CN111655261A - 非环状cxcr4抑制剂和其用途 - Google Patents

非环状cxcr4抑制剂和其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及适用于调节，例如抑制4型C‑X‑C受体(CXCR4)的化合物和方法。本发明还提供了包括本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

Description

非环状CXCR4抑制剂和其用途
技术领域
本发明涉及适用于调节，例如抑制4型C-X-C受体(CXCR4)的化合物和方法。本发明还提供了包括本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗如某些癌症等各种病症的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月19日提交的美国临时专利申请第62/607,623号的权益，所述申请的全部内容特此通过引用并入。
背景技术
4型C-X-C趋化因子(CXCR4)，也称为融合素或分化簇184(CD184)，是属于I类GPCR或视紫红质样GPCR家族的七跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。在正常生理条件下，CXCR4发挥多种作用，并且主要在造血和免疫系统中表达。CXCR4最初被发现为参与人类免疫缺陷病毒(HIV)细胞入侵的共受体之一。随后的研究表明，其在许多组织中表达，包含脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和小肠，并且还在特定细胞类型中表达，如造血干细胞(HSC)、成熟淋巴细胞和成纤维细胞。CXCL12，以前称为SDF-1α，是CXCR4的唯一已知配体。CXCR4在胚胎发育期间并且响应于损伤和炎症而介导干细胞的迁移。已经证明，CXCR4在人类疾病，如细胞增殖性病症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、HIV、类风湿性关节炎、肺纤维化等中发挥多种作用。例如，已经在几种肿瘤类型中注意到CXCR4和CXCL12的表达。CXCL12由癌症相关成纤维细胞(CAF)表达，并且通常在肿瘤微环境(TME)中以高水平存在。在包含乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌和黑素瘤在内的多种肿瘤类型的临床研究中，已经将CXCR4/CXCL12的表达与预后不良以及转移到作为CXCL12表达的位点的淋巴结、肺、肝和大脑的风险增加相关。CXCR4常在黑素瘤细胞上表达，特别是在被视为代表黑素瘤干细胞的CD133+群体上；体外实验和鼠模型已证明CXCL12对此类细胞来说具有趋化性。
此外，现已有证据表明，CXCL12/CXCR4轴有助于使肿瘤对血管生成抑制剂的反应性(也称为“血管生成逃逸(angiogenic escape)”)丧失或缺乏。在动物癌症模型中，已证明干扰CXCR4功能可以改变TME并通过如消除肿瘤血管再生和增加CD8+T细胞与Treg细胞的比率等多种机制使肿瘤对免疫攻击敏感。这些效应在异种移植、同基因和转基因癌症模型中使肿瘤负荷显著降低并且使总体存活率增加。参见万哈兰塔(Vanharanta)等人(2013)自然医学(Nat Med)19:50-56；盖尔(Gale)和麦科尔(McColl)(1999)生物学论文集(BioEssays)21:17-28；海菲尔(Highfill)等人(2014)科学转化医学期刊(Sci Transl Med)6:ra67；法西亚宾(Facciabene)等人(2011)自然(Nature)475:226-230。
这些数据强调了对用于治疗由受体的异常或非期望表达介导的许多疾病和病况，例如细胞增殖性病症，的CXCR4抑制剂的显著未满足的需求。
发明内容
现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物作为CXCR4抑制剂是有效的。一方面，本发明提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0002607134510000021
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与4型CXC受体(CXCR4)相关的各种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包含细胞增殖性病症(例如，癌症)，如本文所述的病症。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的总体描述：
本发明化合物和其药物组合物可用作CXCR4的抑制剂。在不希望受任何特定理论的束缚的情况下，据信，本发明化合物和其药物组合物可以抑制CXCR4的活性，从而治疗如癌症等某些疾病。
现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物作为CXCR4抑制剂是有效的。一方面，本发明提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0002607134510000031
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环；
环B是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环；
L1是-CH2-或-CH(CH3)-；
L2是共价键、-CH2-或-CH(CH3)-；
L3是C2-3二价直链或支链烃链；
R1是-Cy、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R；
每个R独立地是氢或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族；3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
或同一个氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成5-6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述环除了与其连接的所述氮之外还具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且
-Cy是选自以下的任选经取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I的化合物，其中所述化合物不是选自以下的化合物：
Figure BDA0002607134510000041
Figure BDA0002607134510000051
Figure BDA0002607134510000061
Figure BDA0002607134510000071
Figure BDA0002607134510000081
2.化合物和定义：
本发明化合物包含本文总体上描述的化合物，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另外指明，否则本文中使用的以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来标识的。此外，有机化学的一般原理描述于以下文献中：“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(ThomasSorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托:1999以及“玛奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编者:史密斯,M.B.(Smith,M.B.)和玛奇,J.(March,J.),约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约:2001，这些文献的全部内容通过引用并入本文。
本文所使用的术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元的但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳族(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在仍其它实施例中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在又其它实施例中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳族的单环C3-C6烃。合适的脂族基团包含但不限于：直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所使用的术语“双环”或“双环体系”是指在环体系的两个环之间具有一或多个共同原子的任何双环体系，即碳环或杂环，饱和的或具有一或多个不饱和单元。因此，所述术语包含任何允许的环融合，如邻位融合或螺环。本文所使用的术语“杂双环”是“双环”的子集，其要求在双环的一个或两个环中存在一或多个杂原子。此类杂原子可以存在于环结处并被任选取代，并且可以选自氮(包含N-氧化物)、氧、硫(包含氧化形式，如砜和磺酸盐)、磷(包含氧化形式，如磷酸盐)、硼等。在一些实施例中，双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。本文所使用的术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，即，碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头原子或价键，其中“桥头”是环体系的与三个或三个以上骨架原子(不包含氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的，并且包含下文列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另有规定，否则桥连双环基团任选地被一或多个针对脂族基团列出的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮都是任选经取代的。示范性双环包含：
Figure BDA0002607134510000091
示范性桥接双环包含：
Figure BDA0002607134510000092
Figure BDA0002607134510000101
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示范性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如，N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
本文所使用的术语“不饱和的”是指某一部分具有一或多个不饱和单元。
本文所使用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂族基团描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是一或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂族基团描述的取代基。
本文使用的术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：
Figure BDA0002607134510000102
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分使用，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五到十四个环成员的单环或双环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳族，并且其中所述体系中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳环体系。本文所使用的术语“芳基”的范围还包含芳环与一或多个非芳环(如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基、菲啶基或四氢萘基等)稠合的基团。
单独使用或作为较大部分，例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”，的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5-10个环原子，优选地5、6或9个环原子；在环阵列中共用6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、二氮杂萘基和蝶啶基。本文所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点位于杂芳环上。非限制性实例包含：吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳”互换使用，所述术语中的任何术语包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选经取代的。
本文所使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一或多个，优选地一到四个杂原子的稳定的5-7元单环或7-10元双环杂环部分，如上所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且环原子中的任何环原子可以是任选经取代的。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包含但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环(如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基)稠合的基团。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选经取代的。
本文所使用的术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。
如本文所述，本发明化合物可以含有“任选经取代的”部分。通常，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选”，都意味着指定部分的一或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，否则“任选经取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。本文使用的术语“稳定”是指这样的化合物：所述化合物在经历允许其被生产、被检测并且在某些实施例中被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一或多个目的条件时，其基本上不会发生变化。
可取代碳上的每个任选取代基是独立地选自以下的一价取代基：卤素；-(CH2)0- 4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0- 4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2。
每个Ro独立地是氢；C1-6脂族；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；-CH2-(5-6元杂芳基环)；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立存在的Ro结合其一或多个中间原子形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述杂原子可以被R°的饱和碳原子上的选自＝O和＝S的二价取代基取代；或者每个R°任选地被独立地选自以下的一价取代基取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。
每个R·独立地选自C1-4脂族；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个R·是未经取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代；或其中饱和碳上的任选取代基是独立地选自以下的二价取代基：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，或与“任选经取代的”基团的邻位可取代碳结合的二价取代基是-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂族或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
当R*是C1-6脂族时，R*任选地被卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2取代，其中每个R·独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个R·是未经取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代。
可取代氮上的任选取代基独立地是
Figure BDA0002607134510000131
Figure BDA0002607134510000132
其中每个
Figure BDA0002607134510000133
独立地是氢、C1-6脂族、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者两个独立出现的
Figure BDA0002607134510000136
结合其一或多个中间原子形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环；其中当
Figure BDA0002607134510000134
是C1-6脂族时，
Figure BDA0002607134510000135
任选地被卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2取代，其中每个R·独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个R·是未经取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或用有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中所使用的如离子交换等其它方法形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑、磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸、己酸盐、氢碘酸、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸钠、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括在适当时使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何体(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体及几何体(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均处于本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描述的结构也意在包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚取代氢或由13C-或14C-富集碳取代碳的本发明结构的化合物处于本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可以用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。
