CN1596255A - 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物 - Google Patents

具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1596255A
CN1596255A CNA028256387A CN02825638A CN1596255A CN 1596255 A CN1596255 A CN 1596255A CN A028256387 A CNA028256387 A CN A028256387A CN 02825638 A CN02825638 A CN 02825638A CN 1596255 A CN1596255 A CN 1596255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solution
alkyl
mixture
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028256387A
Other languages
English (en)
Inventor
G·J·布里杰
R·T·斯科尔
A·凯勒
C·哈维格
D·伯古基
T·威尔森
J·克劳福德
E·J·麦基切恩
B·阿茨马
S·南
Y·周
D·斯古尔斯
C·D·史密斯
R·M·迪弗鲁里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anormed Inc
Original Assignee
Anormed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc filed Critical Anormed Inc
Publication of CN1596255A publication Critical patent/CN1596255A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings

Abstract

本发明涉及杂环化合物，包含一核心氮原子，其周围有三个侧基，其中两个较好是苯并咪唑基甲基和四氢喹啉基，第三个含有氮并任选的含有其他环。该化合物结合到趋化因子受体，包括CXCR4和CCR5，对人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的靶细胞的感染显示保护作用。

Description

具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
相关申请的交叉引证
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求U.S.临时专利申请No.60/342,716(于2001年12月21日申请)和U.S.临时专利申请No.60/350,822(于2002年1月17日申请)的优先权。这些申请的内容在此引用参考。
技术领域
本发明一般涉及新颖的化合物，药物组合物及其用途。具体而言，本发明涉及新颖的杂环化合物，这些化合物结合到趋化因子受体，包括CXCR4和CCR5，并显示对靶细胞被人类免疫缺陷病毒(HIV)感染具保护作用。
发明背景
已描述有约40种人类趋化因子(chemokines)，至少部分通过调节一组复杂而重叠的生物活性而起作用，这些生物活性对于刺激剂引起的淋巴细胞运动以及白细胞的外渗和组织浸润十分重要(参见，例如：P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998)。这些趋化性的细胞因子或趋化因子，构成一族蛋白质，其大小约8-10kDa。趋化因子似具有共同的结构基序，它包括4个保守的维持四级结构的半胱氨酸。有两个主要的趋化因子亚族：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体的天然配体的趋化因子分类；β-趋化因子的受体称为“CCR”；而α-趋化因子则称为“CXCR”。
已认为趋化因子是引起和维持炎症的主要介质(参见Chemokines in Diseasepublished by Humana Press(1999)，C.Herbert编；Murdoch等，Blood 95，3032-3043(2000))。更具体的，已经发现趋化因子在调节内皮细胞功能方面发挥重要作用，包括血管生成期间的增生、迁移和分化，以及损伤后的再内皮化(Gupta et al.，J.Biolog.Chem.，7：4282-4287，1998)。在由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因中已涉及两种特殊的趋化因子。
大多数情况下，HIV最初通过其gp120包膜蛋白质结合到靶细胞的CD4受体。构象变化发生在gp120上，导致其随后结合到趋化因子受体，如CCR-5(Wyatt et al.，Science，280：1884-1888(1998))。感染中其后产生的HIV-1分离株结合到CXCR-4趋化因子受体。考虑到猫免疫缺陷病毒，这另一种相关的逆转录病毒结合到趋化因子受体，而不需首先结合到CD4受体，有人提出趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒原始的必需受体。
HIV最初结合于CD4后，被趋化因子受体家族成员介导，HIV-1亲巨噬细胞(亲M的)和亲T细胞株(亲T的)分离株以不同成员作为融合的辅因子而发生病毒-细胞融合(Carroll等，Science，276：273-276 1997；Feng et al.Science 272，872-877(1996)；Bleul等.Nature 382，829-833(1996)；Oberlin等Nature 382，833-835(1996)；Cocchi等Science 270，1811-1815(1995)；Dragic等.Nature 381，667-673(1996)；Deng等Nature381，661-666(1996)；Alkhatib等Science 272，1955-1958，1996)。患者感染过程中，大多数HIV颗粒从亲M转变为更具攻击性的致病的亲T病毒表型(Miedema等.，Immune.Rev.，140：35(1994)；Blaak等Proc.Natl.Acad.Sci.97，1269-1274(2000)；Simmonds等J.Virol.70，8355-8360(1996)；Tersmette等J.Virol.62，2026-2032，1988)；Connor，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.68，4400-4408(1994)；Schuitemaker等J.Virol.66，1354-1360(1992))。亲M病毒表显型与病毒结合CCR-5受体后进入细胞的能力相关，而亲T病毒表型与病毒结合CXCR-4受体并和膜融合后进入细胞相关。临床观察提出，CCR-5或CXCR-4出现遗传突变的患者表现出对HIV感染有抵抗力或对HIV感染较不敏感(Liu等Cell 86，367-377(1996)；Samson等Nature 382，722-725(1996)；Michael等Nature Med.3，338-340(1997)；Michael等J.Virol.72，6040-6047(1998)；Obrien等Lancet 349，1219(1997)；Zhang等AIDS Res.Hum.Retroviruses 13，1357-1366(1997)；Rana等J.Virol.71，3219-3227(1997)；Theodorou等Lancet 349，1219-1220(1997)。尽管已经报道多种趋化因子受体介导HIV进入细胞，CCR5和CXCR4似乎是被临床许多种主要的HIV-1株利用的仅有的生理相关的共同受体(Zhang等J.Virol.72，9307-9312(1998)；Zhang等J.Virol.73，3443-3448(1999)；Simmonds等J.Virol.72，8453-8457(1988))。利用CXCR4的亲T病毒的融合和进入受到天然CXC-趋化因子基质细胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5的亲M病毒的融合和进入受到天然CC-趋化因子的抑制，即活化后可调节的正常T-细胞表达并分泌的(RANTES)以及巨噬细胞炎性蛋白质(MIP-1α和β)的抑制。
然而，趋化因子受体结合于其天然配体可以发挥更大的进化和基本作用，而不是仅作为HIV感染的介质。天然配体，前-B-细胞生长刺激因子/基质细胞衍生因子(PBSF/SDF-1)结合到CXCR4趋化因子受体，提供了重要的信号机理：剔除CXCR4或SDF-1的小鼠出现小脑，心脏和肠胃道异常和子宫内死亡(Zou等，Nature，393：591-594(1998)；Tachibana et al.，Nature，393：591-594(1998)；Nagasawa等Nature 382，635-638(1996))。缺乏CXCR4的小鼠还显示造血缺陷(Nagasawa等Nature 382，635-638(1996))；表达CXCR4的白细胞和造血组细胞移行到SDF-1似乎对保持B-细胞谱系以及CD34+祖细胞在骨髓中定位是重要的(Bleul等J.Exp.Med.187，753-762(1998)；Viardot等Ann.Hematol.77，195-197(1998)；Auiti等J.Exp.Med.185，111-120(1997)；Peled等Science 283，845-848(1999)；Qing等Immunity 10，463-471(1999)；Lataillade等Blood 95，756-768(1999)；Ishii等J.Immunol.163，3612-3620(1999)；Maekawa等Internal Medicine 39，90-100(2000)；Fedyk等J.LeukocyteBiol.66，667-673(1999)；Peled et al.Blood 95，3289-3296(2000))。
SDF-1结合到CXCR4时提供的信号还在肿瘤细胞增生和与肿瘤生长相关的血管生成的调节中发挥重要作用(见“Chemokines and Cancer”Humana Press(1999)出版；B.J.Rollins编；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62，554-562(1997)；Moore等J.Invest.Med.46，113-120(1998)；Moore等Trends cardiovasc.Med.8，51-58(1998)；Seghal等J.Surg.Oncol.69，99-104(1998))；已知的血管生长因子VEG-F和bFGF，内皮细胞CXCR4水平的上调，以及SDF-1可在体内诱导血管再生(Salcedo等Am.J.Pathol.154，1125-1135(1999))；表达CXCR4的白血病细胞移行并粘附到淋巴结以及表达SDF-1的骨髓基质细胞(Burger等Blood 94，3658-3667(1999)；Arai等Eur.J.Haematol.64，323-332(2000)；Bradstock等Leukemia 14，882-888(2000))。
动脉硬化症的发病机理(Abi-Younes等Circ.Res.86，131-138(2000))，肾同种异体移植物排斥(Eitner等Transplantation 66，1551-1557(1998))，哮喘和变应性气道炎症(Yssel等Clinical and Experimental Allergy 28，104-109(1998)；J.Immunol.164，5935-5943(2000)；Gonzalo等J.Immunol.165，499-508(2000))，阿尔茨海默病(Xia等J.Neurovirology 5，32-41(1999))和关节炎也都涉及SDF-1结合到CXCR4(Nanki等J.Immunol.164，5010-5014(2000))。
为更好理解趋化因子和其受体之间的关系，近来的实验集中于通过使用单克隆抗体或小分子阻断HIV通过CXCR4趋化因子受体来融合、进入和复制，这可能提出有用的治疗方法(Schols等，J.Exp.Med.186：1383-1388(1997)；Schols等.，AntiviralResearch 35：147-156(1997)；Bridger等J.Med.Chem.42，3971-3981(1999)；Bridger等“Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors”in Advances in Antiviral Drug Design Volume3，p161-229；JAI press出版(1999)；E.De Clercq编)。小分子如bicyclams，似能特异地结合到CXCR4，而不是CCR5(Donzella等，Nature Medicine，4：72-77(1998))。这些实验体外证明了HIV侵入以及膜融合到靶细胞受到了干扰。最近，bicyclams还显示能抑制猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制，这类病毒利用CXCR4侵入(Egberink等J.Virol.73，6346-6352(1999))。
另外一些实验显示：bicyclam与剂量相关地抑制了125I-标记的SDF-1结合到CXCR4和作为对SDF-1的反应的信号转导(由细胞内钙的增加指示)。因此，bicyclam还可用作对基质衍生因子或SDF-1α这一天然趋化因子结合到CXCR4引起的信号转导的拮抗剂。Bicyclams还抑制了HIVgp120(包膜)诱导的非-HIV感染细胞的凋亡(Blanco等Antimicrobial Agents and Chemother.44，51-56(2000))。
U.S.专利5,583,131；5,698,546；5,817,807；5,021,409和6,001,826，这些专利在此全文引用作为参考，这些专利揭示的环状化合物在体外实验中对HIV-1和HIV-2有活性。随后于PCT WO 02/34745中发现并进一步公开，这些化合物通过结合到免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4，而显示抗-HIV活性。这种竞争性结合因此能保护这些靶细胞不受利用CXCR4受体侵入的HIV的感染。此外，这些化合物能对抗CXCR4的天然配体趋化因子基质细胞衍生因子1α(SDF-1)的结合、信号转导和趋化作用。我们还发现，这些新颖化合物通过在体外结合到CCR5受体而显示保护靶细胞不受HIV感染的作用。
此外，我们在U.S.专利6,365,583上揭示在上述专利和专利申请中描述的这些环状多胺抗病毒剂具有增强产生白细胞的作用并显示抗病毒性能。因此，这些抗病毒剂对控制化疗的副作用，提高骨髓移植的成功率，增强伤口愈合和烧伤治疗，以及对抗白血病对的细菌感染有用。
最近，我们在PCT WO 00/56729，PCT WO 02/22600，PCT WO 02/22599和PCTWO 02/34745中公开了一系列杂环化合物，这些化合物通过结合到免疫系统的某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4和CCR5而显示抗-HIV活性。这种竞争性的结合从而可防止靶细胞受利用CXCR4或CCR5受体侵入的HIV的感染。此外，这些化合物能对抗CXCR4的天然配体，趋化因子基质细胞衍生因子1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配体，趋化因子RANTES的结合、信号转导和趋化作用。
已发现，趋化因子受体，CXCR-4是胃肠道血管形成(Tachibana，等，Nature(1998)393：591-594)以及造血和小脑发育(Zou，等，Nature(1998)393：591-594)所必需的。对前-B-细胞生长刺激因子/基质衍生因子(PBSF/SDF-1)结合到CXCR-4趋化因子受体发挥的这些重要作用的干扰导致在血管发育、造血和心脏发生中的致命缺陷。同样，胎儿小脑发育看来是依赖于CXCR-4在神经元细胞移行中，以及中枢神经系统的模式发育的有效功能。这种G-蛋白-偶联的趋化因子受体在保证小星状细胞在小脑原基中移行的必要模式中发挥关键作用。
在此，我们公开的化合物具有独特的化学特性，它们按照以前公开的大环化合物的类似方式，结合到趋化因子受体CXCR4或CCR5，显示防止靶细胞受HIV感染的作用。此外，这些化合物能拮抗CXCR4的天然配体，趋化因子基质细胞衍生因子1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号转导和趋化作用。
列举上述文献并不是打算承认任何上述文献是相关的现有技术。对这些文献的数据或内容的描述都基于本申请人可得到的资料，并不构成对这些文献的数据和内容的正确性的承认。而且，所有这些文献全文引用作为参考。
发明内容
本发明提供新颖的化合物，这些化合物结合趋化因子受体，并干扰其天然配体的结合。本发明化合物可用作药物，表明其能防止靶细胞受HIV感染，并可用于治疗类风湿性关节炎。本发明的实施方案是可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂的化合物，是用作能通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统的药物；作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞凋亡的拮抗剂；作为人骨髓B谱系细胞移行到基质衍生因子1的拮抗剂，以及与这些化合物抑制趋化因子结合到其受体的能力相关的其他生物活性。
更具体的，本发明涉及大环化合物，通常描述为由“核心”氮原子构成，其周围有三个侧基，其中两个较好是苯并咪唑基甲基和四氢喹啉基，第三个是含另外的氮的侧基。
一方面，本发明涉及一种如下通式的化合物：
X和Y独立的是N或CR1；
Z是S，O，NR1或CR1 2；
R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基；
n1是0-4；
n2是0-1，其中，*标明可用C≡C代替的CR5＝CR5；
n3是0-4；
其中n1+n2+n3为大于或等于2；
b是0-2；
其中，下面R基的组合可连接而生成一饱和或不饱和的环：
R2+R2
一个R2+R3
R3+一个R4，
R4+R4，
一个R5+另一个R5，
一个R5+一个R6，以及
R6+R6；
其中，当形成环的参与基是两个R5时该环不是芳环；
当n2是1时，n1或n3都不能是0。
应注意到，同一原子上的两个R5(和同一原子上的两个R2或R6)可形成一个桥。
环B较好是六元环，环A和B的优选组合是四氢喹啉基。
合适的不干扰的取代基包括烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它们各自可任选的含有一个或多个杂原子，它选自O，S和N，各自还可被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任选的取代形式，或在其烷基、烯基、炔基或芳基部分含有杂原子的形式。其他不干扰的取代基包括OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定义的烷基，烯基，炔基或芳基。其中被取代的原子是C时，取代基除了上述取代基外，包括卤素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
通常，“不干扰的取代基”是这样的取代基，它的存在不会破坏通式I化合物作为趋化因子的能力。具体的，这种取代基的存在不会破坏该化合物的效果。由于本发明化合物已显示能抑制HIV复制，尤其能与CXCR4受体相互作用，因此本发明化合物在治疗需要调节CXCR4和CCR5介导的活性的状态时是有效的。
另一方面，本发明涉及包含至少一种通式I化合物的药物组合物，还涉及改善由CXCR4受体或CCR5受体调节的状态的方法。这些状态包括：HIV感染，与炎症相关的疾病，与免疫抑制和某些肿瘤相关的疾病。
实施本发明的方式
本发明提供了上述通式I的化合物，该化合物是趋化因子，因此是趋化因子受体的调节剂。
更具体的，该化合物结合趋化因子受体并干扰其与天然配体的结合，并证实具有保护靶细胞不受HIV感染的作用。化合物还可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂，因此能通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统；作为在免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞凋亡的拮抗剂；作为人骨髓B谱系细胞移行到基质-衍生因子1的拮抗剂，以及与这些化合物抑制趋化因子结合到其受体的能力相关的其他生物活性。
干扰趋化因子结合到其受体的趋化因子拮抗剂对通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统有用(Biard-Piechaczyk，等，Immunol.Lett.，70：1-3 1999)；作为免疫细胞如CD8+细胞凋亡的拮抗剂(Herbin，等，Nature 395：189-193，1998)，和神经元细胞凋亡的拮抗剂(Ohagen等，J.of Virol.，73：897-906，1999；and Hesselgesser，等.，Curr.Biol.8：595-598，1998)有用。趋化因子受体拮抗剂还能抑制人骨髓B谱系细胞移行到基质-衍生因子1(参见，例如：E.Fedyk，等，J of Leukocyte Biol.，66：667-783，1999)。
本发明包括含有治疗有效量的通式I化合物以及至少一种赋形剂的药物组合物，以及用该组合物治疗人体或其他哺乳动物疾病的方法。本发明提供了阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体的结合的方法，该方法包括：使上述趋化因子受体与有效量的通式I化合物接触。本发明还包括保护具有趋化因子受体的靶细胞的方法，病原体与其结合会导致疾病或病理变化，包括给予哺乳动物患者包含治疗有效量的通式I化合物的药物组合物。本发明包括在制备用于治疗疾病的药物中通式I化合物的用途，对所述疾病阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体结合是有利的。所述化合物可以相应于治疗有效量的通式I化合物配制成组合物。
本发明化合物
由通式I广泛地描述本发明化合物，为本发明讨论目的，将通式I再现于下。
一个实施方案中，本发明化合物是如下通式II化合物，或其盐或前药形式：
代表通式I化合物的一个亚组，其中b是1，X是CR1，Y是N，Z是CR1 2，R1至R6和n1-n3按照上述通式I定义。在此亚组中，优选的四氢喹啉基和咪唑/苯并咪唑基甲基连接到核心氮。
一个实施方案中，在含非核心氮的分子部分没有形成环(氮连接两个R6)。另一个实施方案中，任何两个R5(包括在同一C上的两个R5)，两个R6或一个R5与一个R6可通过一个1-6元连接基连接在一起，形成一个环。还设想，由两个R2，由一个R2和R3，和由R3和一个R4形成环。示例的环包括，特别是环烷基，环烯基，饱和或部分饱和杂环(哌啶，哌嗪，吡咯烷，吡咯啉，吡唑烷，咪唑啉，吗啉，硫代吗啉，二氢吡唑，四氢呋喃，二氢呋喃，四氢噻吩，二氢噻吩，二氢吡喃，四氢吡喃等)。然而，由两个不在同一C上的R5形成的环不能是芳环。
或者，本发明提供如下通式IIIa-IIIe的化合物，或其盐或前药：
Figure A0282563800171
Figure A0282563800181
其中，d＝0-3，n4是2-6
尤其是两个R6皆为H，或其中一个R6是H另一个包括芳基部分，或两个R6形成一个环。
化合物可以“前药”形式，即被保护的形式提供，它能在患者使用后释放化合物。例如，该化合物可带有保护基，可以通过在体液内水解来分解，如在血液中，释放活性化合物，或在体液内被氧化或还原，释放该化合物。在“Smith and Williams’Introduction至the Principles of Drug Design，”H.J.Smith，Wright，Second Edition，London 1988中有关于“前药”的讨论。
这些化合物还可以和无毒性的无机或有机酸或无机或有机碱的盐提供。本文中，无毒性必须参照未治疗的感染病人的预后来考虑。无机碱例子有碱金属氢氧化物(如，氢氧化钠，氢氧化钾等)，碱土金属氢氧化物(如，氢氧化钙、氢氧化镁等)，以及铝、铵等的氢氧化物。有机碱例子包括：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等。无机酸的例子包括：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等。有机酸例子包括：甲酸，草酸，乙酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。还有与碱性氨基酸的盐，如精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等，以及与酸性氨基酸的盐，如天冬氨酸，谷氨酸等。
本发明的所有化合物都包含至少一个手性中心。本发明包括：立体异构体的混合物，单独的立体异构体，对映体混合物，以及多重立体异构体的混合物。简而言之，所述化合物可以要求的手性纯度提供。
如上所述，本发明化合物的基本结构由通式I定义，具体的说明性实施方案示于通式I-III。本发明的进一步定义依赖于不干扰的取代基的识别。
较好实施方案中，R1包括H，卤素，烷基，烷氧基，CF3等。较好的，全部R1都是H，或一个R1不是H，其余两个R1是H。
较好实施方案中，R2包括H，烷基和烯基，尤其是H和甲基。
较好实施方案中，R3包括H，烷基，烯基，芳烷基和芳基。
较好实施方案中，R4包括H，烷基，烯基，尤其是其中两个R4桥接形成芳环的那些，以使核心氮上的取代基是苯并咪唑基甲基，包括还含一个杂原子的形式。
较好实施方案中，R5包括H，烷基和烯基，各自可任选地被取代，包括其中在一个碳原子或相邻或不相邻碳原子上的烷基或烯基取代基形成饱和或不饱和环的那些。这种环不能是芳环。另一个实施方案中，R5，是肟，烷基化肟，羟胺，包括烷基化羟胺，卤素等。
较好实施方案中，R6包括H，芳烷基，芳基磺酰基，包括其中一个或多个氮原子存在于环上的那些，包括稠环芳基，如吲哚基。R6较好的是含杂原子的基团，如胍基羧基和氨甲酰基，酰胺，芳基磺酸和芳基酰基取代基，还包括包含一个或多个氮的芳基，烯基，环烷基，羧基，和任选的取代基，烷基和烯基部分，包括被醇或胺取代的那些。两个R6可形成一个饱和环，不饱和环或芳环，任选的包含一个或多个N，O和/或S。R5和R6或两个R6还可构成一个带有亚烷基或亚烯基的桥，获得饱和或不饱和环，它们可以是芳环。各种情况下(R5+R5或R5+R6或R6+R6)，亚烷基或亚烯基的取代基可包含一个或多个杂原子如N，S或O。
优选仅1-3个，较好是1-2个R5基团不是氢。一个实施方案中，所有R5是氢，另一个实施方案中，一对R5是亚烷基，亚烯基，或包含杂原子的这种部分。
任选被取代的烷基的例子包括：甲基，乙基，丙基等，包括环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等；任选的取代的烯基例子包括：烯丙基，巴豆基，2-戊烯基，3-己烯基，2-环戊烯基，2-环己烯基，2-环戊烯基甲基，2-环己烯基甲基等；优选C1-6烷基和烯基。
卤素例子包括氟，氯，溴，碘等，优选氟和氯。
任选的取代的羟基和任选的取代的硫羟基的例子包括：任选的取代的烷氧基或烷硫基(如，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；任选的取代的芳基烷氧基或芳基烷硫基(如，苯基-C1-4烷基，如，苄基，苯乙基等)。有两个相邻羟基或硫羟基取代基时，杂原子可通过亚烷基连接如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亚甲二氧基，亚乙二氧基等。还可考虑硫醚基的氧化物，如亚砜和砜。
任选的取代的羟基的例子还包括任选的取代的C2-4烷酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如，甲磺酰基，乙磺酰基等)和任选的取代的芳族和杂环羰基包括苯甲酰基，吡啶羰基等。
任选取代的氨基上的取代基可彼此连接形成环状胺基(如，5-至6-元环胺基等，如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，吡咯，咪唑等)。所述环状胺基可以有一个取代基，这一取代基例子包括卤素(如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，硫羟基，氨基，羧基，任选的卤代的C1-4烷基(如，三氟甲基，甲基，乙基等)，任选卤代的C1-4烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如，乙酰基，丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如.，甲磺酰基，乙磺酰基等)。优选取代基数量为1-3。
氨基还可以被诸如任选的取代的烷基的基团取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，这种基团包括C1-10烷基(如，甲基，乙基，丙基等)；任选的取代的烯基如烯丙基，巴豆基，2-戊烯基，3-己烯基等，或任选的取代的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。这些情况下，优选C1-6烷基，烯基和环烷基。胺基还可任选的被芳基或杂环基，芳烷基(e.g.，苯基C1-4烷基)或杂烷基取代，例如苯基，吡啶，苯甲基(苄基)，苯乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基等。杂环可以是含1-4个杂原子的5或6元环。
氨基可以被一个任选的取代的C2-4烷酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等)，或C1-4烷基磺酰基(如，甲磺酰基，乙磺酰基等)，或羰基或磺酰基取代的芳基或杂环如苯磺酰基，苯甲酰基，吡啶磺酰基，吡啶羰基等取代。杂环如上定义。
任选的取代的羰基或磺酰基例子包括：由各种烃基如烷基，烯基和5-至6-元单环芳基(如，苯基，吡啶基等)形成的这种基团的任选的取代的形式，如上面定义。
效果和给药
本发明涉及通式I化合物，该化合物调节趋化因子受体活性。趋化因子受体包括但不限于CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3和CXCR-4。
一个实施方案中，本发明提供通式I化合物，该化合物表明具有通过特异性结合到趋化因子受体，因此影响天然配体结合到靶细胞的CCR-5和/或CXCR-4而防止靶细胞受到HIV感染的作用。
另一个实施方中，本发明化合物可用作影响趋化因子受体，如CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3，CXCR-4的药物，这些趋化因子受体已作为许多炎症以及免疫调节疾病的重要介质而相关联。
也涉及趋化因子作为介质的其他疾病包括：血管生成，和肿瘤生成，如脑和乳房肿瘤。因此，能调节这样的趋化因子受体活性的化合物对治疗和预防这类疾病有用。
在此使用的术语“调节剂”包括拮抗剂，激动剂，部分拮抗剂，和/或部分激动剂，即抑制剂和活化剂。本发明的一个实施方案中，通式I化合物证实具有通过抑制HIV结合到靶细胞的趋化因子受体如CCR-5和/或CXCR-4而防止HIV感染的作用。这样的调节可通过包括使靶细胞与有效抑制病毒结合到趋化因子受体的数量的化合物接触的方法来达到。
抑制趋化因子受体活性和功能的化合物可用于与炎症相关的疾病的治疗，这些疾病包括但不限于：炎性或过敏性疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性肺疾病，过敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延迟性超敏反应，间质性肺部疾病(ILD)(如，特发性肺纤维化，或与类风湿性关节炎相关的ILD，系统性红斑狼疮，强直性脊柱炎，系统性硬化，Sjogren综合征，多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏症或过敏性反应，药物变态反应，昆虫刺螫伤变态反应；自身免疫疾病，如类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼年发病糖尿病；肾小球肾炎，自身免疫甲状腺炎，移植物排斥反应，包括异体移植物排斥反应或移植物抗宿主疾病；炎症性肠疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊柱关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)和炎性皮肤病如皮炎，湿疹，特发性皮炎，变应性接触性皮炎，荨麻疹；脉管炎(如，坏死性，皮肤，和过敏性脉管炎)；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎和癌症。
此外，活化或促进趋化因子受体功能的化合物可用于治疗与免疫抑制相关的疾病，如进行化疗、放疗的个体，增强对伤口愈合和烧伤的治疗，对自身免疫疾病的治疗或其他药物治疗(如，皮质醇治疗)或治疗自身免疫疾病和移植物/移植排斥中与使用的会引起免疫抑制的常规药物的组合；起因于受体功能先天缺陷或其他原因的免疫抑制；以及感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(蛔虫)；鞭虫病，蛲虫病，蛔虫病，钩虫，类圆线虫病，旋毛虫病，丝虫病；吸虫；内脏蠕虫，内脏幼虫移行症(如，弓蛔虫)，嗜酸性胃肠炎(如，异尖线虫，Phocanema ssp.)，皮肤幼虫移行症(巴西钩虫，犬钩虫)；引起疟疾的原生动物间日疟原虫，人类巨细胞病毒，鼠猴疱疹病毒，和Kaposi肉瘤疱疹病毒，也称作人类疱疹病毒8，以及痘病毒传染性软疣。
本发明化合物还可以和任何其他活性药物或药物组合物合用，这样的联合治疗对调节趋化因子受体活性，从而预防和治疗炎症和免疫调节性疾病有用。
化合物还可以和一种或多种用于预防或治疗HIV的药物结合使用，这样的药物例子包括：
(1)核苷酸逆转录酶抑制剂如tenofovir disoproxil fumarate；lamivudine/zidovudine；abacavir/lamivudine/zidovudine；emtricitabine；amdoxovir；alovudine；DPC-817；SPD-756；SPD-754；GS7340；ACH-126，443(beta)-L-F d4C；didanosine，zalcitabine，stavudine，adefovir，adefovir dipivoxil，fozivudine todoxil，等；
(2)非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，如immunocal，oltipraz，等)如nevirapine，delavirdine，efavirenz，loviride，immunocal，oltipraz，TMC-125；DPC-083；capravarine；calanolide A；SJ-3366系列，等.；
(3)蛋白酶抑制剂，如saquinavir，lopinavir/ritonavir，atazanavir，fosamprenavir，tipranavir，TMC-114，DPC-684，indinavir，nelfinavir，amprenavir，palinavir，lasinavir，等；
(4)侵入抑制剂，如T-20；T-1249；PRO-542；PRO-140；TNX-355；BMS-806系列；和5-Helix；
(5)CCR5-受体抑制剂，如Sch-C(or SCH351125)；Sch-D，和SCH350634；TAK779；UK 427，857和TAK 449；
(6)整合酶抑制剂，如L-870，810；GW-810781(S-1360)；
(7)芽殖抑制剂，如PA-344；和PA-457。
本发明化合物与HIV药物的组合物不限于(1)，(2)或(3)，而包括与用于治疗HIV的任何药物的组合。本发明化合物和其他HIV药物的组合可分开或结合使用。一种药物可在其他药物之前，同时或之后使用。
本发明化合物可通过口服，肌肉注射，腹腔内注射，静脉注射，脑池内注射或输注，皮下注射，经皮的或经粘膜给药或通过植入给予。它们还可以通过喷雾吸入，鼻，阴道，直肠，舌下或局部途径给予，可以单独配制，或与常规无毒性的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂一起配制成适合的剂量单位制剂用于某一给药途径。
本发明化合物可用于治疗动物包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明化合物用于人类也有效。
本发明还涉及包含药学上可接受的载体或稀释剂以及有效量的通式I化合物的药物组合物。该化合物可单独给予，或作为与药学上可接受的载体(如，固体制剂，如片剂，胶囊，颗粒剂，粉剂等；液体制剂，如糖浆，注射液等)的混合物口服或通过非口服途径服用。非口服途径制剂包括注射剂，滴剂，栓剂，阴道栓等。
在治疗或预防需要调节趋化因子受体的状态时，合适剂量一般约为0.01-500mg/kg患者体重/天，可以一次或多次给予。较好的，剂量约为0.1-250mg/kg/day。应理解，对任一特定病人，具体剂量和服用次数取决于许多因素，包括使用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间长短，年龄，体重，一般健康情况，性别，饮食，给予的方式和时间，排泄速度，药物组合，具体症状的严重度，和病人正在接受的治疗。
实施例
按照Bridger等的PCT专利申请WO 00/56729中所述方法，制备中间体8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉和8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉。按照Bridger等的US专利申请USSN60/232,891，USSN 60/234,510，制备中间体N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。按An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.D.Tetrahedron 1998，54，3999-4012所述，制备中间体1-N-叔-丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑。
合成通法：
用甲磺酸酯或烷基氯使(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺N-烷基化的通法
在(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(或胺)(1-1.4当量)，N，N-二异丙基乙胺(K2CO3)(1.5-2当量)和KI(0.05-0.16当量)在CH3CN中的溶液(浓度：约0.1-0.2M)中加入甲磺酸酯或烷基氯(如1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑)(1-1.4当量)，该混合物于50-70℃搅拌3-25小时，由分析薄层层析监测。反应混合物冷却，用CH2Cl2稀释(10mL/mmol胺)，将其倒在饱和NaHCO3或盐水(10mL/mmol醇)中。两相分离，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合并的有机相干燥(Na2SO4或MgSO4)，并减压下浓缩。粗产物由层析法纯化，提供要求的N-烷基化产物。
通法A：用NaBH3CN直接还原胺化
在搅拌的胺(1当量)的无水甲醇溶液(浓度：约0.1M)中，于室温，一次加入羰基化合物(约1-2当量)。一旦羰基溶解(约5分钟)，一次加入NaBH3CN(约2-4当量)，于室温搅拌所生成的溶液。减压下除去溶剂，在残余物中加入CH2Cl2(20mL/mmol胺)和盐水或1.0M的NaOH水溶液(10mL/mmol胺)。进行相分离，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合并的有机相干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。粗产物通过层析纯化。
通法B：用NaBH(OAc)3或NaBH4直接还原胺化
在搅拌的胺(1当量)的CH2Cl2溶液(浓度：约0.2M)中，于室温，加入羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(约1.5-3当量)，于室温搅拌产生的溶液。反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液或1.0M的NaOH水溶液中(10mL/mmol胺)。进行相分离，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合并的有机相干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。粗产物通过层析纯化。
同样，在搅拌的胺(1当量)的无水MeOH溶液中(浓度：约0.1M)，于室温，加入羰基化合物(1当量)。于室温搅拌产生的溶液，或加热回流4-24小时。加入NaBH4(1-2当量)，产生的混合物于室温搅拌约20分钟。该反应混合物浓缩，溶解于CH2Cl2，顺序用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。水层用CH2Cl2萃取(2×)，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。
通法C：醇与甲磺酰氯的反应
在搅拌的醇(1当量)和Et3N(1.5-2当量)的CH2Cl2(或THF)溶液(浓度：约0.1M)中，于室温(或0℃)加入甲磺酰氯(～1.5当量)，反应于室温搅拌0.5-1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液或饱和NH4Cl(10mL/mmol醇)。进行相分离，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和减压下浓缩.粗产物或通过层析纯化，或不经纯化就可在N-烷基化步骤中使用。
通法D：用乙酸中饱和的HBr(g)形成盐：
在游离碱的冰醋酸溶液(2mL)中，加入以HBr(g)饱和的乙酸溶液(2mL)。然后加入大量醚(25mL)，以沉淀固体，使固体沉降至烧瓶底部，滗析上层溶液。固体通过用醚滗析(3×25mL)洗涤，真空除去残余痕量溶剂。为进一步纯化，将该固体溶解在甲醇中，用大量醚进行再沉淀。通过滗析，用醚洗涤固体，随后真空(0.1乇)干燥固体，得到要求的化合物。
中间体：
制备4-羟基甲基苯甲醛：
在一氢化容器中混合对苯二甲醛(30.02g，224mmol)，甲醇(200mL)，钯活性炭(10％，3.02g)和2-(氨基甲基)吡啶(2.3mL，22mol，0.01摩尔当量)，反应混合物在Parr加氢器中于40psi氢压下振荡2.5小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空下从洗脱液除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供白色固体的标题化合物(23.8g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，10.00(s，1H)。
制备6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮：
Figure A0282563800251
搅拌的8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(13.96g，93.6mmol)的干CH2Cl2(400mL)溶液中，加入活化的二氧化锰(85％纯度，82.22g，804mmol)。制得的多相混合物搅拌18小时，通过硅藻土垫过滤黑色浆状物，用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。合并的洗液浓缩，得到11.27g(82％)淡黄色固体的标题化合物，该化合物不经纯化就可用于下一步反应。1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13CNMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5.ES-MS m/z 148(M+H)。
制备(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺：
Figure A0282563800261
采用N-烷基化通法：在搅拌的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(7.34g，49.6mmol)的干CH3CN(250mL)中的溶液中，加入1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(13.22g，49.6mmol)，N，N-二异丙基乙胺(15.5mL，89.2mmol)和碘化钾(0.41g，8.2mmol)，混合物于60℃搅拌3.5小时。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，随后用97∶3和96∶4)，得到中间体胺(6.38g，34％)，为橙色粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.76(s，9H)，1.81-2.10(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.72-2.89(m，2H)，3.77-3.84(m，1H)，4.39(d，1H，J＝15.0Hz)，4.56(d，1H，J＝15.0Hz)，7.00-7.06(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.90-7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，8.34(d，1H，J＝3.0Hz)；13CNMR(CDCl3)δ20.13，28.48，29.00，29.20，47.15，56.89，86.20，115.32，120.28，122.06，124.43，124.85，132.77，133.74，137.01，142.44，147.10，149.22，154.90，157.72；ES-MS m/z 279(M+H-boc)。
制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺：
Figure A0282563800271
在搅拌的(2-氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物(5.96g，27.1mmol)的干MeOH(225mL)中的溶液中，加入6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(3.99g，27.1mmol)，混合物于室温搅拌69小时。在产生的溶液中分两部分加入硼氢化钠(2.06g，54.2mmol)，搅拌该混合物1.5小时。反应混合物真空浓缩，并用CH2Cl2(150mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，水层用CH2Cl2(2×50mL)萃取，合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，99∶1随后用98∶2和96∶4)，得到中间体胺(3.59g，50％)，为黄色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.90(m，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.00-2.17(m，1H)，2.33-2.69(br m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.37(d，1H，J＝3.0Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.58-7.78(br m，1H)，8.55-8.58(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ19.66，29.12，30.24，46.62，57.28，122.21，122.83，133.55，138.07，146.98，156.17，157.73。
制备1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-甲酰基-苯并咪唑：
Figure A0282563800272
在搅拌的2-羟基甲基苯并咪唑(31.94，0.216mol)的干DMF(450mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(90mL，0.52mol)，随后加入氯化2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲烷(75％戊烷溶液，55g，0.25mol)，混合物加热至60℃并保持2小时。混合物冷却至室温，减压下浓缩，分配在EtOAC(400mL)和蒸馏水(700mL)之间。进行相分离，水层用EtOAC(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(1×400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压下浓缩。粗油产品通过硅胶柱层析纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，提供要求的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-羟基甲基苯并咪唑(26.28g，44％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.89(t，2H，J＝9Hz)，1.75(br s，1H)，3.55(t，2H，J＝9Hz)，4.94(s，2H)，5.58(s，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.43-7.45(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)。
在搅拌的上述的醇(26.58g，0.096mol)的干CH2Cl2(450mL)溶液中，加入活化的MnO2(＜5微米，～85％，93g，0.91mol)，该悬浮液于室温搅拌过夜。混合物通过硅藻土(175g)过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤。减压下，将溶剂从洗脱液中除去，产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(3％MeOH/CH2Cl2)，提供为淡黄色油的标题醛(14.41g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.07(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，3.56(t，2H，J＝9Hz)，6.04(s，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.66(d，1H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，10.13(s，1H)；13CNMR(CD3OD)δ-1.19，17.94，66.62，73.30，112.22，122.51，124.64，127.43，136.62，143.11，146.39，185.10；ES-MS m/z(M+H)；
制备[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基)-胺：
Figure A0282563800281
搅拌的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-甲酰基-苯并咪唑(4.26g，15.4mmol)的干MeOH(50mL)溶液中，加入8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(2.20g，14.8mmol)的干MeOH(20mL)中的溶液，混合物在氩气氛中于室温搅拌2小时。反应混合物减压下浓缩，产生的残余物由1H NMR分析，确定形成亚胺。该残余物再溶解于干MeOH(80mL)中，在该溶液中加入硼氢化钠(1.17g，30.8mmol)。搅拌混合物5小时，真空浓缩，用CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(125mL)稀释。进行相分离，水层用CH2Cl2(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶短柱纯化(CH2Cl2/MeOH 96∶4)，提供要求的胺(5.91g，98％)，为橙色油。1H NMR(CDCl3)δ-0.07(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，1.72-1.83(m，2H)，1.95-2.01(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，3.54(t，2H，J＝9Hz)，4.33(m，2H)，5.68(d，1H，J＝12Hz)，5.75(d，1H，J＝12Hz)，7.05-7.09(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.44-7.46(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)。
制备N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-N 1 -[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并 咪唑-2-基甲基]-丁-1，4-二胺：
Figure A0282563800291
(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-胺(2.86g，6.93mmol)，溴丁腈(1.4mL，14.1mmol)和DIPEA(3.0mL，17.2mmol)的CH3CN(75mL)溶液于80℃搅拌2天。加入KI(54mg，0.33mmol)，混合物于80℃搅拌20小时。混合物减压下浓缩，用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤。水层用CH2Cl2(3×50mL)萃取，合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，80∶1)，提供为橙色浆状物的要求的腈(1.19g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.81-0.87(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，1.87-2.07(m，2H)，2.01-2.26(m，1H)，2.29-2.53(m，2H)，2.62-2.86(m，4H)，3.35-3.48(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.26(d，1H，J＝13.5Hz)，5.76(d，1H，J＝11.1Hz)，6.17(d，1H，J＝11.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43-7.46(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.46(dd，1H，J＝4.8，1.3Hz)。
4-{(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-丁腈(840mg，1.75mmol)溶解在被NH3饱和的MeOH(15mL)中，用Raney镍(过量)处理，置于45psi H2中，在Parr振荡器中振动16小时。混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤。滤饼用MeOH洗涤，合并的滤液减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶2∶1)，提供为橙色浆状物的要求的胺(560mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.10(s，9H)，0.81(t，2H，J＝9.0Hz)，1.43-1.50(m，4H)，1.59-1.76(m，1H)，1.86-2.09(m，2H)，2.08-2.23(m，1H)，2.56-2.71(m，4H)，2.76-2.85(m，2H)，2.41(t，2H，J＝8.1Hz)，4.07-4.12(m，3H)，5.71(d，1H，J＝11.1Hz)，7.37(d，1H，J＝11.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.21-7.29(m，2H)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.40-7.45(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，8.58(d，1H，J＝3.6Hz)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二 胺：
制备N-叔丁氧基羰基-反-1，4-环己烷二胺(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.； Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)：
反-1，4-环己烷二胺(8.01g，70.1mmol)在CHCl3(230mL)中的溶液中，通过注射器泵，在6小时内，加入焦碳酸二-叔丁基酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。产生的白色悬浮液于室温再搅拌10小时，然后真空浓缩，并用CH2Cl2(100mL)和饱和Na2CO3水溶液(100mL)洗涤。将两层进行分离，有机层用饱和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗涤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(5.30g，按Boc2O为71％)。
按照常规还原胺化通法，使用NaBH(OAc)3：搅拌的6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-环己烷二胺(4.42g，20.65mmol)的干THF(100mL)溶液中，加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物于室温搅拌过夜。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后94∶5∶1)提供要求的胺(3.79g，53％)，为白色固体。
                               实施例1
化合物1：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
制备3-甲酰基-N-叔丁氧基羰基-哌啶：
Figure A0282563800311
3-哌啶甲醇(0.544g，4.72mmol)在THF(20mL)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.01g，4.63mmol)，混合物于室温搅拌2小时。混合物减压下浓缩，制得的粗产物无需进一步纯化就可在下面的反应中使用。
在由上述的醇(约4.7mmol)和粉状3_分子筛(1.17g)在CH2Cl2(10mL)的悬浮液中，加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.672g，5.74mmol)和高钌酸四丙铵(0.084g，0.24mmol)，混合物搅拌过夜。反应物减压下浓缩，通过硅胶短柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶2)，提供为透明油的标题化合物(0.429g，2步共43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(br s，9H)，1.48-1.55(m，1H)，1.65-1.73(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝15，9Hz)，3.60-3.65(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，9.70(s，1H)。
采用通法B：搅拌的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(159mg，0.57mmol)和3-甲酰基-N-叔丁氧基羰基-哌啶(125mg，0.59mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(157mg，0.74mmol)，产生的混合物于室温搅拌2.5小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供为非对映体混合物的烷基化产物(185mg，68％)。
将由上述油的黄色泡沫体(185mg，0.39mmol)溶解在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)，混合物搅拌过夜。反应物浓缩，并用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀释。水层用CH2Cl2(2×10mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，提供为非对映体混合物的Boc-脱保护物质。该非对映异构体通过硅胶上的径向色谱(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化和分离，在顶部提供低极性的非对映体(25mg，17％)，在底部提供高极性的非对映异构体(20mg，14％)，两种非对映体皆为透明泡沫体。
采用通法D：由上述底部的高极性非对映体(20mg，0.05mmol)转变为氢溴酸盐，随后通过由甲醇/醚再沉淀该中间体，得到化合物1(34mg，97％)，为白色固体。1HNMR(D2O)δ0.97-1.09(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.72-1.88(m，2H)，1.90-2.07(m，2H)，2.13-2.36(m，4H)，2.53(br t，1H，J＝12Hz)，2.74-2.90(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，4.38(d，1H J＝16.5Hz)，4.48(d，1H J＝16.5Hz)，4.50-4.55(m，1H)，7.62(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz)；13CNMR(D2O)δ19.89，20.27，21.58，26.64，27.79，31.91，44.57，47.09，48.00，54.69，59.91，114.34，126.18，127.09，131.14，139.59，141.23，148.32，150.59，150.76.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的计算值：C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，36.44。测得值：C，42.05；H，5.44；N，10.50；Br，36.40.
                              实施例2
化合物2：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
采用通法D：由上述顶部的低极性非对映体(参见化合物1)(25mg，0.07mmol)转变为氢溴酸盐，随后通过由甲醇/醚再沉淀中间体，得到化合物2(39mg，88％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.07-1.19(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.74-1.90(m，3H)，1.97-2.07(m，2H)，2.13-2.22(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.52(br t，1H，J＝12Hz)，2.80(td，1H，J＝13.2，2.4Hz)，2.92(dd，1H，J＝13.8，4.5Hz)，2.98-3.00(m，2H)，3.32-3.36(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，4.38(d，1H J＝16.5Hz)，4.46(d，1H J＝16.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝10.5，5.7Hz)，7.63(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.82(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝6Hz)；13CNMR(D2O)δ18.97，19.39，21.05，26.03，26.91，31.14，43.69，46.67，47.04，54.41，58.71，113.46，125.31，126.27，130.15，138.77，140.30，147.54，149.50，149.74.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.6H2O的计算值：C，41.54；H，5.64；N，10.53；Br，36.04。测得值：C，41.47；H，5.41；N，10.22；Br，36.19。
                              实施例3
Figure A0282563800331
化合物3：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
制备2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向2-哌啶甲醇(561mg，4.9mmol)的干THF(10mL)中的溶液，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.14g，5.2mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，得到无色油，该油不需进一步纯化就可用于下一步骤。
搅拌的2-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.737g，3.4mmol)的干CH2Cl2(10mL)溶液中，加入3_分子筛(1.03g)，N-甲基吗啉N-氧化物(0.644g，5.5mmol)和高钌酸四丙铵(72mg，0.21mmol)，混合物于室温搅拌3小时。反应混合物通过硅胶柱纯化(己烷/EtOAc，70∶30，随后100∶0)，提供标题醛(0.500g，70％)，为淡黄色油。
采用通法B：搅拌的2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.163g，0.76mmol)的干CH2Cl2(3.5mL)溶液中，加入(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.210g，0.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.240g，1.1mmol)，混合物于室温搅拌过夜。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，98∶2，随后96∶4)，得到含非对映体混合物的淡黄色泡沫体(0.305g)。
搅拌的非对映异构体(0.305g)的干CH2Cl2(2mL)溶液中，滴加三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌3.5小时。反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，然后真空浓缩。该浓缩物用CH2Cl2(20mL)稀释，用1N NaOH(30mL)萃取。水层用CH2Cl2(2×15mL)洗涤，然后合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。两种非对映体通过在1mmTLC级硅胶板上的径向色谱纯化分离(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，随后50∶1∶1)，提供低极性非对映体(63mg，22％)和高极性非对映体(22mg，8％)(立体化学未知)，皆为无色油。
采用通法D：由上述低极性非对映体(63mg，0.17mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物3(83mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.34-1.68(m，3H)，1.73-1.93(m，3H)，1.93-2.08(m，2H)，2.08-2.23(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，2.79(dd，1H，J＝14.7，9.9Hz)，2.94-3.07(m，3H)，3.27(dd，1H，J＝14.7，9.9Hz)，3.38-3.56(m，2H)，4.33(s，2H)，4.57(dd，1H，J＝9.9，5.7Hz)，7.56-7.62(m，2H)，7.70-7.83(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)；13CNMR(D2O)δ19.84，20.28，21.76，22.16，26.99，27.83，45.34，47.01，54.30，54.82，58.86，114.55，125.99，127.08，131.59，140.23，141.046，147.96，149.03，149.84；ES-MS m/z 376(M+H)；元素分析C23H29N5·3.0HBr·1.2H2O·0.3C4H10O的计算值：C，43.90；H，5.69；N，10.58；Br，36.20。测得值：C，43.78；H，5.47；N，10.54；Br，36.41。
                                实施例4
Figure A0282563800341
化合物4：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
采用通法D：由上述高极性非对映体(参见化合物3)(22mg，0.059mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物4(35mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.22-1.39(m，1H)，1.39-1.68(m，2H)，1.71-1.93(m，3H)，2.03-2.24(m，3H)，2.31-2.42(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.91-3.07(m，3H)，3.16(dd，1H，J＝13.8，6.0Hz)，3.32-3.49(m，2H)，4.34(d，1H，J＝15.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，4.53(dd，1H，J＝10.2，6.0Hz)，7.54-7.61(m，2H)，7.65-7.77(m，3H)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.04，20.25，21.54，22.23，27.04，27.75，45.22，46.43，54.61，55.98，60.69，114.46，125.90，127.01，131.66，139.70，140.96，148.03，149.70；ES-MS m/z376(M+H)；元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的计算值：C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，36.44。测得值：C，42.22；H，5.46；N，10.47；Br，36.23。
                              实施例5
Figure A0282563800351
化合物5：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
采用通法B：搅拌的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(148mg，0.53mmol)和N-叔丁氧基羰基-L-脯氨醛(110mg，0.55mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(146mg，0.69mmol)，产生的混合物于室温搅拌过夜。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，然后10∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的胺(73mg，30％)，为黄色油。
采用通法D：由上述油(40mg，0.11mmol)转化为氢溴酸盐，随后用甲醇/醚再沉淀中间体，得到化合物5(53mg，73％)，为浅灰色固体。1H NMR(D2O)δ1.22-1.28(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.99-2.09(m，3H)，2.16-2.31(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.92(dd，1H，J＝14.4，9.3Hz)，2.97-3.03(m，1H)，3.25(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33-3.41(m，1H)，3.35(td，2H，J＝7.5，2.4Hz)，3.86-3.96(m，1H)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(dd，1H，J＝10.2，6Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.78(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.79-7.83(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.7Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)δ19.91，20.29，22.88，27.80，28.46，45.88，47.28，52.97，58.23，58.77，114.47，126.02，127.00，131.50，140.22，141.00，147.99，149.62，149.98.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3HBr·2H2O·0.2C4H10O的计算值：C，41.80；H，5.54；N，10.69；Br，36.59。测得值：C，41.66；H，5.45；N，10.65；Br，36.93。
                              实施例6
化合物6：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
制备1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛
4-哌啶甲酸乙酯(0.750g，4.77mmol)的THF(24mL)溶液中，加入水(1mL)，随后加入焦碳酸二叔丁基酯(1.09g，5.00mmol)，产生的混合物于室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，提供1.20g(98％)无色油的1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙氧羰基)-哌啶。
在冷的搅拌的上述油(-78℃)(1.20g，4.67mmol)的干THF(46mL)溶液中，加入氢化二异丁基铝(1.0M的THF溶液，15mL，15mmol)。30分钟后，反应混合物温热至室温并再搅拌20分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)，产生的白色浆液于室温搅拌45分钟。加入固体MgSO4(5g)，该混合物通过Florisil过滤。用乙酸乙酯(200mL)洗涤该柱。合并的洗脱液减压下浓缩，提供1.01g(97％)为白色固体的1-(叔丁氧基羰基)-4-(羟基甲基)-哌啶。
在上述醇(0.437g，2.03mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，于室温，顺序加入3_分子筛(1.07g)，N-甲基吗啉N-氧化物(0.365g，3.11mmol)和高钌酸四丙铵(70mg，0.20mmol)。1小时后，混合物通过一短的硅胶柱过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压下从滤液中除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析纯化(4∶1己烷-乙酸乙酯)，提供90mg(20％)为无色油的1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.51-1.62(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，2.88-2.97(m，2H)，3.94-4.00(m，2H)，9.66(s，1H)。
采用通法B：1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛(0.090g，0.42mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.110g，0.40mmol)与NaBH(OAc)3(0.223g，1.05mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应20小时，随后粗产物通过硅胶柱层析纯化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.120g(63％)灰白色固体。
采用通法D：灰白色固体(120mg)转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物6(98mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.13-1.28(m，2H)，1.80-2.36(m，8H)，2.81-3.00(m，5H)，3.35-3.43(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝10.5，6.0Hz)，7.59-7.65(m，2H)，7.78-7.85(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ17.72，18.24，24.98(2碳)，25.71，29.64，41.94，42.05，45.79，54.96，57.53，112.25，124.08，125.04，128.97，137.47，139.09，146.24，148.75(2碳)；ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.1HBr·1.8H2O的计算值：C，41.93；H，5.46；N，10.63；Br，37.60。测得值：C，42.07；H，5.55；N，10.28；Br，37.43.
