JP2019510798A - Mdm2タンパク質分解剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、MDM2タンパク質分解剤、ならびにMDM2の分解が恩恵をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
p53腫瘍抑制因子は、多岐にわたる細胞損傷に応答した成長停止、老化、およびアポトーシスの主要な介在物質である。様々なストレスタイプによる高いp53タンパク質レベルの急速な誘導が、突然変異を誘発する可能性がある損傷したDNAを持つ細胞の不適切な増殖を防止する。p53は核内およびミトコンドリアでの転写依存性および非依存性の二重の機能を介して細胞を死滅させ得る。細胞のp53タンパク質レベルがその機能の唯一最大の決定要因であることが実証されている。正常でストレスのない細胞ではp53は半減期が5〜30分である非常に不安定なタンパク質であり、MDM2が主に介在する連続的な分解により細胞のp53レベルは非常に低い。逆に、DNAの損傷、低酸素、テロメアの短縮、がん遺伝子の活性化などの多くの細胞ストレス経路の特長は、p53の分解の阻害を介したp53の急速な安定化である。MDM2は、p53の腫瘍抑制因子機能を制限することによるp53の主要な細胞アンタゴニストとして浮かび上がっている。Moll and Petrenko, Molecular Cancer Research 1:1001-1008 (2003)。
開示の化合物はMDM2の分解を促進するヘテロ二官能性化合物である。
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はMDM2阻害剤の一価の基であり;
L1はリンカーであり;かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
A1は
であり、
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか;または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成し;
R13は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択され;
R17は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Q1はアルキレニル、アリーレニル、例えばフェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択され;かつ
は縮合した置換されていてもよいフェニル、縮合した置換されていてもよいチエニル、縮合した置換されていてもよいピリジル、または縮合した置換されていてもよいピリミジル基である。
A1は
であり、
かつR12c、R12d、R13、R17、Q1、および
はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり;
A5は-C(R18a)=および-N=からなる群より選択され;
A6は-C(R18b)=および-N=からなる群より選択され;
A7は-C(R18d)=および-N=からなる群より選択され;
R18a、R18b、R18c、およびR18dはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり;
R18b、R18c、およびR18dはA-34に関連して規定した通りであり;かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり、
R18eおよびR18dは独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり
R19は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり、
ここでR12c、R12d、R13、R17、R19、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
A1は
であり;かつ
R12d、R17、R19、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
A1は
であり;
A8は-C(R18g)=および-N=からなる群より選択され;
A9は-C(R18h)=および-N=からなる群より選択され;
A10は-C(R18j)=および-N=からなる群より選択され;
R18g、R18h、R18i、R18j、およびR18kはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
A1は
であり;かつ
R12c、R12d、R13、R17、R18h、R18i、R18j、R18k、およびQ1はA-55に関連して規定した通りである。
A1は
であり、
R18l、R18m、およびR18nはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
A1は
であり;
R22aは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R17、および
はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり
ここでR12c、R12d、R17、R22a、および
はA-58に関連して規定した通りである。
A1は
であり、
R22bは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
R12c、R12d、R17、およびR19はA-37に関連して規定した通りである。
A1は
であり、
R12c、R12d、R17、R19、およびR22bはA-75に関連して規定した通りである。
A1は
であり、かつR12c、R12d、R13、R17、および
はA-17に関連して規定した通りである。
A1は
であり、かつR12c、R12d、R13、R17、および
はA-17に関連して規定した通りである。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R17は置換されていてもよいアリールである。別の態様では、任意の置換基はフルオロまたはクロロである。
A1は
であり
Ra1は水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Ra2は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Ra3は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
Ra4は水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Q2はアルキレニル、アリーレニル、例えばフェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択され;
zは1、2、または3であり;かつ
は縮合した置換されていてもよいフェニル、縮合した置換されていてもよいチエニル、縮合した置換されていてもよいピリジル、または縮合した置換されていてもよいピリミジル基である。
A1は
であり、かつRa1、Ra2、Ra3、Ra4、Q2、zおよび
はA-94に関連して規定した通りである。
A1は
であり
Ra5、Ra6、およびRa7はそれぞれ独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され;かつ
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Q2、およびzはA-94に関連して規定した通りである。
A1は
であり
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、Ra6、およびRa7はA-94に関連して規定した通りである。
A1は
であり
Ra5、Ra6、Ra11、およびRa12はそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され;
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
Ra13は水素、C1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群より選択される。
A1は
であり、
Rb1およびRb2はそれぞれ水素であるか;または
Rb1およびRb2は一緒になってカルボニル、すなわち-C(=O)-基を形成する。
A1は
であり、ここでQ1はアルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択される。
A1は
であり、
Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2、およびRe3はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R17は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、任意の置換基はフルオロまたはクロロである。
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Ra2は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、任意の置換基はフルオロまたはクロロである。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;
R17は
であり;
A11は-C(R20c)=および-N=からなる群より選択され;かつ
R20a、R20b、R20c、R20d、およびR20eはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。別の態様では、A11は-C(R20c)=である。別の態様では、A11は-N=である。
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり;
Ra2は
であり;
A11は-C(R20c)=および-N=からなる群より選択され;かつ
R20a、R20b、R20c、R20d、およびR20eはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。別の態様では、A11は-C(R20c)=である。別の態様では、A11は-N=である。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;
R12cは水素であり;かつ
R12dはC1〜8アルキルである。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R12cおよびR12dは独立してC1〜8アルキルより選択され、例えば、R12cはメチルでありR12dはエチルであるか、R12cはメチルでありR12dはメチルであるか、R12cはエチルでありR12dはエチルであるか、R12cはプロピルでありR12dはプロピルである。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、例えば、R12cおよびR12dは一緒になって
を表す。
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成し、例えば、R12cおよびR12dは一緒になって
を表す。
A1はA-17〜A-57、A-92、またはA-93のいずれか1つまたは複数であり:かつ
R13は水素である。
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q1はアルキレニルである。
