення 2, З або 4; 5
Ко) має значення 3, 4 або 5; і ї має значення 2 або 3. В іншому варіанті здійснення І. вибраний із групи, що складається з -снаеснОосНнесне-, -снНснго(СснНеснгОЬсНнеснНе-, -снаснео(СснНесСнНго)зснеснНе-, -снНснго(СснНгснНгоОзІсСНнеснНе-, -снНснго(СснНгснНговсСНнеснНе-, -снНснго(СснНгснНговсСНнеснНе-, --ненсноснснОоснснсне-, -сСнаеснесСнНнг:о(СнНа.снНгОгсСнсСНнсне- і -сненснФ(сНнгІОосСснсСНнесн»-.
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї. являє собою -(СНег)т-У/-(СНг)М-. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою феніленіл. В іншому варіанті здійснення УМ являє собою 5-членний гетероариленіл. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою 6б-членний гетероариленіл.
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї. вибраний із групи, що складається з: ше гл шин не АН 5 оон ВК ї шк неон СН 5 дек же СН; й есосес і - ит ле У. ан х й ще (Сен
Б 5-5
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де Ї вибраний із групи, що складається з: -8 жна - - яШНаєті : сі и Наитї Є ї нн ШИ Ан, Б:
МЧСНЬ М сем їі од Б. ; К
Ї Чон -я ца ї-8
К о ня ше Ж ж ще и: х жи у х СМ, а
КН МочонаяЯ о;
ОЗ вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(В5)-; і
Ве вибраний із групи, що складається з водню і Сі---алкілу. В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки, представлені будь-якою з формул ІМ-МІ, і їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де І вибраний із групи, що складається 3:
Ден | ех ь НАЧНИНЯ г У речи в В й ра Ж. пера ; і ку ше ЧТ ня й ВН, Я СН ! дн А щи 8 Що
В іншому варіанті здійснення проміжні сполуки винаходу являють собою сполуки з таблиці 2 і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таблиця 2
Спол. Мо Структура 3 щі с х х МН з Зх 79 й й 1 кю щік Її. ня Кк ре Кк М й й и рути Кн иа
На соді
ЩЕ й
Ха перу зи, дути ит ще х 71 шення ф-нн
Бе Урдчней
Таблиця 2
Структура
Ма дити ит Й Й я Ї пня, ве ж: 72 Її Я - й ш-в ; их я У й а 5 й -- МД і дн о 73 дих З-МН щ м ри
Хо й х ІЗ
У тА ха х й воля ля пнрришнаи ан чи: 74 ня питну ли чут ше - Як ; ер на г й гл о й т у
Ко - У геЯщЩИ уко Е г; я 75 Ал золи ту т З Ум о нн, Ї зу
НЯ. ІЙ в вон
КЕ и с Кн 76 в ві У : мое ди ува ща: дж ни Н | ми нь й с ах дя щу Ве ет Як й ій Мн 77 ж-- з
Нам дя отибитотте ит
ОМ
М А т ФІ 78 В
Її ре
Не М от ту й і
Таблиця 2
Структура
ГК
Я
Я х х с В го ги 79 | че У, «и ши нем ай М в о й і Мн
З й Кк
Хдккне В З ке Уют й |, й Ух, в ру
Н с, ях хх АН ас ит й нн ше
М Н р дат ту о
ШИ я ї ьо, ме ян в2 вит я 5 о з з з |: І нати тем Й Мч у га:
ПОШИ
«МН що ит 83 у че я ь 4-й и и нні я Ко йео є я ух ще й я щі ДН 0 ри 84 ; ек У уч З пжжчом і І й
Но я Ой ер при о ще
Таблиця 2
Структура
ГІ г ле я х х Ми чн й 85 во пл й -- ж шо мк н ей ож 5. і що кава г ет я МН о
ЩЕ.
ЩЕ шов й (Кн . 5-й ех М чу шк н Н р ц не ор ная гай вч ЕЕ и М т Щі т 3 и ше й 54 у и г. Шк 87 й - Ка
Мо яти рути ий У мудиння М суто ке вн 88 а Ні ; - Кк й зе В ном вання гу я че пд з нях яру митр щі деко
М ше 0 о щи ше вч ши ша: у сні данний
Мн рай
Нами З уки Зв
С
5 А, М. МН
Кон ; М.
В ї ее
М.А. иа в а: Ще плей г; 2-3
Її ГЕ ; й ЗА ово вн ї бе а Те
В а М кий гурт дит га родин щ й о пу що з Я "Ми
К Що. і ки
Нейчиттутт итуєтить ши
Таблиця 2
Структура о де 7 х
Кв 93 я г в Її нн: ди пвх ер в й й
На й у по
Кк х Ех чи ; ; 94 ву ть
І ткож - Не а ме и а я жо ї А о
Кі я-ї 2 х
Х Мн 95 А ХМ
Ба ГАЮ г Її У їЗ ван сор ЧИ з Я ; 5 ги
К Мн ж У т (;
ІЗ з й б, КЗ мч дення вва у йо на І. зі г; тА і Мн
КЕ т 97 под г са ЕН А ер нин вн ни В
Ї з
Гл
Мн - А Х з в Мо й за пс чо 5 нь Че
ММ и и г ча Мч ї Я дев о ле
Кт Ми
Хуллия ГЯ ятУ ме ц т Са нити ит у
Таблиця 2 ооообполе 1112202 2 2 Ж « ура
НІВ дитя, ї - Кі я ет у їй й Я -Кіх 100 їй ме и Кк ві чі й тт с с я,
ПВ дретня щей у 3 о соди кн щи мне ра
ЩО
Нм ях рел,
М ся ЖК Шен 102 ; й т дня оо А овен КИ, о
Му й р
Ме шок й : а, 103 ие
Око
Муздйнн сі кий
Її
НУ, ие ї -М й вона а г ту па чия ве: зд Чнной,
Ей т а мок
Нам, ет, як ше реч з о 1 0 5 чн р А
ШІ - до одбсо -й і: меч оон в 106 Дт, рда
В зла да в шк ней
НМ І
Жддкину, Ма х. хх,
Ще М ж вч х 1 Б 107 в шу й ї В ул шо і ння
У
Таблиця 2 000 Спол.Ме | Структура
Ше і ння: МН
МО тт о 108 в : пет, уенно
НА г не я н а 109 Жох У нн
Н і у, Кі -к і до
З о
УТ Й Ж ІА си 110 ци; С, З
НАМ Аг ой я слой нн Е . М а о сли дян 111 шо ї і м уд
МО Моя вай у доня а ї 2 б
Я: і де-кн 112 й Ї М око
НОМ Мгсе дея нні у. М ча ж В М 5 ко В МеВ
Ї ре Мо 113 но А соди Ай г вч й п
ОМ я зате М слсто и ши я я сей я
КАМ дитя шо
С
Її й АХ ; ш М г 115 н ї ек й. й З
НТУ, й хо, В. вч х ту М дитя о
Ге Зо сп ИМНО 116 ном, ! ШК ко
У ие ве
Мт ди МН
Таблиця 2 структура шо ше ше чи їй р; Х Мов
ЗЕ с тя 117 «ВН і
М же і и-ЗАУМН
ЕК Й
У
118 п--я ан ин
А Гра ц ні мет Е воя ве І си
У до пен ше ЧИ
Щ - пото н
НІМ утиск 4
З ц і І ! щи чи
М, В й шо о о же од 1259 ; дання МО - !
Н де ше й ї Мт «М І
Не й І - шо я йо 5 ма
ВІ - ую 121 це -ї І
СОМ Т й ра й лих вий
Не. ша ши а З є Я Ще кн АХ Мн боді я че 122 й
М. я дей КЕ яю ан У. МН най шо г, ЖЕ У : п шк фен й. знач ес ех ший ваш: 123 й й
Я
ГІЧ рай З вн
Таблиця 2
Структура й гй 4
Є ( о ях 125 щ-к З ри аа ад жу
Бо я В - « Мн о ит 126 як ро нам ванни в то хх ух 127 р -к 5,
Ї но и ше ни й су о»
Яна чеше нн 128 щу У й де г а М 4 хе пн нн Я сов ав Ці : Е
Мо о ! ок
Ко ть
З о ай з : Ні Хо нм яти й у Кк зон ша те М шої би о
Й 5 С й у
Х Мн "Чи роко чи. І Жех;
НТ и ут ру й ще
Таблиця 2
Спол. Мо Структура ех й я -о "М че ОО : - 15 ще :
Що Ночння н шк / ми ну
ЕВ; сах «
З У сх ст со в дит губ у тоди, З жди я М" Би М. «5-й
ТК Бе Е і. | й 132 Мо уж яТА і. ВН -
З
0 133 ІВ Тит дн о Кк й н-к й щі ва ЧИ Її 5 ї5 м їх ди, її 25 м КН шик 134 що, і хна и нь ги еВ
Я р 5-й т ди т 135 Яни ТО г мч
Ка у 1. ї
У сан нами 7 шо у, рана ую о Ян ТО п и
Манн ще У га р бо ра 137 ше. Мой ре т Н це я
Мей шо з
Н щі кання є ще о г 138 я еШ ее т дню
С
Се Х ра еру и
З й м . 139 нав уко - К жене К. ро «ле; в. У-КіМ ни ЧИ НВ ОДА
М шк Мн ОО м ШИ: й
АД сяк 2 я ту і Мн оба ме. чн мА УК 2
Таблиця 2
Спол. Мо Структура ще г х «В не 141 як ту шк а : хх ЯМ уся пакт ит рути зо х в В шо ув
В - 142 с З сн Ди, вер Кк ке е а вени РЕ ей Її» В ря нях х Ка
Ко Ей ї У м чу в. ; и пре и ут и кит щ
І но й з ре З 143 О чий денн і ШИ о ванн ння гу
Є
"Ше М
Й ра 144 но кт вют ут ит У в і ук и о а о в и ва ся 145 п и сн В сн й КІ уч и «В аа ем й
В іншому варіанті здійснення винахід надає способи одержання сполуки, що має формулу ІІ: ща
Ко я ку о х Ї -- а ве г; щи х ї ін ше ре щи ЩІ і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де:
А вибраний із групи, що складається 3: де денні 3 тт СЕ я яко че нен У дк й КОЖ кА ША жк бно шій ж Ві, інн шк іо ра з АОС жеМщ Н З А ср ун ле сь Б ее я оди ки щи ї ака В Би з ше: ЧИН й п Ох які й щити не рук не щ й В «з ка де роя Її ух БО дк я ду, Б ; -5 шо ей ек и доню ден Ж в М Я меш в І ши г ї 7 ЗЕ ШУ я пав ДМЕ М:
Де м пре МО Ж
Ж лах Ще ша: 7 дм др 3 7 Е де НН вче: з п ча дош и о У аб яд ШОЕ
Ав я ей дан - х ес ан
СА х а ях а що вія У й
НМАУ дн цей -й Мч хм
ЕнкЯ І і62 де сш рей як са Хе У
ОО ие оч Її. щи п же Ше з ше У и рек
Ж те ен Вся м: сови ЖЕ Ж ше они Я
Кету мч 2 х Кі вач ня « и зу че У
ЇЇ о в: оо иа ри ик чн шо
М С її км М
Го Н м г Не
А-ї ж ва й р й лрлнй, о вне сно ШК Я ще М й із я поше шк ба ит я З и
ЕВ чне х до ху. їх й ому ну, я г я Л в і т Х - я ;
Ї же ; а й й с Кк. ; й ке Ух в хи і є СчШ їн: сї ог
Ал ав денно і ; Е У ; ту і-й М у ви,
СЯ У Е х 8 пато ек ра жен, Н шо. днк А. й я КА
Х вибраний із групи, що складається з -М(В2а)-, і Ма ; 5 . я, М. - М да н
КМ на ше: і ше дної
Коннннй приєднаний до І. і-0О- в Я о приєднаний до і;
Ї вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і -««СНг)т-Уу-(СНг)М-;
МУ вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-членного гетероарилу і необов'язково заміщеного б-ч-ленного гетероарилу; т має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; п має значення 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7 або 8;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -0-, -М(В25)-, -0(-О)М(Вге)-, -М(Н29)С(-О)СНгО- і -М(8223С(О)СНгМ(В82)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н8294)С(О)СНгОо- і М(223С(5О)СНоМ(В)- і атом вуглецю в -
С(-О)М(Кге)- приєднаний до І; га, ДБ, дес, дея, дге і Во, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і С1- 4-алкілу; 2 вибраний із групи, що складається з -СН»5 і -С(20)-; і
В? вибраний із групи, що складається з водню, метилу і фтору, при цьому спосіб включає: (1) взаємодію сполуки, вибраної із групи, що складається з: й Ж З ХХ Ки х С ках Зудикй що тр ке ран Во нет Удекя що с Гах ; с ше Я Я , а х і: - й Я рн по З ик МИ чк Кл ший У сх ге 4 х ще
Е клю ве. Кол ве КЕ пає ф
Я уки ки ки ери ел али ше. ях Я я ше
СОВИ ня акне Є пе Й ше КВ нний іще са о І ЧИ МИХ нн Я 9. шо ді З ї В ве йти
ШЕ СЕУ До ані КО я т ве у їх жа Я х КЯ оо ШЕ ЖК ит ; ід я ОА ни :
Кия шо я бах К 3 г ОШ я.
Га ша: іон
Щ н М ше ее їх ; я-- В я й тк й й кання МЕ до сл іє пи зр ; шк ж Ге и: о іо и вок
Є т ач Шо Є ев ке й и Кк я у й у рик ве реву я . я мВ : в й Я і
У ще Х
Шк о ит з: ше і З - ронний ; и ТА . и и я
Б де В" вибраний із групи, що складається з -СІ і -ОН, зі сполукою, що має формулу У:
Фа х ЕЕ А й ч й н. жу що -кО - дв дання
Сн т,
ЕВ: У де: п не НЕ ШЕ ! і ще ПК ше ПН ДО НН:
Х вибраний із групи, що складається з -М(ІН2а)-, | і ння :
І іч Гн. І 5 ні ранах . х ж й іх - . й шій де -М(Н)- в Хан приєднаний до Ї і -0- в ше приєднаний до 1;
Ї вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і -««СНг)т-Уу-(СНг)М-;
МУ вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-членного гетероарилу і необов'язково заміщеного 6б-ч-ленного гетероарилу; т має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; п має значення 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7 або 8;
У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -0-, -М(Н2гв)-, -(-0О)М(В2е)-, -М(Н29)0(-О)СНгО- і -М(8223С(О)СНгМ(В82)-; або
У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н8294)С(О)СНгОо- і М(223С(5О)СНоМ(В)- і атом вуглецю в -
С(-О)М(Кге)- приєднаний до І; га, В, дес, ІДго, де» і Ве, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і С1-4- алкілу; 2 вибраний із групи, що складається з -СНе- і -С(20)-; і
В? вибраний із групи, що складається з водню і фтору, і (2) виділення сполуки, що має формулу ІІ, і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
В іншому варіанті здійснення винахід надає способи одержання сполуки, що має формулу ЇЇ, і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де А являє собою А-16, при цьому спосіб
Зо включає: (1) взаємодію сполуки, що має структуру:
З с. я ща кеш «ків І їх
ТМ
І Хе яв
МН ав ще оо" 18
В іс Н ч-й В с: М
От З виз й
АЛ зі сполукою, що має формулу, і (2) виділення сполуки, що має формулу ІІ, і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
В іншому варіанті здійснення винахід надає способи одержання сполуки, що має формулу
І: ! он ж їж й Я у і Я дк ; ка ; МУКУ д и ша ШИ рой й ща лек х - а й Е -- Ві й
ТІ і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де:
А вибраний із групи, що складається 3: с г ИТТХ, «г с р ЧК; МУ ге я хе шо хни не ФИ ней Ж св шк: еко ря вх Б м Й шт Я оний й де скеля МВ кий Й ВМ ; щі и
М аби Шо шли і Со | Й Ге во Й Коб :
ЕН КВ - ВК и Як р Ву ї З с с 7 он аа кри ние
ГІ и мі Бен Гу 1 5 А З що ей ту й й В ї- в
Ще й сне а го ХУ зе. Бу» х й хх полная ох шк К ОКей Я кв ня жук Ні ях вч де ма Х г т.
БО кед озна КН сей ОХ тя в що в С ШК ЕТ ОК кн
Ди чн х й; в: пе я
Ж ве де « Ки бумх х х Я т -- х
Кекси оц ; к з у Кетю ж ї
І хо ще ль о НИ Кй ак аа КУ хе с дв х с їй ІК вт й чу ді ве дв щ шви т-ко в ще чи ну я нан й подк ни ШИ со Вядх ха ск иЖ і; Я се, ЯК УХ сей х сю дк Ме з и я овес пе: я з ї Я ех ИН ; ЕН т, ах Н ох х дах ве Ди но с А со ДОСЯ шу реа шок шк рони си ДЕ» й же ше ке з Кн бо х Е шко ох 5
Го В: Її 0 жо : ши Ти д-ї в кв днів гу 5 не Кене М я Ж Я з ; рн сени ее сних у ЕВ ШІ тоди ОО ук
Ум А АТ 7 г же «зару нн 8. и Де, ши 7 - р АХ -й Кт 7 ие че
А оокай Ки
Е г. жи ІТАЩІ класі ККД - Та дло ; я Я і ж Кк гг в
Х вибпаний іо гиллліий пи сьгладається з -М(В2а)-, ф---в-і и чн, і Й жи ; н ж х 7 В у я 5 ф--мо нн р-н дної
Кк я 5 Я к - - Ко, приєднаний до І і-О- в приєднаний до 1;
Ї вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і -««СНг)т-Уу-(СНг)М-;
МУ вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-членного гетероарилу і необов'язково заміщеного б-членного гетероарилу; т має значення 0,1,2,3,4,5,6 або 7; і п має значення 0,1,2,3,4, 5,6, 7 або 8; при цьому спосіб включає: (1) взаємодію сполуки, вибраної із групи, що складається з: шту й я -о я щі ве Я и: М ЗО ке: МИ ШИ ни хай В ще ши ше Ех й сх З ит й БУ Кіш кн ; ке дна 5 али ре ни ше не и о де й .
І пл р з Що сни а Е пн ней
Голо Со Ша: да ж кис ем вро М хе н ша з Й тих Ко дентину г Як сів КК Я Ко су х ГО у. г іх же ниє ее: ШИЯ носа ШЕУ ко Кл длнй сх мису и . ї ; У МА х х 0 жекв о А еви Ок ее ЧИМ жав ЧИ -х мае КИ
ЇХ й ей у У ї а фе, х СЕ А учкн я о Ко. З Як ї Я о ше - ши Бл
Гоа Її. я шк ее
До ТИ фрооде в ом а й В ше ью піч З З ри КУ я тю З ОО я дин и М; кне ЧО дк вигідну ее Гей я Ж М п хо яЕ в З Уеері ЕК
НЕ р ноя Оу, с сш чи « с ве й ВК ц и ря
Ей ач а пики я ж ее ек мк рот ту о їх ав іі ї Ме ЕЯ. і я В ну Фровожнк
ІЗ Сея КУ спря ЩО -ї шк й ке у СІЧ як ще
АК М я с де К" вибраний із групи, що складається з -СІ і -ОН, зі сполукою, що має формулу МІ: он ная яні ях пн ВЕ ШИ ши МВ: кт ЗО ан
Ми її ЕВ ланки х в а ! я
Й ; МІ де:
Х вибраний із групи, що складається з -М(В2а)-, гамашст і рос й че « ГУ ДЖ і- 0 -к-| не; зе хи ру тет помаввнася : к Кй і: Ган « 5 шо дк учи 5
ТТ т шк з приєднаний до | і - О- в
ОНИ да і пу ул: 7 приєднаний до І;
Ї вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу і ««СНг)т -УУ-(СНг)-;
МУ вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-членного гетероарилу і необов'язково заміщеного 6б-ч-ленного гетероарилу; т має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; і п має значення 0,1,2,3,4,5,6,7 абов,ї (2) виділення сполуки, що має формулу Ш, і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
В іншому варіанті здійснення винахід надає способи одержання сполуки, що має формулу
І, ї її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де А являє собою А-16, при цьому спосіб включає: (1) взаємодію сполуки, що має структуру: тв нм-он о сич Кум я 7 Ах Й ана А мух я у х аг і ї2о
Дня ій у. о іїе жає тм дя н
Алі зі сполукою, що має формулу МІ, і (2) виділення сполуки, що має формулу Ш, і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
Сполуки винаходу руйнують білюим МОМа і є корисними при лікуванні різних захворювань і станів. Зокрема, сполуки винаходу є корисними в способах лікування захворювання або стану, де руйнування білків МОМ2 забезпечує користь, наприклад при раку і проліферативних захворюваннях. Терапевтичні способи винаходу включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу індивідууму, що потребує цього. Дані способи також включають введення другого терапевтичного засобу індивідууму на доповнення до сполуки винаходу.
Другий терапевтичний засіб вибирають із лікарських засобів, відомих як корисні при лікуванні захворювання або стану, що уражує індивідуума, що потребує цього, наприклад хіміотерапевтичного засобу і/або опромінення, відомих як корисні для лікування конкретного типу раку.
Солі, гідрати і сольвати сполук винаходу також можуть бути використані в способах, описаних у даному документі. Даний винахід додатково включає всі можливі стереоізомери і геометричні ізомери сполук винаходу і включає як рацемічні сполуки, так і оптично активні ізомери. Коли сполука винаходу бажана у вигляді окремого енантіомера, його можна одержати або шляхом розділення кінцевого продукту, або в результаті стереоспецифічного синтезу, або з ізомерно чистого вихідного матеріалу, або з використанням хірального допоміжного реагенту, наприклад, див. Ма 7. еї аї., Техгапедгоп: Азуттеїгу, 8(6), радез 883-888 (1997). Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або вихідного матеріалу можна здійснити будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі техніки. Крім того, у тих випадках, коли можливі таутомери сполук винаходу, даний винахід включає всі таутомерні форми сполук.
Даний винахід включає одержання і використання солей сполук винаходу. Як використовується в даному описі, "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей або цвітер-онних форм сполук винаходу. Солі сполук винаходу можуть бути одержані під час остаточного виділення і очищення сполук або шляхом окремої взаємодії сполуки з придатною кислотою. Фармацевтично прийнятні солі сполук винаходу можуть являти собою кислотно- адитивні солі, утворені з фармацевтично прийнятними кислотами. Приклади кислот, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних солей, включають неорганічні кислоти, такі як азотна, борна, хлористоводнева, бромисто-воднева, сірчана і фосфорна, і органічні кислоти, такі як щавлева, малеїнова, бурштинова і лимонна. Необмежувальні приклади солей сполук за винаходом включають, але не обмежуються ними, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, 2-гідроксіетансульфонат, фосфат, гідрофосфат, ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, форміат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, ізетіонат, саліцилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат,
З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бікарбонат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, етандисульфонат, бензолсульфонат і п-толуолсульфонат. Крім того, доступні аміногрупи, присутні в сполуках винаходу, можуть бути кватернізовані метил-, етил-, пропіл- і бутилхлоридами, -бромідами і -йодидами; диметил-, діетил-, дибутил- і діамілеоульфатами; децил-, лаурил-, міристил- і стерилхлоридами, -бромідами і -йодидами і бензил- і фенетилбромідами. На основі вищесказаного, будь-які посилальні сполуки винаходу, представлені в даному описі, призначені для включення сполук за винаходом, а також їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Даний винахід включає одержання і використання сольватів сполук винаходу. Сольвати звичайно не виявляють суттєвого впливу на фізіологічну активність або токсичність сполук і як такі можуть діяти як фармакологічні еквіваленти. Термін "сольват", як використовується в даному описі, являє собою комбінацію, фізичну асоціацію і/або сольватацію сполуки даного винаходу з молекулою розчинника, таку як, наприклад, дисольват, моносольват або гемісольват, де відношення молекули розчинника до сполуки даного винаходу становить приблизно 2:1, приблизно 1:11 або приблизно 1:2, відповідно. Ця фізична асоціація включає змінний ступінь іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневий зв'язок. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Таким чином, "сольват" охоплює як фазу розчинника, так і здатні до виділення сольвати. Сполуки винаходу можуть існувати у вигляді сольватованих форм з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол і етанол, і передбачається, що винахід включає як сольватовані, так і несольватовані форми сполук винаходу. Одним типом сольвату є гідрат. "Гідрат" стосується визначеної підгрупи сольватів, де молекулою розчинника є вода. Сольвати звичайно можуть діяти як фармакологічні еквіваленти. Одержання сольватів відоме в даній галузі. Див., наприклад, Саїга
М. еї аї.,, У. РПпаптасеші. зсі., 93 (3):601-611 (2004), де описане одержання сольватів флуконазолу з етилацетатом і водою. Подібне одержання сольватів, гемісольватів, гідратів і таке інше описане в мап Топадег Е.С. еї аі,, ААР5 РПапт. зсі. Тесп., 5(1): Апісіе 12 (2004); і
Віпдапат А.Ї. еї аЇ., Спет. Соттип. 603-604 (2001). Типовий не обмежувальний спосіб одержання сольвату буде включати розчинення сполуки винаходу в бажаному розчиннику (органічному, воді або їх суміші) при температурах від приблизно 20 "С до приблизно 25 С, потім охолодження розчину зі швидкістю, достатньою для утворення кристалів, і виділення кристалів відомими способами, наприклад фільтруванням. Аналітичні методи, такі як інфрачервона спектроскопія, можуть бути використані для підтвердження наявності розчинника бо в кристалі сольвату.
"Моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза" одержують видаленням водню або іншого придатного атома, наприклад Вг, І, або групи, наприклад -ОН, з вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза. Видалення атома водню або іншого придатного атома або групи полегшує зв'язування вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза з інгібітором цільового білка з одержанням гетеробіфункціональної сполуки, що має будь-яку з формул І1-А або І-І, як визначено вище. В одному варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -
МНе-групи вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -ОН-групи вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -М(Н)- групи вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -СНз, -СНе-, -СН- вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза. В іншому варіанті здійснення атом Вг або І видаляють з будь-якої придатної арильної або гетероарильної групи вихідного ліганду білка ЕЗ убіквітинлігаза. Типові необмежувальні моновалентні радикали лігандів білка ЕЗ убіквітинлігаза включають: ; е о: їх ги С ЕК М ре т
КУ; Кк х Н й. й і й шк КЗ ї ЯК 3 не ак й ше х УТ -х й ія і п се й Той З бЗд-бай ТУ ге но ТА ни: ЩЕ ШИ.
ААТМ чи ще и НН ен дені кн зосн он , й : т ' УМ кА. зав сен а ро ро дн-й 3 й х Я у і косе
Не іч ри НЯ Ж З ме обу руш у са я Се СМ Ше їй ем : екон З м ши ЩІ НИ не ще й НИ. шкі чи я - ния ній Хм, Босаь ИЙ е ее : ту ; ! ЕЕ М Н Е
Е; й тумух ие вісі х й ОЗ со т їх хх
Ка З ке о ч с й З
Відня Ко Ме й р її жк - як Ж ХМ я
М со сх сх др я ьх ди х К я з ла й ті нн з це М т т»,
Ше мех і АХ ше и ние Холлі іс ЦК НИ й Мт. Що. Ми т ЕЕ : те
І і й і що ММ их ЗЕ тов вує з по ри їх нм 5 | не, ї см імя й я Я зе усній се ей
ОН АХ с й-є у Х тех, їх ем т й ма -М щи ние иа и ни ши чу у зе | Мини ря ее . Я г 3 й у Н Ей ї
ЯМ РЕЖюх : СО во до дО
Крій іх ня а рр нм зн ШО НМ» М, Канн джнккій у цой й ху Гр: лу ї й ШУ р; М я ї
Ох є М | В г ще ЕН Х й джен ї о
Ка Ся у нти дк м р; и ж ке с ! й й й . Я « 7 я х ЕЯ з ОО. дн й р м ов щ з о оо нк й у
Міккі» й ке НА. а х КК. їх ї ит М КЕ К М В ях щ НК шк Мене Ж т Ще я а Сех в т й бах -к т ї Щ чу ТК, ! ! Мн м ший рних их | чек ра -й І й ле ; ії соня . й и її й ж і: і
ЕЕ і і і днях р яллх І он Он -- ий --х Гкя Її продо -х ІМ ї У. Канк у. в. І. Ще: ї У. ху не
Її а 17 я 7 о ху і й ши і ву ов тя
М ЩІ п Яд и нене ше ИН "Ліганд для білка ЕЗ убіквітинлігаза" або "вихідний ліганд для білка ЕЗ убіквітинлігаза", або "ліганд білка ЕЗ убіквітинлігаза" і таке інше стосуються сполуки, яка зв'язує, наприклад інгібує, білок ЕЗ убіквітинлігаза, включаючи білок фон Гіппеля-Ліндау (МНІ). Ліганди для білка ЕЗ убіквітинлігаза відомі фахівцям у даній галузі. Типові необмежувальні ліганди для білка ЕЗ убіквітинлігаза включають лікарські засоби на основі фталіміду, такі як талідомід. "Моновалентний радикал інгібітору МОМ2" одержують видаленням водню або іншого придатного атома, наприклад ВГ", І, або групи, наприклад -ОН, з вихідного інгібітору МОМ.
Видалення атома водню або іншого придатного атома або групи полегшує зв'язування інгібітору
МОМ з лігандом білка ЕЗ убіквітинлігаза з одержанням гетеробіфункціональної сполуки, що має будь-яку з формул 1-А або І-І, як визначено вище. В одному варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -МНо2- групи вихідного інгібітору МОМ2. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -ОН- групи вихідного інгібітору
МОМ. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -М(Н)- групи вихідного інгібітору МОМ2. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -СНз, -СНе-, -«СН- або -С-СН вихідного інгібітору МОМ2. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної -ОН-групи вихідного інгібітору МОМ2. В іншому варіанті здійснення -ОН- групу видаляють з будь-якої придатної -С(-О)ОН-групи вихідного інгібітору МОМ2. В іншому варіанті здійснення атом Вг або І видаляють з будь-якої придатної арильної або гетероарильної групи вихідного інгібітору МОМ2. "Лінкер' являє собою двовалентний хімічний фрагмент, який з'єднує моновалентний радикал ліганду для білка ЕЗ убіквітинлігаза і моновалентний радикал інгібітору МОМ2. "Інгібітор МОМ2" або "вихідний інгібітор МОМЕ2" і таке інше стосуються сполуки, яка порушує взаємодію ра53-МОМ2 і/або перешкоджає активності МОМ2. Інгібітори МОМ2 відомі фахівцям у даній галузі. Див., наприклад, Зпапдагу еї аїЇ,, Аппиа! Кеміежм ОЇ Рпаппасоїоду апа Тохісоіоду, 49:223-241 (2009); і Мебег, Ехреп Оріпіоп Оп Тнегареціїс Раїепів, 20:179-191 (2010).
В одному варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою спірооксіндольну сполуку. Як
Зо використовується в даному описі, термін "спірооксіндольний інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в патентах США МоМо 7759383; 7737174; 8518984; 8680132 або 8629141. В іншому варіанті здійснення термін "спірооксіндольний інгібітор МОМ2" стосується сполуки, розкритої і/або заявленої в 05 2015/0291611, 05 2016/0000764 або 05 2016/0052938.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою цис-імідазолінову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "цис-імідазоліновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в патентах СІЛА МоМо 6617346; 6734302; 7132421; 7425638 або 7579368; або опублікованій патентній заявці США Мо 2005/0288287 або Ш.5. 2009/0143364. Цис-імідазоліновий інгібітор МОМ2 прийнято називати "нутлін". У конкретному варіанті здійснення цис-імідазолін являє собою нутлін-1, нутлін-2 або нутлін-3 (Схема 3; див.
Маззіїем ГІ. Т. егаіІ., Зсієпсе, 303:844-848 (2004)).
Схема 3: нутлін-інгібітори МОМ2
СВ у й 5 з ро: Сен к и НЯ Ся й - в щ Шк й и пшнааи шив в в ее ШК М Ки фену АН ке ви п ста ШИ хх Хо У ит ще ко У Я ши:
К Що У й С їх к ст Я пк - в І; Аа Я 4 ; 7 7 Н шт я
Нижльце нУутпінН-х повній
В іншому конкретному варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою будь-який з інгібіторів, описаних і/або заявлених у патенті США Мо 6734302. Наприклад, інгібітор МОМ2 являє собою сполуку формули П-А
Уже, а щі - -й
Ка й М тк К-й "Хо ла вх з Кк оси
Ш-А або її фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, де:
Е являє собою -С-ОНВ'; де КК" вибраний з Сі-С.-алкілу, -С-СНСООН, -МНОНСНгВ?, ЩСнНнНгонНсСНсНнеоН, -
М(СНз)СнНгСнаМНеН», -«М(СНз)СНг.СнНМ(СНз) СН, насичених 4-, 5- і б--ленних кілець і насичених і ненасичених 5-і 6- членних кілець, що містять щонайменше один гетероатом, де гетероатом вибраний з 5, М і 0, і необов'язково заміщені групою, вибраною з нижчого алкілу, -С-0О-В», -ОН, нижчого алкілу, заміщеного гідрокси, нижчого алкілу, заміщеного -МН»г, М- нижчого алкілу, -
ЗО2СНЗз, -О0, -СНаС-ОснН:з і 5- і 6- членного насиченого кільця, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5, Мі 0; де РЕ? вибраний з Н, нижчого алкілу, -МН»г, -М- нижчого алкілу, нижчого алкілу, заміщеного гідрокси, і нижчого алкілу, заміщеного МН?; де К2 вибраний з -М(СНз)СНз, -МНСН»СНеМН», -МН», морфолінілу і піперазинілу;
Хі, Хе і Хз незалежно вибрані з -ОН, С:і-Со-алкілу, Сі-Св-алкокси, -СІ, -Вг, -Е, -СНгОсСнН: і -
СнНгоСсНнСсН:.; або один з Хі, Хо або Хз являє собою Н і два інші незалежно вибрані з гідрокси, нижчого алкілу, нижчого алкокси, -СІ, -Вг, -Е, -СЕз, -«СНгОсСН», -«СНг8ОСНеСН», -«ОСН»гСНегВУ, -ОСНСЕ: і -
ОВУ; або один з Хі, Хо або Хз являє собою Н і два інші, узяті разом з двома атомами вуглецю і зв'язками між ними з бензольного кільця, яке вони заміщують, утворюють 5- або б-членне насичене кільце, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 5, М і О, де КЗ вибраний з -Е, -ОСНз, -М(СНз)СНз, ненасичених 5- і б-членних кілець, що містять щонайменше один гетероатом, де гетероатом вибраний з 5, Мі 0; де В" являє собою 3-5-членне насичене кільце; і
У і 2, кожний незалежно, вибрані з -СІ, -Вг, -МО», -С-М і -С-СН.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою заміщену піперидинову сполуку.
Як використовується в даному описі, термін "заміщений піперидиновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в патенті США Мо 7060713 або 7553833.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою спіроіндолінонову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "спіроіїндоліноновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в патентах США МоМо 6916833; 7495007 або 7638548.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою оксіндольну сполуку. Як використовується в даному описі, термін "оксіндольний інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в Ш.5. 7576082.
в іншому варіанті здійснення інгібітор МОоМм2 являє собою дифенілдигідроїмідазопіридинонову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "дифенілдигідроїмідазопіридиноновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в Ш.5. 7625895.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою імідазотіазолову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "імідазотіазоловий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в 0.5. 2009/0312310.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою деазафлавінову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "деазафлавіновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в патенті США Мо 2006/0211718 або 2010/0048593.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою бензодіазапінову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "бензодіазапіновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в 0.5. 2005/0227932.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою ізоіндолін-1-онову сполуку. Як використовується в даному описі, термін "ізоіндолін-1-оновий інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в 0.5. 2008/0261917.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою боронову кислоту. Як використовується в даному описі, термін "бороновокислотний інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в опублікованій патентній заявці США Мо 2009/0227542 або 2008/0171723.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою пептид або поліпептид. Як використовується в даному описі, термін "пептидний інгібітор МОМ2" стосується, наприклад, сполуки, розкритої і/або заявленої в Ш.5. 7083983; 0.5. 2006/0211757 А1; 0.5. 2005/0137137; 0.5. 2002/0132977; 0.5. 2009/0030181 або УМО 2008/106507.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою сполуку, розкриту і/або заявлену в будь-якій з Зпапдагу 5. еї аї., Ргос. Маї). Асад. Зсі. ОБА. 105:3933-3938 (2008); Маззієм І. Т.,
Тгепах Мої. Меа. 13:23-31 (2007); Маззіем І. Т. єї а)., Зсіеєпсе, 303:844-848 (2004); біпа К. еї аї.,
У. Мед. Спет. 49:3432-3435, 2006; Зпаподагу 5. єї аї., Сіп. Сапсег Вев. 14:5318-5324 (2008);
СПепе Р., МоїІесшаг Сапсег ВНезеагси, 2:20-28 (2004); Рагдієг єї а!., Ргос. Маї). Асай. 5сі. ОА. 106:4665-4670 (2009); 0.5. 2008/0280769; О.5. 008/0039472; И0Ш.5. 2009/0149493 або |Ц.5. 2004/0171035.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою сполуку, розкриту і/або заявлену в будь-якій з УМО 2009/151069 А1!7; МО 2009/037343 А1 (заявка США Мо 12/678680);. УМО 2008/125487 А1 (патент США Мо 7625895); УМО 2008/119741 А? (заявка США Мо 12/593721) і УМО 2009/156735 Аг.