本文所使用的术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力与CXCR4结合和/或抑制CXCR4的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约100μM、小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量的抑制”是指包括本发明化合物或其组合物和CXCR4的样品与包括CXCR4而不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的可测量的CXCR4活性变化。
3.示范性实施例的描述：
在一些实施例中，本发明提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0002607134510000151
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环；
环B是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环；
L1是-CH2-或-CH(CH3)-；
L2是共价键、-CH2-或-CH(CH3)-；
L3是C2-3二价直链或支链烃链；
R1是-Cy、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R；
每个R独立地是氢或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族；3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
或同一个氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成5-6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述环除了与其连接的所述氮之外还具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且
-Cy是选自以下的任选经取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。
如上文总体上定义的，环A是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环。在一些实施例中，环A是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环的任选经取代的环。在某些实施例中，环A是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环A是选自具有一个氮和选自氧或硫的一个另外的杂原子的5元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环A是选自噻唑基的任选经取代的环。在一些实施例中，环A是选自具有1-2个氮的6元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环A是选自吡啶基的任选经取代的环。
在一些实施例中，环A是选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环。在某些实施例中，环A是选自具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳环。在某些实施例中，环A是选自具有1-2个氮的8-10元双环芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环A是选自苯并咪唑基或喹啉基的任选经取代的环。在一些实施例中，环A是选自具有1-3个氮的8-10元双环部分不饱和或芳环的任选经取代的环。在某些实施例中，环A是选自四氢喹啉基的任选经取代的环。
在一些实施例中，环A选自
Figure BDA0002607134510000161
在一些实施例中，环A选自
Figure BDA0002607134510000162
在一些实施例中，环A选自
Figure BDA0002607134510000163
Figure BDA0002607134510000164
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，环B是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环在一些实施例中环B是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环的任选经取代的环。在某些实施例中，环B是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环B是选自具有一个氮和选自氧或硫的一个另外的杂原子的5元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环B是选自噻唑基的任选经取代的环。在一些实施例中，环B是选自具有1-2个氮的6元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环B是选自吡啶基的任选经取代的环。
在一些实施例中，环B是选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环。在某些实施例中，环B是选自具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳环。在某些实施例中，环B是选自具有1-2个氮的8-10元双环芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，环B是选自苯并咪唑基或喹啉基的任选经取代的环。在一些实施例中，环B是选自具有1-3个氮的8-10元双环部分不饱和或芳环的任选经取代的环。在某些实施例中，环B是选自四氢喹啉基的任选经取代的环。
在一些实施例中，环B是选自
Figure BDA0002607134510000171
Figure BDA0002607134510000172
的任选经取代的环。在一些实施例中，环B选自
Figure BDA0002607134510000173
在一些实施例中，环B选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，L1是-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施例中，L1是-CH2-。在一些实施例中，L1是-CH(CH3)-。
在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，L2是共价键、-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施例中，L2是共价键。在其它实施例中，L2是-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施例中，L2是-CH2-。在一些实施例中，L2是-CH(CH3)-。
在一些实施例中，L2选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，L3是C2-3二价直链或支链烃链。在一些实施例中，L3是C2二价直链或支链烃链。在一些实施例中，L3是C3二价直链或支链烃链。在一些实施例中，L3是-CH2CH2-。在一些实施例中，L3是-CH2CH2CH2-。
在一些实施例中，L3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R1是-Cy、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1是-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1是-OR。在一些实施例中，R1是-N(R)2。在一些实施例中，R1是-C(O)N(R)2。在一些实施例中，R1是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1是-OH、-N(H)2、-C(O)N(H)2或-N(H)C(O)R。在一些实施例中，R1是-OH或-OCH3。在一些实施例中，R1是-N(H)2或-NH(CH3)。在一些实施例中，R1是-C(O)N(H)2。在一些实施例中，R1是-N(H)C(O)CH3。
在一些实施例中，R1是-Cy。如上文总体上定义的，-Cy是选自以下的任选经取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。在某些实施例中，-Cy是选自3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环的任选经取代的环。在某些实施例中，-Cy是任选经取代的苯基。在某些实施例中，-Cy是任选经取代的8-10元双环芳族碳环。在某些实施例中，-Cy是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分饱和的单环杂环。在某些实施例中，-Cy是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环的任选经取代的环。在某些实施例中，-Cy是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，-Cy是选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，-Cy是选自噻唑基或咪唑基的任选经取代的环。在一些实施例中，-Cy是选自具有1-2个氮的6元单环杂芳环的任选经取代的环。在一些实施例中，-Cy是选自吡啶基的任选经取代的环。
在一些实施例中，-Cy是选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分饱和的单环杂环的任选经取代的环。在某些实施例中，-Cy是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的单环杂环。在一些实施例中，-Cy是吡喃基或四氢呋喃基。
在一些实施例中，R1是选自
Figure BDA0002607134510000191
Figure BDA0002607134510000192
的任选经取代的环。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供了一种式II-a或II-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000193
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式III-a或III-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000194
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IV-a、IV-b或IV-c的化合物：
Figure BDA0002607134510000195
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式V-a或V-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000201
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VI-a或VI-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000202
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VII-a或VII-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000203
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d的化合物：
Figure BDA0002607134510000211
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IX-a、IX-b或IX-c的化合物：
Figure BDA0002607134510000212
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式X-a、X-b、X-c或X-d的化合物：
Figure BDA0002607134510000213
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XI-a、XI-b或XI-c的化合物：
Figure BDA0002607134510000221
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XII-a、XII-b或XII-c的化合物：
Figure BDA0002607134510000222
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XIII-a、XIII-b或XIII-c的化合物：
Figure BDA0002607134510000223
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XIV-a、XIV-b、XIV-c或XIV-d的化合物：
Figure BDA0002607134510000231
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d的化合物：
Figure BDA0002607134510000232
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVI-a或XVI-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000233
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVII-a或XVII-b的化合物：
Figure BDA0002607134510000234
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。
下文在表1中列出了本发明的示范性化合物。
表1：示范性化合物
Figure BDA0002607134510000241
Figure BDA0002607134510000251
Figure BDA0002607134510000261
Figure BDA0002607134510000271
Figure BDA0002607134510000281
在一些实施例中，本发明提供了一种上表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
已经令人惊讶地发现，所提供化合物对于治疗如脑癌(例如，成胶质细胞瘤)等癌症特别有用。具体地，已经令人惊讶地发现，相比其它CXCR4抑制剂，所提供化合物跨过血脑屏障并且停留在其中的能力得到提高，持续增加的时间量。在一些实施例中，所提供化合物提供足以实现治疗效果而不会在脑部产生过多药物积累的停留时间。治疗成胶质细胞瘤和其它癌症的方法可以以与本领域中已知的相关方法类似的方式执行。评估所公开化合物的功效的方法可以以与本领域中已知的相关方法类似的方式执行。参见例如范登本特,M.(van den Bent,M.)等人,癌症化疗与药理学(Cancer Chemother Pharmacol)(2017)80:1209-1217和姆鲁加拉,M.M.(Mrugala,M.M.),发现医学(Discovery Medicine)(2013)83:221-220，这些文献特此通过引用并入；以及本领域中已知的其它方法。
5.用途、调配和施用：
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量为使得可以有效可测量地抑制生物样品或患者的CXCR4或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量为使得可以有效可测量地抑制生物样品或患者的CXCR4或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物被调配成向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物被调配成向患者口服施用。
本文所使用的术语“患者”是指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。
本文所使用的术语“其抑制活性代谢物或残余物”意味着其代谢物或残余物也是CXCR4或其突变体的抑制剂。
本发明的组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用或通过植入式储药器施用。本文所使用的术语“胃肠外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以使用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂根据本领域中已知的技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮媒剂。
出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用的表面活性剂(如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它乳化剂)或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂也可以用于调配目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加了如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，对于直肠施用，本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式施用。可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备所述栓剂，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其是在治疗靶标包含易于通过局部施涂接近的包含眼部、皮肤或下部肠道的疾病的区域或器官时。用于这些区域或器官中的每个区域或器官的适当的局部调配物是易于制备的。