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q1はフェニレニルであり、例えばQ1は
である。
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q2はフェニレニルであり、例えばQ2は
である。
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり;かつ
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q2はヘテロアリーレニルであり、例えばQ2は
である。
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q1はクロロアルキレニルであり、例えばQ1は
である。
A1はA-94〜A-96のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q2はクロロアルキレニルであり、例えばQ2は
である。
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q1はヘテロシクレニルであり、例えばQ1は
である。
A1はA-94〜A-96のいずれか1つまたは複数であり;かつ
Q2はヘテロシクレニルであり、例えばQ2は
である。
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22aは置換されていてもよいシクロアルキルであり、例えばR22aは
である。
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22aは置換されていてもよいヘテロシクロである。
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22aは置換されていてもよいアリールであり、例えばR22aは
である。
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22aは置換されていてもよいヘテロアリールであり、例えばR22aは
である。
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22bは置換されていてもよいシクロアルキルであり、例えばR22bは
である。
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22bは置換されていてもよいヘテロシクロである。
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22bは置換されていてもよいアリールであり、例えばR22bは
である。
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり;かつ
R22bは置換されていてもよいヘテロアリールであり、例えばR22bは
である。
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1は-N(R2a)-、
、およびX2からなる群より選択されるか;または
X1は存在せず;
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;かつ
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1はX2であり;かつ
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2はN(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)O-である。別の態様では、X2は-OC(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)SO2-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
A1はA-58のA-91のいずれか1つまたは複数であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1は存在しない。
A1はA-92またはA-93であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1はX2であり;かつ
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2はN(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)O-である。別の態様では、X2は-OC(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)SO2-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
A1はA-94〜A-98であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1はX2であり;かつ
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2はN(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)O-である。別の態様では、X2は-OC(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)SO2-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
A1はA-99であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1はX2であり;かつ
X2は-C(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
式中
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R17は
であり
A11は-C(R20c)=であり;
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり;
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され;
R18b、R18c、およびR18dはそれぞれ独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され;
R21aおよびR21bはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
式中
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか;または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R17は
であり;
A11は-C(R20c)=であり;
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり;
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され;
R18h、R18i、R18j、およびR18kはそれぞれ独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され;
R21cおよびR21dはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;かつ
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
式中
Ra5、Ra6、Ra11、およびRa12はそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され;
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
Ra13は水素、C1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群より選択され;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
式中
X2は-C(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
式中
X2は-C(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在しない。
A1はA-17〜A-98のいずれか1つまたは複数であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1はC≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
A1はA-99であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
A1はA-100であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
A1はA-101であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
B1は
からなる群より選択され;
A1aは-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され;
A2は-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され;
A3は-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され;
Gは-C(R16d)=および-N=からなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
R16aは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R16bは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
R16cは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
R16dは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
である。別の態様では、B1は
である。別の態様では、B1は
である。
である。別の態様では、B1は
である。別の態様では、B1は
である。
式中
A1はA-17〜A-101のいずれか1つまたは複数であり;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
X2は-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され;かつ
L2はアルキレニルおよびヘテロアルキレニルからなる群より選択されるか;または
L2は存在しない。
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、A1はA-58〜A-91のいずれか1つまたは複数である。
A1はA-58のA-91のいずれか1つまたは複数であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1は存在せず;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;かつ