В іншому конкретному варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою будь-який з інгібіторів, описаних і/або заявлених в УМО 2009/156735 А2. Наприклад, інгібітор МОМ2 являє собою сполуку формули ІМ-Е або М-Е: це ще ве "іх А ех вові а модг З ді ве я Мщ-вВ! -К -е М іх ше ; о Я о щ-Е У-Е ? де в обох формулах ІМ-Е і М-Е:
Х вибраний з 0, М або 5;
В' вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гідроксіалкілу, заміщеного або незаміщеного алкіламіну, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу і заміщеного або незаміщеного гетероаралкілу;
В? вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного розгалуженого гідроксіалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу з б атомами вуглецю в кільці або більше, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, гідроксіалкіларалкілу, гідроксіалкілгетероаралкілу і групи, що містить карбонову кислоту;
ВЗ вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гідроксіалкілу, заміщеного або незаміщеного алкіламіну, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу і заміщеного або незаміщеного гетероаралкілу; і
В:-В" являють собою групи КУ, ВУ, Не і ЕК", які незалежно вибрані з водню, галогену, гідрокси, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гідроксіалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероаралкілу, заміщеного або не заміщеного алкіламіну, заміщеного або незаміщеного алкокси, трифторметилу, аміно, нітро, карбоксилу, карбонілметилсульфону, трифторметилсульфону, ціано і заміщеного або незаміщеного сульфонаміду; де МК являє собою заміщений або незаміщений розгалужений гідроксіалкіл, Х являє собою
О або 5;і де К? являє собою водень, щонайменше один з К"7-Н' не є воднем і БЕЗ не є похідним бензімідазолу або похідним бензімідазоліну; і де у формулі М б-членне кільце може мати 0,1 або 2 С-С подвійні зв'язки.
У конкретному варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою будь-який з інгібіторів, описаних і/або заявлених в УМО 2009/1511069 А1. Наприклад, інгібітор МОМ2 являє собою сполуку формули МІ-С1: де я Бай У Я ув очи дів «у ММ ди щ В ре з
МІ-В.
Можливі приклади груп замісників включають ті, у яких:
Аг: і Аг», кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу;
В" вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і -СОВ а;
В вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу,
Зо необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного арилу;
В2 ї КЗ, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; або 82 ї ВЗ, узяті разом, утворюють 3-6- членний необов'язково заміщений циклоалкіл або гетероцикло;
В ї ВУ, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного арилу;
М вибраний із групи, що складається з:
Ку КУ нУй й Ме їж щі . хр я ЕУ,
С й і в . де:
В5 ї КУ, кожний, незалежно вибрані із групи, що включає водень, гідрокси і необов'язково заміщений алкіл; або
Вб Її КУ, узяті разом, утворюють 3-6- членний необов'язково заміщений циклоалкіл або оксо, тобто С-О;
В? вибраний із групи, що складається з водню або необов'язково заміщеного алкілу;
ВЗ ї В'"Є, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню або необов'язково заміщеного алкілу; або
ВЗ ї Ко, узяті разом, утворюють 3-6б6--ленний необов'язково заміщений циклоалкіл або гетероцикло; і
Х є атомом вуглецю.
У конкретному варіанті здійснення інгібітор МОМ2 являє собою сполуку формули МІ-С, де можливі приклади груп замісників включають ті, у яких:
Аг: і Аг», кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного піридилу;
АВ' вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного С.і-Св-алкілу і -
Сон;
В": вибраний із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного С:-Св-алкілу;
В2 ї КЗ, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного Сі-Св-алкілу; або
Вії У, узяті разом, утворюють 3-6- членний необов'язково заміщений циклоалкіл;
В? ї КЕ, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного Сі-Св-алкілу;
УМ являє собою:
К ре я ге мері я де:
Вб ї КК", кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного Сі-Св-алкілу; або
Вб КУ, узяті разом, утворюють 3-6- членний необов'язково заміщений циклоалкіл або оксо.
Даний винахід надає сполуки винаходу як деструктори білків МОМ2 для лікування множини захворювань і станів, при яких руйнування білків МОМ2 має сприятливу дію. Сполуки винаходу звичайно мають афінність зв'язування (ІСво) з МОМ2 менше 100 мкМ, наприклад менше 50 мкм, менше 25 мкМ і менше 5 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 0,5 мкМ або менше приблизно 0,1 мкМ. В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування індивідуума, що страждає захворюванням або станом, при якому руйнування білків МОМ2 забезпечує користь, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу індивідууму, що потребує цього.
Зо Оскільки сполуки винаходу являють собою деструктори білла МОМ2, ряд захворювань і станів, опосередковуваних МОМ2, можна лікувати з використанням цих сполук. Таким чином, даний винахід спрямований, в основному, на спосіб лікування захворювання або стану, що реагує на руйнування МОМ2, у тварини, наприклад людини, що страждає або має ризик розвитку захворювання або стану, який включає введення тварині ефективної кількості однієї або декількох сполук винаходу.
Даний винахід далі стосується способу руйнування білла МОМ2 у тварини, що потребує цього, зазначений спосіб включає введення тварині ефективної кількості щонайменше однієї сполуки винаходу.
Способи даного винаходу можуть бути здійснені шляхом введення сполуки винаходу у вигляді чистої сполуки або у вигляді фармацевтичної композиції. Введення фармацевтичної композиції або чистої сполуки за винаходом може бути здійснене під час або після початку захворювання або стану, що представляє інтерес. Як правило, фармацевтичні композиції є стерильними і не містять токсичних, канцерогенних або мутагенних сполук, які можуть викликати небажану реакцію при введенні. Крім того, надаються набори, які містять сполуку винаходу і необов'язково другий терапевтичний засіб, корисний для лікування захворювань і станів, у яких руйнування білала МОМ2 забезпечує користь, упакований окремо або разом, і вкладиш з інструкціями для використання цих активних засобів.
В одному варіанті здійснення, сполуку винаходу вводять у комбінації з другим терапевтичним засобом, корисним для лікування захворювання або стану, при якому руйнування білюка МОМ2 забезпечує користь. Другий терапевтичний засіб відрізняється від сполуки винаходу. Сполуку винаходу і другий терапевтичний засіб можна вводити одночасно або послідовно для досягнення бажаного ефекту. Крім того, сполуку винаходу і другий терапевтичний засіб можна вводити в складі однієї композиції або двох окремих композицій.
Другий терапевтичний засіб вводять у кількості, що забезпечує його бажаний терапевтичний ефект. Діапазон ефективних доз для кожного другого терапевтичного засобу відомий у даній галузі, і другий терапевтичний засіб вводять індивідууму, що потребує цього, у таких установлених діапазонах.
Сполуку винаходу і другий терапевтичний засіб можна вводити разом у вигляді одиничної стандартної дози або окремо у вигляді декількох стандартних доз, де сполуку винаходу вводять перед другим терапевтичним засобом або навпаки. Можна вводити одну або декілька доз сполуки винаходу і/або одну або декілька доз другого терапевтичного засобу. Таким чином, сполука винаходу може бути використана в комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами, наприклад, але не обмежуючись ними, протираковими засобами.
Захворювання і стани, що піддаються лікуванню способами даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, рак і інші проліферативні захворювання, запальні захворювання, сепсис, аутоїмунні захворювання і вірусну інфекцію. В одному варіанті здійснення, пацієнта- людину піддають лікуванню сполукою винаходу або фармацевтичною композицією, яка містить сполуку винаходу, де сполуку вводять у кількості, достатній для руйнування білаа МОМ2 у пацієнта.
В одному варіанті здійснення захворювання, що підлягає лікуванню сполукою винаходу, являє собою рак. Приклади ракових захворювань, що піддаються лікуванню, включають, але не обмежуються ними, будь-який один або декілька видів раку з таблиці 9.
Таблиця 9 . . невринома слухового | акральна лентигінозна рак надниркових залоз |(ацинарно-клітинний рак Р ук Р нерва меланома . гострий еозинофільний| гострий еритроїдний |гострий лімфобластний акроспірома Р . ф Р ритроїд Р Іф лейкоз лейкоз лейкоз - - - гострий гострий мега- гострий моноцитарний : . . о. В промієлоцитарний аденокарцинома каріобластний лейкоз лейкоз й лейкоз аденокістозна аденома аденоматоїдна аденосквамозна карцинома одонтогенна пухлина карцинома пухлини жирової адренокорти-кальна Т-клітинний агресивний МК- лейкоз/лімфома . вищ тканини карцинома клітинний лейкоз дорослих
СНІД-асоційована альвеолярна альвеолярна саркома амелобластична лімфома рабдоміосар-кома м'яких тканин фіброма анапластична . .. й анапластичний рак ангіоїмуно-бластна Т- о. великоклітин-на . й . ангіоміоліпома - щитовидної залози клітинна лімфома лімфома . атипова тератоїдно- | В-клітинний хронічний ангіосаркома астроцитома . : й рабдоїдна пухлина лімфолейкоз
В-клітинний . . . . . базальноклітинна пролімфоцитарний В-клітинна лімфома рак жовчних проток - карцинома лейкоз рак сечового міхура бластома рак кісток пухлина Бреннера бура пухлина лімфома Беркітта рак молочної залози рак головного мозку карцинома карцинома іп 5йи карциносаркома хрящова пухлина цементома мієлоїдна саркома хондрома хордома . папілома хоріоїдного |світлоклітинна саркома . . хоріокарцинома краніофарингіома сплетення нирки шкірна Т-клітинна - - - рак шийки матки колоректальний рак хвороба Дегоса лімфома десмопластична дифузійна В- дизембріо-пластична дрібно-круглоклітинна великоклітинна нейроепітеліальна дисгермінома пухлина лімфома пухлина пухлина Т-клітинна лімфома, . . новоутворення ' ембріональний рак ендодермального пов'язана з ендокринних залоз . синуса ентеропатією рак стравоходу рак плода фіброма фібросаркома . . олікулярний рак . гастроінтестинальний фолікулярна лімфома ф улярний р гангліоневрома Р щитовидної залози рак
Таблиця 9 . . гестаційна гігантоклітинна гігантоклітинна пухлина герміногенні пухлини й . . хоріокарцинома фібробластома кістки . мультиформна . еребральний гліальна пухлина УТ фор гліома цереор гліобластома гліоматоз гранульозо-клітинна . глюкагонома гонадобластома гінандробластома пухлина . волосатоклітинний . рак жовчного міхура рак шлунка пейкоз гемангіомбластома о. . гематологічна рак голови і шиї гемангіоперицитома й гептобластома злоякісна пухлина печінково-селезінкова й . . . інвазивний частковий й . лімфома Ходжкіна |неходжкінська лімфома
Т-клітинна лімфома рак інтестинальнийрак | ракнирки (| рак гортані злоякісне лентиго смертельна . пухлина з клітин й
Р лейкоз ухлина з ліпосаркома серединна карцинома Лейдіга рак легені лімфангіома лімфангіо-саркома лімфоепітеліома лімфома гострий лімфоцитарний| гострий мієлоїдний хронічний лейкоз лейкоз лімфоцитарний лейкоз . іоноклітинний рак | недрібноклітинний рак . рак печінки др ний р др й р МАЇ Т-лімфома легені легені . . злоякісна пухлина й ще . злоякісна фіброзна оболонок злоякісна тритон- мантійноклітинна гістіоцитома . пухлина лімфома периферичних нервів
В-клітинна лімфома . вия герміногенна пухлина медулярний рак . . тучноклітинний лейкоз . . маргінальної зони середостіння молочної залози медулярний рак с. . медулобластома меланома менінгіома щитовидної залози метастатична . . . : змішана пухлина рак клітин Меркеля мезотеліома уротеліальна
Мюллера карцинома . новоутворення м'язової . - муцинозна пухлина множинна мієлома тканини фунгоїдний мікоз с. . . . назофарингеальна міксоїдна ліпосаркома міксома міксосаркома карцинома невринома нейробластома нейрофіброма неврома вузловамеланома | ракока 0/0 | олігоастроцитома олігодендрогліома менінгіома оболонки пухлина зорового . онкоцитома ух ці рак ротової порожнини зорового нерва нерва . папілярний рак остеосаркома рак яєчників пухлина Панкоста . щитовидної залози парагангліома пінеалобластома пінеоцитома пітуїіцитома аденома гіпофіза пухлина гіпофіза плазмоцитома поліембріома
Т-лімфобластна первинна лімфома не - - : й . первинна ефузійна первинний лімфома з клітин- центральної нервової : . - лімфома перитонеальний рак попередників системи ак передміхурової ак підшлункової . псевдоміксома
Р редміхур Р дшлу фарингеальний рак ді залози залози черевної порожнини нирково-клітинний рак | медулярний рак нирки ретинобластома рабдоміома рабдоміо-саркома |трансформація Ріхтера рак прямої кишки саркома . пухлина з клітин пухлини строми шваноматоз семінома .
Сертолі статевого тяжа перснеподібно- . іонокругло- . . . р А рак шкіри дріонокру дрібноклітинний рак клітинний рак синьоклітинні пухлини ' . пухлина спинного саркоми м'яких тканин соматостатинома рак сажотрусів мозку лімфома маргінальної . - . . - плоскоклітинний рак | синовіальна саркома хвороба Сезарі зони селезінки
Таблиця 9 . перехідно-клітинний оораєюрла | ракоечовоїпротки | уротнітальнийрає | ариноа рак горла рак сечової протоки урогенітальний рак карцинома денне | КН | пятенене рак вульви рак піхви пухлина Уортина
Вальденстрема опухлилаВільмаї | /!/ !
В іншому варіанті здійснення рак являє собою лейкоз, наприклад лейкоз, вибраний з гострого моноцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу і лейкозу змішаного походження (МІ). В іншому варіанті здійснення рак являє собою МОТ-серединну карциному. В іншому варіанті здійснення рак являє собою множинну мієлому. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак легені, такий як дрібноклітинний рак легені (ЗСІ С). В іншому варіанті здійснення рак являє собою нейробластому. В іншому варіанті здійснення рак являє собою лімфому Беркітта. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак шийки матки. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак стравоходу. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак яєчників. В іншому варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак передміхурової залози. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування доброякісного проліферативного порушення, такого як, але не обмежуючись ними, доброякісні пухлини м'яких тканин, пухлини кістки, пухлини головного і спинного мозку, пухлини повік і орбіти, гранульома, ліпома, менінгіома, множинні ендокринні неоплазії, носові поліпи, пухлини гіпофіза, пролактинома, доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія, себорейні кератози, поліпи шлунка, вузловий зоб, кістозні новоутворення підшлункової залози, гемангіоми, вузлики на голосових зв'язках, поліпи і кісти, хвороба Кастлемана, хронічне пілонідальне захворювання, дерматофіброма, піларна кіста, піогенна гранульома і синдром ювенільного поліпозу.
Сполуки винаходу можуть також лікувати інфекційні і неінфекційні запальні явища і аутоїмунні і інші запальні захворювання шляхом введення ефективної кількості даної сполуки ссавцю, зокрема людині, що потребує такого лікування. Приклади аутоїмунних і запальних захворювань, розладів і синдромів, що підлягають лікуванню з використанням описаних тут сполук і способів, включають запальне захворювання таза, уретрит, сонячний опік шкіри, синусит, пневмоніт, енцефаліт, менінгіт, міокардит, нефрит, остеомієліт, міозит, гепатит, гастрит, ентерит, дерматит, гінгівіт, апендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулінемію, псоріаз, алергію, хворобу Крона, синдром подразненої кишки, виразковий коліт, хворобу
Зо Шегрена, відторгнення тканинного трансплантата, надгостре відторгнення трансплантованих органів, астму, алергічний риніт, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), аутоїмунну полігландулярну хворобу (також відому як аутоїмунний полігландулярний синдром), аутоїмунну алопецію, перніціозну анемію, гломерулонефрит, дерматоміозит, розсіяний склероз, склеродермію, васкуліт, аутоїмунні гемолітичні і тромбоцитопенічні стани, синдром Гудпасчера, атеросклероз, хворобу Аддісона, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, діабет типу І, септичний шок, системний червоний вовчак (5ІЕ), ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, ювенільний артрит, остеоартрит, хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, макроглобулінемію Вальденстрема, міастенію гравіс, тиреоїдит Хашимото, атопічний дерматит, дегенеративне захворювання суглоба, вітиліго, аутоімунний гіпопітуїтаризм, синдром Гійєна-
Барре, хворобу Бехчета, склеродермію, фунгоїдний мікоз, гострі запальні реакції (такі як гострий респіраторний дистрес-синдром і ішемічне/реперфузійне ушкодження) і хворобу
Грейвса.
В іншому варіанті здійснення даний винахід надає спосіб лікування синдромів системної запальної реакції, таких як І РЗ-індукований ендотоксичний шок і/або індукований бактеріями сепсис, шляхом введення ефективної кількості сполуки винаходу ссавцю, зокрема людині, що потребує такого лікування.
В іншому варіанті здійснення даний винахід надає спосіб лікування вірусних інфекцій і захворювань. Приклади вірусних інфекцій і захворювань, що підлягають лікуванню з використанням описаних тут сполук і способів, включають віруси ДНК на основі епісоми,
включаючи, але не обмежуючись ними, вірус папіломи людини, вірус герпесу, вірус Епштейна-
Барр, вірус імунодефіциту людини, вірус гепатиту В і вірус гепатиту С.
В іншому варіанті здійснення даний винахід надає терапевтичний спосіб модуляції метилування білка, експресії генів, клітинної проліферації, диференціювання клітин і/або апоптозу іп мімо при згаданих вище захворюваннях, зокрема раку, запальних захворювань і/або вірусних захворювань, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу суб'єкту, що потребує такої терапії.
В іншому варіанті здійснення даний винахід надає спосіб регулювання ендогенної або гетерологічної активності промотору шляхом контактування клітини зі сполукою винаходу.
У способах даного винаходу терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, типово одержаної відповідно до фармацевтичної практики, вводять людині, що потребує цього. Чи показане таке лікування, залежить від конкретного випадку і підлягає медичній оцінці (діагностиці), яка враховує ознаки, симптоми і/або порушення, які присутні, ризики розвитку конкретних ознак, симптомів і/або порушень і інші фактори.
Сполуку винаходу можна вводити будь-яким придатним способом, наприклад пероральним, букальним, інгаляційним, сублінгвальним, ректальним, вагінальним, інтрацистернальним або інтратекальним через поперекову пункцію, трансуретральним, назальним, черезшкірним, тобто трансдермальним або парентеральним (включаючи внутрішньовенну, внутрішньом'язову, підшкірну, внутрішньокоронарну, внутрішньошкірну, інтрацистернальну, внутрішньоочеревинну, внутрішньосуглобову, інтратекальну, ретробульбарну, внутрішньолегеневу ін'єкцію і/або хірургічну імплантацію на конкретній ділянці), введенням. Парентеральне введення може бути здійснене з використанням голки і шприца або з використанням методу високого тиску.
Фармацевтичні композиції включають ті, у яких сполуку винаходу вводять в ефективній кількості для досягнення наміченої мети. Правильна лікарська форма, спосіб введення і дозування визначаються лікарем з урахуванням діагностованого стану або захворювання.
Кількість і інтервал дозування можна регулювати індивідуально для забезпечення рівнів сполуки винаходу, які є достатніми для підтримання терапевтичного ефекту.
Токсичність і терапевтична ефективність сполук винаходу можуть бути визначені стандартними фармацевтичними способами в клітинних культурах або експериментальних тваринах, наприклад, для визначення максимальної переносимої дози (МПД) сполуки, яка визначається як найбільша доза, що не викликає токсичності у тварин. Співвідношення доз між максимальною переносимою дозою і терапевтичним ефектом (наприклад, інгібування росту пухлини) являє собою терапевтичний індекс. Дозування може варіюватися в межах цього діапазону залежно від використовуваної лікарської форми і використовуваного способу введення. Визначення терапевтично ефективної кількості не виходить за рамки можливості фахівця в даній галузі, особливо у світлі докладного опису, представленого в цьому документі.
Терапевтично ефективна кількість сполуки, яка потрібна для використання в терапії, варіюється залежно від характеру стану, що підлягає лікуванню, періоду часу, протягом якого потрібна активність, і віку і стану пацієнта, і в остаточному підсумку визначається лікарем.
Розмір дозування і інтервали дозування можуть бути встановлені індивідуально для забезпечення рівнів у плазмі деструктора МОМ2 білка, які є достатніми для підтримання бажаних терапевтичних ефектів. Бажану дозу зручно вводити у вигляді разової дози або у вигляді декількох доз, що вводяться через відповідні інтервали, наприклад у вигляді однієї, двох, трьох, чотирьох або більше субдоз на день. Часто потрібне або бажане багаторазове приймання. Наприклад, сполуку винаходу можна вводити з частотою: чотириразова доза, що приймається однократно на день при чотириденному інтервалі (дах4); чотириразова доза, що приймається однократно на день при триденному інтервалі (дЗах4); однократна доза, що приймається раз на день при п'ятиденному інтервалі (дах5); однократна доза раз на тиждень протягом трьох тижнів (дж/К3); п'ять щоденних приймань, два дні відпочинку, і наступні 5 щоденних приймань (5/2/5); або будь-який інший режим приймання, установлений належним чином для конкретних обставин.
Сполука винаходу, використовувана в способі даного винаходу, може бути введена в кількості від приблизно 0,005 до приблизно 500 міліграмів на дозу, від приблизно 0,05 до приблизно 250 міліграмів на дозу або від приблизно 0,5 до приблизно 100 міліграмів на дозу.
Наприклад, сполуку винаходу можна вводити, з розрахунку на дозу, у кількості приблизно 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 міліграмів, включаючи всі дози в інтервалі від 0,005 до 500 міліграмів.
Дозування композиції, що містить сполуку винаходу, або композиції, що містить теж саме, може становити від приблизно 1 нг/кг до приблизно 200 мг/кг, від приблизно 1 мкг/кг до 60 приблизно 100 мг/кг або від приблизно 1 мг/кг до приблизно 50 мг/кг. Дозування композиції може бути будь-яким дозуванням, включаючи, але не обмежуючись ними, приблизно 1 мкг/кг.
Дозування композиції може бути будь-яким дозуванням, включаючи, але не обмежуючись ними, приблизно 1 мкг/кг, приблизно 10 мкг/кг, приблизно 25 мкг/кг, приблизно 50 мкг/кг, приблизно 75 мкг/кг, приблизно 100 мкг/кг, приблизно 125 мкг/кг, приблизно 150 мкг/кг, приблизно 175 мкг/кг, приблизно 200 мкг/кг, приблизно 225 мкг/кг, приблизно 250 мкг/кг, приблизно 275 мкг/кг, приблизно 300 мкг/кг, приблизно 325 мкг/кг, приблизно 350 мкг/кг, приблизно 375 мкг/кг, приблизно 400 мкг/кг, приблизно 425 мкг/кг, приблизно 450 мкг/кг, приблизно 475 мкг/кг, приблизно 500 мкг/кг, приблизно 525 мкг/кг, приблизно 550 мкг/кг, приблизно 575 мкг/кг, приблизно 600 мкг/кг, приблизно 625 мкг/кг, приблизно 650 мкг/кг, приблизно 675 мкг/кг, приблизно 700 мкг/кг, приблизно 725 мкг/кг, приблизно 750 мкг/кг, приблизно 775 мкг/кг, приблизно 800 мкг/кг, приблизно 825 мкг/кг, приблизно 850 мкг/кг, приблизно 875 мкг/кг, приблизно 900 мкг/кг, приблизно 925 мкг/кг, приблизно 950 мкг/кг, приблизно 975 мкг/кг, приблизно 1 мг/кг, приблизно 5 мг/кг, приблизно 10 мг/кг, приблизно 15 мг/кг, приблизно 20 мг/кг, приблизно 25 мг/кг, приблизно 30 мг/кг, приблизно 35 мг/кг, приблизно 40 мг/кг, приблизно 45 мг/кг, приблизно 50 мг/кг, приблизно 60 мг/кг, приблизно 70 мг/кг, приблизно 80 мг/кг, приблизно 90 мг/кг, приблизно 100 мг/кг, приблизно 125 мг/кг, приблизно 150 мг/кг, приблизно 175 мг/кг, приблизно 200 мг/кг або більше. Перераховані вище дозування є середніми значеннями, що наводяться як приклад, але можуть включати індивідуальні випадки, при яких переважне більш високе або низьке дозування, і такі дозування входять в обсяг даного винаходу. На практиці лікар визначає фактичний режим дозування, що найкращим чином придатний конкретному пацієнту, який може варіюватися залежно від віку, маси і відповіді на лікування конкретного пацієнта.
Як зазначено вище, сполуку винаходу можна вводити в комбінації з другим терапевтично активним засобом. У деяких варіантах здійснення другий терапевтичний засіб є епігенетичним лікарським засобом. Як використовується в даному описі, термін "епігенетичний лікарський засіб" стосується терапевтичного засобу, який націлений на епігенетичний регулятор. Приклади епігенетичних регуляторів включають метилтрансферази лізину гістону, метилтрансферази аргініну о гістону, деметилази гістону, гістондеацетилази, ацетилази гістону і ДНК- метилтрансферази. Інгібітори гістондеацетилази включають, але не обмежуються ними,
Зо вориностат.
В іншому варіанті здійснення хіміотерапевтичні засоби або інші антипроліферативні засоби можуть бути об'єднані зі сполукою винаходу для лікування проліферативних захворювань і раку.
Приклади терапій і протиракових засобів, які можуть використовуватися в комбінації зі сполуками винаходу, включають хірургічне втручання, променеву терапію (наприклад, гамма- випромінювання, променева терапія нейтронним пучком, променева терапія електронним пучком, протонна терапія, брахітерапія і системні радіоактивні ізотопи), ендокринну терапію, терапію з використанням модифікаторів біологічної відповіді (наприклад, інтерферон, інтерлейкін, фактор некрозу пухлини (ТМЕ)), гіпертермію і кріотерапію, засіб для ослаблення будь-якого несприятливого ефекту (наприклад, протиблювотний засіб) і будь-який інший дозволений хіміотерапевтичний лікарський засіб.
Приклади антипроліферативних сполук включають, але не обмежуються ними, інгібітор ароматази; антиестрогени; антиандрогени; агоністи гонадореліну; інгібітори топоізомерази І; інгібітори топоїзомерази ІІ; агенти, активні відносно мікротрубочок; алкілувальний агент; ретиноїд, каротеноїд або токоферол; інгібітор циклооксигенази; інгібітор ММР; інгібітор тток; антиметаболіти; сполуки платини; інгібітор метіонінамінопептидази; бісфосфонат; антипроліферативне антитіло; інгібітор гепаранази; інгібітор онкогенних Кабз-ізоформ; інгібітор теломерази; інгібітор протеасоми; сполуку, використовувану для лікування гематологічних злоякісних новоутворень; інгібітор Е-3; інгібітор Неро0; інгібітор кінезинового білка веретена; інгібітор, МЕК; протипухлинний антибіотик; нітрозосечовину; сполуки, націлені/знижуючі активність протеїн - або ліпідкінази; сполуки, націлені/знижуючі активність протеїн - або ліпідфосфатази, або будь-яку додаткову антиангіогенну сполуку.
Необмежувальні приклади інгібіторів ароматази включають, але не обмежуються ними, стероїди, такі як атаместан, екземестан і форместан, а також нестероїди, такі як аміноглутетимід, роглетимід, піридоглутетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол і летрозол.
Необмежувальні приклади антиестрогенів включають, але не обмежуються ними, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен і ралоксифену гідрохлорид. Антиандрогени включають, але не обмежуються ними, бікалутамід. Агоністи гонадореліну включають, але не обмежуються ними, абарелікс, гозерелін і гозереліну ацетат.
Ілюстративні інгібітори топоїзомерази | включають, але не обмежуються ними, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин і його аналоги, 9-нітрокамптотецин і макромолекулярний кон'югат камптотецину РМО-166148. Інгібітори топоіїзомерази ІЇ включають, але не обмежуються ними, антрацикліни, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин і неморубіцин; антрахінони, такі як мітоксантрон і лосоксантрон; і подофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид.
Агенти, активні відносно мікротрубочок, включають стабілізуючі мікротрубочки і дестабілізуючі мікротрубочки сполуки і інгібітори полімеризації мікротубуліну, включаючи, але не обмежуючись ними, таксани, такі як паклітаксел і доцетаксел; алкалоїди барвінку, такі як вінбластин, вінбластинсульфат, вінкристин і вінкристинсульфат, і вінорелбін; дискодермоліди; колхіцин і епотилони і їх похідні.
Необмежувальні приклади алкілувальних засобів включають циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан і нітрозосечовини, такі як кармустин і ломустин.
Необмежувальні приклади інгібіторів циклооксигенази включають інгібітори Сох-2, 5- алкілзаміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту і її похідні, такі як целекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, валдекоксиб або 5-алкіл-2-ариламінофенілоцтову кислоту, наприклад луміракоксиб.
Необмежувальні приклади інгібіторів матриксних металопротеїназ ("інгібітори ММР") включають колагенові пептидоміметичні і непептидоміметичні інгібітори, похідні тетрацикліну, батимастат, маримастат, приномастат, метастат, ВМ5-279251, ВАУ 12-9566, ТАА211, ММІ27ОВ і ААШО9Уб.
Необмежувальні приклади інгібіторів ттоОк включають сполуки, які інгібують об'єкт впливу рапаміцину у ссавців (пт1ТОК) і мають антипроліферативну активність, такі як сиролімус, еверолімус, ССІ-779 і АВТ578.
Необмежувальні приклади антиметаболітів включають 5-фторурацил (5-ЕУ), капецитабін, гемцитабін, деметилуючі ДНК сполуки, такі як 5-азацитидин і децитабін, метотрексат і едатрексат і антагоністи фолієвої кислоти, такі як пеметрексед.
Необмежувальні приклади сполук платини включають карбоплатин, цисплатин і оксаліплатин.
Ко) Необмежувальні приклади інгібіторів метіонінамінопептидази включають бенгамід або його похідне і РРІ-2458.
Необмежувальні приклади бісфосфонатів включають етридонову кислоту, клодронову кислоту, тилудронову кислоту, памідронову кислоту, алендронову кислоту, ібандронову кислоту, ризедронову кислоту і золедронову кислоту.
Необмежувальні приклади антипроліферативних антитіл включають трастузумаб, трастузумаб-ОМІ1, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, РКО64553 і 2С4. Термін "антитіло" включає інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла, утворені щонайменше із двох інтактних антитіл, і фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність.
Необмежувальні приклади інгібіторів гепаранази включають сполуки, які націлюються, знижують або інгібують руйнування сульфату гепарину, такі як РІ-88 і Ос12115.
Термін "інгібітор онкогенних Каз-ізоформ", такий як Н-Наб5, К-Каб5 або М-Кав5, як використовується в даному описі, стосується сполуки, яка націлюється, знижує або інгібує онкогенну активність Каб, наприклад інгібітор фарнезилтрансферази, такий як 1-744832, рква557, типіфарніб і лонафарніб.
Необмежувальні приклади інгібіторів теломерази включають сполуки, які націлюються, знижують або інгібують активність теломерази, такі як сполуки, які інгібують теломеразний рецептор, такий як теломестатин.
Необмежувальні приклади інгібіторів протеасоми включають сполуки, які націлюються, знижують або інгібують активність протеасоми, включаючи, але не обмежуючись ними, бортезомід.
Фраза "сполуки, використовувані для лікування гематологічних злоякісних утворень", як використовується в даному описі, включає інгібітори ЕМ5-подібних тирозинкіназ, які є сполуками, які націлюються, зменшують або інгібують активність рецепторів ЕМ5-подібних тирозинкіназ (ЕЙ-ЗК); інтерферон, 1-8-ЮО-арабінофуранозилцитозин (Ага-С) і бісульфан; і інгібітори АГК, які є сполуками, які націлюються, знижують або інгібують кінази анапластичної лімфоми.
Необмежувальні приклади інгібіторів ЕЙК-3 включають РКС412, мідостаурин, похідне стауроспорину, 5011248 і МІ М518.
Необмежувальні приклади інгібіторів Н5ро0 включають сполуки, які виявляють спрямований вплив, знижують або інгібують властиву Неро0 АТфФазну активність; або розщеплюють, виявляють спрямований вплив, знижують або інгібують білки-клієнти Н5роб0 через убіквітиновий протеасомний шлях. Сполуки, які виявляють спрямований вплив, знижують або інгібують властиву Н5еро0 АТФазну активність, являють собою, зокрема, сполуки, білки або антитіла, які інгібують АТфазну активність Неро0, наприклад 17-аліламіно, 17-деметоксигелданаміцин (17ААС), похідне гелданаміцину; інші споріднені з гелданаміцином сполуки; радицикол і інгібітори НОАС.
Фраза "сполука, яка націлена на/знижує активність протеїн- або ліпідкінази або активність протеїн - або ліпідфосфатази, або будь-яка додаткова антиангіогенна сполука", як використовується в даному описі, включає інгібітори протеїнтирозинкінази і/або серин- і/або треонінкінази або інгібітори ліпідкінази, як наприклад, а) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецепторів фактора росту тромбоцитів (РОСЕК), така як сполука, яка націлена на, зменшує або інгібує активність РОСЕК, наприклад похідні М-феніл-2- піримідинаміну, такі як іматиніб, 5ХО1О1, 506668 і ЗЕВ-111; Б) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецепторів фактора росту фібробластів (ЕСЕК); с) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецептора інсуліноподібного фактора росту І (ІСБ-ІК), така як сполука, яка націлена на, зменшує або інгібує активність ІСЕ-
ІВ; а) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність сімейства Тгк-рецепторних тирозинкіназ або інгібіторів ефрину В4; е) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність сімейства Ахі-рецепторних тирозинкіназ; ї) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецепторної тирозинкінази Кеї; д) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецепторної тирозинкінази КИ/5СЕК, така як іматиніб; М) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецепторної тирозинкінази с-Кії, така як іматиніб; ї) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність членів сімейства с-АБІ, продукти злиття їх генів (наприклад, Вег-АБІ кіназа) і мутанти, такі як похідне М-феніл-2-піримідинаміну, таке як іматиніб або нілотиніб; РО180970; АСе57; МЗС 680410; РО173955; або дазатиніб; |) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність членів сімейства протеїнкінази С(РКС) і Каї серин/гтреонінових кіназ, представників членів сімейства МЕК, З5КС, УАК, РАК, РОКІ, РКВ/АКІ, і
Каз/мМАРК, і/або членів сімейства циклінзалежних кіназ (СОК), таких як похідне стауроспорину, розкрите в патенті США Мо 5093330, таке як мідостаурин; приклади додаткових сполук включають ШСМ-01, сафінгол, ВАМ 43-9006, бріостатин 1, перифосин; ілмофосин; КО 318220 і
КО 320432; БО 6976; Ібів 3521; 1333531/Л 379196; сполуку ізохіноліну; інгібітор фарнезилтрансферази; РО184352 або ОАМб97, або АТ7519; К) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність протеїнтирозинкінази, така як іматинібу мезилат або тирфостин, такий як тирфостин А23/КО-50810; АС 99; тирфостин АС 213; тирфостин Ас 1748; тирфостин Ас 4 90; тирфостин В44; тирфостин В44 (т) енантіомер; тирфостин ДАО 555; АС 494; тирфостин АС 556,
Ас 957 і адафостин (адамантиловий ефір 4-((2,5-дигідроксифеніл)метил|Іаміно)бензойної кислоти, М5С 680410, адафостин); 1) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність сімейства рецепторних тирозинкіназ епідермального фактора росту (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3З, ЕгрВА у вигляді гомо- і гетеродимерів) і їх мутантів, така як СР 358774, 20 1839, 7М 105180; трастузумаб, цетуксимаб, гефінітиб, ерлотиніб, О51-774, С1-1033, ЕКВ-569, СМУ-2016, антитіла
Е1.1, Е2.4, Е2.5, Еб.2, Еб.4, Е2.11, Еб.3 і Е7.6.3 і похідні 7Н-піроло|2,3-4|піримідину; і т) сполука, яка націлена на, знижує або інгібує активність рецептора с-Меї.
Типові сполуки, які націлюються на, зменшують або інгібують активність протеїн - або ліпідфосфатази, включають інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2А або СОС25, такі як окадаїкова кислота або її похідне.
Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що мають інший механізм їх активності, не пов'язаний з інгібуванням протеїн- або ліпідкінази, наприклад талідомід і ТМР-470.