针对下部肠道的局部施涂可以以直肠栓剂调配物(见上文)或适当的灌肠剂调配物的形式实现。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施涂，所提供的药学上可接受的组合物可以调配在适当的软膏中，所述软膏含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分。用于本发明化合物的局部施用的载剂包含但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以调配在适当的洗液或乳膏中，所述洗液或乳膏包含悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分。适合的载剂包含但不限于：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以调配为等渗pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂。可替代地，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物调配在如凡士林等软膏中。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或通过吸入施用。此类化合物根据药物调配领域中熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
更优选地，本发明的药学上可接受的组合物被调配用于口服施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据被治疗的主体、具体的施用方式而不同。优选地，所提供的组合物应当被调配为使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01-100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医生的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。所述组合物中本发明化合物的量还将取决于所述组合物中的具体化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物总体上可用于抑制CXCR4或其突变体。
本发明中用作CXCR4或其突变体的抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中进行测定。体外测定包含测定对CXCR4或其突变体的抑制的测定。交替的体外测定对抑制剂与CXCR4结合的能力进行量化。下文的实例中阐述了用于测定在本发明中用作CXCR4的抑制剂的化合物的详细条件。
本文所使用的术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解本文所述的疾病或病症或其一或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在产生一或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。
所提供化合物是CXCR4的抑制剂，并且因此可用于治疗一或多种与CXCR4活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗CXCR4介导的病症的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用本发明化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文所用，本文所使用的术语“CXCR4介导的”病症、疾病和/或病况是指已知CXCR4或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗一或多种已知CXCR4或其突变体发挥作用的疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况包含但不限于细胞增殖性病症。
细胞增殖性病症
本发明的特征在于用于诊断和预后细胞增殖性病症(例如，癌症)和通过靶向CXCR4来治疗这些病症的方法和组合物。本文所述的细胞增殖性病症包含例如癌症、肥胖症和增殖依赖性疾病。可以使用本领域已知的方法来诊断此类病症。
癌症
在一个实施例中，所述癌症包含但不限于：白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病(non-Hodgkin's disease))、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链病以及实体瘤，如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯氏瘤(Wilm's tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些实施例中，所述癌症是胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些实施例中，所述癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如，I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低级星形细胞瘤、III级-间变型星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合型胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑瘤、少突神经胶质瘤、垂体瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，所述癌症是相比成人中，在儿童中更常见的类型，如脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞型星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，所述患者是成人。在一些实施例中，所述患者是儿童或小儿患者。
在另一个实施例中，癌症包含但不限于：间皮瘤、肝细胞(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠癌(胃癌，结肠直肠癌和十二指肠癌)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或前述癌症中的一或多种的组合。
本发明的特征进一步在于用于病毒相关癌症的诊断、预后和治疗的方法和组合物，所述病毒相关癌症包含：人类免疫缺陷病毒(HIV)相关实体瘤、人乳头瘤病毒(HPV)-16阳性无法治愈性实体瘤和成人T细胞白血病，其由人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)引起，并且是特征在于HTLV-I在白血病细胞中的克隆整合的CD4+T细胞白血病的一种高度侵袭性形式(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；还参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的肿瘤的方法，所述方法包括：向患者施用本文所述的任何化合物、盐或药物组合物。在一些实施例中，所述肿瘤包括本文所述的任何癌症。在一些实施例中，所述肿瘤包括黑素瘤癌。在一些实施例中，所述肿瘤包括乳腺癌。在一些实施例中，所述肿瘤包括肺癌。在一些实施例中，所述肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施例中，所述肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中，通过阻止肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过相对于治疗前肿瘤的大小将肿瘤的大小(例如，体积或质量)减小至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过相对于治疗前肿瘤的量将患者的肿瘤的量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。
主要免疫缺陷
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况包含但不限于原发性免疫缺陷疾病或病症，所述方法包括：向有需要的患者施用有效量的所公开化合物。可通过本发明的方法治疗的原发性免疫缺陷包含：疣、低丙球蛋白血症、感染、先天性骨髓粒细胞缺乏症(myelokathexis，WHIM)综合症；严重的先天性中性粒细胞减少症(SCN)，特别是由以下引起的那些：G6PC3缺陷(麦克德莫特(McDermott)等人(2010)血液(Blood)116:2793-2802)；GATA2缺陷(Mono MAC综合症)(马切伊韦斯克-杜瓦尔(Maciejweski-Duval)等人(2015)白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)5MA0815-288R(印刷前的电子出版物))；特发性CD4+T淋巴细胞减少症(ICL)；以及维斯科特-奥尔德里奇综合症(Wiskott-Aldrich Syndrome)。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效治疗以下或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用：癌症、自身免疫疾病、原发性免疫缺陷、增殖性病症、炎性病症、神经变性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症。需要的精确量将因受试者，根据受试者的种类、年龄和总体状况；感染的严重程度；具体药剂；其施用方式等而不同。本发明化合物优选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。本文所使用的表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。本文所使用的术语“患者”是指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人。
本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的感染的严重程度通过口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明化合物可以以受试者体重的约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选地约1mg/kg到约25mg/kg的剂量水平每天口服或肠胃外施用，每天一或多次，以获得期望治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮媒剂。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸，如油酸来制备可注射剂。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒剂中。
为了延长本发明化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被设想为处于本发明的范围内。另外，本发明设想了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当媒剂中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或者将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶内来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品的CXCR4活性的方法，所述方法包括以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品的CXCR4或其突变体活性的方法，所述方法包括以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品的CXCR4或其突变体活性的方法，所述方法包括以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触。
本文所使用的术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物中获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者的CXCR4的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用本发明化合物或包括所述化合物的组合物。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者的CXCR4或其突变体活性的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用本发明化合物或包括所述化合物的组合物。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者的CXCR4或其突变体活性的方法，所述方法包括以下步骤：向给所述患者施用本发明化合物或包括所述化合物的组合物。在其它实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的由CXCR4或其突变体介导的病症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用本发明化合物或其药学上可接受的组合物。本文中详细描述了此类病症。
根据待治疗的具体病况或疾病，本发明的组合物中还可以存在通常为了治疗所述病况而施用的额外治疗剂。本文所使用的通常为了治疗特定疾病或病况而施用的额外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病况”。
本发明化合物还可以与其它抗增殖化合物组合使用以产生优势。此类抗增殖化合物包含但不限于：检查点抑制剂；芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二磷酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物；靶向Flt-3、降低或抑制其活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福玛医药(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0002607134510000381
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪(pentamidine/chlorpromazine)；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康(AstraZeneca)的AZd6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461以及甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
本文所使用的术语“检查点抑制剂”涉及可用于阻止癌细胞逃避患者免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫颠覆的主要机制之一被称为“T细胞耗竭”，其由已经导致抑制性受体的上调的持续抗原暴露引起。这些抑制性受体充当免疫检查点以防止不受控制的免疫反应。
PD-1和共抑制受体如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称为检查点调节子。它们充当允许细胞外信息命令是否应当进行细胞周期进展和其它细胞内信号传导过程的分子“门卫”。
一方面，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。另一方面，检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或其组合。在另外的方面，检查点抑制剂抑制选自CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的检查点蛋白。在额外的方面，检查点抑制剂抑制选自CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的检查点蛋白。一方面，检查点抑制剂是免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另外的方面，白介素是IL-7或IL-15。在具体的方面，白介素是糖基化的IL-7。在额外的方面，疫苗是树突细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何药剂。此类抑制剂可以包含小分子抑制剂或可以包含与免疫检查点受体结合并阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或与免疫检查点受体配体结合并阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可以针对阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2分子家族，并在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包含但不限于：B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包含与以下中的一或多种结合并阻断或抑制其活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包含替西利姆单抗(Tremelimumab)(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-H1；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(Nivolumab)(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)以及伊匹单抗(ipilimumab)(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于：PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的组：纳武单抗
Figure BDA0002607134510000391
阿特朱单抗(atezolizumab)
Figure BDA0002607134510000392
阿维鲁单抗(avelumab)
Figure BDA0002607134510000393
度伐单抗(durvalumab)
Figure BDA0002607134510000394
伊匹单抗
Figure BDA0002607134510000395
和派姆单抗(pembrolizumab)
Figure BDA0002607134510000396
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的组：兰伯丽珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、皮地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利利单抗(lirlumab)、IPH2101、派姆单抗
Figure BDA0002607134510000397
和替西利姆单抗。
本文所使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于：类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，并且特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡啶吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标LentaronTM销售。法倔唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。