A4は存在しない。
A1はA-58のA-91のいずれか1つまたは複数であり;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1は存在せず;
L2はアルキレニルおよびヘテロアルキレニルからなる群より選択される。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-1である。別の態様では、L2はL2-2である。
からなる群より選択され;Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつR6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-3である。別の態様では、L2はL2-4である。別の態様では、L2はL2-5である。別の態様では、L2はL2-6である。別の態様では、L2はL2-7である。別の態様では、L2はL2-8である。別の態様では、L2はL2-9である。別の態様では、(CH2)n基はY1に結合している。別の態様では、(CH2)m基はY1に結合している。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-10である。別の態様では、L2はL2-11である。別の態様では、L2はL2-12である。別の態様では、L2はL2-13である。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-14である。別の態様では、L2はL2-15である。別の態様では、L2はL2-16である。別の態様では、L2はL2-17である。別の態様では、L2はL2-18である。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-19である。別の態様では、L2はL2-20である。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-21である。別の態様では、L2はL2-22である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択され;Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつR6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-23である。別の態様では、L2はL2-24である。別の態様では、L2はL2-25である。別の態様では、L2はL2-26である。別の態様では、L2はL2-27である。別の態様では、L2はL2-28である。別の態様では、L2はL2-29である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、(CH2)n基はY1に結合している。別の態様では、(CH2)m基はY1に結合している。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-30である。別の態様では、L2はL2-31である。別の態様では、L2はL2-32である。別の態様では、L2はL2-33である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-34である。別の態様では、L2はL2-35である。別の態様では、L2はL2-36である。別の態様では、L2はL2-37である。別の態様では、L2はL2-38である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-39である。別の態様では、L2はL2-40である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
である。
である。
式中
Aは
からなる群より選択され;
Bは
からなる群より選択され;
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択されるか;または
Xは存在せず;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
式中A、X、L、Y、ZおよびR5は式Iに関連して規定したとおりである。別の態様では、R5は水素である。別の態様では、Zは-CH2-である。別の態様では、Zは-C(=O)-である。
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
からなる群より選択され;かつ
Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつ
R6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
Aは
であり、
R11a、R11b、R11c、およびR11dは独立して水素、クロロ、およびフルオロからなる群より選択され;
R12aおよびR12bは独立して水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択されるか;または
R12aおよびR12bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
Qは置換フェニレニル、置換されていてもよいヘテロアリーレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択される。
式中
Bは
からなる群より選択され;
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択されるか;または
Xは存在せず;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c-、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
別の態様では、R5は水素である。別の態様では、Zは-CH2-である。別の態様では、Zは-C(=O)-である。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは存在しない。
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
からなる群より選択され;かつ
Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつ
R6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
式中
Aは
からなる群より選択され;
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択され;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され、
該方法は以下の工程を含む:
(1)
からなる群より選択される化合物であって、式中R7は-Clおよび-OHからなる群より選択される化合物を、以下の、
式V
を有する化合物であって
式中
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択され;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2-および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択される化合物
と反応させる工程;および
(2)式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
該方法は以下の工程を含む:
(1)構造
を有する化合物を、式Vを有する化合物と反応させる工程;および
(2)式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
式中
Aは
からなる群より選択され;
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択され;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;かつ
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
該方法は以下の工程を含む:
(1)
からなる群より選択される化合物であって、式中R7は-Clおよび-OHからなる群より選択される化合物を、以下の、
式VI
を有する化合物であって、式中
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択され;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;かつ
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である化合物
と反応させる工程;および
(2)式IIIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
該方法は以下の工程を含む:
(1)構造
を有する化合物を、式VIを有する化合物と反応させる工程;および
(2)式IIIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
を含む。
チャート3:ヌトリンMDM2阻害剤
式中
Rは-C=OR1であり;
ここでR1はC1〜C4アルキルと、-C=CHCOOHと、-NHCH2CH2R2と、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OHと、-N(CH3)CH2CH2NHCH3と、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3と、飽和4、5および6員環と、S、NおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、低級アルキル、-C=O-R5、-OH、ヒドロキシで置換された低級アルキル、-NH2で置換された低級アルキル、N-低級アルキル、-SO2CH3、=O、-CH2C=OCH3、ならびにS、NおよびOより選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含有する5および6員飽和環より選択される基で任意で置換された飽和および不飽和5および6員環とより選択され;
ここでR5はH、低級アルキル、-NH2、-N-低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、およびNH2で置換された低級アルキルより選択され;
ここでR2は-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニルおよびピペラジニルより選択され;
X1、X2およびX3は独立して-OH、C1〜C2アルキル、C1〜C5アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CH2OCH3、および-CH2OCH2CH3より選択されるか;
またはX1、X2もしくはX3の1つはHであり、かつ他の2つは独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、-OCH2CF3、および-OR4より選択されるか;
またはX1、X2もしくはX3の1つはHであり、かつ他の2つはそれらが置換するベンゼン環からの2つの炭素原子およびそれらの間の結合と一緒になって、S、N、およびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5または6員飽和環を形成し、ここでR3は-F、-OCH3、-N(CH3)CH3、ならびにS、NおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する不飽和5および6員環より選択され;