Додаткові, необмежувальні, приклади хіміотерапевтичних сполук, одна або декілька з яких можуть бути використані в комбінації з даним деструктором МОМ2, включають: даунорубіцин, адріаміцин, Ага-С, МР-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатин, РКС412, 6- меркаптопурин (6-МР), флударабіну фосфат, октреотид, 5ОМ230, ЕТУ720, б-тіогуанін, кладрибін, б-меркаптопурин, пентостатин, гідроксисечовину, похідні 2-гідроксі-1 Н-ізоіндол-1,3- діону, 1-(4-хлораніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль, 1-(4-хлораніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину сукцинат, ангіостатин, ендостатин, аміди антранілової кислоти, 204190, 206474, 505416, 506668, бевацизумаб, гпиМАбБ, гпиРаб, макуген; інгібітори РІ Т-4, інгібітори ЕІ Т-3, ІдСіІ-антитіла МЕСЕК-2, КРІ 4610, бевацизумаб, бо порфімер натрію, анекорват, триамцинолон, гідрокортизон, 11-а-епігідрокотизол, кортексолон,
17а-гідроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, естрон, дексаметазон, флуоцинолон, рослинний алкалоїд, гормональну сполуку і/або антагоніст, модифікатор біологічної відповіді, такий як лімфокін або інтерферон, антисмисловий олігонуклеотид або олігонуклеотидне похідне, 5ПЕМА і 5ікМА.
Інші приклади других терапевтичних засобів, один або декілька з яких можуть бути об'єднані з деструктором МОМ2, включають, але не обмежуються ними: для лікування хвороби
Альцгеймера, такі як донепезил і ривастигмін; лікування хвороби Паркінсона, такі як І1- рогРА/карбідопа, ентакапон, ропінрол, праміпексол, бромокриптин, перголід, тригексифенідил і амантадин; засіб для лікування розсіяного склерозу (М5), такий як бета-інтерферон (наприклад,
АМОМЕХФ (авонекс) і КЕВІЕФ (рефіб)), глатирамеру ацетат і мітоксантрон; лікування астми, такі як альбутерол і монтелукаст; засіб для лікування шизофренії, такий як зипрекса, риспердал, сероквель і галоперидол; протизапальні засоби, такі як кортикостероїд, блокатор ТМЕ, 1-1 ВА, азатіосприн, циклофосфамід і сульфасалазин; імуномодулюючий засіб, включаючи імунодепресивні засоби, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолату мофетил, інтерферон, кортикостероїд, циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; нейротрофічний фактор, такий як інгібітор ацетилхолінестерази, інгібітор МАС, інтерферон, антиконвульсивний засіб, блокатор іонного каналу, рилузол або засіб проти хвороби Паркінсона; засіб для лікування серцево-судинних захворювань, такий як бета-блокатор, інгібітор АСЕ, діуретик, нітрат, блокатор кальцієвих каналів або статин; засіб для лікування захворювання печінки, такий як кортикостероїд, холестирамін, інтерферон і противірусний засіб; засіб для лікування захворювань крові, такий як кортикостероїд, протилейкозний засіб або фактор росту; або засіб для лікування імунодефіцитних станів, такий як гамма-глобулін.
Вищевказані вторинні терапевтично активні засоби, один або декілька з яких можуть бути використані в комбінації зі сполукою винаходу, одержують і вводять, як описано в даній галузі.
Сполуки винаходу звичайно вводять у суміші з фармацевтичним носієм, вибраним з урахуванням передбачуваного способу введення і стандартної фармацевтичної практики.
Фармацевтичні композиції для використання відповідно до даного винаходу виготовляють звичайним чином з використанням одного або декількох фізіологічно прийнятних носіїв, що включають ексципієнти і/або допоміжні речовини, які полегшують переробку сполуки винаходу.
Зо Ці фармацевтичні композиції можуть бути одержані, наприклад, звичайними способами змішування, розчинення, гранулювання, дражування, емульгування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Правильний склад композиції залежить від вибраного шляху введення. Коли терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу вводять перорально, композиція звичайно знаходиться у формі таблетки, капсули, порошку, розчину або еліксиру. При введенні у вигляді таблеток композиція додатково може містити твердий носій, такий як желатин або ад'ювант.
Таблетка, капсула і порошок містять від приблизно 0,01 95 до приблизно 95 95 і переважно від приблизно 1 95 до приблизно 50 95 сполуки винаходу. При введенні в рідкій формі може бути доданий рідкий носій, такий як вода, петролеум або масла тваринного або рослинного походження. Рідка форма композиції може додатково містити фізіологічний сольовий розчин, декстрозу або інші сахаридні розчини або гліколі. При введенні в рідкій формі композиція містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 90 95 і переважно від приблизно 1 95 до приблизно 50 95 по масі сполуки винаходу.
Коли терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу вводять шляхом внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції, композиція знаходиться у формі апірогенного парентерально прийнятного водного розчину. Одержання таких парентерально прийнятних розчинів, що мають відповідні рн, ізотонічність, стабільність і таке інше, знаходиться в межах кваліфікації фахівців у даній галузі. Переважна композиція для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції звичайно містить ізотонічний носій.
Сполуки винаходу можуть бути легко об'єднані з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими в даній галузі. Стандартні фармацевтичні носії описані в Кептіпдоп'є
Рпаптасешіса! Зсіепсе5, Маск Рибріїєпіпуд Со., Еавіоп, РА, 19 (й ей. 1995. Такі носії дозволяють вводити активні засоби у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, суспензій і т. п. для перорального приймання пацієнтом, що проходить лікування.
Фармацевтичні препарати для перорального застосування можуть бути одержані шляхом додавання сполуки винаходу до твердого ексципієнта, необов'язкового подрібнювання одержаної суміші і обробки суміші гранулами після додавання придатних допоміжних речовин, якщо бажано, для одержання таблеток або ядер драже. Придатні ексципієнти включають, наприклад, наповнювачі і целюлозні препарати. При бажанні можна додавати дезінтегруючі агенти.
Сполука винаходу може бути складена для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад шляхом болюсної ін'єкції або безперервної інфузії. Склади для ін'єкцій можуть бути представлені в стандартній лікарській формі, наприклад в ампулах або в багатодозових контейнерах, з додаванням консерванту. Композиції можуть знаходитися в таких формах як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях і можуть містити допоміжні речовини, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти.
Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають водні розчини активного засобу у водорозчинній формі. Крім того, суспензії сполуки винаходу можуть бути одержані у вигляді придатних масляних суспензій для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинники або носії включають жирні масла або синтетичні складні ефіри жирних кислот. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії. Необов'язково, суспензія також може містити придатні стабілізатори або агенти, які підвищують розчинність сполук і дозволяють одержувати висококонцентровані розчини. Альтернативно, дана композиція може бути у вигляді порошку для одержання перед використанням складу з придатним носієм, наприклад зі стерильною водою, що не містить пірогенів.
Сполуки винаходу також можуть бути складені в ректальних композиціях, таких як супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, що містять звичайні основи для супозиторіїв. На доповнення до складів, описаних раніше, сполука винаходу також може бути складена у вигляді депо-препарату. Такі склади з тривалою дією можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполука винаходу може бути складена з використанням придатних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, у вигляді емульсії в прийнятному маслі) або іонообмінних смол.
Зокрема, сполуки винаходу можуть вводитися перорально, букально або сублінгвально у формі таблеток, що містять ексципієнти, такі як крохмаль або лактоза, або в капсулах або овулах, окремо або в суміші з ексципієнтами, або у формі еліксирів або суспензій, що містять ароматизатори або барвники. Такі рідкі препарати можуть бути одержані з фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендуючі агенти. Сполуку винаходу також можна вводити парентерально, наприклад внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або інтракоронарно.
Для парентерального введення сполуку винаходу звичайно використовують у вигляді стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад солі або моносахариди, такі як маніт або глюкоза, щоб зробити розчин ізотонічним з кров'ю.
В іншому варіанті здійснення даний винахід надає набори, які містять сполуку винаходу (або композицію, що містить сполуку винаходу), упаковану таким чином, щоб полегшити її використання в здійсненні способів даного винаходу. В одному варіанті здійснення, набір включає сполуку винаходу (або композицію, що містить сполуку винаходу), упаковану в контейнер, наприклад герметичний флакон або посудину, з інструкцією, прикріпленою до контейнера або включеною в набір, яка описує використання сполуки або композиції для здійснення способу винаходу. В одному варіанті здійснення сполуку або композицію упаковують у стандартну лікарську форму. Набір додатково може включати пристрій, придатний для введення композиції відповідно до передбачуваного способу введення.
Термін "захворювання або стан, при якому руйнування білела МОМ2 забезпечує користь" стосується захворювання або стану, при якому МОМ2, і/або дія МОМ2, є важливим або необхідним, наприклад, для початку, прогресування, експресії цього захворювання або стану, або захворювання або стану, який, як відомо, підлягає лікуванню інгібітором або деструктором
МОМ2. Приклади таких станів включають, але не обмежуються ними, рак, хронічне аутоїмунне захворювання, запальне захворювання, проліферативне захворювання, сепсис і вірусну інфекцію. Фахівець у даній галузі легко може визначити, чи лікує сполука захворювання або стан, опосередкований МОМ2, для будь-якого конкретного типу клітини, наприклад, за допомогою аналізів, які зручно використовувати для оцінки активності конкретних сполук.
Термін "другий терапевтичний засіб" стосується терапевтичного засобу, який відрізняється від сполуки винаходу і який, як відомо, лікує захворювання або стан, що представляє інтерес.
Наприклад, коли раком є захворювання або стан, що представляє інтерес, другим терапевтичним засобом може бути відомий хіміотерапевтичний засіб, такий як таксол або випромінювання, наприклад.
Термін "захворювання" або "стан" позначає порушення і/або аномалії, які, як правило, розглядаються як патологічні стани або функції і які можуть проявлятися у вигляді певних ознак, симптомів і/або дисфункцій. Як показано в прикладах нижче, сполука винаходу являє собою деструктор білка МОМ2 і може використовуватися для лікування захворювань і станів, при яких бо руйнування МОМ2 забезпечує користь.
Як використовується в даному описі, терміни "проводити лікування", "лікувати", "лікування" стосуються усунення, зменшення або ослаблення захворювання або стану і/або симптомів, пов'язаних з ним. Хоча це не виключене, лікування захворювання або стану не вимагає повного усунення захворювання, стану або симптомів, пов'язаних з ним. Як використовується в даному описі, терміни "проводити лікування", "лікувати", "лікування" можуть включати "профілактичне лікування", яке стосується зменшення ймовірності повторного розвитку захворювання або стану або повторення раніше контрольованого захворювання або стану у суб'єкта, який не має, але має ризик або може бути сприйнятливий до відновлення захворювання або стану або рецидиву захворювання або стану. Термін "лікування" і синоніми передбачають введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу індивідууму, що потребує такого лікування.
У розумінні винаходу "лікування" також включає профілактику рецидивів або фазову профілактику, а також лікування гострих або хронічних ознак, симптомів і/або дисфункцій.
Лікування може бути орієнтоване на симптоматичне лікування, наприклад для пригнічення симптомів. Воно може бути здійснене протягом короткого періоду часу, орієнтоване на середньострокове лікування або може бути довгостроковим лікуванням, наприклад у рамках підтримувальної терапії.
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна доза", як використовується в даному описі, стосується кількості активного інгредієнта(ів), яка є достатньою, коли вводиться способом за винаходом, для ефективної доставки активного інгредієнта(ів) для лікування стану або захворювання, що представляє інтерес, індивідууму, що потребує цього. У випадку раку або іншого проліферативного захворювання, терапевтично ефективна кількість засобу може зменшувати (тобто уповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти) небажану клітинну проліферацію; зменшувати кількість ракових клітин; зменшити розмір пухлини; інгібувати (тобто уповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин у периферичні органі; інгібувати (тобто уповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти) метастази пухлин; інгібувати, до деякої міри, ріст пухлини; зменшувати передачу сигналу МОМ2 у клітинах- мішенях; і/або полегшувати, до деякої міри, один або декілька симптомів, пов'язаних з раком.
Залежно від ступеня, у якому сполука або композиція, що вводиться, запобігає росту і/або знищує існуючі ракові клітини, вона може бути цитостатичною і/або цитотоксичною.
Зо Термін "контейнер" означає будь-яку ємність і закупорювальну кришку до неї, придатні для зберігання, доставки, дозування і/або поводження з фармацевтичним продуктом.
Термін "листівка-вкладиш" означає інформацію, що супроводжує фармацевтичний продукт, яка надає опис того, як вводити продукт, разом з даними про безпеку і ефективності, необхідними, щоб дати можливість лікарю, фармацевту і пацієнту прийняти обгрунтоване рішення щодо використання продукту. Листок-вкладиш звичайно розглядається як "етикетка" для фармацевтичного продукту. "Спільне введення", "введення в комбінації" "одночасне введення" і подібні фрази означають, що два або більше засобів вводять спільно суб'єкту, що одержує лікування.
Визначення "спільно" означає, що кожний засіб вводиться або в один момент часу, або послідовно в будь-якому порядку в різні моменти часу. Якщо ж введення не одночасне, це означає, що засоби вводяться індивідууму послідовно і досить близько за часом, для того, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект і можливість діяти спільно. Наприклад, сполука винаходу може бути введена одночасно або послідовно в будь-якому порядку в різні моменти часу з другим терапевтичним засобом. Сполука за винаходом і другий терапевтичний засіб можуть вводитися роздільно, у будь-якому прийнятному вигляді або будь-яким придатним способом. Якщо сполука за винаходом і другий терапевтичний засіб не вводяться спільно, слід розуміти, що вони можуть вводитися в будь-якій послідовності суб'єкту, що потребує цього.
Наприклад, сполука за винаходом може вводитися до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 8 тижнів або за 12 тижнів до), одночасно або після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, б годин, 12 годин, 24 години, 4 8 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 8 тижнів або через 12 тижнів після) введення другого терапевтичного засобу даного способу лікування (наприклад, радіаційна терапія) індивідууму, що потребує цього. У різних варіантах здійснення сполуку винаходу і другий терапевтичний засіб вводять з різницею в 1 хвилину, з різницею в 10 хвилин, з різницею в 30 хвилин, з різницею менше ніж 1 година, з різницею в 1 годину, з різницею від 1 до 2 годин, з різницею від 2 до З годин, з різницею від З до 4 годин, з різницею від 4 до 5 годин, з різницею від 5 до 6 годин, з різницею від б до 7 годин, з різницею від 7 до 8 годин, з різницею від 8 до 9 60 годин, з різницею від 9 до 10 годин, з різницею від 10 до 11 годин, з різницею від 11 до 12 годин,
з різницею не більше ніж 24 години або не більше ніж 48 годин. В одному варіанті здійснення компоненти комбінованої терапії вводять з різницею від приблизно 1 хвилини до приблизно 24 годин.
Використання термінів в однині і подібних вказівок у контексті опису винаходу (особливо в контексті формули винаходу) повинно тлумачитися як таке, що охоплює як однину, так і множину, якщо інше не було зазначено. Перерахування діапазонів значень у даному документі служить просто як спосіб скорочення індивідуальних посилань на кожне окреме значення, що входить в діапазон, якщо не зазначене інше, і кожне окреме значення включене в даний опис як якби воно було індивідуально відзначене тут. Використання будь-якого і усіх прикладів або описової мови (наприклад, "таких як"), представлених у даному документі, призначене для кращої ілюстрації винаходу і не є обмеженням обсягу винаходу, якщо не зазначене інше. Ніяка язикова форма в описі не повинна тлумачитися як вказівка на будь-який незаявлений елемент як необхідний для застосування винаходу.
Термін "приблизно", як використовується в даному описі, включає зазначене число 510 95.
Таким чином, "приблизно 10" означає від 9 до 11.
У даному описі термін "галоген", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -СІ, -Е, -Вг або -І.
У даному описі термін "нітро", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -МО».
У даному описі термін "ціано", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -СМ.
У даному описі термін "гідрокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -ОН.
У даному описі термін "алкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується незаміщених аліфатичних вуглеводнів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від одного до дванадцяти атомів вуглецю, тобто Сч-12-алкіл, або зазначене число атомів вуглецю, наприклад С.:-алкіл, такий як метил, Сг-алкіл, такий як етил, Сз-алкіл, такий як пропіл або ізопропіл, Сі-з-алкіл, такий як метил, етил, пропіл або ізопропіл і т. п. В одному варіанті здійснення алкіл являє собою Сі-1о-алкіл. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сз-6-
Зо алкіл. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сі---алкіл. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сі-іо-алкіл з прямим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сз-іо-алкіл з розгалуженим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою С.- в-алкіл з прямим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сзе-алкіл з розгалуженим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою С.-4-алкіл з прямим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сз-«-алкіл з розгалуженим ланцюгом.
В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сза-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. Необмежувальні приклади Сі-о-алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізобутил, З-пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і децил.
Необмежувальні приклади Сі---алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил і ізобутил.
У даному описі термін "гетероалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується незаміщених аліфатичних вуглеводнів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від трьох до тридцяти атомів ланцюга, тобто 3-30-ч-ленний гетероалкіл, або кількість зазначених атомів ланцюга, де щонайменше один -СНо- заміщений щонайменше одним -О-, -
М(Н)- або -5-. -0О-, -М(Н)- або -5- можуть незалежно знаходитися в будь-якому внутрішньому положенні аліфатичного вуглеводневого ланцюга, якщо кожна група -О-, М(Н)- або -5- розділена щонайменше двома -СНо-групами. В одному варіанті здійснення одна -СНо-група заміщена однією -О-групою. В іншому варіанті здійснення дві -СНе-групи заміщені двома -О-групами. В іншому варіанті здійснення три -СНо-групи заміщені трьома -О-групами. В іншому варіанті здійснення чотири -СНе-групи заміщені чотирма -О-групами. Необмежувальні приклади гетероалкільних груп включають: -СНгОСН», -СБОосСнН.сНнсн», -СнНеснесСНгоснН », -сБОоснНснНгОоснН з, -бснгосСнсСнгосНнсСнНооснН».
У даному описі термін "алкіленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми алкільної групи. В одному варіанті здійснення алкіленіл являє собою двовалентну форму Сі-і2-алкілу. В одному варіанті здійснення алкіленіл являє собою бо двовалентну форму Сі-іо-алкілу. В одному варіанті здійснення алкіленіл являє собою двовалентну форму Сі--алкілу. В одному варіанті здійснення алкіленіл являє собою двовалентну форму С:і-в-алкілу. В іншому варіанті здійснення алкіленіл являє собою двовалентну форму С.-4--алкілу. Необмежувальні приклади алкіленільних груп включають: -Снао-, -снесне-, -снеснесне-, -сна«(сСнНгЬсне-, -СН(СНг)зеНне-, -бсна«сСнНг)снНе-, -сСна«СНг»еснНе-, -СНен(СНз сн »- і -СнНгес(СНз)2СнНе-.
У даному описі термін "гетероалкіленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми гетероалкільної групи. В одному варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою двовалентну форму 3-12-членного гетероалкілу. В іншому варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою двовалентну форму 3-10-членного гетероалкілу. В іншому варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою двовалентну форму 3-8-членного гетероалкілу. В іншому варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою двовалентну форму 3- б-членного гетероалкілу. В іншому варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою двовалентну форму 3-4-членного гетероалкілу. В іншому варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою радикал формули: -(СНг)сО-(СН»СНгО)р-(СН?г)а-, де о має значення 2 або 3; р має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; і д має значення 2 або 3. В іншому варіанті здійснення гетероалкіленіл являє собою радикал формули: -"«СНг)О-(СНг)--О(СнНз)-, де г має значення 2, З або 4; 5 має значення 3, 4 або 5; і ї має значення 2 або 3. Необмежувальні приклади гетероалкіленільних груп включають: -снгосне-, -снаеснОосНнесне-, -сноснНснсн»-, -снсьОосСнсСнснН»-,
Зо -снснОоснсСнНосНнсн»- і -бСненОоснсСн:оснс него.
У даному описі термін "необов'язково заміщений алкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з нітро, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, циклоалкілу і таке інше. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений алкіл заміщений двома замісниками. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений алкіл заміщений одним замісником. Необмежувальні приклади необов'язково заміщених алкільних груп включають -СНаСНаМО», СНгЗО»2СНз СНаСНСОН, -
СнНаСнНогБО»СН», -СНаСНоСОРІ і -СНеСенН 1.
У даному описі термін "циклоалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується насичених і частково ненасичених (що містять один або два подвійні зв'язки) циклічних аліфатичних вуглеводнів, які містять від одного до трьох кілець, що містять від трьох до дванадцяти атомів вуглецю (тобто Сз-12-циклоалкіл) або зазначене число атомів вуглецю. В одному варіанті здійснення циклоалкільна група має два кільця. В одному варіанті здійснення циклоалкільна група має одне кільце. В іншому варіанті здійснення циклоалкільна група вибрана з Сз-в-циклоалкільної групи. В іншому варіанті здійснення циклоалкільна група вибрана 3 Сзє-циклоалкільної групи. Необмежувальні приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборніл, декалін, адамантил, циклогексеніл, циклопентеніл і циклогексеніл.
У даному описі термін "необов'язково заміщений циклоалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що циклоалкіл, як визначено вище, є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного огетероцикло, алкоксіалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)алкілу, меркаптоалкілу і (гетероцикло)алкілу. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений циклоалкіл заміщений двома замісниками. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений циклоалкіл заміщений одним замісником.
У даному описі термін "циклоалкіленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми необов'язково заміщеної циклоалкільної групи.
Необмежувальні приклади циклоалкіленілу включають: я Кк
У ве г Зк Шон я
Є я ие г;
У , Ей
Необмежувальні приклади циклоалкіленілу також включають:
Ку ся ся сет гу Тудннях ц Сх тот їх с ба й КУ й і ми
У даному описі термін "алкеніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкільної групи, як визначено вище, що містить один, два або три вуглец-вуглецеві подвійні зв'язки. В одному варіанті здійснення алкенільна група вибрана з Сг-в-алкенільної групи. В іншому варіанті здійснення алкенільна група вибрана з С»г--алкенільної групи.
Необмежувальні приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, втор-бутеніл, пентеніл і гексеніл.
У даному описі термін "необов'язково заміщений алкеніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що алкеніл, як визначено вище, є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу або гетероцикло.
У даному описі термін "алкініл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеної вище алкільної групи, що містить від одного до трьох вуглец-вуглецевих потрійних зв'язків. В одному варіанті здійснення алкініл містить один вуглец-вуглецевий потрійний зв'язок. В одному варіанті здійснення алкінільна група вибрана з Сгв-алкінільної
Зо групи. В іншому варіанті здійснення алкінільна група вибрана з Сг-4-алкінільної групи.
Необмежувальні приклади алкінільних груп включають етинільну, пропінільну, бутинільну, 2- бутинільну, пентинільну і гексинільну групи.
У даному описі термін "необов'язково заміщений алкініл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що алкініл, як визначено вище, є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу або гетероцикло.
У даному описі термін "галогеналкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкільної групи, заміщеної одним або декількома атомами фтору, хлору, брому і/або йоду. В одному варіанті здійснення алкільна група заміщена одним, двома або трьома атомами фтору і/або хлору. В іншому варіанті здійснення галогеналкільна група вибрана з Сі4-галогеналкільної групи. Необмежувальні приклади галогеналкільних груп включають фторметильну, 2-фторетильну, дифторметильну, трифторметильну, пентафторетильну, 1,1- дифторетильну, 2,2-дифторетильну, 2,2,2-трифторетильну, 3,3,3-трифторпропільну, 4,4,4- трифторбутильну і трихлорметильну групи.
У даному описі термін "гідроксіалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкільної групи, заміщеної однією або декількома, наприклад однією, двома або трьома, гідроксигрупами. В одному варіанті здійснення гідроксіалкільна група являє собою моногідроксіалкільну групу, тобто заміщену однією гідроксигрупою. В іншому варіанті здійснення гідроксіалкільна група являє собою дигідроксіалкільну групу, тобто заміщену двома гідроксигрупами, наприклад 1" он й й он щи вали щи ! ди еВ
ЗК х .
В іншому варіанті здійснення гідроксіалкільна група вибрана з С.-«-гідроксіалкільної групи.
Необмежувальні приклади гідроксіалкільних груп включають гідроксиметильну, гідроксіетильну, гідроксипропільну і гідроксибутильну групи, такі як 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1,2- дигідроксієтил, 2-гідроксипропіл, З3-гідроксипропіл, З-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2-гідрокси- 1-метилпропіл і 1,3-дигідроксипроп-2-іл.
У даному описі термін "алкокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу або необов'язково заміщеного алкінілу, приєднаного до кінцевого атома кисню. В одному варіанті здійснення алкоксигрупа вибрана з С.:-4-алкоксигрупи.
В іншому варіанті здійснення алкоксигрупа вибрана з Сі-4-алкілу, приєднаного до кінцевого атома кисню, наприклад метокси, етокси і трет-бутокси.
У даному описі термін "алкілтіо", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується атома сірки, заміщеного необов'язково заміщеною алкільною групою. В одному варіанті здійснення алкілтіогрупа вибрана з Сі.4-алкілтіогрупи. Необмежувальні приклади алкілтіогруп включають -5СНз і -5СН2СН»з.
У даному описі термін "алкоксіалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою. Необмежувальні приклади алкоксіалкільних груп включають метоксиметил, метоксіетил, метоксипропіл, метоксибутил, етоксиметил, етоксіетил, етоксипропіл, етоксибутил, пропоксиметил, ізопропоксиметил, пропоксіетил, пропоксипропіл, бутоксиметил, трет-бутоксиметил, ізобутоксиметил, втор- бутоксиметил і пентилоксиметил.
У даному описі термін "галогеналкокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується галогеналкілу, приєднаного до кінцевого атома кисню. Необмежувальні приклади галогеналкоксигруп включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси і 2,2,2-
Зо трифторетокси.
У даному описі термін "арил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується моноциклічної або біциклічної ароматичної кільцевої системи, що містить від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю (тобто Св-4-арил). Необмежувальні приклади арильних груп включають фенільну (скорочено "РІ"), нафтильну, фенантрильну, антрацильну, інденільну, азуленільну, біфенільну, біфеніленільну і флуоренільну групи. В одному варіанті здійснення арильна група вибрана з фенілу або нафтилу.
У даному описі термін "необов'язково заміщений арил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище арил є або незаміщеним, або заміщеним одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтію, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного огетероцикло, алкоксіалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)алкілу, меркаптоалкілу або (гетероцикло)алкілу.
В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений арил являє собою необов'язково заміщений феніл. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений феніл має чотири замісники. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений феніл має три замісники. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений феніл має два замісники. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений феніл має один замісник. Необмежувальні приклади заміщених арильних груп включають 2-метилфеніл, 2-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 2- хлорфеніл, 2-бромфеніл, З-метилфеніл, З-метоксифеніл, З3-фторфеніл, З-хлорфеніл, 4- метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дифторфеніл, 2,6- дихлорфеніл, 2-метил, З-метоксифеніл, 2-етил, З-метоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3,5- дифторфеніл, 3,5-диметилфеніл, 3,5-диметокси, 4-метилфеніл, 2-фтор-З3-хлорфеніл і З-хлор-4- фторфеніл. Термін "необов'язково заміщений арил" означає групи, що містять конденсовані необов'язково заміщені циклоалкільні і конденсовані необов'язково заміщені гетероциклічні кільця. Необмежувальні приклади включають:
Її жи яю ях їх шесю М км, В Кк еш: ше ше п ме НН З Ме і-ї ТТ І ше и нн и а и нн І ШО м ЧК,
Ше Ше ес чу о чу І ех (У
У даному описі термін "ариленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми необов'язково заміщеної арильної групи.
У даному описі термін "феніленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми необов'язково заміщеної фенільної групи. Необмежувальні приклади включають:
Є ч СУ щ КЗ гу й ї я ТЗ а ді т тез ой я яю Щ ї ой се ; М З по ех 7 й ск я т Мк сОмМе Е
У даному описі термін "арилокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується необов'язково заміщеного арилу, приєднаного до кінцевого атома кисню.
Необмежувальний приклад арилоксигрупи являє собою РПО-.
У даному описі термін "аралкілокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується аралкільної групи, приєднаної до кінцевого атома кисню. Необмежувальною зразковою аралкілоксигрупою є РИСНгО-.
У даному описі термін "гетероарил" або "гетероароматичний" стосується моноциклічних і біциклічних ароматичних кільцевих систем, що містять 5-14 кільцевих атомів (тобто Св-14- гетероарил), де щонайменше один атом вуглецю одного з кілець заміщений гетероатомом, незалежно вибраним із групи, що складається з кисню, азоту і сірки. В одному варіанті здійснення гетероарил містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з кисню, азоту і сірки. В одному варіанті здійснення гетероарил має три гетероатоми. В іншому варіанті здійснення гетероарил має два гетероатоми. В іншому варіанті здійснення гетероарил має один гетероатом. Необмежувальні приклади гетероарильних груп включають тієніл, бензо|Бігієніл, нафто|2,3-Бі|гієніл, тіантреніл, фурил, бензофурил, піраніл, ізобензофураніл, бензоксазоніл, хроменіл, ксантеніл, 2Н-піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, цинолініл, хіназолініл, птеридиніл, 4ан- карбазоліл, карбазоліл, р-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фенотіазоліл, ізоксазоліл, фуразаніл і феноксазиніл. В одному варіанті здійснення гетероарил вибраний з тієнілу (наприклад, тієн-2-іл і тієн-З-іл), фурилу (наприклад, 2-фурил ї 3-фурил), піролілу (наприклад, 1Н-пірол-г2-іл і 1Н-пірол-3-іл), імідазолілу (наприклад, 2Н-імідазол-2-іл і 2Н-імідазол-4-іл), піразолілу (наприклад, 1Н-піразол-З-іл, 1Н- піразол-4-іл і 1Н-піразол-5-іл), піридилу (наприклад, піридин-2-іл, піридин-З-іл і піридин-4-іл), піримідинілу (наприклад, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл і піримідин-5-іл), тіазолілу (наприклад, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл і тіазол-5-іл), ізотіазолілу (наприклад, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл і ізотіазол-б5-іл), оксазолілу (наприклад, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл і оксазол-5-іл), ізоксазолілу (наприклад, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-4-іл і ізоксазол-5-іл) і індазолілу (наприклад, 1Н-індазол-3- іл) Також мається на увазі, що термін "гетероарил" включає можливі М-оксиди.
Необмежувальним прикладом М-оксиду є піридил-М-оксид.
В одному варіанті здійснення гетероарил являє собою 5- або б-членний гетероарил. В одному варіанті здійснення гетероарил являє собою 5-ч-ленний гетероарил, тобто гетероарил являє собою моноциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить 5 кільцевих атомів, де щонайменше один атом вуглецю кільця заміщений гетероатомом, незалежно вибраним з азоту, кисню і сірки. Необмежувальні приклади 5-ч-ленних гетероарильних груп включають тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і ізоксазоліл.
В іншому варіанті здійснення гетероарил являє собою б-членний гетероарил, наприклад гетероарил являє собою моноциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить б кільцевих атомів, де щонайменше один атом вуглецю кільця заміщений атомом азоту. Необмежувальні приклади б-членних гетероарильних груп включають піридил, піразиніл, піримідиніл і піридазиніл.
У даному описі термін "необов'язково заміщений гетероарил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище гетероарил є або незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, наприклад одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкоксіалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)далкілу, меркаптоалкілу або (гетероцикло)алкілу. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений гетероарил має один замісник. Будь-який доступний атом вуглецю або азоту може бути заміщений.
Необмежувальні приклади необов'язково заміщених 5-ч-ленних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними:
Н
Н і і су і су і у і У і б зер
Ф зд Що Ку бом, Е во й те ше 1. МН " ії В " 5 х їв , о ра М М Є ї і т
Е й : с я КЕ Н й І ; і
Фоух Ко і КУ ех Ху ких ще ! о У ко же
Ком ії-х Ні І У й й ! зе 7 І р х Щ ЩО шоку Кк. еВ ях АУ 4 КАК їй 7 у З ; го ; і і ; і Ом і 3 і і й КЕ ії се й тео я й ; зу Заий
СОМ Гов-- те м- ГАК. тн й її че У х Бу вв по сао сао ІН ія В. й ВІ с 3 ве т
Би ЩЕ КК. шо « і
М і ї і ї і 2 і Е. 4 с 4 ї У : й с у Ж г морбгА у Ж сейм, Я Є шт я те Ді-ня їх Ще й іх ке Я 4 МА Чехії пек й х 7 Я Кові т
М нн ЧК дкохрі зх . по рей М «и Я х В чу х ех т Е у У - ЕЕ ; і і : і Б 3 ся У на
КУ М ок, КУ чих Ко СЯ Хей ра Е:
Ме ке 1. ще х їх дина ї : гне й мах х Ж м х Кт Жкхді Кай Кі «Я М пр М я соя й Кк « х ще х
БО " ес ке : сен к й ін і х Я У ще ке А « С мем к, Ме А г Ме Ї 3М і гі Е ; шин г х ше су ху фун ду х х г Ей м я х я Ж Є ря В їй х ТАЙ ї у. ї Крах х с ЕН пе? ее ш ше: я х. р: я енд й і; гЕа Ж Я реве В К а й М й 7 х М я ві
Ко дн с я КО я й ї М ча я Ущй Р рих
ТА хх Б ча ще ХА Кк Ка ай їх й т Й чи я «иа
У жк у 2 х те шУХе
Б х и М гу ій М ж х, р; м жен чу я ей оси му в ши ши ше ч т. М що й я «У х а Ї сб тмн є ї в бе я і і «де М В і ря роза ни ген У г | ее
І ди Й і й би
М вм і й ох гад Ка х й
У х у; -ї я Я г М х я ще У і щі ії: й З Б КУ | г. ков ще М | СЕ» сей х ях хо рин
ДМ й у оди цк
Термін необов'язково заміщений гетероарил також означає групи, що містять конденсовані необов'язково заміщені циклоалкільні і конденсовані необов'язково заміщені гетероциклічні кільця. Необмежувальні приклади включають: й Ой ай шк
Кі Хит, дес Й Й К о т ч й шт з ШИ рани: КК її
М рос Ку т ХМ де» мс х М - ци Маки ї |; з я Ме
Ї
У даному описі термін "гетероариленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми необов'язково заміщеної гетероарильної групи. В одному варіанті здійснення гетероариленіл являє собою 5-ч-ленний гетероариленіл.
Необмежувальні приклади 5-членного гетероариленілу включають:
2 Х й і ї кі
Е а КУ і в жк у з В ій оз М
Я " м-н ши ак М Щ-я
В одному варіанті здійснення гетероариленіл являє собою б-членний гетероариленіл.
Необмежувальні приклади б-членного гетероариленілу включають:
Щи іє х їх з х Е я не и Кт й ви і Ж ем у що ; Ц ки : і й і Я є 5 й МОУ т БО
У даному описі термін "гетероцикл" або "гетероцикло", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується насичених і частково ненасичених (наприклад, що містять один або два подвійні зв'язки) циклічних груп, які містять один, два або три кільця, що містять від трьох до чотирнадцяти членів кільця (тобто 3-14-членний гетероцикло), де щонайменше один атом вуглецю одного з кілець заміщений гетероатомом. Кожний гетероатом незалежно вибраний із групи, що складається з атомів кисню, сірки, включаючи сульфоксид і сульфон, і/або азоту, які можуть бути окиснені або кватернізовані. Термін "гетероцикло" означає групи, де кільце -СН2- заміщене -С(-0)-, наприклад циклічні уреїдогрупи, такі як 2-імідазолідинон, і циклічні аміди, такі як Д-лактам, у-лактам, б-лактам, є-лактам і піперазин-2-он. Термін "гетероцикло" також означає групи, що містять конденсовані необов'язково заміщені арильні групи, наприклад індолініл, хроман-4-іл. В одному варіанті здійснення гетероциклогрупа вибрана з 5- або б-членної циклічної групи, що містить одне кільце і один або два атоми кисню або азоту. Гетероцикло може бути необов'язково зв'язаний з частиною, що залишилася, молекули через будь-який доступний атом вуглецю або азоту. Необмежувальні приклади гетероциклогруп включають діоксаніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопіролідин-З-іл, піперазин-2-он, піперазин-2,6-діон, 2-імідазолідинон, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, пиіролідиніл і індолініл.