本文所使用的术语“抗雌激素”涉及拮抗雌激素受体水平的雌激素的作用的化合物。所述术语包含但不限于它莫西芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。它莫西芬以商标名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商标名EvistaTM销售。氟维司群以商标名FaslodexTM销售。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。
本文所使用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，并且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。本文所使用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)。戈舍瑞林以商标名ZoladexTM销售。
本文所使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于：拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可以例如以例如以商标CamptosarTM销售的形式施用。拓扑替康以商标名HycamptinTM销售。
本文所使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素，如阿霉素(doxorubicin)(包含脂质体调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌——米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)、以及波多菲洛毒素(podophillotoxine)——依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商标名VM 26-百时(VM 26-Bristol)销售。阿霉素以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包含但不限于：紫杉烷(taxane)，如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素和其衍生物。紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多西他赛以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
本文所使用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包含但不限于：5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物，如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所使用的术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以以例如以商标CarboplatTM销售的形式施用。奥沙利铂可以以例如以商标EloxatinTM销售的形式施用。
本文所使用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外的抗血管生成化合物”包含但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向Trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向AxI受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如，BCR-Abl激酶)和突变体、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-Abl家族成员和其基因融合产物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、降低或抑制其活性的化合物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员；MEK、SRC、JAK/泛JAK(pan-JAK)、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员；和/或包含星形孢菌素衍生物的细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员、降低或抑制其活性的化合物，如米哚妥林(midostaurin)；另外的化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；K)靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，如靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；l)靶向受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族、降低或抑制其活性的化合物，如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF相关配体结合、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180的化合物、蛋白质或抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受体、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物或靶向c-Met的细胞外结构域或与HGF结合的抗体；n)靶向一或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫美罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)以及鲁索替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西(buparlisib)、皮克特尼西(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达托尼西(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾代拉尼西(idelalisib)；以及；以及q)靶向刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)途径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包含但不限于环杷明(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
本文所使用的术语“PI3K抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可在本发明中使用的PI3K抑制剂的实例包含但不限于：ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西、皮克特尼西、PF-4691502、BYL-719、达托尼西、XL-147、XL-765和艾代拉尼西。
本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药/诺华制药(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals))、奥利默森钠(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO 2008118802)、纳威托克斯(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(ShenyangPharmaceutical University))、奥巴托克斯(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克斯(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是拟肽。
本文所使用的术语“BTK抑制剂”包含但不限于对布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton'sTyrosine Kinase，BTK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
本文所使用的术语“SYK抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、埃克塞尔(Excellair)、PRT-062607和福坦替尼(Fostamatinib)。
BTK抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物组合本发明化合物治疗的病况可以在WO 2008039218和WO 2011090760中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
SYK抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物组合本发明化合物治疗的病况可以在WO 2003063794、WO 2005007623和WO 2006078846中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
PI3K抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物组合本发明化合物治疗的病况可以在WO 2004019973、WO 2004089925、WO 2007016176、US8138347、WO 2002088112、WO2007084786、WO 2007129161、WO 2006122806、WO 2005113554和WO 2007044729中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
JAK抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物组合本发明化合物治疗的病况可以在WO 2009114512、WO 2008109943、WO 2007053452、WO 2000142246和WO 2007070514中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
另外的抗血管生成化合物包含具有针对其活性的另一种机制的化合物，例如，与蛋白质或脂质激酶抑制无关，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于：硼替佐米(bortezomib)、双硫仑(disulfiram)、表焙儿茶素-3-没食子酸盐(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
本文所使用的术语环氧酶抑制剂包含但不限于：Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
本文所使用的术语“二膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA0002607134510000441
依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所使用的术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包含但不限于PI-88。本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
本文所使用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如，“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。本文所使用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素。
本文所使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于班格酰胺(bengamide)或其衍生物。
本文所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
本文所使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于：胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他(batimastat)和其可口服生物利用类似物马马司他(marimastat)(BB-2516)、普马司他(prinomastat)(AG3340)、马他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所使用的术语“用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine，ara-c)和硫亚砜(bisulfan)；以及ALK抑制剂，其是靶向、减少或抑制间变型淋巴瘤激酶的化合物。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所使用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所使用的术语“抗增殖性抗体”包含但不限于：曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA0002607134510000461
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其表现出期望的生物活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地，本发明化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或可用于治疗AML的如道诺霉素、亚德里亚霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡钼(Carboplatinum)和PKC412等其它药物组合施用。
其它抗白血病化合物包含，例如，Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。特异性HDAC抑制剂包含：MS275、SAHA、FK228(原名为为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中公开的化合物，包含但不限于：N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文所使用的，生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230。肿瘤细胞损伤方法指的是如电离辐射等方法。上文和下文所提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)产生的电离辐射。电离辐射在辐射疗法中提供，但不限于此，并且是本领域已知的。参见赫尔曼(Hellman)放射疗法的原则(Principles of Radiation),癌症：肿瘤学原理与实践(Cancer,in Principles andPractice of Oncology),编者德维塔(Devita)等人,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包含EDG粘合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。本文所使用的术语“EDG粘合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含但不限于：氟达拉滨(fludarabine)和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是针对ALL与ara-C组合使用)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还具体地包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；Zd6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如玛库刚(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、血管增生核酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
本文所使用的光动力疗法是指使用被称为光敏化合物的某些化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)等化合物进行的治疗。
本文所使用的血管生成抑制类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮甾醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松和地塞米松等化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选地淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或其它化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。
通过代号、通用名或商标名标识的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的实际版本或数据库，例如国际专利(Patents International)(例如，IMS世界出版物(IMS World Publications))。
本发明化合物还可以与已知的治疗方法，例如施用激素或放射物组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可以单独施用或与一或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式或本发明化合物与一或多种其它治疗化合物的施用交错或彼此独立给予或固定组合与一或多种其它治疗化合物的组合施用。除此之外或另外，本发明化合物可以组合化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术介入或这些的组合施用以特别用于肿瘤治疗。长期疗法同样是可能的，如在如上所述的其它治疗策略的背景下的辅助治疗一样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如在有风险的患者中。
这些额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物单独施用。可替代地，那些试剂可以是单个剂型的与本发明化合物一起混合在单个组合物中的一部分。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、按顺序或在彼此相隔一段时间(通常彼此相隔五小时)内递送。