ここでR4は3〜5員飽和環であり;かつ
Y1およびY2はそれぞれ独立して-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、および-C≡CHより選択される。
ここで式IV-FおよびV-Fの両方において
XはO、NまたはSより選択され;
R1は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換ヘテロアラルキルより選択され;
R2は水素、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換分枝鎖ヒドロキシアルキル、6個以上の環炭素原子を有する置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、ヒドロキシアルキルアラルキル、ヒドロキシアルキルヘテロアラルキル、およびカルボン酸含有基より選択され;
R3は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換ヘテロアラルキルより選択され;かつ
R4〜R7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルメチルスルホン、トリフルオロメチルスルホン、シアノおよび置換または非置換スルホンアミドより選択される基R4、R5、R6およびR7を表し;
R2が置換または非置換分岐鎖ヒドロキシアルキルである場合は、XはOまたはSであり;かつ
R2が水素である場合は、R4〜R7の少なくとも1つは水素ではなく、R3はベンゾイミダゾール誘導体またはベンゾイミダゾリン誘導体ではなく;かつ式Vでは、6員環は0、1、または2個のC=C二重結合を有してもよい。
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、置換されもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、および-COR1aからなる群より選択され;
R1aは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか;または
R2およびR3は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
Wは
からなる群より選択され、ここで
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか;または
R6およびR7は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはオキソ、すなわちC=Oを形成し;
R8は水素または置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか;または
R9およびR10は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し;かつ
Xは炭素原子である。
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、置換されもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択され;
R1は水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および-COR1aからなる群より選択され;
R1aは水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;または
R2およびR3は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
Wは
であり、ここで
R6およびR7はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;または
R6およびR7は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはオキソを形成する。
-CH2OCH3;
-CH2OCH2CH2CH3;
-CH2CH2CH2OCH3;
-CH2OCH2CH2OCH3;および
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3
を含む。
-CH2-、
-CH2CH2-、
-CH2CH2CH2-、
-CH2(CH2)2CH2-、
-CH(CH2)3CH2-、
-CH2(CH2)4CH2-、
-CH2(CH2)5CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-、および
-CH2C(CH3)2CH2-
を含む。
-CH2OCH2-;
-CH2CH2OCH2CH2-;
-CH2OCH2CH2CH2-;
-CH2CH2OCH2CH2CH2-;
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-;および
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-
を含む。
が挙げられる。非限定的なシクロアルキレニルの例としては以下:
もまた挙げられる。
。
が挙げられる。
が挙げられるがそれに限定されない。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられるがそれに限定されない。
が挙げられる。
開示の化合物は、本開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いるか、または下の基本スキームに示す例示的方法によって調製される。必要であれば合成において好適な保護を採用し得る。Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007を参照されたい。
基本スキーム1
基本スキーム3
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号1)の合成
丸底フラスコにおいて3-ヒドロキシフタル酸無水物(1g、6.09mmol)および3-アミノペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.0g、6.09mmol)を50mLのトルエン中で混合した。トリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)を加えた。得られた反応混合物をディーン・スターク・トラップ装置で12時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させて粗生成物を得、これをDCM:EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を淡黄色の固形物S1(1.5g、収率90%)として得た。
丸底フラスコにおいてS1(1.5g、5.5mmol)を10mLのDMFに溶解した。撹拌した溶液にKI(91mg、0.55mmol)およびKHCO3(826mg、8.25mmol)を加えた。次いで、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.98mL、6.6mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcおよび飽和ブラインとの通常の後処理後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、残渣をDCM:EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物S2を白色の固形物(1.7g、収率80%)として得た。
丸底フラスコにおいてS2(1.7g、4.4mmol)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。ESI-MS C15H13N2O7 [M+H]+の計算値=333.07、測定値:333.17。
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。N-Boc-1,4-ブタンジアミン(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S4を淡黄色の固形物(128mg、収率85%)として得た。
丸底フラスコにおいてS4(15.1mg、0.03mmol)をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物S5を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C19H23N4O6 [M+H]+の計算値=403.16、測定値:403.17。
HATU(13.3mg、0.035mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、S5(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3:1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号1(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+:966.28、5.13分;計算値:966.28;純度98%超。
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド(化合物番号74)の合成
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S7を淡黄色の固形物(128mg、収率85%)として得た。
丸底フラスコにおいてS7(15mg)をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号74を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C25H35N4O9 [M+H]+の計算値=535.24、測定値:535.14。
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アセトアミド(化合物番号75)の合成
丸底フラスコにおいて3-ニトロフタル酸無水物(5.79g、30mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(571mg、3mmol)を20mLのベンジルアルコール中で混合した。混合物を100℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、臭化ベンジル(7.1mL、45mmol)、KI(498mg、3mmol)、KHCO3(9.0g、90mmol)およびDMF(25mL)を加えた。混合物を100℃まで6時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、多量の水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS16を淡黄色の固形物(9.4g、収率80%)として得た。
丸底フラスコにおいて化合物S16(9.4g、24mmol)を100mLの酢酸エチルに溶解した。次いで塩化錫(II)無水物(11.3g、50mmol)を反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を50℃まで加熱し一晩撹拌した。NaOHとNaHCO3との水溶液を反応混合物に加えて反応を停止した。反応混合物をセライトに通してろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S17を淡黄色の固形物(7.8g、収率90%)として得た。