У даному описі термін "необов'язково заміщений гетероцикло", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище гетероцикло є або незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу,
Зо СЕзС(-0)-, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксіалкілу, алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкоксіалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)алкілу, меркаптоалкілу або (гетероцикло)алкілу. Заміщення може відбуватися на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту, або на обох. Необмежувальні приклади необов'язково заміщених гетероциклогруп включають: ї ЇХ
КЗ ше г ве ШЕ ше с. с авасч
У даному описі термін "гетероцикленіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентної форми необов'язково заміщеної гетероциклогрупи. Заміщення може відбуватися на будь-якому доступному атомі вуглецю або атомі азоту. В одному варіанті здійснення гетероцикленіл являє собою 4-членний гетероцикленіл. В іншому варіанті здійснення гетероцикленіл являє собою 5--ленний гетероцикленіл. В іншому варіанті здійснення гетероцикленіл являє собою б-членний гетероцикленіл. Необмежувальні приклади гетероцикленільних груп включають:
р КІ щі й 3 би
З-ков- я, Е в
З й ля їй ; Ку 2 з би Ку
К ї
У даному описі термін "аміно", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -МЕ'бад', де ба | ВО, кожний незалежно, являють собою водень, алкіл, гідроксіалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикло або необов'язково заміщений гетероарил, або К'са | д/с узяті разом з утворенням 3-8-членного необов'язково заміщеного гетероцикло. Необмежувальні приклади аміногруп включають -МН» і -М(Н)(СнНз).
У даному описі термін "(аміно)алкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкільної групи, заміщеної аміногрупою. Необмежувальні приклади аміноалкільних груп включають -СНаСН»МН:, -СНаСН»М(НІСН:І, -СНа.СНоМ(СНзі) 2 і
СНаМ(Н)циклопропіл.
У даному описі термін "карбоксамідо", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикала формули -С(О)МЕЗаВ?», де За і ВР5, кожний незалежно, являють собою водень, необов'язково заміщений алкіл, гідроксіалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикло або необов'язково заміщений гетероарил, або Ба і БУ», узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членну необов'язково заміщену гетероциклогрупу. В одному варіанті здійснення Ка і ЕРе, кожний незалежно, являють собою водень або необов'язково заміщений алкіл. В одному варіанті здійснення Бе і ЕР», узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленну необов'язково заміщену гетероциклогрупу. Необмежувальні приклади карбоксамідогруп включають, але не обмежуються ними, -«СОМН:, СОМ(Н)СНз, -СОМ(СНЗ)», -
СОМ(НРИ,
Ї а о о й м
Б хх і 5 з т тв" З | ше з - їх и ;ч че М тих в ше Ст Кк -- "
У даному описі термін "сульфонамідо", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикала формули -502МН8аНВ», де Ка і 85, кожний незалежно, являють собою водень, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений арил, або Ка і К8Б,
Зо узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членну гетероциклогрупу.
Необмежувальні приклади сульфонамідогруп включають -502МН», -БОг2М(Н)СНз і -БОг2М(Н) РИ.
У даному описі термін "алкілкарбоніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується карбонільної групи, тобто -С(-50)-, заміщеної алкільною групою.
Необмежуючим прикладом алкілкарбонільної групи є -СОСН».
У даному описі термін "арилкарбоніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується карбонільної групи, тобто -С(-0)-, заміщеної необов'язково заміщеною арильною групою. Необмежуючим прикладом арилкарбонільної групи є -СОР.
У даному описі термін "алкоксикарбоніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується карбонільної групи, тобто -С(-0)-, заміщеної алкоксигрупою. Необмежувальні приклади алкоксикарбонільних груп включають -С(-О)ОМе, -С(-О)ОЕ і -С(-О)ОЇІВи.
У даному описі термін "алкілсульфоніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується сульфонільної групи, тобто -502-, заміщеної будь-якою з вищезгаданих необов'язково заміщених алкільних груп. Необмежувальним прикладом алкілсульфонільної групи є -«502СНЗз.
У даному описі термін "арилсульфоніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується сульфонільної групи, тобто -502-, заміщеної будь-якою з вищезгаданих необов'язково заміщених арильних груп. Необмежувальним прикладом арилсульфонільної групи є -502РІ.
У даному описі термін "меркаптоалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується будь-якої з вищевказаних алкільних груп, заміщених групою -5Н.
У даному описі термін "карбокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикала формули -СООН.
У даному описі термін "карбоксіалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується будь-якої 3 вищевказаних алкільних груп, заміщених -СООН.
Необмежувальним прикладом карбоксіалкільної групи є -«СН2СОН.
У даному описі термін "аралкіл" або "арилалкіл", використовуваний самі по собі або як частина іншої групи, стосується алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома необов'язково заміщеними арильними групами. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщена аралкільна група являє собою С.-4-алкіл, заміщений однією необов'язково заміщеною арильною групою. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщена аралкільна група являє собою Сі- або Сго-алкіл, заміщений однією необов'язково заміщеною арильною групою. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщена аралкільна група являє собою С-- або Сео- алкіл, заміщений однією необов'язково заміщеною фенільною групою. Необмежувальні приклади необов'язково заміщених аралкільних груп включають бензил, фенетил, -СНР», -
СНаг(4-Б-РІ), -СНа(4-Ме-Ри), -СНе (4-СЕз-Р) і -«СН(4-Б-РН)».
У даному описі термін "(гетероцикло)алкіл", використовуваний самі по собі або частина іншої групи, стосується алкільної групи, заміщеної необов'язково заміщеною гетероциклогрупою. В одному варіанті здійснення (гетероцикло)алкіл являє собою С--алкіл, заміщений однією необов'язково заміщеною гетероциклогрупою. Необмежувальні приклади (гетероцикло)алкільних груп включають: ; тт» щи чо їх т - ях ки ше по вн ши нин В
М овн , очи он
Даний винахід охоплює будь-яку зі сполук винаходу, які є ізотопно міченими, тобто міченими радіоактивним ізотопом, шляхом заміни одного або декількох атомів атомом, що має іншу атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню, фтору і хлору, такі як 2Н (або
Ко) дейтерій (03), ЗН, "С, 790, 190, 15М, 180), 170), 555, 8Е ї 56СІ|, наприклад 2Н, ЗН і С. В одному варіанті здійснення частина атомів у положенні усередині сполуки винаходу заміщена, тобто сполука винаходу збагачується в положенні атомом, що має іншу атомну масу або масове число. В одному варіанті здійснення, щонайменше приблизно 1 95 атомів заміщено атомами, що мають іншу атомну масу або масове число. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 1095, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 956, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 55 95, щонайменше приблизно 60 956, щонайменше приблизно 65 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 7595, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 85 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95 або щонайменше приблизно 100 95 атомів заміщено атомами, що мають іншу атомну масу або масове число. Наприклад, коли В' формули ІА, МІ! або МІ! являє собою В-1а,
В-16, В-1с або В-14 і ЕЕ? являє собою водень, водень при Е? може бути повністю або частково заміщений дейтерієм, наприклад щонайменше приблизно 1 95, щонайменше приблизно 5 95, щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 956, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 55 95, щонайменше приблизно 60 96, щонайменше приблизно 65 95, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 7595, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 85 95, щонайменше приблизно 90 95 або щонайменше приблизно 95 95 атомів водню при НВ? є атомами дейтерію. Ізотопно мічені сполуки винаходу можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі.
Загальний синтез сполук
Сполуки винаходу одержували з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі з урахуванням даного розкриття, або за допомогою ілюстративних способів, показаних на загальних схемах нижче. При необхідності, можна використовувати придатний захист при синтезі. Див. МуУші5 Р.с.М.; Сгеепе Т.М/., "Сгеепе"5 Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів", 4 Еай.,
У. Мієу б 5опв5, МУ, 2007.
Загальна схема 1
У ех, Га Кай У ; ГЕН щу Е і си Ка й М - М. у-кх Ж ок, А що ОН мн педкція сполучення
ОБО ем М дні реалі т пе, ЧА ж аміно мій
Е п а о я сн
Її яні а о шви ДИ у
ТЯ М є:
Спол. А Формува Я сиву дж Же, вч ех . г Ї х вин а "шкід о и М ік я си шу ек
Око КМ
КУ в щи й с і т ж М Мет ! М З
Я пормупа Я іще А квляж себою АНА
На загальній схемі 1, Спол. А піддають взаємодії зі сполукою, що має формулу М, в органічному розчиннику з одержанням сполуки, що має формулу ЇЇ, де А являє собою А-1. Спол.
А являє собою інгібітор МОМ2. Див. сполуку прикладу Мо 22 05 8629141. Сполуки, що мають формулу У, можуть бути одержані з використанням способів, відомих у даній галузі, і/або як показано в прикладах нижче. Придатні реагенти для комбінації амін-амід і умови, наприклад
НАТШ/основа, НВТО/основа або ЕОСІ/НОВИІ/основа, добре відомі в даній галузі. Див. Мопіа|Іренйі апа РаІдие, Текмапеагоп, 61:10827-10852 (2005).
В альтернативному варіанті карбонова кислота Спол. А може бути перетворена в хлорангідрид кислоти і піддана взаємодії зі сполукою, що має формулу М, з одержанням сполуки, що має формулу ІЇ, де А являє собою А-1, відповідно до загальної схеми 2.
Загальна схема 2 ик пекттнх Ні г й х З я й і дит м ра Я
ГЕ СА че ен я Н КУ й У що НН бр-й ож дей й ха Ну шк й ше очих ос Май зн А ШК - зі х
Ше 7 ДЕ я ам шк щи ще дня МН, й вро ЧИЯ сира иа ва їх а : Ге стенів м она МКУ Кя Ю Ми
ОТ Е що І Уфі плн 1 ЩІ Х ші чи йо с й У пр?исчєттм й М Й м х З н Формупа М спол. й
ЕЕ; ме мине 4 ОО а 33 БУ Зі Х дк, й ок : Бар и а ее
Юецкцін спсопУучання ій щ ІН г-юм ї х 7 аміно ко не ран Я
ШІ їй ща кош - Бе КЕ онов КЕ не ЖК бе меч що шк і Я Й. |; пеі х р. Не
Що тю у н Яни
Га
Формула іде в яюкляє ссбюю АНІ
На загальній схемі 3, Спол. А піддають взаємодії зі сполукою, що має формулу Мі, в органічному розчиннику з одержанням сполуки, що має формулу Ії, де А являє собою А-1.
Сполуки, що мають формулу М, можуть бути одержані з використанням способів, відомих у даній галузі, і/або як показано в прикладах нижче. Придатні реагенти для комбінації амін-амід і умови, наприклад НАТШО/основа, НВТО/основа або ЕОСІ/НОВІоснова, добре відомі в даній галузі. Див. МопіаІрейці апа Раїдиеє, Теїгапеагоп, 61:10827-10852 (2005).
Загальна схема З шт сн шану Ки ОМ | І У
Й В й й не ко пк ще ча ГНН М М з м і М, Ноутии х іч КУ Ми з
Ж сих Ще кн я Кк що Її ЕВ; Я ре ї
Го 7 й шо дек г й М бору я сСпосм. й «НЯ
І Х
Бл Кн вини: син, КК чик га х сб им ШО, : оди жеЯ ші же УМ ке 5 ревкція сполучення п ши мн: НО МИ і: Ач зміч-змій вра чк, і ве ей ту К панна а а чи вк о М-к
ГИ ве я а й т й їх
Її но ї Уж КІ н дб ЩО жиму ла ЩІ й ще А яву: сон АЗІ
Приклади
Приклад 1
Синтез (З'К, 45, 5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-(2-((2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)/оксі)зацетамідо)бутил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро-Іциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксаміду (Спол. Мо 1)
Стадія 1. Синтез 51 й и а ОН о вин, Не. А о, ЖЕ, свжмов, НЕЄЮНЯ, ОБ, ЖЕО се -К -мн ко роса я ви Її А. я с ре х Я М -х СЯ пе в шо
М г
У круглодонній колбі, З-гідроксифталевий ангідрид (1 г, 6,09 ммоль) і З-аміноперидин-2,6- діону гідрохлорид (1,0 г, 6,09 ммоль) змішували в 50 мл толуолу. Додавали триетиламін (0,93 мл, 6,7 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. з насадкою Діна-Старка. Після охолодження до температури навколишнього середовища, випарювали більшу частину розчинника з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з ОСМ'ЕА з одержанням бажаного продукту у вигляді злегка жовтої твердої речовини 51 (1,5 г, 90 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 (ррт) 11,16 (с, 1Н), 11,08 (с, 1Н), 7,65 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,07 (дд, 9У-12,8 Гц, У-5,2 Гц, 1Н), 2,93-2,84 (м, 1Н), 2,61-2,46 (м, 1Н), 2,05-2,01 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез 52
ОМ ог вон ин од КО її хімм. Же, и п ше жо о ті хшей
У круглодонній колбі, 51 (1,5 г, 5,5 ммоль) розчиняли в 10 мл ЮОМЕ. До перемішуваного розчину додавали КІ (91 мг, 0,55 ммоль) і КНСОз (826 мг, 8,25 ммоль). Потім трет- бутилбромацетат (0,98 мл, 6,6 ммоль) додавали по краплях. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Після нормальної обробки ЕОАс і насиченим сольовим розчином, об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О»4. Після фільтрування і випарювання, залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з ОСМ:.ЕА з одержанням бажаного продукту 52 у вигляді білої твердої речовини (1,7 г, 80 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 (ррт) 11,13 (с, 1Н), 7,80 (т, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,48 (д, 9-7,2 Гу, 1Н), 7,38 (д, 928,4 ГЦ, 1Н), 5,13 (дд, У-12,8 Гц, 9У-5,2 Гу, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 2,65-2,52 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н); ЗС-ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) 5 (ррт) 173,2, 170,3, 167,5, 167,2, 165,6, 155,5, 137,2, 133,7, 120,4, 116,9, 116,3, 66,0, 60,2, 49,3, 31,4, 28,1, 22,5.
Стадія 3. Синтез 53
Коо) зі ямки От тез во й ній то во і о в Ко юн ТКА коном: є Її. 7 пп У-МН ТКА кмеосеє. 0 св ш-К Боюн
Шк М ме Мо: «Поп ТОЇ --ко уд Кн Ж шен че в ее М Хкжнкй - Я о 5 «3
У круглодонній колбі, 52 (1,7 г, 44 ммоль) розчиняли в 8,0 мл ТЕА. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після випарювання розчинника залишок використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. Еб5І-М5 розраховано для Сі5НіІзМ2гО; МАНІ: 333,07; знайдено: 333,17. "Н-НМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 (ррт) 13,16 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 7,80 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 9У-12,8 Гц, 9У-5,2 Гу, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,63-2,48 (м, 2Н), 2,08-2,03 (м, 1Н).
Стадія 4. Синтез 54 ото ве ч м и у щодо ки, НАТО ЛЯРЕА ВОВКИ Ов у ї в с ваНнМ" вах; онен о ств ден ща ще В
У круглодонній колбі, 53 (99,7 мг, 0,3 ммоль) розчиняли в 2 мл безводного ОМЕ. М-Вос-1,4- бутандіамін (68 мг, 0,36 ммоль), НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) і СІРЕА (157 мкл, 0,9 ммоль) додавали послідовно. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням бажаної сполуки 54 у вигляді злегка жовтої твердої речовини (128 мг, 85 95 вихід).
Стадія 5. Синтез 55
В і вюНЮТТТТ т ва пемлЕдедя Мн, ле тя в
По о Й ев ши ШІ чан и
У ве и ця й МЕ гін
У круглодонній колбі, 54 (15,1 мг, 0,03 ммоль) розчиняли в З мл ОСМ їі ТРА (2:1). Після перемішування протягом 1 год., розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту 55, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 розраховано для СіоНгзМаОв (М--НІ": 403,16; знайдено: 403,17.
Стадія 6. Синтез Спол. Мо 1 т ТЕ г Де КТ я У пий дешеву о з о Є ул во . К шк У -й ха щі вн в биття я но З ян ри пхлхкллкчхчжккхткіхххикххикххкккихікики тки їй ль що | НАТЬ, СА ДМЕ ред тр ть св у ж мч спол. щи о ст
НАТИ (13,3 мг, 0,035 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (0,026 мл, 0,15 ммоль) додавали до розчину Спол. А (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл ЮОМЕ і перемішували. Через 10 хвилин до реакційної суміші додавали 55 (0,35 мл, 0,1 М в ОМ50). Через 30 хвилин розчинник видаляли і неочищений продукт розчиняли в метанолі/воді 3:1, підкисляли трифтороцтовою кислотою і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою. Очищені фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в НгО, заморожували і ліофілізували з одержанням Спол. Мо 1 (сіль ТЕА) у вигляді білого порошку.
І О-М5 (ЕБІ) т/2 (МеН)": 966,28, 5,13 хв.; розрах.: 966,28; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц,
Зо меоб) 5 7,80-7,68 (м, 4Н), 7,62-7,56 (м, 2Н), 7,54 (дд, 9У-8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-7,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,18 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 5,31 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 5,08 (дд, У-12,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,97 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 3,36 (дд, 9-46, 3,0 Гц, 4Н), 2,92-2,64 (м, 4Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 2,04-1,84 (м, ЗН), 1,78 (д, 9У-11,5 Гц, 2Н), 1,72-1,48 (м, 5Н), 1,31-1,16 (м, 2Н).
Приклад 2
Синтез М-(3-(2-(2-(З-амінопропоксі)етоксі)етокси)пропіл)-2-((2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3- діоксоізоіндолін-4-іл)оксі)зацетаміду (Спол. Мо 74)
Стадія 1. Синтез 57
НЕ ач о че нн щ І НАТО, ОКА
Теми ит 5 вен ит ту тт, ПМ в ей СМ, моя. темп:
Га) ща їж, с ке НЕ
ВО ит ет рути тих М чую за
ХА її М ши че Шо ді Кв
У круглодонній колбі, 53 (99,7 мг, 0,3 ммоль) розчиняли в 2 мл безводного ОМЕ. Трет-бутил- (3-(2-(2-(З-амінопропоксі)етоксі)-етокси)пропіл) карбамат (68 мг, 0,36 ммоль), НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) і СІРЕА (157 мкл, 0,9 ммоль) додавали послідовно. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і потім очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням бажаної сполуки 57 у вигляді злегка жовтої твердої речовини (128 мг, 85 95 вихід).
Стадія 2. Синтез Спол. Мо 74 ше - В ев ще і и фа НЯ ве нн ск о св а, лі "о о в ПЕТ КАЛИЯ ї і щ- Же КІМН. Хе.
Мн ще вк й в -е о мА їх т» я
НКУ ж. ва хай сон ртчя кат же М то З з пи нн а г а и че Й
Сизн.Мж о уя ! ро Ве у г Ж шення чі о у о
У круглодонній колбі, 57 (15 мг) розчиняли в З мл ОСМ ї ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 год., розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту Спол. Мо 74, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5БІ-М5 розраховано для
С25НазМаО» (МЕНІ: 535,24; знайдено: 535,14.
Приклад З
Синтез М-(3-(2-(2-(З-амінопропоксі)етоксі)етокси)пропіл)-2-((2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3- діоксоізоіндолін-4-ілламіно)дацетаміду (Спол. Мо 75)
Стадія 1. Синтез 516 щу ї- г й ше ЕВ 5 ЯН, ЗИ ЕН Бо Ко ІМ их х і ех х ПТО ВО, ВОНО, У. ша З ода ! їй м ро о в | ! | Й кое яп КІ КСО ПМК, ОО, ек ди ВА і; Ї х З
У круглодонній колбі, З-нітрофталевий ангідрид (5,79 г, 30 ммоль) і п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (571 мг, З ммоль) змішували в 20 мл бензилового спирту. Суміш нагрівали до 100 "С з перемішуванням протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, додавали бензилбромід (7,1 мл, 45 ммоль), КІ (498 мг, З ммоль), КНСО:з (9,0 г, 90 ммоль) і ОМЕ (25 мл). Суміш нагрівали до 100 "С протягом б год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розчинник випарювали якомога більше і виливали в більшу кількість води. Розчин екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5О»:. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом з одержанням 516 у вигляді злегка жовтої твердої речовини (9,4 г, 80 Фо вихід).
Стадія 2. Синтез 517
МО Мн. о ї | Х шШечіті ЗА Кк ЧУ Ки б З що
Сг сова босі но ВюОАо В, ги това й еВ Кот, ОВ ї ї
У круглодонній колбі, сполуку 516 (9,4 г, 24 ммоль) розчиняли в 100 мл етилацетату. Потім олова (ІІ) хлорид дигідрат (11,3 г, 50 ммоль) додавали частинами до реакційної суміші.
Одержану реакційну суміш нагрівали до 50 "С, перемішуючи протягом ночі. До реакційної суміші додавали водний розчин Маон ї Мансо»з для гасіння реакції. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали етилацетатом. Фільтрат екстрагували етилацетатом і насиченим сольовим розчином. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О»4. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії з гексаном/«етилацетатом з одержанням сполуки 517 у вигляді злегка жовтої твердої речовини (7,8 г, 90 95 вихід).
Стадія 3. Синтез 518 ії а мн; о поп не и Ме
А Мч дк ел КІ. ЯР ЕА, СМ, ЗО | в і ї
ЕЕ Її ОБи кої тр ВЕ пенннтттттеттттетстотстенже М - ода ай зва ше Ї ж «КВ ї3 е Ен ще ЗВ г: 17
У круглодонній колбі, сполуку 517 (2,0 г, 5,54 ммоль) і КІ (100 мг, 0,56 ммоль) додавали до
Зо 10 мл безводного ОМЕ. До реакційної суміші додавали трет-бутилбромацетат (2,4 мл, 16,6 ммоль) і ОІРЕА (4,8 мл, 27,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С з перемішуванням протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, більшу частину розчинника випарювали і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з гексаном/етилацетатом з одержанням сполуки 518 у вигляді злегка жовтої твердої речовини (1,05 г, 40 95 вихід).
Стадія 4. Синтез 519 зи м о шк ше З з : Ех А Я пах М. феевм ква жом ! х К ї НК і бритв СОЛОНІ Ту Б шк.
Може ве ' що ще, М ша ї ! ше й ща 9 З в ана ши че ШІ
Її г - р ай 7 шо
У круглодонній колбі, сполуку 518 (1,0 г, 2,1 ммоль) розчиняли в 20 мл метанолу. Додавали 100 мг Ра/С (10 95 мас.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в 1 атм. в атмосфері Н». Як тільки вихідна речовина зникла відповідно до ТІ С, суміш фільтрували через целіт і промивали метанолом. Після випарювання розчинника, додавали З-амінопіперидин-2,6- діону гідрохлорид (380 мг, 2,31 ммоль) і 20 мл піридину. Реакційну суміш нагрівали до 110 "С з перемішуванням протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник випарювали якомога більше і залишок виливали у воду. Після екстракції етилацетатом тричі, об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним
Маг5О»:. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з ОСМ/етилацетатом з одержанням сполуки 519 у вигляді жовтої твердої речовини (325 мг, 40 95 вихід).
Стадія 5. Синтез 520 ще їй Он: ЧИЙ зи ннов о Ж ВнНово й о о, а А т, ше; Ак й ем ТКА замн.о вм Я сх ще М-кн з Зо ке Й 7 кекнннканч нка . йо М Й зе Кк с. льш Х шк Ї я т га Щ м ю ще м а ЕЙ
У круглодонній колбі, 519 (1,7 г) розчиняли в 8,0 мл ТЕА. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після випарювання розчинника залишок використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 (рріт) 12,91 (с, 1Н), 11,10 (с, 1Н), 7,59 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-6,80 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,86 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 9У-13,2 Гц, У-5,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, У-5,2 Гц, 2Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,63-2,49 (м, 2Н), 2,09-2,07 (м, 1Н); "ЗС-ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) 5 (ррт) 173,3, 171,9, 170,5, 169,3, 167,8, 146,3, 136,6, 132,5, 118,2, 111,5, 110,1, 60,2, 49,1, 31,5, 22,6.
Стадія 6. Синтез 521
ВОвють чн з а
З кі ден о ААОТ ОА Ж НЕТИ ОвЕв
Корова мене Во М о п ау м ост: Оп ИН вені хо " Вені Ше ТЯМ, жан, Чем х
ВоСМК.еєкиВ утруттий митр з а
Я ше я
Й ден ШО; 5 М : У
Додержуючись процедури синтезу 54, сполуку 521 синтезували з 520 (99,7 мг, 0,3 ммоль), аміном (115 мг, 0,36 ммоль), НАТО (137 мг, 0,36 ммоль) і ОІРЕА (157 мкл, 0,9 ммоль). Е5БІ-М5 розраховано для СзоНазМ5МаО'чо ІМ--Ма|": 656,29; знайдено: 656,26.
Стадія 7. Синтез Спол. Мо 75 воснм с з К
М и ек дети діди ех ТВ ства М по ТМ во ПОМ ТРАЄВЯ, кімн, тех ши чи ШИ: ПИ
Її о да АД Шк ней
ХК З кв м в в жо о поч фони
Шекть ЗВО 75 ши ше
Г
У круглодонній колбі, 521 (15,1 мг) розчиняли в З мл ОСМ і ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту Спол. Мо 75, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 4
Синтез 4-((3-(2-(2-(З-амінопропоксі)етоксі)етокси)пропіл) -аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)ізоїндолін-1,3-діону (Спол. Мо 76)
Стадія 1. Синтез 513 їв о г вро ще їу х Же п п ши до Ма ше МаЗОСАС АСОМ Осн ем а нин но
А Ку НЯ Зеуу Оля МЖЕЖЬ, ЗО шк хи
З З
У круглодонній колбі, 3-фторфталевий ангідрид (6,64 г, 40 ммоль), 3-амінопіперидин-2,6- діону гідрохлорид (6,58 г, 40 ммоль) і ацетат натрію (3,94 г, 48 ммоль) змішували в 120 мл оцтової кислоти. Одержану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 1407 протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури, більшу частину оцтової кислоти випарювали і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з ОСМ/Меон з одержанням
З13 у вигляді злегка жовтої твердої речовини (9,7 г, 88 95 вихід). Е5БІ-М5 розраховано для
СізНіоєМ2Ох (МАНІ: 277,06; знайдено: 277,02. "Н-НМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 (рріт) 11,15 (с, 1Н), 7,98-7,93 (м, 1Н), 7,80-7,72 (м, 2Н), 5,17 (дд, 9У-13,2 Гц, 9У-5,2 Гц, 1Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,64-2,47 (м, 2Н), 2,10-2,06 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез 514
Е чик щи ше ех щей К ї ке ек ЯК су Пух ї у в кру Я Ки ух З с І ЩРЕХ, БМК, що йо
Кн чн Бен зни и дет На пінкннанкнннн ск нклнннннан нн» с: и м о о з в ав НИ, поши фен 5іа ей 7 Хі т іа
У круглодонній колбі, 513 (276 мг, 1,0 ммоль) розчиняли в 3,0 мл безводного ОМЕ. Додавали амін (320 мг, 1,0 ммоль) і ОІРЕА (259 мг, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 907 протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок очищали за допомогою ВЕРХ з НгО/МесСМ з одержанням сполуки 514 у вигляді безбарвного масла (172 мг, 30 95 вихід). Е5БІ-М5 розраховано для СгвНиМаО» ІМ-АНІ": 577,2; знайдено: 577,3.
Стадія 3. Синтез Спол. Мо 76 : кава ям, дек» ех ва . хна; Пн з ла ще ОСМТЕАН2, : Ї х й с Мед дееМН нини і ! Зннф не КАМ, ЕМО, дл й В 1 ЩО ко и ан хни ви пра Я т вх син ен . ее - кі
Сюкв, ОТ т їх
У круглодонній колбі, 514 (15 мг) розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту Спол. Мо 76, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 5
Синтез /4-(2-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етоксі)етокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін- 1,3-діону (Спол. Мо 77)
Стадія 1. Синтез 59 - Й Й рас, ВІСН, кім. ЗОМ, їй ее че, соя
НВ маки г й зер Я па т десни ти вес бер их ви он
У круглодонній колбі, 2-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)-етоксі) етанол (2,9 г, 15 ммоль) розчиняли в 10 мл етанолу. Ди-трет-бутилдикарбонат (3,6 г, 16,5 ммоль) розчиняли в 10 мл етанолу і розчин додавали по краплях протягом 10 хв. Одержану реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом 2 год. Після випарювання розчинника залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з ОСМ/МеонН з одержанням 59 у вигляді безбарвного масла (3,69 г, 80 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 5 (ррт) 5,49 (с, 1Н), 3,46-3,25 (м, 14Н), 3,02 (с, 2Н), 1,18 (с, 9Н). Е5І-М5 розраховано для СізН2г?ММаОбв (М--Ма|": 316,17; знайдено: 316,18.
Стадія 2. Синтез 510
Теж отих вул ан щі дБА ОМ ес ва хору нет ру Те
У круглодонній колбі, 59 (3,69 г, 12 ммоль) розбавляли в 100 мл ОСМ. Після охолодження до 0"С, 4-толуолсульфонілхлорид (2,75 г, 14,4 ммоль) і триетиламін (2,51 мл, 18 ммоль) додавали послідовно. Одержану реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і потім при кімнатній температурі протягом 2 год. Після обробки з ОСМ і насиченим розчином Мансо»з, об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг50». Після фільтрування і випарювання залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії сумішшю гексан'етилацетат з одержанням 510 у вигляді безбарвного масла (4,98 г, 90 95 вихід). "Н-НМР (400 МГц, СОС») 6 (ррт) 7,76 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 3,67-3,47 (м, 12Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н). Е5БІ-М5 розраховано для СгоНззїМаОво (М--Ма/)": 470,18; знайдено: 470,20.
Стадія 3. Синтез 511 їв чу КЕ оквоссЬ, МЕ с Шк с Я Щ Кк ня ре Ка на КІ. : МСС, ЇХ 5 Е ї чу й М з вен ди ви чи Мане ЗУ нини ке Ко ім. лемп, и дин т ит ру ит ру по щі о
У круглодонній колбі, 51 (274 мг, 1,0 ммоль) і 510 (492 мг, 1,1 ммоль) змішували в 5,0 мл безводного ОМЕ. КІ (17 мг, 0,1 ммоль) і КНСО»з (150 мг, 1,5 ммоль) додавали послідовно.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Після випарювання більшої частини розчинника, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з
ОСМ/Меон з одержанням 511 у вигляді безбарвного масла (453 мг, 82 95 вихід). Е5БІ-М5 розраховано для С2г5НзєМзОчоМа (М--Ма|": 572,22; знайдено: 572,13.
Стадія 4. Синтез Спол. Мо 77 й ще Ж, а о : дар отрут митр, в в психо Мн з о аю йо ка тидісна КІН. КМ, їх бо сдщй Жено ВоМока у КВУ Ї й "ря
І М. ан де ТЕО МВ ту вк в я в ля лю т й
Зо
У круглодонній колбі, 511 (15 мг) розчиняли в З мл ОСМ і ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту Спол. Мо 77, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 розраховано для
С2гіНавМзОв (М--Ма|": 450,19; знайдено: 450,20.
Приклад 6
Синтез 3-(4-(5-амінопентил)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діону (Спол. Мо 78)
Стадія 1. Синтез 523
Га -
А ця - і і
Со ме Її зуто пк тм кум М. о тд і ШИ Що п Ки тя
Ї сх МЕ: я щ в нн й В
М ек ОО сн ресА, о вра і. Й й їн КН. Ве ра
Ж що
У круглодонній колбі, метил-3-бром-2-(бромметил)бензоат (50 мг) і ЕМ (60 мг) додавали до розчину З-амінопіперидин-2,б-діону (30 мг) в СНзСМ (5 мл). Суміш перемішували протягом 10 годин при 60 "С і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 523 в 30 мг. Е5БІ-М5 розраховано для СізНі2ВгМ2Оз МАНІ": 323,0; знайдено: 323,2.
Стадія 2. Синтез 524 ї3 г "Мн ре чн
ІЗ М і БУ оц й і і ши У у Ба У о й тата 5 Й і КА Си Вени МЬ овен ло
Зк и ееонокосстсосечюенжене х У це х ке КННос тнЕ БОЖ шк р
Я ЧК, БОМ по дво д
Кн ПІП У Що 52 вм
У круглодонній колбі, 523 (50 мг) і трет-бутилпент-4-ин-1-ілкарбамат (50 мг) додавали до розчину Си! (6,3 мг) ії РА(РРз)2СіІ» (11 мг) в ТНЕ (5 мл) і ЕБМ(2 мл). Суміш перемішували протягом 10 годин при 7 0 "С в атмосфері Аг і очищали безпосередньо за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 524 в 20 мг. Е5БІ-М5 розраховано для СгзНгвМзО5 |МАНІ": 426,2; знайдено: 426,4.
Стадія 3. Синтез Спол. Мо 78 о г ( Мн я тн
Й ЕЇ Що пк рес і Її з 3 Ше є
Рей Бі ак МУ щи Меч
Ван ій КЕ мч ч хе і п А і У шк й У І | мч є ей ке ДУ ШЕ ТЕАЯМ ча
Ж у С «ля «ІК жо 7В 24 (30 мг) розчиняли в МеоОН (10 мл). Додавали 5 мг 1095 Ра/С. Реакційну суміш дегазували 2 рази, кожного разу заміняючи вакуум воднем, потім перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували на роторному випарнику з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту
Спол. Мо 78, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 розраховано для СівНга«МзОз (МАНІ 7": 330,1; знайдено: 330,4.
Приклад 7
Синтез 4-((4-амінобутил)аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діону (Спол. Мо 81) я пов сх оюм Метт яв п ав ЧИЯ ТЕКА ВАК Є ії 7», не мк о опт Що вен ша пе
Го ТКА о КІН СЛ 85 м чн гам
ЕКО
У круглодонній колбі, 513 (276 мг, 1,0 ммоль) розчиняли в 3,0 мл безводного ОМЕ. Додавали трет-бутил-(4-амінобутил)укарбамат (320 мг) і СІРЕА (259 мг, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок розчиняли в З мл ОСМ ії ТЕА (2:11). Після перемішування протягом 1 години розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ВЕРХ з НгО/МесмМ з одержанням сполуки Спол. Мо 81 у вигляді безбарвного масла (100 мг). Е5БІ-М5 розраховано для С17НгіМаОх ІМ.АНІ 7: 345,1; знайдено: 345,4.
Приклад 8
Синтез / 4-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етил)аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3- діону (Спол. Мо 85) чі овм ! пк дае
Е Чо 5 Вам з ЗЕБРА. БМК, БО
Ок, мч; о бос т ти те, пиття й. й й й ТРАН
ЗІ
«МН пав а ан ДН
І: ж б ке я скл. жо Ва У
У круглодонній колбі, 513 (276 мг, 1,0 ммоль) розчиняли в 3,0 мл безводного ОМЕ. Додавали трет-бутил-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етилукарбамат (320 мг) і ОСІРЕА (259 мг, 2,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О». Після фільтрування і випарювання неочищений залишок розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту, який очищали
Зо за допомогою ВЕРХ з НгО/МесМ з одержанням Спол. Мо 85 у вигляді безбарвного масла (130 мг). ЕБІ-М5 розраховано для С1іоНаг5МаОв (М--НІ": 405,1; знайдено: 405,4.
Приклад 9
Синтез 3-(4-(3-(2-аміноетокси)пропіл)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діону (Спол. Мо 95)
Стадія 1. Синтез 528 те й І і З
Вод вчи гемо ен пе о з в Есссннни ГфЕНИи ще Как ММ ту Й Н дае 7 ї вх ин ким пт -- У ї-й
ВІ ту є 7 Нюх в Що
БІК
ЕЙ
У круглодонній колбі, 523 (50 мг) і трет-бутил-(2-(проп-2-ін-1-ілоксі)етилукарбамат (60 мг) додавали до розчину Си! (6,3 мг) і РЯА(РРАз)2Сі2 (11 мг) в ТНЕ (5 мл) і ЕВМ (2 мл). Суміш перемішували протягом 10 годин при 7 0 С в атмосфері Аг і очищали безпосередньо за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 22 мг 528. Е5БІ-М5 розраховано для
СгзНавМзОв (МАНІ: 442,1; знайдено: 442,3.
Стадія 2. Синтез Спол. Мо 95 а «дн ї го ;
К - вн оо МНН ва, М. М десНнм-ь : У ш | 7 Нуме о ман ени шк ри гі ТЕДАН М шк А пк
Мн плен Ї
У г
ЕВ ех: ВИ НН 528 (30 мг) розчиняли в МеоОН (10 мл). Додавали 5 мг 1095 Ра/С. Реакційну суміш дегазували 2 рази, кожного разу заміняючи вакуум воднем, потім перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Нг протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували на роторному випарнику з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту
Спол. Мо 95, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 розраховано для СівНгаМзО4 МАНІ": 346,1; знайдено: 346,3.
Приклад 10
Синтез 4-(5-амінопентил)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діону (Спол. Мо 125)
Стадія 1. Синтез 530 в о б оо
Що й Е й й й 5
Й зга нь ще Вас В: де, ДЕС - ен ід ! пз ча Ко | ї МИСІ по шо Е і я і; ши во щу З ша: пі же. мкм. ЗХ сни « Ек; щ о
У круглодонній колбі, З3-бромфталевий ангідрид (6,64 г), З-амінопіперидин-2,б-діону
Зо гідрохлорид (6,58 г, 40 ммоль) і ацетат натрію (3,94 г, 48 ммоль) змішували в 120 мл оцтової кислоти. Одержану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 140 "С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури, більшу частину оцтової кислоти випарювали і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з ОСМ/Меон з одержанням
5130 у вигляді твердої речовини (7 г). ЕЗІ-М5 розраховано для СізНіоВ/М2Оз МАНІ": 336,9; знайдено: 336,9.