本文所使用的术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或顺序施用。例如，可以将本发明化合物与另一种治疗剂同时地或者以单独的单位剂型顺序地或者以单个单位剂型一起施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，所述剂型包括本发明化合物、额外的治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包括如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的主体和特定给药模式而变化。优选地，本发明的组合物应当被配置为使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天剂量的本发明化合物。
在那些包括额外治疗剂的组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可以协同起作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以施用剂为0.01-1,000微克/千克体重/天的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中额外治疗剂的量的范围将为包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％。
本发明化合物或其药物组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者会有形成凝块或血小板活化的风险。这些不期望的效果可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆装置从而进行防止或减轻。涂有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一个实施例。
例示
通用合成方法
以下实例旨在说明本发明并且不应被解释为对其进行限制。除非另有说明，否则此后描述的实例的化合物的一或多种互变异构形式可以在原位和/或隔离地制备。此后描述的实例的化合物的所有互变异构形式应当被视为已公开。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，则所有蒸发在减压下执行，优选地在15mm Hg与100mm Hg(＝20-133mbar)之间执行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法，例如微量分析和光谱学特性例如MS、IR、NMR确认。所使用的缩写是本领域中常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法产生(胡本-外尔(Houben-Weyl)第4版1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，蒂姆(Thieme)，第21卷)。此外，本发明化合物可以通过如以下实例中示出的本领域普通技术人员已知的有机合成方法产生。
如在以下实例中描绘的，在某些示范性实施例中，化合物是根据以下通用程序制备的。将理解的是，尽管通用方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是以下通用方法以及本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和类别。
缩写
equiv或eq：摩尔当量
rt：室温
UV：紫外线
HPLC:高压液相色谱法
Rt：保留时间
LCMS或LC-MS：液相色谱法-质谱联用
NMR:核磁共振
CC：柱色谱法
TFA：三氟乙酸
TLC：薄层色谱法
sat：饱和
aq：含水
Ac：乙酰基
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DEA：二乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
ACN或MeCN：乙腈
DIPEA：二异丙基乙胺
EA或EtOAc：乙酸乙酯
BINAP：(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TBS：叔丁基二甲基硅烷基
KHMDS：六甲基二硅叠氮钾
Tf：三氟甲磺酸盐
Ms：甲磺酰基
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
PE：石油醚
TFA：三氟乙酸
MMPP：单过氧邻苯二甲酸镁
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物
六氟磷酸盐
Tol：甲苯
Trt：三苯甲基
SEM：[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基
一般信息：用旋转蒸发器在真空中进行所有蒸发。在室温下真空(1-5mmHg)干燥分析样品。在硅胶板上执行薄层色谱法(TLC)，通过UV光(214nm和254nm)使斑点可视化。使用硅胶(200-300目)进行通过柱色谱法和快速色谱法进行的纯化。按体积将溶剂体系报告为混合物。在布鲁克(Bruker)400(400MHz)分光仪上记录所有1H NMR光谱。以氘代溶剂作为内标，以百万分率(ppm)的δ值报告1H化学位移。数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，br＝宽，m＝多重态)，耦合常数(Hz)，积分(即质子数)。在安捷伦(Agilent)1200系列6110或6120质谱仪上用电喷雾电离获得LCMS光谱，并且除非另有说明外，一般LCMS条件如下：沃特世X型桥(Waters X Bridge)C18柱(50mm*4.6mm*3.5μm)；流速：2.0mL/min；柱温：40℃。
方案1
Figure BDA0002607134510000511
在以上方案1中，环A、B是含氮杂环化合物，如未经取代或经取代的吡啶、咪唑、噻唑、喹啉和异喹啉。环C是杂环化合物，如未经取代或经取代的吡啶、咪唑、硫代喹啉、异喹啉、四氢呋喃和四氢吡喃。
如方案1总体所示，可以例如通过按照通用程序A使根据结构A的胺与根据结构B的醛和酮缩合以产生中间体C。同样按照通用程序A与根据结构C的醛进行缩合产生结构E的化合物。按照通用程序B与丙烯酸甲酯进行加成，结构C转化成结构F。按照通用程序C获得羧酸G。最后，按照通用程序D形成酰胺H。在下文的列示中更详细地描述了通用程序。
方案2
Figure BDA0002607134510000521
在以上方案2中，环A、B是含氮杂环化合物，如未经取代的或经取代的吡啶、咪唑、噻唑、喹啉和异喹啉。
如方案2总体所示，按照通用程序G用2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑衍生物进行烷基化，中间体C转化成结构J或K。在脱保护之后，结构K转化成结构L。使用类似的方法，由根据结构M的醛通过中间体N、O和P形成结构Q。在下文的列示中更详细地描述了通用程序。
通用程序A(伯胺到仲胺的还原胺化)：向伯胺(浓度0.1～1M)、对应的醛或酮(1～2eq)和氰基硼氢化钠(2eq)于MeOH中的混合物中添加几滴乙酸，并且然后在室温下搅拌混合物，持续2～18小时。将混合物通过饱和NaHCO3水溶液中和到pH＝8-9，并且通过DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生仲胺。
通用程序B(仲胺与丙烯酸甲酯的迈克尔加成)：将仲(浓度0.1～1M)、丙烯酸甲酯(4eq)于MeOH中的混合物在密封管中在80℃下搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂在真空中蒸发以产生残留物，将所述残留物通过CC(DCM:MeOH＝50:1)纯化以产生期望的叔胺。
通用程序C(羧酸甲酯水解成羧酸)：向羧酸甲酯(浓度0.1～1M)于MeOH中的溶液中添加1N NaOH水溶液(3eq)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将混合物用浓HCl酸化，并且在真空中浓缩以产生期望的羧酸。
通用程序D(羧酸和氯化铵的缩合)：将羧酸(浓度0.1～1M)、TEA(6eq)、HATU(1.5eq)于DMF中的混合物在室温下搅拌20分钟，随后添加氯化铵(3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物用H2O淬灭并用DCM萃取。将合并有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生残留物，将所述残留物通过制备型HPLC纯化以产生期望的酰胺。
通用程序E(N-trt保护的咪唑目录的Trt切割)：在室温下向N-trt保护的胺(浓度0.1～1M)于DCM中的溶液中添加TFA(DCM体积的1/15)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩并添加饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗游离胺，将所述粗游离胺通过制备型HPLC纯化以产生期望的目标。
通用程序F((S)-甲基PMB脱保护)：在室温下向N-(S)-甲基PMB保护的胺(浓度0.1～1M)于DCM中的溶液中添加TFA(DCM体积的1/15)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩并添加饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗游离胺，将所述粗游离胺通过CC纯化以产生期望的目标。
通用程序G(用含氯甲基-N杂环衍生物N-甲基化仲胺)：将仲胺(浓度0.1-1.0M)、含氯甲基-N杂环衍生物(1.1eq)、DIPEA(2eq)、KI(0.1eq)于MeOH中的混合物在60℃下搅拌过夜。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩，用水稀释并用DCM萃取。将合并有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生残留物，将所述残留物通过CC纯化以产生期望的叔胺。
通用程序H(N-Boc保护胺的胺Boc切割)：在室温下向N-Boc保护的胺(浓度0.1～1M)于DCM中的溶液中添加TFA(DCM体积的1/15)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩并添加饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗游离胺，将所述粗游离胺通过制备型HPLC纯化以产生期望的目标。
通用程序I(一步完成羧酸甲酯到羧酸的水解和N-Boc保护的胺的Boc切割)：向N-Boc保护的氨基羧酸酯(浓度0.1-1.0M)于MeOH中的溶液中添加NaOH水溶液(1M，2eq)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将混合物用浓HCl(0.2mL)酸化并在真空中浓缩以产生呈白色固体的氨基羧酸，将所述氨基羧酸在下一步骤中直接使用。
实例1：合成I-1
I-1的合成方案
Figure BDA0002607134510000541
(2-(吡啶-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)乙烷-1-胺)：按照通用程序A，获得呈黄色油的Int-2(1.1g，59％产率)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：91％；Rt＝1.44分钟；MS计算值：227.1；MS实测值：228.1[M+H]+。
2-(吡啶-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1-胺：按照通用程序A，获得呈黄色油的I-1(21mg，7.5％产率)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：97.2％；Rt＝1.57分钟；MS计算值：318.1；MS实测值：319.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：100％；Rt＝7.65分钟。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49-8.46(m,1H),8.41-8.39(m,1H),8.37-8.35(m,1H),7.76-7.69(m,3H),7.41(dd,J＝12.4,8.0Hz,2H),7.29-7.19(m,4H),4.15(q,J＝13.6Hz,1H),3.95(d,J＝15.2Hz,1H),3.80(d,J＝15.2Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.83(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例2：合成I-2
I-2的合成方案
Figure BDA0002607134510000551
2-(((1-(吡啶-2-基)乙基)(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯：按照通用程序G，获得呈黄色固体的Int-3(120mg，产率：60％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：82％；Rt＝1.92分钟；MS计算值：357.2；MS实测值：358.3[M+H]+。
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)乙胺：按照通用程序H，获得呈黄色油的I-2(15mg，16％产率)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：97.4％；Rt＝1.62分钟；MS计算值：357.5；MS实测值：358.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：100％；Rt＝8.02分钟。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.48(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.38(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.19(m,4H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.13-4.08(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.93-2.86(m,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例3：合成I-7
I-7的合成方案
Figure BDA0002607134510000561
N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺：按照通用程序A，获得呈黄色油的Int-5(2.80g，产率：95％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：74％；Rt＝1.13分钟；MS计算值：216.1；MS实测值：217.2[M+H]+。
N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-N-苄基-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺：按照通用程序A，获得呈黄色油的Int-6(3.10g，产率：78％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：78％；Rt＝1.71分钟；MS计算值：306.2；MS实测值：307.3[M+H]+。
N-苄基-1-(吡啶-2-基)-N-(2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙基)乙烷-1-胺；N-苄基-1-(吡啶-2-基)-N-(2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙基)乙烷-1-胺：在0℃下，向Int-6(3.10g，10.13mmol)于THF(100mL)中的混合物添加NaH(60％)(810mg，20.26mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。之后，向反应混合物中添加SEMCl(2.03g，12.16mmol)并且在0℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，将混合物用H2O淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生残留物，将所述残留物通过CC(DCM:MeOH＝50:1)纯化以产生呈黄色油的Int-7和Int-7'的混合物(1.80g，产率：41％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：70％；Rt＝2.13分钟；MS计算值：436.3；MS实测值：437.3[M+H]+。
1-(吡啶-2-基)-N-(2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙基)乙烷-1-胺；1-(吡啶-2-基)-N-(2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙基)乙烷-1-胺：向Int-7和Int-7'(1.00g，2.29mmol)、Pd/C(300mg)于CH3OH(46mL)中的混合物中添加AcOH(6滴)，并且将混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。在反应完成后，将混合物过滤，在真空中浓缩，用H2O稀释，通过饱和NaHCO3水溶液中和到pH＝8-9并且通过DCM(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生残留物，将所述残留物通过CC(DCM:MeOH＝50:1)纯化以产生呈黄色油的Int-8和Int-8'的混合物(200mg，产率：25％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：82％；Rt＝1.72分钟；MS计算值：346.2；MS实测值：347.3[M+H]+。
2-(((1-(吡啶-2-基)乙基)(2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯：按照通用程序G，获得呈黄色油的Int-9(100mg，产率：60％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：85％；Rt＝2.37分钟；MS计算值：576.3；MS实测值：577.4[M+H]+。
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺：按照通用程序H，获得呈白色固体的I-7(23mg，产率：38％)。LCMS(安捷伦LCMS1200-6110；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.05分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：>99％；Rt＝1.13分钟；MS计算值：346.2；MS实测值：347.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：L-柱2ODS(150mm*4.6mm*5.0μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]到0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]，并且在此条件下持续5分钟)。纯度：98％；Rt＝4.47分钟。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.56-7.50(m,4H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.21(m,2H),6.66(s,1H),4.17-4.11(m,2H),4.01(d,J＝15.6Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.80-2.69(m,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例4：合成I-12