                                  实施例7
化合物7：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺 (氢溴酸盐)
制备4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
Figure A0282563800372
采用通法B：Boc-4-哌啶酮(641mg，3.22mmol)，5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(476mg，3.22mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.36g，6.44mmol)和乙酸(0.25mL)在THF(25mL)中，于室温，于N2中反应20分钟，提供标题化合物(1.05g，98％)，为黄色油。
4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.72mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(212mg，0.79mmol)，DIPEA(0.20mL，1.58mmol)和KI(6mg，0.036mmol)在N2下于CH3CN(7mL)加热至60℃，过夜。反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用NH4Cl(水溶液)，NaCl(水溶液)洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物通过通过快速硅胶层析纯化(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)，提供标题化合物(331mg，82％)，为白色泡沫体。
采用通法D：使用乙酸/HBr溶液，使上述泡沫体转化(100mg，0.18mmol)为氢溴酸盐，随后用二乙基醚再沉淀该盐，得到为白色固体的化合物7。1H NMR(CD3OD)异构体的混合物δ1.94-2.15(m，3H)，2.19-2.26(m，2H)，2.41-2.51(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，3.03-3.14(m，4H)，3.18-3.28(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，4.61(d，2H，J＝3.9Hz)，4.67-4.72(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.91(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(CD3OD)异构体的混合物δ25.71，29.19，31.67，32.47，33.30，48.62，48.76，48.93，60.93，63.27，118.96，130.51，131.51，136.12，144.91，145.36，152.51，156.45，156.63；ES-MS m/z 362.3(M+H)；元素分析(C22H27N5)·3.0(HBr)·1.8(H2O)·0.4(C4H10O)的计算值：C，42.54；H，5.69；N，10.51；Br，35.98。测得值，C，42.61；H，5.47；N，10.46；Br，35.93
                                  实施例8
Figure A0282563800391
化合物8：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基) 胺(氢溴酸盐)
制备3-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯：
于0℃，在3-羟基哌啶(2.12g，21.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入NEt3(5.6mL，40.2mmol)，随后加入(Boc)2O(5.03g，23.0mmol)的EtOH(20mL)溶液。反应物于室温搅拌1小时，然后减压下蒸发溶剂。残余物溶解在EtOAC(50mL)中并用10％柠檬酸(50mL)，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥该有机溶液(MgSO4)，过滤并减压蒸发，提供为白色固体的粗产物(3.55g，17.6mmol，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48-1.52(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.12(br.s，1H)，3.01-3.12(m，2H)，3.46-3.59(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)。
制备3-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯：
于0℃，在醇(2.01g，10.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入破碎的3_分子筛(5.26g)，4-甲基吗啉-N-氧化物(1.76g，15.0mmol)和高钌酸四丙铵(357mg，1.02mmol)。产生的黑色溶液于0℃搅拌20分钟，然后于室温再搅拌1小时。混合物经过硅胶短柱过滤，用EtOAc淋洗，浓缩的滤液通过快速硅胶层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供为黄色液体的酮(1.49g，7.48mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.98(ddd，2H，J＝12.3，6.5，6.0Hz)，2.47(t，2H，J＝6.5Hz)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，4.00(s，2H)。
制备3-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(1.00g，6.75mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入酮(1.40g，7.03mmol)的MeOH(20mL)溶液。反应物于室温搅拌16小时。加入NaBH4(848mg，22.4mmol)，再搅拌混合物45分钟。溶剂减压蒸发，残余物用CH2Cl2(50mL)溶解，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并且减压蒸发。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.5)，得到棕色油，在第二次纯化(CH2Cl2/MeOH，97∶3)后，提供为黄色油的胺(638mg，1.92mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，1.65-1.81(m，3H)，1.91-2.04(m，2H)，2.11-2.25(m，2H)，2.44-2.65(m，1H)，2.65-2.90(m，4H)，3.88-4.05(m，2H)，4.05-4.31(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝4.3Hz)。
制备化合物8：
上述胺(247mg，0.75mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(238mg，0.89mmol)，DIPEA(0.20mL，1.2mmol)和KI(14mg，0.08mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液于60℃加热20小时。冷却后，反应物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。产生的深红色油通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到橙色泡沫体。二次纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到为橙色固体的叔胺(83mg，20％)。
将该物质在TFA(1.5mL)中，于室温搅拌2小时，然后减压下蒸发过量的溶剂。残余物用CH2Cl2(20mL)溶解，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。水溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，89∶10∶1)，得到为黄色泡沫体的游离胺的约2∶1的非对映体混合物(21mg，0.06mmol，41％)。
该物质(20mg，0.055mmol)在冰HOAC(1mL)中的溶液中加入饱HBr的HOAC溶液(0.5mL)。反应物于室温搅拌40分钟。加入Et2O(2mL)，搅拌该悬浮液，滗析出溶剂。沉淀物用Et2O(1mL×5)洗涤，然后减压干燥，得到为黄色固体的化合物8(26mg，0.038mmol，70％)。1H NMR(D2O)δ1.61-1.94(m，3H)，1.98-2.11(m，1H)，2.11-2.17(m，2H)，2.17-2.49(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，3.09-3.25(m，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55-4.65(m，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.67-7.77(m，3H)，8.20(d，0.67H，J＝7.8Hz)，8.23(d，0.33H，J＝7.8Hz)，8.51(d，0.67H，J＝5.7Hz)，8.55(d，0.33H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.5和20.6，21.9和22.1，24.2和24.5，26.8和27.5，28.0，43.2，44.0，46.2和47.0，58.5和59.2，114.4，125.8，126.8，131.7，139.5，140.5和141.6，147.7和147.8，150.6和151.2.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.1HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的计算值：C，41.78；H，5.55；N，10.50；Br，37.14。测得值：C，41.48；H，5.44；N，10.44；Br，37.50。
                                  实施例9
Figure A0282563800411
化合物9：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基) 胺(氢溴酸盐)
如前面所述(参见化合物8)，通过N-烷基化和TFA脱保护，制备游离碱。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到18mg为棕色泡沫体的单一非对映体(0.05mmol，5％)，以及51mg为黄色泡沫体的非对映体混合物(0.14mmol，14％)。
将该单一非对映体(18mg，0.05mmol)溶解于HOAC(1mL)，加入饱和HBr的HOAC(0.5mL)溶液。该溶液于室温搅拌40分钟。加入Et2O(2mL)，搅拌混合物，滗析出溶剂。沉淀物用Et2O(1mL×5)洗涤，并于90℃减压干燥，得到为黄色粉末的非对映体化合物9(22mg，0.03mmol，67％)。1H NMR(D2O)δ1.57-1.74(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，2.03-2.12(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.31-2.47(m，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.92-3.00(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.4Hz)，4.57(d，1H，J＝16.4Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.68-7.76(m，3H)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，8.53(d，1H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.5，21.9，24.2，26.8，27.5，43.4，43.9，47.0，55.5，59.2，114.4，125.8，126.6，132.0，139.7，140.5，147.6，150.9，151.1.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的计算值：C，42.29；H，5.60；N，10.63；Br，36.38。测得值：C，42.27；H，5.60；N，10.62；Br，36.42。
                                  实施例10
化合物10：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-乙-1，2-二胺(氢溴酸盐)
采用通法B：N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-乙醛(0.112g，0.71mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.189g，0.50mmol)与NaBH(OAc)3(0.215g，1.01mmol)在CH2Cl2(5mL)k反应18小时，粗产物通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供白色固体(0.167g，64％)。
采用通法D：白色固体(167mg)转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基，随后用甲醇/醚再沉淀中间体，得到化合物10(173mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.38-2.43(m，1H)，2.91-3.02(m，3H)，3.16-3.31(m，3H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.52-4.67(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.84(m，3H)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.30，20.44，27.68，37.75，47.12，49.11，60.07，114.40，126.08，127.11，131.17，139.78，140.92，148.23，150.09，150.17；ES-MS m/z 322(M+H)。元素分析C19H23N5·3.0HBr·1.1H2O的计算值：C，39.08；H，4.87；N，11.99；Br，41.05。测得值：C，39.19；H，4.98；N，11.76；Br，40.89.
                                  实施例11
化合物11：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 2 -(5-硝基-吡啶-2-基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氢溴酸盐)
采用通法B：在6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(294mg，2mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(368mg，2.02mmol)，产生的溶液于室温搅拌3小时。在该溶液中加入固体NaBH4(168mg，4.44mmol)，混合物于室温再搅拌45分钟。产生的粗的黄色泡沫体(639mg)不需纯化就可用于下一步骤。
采用N-烷基化通法：在上述物质(639mg)，碘化钾(5mg，0.030mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)在CH3CN(10mL)的溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(按照An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.DTetrahedron 1998，54，3999-4012中所述制备)(527mg，1.98mmol)，反应物于60℃搅拌6.5小时。粗的棕色泡沫体通过快速硅胶层析纯化(99∶1 CH2Cl2/MeOH，然后98∶2)，得到烷基化产物，2-{[[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，(645mg，60％)为黄色泡沫体。
采用通法D：由上述的游离碱(84mg，0.16mmol)转化为氢溴酸盐，随后用甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到为黄色固体的化合物11(87mg，78％)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.88(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.14-3.21(m，1H)，3.39-3.57(m，2H)，4.37(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，4.61-4.66(m，1H)，6.49(d，1H，J＝9.6Hz)，7.42(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.57(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.86-7.93(m，2H)，8.33(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.70(d，1H，J＝6.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.41，20.79，27.80，41.02，49.30，50.55，62.07，110.03，110.77，114.22，126.02，126.66，130.60，133.75，135.36，139.77，140.95，143.67，148.28，150.42，151.28，179.57；ES-MS m/z 444(M+H)。元素分析C24H25N7O2·2.9HBr·2.4H2O的计算值：C，39.96；H，4.57；N，13.59；Br，32.12。测得值：C，40.17；H，4.47；N，13.20；Br，32.03.
                                  实施例12
化合物12：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢 -喹啉-8-基)-胺.
制备甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯.
Figure A0282563800442
甲苯磺酰氯(1.50g，7.87mmol)加入到(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.84g，5.2mmol)和Et3N(1.23mL，8.82mmol)在CH2Cl2(26mL)的溶液中，该溶液于室温搅拌17小时。溶液用H2O(15mL)洗涤，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)，得到黄色结晶(1.29g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.45(s，3H)，3.38(m，2H)，4.07(m，2H)，4.82(br s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz)。
(2-咪唑-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
Figure A0282563800443
将咪唑(253mg，3.72mmol)的DMF(2mL)溶液加入到NaH(60％在矿物油中，164mg，4.10mmol)的DMF(8mL)溶液中，混合物于室温搅拌45分钟。加入甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯(1.29g，4.09mmol)的DMF(6mL)溶液，混合物于室温搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物分配在H2O(25mL)和EtOAC(25mL)之间，水相用EtOAC(25mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1-100∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色油(224mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.43(m，2H)，4.08(m，2H)，4.64(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.09(s，1H)，7.46(s，1H)。
(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺.
(2-咪唑-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(224mg，1.06mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)的溶液于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物溶解在1N NaOH(aq)(10mL)中，然后用氯化钠饱和，并用CHCl3(5×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色油(55mg)。
采用通法B：在搅拌的上述胺(55mg)，6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(73mg，0.50mmol)，和AcOH(0.030mL，0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(315mg，1.49mmol)，混合物于室温搅拌2小时。粗产物溶解于饱和HBr/AcOH(2mL)，并于室温搅拌15分钟。用10N NaOH(水溶液)使该溶液呈碱性，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油(92mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.91-2.13(m，2H)，2.76(m，2H)，3.12(m，2H)，3.78(m，1H)，4.11(m，2H)，7.01(s，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(s，1H)，8.37(d，1H，J＝3.9Hz)。
2-{[(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔 丁酯.
Figure A0282563800452
(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(92mg，0.37mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.379mmol)，碘化钾(3mg，0.02mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在乙腈(4mL)中的混合物于60℃加热15小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(250∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油(21mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.66(m，10H)，1.91(m，2H)，2.69(m，2H)，2.92(m，1H)，3.18(m，1H)，3.67(m，2H)，4.20(dd，1H，J＝10，5.6Hz)，4.67(d，1H，J＝15Hz)，4.80(d，1H，J＝15Hz)，6.74(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.33(m，4H)，7.73(m，1H)，7.86(m，1H)，8.38(d，1H，J＝3.3Hz)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(化合物 12)。
2-{[(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(21mg，0.044mmol)在3∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物分配在CH2Cl2(20mL)和1N NaOH(水溶液)(10mL)之间，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，提供为黄色泡沫体的化合物12(15mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.69-2.88(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.82-3.98(m，2H)，4.04(d，1H，J＝17Hz)，4.09(m，1H)，4.19(d，1H，J＝17Hz)，6.70(s，1H)，6.93(s，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，2H)，7.57(br s，2H)，8.51(d，1H，J＝3.9Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.55，25.06，29.36，46.03，50.34，52.23，62.59，119.32，122.26，122.82，129.55，134.97，137.93，147.26，155.42，156.77.ES-MS m/z 373(M+H)。元素分析C22H24N6·0.2CH2Cl2·0.8CH4O的计算值：C，66.55；H，6.70；N，20.25。测得值：C，66.64；H，6.40；N，20.06.
                                  实施例13
Figure A0282563800461
化合物13：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-(5，6，7，8-四 氢-喹啉-8-基)-胺.
制备1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛.
咪唑-2-甲醛(1.00g，10.4mmol)在DMF(16mL)中的悬浮液中，加入N，N-二异丙基乙胺(4.0mL，23.0mmol)，随后加入三苯甲基氯(3.19g，11.4mmol)的DMF(10mL)溶液，混合物于30℃搅拌21小时。混合物真空浓缩，然后溶解于EtOAC(60mL)。该溶液用饱和NaHCO3(水溶液)(2×30mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)，得到黄色固体(1.63g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.03(s，1H)，7.12(m，6H)，7.32(m，10H)，9.23(s，1H)。
(E)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙烯酸乙酯.
将膦酰基乙酸三乙酯(1.24mL，6.25mmol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中，212mg，5.30mmol)在DME(5mL)中的悬浮液中，并于室温搅拌30分钟。将该溶液加入到1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.63g，4.82mmol)的DME(7mL)悬浮液中，混合物于回流下加热15分钟，然后于60℃搅拌1小时。反应混合物中加H2O(30mL)使反应停止，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(25％EtOAc/己烷)，得到黄色固体(1.32g，67％)。1HNMR(CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.1Hz)，4.00(q，2H，J＝7.1Hz)，6.52(d，1H，J＝15Hz)，6.70(d，1H，J＝15Hz)，6.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.13(m，7H)，7.33(m，9H)。
3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇.
Figure A0282563800481
(E)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙烯酸乙酯(1.32g，3.23mmol)在4∶1MeOH/EtOAC(20mL)中的溶液和10％Pd/C(132mg，0.124mmol)的悬浮液在氢气氛(1atm)中于室温搅拌20小时。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到黄色结晶(1.49g)。
于0℃，在上述的粗酯(1.49g)的THF(7mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，7.0mL，7.0mmol)，混合物于室温搅拌1小时。加入甲醇(5mL)，随后加入1NNaOH(aq)(40mL)，混合物用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，2H)，2.09(m，2H)，3.51(m，2H)，6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝1.5Hz)，7.13(m，6H)，7.33(m，9H)。
3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙醛.
Figure A0282563800482
于室温，在3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇(201mg，0.545mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(278mg，0.655mmol)。于室温搅拌1小时后，混合物用EtOAC(30mL)稀释，用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到棕褐色泡沫体(178mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(m，2H)，2.37(m，2H)，6.75(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.13(m，6H)，7.34(m，9H)，9.54(s，1H)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-胺(化合物13)。
采用通法B：在搅拌的2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(184mg，0.486mmol)和3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙醛(178mg，0.486mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)，混合物于室温搅拌3.5小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提供黄色油(168mg)，由1H NMR测定，该油是2-({(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯和3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇的混合物，无需纯化就可用于下一步骤。
上述粗胺(168mg)在饱和HBr/AcOH(3mL)中的溶液于室温搅拌1小时，然后10NNaOH(水溶液)碱化，并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺(101mg，两步共33％)，为黄色油。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺(101mg，0.161mmol)的CH2Cl2(1.6mL)的溶液中加入三乙基硅烷(0.38mL，2.4mmol)，随后加入TFA(1.9mL，25mmol)，该溶液于室温搅拌21小时，然后真空浓缩.残余物溶解于CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供为无色泡沫体的化合物13(47mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.93(m，4H)，2.02(m，1H)，2.16(m，1H)，2.58-2.88(m，6H)，3.91(d，1H，J＝16Hz)，3.98(d，1H，J＝16Hz)，4.02(m，1H)，6.86(s，2H)，7.18(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(m，2H)，8.55(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.52，23.71，25.96，26.67，29.43，49.21，51.07，62.23，115.28，120.75，122.41，122.81，135.47，138.23，138.86，146.68，148.71，155.28，157.49.ES-MSm/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·0.21H2O·0.36CH2Cl2的计算值：C，66.67；H，6.50；N，19.97。测得值：C，66.77；H，6.65；N，19.69。
                                  实施例14
化合物14：制备N-(6-2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉- 8-基)-氨基]-乙基氨基)-吡啶-3-基)-乙酰胺
2-([[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(参见化合物11)(316mg，0.58mmol)的AcOH(4mL)溶液中加入铁粉(172mg，3.08mmol)，反应物加热回流2小时。混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩，通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，然后50∶1∶1)，得到为透明油的要求的产物(96mg，30％)。
采用通法D：游离碱(25mg，0.055mmol)转化为氢溴酸盐，随后用甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物14(36mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.83-1.90(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.39-2.43(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.18-3.25(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62-4.68(m，1H)，6.75(d，1H，J＝9.6Hz)，7.47(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.49(s，1H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.83(s，1H)，7.89(t，1H，J＝6.6Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(d，1H，J＝6.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.39，20.84，23.07，27.83，41.24，49.13，50.29，62.01，113.37，114.24，125.70，125.82，126.11，126.96，130.58，138.24，139.94，141.08，148.39，149.47，150.18，151.32，172.99；ES-MS m/z 456(M+H)。元素分析C26H29N7O·3.2HBr·2.4H2O的计算值：C，41.21；H，4.92；N，12.94；Br，33.75。测得值：C，41.12；H，4.98；N，12.77；Br，34.06.
                                  实施例15
Figure A0282563800501
化合物15：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丙-1，3-二胺(氢溴酸盐)
制备N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-丙醛：
N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.177g，1.01mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.545g，1.28mmol)，产生的混合物于室温搅拌2.5小时。混合物用醚(20mL)稀释，用20％Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)处理。10分钟后，混合物成为透明且无色，进行相分离。水相用醚(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液顺序用20％Na2S2O3水溶液(10mL)，饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，提供0.127g(96％)为无色油的N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-丙醛。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.71(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(m，2H)，4.89(br s，1H)，9.81(s，1H)。
采用通法B：N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-丙醛(0.127g，0.73mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.152g，0.55mmol)与NaBH(OAc)3(0.262g，1.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应18小时，随后粗产物通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.1 69g黄色泡沫体。该泡沫体溶解于CH2Cl2(2mL)中，用三氟乙酸(1mL)处理。产生的溶液于室温搅拌2小时，然后减压下浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(10mL)，并用NaOH(10M，～2mL)处理，直到水相为碱性(pH14)。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供57mg白色泡沫体。
采用通法D：游离碱(57mg)转化为氢溴酸盐，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物15(75mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.77-2.09(m，4H)，2.18-2.22(m，1H)，2.38-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.87-2.97(m，3H)，3.01-3.04(m，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51-4.49(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.79-7.90(m，3H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.41(2碳)，26.38，27.66，37.69，47.94，49.13，60.39，114.32，126.02，126.98，131.10，139.50，140.73，148.18，150.96，151.36；ES-MS m/z 336(M+H)。元素分析C20H25N5·3.0HBr·1.6H2O的计算值：C，39.57；H，5.18；N，11.54；Br，39.49。测得值：C，39.85；H，5.10；N，11.45；Br，39.15。
                              实施例16
化合物16：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 2 -吡啶-2-基甲基-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氢溴酸盐)
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺氢溴酸盐[化合物10](98mg，0.168mmol)的H2O(2mL)溶液中加入NaOH(10M，2mL)。产生的溶液用CH2Cl2(4×5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，提供53mg游离碱。在上述的游离碱(53mg，0.165mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入吡啶-2-甲醛(20μL，0.210mmol)，产生的溶液于室温搅拌2小时。加入NaBH4(36mg，0.95mmol)，搅拌混合物15分钟。将混合物浓缩，残余物分配在CH2Cl2(10mL)和盐水(5mL)之间。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供34mg(45％)标题化合物的游离碱。
采用通法D：游离碱(34mg)转化为氢溴酸盐，随后用甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物16(57mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.78-1.90(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.97-3.09(m，3H)，3.25-3.37(m，3H)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(d，2H，J＝2.4Hz)，4.54-4.59(m，2H)，7.57-7.65(m，4H)，7.77-7.88(m，3H)，8.04(dt，1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.27，20.54，27.67，45.45，47.48，48.12，50.32，60.32，114.42，125.85，126.11，126.19，127.27，130.98，139.83，141.03，141.70，147.87，148.39(2碳)，149.85，150.06；ES-MS m/z 413(M+H)。元素分析C25H28N6·4.1HBr·2.0H2O的计算值：C，38.48；H，4.66；N，10.77；Br，41.98。测得值：C，38.69；H，4.78；N，10.60；Br，41.70.
                              实施例17
Figure A0282563800531
化合物17：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.169g，0.451mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)，随后加入4-溴丁腈(0.10mL，1.01mmol)。产生的混合物加热至80℃保持5小时，然后冷却至室温。将混合物浓缩，残余物分配在CH2Cl2(20mL)和盐水(10mL)之间。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(30∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供108mg(54％)黄色泡沫体。
上述中间体(108mg，0.24mmol)溶解在被NH3饱和的甲醇(4mL)中，用Raney镍(100mg)处理，并置于50psi H2的Parr振荡器中24小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。洗脱液减压下浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，提供33mg(39％)白色泡沫体的标题化合物的游离碱。
采用通法D：白色泡沫体(33 mg)转化为氢溴酸盐，随后以甲醇/醚再沉淀中间体，固体，得到化合物17(40mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.52(br s，4H)，1.74-1.88(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.79-2.86(m，3H)，2.99-3.02(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.88(m，3H)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，25.03，25.42，27.64，39.50，48.20，51.71，60.64，114.26，125.93，126.93，131.05，139.32，140.62，148.09，150.31，151.82；ES-MS m/z350(M+H)。元素分析C21H27N5·2.9HBr·2.2 H2O的计算值：C，40.44；H，5.54；N，11.23；Br，37.15。测得值：C，40.38；H，5.42；N，10.85；Br，37.42.
                             实施例18
Figure A0282563800541
化合物18：制备N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉- 8-基-丁-1，4-二胺(盐酸盐)。
制备4-邻苯二酰亚胺基-丁醛：
4-氨基-1-丁醇(5.0g，56mmol)和邻苯二甲酸酐(8.3g，56mmol)在20％MeOH/CHCl3(140mL)中的溶液回流下搅拌66小时。混合物冷却至室温，顺序用水(3×75mL)和1N NaOH(3×50mL)洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，经快速层析纯化(5cm id.，120g硅胶，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到白色固体的要求的醇(4.21g，34％)。
30分钟内，在搅拌的TPAP(340mg，0.96mmol)，NMO(3.4g，29mmol)和3_分子筛(10g)在CH2Cl2(100mL)中的液中滴加上述醇(4.2g，19mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。添加后，黑色浆液在N2下搅拌30分钟，真空浓缩，快速层析纯化(5cm id.，80g硅胶，用EtOAc洗脱)，提供纯的标题化合物，为灰色固体(3.30g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ1.97-2.07(m，2H)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.74(t，2H，J＝6.8Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.82-7.88(m，2H)，9.77(s，1H)。
采用通法B：上述4-邻苯二酰亚胺基-丁醛(3.21g，14.8mmol)与S-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2.40g，16.3mmol)和NaBH(OAc)3(9.54g，45.0mmol)在二氯甲烷(150mL)中反应。快速层析(5cm id，200g硅胶，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，提供纯仲胺，为白色发泡固体(2.48g，48％)。
上述胺(2.5g，7.1mmol)的乙腈(70mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(1.9mL，10.7mmol)，1-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(2.3g，8.6mmol)和碘化钾(115mg，0.70mmol)。混合物在N2气氛中，于60℃搅拌15小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物分配在氯仿(150mL)和水(100mL)之间。将分离的有机层干燥(MgSO4)，浓缩和快速层析纯化(5cm id，120g硅胶，用CH2Cl2洗脱，除去未反应的氯化物，然后用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，以除去需要的产物)，得到要求的胺，为淡黄色发泡固体(3.50g，85％)。
由上述胺(3.33g，5.7mmol)的乙醇(30mL)溶液用肼一水合物(1.80g，36mmol)处理，搅拌3小时。混合物然后真空浓缩，通过快速层析纯化(5cm id.，80g硅胶，5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到未保护的胺，为淡黄色发泡固体(1.70g，86％)。
上述胺(1.70g，4.86mmol)溶解于冰醋酸(5mL)，用被HCl饱和的乙酸(5mL)处理。该溶液于室温搅拌5分钟，然后，剧烈搅拌下，将其缓慢滴加到二乙醚(400mL)中。产生的浆液通过烧结玻璃漏斗吸滤，滤饼用二乙醚(3×100mL)洗涤，在40℃的真空烘箱内干燥16小时，得到为白色固体的化合物18(2.34g，94％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.63(m，4H)，1.70-1.87(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.81-2.90(m，3H)，2.91-3.00(m，2H)，4.30(d，1H，J＝16.3Hz)，4.41(d，1H，J＝16.3Hz)，4.42-4.48(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.70-7.75(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.2Hz)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(D2O)δ20.36，20.43，21.67，24.99，25.24，27.60，39.51，48.29，51.78，60.54，114.46(2碳)，125.63，126.10(2碳)，132.53，139.58，140.16，147.34，151.41，151.81.ES-MS m/z 350(M+H)。元素分析C21H27N5·2.5HCl·2.0H2O·0.6CH3COOH的计算值：C，52.01；H，7.06；N，13.66；Cl，17.29。测得值：C，52.15；H，7.09；N，13.40；Cl，17.56.
通过手性HPLC，采用下列条件测定化合物18的对映体纯度，为96.7％：仪器：Hewlett Packard 1100HPLC(VWD1)；柱：Chiralpak OD，0.46cm×25cm；流动相：A：90∶10己烷/异丙醇，含0.1％DEA，B：异丙醇；无梯度洗脱：90％A，10％B；总运行时间：20分钟；流量：0.5mL/min；温度：10℃；检测器：UV@270nm；注射体积：20μL.
S对映体保留时间＝16.3分钟。
R对映体保留时间＝21.9分钟。
                                  实施例19
Figure A0282563800551
化合物19：制备N 1 -(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
按照化合物18的方法制备2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮。2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮按照还原胺化通法制备。
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.2011g，0.58mmol)的二氯甲烷(5.8mL)溶液中，加入1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.1844g，1.15mmol)和NaBH(OAc)3(0.2462g，1.16mmol)，于室温搅拌4天。有机相用NaHCO3(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(47∶2∶1CH2Cl2- MeOH-NH4OH)，提供103mg(36％)of 2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.44(m，2H)，1.48-1.63(m，3H)，1.84-1.96(m，2H)，2.03-2.07(m，1H)，2.54-2.81(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.2Hz)，3.95(s，3H)，3.99-4.06(m，2H)，4.19(d，1H，J＝13.5Hz)，6.94-6.98(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.63-7.68(m，3H)，7.74-7.78(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)。
在2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(0.1030g，0.21mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入肼一水合物(0.51mL，10.5mmol)，反应混合物于室温搅拌18小时。混合物浓缩，并首先通过硅胶柱层析纯化(91∶12∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，然后通过二氧化硅径向色谱纯化(18∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到0.0246g(32％)of N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。1H NMR(CDCl3)δ 1.32-1.42(m，5H)，1.91-2.02(m，2H)，2.05-2.11(m，1H)，2.55(t，2H，J＝6.9Hz)，2.60-2.64(m，3H)，2.76-2.86(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04-4.17(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.3Hz)。
按照通法D，将N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺盐析。在N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.0246g，0.068mmol)的乙酸(0.8mL)溶液中加入HBr/AcOH(1mL)，随后加入二乙醚(50mL)，产生盐沉淀。滗析出醚，残余固体用二乙醚(2×50mL)洗涤。真空除去残余二乙醚，在该固体中加入甲醇(1mL)。再加入二乙醚(50mL)，该盐用二乙醚(3×50mL)洗涤，得到化合物19(23mg，76％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.52-1.53(m，4H)，1.73-1.87(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.40-2.43(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.78-2.84(m，3H)，2.97-2.99(m，2H)，3.96(s，3H)，4.38(d，1H，J＝17.7Hz)，4.48-4.54(m，1H)，4.59(d，1H，J＝17.7Hz)，7.58-7.61(m，2H)，7.75-7.84(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)20.44(2H)，25.03，25.44，27.69，31.52，39.47，47.70，52.18，60.88，112.80，114.22，125.88，126.73，127.12，130.08，133.45，139.32，140.64，148.09，151.13，151.68.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N53.2HBr2.2H2O的计算值：C，39.91；H，5.57；N，10.58；Br，38.62。测得值：C，39.97；H，5.44；N，10.37；Br，38.49
                                  实施例20
化合物20：制备N 1 -[5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N 1 -(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
按照还原胺化通法B制备2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮。在5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(1.0609g，7.1mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(1.4079g，6.8mmol)(按照化合物18的方法制备)在二氯甲烷(64mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(4.07g，19.2mmol)，反应物于室温搅拌2小时。反应用1NNaOH(45mL)猝灭，用二氯甲烷(2×55mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(40∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)提供1.16g(52％)2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.66(m，3H)，1.69-1.84(m，4H)，1.93-2.03(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.69-2.86(m，4H)，3.70-3.77(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67-7.73(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.37(d，1H，J＝3Hz)。
在4-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.2301g，0.72mmol)的二氯甲烷(7.2mL)溶液中加入2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.3030g，0.87mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(0.3060g，1.44mmol)，反应混合物于室温搅拌4天。反应用饱和NaHCO3(6mL)猝灭，用CH2Cl2(2×25mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.3125g(66％)2-{4-[[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮。1HNMR(CDCl3)δ0.82-0.87(m，2H)，1.25-1.37(m，2H)，1.48-1.69(m，10H)，1.88-2.08(m，3H)，2.56-2.82(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，3.96(s，2H)，4.01-4.04(m，1H)，5.56(d，1H，10.8Hz)，5.79(d，1H，J＝10.5Hz)，6.97-7.03(m，3H)，7.12(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.61-7.70(m，4H)，7.75-7.79(m，2H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)。
在2-{4-[[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H--咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(0.3125g，0.48mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼一水合物(0.12mL)，反应混合物于室温搅拌17小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到0.1838g(73％)N1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，1.25-1.34(m，7H)，1.61-1.72(m，1H)，1.89-2.05(m，4H)，2.54-2.82(m，8H)，3.35-3.47(m，3H)，3.93(s，2H)，4.06(t，1H，J＝8.1Hz)，5.53(d，2H，J＝10.5Hz)，5.78(d，2H，J＝10.8Hz)，6.99-7.04(m，3H)，7.15(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.70(m，2H)，8.47(d，1H，J＝3.6Hz)。
N1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.1838g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，室温下搅拌3天。将混合物浓缩，溶解于CH2Cl2，用10N NaOH中和。水相用CH2Cl2萃取(4次)，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(15∶1∶1 CH2Cl2MeOH-NH4OH)，然后通过二氧化硅径向色谱纯化(15∶1∶1 CH2Cl2MeOH-NH4OH)，得到化合物20(0.0421g，31％)，为橙色油。1H NMR(CDCl3)δ1，25-1.43(m，4H)，1.62-1.75(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.13-2.15(m，1H)，2.44-2.50(m，3H)，2.63-2.73(m，2H)，2.79-2.89(m，1H)，3.87(s，1H)，3.99-4.04(m，2H)，7.04(t，2H，J＝9Hz)，7.10-7.14(m，1H)，7.23(s，1H)，740(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.70(m，2H)，8.50(d，1H，J＝4.2Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.70，23.02，26.37，29.57，30.17，41.44，49.02，50.72，61.70，115.83(d，2C，J＝14.34Hz)，122.49，126.43(d，2C，J＝5.18Hz)，130.26，135.01，137.74，147.14(2C)，149.64，157.77，160.34，163.58.ES-MS m/z 394(M+H)。元素分析C23H28N5F·1.3CH2Cl2的计算值：C，70.20；H，7.17；N，17.80。测得值：C，58.09；H，6.23；N，13.59。
                                  实施例21
Figure A0282563800591
化合物21：制备N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-N- 苄基-1，4-丁二胺(氢溴酸盐)
N’-(1-(2-三甲基甲硅烷基)-乙-1-氧基甲基)-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-1，4-丁二胺(70mg，0.15mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入苯甲醛(0.015mL，0.15mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后冷却至0℃。然后加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)，搅拌反应物1小时，逐渐温热至室温。然后，浓缩溶液。残余物溶于二氯甲烷，用1N氢氧化钠(3mL)洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过硅胶层析纯化(10∶1 二氯甲烷∶甲醇)，提供N’-(1-(2-三甲基甲硅烷基)-乙-1-基氧基甲基)-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-N-苄基-1，4-丁二胺(39mg，49％)。1HNMR(CDCl3)δ0.10(s，9H)，0.80(t，2H，J＝7.0Hz)，1.41(m，3H)，1.76-2.21(m，5H)，2.44(m，2H)，2.46-2.26(m，2H)，3.35(t，2H，J＝7.0Hz)，3.67(s，2H)，4.06(m，1H)，4.08(d，1H，J＝15.8Hz)，4.22(d，1H，J＝15.8Hz)，5.80(d，1H，J＝14.6Hz)，6.02(d，1H，J＝14.6Hz)，7.00(m，1H)，7.27(m，8H)，7.42(m，1H)，7.80(m，1H)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)。
溶于乙酸(1mL)中时，在其中加入饱和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后搅拌混合物，沉淀，按方法D分离，得到为白色结晶固体的化合物21(26mg)。1H NMR(D2O)。δ1.52(m，4H)，1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.08(m，1H)，2.31(m，1H)，2.44(m，1H)，2.88(m，1H)，3.00(t，2H，J＝6.9Hz)，3.03(m，2H)，4.13(s，1H)，4.31(d，1H，J＝16.1Hz)，4.47(m，1H)，4.49(d，1H，J＝16.1Hz)，7.36(m，5H)，7.60(m，2H)，7.77(m，2H)，7.83(m，1H)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz)。13CNMR(D2O)δ20.41，23.68，25.45，27.63，46.86，48.24，51.34，51.57，60.63，114.25，125.93，126.95，129.66，130.08，130.17，130.98，139.30，140.60，148.10，151，24，151.77.ES-MS m/z 440(M+H)；元素分析(C28H33N5×3.1HBr×1.4H2O)的计算值：C，46.99；H，5.48；N，9.79；Br 34.61。测得值：C，47.00；H，5.44；N，9.54；Br，34.57。
                                  实施例22
化合物22：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -吡啶-2-基甲基-N 1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
采用通法B(两步还原胺化)：N1-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(101mg，0.21mmol)与吡啶-2-甲醛(30μL，0.32mmol)在CH3OH(4mL)中反应6小时，与NaBH4(35mg，0.92mmol)反应40分钟，随后粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供84mg无色油(70％)。将所述油(84mg，0.15mmol)溶解于6NHCl(2mL)，于50℃加热4.5小时，然后冷却至室温。溶液用10N NaOH(2mL)处理，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)提供41mg(63％)为无色油的标题化合物的游离碱。
采用通法D：上述油(41mg，0.092mmol)转化为氢溴酸盐，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物22(72mg，93％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.50-1.66(m，4H)，1.79-1.89(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.00-3.10(m，4H)，4.36-4.56(m，5H)，7.58-7.63(m，2H)，7.72-7.88(m，5H)，8.22(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)，8.66(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.43(2碳)，23.77，25.43，27.65，47.86，48.23，49.66，51.64，60.64，114.26，125.94，126.42，126.54，126.95，130.97，139.33，140.62，143.16，146.99，148.09，148.11，151.23，151.76.ES-MS m/z 441(M+H)。元素分析C27H32N6·4.0HBr·3.7H2O的计算值：C，39.03；H，5.26；N，10.11；Br，38.47。测得值：C，39.04；H，5.22；N，10.04；Br，38.52。
                                  实施例23
化合物23：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -(1H-吲哚-3-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(游离碱)。
N1-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(73mg，0.16mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，产生的溶液于室温搅拌过夜，然后减压下浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(10mL)和水(5mL)中，用NaOH(10M，～2mL)处理，直到水相为碱性(pH14)。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，15∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供37mgN1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，为白色泡沫体。
采用通法B(两步还原胺化)：N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(86mg，0.25mmol)与吲哚-3-甲醛(55mg，0.38mmol)在CH3OH(2.5mL)中反应过夜，与NaBH4(27mg，0.71mmol)反应30分钟，随后粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供74mg(60％)化合物23，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.52(m，4H)，1.64-1.73(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.49-2.56(m，3H)，2.67-2.89(m，3H)，3.88(s，2H)，3.96-4.10(m，3H)，7.03(br s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.22(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.60(m，3H)，8.17(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.79，23.58，26.53，27.64，29.64，44.94，49.34，49.88，50.59，61.83，111.66，114.88，118.99，119.72，121.96，122.29，122.51，123.13，127.42，135.05，136.74，137.72，147.10，156.87，157.83.ES-MS m/z479(M+H)。元素分析C30H34N6·1.3H2O的计算值：C，71.77；H，7.35；N，16.74。测得值：C，71.69；H，7.14；N，16.59.
                                  实施例24
化合物24：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-哌啶-2-基-丙基)-(5，6，7，8-四 氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
3-(2-吡啶基)-1-丙醇(0.75mL，5.83mmol)，PtO2(60mg，0.26mmol)和浓HCl(0.48mL，5.86mmol)在乙醇(3.1mL)中的混合物在Parr振荡器中于室温加氢(50psi)20小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。减压下除去滤液中溶剂，提供1.34g白色浆状固体。将该固体(1.34g)溶解于THF(30mL)和水(1mL)中用N，N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.42mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(2.16g，9.89mmol)处理，生成的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAC(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(2∶1 己烷-乙酸乙酯)，提供1.38g(97％，对3-(2-吡啶基)-1-丙醇)计算的N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙-1-醇，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.04(m，20H)，2.75(t，1H，J＝12Hz)，3.66-3.69(m，1H)，3.94-3.96(m，1H)，4.25(br s，1H)。
N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙-1-醇(0.372g，1.53mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中，于室温顺序加入3_分子筛(0.814g)，N-甲基吗啉N-氧化物(0.278g，2.37mmol)和高钌酸四丙铵(56mg，0.16mmol)。90分钟后，混合物通过短的硅胶柱过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压下从滤液中除去溶剂，提供0.32g(86％)N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙醛，为绿色油，无需进一步纯化就可使用。
采用通法B：N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙醛(0.32g，1.33mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.307g，1.10mmol)与NaBH(OAc)3(0.448g，2.11mmol)在CH2Cl2(10mL)中反应16小时，随后粗产物通过硅胶柱层析纯化(30∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.285g黄色泡沫体。将该泡沫体(0.285g)溶解于THF(10mL)，用3N HCl(10mL)处理，产生的溶液于室温搅拌75分钟。使用10NNaOH(约4mL)，将该溶液pH调节至约14。溶液用CH2Cl2(4×30mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.176g(40％)标题化合物的游离碱，为白色泡沫体。
采用通法D：上述泡沫体(69mg，0.17mmol)转化为氢溴酸盐，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物24(79mg，67％)，为白色固体。NMR和HPLC分析表明为约1∶1的非对映异构体混合物。1H NMR(D2O)δ1.18-1.53(m，7H)，1.78-1.84(m，4H)，1.96-2.08(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，2.81-3.00(m，5H)，3.28-3.32(m，1H)，4.35-4.56(m，3H)，7.59-7.62(m，2H)，7.79-7.89(m，3H)，8.34(br d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(br d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，21.82，22.22，24.03，27.64，28.23，31.02及31.11，45.11，48.13及48.24，51.76及51.88，56.76及56.83，60.59及60.71，114.25，125.94，126.97，130.99，139.31，140.65，148.11，151.26，151.75.ES-MS m/z 404(M+H)。元素分析C25H33N5·3.0HBr·3.2H2O的计算值：C，42.66；H，6.07；N，9.95；Br，34.05。测得值：C，42.47；H，5.82；N，9.78；Br，34.43.
                                  实施例25
化合物25：制备4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-丁醛氨基胍腙(氢溴酸盐)
采用通法B：4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁醛(参见化合物32，进行制备)(0.2182g，0.63mmol)和氨基胍氢氯化物(69mg，0.63mmol)的干MeOH(4mL)的溶液中加入AcOH(75μL，1.26mmol)，混合物于室温搅拌3小时。反应物浓缩，残余物分配在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间，相分离，水层用CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶1∶1，然后10∶1∶1)提供要求的氨基胍腙(69mg，30％)，为淡黄色泡沫体。
采用通法D：上述泡沫体(69mg，0.17mmol)转化为氢溴酸盐，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物25(93mg，76％)，为浅灰色固体.1H NMR(D2O)δ1.54-1.77(m，2H)，1.78-1.94(m，1H)，1.95-2.11(m，1H)，2.12-2.31(m，3H)，2.32-2.44(m，1H)，2.45-2.62(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51-4.59(m，1H)，7.32(t，1H，J＝5.1Hz)，7.58-7.64(m，2H)，7.77-7.81(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝9.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.40，23.75，27.69，29.09，48.45，50.79，60.42，114.20，125.88，126.99，130.98，139.35，140.72，148.06，151.35，151.79，152.94.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C22H28N8·3.1HBr·1.4H2O·0.4C4H10O的计算值：C，39.91；H，5.38；N，15.78；Br，34.88。测得值：C，39.89；H，5.29；N，15.84；Br，34.94。
                                  实施例26
化合物26：制备1-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8- 基)-氨基]-氨基丁基-N，N-二甲基甲脒(氢溴酸盐)
采用L.Cai(Y.Han和L.Cai Tetrahedron Lett.1997，38(31)，5423-5426)的方法，2-吡啶磺酰氯(56mg，0.32mmol)的DMF(1mL)溶液于室温搅拌10分钟。然后加入N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(73mg，0.21mmol)，混合物于室温搅拌2小时。然后真空除去DMF，残余物溶于二氯甲烷中，顺序用饱和碳酸钠水溶液，蒸馏水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。残余物通过快速硅胶层析纯化，提供两种产物：1-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁-N，N-二甲基甲脒(51mg，59％)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺(31mg，29％)。甲脒光谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.44(m，4H)，1.68(m，1H)，2.00(m，1H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，2.66-3.01(m，4H)，3.01(s，6H)，3.16(t，2H，J＝6.9Hz)，4.05(s，2H)，4.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.46(m，1H)，7.58(m，2H)，8.53(m，1H)。该磺酰胺1H NMR光谱中显示共振过宽(CDCl3中)，因此，在此步骤未完全鉴定，而是直接进行成盐反应。
1-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁基-N，N-二甲基甲脒(49mg，0.120mmol)溶于乙酸(1mL)中，在其中加入饱和HBr的乙酸溶液(1mL)。搅拌混合物，按照方法D沉淀和分离，得到白色结晶性固体的化合物26(52mg)。1H NMR(D2O)。δ1.39(m，4H)，1.85(m，1H)，2.01(m，1H)，2.15(m，1H)，2.36(m，1H)，2.53(m，1H)，2.78(m，1H)，2.85(s，3H)，3.00(m，2H)，3.07(s，3H)，3.25(t，2H，J＝6.9Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51(m，1H)，4.52(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，5.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.8Hz)。13CNMR(D2O)δ22.89，23.27，27.81，30.10，38.38，45.57，49.52，51.21，54.51，63.61，116.70，128.35，129.43，133.35，141.73，143.03，150.53，153.75，154.54，158.63.ES-MS m/z 405(M+H)；元素分析(C24H32N6×3.3HBr×1.8H2O)的计算值：C，40.95；H，5.57；N，11.94；Br 37.46。测得值：C，40.77；H，5.59；N，11.78；Br，37.72.
                                  实施例27
Figure A0282563800651
化合物27：制备N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-丁基}-胍(氢溴酸盐)
N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-N1-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-丁-1，4-二胺(170mg，0.35mmol)，1-H-吡唑-1-甲脒氢氯化物(51mg，0.35mmol)和DIPEA(61μL，0.35mmol)的THF(0.2mL)溶液于室温搅拌3小时。加入醚(1×10mL和3×5mL)并滗析。产生的浆液真空干燥，提供白色泡沫体(150mg)，该泡沫体无需进一步纯化就可用于下面的反应。
上述胍(150mg)的6N HCl(5mL)溶液加热至50℃保持4小时。反应混合物冷却至室温，加入H2O(5mL)，混合物用NaHCO3(s)中和，用NaCl(s)饱和。水层用CHCl3(3×50mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶2∶1)，提供要求的胍，为淡黄色泡沫体(63mg，46％，两步)。
采用通法D：上述泡沫体转化为氢溴酸盐，提供化合物27，为浅灰色固体。1HNMR(D2O)δ1.40(br s，4H)，1.81-1.90(m，1H)，1.98-2.10(m，2H)，2.34-2.38(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.99-3.03(m，4H)，4.44(d，1H，J＝10.8Hz)，4.51-4.63(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.64(d，1H，J＝5.5Hz)；13CNMR(D2O)δ20.45，25.52，26.10，27.66，41.01，48.97，51.89，61.17，114.27，125.92，126.92，131.04，139.29，140.50，148.04，151.41，152.03，156.91.ES-MS m/z 392.3(M+H)。元素分析C22H29N7·3.1HBr·1.2H2O·0.3C4H10O的计算值：C，40.61；H，5.51；N，14.29；Br，36.10。测得值：C，40.92；H，5.31；N，14.28；Br，35.70.
                                  实施例28
化合物28：制备N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺N-(2-吡啶基)-磺酰胺(氢溴酸盐)
N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺N-(2-吡啶基)-磺酰胺(来自上述反应，31mg，0.063mmol)溶解于乙酸(1mL)中，在其中加入饱和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后搅拌混合物，按方法D沉淀和分离，得到化合物28，为白色结晶固体(52mg)。1H NMR(D2O)δ1.30(m，4H)，1.81(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，2.79(m，1H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，3.00(m，2H)，4.31(d，1H，J＝16.3Hz)，4.49(m，1H)，4.51(d，1H，J＝16.3Hz)，7.57(m，2H)，7.86(m，2H)，7.83(m，2H)，8.00(t，2H，J＝7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(d，1H，J＝4.9Hz)，8.68(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.43，20.81，24.95，26.54，27.64，42.44，48.80，51.47，60.94，114.26，122.86，125.92，126.91，128.36，130.97，139.30，140.08，140.48，140.06，150.22，151.40，152.00.ES-MSm/z 491(M+H)；元素分析(C26H30N6O2S×3.1HBr×1.7H2O×0.9HOAc)的计算值：C，40.42；H，4.89；N，10.17；Br29.98。测得值：C，40.31；H，4.98；N，10.13；Br，30.22。
                                  实施例29
Figure A0282563800671
化合物29：制备N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-嘧啶-2-基甲基-N- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
按照对化合物68所述，使用嘧啶-2-羧酸甲酯(255mg，1.85mmol)，THF(18mL)，和LiAlH4(1.0M/THF，0.55mL，0.55mmol)，制备嘧啶-2-甲醛。粗产物(332mg)用1HNMR测定，为嘧啶-2-甲醛，嘧啶-2-羧酸甲酯和THF(分别为1.0∶12.6∶6.0)的混合物，该混合物无需进一步纯化就可在下一步使用。
采用通法B：在上述粗醛(332mg)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(49mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)，混合物于室温搅拌1.5小时。粗产物溶解于饱和HBr/AcOH(2mL)，于室温搅拌5分钟。用10N NaOH(水溶液)使该溶液为碱性，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供黄色油(44mg)。
采用通法D：上述油(44mg，0.10mmol)转化为氢溴酸盐，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物29(68mg，84％)，为无色固体。1H NMR(D2O)δ1.64-1.93(m，5H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，2.42(m，1H)，2.61(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(m，2H)，3.15(m，2H)，4.41-4.61(m，5H)，7.53(t，1H，J＝5.1Hz)，7.63(m，2H)，7.87(m，3H)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.7Hz)，8.80(d，2H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)δ20.44，23.80，25.46，27.66，47.61，48.30，51.00，51.68，60.67，114.27，121.65，125.94，126.94，130.95，139.35，140.62，148.12，151.24，151.78，158.37，160.71.ES-MS m/z 442(M+H)。元素分析C26H31N7·4.0HBr·3.2H2O的计算值：C，37.95；H，5.07；N，11.92；Br，38.84。测得值：C，38.20；H，5.04；N，11.77；Br，38.61.