Стадія 2. Синтез 531 б се їх
Я Кі ваш Й ее ДОД ТЯ, КОКОН пон Одже ша ах М ж МИХ М ТА Вих ї
НЯ Ка р дннннннкчн ння нннчннннк ник ;ч У
У х тржк ду Е ех,
Яни ус ТК. ЗА вищ НИ с ша ем п йо КУ
Ки
Б щи
У круглодонній колбі, 530 (50 мг) і трет-бутилпент-4-ин-1-ілкарбамат (50 мг) додавали до розчину Си! (6,3 мг) ії РА(РРз)2СіІ» (11 мг) в ТНЕ (5 мл) і ЕБМ(2 мл). Суміш перемішували протягом 10 годин при 70 "С в атмосфері Аг і очищали безпосередньо за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 14 мг 531. Е5БІ-М5 розраховано для Сг2зНоєМзОв ІМАНІ": 440,1; знайдено: 440,3.
Стадія 3. Синтез Спол. Мо 125 о о гоОун «Ан ; Гоян ща им ї Н ка се -е мокру и Не Те Ва, Но ще о ча ЗМ СЕ 7 шк Пе х Я лий
ВасНМ ше: ма чий Ох чий ке й нн ТУ і іч у ях т клон дала роса с КИ ФЕТА що з ще | Щ і: іч щи СВО 458
З31 (30 мг) розчиняли в МеоОН (10 мл). Додавали 5 мг 1095 Ра/С. Реакційну суміш дегазували 2 рази, кожного разу заміняючи вакуум воднем, потім перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували на роторному випарнику з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту
Спол. Мо 125, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ЕБІ-М5 розраховано для СівНггМзО4 МАНІ: 344,1; знайдено: 344,4.
Приклад 11
Синтез 4-(3-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)зетокси)пропіл)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл) ізоіндолін- 1,3-діону (Спол. Мо 126)
Стадія 1. Синтез 533
ІЙ За
Я Су Я с кот ден я сей, Вк ени з ШИ ех ПИ вес Хей « -а пон
У Мене НЕО КС 533 ак - МеМНЕх ою стан їн» Не ку ; ше т Схає й їн У -з дей,
КАЗНИ й мл
У круглодонній колбі, 530 (50 мг) і трет-бутил-(2-(2-(2-(проп-2-ін-1- ілоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамат (60 мг) додавали до розчину Сиї (6,3 мг) і РА(РРАз)2Сі» (11 мг) в ТНЕ (5 мл) ії ЕВМ (2 мл). Суміш перемішували протягом 10 годин при 70 "С в атмосфері Аг і очищали безпосередньо за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 533 в 18 мг. ЕБІ-М5 розраховано для С27НзаМзОз» МАНІ": 544,2; знайдено: 544,4.
Стадія 2. Синтез Спол. Мо 126
З
Вишня їй оч с а іно ває, не
У у
Ще в-х беж М о зу у Ух кукі ллллляллляяж ха ре ЗЕ ТКЕАЯМВ
Ж МУ сла й х І х Ян от ні з кам ятки ру ятки дня шій за й Хв
СЕ мов
Зз33 (30 мг) розчиняли в МеОН (10 мл) і додавали 5 мг 10 95 Ра/С. Реакційну суміш дегазували 2 рази, кожного разу заміняючи вакуум воднем, потім перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували на роторному випарнику з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту
Спол. Мо 126, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 розраховано для Сг2г2НзоМзО» (МАНІ: 448,2; знайдено: 448,3.
Приклад 12
Синтез 4-(3-(2-аміноетокси)пропіл)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діону (Спол. Мо 127)
Стадія 1. Синтез 535 ге: це т в НІЙ ме чі Зм щен ших бе Кн х Хе ЕНм ШЕ ЕКО вуюм ДЖНМ у ж зум як ТЕ ЖИ Удод, У чу ЗХ ХУ Ще Є
У круглодонній колбі, 530 (50 мг) і трет-бутил-(2-(проп-2-ін-1-ілоксі)етилукарбамат (60 мг) додавали до розчину Си! (6,3 мг) і РА(РРАз)2Сі»2 (11 мг) в ТНЕ (5 мл) і ЕвМ(2 мл). Суміш перемішували протягом 10 годин при 7 0 С в атмосфері Аг і очищали безпосередньо за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 19 мг 535. Е5БІ-М5 розраховано для
СгзНовімзО»7 (МЕНІ: 456,1; знайдено: 456,3.
Стадія 2. Синтез Спол. Мо 127 зо ! ій пи ТРОЄ, Не бе
Дах, Сзджри за НІ ми З
Мт хі нан У ще: Я -, й У ТЕАЛУ а і чо п дчнной у ЗЕТЕАЙХИ , Яни
ДА ке ї ее, Коссснм че х. дес Я У що не КНИШ
З35 (30 мг) розчиняли в МеоОН (10 мл). Додавали 5 мг 1095 Ра/С. Реакційну суміш дегазували 2 рази, кожного разу заміняючи вакуум воднем, потім перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Нг протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували на роторному випарнику з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в З мл ОСМ їі ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту
Спол. Мо 127, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ЕБІ-М5 розраховано для СівНггМзО5 (МАНІ: 360,1; знайдено: 360,2.
Приклад 13
Синтез 3-(2-(2-аміноетоксі)етокси)-М-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоїндолін-4- іл)упропанаміду (Спол. Мо 128)
КУ кон у зна дека МЕ
М Не дети, ря ан ПМК Ме БМ ; Н хм, Кай М пк чик
МЕМ они ковани і в в Б 7 м рак 5 ян : мМ г сою В Її ж-щ-щ пишна а и В ТО ан БО
Ще щ Код сжкУ МО ЗВ
У круглодонній колбі, М,М-діїзопропілетиламін (50 мг) додавали до розчину 3-(4-аміно-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діону (20 мг), НАТО (30 мг) ї 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11- триокса-5-азатетрадекан-14-ової кислоти (50 мг) в ОМЕ (1 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 30 хв. і розчинник випарювали якомога більше і залишок виливали у воду. Після екстракції етилацетатом тричі, об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5О»:. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок розчиняли в З мл ОСМ і ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням Спол. Мо 128. Е5БІ-М5 розраховано для СгоНг7МаОв (МАНІ: 419,1; знайдено: 419,2.
Приклад 14
Синтез 3-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етокси)-М-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін- 4-іл)упропанаміду (Спол. Мо 129)
Сам у -, ТК МАТЮ. КЕРЕА, ДМЕ
МВ - щи ще ЧК ЧК У Пн г Дн чн оо В св В нь и а я кл и хм т ШТАМ і що о я і і М я ща п У г Ко ж Ж Мі і дух на нт Змеру ет М зр щи ЕІ
УА КО
У круглодонній колбі, М,М-діїзопропілетиламін (50 мг) додавали до розчину 3-(4-аміно-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діону (20 мг), НАТО (30 мг) ії 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11,14- тетраокса-5-азагептадекан-17-ової кислоти (50 мг) в ОМЕ (1 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 30 хв. і розчинник випарювали якомога більше і залишок виливали у воду. Після екстракції етилацетатом тричі, об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним Маг25О.4. Після фільтрування і випарювання неочищений залишок розчиняли в З мл ОСМ ї ТЕА (2:1). Після перемішування протягом 1 години розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням Спол. Мо 129. Е5БІ-М5 розраховано для Сг2НзіМаО»; (МАНІ: 463,2; знайдено: 463,4.
Приклад 15
Синтез (З'К, 45, 5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)- 1-оксоізоіндолін-4-ілламіно)бутил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксаміду (Спол. Мо 19) пекан ДЕССЖВВНа шо ром ана
Неон дит др нн ВОМ, дети «МВ СК ск т Уа ду й й.ОЕАСН СВ
М ше м мети вну Кк ! вн з ай К, У я на шк х «ШУ, МА У ие КУ
Б ших тв Нй її ЕЙ ту У Зк ї й З й Ж х я дб ем НАТОДМЕА ОМЕ т ту -
Опов ДЖЕ 00 ення шк км. НЯ о би й " бек Д уч
М БЕК, ХУ грек, КЯ іх «хв г й. щі нн пк ВОК ст п и фани шия В | реж, МОЗ
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(4-оксобутил)/укарбамату
До розчину трет-бутил-(4-гідроксибутил)карбамату (380 мг, 2 ммоль) в 15 мл ОСМ додавали реагент перйодинан Десса-Мартіна (1,7 г, 4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш фільтрували за допомогою целіту. Фільтрат потім промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з
Зо одержанням трет-бутил-(4-оксобутил)карбамату у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Синтез 3-(4-((4-амінобутил)аміно)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (Спол.
Мо 131)
До трет-бутил-(4-оксобутил)карбамату (190 мг, 1 ммоль) в 1,2-дихлоретані (15 мл) додавали леналідомід (285 мг, 1,1 ммоль), і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчин обробляли Ма(ОАс)зВН (0,42 г, 2 ммоль) і одержану суспензію перемішували протягом ночі. Розчинник розбавляли ОСМ і промивали насич. Мансо»з, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5Ой), фільтрували і концентрували. Потім залишок розбавляли в 10 мл ОСМ, потім до реакції додавали 2 мл трифтороцтової кислоти і перемішували протягом 30 хв. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою на колонці С18 з одержанням Спол. Мо 131 у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Синтез Спол. Мо 19
НАТИ (13,3 мг, 1,2 екв.) ії М,М-діізопропілетиламін (0,026 мл, 0,15 ммоль) додавали до розчину Спол. А (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл ЮОМЕ і перемішували. Через 10 хвилин до реакційної суміші додавали Спол. Мо 131 (0,35 мл, 0,1М в ЮОМ50О). Через 30 хвилин розчинник видаляли і неочищений продукт розчиняли в метанолі/воді 3:11, підкисляли трифтороцтовою кислотою і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою. Очищені фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в НгО, заморожували і ліофілізували з одержанням Спол. Мо 19 (сіль ТЕА) у вигляді білого порошку.
ЇО-М5 (ЕБІ) т/2 (М.-Н)": 894,25, 4,96 хв.; розрах.: 894,29; чистота »98 9.
Приклад 16
Синтез (З'К, 45, 5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)- 1-оксоізоіндолін-4-іллуаміно)-5о-оксопентил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксаміду (Спол. Мо 28) я дм КА нд ша; й сви в я г Ки чу о
З ТКА ПОМ Фей Й
У х
СЕ, МО ТЗ х і до. ки ц щ ї Ї у сх у ще тах, рий й оп, Б вн ІЗ
НАТО ТКА, З илй
МЕ ту пиши ву «вн Сюм. мода
На. ня ее М У
Стадія 1. Синтез 5-аміно-М-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл/упентанаміду (Спол. Мо 73)
НАТИ (380 мг, 1 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (0,44 мл, 2,5 ммоль) додавали до розчину
Вос-5-амінопентанової кислоти (110 мг, 0,5 ммоль) в З мл ОМЕ і перемішували. Через 10 хвилин до реакційної суміші додавали леналідомід (200 мг, 0,75 ммоль). Через 30 хвилин розчинник видаляли і неочищений продукт розчиняли в 10 мл ОСМ і 2 мл трифтороцтової кислоти.
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. і потім розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою на колонці С18 з одержанням 5- аміно-М-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упентанаміду у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Синтез Спол. Мо 28
НАТИ (13,3 мг, 1,2 екв.) ії М,М-діїізопропілетиламін (0,026 мл, 0,15 ммоль) додавали до розчину Спол. А (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл ОМЕ і перемішували. Через 10 хвилин до реакційної суміші додавали 5-аміно-М-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоїндолін-4- іл)упентанамід (0,35 мл, 001М в ЮОМ5О). Через 30 хвилин розчинник видаляли і неочищений продукт розчиняли в метанолі/воді 3:11, підкисляли трифтороцтовою кислотою і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою. Очищені фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в НгО, заморожували і ліофілізували з одержанням Спол. Мо 28 (сіль ТЕА) у вигляді білого порошку.
І О-М5 (ЕБІ) т/2 (МаН)": 922,26, 5,39 хв.; розрах.: 922,29; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц,
Меоб) 5 7,77 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 7,63-7,57 (м, ЗН), 7,54 (дд, 9У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9у-7,7 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,17 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, 10.9-1,9 Гц, 1Н), 5,38 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-13,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,98 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-21 Гц, 2Н), 3,40 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 3,02-2,79 (м, 2Н), 2,78-2,66 (м, 1Н), 2,57-2,30 (м, ЗН), 2,21 (д, 9-14,0 Гц, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 2,06-1,88 (м, ЗН), 1,81-1,63 (м, 6Н), 1,60-1,46 (м, 1Н), 1,24 (тд,
У-13,8, 3,9 Гц, 2Н).
Приклад 17
Синотез (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)- 1-оксоізоіндолін-4-ілупентил)укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин-3,3"- індолін|-5'-карбоксаміду (Спол. Мо 31)
МЕМ. ек, те Ка
НМ у, КА. ТА, БК її - КІ Раю
І; де і й дних ДМ вотЕаОнНОХМ
ЩІ й г й ЕЕ щ- Ж ин ее В м М й г
ЕІ дя й 7 Ей м пат 5 Суху й р рт дн ус ШЕ пл ндодоостннт що ММ М 5 Гоше строп. МОВ - руту п. ВОМ пи т є сно ТЕ щі Н
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упент-4-ин- 1-ілукарбамату
До розчину трет-бутилпент-4-ин-1-ілкарбамату (236 мг, 1,29 ммоль) і 3-(4-бром-1- оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діону (400 мг, 1,2 9 ммоль) у триетиламіні (З мл) ії ОМЕ (З мл) додавали Сиї (50 мг, 0,25 ммоль) і РаА(РАзР)2Сі» (90 мг, 0,13 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С в атмосфері Ма протягом ночі. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин
МНАСІ ї після відділення органічного шару водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О» і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням
Зо трет-бутил-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамату у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. Синтез 3-(4-(5-амінопентил)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діону (Спол. Мо 78)
До о розчину / трет-бутил-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1- іл)укарбамату (210 мг, 0,5 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали Ра/С(20 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Нео протягом 2 год. Потім суміш фільтрували за допомогою целіту і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в 10 мл ОСМ і 2 мл трифтороцтової кислоти.
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. і потім розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою на колонці С18 з одержанням 3-(4-(5- амінопентил)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діону у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Синтез Спол. Мо 31
НАТИ (13,3 мг, 1,2 екв.) ії М,М-діїізопропілетиламін (0,026 мл, 0,15 ммоль) додавали до розчину Спол. А (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл ЮОМЕ і перемішували. Через 10 хвилин до реакційної суміші додавали 3-(4-(5-амінопентил)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон (0,35 мл, 0,1М в ОМ5О). Через 30 хвилин розчинник видаляли і неочищений продукт розчиняли в метанолі/воді 3:11, підкисляли трифтороцтовою кислотою і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою. Очищені фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в НгО, заморожували і ліофілізували з одержанням Спол. Ме 31 (сіль ТЕА) у вигляді білого порошку.
ІЇ0-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 893,19, 6,12 хв.; розрах. (МАН): 893,30; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, мМеор) 5 7,78-7,66 (м, ЗН), 7,66-7,56 (м, ЗН), 7,53 (дд, 9У-8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,17 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 5,29 (д, У-10,7 Гц, 1ТН), 5,14 (дд, У-13,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 9У-5,7, 2,5
Гц, 2Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 2,96-2,64 (м, 5Н), 2,50 (квдд, У-13,3, 4,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 2,02-1,84 (м, ЗН), 1,79-1,48 (м, 7Н), 1,48-1,35 (м, 2Н), 1,22 (тд, 9-13,7, 4,0 Гц, 2Н).
Приклад 18
Наступні сполуки винаходу одержували з використанням ілюстративних способів, описаних у загальних схемах, прикладах 1-17, і/або способів, відомих фахівцям у даній галузі з урахуванням даного винаходу.
Спол. Ме 2: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(1-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)оксі)-2-оксо-7,10,13-триокса-3-азагексадекан-16-іл/укарбамоїл)феніл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАНУ: 1098,32, 5,27 хв.; розрах.: 1098,36; чистота 298 95.
Спол. Ме 3: (З'К,4"5,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(1-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоізоіїндолін-4-іл)аміно)-2-оксо-7,10,13-триокса-3-азагексадекан-16- ілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; 1 С-
М5 (ЕІ) т/2 (МАН): 1097,34, 5,48 хв.; розрах.: 1097,37; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, меоб) 5 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,71 (т, 9-6, 6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 9У-8,3, 7,4 Гу, 2Н), 7,35 (т, 927,0 Гу, 1Н), 7,17 (т, У28,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-71 Гу,
Зо 1Н), 6,84 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,31 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 9У-12,5, 5,4 Гц, 1Н), 4,96 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,61-3,52 (м, 8Н), 3,48-3,40 (м, 6Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,85 (ддд, 9У-17,7, 14,2, 5,1 Гц, 2Н), 2,79-2,67 (м, 2Н), 2,17 (д, У-13,5 Гц, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н), 1,96-1,68 (м, 9Н), 1,55 (дд, У227,1, 13,6 Гц, 1Н), 1,22 (тд, 9У-13,6, 3,7 Гц, ЗН).
Спол. Мо 4: (З'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)оксі)етоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)-феніл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАНУ: 1013,33, 5,37 хв.; розрах.: 1013,31; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, МеО0б) 5 7,77 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,74-7,65 (м, 2Н), 7,60 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 9У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, ЗН), 7,17 (т, 928,0 Гу, 1), 7,10 (дд, У-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 5,29 (д, 9У-10,7 Гу, 1Н), 5,08 (дд, у-12,4, 5,5 Гц, 1Н), 4,95 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 4,33-4,25 (м, 2Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,75-3,69 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 8Н), 3,52 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 2,89-2,66 (м, 4Н), 2,19-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,84 (м, ЗН), 1,77 (д, У-10,9 Гц, 2Н), 1,55 (дд, 9У-27,2, 13,7 Гц, 1Н), 1,26-1,14 (м, 2Н).
Спол. Ме 5: (З3'К,245,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(4-1(3-12-(2-13-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоіїзоіїндолін-4-іл)аміно)пропоксі)етоксі)етокси)пропіл)- аміно)піперидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'- карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 1123,37, 4,83 хв.; розрах.: 1123,43; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ая) 5 7,71 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 742-735 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,09 (ддд, 9У-8,3, 2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,06-6,95 (м, 2Н), 6,78 (д, 91,9 Гу, 1Н), 5,17 (д, У-7,4 Гу, 1Н), 5,04 (дд, У-12,4, 5,5 Гц, 1Н), 4,92 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,80- 3,45 (м, 1ЗН), 3,38 (т, У-5,9 Гц, ЗН), 3,18 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 2,97-2,79 (м, 2Н), 2,79-2,60 (м, ЗН), 2,23-2,02 (м, 4Н), 2,02-1,62 (м, 1ОН), 1,63-1,44 (м, ЗН), 1,34-1,04 (м, ЗН).
Спол. Мо 6: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1,3-діоксоіїзоіїндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етокси)феніл)- карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1 2'-піролідин-3", 3"-індолін|-5'-карбоксамід; І! С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 110429, 6,47 хв.; розрах.: 1104,35; чистота »98 95.
Спол. Ме 7: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)уаміно)детил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (М--Н)": 880,21, 5,66 хв.; розрах.: 880,24; чистота 298 Об.
Спол. Ме 8: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)яуаміно)упропілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 894,24, 5,31 хв.; розрах.: 894,26; чистота 298 Об.
Спол. Ме 9: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)уаміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 908,32, 5,86 хв.; розрах.: 908,27; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) б 7,79-7,68 (м, ЗН), 7,63-7,58 (м, 2Н), 7,53 (дд, 9-8,3, 2,4 Гу, 1Н), 7,49 (ддд, 9У-8,5, 7,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,17 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,11 (дд,
У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,98 (дд, У-6,8, 2,8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9-10,7 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-12,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,96 (д, 9У-10,8 Гу, 1Н), 3,44-3,34 (м, 4Н), 2,92- 2,719 (м, 2Н), 2,78-2,65 (м, 2Н), 2,17 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 2,13-2.05 (м, 1Н), 2,02-1,87 (м, ЗН), 1,81- 1,69 (м, ЄН), 1,62-1,48 (м, 1Н), 1,27-1,16 (м, 2Н).
Спол. Мо 10: (3'К,4"5,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)уаміно)упентил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 922,30, 6,54 хв.; розрах.: 922,29; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, Меоб) 5 7,79-7,67 (м, ЗН), 7,63-7,57 (м, 2Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,16 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 9У-6,7, 4,1 Гу, 1Н), 6,78 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 5,22 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,04-4,98 (м, 1Н), 4,95 (дд,
У-10,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,41-3,33 (м, 4Н), 2,90-2,61 (м, 4Н), 2,17-2,04 (м, 2Н), 1,97-1,82 (м, ЗН), 1,78- 1,49 (м, 9Н), 1,24-1,13 (м, 2Н).
Спол. Мо 11: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((6-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)аміно)гексил/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 936,27, 6,76 хв.; розрах.: 936,31; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,76 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,71 (т, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 3-8,7 Гц, 2Н), 7,56-7,47 (м, 2Н), 7,36 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,11 (дд, У-8,2, 1,9
Гц, 1Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,33 (д, У-10,9 Гц, 1Н), 5,03 (дд, 9У-12,4, 5,3 Гц, 1Н), 4,97 (д, У-10,9 Гц, 1Н), 3,40-3,27 (м, 4Н), 2,93-2,65 (м, 4Н), 2,19 (д, 9-11,6 Гц, 1Н), 2,15-2.06 (м, 1Н), 2,04-1,89 (м, ЗН), 1,78 (д, 9У-11,8 Гц, 2Н), 1,71-1,59 (м, 4Н), 1,55-1,38 (м, 5Н), 1,27-1,18 (м,
Коо) 2Н).
Спол. Мо 12: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((7-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)аміно)гептил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 950,29, 7,10 хв.; розрах.: 950,32; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,59 (м, 2Н), 7,55-7,47 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,16 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,99 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,27 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-12,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9У-10,7 Гц, 1Н), 3,38-3,27 (м, 4Н), 2,90-2,64 (м, 4Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,84 (м, ЗН), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,67-1,53 (м, 5Н), 1,46-1,35 (м, 6Н), 1,25-1,13 (м, 2Н).
Спол. Мо 13: (З'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етил)карбамоїл)феніл)-27- оксодиспіро-Іциклогексан-1 2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МН): 924,20, 5,28 хв.; розрах.: 924,27; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, Меоб) 5 7,76-7,68 (м, ЗН), 7,61-7,51 (м, ЗН), 7,47-7,39 (м, 1Н), 7,35 (т, У-7,6 Гу, 1Н), 7,19 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,2, 0,9 Гу, 1Н), 7,01 (д, 9-86 Гц, 1Н), 6,91 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,39 (д, У-10,9 Гц, 1Н), 5,03-4,92 (м, ЗН), 3,69 (дт, У-10,5, 5,0 Гц, 4Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,45 (т, 9У-4,9 Гц, 2Н), 3,03- 2,53 (м, 4Н), 2,22 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 2,09-1,86 (м, 4Н), 1,78 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 1,54 (дд, 9-27,2, 13,5 Гц, 1Н), 1,29-1,12 (м, 2Н).
Спол. Мо 14: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етоксі)етил)укарбамоїл)феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 968,35, 5,58 хв.; розрах.: 968,30; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,79-7,66 (м, ЗН), 7,59-7,47 (м, ЗН), 7,40-7,27 (м, 2Н), 7,19 (т, 958,1 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,95-6,83 (м, 2Н), 6,79 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 5,40 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (м, ЗН), 3,73-3,62 (м, 8Н), 3,57- 3,50 (м, 2Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 2,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,85-2,57 (м, ЗН), 2,21 (д, 9-13, 6 Гц, 1Н), 2,07-1,87 (м, 4Н), 1,76 (д, 9-11,6 Гц, 2Н), 1,53 (дд, 9-26, 9, 13,3 Гц, 1Н), 1,31-1,10 (м, 2Н).
Спол. Мо 15: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)-карбамоїл)феніл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАНУ: 1012,30, 5,68 хв.; розрах.: 1012,32; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,76 (д, У-8,7 Гц, 60 2Н), 7,72 (т, 96,6 Гу, 1Н), 7,58 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,53 (дд, У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н),
7,36 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,37 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,02 (ддд, 912,3, 5,4, 1,3 Гц, 1Н), 4,97 (д, 911,0
Гц, 1ТН), 3,68-3,60 (м, 12Н), 3,52 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 3,42 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 2,95-2,87 (м, 1Н), 2,86- 2,79 (м, 1Н), 2,76-2,61 (м, 2Н), 2,21 (д, 9-13,А Гц, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, ЗН), 1,77 (д, 911,7 Гц, 2Н), 1,53 (дд, 92271, 13,2 Гц, 1Н), 1,29-1,19 (м, 2Н).
Спол. Ме 16: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(23-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1,3-діоксоїзоіїндолін-4-іл)аміно)-3,6,9,12,15,18,21-гептаоксатрикозил)карбамоїл)-феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1188,42, 5,69 хв.; розрах.: 1188,43; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,70 (т, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,16 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9-11 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,23 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 5,04 (дд, У-12,5, 5,5 Гц, 1Н), 4,94 (д, У-10,1 Гц, 1Н), 3,70 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 3,64-3,54 (м, 28Н), 3,47 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 2,88-2,65 (м, 4Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,81 (м, ЗН), 1,75 (т, 0-11,9 Гу, 2Н), 1,56 (дд, У227,2, 13,5 Гц, 1Н), 1,27-1,12 (м, 2Н).
Спол. Мо 17: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(4-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)упропокси)бутокси)пропіл)карбамоїл)- феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1, 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБІ) т/2 (Ман): 1024,35, 6,54 хв.; розрах.: 1024,36; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,76 (д,
У-8,7 Гц, 2Н), 7,71 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,39-7,30 (м, 1Н), 17,17 (т, 98,0 Гу, 1Н), 7,10 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-81 Гц, 2Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гу, 1Н), 5,29 (д, 9У-10,7 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-12,5, 5,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,52 (дд, У-10,4, 5,8
Гц, 4Н), 3,47-3,40 (м, 6Н), 3,38 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 2,92-2,62 (м, 4Н), 2,16 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 2,13- 2,04 (м, 1Н), 1,99-1,82 (м, 7Н), 1,76 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 1,64 (т, У-2,9 Гц, 4Н), 1,54 (дд, 9У-25,8, 12,1
Гц, 1Н), 1,27-1,15 (м, 2Н).
Спол. Мо 18: (З'я5,58)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоіїзоіїндолін-4-іл)аміно)пропоксі)етоксі)етокси)пропіл)- карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/72 (МАН): 1040,40, 5,93 хв.; розрах.: 1040,35; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, МеОб) 5 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,70 (т, 9-71 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,39-7,31 (м, 1Н),
Зо 1,17 (1, 98,1 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9У-8,2, 1,6 Гу, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,26 (д,
У-10,4 Гц, 1Н), 5,03 (дд, 9У-12,4, 5,5 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9У-10,7 Гц, 1Н), 3,68-3,62 (м, 4Н), 3,62-3,54 (м, 8Н), 3,45 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,38 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,90-2,67 (м, 4Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 1,96-1,73 (м, 9Н), 1,55 (дд, 9У2271, 13,6 Гу, 1Н), 1,27-1,13 (м, 2Н).
Спол. Мо 20: (З3'Я,55'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етил)укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро-
Іциклогексан-1, 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; ГС-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 910,19, 5,15 хв.; розрах.: 910,29; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеоб) 5 7,71 (т, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, ЗН), 7,50 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,26 (тд, У-7,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,18 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,12 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-7,3, 3,4 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 9-81, 4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,12-5,04 (м, 1Н), 5,01 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 4,26-4,05 (м, 2Н), 3,73 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 3,67 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,59-3,51 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,01-2,76 (м, ЗН), 2,42-2,29 (м, 1Н), 2,24-2,09 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, ЗН), 1,79 (д, 9У-12,1 Гу, 2Н), 1,57 (дд, У-24,5, 11,9 Гц, 1Н), 1,24 (т, 9У-11,8 Гц, 2Н).
Спол. Мо 21: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)феніл)-2"- оксодиспіро-Іциклогексан-1 2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 954,24, 4,88 хв.; розрах.: 954,32; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, Меоб) 5 7,77-7,68 (м, ЗН), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,45 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,36 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,25 (тд, У-7,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 98,2 Гу, 1Н), 7,12 (ддд, уУ-8,3,1,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,06 (дд, У-7,0, 5,2 Гц, 1Н), 6,84-6,74 (м, 2Н), 5,28 (д, 9-10,6 Гц, 1Н), 5,11 (тд, У-13,5, 5,2 Гц, 1Н), 4,96 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 4,26-4,10 (м, 2Н), 3,77-3,60 (м, 8Н), 3,55 (т, У-4,4 Гц, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 2,93-2,70 (м, ЗН), 2,48-2,31 (м, 1Н), 2,24-2,05 (м, 2Н), 2,04-1,88 (м, ЗН), 1,78 (д, У-10,9 Гц, 2Н), 1,62-1,52 (м, 1Н), 1,28-1,15 (м, 2Н).
Спол. Мо 22: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)-феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 998,29, 5,21 хв.; розрах.: 998,34; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, Меоб) 5 7,76 (дд, уУ-8,8, 2,8
Гц, 2Н), 7,71 (т, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,57 (т, У-8,3 Гц, 2Н), 7,51 (дт, У-8,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 7,18 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,07 (дд, У-7,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 5,32 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,16-5,10 (м, 1Н), 4,95 (дд, 9У-10,8, 2,7 Гц, 1Н), 4,32-4,19 60 (м, 2Н), 3,68-3,60 (м, 12Н), 3,52 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 3,36 (т, 9У-4,6 Гц, 2Н), 2,97-2,86 (м, 2Н), 2,80-
2,11 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 1Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 1,94 (дд, 9У-19,7, 10,4 Гц, ЗН), 1,78 (д, 9У-12,3 Гу, 2Н), 1,54 (дд, У-25,6, 13,6 Гц, 1Н), 1,28-1,17 (м, 2Н).
Спол. Ме 23: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((14-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)-3,6,9,12-тетраоксотетрадецил)карбамоїл)феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1042,31, 5,22 хв.; розрах.: 1042,37; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц, МеОб) 5 7,79 (дд, 9У-8,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,70 (т, 9-6, 6 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,50 (дт, 9У-8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 17,16 (т, 97,68 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,84 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,23 (д, 3-9,0 Гц, 1Н), 5,14 (дт, 9У-13,3, 4,9 Гц, 1Н), 4,93 (д, 9У-10,7 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,67-3,50 (м, 18Н), 3,38 (т, У-4,9 Гц, 2Н), 2,93-2,83 (м, 1Н), 2,77 (ддд, 917,6, 4,5, 2,3 Гц, 2Н), 2,52-2,37 (м, 1Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, ЗН), 1,80-1,72 (м, 2Н), 1,56 (дд, 9У-27,5, 14,1 Гц, 1Н), 1,20 (т,
У-13,2 Гц, 2Н).
Спол. Мо 24: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(5-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)-піридин-2-іл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАНУ: 969,35, 6,18 хв.; розрах.: 969,29; чистота »98 9.
Спол. Мо 25: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(5-((3-(2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоіїзоіїндолін-4-іл)аміно)пропоксі)етоксі)етокси)пропіл)- карбамоїл)піридин-2-іл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід;
ЇС-М5 (ЕІ) т/2 (МАН): 1041,31, 6,52 хв.; розрах.: 1041,35; чистота »98 95.
Спол. Мо 26: (З3'Я,55'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(6-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)-піридин-З-іл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАНУ: 969,24, 6,20 хв.; розрах.: 969,29; чистота »98 9.
Спол. Мо 21: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(6-((3-(2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоіїзоіїндолін-4-іл)аміно)пропоксі)етоксі)етокси)пропіл)- карбамоїл)піридин-3-іл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід;
І 0-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1041,32, 6,51 хв.; розрах.: 1041,35; чистота »98 95. "Н-НМР (400 МГц,
Меоб) 5 8,79 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,11 (дт, У-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,69 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,34 (т, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,16 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,10 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,99 (дд, У-16,6, 7,9 Гц, 2Н), 6,78 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,18 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 5,03 (ддд, 9У-12,3, 5,4, 1,5 Гц, 1Н), 4,95 (дд, 9У-10,4, 2,8 Гу, 1Н), 3,73-3,65 (м, 4Н), 3,64-3,52 (м, 8Н), 3,49 (т, У-6, 5 Гц, 2Н), 3,39 (т, 9-6, 6 Гц, 2Н), 2,83 (ддд, 9У-14,4, 5,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,78-2,62 (м, ЗН), 2,16-2,04 (м, 2Н), 2,00-1,79 (м, 7Н), 1,75 (т, 9У-13,5 Гц, 2Н), 1,58 (дд, У-26,7, 13,2 Гц, 1Н), 1,23-1,09 (м, 2Н).
Спол. Мо 29: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)-3-оксопропоксі)етоксі)етил)карбамоїл)феніл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАНУ: 982,27, 4,57 хв.; розрах.: 982,31; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,76-7,63 (м, 4Н), 7,60-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,29 (м, 2Н), 7,18 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 9-10,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,14 (тд, 9У-13,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,98 (дд, У-11,0,2,2 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-42 Гц, 2Н), 3,83 (т, У-5, 9 Гц, 2Н), 3,73-3,57 (м, 6Н), 3,54-3,42 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,91-2,82 (м, 1Н), 2,82-2,70 (м, 1Н), 2,66 (дд, уУ-6,9, 4,68 Гц, 2Н), 2,51-2,36 (м, 1Н), 2,28-2,09 (м, 2Н), 2,04-1,86 (м, ЗН), 1,77 (д, 9-11, 9 Гц, 2Н), 1,64-1,44 (м, 1Н), 1,24 (тд, 9У-13,8, 3,6 Гц, 2Н).
Спол. Мо 30: (ЗК, 45, 5К)-6"-хлор-42-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)уаміно)-3-оксопропоксі)етоксі)етоксі)етил)- карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; ГОМ5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 1026,30, 4,54 хв.; розрах.: 1026,34; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 6 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,63-7,56 (м, ЗН), 7,53 (дд, 928,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,46 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,17 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,13-7,03 (м, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,35 (д,
У-10,9 Гц, 1Н), 5,15 (дт, У-13,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 4,45 (т, 9У-2,6 Гц, 2Н), 3,79 (т, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,64-3,51 (м, 1ОН), 3,48 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 2,99-2,82 (м, 2Н), 2,76 (ддд, 9У-17,6, 4,5, 2,3 Гц, 1Н), 2,65 (дд, 9-72, 4,7 Гц, 2Н), 2,43 (квдд, У-13,2, 4,6, 2,3 Гц, 1Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 2,04- 1,85 (м, ЗН), 1,76 (д, 9-11, 7 Гц, 2Н), 1,60-1,44 (м, 1Н), 1,23 (тд, 9У-13,7, 3,8 Гц, 2Н).
Спол. Ме 32: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)упентил)/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МА-НуУ: 907,27, 6,37 хв.; розрах.: 907,28; чистота »98 95. "НА-НМР (400 МГц, МеОб) 5 7,75-7,68 (м, ЗН), 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,63-7,57 (м, ЗН), 7,54 (дд, 3-8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (т, 9-74 Гц, 1Н), 7,19 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,2, 1,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 921,5 Гу, 1Н), 5,38 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,09 (дд, У-12,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,99 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,34 (т, 60 97,0 Гу, 2Н), 3,11 (дд, 9У-17,7, 10,1 Гц, 2Н), 2,98-2,79 (м, 2Н), 2,79-2,62 (м, 2Н), 2,22 (д, 913,9
Гц, 1Н), 2,10 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,04-1,91 (м, ЗН), 1,80-1,51 (м, 7Н), 1,44 (дд, У-15,0, 8,0 Гц, 2Н), 1,31-1,19 (м, 2Н).
Спол. Мо 33: (3'К,4"5,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(3-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упропоксі)етил)/карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 909,27, 5,64 хв.; розрах.: 909,29; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,71 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м,
АН), 7,45-7,34 (м, ЗН), 7,19 (т, 9-80 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,36 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-13,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,99 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 4,48-4,33 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,49 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, ЗН), 2,46 (ддд, уУ-26,5, 13,3, 4,8 Гц, 1Н), 2,22 (д, 914,1 Гц, 1Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 2,03-1,88 (м, 5Н), 1,79 (д, 912,1 Гц, 2Н), 1,54 (дд, 9-24,9, 13,3 Гц, 1Н), 1,30-1,20 (м, 2Н).