I-12的合成方案
Figure BDA0002607134510000591
3-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙酸甲酯：按照通用程序A，获得呈黄色油的Int-11(1.00g，产率：67％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：91％；Rt＝1.28分钟；MS计算值：208.1；MS实测值：209.1[M+H]+。
2-(((3-甲氧基-3-氧代丙基)(1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯：按照通用程序G，获得呈黄色油的Int-12(330mg，产率：52％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：90％；Rt＝1.97分钟；MS计算值：438.2；MS实测值：439.2[M+H]+。
3-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙酸：按照通用程序I，获得呈白色固体的Int-13，所述Int-13在下一步骤中直接使用。LCMS(安捷伦LCMS1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：97％；Rt＝1.19分钟；MS计算值：324.2；MS实测值：325.2[M+H]+。
3-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙酰胺：按照通用程序D，获得呈黄色油的I-12(18.2mg，产率：7.5％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：96％；Rt＝1.36分钟；MS计算值：323.2；MS实测值：324.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：98％；Rt＝6.13分钟。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.55-8.53(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.58-7.53(m,3H),7.32-7.21(m,3H),4.14-4.08(m,2H),3.95(d,J＝16.0Hz,1H),3.03-2.97(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例5：合成I-14
I-14的合成方案
Figure BDA0002607134510000601
双((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺：按照通用程序A，获得呈黄色油的Int-15(300mg，产率：32％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：74％；Rt＝1.46分钟；MS计算值：227.1；MS实测值：228.1[M+H]+。
3-(双((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丙酸甲酯：按照通用程序B，获得呈黄色油的Int-16(228mg，产率：55％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：97％；Rt＝1.62分钟；MS计算值：313.2；MS实测值：314.2[M+H]+。
3-(双((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丙酸：按照通用程序C，获得呈白色固体的Int-17，所述Int-17在下一步骤中直接使用。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：96％；Rt＝1.21分钟；MS计算值：299.2；MS实测值：300.3[M+H]+。
3-(双((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丙酰胺：按照通用程序D，获得呈白色固体的I-14(51.4mg，产率：23％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：>99％；Rt＝1.45分钟；MS计算值：298.2；MS实测值：299.3[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：>99％；Rt＝6.32分钟。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30-8.28(m,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),3.80(s,4H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(m,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,6H)。
实例6：合成I-21
I-21的合成方案
Figure BDA0002607134510000621
3-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙酸甲酯：按照通用程序B，获得呈黄色油的Int-19(1.93g，产率：34％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：89％；Rt＝2.04分钟；MS计算值：368.2；MS实测值：369.3[M+H]+。
3-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙酸：按照通用程序C，获得呈白色固体的Int-20(1.93g，粗)，所述Int-20在下一步骤中直接使用。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：91.39％；Rt＝1.35分钟；MS计算值：354.2；MS实测值：355.2[M+H]+。
3-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)((S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙酰胺：在0℃下，向Int-20(1.85g，5.24mmol)、DMF(5滴)于DCM(27mL)中的混合物中逐滴添加乙二酰氯(2.00g，15.72mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。然后，将反应混合物在10℃下在真空中浓缩以产生残留物，将所述残留物在0℃下添加到NH3/THF(5M，5mL)于DCM(5mL)中的溶液中。然后，将混合物在室温下搅拌30分钟，用H2O淬灭，在真空中浓缩并且通过DCM(10mL×3)萃取。将合并有机相在真空中浓缩以产生残留物，将所述残留物通过CC(DCM:MeOH＝50:1)纯化以产生呈黄色油的Int-21(870mg，产率：47％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：74.65％；Rt＝1.92分钟；MS计算值：353.2；MS实测值：354.3[M+H]+。
(S)-3-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙酰胺：按照通用程序F，获得呈黄色油的Int-22(394mg，产率：73％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：94.36％；Rt＝1.23分钟；MS计算值：219.1；MS实测值：220.2[M+H]+。
(S)-2-(((3-氨基-3-氧代丙基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯：按照通用程序G，获得呈黄色固体的Int-23(80mg，产率：50％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6110；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.05分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：73.58％；Rt＝1.61分钟；MS计算值：449.2；MS实测值：450.3[M+H]+。
(S)-3-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙酰胺：按照通用程序H，获得呈黄色固体的I-21(10mg，产率：16％)。LCMS(安捷伦HPLC 1200；柱：L-柱2ODS(150mm*4.6mm*5.0μm)；柱温度：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：在5分钟内从90％[(共10mM AcONH4)H2O/MeCN＝900/100(v/v)]和10％[(共10mM AcONH4)H2O/MeCN＝100/900(v/v)]到15％[共10mM AcONH4)H2O/MeCN＝900/100(v/v)]和85％[(共10mM AcONH4)H2O/MeCN＝100/900(v/v)]，然后在此条件下持续10分钟，最后在0.1分钟内改变为90％[(共10mM AcONH4)H2O/MeCN＝900/100(v/v)]和10％[(共10mM AcONH4)H2O/MeCN＝100/900(v/v)]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：91.90％；Rt＝1.46分钟；MS计算值：349.4；MS实测值：350.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：92.61％；Rt＝6.69分钟。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.55-7.52(m,3H),7.24-7.18(m,3H),4.14-4.05(m,3H),2.95-2.82(m,3H),2.77-2.72(m,1H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.27-2.20(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.74-1.65(m,1H)。
实例7：合成I-27
I-27的合成方案
Figure BDA0002607134510000641
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯：将Int-24(5.0g，30.9mmol)和SOCl2(7.3g，61.7mmol)于CH3OH(120mL)中的溶液在70℃下搅拌过夜。在LCMS所示反应完成后，将混合物在真空中浓缩，通过水淬灭，通过K2CO3碱化到pH>7并且用DCM(80mL x3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后，将DCM(100mL)添加到粗产物中，随后添加Et3N(3750mg，37.0mmol)和三苯基氯甲烷(10324mg，37.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS所示反应完成后，将混合物在真空中浓缩，通过水淬灭并且然后用DCM(70mL x 3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生残留物，将所述残留物通过柱色谱法纯化以获得呈白色固体的Int-26(6.5g，产率：55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.34-7.32(m,9H),7.16-7.12(m,6H),7.78-7.77(m,1H),3.70(s,3H),3.62(s,2H)。
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醛：在-78℃下向Int-26(4.0g，10.5mmol)于DCM(55mL)中的混合物中逐滴添加DIBAL-H(1M，10.5mL，10.5mmol)，并且将混合物搅拌1.5小时，随后添加更多DIBAL-H(1M，5.3mL，5.3mmol)并且搅拌2.5小时。在如TLC所示Int-26耗尽之后，将反应混合物通过在-78℃下逐滴添加MeOH(20mL)来淬灭，缓慢升温到室温，过滤并在减压下浓缩以产生呈无色油的Int-27(3.3g，产率：89％)，在不进行纯化的情况下在下一步骤中直接使用所述Int-27。
(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺：按照通用程序G，获得呈黄色油的Int-28(240mg，产率：50％)。LCMS(安捷伦LCMS1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：91.60％；Rt＝2.41分钟；MS计算值：407.2；MS实测值：408.2[M+H]+。
(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺：按照通用程序F，获得呈黄色油的Int-29(150mg，产率：93％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：96.11％；Rt＝1.94分钟；MS计算值：273.1；MS实测值：274.2[M+H]+。
(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-N-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺：按照通用程序A，获得呈棕色油的Int-30(150mg，产率：44％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mMNH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：90.89％；Rt＝2.80分钟；MS计算值：609.3；MS实测值：610.3[M+H]+。
(S)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺：按照通用程序E，获得呈无色油的I-27(14mg，产率：15％)。LCMS(安捷伦LCMS1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：>99.99％；Rt＝2.23分钟；MS计算值：367.2；MS实测值：368.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：>99.99％；Rt＝10.70分钟。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),6.53(s,1H),4.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,1H),3.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.01-2.97(m,2H),2.89-2.80(m,1H),2.77-2.58(m,3H),2.15-2.09(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.73-1.66(m,1H)。
实例8：合成I-31
I-31的合成方案
Figure BDA0002607134510000671
2-甲氧基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶：在氮气气氛下在室温下向Int-31(1.5g，7.98mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(280mg，0.40mmol)和CuI(152mg，0.80mmol)于TEA(20mL)中的混合物中添加乙炔基三甲基硅烷(862mg，8.79mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。在LCMS所示反应完成后，将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，并且将残留物通过柱色谱法纯化以产生呈无色液体的Int-32(1.0g，61％)。LCMS(安捷伦LCMS1200-6120；柱：Halo C18(30mm*4.6mm*2.7μm)；柱温度：40℃；流速：3.0ml/min；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.4分钟，最后在0.01分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.2分钟)。纯度：90.62％；Rt＝0.94分钟；MS计算值：205.1；MS实测值：206.3[M+H]+。
(E)-2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙烯基)吡啶：将Int-32(1.0g，4.87mmol)和MeONa(525mg，9.74mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在微波刺激下在100℃下搅拌1.5小时。在LCMS所示反应完成后，将混合物在真空中浓缩，并且将残留物悬浮于水和DCM中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以产生呈浅棕色液体的Int-33(600mg，75％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：Halo C18(30mm*4.6mm*2.7μm)；柱温度：40℃；流速：3.0ml/min；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.4分钟，最后在0.01分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.2分钟)。纯度：67.39％；Rt＝0.65分钟；MS计算值：165.1；MS实测值：166.3[M+H]+。
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醛：将Int-33(500mg，3.03mmol)和2M HCl水溶液(12mL，24.21mmol)于THF(5mL)中的混合物在密封管中在70℃下搅拌2小时。在LCMS所示反应完成后，将混合物在真空中浓缩，并且将残留物通过饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以产生呈浅棕色液体的粗产物Int-35(400mg，87％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0ml/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：9.98％；Rt＝1.20分钟；MS计算值：151.1；MS实测值：152.3[M+H]+、170.2[M+H2O+H]+。