丸底フラスコにおいて化合物S17(2.0g、5.54mmol)およびKI(100mg、0.56mmol)を10mLの無水DMFに加えた。ブロモ酢酸tert-ブチル(2.4mL、16.6mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.7mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S18を淡黄色の固形物(1.05g、収率40%)として得た。
丸底フラスコにおいて化合物S18(1.0g、2.1mmol)を20mLのメタノールに溶解した。100mgのPd/C(10wt%)を加えた。反応混合物を室温にて1atmのH2雰囲気下で撹拌した。出発物質がTLCで見えなくなったら、混合物をセライトに通してろ過しメタノールで洗浄した。溶媒の蒸発後、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(380mg、2.31mmol)および20mLのピリジンを加えた。反応混合物を110℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCM/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S19を黄色の固形物(325mg、収率40%)として得た。
S4の合成手順に従って、S20(99.7mg、0.3mmol)、アミン(115mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)で化合物S21を合成した。ESI-MS C30H43N5NaO10 [M+Na]+の計算値=656.29、測定値:656.26。
丸底フラスコにおいてS21(15.1mg)をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号75を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
4-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号76)の合成
丸底フラスコにおいて3-フルオロフタル酸無水物(6.64g、40mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS13を淡黄色の固形物(9.7g、収率88%)として得た。ESI-MS C13H10FN2O4 [M+H]+の計算値=277.06、測定値:277.02。
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。アミン(320mg、1.0mmol)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をH2O/MeCNでのHPLCによって精製して化合物S14を無色の油状物(172mg、収率30%)として得た。ESI-MS C28H41N4O9 [M+H]+の計算値=577.2;測定値:577.3。
丸底フラスコにおいてS14(15mg)をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号76を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
4-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号77)の合成
丸底フラスコにおいて2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(2.9g、15mmol)を10mLのエタノールに希釈した。二炭酸ジ-tert-ブチル(3.6g、16.5mmol)を10mLのエタノールに溶解し、溶液を10分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をDCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS9を無色の油状物(3.69g、収率80%)として得た。
ESI-MS C13H27NNaO6 [M+Na]+の計算値=316.17、測定値:316.18。
丸底フラスコにおいてS9(3.69g、12mmol)を100mLのDCMに溶解した。0℃まで冷却した後、塩化4-トルエンスルホニル(2.75g、14.4mmol)およびトリエチルアミン(2.51mL、18mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。DCMおよび飽和NaHCO3との後処理後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン:酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS10を無色の油状物(4.98g、収率90%)として得た。
ESI-MS C20H33NNaO8S [M+Na]+の計算値=470.18、測定値:470.20。
丸底フラスコにおいてS1(274mg、1.0mmol)およびS10(492mg、1.1mmol)を5.0mLの無水DMF中で混合した。KI(17mg、0.1mmol)およびKHCO3(150mg、1.5mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒の蒸発後、DCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製してS11を無色の油状物(453mg、収率82%)として得た。ESI-MS C25H36N3O10Na [M+Na]+の計算値=572.22、測定値:572.13。
丸底フラスコにおいてS11(15mg)をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号77を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C21H28N3O8 [M+Na]+の計算値=450.19、測定値:450.20。
3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号78)の合成
丸底フラスコにおいて3-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(50mg)およびEt3N(60mg)をCH3CN(5mL)中の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(30mg)の溶液に加えた。混合物を10時間60℃で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS23を30mg得た。ESI-MS C13H12BrN2O3 [M+H]+の計算値=323.0;測定値:323.2。
丸底フラスコにおいてS23(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS24を20mg得た。ESI-MS C23H28N3O5 [M+H]+の計算値=426.2;測定値:426.4。
S24(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過しロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号78を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O3 [M+H]+の計算値=330.1;測定値:330.4。
4-((2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号85)の合成
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号85を無色の油状物(130mg)として得た。ESI-MS C19H25N4O6[M+H]+の計算値=405.1;測定値:405.4。
3-(4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号95)の合成
丸底フラスコにおいてS23(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して22mgのS28を得た。ESI-MS C23H28N3O6 [M+H]+の計算値=442.1;測定値:442.3。
S28(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号95を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O4 [M+H]+の計算値=346.1;測定値:346.3。
4-(5-アミノペンチル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号125)の合成
丸底フラスコにおいて3-ブロモフタル酸無水物(6.64g)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS130を固形物(7g)として得た。ESI-MS C13H10BrN2O4 [M+H]+の計算値=336.9、測定値:336.9。
丸底フラスコにおいてS30(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して14mgのS31を得た。ESI-MS C23H26N3O6 [M+H]+の計算値=440.1;測定値:440.3。
S31(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号125を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O4 [M+H]+の計算値=344.1;測定値:344.4。
4-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号126)の合成
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS33を18mg得た。ESI-MS C27H34N3O9 [M+H]+の計算値=544.2;測定値:544.4。
S33(30mg)をMeOH(10mL)に溶解し、5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号126を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C22H30N3O7 [M+H]+の計算値=448.2;測定値:448.3。
4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号127)の合成
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して19mgのS35を得た。ESI-MS C23H26N3O7 [M+H]+の計算値=456.1;測定値:456.3。
S35(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号127を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O5 [M+H]+の計算値=360.1;測定値:360.2。