                                  实施例30
化合物30：制备N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基)-N- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
2-氨基咪唑硫酸盐(200mg，1.51mmol)在MeOH(2mL)中部分溶解的溶液中，加入NaOH(s)(65mg，1.59mmol)，混合物于室温搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，干燥(MgSO4)，通过硅藻土过滤。滤饼用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗涤，滤液减压下浓缩，提供棕色浆状物(115mg)，该浆状物无需进一步纯化就可用于下一反应。
上述胺(39mg，0.47mmol)和4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基}丁醛(参见对化合物32的制备)(100mg，0.22mmol)的MeOH(1.5mL)溶液于40℃搅拌3天。加入NaBH4(17mg，0.44mmol)，产生的混合物再搅拌15分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤。合并的滤液减压下浓缩。粗橙色泡沫体通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶2∶1)，随后通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，100∶3∶1)，提供化合物30(32mg，35％)，为淡紫色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.75(m，5H)，1.83-1.95(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，2.51-2.91(m，4H)，3.05-3.09(m，2H)，3.98-4.11(m，3H)，4.31(brs，1H)，6.61(s，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56(br s，2H)，8.52(d，1H，J＝3.3Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.12，23.92，25.24，27.29，29.14，43.55，49.17，50.22，62.13，114.93，117.27，121.89，122.34，134.91，137.65，146.48，150.88，156.09，157.26.ES-MS m/z 416.3(M+H)。元素分析C24H29N7·0.9H2O·0.3C4H8O2的计算值：C，66.06；H，7.30；N，21.40。测得值：C，66.12；H，7.32；N，21.34.
                                  实施例31
化合物31：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -(1H-吲哚-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
吲哚-2-甲醛(按照化合物65制备)(31mg，0.21mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(见化合物17)(51mg，0.15mmol)在MeOH(1.8mL)中的溶液在氮气中，于室温搅拌23小时，加入NaBH4(14mg，0.37mmol)，反应物再搅拌15分钟，然后减压蒸发溶剂。残余物溶解于CH2Cl2(25mL)，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。黄色残余物通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到为白色固体的化合物31(37mg，0.077mmol，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.49(m，4H)，1.60-1.76(m，1H)，1.81-1.96(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.45(t，2H，J＝6.5Hz)，2.50-2.60(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.76-2.90(m，1H)，3.83(s，2H)，3.93-4.10(m，3H)，6.27(s，1H)，7.02-7.16(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55-7.62(m，2H)，8.56(d，1H，J＝3.6Hz)，9.01(br.s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ21.6，23.8，26.2，27.5，29.6，47.2，48.9，49.8，50.8，62.3，100.6，111.2，119.8，120.4，121.7，122.0，122.6，128.8，135.1，136.5，137.8，147.1，156.9，157.8.ES-MS m/z479(M+H)。元素分析C30H34N6·0.5CH2Cl2·0.2C4H10O的计算值：C，70.15；H，6.96；N，15.68。测得值：C，70.16；H，6.97；N，15.73。
                                  实施例32
化合物32：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(N，N-二甲 基-4-氨基-丁-1-基)-胺(氢溴酸盐)
制备[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(4-羟 基-丁-1-基)-胺：
Figure A0282563800702
搅拌的NaH(95％，0.81g，33.8mmol)在THF(68mL)中的悬浮液中，于室温加入1，4-丁二醇(3.0mL，33.9mmol)。1.5小时后，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.14g，34.1mmol)。再搅拌2.5小时后，反应物用二乙醚(250mL)稀释。有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×75mL)和盐水(1×75mL)洗涤。合并的水相用醚(1×75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到无色液体(6.40g，92％)。
搅拌的草酰氯(6.0mL，68.8mmol)的CH2Cl2(450mL)溶液中，于-78℃加入DMSO(6.5mL，91.6mmol)。2小时后，加入上述醇(6.40g，31.3mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液。20分钟后，加入三乙胺(32mL，230mmol)，随后除去冰浴。1小时后，反应物用水(1×200mL)洗涤。水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机相用1N HCl(1×200mL)，饱和NaHCO3水溶液(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到6.36g黄色液体(定量)。
采用通法B：在搅拌的上述醛(3.085g，15.2mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(3.67g，13.2mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(6.33g，29.9mmol)，搅拌混合物16小时。将获得的黄色泡沫体(8.06g)溶解于THF(20mL)中，用3N HCl(80mL)处理。2小时后，反应物用饱和NaHCO3水溶液碱化。进行相分离，水相用二乙醚(4×150mL)和CH2Cl2(2×150mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到橙色油(4.44g，72％)。
在搅拌的上述保护的醇(5.01g，10.8mmol)的THF(50mL)溶液中，于0℃，加入氟化氢-吡啶(～5mL，～175mmol)。75分钟后，再加入1mL HF-吡啶。再过20分钟后，用1N NaOH，随后用10N NaOH，将该溶液pH升高至13。混合物用CH2Cl2(5×40mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗油(4.22g)。该油通过柱层析纯化(4cm OD，100g二氧化硅，30∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供脱保护的醇，为黄色泡沫体(2.92g，77％)。
在上述脱保护的醇(2.92g，8.33mmol)和二异丙基乙胺(15滴)在THF(40mL)的溶液中，搅拌下于0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(1.96g，8.98mmol)。搅拌17小时后(在此期间，反应温热至室温)，反应物减压下浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(100mL)，用盐水(3×50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，提供N-保护的物质，为粗黄色泡沫体(3.79g，定量)。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.71(m，14H)，1.93-2.05(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.71-2.94(m，3H)，2.53-2.59(m，2H)，4.32(dd，1H，J＝9.7，6.5Hz)，4.49(d，1H，J＝15.8Hz)，4.61(d，1H，J＝15.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.7，4.6Hz)，7.20-7.30(m，3H)，7.68-7.72(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.33(d，1H，J＝3.7Hz)。
制备4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基}丁醛：
于-78℃，在搅拌下于草酰氯(4.5mL，9.0mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入DMSO(0.86mL，12.1mmol)。30分钟后，加入[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(4-羟基-丁-1-基)-胺(3.66g，8.13mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液。再过20分钟后，加入三乙胺(70mL，71.7mmol)，除去冰浴。再搅拌反应75分钟，然后减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤，得到粗黄色油(3.88g)。该油通过硅胶柱层析纯化(溶剂＝35∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供要求的纯醛(1.25g，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.72(m，13H)，1.74-1.88(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.6Hz)，2.53-2.74(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，4.22(dd，1H，J＝9.7，6.3Hz)，4.48(d，1H，J＝15.4Hz)，4.66(d，1H，J＝15.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.6，4.7Hz)，7.19-7.28(m，4H)，7.65-7.70(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)，8.33(d，1H，J＝3.6Hz)，9.56(s，1H)。
采用通法B：搅拌下在4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基}丁醛(119mg，0.265mmol)和二甲基胺(2.0M THF溶液，0.145mL，0.290mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(84mg，0.396mmol)，混合物搅拌17小时。粗橙色油(116mg)通过硅胶径向色谱纯化(75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供要求的N-保护的中间体(69mg，55％)。
采用通法D，同时脱保护和与HBr成盐：上述N-保护物(69mg)转化为氢溴酸盐，提供白色固体(80mg)。该固体用10N NaOH(3mL)稀释，用CH2Cl2(5×3mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。获得的黄色油(40mg)通过硅胶径向色谱纯化(60∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供为无色油的纯游离碱(19mg，35％)。
采用通法D：上述游离碱(19mg)转化为氢溴酸盐，得到化合物32，为白色固体(24mg，71％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.64(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.33-242(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.74-2.89(m，7H)含2.81(s，6H)，2.96-3.03(m，4H)，4.39(d，1H，J＝16.6Hz)，4.48-4.58(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.1Hz)，7.61(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝6.7，6.9Hz)，8.35(d，1H，J＝7.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.43(2碳)，22.27，25.33，27.63，43.02(2碳)，48.23，51.66，57.62，60.70，114.25(2碳)，125.93，126.93(2碳)，131.01，139.31，140.60，148.10，151.24，151.76.ES-MSm/z 378(M+H)元素分析C23H31N5·3.0HBr·3.1H2O的计算值：C，40.86；H，5.99；N，10.36；Br，35.45。测得值：C，40.74；H，5.91；N，10.22；Br，35.71。
                                  实施例33
化合物33：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(N-烯丙基- 4-氨基-丁-1-基)-胺
将4-溴-丁-1-醇(1.30mL，11.8mmol)滴加到回流的烯丙胺(2.05g，35.9mmol)中，混合物于65℃搅拌23小时。有机溶液用10N NaOH(15mL)和二乙醚(30mL)稀释。水相随后用醚(2×30mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到黄色油(841mg，55％)。
在搅拌下上述仲胺(841mg，6.51mmol)的THF溶液中，于0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(1.449g，6.64mmol)，反应物于0℃搅拌2小时。反应物减压下浓缩。黄色油(1.645g)通过柱层析纯化(4cm OD，35g二氧化硅，EtOAc)，提供N-保护的醇(1.246g，84％)。
上述N-保护的醇(236mg，1.03mmol)，NMO(187mg，1.59mmol)和3_分子筛(537mg)在CH2Cl2(5mL)的悬浮液中，加入TPAP(37mg，0.106mmol)，混合物于室温搅拌2小时。用乙酸乙酯使混合物通过硅胶短柱过滤。滤液减压下浓缩。黄色油(197mg)通过柱层析纯化(12g二氧化硅，10∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到N-保护的醛(112mg，48％)。
采用通法B：在上述N-保护的醛(112mg，0.49mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(187mg，0.49mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中，于搅拌下加入NaBH(OAc)3(208 mg，.98mmol)，混合物搅拌17小时。粗黄色油(286mg)通过快速层析纯化(12g二氧化硅，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供N-保护的叔胺(172mg，59％)。
采用通法D：上述N-保护的叔胺(172mg，0.308mmol)转化为化合物33，为白色固体(145mg，70％)。1H NMR(D2O)δ1.53(br s，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.88-2.95(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，3.56(d，2H，J＝6.5Hz)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.47-4.56(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.0Hz)，5.39(s，1H)，5.44(d，1H，J＝4.8Hz)，5.74-5.89(m，1H)，7.60(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.4，3.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，5.8Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.62(d，1H，J＝5.3Hz)。13CNMR(D2O)δ19.81(2碳)，20.42，23.79，25.47，27.28，27.63，46.75，48.23，49.80，51.65，50.65，114.25(2碳)，124.01，125.93，126.94(2碳)，127.70，130.98，139.31，140.61，148.10，151.26，151.78.ES-MS m/z 390(M+H)元素分析C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O的计算值：C，38.41；H，4.91；N，10.67；Br，38.94。测得值：C，38.53；H，5.02；N，10.42；Br，38.79。
                                  实施例34
化合物34：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(N-甲基-4- 氨基-丁-1-基)-胺
在搅拌的4-(甲基氨基)-丁酸盐酸盐(303mg，1.97mmol)和二恶烷(2mL)在饱和NaHCO3水溶液(2mL)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁酯(523mg，2.40mmol)，混合物于0℃搅拌20分钟，随后于室温搅拌22小时。反应物减压下浓缩，残余物用水(20mL)稀释。水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。水相用5％w/v柠檬酸水溶液处理，直到pH为4。水相再用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到无色油(300mg，70％)。
上述N-保护的酸(143mg，0.659mmol)的THF(5mL)溶液中于搅拌下加入BH3-·THF(1.0M的THF溶液，2.5mmol)，混合物于50℃搅拌64小时。加入干CH3OH(5mL)，混合物于70℃搅拌1小时。反应物减压下浓缩。粗黄色油(148mg)通过柱层析纯化(2cm OD，20g二氧化硅，1∶1 EtOAc∶己烷)，提供N-保护的醇(71mg，53％)。
上述N-保护的醇(71mg，0.35mmol)，NMO(65mg，0.56mmol)和3_分子筛(186mg)在CH2Cl2(2.55mL)的悬浮液中加入TPAP(13mg，0.04mmol)，混合物于室温搅拌1小时。以乙酸乙酯使混合物通过硅胶短柱过滤。滤液减压下浓缩，得到黄色油(46mg，65％)。
采用通法B：上述N-保护的醛(46mg，0.229mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(89mg，0.229mmol)在CH2Cl2(2.55mL)中的溶液中，于搅拌下加入NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)，混合物搅拌19小时。粗黄色油(126mg)通过快速层析纯化(12g二氧化硅，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供N-保护的叔胺(80mg，62％)。
采用通法D：上述N-保护的叔胺(76mg，0.135mmol)转化为化合物34，为白色固体(71mg，75％)。1H NMR(D2O)δ1.54(br s，4H)，1.74-1.90(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.50-2.64(m，4H)含2.61(s，3H)，2.77-2.94(m，3H)，2.97-3.04(m，2H)，4.39(d，1H，J＝17.1Hz)，4.47-4.60(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.2Hz)，7.60(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，6.2Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，23.69，25.40，27.64，33.05，48.23，49.00，51.68，60.66，114.25(2碳)，125.93，126.93(2碳)，130.97，139.31，140.61，148.10，151.25，151.77.ES-MS m/z364(M+H)。元素分析C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O的计算值：C，38.41；H，4.91；N，10.67；Br，38.94。测得值：C，38.53；H，5.02；N，10.42；Br，38.79.
                                  实施例35
化合物35：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
制备溴化(氰基甲基)三苯基鏻：
在PPh3(1.57g，5.99mmol)的Et2O(30mL)溶液中加入BrCH2CN(0.42mL，6.0mmol)。反应物回流搅拌17小时。减压下除去溶剂，残余物从一小份冰冷的Et2O中吸滤，用少量冷Et2O洗涤，得到为白色粉末的鏻盐(1.05g，2.74mmol，46％)。1HNMR(CDCl3)δ6.39(d，2H，J＝15.3Hz)，7.69-7.76(m，6H)，7.82-7.87(m，3H)，7.96-8.03(m，6H)。
制备3-(2H-吡唑-3-基)-丙烯腈：
在氮气中，该鏻盐(900mg，2.35mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中一份次性加入NaH(60％，矿物油中，99mg，2.5mmol)。该悬浮液于室温搅拌10分钟，然后一次加入吡唑-3-甲醛固体(211mg，2.20mmol)。反应物加热回流30分钟，然后冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)。混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速二氧化硅柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到烯(白色固体)，为约1.5∶1的E∶Z异构体的混合物(232mg，1.95mmol，89％)。
E-异构体数据：1H NMR(CDCl3)δ5.92(d，1H，J＝16.5Hz)，6.54(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(d，1H，J＝2.4Hz)。
Z-异构体数据：1H NMR(CDCl3)δ5.46(d，1H，J＝12.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24(d，1H，J＝12.3Hz)，7.66(d，1H，J＝2.4Hz)。
制备3-(2H-吡唑-3-基)-丙胺：
α，β-不饱和腈(异构体混合物，250mg，2.10mmol)在Raney-镍上，在被NH3饱和的MeOH(15mL)中加氢(45psi)15.5小时。混合物通过硅藻土吸滤，用MeOH洗涤。滤液减压下浓缩，得到棕色油。通过快速二氧化硅柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，5.6∶1∶0.07)，得到饱和的伯胺，为黄色油(197mg，1.57mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82(quint，2H，J＝7.1Hz)，2.76(apparent q，4H，J＝6.8Hz)，4.46(br.s，3H)，6.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(d，1H，J＝1.8Hz)。
制备[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺：
伯胺(190mg，1.52mmol)和8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉(270mg，1.83mmol)的MeOH(4mL)溶液于室温搅拌6小时。加入NaBH4(75mg，2.0mmol)，再搅拌反应物15分钟，然后溶剂减压下蒸发。残余物溶于CH2Cl2(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速二氧化硅柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然后MeOH)，得到仲胺，为黄色油(100mg，0.39mmol，26％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.87(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，2.11-2.23(m，1H)，2.67-2.89(m，6H)，3.84(dd，1H，J＝7.7，5.3Hz)，6.03(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.39(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz)，8.42(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备2-{[[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑 -1-羧酸叔丁酯：
氮气中，将上述胺(100mg，0.39mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.40mmol)，DIPEA(0.10mL，0.57mmol)和KI(约10mg)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加热至60℃保持18.5小时。一旦冷却至室温，加热饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速二氧化硅柱层析纯化时作了三次尝试，首先用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1洗脱，第二用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25，逐渐增加到19∶1∶0.1洗脱，而第三次用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25洗脱，得到白色泡沫体叔胺(70.6mg，0.15mmol，37％1)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(s，9H)，1.64-1.80(m，2H)，1.90-2.12(m，3H)，2.19-2.33(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.60-2.86(m，4H)，3.06-3.15(m，1H)，3.23-3.37(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝10.4，6.8Hz)，4.19(d，1H，J＝15.0Hz)，4.53(d，1H，J＝15.0Hz)，6.00(d，1H，J＝1.5Hz)，6.72(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14-7.29(m，2H)，7.45(d，1H，J＝1.5Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，8.35(d，1H，J＝3.6Hz)。
制备化合物35：
在叔胺(30.8mg，0.063mmol)的冰HOAC(1.0mL)溶液中加入饱和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后用Et2O(5mL)稀释。滗析溶剂，沉淀物用Et2O(1mL×5)洗涤，于90℃减压下干燥，得到为黄色固体的化合物35(35.5mg，0.049mmol，78％)。1H NMR(D2O)δ1.68-2.00(m，4H)，2.07-2.19(m，1H)，2.27-2.49(m，2H)，2.66(t，1H，J＝7.4Hz)，2.73-2.85(m，1H)，2.92-3.01(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(dd，1H，J＝10.7，5.9Hz)，6.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.54-7.61(m，2H)，7.71-7.79(m，3H)，7.83(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.4，20.5，22.8，27.1，27.6，48.1，50.9，60.5，106.2，114.2，125.9，127.0，130.9，134.4，139.3，140.7，148.1，149.0，151.1，151.5.ES-MS m/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·3.3HBr·1.9H2O·0.9C4H10O的计算值：C，40.85；H，5.10；N，11.53；Br，36.16。测得值：C，41.02；H，5.05；N，11.56；Br，35.98.
                                  实施例36
化合物36：N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4- 二胺(氢溴酸盐)
制备2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮：
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(617mg，2.84mmol)，6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(463mg，3.13mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(1.81g，8.53mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液于室温搅拌2小时，然后用1N NaOH(20mL)猝灭，混合物用CH2Cl2(2×25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，和真空干燥，提供棕色油。通过快速硅胶柱层析，使用CH3OH/CH2Cl2(5∶95)纯化，提供为黄色油的纯产物(506mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.83(m，6H)，1.98-2.00(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，2.73-2.81(m，4H)，3.70-3.76(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68-7.71(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.36(d，1H，J＝6.0Hz)。
制备N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺：
上述胺(215mg，0.62mmol)，2-咪唑甲醛(118mg，1.23mmol)和氰基硼氢化钠(114mg，1.85mmol)在甲醇(5mL)中搅拌过夜。反应混合物溶解于CH2Cl2(15mL)，用饱和NaHCO3(3×10mL)萃取。水层用CH2Cl2(2×20mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，和真空干燥，提供黄色泡沫体。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100)，提供为黄色泡沫体的部分纯化的产物(179mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.41(m，3H)，1.55-1.63(m，3H)，2.00-2.04(m，2H)，2.52-2.76(m，4H)，3.46-3.79(m，2H)，3.83(q，2H，J＝18Hz)，4.18(m，1H)，3.96(s，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.05(s，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.79-7.81(m，2H)，8.48(d，3.0Hz)。
上述胺(179mg，0.42mmol)的乙醇(4mL)的溶液中加入肼水合物(0.12mL，2.49mmol)。反应混合物于室温搅拌3天。然后减压下除去溶剂，残余物溶解于CH2-Cl2并过滤。滤液浓缩至干，提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶5∶100→1∶10∶100)，提供为黄色油的产物(66.1mg，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.38(m，4H)，1.61-1.65(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.46-2.55(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.78(q，2H，J＝15.3Hz)，3.95(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，6.93(s，2H)，7.09(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.42(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸 盐)：
上述胺(66mg，0.22mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入以氢溴酸饱和的乙酸(0.5mL)。反应混合物搅拌30分钟，然后加入二乙醚，直到提供化合物36沉淀，为橙色油(22mg，33％)。1H NMR(D2O)δ1.47-1.50(m，4H)，1.81-1.94(m，2H)，2.12-2.16(m，1H)，2.25-2.29(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.71-2.75(m，1H)，2.84-2.86(m，2H)，2.97-3.00(m，2H)，4.19(q，2H，J＝19.8Hz)，4.33-4.38(m，1H)，7.40(s，2H)，7.83(t，1H，J＝6.3Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝6.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.19，20.41，25.02，25.29，27.57，39.53，47.09，49.29，51.20，60.10，119.54，125.82，139.22，140.45，145.32，147.96，151.46.ES-MS m/z 300[M+H]+。元素分析C17H25N-5·3.6HBr·1.4H2O·0.4C2H4O2的计算值：C，33.41；H，5.12；N，10.84；Br，44.76。测得值：C，33.41；H，5.12；N，10.84；Br，44.76.
                                  实施例37
化合物37：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(6，7，8，9-四氢-5H-芳庚 并[b]吡啶-9-基)-丁-1，4-二胺.
Figure A0282563800802
制备6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基胺.
2，3-环庚烯并吡啶(42.94g，0.292mol)的冰醋酸(160mL)的溶液中，于室温下搅拌，加入30％H2O2(30mL)，产生的溶液加热至70℃。6小时后，反应混合物冷却至室温，再加入H2O2(30mL)，溶液于70℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。残余物溶解于CHCl3(200mL)，用固体Na2CO3(100g)处理。1小时后滗析上层液，残余物用温CHCl3(3×200mL)洗涤。将合并的上层液过滤并浓缩，提供60g6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶1-氧化物，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.73(m，4H)，1.82-1.91(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，6.94-7.05(m，2H)，8.17(d，1H，J＝6.1Hz)。
N-氧化物溶解于乙酸酐(222mL)，于90℃加热过夜。混合物冷却至室温并浓缩。蒸馏(Kugelrohr，bp110-140℃@1毫米汞柱)生成的油，提供53.26g乙酸6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基酯。
乙酸6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基酯(53.26g，0.259mol)的甲醇(350mL)溶液中加入K2CO3(72.98g，mol)，产生的混合物于室温搅拌过夜。将混合物倒入水(350mL)中，用CHCl3(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，提供41.70g 6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-醇。
在6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-醇(41.70g，0.255mol)的CH2Cl2(300mL)溶液中，于0℃搅拌下，加入三乙胺(72mL，0.517mol)，随后加入甲磺酰氯(30mL，0.388mol)。产生的混合物于室温搅拌过夜。将混合物倒入水中(200mL)，进行相分离。有机相用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到50.87g的粗甲磺酸6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基酯。
此酯溶解于DMF(420mL)，用叠氮化钠(33.40g，0.514mol)处理，于60℃加热过夜。混合物冷却至室温并浓缩。将产生的浆液倒入盐水(500mL)，用醚(4×500mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过短硅胶柱过滤(洗脱液CH2Cl2)，按23.18g(42％，来自2，3-环庚烯并吡啶(cycloheptenopyridine)计)的9-叠氮-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶，为红色油。1HNMR(CDCl3)δ1.53-1.66(m，1H)，1.73-2.14(m，5H)，2.63-2.72(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，4.93(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，7.44(d，1H，J＝5.7Hz)，8.39(dd，1H，J＝4.8，1.9Hz)。
叠氮化物(23.18g，0.123mol)的甲醇(150mL)溶液中加入10wt.％钯/活性炭(1.95g)，产生的混合物在Parr振荡器中，于40psi加氢。混合物经硅藻土真空过滤，滤饼用甲醇洗涤。减压下从滤液中除去溶剂，获得的油蒸馏(Kugelrohr，bp 105-140℃@0.2毫米汞柱)后提供17.56g(88％)of 6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基胺，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.37(m，1H)，1.43-1.57(m，1H)，1.78-2.10(m，6H)包括2.04(s，2H)，2.71-2.85(m，2H)，4.19(dd，1H，J＝10.0，1.5)，7.05(dd，1H，J＝7.4，4.9Hz)，7.36(d，1H，J＝5.9Hz)，8.38(d，1H，J＝4.9Hz)。
在上述6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基胺(0.235g，1.45mmol)和NaBH(OAc)3(0.461g，2.18mmol)在无水CH2Cl2(8mL)中的溶液中，于搅拌下滴加4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(0.263g，1.21mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液。产生的混合物于室温搅拌3小时，用CH2Cl2(25mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭。两相一起搅拌1小时，然后分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压下浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析(30∶1CH2Cl2/MeOH，然后20∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，提供0.34g(65％)胺，为无色油。
在上述2-[4-(6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.34g，0.94mmol)的CH3CN(5mL)溶液于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)，KI(7.8mg，0.047mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.302g，1.13mmol)。产生的混合物于60℃搅拌过夜，冷却，和减压下浓缩。残余物分配在CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析(50∶1CH2Cl2/MeOH)，提供所需的烷基化胺(0.33g，60％)，为白色泡沫体。
上述2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.33g，0.56mmol)的EtOH(4mL)溶液中于搅拌下加入无水肼(0.090mL，2.8mmol)，产生的混合物于室温搅拌16小时。混合物过滤和减压下浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(TLC级2 mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，随后40∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供0.13g(62％)标题化合物的游离碱，为白色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.85(m，7H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10-2.24(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.57-2.78(m，4H)，3.15-3.27(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，4.00(d，1H，J＝18Hz)，4.15(t，1H，J＝6Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.7，7.5Hz)，7.20-7.26(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.56-7.69(m，2H)，8.48(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ25.04，27.46，27.85，28.85，31.63，34.58，42.25，48.21，51.26，67.12，122.18，122.76，138.74，145.95，163.11.ES-MSm/z 364(M+H)。元素分析C22H29N5·0.3CH2Cl2的计算值：C，68.86；H，7.67；N，18.00。测得值：C，68.99；H，7.84；N，17.63。
                                  实施例38
Figure A0282563800821
化合物38：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-4-基)-丙基]- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺.
制备3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸：
Figure A0282563800831
尿刊酸(2.00g，14.5mmol)在H2O(40mL)中的悬浮液与10％Pd/C(200mg，0.19mmol)的悬浮液，在氢气氛(30psi)中，于室温振荡2小时。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得无色固体(1.95g，96％)。1H NMR(D2O)δ2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，7.16(s，1H)，8.49(s，1H)。
制备3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯：
3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(1.95g，13.9mmol)和H2SO4(催化剂)在MeOH(30mL)中的溶液回流加热15小时，然后真空浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(40mL)，用饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)洗涤，水相用氯化钠饱和，用EtOAC(4×25mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得淡黄色油(1.93g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，2.93(t，2H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，6.81(s，1H)，7.55(s，1H)。
制备4-(3-羟基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯：
于0℃，3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(1.92g，12.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，12.5mL，12.5mmol)，混合物于0℃搅拌15分钟。在混合物中加入H2O(0.50mL)，随后加入15％NaOH(水溶液)(0.50mL)和H2O(1.5mL)。混合物温热至室温，过滤并真空浓缩，得无色油(930mg)。
上述粗醇(930mg)的THF(25mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(2.40g，11.0mmol)，该溶液于室温搅拌3天。溶液真空浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得无色结晶(1.04g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，9H)，1.89(m，2H)，2.69(t，2H，J＝6.9Hz)，2.98(t，1H，J＝5.7Hz)，3.73(dd，2H，J＝12，5.7Hz)，7.10(s，1H)，7.99(s，1H)。
制备4-(3-氧代-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯：
Figure A0282563800841
于室温，在4-(3-羟基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(214mg，0.505mmol)。于室温搅拌1小时后，混合物用EtOAC(20mL)稀释，用1N NaOH(aq)(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到无色油(86mg，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，9H)，2.86(m，4H)，7.11(s，1H)，7.99(s，1H)，9.84(s，1H)。
采用通法B：在2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(145mg，0.383mmol)和4-(3-氧代-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.38mmol)的THF(4mL)的溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3(244mg，1.15mmol)，混合物于室温搅拌16小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供无色油(39mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，20H)，1.92(m，2H)，2.14(m，1H)，2.44(m，2H)，2.60-2.92(m，5H)，4.26(dd，1H，J＝9.5，5.9Hz)，4.52(d，1H，J＝16Hz)，4.66(d，1H，J＝16Hz)，6.85(d，1H，J＝0.9Hz)，6.95(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.27(m，3H)，7.69(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.37(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
2-{[[3-(1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(39mg，0.066mmol)在3∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物分配在CH2Cl2(15mL)和1N NaOH(水溶液)(10mL)之间，水相用CH2Cl2(15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，提供化合物38，为黄色泡沫体(24mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，3H)，1.86(m，1H)，2.00(m，1H)，2.16(m，1H)，2.42-2.87(m，6H)，4.01(m，3H)，6.51(s，1H)，7.15(m，3H)，7.42(m，2H)，7.53(m，2H)，8.54(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.66，23.85，24.01，28.39，29.50，49.64，50.78，62.36，115.22，118.74，122.23，122.74，134.47，135.25，135.58，138.03，139.02，146.88，156.37，157.69.ES-MS m/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·0.4CH2Cl2·0.9CH4O的计算值：C，64.96；H，6.82；N，18.70。测得值：C，65.13；H，6.93；N，18.91。
                                  实施例39
化合物39：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-吡啶-2-基-丙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-胺(氢溴酸盐).
制备3-吡啶-2-基-丙醛：
在2-吡啶丙醇(1.00g，7.29mmol)，NMO(1.281g，10.94mmol)和3_分子筛(3.645g)在CH2Cl2(37mL)中的悬浮液中于搅拌下加入TPAP(256mg，0.73mmol)。产生的黑色混合物于室温搅拌过夜。混合物浓缩和通过硅胶短柱过滤。通过硅胶柱层析纯化(EtOAc，100％)，提供要求的醛(111mg，11％)，为黄色浆状物。1H NMR(CDCl3)δ2.90-2.95(m，2H)，3.11(t，2H，J＝7.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.0，4.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.63(m，1H)，8.48(d，1H，J＝4.2Hz)，9.86(s，1H)。
上述醛(67.6mg，0.50mmol)和2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)的THF(5mL)溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3，产生的混合物于室温搅拌3天。反应混合物减压下浓缩，用CH2Cl2(75mL)稀释，顺序以H2O(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(7mL)和饱和NaCl水溶液(7mL)洗涤。水层用CH2Cl2(20mL)萃取，合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供要求的化合物(172mg)为橙色浆液，无需进一步纯化，就可用于下一步骤。
上述胺(172mg，0.35mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，产生的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩，浆状物溶解于最少量H2O，用1N NaOH碱化(pH10)。加入CHCl3(75mL)，进行相分离，水层用CHCl3(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。粗的黄色浆状物通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，随后通过硅胶径向色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供要求的化合物(97mg，70％)，为黄色浆状物。
采用通法D：上述黄色浆状物转化为氢溴酸盐，提供化合物39，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.82-2.06(m，4H)，2.14-2.19(m，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.85-3.01(m，5H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72-7.79(m，4H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.30-8.35(m，2H)，8.48-8.51(m，1H)，8.62(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ20.41，20.58，27.61，27.65，30.85，47.99，51.00，60.39，114.31，125.32，126.00，127.00，127.36，130.96，139.44，140.71，141.08，147.26，148.16，151.05，151.41，156.22.ES-MS m/z 398.3(M+H)。元素分析C25H27N5·3.2HBr·1.2H2O的计算值：C，44.28；H，4.85；N，10.33；Br，37.71。测得值：C，44.31；H，5.06；N，10.19；Br，37.71.
                                  实施例40
化合物40：制备N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-丁基}-苯磺酰胺.
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(56mg，0.16mmol)和DIPEA(33μL，0.19mmol)在CH2Cl2(1.0mL)的冷却至0℃的溶液中加入PhSO2Cl(45μL，0.35mmol)。产生的混合物于室温搅拌过夜。混合物减压下浓缩，用CH2Cl2(75mL)稀释，顺序用H2O(5mL)，饱和NaHCO3水溶液(7mL)和饱和NaCl水溶液(7mL)洗涤。水层用CH2Cl2(20mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。产生的二磺酰胺(98mg)无需进一步纯化就可用于下一步反应。
上述二磺酰胺(98mg，0.16mmol)在饱和的HBr(气体)AcOH溶液(1.5mL)中搅拌3小时。混合物真空浓缩，产生的黄色浆状物和粉状K2CO3(过量)在MeOH中的悬浮液于室温搅拌1小时。混合物减压下浓缩，用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤。滤饼用CH2Cl2洗涤，将合并的滤液于减压下浓缩。粗黄色泡沫体通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，随后通过硅胶径向色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供化合物40(50mg，两步64％)。1HNMR(CDCl3)δ1.42-1.46(m，3H)，1.61-1.75(m，1H)，1.81-1.99(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.67-2.90(m，6H)，3.91(d，1H，J＝16.2Hz)，3.98-4.05(m，2H)，5.80(br s，1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.39-7.44(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)，7.75-7.79(m，2H)，8.53-8.55(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ21.21，23.06，25.25，27.47，29.10，42.81，49.38，50.21，61.41，121.73，122.29，126.92，128.97，132.37，134.72，137.51，140.22，146.71，155.65，157.25.ES-MS m/z 490.3(M+H)。元素分析C27H31N5O2S·1.0H2O的计算值：C，63.88；H，6.55；N，13.80；S，6.32。测得值：C，63.91；H，6.32；N，13.46；S，6.33.
                                  实施例41
化合物41：制备(2S)-2-氨基-5-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢 喹啉-8-基)-氨基]-戊酸(氢溴酸盐)。
(2S)-5-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸叔丁酯(游离碱)(0.905g，3.11mmol)的CH3OH(15mL)溶液中加入6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.504g，3.43mmol)，产生的溶液于室温搅拌5小时。加入粉状NaBH4(0.379g，9.98mmol)，混合物于室温搅拌25分钟，然后减压下浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(100mL)和盐水(20mL)。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1 CH2Cl2-CH3OH)，提供0.700g(54％)(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-戊酸叔丁酯，为黄色油。
采用N-烷基化通法：(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-戊酸叔丁酯(0.700g，1.67mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)-苯并咪唑(0.690g，2.59mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.44mmol)的CH3CN(16mL)溶液于60℃加热24小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(50∶1 CH2Cl2-MeOH)，提供0.830g(77％)of 2-{[(4-叔丁氧基羰基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为棕褐色泡沫体。
通法D：2-{[(4-叔丁氧基羰基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(139mg)转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基和水解叔丁酯，随后以甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物41(116mg，81％)，为棕褐色固体(两种非对映体的混合物)。1H NMR(D2O)δ1.54-1.84(m，5H)，1.96-2.06(m，1H)，2.15-2.2.19(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.99-3.01(m，2H)，3.82(t，1H，J＝6.3Hz)，4.38(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.55(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.76-7.88(m，3H)，8.33(br d，1H，J＝5.1Hz)，8.62(br d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，20.40，23.87，24.12，27.63，27.93，28.04，48.16，51.34，51.51，53.41，53.54，60.48，60.58，114.24，125.92，126.92，130.98，139.36，140.60，148.08，151.18，151.61，173.06；ES-MS m/z 394(M+H)。元素分析C22H27N5O2·2.9HBr·2.1H2O的计算值：C，39.68；H，5.16；N，10.52；Br，34.79。测得值：C，39.81；H，5.19；N，10.14；Br，34.70。
                              实施例42
化合物42：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -环丙基-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(HBr盐)。
于室温搅拌下，将1，4-丁二醇(0.90ml，10.16mmol)加入到NaH(246mg，10.25mmol)在THF(20ml)中的悬浮液中，并搅拌30分钟。然后在此白色稠浆状物中加入乙酰氯(0.70mL，9.84mmol)。随后搅拌45分钟，溶液用二乙醚(30mL)和10w/v％K2CO3(水溶液)稀释，进行相分离，有机相用10％K2CO3(1×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。合并的水相用二乙醚(1×30mL)萃取。有机相干燥(MgSO4)和浓缩，提供933mg为无色液体的粗产物。通过柱层析纯化(25g二氧化硅，2∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供686mg乙酸4-羟基-丁酯(51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.77(m，4H)，2.05(s，3H)，3.68(t，2H，J＝6.1Hz)，4.10(t，2H，J＝6.4Hz)。
将高钌酸四丙铵(195mg，0.555mmol)，以及粉碎和干燥的3_分子筛(2.71g，5.42mmol)和NMO(953mg，8.13mmol)加入到上述单保护的二醇(715mg，5.41mmol)在CH2Cl2(27mL)的溶液中，混合物搅拌75分钟。用乙酸乙酯将该悬浮液经二氧化硅短柱过滤，得到0.48g乙酸4-氧代-丁酯，为无色油(68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.98(pent，4H，J＝6.6Hz)，2.05(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz)，4.10(t，2H，J＝6.4Hz)，9.80(s，1H)。
采用通法B：使环丙胺(0.51mL，7.36mmol)和上述单保护的醛(480mg，3.69mmol)与NaBH(OAc)3(1.573g，7.42mmol)在CH2Cl2(18mL)中反应19小时，提供粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20g二氧化硅，50∶1→25∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供293mg(46％)乙酸4-环丙基氨基-丁酯。1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.45(m，4H)，1.49-1.71(m，4H)，2.04(s，3H)，2.07-2.14(m，1H)，2.70(t，2H，J＝6.9Hz)，4.07(t，2H，J＝6.7Hz)。
于室温，将焦碳酸二叔丁酯(399mg，1.83mmol)加入到上述胺(293mg，1.71mmol)的THF(8.5mL)的溶液中，该溶液搅拌75分钟，之后，溶液减压下浓缩。残余物用CH2Cl2(30mL)和盐水(20mL)稀释，进行相分离，有机相用盐水(2×20mL)洗涤。合并的水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和减压下浓缩，得到622mg无色液体，含有乙酸4-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-丁酯和过量焦碳酸二叔丁酯。
于室温，碳酸钾(2.53g，18.3mmol)加入到上述酯(622mg，1.71mmol)的甲醇(10ml)溶液中，该悬浮液搅拌80分钟。然后，溶液用蒸馏水(20mL)稀释，混合物用CHCl3(4×20mL)萃取。有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，提供399mg(100％，两个步骤)粗环丙基-(4-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油。
于室温下，将高钌酸四丙铵(65mg，0.185mmol)加入到上述醇(399mg，1.74mmol)，NMO(305mg，2.60mmol)和3_分子筛(861mg，1.72mmol)在干CH2Cl2(8.5mL)的悬浮液中，混合物搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯通过硅胶过滤悬浮液。滤液减压下浓缩，得到545mg粗产物。粗产物通过柱层析纯化(28g二氧化硅，10∶1→5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到63mg(16％)纯环丙基-(4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯和434mg杂质。1H NMR(CDCl3)δ0.56-0.62(m，2H)，0.71-0.78(m，2H)，1.45(s，9H)，1.62(s，1H)，1.87(pent，2H，J＝7.3Hz)，2.45(t，2H，J＝6.6Hz)，3.24(t，2H，J＝7.2Hz)，9.79(s，1H)。
采用通法B：在上述N-保护的醛(63mg，0.277mmol)和[1-(叔丁基氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(103mg，0.273mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3(86mg，0.406mmol)，混合物搅拌19小时。粗黄色油(165mg)通过径向色谱纯化(2mm板，150∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提供116mg(72％)2-{[[4-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-丁基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯。
采用通法D：上述双保护的叔胺(116mg，0.197mmol)转化为化合物42，为白色固体(99mg，70％)。1H NMR(D2O)δ0.76-0.79(m，4H)，1.54(br s，4H)，1.81-1.85(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.79-2.84(m，1H)，3.01(br s，4H)，4.38(d，1H，J＝17.4Hz)，4.50-4.56(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.6Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ3.35，20.45，23.69，25.57，27.67，30.32，48.12，48.32，51.71，60.70，114.28，125.95，126.94，130.97，139.34，140.62，148.12，151.26，151.79.ES-MS m/z 390(M+H)。元素分析C24H31N5·3.4HBr·3.0H2O的计算值：C，40.11；H，5.67；N，9.74；Br，37.80。测得值：C，40.33；H，5.57；N，9.60；Br，37.63.