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N,N-双((3-甲基吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺：按照通用程序A，获得呈浅黄色油的I-31(14mg，产率：3％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0ml/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：98.56％；Rt＝1.84分钟；MS计算值：362.2；MS实测值：363.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：99.68％；Rt＝10.03分钟；MS计算值：362.2；MS实测值：363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(dd,J＝4.8,1.2Hz,2H),7.38-7.33(m,3H),7.10(dd,J＝7.2,4.8Hz,2H),6.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,4H),3.81(s,3H),3.01-2.98(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.10(s,6H)。
实例9：合成I-43
I-43的合成方案
Figure BDA0002607134510000691
3-氟-N-甲基-2-硝基苯胺：在0℃下向Int-36(1.0g，6.3mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加含33％甲胺(1.3g，13.8mmol)的MeOH，并且将混合物在同一温度下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌3小时。在LCMS所示反应完成后，将反应溶液倒入冰水中，并且通过过滤收集沉淀晶体，并且用水洗涤。将有机层溶解于DCM中，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以产生Int-37(800mg，75％)。LCMS(安捷伦LCMS1200-6120；柱：Halo C18(30mm*4.6mm*2.7μm)；柱温度：40℃；流速：3.0ml/min；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.4分钟，最后在0.01分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.2分钟)。纯度：100％；Rt＝0.74分钟；MS计算值：171.1；MS实测值：170.1[M+H]+。
3-氟-N-1-甲苯-1,2-二胺：将Int-37(800mg，4.70mmol)和10％Pd/C(80mg)于EtOH(50mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌4小时。在LCMS所示反应完成后，将混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并且将滤液在真空中浓缩以产生呈黄色油的粗产物Int-38(500mg，76％)，在不进行进一步纯化的情况下将所述Int-38用于下一步骤。LCMS(安捷伦LCMS1200-6120；柱：Halo C18(30mm*4.6mm*2.7μm)；柱温度：40℃；流速：3.0ml/min；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.4分钟，最后在0.01分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.2分钟)。纯度：55.89％；Rt＝0.39分钟；MS计算值：140.1；MS实测值：141.4[M+H]+。
(4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇：在室温下向Int-38(500mg，3.57mmol)于4M HCl水溶液(10mL)中的溶液中添加2-羟基乙酸(299mg，3.93mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌过夜。在LCMS所示反应完成后，将溶液冷却至室温，用固态NaHCO3调节至pH＝8并且用EA萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色油的粗产物Int-39(300mg，47％)，在不进行进一步纯化的情况下将所述Int-39用于下一步骤。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：Halo C18(30mm*4.6mm*2.7μm)；柱温度：40℃；流速：3.0ml/min；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]到0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.4分钟，最后在0.01分钟内改变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并且在此条件下持续0.2分钟)。纯度：100％；Rt＝0.37分钟；MS计算值：180.1；MS实测值：181.3[M+H]+。
4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛：将Int-39(300mg，1.67mmol)和IBX(932mg，3.33mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS所示反应完成后，将混合物通过水淬灭并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以产生呈棕色油的粗产物Int-40(250mg，84％)，在不进行进一步纯化的情况下将所述Int-40用于下一步骤。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0ml/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mMNH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：59.72％；Rt＝1.52分钟；MS计算值：178.1；MS实测值：179.2[M+H]+、197.2[M+H2O+H]+。
N-((4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺：按照通用程序A，获得呈浅黄色油的I-43(29mg，产率：17％)。LCMS(安捷伦LCMS 1200-6120；柱：沃特世X型桥C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：2.0ml/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续0.7分钟)。纯度：94.57％；Rt＝1.49分钟；MS计算值：378.2；MS实测值：379.2[M+H]+。HPLC(安捷伦HPLC 1200；柱：沃特世X型桥C18(150mm*4.6mm*3.5μm)；柱温度：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10分钟内从95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]到0％[水+10mM NH4HCO3]和100％[CH3CN]，然后在此条件下持续5分钟，最后在0.1分钟内改变为95％[水+10mM NH4HCO3]和5％[CH3CN]并且在此条件下持续5分钟)。纯度：99.37％；Rt＝7.57分钟；MS计算值：378.2；MS实测值：379.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(d,J＝3.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.95-6.91(m,3H),6.90-6.83(m,1H),3.98(s,2H),3.94(s,2H),3.43(s,3H),3.03-2.98(m,4H),2.28(s,3H)。
实例10：合成另外的化合物
按照与上文和本文描述的方法基本上类似的方法制备另外的示范性化合物。下表2中提供了那些化合物的数据。
表2：另外的示范性化合物的表征数据
Figure BDA0002607134510000711
Figure BDA0002607134510000721
Figure BDA0002607134510000731
Figure BDA0002607134510000741
Figure BDA0002607134510000751
Figure BDA0002607134510000761
Figure BDA0002607134510000771
Figure BDA0002607134510000781
Figure BDA0002607134510000791
Figure BDA0002607134510000801
Figure BDA0002607134510000811
Figure BDA0002607134510000821
Figure BDA0002607134510000831
Figure BDA0002607134510000841
实例11：REGA筛选测定
胞内CXCL-12诱导的钙动员测定
使用钙响应性荧光探针和FLIPR系统评估由趋化因子和趋化因子源性肽诱导的胞内钙动员。将CXCR-4转染的U87细胞系(U87.CXCR4)细胞以每孔20,000个细胞接种在明胶涂覆的黑壁96孔板中并且温育12小时。然后，使细胞在37℃下在测定缓冲液(具有20mM HEPES缓冲液和0.2％牛血清白蛋白的汉克斯平衡盐溶液(Hanks'balanced salt solution)，pH7.4)中以4μM的最终浓度负载有荧光钙探针Fluo-2乙酰氧基甲基，持续45分钟。然后，在37℃下通过使用荧光成像读板仪(FLIPR Tetra，美谷分子仪器公司(Molecular Devices))同时监测所有孔中作为时间的函数的荧光来测量CXCL-12(25-50ng/mL)诱导的胞内钙动员。在添加CXCL-12前15分钟添加测试化合物并且进行监测以查看化合物是否自身诱导信号(激动特性)。
趋化因子(CXCL12-AF647)结合抑制测定
将表达CXCR4的Jurkat细胞用测定缓冲液(具有20mM HEPES缓冲液和0.2％牛血清白蛋白的汉克斯平衡盐溶液，pH 7.4)洗涤一次，并且然后在室温下用以剂量依赖性浓度在测定缓冲液中稀释的测试化合物温育15分钟。随后，向化合物温育的细胞中添加CXCL12-AF647(25ng/mL)。将细胞在室温下温育30分钟。之后，将细胞在测定缓冲液中洗涤两次，在含1％多聚甲醛的PBS中固定，并且在配备有635-nm红色二极管激光器(美国加利福尼亚州圣何塞贝迪公司(Becton Dickinson,San Jose,CA,USA))的FACSCalibur流式细胞仪的FL4通道上进行分析。
根据下式计算CXCL12-AF647结合的抑制百分比：[1-((MFI-MFINC)/(MFIPC-MFINC))]x 100，其中MFI是在存在抑制剂的情况下用CXCL12-AF647温育的细胞的平均荧光强度，MFINC是在阴性对照物中测量的平均荧光强度(即，未标记细胞的自体荧光)，并且MFIPC是阳性对照物(即，仅暴露于CXCL12-AF647的细胞)的平均荧光强度。
测定结果
表3示出了本发明的所选化合物在上文所述的测定中的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供的IC50为0.01nM到100nM；活性指定为“B”的化合物提供的IC50为>100nm到<1μM；并且活性指定为“C”的化合物提供的IC50为1μM或更大。
表3：Ca2+信号传导的抑制和CXCL12结合的抑制
Figure BDA0002607134510000851
Figure BDA0002607134510000861
实例12：Caco-2渗透性测定
测定程序
此测定的目的在于使用Caco-2细胞系评估药物候选物的肠吸收潜能。
实验程序
1.预热 在37℃水浴中预热HBSS缓冲液
2.声处理 从-20℃取出化合物，进行声处理，持续几分钟(不少于1分钟)
3.溶液制备
供给溶液(donor solution)缓冲液：
对于A到B方向：
具有0.3％DMSO和5μM LY的HBSS缓冲液：将150μL DMSO和50μL LY(5mM)添加到50ml HBSS缓冲液(pH 7.4)中。
具有0.1％DMSO和5μM LY的HBSS缓冲液：将50μL DMSO和50μL LY(5mM)添加到50mLHBSS缓冲液(pH 7.4)中。
对于B到A方向：
具有0.3％DMSO的HBSS缓冲液：将150μL DMSO添加到50ml HBSS缓冲液(pH 7.4)中。
具有0.1％DMSO的HBSS缓冲液：将50μL DMSO添加到50ml HBSS缓冲液(pH 7.4)中。
接收溶液(Receiver solution)缓冲液：
对于A到B方向：
制备具有0.4％DMSO的HBSS缓冲液：将200μL DMSO添加到50ml HBSS缓冲液(pH7.4)中。
对于B到A方向：
制备具有0.4％DMSO和5μM LY的HBSS缓冲液：将200μL DMSO和50μL LY(5mM)添加到50ml HBSS缓冲液(pH 7.4)中。
表4：制备测试溶液
Figure BDA0002607134510000871
4.测量TEER 从温育箱中取出细胞培养板，用HBSS缓冲液洗涤细胞单层，并且然后在室温下测量TEER值。
5.离心 在装载到供给室之前将化合物溶液(来自步骤3)以4000rpm离心5分钟。
6.给药 基于下表所列出的体积添加溶液(确保取出额外的100μL供给样品用作T0备份)。
表5：给药参数
Figure BDA0002607134510000881
7.顶端LYT0样品 为了确定顶端室中的LY浓度，从顶端室中取出100μL样品置于不透明板中用于LYT0。
8.预热 在37℃下预热顶端板和基底侧板，持续约5分钟，然后通过将顶端板置于基底侧板上开始运输。
9.温育 使板在37℃下保持处于温育箱中，持续90分钟。
10.标准曲线制备 制备20×溶液：
对于300μM化合物溶液，将6μL化合物储备溶液添加到192μL MeOH/H2O(1:1)中。
在MeOH/H2O(1:1)中制备工作溶液
表6：用于标准曲线制备的溶液
化合物溶液(μM) 溶液(μL) MeOH/H<sub>2</sub>O(μL) 最终溶液(μM)
300 100 400 → 60
60 100 200 → 20
20 100 400 → 4
4 100 400 → 0.8
0.8 100 300 → 0.2
0.2 100 100 → 0.1
制备1×溶液：
3μL(20×)+57μL 0.4％DMSO HBSS+60μL具有IS(柳胺酚(Osalmid)或丙咪嗪(Imipramine))的ACN---120μL(1×)
11.运输终止 在90分钟温育之后将顶端板与基底侧板分离。
12.测量LY 从基底侧板取出100μL样品置于不透明板上作为LYT90。
13.通过荧光计(激发：485nm；发射：535nm)测量LYT0和LYT90的LY浓度。
14.用于LC-MS/MS的样品制备 供给样品(1:10稀释)：6μL供给样品+54μL0.4％DMSO HBSS+60μL具有IS(柳胺酚或丙咪嗪)的ACN
接收样品：60μL接收样品+60μL具有IS(柳胺酚或丙咪嗪)的ACN
表7：生物分析条件
Figure BDA0002607134510000891
结果
研究细节：测试浓度10μM
参考化合物：红霉素、美托洛尔、阿替洛尔、荧光黄(Lucifer Yellow)
测试系统：Caco-2/HBSS溶液
温育条件：0分钟，90分钟，37℃
样品大小：重复样品(n＝2)
生物分析方法：LC-MS/MS
计算
跨上皮电阻(TEER)＝(样品电阻-空白电阻)×有效膜面积
荧光黄渗透性：Papp＝(VA/(面积×时间))×([RFU]接收-[RFU]空白)/(([RFU]初始,供给-[RFU]空白)×稀释因子)×100
药物渗透性：Papp＝(VA/(面积×时间))×([药物]接收/(([药物]初始,供给)×稀释因子)
其中VA是接收孔的体积，面积是膜的表面积，并且时间是以秒为单位的总运输时间。
对于Millicell-24细胞培养板：膜的表面积＝0.7cm2，VA＝0.8mL(A到B)或0.4mL(B到A)
结果
来自随机选择的孔的Caco-2单层的TEER值为357±29Ω·cm2(平均值±SD)。注意：如果TEER值>100Ω·cm2，则使用细胞单层。
注释：
1.Papp值是基于所计算浓度来计算的。
2.在此测定中应用的大多数Caco-2单层显示出完整的紧密连接(如TEER值所指示的)和低渗透性对照物荧光黄的低渗透性(数据未示出)。
3.高渗透性对照物美托洛尔在Caco-2细胞中的A到B和B到A渗透性均>10×10-6cm/sec。低渗透性对照物阿替洛尔在Caco-2细胞中的A到B和B到A渗透性均小于5×10-6cm/sec。流出底物红霉素在Caco-2细胞中的流出比率高于116.11。
4.如表8中所总结的，渗透性<5×10-6cm/sec的化合物显示出低渗透性；渗透性为5×10-6cm/sec到10×10-6cm/sec的化合物显示出A到B方向上的中等渗透性；渗透性为>10×10-6cm/sec的化合物显示出高渗透性。
表8中示出了本发明的所选化合物的渗透性结果。化合物编号对应于表1中的化合物编号。比率指定为“A”的化合物提供的比率为0.1到10；比率指定为“B”的化合物提供的比率为>10到<30；并且比率指定为“C”的化合物提供的比率为30或更大。
未测定的化合物表示为“不适用”。
表8：所选化合物的Caco-Papp渗透性
Figure BDA0002607134510000901
Figure BDA0002607134510000911
Figure BDA0002607134510000921
实例13：用于确定向雄性CD1小鼠或雄性SD大鼠IV施用之后化合物的脑和血浆浓 度的药代动力学和脑渗透实验
小鼠研究
一生概述：研究设计由以下组成：施用药物(IV:3mg/kg(5mL/kg)，通过尾静脉注射)；以及在0.083小时、0.5小时和1小时通过针对血浆和脑的末端出血收集样品。血液收集要按以下执行：用手控制动物并且在用异氟烷麻醉的情况下通过眶后穿刺每时间点收集大约150μL血液置于二钾EDTA管中。将血液样品置于冰上并在15分钟内离心以获得血浆样品(2000g，5分钟，4℃)。脑收集要按以下执行：在动物的头皮中形成中线切口并且牵开皮肤。使用小型剔骨机和咬骨钳去除脑上面的颅骨。使用抹刀取出脑并用冷盐水冲洗脑。将脑置于螺旋盖管中，并且将管在-70℃下储存，直到进行分析。以0.6mg/mL在50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.0)中制备IV给药溶液。
血浆样品制备：向150μL含50ng/mL IS(地塞米松)的MeCN中添加30μL样品的等分试样。将混合物涡旋5分钟并且以14,000rpm离心5分钟。注入5μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