Спол. Мо 34: (3'К,4"5,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(3-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1,3-діоксоїзоіндолін-4-іл)упропоксі)етил)укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 923,24, 6,03 хв.; розрах.: 923,27; чистота »98 95."Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,83-7,75 (м, 2Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,69-7,49 (м, 6Н), 7,36 (т, 97,5 Гц, 1Н), 7,18 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,37 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,07 (ддд, 9У-12,8, 5,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,98 (д, У-11,0 Гц, 1Н), 3,64-3,52 (м,
АН), 3,50 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 3,23-3,09 (м, 2Н), 2,94 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 2,83 (ддд, 9У-17,5, 14,0, 5,2 Гц, 1Н), 2,77-2,57 (м, 2Н), 2,21 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 2,11-1,90 (м, 6Н), 1,78 (д, 9-11, 9 Гц, 2Н), 1,60-1,46 (м, 1Н), 1,30-1,17 (м, 2Н).
Спол. Мо 35: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упропоксі)етоксі)етил)карбамоїл)феніл)-2"- оксодиспіро-Іциклогексан-1 2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (МЕН): 953,29, 5,01 хв.; розрах.: 953,32; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,78-7,66 (м, ЗН), 7,64-7,56 (м, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,42-7,30 (м, ЗН), 7,17 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ддд, У-8,2,1,9, 0,68 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 5,29 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 5,15 (ддд, 9У-15,7, 13,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,95 (дд, 9У-10,8, 1,3 Гу, 1Н), 4,49-4,27 (м, 2Н), 3,72-3,61 (м, 4Н), 3,61-3,51 (м, 4Н), 3,50-3,41 (м, 2Н), 2,96-2,73 (м, ЗН), 2,67 (дт, 9У-10,1, 7,9 Гц, 2Н), 2,48 (ттд, У-13,4, 8,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 2,07-1,69 (м, 7Н), 1,56 (дт, У-23,0, 11,5 Гц, 1Н), 1,31-1,14 (м, 2Н).
Коо) Спол. Ме 36: (ЗК, «45, 5К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілупропоксі)зетокеї)етил)карбамоїл)феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 967,24, 6,00 хв.; розрах.: 967,30; чистота »98 95. "Н-'ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,81-7,74 (м, 2Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, 4Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,18 (т, У-8, 1 Гц, 1Н), 7,11 (ддд, уУ-8,2, 1,9, 0,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,28 (д, У-10,7 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9У-12,4, 5,5 Гц, 1Н), 4,94 (дд, 9У-10,8, 2,6 Гц, 1Н), 3,69-3,61 (м, 4Н), 3,61-3,53 (м, 4Н), 3,50 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 3,15-3,03 (м, 2Н), 2,92-2,62 (м, 4Н), 2,23-2,05 (м, 2Н), 2,01-1,82 (м, 5Н), 1,77 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 1,55 (дд, У-27,1, 13,4 Гу, 1Н), 1,22 (тд, 913,7, 3,68 Гц, 2Н).
Спол. Мо 37: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упропоксі)етоксі)етоксі)етилукарбамоїл)-феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 997,32, 5,02 хв.; розрах.: 997,35; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,71 (1, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,54 (м, ЗН), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,47-7,29 (м, ЗН), 7,18 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ддд, У-8,3, 1,9, 0,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,34 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,16 (ддд, 9У-13,4, 9,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,96 (дд, У-10,9, 3,8 Гц, 1Н), 4,43 (т, 9У-4,9 Гц, 2Н), 3,67-3,58 (м, 8Н), 3,58-3,47 (м,
АН), 3,47-3,37 (м, 2Н), 2,98-2,82 (м, 2Н), 2,82-2,63 (м, ЗН), 2,50 (квдд, ,7-13,4, 8,8, 4,7 Гц, 1Н), 2,27-2,10 (м, 2Н), 2,03-1,81 (м, 5Н), 1,77 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 1,54 (дд, 9У-26,4, 13,3 Гц, 1Н), 1,34- 1,12 (м, 2Н).
Спол. Мо 38: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілупропоксі)етоксі)етоксі)етил)укарбамоїл)-феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1011,31, 5,98 хв.; розрах.: 1011,33; чистота »98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 7,77 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,74-7,64 (м, ЗН), 7,64-7,56 (м, ЗН), 7,53 (дд, 9-82, 2,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,19 (т, 9-8,1 Гу, 1), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,80 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 5,37 (дд, 9-11, 0, 1,6 Гц, 1Н), 5,11 (дд, у-12,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 3,68-3,57 (м, 8Н), 3,57-3,49 (м, 4Н), 3,44 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,17-3,06 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,89-2,79 (м, 1Н), 2,79-2,65 (м, 2Н), 2,22 (д, 9-15,2 Гу, 1Н), 2,17-2,09 (м, 1Н), 2,02-1,84 (м, 5Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 1,52 (дд, 9У-27,2, 13,3 Гц, 1Н), 1,30-1,19 (м, 2Н).
Спол. Мо 39: (ЗК, 5,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(4-((2-(2,6- бо діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)яаміно)метил)-1Н-імідазол-1-
ілупропілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1 2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'- карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 960,28, 4,43 хв.; розрах.: 960,32; чистота »98 95. "НАНМР (400 МГц, меор) 5 8,90 (с, 1Н), 7,86-7,75 (м, 2Н), 7,72 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 7,67-7,56 (м, ЗН), 7,52 (дд, уУ-8,2, 2,4 Гу, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,29 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 7,11 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гу, 1Н), 6,89-6,72 (м, 2Н), 5,35 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 5,15 (дт, У-9,2, 4,9 Гц, 1Н), 4,96 (дд, У-10,9, 1,7 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,41-4,29 (м, 2Н), 4,25 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 3,39 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 2,97-2,71 (м, ЗН), 2,46 (квд, У-13,2, 4,7 Гц, 1Н), 2,25-2,09 (м, 4Н), 2,03-1,86 (м, ЗН), 1,77 (д, 9-11, 7 Гц, 2Н), 1,66-1,47 (м, 1Н), 1,27-1,12 (м, 2Н).
Спол. Мо 4д: (З3'Я,55'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіїндолін-4- іл)оксі)зацетамідо)бутил)карбамоїл)біциклої(2.2.2|октан-1-іл)-1-етил-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1026,36, 5,02 хв.; розрах.: 1026,37; чистота »98 96.
Спол. Мо 45: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)оксі)зацетамідо)етоксі)етоксі)етил)- карбамоїл)біцикло(|2.2.2|октан-1-іл)-1-етил-2"-оксодиспіро-|циклогексан-1 2'-піролідин-3",3"- індолін|-5'-карбоксамід; І! С-М (ЕБІ) т/2 (МН): 1086,30, 4,93 хв.; розрах.: 1086,39; чистота »98 95.
Спол. Мо 46: (3'К,4"5,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(1-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1,3-діоксоізоіїндолін-4-іл)оксі)-2-оксо-7,10,13-триокса-3-азагексадекан-16- ілукарбамоїл)біцикло(|2.2.2|октан-1-іл)-1-етил-2"-оксодиспіро-|Іциклогексан-1 2'-піролідин-3',3"- індолін|-5'-карбоксамід; І! С-М (ЕБІ) т/2 (МАН): 1158,43, 5,16 хв.; розрах.: 1158,45; чистота »98 95.
Спол. Мо 47: (З'Є, 45, 5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-1'-етил-М-(4-(((5)-13-(25, 48)-4- гідрокси-2-((4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)карбамоїл)піролідин-1-карбоніл)-14,14-диметил-11- оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)карбамоїл)біцикло-|2.2.2|октан-1-іл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЇЇ С-М5 (ЕБІ) т/2 (Ма2Н): 623,13, 5,51 хв.; розрах.: 622,27; чистота »98 об.
Спол. Мо 48: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-1-етил-М-(4-(((5)-16-((25,48)-4-
Зо гідрокси-2-((4-(4-метилтіазол-5-іл)бензил)карбамоїл)піролідин-1-карбоніл)-17,17-диметил-14- оксо-3,6,9,12-тетраокса-15-азаоктадецил)карбамоїл)біцикло-|2.2.2|октан-1-іл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1,2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБІ) т/2 (Ма2Н)2: 644,72, 5,49 хв.; розрах.: 644,28; чистота »98 95.
Спол. Мо 49: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)- біцикло/2.2.2|октан-1-іл)-1-етил-2"-оксодиспіроЇциклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін(|-5'- карбоксамід; І. С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 1058,40, 4,71 хв.; розрах.: 1058,44; чистота »98 95.
Спол. Ме 50: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілупентил)/укарбамоїл)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1-етил-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 953,35, 5,23 хв.; розрах.: 953,39; чистота »98 9.
Спол. Мо 51: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(4-(((2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)яаміно)метил)-1Н-імідазол-1- іл)упропіл)укарбамоїл)біцикло-І2.2.2октан-1-іл)-1-етил-2"-оксодиспіроЇциклогексан-1,2-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; Ї С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 1020,41, 3,65 хв.; розрах.: 1020,41; чистота »98 95.
Спол. Мо 52: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етоксі)етил)укарбамоїл)феніл)-4,4- диметил-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5--карбоксамід; Е5БІ-М5 -т/2 997,42 (МАН).
Спол. Мо 53: (З3'Я,55'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоіїзоіїндолін-4-іл)аміно)пропоксі)етоксі)етокси)пропіл)- карбамоїл)феніл)-4,4-диметил-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін(|-5'- карбоксамід; Е5І-М5 т/2 1070,00 (МН) ».
Спол. Мо 56: (25, ЗК, «45, 51К)-6-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(18, 4Н8)-4-((5-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упентил)укарбамоїл)циклогексил)-2'-неопентил-2- оксоспіро(індолін-3,3'-піролідин|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 пт/: 902,17 (МН).
Спол. Мо 57: (2К,35,4Е,55)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-М-(4-((2- (2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоіїзоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етил)-карбамоїл)-
2-метоксифеніл)-5-неопентилліролідин-2-карбоксамід; ЕБІ-М5З пт/» 1002,75 (Мен): ії 1024,75 (М--Ма)».
Спол. Мо 58: (2К,35,4Е,55)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-М-(4-((3- (2-(2-(3-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-іллуаміно)пропоксі)етоксі)летокси)- пропіл)карбамоїл)-2-метоксифеніл)-5-неопентилпіролідин-2-карбоксамід; ЕЗІ-М5 т/2 1075,42 (Ман): і 1097,42 (Ма-Ма)».
Спол. Мо 59: (2К,35,4Е,55)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-М-(4-((5- (2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілупентил)карбамоїл)-2-метоксифеніл)-5- неопентилпіролідин-2-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 928,83 (МАН): і 950,17 (Ма-Ма)».
Спол. Мо 60: 2-(З3А,5А8,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)-М-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3- діоксоізоіндолін-4-ілламіно)етоксі)етоксі)етил)ацетамід; ЕЗІ-М5 т/7 956,42 (МН): ї 978,17 (М--Ма)».
Спол. Мо 61: 2-(З3А,58,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)-М-(3-(2-(2-(3-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1,3- діоксоізоіндолін-4-ілламіно)пропоксі)етоксі)етокси)-пропіл)лацетамід; ЕБІ-М5 т/2 1028,67 (МН): і 1049,75 (М--Ма)".
Спол. Мо 62: 2-(З3А,58,65)-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)-М-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)-ацетамід; ЇС-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 984,34, 5,49 хв.; розрах.: 984,38; чистота 298 95.
Спол. Мо 63: 2-(З3А,5А8,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)-М-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-іл)упентил)лацетамід; Ї С-М5 (ЕІ) т/2 (МаН)": 879,21, 5,96 хв.; розрах.: 879,33; чистота 298 Об.
Спол. Мо 64: 2-(З3А,58,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)-М-(3-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-іл)аміно)метил)-1Н-імідазол-1-іл)пропілу-ацетамід; /С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 946,31, 3,44 хв.; розрах.: 946,35; чистота »98 9.
Зо Спол. Мо 65: 4-(2-((38,58,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-
З-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)яуацетамідо)-М-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)-етоксі)етоксі)етил)бензамід; І с-Мм5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 1103,31, 5,09 хв.; розрах.:1103,41; чистота »98 95.
Спол. Мо 66: 4-(2-((38,58,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-
З-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)яуацетамідо)-М-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-іл)упентил)бензамід; Ї С-М5 (ЕІ) т/2 (МеАН)": 998,23, 5,54 хв.; розрах.: 998,37; чистота 298 Об.
Спол. Мо 67: 4-(2-(38,58,65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-
З-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)яуацетамідо)-М-(3-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоізоіндолін-4-іллуаміно)метил)-1Н-імідазол-1-іл)упропіл)бензамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1065,32, 3,83 хв.; розрах.: 1065,39; чистота 298 95.
Спол. Мо 146: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((3-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упроп-2-ін-1-ілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан-1 2'- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (МАН): 861,23, 5,78 хв.; розрах.: 861,24; чистота 298 Об.
Спол. Мо 147: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЇС-М5 (Е5І) т/2 (Ма2Н): 445,28, 5,92 хв.; розрах.: 445,14; чистота »98 96.
Спол. Ме 148: (З'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин-3,3"- індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МаН)": 823,09, 5,50 хв.; розрах.: 823,22; чистота »98 95.
Спол. Мо 149: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((3-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упропілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро-(циклогексан-1 2'-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (М-НуУ:: 865,27, 5,19 хв.; розрах.: 865,30; чистота »98 95.
Спол. Ме 150: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((4-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)бут-3-ин-1-іл/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕІ) т/2 (М-нн)": 875,25, 5,38 хв.; розрах.: 875,29; бо чистота 298 Об.
Спол. Ме 151: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((4-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)/бутилукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро-|Іциклогексан-1 2"-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАННУ: 879,28, 5,42 хв.; розрах.: 879,36; чистота »98 95.
Спол. Ме 152: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)уаміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; ГС-М5 (ЕБІ) т/2 (Ма2Н)2: 894,29, 5,43 хв.; розрах.: 894,30; чистота »98 95.
Спол. Мо 153: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)піперидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (М--Н)": 906,43, 5,26 хв.; розрах.: 906,29; чистота 298 Об.
Спол. Мо 154: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-(3-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)дазетидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (МАН): 878,38, 5,08 хв.; розрах.: 878,26; чистота 298 Об.
Спол. Ме 155: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЇС-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 920,44, 5,41 хв.; розрах. 920,31; чистота »98 95.
Спол. Ме 156: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(3-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)уаміно)метил)азетидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МН): 892,40, 5,127 хв.; розрах.: 892,28; чистота 298 95.
Спол. Мо 157: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)/етил/укарбамоїл)феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1,2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБІ) т/2 (М2Н)2: 475,46, 4,29 хв.; розрах.: 475,17; чистота »98 95.
Спол. Мо 158: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(3-(2-(2,6-
Зо діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)азетидин-1-іл/уетилукарбамоїл)феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 921,41, 4,30 хв.; розрах.: 921,31; чистота »98 9.
Спол. Мо 159: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)етилукарбамоїл)-феніл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І б-Мм5 (Е5І) т/г (Ма2Н)2: 482,47, 4,44 хв.; розрах.: 482,18; чистота »98 95.
Спол. Мо 160: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(3-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)яаміно)метил)азетидин-1-іл)уетил)карбамоїл)-феніл)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І б-Мм5 (Е5І) т/г (Ма2Н)2: 468,38, 4,28 хв.; розрах.: 468,17; чистота »98 9р.
Спол. Мо 161: (2К,35,4К)-3-(3-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-М-(4-((5-(2- (2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілупентил)карбамоїл)-2-метоксифеніл)-8,8-диметил- 1-азаспіроІ(4.5|декан-2-карбоксамід; ЕБІ-М5 т/2 953,50 (МАН).
Спол. Мо 162: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілупентилукарбамоїл)феніл)-4,4-диметил-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 921,42 (М'еН)».
Спол. Мо 163: (З'КАК,5'К)-6"-хлор-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілупентил)карбамоїл)-феніл)-2"-оксо-4-фенілдиспіро|циклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін(|-5'- карбоксамід; ЕБІ-МЗт/: 841,33 (МАН).
Спол. Мо 164: (З'К, А Н,Б')-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілупентил)карбамоїл)-феніл)-2"-оксо-4-фенілдиспіро|циклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін(|-5'- карбоксамід; Е5І-М5 т/7 808,00 (МАН).
Спол. Мо 165: (З'КАК,5'К)-6"-хлор-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілупентил)карбамоїл)-феніл)-2"-оксо-4-фенілдиспіро(циклобутан-1 2"-піролідин-3,3"-індолін|-5'- карбоксамід; ЕБІ-МЗт/: 813,20 (МАН)».
Спол. Мо 166: (З'К А К,5'К)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілупентил)карбамоїл)-феніл)-2"-оксо-4-фенілдиспіро(циклобутан-1 2"-піролідин-3", З"-індолін(|-5'- карбоксамід; ЕБІ-МЗт/: 779,58 (МААН)».
Спол. Ме 171: (2Е,35,4К,55)-3-(З-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-М-(4- ((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)-2-метоксифеніл)-
Б-неопентилпіролідин-2-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 923,36 (МАН) У.
Спол. Мо 173: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(Ц1 В8,48)-4-((5-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)циклогексил)-2"- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 895,40 (МАН).
Спол. Мо 168: (3З'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(6-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)піридин-3-іл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 890,45 (МАН) ».
Спол. Мо 172: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(3-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 тп/2 889,36 (МАН) ».
Спол. Мо 170: (3'К,45,5'8)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)феніл)-4,4-диметил-2"- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5БІ-М5 пт/2 917,28 (МАН).
Спол. Мо 174: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)уетил)уциклогексил)карбамоїл)феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 933,41, 6,22 хв.; розрах.: 933,33; чистота »98 9.
Спол. Ме 175: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етиніл)/піперидин-1-карбоніл)уфеніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (МАН): 915,43, 5,82 хв.; розрах.: 915,28; чистота 298 Об.
Спол. Мо 176: (3'К,45,5'К)-6-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(4-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етил)піперидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'- піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5БІ) т/2 (МАН): 919,48, 5,77 хв.; розрах.: 919,32; чистота 298 Об.
Спол. Ме 177: 1-(3'8,25,5'8)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоніл)-М-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-
Ко) ілупент-4-ин-1-іл)упіперидин-4-карбоксамід; ГС-М (ЕБ5І) т/2 (Ман): 881,50, 4,38 хв.; розрах.: 881,30; чистота »98 95.
Спол. Мо 178: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(4-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)/піперазин-1-іл/уетилукарбамоїл)феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 949,40, 4,95 хв.; розрах.: 949,30; чистота »98 9.
Спол. Ме 179: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(5-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)піридин-2-іл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЇС-М (Е5І) т/2 (Ман): 890,39, 5,78 хв.; розрах.: 890,26; чистота 298 95.
Спол. Мо 188: (3З'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(5-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)тіофен-2-іл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"- піролідин-3',3"-індолін|-5'--карбоксамід; ГС-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 895,37, 4,812 хв.; розрах.: 895,23; чистота »95 95.
Спол. Мо 189: 2-(3'8,25,5'8)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамідо)-М-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-1-оксоізоіїндолін- 4-ілупент-4-ин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; І С-М (Е5І) т/2 (МАН): 896,26, 4,639 хв.; розрах.: 896,22; чистота »95 95.
Спол. Мо 190: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)-3-метоксифеніл)-2"-
БО оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 919,24, 5,193 хв.; розрах.: 919,28; чистота »95 95.
Спол. Мо 191: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-((5)-1-(25, 4Н8)-4- гідрокси-2-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл/уфеніл)етил)карбамоїл)піролідин- 1-іл)-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)аміно)-5-оксопентил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІциклогексан-1,2'-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; ГС-М5 (Е5І) т/2 (Ма2Н)2: 553,30, 5,765 хв.; розрах.: 553,20; чистота »95 Об.
Спол. Мо 192: (3'Я,45,5'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(2-(3-(((5)-1-((25, 48)-4- гідрокси-2-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-іл/уфеніл)етил)карбамоїл)піролідин-1-іл)-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)аміно)-3-оксопропоксі)етоксі)етил)-карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан-
1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 1167,64, 5,656 хв.; розрах.: 1167,44; чистота »95 96.
Спол. Мо 193: (3'К,4"5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(((5)-14-((25,48)-4-гідрокси- 2-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5-ілуфеніл)етил)карбамоїл)піролідин-1-карбоніл)-15,15-диметил-12- оксо-3,6,9-триокса-13-азагексадецил)карбамоїл)-феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; ГС-М5 (Е5І) т/2 (М-а2Н)": 605,31; розрах.: 605,22; чистота 295 Об.
Спол. Мо 194: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-5-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3",3"-індолін|-5'--карбоксамід; ЇС-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 889,38, 5,552 хв.; розрах.: 889,27; чистота »95 95.
Спол. Мо 195: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-3-оксоізоіндолін-5-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3",3"-індолін|-5'--карбоксамід; ЇС-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 889,32, 5,587 хв.; розрах.: 889,27; чистота »95 95.
Спол. Мо 196: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-5-іл)упентил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро-|Іциклогексан-1 2'-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 893,28, 5,693 хв.; розрах.: 893,30; чистота »95 95.
Спол. Мо 197: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-3-оксоізоіндолін-5-іл)упентил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 893,27, 5,740 хв.; розрах.: 893,30; чистота »95 95.
Спол. Мо 198: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)біцикло-|2.2.1|гептан-1-іл)-27- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 907,34, 4,768 хв.; розрах.: 907,32; чистота »95 95.
Спол. Мо 199: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((18,48)-4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етиніл)уциклогексил)карбамоїл)феніл)-2"7-
Ко) оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 929,43, 5,944 хв.; розрах.: 929,30; чистота »95 95.
Спол. Ме 200: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-7-фтор-1-оксоізоіїндолін-4-ілупент-4-ин-1-ілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 907,44, 5,379 хв.; розрах.: 907,26; чистота »95 95.
Спол. Ме 201: (3З'Є,45,5'К)-6"-хлор-4-(3З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((1 848)-4-(2)-2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)вініл)уциклогексил)карбамоїл)феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 931,49, 5,786 хв.; розрах.: 931,32; чистота »95 95.
Спол. Ме 202: (ЗК, 45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((1 8,48)-4-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)уетил)уциклогексил)карбамоїл)феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 933,36, 5,967 хв.; розрах.: 933,33; чистота »95 95.
Спол. Мо 203: (3З'К,4"5,5'8)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(1-(6-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)угеко-5-иноїл)піперидин-4-іл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин- 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/72 (М.--Н)": 881,33, 4,509 хв.; розрах.: 881,30; чистота »95 95.
Спол. Мо 204: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(1-(5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоїзоіндолін-4-іл)упент-4-иноїл)піперидин-4-іл)-2"-оксодиспіроЇциклогексан-1,2'-піролідин-
БО 33"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 867,30, 4,413 хв.; розрах.: 867,29; чистота »95 95.
Спол. Мо 205: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-((1 В,48)-4-(6-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)угеко-5--инамідо)циклогексил)-2"-оксодиспіро-
Іциклогексан-1, 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАН): 895,52, 4,545 хв.; розрах.: 895,32; чистота »95 9.
Спол. Мо 206: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-((1 В,48)-4-(5-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-инамідо)циклогексил)-2"-оксодиспіро-
Іциклогексан-1 2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЇС-М5 (ЕБ5І) т/2 (МАН: 881,35, 4,351 хв.; розрах.: 881,30; чистота »95 9.
Спол. Ме 207: (З'К А ,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлорфеніл)-М-(1 В,48)-4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)- циклогексил)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І б-мМм5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 986,59, 3,954 хв.; розрах.: 986,40; чистота »95 95.
Спол. Мо 208: (З, АВ, 5Я)-М-(18, 4Н8)-4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-іл)ламіно)етоксі)-етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)циклогексил)-2"-оксо-4- фенілдиспіро|циклогексан-1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЇЇ С-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 918,53, 3,177 хв.; розрах.: 918,48; чистота »95 95.
Спол. Мо 209: (З, АЖ, 5К)-6"-хлор-4-(3З-хлорфеніл)-М-(1 8,48)-4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)- циклогексил)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І б-мМм5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 952,58, 3,640 хв.; розрах.: 952,44; чистота »95 95.
Спол. Мо 210: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-((3-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)проп-2-ін-1-іл)оксі)етоксі)етил)карбамоїл)-феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 949,53, 5,201 хв.; розрах.: 949,29; чистота »95 95.
Спол. Мо 211: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)проп-2-ін-1-іл)оксі)етоксі)зетоксі)етил)- карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіроІЇциклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (ЕБІ) т/2 (Ма2Н) 2: 496,68, 5,209 хв.; розрах.: 496,15; чистота »95 95.
Спол. Ме 212: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((4-((2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)/окси)бутил)карбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро-|циклогексан-1,2"- піролідин-3",3"-індолін|-5'--карбоксамід; ЇС-М5 (ЕБІ) т/2 (МАН): 895,26, 5,266 хв.; розрах.: 895,28; чистота »95 95.
Спол. Мо 213: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етиніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропілукарбамоїл)-феніл)-2"7- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 955,52, 5,437 хв.; розрах.: 955,29; чистота »95 95.
Спол. Мо 214: (З'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(4-(2-(2-(2,6-
Зо діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етил)-1Н-піразол-1-іл)/упропіл)укарбамоїл)-феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 479,55, 5,231 хв.; розрах.: 479,16; чистота »95 95.
Спол. Мо 215: (ЗК 5,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(5-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етиніл)-1 Н-імідазол-1-іл)/пропіл)укарбамоїл)-феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 955,62, 4,163 хв.; розрах.: 955,29; чистота »95 95.
Спол. Мо 216: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(5-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)етил)-1Н-імідазол-1-іл)/пропіл)укарбамоїл)-феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 959,42, 4,344 хв.; розрах.: 959,32; чистота »95 95.
Спол. Мо 217: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((3-(4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)пропіл)укарбамоїл)-феніл)-2"- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; І С-М5 (Е5І) т/2 (МАН): 963,62, 3,957 хв.; розрах.: 963,35; чистота »95 95.
Спол. Мо 218: (2Е,35,4К,55)-3-(З-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-хлор-2-фторфеніл)-4-ціано-М-(4- ((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)феніл)-5- неопентилпіролідин-2-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 893,30 (М--Н)».
Спол. Мо 219: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(1-(2-((5-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл)аміно)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)-2"- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5БІ-М5 т/2 910,35 (МАН).
Спол. Ме 220: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(3-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл/укарбамоїл)біцикло-(1.1.1|пентан-1-іл)-2"7- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 879,43 (МАН).
Спол. Мо 221: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-ІМ-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл)аміно)-4-оксобутил)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 855,34 (Ма-Н)».
Спол. Мо 222: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(2-хлор-3-фторпіридин-4-іл)-М-(4-((5-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)феніл)-4,4-диметил-2"- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 пт/2 918,39 (МАН) ».
Спол. Мо 223: (З3'К,45,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(1-(7-(2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)угепт-6-ин-1-іл)/піперидин-4-іл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2'-піролідин- 3,3"-індолін|-5'-карбоксамід; ЕБ5І-М5 т/2 881,43 (МАН).
Спол. Мо 224: (3'К,45,5'К)-6"-хлор-2-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(1 Н,48)-4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)- карбамоїл)циклогексил)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід;
ЕБІ-М5 т/; 1004,44 (МАН).
Спол. Ме 225: (384 5,5'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(1 В,48)-4-((2-(4-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)/етилукарбамоїл)-циклогексил)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5БІ-М5 т/2 955,61 (МаАН)».
Спол. Ме 226: (3,24 5,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-(1 Н,4Н)-4-((2-(4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)/етилукарбамоїл)-циклогексил)- 4,4-диметил-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5БІ-М5 т/2 983,66 (МН) 7.
Спол. Мо 221: (3'К, 4 5,5'К)-6-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(1 Н,48)-4-(((4-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)бут-3-ин-1-іл)усульфоніл)карбамоїл)-циклогексил)-2"7- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 пт/2 945,47 (МАН).
Спол. Ме 228: (3,4 5,5'К)-6"-хлор-4-(З-хлор-2-фторфеніл)-М-((1 Н,4Н)-4-((3-(4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)пропіл)укарбамоїл)-циклогексил)- 2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин-3',3"-індолін|-5'--карбоксамід; Е5БІ-М5 т/2 969,57 (МаАН)».
Спол. Мо 238: 4-(15-(4-(45,5Н8)-2-(4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5- диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-1-карбоніл)піперазин-1-іл)-15-оксо-3,6,9,12- тетраоксапентадецил)аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл) ізоіїндолін-1,3-діон; ЕБІ-М5 т/2 111283 (МАН).
Спол. Ме 0239: 3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-(45,58)-2-(4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4- хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-1-карбоніл)піперазин-1-іл)-3-оксопропоксі)- етоксі)етоксі)етил)аміно)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон; ЕБІ-М5 т/: 1053,92 (МАН).
Коо) Спол. Мо 240: (ЗА Н,Б'Я)-6-хлор-М-(4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-іл)ламіно)етоксі)-етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)феніл)-2',2'-диметил-2-оксо-4- фенілспіро(індолін-3,3'-піролідин|-5'-карбоксамід; ЕЗІ-М5 т/7 906,31 (МАН)».
Спол. Мо 241: (ЗК,А,5'К)-М-(4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- іл)аміно)етоксі)-етоксі)етоксі)етил)укарбамоїл)феніл)-2',2'-диметил-2-оксо-4-фенілспіро(індолін-
З3,3-піролідин|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/2 872,36 (М--Н)».
Спол. Мо 242: (ЗК А К,5'К)-6"-хлор-М-((1 Н,4Н)-4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-іл)аміно)етоксі)етоксі)етоксі)етил)укарбамоїл)циклогексил)-4-(3-фторфеніл)-2"7- оксодиспіроЇциклогексан-1,2"-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксамід; Е5БІ-М5 т/2 970,45 (МАН).
Спол. Мо 243: (ЗК,АК,5'К)-6-хлор-М-((1 Н,48)-4-((2-(2-(2-(2-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-іл)аміно)-етоксі)етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)циклогексил)-2,2'--диметил-2-оксо- 4-фенілспіро|(індолін-3,3'-піролідин|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 пт/л 912,35 (МН) ».
Спол. Мо 244: (ЗК, К)-М-(1А,4Н8)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-іл)ламіно)етоксі)-етоксі)етоксі)етил)карбамоїл)циклогексил)-2,2'-диметил-2-оксо- 4-фенілспіро|(індолін-3,3'-піролідин|-5'-карбоксамід; Е5І-М5 т/ 878,42 (МН).
Приклад 19
Синтез 3-(4-((17-(4-(15,41)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-б-метоксі-3-оксо-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)фенілу/метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-3,6,9,12,15- пентаоксагептадецил)аміно)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (Спол. Мо 229):
Схема 1 щИщшк Й ОЗ
СО СО осо ТЯ Й
Ух й : . ; ЦЕ . Гая Метт МЕ
Н к: ги В Ху я, кА ГУ о У 7 ою дик о НВ ве Ху Ня х и енан й ї й й ння и ЕН ; То їх Є
Я | я Кі - пеня Й , и п т Ка ес вр-й
Ак ук ше аь Я ер Ерні ОТ ме «ІК г Сен МО ХАТУ Кк х х з ген га
СЕТ
Її
М ж ЖИМ Троожекок ДАВ
Ки Хр м ми дя дк ОСА . (У Е 1 ! Не 1
Мой ах чн ЕН якіх чн помннння КУ : х нн В їх г Ку я мех ЗКУ
Н ї Х
Н Е Кк юю БОКИ й хр і : в. с
Схема 2
Ц Й і і щі ; : т до шт ех Є ра : й КО ше ме
Н скік : Н . як в ї Й З й вк й щу
ОО я ї ! : ій
НН Ії 1 МЕ ТК лити мкВ. - о є ще роя ООН нн нн НН окр т в Х : ї
Мн Її. я т що ту
Й мно то ОЗ Оз НЕ
Си Щ о. й м с У а ще Я дя і Ме
КН Мас ее ; ТУ я
Н щі и Ме Я жжве ЕХ, ку ння Ме ді поплпаААААААА ЮА АЮУУУь Ж: Н Я
Н я
Схема З
НЕО ОМеЕ ві усе
З учені, ко. нн У ! А пай МО і ху ОТ сх хх ня се я а М Чули х фе С Хрдекн дО Др ї М ї вх й ж Н Я ; ї. Е Я Е ко НА НУ Її ЩН Я г Я . Х х
Заря КЕ од 7 я рн х ие р
Ї |! і : п п: З «са и х не І їй і і їх я х чне у се ну З ЕТ вч К-- р ДУ х В ї - р у й Ед Б; ки Сн век У Ме ГУ т хе Ка о ЗАКІХ. Кі Чай о в - ге ;
З А ї ! Е : Е ень жу ї у г кі. с
Ка в їх М 7 їх у | | В Х
Я у. В
Мои ее шт с -- 3 Її В!
М о і ; ех і 2 сени ; чер т і і г що І У
А - М вч М 4 Ї ї і і ке З Я і ще о шау с ч4к я
М ВЕУ -145 Не ИМЯ но Н та
Схема 4 1. МБ, ОМ
З вкЕналиюмій МН ОАОвиН егчітеном вок ЮК ди ВЕН, КИЙ я ше у, ТАБ, ТЕ ти: ШК
Й К 1 ре г пу у ул ЖИ
УК и - й джем А дет ни 5 коса й ї КО е оту кри ЕК: й Х М ій щ Її г кеди, КИ и, «Кит птн МН
НО сх, гу ее : кла ї З те Еф соди, ях й Тасу. Б, ЕК М шк й ва
А вк я М сок ши о и КАВУ СЕ А, ПК
Н я ши як мих Кк зе Я у 5 Ей ро йо ЕЕ З мим, й Я х те в ШИ пк, УК
Н г че і А дек ще ух р раЯ ій у
МО, А ЙтОоХ
КУ і о й п ще в ше ІЙ
М М М ших ех е З й дяк
Реагенти і умови схем 1-3: (а) 2-йодпропан, КаСОз, ОМЕ, 60 "С, 12 год., 95 95; (В) МеОоСснНе»,
ЗпСії, ОСМ, 0"С, 2 год., 84 95; (с) (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфінамід, Т(ОЕЮО., ОСМ, зі зворотним холодильником, 5 год., 89 9о; (а) (ВН (сода) (Месм) 2) ВЕ, ТНЕ, 60 "С, 6 год., 35 905; (є)
НСІ, Мен, кімнатна температура, 1 год. потім ЕМ, кімнатна температура, б год., 90 90; (ї)
АсОнН, Мавн(ОдАс)з, ЮОСМ, кімнатна температура, 1 год., 7995; (9) АсОН, водн. НСНО,
Ммавн(ОАс)з, ОСМ, кімнатна температура, 2 год., 76 Фо; (п) ТРА, ОСМ, кімнатна температура, 30 хв., 97 905; ()М, М-біс(2-хлоретил)-4-метилбензолсульфонамід, ОІРЕА, 120 "С, 24 год., 50 95, (|)
КзРО», Сиї, (ж)-транс-1,2-діаміноциклогексан, діоксан, 95", 22,5 год., 24 95, (К) мг, МеОнН, обробка ультразвуком, протягом ночі, 40 95. (5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-б-метокси-2-(4-(метил((1Е,45)-4-(4-тозилпіперазин-1- іл/уциклогексил)метил)-аміно)феніл)-1 ,2-дигідроіїзохінолін-3(4Н)-он. (КРЕМ-01-145): "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-дв) 6 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,36 (с, АН), 7,04 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,63-6,53 (м, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 4,45 (п, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,90 (д, У-19,8 Гц, 1Н), 3,78-3,75 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,58-3,55 (м, 1Н), 3,49-3,46 (м, 2Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,13-3,10 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,97 (д, 9-11, 4 Гц, 2Н), 1,77 (д, У-12,9 Гц, 2Н), 1,60- 1,55 (м, 2Н), 1,34-1, 30 (м, 2Н), 1,24 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,01 (кв, У-12,3 Гц, 2Н). (5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-б-метокси-2-(4-(метил((1Е,45)-4-(піперазин- 1- іл)уциклогексил)метил)аміно)-феніл)-1 2-дигідроізохінолін-3(4Н)-он (ВКМ-01-146): "Н-НМР (400
МГу, ОМ50-ав) 5 9,24 (с, 1Н), 7,36 (с, 4Н), 7,04 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,61 (с, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 4,46 (п, У-6,1 Гц, 1Н), 3,91 (д, 9У-19,9 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,58 (д, 9У-19,9 Гц, 2Н), 3,55-3,48 (м, 6Н), 3,15 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,02 (д, 9-11, З Гц, 2Н), 1,82 (д, У-13,0
Гц, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,43 (кв, 9У-11,9 Гц, ЗН), 1,24 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,07- 1,05 (м, 2Н). 3-(4-((17-(4-((1 5,4г)-4-(((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-б-метоксі-3-оксо-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)фенілу/метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-3,6,9,12,15- пентаоксагептадецил)аміно)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон (Спол. Мо 229): "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 11,01 (с, 1Н), 9,07 (шир.с, 1Н), 7,36 (д, У-1,2 Гц, ЗН), 7,30 (дд, У-9,0, 6,4
Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,96 (д, 9У-7,4 Гу, 1Н), 6,91 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,78 (м, 2Н), 6,67-6,46 (м, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 5,12 (дд, У-13,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,45 (п, 9-5, 9 Гц, 2Н), 4,24 (д, 9-171 Гц, 2Н), 413 (д, 9-17,1 Гц, 2Н), 3,91 (д, У-19,9 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,58-3,44 (м, 15Н), 3,38-3,24 (м, 7Н), 3,19- 3,02 (м, 9Н), 2,89 (д, У-2,5 Гц, 4Н), 2,62 (д, 9-17,1 Гц, 2Н), 2,37-2,24 (м, 2Н), 2,03 (д, 9У-17,8 Гц,
ЗН), 1,79 (д, 9-11, 7 Гц, 2Н), 1,24 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,24 (д, 9-6, 0 Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,05 (кв, 9У-12,3 Гц, 2Н).