                                  实施例43
Figure A0282563800911
化合物43：制备(顺-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲 基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
制备(顺-2-羟基甲基-环丙基)-甲醇：
氮气中，在0℃的顺-1，2-环丙烷二羧酸二甲酯(3.03g，19.1mmol)的THF(25mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(1.0M在己烷中，25mL)。产生的混合物于室温搅拌1.5小时，然后通过小心加入H2O(1mL)，15％NaOH(1mL)和H2O(3mL)来猝灭。沉淀物通过吸滤除去，以EtOAc洗涤，滤液减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到为无色液体的二醇(1.79g，17.5mmol，92％)。1HNMR(CDCl3)δ0.21(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，0.80(td，1H，J＝8.3，5.1Hz)，1.24-1.38(m，2H)，3.16-3.29(m，4H)，4.02-4.14(m，2H)。
制备[顺-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-环丙基]-甲醇：
氮气中，在0℃的NaH(60％在矿物油中，733mg，18.3mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中加入二醇(1.78g，17.4mmol)的THF(10mL)溶液。混合物搅拌10分钟，立刻加入固体的七-BDMSCl(2.73g，18.1mmol)。反应物于室温搅拌25分钟，然后加入饱和NaHCO3水溶液(35mL)，两层进行分离，水溶液用CH2Cl2(25mL×2)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，4∶1)，得到淡黄色液体的硅烷(3.12g，14.4mmol，83％)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.19(dd，1H，J＝10.5，4.5Hz)，0.76(td，1H，J＝7.5，6.0Hz)，0.91(s，9H)，1.17-1.29(m，1H)，1.30-1.43(m，1H)，3.19-3.32(m，3H)，3.96(td，1H，J＝11.5，5.3Hz)，4.14(dd，1H，J＝11.7，5.4Hz)。
制备叔丁基-(顺-2-氯甲基-环丙基甲氧基)-二甲基-硅烷：
氮气中，醇(3.11g，14.4mmol)和NEt3(3.0mL，21.5mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液中加入MsCl(1.65mL，21.3mmol)。反应回流加热17小时。一旦冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(45mL)，两层进行分离，水溶液用CH2Cl2(25mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，9∶1)，得到为淡黄色液体的氯化物(1.52g，6.46mmol，45％)。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.40(dd，1H，J＝10.5，4.6Hz)，0.84-0.93(m，10H)，1.23-1.42(m，2H)，3.57-3.72(m，3H)，3.81(dd，1H，J＝11.6，5.7Hz)。
制备N-(顺-2-羟基甲基-环丙基甲基)-苯邻二甲酰亚胺：
氯化物(1.51g，6.43mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(1.31g，7.07mmol)在DMF(25mL)中的混合物加热至80℃保持3.5小时。一旦冷却至室温，加入H2O(25mL)，混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗苯邻二甲酰亚胺，为黄色油。
此产物的THF(15mL)溶液中加入1M HCl溶液(15mL)，该反应物于室温搅拌30分钟。THF减压蒸发，水溶液用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，1.5∶1)，得到为白色固体的醇(880mg，3.80mmol，59％)。1H NMR(CDCl3)δ0.18(dd，1H，J＝12.5，5.0Hz)，0.79(td，1H，J＝8.8，5.2Hz)，1.18-1.34(m，2H)，2.93(br.s，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.92-4.01(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，7.83-7.87(m，2H)。
制备甲磺酸顺-[2-(苯邻二甲酰亚胺基甲基)-1-环丙基]甲基酯：
氮气中，在0℃的醇(443mg，1.92mmol)和NEt3(0.40mL，2.9mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入MsCl(0.22mL，2.8mmol)的CH2Cl2(0.8mL)溶液。反应物于0℃搅拌15分钟，然后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。两层进行分离，水溶液用CH2Cl2(15mL×2)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到白色固体的甲磺酸酯(513mg，1.66mmol，86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.52(dd，1H，J＝11.4，5.7Hz)，1.89(td，1H，J＝8.4，5.4Hz)，1.32-1.45(m，1H)，1.53-1.66(m，1H)，3.01(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝14.4，7.8Hz)，3.79(dd，1H，J＝14.4，7.8Hz)，4.23(dd，1H，J＝11.0，8.9Hz)，4.57(dd，1H，J＝11.1，6.9Hz)，7.70-7.75(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)。
制备(顺-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉- 8-基)-胺：
氮气中，上述甲磺酸酯(371mg，1.20mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(379mg，1.00mmol)，DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和KI(19mg，0.11mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液加热至60℃保持19小时。一旦冷却，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到叔胺(黄色泡沫体)，为约3∶1的非对映体混合物(432mg，73％)。
氮气中，此产物(420mg，0.71mmol)和肼一水合物(0.35mL，7.2mmol)的EtOH(9mL)溶液回流加热1小时。一旦冷却，溶剂减压蒸发。残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然后9∶1∶0.05)，得到完全脱保护的胺，为白色泡沫体(147mg，0.41mmol，58％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.15-0.02(m，1H)，0.49-0.59(m，1H)，0.72-0.92(m，2H)，1.64-1.81(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，1.99-2.11(m，2H)，2.15-2.32(m，2H)，2.47-2.61(m，1H)，2.66-2.90(m，3H)，2.96-3.13(m，1H)，3.89(2×d，0.3H，J＝15.1Hz)，4.06(s，0.7H)，4.13(dd，0.7H，J＝10.1，5.9Hz)，4.40(2×d，0.3H，J＝6.2Hz)，7.02-7.09(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.52-7.62(m，2H)，8.51(d，1H，J＝3.3Hz)。
制备化合物43：
在胺(75mg，0.21mmol)在冰HOAc(1.0mL)中的溶液中加入饱和的HBr的HOAc溶液(0.5mL)。溶液于室温搅拌25分钟，然后加入Et2O(5mL)。沉淀物用Et2O(1mL×5)洗涤，于90℃减压干燥，得到化合物43，为黄色固体(131mg，0.19mmol，91％)。1H NMR(MeOH-d4)δ0.23-0.32(m，0.7H)，0.36-0.45(m，0.3H)，0.51-0.69(m，1H)，1.01-1.20(m，1H)，1.33-1.57(m，1H)，1.87-2.04(m，1H)，2.06-2.31(m，2H)，2.37-2.60(m，1H)，2.63-2.88(m，2H)，2.99-3.27(m，4H)，4.52-4.83(m，3H)，7.57-7.67(m，2H)，7.86-8.02(m，3H)，8.38-8.46(m，1H)，8.87-8.95(m，1H)。13C NMR(D2O)δ10.0和10.9，12.4和13.6，15.5，20.4和20.6，20.7，27.7，39.8，48.6，51.7和52.6，61.3和62.0，114.2，125.9，126.9，130.9，139.3和139.4，140.5和140.6，148.1，151.0和151.2，151.9和152.6.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.2HBr·2.4H2O·0.3C4H10O的计算值：C，40.63；H，5.58；N，10.21；Br，37.28。测得值：C，40.61；H，5.45；N，10.10；Br，37.19。
                                  实施例44
Figure A0282563800941
化合物44：制备(反-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲 基)-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基-胺(盐酸盐)。
制备反-1，2-环丙烷二甲醇：
在氮气中冷却至0℃的反-1，2-环丙烷二羧酸二乙酯(14.9g，80mmol)的THF(50mL)溶液中滴加1.0M的LAH的THF(107mL，107mmol)溶液。产生的混合物回流加热2小时，然后冷却至室温，并搅拌16小时。粗混合物冷却至0℃，通过缓慢加入去离子水(4mL)，随后15％NaOH溶液(4mL)和更多的去离子水(12mL)来小心猝灭。混合物于室温搅拌20分钟。稠浆状物用二乙醚(100mL)稀释，MgSO4干燥，通过烧结玻璃漏斗过滤，真空浓缩，提供标题化合物，为无色油(6.30g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ0.43(t，2H，J＝6.8Hz)，0.96-1.07(m，2H)，3.05(dd，2H，J＝11.4，8.7Hz)，3.13(br.s，2H)，3.83(dd，2H，J＝11.4，4.7Hz)。
制备反-1-羟基甲基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-环丙烷(McDougal， P.G.；Rico，J.G.；Oh，Y.；Condon，B.D.J.Org.Chem.1986，51，3388-3390)：
在冷却(0℃)并搅拌的反-1，2-环丙烷二甲醇(2.0g，20mmol)的THF(40mL)溶液中缓慢加入NaH(60％，油中的分散体，0.80g，20mmol)。于0℃继续搅拌10分钟。加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.0g，20mmol)。使稠的白色浆状物温热至室温，并继续搅拌10分钟。产生的混合物倒入二乙醚(400mL)，用10％K2CO3(100mL)，然后再用盐水(100mL)洗涤。分离的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩。粗产物通过快速柱层析纯化(5cm id.，100g硅胶，用5∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到单-保护的所需产物，为透明油(2.8g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.41-0.53(m，2H)，0.89(s，9H)，0.89-1.04(m，2H)，1.41(t，1H，J＝5.8Hz)，3.41-3.50(m，3H)，3.60(dd，1H，J＝11.2，5.8Hz)。
制备反-N-{[2-(羟基甲基)环丙基]甲基}苯邻二甲酰亚胺：
在反-1-羟基甲基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-环丙烷(4.7g，22mmol)和三乙胺(9.2mL，65mmol)的CH2Cl2(75mL)溶液中于搅拌下滴加甲磺酰氯(3.7mL，48mmol)。混合物回流加热16小时，使之冷却至室温。将去离子水(50mL)加入到该红色溶液，两层进行分离。有机层用盐水(50mL)洗涤，MgSO4上干燥，浓缩，得到红色油。粗产物通过快速柱层析纯化(5cm id.，140g硅胶，用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到为黄色油(4.0g，78％)的氯化物。
上述氯化物(4.0g，17mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(4.8g，26mmol)在无水DMF(115mL)中于100℃，在氮气氛中搅拌3小时。将混合物浓缩除去DMF。产生的残余物用CH2Cl2(200mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(5cm id.，160g硅胶，用10∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱)，产生苯邻二甲酰亚胺，为淡黄色油(5.4g，92％)。
上述苯邻二甲酰亚胺(5.3g，15mmol)在THF(40mL)和1N HCl(40mL)中的混合物中搅拌1.5小时。真空除去THF，溶液用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将分离出的有机层合并，以MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过快速柱层析纯化(5cm id.，120g硅胶，1∶1 己烷/乙酸乙酯)，提供纯的标题化合物，为白色固体(3.5g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ0.50(ddd，1H，J＝8.4，5.1，5.1Hz)，0.66(ddd，1H，J＝8.4，5.1，5.1Hz)，1.13-1.25(m，2H)，1.50(br.s，1H)，3.33-3.43(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.60(dd，2H，J＝6.9，5.1Hz)，7.69-7.74(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)。
制备2-[(反-2-苯邻二甲酰亚胺基甲基-环丙基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
在0℃的反-N-{[2-(羟基甲基)环丙基]甲基}苯邻二甲酰亚胺(3.4g，15mmol)和三乙胺(8.4mL，60mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(2.9mL，37mmol)。混合物回流加热18小时，冷却至室温，用去离子水(100mL)，随后用饱和NaHCO3(100mL)，最后用盐水(100mL)洗涤。分离的有机层在MgSO4上干燥，浓缩为棕褐色固体。粗固体通过快速柱层析纯化(5cm id.，100g硅胶，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到为灰白色固体的氯化物(3.2g，85％)。
碘化钠(12g，80mmol)加入到上述氯化物(2.0g，8.0mmol)的丙酮(40mL)溶液中。混合物回流下剧烈搅拌68小时，然后冷却至室温并浓缩。残余物分配在去离子水(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间。分离的有机层在MgSO4上干燥，浓缩为橙色固体(3.2g)。该产物无需进一步纯化就可使用。
上述碘化物(2.7g，8.0mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2.9g，7.6mmol)和DIPEA(2.1mL，12mmol)的CH3CN(40mL)溶液在氮气中于60℃加热15.5小时。一旦冷却至室温，将混合物浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，水层用CHCl3(3×100mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到棕色泡沫体。通过快速硅胶柱层析纯化(5cm id.，170g硅胶，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱)，随后通过第二次柱层析纯化含该产物的物质(5cm id.，150g硅胶，用5％NH4OH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物的两种非对映体的1∶1混合物，为淡黄色泡沫体(2.7g，59％)。1HNMR(CDCl3)δ0.17-0.27(m，1H)，0.42-0.51(m，1H)，0.89-1.11(m，2H)，1.69和1.70(2×s，9H)，1.79-2.02(m，3H)，2.08-2.20(m，1H)，2.52-2.83(m，4H)，3.16(dd，0.5H，J＝14.2，7.7Hz)，3.34(dd，0.5H，J＝14.2，7.7Hz)，3.50-3.58(m，1H)，4.24-4.34(m，1H)，4.40-4.52(m，1H)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，6.88-6.94(m，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.57-7.64(m，2H)，7.67-7.76(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，8.28-8.33(m，1H)。
制备(反-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢喹 啉-8-基-胺：
2-[(反-2-苯邻二甲酰亚胺基甲基-环丙基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(3.5g，5.9mmol)和肼水合物(1.76mL，35mmol)的EtOH(27mL)溶液于室温在氮气中搅拌2小时。白色浆状物用二乙醚稀释，过滤，将滤液浓缩。粗产物通过快速柱层析纯化(5cm id.，80g硅胶，用2％NH4OH/2％MeOH/CH2Cl2洗脱)，提供纯的标题化合物，为淡黄色泡沫固体(1.8g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ0.15-0.31(m，2H)，0.58-0.74(m，2H)，1.59-1.76(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，2.15-2.91(m，7H)，4.06-4.16(m，2H)，4.21(2×d，1H，J＝14.6Hz)，7.10-7.22(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54-7.62(m，2H)，8.57(d，1H，J＝4.5Hz)。
制备(反-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢喹 啉-8-基-胺(盐酸盐)(化合物44)：
(反-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基-胺(1.7g，4.8mmol)的冰乙酸(10mL)溶液在搅拌下用饱和的HCl(气体)冰乙酸(10mL)溶液处理，产生的溶液滴加到二乙醚(300mL)，同时剧烈搅拌。添加完毕，让白色沉淀物沉降，滗析透明液体。固体用醚(4×300mL)重复洗涤，每次均滗析。然后在烧结玻璃漏斗上收集固体，用二乙醚(3×50mL)漂洗，在40℃的真空烘箱内干燥60小时，提供化合物44，为白色固体(2.1g，88％，1∶1的非对映体混合物)。1H NMR(D2O)δ0.11-0.18(m，0.5H)，0.30-0.41(m，1H)，0.44-0.50(m，0.5H)，0.69-0.87(m，2H)，1.71-1.86(m，1H)，1.91-2.52(m，5H)，2.70(ddd，1H，J＝27.0，13.2，6.0Hz)，2.90-2.99(m，3H)，4.33-4.61(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.72-7.83(m，3H)，8.26(t，1H，J＝7.6Hz)，8.59(t，1H，J＝7.6Hz)；13CNMR(D2O)δ10.12，11.19，13.71，15.45，16.88，17.04，20.42，20.56，20.63，27.62，43.20，43.31，48.93，49.64，55.43，55.73，61.58，61.89，114.38，125.71，126.38，126.43，131.75，132.04，139.54，140.30，147.54，147.64，151.27，152.28.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·2.9HCl·1.7H2O的计算值：C，53.08；H，6.74；N，14.07；Cl，20.65。测得值：C，52.91；H，6.90；N，14.20；Cl，20.90。
通过手性HPLC，采用下面条件，测定化合物44的对映体纯度为100％：仪器：Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD1)；柱：ChiralCel OD，0.46cm×25cm；流动相∶A＝90∶10己烷/含有0.1％DEA的试剂醇，B＝己烷；无梯度洗脱：50％A，50％B；总操作时间：30分钟；流量：1.0mL/min；温度：40℃；检测器：UV@270nm；注射体积：20μL。
S对映体保留时间＝13.0分钟。
R对映体保留时间＝16.7分钟。
                                  实施例45
Figure A0282563800991
化合物45：制备N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-苯基-N’- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺
Figure A0282563800992
制备2-甲基-2-苯基-戊-4-烯醛(按照Ciganek，E.；Read，J.M.；Calabrese， J.C.J.Org.Chem.1995，60，5795-5802所述制备)：
2-苯基丙醛(9.90mL，74.5mmol)，烯丙醇(20.4mL，300mmol)和p-甲苯磺酸(0.8560g，4.5mmol)的苯(37mL)溶液加热回流19小时，使用Dean-Stark阱，收集形成的水。混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)和H2O(5mL)。两相进行分离，有机层用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和H2O(5mL)第二次洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和减压下浓缩。产生的黄色残余物在对-二甲苯(150mL)中的溶液加热回流24小时。溶液冷却至室温并减压浓缩。产生的醛(13.0g)无需进一步纯化就可用于下一反应。
制备乙酸2-甲基-2-苯基-戊-4-烯基酯：
在2-甲基-2-苯基-戊-4-烯醛(1.23g，7.02mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(0.80g，21.15mmol)，产生的悬浮液于室温搅拌3天。混合物减压下浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)稀释，用氯仿(5×25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油(1.04g)，该油无需进一步纯化就可在下一反应中使用。
上述的粗醇(360mg，2.03mmol)，4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.20mmol)和三乙胺(340μL，2.44mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(230μL)，产生的混合物于室温搅拌过夜。然后混合物用饱和NaHCO3(30mL)猝灭，进行相分离。水层用CH2Cl2(2×20mL)洗涤。合并的有机萃取液用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过硅胶柱层析纯化(CH3OH/CH2Cl2，1∶9)，提供标题化合物(400mg，两步70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，2.01(s，3H)，2.45(qd，2H，J＝29.1，16.2，7.1Hz)，4.19(q，2H，J＝11.1，7.8Hz)，4.97-5.05(m，2H)，5.48-5.54(m，1H)，7.21-7.44(m，5H)。
制备乙酸2-甲基-5-氧代-2-苯基-戊酯：
上述乙酸酯(400mg，1.82mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(427mg，3.65mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入四氧化锇(2.5％，在叔丁醇中)(680μL，0.06mmol)，混合物于室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，通过一层硅藻土过滤。滤液减压下浓缩和真空干燥，提供橙色油。通过硅胶柱层析(CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，4∶1∶95)，随后通过硅胶径向色谱部分纯化(2mm板，CH3OH/CH2Cl2，0∶100，然后2∶98)提供二醇(198mg)，为黄色油，该油无需进一步纯化就可在下一反应中使用。
上述粗二醇(198mg，0.82mmol)在THF(5mL)和H2O(1mL)的溶液中加入高碘酸钠(351mg，1.64mmol)，混合物于室温搅拌2小时。混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)洗涤。水层用CH2Cl2(15mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，和真空干燥，提供为淡黄色油的产物(146mg，两步36％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53(s，3H)，2.03(s，3H)，2.81(ABqd，2H，J＝49.2，15.9，2.7Hz)，3.75(t，1H，J＝6.3Hz)，4.23(ABq，2H，J＝20.4，11.1Hz)，7.24-7.34(m，4H)，7.38(d，1H，J＝3.0Hz)，9.54(t，1H，J＝3.0Hz)。
制备4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5.6.7.8-4氢-喹啉-8-基)-氨基]-2-甲基-2-苯基- 丁-1-醇：
2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(299mg，0.79mmol)和上述醛(146mg，0.66mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(251mg，1.18mmol)，混合物于室温搅拌3天。混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用NaOH(1N，2×10mL)和盐水(2×10mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，，真空干燥，提供深黄色油。通过硅胶径向色谱的两次部分纯化(2mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，0∶1∶99然后3∶1∶96)和(2mm板，NH4OH/CH2Cl2，0∶100然后1∶99)，提供为黄色油的化合物(198mg)，该化合物无需进一步纯化就可使用。
上述粗胺(198mg，0.34mmol)的甲醇(3.5mL)溶液中加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，混合物于室温搅拌1小时。然后，减压除去溶剂并溶解于CH2Cl2。过滤混合物，除去无机盐，将滤液浓缩和真空干燥提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98，然后3∶1∶96)，提供为淡黄色泡沫体的产物(85mg，两步24％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20和1.26(s，共3H)，1.65-1.68(m，2H)，1.93-2.01(m，3H)，2.13-2.16(m，1H)，2.53-2.74(m，3H)，3.53-3.76(m，2H)，3.91-4.01(m，3H)，7.00-7.09(m，3H)，7.17-7.19(m，3H)，7.26-7.29(m，2H)，7.41(t，2H，J＝7.8Hz)，7.64-7.67(br m，1H)，8.43和8.47(d，共1H，J＝3.5Hz)。
上述醇(80mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(75mg，0.18mmol)，混合物于室温搅拌20分钟。将饱和NaHCO3(1mL)和连二亚硫酸钠水溶液(20％，1mL)加入到混合物中，搅拌直到分层清澈。该混合物用CH2-Cl2(5mL)稀释，进行相分离。水层用CH2Cl2(3×10mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，和真空干燥，提供黄色泡沫体(91mg)，无需进一步纯化就可使用。
制备N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-苯基-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)- 丁-1，4-二胺
上述粗醛(90mg，0.17mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(23mg，0.33mmol)，混合物于室温搅拌40分钟。混合物减压下浓缩，残余物溶解于CH2Cl2(5mL)。混合物用饱和NaHCO3碱化至pH9，进行相分离。水层用CH2Cl2-(2×10mL)萃取。然后，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩和真空干燥，提供淡黄色泡沫体(72mg)，该泡沫体无需进一步纯化就可使用。
上述粗肟(285mg，0.63mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Raney-镍在水中的浆状物(约30mg)。混合物用氨气清洗，然后于35psi加氢过夜。混合物通过一层硅藻土过滤，滤液浓缩和真空干燥，提供黄色油。通过三次硅胶径向色谱进行纯化，(2mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，0∶1∶99然后1∶1∶98)，(2mm板，CH3-OH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98然后3∶1∶96)，(1mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2-，1∶1∶98然后2∶1∶97)，提供较小斑点，化合物45为黄色泡沫体(16mg，，三步4％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21和1.25(s，共3H)，1.62-2.05(m，6H)，2.25-2.80(m，7H)，3.48(q，1H，J＝6.9Hz)，3.89-4.15(m，3H)，7.00-7.26(m，8H)，7.36-7.38(m，1H)，7.58(br s，2H)，8.58(br m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ21.70，23.07，23.71，29.36，30.09，38.19，38.57，46.76，49.87，49.96，62.02，62.20，122.10，122.44，126.34，126.49，126.56，128.68，128.97，134.87，137.63，147.11，147.20.ES-MS m/z 440[M+H]+。元素分析C28H33N5·0.2CH2Cl2·0.6C4H10O的计算值：C，73.35；H，7.93；N，13.98。测得值：C，72.97；H，7.87；N，13.78.
                                  实施例46
Figure A0282563801021
化合物46(R)，化合物46(S)：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8- 四氢-喹啉-8-基)-(1-苯基-1-氨基丁-4-基)-胺(氢溴酸盐)。
注：下面给出化合物46(R)的合成由(R)-(N-叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醇(glycinol)开始。同样，由(S)-异构体合成化合物46(S)。
DMSO(2.13mL，30mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在氮气中冷却至-60℃。在该搅拌的溶液中，5分钟内加入草酰氯(15mL，2.0M的二氯甲烷溶液30mmol)。混合物于-60℃搅拌10分钟，然后，在10分钟内，加入(R)-(N-叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醇(5.3g，20mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。混合物于-60℃搅拌20分钟，然后加入三乙胺(8.35mL，60mmol)。60分钟内，搅拌混合物，逐渐升温至室温。然后加入饱和氯化铵水溶液(75mL)。分离水层和有机层，水层用二氯甲烷洗涤两次。合并的有机相然后在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩提供(R)-(N-叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醛，为不稳定的黄色油，无需进一步纯化可直接用于下一反应(假设100％转化)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，5.31(m，1H)，5.75(br s，1H(NH))，7.30-7.41(m，5H)，9.55(s，1H)。
该醛溶解于苯(150mL)，加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(6.96g，20mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后该悬浮液真空浓缩，直接进样到硅胶柱上(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。收集产物(E)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁-2-烯酸甲酯，为无色油，产率：3.17g(52％)。s，9H)，3.71(s，3H)，4.95(m，1H)，5.56(br s，1H(NH))，5.96(dd，1H，J＝15.2，2.9Hz)，7.05(dd，1H，J＝15.2，4.1Hz)，7.27-7.49(m，5H)。
4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁-2-烯酸甲酯(3.17g)的甲醇(100mL)溶液中加入钯碳(250mg(10wt％Pd))。然后，混合物置于50psig氢气中，在Parr加氢器中振荡2小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，通过硅胶快速层析纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁酸甲酯，为淡黄色油，产率：2.61g(82％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.07(m，2H)，2.36(m，2H)，3.69(s，3H)，4.59(m，1H)，5.15(br s，1H(NH))，7.21-7.34(m，5H)。
在0℃的4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁酸甲酯(293mg，1.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Dibal-H(3mL 1.0M的二氯甲烷溶液，3.0mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，之后用饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)猝灭。该两相混合物迅速搅拌约45分钟，直到水层和有机层澄清。水层和有机层然后分离，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供淡黄色残余物，该残余物通过硅胶快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁醇，为无色油，产率：138mg(52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.45(m，2H)，1.56(m 2H)，2.71(br s，1H(OH))，3.54(t，2H，J＝6.9Hz)，4.56(m，1H)，5.22(br s，1H(NH))，7.16-7.26(m，5H)。
在0℃的4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁醇(133mg，0.5mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(0.140mL，1.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.057mL，0.75mmol)。然后溶液于0℃搅拌15分钟，之后，用氯化铵水溶液猝灭(2mL)。水层和有机层然后分离，水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁醇甲磺酸酯为黄色油，该油无需进一步纯化可直接用于下一反应。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.67-2.00(m，4H)，2.95(s，3H)，4.18(t，2H，J＝7.1Hz)，4.20(m，1H)，4.92(br s，1H(NH))，7.21-7.33(m，5H)。
在甲磺酸酯(0.5mmol，假设由上一步骤100％转化)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入叠氮化钠(130mg，2mmol)。混合物在氮气中加热至70℃保持2小时。冷却后，反应物用40mL乙酸乙酯稀释，反复用蒸馏水萃取。有机相然后在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁基叠氮化物，产率：100mg(69％，按醇计)。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.47-1.61(m，2H)，1.78(m，2H)，3.25(t，2H，J＝6.8Hz)，4.58(m，1H)，4.97(m，1H(NH))，7.20-7.33(m，5H)。
该叠氮化物(100mg，0.34mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Lindlar催化剂(CaCO3上5％Pd，被铅中毒(15mg))。然后，混合物置于1个大气压H2中，搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，通过硅胶快速层析纯化(15％甲醇，1％NH4OH的二氯甲烷溶液)，提供4-氨基-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺，产率：65mg(72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.77(m，2H)，2.29(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.8Hz)，4.58(m，1H)，5.11(m，1H(NH))，7.20-7.33(m，5H)。
5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮(40mg，0.271mmol)和4-氨基-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺(65mg，0.246mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.542mmol)。然后反应物于室温搅拌过夜。加入饱和碳酸钠溶液(5mL)，然后分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，得到4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺，产率：65mg(61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.61-1.85(m，6H)，1.94(m，1H)，2.04(m，1H)，2.74(m，4H)，3.78(m，1H)，4.91(m，1H)，5.35(m，1H(NH))，7.07(dd，1H，J＝8.1，4.9Hz)，7.24-7.28(m，5H)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.36(d，1H，J＝4.9Hz)。-固定1H
(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(53mg，0.20mmol)，4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺(65mg，0.165mmol)和二异丙基乙胺(0.043mL，0.25mmol)的乙腈(5mL)溶液于70℃搅拌16小时。冷却后，混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤。然后分离水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，提供N-[(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-苯基-1-氨基丁-4-基)-(叔丁氧基羰基)-胺，为浅色泡沫体，产率：73mg(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.63(s，9H)，1.71-2.11(m，8H)，2.58-2.79(m，4H)，4.16(dd，1H，J＝10.9，8.1Hz)，4.43(m，3H)，5.05(m，1H(NH))，6.96(m，1H)，7.15-7.31(m，8H)，7.75(m，1H)，7.83(m，1H)，8.30(m，1H)。
采用通法D：上述泡沫体(72mg，0.117mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物46(R)(58mg，70％)，为浅灰色固体。1HNMR(D2O)δ0.83(m，1H)，1.84(m，5H)，2.06-2.20(m，2H)，2.30-2.55(m，2H)，2.90(m，2H)，4.05(m，1H)，4.22(d，1H，J＝15.8 Hz)，4.45(m，1H)，4.48(d，1H，J＝15.8Hz)，7.07-7.18(m，5H)，7.62(m，2H)，7.73(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝13.2，5.7Hz)，8.28和8.31(d，共1H，J＝5.7Hz(每一种非对映体有双峰))，8.54(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.59，25.10，25.23，27.59，30.46，30.56，49.59，55.04，55.50，61.15，61.98，114.29，125.92，126.94，127.28，127.39，129.47，129.61，129.84，129.92，130.82，139.07，139.23，140.41，148.13，151.72.ES-MS m/z 426(M+H)。元素分析C27H31N5·3.0HBr·2.6H2O的计算值：C，45.35；H，5.52；N，9.79；Br，33.52。测得值：C，45.72；H，5.34；N，9.43；Br，33.34。
采用和上述相同的方法，由73mg(0.117mmol)N-[(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-苯基-1-氨基丁-4-基)-(叔丁氧基羰基)-胺，制备化合物46(S)，提供49mg(58％)的氢溴酸盐，为白色固体。1H，13C和MS数据与化合物46(R)相同。元素分析C27H31N5·3.0HBr·2.7H2O的计算值：C，45.23；H，5.54；N，9.77；Br，33.43。测得值：C，45.52；H，5.49；N，9.39；Br，33.45。
                                  实施例47
Figure A0282563801061
化合物47: 制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1- 氨基丁-3-醇-4-基)-胺.
3-丁烯-1-醇(10g，138mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入乙酸酐(13mL，138mmol)和4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)。混合物于室温搅拌8小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。分离水层和有机层后，水层用100mL二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩，提供乙酸3-丁烯-1-基酯，为无色油，产率：12.9g(82％)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.38(m，2H)，4.11(t，3H，J＝7.1Hz)，5.04(d，1H，J＝9.1Hz)，5.08(d，1H，J＝15.3Hz)，5.77(m，1H)。
乙酸3-丁烯-1-基酯(5.7g，50mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入m-氯过苯甲酸(12.9g，75mmol)。反应物于室温搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到乙酸3，4-环氧丁-1-基酯，为无色油，产率：3.8g(58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.88(m，2H)，2.03(s，3H)，2.47(m，1H)，2.75(m，1H)，2.99(m，1H)，4.18(t，1H，J＝6.6Hz)。
乙酸3，4-环氧丁-1-基酯(3.9g，29 mmol)的DMF(50 mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(6.47g，35mmol)。该搅拌的混合物加热至90℃保持16小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，反复用水萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-羟基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺，为淡黄色油，产率：1.65g(20％)。1HNMR(CDCl3)δ1.69-1.88(m，2H)，2.04(s，3H)，2.90(m，1H(OH))，3.79(d，2H，J＝5.7Hz)，4.03(m，1H)，4.21-4.31(m，2H)，7.70(m，2H)，7.83(m，2H)。MSm/z 300(M+Na)。
提供的N-(3-羟基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺(554mg，2.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入咪唑(150mg，2.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(310mg，2.05mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后，在反应物中加入二氯甲烷(50mL)，混合物用饱和氯化铵溶液萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，留下黄色油状残余物，残余物通过硅胶快速层析纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺，产率：570mg(73％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.84(s，9H)，1.78(m，2H)，3.68(dd，1H，J＝8.1，6.5Hz)，3.73(dd，1H，J＝8.1，6.2Hz)，4.15(m，3H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)。
在-78℃搅拌的N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺(670mg，1.71mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIBAL-H(5.1mL 1.0M的己烷溶液，5.1mmol)。反应物于-78℃搅拌45分钟，然后加入饱和氯化铵溶液(5mL)。使混合物温热至室温，然后加入乙酸乙酯(20mL)和1N HCl(2mL)。混合物在分液漏斗中振摇，以加速两层变得清澈，然后分离有机层和水层。水层用乙酸乙酯萃取两次，分离合并的有机组分，水层用乙酸乙酯萃取两次，然后合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯邻二甲酰亚胺，为无色油，产率：465mg(78％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.09(s，3H)，0.86(s，9H)，1.71-1.82(m，2H)，2.11(m，1H(OH))，3.76(m，4H)，4.28(m，1H)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(160mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(212mg，0.5mmol)。混合物于室温搅拌30分钟。加入5％硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，以及另一份20mL的二氯甲烷。混合物迅速搅拌20分钟，水层和有机层分离。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺，为黄色油，该油无需进一步纯化直接可用于下一反应。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.05(s，3H)，0.81(s，9H)，2.61(m，2H)，3.74(m，2H)，4.51(m，1H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)，9.81(m，1H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(0.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(151mg，0.4mmol)。混合物于室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.8mmol)，搅拌反应物16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁烷-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺，为淡黄色泡沫体，产率：224mg(79％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.25(s，3H)，-0.23(s，3H)，0.69(s，9H)，1.44-1.63(m，4H)，1.68(s，9H)，2.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.65-2.74(m，3H)，3.48-3.62(m，2H)，3.94(m，1H)，4.23(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.3Hz)，4.72(m，1H，J＝15.3Hz)，6.95(m，1H)，7.20(m，3H)，7.67(m，3H)，7.77(m，3H)，8.44(m，1H)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺(170mg，0.24mmol)的THF(8mL)溶液中加入1N HCl(2mL)。混合物加热至50℃保持2小时。冷却后，加入二氯甲烷(50mL)，混合物与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)振摇。分离水层和有机层后，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供泡沫状残余物，残余物通过硅胶快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-3-醇-4-基)-胺，为白色泡沫体，产率：73mg(49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(m，2H)，1.70-2.07(m，5H)，2.21(m，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.78-3.94(m，2H)，4.00-4.22(m，2H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.24(d，1H，J＝5.8Hz)，7.68(br s，1H(NH))，7.71(m，3H)，7.81(m，3H)，8.21和8.42(d，共1H，分别为J＝4.9，5.1Hz)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-3-醇-4-基)-胺(73mg，0.147mmol)在变性乙醇(5mL)中的溶液中加入肼水合物(0.07mL，1.5mmol)。混合物加热回流60分钟。冷却后，反应物真空浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)中，以碳酸钠水溶液(5mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩提供泡沫状残余物，该残余物通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基丁-3-醇-4-基)-胺(化合物47-非对映体的混合物)，为白色泡沫体，产率：22mg(41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，2.06(m，1H)，2.26(m，1H)，2.54-2.99(m，5H)，3.57和3.84(m，共1H)，3.94(d，1H，J＝15.3Hz)，4.01(m，1H)，4.13(s，1H)，4.13(d，1H，J＝15.3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(m，2H)，8.46和8.56(d，共1H，分别为J＝3.6，3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.57，22.25，29.33，31.52，32.30，46.46，47.69，48.69，49.91，62.15，62.67，70.11，74.23，122.33，122.67，122.99，135.61，138.21，146.93，147.29，141.15，154.89.ES-MS m/z 366(M+H)。元素分析C21H27N5O·0.4CH2Cl2的计算值：C，64.35；H，7.01；N，17.53。测得值：C，64.16；H，7.20；N，17.22。
                              实施例48
化合物48：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1- 氨基-3-氟-丁-4-基)-胺.
氮气中，向聚乙烯试管中的0℃的(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-3-醇-4-基)-胺(81mg，0.163mmol(按上述制备))的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.065mL，0.5mmol)。搅拌混合物，逐渐升温至室温保持2小时。混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。分离水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-3-氟-丁-4-基)-胺，为白色泡沫体，产率：55mg(67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，2H)，1.86-2.04(m，4H)，2.75-2.88(m，4H)，3.99(m，1H)，4.02-4.20(m，4H)，5.01和5.08(m，共1H)，7.13(m，4H)，7.26(m，1H)，7.59-7.73(m，4H)，7.89(m，1H)，8.78(m，1H)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-3-氟-丁-4-基)-胺(55mg，0.110mmol)的变性乙醇(5mL)溶液中加入肼水合物(0.07mL，1.5mmol)。混合物加热至回流60分钟。冷却后，反应物真空浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)，以碳酸钠水溶液(5mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，提供泡沫状残余物，该残余物通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基-3-氟丁-4-基)-胺(化合物48-非对映体的混合物)，为白色泡沫体，产率：16mg(40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.91-2.04(m，2H)，2.23(m，1H)，2.61-2.86(m，6H)，4.00(d，1H，J＝16.5Hz)，4.05(s，1H)，4.07(m，1H)，4.15(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47和4.53(m，共1H)，7.14-7.22(m，4H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(m，1H)，7.58(br s，1H(NH)，8.58(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.73和23.83(d，共1C，JC-F＝23Hz)，29.30，29.54，30.73，39.09，45.92和46.60(共1C)，47.35，50.10和62.23(d，共1C，JC-F＝27Hz)，92.65和95.11(d，共1H，JC-F＝167Hz)，115.38，122.08，122.73，129.19，131.29，135.07，137.82，137.98，146.99，147.11，156.49，157.65.ES-MS m/z 368(M+H)。元素分析C21H26N5F·0.1CH2Cl2·0.2C6H12的计算值：C，68.19；H，7.34；N，17.83。测得值：C，67.82；H，7.14；N，17.66。
                                实施例49
化合物49：制备[3-(1-氨基-环丙基)-丙基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
制备1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羧酸乙酯(Wentland，M.P.；Perni，R.B.； Dorff，P.H.；Rake，J.B.J.Med.Chem.1988，31，1694-1697.)：
1-氨基环丙烷羧酸(998mg，9.87mmol)在EtOH(25mL)中的悬浮液冷却至0℃，10分钟内滴加SOCl2(2.0mL，27mmol)。产生的溶液在氮气中回流加热2小时，然后减压蒸发，得到为淡棕色油的酯。
该产物溶解于EtOAc(25mL)，滴加KHCO3(1.51g，15.1mmol)在H2O(9mL)中溶液。产生的溶液冷却至0℃，加入Boc2O(2.97g，13.6mmol)的EtOAc(10mL)溶液。反应物于室温搅拌16小时，两层进行分离，水溶液用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶3)，得到保护的胺，为淡棕色固体(1.27g，5.54mmol，56％)。1HNMR(CDCl3)δ1.08-1.18(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，1.44(s，9H)，1.46-1.53(m，2H)，4.14(q，2H，J＝7.2Hz)，5.13(br.s，1H)。
制备(1-羟基甲基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
氮气中，10分钟内，在该酯(1.18g，5.15mL)的THF(10mL)溶液中滴加LiBH4(200mg，9.2mmol)的THF(10mL)溶液。反应物于室温搅拌17.5小时，然后冷却至0℃。滴加50％HOAc溶液，直到气体停止放出(约8mL)。产生的白色悬浮液用H2O(15mL)稀释，用Et2O(30mL)萃取。有机溶液用15％NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到醇，为白色固体(592mg，3.16mmol，61％)。2 1H NMR(CDCl3)δ0.81(s，4H)，1.43(s，9H)，3.52(br.s，1H)，3.58(s，2H)，5.12(br.s，1H)。
制备(1-甲酰-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
将该醇(389mg，2.08mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液冷却至0℃，向其加入粉碎的干的3_分子筛(1.05g)，NMO(382mg，3.26mmol)和TPAP(76mg，0.22mmol)。黑色混合物于0℃搅拌30分钟，于室温再搅拌30分钟。混合物用EtOAc(20mL)洗涤，使其通过短硅胶柱清洗，用EtOAc漂洗。含产物的物料减压下浓缩，得到醛，为白色固体(345mg，1.86mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.37(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.46(s，9H)，5.22(br.s，1H)，9.16(s，1H)。
制备(E)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙基)-丙烯酸乙酯：
膦酰基乙酸三乙酯(0.62mL，3.13mmol)滴加到矿物油中的60％NaH(120mg，3.00mmol)的THF(5mL)悬浮液中。产生的溶液于室温搅拌10分钟，然后冷却至0℃，以滴加该醛(463mg，2.50mmol)的THF(5mL)溶液。反应物于0℃搅拌15分钟，然后加热回流1小时。一旦冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，两层进行分离，水溶液用CH2Cl2(10mL×2)萃取。有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到不饱和酯，为淡黄色固体(539mg，2.11mmol，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.18(m，2H)，1.24-1.29(m，5H)，1.44(s，9H)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，5.02(br.s，1H)，5.84(d，1H，J＝15.3Hz)，6.47(d，1H，J＝15.6Hz)。
制备3-(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙基)-丙酸乙酯：
不饱和酯(495mg，1.94mmol)的EtOAc(10mL)溶液在10％Pd/C(25mg，0.023mmol)上于室温加氢(氢气球囊)3小时。混合物通过硅藻土吸滤，用EtOAc萃取，滤液减压蒸发，得到该饱和酯，为无色油(500mg，1.94mmol，100％)。1HNMR(CDCl3)δ0.61-0.65(m，1H)，0.73-0.78(m，1H)，0.91(t，2H，J＝7.4Hz)，1.25(td，3H，J＝7.1，1.4Hz)，1.43(s，9H)，1.78-1.90(m，2H)，2.36(t，1H，J＝7.7Hz)，2.44(t，1H，J＝7.5Hz)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)。
制备[1-(3-羟基-丙基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
LiBH4(70mg，3.2mmol)加入到该酯(500mg，1.94mmol)的THF(8mL)溶液中。反应物于室温在氮气中搅拌18小时，然后滴加50％HOAc水溶液猝灭，直到气体停止放出(约2mL)。该悬浮液用H2O(10mL)稀释，用Et2O(15mL)萃取。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，2∶1；增加到1∶1)，得到该醇，为无色油(164mg，0.77mmol，40％)。1H NMR(CDCl3)δ0.55-0.62(m，2H)，0.69-0.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.52-1.72(m，4H)，2.10(br.s，1H)，3.64(t，2H，J＝6.3Hz)，4.96(br.s，1H)。
制备{1-[3-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丙基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
醇(160mg，0.74mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液冷却至0℃，在其中加入粉碎的干3_分子筛(374mg)，NMO(125mg，1.07mmol)和TPAP(26mg，0.07mmol)。反应物于0℃搅拌25分钟，然后于室温再搅拌15分钟。反应物用EtOAc(8mL)稀释，并使混合物通过短硅胶柱用EtOAc洗脱。溶剂于减压下除去，得到醛，为淡黄色油(123mg，78％)。
该产物(120mg，0.56mmol)和8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(90mg，0.61mmol)的MeOH(1.5mL)溶液于室温氮气中搅拌17小时。加入NaBH4(35mg，0.93mmol)，反应物再搅拌15分钟。溶剂减压蒸发，残余物溶于CH2Cl2(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到仲胺，为橙色油(51mg，0.15mmol，26％)。1H NMR(CDCl3)δ0.57-0.63(m，2H)，0.69-0.76(m，2H)，1.42(s，9H)，1.56-1.80(m，5H)，1.80-2.06(m，3H)，2.09-2.20(m，1H)，2.68-2.87(m，4H)，3.77(t，1H，J＝6.3Hz)，5.16(br.s，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.38(d，1H，J＝4.2Hz)。
制备2-{[[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙基)-丙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
该仲胺(51mg，0.147mmol)，2-氯-甲基苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.18mmol)，DIPEA(0.04mL，0.2mmol)和KI(5mg，0.03mmol)的CH3CN(0.8mL)溶液于60℃氮气中搅拌18小时。一旦冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到叔胺，为淡橙色泡沫体(60mg，0.104mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ0.30-0.46(m，2H)，0.48-0.63(m，2H)，1.29-1.50(m，11H)，1.60-1.76(m，12H)，1.79-1.90(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，2.59-2.70(m，2H)，2.72-2.87(m，2H)，4.26(dd，1H，J＝9.5，6.5Hz)，4.50(d，1H，J＝15.6Hz)，4.63(d，1H，J＝15.0Hz)，5.10(br.s，1H)，6.98(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.26-7.32(m，3H)，7.72(dd，1H，J＝6.2，3.2Hz)，7.83(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，8.37(d，1H，J＝3.0Hz)。
制备化合物49：
该叔胺(57.6mg，0.100mmol)的冰HOAc(1.0mL)溶液中加入以HBr饱和的HOAc(0.5mL)溶液。反应物于室温搅拌1小时，加入Et2O(5mL)。产生的粘稠固体用Et2O(1mL×2)洗涤，然后在Et2O(约2mL)下用刮勺粉碎。产生的沉淀物用Et2O(1mL×2)洗涤，然后减压干燥，提供化合物49，为橙色粉末(65.7mg，0.091mmol，91％)。1H NMR(D2O)δ0.63-0.68(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)，1.46-1.67(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，1.93-2.06(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.96-3.02(m，2H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.59(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.79(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ9.6，20.4，24.3，27.6，31.8，34.3，48.0，51.8，60.5，114.3，125.9，126.9，131.0，139.3，140.6，148.1，151.2，151.7.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.1HBr·1.5C2H4O2·0.2H2O的计算值：C，43.37；H，5.39；N，9.73；Br，34.40。测得值：C，43.26；H，5.67；N，9.64；Br，34.68。
                                  实施例50
化合物50：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(5-氨基- 戊-1-基)-胺(氢溴酸盐)
[1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(188mg，0.455mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml＜1.49mmol)的CH3CN溶液中，于搅拌下加入5-溴戊腈(0.12mL，1.03mmol)。混合物于80℃加热47小时，之后，反应物冷却至室温。减压除去挥发物后，残余物溶解于CH2Cl2(20mL)。溶液用盐水(3×15mL)洗涤。水相用CH2Cl2(1×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗橙色油(306mg)。该油通过柱层析纯化(1.75cm OD，14g二氧化硅，40∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供纯化的叔胺(110mg，50％)。
上述胺(110mg)溶解于以氨饱和的CH3OH(12mL)溶液中，用Raney-镍(410mg)处理。混合物在Parr加氢器中于50psi H2下振荡加氢20小时，之后，混合物通过硅藻土过滤，浓缩得到粗黄-橙色油(124mg)。
上述胺(124mg)溶解于4N HCl(2mL)，加热至50℃保持6小时。然后混合物冷却至室温，用10N NaOH碱化(最后pH＞13)。该水相用CH2Cl2(4×10mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到粗的棕色泡沫体(83mg。该泡沫体通过硅胶径向色谱纯化(40∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供纯的游离碱(38mg，两步46％)。
采用通法D：上述游离碱(38mg)转化为氢溴酸盐，得到化合物50，为白色固体(53mg，76％)。1H NMR(D2O)δ1.14-1.28(m，2H)，1.39-1.57(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.31-241(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，2.73-2.90(m，3H)，2.96-3.03(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.47-4.57(m，2H)，7.60(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，6.0Hz)，8.31(d，1H，J＝7.0Hz)，8.62(d，1H，J＝4.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.40，23.88，26.92，27.63，27.87，39.68，48.51，52.09，60.86，114.26(2碳)，125.85，126.83(2碳)，131.17，139.29，140.47，147.92(2碳)，151.48，152.00.ES-MS m/z 364(M+H)元素分析C22H29N5·3.1HBr·2.6H2O的计算值：C，39.97；H，5.69；N，10.59；Br，37.46。测得值：C，39.96；H，5.64；N，10.62；Br，37.36。
                                  实施例51
Figure A0282563801161
化合物51：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(6-氨基- 己-1-基)-胺(氢溴酸盐)
制备N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-1-己醛：
焦碳酸二叔丁酯(1.155g，5.29mmol)加入到6-氨基-1-己醇(541mg，4.62mmol)和二异丙基乙胺(0.25mL)的THF(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌18小时，之后，减压除去挥发组分。残余物溶解于CH2Cl2(30mL)，用盐水(3×20mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤和在旋转蒸发器(rotovap)上除去，留下粗黄色油(1.090g)。
部分上述获得的油(220mg，1.01mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)，用Dess-Martinperiodinane(455mg，1.07mmol)处理。2小时后，反应物用二乙醚(20mL)稀释，用20％ w/v Na2S2O3(水溶液)处理。10分钟后进行相分离，水相用醚(3×10mL)萃取。将合并的有机相用20％ w/v Na2S2O3(1×12mL)，饱和NaHCO3水溶液(1×12mL)和盐水(1×12mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压除去，得到粗无色油(172mg)。该油通过柱层析纯化(1.75cm OD，14g二氧化硅，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到31mg所需的中间体(14％)。1H NMR(CDCl3)d 1.29-1.50(m，.13H)，1.63(pentet，2H，J＝7.4Hz)，2.42(td，2H，J＝7.2，1.6Hz)，3.06-3.12(m，2H)，4.57(br s，1H)，9.74(s，1H)。
采用通法B：[1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(62mg，0.150mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-1-己醛(31mg，0.144mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3(66mg，0.311mmol)，混合物搅拌24小时，提供粗黄色油(91mg)。
该油(91mg)溶解于4N HCl(2mL)，加热至50℃。4小时后，使反应物冷却。反应物用10N NaOH碱化(最终pH＞13)，水相用CH2Cl2(8×7mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和在旋转蒸发器上除去，得到52mg粗黄色油的游离碱。该油通过硅胶径向色谱纯化(40∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到36mg黄色膜(两步66％产率)。
采用通法D：上述游离碱(36mg)转化为氢溴酸盐，得到化合物51，为白色固体(53mg，84％)。
1H NMR(D2O)δ1.13-1.23(m，4H)，1.31-1.56(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.31-241(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.85(t，2H，J＝7.8Hz)，2.97-3.04(m，2H)，4.38(d，1H，J＝17.0Hz)，4.48-4.59(m，2H)，7.61(dd，2H，J＝6.1，3.1Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.7，5.9Hz)，8.34(d，1H，J＝8.3Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.39，20.45，25.81，26.41，27.07，27.64，28.14，39.74，48.67，52.22，60.95，114.24(2碳)，125.86，126.88(2碳)，131.01，139.21，140.49，147.99，151.55，152.12.ES-MS m/z 378(M+H)  元素分析C23H31N5-·3.1HBr·1.9H2O的计算值：C，41.69；H，5.77；N，10.57；Br，37.38。测得值：C，41.77；H，5.60；N，10.60；Br，37.36.
                                  实施例52
化合物52：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-环己烷-顺-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备4-[N-(叔丁基氧基羰基)]氨基-环己酮：
反-4-氨基环己醇氢氯化物(2.67g，1.14mol)在1N NaOH(40mL)中的溶液用CHCl3(40mL)，CH2Cl2(2×30mL)和EtOAc(4×30mL)洗涤。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩，提供要求的游离碱(0.43g)，为白色固体。反-4-氨基环己醇(0.43g，4.09mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入焦碳酸二-叔丁酯(0.89g，4.09mmol)，混合物于室温搅拌2小时。混合物减压下浓缩，产生的粗产物无需进一步纯化就可下面的反应中使用。
上述醇(～3.7mmol)和粉状3_分子筛(0.90g)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.696g，5.95mmol)和高钌酸四丙铵(0.089g，0.25mmol)，混合物搅拌过夜。减压下浓缩反应物，通过硅胶柱的短柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，提供标题化合物(0.670g，两步84％)为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.45(br s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.37-2.44(m，4H)，3.89-3.95(m，1H)，4.50(br s，1H，NH)。
按照通法B：8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(195mg，1.32mmol)和4-[N-(叔丁基氧基羰基)]氨基-环己酮(293mg，1.38mmol)的干THF(5mL)溶液中，于搅拌下加入NaBH(OAc)3(392mg，1.85mmol)，混合物于室温搅拌2小时。反应物用CH2Cl2(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释，水相用CH2Cl2(2×10mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。提供要求的仲胺，为非对映体(520mg)的混合物。通过硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH，96∶4)分离并纯化非对映体，得到顶部的低极性非对映体(179mg，39％)和较低的较大极性的非对映体(107mg，23％)，各自为橙色油。
按照N-烷基化通法：在上述顶部低极性非对映体(179mg，0.52mmol)的CH3CN(5mL)的溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.04mmol)，KI(24mg，0.14mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(149mg，0.56mmol)。混合物于60℃搅拌4小时，然后冷却，用CH2Cl2(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释。水相用CH2Cl2(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。产生的棕色油通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的烷基化顺-1，4-二胺，N1-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-顺-1，4-二胺-4-羧酸叔丁酯(142mg，47％)，为黄色油。
采用通法D：上述油(72mg，0.13mmol)转化为氢溴酸盐，同时除去N-叔丁氧基羰基保护基，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物52(67mg，82％)，为橙色固体。1H NMR(D2O)δ1.66-1.81(m，4H)，1.85-2.08(m，4H)，2.11-2.18(m，3H)，2.42-2.47(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，4.45(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57-4.63(m，1H)，4.60(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.8，6.3Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.79，23.38，24.33，25.64，27.55，27.70，27.90，43.83，46.55，58.06，59.77，114.25，125.82，127.02，130.95，139.12，140.53，147.99，151.38，152.14.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·2.9HBr·2.5H2O的计算值：C，42.16；H，5.68；N，10.69；Br，35.37。测得值：C，42.55；H，5.43；N，10.31；Br，35.28。
                                  实施例53
化合物53：制备N-{4-顺-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-氨基]-环己基}-2-氯-苯甲酰胺(氢溴酸盐)
上述二保护的胺，N1-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-顺-1，4-二胺-4-羧酸叔丁酯(参见化合物52)(70mg，0.12mmol)的CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)溶液于室温搅拌1.5小时。然后浓缩该反应物，用CH2Cl2(15mL)和1N NaOH(15mL)稀释。水层用CH2Cl2(2×10mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。在产生的粗胺(32mg)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入Et3N(0.045mL，0.32mmol)和2-氯苯甲酰氯(0.030mL，0.24mmol)，混合物搅拌过夜。反应物用CH2Cl2(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释。水层用CH2Cl2(2×5mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。粗泡沫体通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供标题酰胺(23mg，两步37％)，为黄色泡沫体.
采用通法D：上述泡沫体(23mg，0.045mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物53(27mg，83％)，为黄色固体。1H NMR(D2O)δ1.44-1.62(m，4H)，1.74-1.97(m，4H)，2.04-2.21(m，3H)，2.41-2.46(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.98-3.99(m，1H)，4.41(d，1H，J＝16.8Hz)，4.55-4.60(m，1H)，4.58(d，1H，J＝16.8Hz)，7.30-7.37(m，2H)，7.43-7.45(m，2H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.75(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.82(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.78，23.87，25.39，27.11，27.59，28.54，28.92，44.11，45.77，59.89，60.00，114.24，125.83，127.07，127.73，128.61，130.18，130.88，131.89，135.36，139.08，140.55，148.01，151.94，152.11，170.46.ES-MS m/z514(M+H)。元素分析C30H32N5OCl·2.2HBr·1.9H2O的计算值：C，49.61；H，5.27；N，9.64；Br，24.20。测得值：C，49.65；H，5.22；N，9.50；Br，24.17。
                                  实施例54
化合物54：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-环己烷-反-1，4-二胺(氢溴酸盐)
按照N-烷基化通法：在上述底部的高极性非对映体(参见化合物52)(107mg，0.31mmol)的CH3CN(5mL)溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)，KI(14mg，0.08mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(106mg，0.40mmol)，混合物于60℃搅拌7小时。产生的棕色油通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后95∶4∶1)，随后通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，提供要求的烷基化反-1，4-二胺(44mg，25％)，为透明油。
采用通法D：上述泡沫体(31mg，0.054mmol)转化为氢溴酸盐，同时除去N-叔丁氧基羰基保护基，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物54(32mg，90％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.40-1.61(m，4H)，1.86-2.30(m，7H)，2.42-2.46(m，1H)，2.76-2.84(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，4.44(d，1H，J＝16.8Hz)，4.52-4.57(m，1H)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.77(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.29(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.73，24.05，27.54，27.62，29.60，29.74，29.85，44.06，49.58，58.80，59.30，114.25，125.80，126.97，131.03，139.10，140.46，147.96，151.62，152.09.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.1H2O的计算值：C，42.11；H，5.56；N，10.67；Br，36.54。测得值：C，42.24；H，5.60；N，10.51；Br，36.50。
                                  实施例55
化合物55：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -((S)-5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基)-反-环己烷-1，4-二胺(盐酸盐)
在反-4-氨基环己醇氢氯化物(10.0g，65.9mmol)和三乙胺(18.4mL，132.0mmol)的四氢呋喃(132mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(15.31g，70.1mmol)。混合物于25℃氮气中搅拌17小时，同时加入乙酸乙酯(250mL)。溶液用水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，提供(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(13.82g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.25(m，2H)，1.31-1.39(m，2H)，1.44(s，9H)，1.94-2.03(m，4H)，3.42(bs，1H)，3.56-3.64(m，1H)，4.34(bs，1H)。
(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.80g，26.9mmol)的干二氯甲烷(67mL)溶液中顺序加入活性3_分子筛(6.54g)，4-甲基吗啉N-氧化物(5.04g，43.0mmol)和高钌酸四丙铵(380mg，1.08mmol)。混合物于25℃氮气中搅拌18小时，然后将混合物浓缩。通过硅胶柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，提供(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(5.52g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.64-1.74(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.39-2.45(m，4H)，3.97(bs，1H)，4.40(bs，1H)。
将乙酸(2.9mL，50.7mmol)，(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.32g，20.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.56g，35.7mmol)加入到(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(2.86g，19.3mmol)的四氢呋喃(78mL)溶液中，混合物于25℃搅拌3.5小时。混合物用二氯甲烷(500mL)小时，用饱和碳酸氢钠(600mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和浓缩。异构体的粗混合物通过硅胶柱层析以甲醇/二氯甲烷(4∶96)纯化，提供反-异构体的[4-((S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-反-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(2.01g，30％)。1HNMR(CDCl3)δ1.06-1.39(m，4H)，1.69(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.90-2.14(m，5H)，2.16-2.25(m，1H)，2.29(bs，1H)，2.56-2.71(m，1H)，2.72-2.88(m，2H)，3.43(bs，1H)，3.92(t，1H，J＝6.3Hz)，4.39(bs，1H)，7.04(dd，1H，J＝7.9，4.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，8.38(d，1H，J＝4.5Hz)。
通过手性HPLC，采用下列条件，测定[4-((S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-反-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的对映体纯度，为95％：仪器：Hewlett Packard 1100HPLC(VWD2)；柱：Chiral Pak AD，2.1cm×100cm；流动相：A＝90∶10己烷/含有0.1％TFA的异丙醇，B＝异丙醇；无梯度洗脱：90％A，10％B；总运行时间：25min；流量：1.0mL/min；温度：10℃；检测器：UV@254nm；注射体积：30μL.
S对映体保留时间＝5.3分钟。
R对映体保留时间＝8.1分钟。
[4-((S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-反-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.95g，5.64mmol)在干乙腈(60mL)中的悬浮液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(1.65g，6.20mmol)，二异丙基乙胺(2.0mL，11.4mmol)和碘化钾(100mg，0.60mmol)。混合物温热至60℃并在氮气中搅拌2天。将混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(80mL)，用盐水(50mL)洗涤。水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和浓缩。粗混合物通过硅胶柱层析(80g)以甲醇/二氯甲烷(4∶96)纯化，提供2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-反-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(1.82g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09(bs，2H)，1.43(s，9H)，1.68(s，9H)，1.83-2.14(m，6H)，2.47-2.63(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.79-2.95(m，1H)，3.32(bs，1H)，4.30(bs，2H)，4.46(s，2H)，6.75-6.89(m，1H)，7.00-7.13(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.32(bs，1H)。
2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-反-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸(15mL)，使氯化氢气体鼓泡通过该溶液10分钟。混合物再搅拌1.75小时，然后用乙酸(15mL)小时。40分钟内，将乙酸溶液滴加到迅速搅拌的二乙醚(300mL)的烧瓶中，在其中形成蓬松的白色沉淀物。使该醚混合物沉降并滗析。浆状物用醚(4×300mL)洗涤，在玻璃料上收集沉淀物，并用醚彻底漂洗。将该玻璃料置于真空烘箱中(40℃)达18小时，提供化合物55，为浅灰色固体(1.36g，79％)。1H NMR(D2O)δ1.34-1.1.52(m，2H)，1.57(dq，2H，J＝12.3，2.4Hz)，1.77-1.92(m，1H)，1.97-2.21(m，6H)，2.24-2.42(m，1H)，2.82(tt，1H，J＝11.6，3.1Hz)，3.09(d，2H，J＝3.9Hz)，3.13(tt，1H，J＝11.7，3.6Hz)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.71-7.77(m，3H)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ20.70，24.04，27.51，27.62，29.62，29.67，29.85，44.05，49.60，58.74，59.42，114.30(2C)，125.64，126.63(2C)，131.62，139.11，140.28，147.65，151.75，152.19.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HCl·2.5H2O·0.2Et2O的计算值：C 52.47，H 7.22，N 12.86，Cl 19.52。测得值：C 52.46，H 6.97，N 12.85，Cl19.56。
通过手性HPLC，采用下列条件，测定化合物55的对映体纯度，为97％：仪器：Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD2)；柱：ChiralPak AD，2.1cm×100cm；流动相：A＝90∶10己烷/含0.1％DEA的异丙醇，B＝异丙醇；无梯度洗脱：70％A，30％B；总运行时间：20分钟；流量：0.6mL/min；温度：5℃；检测器：UV@270nm；注射体积：20μL.