脑样品制备：向150μL含IS(地塞米松，50ng/mL)的ACN中添加30μL脑匀浆(脑:PBS＝1:3，w/v)样品的等分试样。将混合物涡旋5分钟并且以14,000rpm离心5分钟。注入5μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
分析方法：样品分析要在以下条件下在LCMS/MS-003(API4000，三重四重)上执行：阳离子，ESI，使用地塞米松作为内标进行的MRM检测。HPLC条件：流动相A：H2O(具有1mMNH4OAc的0.025％甲酸(FA))；流动相B：MeOH(具有1mM NH4OAc的0.025％FA)，沃特世X型桥C18(2.1×50mm,2.5μm)柱上，60℃。
大鼠研究
一生概述：研究设计由以下组成：2个组；施用药物[IV：3mg/kg(1.5mL/kg)，通过足背静脉]，[PO：10mg/kg(5mL/kg)，通过口服强饲]；以及在0.25小时、0.5小时、1小时、4小时、8小时和24小时通过针对血浆、脑和CSF的末端出血收集样品。以2mg/mL在50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.0)中制备IV和PO给药溶液。按以下执行血液收集：在指定时间点用手控制动物，通过心脏穿刺静脉收集大约150μL血液样品置于EDTA-2K管中。先将血液样品保持在湿冰中并且在采样后15分钟内离心以获得血浆(2000g，4℃，5分钟)。脑收集要按以下执行：在动物的头皮中形成中线切口并且牵开皮肤。使用小型剔骨机和咬骨钳去除脑上面的颅骨。使用抹刀取出脑并用冷盐水冲洗。将脑置于螺旋盖管中，并且然后在-70℃下储存，直到进行分析。CSF收集将按以下执行：在深度麻醉的情况下通过气泡尾静脉注射使动物安乐死。使用枕骨和寰椎翼作为界标，通过将蝶翼型针直接穿刺到小脑延髓池中来收集CSF。使用一张白纸作为背景来监测样品在收集期间刚好在针上方的颜色变化。在观察颜色变化时，在发生颜色变化时快速钳断PE管并且刚好在钳断位点上方切割。将透明样品抽吸到注射器中。
血浆样品制备：向100μL含100ng/mL IS(地塞米松)的MeCN中添加30μL样品的等分试样。将混合物涡旋10分钟并且以5800rpm离心10分钟。向40μl H2O中添加40μL上清液的等分试样并且将混合物涡旋5分钟。注入2μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
脑样品制备：将样品用3体积(v/w)PBS均质化。向100μL含100ng/mL IS(地塞米松)的ACN中添加30μL样品的等分试样。将混合物涡旋10分钟并且以5800rpm离心10分钟。向40μl H2O中添加40μL上清液的等分试样并且将混合物涡旋5分钟。注入2μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
CSF样品制备：向10μL MeOH/H2O(1/1)和40μL含200ng/mL IS(地塞米松)的ACN、120μL H2O中添加10μL样品的等分试样。将混合物涡旋5分钟。注入2μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
分析方法：样品分析将在以下条件下在UPLC-MS/MS-02(Triple QuadTM 4000)上执行：阳离子，ESI，使用地塞米松作为内标进行的MRM检测。HPLC条件：流动相A：H2O-0.1％FA；流动相B：MeCN-0.1％FA，ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×50mm，1.8μm)柱上，60℃。
实例14：用于确定向雄性C57BL/6小鼠PO施用之后化合物的脑和血浆浓度的MTD和 药代动力学以及脑渗透实验
一生概述：研究将设计有由以下组成的2个组：施用药物[PO-50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、225mg/kg、300mg/kg，通过口服强饲]；以及在0.25小时、0.5小时、1小时、4小时、8小时和24小时通过针对血浆、脑和CSF的末端出血收集样品。所有PO给药溶液都要在50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.0)中制备。
表11：两个测试组的化合物施用时间表
第1组：单次施用：PO：50mg/kg(10mL/kg)，通过口服强饲
第2组：多次施用：PO，第1天：50mg/kg(10mL/kg)，通过口服强饲
PO，第2天：100mg/kg(10mL/kg)，通过口服强饲
PO，第3天：150mg/kg(10mL/kg)，通过口服强饲
PO，第4天：225mg/kg(10mL/kg)，通过口服强饲
PO，第5天：300mg/kg(10mL/kg)，通过口服强饲
血液收集将按以下执行：在指定时间点用手控制动物，通过心脏穿刺静脉收集大约500μL血液样品置于EDTA-2K管中。将所需全血分成两部分；将一部分置于含EDTA-2K的管中以产生血浆并且将另一部分用于血液学测定。先将用于产生血浆的血液样品保持在湿冰中并且在采样后15分钟内离心以获得血浆(2000g，4℃，5分钟)。脑收集将按以下执行：在动物的头皮中形成中线切口并且牵开皮肤。使用小型剔骨机和咬骨钳去除脑上面的颅骨。使用抹刀取出脑并用冷盐水冲洗。将脑置于螺旋盖管中，并且在-70℃下储存，直到进行分析。CSF收集将按以下执行：在颈部形成中线切口。切割皮肤下的肌肉以暴露小脑延髓池。用一根毛细管的尖端(燃烧毛细管的一端以使其锐利)穿透小脑延髓池。将CSF吸到毛细管中(这将自发地发生)。
血浆样品制备：向100μL含100ng/mL IS(地塞米松)的MeCN中添加30μL样品的等分试样。将混合物涡旋10分钟并且以5800rpm离心10分钟。向40μL H2O中添加40μL上清液的等分试样并且将混合物涡旋5分钟。注入2μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
脑样品制备：向100μL含100ng/mL IS(地塞米松)的MeCN中添加30μL脑匀浆(脑:PBS＝1:3，w/v)样品的等分试样。将混合物涡旋10分钟并且以5800rpm离心10分钟。向40μLH2O中添加40μL上清液的等分试样并且将混合物涡旋5分钟。注入2μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
CSF样品制备：向6μL CSF、9μL MeOH/H2O(1/1)、40μL含200ng/mL IS(地塞米松)的MeCN和116μL H2O的混合物中添加3μL样品的等分试样。将混合物涡旋5分钟。注射4μL的等分试样进行LC-MS/MS分析。
分析方法：样品分析将在以下条件下在UPLC-MS/MS-02(Triple QuadTM 4000)上执行：阳离子，ESI，使用地塞米松作为内标进行的MRM检测。HPLC条件：流动相A：H2O-0.1％甲酸；流动相B：MeCN-0.1％甲酸，ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×50mm,1.8μm)上，60℃。
实例15：小鼠7天毒理学研究
毒理学概述
可以如此实例中所述执行毒理学研究。将检查在为期7天的重复P.O.给药达到100mg/kg之后在临床观察、体重或食物消耗方面的明显毒理学征候。将监测白血细胞并且将在尸体解剖后检查内部器官。
表14：毒理学研究设计
测试系统 C57BL/6小鼠，5周龄，18-20g，雄性，N＝12
食物状态 自由获取食物和水
施用 第1组：0mg/kg/day(10mL/kg/day)，通过口服强饲(N＝3)
第2组：10mg/kg/day(10mL/kg/day)，通过口服强饲(N＝3)
第3组：30mg/kg/day(10mL/kg/day)，通过口服强饲(N＝3)
第4组：100mg/kg/day(10mL/kg/day)，通过口服强饲(N＝3)
毒代动力学
将在以30mg/kg对雄性C57BL/6小鼠(5周龄)(N＝3/时间点)进行单次PO施用之后测量测试化合物的平均血浆、脑和CSF浓度-时间曲线。还将测量在以30mg/kg对雄性C57BL/6小鼠(5周龄)(N＝3/时间点)进行重复PO施用第7天之后化合物的平均血浆、脑和CSF浓度-时间曲线。
一生概述：研究设计(36只动物，C57BL/6小鼠)由以下组成：施用药物[PO：30mg/kg/day(10mL/kg/day)，通过口服强饲]；以及在0.025小时、0.5小时、1小时、4小时、8小时和24小时通过针对血浆、脑和CSF的末端出血收集样品。将以3mg/mL在50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.0)中制备PO给药溶液。血液收集将按以下执行：将用异氟烷使动物麻醉。将通过用于末端出血的心脏穿刺每时间点收集大约500μL血液置于K2EDTA管中。将把大约200μL血液样品置于冰上并在收集后15分钟内离心以获得血浆样品(2000g，5分钟，4℃)。将把大约300个血液样品用于血液学测定。脑收集将按以下执行：将在动物的头皮中形成中线切口并牵开皮肤。将取出位于脑上面的颅骨。将收集整个脑，用冷盐水冲洗，在滤纸上干燥，称重并且通过放置在干冰上进行快速冷冻。将在样品提取之前把脑样品通过微珠式研磨器(Mini-bead-beater)用3体积PBS(pH 7.4)均质化，持续2分钟。
血浆样品制备：将向200μL含10ng/mL IS(格列吡嗪(Glipizide))的MeCN中添加10μL样品的等分试样。将把混合物涡旋10分钟并且以6,000rpm离心10分钟。将注入1μL组成物的等分试样进行LC-MS/MS分析。
CSF样品制备：将向70μL含10ng/mL IS(格列吡嗪(Glipizide))的MeCN中添加3μL样品的等分试样。将把混合物涡旋2分钟并且以14,000rpm离心5分钟。将注入1μL组成物的等分试样进行LC-MS/MS分析。
组织样品制备：将用3体积(v/w)PBS使样品均质化。将向200μL含10ng/mL IS(格列吡嗪(Glipizide))的MeCN中添加10μL样品的等分试样。将把混合物涡旋10分钟并且以6,000rpm离心10分钟。将注入1μL组成物的等分试样进行LC-MS/MS分析。
分析方法：样品分析将在以下条件下在LCMSMS-2(Triple Quad 6500+)上执行：阳离子，ESI，使用格列吡嗪作为内标进行的MRM检测。HPLC条件：流动相A：具有1mM NH4OAc的H2O/0.025％FA；流动相B：具有1mM NH4OAc的MeOH/0.025％FA，沃特世X型桥BEH C18(2.1×50mm，2.5μm)柱上，60℃。
实例16：在向雄性比格犬静脉内或口服施用之后化合物的药代动力学
一生概述：研究设计(9只动物，禁食过夜且在给药后4小时饲喂)由以下组成：施用药物[IV：1mg/kg，通过头静脉注射]，[PO：3mg/kg和10mg/kg，通过口服强饲]；以及在0.03小时、0.08小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时、48小时和72小时通过针对血浆的连续出血收集样品。分别以0.5mg/mL、1.5mg/mL和5mg/mL在50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.0)中制备IV和PO给药溶液。血液收集将按以下执行：用手控制动物，并且每时间点从头静脉收集大约0.5mL血液置于预冷却的K2EDTA管中。将血压样品置于湿冰上并在样品收集后15分钟内在4℃下离心以获得血浆。将所有样品在大约-70℃下储存，直到进行分析。
血浆样品制备：向100μL含200ng/mL IS(地塞米松)的MeCN中添加30μL样品的等分试样。将混合物涡旋10分钟并且以5,800rpm离心10分钟。向60μL H2O中添加30μL上清液的等分试样并且将混合物涡旋5分钟。注入4μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
分析方法：样品分析将在以下条件下使用UPLC-MS/MS-02(Triple QuadTM 4000)执行：阳离子，ESI，使用地塞米松作为内标进行的MRM检测。HPLC条件：流动相A：H2O-0.1％FA；流动相B：ACN-0.1％FA，ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×50mm，1.8μm)柱上，60℃。
尽管描述了本发明的许多实施例，但明显的是，可以改变基本实例以便提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应理解，本发明的范围由所附权利要求而不是通过举例表示的特定实施例限定。

Claims (25)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0002607134500000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环；
环B是选自以下的任选经取代的环：具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或芳环；
L1是-CH2-或-CH(CH3)-；
L2是共价键、-CH2-或-CH(CH3)-；
L3是C2-3二价直链或支链烃链；
R1是-Cy、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R；
每个R独立地是氢或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族；3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环，
或同一个氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成5-6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述环除了与其连接的所述氮之外还具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且
-Cy是选自以下的任选经取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
其中所述化合物不是选自以下的化合物：
Figure FDA0002607134500000021
Figure FDA0002607134500000031
Figure FDA0002607134500000041
Figure FDA0002607134500000051
Figure FDA0002607134500000061
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自
Figure FDA0002607134500000062
Figure FDA0002607134500000063
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环B是选自
Figure FDA0002607134500000064
的任选经取代的环。在一些实施例中，环B选自
Figure FDA0002607134500000071
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1是选自
Figure FDA0002607134500000072
的任选经取代的环。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中L1选自-CH2-或-CH(CH3)-。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中L2选自共价键、-CH2-或-CH(CH3)-。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中L3选自C2-3二价直链或支链烃链。
8.根据权利要求7中任一权利要求所述的化合物，其中L3选自-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中R1是选自
Figure FDA0002607134500000073
的任选经取代的环。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式V-a或V-b：
Figure FDA0002607134500000081
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d：
Figure FDA0002607134500000082
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式IX-a、IX-b或IX-c：
Figure FDA0002607134500000083
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式X-a、X-b、X-c或X-d：
Figure FDA0002607134500000091
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式XI-a、XI-b或XI-c：
Figure FDA0002607134500000092
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式XII-a、XII-b或XII-c：
Figure FDA0002607134500000093
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式XIII-a、XIII-b或XIII-c：
Figure FDA0002607134500000101
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式XIV-a、XIV-b、XIV-c或XIV-d：
Figure FDA0002607134500000102
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d：
Figure FDA0002607134500000103
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式XVII-a或XVII-b：
Figure FDA0002607134500000111
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
22.一种治疗癌症的方法，所述癌症选自胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种治疗癌症的方法，所述癌症选自听神经瘤、星形细胞瘤(I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低级星形细胞瘤、III级-间变型星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合型胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑瘤、少突神经胶质瘤、垂体瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种治疗癌症的方法，所述癌症选自脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞型星形细胞瘤JPA、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求22至24中任一权利要求所述的方法，其中所述患者是成年人。
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