3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド(化合物番号128)の合成
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号128を得た。ESI-MS C20H27N4O6 [M+H]+の計算値=419.1;測定値:419.2。
3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド(化合物番号129)の合成
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14-テトラオキサ-5-アザヘプタデカン-17-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2:1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号129を得た。ESI-MS C22H31N4O7 [M+H]+の計算値=463.2;測定値:463.4。
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号19)の合成
15mlのDCM中の4-ヒドロキシブチル)カルバミン酸tert-ブチル(380mg、2mmol)の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン試薬(1.7g、4mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過した。次いでろ液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た。
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチル(190mg、1mmol)にレナリドミド(285mg、1.1mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をNa(OAc)3BH(0.42g、2mmol)で処理し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。溶媒をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、ブライン、無水(Na2SO4)で洗浄し、ろ過し、濃縮した。次いで残渣を10mLのDCMで希釈し、次いで2mLのトリフルオロ酢酸を反応物に加え30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して化合物番号131を無色の油状物として得た。
HATU(13.3mg、1.2eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、化合物番号131(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3:1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号19(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M +H)+:894.25, 4.96分;計算値:894.29;純度98%超。
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号28)の合成
HATU(380mg、1mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)を3mLのDMF中のBoc-5-アミノペンタン酸(110mg、0.5mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、レナリドミド(200mg、0.75mmol)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を10mLのDCMおよび2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミドを無色の油状物として得た。
HATU(13.3mg、1.2eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3:1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号28(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+:922.26、5.39分;計算値:922.29;純度98%超。
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号31)
トリエチルアミン(3mL)およびDMF(3mL)中のペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(236mg、1.29mmol)と3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg、1.29mmol)との溶液にCuI(50mg、0.25mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(90mg、0.13mmol)を加えた。混合物を80℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、有機層の分離後に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルを白色の固形物として生じた。
EtOH(5mL)中の5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(210mg、0.5mmol)の溶液にPd/C(20mg)を加えた。反応物をH2雰囲気下で2時間撹拌した。次いで混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を10mLのDCMおよび2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを無色の油状物として得た。
HATU(13.3mg、1.2eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3:1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号31(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+:893.19、6.12分;計算値(M+H)+:893.30;純度98%超。
以下の開示の化合物は基本スキームに記載の例示的な方法、実施例1〜17、および/または本開示に鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製した。
3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号229)の合成
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-((1S,4S)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物番号233)の合成
インビトロ活性
代表的なMDM2タンパク質分解剤の細胞増殖阻害活性はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに細胞2000個/ウェルの密度で播種し、95%が空気および5%がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で10〜20分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)は、GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。化合物A(MDM2阻害剤:US 8,629,141の化合物例番号22を参照されたい)はRS4;11細胞株において0.086μMのIC50およびMV4-11細胞株において0.100μMのIC50を有する。化合物A(Cpd.A)の構造は次のとおりである。
RS4;11細胞株におけるMDM2の分解およびp53の活性化
RS4;11細胞を化合物A、化合物B、化合物番号15、および化合物番号22で2時間処理し、次いで採取し溶解した。細胞溶解物をウエスタンブロット分析に供した。図1を参照されたい。MDM2のタンパク質レベルは、化合物Aと比較して化合物番号15および化合物番号22との処理後に有意に低下し、MDM2の分解を示した。化合物B(Cpd.B)の構造は次のとおりである。
MV-4-11細胞株におけるMDM2の分解およびp53の活性化
MV-4-11細胞を化合物A、化合物B、化合物番号15、および化合物番号22で2時間処理し、次いで採取し溶解した。細胞溶解物をウエスタンブロット分析に供した。図2を参照されたい。MDM2のタンパク質レベルは、化合物Aと比較して化合物番号15および化合物番号22との処理後に有意に低下し、MDM2の分解を示した。
MDM2分解剤によるp53下流標的遺伝子の活性化
RS4;11細胞を化合物A(0.3μM)、化合物番号15(10nM)、および化合物番号22(10nM)で3、6、または12時間処理し、次いで採取し洗浄した。細胞のmRNAサンプルを細胞から抽出し、次いで3つの代表的なp53標的遺伝子である細胞周期の停止を誘導するp21ならびにアポトーシスを引き起こすPUMAおよびBAXのmRNAレベルの分析のために逆転写および定量リアルタイムPCRに供した。これらのp53下流標的遺伝子の有意な活性化が化合物A、化合物番号15、および化合物番号22で検出された。図3、図4、および図5を参照されたい。
開示の化合物によるMDM2の分解
RS4;11細胞を2時間プロテアソーム阻害剤MG-132(20μM)と前培養したかまたは何ら前培養しなかった。次に細胞を化合物A(0.3μM)、化合物番号14(0.03μM)、化合物番号15(0.01μM)、および化合物番号22(0.01μM)で2時間処理し、次いで採取し溶解した。細胞溶解物をウエスタンブロット分析に供した。図6を参照されたい。MG-132と前培養しない場合、MDM2のタンパク質レベルは化合物Aと比較して開示の化合物との処理後では有意に低下していた。しかしながら、MG-132の存在下では、開示の化合物ではMDM2の有意な分解は検出されず、開示の化合物によるMDM2の分解はプロテアソーム依存的であることが示された。
開示の化合物によるMDM2の分解はセレブロン(CRBN)依存的である
化合物A、化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22を加える前に、RS4;11細胞をCRBNに対するフタルイミドの結合と競合させるための異なる濃度の化合物CまたはDMSOと2時間前培養した。次いで細胞を10、20、または30μMの化合物Cと、濃度を高めた化合物A、化合物番号14、化合物番号15、化合物番号22とで4日間、開始細胞濃度約15,000個/ウェルで共処理した。細胞増殖の阻害はWSTアッセイによって決定した。表4、5、および6を参照されたい。化合物Cと共処理した化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22では用量反応曲線の有意な右側へのシフトが観察された。化合物C(Cpd.C)の構造は次のとおりである。
開示の化合物によるMDM2の分解はセレブロン(CRBN)依存的である