S对映体保留时间＝11.1分钟。
R对映体保留时间＝8.8分钟。
                                  实施例56
Figure A0282563801251
化合物56：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-N 2 -苄基环己烷-反-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二 胺：
Figure A0282563801252
制备N-叔丁氧基羰基-反-1，4-环己烷二胺(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider， S.E.；Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)：
通过注射泵，在6小时内，在反-1，4-环己烷二胺(8.01g，70.1mmol)的CHCl3(230mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。产生的白色悬浮液于室温再搅拌10小时，然后真空浓缩，用CH2Cl2(100mL)和饱和Na2CO3水溶液(100mL)洗涤。两层进行分离，有机层用饱和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗涤。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到标题化合物(5.30g，以Boc2O计71％)，为白色固体。
按照还原胺化通法B：6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-环己烷二胺(4.42g，20.65mmol)在干THF(100mL)中的溶液中于搅拌下加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物于室温搅拌过夜。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后94∶5∶1)，提供要求的胺(3.79g，53％)，为白色固体。
按照N-烷基化通法：在上述反-1，4-二胺(3.79g，11.0mmol)的CH3CN(55mL)溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，19.7mmol)，KI(91mg，0.55mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(2.93g，11.0mmol)，混合物于60℃搅拌过夜。产生的橙色泡沫体通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶5∶1)，提供要求的烷基化胺(3.28g，52％)，为黄色泡沫体。
上述黄色泡沫体(3.28g，5.70mmol)油溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，10mL)，混合物于室温搅拌2.5小时。然后，反应物浓缩，用CH2Cl2(80mL)和1N NaOH(75mL)稀释。水层用CH2Cl2(2×50mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，提供标题化合物(1.97g，92％)，为黄色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.10(m，2H)，1.21-1.28(m，2H)，1.45-1.58(m，4H)，1.66-1.77(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.95-2.09(m，1H)，2.17-2.35(m，1H)，2.39-2.59(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.19(s，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.55-7.62(br m，2H)，8.60(d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.85，27.32，29.31，29.84，30.97，45.61，50.03，56.58，62.37，110.77，118.96，121.36，122.23，134.74，137.52，146.34，158.32，158.60。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(140mg，0.37mmol)的干MeOH(3mL)的溶液中搅拌下加入苯甲醛(0.038mL，0.37mmol)，溶液于室温搅拌3小时。混合物真空浓缩，用1H NMR分析，再溶于MeOH(3mL)和CH2Cl2(0.8mL)。在该溶液中加入硼氢化钠(28mg，0.74mmol)，混合物于室温搅拌2小时(参见通法B)。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，用100∶1∶1至20∶1∶1的梯度洗脱)，提供游离胺(119mg，69％)，为透明油。
采用通法D：上述油(119mg，0.26mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物56(149mg，79％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.44-1.60(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.14-2.32(m，5H)，2.40-2.44(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，4.21(s，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.52-4.56(m，1H)，4.55(d，1H，J＝16.8Hz)，7.41-7.47(m，5H)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.1，6.3Hz)，8.28(d，1H，J＝7.5Hz)，8.57(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.72，24.03，27.54，27.61，28.08，28.35，29.71，44.01，48.93，56.04，58.79，59.32，114.24，125.80，126.95，129.72，130.04，131.06，131.31，139.10，140.46，147.95，151.56，152.03.ES-MS m/z 466(M+H)。元素分析C30H35N5·3.0HBr·2.0H2O的计算值：C，48.41；H，5.69；N，9.41；Br，32.20。测得值：C，48.65；H，5.92；N，9.32；Br，31.97。
                                  实施例57
化合物57：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -丁基-N1-(5，6，7，8-四 氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备N-叔丁氧基羰基-反-1，4-环己烷二胺 ref
refSmith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E.低聚硫脲的固相和溶液相有机合成J.Org.Chem.1996，61，8811-8818.
通过注射泵，在6小时内，在反-1，4-环己二胺(8.01g，70.1mmol)的CHCl3(230mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。产生的白色悬浮液于室温再搅拌10小时，然后减压下浓缩，用CH2Cl2(100mL)和饱和Na2CO3水溶液(100mL)稀释。两层进行分离，有机层用饱和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗涤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，得到要求的化合物(5.30g，71％，按Boc2O计)，为白色固体。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二 胺
按照通法B：6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-环己烷二胺(4.42g，20.65mmol)在干THF(100mL)中的溶液中，搅拌下加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩，用CH2Cl2(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，水相用CH2Cl2(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶5∶1)，提供要求的胺(3.79g，53％)，为白色固体。
按照N-烷基化通法：在上述[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-反-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(3.79g，11.0mmol)的CH3CN(55mL)溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，19.7mmol)，KI(91mg，0.55mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(2.93g，11.0mmol)。混合物于60℃搅拌过夜，冷却，浓缩，用CH2Cl2(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)稀释。水相用CH2Cl2(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。产生的橙色泡沫体通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶5∶1)，提供要求的烷基化胺(3.28g，52％)，为黄色泡沫体。
上述黄色泡沫体(3.28g，5.70mmol)溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，10mL)，混合物于室温搅拌2.5小时。然后反应物浓缩，用CH2Cl2(80mL)和1N NaOH(75mL)稀释。水层用CH2Cl2(2×50mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，提供N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(1.97g，92％)，为黄色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.10(m，2H)，1.21-1.28(m，2H)，1.45-1.58(m，4H)，1.66-1.77(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.95-2.09(m，1H)，2.17-2.35(m，1H)，2.39-2.59(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.19(s，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.55-7.62(br m，2H)，8.60(d，1H，J＝6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.85，27.32，29.31，29.84，30.97，45.61，50.03，56.58，62.37，110.77，118.96，121.36，122.23，134.74，137.52，146.34，158.32，158.60。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(0.0753g，0.20mmol)的无水MeOH(2mL)溶液中于搅拌下加入新蒸馏的丁醛(22μL，0.24mmol)。产生的混合物于室温搅拌0.5小时，减压下浓缩。残余物再溶解于无水MeOH(2mL)，加入NaBH4(15mg，0.40mmol)。产生的混合物于室温搅拌22小时。将混合物浓缩，残余物分配在CH2Cl2(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)之间。进行相分离，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(TLC级1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，随后50∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，提供23mg(30％)，标题化合物的游离碱，为淡黄色油。采用通法D：上述泡沫体(23mg，0.05mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物57(73mg，定量)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.26-1.47(m，4H)，1.48-1.65(m，4H)，1.79-1.92(m，1H)，1.93-2.34(br m，7H)，2.35-2.47(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.95-3.14(m，5H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49-4.55(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.5Hz)，7.54-7.63(m，2H)，7.72-7.84(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ13.17，19.61，20.71，24.03，27.53，27.59，28.09，28.20，28.34，29.69，44.00，45.15，56.08，58.78，59.39，114.24，125.79，126.96，131.06，139.10，140.46，147.942，151.58，152.05.ES-MS m/z 432(M+H)。元素分析C27H37N5·3.0HBr·2.1H2O的计算值：C，45.54；H，6.26；N，9.83；Br，33.66。测得值：C，45.62；H，6.07；N，9.66；Br，33.51。
                              实施例58
化合物58：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-N 2 ，N 2 -二甲基-环己烷-反-1，4-二胺(氢溴酸盐)
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(157mg，0.42mmol)的干MeOH(3mL)的溶液中搅拌下加入多聚甲醛(粉末)(17mg，0.57mmol)，溶液于室温搅拌3小时。混合物真空浓缩，由1H NMR分析，并再溶解于MeOH(2.5mL)和CH2Cl2(1mL)。在该溶液中加入硼氢化钠(32mg，0.83mmol)，混合物于室温搅拌1.5小时(参见通法A和B)。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，从50∶1∶1至10∶1∶1梯度洗脱)，提供二甲基化和单甲基化游离胺(138mg)，为不能分离的黄色泡沫体混合物。两种胺通过碱性氧化铝柱层析再纯化和分离(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后95∶5)，提供二甲基化产物(44mg，26％)和单甲基化的游离胺(21mg，13％)，两种皆为透明油。
采用通法D：上述二甲基化的胺(44mg，0.11mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物58(72mg，97％)，为白色固体。1HNMR(D2O)δ1.46-1.65(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.05-2.21(m，5H)，2.31-2.53(m，2H)，2.75-2.82(m，1H)，2.77(s，6H)，2.99-3.01(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，4.43(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.55(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.58(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，23.97，25.62，25.82，27.55，27.76，29.81，40.05，44.03，58.87，59.26，64.33，114.24，125.82，127.01，130.98，139.12，140.48，148.00，151.53，151.97.ES-MS m/z 404(M+H)。元素分析C25H33N5·3.0HBr·2.0H2O的计算值：C，44.01；H，5.91；N，10.26；Br，35.13。测得值：C，44.14；H，6.02；N，10.01；Br，34.98。
                              实施例59
化合物59：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-N 2 -甲基-环己烷-反-1，4-二胺(氢溴酸盐)
采用通法D：上述单甲基化的胺(参见化合物58)(21mg，0.054mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物59(25mg，71％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.31-1.43(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.78-1.93(m，1H)，1.99-2.31(m，6H)，2.40-2.44(m，1H)，2.63(s，3H)，2.75-2.87(m，1H)，2.98-3.01(m，3H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51-4.55(m，1H)，4.55(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.75(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.56(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，24.01，27.54，27.85，28.09，29.63，30.36，44.00，57.11，58.81，59.40，114.24，125.78，126.94，131.09，139.10，140.45，147.93，151.59，152.05.ES-MS m/z 390(M+H)。元素分析C24H31N5·2.9HBr·3.0H2O的计算值：C，42.50；H，5.93；N，10.33；Br，34.17。测得值：C，42.48；H，5.65；N，10.12；Br，34.31。
                              实施例60
化合物60：制备N-{4-反-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-氨基]-环己基}-胍(氢溴酸盐)
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-N2-苄基环己烷-反-1，4-二胺(174mg，0.46mmol)的干THF(1.5mL)溶液中加入N.N’-二-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Tetrahedron Lett.1993，34，3389)，产生的混合物于室温搅拌26小时。将反应物浓缩，通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1至5∶1∶1梯度洗脱)，提供要求的胍(51mg，18％)，为透明油。
采用通法D：上述油(51mg，0.083mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物60(50mg，85％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.22-1.34(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.79-2.21(m，8H)，2.40-2.44(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.55(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.75，24.04，27.55，28.14，30.36，31.23，31.51，44.11，50.20，58.86，59.67，114.23，125.78，126.98，130.97，139.05，140.45，147.94，151.73，152.23，156.22.ES-MS m/z 418(M+H)。元素分析C24H31N7·3.0HBr·2.0H2O·0.2C4H10O的计算值：C，41.78；H，5.68；N，13.75；Br，33.62。测得值：C，41.74；H，5.63；N，13.62；Br，33.65。
                              实施例61
化合物61：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -(1H-吲哚-3-基甲基)- N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(游离碱)。
通法B(两步还原胺化)：N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(104mg，0.28mmol)的CH3OH(5mL)溶液中加入吲哚-3-甲醛(52mg，0.36mmol)，产生的溶液于室温搅拌过夜。加入NaBH4(26mg，0.68mg)，混合物再搅拌15分钟。混合物减压下浓缩，残余物分配在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供105 mg化合物61，为白色泡沫体。1HNMR(CDCl3)δ0.93-1.30(m，3H)，1.47-2.02(m，9H)，2.20-2.25(m，1H)，2.50-2.51(m，2H)，2.65-2.76(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，3.93(s，2H)，4.10(dd，1H，J＝5.7，10.2Hz)，4.20(s，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.15-7.21(m，4H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66-7.69(m，1H)，8.23(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.60(d，1H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.22，27.63，29.71，30.34，31.43，33.00，33.14，42.46，46.01，56.15，57.61，62.78，111.30，111.65，115.35，119.00(2碳)，119.78，121.59，121.88，122.40，122.60，122.78，127.31，134.03，135.12，136.78，137.87，145.03，146.74，158.77，159.11.ES-MS m/z 505(M+H)。元素分析C32H36N6·0.5H2O·0.5CH2Cl2的计算值：C，70.19；H，6.89；N，15.11。测得值：C，69.94；H，6.81；N，15.15。
                                  实施例62
化合物62：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -(吡啶-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
采用通法B(两步还原胺化)：N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(98mg，0.26mmol)与吡啶-2-甲醛(30μL，0.32mmol)在CH3OH(5mL)中反应2.5小时，与NaBH4(27mg，0.71mmol)反应15分钟，随后粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供79mg(65％)标题化合物的游离碱，为无色油。
采用通法D：上述油(79mg，0.17mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物62(126mg，85％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.45-1.63(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.02-2.45(m，7H)，2.79-2.86(m，1H)，2.99-3.01(m，2H)，3.25-3.33(m，1H)，4.41-4.60(m，5H)，7.56-7.61(m，2H)，7.75-7.82(m，5H)，8.22-8.30(m，2H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)，8.69(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，24.03，27.55(2碳)，28.06，28.31，29.67，43.99，47.18，57.04，58.78，59.21，114.22，125.83，126.41，126.60，127.03，130.91，139.10，140.51，143.47，146.81，148.02，148.03，151.48，151.97.ES-MS m/z467(M+H)。元素分析C29H34N6·4.2HBr·3.7H2O的计算值：C，39.89；H，5.26；N，9.63；Br，38.44。测得值：C，39.95；H，5.19；N，9.61；Br，38.45。
                              实施例63
化合物63：制备1-N’-[反-4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹 啉-8-基)-氨基]-环己基-N，N-二甲基甲脒(氢溴酸盐)
采用L.Cai(Y.Han和L.Cai Tetrahedron Lett.1997，38(31)，5423-5426)的方法，2-吡啶磺酰氯(71mg，0.40mmol)的DMF(1mL)溶液于室温搅拌10分钟。然后加入N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(100mg，0.267mmol)，混合物于室温搅拌2小时。然后真空除去DMF，残余物溶于二氯甲烷，顺序用饱和碳酸钠水溶液，随后用蒸馏水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，提供两种产物：1-N’-[反-4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-环己基-N，N-二甲基甲脒(52mg(45％))和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺(41mg，29％)。甲脒的光谱数据如下：1HNMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.56(m，2H)，1.67(m，2H)，1.79-1.91(m，3H)，2.21(m，1H)，2.51(m，1H)，2.74-2.81(m，3H)，2.83(s，6H)，4.06(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，4.17(s，2H)，7.16(m，5H)，7，41(d，1H，J＝8.1Hz)，7.44(br s，1H(NH))，7.68(br s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.8Hz)。这种磺酰胺在1H NMR光谱(CDCl3中)显示过宽的共振，因此，在此步骤未能完全鉴定，而是直接进行成盐反应。
1-N’-[反-4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-环己基-N，N-二甲基甲脒(52mg，0.120mmol)溶于乙酸(1mL)，在其中加入饱和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后搅拌混合物，按方法D沉淀和分离，得到化合物63，为白色结晶(36mg)。1H NMR(D2O)。δ1.45(m，4H)，1.82-2.20(m，7H)，2.42(m，1H)，3.74(dd，1H，J＝10.5，11.1Hz)，2.94(s，3H)，2.99(m，2H)，3.16(s，3H)，3.33(m，1H)，4.41(d，1H，J＝15.3Hz)，4.52(d，1H，J＝15.3Hz)，4.54(m，1H)，7.58(m，2H)，7.75(m，2H)，7.77(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.1，5.7Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.73，24.04，27.54，28.10，30.34，32.07，32.32，36.05，43.21，44.11，56.62，58.79，59.36，114.21，125.78，126.99，130.92，139.03，140.45，147.99，151.68，152.19，155.22.ES-MS m/z 431(M+H)；元素分析(C26H34N6×2.9HBr×2.7H2O)计算值：C，43.74；H，5.97；N，11.77；Br 32.46。测得值：C，43.81；H，5.70；N，11.44；Br，32.39。
                                  实施例64
Figure A0282563801361
化合物64：制备N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-环己烷-反-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺
N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺(由上述反应，41mg，0.079mmol)溶解在乙酸(1mL)，在其中加入饱和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后搅拌混合物，按方法D沉淀和分离，得到化合物64，为白色结晶固体(52mg)。1H NMR(D2O)δ1.20-2.16(一系列m，9H)，2.38(m，1H)，2.60(m，1H)，2.82(m，1H)，2.98(m，2H)，3.10(m，1H)，3.62(m，1H)，4.46(d，1H，J＝15.3Hz)，4.49(m，1H)，4，51(d，1H，J＝15.3Hz)，7.56(m，2H)，7.73(m，3H)，7.94(m，1H)，8.06(m，1H)，8.26(m，1H)，8.56(m，2H)。13C NMR(D2O)δ20.70，27.51，28.25，30.44，32.47，44.04，49.31，52.58，58.81，59.48，114.18，122.92，125.74，126.97，128.47，130.87，138.98，140.25，140.38，147.90，150.28，151.72，152.19.ES-MS m/z517(M+H)；元素分析(C28H32N6O2S×2.6HBr×3.3H2O)计算值：C，42.76；H，5.28；N，10.69；Br 26.42。测得值：C，42.86；H，5.07；N，10.32；Br，26.77。
                                  实施例65
化合物65：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 4 -(1H-吲哚-2-基甲基)- N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-环己烷-1，4-二胺.
制备2-羟基甲基吲哚：
吲哚-2-羧酸(485mg，3.01mmol)的THF(20mL)溶液在氮气中冷却至0℃，向其加入LiAlH4(248mg，6.2mmol)在THF(6mL)中的悬浮液。产生的绿色悬浮液于室温搅拌4小时。通过缓慢加入80％MeOH水溶液(1.0mL)来猝灭该反应，减压蒸发溶剂。残余物悬浮于MeOH，通过硅藻土过滤，用MeOH漂洗。将滤液减压浓缩，得到黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2，19∶1然后9∶1)，得到为浅灰色固体的醇(357mg，2.43mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(t，1H，J＝6.0Hz)，4.83(d，2H，J＝6.0Hz)，6.42(d，1H，J＝1.5Hz)，7.11(td，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.20(td，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.59(d，1H，J＝6.9Hz)，8.33(br s.，1H)。
制备吲哚-2-甲醛：
该醇(341mg，2.32mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入活性MnO2(2.40g，22.1mmol)。该悬浮液于室温搅拌2.5小时，然后用CH2Cl2稀释，通过硅藻土吸滤。滤液减压下浓缩，提供粗醛，为橙色固体(288mg，1.98mmol，86％)。1HNMR(CDCl3)δ7.18(td，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.29(d，1H，J＝1.5Hz)，7.37-7.50(m，2H)，7.76(d，1H，J＝6.9Hz)，9.18(br s.，1H)，9.86(s，1H)。
制备化合物65：
该醛(74mg，0.51mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-环己烷-1，4-二胺(189mg，0.50mmol)在MeOH(5mL)中的溶液于室温在氮气中搅拌20小时。加入NaBH4(39mg，1.0mmol)，反应物再搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，残余物溶解于CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到化合物65，为淡黄色固体(118mg，0.23mmol，47％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88-1.13(m，2H)，1.16-1.29(m，1H)，1.39-1.52(m，1H)，1.63-1.73(m，1H)，1.80-2.04(m，6H)，2.19-2.23(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.81-2.94(m，1H)，3.91(s，2H)，4.09(dd，1H，J＝9.9，5.9Hz)，4.18(s，2H)，6.27(s，1H)，7.02-7.21(m，5H)，7.28(d，1H，J＝10.2Hz)，7.43(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.45-7.48(m，1H)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66-7.69(m，1H)，8.60(d，1H，J＝4.2Hz)，8.69(br s.，1H)。13C NMR(CDCl3)δ21.8，27.3，29.3，29.9，31.0，32.7，32.9，44.4，45.7，56.1，57.2，62.1，99.6，110.6，110.9，118.6，119.5，120.0，121.2，121.3，121.5，122.2，128.5，133.6，134.7，135.8，137.4，138.3，144.6，146.4，158.4，158.5.ES-MS m/z 505(M+H)。元素分析C32H36N6·CH2Cl2·0.1H2O的计算值：C，67.07；H，6.51；N，14.22。测得值：C，67.34；H，6.55；N，14.23。
                                  实施例66
化合物66：制备顺-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吗啉-4-基-环己基)- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺
按照对化合物67所述制备顺-(4-吗啉-4-基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.75(m，12H)，1.85-1.92(m，1H)，2.01-2.18(m，1H)，2.54(t，4H，J＝4.5Hz)，2.76-2.81(m，2H)，2.92(br m，1H)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz)，3.87-3.93(m，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.36(d，1H，J＝9.0Hz)，8.39(d，1H，J＝6.0Hz)。
上述胺(69.0mg，0.22mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(70.0mg，0.26mmol)，N，N-二异丙基乙胺(50μL，0.28mmol)和碘化钾(3.7mg，0.02mmol)在CH3CN(1.5mL)中于60℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，NH4OH/MeOH/CH2Cl2，1∶1∶98然后1∶2∶97)，提供要求的化合物(56.8mg，47％)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.34(m，2H)，1.45-1.66(m，11H)，1.88-2.01(m，4H)，2.05-2.16(m，4H)，2.40(br m，4H)，2.54(t，1H，J＝4.4Hz)，2.59(t，1H，J＝3.9Hz)，2.68-2.73(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.61-3.71(m，4H)，4.29(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.43(s，2H)，6.829(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.61-7.70(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.32(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)。
上述固体(56.8mg，0.10mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入氢溴酸的乙酸溶液(0.5mL)，反应混合物搅拌1小时。加入二乙醚直到提供化合物67的沉淀，为淡黄色固体(49.1mg，62％)。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，6H)，2.12-2.36(m，8H)，2.98-3.99(m，4H)，3.11(br m，2H)，3.31(br t，2H)，3.64(br m，2H)，3.91(m，2H)，4.07(br m，2H)，7.565(dd，2H，J＝6.0，3.2Hz)，7.72-7.77(m，3H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.52(d，1H，J＝6.0Hz)。13C NMR(D2O)δ20.73，23.37，24.35，24.46，25.70，27.50，43.76，50.48，57.69，59.40，63.50，63.78，114.25，125.73，126.91，131.23，139.12，140.44，147.84，151.29，152.19.ES-MS m/z 446[M+H]+。元素分析C27H35N5O·3.0HBr·2.0HXO的计算值：C，44.83；H，5.71；N，9.68；Br，33.14。测得值：C，44.88；H，5.72；N，9.49；Br，33.13。
                              实施例67
化合物67：制备反-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吗啉-4-基-环己基)- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
制备(4-吗啉-4-基-环己基胺)-氨基甲酸叔丁酯：
(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(426mg，2.00mmo1)和吗啉(175μL，2.00mmol)在CH2Cl2(25mL)和乙酸(120μL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol)，混合物于室温搅拌过夜。混合物减压下浓缩，用饱和碳酸钠水溶液(30mL)稀释。水层用CH2Cl2(4×20mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2，1∶9)，提供标题化合物，为白色固体(76.2mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.17(m，6H)，1.25-1.38(m，4H)，1.44(s，9H)，1.93(d，2H，J＝12.0Hz)，2.07(d，2H，J＝12.0Hz)，2.12-2.17(m，2H)，3.25-3.36(br m，1H)，4.35(br m，1H)，4.81(br d，1H)。
制备4-吗啉-4-基-环己基胺：
上述乙酰胺(60.7mg，0.21mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物溶解在NaOH(10N)加等体积的水中。水层用CH2Cl2(5×10mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩，提供产物，为灰白色固体(33.5mg，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.27(m，4H)，1.39(s，2H)，1.88(dd，1H，J＝10.5，2.4Hz)，2.16(tt，1H，J＝11.3，3.2Hz)，2.53(t，4H，J＝4.7Hz)，2.61(tt，4H，J＝10.8，3.6Hz)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz)。
制备反-(4-吗啉-4-基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺：
上述胺(50.2mg，0.27mmol)和6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(40.1mg，0.27mmol)在MeOH(2mL)中于室温搅拌过夜，以形成亚胺。在上述溶液中加入硼氢化钠(20.6mg，0.544mmol)，混合物再搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物中加入CH2Cl2和NaOH(0.5N)，直到呈碱性。混合物以CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2然后NH4OH/CH2Cl2，1∶99)，提供要求的胺(35.9mg，42％)，为黄色油。1HNMR(CDCl3)δ1.24-1.29(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.95-2.16(m，8H)，2.56(t，3H，J＝4.5Hz)，2.75-2.79(m，2H)，3.41(s，2H)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz)，3.92(t，1H，J＝6.0Hz)，7.02-7.06(m，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz)，8.37(d，1H，J＝3.0Hz)。
制备反-2-{[(4-吗啉-4-基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪 唑-1-羧酸叔丁酯：
上述胺(35.9mg，0.11mol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(36.7mg，0.14mmol)，N，N-二异丙基乙胺(25μL，0.14mmol)和碘化钾(1.8mg，0.01mmol)在CH3CN(1mL)中于60℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2然后NH4OH/CH2Cl2，1∶99)，提供要求的化合物(33.7mg，54％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.36(m，3H)，1.49-1.68(m，11H)，1.89-1.97(m，4H)，2.02-2.14(m，4H)，2.49-2.52(m，4H)，2.59(br t，1H)，2.67-2.84(m，2H)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz)，4.24(t，1H，J＝6.0Hz)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz)，6.834(dd，1H，J＝7.5，4.7Hz)，7.08(d，1H，J＝6.3Hz)，7.22-7.25(m，2H)，7.34-7.69(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，8.32(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
制备(S)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吗啉-4-基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-胺(氢溴酸盐)：
上述油(33.7mg，0.062mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中加入氢溴酸的乙酸溶液(1mL)，反应混合物搅拌1小时。加入二乙醚，直到提供化合物67的沉淀，为淡黄色固体(28.9mg，63％)。1H NMR(D2O)δ1.48-1.61(m，4H)，1.82-1.88(m，2H)，2.07-2.39(m，6H)，2.75-2.81(br t，2H)，2.99(br d，2H，J＝4.5Hz)，3.19(t，2H，J＝10.7Hz)，3.44(br d，2H，J＝12.3Hz)，3.76(br td，2H，J＝12.3Hz)，4.09(br d，2H，J＝11.7Hz)，4.39-4.57(m，3H)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.74-7.77(m，3H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.68，23.95，25.72，25.93，27.52，27.80，29.81，43.97，49.29，58.82.59.19，64.38，64.77，114.23，125.79，126.96，131.07，139.11，140.45，147.95，151.53，151.95.ES-MS m/z 446[M+H]+，468[M+Na]+。元素分析C27H35N5O·3.0HBr·3.0H2O的计算值：C，43.68；H，5.97；N，9.43；Br，32.29。测得值：C，43.72；H，5.76；N，9.25；Br，32.06。
                                  实施例68
化合物68：制备N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-嘧啶-2-基甲基-N- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-反环己烷-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备嘧啶-2-羧酸甲酯：
于0℃，在饱和HCl(g)/MeOH溶液(40mL)中加入2-氰基嘧啶(1.97g，18.7mmol)的MeOH(6mL)溶液。溶液于室温搅拌30分钟，倒入二乙醚(200mL)中，得到无色沉淀物，通过过滤收集。粗产物溶解于H2O(50mL)，用饱和NaHCO3(水溶液)和10％HCl(水溶液)调节pH至4，然后用CHCl3(5×25mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到无色固体(1.49g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ4.08(s，3H)，7.51(t，1H，J＝5.1Hz)，8.96(d，2H，J＝5.1Hz)。
于-78℃，30分钟内，在嘧啶-2-羧酸甲酯(243mg，1.76mmol)的THF(17mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，0.47mL，0.47mmol)，该溶液-78℃搅拌15分钟。滴加乙酸(0.25mL，4.4mmol)，并使溶液升温至室温，然后真空浓缩。残余物溶解于H2O(15mL)，用10％HCl(水溶液)调节pH至4，然后用CHCl3(4×10mL)萃取。将合并的有机萃取液由饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色液体(156mg)。采用1H NMR测定该粗产物，为嘧啶-2-甲醛，嘧啶-2-羧酸甲酯，和THF(分别为1.0∶1.7∶7.7)的混合物，该混合物无需进一步纯化可用于下一反应。
采用通法B：上述粗醛(156mg)和N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己烷-反-1，4-二胺(68mg，0.18mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(114mg，0.538mmol)，混合物于室温搅拌1.5小时。粗产物溶解于饱和HBr/AcOH(2mL)，于室温搅拌5分钟。用10N NaOH(水溶液)使该溶液呈碱性，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供无色油(50mg)。
采用通法D：上述油(50mg，0.11mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物68(78mg，85％)，为无色固体。1H NMR(D2O)δ1.58(m，4H)，1.89(m，1H)，2.03-2.45(m，7H)，2.84(m，1H)，3.00(m，2H)，3.30(m，1H)，4.42-4.60(m，5H)，7.50(t，1H，J＝5.1Hz)，7.58(m，2H)，7.78(m，3H)，8.29(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)，8.79(d，2H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.73，24.04，27.56，28.08，28.33，29.73，44.05，48.59，56.44，58.80，59.26，114.24，121.65，125.84，127.02，130.91，139.12，140.51，148.03，151.51，152.00，158.38，160.98.ES-MS m/z 468(M+H)。元素分析C28H33N7·3.9HBr·3.2H2O·0.2C4H10O的计算值：C，40.43；H，5.34；N，11.46；Br，36.42。测得值：C，40.37；H，5.05；N，11.35；Br，36.58。
                                  实施例69
化合物69：制备N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-反-环己烷-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备反-(4-氰基-4-二烯丙基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：
于0℃，(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.07g，14.4mmol)和二烯丙基胺(1.78mL，14.4mmol)在无水ClCH2CH2Cl(25mL)的溶液中在搅拌下加入异丙醇钛(IV)(4.28mL，14.4mmol)。反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后混合物冷却至0℃，剧烈搅拌下加入氰化二乙基铝(1M在甲苯中，17ml，17mmol)。使反应物升温至室温，再搅拌3.5小时，之后加入CH2Cl2(30mL)，EtOAc(40mL)和硅藻土(3g)。反应混合物冷却至0℃，剧烈搅拌下缓慢加入水(8mL)，于室温再搅拌5分钟后，过量水用Na2SO4淬灭。最终混合物然后通过硅藻土过滤，减压下浓缩，进行快速硅胶层析(己烷/EtOAc，4∶1)，提供要求的腈(3.11g，两步68％)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.53-1.59(m，3H)，1.78-1.99(m，2H)，2.07(d，2H，J＝9Hz)，2.28(d，2H，J＝12Hz)，3.33(t，4H，J＝4.5Hz)，3.37-3.55(br m，1H)，4.33-4.53(br m，1H)，5.12-5.24(m，4H)，5.82-5.94(m，2H)。
制备反-(4-二烯丙基氨基-4-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：
于0℃，在上述腈(3.11g，9.7mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加溴化甲基镁(3.0M的Et2O溶液，10.0mL，29.2mmol)。添加后，使反应物升温至RT并搅拌过夜。然后反应用饱和NaHCO3水溶液终止(50mL)，用EtOAc(30mL)稀释，两层进行分离。水层用EtOAc(1×20mL)和CH2Cl2(1×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，提供要求的产物(19％)和N-(4-二烯丙基氨基-4-甲基-环己基)-乙酰胺(72％)的粗混合物。产生的粗的黄色油(1.21g)无需进一步纯化就可在下一步使用。
制备反-N，N-二烯丙基-1-甲基-环己烷-1，4-二胺：
上述粗混合物在干CH2Cl2(4mL)的溶液中于搅拌下加入TFA(4mL)，反应物于RT搅拌2.5小时。反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，减压下浓缩。残余物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用1N NaOH(1×40mL)洗涤，水相用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，提供黄色油(0.840g，12％要求的胺)。
将上述副产物，N-(4-二烯丙基氨基-4-甲基-环己基)-乙酰胺(0.1979g，0.79mmol)溶解于6N HCl(6mL)并回流6小时。将反应物冷却至RT，并用10N NaOH使之呈碱性，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，得到要求的伯胺(0.1063g，65％)，为黄色/绿色油，无需进一步纯化就可用于下一反应。
制备2-{[反-(4-氨基-4-甲基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并 咪唑-1-羧酸叔丁酯：
按照通法B：6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.0895g，0.61mmol)和上述粗N，N-二烯丙基-1-甲基-环己烷-1，4-二胺(0.1063g，0.51mmol)在干THF(5mL)的溶液中于搅拌下加入AcOH(5滴)和NaBH(OAc)3(0.1805g，0.85mmol)，混合物于室温搅拌过夜。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后95∶4∶1)，提供要求的胺(75.2mg，36％)，为无色油。
按照N-烷基化通法：在上述合并的胺(0.1842g，0.54mmol)的CH3CN(4mL)溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)，KI(4.5mg，0.027mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.1449g，0.54mmol)。混合物于60℃搅拌过夜。产生的橙色油通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后89∶10∶1)，提供要求的烷基化胺(0.1364g，44％)，为橙色泡沫体。
上述烷基化胺(0.1364g，0.24mmol)在干CH2Cl2(4mL)的溶液中搅拌下加入N，N-二甲基巴比妥酸(0.1869g，1.2mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.028g，0.024mmol)，混合物于室温搅拌64小时。反应物用CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。进行相分离，水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1)，提供要求的胺(28.9mg，25％)和单烯丙基-保护的胺(51.0mg，40％)。
制备2-{[反-(4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
在上述要求的伯胺(28.9mg，0.059mmol)的干THF(1.5mL)溶液中于搅拌下加入焦碳酸二叔丁酯(47mg，0.22mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应物减压下浓缩，残余物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供保护的胺(25mg，71％)，为无色油。
采用通法D：上述油(25mg，0.042mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物69(23mg，82％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.29(s，3H)，1.56-1.78(m，4H)，1.79-2.04(m，4H)，2.07-2.27(m，3H)，2.38-2.48(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.99(d，2H，J＝5.4Hz)，4.42(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.8Hz)，4.54-4.61(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72-7.81(m，3H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，24.24，26.56，26.86，27.50，34.87，35.05，43.78，53.48，58.03，59.84，114.21，125.76，126.97，131.05，139.08，140.46，147.91，151.38，152.11.ES-MS m/z 390(M+H)。元素分析C24H31N5·2.9HBr·3.1H2O的计算值：C，42.39；H，5.94；N，10.30；Br，34.08。测得值：C，42.30；H，5.69；N，10.11；Br，34.18。
                                  实施例70
Figure A0282563801461
化合物70：制备N 1 -烯丙基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-甲基-N- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-反-环己烷-1，4-二胺(氢溴酸盐)：
上述单烯丙基-保护的胺(51mg，0.10mmol)通过硅胶径向色谱再纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1然后25∶1∶1)，提供单烯丙基-保护的胺(24.6mg，20％)，为橙色油。
采用通法D：上述油(25mg，0.047mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物70(32mg，94％)，为灰白色固体。1H NMR(D2O)δ1.29(s，3H)，1.55-1.95(br m，7H)，2.01-2.22(m，6H)，2.38-2.45(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.97-3.02(m，2H)，3.65(d，2H，J＝6.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，4.59-4.65(m，1H)，5.44(d，1H，J＝16.2Hz)，5.48(d，1H，J＝23.1Hz)，5.86-6.00(m，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.72-7.81(m，3H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ14.52(Et2O)，20.70，23.66，24.11，24.33，26.08，27.49，33.48，33.85，43.72，44.50，66.47(Et2O)，114.20，123.96，125.78，127.03，128.43，130.95，139.08，140.51，147.95，151.28，152.12.ES-MS m/z 430(M+H)。元素分析C27H35N5·3.0HBr·2.9H2O的计算值：C，44.76；H，6.09；N，9.67；Br，33.08。测得值：C，45.00；H，5.96；N，9.61；Br，32.72。
                                  实施例71
Figure A0282563801471
化合物71：制备N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-反-环己烷-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备反-(4-氰基-4-二烯丙基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：
于0℃，在(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.55g，16.6mmol)和二烯丙基胺(2.05mL，16.6mmol)在无水ClCH2CH2Cl(30mL)的溶液中搅拌下加入异丙醇钛(IV)(4.95mL，16.6mmol)。反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。混合物然后冷却至0℃，剧烈搅拌下加入氰化二乙基铝(1M甲苯溶液，19.6ml，19.6mmol)。使反应升温至室温，并再搅拌5小时，之后，加入CH2Cl2(40mL)，EtOAc(40mL)和硅藻土(4g)。反应混合物冷却至0℃，剧烈搅拌下缓慢加入水(10mL)，于室温再搅拌5分钟后，用Na2SO4淬灭过量水。然后，最终混合物在硅藻土上过滤，减压下浓缩，在硅胶上进行快速层析(己烷/EtOAc，4∶1)，提供要求的腈(2.62g，两步66％)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，4H)，1.77-1.99(m，2H)，2.07(d，2H，J＝9Hz)，2.28(d，2H，J＝12Hz)，3.33(t，4H，J＝6.0Hz)，4.33-4.53(br m，1H)，5.11-5.24(m，4H)，5.82-5.95(m，2H)。
制备反-(4-二烯丙基氨基-4-苯基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：
在上述腈(1.00g，3.1mmol)的无水THF(16mL)溶液中于0℃滴加溴化苯基镁(3.0M的Et2O溶液，3.1mL，9.4mmol)。添加完毕，使反应物升温至RT并搅拌3小时。然后反应用饱和NH4Cl水溶液(40mL)终止，用EtOAc(30mL)稀释，两层进行分离。水层用EtOAc(1×20mL)和CH2Cl2(1×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，4∶1)，提供要求的产物(0.2057g，32％)和N-(4-二烯丙基氨基-4-苯基-环己基)-苯甲酰胺(0.11g，17％)为白色固体。
制备反-N，N-二烯丙基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺：
在上述要求的产物(0.2057g，0.56mmol)的干CH2Cl2(2mL)溶液中于搅拌下加入TFA(2mL)，反应物于RT搅拌4小时。反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，减压下浓缩。残余物用CH2Cl2(20mL)稀释，用1N NaOH(1×30mL)洗涤，水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，提供黄色油(0.1055g，70％)。产生的胺无需进一步纯化就可在下一反应中使用。
上述副产物，反-N-(4-二烯丙基氨基-4-苯基-环己基)-苯甲酰胺(0.4558g，1.22mmol)溶解于H2O(2.5mL)，6N HCl(3.5mL)和THF(2mL)的溶液，回流过夜。反应冷却至RT，用H2O(15mL)稀释，用10N NaOH使之呈碱性，之后，水溶液用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后89∶10∶1)，提供要求的伯胺(80mg，24％)，为黄色油。
制备2-{[反-(4-氨基-4-苯基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并 咪唑-1-羧酸叔丁酯：
按照通法B(使用NaBH4分步还原胺化)：在6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.099g，0.67mmol)和N，N-二烯丙基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺(0.181g，0.48mmol)的干MeOH(3mL)的溶液中搅拌下加入NaBH4(0.051g，1.3mmol)，2小时后，混合物于室温再搅拌2小时。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后75∶1∶1)，提供要求的胺(150mg，56％)，为淡黄色油。
按照N-烷基化通法：上述胺(0.150g，0.37mmol)的CH3CN(2mL)溶液中搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)，KI(3mg，0.019mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.099g，0.37mmol)。混合物于60℃搅拌过夜。产生的浅灰色泡沫体通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1)，提供要求的烷基化胺(0.149g，64％)，为黄色油。
上述烷基化胺(0.149g，0.24mmol)的干CH2Cl2(2.5mL)溶液中搅拌下加入N，N-二甲基巴比妥酸(0.1841g，1.2mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.068g，0.06mmol)，混合物于室温搅拌64小时。反应物用CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。进行相分离，水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1，然后20∶1∶1)，提供脱保护的胺(28.9mg，25％)和单烯丙基-保护的胺(70.1.0mg，54％，90％，纯度)。
制备2-{[反-(4-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基-环己基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
上述要求的伯胺(28.9mg，0.13mmol)的干THF(2mL)溶液中于搅拌下加入焦碳酸二叔丁酯(42mg，0.19mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应物减压下浓缩，残余物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1)，提供boc-保护的胺(34mg，44％)，为无色油。
采用通法D：上述油(24mg，0.037mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体得到化合物71(24mg，85％)，为浅灰色固体。1H NMR(D2O)δ1.80-1.99(m，3H)，2.00-2.27(m，5H)，2.28-2.53(m，4H)，2.89-3.04(m，3H)，4.47(d，1H，J＝16.8Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60-4.68(m，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.55-7.61(m，2H)，7.71-7.81(m，3H)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.74，24.26，24.54，26.75，27.53，34.29，34.46，43.85，57.40，58.08，59.61，114.24，125.12，125.79，126.97，129.40，129.64，131.08，139.14，140.51，140.91，147.94，151.34，152.04.ES-MS m/z 452(M+H)。元素分析C29H33N5·2.7HBr·5.3H2O的计算值：C，45.50；H，6.10；N，9.15；Br，28.18。测得值：C，45.43；H，5.43；N，8.93；Br，28.23。
                                  实施例73
Figure A0282563801501
化合物73(R)和(S)：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢 -喹啉-8-基)-环己-2-烯-反-1，4-二胺的两种非对映体
按照B_ckvall等(J.Am.Chem.Soc.1985，107，3676-3686.)报道的方法，由1，3-环己二烯制备顺-1-乙酰氧基-4-氯-2-环己烯。
顺-1-乙酰氧基-4-氯-2-环己烯(6.87g，39.4mmol)的DMF(160mL)的溶液中搅拌下加入叠氮化钠(5.29g，81.1mmol)，产生的混合物于室温搅拌2小时。反应混合物倒入盐水(160mL)中，用二乙醚(300mL)和水(80mL)稀释。进行相分离，有机相用盐水(5×50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩，提供6.13g(85％)的反-1-乙酰氧基-4-叠氮基-2-环己烯，为淡红色油，无需进一步纯化就可使用。
反-1-乙酰氧基-4-叠氮基-2-环己烯(6.13g，33.9mmol)，Lindlar催化剂(1.18g)和焦碳酸二叔丁酯(11.35g，52.1mmol)在甲醇(170mL)中的混合物于大气压下加氢19小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩，产生的油通过硅胶柱层析纯化(6∶1己烷-乙酸乙酯)，提供6.70g(77％)的反-1-乙酰氧基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯，为白色固体。
反-1-乙酰氧基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯(6.70g，26.3mmol)的甲醇(130mL)溶液中加入固体K2CO3(7.50g，54.4mmol)，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物浓缩，残余物溶解于CH2Cl2(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。进行相分离，水相以CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1 CH2Cl2-CH3OH)，提供3.38g(60％)的反-1-羟基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.52-1.57(m，1H)，2.05-2.14(m，3H)，4.20-4.26(br s，2H)，4.45(br s，1H)，4.47-4.60(m，1H)，5.70(d，1H，J＝10.2Hz)，5.81(d，1H，J＝10.2Hz)。
反-1-羟基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯(2.93g，13.8mmol)在六氯丙酮(70mL)中的混合物中加入三苯基膦(7.51g，28.6mmol)，混合物于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，获得的油通过硅胶柱层析纯化(10∶1己烷-乙酸乙酯)，提供1.98g(62％)的顺-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-2-环己烯，为黄色固体。
顺-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-2-环己烯(1.85g，8.00mmol)的DMF(40mL)溶液中搅拌下加入叠氮化钠(1.17g，18.0mmol)，产生的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物倒入盐水(40mL)中用乙酸乙酯(120mL)和水(20mL)稀释。进行相分离，有机相用盐水(4×25mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(10∶1己烷-乙酸乙酯)，提供1.14g(60％)的反-1-叠氮基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯，为无色油。
反-1-叠氮基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯(1.14g，4.79mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.60g，10mmol)，混合物于室温搅拌20小时。将混合物浓缩，由此获得的产物通过硅胶柱层析纯化(10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，随后通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，100∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.32g(31％)的反-1-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.92(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，3.32(br s，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.47-4.60(m，1H)，5.57-5.77(m，2H)。
采用通法B：反-1-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己烯(0.222g，1.05mmol)和6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.304g，2.06mmol)在THF(10mL)中与NaBH(OAc)3(0.423g，2.00mmol)反应4小时，随后粗产物通过硅胶柱层析纯化(25∶1 CH2Cl2-CH3OH)，提供0.277g(77％)的N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-N4-(叔丁氧基羰基)-环己-2-烯-反-1，4-二胺，为黄色泡沫体。
采用N-烷基化通法：N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-N4-(叔丁氧基羰基)-环己-2-烯-反-1，4-二胺(0.277g，0.81mmol)，1-叔-(丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.327g，1.22mmol)，催化剂碘化钾(14mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.61mmol)的CH3CN(8mL)的溶液于60℃加热20小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，随后通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-N1-(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(叔丁氧基羰基)-环己-2-烯-反-1，4-二胺的两种非对映体，129mg(28％)的白色泡沫体和18mg(4％)的白色固体。
通法D：主要非对映体(100mg)转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物73(R)(103mg，88％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.45-1.57(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，2.00-2.17(m，4H)，2.48-2.52(m，1H)，2.93(br d，2H，J＝5.1Hz)，3.61-3.63(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，4.38-4.46(m，2H)，4.55(d，1H，J＝16.8Hz)，5.88(br d，1H，J＝10.5Hz)，6.25(d，1H，J＝10.5Hz)，7.52-7.57(m，2H)，7.69-7.77(m，3H)，8.22(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz；13C NMR(D2O)δ20.63，23.56，27.14，27.30，27.52，42.75，47.46，56.83，60.11，114.17，125.84，127.00，128.66，130.94，133.97，139.22，140.59，147.98，151.38，151.46；ES-MS m/z 374(M+H)。元素分析C23H27N5·3.0HBr·2.9H2O的计算值：C，41.33；H，5.40；N，10.48；Br，35.86。
测得值：C，41.14；H，5.15；N，10.28；Br，36.10。
通法D：次要非对映体(18mg)转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物73(S)(15mg，68％)，为白色固体。1HNMR(D2O)δ1.45-1.56(m，1H)，1.73-1.90(m，2H)，2.03-2.37(m.5H)，2.96(d，2H，J＝4.8Hz)，3.66-3.70(m，1H)，3.89-3.91(m，1H)，4.34-4.46(m，2H)，4.52(d，1H，J＝16.2Hz)，5，75(d，1H，J＝10.25Hz)，6.05(d，1H，J＝10.2Hz)，7.53-7.56(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，8.52(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.56，24.42，25.14，27.03，27.40，43.22，47.65，57.18，58.39，114.24，125.76，126.90，128.40，131.22，135.51，139.13，140.42，147.75，150.87，152，02；ES-MS m/z 374(M+H)。元素分析C23H27N5·3.0HBr·3.1H2O的计算值：C，41.10；H，5.43；N，10.42；Br，35.67。测得值：C，41.38；H，5.09；N，10.35；Br，35.36。
                                  实施例74
Figure A0282563801531
化合物74：制备(Z)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺
制备((Z)-4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A0282563801532
(Z)-4-氯-2-丁烯基胺盐酸盐(1.0g，7.0mmol)在THF(35mL)和水(0.2mL)中的悬浮液中搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)，随后加入焦碳酸二叔丁酯(1.8g，8.4mmol)。产生的溶液搅拌3小时，此时加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二乙醚(40mL)。进行相分离，水层用Et2O(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤一次，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，4∶1己烷-EtOAc)，提供1.3g(90％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.82(t，2H，J＝6Hz)，4.12(d，2H，J＝9Hz)，4.62(brs，1H)，5.60-5.70(m，1H)，5.72-5.77(m，1H)。
按照N-烷基化通法：(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(200mg，0.53mmol)和((Z)-4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.64 mmol)的CH3CN(3mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(138 L，0.80mmol)和KI(4.4mg，0.027mmol)，反应物于60℃搅拌18小时。粗产物溶于净TFA(1mL)中并搅拌3小时。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，产生的混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取，然后将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过径向色谱纯化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)提供标题化合物(57mg，31％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，2.15-2.22(m，1H)，2.71(dt，1H，J＝17，5Hz)，2.84(ddd，1H，J＝16，10，5Hz)，3.15-3.26(m，3H)，3.38(dd，1H，J＝14，7Hz)，3.97-4.12(m，3H)，5.46-5.54(m，2H)，7.13(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.16-7.21(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝7，1Hz)，7.57(br s，2H)，8.57(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.0，22.9，28.9，37.4，46.4，48.6，60.5，115.0，121.8，122.2，130.7，131.6，134.6，137.4，146.6，154.2，156.8.ES-MS m/z 348(M+H)。元素分析C21H25N5·0.1CHCl3·0.8CH4O的计算值：C，68.32；H，7.41；N，18.19。测得值：C，68.60；H，7.05；N，17.82。
                                  实施例75
化合物75：制备2-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基}-异吲哚-1，3-二酮.
制备2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧wa-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
按照N-烷基化通法，使用下面量的试剂和溶剂，将(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(293mg，0.77mmol)和(E)-N-(4-溴-2-丁烯基)苯邻二甲酰亚胺(按照Norman，M.H.；Minick，D.J.；Rigdon，G.C.J.Med.Chem.1996，39，149-157中所述制备)(260mg，0.93mmol)转化为相应的烷基化产物：二异丙基乙胺(202μL，1.16mmol)，CH3CN(4mL)。该反应时间为18小时，同时反应温度为40℃。产生的粗产物通过快速层析纯化(硅胶，20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供360mg(81％的2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.67(s，9H)，1.68-1.70(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.59-2.79(m，2H)，3.33-3.48(m，2H)，4.00(d，2H，J＝6Hz)，4.25(dd，1H，J＝10，6Hz)，4.42(d，1H，J＝16Hz)，4.60(d，1H，J＝16Hz)，5.29-5.57(m，1H)，5.65-5.74(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝7，5Hz)，7.17-7.25(m，3H)，7.63-7.72(m，3H)，7.74-7.80(m，3H)，8.37(d，1H，J＝4Hz)。
2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)溶解在净TFA(2mL)中，搅拌3小时。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，产生的混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩。获得的粗产物通过径向色谱纯化(硅胶，1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供102mg(81％)的化合物75，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(m，1H)，1.84-1.97(m，2H)，2.13-2.15(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，3.22-3.26(m，2H)，3.99-4.07(m，3H)，4.13-4.16(m，2H)，5.67-5.71(m，2H)，7.10(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.43-7.62(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)，8.56(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.3，24.0，29.1，39.1，49.2，52.0，61.0，110.9，118.7，121.6，122.1，123.2，126.1，132.0，132.8，133.9，134.5，137.2，146.7，156.3，157.5，167.8.ES-MSm/z 478(M+H)。元素分析C29H27N5O2·0.2CH2Cl2·0.3H2O的计算值：C，70.15；H，5.64；N，14.01。测得值：C，70.40；H，5.73；N，13.90.