Приклад 20
Синтез /(25,4К)-1-((5)-2-(5-(4-((15,45)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3- оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл/уфеніл)(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1- ілупентанамідо)-3,3-диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл)феніл)етил)піролідин-2-карбоксаміду (Спол. Мо 233) у їх - що «с ьо ще. ях ее
Кік У й га С
Моди у вче я «Я -х,
ТКА ЛЖИХ Хо, в ше іє ц Я ЗХ еестетттчстеовкх ин ев, яті її шия них ї ак К- фе як сш: ПИ БО вя й НАТЕБІМВЕА СМ ни нік о Як Й Що КУ ви ДЯ
З йно - що Не ЩІ А ях піхву МО шли
До розчину ККМ-01-146 (30 мг, 0,047 ммоль) і СІРЕА (0,12 мл, 0,70 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали трет-бутил-5-бромпентаноат (23 мг, 0,95 ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом ночі при 80 "С. Розчинник випарювали і очищали за допомогою силікагелю рсм/меон (95:5) з одержанням 27 мг (75 965) бажаного продукту.
Розчин трет-бутил-5-(4-((15,4г)-4-(((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3-оксо-
З,4-дигідроізохінолін-2 (1Н)-іл)феніл)(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл) пентаноату (27 мг) в ОСМІТЕА (2:71, З мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2
Зо год. Розчинник випарювали з одержанням цільового продукту, який переносили на наступну стадію без додаткового очищення. 5-(4-((15,41)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3-оксо-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілуфеніл)(метил)-аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)упентанову кислоту з'єднували з (25,48)-1-(5)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл)-4-гідрокси-М-((5)-1-(4-(4-метилтіазол-5- іл/феніл)етил)піролідин-2-карбоксамідом з одержанням Спол. Мо 233. "Н-НМР (400 МГц, ОМ5О- дв) 6 9,00 (с, 1Н), 8,35 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-16,1 Гц, 6Н), 7,03 (с, 1Н), 6,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,59 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 5,10-5,10 (м, 1Н), 4,59-4,56 (м, 1Н), 4,38-4,35 (м, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,69-3,52 (м, 6Н), 3,11-2,96 (м, 6Н), 2,95-2,90 (м, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,74 (д, 9У-0,6 Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,26-
2,14 (м, 2Н), 2,01 (д, 9У-9,9 Гц, ЗН), 2,10-1,90 (м, 6Н), 1,81 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,39 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,24 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,05 (кв, 9У-12,3 Гц, 2Н), 1,03 (с, 9Н).
Наступні сполуки одержували з використанням способів, описаних у прикладах 19 і 20.
Спол. Ме 230: 4-(27-(4-(15,48)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3-оксо-
З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)уфеніл)(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-27-оксо- 3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксагептакозил)аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)ізоіндолін-1,3-діон; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 11,09 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 7,1 Гц, 1Н), 7,36 (с, 4Н), 7,15 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,91 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,59 (д, 9-91 Гу, ЗН), 5,95 (с, 1Н), 5,06 (дд, 9У-12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,46 (дкв, 9У-12,1, 6,2 Гц, 2Н), 4,11 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,65-3,60 (м, 5Н), 3,60-3,40 (м, 34Н), 3,14 (д, 9-6, 9 Гц, 4Н), 2,89 (с,
ЗН), 2,71-2,54 (м, 4Н), 2,13-1,95 (м, ЗН), 1,83-1,79 (м, 2Н), 1,64-1,62 (м, 1Н), 1,49-1,29 (м, 2Н), 1,24 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,05 (кв, У-12,3 Гц, 2Н).
Спол. Мо 231: 3-(4-((14-(4-((15,41)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3-оксо-
З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)уфеніл)(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-14-оксо- 3,6,9,12-тетраоксотетрадецил)аміно)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,б-діон; "Н-НМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 11,01 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 7,36 (с, 4Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,94-6,92 (м,
АН), 6,87-6,78 (м, ЗН), 6,66-6,56 (м, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 5,12 (дд, 9У-13,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 2Н), 4,18-4,09 (м, 2Н), 3,91 (д, 9У-19,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,65-3,47 (м, 16Н), 3,33 (м, ЗН), 3,21-3,02 (м, 4Н), 2,89-2,83 (м, 6Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,40-2,21 (м, 2Н), 2,10-1,95 (м,
ЗН), 1,81 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,24 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,05 (кв, У-12,3 Гц, 2Н).
Спол. Ме 232: 2-(2-(2-(2-(4-(15,48)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3- оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл/уфеніл)х(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1- іл)етоксі)етоксі)етокси)-М-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-іл)лацетамід; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6в) 5 11,02 (с, 1Н), 9,78 (шир.с, 1Н), 7,76 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,56-7,36 (м, 2Н), 7,36 (с, 4Н), 7,04 (с, 1Н), 6,95-6,86 (м, ЗН), 6,84 (с, 2Н), 6,65-6,48 (м, ЗН), 5,95 (с, 1Н), 5,12 (дд, 9У-13,2, 5,1 Гу, 1Н), 4,51-4,27 (м, 2Н), 4,17 (с, 1Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,70-3,50 (м, 16Н), 3,30- 3,20 (м, ЗН), 3,15 (м, 7Н), 2,89 (д, У-6,5 Гц, 4Н), 2,56 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 2,10-1,95 (м, ЗН), 1,81 (д,
Зо 912,5 Гу, 2Н), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,24 (д, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,05 (кв, У-12,3 Гц, 2Н).
Спол. Ме 234: 4-(15-(4-(15,48)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3-оксо-
З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)уфеніл)(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-15-оксо- 3,6,9,12-тетраоксапентадецил)аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діон; 1ІНА-НМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 11,09 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 7,1 Гц, 1Н), 7,36 (с, 4Н), 7,15 (д, у3-8,6 Гц, 1Н), 7,09-6,98 (м, 2Н), 6,91 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,68-6,51 (м, ЗН), 5,94 (с, 1Н), 5,06 (дд, У-12,9, 5,4 Гу, 1Н), 4,46 (дкв, У-12,2, 5,68 Гц, 2Н), 4,10 (д, 9У-141 Гц, 2Н), 3,91 (д, 9-19,8
Гц, 2Н), 3,62 (тд, У-6,0, 3,8 Гц, 4Н), 3,59-3,52 (м, 4Н), 3,59-3,40 (м, 15Н), 3,13 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,05-3,00 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 3,95-2,82 (м, 2Н), 2,55-2,50 (м, ЗН), 2,10-1,90 (м, ЗН), 1,80 (д,
У-12,5 Гц, 2Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,36 (м, 2Н), 1,24 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,04 (кв, У-12,2 Гц, 2Н).
Спол. Мо 235: 4-((2-(2-(2-(3-(4-(15,48)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3- оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл/уфеніл)(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-3- оксопропоксі)етоксі)етоксі)етил)аміно)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіндолін-1,3-діон; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 11,09 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 7,1 Гц, 1Н), 7,36 (с, 4Н), 7,15 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 7,09-6,98 (м, 2Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,59 (м, ЗН), 5,94 (с, 1Н), 5,06 (дд, у-12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,45 (п, 9У-6,1 Гц, 2Н), 4,16-4,03 (м, 1Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,65- 3,60 (м, 4Н), 3,59-3,25 (м, 14Н), 3,13 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,05-3,00 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 3,95-2,82 (м, 2Н), 2,55-2,50 (м, ЗН), 2,10-1,90 (м, ЗН), 1,80 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,36 (м, 2Н), 1,24 (д, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,04 (кв, У-12,2 Гц, 2Н).
Спол. Ме 236: (25,4К)-1-((5)-17-(трет-бутил)-1-(4-(15,48)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7- ізопропокси-б-метоксі-3-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)уфеніл)(метил)аміно)метил)- циклогексил)піперазин-1-іл)-15-оксо-3,6,9,12-тетраокса-16-азаоктадекан-18-оїл)-4-гідрокси-М- ((5)-1-(4-(4-метилтіазол-2-іл/уфеніл)етил)піролідин-2-карбоксамід; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,00 (с, 1Н), 8,37 (д, 927,7 Гу, 1Н), 7,87 (д, У-9,3 Гу, 1Н), 7,51-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,36 (с, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 6,98-6,88 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,59 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 4,92 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 4,54 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 2Н), 4,29 (шир.с, 1Н), 3,91 (д, У-19,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,69-3,54 (м, 15Н), 3,53-3,44 (м, 11Н), 3,30-3,22 (м, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 3,15 (д, 9-6, 9
Гц, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,39-2,31 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, ЗН), 1,87-1,74 (м, ЗН), 1,65-1,61
(м, 2Н), 1,38 (д, 9-6, 9 Гц, ЗН), 1,24 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,07 (кв, У-12,3 Гц, 2Н), 0,94 (с, 9Н).
Спол. Ме 237: 1-(4-(15,4Н)-4-((4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-7-ізопропокси-6-метоксі-3-оксо-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)феніл)у"(метил)аміно)метил)циклогексил)піперазин-1-іл)-М-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-іл)-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амід; "Н-ЯМР. (400
МГц, ОМО-ав) 5 11,03 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 7,83 (дд, 9-74, 1,6 Гц, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,36 (с,
АН), 7,03 (с, 1Н), 6,91 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,71-6,50 (м, 2Н), 5,94 (с, 2Н), 5,16 (дд,
У-13,2, 5,1 Гц, 1ТН), 4,45 (дт, 9У-12,3,6,2 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,91 (д, У-19,8 Гц, 2Н), 3,74 (с, 5Н), 3,64-3,43 (м, 17Н), 3,20-3,10 (м, 9Н), 2,90 (д, 9-22 Гц, ЗН), 2,65-2,60 (м, 2Н), 2,48- 2,42 (м, 2Н), 2,39-2,24 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, ЗН), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,65-1,60 (м, 2Н), 1,47-1,33 (м, 2Н), 1,24 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,19 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 1,12-0,97 (м, 2Н).
Приклад 21
Активність іл міт
Активність інгібування росту клітин репрезентативних деструкторів білла МОМ2 визначали за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеїТПег-СІоФ). Клітини висівали в 384-ямкові білі непрозорі планшети для культури клітин з густиною 2000 клітин/ямку з серійно розведеними сполуками і інкубували при 37 "С у атмосфері 95 95 повітря і 5 95 СО» протягом 4 днів. Життєздатність клітин визначали з використанням набору для люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеїйТГйег-СіоФ (Рготеда, Мадізоп, УМ!) відповідно до інструкції виготовлювача. Коротко, об'єм реагенту СейПТйег-СіоФ, що дорівнює об'єму клітинного культурального середовища, додавали в кожну ямку, і потім планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 10-20 хвилин. Люмінесцентний сигнал вимірювали з використанням мультимодального мікропланшетного рідера Тесап Іпіпйе М1000 (Тесап, МоггізміПе, МО).
Напівмаксимальну інгібуючу концентрацію (ІСво) розраховували з використанням програмного забезпечення СгарпРаай Ргіхт 5 (СсгарпРайд Зоїм'аге, І а доПа, СА). Спол. А (інгібітор МОМ2; див. сполуку прикладу Ме 22 05 8629141) має значення ІСвхо 0,086 мкМ у клітинній лінії К54; 11 ї ІСво 0,100 мкМ у клітинній лінії ММ4-11. Структура Спол. А являє собою:
Оси ом
Яке мух ян ет КК ще ше ; ї я
СТЬ д
Коо)
Таблиця З нннижиннншшт: пиши ших ли 91111111 0б0077777171717117111111111111001631 нини пиши пили ам 111111
Таблиця З 25111111111111111111111060074. 11111111 002611111111717111111111111п008111111 11111 27111111711111111111110б0046 7 11111111 2811111111711111111111110007 11111111 нишпиинининнш нин нини 80111116 г нннннЕШІиИВ и СТЕ Я ПО нннжинининши нини нини 88111111111171111111111111000209 11111111 84111111 060178.. 11111111 пнниннннннн:ЛТиИ СТУ ДНЯ ПОЛО 09611111 1111111111111000374.. 11111111 ниннннхІи ТЕ НЯ ПОЛО нннннннннХІИИНИИИИИННИННИ СУТ Я ПО 8911111111117111111111111б0016111 11111111 нини пиши пили 4а11171111111111111067711 11111111 нинснининннисжнннинишишишиши 0007451111117171111111111110085.........Й.Й. 1.111111 ннннИШИ У и ОТ Я ПО 581111111111111111111111116б0058 11111111 57111116 нини: и ЕТ Р Я ПО 06011111 04047 111111 о в111111111111111111110098. 11111111
Приклад 22
Руйнування МОМ і активація р53 у клітинній лінії К54/11 Клітини К54;11 обробляли Спол.
А, Спол. В, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 протягом 2 годин, потім збирали і лізували. Клітинний лізат піддавали вестерн-блотинг-аналізу. Див. фіг. 1. Рівень білла МОМ2 значно знизився після обробки Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 у порівнянні із Спол. А, указуючи на руйнування МОМ2.
Структура Спол. В являє собою:
ро Коти м 7 М
Ха
КО уж, ун - бе а
Г24
Приклад 23
Руйнування МОМА і активація р53 у клітинній лінії ММ4-11
Клітини ММ4-11 обробляли Спол. А, Спол. В, Спол. Мо 15 ії Спол. Мо 22 протягом 2 годин, потім збирали і лізували. Клітинний лізат піддавали вестерн-блотинг-аналізу. Див. фіг. 2. Рівень білка МОМ2 значно знизився після обробки Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 у порівнянні із Спол. А, указуючи на руйнування МОМ2.
Приклад 24
Активація ро3 нижчерозташованих генів-мішеней деструкторами МОМ2
Клітини К54;11 обробляли Спол. А (0,3 мкМ), Спол. Мо 15 (10 нМ) і Спол. Мо 22 (10 нМ) протягом 3, 6 або 12 годин, і потім збирали і промивали. Зразки мРНК екстрагували із клітин і потім піддавали кількісній ЗТ-ПЛР у реальному часі для аналізу рівнів мРНК трьох репрезентативних генів-мішеней р53: р21, який індукує зупинення клітинного циклу, і РОМА і
ВАХ, які приводять до апоптозу. Значна активація цих ро3 нижчерозташованих генів-мішеней виявлена зі Спол. А, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22. Див. фіг. З, фіг. 4 ї фіг. 5.
Приклад 25
Руйнування МОМ2 сполуками винаходу
Клітини К54;11 попередньо інкубували з інгібітором протеасоми МО-132 (20 мкМ) або не піддавали попередній інкубації протягом 2 годин. Потім, клітини обробляли Спол. А (0,3 мкМ),
Спол. Мо 14 (0,03 мкМ), Спол. Мо 15 (0,01 мкМ) і Спол. Мо 22 (0,01 мкМ) протягом 2 годин, потім збирали і лізували. Клітинний лізат піддавали вестерн-блотинг-аналізу. Див. фіг. 6. Під час відсутності попередньої інкубації з МО-132, рівень білала МОМаО2 значно знизився після обробки сполуками винаходу в порівнянні із Спол. А. Однак у присутності МО-132 значне руйнування
МОМ2 не було виявлене зі сполуками винаходу, що вказує на те, що руйнування МОМ2 сполуками винаходу залежить від протеасоми.
Приклад 26
Руйнування МОМ2 сполуками винаходу є цереблон (СКВМ)-залежним
Клітини К54;11 попередньо інкубували з різними концентраціями Спол. С для конкуренції за зв'язування фталіміду з СЕВМ, або ОМ5О, протягом 2 годин перед додаванням Спол. А, Спол.
Мо 14, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22. Потім клітини обробляли разом з 10, 20 або 30 мкМ Спол. С і зростаючою концентрацією Спол. А, Спол. Мо 14, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 протягом 4 днів, з початковою концентрацією клітин -15000/ямку. Інгібування росту клітин визначали методом
МУ5Т. Див. таблиці 4, 5 і 6. Значні зсуви в правій частині кривих залежності від дози спостерігалися зі Спол. Мо 14, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 зі спільною обробкою Спол. С.
Структура Спол. С являє собою: труть ро ва й дина
Таблиця 4 11111111 ооо | коефіцієнтХілла | - ІСю
Таблиця 5 11111111 щооіСю | коефіцієнтХілла | - ІСю
Таблиця 6 11111111 цо0іСвю | коефіцієнтХілла | - ІСю
Приклад 27
Руйнування МОМ2 сполуками винаходу є цереблон (СКВМ)-залежним
Клітини К54;11 попередньо інкубували з 30 мкМ Спол. С для конкуренції за зв'язування фталіміду з СЕВМ, або ОМ5О, протягом 2 годин перед додаванням Спол. А, Спол. Мо 14, Спол.
Мо 15 і Спол. Мо 22. У вестерн-блотингу клітини К54/11 потім спільно обробляли зазначеними сполуками в зазначених концентраціях після попередньої інкубації. Див. фіг. 7. Ці дані показують, що як руйнування МОМА, так і активація р53 за допомогою Спол. Мо 14, Спол. Мо 15 і
Спол. Мо 22 значно конкурували зі Спол. С, указуючи, що вони є залежними від СКВМ.
Приклад 28
Активність інгібування росту клітин сполук винаходу є роЗ-залежною
Клітини К54;11 зі стабільним 5ПКМА нокдауном р53 або трансфікованим 5ПЕМА вектором контролю обробляли Спол. А, Спол. В, Спол. Мо 14, Спол. Мо 21, Спол. Мо 15 і Спол. Мо 22 протягом 4 днів з концентрацією клітин «15000/ямку. Інгібування росту клітин визначали методом МУ5Т. Див. таблицю 7 (роз) і таблицю 8 (контроль). Значне збільшення значень ІСво сполук винаходу в р5З-нокдаун клітинах К54;11 спостерігалося в порівнянні з такими в контрольних клітинах 5п. Ці результати показують, що активність сполук винаходу значною мірою залежить від р53. Ефективність нокдауну р53 визначали вестерн-блотингом для рівнів білка р53 з або без обробки Спол. А (1 мкМ) протягом 2 годин. Див. фіг. 8.
Таблиця 7
В5А;11 5п роз 71111111 | Спол.А | Спол.В | Спол.14 | Спол.2і | Спол.15 | Спол. 22 0.9926 0.7537 -0.3000 0.6196 -0.9565 -0.8628 -0.4240 -0.7973 -0.4731 -0.4410 -0.8905 -0.8833 9.832. 5.671 0.5012 4.165 0.1105 0.1371
Таблиця 8
КБЗ4;11 5п контроль 71111111 | Спол.А | Спол.В | Спол.14 | Спол.21 | Спол.15 | Спол.22 -1.011 -1.069 -2.014 -1.882 -2.127 -2.025 -141155 -0.9620 -1.475 -1.448 -1.626 -1.567 0.09748 0.08528 0.009674 0.01311 0.007469 0.009445
Слід розуміти, що вищенаведені варіанти здійснення і приклади не призначені для обмеження в будь-якому відношенні обсягу винаходу і формула винаходу, представлена в даному документі, призначена для охоплення всіх варіантів здійснення і прикладів, незалежно від того, чи у явному вигляді вони представлені в даному документі.
Усі патенти і публікації, наведені в даному описі, повністю включені як посилання в повному обсязі.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що має формулу І-А: АТ-Т-ВИ, І-А або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: А! вибраний із групи, що складається 3: , нМм-щога нМ-о- 48 Ощи ! нМ-о- 5 Ох т «а Оу 7 ся норах їв ШИ 17 ї в алое в? М й Кк оавнес У" 12а аю не 124 М в'я см М н Н Аог8 А-48 А-Б8 щ : од ба М Й аї12 ато нМм-вогь Оу й Оу в да" Щ-Шх з 17 М и ; м й Аді й Лови в" г аріге м діа тк Не вки о о в й Гач СМ Н веб Н А-86 , А-5З3 та дов де: Ве і К!2а незалежно вибрані з групи, що складається з водню і необов'язково заміщеного С-- валкілу; або
Вес р 29, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членний необов'язково заміщений циклоалкіл або 4-8-ч-ленний необов'язково заміщений гетероцикло; ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу і гетероалкілу; А" вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; В"? вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; Вгга вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикло, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; В22Ь вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикло, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; ОС" вибраний з групи, що складається з алкіленілу, феніленілу, гетероариленілу, циклоалкіленілу і гетероцикленілу; ит ГА -е являє собою конденсований необов'язково заміщений феніл, конденсований необов'язково заміщений тієніл, конденсований необов'язково заміщений опіридил або конденсовану необов'язково заміщену піримідильну групу; Ве», ВеЄ, Ва! і Да!2, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену; Ваз ії На незалежно вибрані із групи, що складається з водню, галогену, Сі-алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; Вег!З вибраний із групи, що складається з водню, С.:-залкілу і Сз-- циклоалкілу; т являє собою -Х!1-І 2-41-; Х' являє собою Х2; або Х!' відсутній; Х? вибраний із групи, що складається з -М(Н)С(-0)-, С(-0О)М(Н)-, -С(-0)М(Н)Б(О) 2, - МНС -ОЖН)-, -КНС(-О)0-, -0ОС(-О)М(Н)-, -505-, -О-, -М(Н)-, -502М(Н)-, -Н)БО»-, -СНь-, - СнН-СН- і-СЕС-; Зо Ї? вибраний із групи, що складається з алкіленілу, гетероалкіленілу, -А"-(СНг)т-УМ-(СНг)п- і - (СНг)т-М/-(СНг)-О-(СНг)х-; або І? відсутній; А? вибраний із групи, що складається з 5-членного гетероариленілу і б-членного гетероариленілу; або А" відсутній; МУ вибраний із групи, що складається з феніленілу, 5-ч-ленного гетероариленілу, б-членного гетероариленілу, гетероцикленілу і циклоалкіленілу; т має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, б або 7; п має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; и має значення 0, 1, 2 або 3; у має значення 1, 2, З або 4; У вибраний із групи, що складається з -С-С-, -СНеСН-, -СНе-, -0-, -М(В2Б)-, -С(-О)М(В2е)-, - М(829)2(-О)СНгО- і Щ(Нге)С(-О)СНгМ(В2)-; або У відсутній; де атом азоту карбоксаміду в -М(Н29)С(-0)СнНего- і -М(Н2е)С(-О0)СНоМ(В)- і атом вуглецю в - С(О)М(Вге)- приєднаний до 12; га, дев, ге, ІНго, дге і Веї, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і С.- 4алкілу; В' вибраний із групи, що складається з: нм о а Й "Ср ї5 з - Ва й А: вибраний із групи, що складається з -С(В'ба)-- і -М-; Аг вибраний із групи, що складається з -С(В65)- і -М-; АЗ вибраний із групи, що складається з -С(В6с)-- і -М-;
С вибраний із групи, що складається з -С(ІН'69)-- і -М-; 2 вибраний із групи, що складається з -СН?5 і -С(-0)-; В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу і фтору; В'ба вибраний із групи, що складається з водню, галогену і С:-4алкілу; ДАЄ вибраний із групи, що складається з водню, галогену і С:-залкілу; В'Єе вибраний із групи, що складається з водню, галогену і С.:-«алкілу; і В'ЯЗ вибраний із групи, що складається з водню, галогену і С:-залкілу.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: А! являє собою: З ния 5 з-д зе ня 7 й й й ;Е ще х «й « В'Ю шу сх Мей т " дохо кра «У ил ему й кто в в і " А-35.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: А! являє собою: нМ-а-ї Ох еМН с Е М о М с ї А-100.
4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де С" являє собою циклоалкіленіл, вибраний із групи, що складається з: -ба-У гу ер - пох х М " м : та М .
5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, що має формулу МІЇ: ва ре хх г пре у й Ну Ж- Зв 00 не Муче Що Ш-й і удо ЗМ ж М ве чу. ше 135 І Ї Зак ї їх в М й Ї на М щоО ; МІ! де: Вге ії Вга, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членний циклоалкіл або б--ленний необов'язково заміщений циклоалкіл; В'" являє собою:
реа доба вх КЯ ді 1 Хр? хх я - що веде о А" являє собою -С(Н2ос)--; Дгба, дгбь | дгос. кожний, являють собою водень; дгоа | дог незалежно вибрані із групи, що складається з водню і галогену; В'ВЬ, Д'8с | Вд'8а, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню і галогену; і Вга ії детв, кожний незалежно, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, С:-4алкілу, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси.
6. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де 17 являє собою С.- 1галкіленіл.
7. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де І? являє собою 3-12- членний гетеросалкіленіл.
8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: 7 являє собою -А"-(СНг)т-МУ/-(СНег)п-; і А" відсутній.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де М/ являє собою гетероцикленіл.
10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де 12 вибраний з групи, що складається 3: І ЩА у ; Бена м о Меснаю у фен МС, 17-18 25 К-снн-М сні , фан і рлв І247 і (сно т-сн- З 2418
11. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де т має значення 0, і п має значення 0 або 1.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де У" являє собою - С-б-.
13. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де В' вибраний з групи, що складається 3: годе) о о чн Мн о М о М ІФ) сили та 7- .
14. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, вибрана з групи, що складається з: Зо
Ге по їх Н Ок пн Е ше, нос с В С Ї я а й НН де У ве Й х у КЗ Й ПЕ Мою М м вк Код и КТ ї ії в ре енінио сим МІ сет ї му шу Я ще г шу с а В г 1 Е М в : Я Щи М ке й : дм КО ! не Чу 2 - Ботяху» ке пори «Кожну серія м ОК , пою . 4 У У нн и в в а в Ох ка ци я ВИЩУ Я мий х ЄМ ща щи о ННЯ пт. а ЧІ Кох ши пог сах в що чн За зи рути тк вда дню, ве КВ й З нн Ки бак ня ! В сер В Й ; вес ! ТУ Ж ки ки еще в я В І чию т Кетнтя Е ще Са ХУ на щи НІ С й їм ба Н д сві о ХЕ Б сх ак и ще М Ж ке ке ке Бе сита ее -ме вес т зай в ї В Ех кн я хання а сени ВН те НИ р я важче тя що : Ех дитя шк ен КО їй етно
Що пе Нд с х ож (й ще в Кокс: Й я М АВМ осв ЧИ я ся їм ш Бан й 2 ш-й КО з мк КА іш дулі ди ним, реа дрняй Її За і- с пам р З ниє кан ве, нд Гая В - чи в Н зв : зв ще а ОЙ рюють щих т Ко Но КО мое я Й ОІВ Су тит в АХ шен щі у х пев й т х Ме Кен Кен В ) ще Шо уж чі «ер с и; ї ї (У ак насе Шан в КО в-во яд й ех шк Ка я ва все: ШИ ; дви Ж сетей "МН шви м - Ії те ОК долини м нн Зх Мч дує я Я С овноко -е Бк я и ее о : п ВО А итвн а шт
Х. й. г ех М ен и ї р й хо ДН КесеН : т лиц си щ вне ШИ с пи Мескон Мо Н НИК: х «З р. ї ер у, і з Кк в Мн 7 ой М іх
Се б тчретнинм те - ще денний, Яени ШО: ножа В с М ПН и ве нн Н й си КИ 7 . Е; я їй х ситу, Ко ще тер реть т . й о жі НК й є учи ут тики ме М ва км, дних ЖИ НЕ ІЙ г й НО кий іа ї В ягр.ОКН о г пе ке "х 2 «т ши м ри То Я й пд ричні ІН 3 тт Я М пень и щи а ех . як Ти аж с мер пет о Фо ща пов че і вна З Мови ШИ їе й нем в шо КО й сера Що т а ех ма з з на З у сов я дити я ду Фото тя те т Шо ян я Ні КЕ лен ж Ме побчк екв з За ред : жовт дух Х вл о я з а х Е й « я дб, В
М. їж щХ М х З : ї Ч Ів: йон Зк ни і гу ню Дн М І Ех Е стаю, увн Біляші бр пря МК й ще Щити 4 ан нн «ША пивна а з а и ее я дебчат КВМ НУ її в а У вени ШУ су ЯК З : веб 5 п в Бе с Щеня Ок я п М дня :; Ї Й Ом З «чу швіденту Сх НУ 0 В.Я а а Зеитя - ще ЕВ м е де й й сен КО м ет КО их В ная КИ ее Її ик КМ я КЕ тут (й у У з | ЕЕ де і т і: ак 5 і-й ве Ше су їн ї. ка ее АТ х Ка 5 " ож з и Те ее бндиту й Н с, лу пр ві І ек ВИШ ї п ЧО он ОМ І Не ї Е сн Й ЧИ й Ше: м ве во х пн ОТ ПЕ ее І і й з що я. пет ди и нена ск т п щу нщ дент АТ в СН Зкрй ма Ї НО я ЯН ь реж Й и ЧІ сх Бе кн ри че щи ре тА
НИ. січі ге й пе ЕЕ пак тує -8 в п т ча «хх- ни ех бФгт І Е Щ З щ се КБ : ее " Е За кох : от син й Ку у ен а кн ей ВМ дя ї кОм Х ач НУ ЩЕ СОН ер се -К ей х р вро х сет чне лк Лют ие Кк ж що й пен Кт вк мо ВМ ва ІЗ Щі х (З Що НН ше дети, яти дн мл жі ЧИ щі ва иа с тя і о пе : у х х почи ЧЕН що і чн Коти и Бинт ї б ярих ще г З Ся й к м й ки и я У і пове осно - у го. те 2 щ м свв и ЩІ Ми КІ ї г Х сш У Мк Ходи -Е ЕК шо ЖК т . пет ЕЗ слой ОЗ о ей у не : с я Ки чит, У 1 жЖж ше щ ву х я " воло нн п В ОТ 5 ок меди, І Кз го ООН хи Ми как ШІ --е х Й 2 еще т Й ях ку і5 ї Ст Ком я х пит, ВО зник ЕХ КЕ А Її п ни пек: В: г й Н Б 3 шк ра х овен Ко Мі ЩЕ М же х В не ек МЕ А Ин Ми ес -х а ія я йц Н ря «Й М 2 ож пе бою с и ЧОВНІ ев Есе щит ет, ї й ие де Ел а В па АН Е що ді її З деку я СЕ РО ще ми, ННЯ ї в-Н жа її ек НВ й ГАКИНЕ ау Ме х я Я б й ль КН Є туди о, І ча шен сині бо Й н я ( - ема и ная КЕ Схри оо В дійде глечик А п ЦК поту в ОВУКК ії й сот сети » рт У пре ВО м І ян ее г старе ее дою г
В Му сшчитя не: п: с Я шо ет р до вени их х.. Кая у "х тре т АХ Б р тилу х шч оту, дсвн Бу вч вч їх 41 певні зу Пе М - се пу ди, лекм мВ ВОК оно ся Кз Кя ее шо й І ай м : пен ОО її пр тв Х М р ре Бртни КИТУ, ЕЕ ї 2 шпееьр В т й НІ прати З й семи, ЗИ дн, ГЕН ва р ев ШИ а - то КМ щі й ІКТ Я иеви пен КМ, хі б. др | Я К КД нь я той Поу У У М ках рук м А С ие я се ск 2 нер х утри ше су ть ач ке хм у їх 4-4 гречані ем В со туди дит а щ с пн ЗМ й З осо щока У в х - тег щ Пан ШОН вий ин а осені Гая ще п я не ча ї Й Ж о "м ж ма о ШИ М Еф с хе а я ї Б ей Є : тух ж. пер дикі з:
овен ут дет поне оте й ї ї -к Х о У вх паст ШЕ Не І ко и лозі й сей й
АВ . м ча х на
Бі. Ми ПО ше Ак м ЩО "йЖ й К ЩО чн ЖК чен й Др пи Ян й ек з ши ВВ де сни І ШВЬ С Осн йо М щі ще бе Я ї, стей лю В а пед, У : - ин ї й а ая окон тр м - в сей и: со й Ю-ЦВ мн --в : ки ЦІЙ В сь и Га ту БУ де Св ЗН : пси ЗЕ М еле СД Еолюдюи бю не пит Нм 7 с г ще ; сити вн з вич Шин пек, (о нн ка НН ня й х - Мк МН й С з - ММ АК - гу : ДОН Мотрі и Тщ Енн де Мр ї ит зи п й Її С ІС прое В 7 х яв Н м я За й ше Мат яв й о її Я Здй з. скиби х ваше У ме чл ос Ї -х б щиеЄ кі о я в поток НЕ сечетя с пуб зр - р хг ой щей, з НУ те у і: ще КО з ня зе пе я Кора рф че ї я
. о пи ен ИВ а. панди інт І й Б В и Кк ох ї її чи Й Ї 5 ях «доня ся Бе МА й чи як п ке вк Ї Бош в вух Гм ожо рибі ен МИ О ій . ї й ес В и Бижя Кз -- МО як, ал Болти, с: и а - як й з ШИК і пх о. ї Мо ВН пвх Ше ги шен М.Й шооои п я М щез щ ї З я пе ру ть щу» яв о вн со й С. дню, З ха ОВО ж ще в Ши у ся С ; ІН пе й 1 пух х з шо й тери Ко вх ль я. А ех 5 зд кет . Мн щ щи ех, ЯН 1 з Ко ка ж 5. х м кл в А а У ж, орди с Да ще В г У ї ку а й х пе я пр декрет ке Бе УТ, Я а і: о кН сн шень ев с ан ни ВИНИ ЦД -7ї ще я Бк ів х ї ; ск т х ре А Да "Де п є: її ст Ї ря е КО тури дети : ке й Н щ г кт ЖК ГУ : їх ЧЕ Хоидн ої Б вид ке й Що не усі Ж їй те щі КВ г ши х . Еш ит З дк МУ й ОшИю ай гру імени т ї і п я ця Я Жовті Х я Шу А дек - і: ВИ ст ц с й вх к. Бе р 7 щ :
Ел. я її йо Ка пичяен о р я В Що пе В ди я К їОК- ух т що дкщрчни т І роса А Н жи Тк дк МА Поу їжі жк ст Вк Й ред пре Ж ет ї Бе МЕЖ х Ех і пеня я ї т в жен пре зі Км Син МЕ НКУ я АК х ки Ж ТУ ни ой усне гас щк Щ й-Н кр Я й ше ЧЕ шк Не І С ЕТ ТВ, Емо ж нн тують Ди НИ щит К г я т вх їх дв ший а й пон кит Е дер Жь и Кк пово а тн « шлю НН її се т ук рос ЧК У х х їз иа тором ай а щ КЕ Ме В шк ш рути М В льне ні сени Не З і х чу З 4ро-ку ще пил Я - х ж Кк Гак сни У й й Ба в «г те ДНК ОО пе ЦК стей і: зе ИН ь р р ТК НИ сх Б ст км ще о наше Е сир ра ди МН З а коми ЩО нс ве в Я да а ги " т яю Ж т ; Я Го М як кю Е, дет шк Кос : . ож Кон і в ті г с я Е г їн Е ГК) Под ВІ а не ч як вид що жеей КН БккЗ що дося, КУ рані : ПДК ле ни щі на их Я цк Аня я ї М ИЩКУ ання ай 1 Я ох в ЩО ТЕ ік Я У шо Я ке п Ж ве З б дей ни: ; и я рити о дити сій ; се В В Яд З М А А т 8 ї и: пря ше (9 ен я дк яко У дит дани В о ве ЧЛ ке с Я Ше ка о в ее ! Кози й З : он НН У в я я к і я ша г м м
Ц 1. и ША М вет ов т вежю в я ; пт и" ВИ ю іш ї роза пе чи у кт шт г й щи ши КЕ петет їни - НІШІ ке Ше) : пес Сам я ї Гн) ше ден Го) Гра КО, Не МИ оКодкжя ши о ї рей оз "н ск: а 1 Ей Ким веду М ку с и? з сл ца в Еретрдх Ксть т ех, і. ой) дис 2 ре су вч єї І; і гг ть (й ско Жахи от фе Те, й свід Я г . у М З ск й ян т пох М: суч потр а Х Ода ни є ШВи по Іа ДЯ «БМ ит ї щі вх о Ше Под, пеийи Ши ї ситу тв : Ерні ок ше др що М з Щі ро о З от й зо 1 : т би Кун ке «Й М Кй що Н сш фе а Батия лу ля с дес ект, Ми що я ЩЕ є вч обои не ОО Овен ке ий вн ай Є Ме М : ша х п учи ; Е ра а он дини Ше Бе н нео шорт В Кн і ее чи ді й ж ; вн о ун І Кл
Ко. Га ех |Е їв. "В а У с і дн Я їм и війт со й . рови ше рик а поети ще м ї К- ЖЕ Ж ск іш се й х со В йнех же ан: 2 і веркіткнт се у че т ни ще г «х Є в ок АСУ нни сн бкн Н Он ж я Х дек Є їх ще ь Беж й х є ох Кт ун Бу Кв ще шоу в Ж че ЧАТЬ я в, ТОГО ха шо ек я : Гете МЛ шоу я
У - М ту Ко етюд І: лиш ди дит ек ї ї Н ей Хят досто нюх шини спе, З р . а ї ния ПК яз ситеец о кт ттки й пе ча Чу ох сон их г Зк ї Мт со Її Ми й Р З оч Щі деки В І дя : се чую я пре рись кан шо Н шХюрєу КЕ - НЕ З і Іа Ше сих в ше ду й : ше Бу се не Би гу сек З ка ней ве У А ут З ст ки н КА м век Б хз : Ав Ї щНй я й І а ІІ шен, я ря о і ! т м ме ай 55 скит Ще г Бе сек шо ХО В : ал З Се з "й «у ВН веб пе: КН Кана Ох Мити А вах "н їв й дич неї ре Ка х й г хи Мн ра щи дон тех, верх не Кот уєтьдятть до ТВ З са ше : й зер ЯК ях Хна " Г В рн о пс й жи деко ке ща і ни КО Го ї ре х пртчнеттм ГО Кк ча ВІ кит, щ де х Ка . нище Хей ре ну сг НМ І: о МВ г ке кі фут ка яр Н т Й хи яке ичкк, По зе Я в: м То ж.