化合物A、化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22を加える前に、RS4;11細胞をCRBNに対するフタルイミドの結合と競合させるための30μMの化合物C、またはDMSOと2時間前培養した。次いでウエスタンブロットにおいてRS4;11細胞を前培養後に表示の濃度で表示の化合物と共処理した。図7を参照されたい。これらのデータは化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22によるMDM2の分解およびp53の活性化の両方が化合物Cと有意に競合し、それらがCRBN結合依存的であることを示している。
開示の化合物の細胞増殖阻害活性はp53依存的である
p53を安定的にshRNAノックダウンしたRS4;11細胞またはshRNAコントロールベクターをトランスフェクトしたものを、化合物A、化合物B、化合物番号14、化合物番号21、化合物番号15、化合物番号22で4日間、開始細胞濃度約15,000個/ウェルで処理した。細胞増殖の阻害はWSTアッセイによって決定した。表7(p53)および表8(コントロール)を参照されたい。p53ノックダウンRS4;11細胞における開示の化合物のIC50の有意な増加がshコントロール細胞におけるものと比較して観察された。これらの結果は開示の化合物の活性は大部分がp53依存的であることを示している。化合物A(1μM)で2時間処理するかまたは処理せずにp53タンパク質レベルについてウエスタンブロットによってp53ノックダウン効率を決定した。図8を参照されたい。
Claims (121)
- 式I-Aを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中
A1は
からなる群より選択され;
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか;または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成し;
R13は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択され;
R17は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R19は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R22aは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R22bは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Q1はアルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択され;
は縮合した置換されていてもよいフェニル、縮合した置換されていてもよいチエニル、縮合した置換されていてもよいピリジル、または縮合した置換されていてもよいピリミジル基であり;
Ra5、Ra6、Ra11、およびRa12はそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され;
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
Ra13は水素、C1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群より選択され;
Rb1およびRb2はそれぞれ水素であるか;または
Rb1およびRb2は一緒になって-C(=O)-基を形成し;
Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2、およびRe3はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
L1は-X1-L2-Y1-であり;
X1はX2であるか;または
X1は存在せず;
X2は-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか;または
L2は存在せず;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Y1は存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
B1は
からなる群より選択され;
A1aは-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され;
A2は-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され;
A3は-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され;
Gは-C(R16d)=および-N=からなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
R16aは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R16bは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R16cは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;かつ
R16dは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。 - A5が-N=であり、A6が-C(R18b)=であり、かつA7が-C(R18d)=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A5がC(R18a)=であり、A6が-N=であり、かつA7が-C(R18d)=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A5が-C(R18a)=であり、A6が-C(R18b)=であり、かつA7が-N=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A5が-C(R18a)=であり、A6が-N=であり、かつA7が-N=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A8が-N=であり、A9が-C(R18h)=であり、かつA10が-C(R18j)=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A8がC(R18g)=であり、A9が-N=であり、かつA10が-C(R18j)=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A8が-C(R18g)=であり、A9が-C(R18h)=であり、かつA10が-N=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A8が-C(R18g)=であり、A9が-N=であり、かつA10が-N=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R17が、置換されていてもよいアリールである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R17が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A11が-C(R20c)=である、請求項22記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- A11が-N=である、請求項22記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R12cが水素であり、かつR12dがC1〜8アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R12cおよびR12dが独立してC1〜8アルキルより選択される、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R12cおよびR12dが、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R12cおよびR12dが、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成する、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R13が水素である、請求項1〜17もしくは20〜28のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Q1がフェニレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Q1がヘテロアリーレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Q1がシクロアルキレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Q1がヘテロシクレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1がX2であり;かつ
X2が-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式VII:
を有し、式中
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4員シクロアルキルまたは6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R17は
であり;
A11は-C(R20c)=であり;
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり;
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロからなる群より選択され;
R18b、R18c、およびR18dはそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され;かつ
R21aおよびR21bはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、
請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式VIII:
を有し、式中
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか;または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4員シクロアルキルまたは6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R17は
であり;
A11は-C(R20c)=であり;
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり;
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロからなる群より選択され;
R18h、R18i、R18j、およびR18kはそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され;かつ
R21cおよびR21dはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、