                                  实施例76
化合物76：制备(Z)-N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基-丁-2-烯-1，4-二胺(盐酸盐)
氮气中，(Z)-4-氯-2-丁烯基胺盐酸盐(3.88g，27.3mmol)，水(1mL)和二异丙基乙胺(9.6mL，55.1mmol)溶解于四氢呋喃(140mL)并搅拌5分钟。加入焦碳酸二叔丁酯(15.31g，70.1mmol)，混合物于25℃再搅拌4小时。将混合物浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠(80mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，提供棕色油，它静置时固化。通过硅胶柱层析纯化，提供要求的产物和焦碳酸二叔丁酯的混合物6.4g。由热己烷重结晶，提供(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.27g，50％)，为白色结晶。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.83(t，2H，J＝6.2Hz)，4.12(d，2H，J＝7.4Hz)，4.58(bs，1H)，5.58-5.68(m，1H)，5.71-5.81(m，1H)。
(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.81g，7.47mmol)，碘化钾(59mg，0.36mmol)和二异丙基乙胺(1.80mL，10.3mmol)加入到2-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(2.57g，6.79mmol))的乙腈(70mL)溶液，升温至60℃，氮气中搅拌17小时。真空除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷(100mL)，用盐水(100mL)洗涤，水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和浓缩。粗混合物通过硅胶柱层析纯化(150g)，提供2-{[(S)-((Z)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-烯基1)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(5.99g，88％)，为白色泡沫体状固体。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.72(s，9H)，1.95-2.08(m，4H)，2.09-2.20(m，1H)，2.61(d，1H，J＝16.2Hz)，3.28(dd，1H，J＝14.1，5.4Hz)，3.62(dd，1H，J＝13.7，7.2Hz)，3.69-3.85(m，2H)，4.29(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，4.42(d，1H，J＝14.9Hz)，4.48(d，1H，J＝14.9Hz)，5.43-5.63(m，2H)，6.19(s，1H)，6.87(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.7Hz)，7.23-7.28(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.34(d，1H，J＝4.4Hz)。
2-{[(S)-((Z)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-烯基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸(15mL)，使氯化氢气体鼓泡通过该溶液10分钟。混合物再搅拌60分钟。然后用乙酸(15mL)稀释。在含二乙醚(600mL)的烧瓶中滴加乙酸溶液，迅速搅拌，形成白色蓬松沉淀物。使该醚混合物沉降和滗析。浆状物用醚(3×500mL)洗涤，在玻璃料上收集沉淀物，并用醚彻底漂洗。将该玻璃料置于真空烘箱中(40℃)18小时，提供化合物76，为粉红色固体(2.20g，72％)。1H NMR(D2O)δ1.75-1.88(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，3.00(dd，2H，J＝7.8，3.9Hz)，3.25(dd，1H，J＝14.7，4.4Hz)，3.58-3.65(m，3H)，4.4.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46-4.55(m，2H)，5.43-5.53(m，1H)，5.77-5.86(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.74-7.81(m，2H)，7.84(dd，1H，J＝7.9，5.9Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)20.35，20.47，27.61，36.45，48.00，48.67，60.52，114.31(2C)，124.75，125.91，126.81(2C)，131.27，132.58，139.49，140.64，147.98，150.92，151.47.ES-MS m/z348(M+H)。元素分析C21H25N5·3.1HCl·2.5H2O·0.3Et2O的计算值：C 50.70，H6.88，N 13.32，Cl 20.90。测得值：C 50.81，H 6.89，N 13.45，Cl 20.80。
通过手性HPLC，采用下列条件，测定化合物76的对映体纯度，为98％：仪器：Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD2)；柱：ChiralPak AD，4.6cm×25cm；流动相：A＝90∶10己烷/含有0.1％DEA的试剂醇，B＝试剂醇；无梯度洗脱：90％A，10％B；总运行时间：40分钟；流量：0.5mL/min；温度：40℃；检测器：UV@270nm；注射体积：10μL.
S对映体保留时间＝21.4分钟。
R对映体保留时间＝14.3分钟。
                                  实施例77
化合物77：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)- (E)-丁-2-烯-1，4-二胺.
[0233]2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(如化合物75)(200mg，0.35mmol)溶解在EtOH(3mL)中，加入肼一水合物(0.5mL，10mmol)。产生的混合物加热回流18小时，此时加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，产生的混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，和真空浓缩。获得的粗产物通过径向色谱纯化(硅胶，1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供53mg(44％)化合物77，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.71(m，3H)，1.89-2.08(m，2H)，2.18-2.20(m，1H)，2.74-2.83(m，2H)，3.13(d，2H，J＝6Hz)，3.25-3.27(m，2H)，4.06-4.10(m，3H)，5.46(dt，1H，J＝15，6Hz)，5.71(dt，1H，J＝15，6Hz)，7.12-7.21(m，3H)，7.41(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.58(m，2H)，8.60(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.3，23.6，29.2，43.1，48.8，52.5，61.3，114.3，121.5，122.1，128.5，133.4，134.6，137.3，146.7，156.4，157.5.ES-MS m/z 348(M+H)。元素分析C21H25N5·0.2CH2Cl2·0.9CH4O的计算值：C，67.49；H，7.43；N，17.81。测得值：C，67.59；H，7.31；N，17.46。
                                  实施例78
Figure A0282563801591
化合物78：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 2-炔-1，4-二胺.
制备(4-氯丁-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯：
1-氨基-4-氯-2-丁炔盐酸盐(1.12g，8.01mmol)和Boc2O(2.12g，9.71mmol)的THF(40mL)溶液和H2O(15滴)的混合物中在搅拌下加入DIPEA(3.1mL，17.8mmol)。产生的溶液于室温搅拌4.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，两层进行分离，水溶液用Et2O(25mL×2)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，7∶3)，得到Boc-保护的胺，为灰白色固体(1.38g，6.79mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.97(d，2H，J＝4.5Hz)，4.13(t，2H，J＝2.1Hz)，4.74(br.s，1H)。
制备2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-2-丁炔基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}- 苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
上述氯化物(182mg，0.89mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(285mg，0.75mmol)，DIPEA(0.20mL，1.2mmol)和催化剂KI(8mg，0.05mmol)在CH3CN中的溶液于60℃加热17小时。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到叔胺，为淡棕色泡沫体(374mg，0.69mmol，91％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.67(s，9H)，1.97-2.14(m，4H)，2.61-2.73(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，3.61-3.80(m，4H)，4.31(dd，1H，J＝7.8，5.6Hz)，4.45(d，1H，J＝15.9Hz)，4.54(d，1H，J＝15.9Hz)，4.63(br.s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.27-7.34(m，3H)，7.72(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.83(dd，1H，J＝6.0，3.3Hz)，8.39(d，1H，J＝3.3Hz)。
制备化合物78：
双-Boc保护的胺(365mg，0.67mmol)在TFA(6mL)中于室温搅拌1.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(约100mL)，直到混合物呈中性，水溶液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到化合物78，为浅灰色泡沫体(90.4mg，0.26mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.79(m，1H)，1.94-2.14(m，2H)，2.16-2.28(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.21(s，2H)，3.54(d，2H，J＝2.1Hz)，4.04(d，1H，J＝16.2Hz)，4.15(d，1H，J＝16.2Hz)，7.14-7.23(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54-7.64(m，2H)，8.58(d，1H，J＝4.3Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.1，24.6，29.3，31.9，41.0，49.9，61.6，79.2，85.8，122.1，122.8，135.0，137.9，147.0，155.5，157.4.ES-MS m/z 346(M+H)。元素分析C21H23N5·0.2CH2Cl2·0.1C4H10O的计算值：C，70.15；H，6.65；N，18.94。测得值：C，69.97；H，6.85；N，18.96。
                                  实施例79
化合物79：3-氨基甲基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-2-烯-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
1，3-二氨基-2-羟基丙烷(2.43g，0.027mol)的THF/H2O(15∶1，80mL)悬浮液中加入焦碳酸二叔丁酯(11.77g，0.054mol)，反应物搅拌2.5小时，然后真空浓缩。
在-78℃的草酰氯的CH2Cl2(2.0M，7.7mL，15.4mmol)溶液中加入DMSO(1.7mL，24.0mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液，混合物于-78℃搅拌30分钟。之后，滴加上述粗醇(2.86g)的CH2Cl2(10mL)溶液。继续搅拌15分钟。然后滴加Et3N(5.0mL，35.9mmol)。除去冷却浴，继续搅拌1.5小时，混合物以CH2Cl2(20mL)和水(30mL)稀释。水层以CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机萃取液以盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。将溶剂蒸发，残余物通过硅胶快速层析纯化，使用40％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液，得到标题化合物(350mg，两步16％)，为浅灰色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，4.03(brd，4H，J＝6Hz)，5.26(brs，2H)。
制备(4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯酸乙酯：
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.08mmol)的苯(20mL)溶液中加入(乙氧甲酰基亚甲基)-三苯基正膦(825mg，2.37mmol)，反应混合物于45℃搅拌过夜。然后混合物冷却至室温，使溶剂浓缩。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，用CH2Cl2)，提供要求的化合物，为黄色油(290mg，75％)。1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，3H，J＝9.0Hz)，1.42(s，18H)，3.87(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(d，2H，J＝6.0Hz)，4.15(q，2H，J＝9.0Hz)，5.34(brs，1H)，5.85(s，1H)，7.34(s，1H)。
制备[2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯：
于-78℃，在上述酯(290mg，0.81mmol)的THF(10mL)溶液中加入DIBAL(1.0M的CH2Cl2溶液)(2.4mL，2.42mmol)。40分钟后温度升高至室温。1小时后，用Rochelle盐(10mL)猝灭该反应，并搅拌过夜。然后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，和真空干燥提供黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用50％己烷/乙酸乙酯，提供要求的产物，为淡黄色油(210mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，10H)，1.85(br t，1H)，3.89(d，4H，J＝9.0Hz)，4.15(t，2H，J＝7.5Hz)，4.75(br t，1H)，5.55(brs，1H)，5.78(t，1H，J＝7.5Hz)。
制备2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基]- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
于0℃，在上述醇(107mg，0.34mmol)和三乙胺(70μL，0.41mmol)的CH2Cl2溶液中加入甲磺酰氯(30μL，0.41mmol)。在此温度下20分钟后，反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭。有机层用饱和NH4Cl(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油(150mg)，无需进一步纯化就可使用。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，3.02(s，3H)，3.76(t，4H，J＝6.0Hz)，4.89(d，2H，J＝6.0Hz)，4.90(brs，1H)，4.99(brs，1H)，5.64(t，1H，J＝6.0Hz)。
上述甲磺酸酯(150mg，0.43mmol)，2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(195mg，0.52mmol)，N，N-二异丙基乙胺(90mL，0.52mmol)和碘化钾(7mg，0.04mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液于40℃搅拌3天。然后将溶剂浓缩，残余物溶解于CH2Cl2(15mL)。有机层用饱和NaHCO3(3×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和真空干燥，提供黄色油。通过硅胶径向色谱的四次纯化(2mm板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(0∶1∶99→4∶1∶95)；1mm板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(0∶1∶99→2∶1∶97)；1mm板，使用乙酸乙酯；1mm板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(1∶1∶100))，提供要求的化合物，为白色泡沫体(39mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.43(s，9H)，1.70(s，9H)，2.04-2.11(m，3H)，2.56(d，1H，J＝16.2Hz)，2.77(br t，1H)，3.22(dd，1H，J＝13.7，6.2Hz)，3.39(dd，1H，J＝15.6，5.4Hz)，3.49-3.58(m，2H)，3.76(dd，1H，J＝14.1，8.1Hz)，3.96(dd，1H，J＝14.1，4.2Hz)，4.22(t，1H，J＝8.1Hz)，4.39(ABq，2H，J＝38.4，14.4Hz)，5.20(br m，1H)，5.47(br m，1H)，6.72(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20-7.25(m，3H)，7.54-7.62(m，2H)，7.69-7.72(m，1H)，8.25(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备3-氨基甲基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 2-烯-1，4-二胺(氢溴酸盐)：
上述二胺(39mg，0.06mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入饱和氢溴酸乙酸溶液(0.5mL)，反应混合物搅拌20分钟。然后加入二乙醚，直到提供化合物79的沉淀物，为粉红色固体(20mg，30％)。1H NMR(D2O)δ1.76-1.84(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.98(brd，2H，J＝5.1Hz)，3.41(dm，1H，J＝15.0Hz)，3.68-3.70(m，3H)，3.76-3.85(m，2H)，4.26-4.46(m，3H)，6.23(dd，1H，J＝10.8，4.2Hz)，7.56-7.60(m，2H)，7.73-7.84(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.5Hz)，8.59(d，1H)，J＝6.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.22，20.30，27.59，37.12，42.32，46.68，48.91，59.19，114.28，126.03，127.04，128.73，131.00，136.26，139.60，140.88，148.14，150.51.ES-MS m/z 399[M+H]+，399[M+Na]+。元素分析C22H28N6·4.2HBr·2.2H2O·0.6C4H10O的计算值：C，36.61；H，5.36；N，10.50；Br，41.93。测得值：C，36.68；H，5.08；N，10.48；Br，41.87。
                                  实施例80
Figure A0282563801631
化合物80：制备(E)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氢喹 啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯-1-醇
3-氨基-1，2-丙二醇(7.75g，0.085mmol)的THF(430mL)溶液中加入水(20mL)，随后一次加入焦碳酸叔丁酯(19.60g，0.0898mmol)。溶液于室温搅拌23小时。溶剂减压除去，残余物溶解于EtOAc(100mL)和饱和碳酸钠(100mL)。进行相分离，水相用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，得到(1，2-二羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为粗白色固体(15g，92％)。
上述粗产物(494mg，2.6mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入咪唑(236mg，3.5mmol)，随后加入TBDMS-Cl(410mg，2.7mmol)，反应物于室温搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释。进行相分离，水层用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。粗产物通过柱层析纯化(15g二氧化硅，8∶1己烷/EtOAc)，得到[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-1-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色油(555mg，70％)。1HNMR(CDCl3)δ：4.96(broad s，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，1.44(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
上述产物(555mg，1.81mmol)的CH2Cl2(9mL)溶液中加入NMO(324mg，2.77mmol)，随后加入3_分子筛(960mg)和TPAP(62mg，0.18mmol)。绿-黑色溶液于室温搅拌2小时。TLC(2∶1己烷/EtOAc，茚三酮染色)监测该反应。反应混合物通过硅胶饼过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，提供粗[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-乙酰基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油(458mg，83％)。
制备3-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-丁-2-烯酸乙酯
向在苯(8mL)中的上述酮(458mg，1.51mmol)加入(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(815mg，2.35mmol)。反应混合物加热至约40-45℃，并在该温度下搅拌过夜。反应混合物然后浓缩，残余物通过柱层析纯化(25g二氧化硅，25∶1己烷/EtOAc)，得到两种黄色油(顺/反异构体)为主产物(总量430mg，76％)。反-异构体的1H NMR(CDCl3)δ：6.06(s，1H)，5.41(broad s，1H)，4.31(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.5Hz)，3.94(d，2H，J＝7.0Hz)，1.42(s，9H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)，0.92(s，9H)，0.07(s，6H)。顺-异构体的1H NMR(CDCl3)δ：5.78(s，1H)，4.87(s，2H)，4.14(q，2H，J＝7.5Hz)，4.00(d，2H，J＝7.0Hz)，1.45(s，9H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
于0℃，在反-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-丁-2-烯酸乙酯(0.66g，1.8mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中加入DIBAL-H(8.8mL，1.0MCH2Cl2溶液，8.8mmol)的溶液。将溶液搅拌1小时，同时升温至室温。然后加入饱和酒石酸钾钠溶液(20mL)，该溶液再搅拌1小时。进行相分离，将有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，柱层析(1∶3乙酸乙酯/己烷)后，获得反-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-4-羟基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.255g，39％)。
于室温将甲磺酰氯(65μL，0.8mmol)和三乙胺(0.15mL，1.0mmol)加入到上述醇(0.23g，0.7mmol)的二氯甲烷(7.0mL)溶液中，搅拌0.5小时。水处理后，得到粗的烯丙基甲磺酸酯(0.25g，80％)，为淡黄色结晶固体。
采用通法D：上述甲磺酸酯(0.25g，0.7mmol)，(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.26g，0.70mmol)和碘化钾(6mg，35μmol)在乙腈(7.0mL)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)中于60℃搅拌16小时，进行处理和柱层析后(2.5∶97.5 MeOH/CH2Cl2)，得到要求的烷基化和E-区域异构体(0.200g，42％)。
上述化合物(0.20g，0.30mmol)的THF(1.0mL)溶液用TBAF(0.6mL，1.0MTHF溶液，0.6mmol)处理0.5小时。柱层析后(1∶99 MeOH/CH2Cl2)，得到二-boc-保护的E-2-{[[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(60mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.65(br，1H)，1.69(s，9H)，2.11(m，3H)，2.60(m，1H)，2.77(m，1H)，3.27(m，1H)，3.60(m，1H)，3.88(m，3H)，4.07(m，1H)，4.23(m，1H)，4.29(d，1H，J＝15.0Hz)，4.46(d，1H，J＝15.0Hz)，5.50(m，1H)，6.74(m，1H)，7.05(d，1H，J＝6.0Hz)，7.24(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，2H)，8.26(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述产物(60mg，0.11mmol)溶解在净TFA(1mL)中并搅拌1小时。加入CH2Cl2(10mL)和15％NaOH水溶液，直到pH＝13。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机相然后经干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩，提供化合物80的游离碱，为淡黄色自由流动的粉末(14mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(br，1H)，1.85(m，1H)，2.00(br，1H)，2.17(br，1H)，2.80(m，3H)，3.19(m，1H)，3.30(m，1H)，3.36(s，2H)，3.90(d，1H，J＝15.0Hz)，4.01(d，1H，J＝18.0Hz)，4.10(br，3H)，5.64(m，1H)，7.09(m，1H)，7.15(m，2H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.54(br，2H)，8.49(d，1H，J＝3.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 21.46，23.21，29.47，39.86，47.47，49.46，61.34，67.08，115.11(3C)，122.165(2C)，122.62，126.31(2C)，135.25，137.97，142.19，147.02，155.11，157.26.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C22H27N5O·0.7CH2Cl2的计算值：C，62.40；H，6.55；N，16.03。测得值：C，62.70；H，6.70；N，15.97。
                                  实施例81
Figure A0282563801651
化合物81：制备(Z)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氢喹 啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯-1-醇
于0℃，在顺-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-丁-2-酸乙酯(0.49g，1.3mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入DIBAL-H(6.5mL，1.0M的CH2Cl2溶液，6.5mmol)。溶液搅拌1小时，同时升温至室温。加入饱和酒石酸钾钠溶液(15mL)，然后再搅拌溶液小时。进行相分离，将有机相干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到粗顺-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-4-羟基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，77％)。
于室温，甲磺酰氯(39μL，0.42mmol)和三乙胺(0.090mL，0.63mmol)加入到上述醇(0.14g，0.42mmol)的二氯甲烷(4.2mL)溶液，搅拌0.5小时。水处理后，得到粗烯丙基甲磺酸酯(0.14g)，可直接用于下一反应。
采用N-烷基化通法，甲磺酸酯(0.14g，0.42mmol)，(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.16g，0.42mmol)和碘化钾(3mg，21μmol)在乙腈(4.2mL)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol))中于60℃搅拌16小时，经处理和柱层析后(1∶99 MeOH/CH2Cl2)，得到要求的烷基化的Z-区域异构体(0.100g，34％)。
上述化合物(0.10g，0.16mmol)在THF(2mL)和3N HCl(2mL)中的溶液搅拌1.5小时。然后溶液冷却至0℃，加入15％氢氧化钠水溶液，直到pH＝12。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。径向色谱后(8∶2.5∶89.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到Z-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-2-羟基甲基-丁-2-烯基}-氨基甲酸叔丁酯(35mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.77(br，1H)，1.97(m，1H)，2.10(m，3H)，2.80(m，2H)，3.27(m，2H)，3.64(br，2H)，3.72(d，1H，J＝15.0Hz)，3.92(d，1H，J＝15.0Hz)，4.02(s，2H)，4.12(m，1H)，4.58(m，NH)，7.18(m，3H)，7.50(m，2H)，7.68(br，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述化合物(35mg，0.07mmol)溶解于净TFA(1mL)中，搅拌1小时。加入CH2Cl2(10mL)和15％NaOH水溶液，直到pH＝12。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩。径向色谱后(8∶2.5∶89.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到化合物81游离碱，为淡黄色自由流动的粉末(18mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75(br，1H)，1.94(m，1H)，2.08(br，2H)，2.85(m，3H)，3.30(m，4H)，3.78(d，1H，J＝14.4Hz)，3.95(d，1H，J＝15.6Hz)，4.11(d 2H)，4.15(m，1H)，5.48(m，1H)，7.19(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(br，2H)，8.53(d，1H，J＝3.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.88，23.54，29.20，47.22，47.74，49.28，59.50，61.77，115.24(3C)，122.42(2C)，122.82，125.40(2C)，135.27，138.23，143.73，146.88，155.01，157.26.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C22H27N5O·0.7CH2Cl2·0.2C6H12的计算值：C，63.26；H，6.84；N，15.43。测得值：C，63.36；H，6.79；N，15.59。
                                  实施例82
Figure A0282563801661
化合物82：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环 己烷-反-1，2-二胺(氢溴酸盐)
制备N-(2-硝基苯磺酰基)-7-氮杂二环[4.1.0]庚烷(N-(2-硝基苯磺酰基)-1，2-环己 烯氮丙啶)：
反-2-氨基环己醇盐酸盐(1.185g，7.81mmol)和2-硝基苯磺酰氯(1.73g，7.81mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在冰浴中于氮气中冷却，同时加入Et3N(2.40mL，17.2mmol)。混合物加热回流35分钟，然后真空浓缩。水(100mL)加入到残余物中，混合物用EtOAc(100mL)萃取。有机萃取液用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到绿色泡沫体(2.32g)。
上述泡沫体和Et3N(1.3mL，9.3mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液于-78℃在氩气中搅拌，同时加入甲磺酰氯(0.66mL，8.5mmol)。混合物于-78℃搅拌10分钟，然后除去冷却浴，继续于室温搅拌30分钟，溶液真空浓缩。水(30mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)加入到残余物中，混合物用EtOAc(1×50mL，3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗甲磺酸酯，为淡黄色固体(2.65g)。
粗甲磺酸酯(2.65g，7.0mmol)在甲苯(30mL)中的悬浮液在室温下搅拌，同时加入w85％KOH(2.01g，35.9mmol)的H2O(12mL)溶液。混合物搅拌40分钟，然后用EtOAc(50mL)和盐水(40mL)稀释。分离水相并用EtOAc(1×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(25％EtOAc/己烷)，得到要求的氮丙啶，为无色结晶(1.54g，三步71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.30(m，2H)，1.35-1.42(m，2H)，1.84-1.93(m，4H)，3.22(dd，2H，J＝6，1Hz)，7.72-7.76(m，3H)，8.18-8.20(m，1H)。
上述N-(2-硝基苯磺酰基)-1，2-环己烯氮丙啶(341mg，1.21mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(434mg，1.15mmol)和Et3N(0.16mL，1.15mmol)在THF(5mL)中的溶液于60℃，氮气氛中加热2.5天。冷却该溶液，浓缩并用CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释。水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)，得到要求的烷基化产物，为黄色泡沫体(411mg，54％)。
上述泡沫体(271mg，0.41mmol)的油溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)，混合物搅拌过夜。反应物浓缩，并用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀释。水层用CH2Cl2(2×10mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，提供Boc-脱保护的物质，为黄色泡沫体(159mg，69％)。
2-硝基苯磺酰(nosyl)基脱保护：在上述硝基苯磺酰基保护的加成物(159mg，0.28mmol)的干CH3CN(5mL)中的溶液中搅拌下加入苯硫酚(0.175mL，1.71mmol)和粉状碳酸钾(240mg，1.74mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，分配在CH2Cl2(15mL)和水(15mL)之间。分离水层，用CH2Cl2(2×10mL)萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发，得到粗产物，为黄色油。通过碱性氧化铝柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，100∶0，随后95∶5)提供要求的胺(85mg，80％)，为黄色泡沫体。
采用通法D：上述泡沫体(34mg，0.091mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物82(38mg，65％)，为白色固体。1HNMR(D2O)δ1.36-1.46(m，2H)，1.59-1.91(m，5H)，2.22-2.32(m，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.81-2.84(m，2H)，3.21-3.28(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，4.33(d，1H，J＝15.9Hz)，4.42(d，1H，J＝15.9Hz)，4.65(t，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.5，6Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ19.35，22.02，22.46，23.56，26.46，27.94，29.94，37.81，50.82，61.34，66.88，112.92，123.83，126.14，129.54，138.38，139.34，146.03，148.26，148.34.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·2.9HBr·1.8H2O的计算值：C，42.99；H，5.57；N，10.90；Br，36.06。
测得值：C，43.29；H，5.55；N，10.60；Br，35.67。
                                  实施例83
Figure A0282563801691
化合物83：制备N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-环己 烷-1，3-二胺(氢溴酸盐)
制备N-叔丁氧基羰基-1，3-环己烷二胺(SmitH，J.；Liras，J.L.；Schneider， S.E.；Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)：
通过注射泵，在3小时内，在1，3-环己烷二胺(顺和反式)(1.00g，8.76mmol)的CHCl3(20mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.95g，4.35mmol)的CHCl3(15mL)溶液。产生的白色悬浮液于室温搅拌过夜，然后真空浓缩，通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶8∶2)，提供标题化合物(0.66g，35％，按起始二胺计)，为透明油。
按照通法B：6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(444mg，3.00mmol)和N-叔丁氧基羰基-1，3-环己烷二胺(660mg，3.08mmol)的干THF(5mL)溶液中搅拌下加入AcOH(0.4mL)和NaBH(OAc)3(822mg，3.88mmol)，混合物于室温搅拌过夜。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的胺(370mg，60％)，为不可分离的非对映体的混合物。
按照N-烷基化通法：上述黄色泡沫体(370mg，1.07mmol)的CH3CN(5mL)溶液中搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.01mmol)，KI(30mg，0.18mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(343mg，1.29mmol)。混合物于60℃搅拌过夜。产生的橙色泡沫体通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4然后92∶8)，提供要求的烷基化的胺(430mg，70％)，为非对映体的混合物。
采用通法D：上述泡沫体(96mg，0.17mmol)转化为氢溴酸盐，同时除去N-叔丁氧基羰基保护基，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物83(96mg，88％)，为橙色固体(非对映体的混合物)。1H NMR(D2O)δ1.27-1.64(m，4H)，1.74-2.00(m，4H)，2.07-2.38(m，3H)，2.40-2.44(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，4.43-4.62(m，3H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.78-7.83(m，1H)，8.28(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.57-8.60(m，1H)；13C NMR(D2O)δ19.58，20.71，22.37，22.45，24.23，27.21，27.51，28.60，29.16，29.70，30.54，31.08，31.75，34.35，36.21，43.65，48.61，49.79，54.46，58.57，58.70，58.93，114.23，125.86，127.05，130.91，139.16，140.55，148.03，151.18，151.26，151.83.ES-MS m/z376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·1.96H2O的计算值：C，42.34；H，5.53；N，10.73；Br，36.74。测得值：C，42.27；H，5.59；N，10.37；Br，37.04。
                                  实施例85
化合物85：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(4-苄基氨基-哌啶-1-基)-乙基]- (5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
N-Boc-哌啶酮(3.0g，15.1mmol)的THF(76mL)溶液中加入苄基胺(1.65mL，15.1mmol)，乙酸(0.86mL，15.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.8g，22.6mmol)。搅拌2.5小时后，反应混合物减压下浓缩，加入CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩，提供4-苄基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.30g，98％)。
上述粗产物(4.30g，14.8mmol)和2-硝基苯磺酰氯(3.60g，16.3mmol)溶解于CH2Cl2(75mL)中，加入三乙胺(2.68mL，19.2mmol)。溶液搅拌16小时，加入饱和NaHCO3水溶液(70mL)。分离有机相，水相用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩。柱层析后(CH2Cl2)，得到要求的硝基苯磺酰基保护的物质(3.92g，56％)。
上述物质(3.92g，8.2mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(26mL)中的溶液搅拌0.5小时，然后减压下浓缩。加入CH2Cl2(50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)，和15％NaOH水溶液(10mL)，直到pH＝14。分离有机相，水相用CH2Cl2(30mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩。提供要求的脱保护的环胺(2.74g，89％)。
环胺(2.74g，7.3mmol)的无水乙腈(73mL)溶液中加入2-溴乙醇(0.52mL，7.3mmol)和三乙胺(1.25mL，8.7mmol)。反应物于50℃搅拌16小时，加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机相，并用盐水(35mL)洗涤。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。柱层析后(2∶98 MeOH/CH2Cl2)，得到N-苄基-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为无色固体(1.62g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.71(m，4H)，2.14(dt，2H，J＝12.0，3.0Hz)，2.47(t，2H，J＝6.0Hz)，2.88(brd，2H，J＝12.0Hz)，3.53(t，2H，J＝4.5Hz)，3.92(m，1H)，4.54(s，2H)，7.21(m，3H)，7.30(m，2H)，7.47(m，1H)，7.61(d，2H，J＝4.5Hz)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)。
于0℃，将甲磺酰氯(100μL，1.2mmol)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)加入到上述醇(0.40g，0.95mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，20分钟内使之升温至室温。水处理后得到要求的粗甲磺酸酯(0.53g，定量)，为白色固体，可直接在下一反应中使用。
采用N-烷基化通法，粗甲磺酸酯(0.47g，0.94mmol)和(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.36g，0.94mmol)于室温在乙腈(10mL)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)中搅拌16小时。经处理和柱层析(5∶95MeOH/CH2Cl2)后，得到2-{[{2-[4-(苄基-2-硝基苯磺酰基-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为无色片状固体(0.25g，34％)。
上述产物(0.25g，0.32mmol)和苯硫酚(0.17mL，1.6mmol)在无水乙腈(2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.27g，1.9mmol)。反应物搅拌5小时。然后加入CH2Cl2(10mL)，混合物通过硅藻土垫过滤，减压下浓缩。柱层析后(5∶95MeOH/CH2Cl2)，提供要求的硝基苯磺酰基脱保护的产物(0.75g，60％)。
上述产物(75mg，0.15mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(100mg，0.45mmol)。溶液搅拌16小时，然后减压下浓缩。径向色谱后(1.5∶1.5∶97 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，提供要求的二-boc-保护的产物(42mg，40％)。1HNMR(CDCl3)δ1.32(brs，9H)，1.47(brs，5H)，1.67(s，9H)，1.77(brs，4H)，1.97(m，1H)，2.15(m，2H)，2.29(m，1H)，2.73(m，6H)，4.22(m，1H)，4.26(brs，2H)，4.53(d，1H，J＝15.0Hz)，4.73(d，1H，J＝15.0Hz)，6.97(m，1H)，7.16(m，3H)，7.23(m，5H)，7.68(m，1H)，7.81(m，1H)，8.36(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用通法D：上述产物(24mg，0.0345mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物85(26mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.82(br m，1H)，1.97(m，3H)，2.17(br m，1H)，2.45(m，3H)，3.00-3.23(br m，5H)，3.38-3.75(br m，6H)，4.29(s，2H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.47(brs，5H)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.0Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.7Hz)，13C NMR(D2O)δ20.29，20.64，26.15(2C)，27.65，46.41，47.13，49.13，51.39(2C)，51.91，54.39，60.07，114.41(2C)，126.16，127.06(2C)，129.82(2C)，130.16(2C)，130.26，130.71，131.30，139.85(2C)，140.96，148.27，149.95，150.18.ES-MS m/z 495(M+H)。元素分析C31H38N6·4.2HBr·3.0H2O的计算值：C，42.05；H，5.49；N，9.49；Br，37.51。测得值：C，42.13；H，5.64；N，9.16；Br，37.53。
                                  实施例86
化合物86：制备[2-(4-氧基-哌啶-1-基)-乙基]-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)- (5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
N-苄基-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-2-硝基-苯磺酰胺(0.62g，1.5mmol)和苯硫酚(0.76mL，7.4mmol)在无水乙腈(9mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.22g，8.8mmol)。反应物搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，柱层析后(10∶90 MeOH/CH2Cl2)，得到要求的硝基苯磺酰基脱保护中间体(0.30g，86％)。
上述产物(0.30g，1.3mmol)溶解于无水乙醇(15mL)，该溶液用氮气清洗。加入10％钯碳(130mg)，反应混合物在新的氢气氛(1atm)下搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，提供粗黄色残余物，2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙醇(0.20g，定量)。
上述物质(0.20g，1.5mmol)在无水THF(7.5mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.37g，1.7mmol)。该溶液搅拌16小时，然后减压下浓缩。柱层析后(5∶95MeOH/CH2Cl2)，提供要求的boc-保护的胺(0.14g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.44(s，9H)，1.92(brd，2H)，2.14(br t，2H)，2.50(t，2H，J＝6.0Hz)，2.82(brd，2H)，3.45(br，1H)，3.57(t，2H，J＝6.0Hz)，4.48(br，NH)。
于0℃，将甲磺酰氯(60μL，0.7mmol)和三乙胺(0.12mL，0.9mmol)加入到上述物质(0.14g，0.6mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，然后在20分钟内升温至室温，水处理后，得到要求的甲磺酸酯(0.16g)，无需进一步纯化可直接在下一反应中使用。
采用N-烷基化通法，粗甲磺酸酯(0.16g，0.5mmol)和(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-胺(0.18g，0.44mmol)在乙腈(5mL)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)中于室温搅拌16小时。经处理和柱层析(5∶95 MeOH/CH2Cl2)后，得到要求的烷基化产物(27mg，12％)。
上述物质(27mg，0.042mmol)溶解于6N HCl(1mL)并于50℃搅拌3小时。加入15％NaOH水溶液(2mL)，直到pH＝12，水相减压下浓缩。从甲醇过滤并径向色谱后(5∶1∶94 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，提供要求的SEM-脱保护的游离碱(12mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.70(m，1H)，1.82(m，3H)，1.98(m，2H)，2.23(m，2H)，2.66-2.95(m，8H)，3.74(s，1H)，3.98(d，2H，J＝15.0Hz)，4.13(m，1H)，7.13(m，1H)，7.19(m，2H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.58(m，2H)，8.49(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用通法D：上述物质(12mg，0.030mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物86(14mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.85-2.05(br m，3H)，2.20-2.30(br m，3H)，2.47(m，1H)，3.00(br m，2H)，3.15(br m，2H)，3.34(m，1H)，3.44-3.63(br m，4H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(m，1H)，4.53(d，1H，J＝16.5Hz)，4.80-4.93(br，4H)，7.58(m，2H)，7.80(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.5Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)，13CNMR(D2O)δ20.30，20.64，27.29(2C)，27.65，45.53，46.43，47.14，51.41(2C)，54.36，60.08，114.44(2C)，126.08，126.90(2C)，131.59，139.88，140.86(2C)，148.10，150.06，150.30.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C24H32N6·4.1HBr·3.3H2O的计算值：C，36.41；H，5.42；N，10.62；Br，40.93。测得值：C，36.52；H，5.49；N，10.26；Br，40.94。
                                  实施例87
Figure A0282563801741
化合物87：制备4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]- 丁脒(氢溴酸盐)。
[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(3-氰基-丙-1-基)-胺(0.14g，0.30mmol)溶解于无水甲醇(3mL)，加入无水二乙醚(5mL)。溶液冷却至0℃，让氯化氢气体鼓泡通过该溶液0.5小时至饱和。反应物于室温搅拌16小时，之后，减压除去溶剂。残余物用二乙醚(3×20mL)洗涤，真空干燥。提供要求的4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丁亚胺酸甲酯(盐酸盐)，可直接在下一反应中使用。
上述盐(0.30mmol)溶解于氨的甲醇溶液(2M，3mL，1.5mmol)中，搅拌16小时。减压下浓缩溶液，通过柱层析纯化(10∶1∶89 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到要求的4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丁脒游离碱，为结晶固体(42mg，2步38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.73-1.95(br m，4H)，2.14(m，1H)，2.40-2.80(br m，6H)，3.91(m，1H)，3.95(brd，1H，J＝15.0Hz)，4.10(brd，1H，J＝15.0Hz)，7.10(br，3H)，7.37(d，1H，J＝6.0Hz)，7.55(br，2H)，8.44(br，1H)，8.87(br，NH)，9.51(br，NH)。
采用通法D：上述物质(42mg，0.11mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物87(28mg)。1H NMR(D2O)δ1.85(br m，3H)，1.95(m，1H)，2.17(br m，1H)，2.37(t，3H，J＝7.8Hz)，2.56(m，1H)，2.86(m，1H)，3.00(br，2H)，4.37(d，1H，J＝16.8Hz)，4.48(m，1H)，4.53(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6.9Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.37，20.50，25，60，27.63，30.11，47.89，50.91，60.41，114.27(2C)，126.01，127.02(2C)，130.99，139.43，140.74(2C)，148.20，151.41，152.06.ES-MS m/z 363(M+H)。元素分析C21H26N6·3.1HBr·1.3H2O·0.3C4H10O的计算值：C，40.17；H，5.27；N，12.66；Br，37.32。测得值：C，40.09；H，5.27；N，12.62；Br，37.31。
                                  实施例88
Figure A0282563801751
化合物88：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(R)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基- 丁-1，4-二胺(结晶)。
溶液A：无水氯化锌(II)(70.80g，0.52mol)的四氢呋喃(320mL)溶液中，于室温加入硼氢化钠(17.86g，0.47mol)，混合物搅拌1小时。然后溶液冷却至-20℃。
溶液B：在(R)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)胺(70.0g，0.47mol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(102.59g，0.47mol)的四氢呋喃(160mL)溶液中，于室温加入碳酸钾(65.28g，0.47mol)，混合物搅拌1小时。然后，悬浮液过滤并冷却至-20℃。通过套管，在35分钟内将冷滤液缓缓加入到溶液A。产生的混合物于-20℃搅拌1小时，直到一分试样的NMR表明反应已完成。小心加入6N HCl中和该反应物，直到pH＝2-3，保持温度低于-7℃。然后溶液升温至22℃，并用13w/v％Na2CO3(水溶液)碱化，直到pH＝4。减压除去四氢呋喃，浓缩物用水(700mL)和CH2Cl2(530mL)稀释。进行相分离，有机相用浓氢氧化铵(1×230mL)和水(1×315mL)洗涤。有机相浓缩至200-250mL，通过调湿的硅胶垫(14g)过滤。该硅胶用CH2Cl2(2×20mL)漂洗。合并的滤液浓缩至100-150mL，用二异丙醚(1000mL)稀释。溶液浓缩至300-350mL，并冷却至-10℃，在此温度，产物开始沉淀。于-10℃，继续机械搅拌45分钟，之后，过滤收集产物。产物用二异丙醚(100mL)洗涤，减压干燥，得到纯的2-{4-[(R)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(135.3g，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.55-1.85(m，6H)，1.95-2.05(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.50(b，1H)，2.65-2.85(m，4H)，3.65-3.80(m，3H)，7.04(dd，1H，J＝4.5&7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.75(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)，8.36(d，1H，J＝4.5Hz)。
2-{4-[(R)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(135.3g，0.39mol)和2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(103g，0.39mol)的乙腈(780mL)溶液中，于室温加入二异丙基乙胺(101mL，0.58mol)和碘化钾(6.4g，0.04mol)，混合物加热至50℃保持3小时。混合物减压下浓缩，再溶解于甲基叔丁基醚(500mL)和水(500mL)中。用6N HCl调节pH至2，然后进行相分离。水层用甲基叔丁基醚(500mL)洗涤。水相搅拌22小时，需要时加入6N HCl以保持pH＝2。溶液用10NNaOH碱化至pH10-11，用甲苯(2×1.5L)萃取。有机相用1N NaOH(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到2-{4-[(R)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(209g)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.75-1.75(一系列m，5H)，1.80-2.10(2m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.55-2.90(m，4H)，3.52(t，2H，J＝7.0Hz)，3.95-4.10(m，1H)，4.01(d，1H，J＝17.0Hz)，4.11(d，1H，J＝17.0Hz)，7.10-7.30(m，4H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.55(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，8.60(d，1H，J＝3.5Hz)。
2-{4-[(R)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(209g，最多0.39mol)的甲醇(2L)溶液中，于室温加入肼水合物(179mL，3.12mol)，混合物搅拌16小时。将溶液过滤，滤液浓缩。残余物溶解于1N HCl，直到pH＝2-3。将产生的悬浮液过滤。滤液用10 N NaOH碱化至pH＝6，用CH2Cl2(2×400mL)洗涤。水相再用10N NaOH碱化至pH＝12，并用CH2Cl2(3×1000mL)萃取。合并的有机相减压下浓缩至约1.4L。加入活性炭(48g)，悬浮液搅拌1小时。过滤除去活性炭，滤液通过干硅胶垫(140g)过滤。二氧化硅用20∶1CH2Cl2∶MeOH洗脱，直到由UV不再发现产物(1.0L)。滤液用0.1N NaOH(1×800mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到无定形N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(99g，两步73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.05-1.35(m，4H)，1.30-1.50(m，1H)，1.60-1.85(2m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.25-2.70(m，6H)，3.75-4.00(m，3H)，6.90(dd，1H，J＝4.5&7.5Hz)，6.95-7.05(m，2H)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.45(m，2H)，8.37(d，1H，J＝4.5Hz)。
无定形N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(90.98g，0.260mol)用乙酸乙酯(730mL，0.125g/mL)稀释，搅拌下加热，直到所有固体溶解(T最多＝62℃)。溶液缓慢冷却至室温，同时搅拌。于室温继续搅拌20小时。通过布氏漏斗在氮气氛中收集结晶。结晶减压下干燥，然后用研钵和杵研磨。结晶在真空烘箱(40℃，大于30”Hg)干燥两夜，得到干的N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺结晶(69.52g，77％)。1HNMR(CDCl3)δ1.21-1.47(m，4H)，1.58-1.73(m，1H)，1.82-2.06(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，2.45-2.59(m，3H)，2.64-2.89(m，3H)，3.97-4.12(m，3H)，7.08-7.20(m，3H)，7.49(d，1H，J＝7.4Hz)，7.53-7.60(m，2H)，8.57(d，1H，J＝4.2Hz)。13CNMR(CDCl3)δ21.15，23.50，25.78，28.96，30.96，41.61，49.23，50.26，61.62，114.83，121.22，121.88，134.28，137.01，146.42，156.49，157.39。纯度(HPLC)＝99.40％。对映体过量(HPLC)＝99.66％.肼(HPLC)＝4.7ppm.ES-MS m/z350(M+H)。元素分析C21H27N5的计算值：C，72.17；H，7.79；N，20.04。测得值：C，71.82；H，7.74；N，19.74。
                                  实施例89
化合物89：制备N 1 -(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(1.9992g，16.4mmol)和三乙胺(4.60mL，32.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于0℃滴加二甲基氨基磺酰氯(1.76mL，16.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。反应物升温至室温并搅拌3.5小时。加入CH2Cl2(80mL)，有机相用蒸馏水(1×80mL)洗涤。含水洗涤液以CH2Cl2(2×40mL)萃取，合并的有机萃取液以盐水(1×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(2∶1己烷-EtOAc)提供2.89g(77％)of 4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.86(m，4H)，2.58-2.61(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6Hz)，2.87(s，6H)，7.77(s，1H)。
按照对Journal of Medicinal Chemistry，40；14，1997，2205方法的改进方法，制备2-甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。在4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(2.67g，11.6mmol)的干THF(100mL)溶液中，在氩气中，于-78℃，滴加2.5M正-丁基锂的己烷(7.0mL，17.5mmol)溶液。反应物于-78℃搅拌1小时，然后滴加DMF(1.1mL，13.9mmol)，反应物升温至室温，并搅拌2小时。加入饱和NH4Cl(25mL)，将反应混合物浓缩，然后用CH2Cl2(500mL)和蒸馏水(25mL)稀释。两层进行分离，水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(1∶1己烷-EtOAc)，提供1.53g(51％)的2-甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.82-1.86(m，4H)，2.66-2.68(m，2H)，2.86-2.88(m，2H)，2.96(s，6H)，9.99(s，1H)。
2-甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(0.3991g，1.5mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.4424g，1.3mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.5539g，2.6mmol)，反应物于室温搅拌22小时。加入饱和NaHCO3(20mL)，水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(1×75mL)洗涤，干燥(NaSO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(33∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.4564g(52％)of 2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，为黄色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，2H，J＝9Hz)，1.49-1.52(m，2H)，1.74-1.81(m，6H)，1.91-2.00(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.50-2.73(m，7H)，2.92(s，2H)，2.95(s，4H)，3.52-3.57(m，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.81(s，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.27-7.28(m，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.32(d，1H，J＝3Hz)。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-磺酸(0.4564g，0.77mmol)和2N HCl(7.5mL)回流搅拌23小时。反应混合物冷却至室温，加入15％(w/v)NaOH水溶液(5mL)。水层用CH2Cl2(3×150mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩。分离出0.2466g(64％)粗2-{4-[(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色泡沫体。1HNMR(CDCl3)δ1.37-1.39(m，2H)，1.79-1.88(m，10H)，1.98-2.11(m，2H)，2.51-2.63(m，8H)，3.50-3.52(m，1H)，3.66-3.86(m，2H)，3.97-3.99(m，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，8.44-8.46(m，1H)。
2-{4-[(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(0.2466g，0.51mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼水合物(0.3mL，2.5mmol)，于室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.1031g(58％)的化合物89，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.43(m，5H)，1.60-1.68(m，1H)，1.72-1.81(m，5H)，1.96-2.02(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.45-2.60(m，9H)，2.69-2.71(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.70-3.84(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，8.44(d，1H，J＝3Hz)。13C NMR(CDCL3)δ20.80，22.38，22.71，23.07，25.37，28.77，30.54，41.23，48.53，49.81，60.54，121.36，133.94，136.52，146.20，146.32，157.37.ES-MS m/z 354.5(M+H)。元素分析(C21H31N5)0.7(H2O)0.1(CH2Cl2)的计算值：C，67.65；H，8.77；N，18.69。测得值：C，67.46；H，8.80；N，18.43。
                                  实施例90
Figure A0282563801791
化合物90：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-亚甲基-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
在冷的(0℃)搅拌的AlCl3(9.43g，70.7mmol)的Et2O(250mL)溶液中加入粉状LiAlH4(8.10g，213mmol)。产生的灰色悬浮液搅拌40分钟后，通过套管，在30分钟内，滴加衣康酸二甲酯(8.49g，53.7mmol)的Et2O(130mL)溶液。混合物再搅拌60分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(110mL)处理。混合物用Et2O(500mL)稀释，通过滤纸过滤。浓缩滤液，提供4.52g的2-亚甲基-丁-1，4-二醇，为淡黄色油。在2-亚甲基-丁-1，4-二醇(4.52g，44.3mmol)的CH2Cl2(330mL)中的溶液中，于室温搅拌下，加入三乙胺(10.0mL，71.7mmol)，随后加入苯甲酸酐(7.53g，33.3mmol)。16小时后，混合物顺序用1.0M HCl(2×35mL)，饱和NH4Cl水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供3.57g(32％，按衣康酸二甲酯计)的约5.5∶1苯甲酸4-羟基-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-羟基甲基-丁-3-烯基酯的混合物。
苯甲酸4-羟基-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-羟基甲基-丁-3-烯基酯(3.57g，17.3mmol)的约5.5∶1的混合物在CH2Cl2(175mL)中的溶液中加入Et3N(6.00mL，43.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(2.40mL，31.0mmol)。产生的混合物于室温搅拌15小时。混合物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。产生的油溶解于DMF(90mL)，用苯邻二甲酰亚胺钾(6.38g，34.4mmol)处理，产生的混合物于80℃加热24小时，然后冷却至室温。混合物用乙酸乙酯(200mL)，盐水(90mL)和水(45mL)稀释，进行相分离。有机相用盐水(5×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(4∶1己烷-乙酸乙酯)，提供4.11g(71％)约3∶1的苯甲酸4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-丁-3-烯基酯的混合物。
在苯甲酸4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-丁-3-烯基酯的约3∶1混合物(4.11g，12.3mmol)在甲醇(123mL)中的溶液中加入NaOH(1.21g，30.3mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。混合物约乙酸乙酯(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(125mL)稀释。进行相分离，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.83g(29％)的2-(3-羟基甲基-丁-3-烯基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体，0.19g(7％)的2-(4-羟基-2-亚甲基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体。
2-(3-羟基甲基-丁-3-烯基)-异吲哚-1，3-二酮：1H NMR(CDCl3)δ2.07(brs，1H)，2.49(t，2H，J＝6.0Hz)，3.91(t，2H，J＝6.0Hz)，4.18(m，2H)，4.79(s，1H)，5.01(s，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ32.67，37.04，66.30，113.60，123.30，132.00，134.02，145.30，168.60；ES-MS m/z 231(M+H)。
2-(4-羟基-2-亚甲基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮：1H NMR(CDCl3)δ1.88(brs，1H)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz)；3，83(m，2H)，4.29(s，2H)，4.99(s，1H)，5.02(s，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ37.64，42.24，61.21，114.23，123.84，132.37，134.53，140.73，168.57；ES-MS m/z 231(M+H)。
2-(3-羟基甲基-丁-3-烯基)-异吲哚-1，3-二酮(0.229g，0.99mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.28mL，2.01mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.12mL，1.55mmol)。产生的混合物于室温搅拌1小时。混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，提供0.31g(100％)的黄色油。
采用N-烷基化通法：上述油(0.31g)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.252g，0.67mmol)，KI(33mg，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)在CH3CN(13mL)中的溶液于60℃加热21小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供239mg(60％)的2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-亚甲基-丁基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为浅灰色泡沫体。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-亚甲基-丁基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.239g，0.40mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼一水合物(0.40mL，8.26mmol)，产生的混合物于室温搅拌过夜。混合物通过滤纸过滤，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供86mg(55％)标题化合物的游离碱，为黄色油。
采用通法D：游离碱转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物90(97mg，69％)，为浅灰色固体。1H NMR(D2O)δ1.75-1.84(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.24-2.40(m，3H)，2.79-2.88(m，1H)，2.94-3.01(m，3H)，3.18(d，1H，J＝13.8Hz)，3.41(d，1H，J＝13.8Hz)，4.37(d，1H，J＝16.5Hz)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59-4.62(m，1H)，4.89(s，1H)，5.25(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.37(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.69(brd，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.06，20.30，27.82，31.03，37.47，48.28，57.13，60.45，114.26，118.52，126.12，127.05，130.93，139.65，139.79，141.16，148.31，150.83，151.36；ES-MS m/z362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HBr·2.2H2O的计算值：C，41.04；H，5.39；N，10.88；Br，37.23。测得值：C，40.99；H，5.25；N，10.78；Br，37.21。
                                  实施例91
化合物91：制备[1-(2-氨基-乙基)-环丙基甲基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
通过注射器，在冷的(0℃)搅拌的二乙基锌(1.0M的己烷溶液，4.0mL，4.0mmol)在CH2Cl2(10mL溶液中滴加净ClCH2I(0.59mL，8.10mmol)。30分钟后，通过套管加入2-(3-羟基甲基-丁-3-烯基)-异吲哚-1，3-二酮(0.456g，1.97mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液。60分钟后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)处理，用CH2Cl2(20mL)稀释，升温至室温。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.31g(64％)的1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-环丙烷-甲醇，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.31-0.34(m，2H)，0.38-0.43(m，2H)，1.75(t，2H，J＝6.9Hz)，3.54(s，2H)，3.90(t，2H，J＝6.6Hz)，7.70-7.73(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-环丙烷-甲醇(0.31g，1.26mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中顺序加入3_分子筛(0.644g)，N-甲基吗啉N-氧化物(0.223g，1.90mmol)和高钌酸四丙铵(88mg，0.25mmol)。30分钟后，混合物通过硅胶过滤，滤饼用醚洗涤。从滤液减压除去溶剂，提供0.25g(82％)的1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-环丙烷甲醛，为无色油。
采用通法B：(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.269g，0.70mmol)和1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-环丙烷甲醛(0.25，1.03mmol)与NaBH(OAc)3(0.433g，2.04mmol)在CH2Cl2(7mL)中反应6小时，随后粗产物通过硅胶柱层析纯化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)再通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.125g(29％)的2-{[{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-环丙基甲基}-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫体。
2-{[{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-环丙基甲基}-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.121g，0.20mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入肼一水合物(0.20mL，4.12mmol)，产生的混合物于室温搅拌过夜。混合物通过滤纸过滤，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供39mg(50％)标题化合物的游离碱，为黄色油。
采用通法D：游离碱转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物91(50mg，76％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ0.31-0.41(m，3H)，0.52-0.58(m，1H)，1.34-1.45(m，1H)，1.75-1.98(m，1H)，2.02-2.20(m，3H)，.2.27-2.33(m，1H)，2.44(d，1H，J＝13.5Hz)，2.81-2.91(m，3H)，2.98-3.01(m，2H)，4.39(s，2H)，4.69(dd，1H，J＝6.3，9.3Hz)，7.60-7.63(m，2H)，7.79-7.90(m，3H)，8.36(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.71(brd，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ9.00，12.17，15.30，19.79，20.30，27.87，31.06，37.62，48.20，57.47，59.82，114.31，126.04，127.00，131.20，139.66，141.14，148.20，151.16，151.31；ES-MS m/z376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的计算值：C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，37.44。测得值：C，42.03；H，5.41；N，10.62；Br，36.42。
                                  实施例92
化合物92制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲氢基-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲氧基-丁醛：
Figure A0282563801842
2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-2-羟基-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(参见N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3，3-二氟-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，制备实施例)(455mg，1.30mmol)在净MeI(2mL)中的溶液中加入Ag2O(224mg，0.97mmol)，反应于60℃搅拌2天。将混合物冷却，浓缩，用CH2Cl2(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，用Et2O(75mL)洗涤。浓缩滤液，通过柱层析纯化(3∶1己烷/EtOAc)，提供甲基化产物(291mg，62％)，为透明油。
上述TBS-保护的醇(291mg，0.80mmol)的THF/1 N HCl(1∶1，7mL)溶液搅拌3小时。混合物用EtOAc(35mL)和水(10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释。进行相分离，有机相用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗产物(242mg)，为透明油，无需进一步纯化就可在下一反应中使用。
上述醇(242mg)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入3_分子筛(265mg)，NMO(137mg，1.17mmol)和TPAP(25mg，0.071mmol)，反应物搅拌1.5小时。混合物浓缩，通过快速层析纯化(EtOAc/己烷，1∶2)，提供标题化合物(95mg，两步48％)，为透明固体。1H NMR(CDCl3)δ2.65-2.69(m，2H)，3.46(s，3H)，3.82(t，2H，J＝6Hz)，4.02-4.08(m，1H)，7.74(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.86(dd，2H，J＝6，3Hz)，9.78(s，1H)。
按照通法B：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(108mg，0.39mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲氧基-丁醛(95mg，0.385mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中搅拌下加入NaBH(OAc)3(125mg，0.59mmol)，混合物于室温搅拌2.5小时。产生的粗黄色泡沫体(230mg)无需进一步纯化就可在下一步中使用。
上述苯邻二甲酰亚胺(0.38mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入无水肼(0.06mL，1.89mmol)，混合物搅拌过夜，产生的白色固体通过滤纸过滤，用CH2Cl2彻底洗涤，滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1)，得到要求的游离胺(85mg，2步58％)为淡黄色油。
采用通法D：上述物质(78mg，0.21mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物92(124mg，89％)，为黄色固体。1H NMR(D2O)非对映体的混合物δ1.81-1.86(brm，3H)，2.01-2.07(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.88-3.10(m，5H)，3.24(s，3H)，3.51-3.56(m，1H)，4.40(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.58(m，2H)，7.60(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.88(brt，1H，J＝6.8Hz)，8.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.63-8.66(m，1H)；13C NMR(D2O)非对映体的混合物δ20.43，27.65，29.90，30.52，42.10，47.48，48.01，48.20，57.04，57.28，60.47，75.71，75.92，114.30，126.02，127.00，131.01，139.45，140.69，140.78，148.21，151.06，151.51.ES-MS m/z 380(M+H)。元素分析
C22H29N5O·3.1HBr·1.5H2O·0.3C4H10O的计算值：C，41.00；H，5.65；N，10.31；Br，36.45。测得值：C，41.01；H，5.62；N，10.34；Br，36.39。
                                  实施例93
化合物93：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3，3-二氟-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉- 8-基)-丁-1，4-二胺
从滴液漏斗，在30分钟内，于0℃向苯邻二甲酰亚胺钾(310.39g，1.68mol)在DMF(1.0L)中的混合物，加入烯丙基溴(290.4mL，3.36mol)。反应物升温至室温，搅拌5天。混合物过滤除去盐，同时残余物用乙酸乙酯(1L)洗涤，滤液减压下浓缩。残余物分配在饱和NaHCO3水溶液(0.5L)和CH2Cl2(0.8L)之间，分离有机相。水相用CH2Cl2(2×0.8L)萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到N-烯丙基苯邻二甲酰亚胺，为白色粉末(294g，94％)。1HNMR(CDCl3)δ4.30(d，2H，J＝6.0Hz)，5.22(m，2H)，5.88(m，1H)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
使用热水浴，使多聚甲醛(245g)在H2SO4(360mL)和H2O(90mL)中的溶液加热至70℃，直到混合物成为均相。然后在10分钟内加入固体N-烯丙基苯邻二甲酰亚胺(133g，0.71mol)，使产生的放热得到控制。然后溶液在此温度再搅拌0.5小时，倒入冰水(1.5L)。混合物用乙酸乙酯(3×1L)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。粗固体然后通过硅胶短柱纯化(1kg SiO2)，CH2Cl2作为洗脱液。得要求的1，3-二恶烷-4-基甲基苯邻二甲酰亚胺，为白色固体(95g，54％)。
1，3-二恶烷-4-基甲基苯邻二甲酰亚胺(95g，390mmol)溶解于氢氯酸的饱和甲醇溶液(600mL)，于80℃搅拌2天。反应物冷却至室温，酸用固体NaHCO3中和至pH7。加入乙酸乙酯(1L)，混合物过滤除去盐。滤液减压下浓缩，真空干燥过夜。粗产物通过硅胶短柱纯化(1kg二氧化硅)，使用2∶98 CH3OH∶CH2Cl2洗脱液，得到要求的N-(2，4-二羟基丁基)苯邻二甲酰亚胺，为白色固体(45g，50％)。1H NMR(MeOD)δ1.62(m，1H)，1.75(m，1H)，3.31(s，1H)，3.64(m，2H)，3.69(d，2H，J＝5.1Hz)，4.06(sept，1H)，7.79(m，2H)，7.85(m，2H)。
N-(2，4-二羟基丁基)苯邻二甲酰亚胺(51g，217mmol)的吡啶(725mL)溶液中，于0℃加入乙酸酐(20.5mL，217mmol)。溶液于0℃搅拌4小时，然后在旋转蒸发器上，使用35℃水浴进行浓缩。粗残余物通过硅胶短柱纯化(1kg二氧化硅)，用0.5∶99.5 CH3OH∶CH2Cl2洗脱，得到要求的产物，但不幸被吡啶污染。然后加入CH2Cl2(100mL)，有机物用1N HCl(3×50mL)，饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，提供透明的N-(4-乙酰氧基-2-羟基丁基)苯邻二甲酰亚胺，为白色固体(10.2g，17％)。
N-(4-乙酰氧基-2-羟基丁基)苯邻二甲酰亚胺(10.2g，36.8mmol)的CH2Cl2(185mL)溶液于0℃用分子筛(18.4g)，N-甲基吗啉氧化物(6.46g，55.2mmol)和高钌酸四丙铵(1.29g，3.7mmol)处理。20分钟内使混合物升温至室温，立刻通过二氧化硅过滤(使用500g SiO2，在粗玻璃烧结漏斗中)。该二氧化硅用过量二乙醚(2L)洗涤，减压下浓缩，提供要求的N-(4-乙酰氧基-2-氧代丁基)苯邻二甲酰亚胺(9.22g，92％)。
于0℃，上述酮(8.0g，29mmol)以干固体加入净DAST(20mL)，然后加热至50℃保持40小时。该均相溶液然后冷却至0℃，用CH2Cl2(75mL)稀释，用过量盐水(50mL)猝灭。分离有机相，水相用CH2Cl2(3×75mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗红色固体然后通过硅胶柱层析纯化(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到要求的N-(4-乙酰氧基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺，为桃色固体(3.84g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H)，2.32(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，4.11(t，2H，J＝13.5Hz)，4.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)。
上述N-(4-乙酰氧基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺(3.84g，12.9mmol)溶解于THF(65mL)并冷却至-78℃。缓慢加入DIBAL-H(32.3mL，1.0M的己烷溶液，32.3mmol)，搅拌该溶液0.5小时。然后加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)，溶液升温至室温。加入MgSO4(15g)和二乙醚(200mL)，混合物通过硅藻土过滤，用过量的1∶1 Et2O/THF(1L)洗涤。滤液减压下浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化(1∶2EtOAc/己烷)，得到要求的N-(2，2-二氟-4-羟基丁基)苯邻二甲酰亚胺，为淡黄色固体(1.47g，45％)。1H NMR(CDCl3)δ1.97(t，OH，J＝6.0Hz)，2.22(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，3.95(q，2H，J＝6.0Hz)，4.19(t，2H，J＝15Hz)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)。
于0℃，甲磺酰氯(0.50mL，6.3mmol)和三乙胺(1.20mL，8.6mmol)加入到上述醇(1.47g，5.76mmol)在CH2Cl2(29mL)中的溶液中，30分钟内升温至室温。含水处理后，得到要求的粗甲磺酸酯(1.84g，96％)，为细的淡黄色粉末，无需进一步纯化就可在下一反应中使用。
上述粗甲磺酸酯(1.84g)的DMF(19mL)溶液用叠氮化钠(1.87g，28.8mmol)处理，加热至80℃保持2小时。将反应混合物浓缩，残余物分配在乙酸乙酯(20mL)和盐水(15mL)之间。分离有机相，用盐水(3×15mL)洗涤，在MgSO4上干燥。混合物然后过滤和减压下浓缩，得到要求的N-(4-叠氮基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺(1.37g，2步85％)。
上述物质(1.37g)溶解于无水甲醇(50mL)中，反应器用氮清洗，加入10％钯碳(275mg)，混合物于氢气氛(30psi)中搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤，通过硅胶柱层析纯化(2∶98甲醇∶二氯甲烷)，提供N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺(0.71g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ2.32(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，3.02(t，2H，J＝15.0Hz)，3.94(t，2H，J＝7.5Hz)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
采用通法B，将上述N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺(0.28g，1.1mmol)，6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.21g，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g，2.2mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中于室温搅拌16小时，经处理和柱层析(2∶98 MeOH∶CH2Cl2)后，得到2-[2，2-二氟-4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮，为粘性油(0.36g，85％)。
上述仲胺(0.36g，0.93mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.25g，0.93mmol)和碘化钾(8mg，0.05mmol)在无水乙腈(9.3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)，于60℃搅拌16小时。混合物减压下浓缩，残余物分配在二氯甲烷(20mL)和盐水(15mL)之间。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机相然后干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)。提供2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3，3-二氟丁基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.24g，41％)。
上述物质(0.24g，0.39mmol)在无水乙醇(3.7mL)中的溶液用肼一水合物(0.20mL，3.9mmol)处理，搅拌16小时。将白色混合物过滤，减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化(5∶0.5∶94.5甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷)，提供N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3，3-二氟-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，为浅灰色固体(87mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，1H)，1.70-2.20(m，4H)，2.28(m，1H)，2.55-3.00(m，5H)，3.10(m，1H)，4.12(m，1H)，4.26(s，2H)，7.20(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(br，2H)，8.61(d，1H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.88，24.85，29.49，35.88(t，1C，J＝20Hz)，38.24(t，1C，J＝92Hz)，51.74，55.25(t，1C，J＝116Hz)，62.99，115.41(br，3C)，122.14(2C)，122.92，125.40，128.61，135.29，137.93，147.10，155.75，156.98.ES-MS m/z 385(M+H)。元素分析C21H25N5F2·0.2CH2Cl2的计算值：C，63.27；H，6.36；N，17.40。测得值：C，63.27；H，6.60；N，17.26。
                                  实施例94
化合物94：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，2-二氟-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉- 8-基)-丁-1，4-二胺.