Ї- Ша зе і р ж-ки шк сна А рр ин о : Ява збі Й ср й оо Е І Б я я В мае тот, ре ш--Х ших я ле ! У Щ м Я ТОК Е т дея ен ! М вла ех мо : «о ос Н й ї я З-в сх рт сн Н са сих Е ВМ й оо м ву п а и сет» бе ій 2 І; Я шт ко : ца М й в Па ад "7 же) Ким г ее З у а -е Є А ї | ша на Й з, 2 і ї ОО ін м Пе КИ ера м я ля : е я Сей ї а х ГО ба зав прое ТИ і в КИ Її зр й
АК м-код повні -ю ри у Ко с ен ще х се М Ви Ї щ у утік паче М В: шк: и К й і й ос нг дич Соня Я ї кос с маки жк Кр, і свіч шт ня ж є Мо сю --я ЇЇ ве Я: р-КН з Кт ї СЕ ри фея ї ГУТя Кв, те ща: вн зони в ІЯ р жа й ун й Кр вели в й В! НЕрея ши й, пеки ни ж ша ї Н Знов Ка пря ТМ го се й ой ее ча , Бен Мк а ба Ї - х Га по з жи Н у с Й ев ех З но ся же кл Кк вом Н А в х ву : кі З рих тля те я ку сеюясь г Я я о КО г Ні иа ра Ї їх уні 3 ке «я її» ок дечяачн я ІЙ НЕ к нс а т х ИН й й і в зе х їде З ячя ке сих ек ЕД пе мВ ж ме ов. що З Із ОХ над пд КК ї з и Ж ї Я - а 7 Брест ва не я зн чих (3. пре
Зо й РА.
МА ОЇ іш че о си НІ дно ї й ння а Ох они а Ку Мч го : ше й яти В ик : й, х ябит КВ пе Ме нн дж ще ІТу прак» я не В Пори ин ! Шо її Тв ї «І ї геть зв не ! ОВ УІ вчи сні у, як Ю Й мо с Кут ее Ме Кк «КН що я сет Ту се ут я М Хе вої Ї Сн ра и і кит Ба о Мои в БИ незнИ : она с З й оз Шик і алу и о шини Ж ц -- є в ші У Я ач ї Мч, се х є Б че Ха сю А, ї кни ра м шия ке ва " ї і я и акту вно р р ЩО і Фе пк - ї з » жтх хо у те яти деки : - ї НИ Хе е зай ее патч о си; їх рай У і сем А Во І вит че хх кк ши В ЩО Й
ТЗ ГУ р и - я Е «а ІЗ В Й ! пох пе Яких КМ Е пет А у ря і Кк на ШШК . ій й Но шк, ІЩЕ В ча Кат ех - нн су Єдиний у Н пт па ? Із ї пи я З Ї Ху я ве НК з Бут З цех сл -ї й То вчу ві Ко ойеМя меш Є Ж нення К: й ре я аку Ж ря ою т Єр ік, но. й и: НЯ. й : пед ни З синя т др ВК Кай е Й реа « Є и битою що у ЩЕ Ф З я би, -цЧ8 Ге ОК она що не АХ З й Ка у : М а я оКнитичн щ-я «ЗЕД в З етчух ії ех в А я 7 М би хи г І; ме Ж ІЗ Щи я шк Ме й . хи Н дея ший . ек Шо нин й ї гол Й К 7 ру Ж ос-екк М у - : ра гі Ж шен і КУ За ме що а Хай ї ще ї он МИШКИ го КОЦОНЄ ок . ний й ве Шен 2 Фа З - клон, тех Ми чав Вед Ко че сива
З МК шен щ ший : сі й ву я З ВК ТО ВОя-Н ач: . не ря З Ше :
щит. я Я МН Е Ше Ди дО ут вчив ча я -оОКя Щ ше Я баню, М вед ря ще КИ НО пом Ку (в. Її ; ше ще . пт - « и - брекети г пак шу я Н НІ Щ й їмкху Я шим БЩИКЯ кр Я пооб Ше й ря КН ї итий т- нку а ЧУ ЩЕ Водах я КО ся ЕВ я й ВХ Зшм ; ї щу з уст рив й Болю жи Я ПД печечці - В Шило ши чи ет З о пек щої ЩА й ная ок г тань В "НН У в х Кв ил т ЕД я Бе Ще свв зегх М; ов гро т щу Шк Ба В ї оо те а НИ: Хкрии Не їх зеттійн : пе й х ме яті б ота пбдійнх З п у В пт ЕТ ори. Ше ШУ й що й р з ДАН Е кеоїни ї Ск Ес рт ге по "В З я пет и и В ве Кн й Во ан дуг дув Н п вн пи СКУ щ ї Ба дим В Зою Ці е КД зай ке х п їв о асвен Б пелетні Ци М тн ок ет в ії: ци ! З ТЕ пече ТЕ - йо Те , ре ЩЕ ; ни : Ні шо чо стА, р п Гута ИЦЬ ДЕЩО ни але У Я пе ож Хід раці у пс пе уж У КІ За ре є кої їй Км поля Й ве ці й: - : р КО НЕ окр итВ Ж" В Кт У тн Ху М п ка ем кн яка Е ЕІ Н а А Н х СЕ дб, Я ООН ет . нач " зн дл і 3 х Кох ї (З ер явне о хни М ї чани «Мошвтекі М сарі 7 т пока, «- й км ТЕНТ дети КН Т он ни реч вовни чиї й й . пен їй їй сових Ох СК ит Бен м де я . мой Зк кни ака Нд за Ой ще оку й ее шщ вну йо ке І зе рес, й х ль Я бу Коти НТ НЕ чне З МК а «о Ще ак о Ми у й Ж щ-- і Щек ЕН тя ї; але ви й Н (Фі х тд Ж М, і Ук й й каси ни что Й вічний їжа Я К Й що, м Вк В Ноя г ШК Я - т Шк Н Н ее ра т Ге КЕ ще Ж - : і-й не і У, чі і- осві З пт М ще Є м НОШИНИИх нею і меле нн а У т, в х х - вва: МАН. г па сш МН й Код Я оно км астенії и не Ге т ву Блае х. рай я потен ЧЕ НИ ВІ ни ША: : ще її : КЕ же КЕ жен щшекокні о шою ТИ ї Не СИН В дику боді на ї се тт щВ З Ї ух «ОА й І ін я я х Мито итня рт ас ши М пу тет т ет, з де по й ї ра ра - й пе х дено зу к вч ук см сам іа ВГ іч т хо в Ат ртих киш С ню х й зм тку позсь Ї Я й в а еп г аз а Ж дю чу щи . іш І: х печі аптек цтьн Боидю боях Я я пр В М не ие Ха Ще ши шани ання я х Еь кл при» ї о тю а как сб За м й дн ж в пу т З кові З а виш ІВ зо в ник, що ди, С В КО ому чи Го) НО: я о ій : Грай семи 2 ях Ге СЕ М ожеви ря є ре) нн со Овна ЯМ же --е ко о кіль :
ст. кун ль КЕ й рем і М ЇН й в р а С а У Кай і Я тку С яку ла .
с
А. Ам су Ким ду шень пря ри поет до 7 в сеоинн нь сок че щ ії : ендо ін с К вн ль А вен а Га; Ї ОМ ко кА ра са. ел редут альт у СТ ах з а т ме В пох чис Не их ср Ох те о 2 по Абу ща Кк зви . її З їх з яко Не: А Ст ге з ої не ще
7 з ях ВІ дет де М.
Ще Труди ВЕ, г Ге Ше ки г ца Ел ож щ Ї їх мір НМ а Кк р, а с їж ККУ на (48 Щ- Я, Йтт, Ї й ко НМ т вну З НВ Ан - ла зд й її шк чи М з ож У й дит Оарит НК и - Мет не сих ен х ди, ВО р т ник фе 5 ра я мо ! пот м зх Си а А - ян но ви і що А й мк: не Пи вра в дя ря У м НУ х У пилу ї Е уче кох Е! ик М і : ї шо шт, Ав з ЦЯ «М с пане Го З | Її. ! зу о воиту я пе че щу - й пекти ЕВ й шт й їі ть І ут ная зи бе пасе ня Фа Ах рт ни гу Кк у к- г у хе шу шт "УМ -к а Че во З 2 Є Маре Зло мак . В ї ев х хи МЯ Кк еидвйтян Ї шко ті Ін) в те В. зва і НН куту 7 пи паса беру 5 вбееу не сим, ее І сь, нн п отче Й йо Ки Й в Ж п нах кі , сг ше М шк їх я Га ях , що Ка ких при М ' ще пе дя ; : Га" піною ер й. щ й сй з М ся сі Е : лики Нет М рн р:
й В. - ма Бл вся ще Метр Й Ка що : 7 ет Ср Й ня не сту ж ро са о о ен ре А як М ій Не х ти ум «Ке вк вс и и и НЯ тет : ий і Що ее то є ГУ де сти а сно ее ото дей г ї В зви зд ща з Й ван чой І т руни тня ЕЙ че вч в дечиер а ра АЖ КН оте о сук т - кое е- и чи диня я , щ вн Н 5.и Мох х окуіткв аа ще Жди їко Й та о ду З со де, АННИ счКня Х - ці Кк а
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, вибрана з групи, що Б складається з:
пу Кутя ТАН а перо 5 ди КІТ алею й С КЗ зи - ну маки герой З де т ГУ . АК я бро» сен Б аску прям т ло , щ иа у во нн Її вна |: ж Ж же очка (З3'Я,5,5'8)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл)укарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2'-піролідин- 3,3"-індолін|-5'-карбоксаміду, (З3'ЯЇ 45 5'Н)-6"-хлор-4-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-((1 8,48)-4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)- 1- оксоізоіндолін-4-ілупент-4-ин-1-іл)укарбамоїл)циклогексил)-2"-оксодиспіроЇциклогексан-1,27- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксаміду, (3'Я,5,5'8)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-іл)/етиніл)піперидин-1-карбоніл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1,2- піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксаміду, (3'Я,5,5'8)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-5-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин- 3,3"-індолін|-5'-карбоксаміду, (3'Я,5,5'8)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-3- оксоіїзоіндолін-5-іл)упент-4-ин-1-ілукарбамоїл)феніл)-2"-оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин- 3,3"-індолін|-5'-карбоксаміду, (3'Я,5,5'8)-6"-хлор-2-(3-хлор-2-фторфеніл)-М-(3-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-іл)упент-4-ин-1-іл)укарбамоїл)біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-27- оксодиспіро|циклогексан-1 2"-піролідин-3',3"-індолін|-5'-карбоксаміду і (З3'Я,5,5'8)-6"-хлор-2-(2-хлор-3-фторпіридин-4-іл)-М-(4-((5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілупент-4-ин-1-іл)укарбамоїл)феніл)-4,4-диметил-2"-оксодиспіроЇциклогексан- 1,2'-піролідин-3",3"-індолін|-5'-карбоксаміду.
16. Фармацевтична композиція для лікування раку, хронічного аутоїмунного захворюванння, запального стану, проліферативного порушення, сепсису або вірусної інфекції, що містить
8. Сполука аб порушенн раку, хронічн фармацевт рмацевтично лікування р о її фарм я, сепсису аб ого аутоїм ично прийн прийнятну тна сіль або солі ння, запально ьват для для застос НУ, пон кн вані «17 для визи: й ВКМ Щ «ах гі я з А ВО суд ї ПО щен й х І шх КУ - ГУ у Мт санжнння «Ж я З хг Її ЗОМ ня секс евсс ей з п брол, МО І МІ Кк ШЕ вз Мов Ася КИШИМИК МО КК ВЄ м: акьжа Гр ажея ад - с я ще реж зок нжнн жання зу Б ооо є Як мовах рі СК КК УКХ СОН о МК ОО Б. з що НАХ сш х КН с хе МУ ВЕ В Ох ОХ о: ССО хх Са ч ШИ ЗО КеоХ КИМ оо НН СО По х --- Ек о хх с ЖК селен МНК СК СИМ Х ОО УВУ КО ХО ОО ОС совия ЩО і КОШЕЕ МОХ ХМ МО ОО КК ХЕ ОО КК си с. п ЗХ с она КО у МЕ ЕК ЛКК ОО ЗК: ж ЕВ ОХ ж ее УМО МЕ 3 ОЗ Оох ПЕК ПИККНН ОХ УКУСУ ВВ З ох ен У КО КО СК ОО СХ ОК ММК МК ОКХ КАК ПЕК ХХ У с ХО я КО У с МОСК ЕНН ОК ККУ Тх ОХ ОКХ У ОК ох Є КЕНЕ ЕХ оо Со о ОО ОКУ а ХО ссоос ЗО Ох ОО с с МЕ З ССС ОК Й ВО о. І Ах З о п СХ МОХ о ЯМ КОНИК ЗХ ПЕ КК ОХ ОХ Ов сли МОХ с Мн ОХ ПИЩ ИН ення Х ооо оо СУК Я КК КИМ Я НК ПК ММШКХ Ух У КК ХК Кн зх УА сх ОО КИМ СК ПИШИ Ме ШЕ АХ о с ТЕ КК Ко У СХ КК КУ ОХ ООМая ІЛИК ДЕ ОКХ С ЕХ ОКХ М М ОАЕ ОНКО СО тео КК с МКК ОКУ ХО СХ 5 о ОХ КК Сук ХК КО ше У ЗО Го асом СО КЕ МКК сх п і АК КО 5 Я НКИ ОО ПММ, СЕ МОУ Ж о х ПО МОУ о. у ПОКУМОО КО Я А са й ЕК СОУ ЕХ х ОХ АЖ о З й В дО У ОКХ ЗО ОХ о ХО о ОКХ ХХ я Бех жк о ОХ Ов а М ОХ Ко М МОВ Со с КАК ККУ КОХ З З В СО ПК о КН З СКК ОО ТУ КОКО ОККО ХК с УК а. КОН ОХ хх ОО шо. шо с : пиши с с ОХ Хе МОХ с ОО хх ОО ОКО с ОО Швн щук ЕК ОО я хх с понос ВХ с МО фс ЩО Е с ЗК о о са ОО КІ ОКА с м о. с ОО ОО х ПОКИ ОО М ОВ х с З ОО МЖК ПО ЗЕ х КНУ о с ХК а с ж с ЗО ОС с НКИ ж МКК х ПИМКИМ УКХ КК ТК ЗХ ОККО ОК СЕ СХ УКХ ОХ ПК ЩЕ Зх с ККУ ес о. с є ПИ МОХ ХК ОХ МИХ під (фрі с и В ІС ПАКАКАКАКАМ с Б т вана У Снів й ЯоуЗ ЕЙ ж Що вніякя в с Зх; Беж інн ння Гук. ВВ ей
М. Ма тихв: В ів » г Ка З - як ОУН ММА. що Ко и кустеев, т ее ШЕ айс Ед ЗМО ОК й У - пллваммььь У бид п . ля Кяй пеки мменост сип л . щк с ххх К; - сек ща БУ . й сук: о я « - нанні кВ ши ої Б не -е як шенні де М у в. оо - Шо З -е хв МНЕ с МО Я с я чу сне о. ще х с с. се як й я с ОО ше о Ко ЕНН ке ШИ ще хх З хх УКХ х нин хх КОХ с юю» СЯ о КО КОХ: Се СО с " с ПОХОВ ПО ПЕК с о. о. зх 5 ОО о в с їх ОЗ МОХ с КЗ с с КОХ с 5 с сс шанс с с о ПОВ с ЕН ОО ВКМ о КК лк КОХ с х о. с ЗВ В ХНН ПИКЖКИМ ПН вка с Ся С НК ПК ЗО Я ОКО з - с й нс тн ЕЙ ППКИМИМО ІИИ ОЗ КИ ПШМИМ с ех ОХ с ох ПЕКИ МНН ПКМУ КН МІХ и Кк ва о ие п ва я ОК ПАК ТИКИПКИИИ КОХ КОНЯ ПЕК ння ДАК ОО с В НМ ЗОНУ МОНЕ Ме о наве уко с ос с с Кон КЕ КК СЕК НК еВ НЕ СО НИК пт КУ МИНЕ ОО ОК ПО с ЩО ОХ хх с ЗК с КЕ х ІЕПК ко х ООН ОК ЗИ с ХО КОКО ЕНН ВО о. я о с оного сення с с ОВ ох ЗХ ЗОВ щ с УКХ Ох УКВ ННЯ МО М ОО З МИ ТИХ КК ПИШЕ У ПЕК нова ОК с З с о сх с З КУМ с з о. ОКНКВХ ОВУ КК с ЗО с Кх М УКХ ХХ с МЕН Я ж с ХУ їх ЗОВ ї. ах п с - х сооооС ХК ТОК У ОХ У МКУ ОО с 5 с М Хе ще ж ОХ СК КК ЕНН - я я СУ я С ПН МО З С х ККУ ОО пав с С с Ох . я й ЗАБЕЗ с. с МКК о ПН се В и ОО а ЕВ з о сх А с ще ТЕХ -----3---. З с х Пен ПНО М ОХ ОО ПИ ШЛ КИ Ан МОХ ИН ОО ях ЗО ХУ с С Ок, се г : с с КВ ХВ Х с сх с п с СБУ Ха МНК ВО ПОКИ я х ОО се ООН оо ДК ВЕ ПЕНЯ ЕН ПИ, ПКМУ со ВО ЕКО СООВОООо Енн -- с : о Зх ОО ЕН ВО С ОО ЕК У ОК УОЗ ДОК ІК ОО ОО МКК ОХ МК хх що КИ МУ М и ша МОЄ с е З ОМ оонех с ООКООУ с о ще с зн ВІ ІЙ
ІС. ях с КЕ «ж о п. я же ОО ЗОБУ
ВЗА ! 0 за гучРіщеКня ді ШИ о зовбооблені х . ВИ (СОКАТА) С сволив: А Вона в ! Спрлум. М 35 лона ї Н « зр Сталую ма ва На мя ше пр І. ж КЗ Ж т тк Е ОБ . 1 . ! в ї- КЕ Зх ЩЕ. І. ші. що ві ие й шк шу Я. ши й як щу Ф ще
Фіг. З ї ї. Ех є : т Ба : ШО несбуюєчнені за Рита (ВВС в зе | З Саух м а ЗХ ли - | жк як КС Сполун. Мас 53 ШНМ во вк . і. З БО спохув ме зЯ їонм І; КК. З і. . нш і. ЕЕ шщЕ. Сея е ще
Фіг. 4 вва Вах (ВАХ) Є д- як : о утринолук. А ль дн Її - «Б чок Є озалух ве: 15 рн КЕ : м і. ве 0 ж З
КЕ . Я ЩШ ГГ. і КЕ соолук. Ме. ах Збн я : ї п БО БО З і. Ї. з « КУ
Фіг. 5 ек ННЯ пет т тн т нати нн аннткнн пен ее нн нн нн нн нн нн нн нн я де ке ке о. як Же то ги Й ее : У Я - їз іє я С як З ж ке кох на де 5 Кг с ши ще ши У СЯ хх й че ох в че х " Й ой ще с я т Я ще - с ве Фе й Ж Б Ме а -к роз іи ху І з оо БО УЖОий ТЕ ае й З «В - ІЗ ше й КК. КК яко Я сто х к с ж «і З вч З ох зов пен нн нн а НЕ БОКУ КК ТОК ПО В ОХ МОВ ЗАКОН УКХ п МНК НУ ОО ки ОО МО В с і ща ОКО я 5 о Й егв МЕН НН В Я о М я 4 це ст МКК ОК ООН В ВИ ог НН ВВВВ КАК В ОВК В Яр Х М дея ОО ОК КК В М ОО НУ З Ух ІІ я Ох СХ о ОН Ох ПИИТити о ПИ Ох НАМИ нн с Я п КОКО ПО ОО ї З 5 х М М В М ОО М А У ОО ОО У НЕ А ОО ОО о ОО ОКО ОН ОО ОК З МОХ ОО КК ВХ ЕК ЗБ ЗО ща ОО а о. а М ОО Н мя ЗКУ КОХ шо х | КІ вс ОО В ОО Ме о 5 Ох о. о ПОКИ Ка ОХ ОКО о о і
3. КО КО М ОХ ОМ Я БОЮ ях в М М М М М МЕ ОК х ; ; окон меня ПИШНА ОО он» 5 М Я п НО я ! С ОО В В ОН ! Он М ОО МОХ ВЕН в НК о ХО: сх п ке СОЯ : чк ха КЕ ов СХ х а Х хх ЗОН сок х СХ дн КК ек ИН С А ЗХ ОО МАК о С ВО й щу В І ОО Оа: БО МО ОО М я ЗИ БУ ЕК пін З ДК о В ОО Е с а НК Е м А МБО ОВ
Фіг. 6 папі й й: с жк ай т оосюк о о ооо сою ох че ге. ; руку. кр й Е сл. І спол. в Споал; х Своя 0 бров 35 спол. і в : ї. г З . ки МО зюнмо вм о олвм оз ооз ем и х МЖК а НІХ Се БМК і М З ве ек МКК а МЕМ КО МАЛАЖАЖАЖФММОВАНЬММ ХВОКВАВОАКМКАКАЖЬМИАЬ ММА МАМУ уквККАЖКККК КК КК и х й я пюре дом са сосною КУ С-Я ї ЗЕ ЕЙ І Й 5 КОТИК й у й ення - к щ й х . Ку . й я «ах - х - ж « : З ГИ 55 НК нення х ММС ПЕК КЕ ОХ ОХ о с А М МО с» о КИ ХМК МО КИ ПЕННКШНМН НК Сни й УК З КК ОО НЕ НН ння лес КО зн -о ТУМОВЛЯ поз о КК НК Ко ОМ ЕВ ОК Я МК ох по ЕЕ
Й.» о В С Ф (( ОКО ММ М А М а 3. ОО ОО ОО КО ОО ВВ за с ОО ОО ОО ОО В ОО В ОО ЕН ОО КО КВ В ШИ ПЕН КИМ МОХ В ще у о ОО БУ І о НК В НН М одоеннсЯ З хо ша ЕН ОХ с ОО М Б а УК ЩКВК КОН В ши оз и о У п ще о с ПМК НА КК М ОК ОО я м о я ОО ОО КН КЕ у: ОКО В ОК В ше пен нон пуненя еононие ен пен во ев о а Сов вн Ки о Ах ре - с ск пу ОГО КОМ ОП М ОКХ У УК КК МК ЗОВ є о. ОО я о ОКХ ОХ МОН я ПК є 47 ОО І І ОМ М М ОО я . Е її В В В В КК ОК ОК З ЕК КОКК я и ОК о о КЕ КК ОКО ЗУ ОХ Ка х С жо Є ОК Я КВ ОК МО ОХ ЕК ін і В г жк В М МО УК УРЕ ВО о о ОВК в КК НК ВК ОК Ко ПК ОКО с ОО ІІ ОХ С ОО ОО ОО КК ЕК ЕК ОО М о они Фіг, 7
UAA201810884A 2016-04-06 2017-04-06 Деструктори білка mdm2 UA123786C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662318974P 2016-04-06 2016-04-06
US201662393874P 2016-09-13 2016-09-13
US201662409571P 2016-10-18 2016-10-18
PCT/US2017/026274 WO2017176957A1 (en) 2016-04-06 2017-04-06 Mdm2 protein degraders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123786C2 true UA123786C2 (uk) 2021-06-02

Family

ID=58549316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201810884A UA123786C2 (uk) 2016-04-06 2017-04-06 Деструктори білка mdm2

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11192898B2 (uk)
EP (1) EP3440066B1 (uk)
JP (2) JP7037500B2 (uk)
KR (1) KR102387316B1 (uk)
CN (2) CN113788818A (uk)
AU (1) AU2017246452C1 (uk)
BR (1) BR112018070549A2 (uk)
CA (1) CA3020275A1 (uk)
IL (1) IL262103B (uk)
MX (1) MX2018012174A (uk)
RU (2) RU2743432C2 (uk)
SG (1) SG11201808728QA (uk)
UA (1) UA123786C2 (uk)
WO (1) WO2017176957A1 (uk)
ZA (1) ZA201806968B (uk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109475528B (zh) 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
EP3641762A4 (en) 2017-06-20 2021-03-10 C4 Therapeutics, Inc. N / O BONDED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION
WO2019014100A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 Celgene Corporation ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
WO2019043217A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
SG11202005912PA (en) 2017-12-26 2020-07-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
CA3096790C (en) * 2018-04-09 2024-03-19 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
HRP20231199T1 (hr) 2018-04-23 2024-01-19 Celgene Corporation Supstituirani spojevi 4-aminoizoindolin-1,3-diona i njihova upotreba za liječenje limfoma
US11771697B2 (en) * 2018-04-30 2023-10-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule degraders of polybromo-1 (PBRM1)
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108864113B (zh) * 2018-08-03 2021-08-13 南方科技大学 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
CN110812478B (zh) * 2018-08-08 2021-05-25 苏州亚盛药业有限公司 免疫疗法与mdm2抑制剂的组合
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
SG11202103282YA (en) 2018-10-08 2021-04-29 Univ Michigan Regents Small molecule mdm2 protein degraders
CN111018857B (zh) * 2018-10-09 2023-06-02 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
CN113423701A (zh) 2018-11-13 2021-09-21 拜欧斯瑞克斯公司 取代的异吲哚啉酮
TWI750539B (zh) * 2018-11-23 2021-12-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 新穎藥物組成物及其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2021528380A (ja) * 2018-12-14 2021-10-21 アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド 変形性関節症を治療するための化合物
WO2020160295A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Montelino Therapeutics, Llc Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
MA55565A (fr) 2019-04-05 2022-02-09 Kymera Therapeutics Inc Agents de dégradation de stat et leurs utilisations
WO2020232115A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Bifunctional nutlin-lenalidomide derivatives ((4,5-dihydro-1h-imidazole-1-carbonyl)piperazin-1-yl-[linker]-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives) as mdm2 degraders and mdm2-p53 inhibitors for use in cancer therapy
MX2021015995A (es) 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
TWI750728B (zh) * 2019-07-11 2021-12-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
CN112745298B (zh) * 2019-10-30 2024-04-09 中国科学院上海药物研究所 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
US11548870B2 (en) 2019-11-19 2023-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of helios protein
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
US11850239B2 (en) 2019-12-19 2023-12-26 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. MDM2 inhibitor and a platinum compound for cancer treatment
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TW202136242A (zh) 2019-12-23 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Smarca降解劑及其用途
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
EP4041736A4 (en) * 2020-01-23 2023-06-07 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. AMORPHOUS FORM OR CRYSTALLINE FORM OF 2-INDOLINOLINOLOLYLSPIRONONE COMPOUNDS OR THEIR SALTS, SOLVENT COMPLEXES
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
CN113509557A (zh) * 2020-04-09 2021-10-19 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
BR112023000817A2 (pt) * 2020-07-20 2023-02-07 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Derivado de isoindolina contendo enxofre, e método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo
EP4204812A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for cancer therapy using mdm2 antagonists
CN113633780B (zh) * 2020-09-11 2023-08-29 上海邈基生物科技有限公司 一种小分子偶联物及其用途
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CN114853731A (zh) * 2021-02-04 2022-08-05 上海长森药业有限公司 一种双功能mdm2蛋白降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
IL305860A (en) 2021-04-16 2023-11-01 Arvinas Operations Inc BCL6 proteolysis modulators and related methods of use
CA3217417A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
EP4367113A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
EP4366834A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
IL311254A (en) 2021-09-13 2024-05-01 Astrazeneca Ab Spirocyclic compounds
US11981672B2 (en) 2021-09-13 2024-05-14 Montelino Therapeutics Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2023049790A2 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
TW202329962A (zh) * 2021-12-15 2023-08-01 美商凱麥拉醫療公司 治療癌症之方法
CN113979999B (zh) * 2021-12-23 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 靶向泛素化降解bcr-abl激酶的化合物及其制备方法、组合物和用途
WO2023230059A1 (en) * 2022-05-24 2023-11-30 Newave Pharmaceutical Inc. Mdm2 degrader
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN118047784A (zh) * 2022-10-13 2024-05-17 中国科学院上海药物研究所 具有取代苯基螺[吲哚啉-3,3′-吡咯烷]结构的小分子化合物
WO2024097948A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Roivant Discovery, Inc. Degraders of mdm2 and uses thereof

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US7083983B2 (en) 1996-07-05 2006-08-01 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
DE69717160T2 (de) 1996-09-13 2003-05-08 Mitsubishi Pharma Corp Thienotriazolodiazepinverbindungen und ihre medizinischen anwendungen
US6831155B2 (en) 1999-12-08 2004-12-14 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of p53 degradation
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
DE60225719T2 (de) 2001-12-18 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
CA2468783A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
AU2003243594A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
US20040171035A1 (en) 2002-11-08 2004-09-02 Irm Llc Methods and compositions for modulating P53 transcription factor
US20050227932A1 (en) 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
EP1633749A4 (en) 2003-02-13 2011-03-02 Us Gov Health & Human Serv DEAZAFLAVIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US6916833B2 (en) 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
WO2005063774A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Johns Hopkins University Boronic acid aryl analogs
WO2005097820A1 (en) 2004-04-06 2005-10-20 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Peptides for inhibiting mdm2 function
ATE414693T1 (de) 2004-05-18 2008-12-15 Hoffmann La Roche Neuartige cis-imidazoline
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
KR101331786B1 (ko) 2004-09-22 2013-11-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｄｍ2 및 ｐ53간의 상호작용 저해제
CN101160314B (zh) * 2005-02-22 2012-05-23 密执安州立大学董事会 Mdm2的小分子抑制剂以及其应用
US7759383B2 (en) 2005-02-22 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
US7579368B2 (en) 2005-03-16 2009-08-25 Hoffman-La Roche Inc. Cis-imidazolines
US8044042B2 (en) 2005-05-30 2011-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and medicinal use thereof
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
US7495007B2 (en) 2006-03-13 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
EP2001868B1 (en) 2006-03-22 2013-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
JP5399904B2 (ja) * 2006-08-30 2014-01-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｍｄｍ２の小分子阻害剤およびその使用
US7638548B2 (en) 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
BRPI0720546A2 (pt) 2006-12-14 2015-06-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, inibidor, medicamento, agente antitumor, composição farmacêutica, método para tratar câncer, e, uso do composto
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
WO2008106507A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 University Of South Florida Mdm2/mdmx inhibitor peptide
EP2142535A2 (en) 2007-03-29 2010-01-13 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US8288377B2 (en) 2007-09-21 2012-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
KR101600634B1 (ko) 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
CA2711103C (en) 2008-06-26 2016-08-09 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
LT2421533T (lt) 2009-04-22 2018-12-27 Resverlogix Corp. Nauji priešuždegiminiai agentai
DE102009051823A1 (de) 2009-11-04 2011-05-05 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Einkristallines Schweißen von direktional verfestigten Werkstoffen
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP3050885B1 (en) 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
JP2013510860A (ja) 2009-11-12 2013-03-28 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
SI2902030T1 (sl) 2010-05-14 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tienotriazolodiazepinske spojine za zdravljenje neoplazije
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
US20130252331A1 (en) 2010-05-14 2013-09-26 James Elliott Bradner Compositions and methods for modulating metabolism
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
ES2526671T3 (es) 2010-06-22 2015-01-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios
NZ611866A (en) 2010-11-12 2015-04-24 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2677865A4 (en) 2011-02-23 2015-04-22 Icahn School Med Mount Sinai BROMODOMAIN INHIBITORS AS MODULATORS OF GENE EXPRESSION
DK2684880T3 (en) 2011-03-10 2018-05-22 Daiichi Sankyo Co Ltd DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
JP2014513699A (ja) * 2011-05-11 2014-06-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20130245089A1 (en) 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method for administration
US20140079636A1 (en) * 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
JP5989229B2 (ja) 2012-04-20 2016-09-07 アッヴィ・インコーポレイテッド イソインドロン誘導体
WO2013185284A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Abbott Laboratories Pyridinone and pyridazinone derivatives
AU2014223547B2 (en) * 2013-02-28 2017-11-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer
CA2903463A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
US9580430B2 (en) * 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
JP6577958B2 (ja) * 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
WO2015160845A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20160058872A1 (en) * 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015161032A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 The Regents Of The University Of Michigan Mdm2 inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
ES2959097T3 (es) 2014-08-18 2024-02-20 Hudson Biopharma Inc Espiropirrolidinas como inhibidores de MDM2
DK3183254T3 (da) 2014-08-21 2019-08-19 Boehringer Ingelheim Int Nye spiro[3h-indol-3,2 ?-pyrrolidin]-2(1h)-one forbindelser og derivater som mdm2-p53 inhibitorer
US10307407B2 (en) * 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
US10772962B2 (en) * 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP3440082A1 (en) * 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017176957A1 (en) 2017-10-12
CN109415336A (zh) 2019-03-01
US20190127387A1 (en) 2019-05-02
IL262103B (en) 2021-05-31
AU2017246452C1 (en) 2021-06-03
RU2018138735A3 (uk) 2020-05-12
JP7037500B2 (ja) 2022-03-16
EP3440066B1 (en) 2022-11-30
AU2017246452B2 (en) 2021-02-25
KR102387316B1 (ko) 2022-04-15
US11192898B2 (en) 2021-12-07
ZA201806968B (en) 2020-02-26
MX2018012174A (es) 2019-07-08
RU2018138735A (ru) 2020-05-12
CN113788818A (zh) 2021-12-14
JP2022078201A (ja) 2022-05-24
CA3020275A1 (en) 2017-10-12
US20220411432A1 (en) 2022-12-29
KR20180132125A (ko) 2018-12-11
RU2021102253A (ru) 2021-03-03
JP2019510798A (ja) 2019-04-18
EP3440066A1 (en) 2019-02-13
BR112018070549A2 (pt) 2019-02-12
AU2017246452A1 (en) 2018-11-08
SG11201808728QA (en) 2018-11-29
WO2017176957A8 (en) 2018-11-08
IL262103A (en) 2018-11-29
RU2743432C2 (ru) 2021-02-18
CN109415336B (zh) 2023-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123786C2 (uk) Деструктори білка mdm2
ES2831084T3 (es) Inhibidores de la interacción menina-MLL
ES2870920T3 (es) Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
KR102083857B1 (ko) 신규 치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 상기 신규 치환된 인다졸을 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 상기 신규 치환된 인다졸의 용도
AU2023202592A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
JP7084624B2 (ja) Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
ES2366489T3 (es) Compuesto de pirido (2,3-d) piridinona y sus uso como inhibidores de pi3.
JP6921101B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途
AU2021200147B2 (en) Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA3020541A1 (en) Bet protein degraders
US10766861B2 (en) Pharmaceutically active compounds
BR112020026086A2 (pt) inibidores da proteína tirosina fosfatase e métodos de uso destes
JP2021120401A (ja) 水溶性プロドラッグ
JP2018522867A (ja) 縮合二環式ピリミジン誘導体およびこれらの使用
KR20210015833A (ko) 암 줄기 세포를 표적화하는 암 치료
BR112020020940A2 (pt) compostos antiproliferação e uso dos mesmos
EA033655B1 (ru) Производные азахиназолин карбоксамида
IL296451A (en) mdm2 joints and their uses
EP2906564A1 (en) Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof
ES2913423T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolina
KR20240031957A (ko) 스테이플화된 펩티드 및 이의 방법
ES2549443T3 (es) Pirimido[1,2-b]indazoles sustituidos y su uso como moduladores de la ruta de PI3K/AKT
JP2022539258A (ja) Ｃｄ３８に結合する薬剤およびその使用
CN110730782A (zh) 光动力治疗化合物和光动力治疗方法