請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式XII:
を有し、式中
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
X2は-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され;かつ
L2はアルキレニルおよびヘテロアルキレニルからなる群より選択されるか;または
L2は存在しない、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - L2がC1〜12アルキレニルである、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- L2が-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項46記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- L2が-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、および-CH2(CH2)2CH2-からなる群より選択される、請求項47記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- L2が3〜12員ヘテロアルキレニルである、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- L2が-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり;
oが1、2、または3であり;
pが0、1、2、3、4、または5であり;かつ
qが1、2、または3である、請求項49記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - L2が
-CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項49記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - L2が-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-であり;かつ
A4が存在しない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - L2が-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wがフェニレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- L2がL-7またはL-9である、請求項57記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wがヘテロシクレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- L2がL2-16またはL2-17である、請求項62記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- mが0であり、かつnが0または1である、請求項63記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- mが1、2、または3であり、かつnが0または1である、請求項63記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Y1が-C≡C-、-CH=CH-CH2-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択されるかまたはY1が存在しない、請求項1〜41もしくは46〜65のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Y1が-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される、請求項66記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Y1が-C≡C-である、請求項67記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中
Aは
からなる群より選択され;
Bは
からなる群より選択され;
Xは-N(R2a)-、
からなる群より選択されるか;または
Xは存在せず;
ここで
の-N(H)-はLに結合し、かつ
の-O-はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。 - R5が水素である、請求項72もしくは73記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Zが-CH2-である、請求項72〜74のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Zが-C(=O)-である、請求項72〜74のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Yが-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される、請求項72〜76のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Yが存在しない、請求項72〜76のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- LがC1〜12アルキレニルである、請求項72〜80のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Lが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Lが3〜20員ヘテロアルキレニルである、請求項72〜80のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Lが-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され;
oが2または3であり;
pが0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
qが2または3であり;
rが2、3、または4であり;
sが3、4、または5であり;かつ
tが2または3である、請求項83記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Lが
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項84記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Lが-(CH2)m-W-(CH2)n-である、請求項72〜80のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wがフェニレニルである、請求項86記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項86記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項86記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- AがA-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、およびA-9からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- AがA-10およびA-15からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- AがA-11およびA-12からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- AがA-13およびA-14からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 表1の化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項72記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 表1A、表1B、または表1Cの化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者を処置する方法であって、該患者に、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
- 患者ががんを有する、請求項100記載の方法。
- がんが、表9のがんのうち任意の1種または複数種である、請求項101記載の方法。
- がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項101記載の方法。
- 疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤の治療有効量を投与する段階をさらに含む、請求項100〜103のいずれか一項記載の方法。
- がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項99記載の薬学的組成物。
- がんの処置における使用のための、請求項105記載の薬学的組成物。
- がんが、表9のがんのうち任意の1種または複数種である、請求項106記載の薬学的組成物。
- がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項106記載の薬学的組成物。
- がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- がんの処置における使用のための、請求項109記載の化合物。
- がんが、表9のがんのうち任意の1種または複数種である、請求項110記載の化合物。
- がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項110記載の化合物。
- がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- がんの処置のための、請求項113記載の使用。
- がんが、表9のがんのうち任意の1種または複数種である、請求項114記載の使用。
- がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項114記載の使用。
- 請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に、該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。
- 患者ががんを有する、請求項117記載のキット。
- がんが、表9のがんのうち任意の1種または複数種である、請求項118記載のキット。
- がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項118記載のキット。
- 1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項117〜120のいずれか一項記載のキット。
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