N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺(0.33g，1.3mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.31g，1.4mmol)和一滴水。溶液搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相然后干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。提供粗boc-保护的伯胺，为黄色固体(0.42g，91％)。
上述胺(0.42g，1.2mmol)在无水乙醇(12mL)中的溶液用肼一水合物(0.57mL，12mmol)处理并搅拌16小时。混浊的白色混合物然后过滤，减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化(1∶1∶10甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到(4-氨基-3，3-二氟丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.21g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30(br，NH2)，1.45(s，9H)，2.01(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，3.52(td，2H，J＝15.0，7.0Hz)，5.00(br，NH)。
采用上述通法B，N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯邻二甲酰亚胺(0.26g，1.2mmol)，6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.22g，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.49g，2.3mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中于室温搅拌16小时，经处理和柱层析(1∶99MeOH∶CH2Cl2)后，得到[3，3-二氟-4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，为粘性油(0.37g，90％)。
上述仲胺(0.37g，1.0mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.44g，1.7mmol)和碘化钾(9mg，0.05mmol)在无水乙腈(10.0mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)，于60℃搅拌16小时。混合物然后减压下浓缩，残余物分配在二氯甲烷(20mL)和盐水(15mL)之间。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)。提供2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟丁基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色固体(0.23g，41％)。
上述物质(0.23g，0.4mmol)在净TFA(4mL)中的溶液搅拌0.5小时。溶液用CH2Cl2(20mL)稀释，加入15％NaOH水溶液，直到pH＞10。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。径向色谱后(2∶1∶97 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，2-二氟-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，为淡黄色片状固体(0.11g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，1.85-2.10(m，4H)，2.23(m，1H)，2.70-2.97(m，6H)，4.03(d，1H，J＝17.1Hz)，4.07(m，1H)，4.15(d，1H，J＝16.8Hz)，7.15-7.24(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(br，2H)，8.57(d，1H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.62，24.35，29.47，34.03(t，1C，J＝93Hz)，44.55(t，1C，J＝20Hz)，47.26(t，1C，J＝112Hz)，50.12，62.87，118(br，3C)，122.09(2C)，122.80，123.86，127.06，135.10，137.99，147.06，156.27，157.41.ES-MS m/z 385(M+H)。元素分析C21H25N5F2·0.2CH2Cl2的计算值：C，63.27；H，6.36；N，17.40。测得值：C，63.34；H，6.68；N，17.29。
                                  实施例95
化合物95：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基-2- (O-甲基肟)-丁-4-基)-胺.
3-丁烯-1-醇(10g，138mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入乙酸酐(13mL，138mmol)和4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)。混合物于室温搅拌8小时。然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。分离水层和有机层后，水层用100mL的二氯甲烷萃取两次。合并的有机相然后在无水硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩，提供乙酸3-丁烯-1-基酯，为无色油，产率：12.9g(82％)。1HNMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.38(m，2H)，4.11(t，3H，J＝7.1Hz)，5.04(d，1H，J＝9.1Hz)，5.08(d，1H，J＝15.3Hz)，5.77(m，1H)。
乙酸3-丁烯-1-基酯(5.7g，50mmol)的二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入m-氯过苯甲酸(12.9g，75mmol)。反应物然后于室温搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到乙酸3，4-环氧丁-1-基酯，为无色油，产率：3.8g(58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.88(m，2H)，2.03(s，3H)，2.47(m，1H)，2.75(m，1H)，2.99(m，1H)，4.18(t，1H，J＝6.6Hz)。
乙酸3，4-环氧丁-1-基酯(3.9g，29mmol)的DMF(50mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(6.47g，35mmol)。搅拌的混合物然后加热至90℃保持16小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水反复萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩.残余物通过硅胶快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-羟基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺，为淡黄色油，产率：1.65g(20％)。1HNMR(CDCl3)δ1.69-1.88(m，2H)，2.04(s，3H)，2.90(m，1H(OH))，3.79(d，2H，J＝5.7Hz)，4.03(m，1H)，4.21-4.31(m，2H)，7.70(m，2H)，7.83(m，2H)。MSm/z 300(M+Na)。
N-(3-羟基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺(554mg，2.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入咪唑(150mg，2.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(310mg，2.05mmol)。混合物于室温搅拌过夜。然后，在反应物中加入二氯甲烷(50mL)，混合物用饱和氯化铵溶液萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，留下黄色油状残余物，通过硅胶快速层析纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺，产率：570mg(73％)。1HNMR(CDCl3)δ-0.04(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.84(s，9H)，1.78(m，2H)，3.68(dd，1H，J＝8.1，6.5Hz)，3.73(dd，1H，J＝8.1，6.2Hz)，4.15(m，3H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)。
在提供的-78℃的N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯邻二甲酰亚胺(670mg，1.71mmol)的THF(20mL)中的溶液中于搅拌下加入DIBAL-H(5.1mL，1.0M的己烷溶液，5.1mmol)。反应于-78°搅拌45分钟，然后加入饱和氯化铵溶液(5mL)。混合物升温至室温，然后加入乙酸乙酯(20mL)和1NHCl(2mL)。混合物分液漏斗中振动，加速两层清澈，然后分离有机层和水层。水层用乙酸乙酯萃取两次，分离合并的有机相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相然后在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯邻二甲酰亚胺，为无色油，产率：465mg(78％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.09(s，3H)，0.86(s，9H)，1.71-1.82(m，2H)，2.11(m，1H(OH))，3.76(m，4H)，4.28(m，1H)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(160mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(212mg，0.5mmol)。混合物于室温搅拌30分钟。加入5％硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，以及另20mL二氯甲烷。混合物迅速搅拌20分钟，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺，为黄色油，无需进一步纯化就可在下一反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.05(s，3H)，0.81(s，9H)，2.61(m，2H)，3.74(m，2H)，4.51(m，1H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)，9.81(m，1H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(0.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(151mg，0.4mmol)。混合物于室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.8mmol)，反应物搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺，为淡黄色泡沫体，产率：224mg(79％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.25(s，3H)，-0.23(s，3H)，0.69(s，9H)，1.44-1.63(m，4H)，1.68(s，9H)，2.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.65-2.74(m，3H)，3.48-3.62(m，2H)，3.94(m，1H)，4.23(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.3Hz)，4.72(m，1H，J＝15.3Hz)，6.95(m，1H)，7.20(m，3H)，7.67(m，3H)，7.77(m，3H)，8.44(m，1H)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺(170mg，0.24mmol)的THF(8mL)溶液中加入1N HCl(2mL)。混合物加热至50℃保持2小时。冷却后，加入二氯甲烷(50mL)，混合物与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)振荡。分离水层和有机层后，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供泡沫状残余物，通过硅胶快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-醇-4-基)-胺，为白色泡沫体，产率：73mg(49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(m，2H)，1.70-2.07(m，5H)，2.21(m，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.78-3.94(m，2H)，4.00-4.22(m，2H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.24(d，1H，J＝5.8Hz)，7.68(brs，1H(NH))，7.71(m，3H)，7.81(m，3H)，8.21和8.42(d，共1H，分别为J＝4.9，5.1Hz)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-醇-4-基)-胺(132mg，0.246mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess MartinPeriodinane(145mg，0.344mmol)。反应混合物搅拌60分钟。然后加入5％Na2S2O3/5％NaHCO3水溶液(10mL)，产生的混合物于室温剧烈搅拌20分钟(直到水层和有机层清澈)。然后两层进行分离，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，残余物通过硅胶快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供要求的产物，(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-酮-4-基)-胺，为淡黄色泡沫体，产率109mg(84％)。1HNMR(CDCl3)δ1.73(m，1H)，1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.57-2.81(m，4H)，3.10(m，1H)，4.08(s，2H)，4.08(m，1H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，7.00(m，1H)，7.19(m，2H)，7.18(m，1H)，7.38(brs，1H(NH))，7.75(m，4H)，7.88(m，2H)，8.56(m，1H)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-酮-4-基)-胺(58mg，0.117mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(83.5mg，1.0mmol)。产生的溶液于室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液(5mL的饱和溶液)，还加入二氯甲烷(10mL)，分离水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，使用5％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-(O-甲基肟)-4-基)-胺，为淡黄色泡沫体，产率：29mg(49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73-2.05(一系列m，5H)，2.45(t，2H，J＝6.9Hz)，2.87-2.98(m，4H)，3.16和3.79(s，共3H)，4.01-4-12(m，3H)，4.26和4.30(d，分别为J＝16.7和16.9Hz，共1H)，4.47和4.85(d，分别为J＝16.7和16.9Hz，共1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.25(m，2H)，7.22(m，1H)，7.60(brs，1H(NH))，7.75(m，4H)，7.87(m，2H)，8.38和8.44(m，共1H)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-(O-甲基肟)-4-基)-胺(29mg，0.055mmol)在变性乙醇(5mL)中的溶液中加入肼水合物(0.07mL，1.5mmol)。混合物加热至60℃保持60分钟。冷却后，反应物真空浓缩，溶解于二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠水溶液(5mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，提供泡沫状残余物，通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(O-甲基肟)-丁-4-基)-胺(化合物95-非对映体混合物)，为白色泡沫体，得到10mg。1H NMR(CDCl3)δ1.65(m，1H)，1.98(m，1H)，2.02(m，1H)2.19(m，1H)，2.42(m，2H)，2.78-2.87(m，4H)，3.31(m，2H)，3.55和3.73(s，3H)，4.03(m，3H)，7.13(m，3H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.56(m，2H)，8.51和8.51(d，分别为J＝5.4Hz，5.3Hz，共1H)；13C NMR(两异构体-CDCl3)δ21.77，23.51，27.85，29.58，32.47，43.34，47.55，49.09，49.62，49.94，53.81，61.60，62.02，122.07，122.61，132.33，134.41，137.79，142.65，147.04，154.98。
                                  实施例96
化合物96：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基-2- (环丙基)-丁-4-基)-胺.
在约7∶1的苯甲酸4-羟基-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-羟基甲基-丁-3-烯基酯(0.705g，3.42mmol)的混合物的CH2Cl2(17mL)溶液中加入Et3N(1.00mL，7.17mmol)，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.792g，5.25mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(84mg，0.69mmol)。混合物于室温搅拌2小时，用CH2Cl2(50mL)稀释，用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(25∶1己烷-乙酸乙酯)，提供1.00g(92％)约7∶1的苯甲酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁-3-烯基酯的混合物，为无色油。
在约7∶1的苯甲酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基-丁酯和苯甲酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁-3-烯基酯的混合物(1.00g，3.13mmol)的甲醇(31mL)溶液中加入NaOH(0.306g，7.64mmol)，混合物于室温搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(75mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。进行相分离，有机相用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(9∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.58g(58％)of 4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基-丁-1-醇，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.90(s，9H)，2.34(t，2H，J＝6.0Hz)；2.78(brs，1H)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07-4.11(m，2H)，4.90(s，1H)，5.04(s，1H)。
通过注射器，在冷的(0℃)搅拌的二乙基锌(1.0M的己烷溶液，4.0mL，4.0mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中滴加净ClCH2I(0.58mL，7.96mmol)。1小时后，通过套管加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基-丁-1-醇(0.395g，1.83mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液。30分钟后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)处理，用CH2Cl2(12mL)稀释，升温至室温。进行相分离，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(9∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.41g(97％)的{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-环丙基}-甲醇，为无色油。
{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-环丙基}-甲醇(0.41g，1.78mmol)的CH2Cl2(18mL)溶液中加入Et3N(0.50mL，3.59mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.21mL，2.71mmol)。产生的混合物于室温搅拌17小时。混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。产生的油溶解于DMF(16mL)，用苯邻二甲酰亚胺钾(0.606g，3.27mmol)处理，混合物于80℃加热6小时，然后冷却至室温。混合物用乙酸乙酯(40mL)，盐水(20mL)和水(10mL)稀释，进行相分离。有机相用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.24g(38％)2-{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-环丙基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，为无色油。
2-{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-环丙基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(0.24g，0.68mmol)的THF(3mL)溶液中加入1.0M HCl(3mL)。产生的溶液于室温搅拌3小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.146g(88％)的2-[1-(2-羟基-乙基)-环丙基甲基]-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.35(m，2H)，0.59-0.62(m，2H)，1.41(t，2H，J＝6.6Hz)，2.80(brs，1H)，3.53(s，2H)，3.76(t，2H，J＝6.6Hz)，7.59-7.63(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)。
上述醇(146mg，0.595mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(303mg，0.715mmol)。混合物于室温搅拌45分钟。加入5％硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，再加入20mL二氯甲烷。混合物迅速搅拌20分钟，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供N-(3-环丙基-丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺，为黄色泡沫体，无需进一步纯化就可直接在下一反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ0.43(m，2H)，0.86(m，2H)，2.40(s，2H)，3.65(s，2H)，7.68(m，2H)，7.83(m，2H)，9.79(s，1H)。
N-(3-环丙基-丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(0.595mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(227mg，0.6mmol)。混合物于室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)，反应物搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-(环丙基)-4-基]-胺，为淡黄色泡沫体，产率：130mg(36％)。1HNMR(CDCl3)δ0.23(m，2H)，0.55(m，2H)，1.15(m，1H)，1.35(m，1H)，1.66(s，9H)，1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.69(m，1H)，2.97(m，2H)，3.31(d，1H，J＝15.3Hz)，3.51(d，1H，J＝15.3Hz)，4.23(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.1Hz)，4.62(d，1H，J＝17.1Hz)，7.00(m，1H)，7.23(m，4H)，7.65(m，2H)，7.74(m，2H)，7.74(m，1H)，8.38(m，1H)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-2-(环丙基)-4-基)-胺(187mg，0.31mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(0.1mL)。混合物加热至60℃保持60分钟。冷却后，反应物真空浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)中用碳酸钠水溶液(5mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，提供泡沫状残余物，通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(环丙基)-丁-4-基)-胺，为白色泡沫体，产率：100mg(86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.17(s，2H)，0.25(s，2H)，1.32(m，1H)，1.61(m，2H)，1.85(m，1H)，1.93(m，1H)，2.19(m，1H)，2.39(s，1H)，2.86(m，4H)，3.99(m，4H)，5.40(brs，2H(NH2))，7.03(dd，1H，J＝4.8，8.1Hz)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(m，2H)，8.48(d，1H，J＝4.8Hz)。
按照通法D：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(环丙基)-丁-4-基)-胺(100mg，0.267mmol)的冰乙酸(2mL)溶液中加入饱和HBr的乙酸溶液(0.5mL)，沉淀和干燥后，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(环丙基)-丁-4-基)-胺(HBr盐-化合物96)，为奶油色粉末(126mg，69％)。1H NMR(D2O)δ0.36(m，1H)，0.52(m，2H)，1.31(m，1H)，1.75(m，2H)，2.01(m，1H)，2.06(m，1H)，2.63(m，1H)，2.64(d，1H，J＝13.5Hz)，2.87(d，1H，J＝13.5Hz)，2.99(m，3H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.55(m，1H)，4.49(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，5.4Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ11.39，11.52，17.02，20.44，27.64，32.22，45.79，47.91，49.32，49.82，60.58，114.26，125.98，126.97，130.98，139.32，140.69，148.15，151.17，151.72.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5×1.4H2O×3.1HBr×0.4Et2O的计算值：C，43.37；H，5.76；N，10.28；Br，36.36。测得值：C，43.41；H，5.73；N，10.27；Br，36.37。
                                  实施例97
化合物97：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基-2- 甲基-丁-2-烯-4-基)-胺.
N-(3-亚甲基-丁-1-醇-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(180mg，0.83mmol-(参见制备N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-亚甲基-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，氢溴酸盐的细节))的二氯甲烷(15mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(424mg，1.0mmol)。加入5％硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，以及另一份20mL的二氯甲烷。混合物快速搅拌20分钟，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩提供N-(3-亚甲基-丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺，为黄色泡沫体，无需进一步纯化就可直接在下一反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ3.19(s，2H)，4.32(s，2H)，5.07(s，1H)，5.24(s，1H)，7.70(m，2H)，7.84(s，2H)，9.66(s，1H)。
N-(3-亚甲基-丁-1-醛-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(0.83mmol)的二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(227mg，0.6mmol)。混合物于室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)，反应物物搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺，为淡黄色泡沫体，产率：88mg(26％)。1HNMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)1.48(m，3H)，1.68(s，9H)，2.04(m，1H)，2.74(m，2H)，3.47(dd，1H，J＝13.1，5.9Hz)，3.61(dd，1H，J＝13.1，5.9Hz)，4.19(m，1H)，4.33(d，1H，J＝16.1Hz)，4.49(d，1H，J＝16.1Hz)，5.43(t，1H，J＝5.9Hz)，6.95(m，1H)，7.13(m，2H)，7.64(m，2H)，7.73(m，2H)，7.81(m，2H)，8.22(m，1H)，8.61(m，1H)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺88mg，0.15mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(0.1mL)。混合物加热至60℃保持60分钟。冷却后，反应物真空浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠水溶液(5mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，提供泡沫状残余物，通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺，为白色泡沫体，得到33mg(61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(s，9H)，1.71(m，1H)，1.89(m，1H)，2.01(m，2H)，2.27(m，1H)，2.74(m，3H)，3.01(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝7.1，4.3Hz)，3.31(dd，1H，J＝7.1，4.3Hz)，4.02(m，3H)，5.30(m，1H)，7.13(m，4H)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(m，1H)，8.54(d，1H，J＝4.8Hz)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺(33mg，0.091mmol)在冰乙酸(2mL)中的溶液中加入饱和的HBr乙酸溶液(0.5mL)。搅拌所生成的混合物，按标准方法D进行处理，沉淀和干燥后，得到[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺(HBr盐-化合物97)，为奶油色粉末(28mg，46％)。1H NMR(D2O)δ1.63(s，3H)，1.83(m，1H)，2.06(m，1H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，3.01(m，5H)，3.21(m，1H)，4.30(d，1H，J＝16.8Hz)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(m，1H)，5.47(t，1H，J＝5.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.80(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ14.12，20.41，20.69，27.63，46.26，48.25，49.15，60.97，114.24，125.95，127.10，127.52，130.87，132.88，139.45，140.69，148.08，151.08，151.73.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H25N5×1.5H2O×3.1HBr×0.5Et2O的计算值：C，42.62；H，5.68；N，10.35；Br，36.62。测得值：C，42.37；H，5.31；N，10.18；Br，36.31。
                                  实施例98
化合物98：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(1-氨基-2- 亚甲基-丁-4-基)-胺.
N-(3-亚甲基-丁-1-醇-4-基)-苯邻二甲酰亚胺(209mg，0.90mmol-(参见制备N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-亚甲基-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺氢溴酸盐的细节)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.092mL，1.2mmol)。混合物于室温搅拌30分钟，之后用氯化铵水溶液(5mL)处理。两层进行分离，水层用10mL二氯甲烷洗涤两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，浓缩。残余物溶于DMF(5mL)，在其中加入叠氮化钠(25mg，0.38mmol)。混合物然后加热至80℃并搅拌过夜。反应物冷却并倒入乙酸乙酯(100mL)中。该溶液用蒸馏水反复萃取(5×)。有机层在无水硫酸钠上干燥和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，使用1∶1乙酸乙酯∶己烷的混合物为洗脱液。收集产物1-N-苯邻二甲酰亚胺基-(2-亚甲基-丁-4-基)-叠氮化物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.36(t，2H，J＝6.9Hz)，3.49(t，2H，J＝6.9Hz)，4.13(s，2H)，5.03(s，1H)，5.08(s，1H)，7.72(m，2H)，7.88(m，2H)。
[1-N-苯邻二甲酰亚胺基-(2-亚甲基-丁-4-基)]-叠氮化物(199mg，0.78mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入钯碳酸钙(Lindlar催化剂，40mg)。混合物然后置于1atm氢气中，快速搅拌3小时。混合物过滤和浓缩，提供产物[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-亚甲基-丁-4-基]-胺，为黄色胶状物(160mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ3.32(t，2H，J＝7.1Hz)，3.76(t，2H，J＝7.1Hz)，4.28(s，2H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)。
[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-亚甲基-丁-4-基]-胺(160mg，0.658mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮(58mg，0.4mmol)。混合物于室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(348mg，1.65mmol)，反应物搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩.残余物通过硅胶快速层析纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-亚甲基-丁-4-基]-胺，为淡黄色泡沫体，产率；75mg(52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.74(m，1H)，2.02(m，1H)，2.52(m，2H)，2.77(m，4H)，3.41(d，1H，J＝7.7Hz)，3.55(d，1H，J＝7.7Hz)，3.78(m，3H)，4.86(m，1H)，5.05(1H)，7.04(m，1H)，7.37(m，1H)，7.68(m，2H)，7.80(m，2H)，8.36(m，1H)。
(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-亚甲基-丁-4-基]-胺(75mg，0.21mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(80mg，0.3mmol)。然后加入二异丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)，产生的溶液升温至70℃，并搅拌过夜。冷却后，加入饱和氨溶液(10mL)和二氯甲烷(30mL)，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-亚甲基-4-基]-胺，为淡黄色泡沫体，产率：62mg(50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(s，9H)，1.89(m，1H)，2.03(m，2H)，2.11(m，1H)，2.40(t，2H，J＝6.9Hz)，2.75(m，2H)，3.27(d，1H，J＝13.1Hz)，3.46(d，1H，J＝13.1Hz)，3.61(m，2H)，4.11(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.1Hz)，4.63(d，1H，J＝16.1Hz)，6.95(m，1H)，7.23(m，2H)，7.64(m，2H)，7.76(m，3H)，8.61(m，2H)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-2-亚甲基-4-基]-胺(62mg，0.10mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(0.1mL)。混合物加热至80℃保持60分钟。冷却后，反应物真空浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠水溶液(5mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，提供泡沫状残余物，通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(氨基)-2-亚甲基-4-基]-胺，为白色泡沫体，产率：29mg(74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，1H)，1.89-2.02(m，3H)，2.08(m，1H)，2.35(m，2H)，2.77(m，1H)，2.81(m，1H)，2.94(m，1H)，3.04(d，1H，J＝13.1Hz)，3.16(d，1H，J＝13.1Hz)，4.03(m，3H)，4.87(s，1H)，5.06(s，1H)，7.12(m，3H)，7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(m，2H)，8.58(m，1H)。
[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(氨基)-2-亚甲基-4-基]-胺(29mg，0.080mmol)的冰乙酸(2mL)溶液中加入饱和HBr的乙酸溶液(0.5mL)。搅拌产生的混合物，采用标准方法D处理，经沉淀和干燥后，得到[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(氨基)-2-亚甲基-4-基]-胺(HBr盐-化合物98)，为奶油色粉末(28mg，55％)。1H NMR(D2O)δ1.81(m，1H)，2.05(m，2H)，2.23(m，3H)，2.79(m，1H)，2.94(m，3H)，3.18(d，1H，J＝14.1Hz)，3.41(d，1H，J＝14.1Hz)，4.34(d，1H，J＝16.1Hz)，4.48(d，1H，J＝16.1Hz)，4.60(m，1H)，5.26(m，2H)，7.53(m，2H)，7.79(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝5.1，7，8Hz)，8.54(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.05，20.29，27.81，31.02，37.45，48.26，57.09，60.44，114.26，118.49，126.09，127.01，131.00，139.67，139.79，141.13，148.25，150.85，151.38.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H25N5×1.8H2O×3.0HBr的计算值C，41.50；H，5.32；N，11.00；Br，37.65。测得值：C，41.54；H，5.17；N，10.85；Br，37.55。
                                  实施例99
化合物99：制备(1H-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(1- 氨基丁-4-基)-胺
Figure A0282563802022
氩惰性气氛下，在0℃的叔丁醇钾(5.87g，52.3mmol)的DMF(40mL)溶液中加入氯化铜(I)(0.2g，2.0mmol)。产生的悬浮液搅拌10分钟，然后在15分钟内，滴加3-硝基苯甲醚(1.55g，10.1mmol)和甲氧基胺氢氯化物(1.08g，12.9mmol)的DMF(15mL)溶液。混合物缓慢升温至室温并搅拌48小时。然后在反应物中加入水(20mL)，将混合物倒入含100mL乙酸乙酯的分液漏斗。分离水层和有机层，有机层用每次20mL水萃取5次。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯混合物作为洗脱液.从该硅胶柱连续分离三个异构体产物，第一种为要求的2-氨基-3-硝基苯甲醚，分离为橙色粉末，产率：465mg(29％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，6.44(brs，2H(NH))，6.61(dd，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.87(d，1H，J＝7.1Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)。
2-氨基-3-硝基苯甲醚(465mg，2.94mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入钯碳(10％Pd，100mg)。混合物置于氢气氛(1atm)下搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤和浓缩，得到2，3-二氨基苯甲醚，为黄色泡沫体，产率：400mg(98％)。1HNMR(CDCl3)δ3.45(brs，4H(NH))，3.84(s，3H)，6.40(m，2H)，6.67(t，1H，J＝7.8Hz)
Figure A0282563802023
2，3-二氨基苯甲醚(400mg，2.89mmol)和氯乙酸(557mg，6mmol)在4N HCl中的溶液加热至105℃保持16小时。混合物然后冷却，用碳酸氢钠水溶液中和(至pH为8)，用二氯甲烷萃取两次。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯的混合物为洗脱液，得到1H-2-氯甲基-4-甲氧基苯并咪唑，为黄色泡沫体，产率：386mg(68％)。1HNMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.85(s，2H)，6.71(m，1H)，7.19(m，2H)。
1H-2-氯甲基-4-甲氧基苯并咪唑(138mg，0.7mmol)和(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-丁-4-基)-胺(180mg，0.515mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)。产生的溶液加热至70℃保持6小时。然后将反应物冷却，分配在氯化铵水溶液和二氯甲烷之间。两层分离后，水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液。分离产物(1H-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-氨基丁-4-基]-胺，为淡黄色泡沫体，产率：212mg(8268(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.03(m，2H)，2.61-2.83(m，4H)，3.80-4.10(m，8H)，6，60(m，1H)，7.06(m，3H)，7.63(m 1H)，7.63-7.77(m，4H)，8.40(m，1H)。
产物(1H-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(N-苯邻二甲酰亚胺基)-氨基丁-4-基]-胺(212mg，0.417mmol)在变性乙醇(10mL)中的溶液中加入肼水合物(0.25mL)。产生的混合物加热至80℃保持60分钟，然后冷却和浓缩。残余物通过硅胶短柱过滤(5g二氧化硅)，使用10∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物为洗脱液。将收集的洗脱液(200mL)浓缩，再溶解于THF(10mL)，加入碳酸二叔丁酯(212mg，1.0mmol)。混合物于室温搅拌过夜。将反应物浓缩，残余物通过硅胶快速层析纯化，使用5％甲醇的二氯甲烷混合物为洗脱液，提供要求的(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丁-4-基]-胺，为浅色泡沫体，产率：68mg(28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.23(m，4H)，1.39(s，9H)，1.70(s，9H)，1.97-2.07(m，4H)，2.58-2.95(m，6H)，4.01(s，3H)，4.18(m，1H)，4.58(m，2H)，4.92(brs，1H(NH))，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，6.91(m，1H)，7.16(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.33(m，1H)。
(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丁-4-基]-胺(68mg，0.117mmol)溶于乙酸(1mL)，在其中加入饱和HBr的乙酸溶液(0.1mL)。搅拌混合物，采用方法D沉淀和分离，得到化合物99，为白色结晶固体，产率：49mg(65％)。1H NMR(D2O)。δ1.52(m，4H)，1.79(m，1H)，1.98(m，1H)，2.14(m，1H)，2.35(m，1H)，2.53(m，1H)，2.79(m，3H)，2.99(m，2H)，4.03(s，3H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(m，1H)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(t，1H，J＝8.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.44，20.84，25.05，25.41，27.66，39.54，48.10，51.76，56.70，60.54，106.20，107.45，121.85，125.90，128.14，132.39，139.30，140.56，147.45，148.05，150.89，151.30.ES-MS m/z 380(M+H)；元素分析(C22H29N5O×3.0HBr×1.0H2O)的计算值：C，41.27；H，5.35；N，10.94；Br 37.44。测得值：C，41.28；H，5.33；N，10.67；Br，37.24。
                                  实施例100
化合物100：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
由8-羟基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉制备8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉，产率为68％(制备及鉴定见Uchida，M.；Morita，S.；Chihiro，M.；Kanbe，T.；Yamasaki，K.；Yabuuchi，Y.；Nakagawa，K.Chem.Pham.Bull.1989，37，1517-1523.)，使用制备8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉同样的方法，(按照Bridger等的US专利申请USSN 09/535,314所述的方法)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-2.15(m，6H)，2.60-2.65(m，2H)，3.84(s，3H)，3.95(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，6.61(d，1H，J＝6.0Hz)。8.32(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.53，22.89，31.94，51.57，55.62，104.04，120.94，148.52，160.42，163.71；ES-MS m/z 179(M+H)。
采用通法B：8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.297g，1.67mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(0.371，1.71mmol)与NaBH(OAc)3(0.493g，2.33mmol)在CH2Cl2(8mL)中反应60分钟，随后粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1CH2Cl2-CH3OH)，提供0.345g(54％)的2-[4-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体。
采用N-烷基化通法：2-[4-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.340g，0.90mmol)，1-叔(丁氧基羰基)-2-(氯甲基)-苯并咪唑(0.492g，1.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.48mL，2.76mmol)的CH3CN(9mL)溶液加热至80℃保持22小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，随后通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供133mg(24％)of 2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.133g，0.22mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入肼一水合物(0.20mL，4.12mmol)，产生的混合物于室温搅拌过夜。混合物通过滤纸过滤，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供56mg(68％)标题化合物的游离碱，为黄色油。
采用通法D：游离碱转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物100(72mg，71％)，为棕褐色固体。1H NMR(D2O)δ1.53(brs，4H)，1.64-1.74(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.28-2.32(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.71-2.87(m，4H)，4.09(s，3H)，4.31-4.40(m，2H)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56-7.61(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，8.49(d，1H，J＝7.2Hz)；13CNMR(D2O)δ19.74，20.00，21.76，25.03，25.37，39.51，47.98，51.69，58.09，60.11，107.55，114.22，126.91，128.05，130.98，141.05，150.21，151.88，170.91；ES-MS m/z 380(M+H)。元素分析C22H29N5O·3.2HBr·2.2H2O的计算值：C，38.97；H，5.44；N，10.335；Br，37.71。测得值：C，39.08；H，5.13；N，10.46；Br，37.57。
                                  实施例101
Figure A0282563802061
化合物101：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉- 8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
3-溴喹啉(24.4g，117mmol)的无水DMF(250mL)溶液用甲醇钠(12.7g，235mmol)处理并于140℃搅拌40小时。反应混合物于减压下浓缩，用乙酸乙酯(300mL)和水(60mL)稀释。分离有机相，用盐水(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷；1∶4)后，得到3-甲氧基喹啉，为淡黄色液体(1.15g，6％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，7.38(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，8.67(d，1H，J＝1.5Hz)。
制备3-甲氧基喹啉(1.15g，7.2mmol)的TFA(24mL)溶液，反应烧瓶用氩气清洗。加入氧化铂(82mg，0.36mmol)，于室温，使氢气鼓泡通过该溶液16小时。混合物冷却至0℃，用15％氢氧化钠水溶液碱化至pH12，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩，得到3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.88g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.85(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.85(t，2H，J＝6.0Hz)，3.81(s，3H)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)。
50％过氧化氢(0.30mL，5.4mmol，1当量)加入到3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.87g，5.3mmol)的乙酸(12mL)溶液中，加热70℃保持7小时。然后加入第二当量的50％过氧化氢(0.30mL，5.4mmol)，溶液于70℃再搅拌16小时。溶液减压下浓缩，加入氯仿(20mL)和碳酸钠(5g)。混合物短时间搅拌，滗析上层液，固体用氯仿(50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，提供N-氧化物，为黄色结晶固体(0.67g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.76(m，2H)，1.86(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，2.88(t，2H，J＝6.0Hz)，3.81(s，3H)，6.67(d，1H，J＝1.5Hz)，7.98(d，1H，J＝1.5Hz)。
3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉鎓氧化物(0.67g，3.7mmol)的乙酸酐(9mL，95mmol)溶液加热至90℃保持18小时，随后减压浓缩。得重排的8-乙酰基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉，为粗的棕色油(0.83g，100％)，可直接在下一反应中使用。1HNMR(CDCl3)δ1.83(m，2H)，2.09(s，3H)，2.11(m，2H)，2.80(m，2H)，3.84(s，3H)，5.94(t，1H，J＝4.5Hz)，6.94(d，1H，J＝1.5Hz)，8.22(d，1H，J＝1.5Hz)。
8-乙酰基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.83g，3.7mmol)的无水甲醇(18mL)溶液用碳酸钾(1.03g，7.5mmol)处理，于室温搅拌16小时。混合物减压下浓缩，加入CH2Cl2(30mL)和水(15mL)。水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩，柱层析后(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-醇，为淡黄色固体(0.35g，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，1.99(m，1H)，2.22(m，1H)，2.77(m，2H)，3.83(s，3H)，4.69(t，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝3.0Hz)，8.12(d，1H，J＝3.0Hz)。
于室温，上述醇(0.35g，1.9mmol)溶解于无水CH2Cl2(19mL)中，用二氧化锰(1.67g，19mmol)处理18小时。黑色混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压下浓缩。得到要求的3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮(0.23g，68％)，无需纯化可在下一反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ2.18(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，2.99(t，2H，J＝6.0Hz)，3.90(s，3H)，7.00(d，1H，J＝3.0Hz)，8.35(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用上述通法B，于室温，将3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮(0.23g，1.3mmol)，(4-氨基丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27g，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.6mmol)在CH2Cl2(7mL)中搅拌18小时。经处理和柱层析(3∶97MeOH/CH2Cl2至15∶1∶84 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)后，得到[4-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，84％)。
上述仲胺(0.15g，0.43mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.18g，0.69mmol)，和碘化钾(5mg，0.02mmol)在无水乙腈(4.3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.15mL，0.9mmol)，于60℃搅拌16小时。混合物减压下浓缩，残余物分配在CH2Cl2(10mL)和盐水(5mL)之间。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(1∶99 MeOH/CH2Cl2)，随后用第二硅胶短柱纯化(饱和NH3/Et2O)。得到2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(98mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.43(brm，4H)，1.62(m，1H)，1.69(s，9H)，1.87-2.05(m，3H)，2.62-2.80(m，4H)，3.01(br，2H)，3.75(s，3H)，4.16(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.0Hz)，4.55(d，1H，J＝15.0Hz)，4.90(br，1H)，6.71(d，1H，J＝3.0Hz)，7.27(m，2H)，7.70(m，1H)，7.79(m，1H)，8.08(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用通法D：上述物质(97mg，0.17mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物101(85mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.54(br，4H)，1.75(m，1H)，1.93(m，1H)，2.15(m，1H)，2.33(m，1H)，2.56(br，1H)，2.80(br m，1H)，2.87(br，2H)，2.96(brd，2H)，3.96(s，3H)，4.37(d，1H，J＝17.1Hz)，4.43(m，1H)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.93(br，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.54(2C)，25.08，25.43，28.01，39.54，47.95，51.73，57.43，60.13，114.25(2C)，126.95(2C)，127.25，131.00，131.96，141.38，143.54，151.85，157.19.ES-MS m/z 380(M+H)。元素分析C22H29N5O·3.2HBr·1.7H2O的计算值：C，39.50；H，5.36；N，10.47；Br，38.22。测得值：C，39.77；H，5.27；N，10.34；Br，37.96。
                                  实施例102
化合物102：制备N 1 -(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(S)-(5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基)-丁-1，4-二胺盐酸盐
制备2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
(S)-2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(3.89g，11.1mmol)的乙腈(111mL)溶液中加入2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(按照文献方法Phillips，M.A.J.Chem.Soc.1928，2393；goker，H.；Kus，C.Arch.Pharm.(Weinheim)1995，328，425-430，通过N-甲基-邻-苯二胺与氯乙酸反应制备)(2.42g，13.4mmol)，二异丙基乙胺(1.93mL，11.1mL)，和碘化钾(0.18g，1.11mL)。混合物于50℃搅拌16小时。将混合物浓缩，再溶解于二氯甲烷(200mL)，用饱和NaCl(400mL)稀释。反应物用二氯甲烷(3×300mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩，提供深红色油。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，95∶4∶1，v/v/v)，提供为淡红色泡沫体的产物(5.12g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(m，8H)，2.65(m，4H)，3.54(m，2H)，4.10(m，6H)，6.98(dd，1H，J＝7.89，4.38Hz)，7.21(m，4H)，7.71(m，5H)，8.49(d，1H，J＝3.95Hz)。
制备N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺：
上述物质(5.12g，10.37mmol)的乙醇(75mL)溶液中加入肼水合物(1.94mL，62.2mmol)。在氮气氛中，溶液于室温搅拌16小时。形成白色沉淀物。将二乙醚(75mL)加入到混合物，反应物搅拌10分钟。将混合物过滤和浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)随后通过硅胶柱层析二次纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)，提供为淡黄色油的产物(2.63g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39(m，5H)，1.99(m，3H)，2.63(m，6H)，3.48(s，2H)，3.97(s，3H)，4.11(m，3H)，7.00(dd，1H，J＝7.45，4.38Hz)，7.25(m，4H)，7.71(d，1H，J＝7.45Hz)，8.46(d，1H，J＝4.38Hz)。
制备化合物102：
N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(2.63g，5.62mmol)的溶液中加入HCl-饱和的甲醇溶液(11mL)，于氮气氛中，混合物于室温搅拌1小时。该溶液滴加到二乙醚(1L)中产生块状白色沉淀物。在稳定的氮气流中通过吸滤分离该白色固体，用二乙醚洗涤和于40℃真空下干燥过夜(2.75g，91％)。1H NMR(D2O)δ1.67(m，3H)，1.99(m，4H)，2.55(m，2H)，2.89(m，3H)，3.07(m，2H)，3.31(s，1H)，4.07(s，3H)，4.43(d，1H，J＝17.9Hz)，4.69(m，2H)，7.62(m，2H)，7.92(m，3H)，8.42(d，1H，J＝7.89Hz)，8.85(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMRδ(D2O)21.92，26.65，29.17，32.42，40.78，53.61，61.82，113.89，115.76，127.15，127.89，128.11，131.79，135.1，141.38，141.91，149.14，152.75，153.72.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N5 3.05HCl 0.06C2H4O2 3.07H2O的计算值：C，49.80；H7.26；N，13.13；Cl，20.24。测得值：C，49.80；，7.25；N，13.13；Cl，20.24。
                                  实施例103
Figure A0282563802101
化合物103：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备甲磺酸2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基酯：
2-氯-8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(按照Zimmerman，S.C.；Zeng，Z.；Wu，W.；Reichert，D.E.J.Am.Chem.Soc.1991，113，183-196所述制备)(700mg，3.81mmol)的CH2Cl2(19mL)溶液于氮气氛中冷却至0℃，在该溶液中加入NEt3(0.80mL，5.7mmol)，随后加入MsCl(0.35mL，4.5mmol)。溶液于0℃搅拌40分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。两层进行分离，水溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，2∶1)，得到甲磺酸酯，为白色固体(904mg，3.45mmol，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82-2.17(m，3H)，2.35-2.47(m，1H)，2.63-2.77(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，3.29(s，3H)，5.62(t，1H，J＝3.9Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)。
制备8-叠氮基-2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉：
甲磺酸酯(886mg，3.39mmol)和NaN3(285mg，4.38mmol)在DMF(10mL)中的溶液于80℃氮气氛中搅拌35分钟。一旦冷却，混合物用盐水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，2∶1)，得到叠氮化物，为淡黄色油(679mg，3.25mmol，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75-2.11(m，4H)，2.63-2.86(m，2H)，4.66(t，1H，J＝4.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)。
制备8-氨基-2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉：
叠氮化物(351mg，1.68mmol)在10％H2O的THF(10mL)溶液中加入PPh3(867mg，3.31mmol)，反应物于室温搅拌18小时。溶液减压下浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到胺，为淡黄色油(276mg，1.51mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.83(m，2H)，1.86-2.03(m，3H)，2.13-2.22(m，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.97(dd，1H，J＝7.5，5.4Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(d，1H，J＝8.1Hz)。
制备2-[4-(2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮：
胺(269mg，1.47mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(266mg，1.22mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液于室温氮气氛中搅拌30分钟。一次加入NaBH(OAc)3(398mg，1.88mmol)的固体，反应物再搅拌15小时。混合物用1MNaOH(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25)，得到仲胺，为无色油(289mg，0.75mmol，62％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.81(m，6H)，1.93-2.03(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，2.26(br.s，1H)，2.73(t，4H，J＝7.1Hz)，3.72(t，3H，J＝6.9Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69(dd，2H，J＝5.4，3.0Hz)，7.83(dd，2H，J＝5.3，3.0Hz)。
制备2-({(2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)- 丁基]-氨基}-甲基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
胺(274mg，0.72mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(227mg，0.85mmol)，DIPEA(0.18mL，1.0mmol)和KI(24mg，0.14mmol)的CH3CN(5mL)溶液于60℃氮气氛中搅拌17小时。一旦冷却至室温，溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，用CH2Cl2(20mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到叔胺，为灰白色泡沫体(435mg，0.71mmol，99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.41(m，2H)，1.50-1.61(m，2H)，1.64-1.76(m，10H)，1.80-1.91(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.09-2.22(m，1H)，2.54-2.89(m，4H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，4.18(dd，1H，J＝9.8，6.2Hz)，4.49(d，1H，J＝15.6Hz)，4.74(d，1H，J＝15.6Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.26(m，2H)，7.63-7.71(m，3H)，7.74-7.85(m，3H)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺：
胺(212mg，0.345mmol)和肼一水合物(0.20mL，4.1mmol)在EtOH中的溶液在氮气氛中回流搅拌75分钟。减压除去过量溶剂，残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(10mL)中用CH2Cl2(20mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.05)，得到伯胺，为白色泡沫体(99.9mg，0.260mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.52(m，4H)，1.61-1.77(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.47-2.62(m，3H)，2.65-2.88(m，3H)，3.94-4.09(m，3H)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19-7.23(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60-7.64(m，2H)。
制备化合物103：
胺(99.9mg，0.260mmol)的冰HOAc(1.5mL)溶液中加入饱和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。该溶液于室温搅拌30分钟，然后加入Et2O(5mL)，用吸移管除去溶剂，沉淀物用Et2O(2mL×2)洗涤，溶解于MeOH(2mL)中。混合物搅拌约5分钟，通过加入Et2O(5mL)使产物再沉淀。再用吸移管除去溶剂，沉淀物用Et2O(2mL×3)洗涤。产物减压干燥，得到化合物103，为细的灰白色粉末(156mg，0.240mmol，92％)。1H NMR(D2O)δ1.67-2.00(m，5H)，2.12-2.32(m，2H)，2.39-2.52(m，1H)，2.67-2.82(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7.4Hz)，3.40-3.56(m，2H)，4.80-4.89(m，3H)，6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51-7.55(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)。13CNMR(D2O)δ20.3，21.1，23.2，24.6，27.0，39.3，46.6，54.1，63.2，114.9，124.2，126.9，132.6，134.5，141.7，144.4，147.9，150.2.ES-MS m/z 384(M+H)，386(M+2+H)。元素分析C21H26ClN5·3.1HBr·0.2C4H10O的计算值：C，40.31；H，4.83；N，10.78；Br 38.13。测得值：C，40.20；H，4.91；N，10.73；Br 38.44。
                                  实施例105
化合物105：N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)-丁-1，4- 二胺.
制备5-溴-5，6，7，8-四氢喹喔啉：
市售的5，6，7，8-四氢喹喔啉(3.08g，23.0mmol)的CCl4(200mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(4.09g，23.0mmol)和催化量(56mg)的过氧化苯甲酰。反应混合物加热回流17小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，两层进行分离，水相用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将有机萃取液干燥和浓缩。粗产物含1∶3∶1比例(GC)的起始物，单-和二溴产物，通过硅胶柱层析分离，使用1∶1EtOAc∶己烷的混合物，得到5-溴-5，6，7，8-四氢喹喔啉(3.03g，54％)，为棕色液体：1H NMR(CDCl3)：δ1.99-2.03(m，1H)，2.20-2.49(m，3H)，2.97-3.10(m，1H)，3.11-3.20(m，1H)，5.48(t，1H，J＝1.5Hz)，8.40(s，2H)。应注意到，这种物质在暴露于空气中2-3天是不稳定的，应立刻在下一反应中使用。
制备5-叠氮基-5，6，7，8-四氢喹喔啉：
氮气氛中，5-溴-5，6，7，8-四氢喹喔啉(2.75g，12.9mmol)和叠氮化钠(1.68g，25.8mmol)溶解在DMF(50mL)中，反应混合物升温至60℃保持2天。混合物冷却至室温，倒在水上(500mL)，用CH2Cl2(3×300mL)萃取。有机萃取液用盐水(2×200mL)洗涤，干燥和真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化，使用1∶1EtOAc/己烷，提供2.19g(97％)of 5-叠氮基-5，6，7，8-四氢喹喔啉，为黄色液体：1HNMR(CDCl3)：δ1.80-1.96(m，1H)，2.00-2.10(m，3H)，2.75-3.06(m，2H)，4.74(t，1H，J＝6.5Hz)，8.44(d，1H，J＝3Hz)，8.45(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ18.6，28.9，31.7，60.2，142.6，144.3，150.3，153.6。
制备5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺.
在Parr振荡器烧瓶中投入5-叠氮基-5，6，7，8-四氢喹喔啉(1.81g，10.33mmol)和10％钯碳(10wt％ of Pd/C；0.18g)。反应容器抽空，充入氮气。加入甲醇(30mL)，反应物于30psi加氢40分钟。反应混合物用氮气清洗，通过硅藻土短柱过滤，提供5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺，为橙色液体(1.54g，99％)，会迅速变深棕。在氩气氛下于-20℃保存。1H NMR(CDCl3)：δ1.62-1.79(m，1H)，1.80-2.18(m，4H)，2.18-2.30(m，1H)，2.91-3.01(m，2H)，4.07(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，8.32-8.38(m，2H)；13CNMR(CDCl3)：δ19.7，31.7，32.2，51.5，142.0，142.5，152.6，155.4；MS m/z：150(M+H+)，133。
制备2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹喔啉-5-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮：
5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺(313mg，2.09mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液于室温在惰性气氛中加入4-(1，3，-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(227.8mg，1.05mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(444mg，2.10mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。产生的物质通过硅胶柱层析纯化(10∶1∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供为透明油的产物(298mg，81％)：1H NMR(CDCl3)：δ1.56-1.66(m，2H)，1.70-1.95(m，4H)，2.04-2.22(m，4H)，2.71-2.85(m，2H)，2.87-3.05(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.34(brs，2H)。
制备2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5- 基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹喔啉-5-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(298mg，0.850mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(295mg，1.11mmol)，碘化钾(14mg)和二异丙基乙胺(0.296mL，1.70mmol)。反应混合物于60℃搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(1∶10 EtOAc∶己烷然后EtOAc然后1∶10 MeOH∶EtOAc)，提供为透明油的产物(422mg，85％)：1H NMR(CDCl3)：δ1.34-1.43(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.68(s，9H)，1.71-1.81(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.00-2.21(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)，2.76-2.93(m，3H)，3.55(t，2H，J＝6.9Hz)，4.29(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，4.46(d，1H，J＝15.3Hz)，4.61(d，1H，J＝15.3Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.63-7.69(m，3H)，7.74-7.81(m，3H)，8.18(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(d，1H，J＝2.1Hz)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)-丁-1，4-二胺(化 合物105)。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(420mg，0.723mmol)的乙醇(20mL)溶液中，于室温加入肼水合物(0.20mL)。混合物搅拌17小时。将混合物真空浓缩，产生的物质通过硅胶柱层析纯化(1∶1∶10 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供化合物105，为无色泡沫体(161mg，64％)：1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.48(m，5H)，1.70-1.79(m，1H)，1.81-1.97(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.18-2.31(m，1H)，2.49-2.59(m，4H)，2.71-2.78(m，1H)，2.90-3.08(m，2H)，3.98(d，1H，J＝16.5Hz)，4.07(d，1H，J＝16.5Hz)，4.06-4.12(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，8.41(s，1H)，8.54(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ21.2，22.9，26.3，30.5，32.6，41.7，49.8，51.4，62.0，122.3，142.1，143.3，153.8，155.4，155.5；ES-MS m/z 351(M+H)。元素分析C20H26N6·0.3CH2Cl2·0.2H2O的计算值：C 64.24，H 7.17，N 22.14。测得值：C64.16，H 7.41，N
                                  实施例106
Figure A0282563802151
化合物106：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b] 吡啶-4-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
于0℃，三苯基膦(10.9g，41.5mmol)，3-丁烯-醇(2.49g，34.6mmol)和2-溴-3-吡啶醇(6.01g，34.6mmol)的THF(200mL)中的溶液中非常缓慢地加入偶氮二羧酸二异丙基酯(7.49mL，38.0mmol)。加入偶氮二羧酸二异丙基酯后，除去冰浴，在氩气氛中，混合物于50℃搅拌20小时。反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×150mL)和盐水(2×150mL)洗涤，于Na2SO4上干燥。使溶剂蒸发，残余物通过在硅胶快速层析纯化(己烷/EtOAc，90∶10，随后85∶15)提供2-溴-3-丁-3-烯氧基-吡啶(7.04g，89％)，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ2.58-2.66(m，2H)，4.08(t，2H，J＝6.9Hz)，5.13-5.24(m，2H)，5.87-5.98(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.97(dd，1H，J＝6.0，1.5Hz)。
采用冷冻/泵送/解冻法，用氩气使圆底schlenk烧瓶中的2-溴-3-丁-3-烯氧基-吡啶(6.43g，28.2mmol)的无水DMF溶液(120mL)脱气。在该新脱气的溶液中加入三苯基膦(2.66g，10.2mmol)，乙酸钯(696mg，3.10mmol)，乙酸钾(13.84g，141mmol)和氯化四乙铵水合物(9.35g，56.4mmol)。产生的混合物在氩气中于110℃加热18小时。反应混合物冷却至室温，用EtOAc(300mL)，盐水(120mL)和H2O(60mL)稀释。分离有机相，用盐水(3×120mL)洗涤，Na2SO4上干燥。使溶剂蒸发，残余物通过快速硅胶层析纯化(己烷/EtOAc，95∶5)，提供4-亚甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(2.8g，67％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.79-2.86(m，2H)，4.25(t，2H，J＝5.7Hz)，5.08(d，1H，J＝1.6Hz)，6.19(d，1H，J＝1.6Hz)，7.08-7.17(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝4.7，1.6Hz)。
4-亚甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(2.77g，18.8mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(6.61g，56.5mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液中加入四氧化锇(2.5wt.％的2-甲基-2-丙醇溶液，6.8mL，0.68mmol)。产生的混合物于室温，于N2中搅拌80小时，用EtOAc(300mL)稀释，然后通过硅藻土垫过滤。使溶剂蒸发，残余物通过快速硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，提供4-羟基甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基-4-醇(2.13g，62％)，为黄色固体。
4-羟基甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基-4-醇(2.13g，11.8mmol)的H2O(15mL)溶液中加入高碘酸钠(5.03g，23.5mmol)，混合物于室温搅拌2小时。混合物用EtOAc(100mL)和H2O(20mL)稀释，剧烈搅拌10分钟。分离水相，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物通过快速硅胶层析纯化(己烷/EtOAc，60∶40，随后0∶100)，得到2，3-二氢-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮(1.28g，73％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.98(t，2H，J＝6.6Hz)，4.62(t，2H，J＝6.6Hz)，7.36-7.44(m，2H)，8.44(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)。
采用还原胺化通法B，2，3-二氢-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮(277mg，1.85mmol)和(4-氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(269mg，1.43mmol)与NaBH(OAc)3(605mg，2.86mmol)反应，随后通过在硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，97∶2∶1，随后95∶4∶1)提供[4-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg，72％)，为淡黄色油。
[4-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(329mg，1.02mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.63mmol)，随后加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(328mg，1.23mmol)和碘化钾(20mg，0.1mmol)。产生的混合物加热至60℃保持16小时，然后冷却至室温。混合物浓缩，残余物分配在CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。进行相分离，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，提供2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(380mg，67％)，为白色泡沫体。
采用通法D：上述白色泡沫体(107mg，0.19mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物106(110mg，90％)，为奶油色固体。1HNMR(D2O)δ1.43-1.66(m，4H)，2.38-2.50(m，2H)，2.53-2.63(m，1H)，2.78-2.92(m，3H)，4.33-4.43(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.4Hz)，4.55(d，1H，J＝17.1Hz)，4.64-4.78(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.76-7.87(m，3H)，7.98(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，8.40(dd，1H，J＝5.4，0.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.72，24.98，25.32，39.52，47.95，51.48，56.53，67.48，114.28，126.93，127.55，131.03，134.75，134.84，138.80，151.75，155.80；ES-MS m/z 352(M+H)。元素分析C20H25N5O·3.1HBr·1.0H2O·0.2C4H10O的计算值：C，39.34；H，5.09；N，11.03；Br，39.00。测得值：C，39.29；H，4.92；N，10.96；Br，39.02。
                                  实施例107
Figure A0282563802171
化合物107：制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2- b]吡啶-4-基-丁-1，4-二胺(盐酸盐)。
制备4-亚甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶：
5分钟内，2-溴-3-吡啶醇(14.7g，84mmol)，3-丁烯-1-醇(7.25mL，84mmol)和三苯基膦(26.5g，100mmol)在THF(420mL)的0℃溶液中搅拌下加入DIAD(18.3mL，93mmol)。氮气氛中混合物加热至50℃保持21小时，冷却至室温，浓缩。产生的棕色油溶解于乙酸乙酯(1L)，用饱和碳酸氢钠溶液(2×500mL)洗涤，用盐水(2×500mL)洗涤，Na2SO4上干燥，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(5∶1己烷/EtOAc)，提供要求的溴化物(20.2g，100％)，为黄色油。
上述溴化物(19.2g，84mmol)在无水DMF(170mL)中的溶液于氩气氛中冷冻，并高真空下解冻，使该溶液脱气。这一冷冻-解冻循环重复四次。压力烧瓶用氩气吹扫，加入三苯基膦(7.96g，30mmol)，乙酸钾(41.4g，420mmol)，氯化四乙铵水合物(27.9g，170mmol)，乙酸钯(II)(2.08g，9.3mmol)和上述已脱气的溶液，将该烧瓶抽空，再充入氩气共四次，密封，加热至110℃，同时搅拌39小时。混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(1L)稀释，与盐水(500mL)和水(200mL)的混合物一起搅拌30分钟。两层进行分离，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)和盐水(3×500mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，浓缩，高真空下干燥1小时。粗产物(25g)通过硅胶柱层析纯化(200∶1 CH2Cl2/MeOH)，提供标题化合物(5.9g，47％)，为黄色油。1HNMR(CDCl3)δ2.80-2.85(m，2H)，4.25(t，2H，J＝5.7Hz)，5.08(s，1H)，6.20(s，1H)，7.08-7.17(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)。
制备(S)-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)胺：
4-亚甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(5.9g，40mmol)，4-甲基吗啉-N-氧化物(14.0g，120mmol)和四氧化锇(15.4mL，2.5wt％的叔丁醇溶液，1.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液于室温，在氮气氛中搅拌7天。混合物用二乙醚(100mL)稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(25∶1 CH2Cl2/MeOH)，提供二醇(4.5g，62％)，为棕色油。
上述二醇(4.5g，25mmol)的去离子水(100mL)溶液中于搅拌下小心加入高碘酸钠(10.7g，50mmol)—放热—并继续搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，搅拌2小时，两层进行分离。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机层合并，于Na2SO4上干燥，浓缩，得到要求的酮(2.9g，78％)，为灰白色固体。
上述酮(2.9g，19mmol)和羟胺氢氯化物(1.6g，23mmol)的甲醇(100mL)溶液于室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)，混合物在旋转蒸发器上浓缩，除去甲醇。产生的混合物用二氯甲烷(1×200mL，3×75mL)和9∶1 CHCl3/MeOH(5×200mL)萃取。有机层合并，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到肟(3.0g，94％)，为棕色固体。
上述肟(3.0g，18mmol)，乙酸铵(1.6g，20mmol)，氢氧化铵(85mL)和乙醇(16mL)的悬浮液中于0℃搅拌下缓慢加入锌粉。除去冷却浴，继续搅拌2.5小时。浆液通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(3×150mL)萃取。有机萃取液合并，在MgSO4上干燥，浓缩，在高真空下干燥，提供外消旋胺(2.6g，94％)。
胺(2.6g，17mmol)和CAL(0.80g)在乙酸乙酯(65mL)中的浆液搅拌下加热至40℃保持3小时。混合物冷却至室温，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1 CH2Cl2/MeOH，然后20∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供标题化合物(1.14g，88％)，为红-棕色油。1H NMR(CDCl3)δ1.90-2.02(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，4.13(t，1H，J＝6.4Hz)，4.18-4.36(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，8.17(dd，1H，J＝3.9，2.2Hz)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基- 丁-1，4-二胺盐酸盐(化合物107)：
上述(S)-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)胺(1.14g，7.6mmol)，4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(1.57g，7.2mmol)和碳酸钾(1.00g，7.2mmol)在THF(15mL)中的溶液于室温搅拌1小时。混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，滤饼用THF(15mL)洗涤。合并的滤液用三乙酰氧基硼氢化钠(4.7g，22mmol)处理，混合物搅拌1小时。反应物用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)猝灭，搅拌15分钟。两层进行分离，水层用二氯甲烷(3×75mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩。粗棕色油通过硅胶柱层析纯化(EtOAc)，得到要求的仲胺(2.25g，89％)，为白色固体。
上述胺(2.25g，6.4mmol)，N-boc-2-氯甲基-苯并咪唑(1.87g，7.0mmol)，二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)，碘化钾(50mg，0.3mmol)和乙腈(65mL)的浆液于50℃，氮气氛中搅拌40小时。混合物冷却至室温和浓缩。产生的残余物溶解于二氯甲烷(75mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)洗涤，再用盐水(50mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，浓缩。粗产物通过反复硅胶柱层析纯化(第一柱：EtOAc，第二柱：30∶1CH2Cl2/MeOH)提供要求的被保护的胺(2.97g，80％)，为淡黄色泡沫状固体。
上述保护的胺(2.97g，5.1mmol)的乙醇(50mL)溶液中于搅拌下加入肼水合物(2.5mL，50mmol)，于室温继续搅拌66小时。混合物用二乙醚(50mL)稀释。产生的白色浆液过滤和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的胺(1.80g，100％)，为白色泡沫状固体。
按照通法D：上述游离碱(1.80g，5.1mmol)转化为盐酸盐，得到化合物107(2.14g，82％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.49-1.60(m，4H)，2.39-2.49(m，2H)，2.52-2.63(m，1H)，2.78-2.91(m，3H)，4.32-4.42(m，1H)，4.48(q，2H，J＝17.2Hz)，4.65-4.72(m，2H)，7.56-7.7.63(m，2H)，7.76-7.85(m，3H)，7.97(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，8.39(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)；13C NMR(D2O)δ19.74，24.95，25.27，39.48，47.87，51.46，56.51，67.41，114.25(2)，126.92(2)，127.50，131.04，134.66，134.82，138.84，151.77，155.74；ES-MS m/z 352(M+H)。元素分析C20H25N5O·3.0HCl·2.5H2O·0.1(C2H5)2O的计算值：C，47.74；H，6.68；N，13.64；Cl，20.72。测得值：C，47.74；H，6.94；N，13.33；Cl，20.75。
通过手性HPLC，采用下列条件，测定化合物107的对映体纯度为100％ee：仪器：Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD1)；柱：ChiralCel OD，0.46cm×25cm；流动相：A：90∶5∶5己烷/试剂醇/含0.1％DEA的甲醇，B：己烷；无梯度洗脱：80％A，20％B；总运行时间：25min；流量：1.0mL/min；温度：40℃；检测器：UV@270nm；注射体积：10μL。
S对映体保留时间＝12.0分钟。
R对映体保留时间＝15.2分钟。
                                  实施例108
化合物108：N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁 -1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺：
在有搅拌棒的500mL的3-口圆底烧瓶中加入2-甲基-8-乙酰氨基喹啉(5.69g，28.4mmol)和氧化铂(IV)(322mg，5mol％)。该烧瓶配备有两个Teflon套管：一个用于氮气清洗反应烧瓶并通入氢，另一个将烧瓶连接到鼓泡器。在氮气氛中，将三氟乙酸(100mL)加入到反应烧瓶。搅拌的反应混合物用氮气清洗，升温至60℃。将氢气鼓泡通过该搅拌的反应物3小时。由gC和/或TLC监测反应进程。反应混合物冷却至室温，用氮气清洗，使催化剂通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(100mL)洗涤。溶剂真空除去，残余物被饱和NaOH(pH＞14)碱化。混合物用CHCl3(3×250mL)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。粗产物通过快速层析纯化，使用10％MeOH的EtOAc溶液，提供产物(3.83g，66％)，为白色固体。1HNMRδ1.57-1.66(m，1H)，1.77-1.86(m，2H)，2.02(s，3H)，2.44(s，3H)，2.43-2.57(m，1H)，2.68-2.73(m，2H)，4.67-4.74(m，1H)，6.79(brs，1H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.24(d，1H，J＝8Hz)；13C NMR δ21.6，25.4，25.8，29.6，31.0，53.0，123.4，131.4，139.2，155.9，157.2，172.2；ES-MS m/z：227(M+Na+)。
制备2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺：
N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺(4.51g，22.1mmol)溶解于6NHCl(40mL)。混合物加热回流17小时。反应混合物冷却至室温，用饱和NaOH碱化(pH＞14)，用氯仿(5×100mL)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物经蒸馏纯化(bp102-104℃/0.20mm Hg)，得到为透明液体的产物(3.25g，99％)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ1.62-1.82(m，2H)，1.84-2.00(m，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.49(s，3H)，2.61-2.82(m，2H)，3.93-4.00(m，1H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.4，24.6，29.1，32.6，51.8，121.7，128.6，137.6，155.9，159.0；ES-MS m/z：163(M+H+)，146(M-NH2)。
制备2-[4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮.
2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺(237mg，1.46mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于室温在惰性气氛中加入4-(1，3，-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(159mg，0.731mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(309mg，2.92mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。产生的物质通过硅胶柱层析纯化(10∶1∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供产物，为黄色油(210mg，79％)：1H NMR(CDCl3)：δ1.56-1.83(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.47(s，3H)，2.64-2.80(m，4H)，3.70-3.76(m，3H)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69-7.73(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
制备2-{[{4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉- 8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
2-[4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(210mg，0.578mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.751mmol)，碘化钾(14mg)，和二异丙基乙胺(0.201mL，1.16mmol)。反应混合物于60℃搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(1∶10 EtOAc∶己烷，然后EtOAc，然后1∶10 MeOH∶EtOAc)，提供为透明油的产物(228mg，66％)：1H NMR(CDCl3)：δ1.23-1.31(m，2H)，1.46-1.58(m，2H)，1.63-1.73(m，1H)，1.68(s，9H)，1.73-1.85(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.40(s，3H)，2.60-2.83(m，5H)，3.50(t，2H，J＝7.2Hz)，4.20(dd，1H，J＝9.6，6.0Hz)，4.50(d，1H，J＝15.6Hz)，4.72(d，1H，J＝15.6Hz)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.63-7.69(m，3H)，7.74-7.81(m，3H)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺.
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(228mg，0.384mmol)的乙醇(10mL)溶液中于室温加入肼水合物(0.10mL)。混合物搅拌4天。混合物真空浓缩，产生的物质通过硅胶柱层析纯化(1∶1∶10 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供产物，为无色油(82mg，59％)：1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.45(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.81-1.93(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.46-2.56(m，3H)，2.62-2.82(m，6H)，3.95-3.99(m，1H)，4.00(d，1H，J＝17.1Hz)，4.09(d，1H，J＝17.1Hz)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15-7.21(m，2H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57-7.60(m，2H)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺(氢溴酸盐)(化合物108)。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(82mg，0.23mmol)的冰乙酸(0.5mL)溶液中加入饱和HBr的乙酸溶液(1mL)。反应混合物搅拌10分钟，加入二乙醚(50mL)。使白色沉淀物沉降，用吸移管除去溶剂。再加入Et2O(50mL)，然后滗析。产生的沉淀物溶解于甲醇(1.5mL)，加入醚(3×50mL)，然后用吸移管除去。产生的黄色粉末减压干燥，得到113mg(76％)的产物：1H NMR(D2O)δ1.48-1.63(m，4H)，1.65-1.78(m，1H)，1.82-2.01(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.67-2.78(m，4H)，2.78-3.00(m，4H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(d，1H，J＝16.8Hz)，7.52-7.64(m，3H)，7.70-7.79(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(D2O)δ19.7，20.3，20.5，25.1，27.4，39.6，47.7，51.8，60.1，114.3，126.9，130.9，137.6，147.8，150.0，151.7，152.8；ES-MS m/z365(M+H)。元素分析C17H22N4·3.0HBr·2.3H2O的计算值：C 40.80，H 5.70，N10.81，Br 37.01。测得值：C 40.78，H 5.82，N 10.54，Br 37.09。
                                  实施例110
Figure A0282563802231
化合物110：N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-4- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备4，5，6，7-四氢苯并咪唑-4-酮：
按照改进的文献方法(Helv.Chim.Acta 1979，62，497)，于0℃，将N2O4鼓泡到1，3-环己二酮(6.98g，62.3mmol)(从苯中重结晶)在干二乙醚(500mL)中的非均相混合物中约10分钟。混合物升温至室温，再使N2O4鼓泡，直到反应混合物变均匀和为橙色。混合物搅拌0.5小时。通过鼓入氩气除去过量N2O4，溶剂在旋转蒸发器中除去，提供深橙色油，它会迅速变黑色。
在Parr振荡器烧瓶中，将该物质的大约一半溶解于冰乙酸(50mL)中。加入新制备的甲酸乙酸酐(50mL)(通过混合50mL甲酸与25mL乙酸酐，并搅拌2小时制备-J.Med.Chem.2001，44，36-46)和约2g钯碳(10％)，混合物于50psi下加氢2小时。用高真空旋转蒸发器除去挥发物，粗产物(5.2g，黑色焦油)的1H NMR中，在δ7.99ppm有信号(甲酰化的胺产物)。
该粗黑色油中加入15mL甲酸和60mL甲酰胺，混合物于150℃加热30分钟。用高真空旋转蒸发器除去挥发物(加热浴至80℃)。加入新制备的甲酸乙酸酐(40mL)和冰乙酸(20mL)，黑色混合物于100℃加热1小时，再采用高真空除去挥发物。通过快速硅胶柱层析反复纯化(4∶1∶0.2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供4，5，6，7-四氢苯并咪唑-4-酮(893mg)，它被甲酰胺和其他杂质污染。1H NMR(CDCl3-)：δ2.02(p，2H，J＝6.3Hz)，2.39(t，2H，J＝6.3Hz)，2.75(t，2H，J＝6.3Hz)，7.82(s，1H)。
制备7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
该物质(893mg，6.56mmol)用叔丁基酐(2.15g，9.84mmol)在DMF(15mL)和二异丙基乙胺(2.29mL，13.0mL)中于室温处理17小时。残余物溶解于MeOH和EtOAc，并在冰箱中放置3天。沉淀的固体(2次重结晶)为透明7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(759mg，5.5％，对1，3-环己二酮计算)。1H NMR(CDCl3)：δ1.64(s，9H)，2.21(m，2H)，2.56(dd，2H，J＝6.6，6.3Hz)，3.14(dd，2H，J＝6.3，6.0Hz)，8.05(s，1H)。
制备7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基)-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(632mg，2.82mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中于室温在惰性气氛中加入(4-氨基-丁基)氨基甲酸叔丁酯(745mg，4.23mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(896mg，4.23mmol)。反应混合物于室温搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。产生的物质通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供产物(558mg，48％)：1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s，9H)，1.59(s，9H)，1.50-1.62(m，4H)，1.71-1.77(2H)，1.82-2.00(m，2H)，2.06(s，1H)，2.73-2.87(m，4H)，3.09-3.13(m，2H)，3.33(brs，1H)，3.75-3.80(m，1H)，5.01(brs，1H)，7.96(s，1H)。
制备2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(3-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪 唑-4-基)-氨基]-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基)-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(365mg，0.893mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(357mg，1.33mmol)，碘化钾(14mg)和二异丙基乙胺(0.311mL，1.78mmol)。反应混合物于40℃搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(饱和氨的二乙醚溶液)提供产物，为白色泡沫体(269mg，47％)：1HNMR(CDCl3)：δ1.41(s，9H)，1.34-1.50(m，6H)，1.59(s，9H)，1.68(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，1.88(s，2H)，1.93-2.03(m，2H)，2.63-2.76(m，4H)，2.79-3.01(m，2H)，4.04-4.80(m，1H)，4.35(d，1H，J＝16.2Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.94-4.99(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.7 1-7.76(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.94(s，1H)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-4-基)-丁-1，4-二 胺(氢溴酸盐)。(化合物110)。
2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-丁基]-(3-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-4-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(204mg，0.319mmol)的冰醋酸(1.0mL)溶液中加入饱和HBr乙酸溶液(1.5mL)。反应混合物搅拌30分钟，然后加入二乙醚(50mL)。使白色沉淀物沉降，用吸移管除去溶剂。再加入Et2O(50mL)后滗析。产生的沉淀物溶解于甲醇(1mL)，加入醚(3×50mL)，然后用吸移管除去。产生的白色粉末减压干燥，得到170mg(78％)的化合物110：1H NMR(D2O)δ1.45-1.67(m，4H)，1.67-1.86(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.50-2.66(m，3H)，2.74-2.78(m，1H)，2.79-2.89(m，2H)，4.26-4.40(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，8.54(s，1H)；13C NMR(D2O)δ20.3，21.3，22.0，25.0，25.6，39.7，47.3，51.2，55.4，114.2，126.9，127.9，130.9，131.7，132.8，153.5；ES-MS m/z 339(M+H)。元素分析C17H22N4·3.5HBr·2.1H2O·0.3C4H10O的计算值：C 35.59，H 5.43，N 12.33，Br41.02。测得值：C 35.44，H 5.35，N 12.25，Br 41.26。
                                  实施例111
化合物111：制备N 1 -(5.6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(HBr盐)。
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(154mg，0.441mmol)，二异丙基乙胺(0.15mL，0.861mmol)和碘化钾(15mg，0.090mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中搅拌下加入2-氯甲基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(按照Bridger等US专利申请USSN 09/535,314中所述方法制备)(77mg，0.426mmol)，混合物于60℃加热18小时。混合物然后浓缩，残余物用CH2Cl2(30mL)稀释。该溶液用饱和NaHCO3水溶液(1×20mL)和盐水(2×15mL)洗涤。合并的水相用CH2Cl2(1×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗棕色泡沫体。该泡沫体通过快速层析纯化(1.75cm ID，12g二氧化硅，50∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到纯的2-{4-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(60mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.34-1.51(m，2H)，1.53-1.73(m，3H)，1.81-2.06(m，2H)，2.12-2.22(m，1H)，2.34(s，6H)，2.55-2.89(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.3Hz)，3.93-4.08(m，3H)，7.1(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.3 1-7.39(m，3H)，7.63-7.67(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，8.58(d，1H，J＝4.0Hz)。
2-{4-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(60mg，0.118mmol)的乙醇(2.5mL)溶液中搅拌下加入肼水合物(0.05mL，1.03mmol)，混合物于室温搅拌16小时。混合物然后用二乙醚稀释，干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗黄色油。该油通过快速层析纯化(1.75cmID，12g二氧化硅10∶1∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到纯的N1-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(18mg，38％)。1HNMR(CDCl3)δ1.30-1.46(m，4H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.35(s，6H)，2.47-2.59(m，3H)，2.65-2.90(m，3H)，3.92-4.06(m，3H)，7.13(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，7.34(s，2H)，7.40(d，1H，J＝7.1Hz)，8.58(s，1H，J＝3.5Hz)。
按照标准的HBr成盐方法D：N1-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(17mg，0.045mmol)转化为HBr盐(28mg，97％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.59(m，4H)，1.76-1.89(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.13-2.24(m，1H)，2.29-2.63(m，8H)含2.41(s，6H)，2.77-2.92(m，3H)，2.95-3.05(m，2H)，4.33(d，1H，J＝16.2Hz)，4.43-4.52(m，2H)，7.56(s，2H)，7.81-7.88(m，1H)，8.30-8.35(m，1H)，8.58-8.63(m，1H)。13C NMR(D2O)δ19.96，20.38，25.03，25.38，27.62，39.50，47.99，51.72，60.53，113.72，125.86，129.54，137.22，139.31，140.54，147.98，150.29，151.36.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C23H31N5·3.0HBr·1.5H2O的计算值：C，42.68；H，5.76；N，10.82；Br，37.03。测得值：C，42.53；H，5.64；N，10.59；Br，37.32。
                                  实施例112
化合物112：制备N 1 -[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮：
Figure A0282563802272
1，2-苯二胺(3.25g，0.030mol)和L-乳酸(2.3mL，0.026mol)在3M HCl(15mL)中的溶液回流过夜。反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，以饱和Na2CO3水溶液和固体Na2CO3调至pH10。水相用EtOAc(1×50mL)洗涤，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩，提供棕色-橙色固体，无需进一步纯化就可在下一反应中使用。
上述粗醇(0.026mol)在干CH2Cl2/MeOH(6∶1，35mL)中的溶液中于搅拌下加入活性二氧化锰(85％纯度，＜5微米，23.28g，0.228mol)，将该悬浮液搅拌过夜，此后黑色浆液通过硅藻土饼过滤，用MeOH(3×50mL)洗涤。合并的洗涤液浓缩，提供深棕色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，98∶2 to 95∶5)，提供标题化合物，为红-棕色固体(1.65g，39％)。1H NMR(CD3OD)δ2.72(s，3H)，7.37(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.66-7.73(br m，2H)。
采用通法B：8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(266mg，1.80mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮(285mg，1.78mmol)，产生的溶液于室温搅拌4.5小时。固体NaBH4(125mg，3.30mmol)被加入到该溶液中，混合物于室温搅拌30分钟。产生的粗棕色油通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)，得到要求的胺(125mg，24％)为棕色泡沫体的非对映体的混合物(6∶1)。
按照通法B：上述胺(非对映体的混合物，125mg，0.43mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛(97mg，0.45mmol)在干CH2Cl2(5mL)中的溶液中搅拌下加入NaBH(OAc)3(127mg，0.59mmol)，混合物于室温搅拌过夜。产生的粗棕色油(215mg)通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)，提供要求的胺(175mg，83％)，为棕色泡沫体。
上述苯邻二甲酰亚胺(175mg，0.355mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入无水肼(0.06mL，1.89mmol)，混合物搅拌过夜。产生的白色固体通过滤纸过滤，用CH2Cl2彻底洗涤，滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)，得到要求的游离胺(67mg，2步52％)，为淡黄色油。
采用通法D：上述物质(67mg，0.18mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物112(95mg，78％)，为淡绿固体。1H NMR(D2O)非对映体的混合物δ1.37-1.55(m，4H)，1.81-1.85(m，1H)，1.83(d，3H，J＝6.9Hz)，2.05-2.16(m，3H)，2.69-2.74(m，1H)，2.85(t，2H，J＝7.8Hz)，2.86-3.00(m，3H)，4.52-4.57(m，1H)，4.79-4.85(m，1H，与HOD重叠)，7.61(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.79(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.5，6Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)非对映体的混合物δ16.56，20.64，23.25，25.19，25.77，27.47，39.46，48.19，53.93，58.37，114.33，125.82，127.06，130.91，139.02，140.22，148.02，152.36，154.55.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N5·3.1HBr·0.9H2O·0.4C4H10O的计算值：C，42.94；H，5.79；N，10.61；Br，37.52。测得值：C，42.99；H，5.58；N，10.64；Br，37.42。
                                  实施例113
Figure A0282563802291
化合物113：制备N 1 -(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(HBr盐)。
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(146mg，0.418mmol)，二异丙基乙胺(0.15mL，0.861mmol)和碘化钾(14mg，0.084mmol)r乙腈(2.5mL)溶液中搅拌下加入2-氯甲基-7-氟-1H-苯并咪唑(按照Bridger等U.S.临时申请60/232,891(于2000年9月15日申请)和申请60/234,510(于2000年9月22日申请)中所述方法制备)(80mg，0.433mmol)，混合物于60℃加热18小时。混合物然后浓缩，残余物用CH2Cl2(30mL)稀释。溶液用盐水(3×15mL)洗涤。合并的水相用CH2Cl2(1×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗棕色泡沫体。该泡沫体通过快速层析纯化(1.75cm ID，12g二氧化硅，50∶1∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到纯的2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(86mg，41％)。1HNMR(CDCl3)δ1.33-1.76(m，5H)，1.85-2.10(m，3H)，2.14-2.25(m，1H)，2.54-2919(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.98-4.24(m，3H)，7.29-7.45(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，8.56-8.63(m，1H)。
2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(86mg，0.173mmol)的乙醇(2.0mL)溶液中搅拌下加入肼水合物(0.05mL，1.03mmol)，混合物于室温搅拌20小时。混合物用二乙醚稀释，干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗黄色油。该油通过快速层析纯化(1.75cmID，12g二氧化硅，25∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到纯的N1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(29mg，46％)。1HNMR(CDCl3)δ1.28-1.47(m，4H)，1.63-1.77(m，1H)，1.85-2.09(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.46-2.60(m，3H)，2.65-2.76(m，2H)，2.79-2.91(m，1H)，4.01-4.18(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝10.3，8.0Hz)，7.05-7.11(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)，8.59(d，1H，J＝4.4Hz)。
按照标准HBr成盐方法D：N1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(29mg，0.079mmol)转化为HBr盐(40mg，79％)。1HNMR(D2O)δ1.50-1.62(m，4H)，1.77-1.91(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.81-2.93(m，3H)，2.97-3.04(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.46-4.55(m，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.84(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz)，8.60(d，1H，J＝5.6Hz)。13C NMR(D2O)δ20.37，20.44，25.01，25.33，27.61，39.49，48.39，51.76，60.64，110.31，111.57，111.78，125.81，127.28，127.38，139.35，140.44，147.80，149.83(d，1C，JC-F＝227.9Hz)，151.35，152.82.ES-MS m/z 368(M+H)。元素分析C21H26N5F·3.0HBr·1.9H2O的计算值：C，39.14；H，5.13；N，10.87；F，2.95；Br，37.20。测得值：C，39.43；H，4.99；N，10.53；F，2.86；Br，37.02。
                                  实施例114
化合物114：制备N 1 -(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(S)-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺)盐酸盐)
制备(S)-2-{[(4-氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
(S)-2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(3.65g，10.46mmol)的乙腈(52mL)溶液中加入2-氯甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(3.10g，10.46mmol)，碘化钾(87mg，0.52mmol)，和二异丙基乙胺(1.82mL，10.46mmol)。混合物于50℃和N2气氛中搅拌16小时。将混合物浓缩，再溶解于二氯甲烷(100mL)，用H2O(300mL)稀释。水层用二氯甲烷(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩，提供深橙色油。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)，随后通过硅胶柱层析二次纯化(乙酸乙酯∶NH4OH，98∶2，v/v)，提供产物，为黄色油(4.22g，66％)。1HNMR(CDCl3)δ1.23(m，2H)，1.45(m，2H)，1.69(s，9H)，1.93(m，2H)，2.62(m，2H)，2.75(m，2H)，3.50(t，2H)，3.98(s，3H)，4.10(m，2H)，4.60(m，2H)，6.68(dd，1H，J＝7.89，2.19Hz)，6.92(m，1H)，7.13(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8.77，2.63Hz)，7.68(m，2H)，7.78(m，2H)，8.31(m，1H)。
制备N-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺
2-{[(4-氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4甲氧基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(4.22g，6.93mmol)的乙醇(69mL)溶液中加入肼水合物(1.09mL，34.65mmol)。该溶液于室温和N2气氛中搅拌16小时。形成白色沉淀物。将二乙醚(69mL)加入到混合物中，混合物搅拌10分钟。将混合物过滤和浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)，提供产物，为黄色油(2.60g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.93(m，6H)，2.68(m，5H)，4.06(m，5H)，6.63(d，1H，J＝8.33Hz)，7.15(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.02Hz)，8.60(d，1H，J＝4.38Hz)
制备化合物114：
N-(4-甲氧基-1H苯并咪唑-2-基甲基)-N(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺溶解于甲醇(20mL)中的溶液中加入HCl-饱和甲醇溶液(50mL)，混合物于室温和N2气氛中搅拌1小时。将该溶液滴加到二乙醚(1.51)中，产生块状的白色沉淀物。在稳定的氮气流中通过吸滤分离出白色固体，用二乙醚洗涤，并于40℃真空下干燥过夜(4.32g，76％)。1H NMR(D2O)δ1.52(m，4H)，1.78(m，1H)，2.00(m，1H)，2.13(m，1H)，2.36(m，1H)，2.53(m，1H)，2.74(m，1H)，2.79(m，2H)，2.88(m，2H)，4.20(s，2H)，4.42(t，1H)，7.75(d，1H，J＝7.89Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.89，5.70Hz)，7.80(d，1H，J＝8.33Hz)，8.38(m，2H)，8.57(d，1H，J＝5.70Hz)；13C NMRδ(D2O)19.53，20.12，20.44，25.11，25.23，27.64，39.57，51.18，53.04，59.60，124.72，125.79，127.50，139.29，140.53，147.21，147.87，151.71，152.96，155.00.ES-MS m/z 326(M+H)。元素分析C20H28N4 3.91HCl 2.47H2O的计算值：C，46.95；H，7.26；N，10.95；Cl，27.10。测得值：C，46.93；H，7.32；N，11.05；Cl，27.11。
                                  实施例115
Figure A0282563802321
化合物115：N 1 -(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)- 丁-1，4-二胺
制备2-{-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异 吲哚-1，3-二酮：
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(95mg，0.27mmol)，2-氯甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑(59mg，0.33mmol)，N，N-二异丙基乙胺(62μL，0.35mmol)，和碘化钾(4mg，0.03mmol)在乙腈(5mL)中于60℃加热过夜。将反应混合物冷却，减压下除去溶剂，提供棕色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用NH4-OH/CH3OH/CH2Cl2(1∶2∶100)，提供要求的产物，为橙色泡沫体(109mg，81％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.71(m，5H)，1.89-2.04(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，2.58-2.88(m，7H)，3.43-3.51(m，2H)，4.01-4.15(m，3H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，7.06-7.14(m，2H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(br m，2H)，7.71(br m，2H)，8.59(d，1H，J＝4.2Hz)。
制备N 1 -(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺：
上述胺(109mg，0.22mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(54μL，1.10mmol)。反应混合物于室温搅拌2天。混合物浓缩至干。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶5∶100，梯度洗脱)，提供要求的产物，为黄色油(45mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.45(m，4H)，1.66-1.71(m，1H)，1.91-2.05(m，2H)，2.17-2.21(m，1H)，2.47-2.55(m，3H)，2.64(s，3H)，2.67-2.74(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，4.02-4.18(m，3H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07-7.16(m，2H)，7.40-7.51(m，2H)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备N 1 -(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺(氢溴酸盐)：
上述胺(45mg，0.12mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)，反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制三次，提供白色固体。该固体溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制三次，提供化合物115，为白色固体(62mg，76％)。1H NMR(D2O)δ1.54(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.36-2.40(m，1H)，2.55-2.62(m，4H)，2.81-2.88(m，3H)，3.00-3.02(m，2H)，4.35-4.79(m，3H)，7.51(ABq，2H，J＝62.7，7.8Hz)，7.79(t，1H，J＝7.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ16.44，20.33，20.45，25.06，25.39，27.64，39.52，48.12，51.75，60.50，111.46，125.29，125.89，126.99，127.30，130.83，139.26，140.56，148.02，151.29，151.38.ES-MS m/z 364[M+H]+。元素分析C22H29N5·3.1HBr·2.3H2O的计算值：C，40.30；H，5.64；N，10.68；Br，37.77。测得值：C，40.50；H，5.56；N，10.67；Br，37.48。
                                  实施例116
化合物116：N 1 -(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备{4-[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]- 丁基}-氨基甲酸叔丁酯：
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(490mg，1.40mmol)，2-氯甲基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑(328mg，1.68mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.82mmol)，和碘化钾(23mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的溶液于60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。通过快速硅胶柱层析纯化，使用NH-4OH/CH3OH/CH2Cl2(2∶1∶97)提供有杂质的产物，为棕色油(440mg)。
上述胺(440mg，0.87mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(0.21mL，4.33mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。然后减压除去溶剂，橙色固体真空干燥。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，使用NH4OH.CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶5∶100，梯度洗脱)，提供部分纯的产物(183mg)，为黄色油。
上述胺(183mg，0.49mmol)的THF(10mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯。反应混合物于室温搅拌1小时。减压除去溶剂提供黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(1∶2∶97)，提供要求的产物，为黄色油(67mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.41(m，11H)，1.63-1.67(m，2H)，1.91-2.02(m，2H)，2.09-2.14(m，1H)，2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，2.59-2.68(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.97-2.99(m，2H)，4.24(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，4.54(q，2H，J＝14.7Hz)，4.97(brs，1H)，6.93(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，8.36(d，1H，J＝3.6Hz)。
制备N 1 -(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 1，4-二胺(氢溴酸盐)：
上述胺(67mg，0.14mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸乙酸溶液(2mL)，反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制三次，提供白色固体。该固体溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制三次，提供化合物116，为白色固体(66mg，62％)。1H NMR(D2O)δ1.54(br m，4H)，1.79-1.86(m，1H)，2.03(q，1H，J＝12.9Hz)，2.20(brd，1H，J＝13.2Hz)，2.36-2.43(m，4H)，2.47(s，3H)，2.52-2.60(m，1H)，2.81-2.88(m，3H)，3.00-3.03(m，2H)，4.33-4.79(m，3H)，7.46(ABq，2H，J＝24.9，8.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ13.37，18.87，20.28，20.43，25.04，25.36，27.62，39.50，47.98，51.75，60.42，110.75，122.89，125.85，129.03，131.47，135.59，139.22，140.53，147.97，150.84，151.38.ES-MS m/z 378[M+H]+。元素分析C23H31N5·3.0HBr·2.1H2O的计算值：C，41.98；H，5.85；N，10.64；Br，36.42。测得值：C，41.95；H，5.47；N，10.39；Br，36.17。
                                  实施例117
Figure A0282563802351
化合物117：制备N 1 -(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺
2-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.17g，0.5mmol)，2-氯甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(0.44g，1.7mmol)和碘化钾(5mg，0.02mmol)在无水乙腈(5.0mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.73mmol)，于60℃搅拌16小时。混合物减压下浓缩，残余物分配在二氯甲烷(20mL)和盐水(15mL)之间。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机相然后干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)。得2-{4-[(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮，为橙色固体(0.17g，71％)。
上述化合物(0.15g，0.3mmol)的无水乙醇(3mL)溶液用肼一水合物(0.15mL，3.0mmol)处理，搅拌16小时。白色混合物然后过滤，减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化(4∶1∶95甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到化合物117为淡黄色固体(0.070g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br，4H)，1.68(m，1H)，1.89(q，1H，J＝7.2Hz)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，2.53(br，3H)，2.71(m，2H)，2.82(m，1H)，4.03(m，3H)，6.93(t，1H，J＝8.4Hz)，7.13(t，1H，J＝6.0Hz)，7.25(br，1H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(m，1H)，8.57(d，4.5Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.75，23.00，26.30，29.51(2C)，41.12，49.69，51.00，62.10，101.63(br，1C)，110.24(d，1C，J＝25.52Hz)，115.72(br，1C)，122.62，135.11(2C)，137.91，146.73，147.02，156.83，157.93，159.20(d，1C，J＝281.69Hz)。ES-MS m/z 368(M+H)。元素分析C21H26N5F·0.5CH2Cl2的计算值：C，62.99；H，6.64；N，17.08。测得值：C，63.39；H，6.88；N，16.77。
                                  实施例118
Figure A0282563802361
化合物118：制备N 1 -(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲醛(按照 Whitten，J.P.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.J.Org.Chem.1986，51，1891-1894 所述制备)：
氮气氛中，在4-氮杂苯并咪唑(605mg，5.08mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(1.3mL，7.5mmol)，随后加入SEMCl(1.1mL，6.2mmol)。反应物于80℃搅拌2小时，一旦冷却至室温，倒入盐水(20mL)，用EtOAc(30mL)稀释。两层进行分离，水溶液用EtAOc(15mL×2)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过短硅胶短柱纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到SEM-保护的苯并咪唑，为橙色油(984mg，77％)。
该物质(132mg，0.527mmol)的THF(1.5mL)溶液在氮气氛中冷却至-78℃，缓慢加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.33mL，0.56mmol)。产生的深红溶液升温至0℃并搅拌10分钟，之后加入DMF(0.10mL，1.3mmol)。反应物于室温再搅拌17小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。混合物用EtOAc(15mL×2)萃取，将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，4∶1，然后1∶1)，得到醛，为黄色油(43.2mg，0.156mmol，30％)。1HNMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.91(t，2H，J＝8.3Hz)，3.63(t，2H，J＝8.3Hz)，6.08(s，2H)，7.39(dd，1H，J＝8.4，4.8Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，10.11(s，1H)。
制备2-(4-{(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基]-氨基}-丁基)-异吲哚-1，3-二酮：
该醛(43.2mg，0.156mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(63mg，0.18mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液于室温和氮气氛中搅拌35分钟，然后加入NaBH(OAc)3(53mg，0.25mmol)。反应物再搅拌17.5小时，然后用CH2Cl2(5mL)稀释，用1M NaOH(2mL×2)和盐水(2mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，33∶1∶0.2)，得到叔胺，为淡黄色泡沫体(74.2mg，0.121mmol，78％)。1HNMR(CDCl3)δ-0.13(s，9H)，0.81(dd，2H，J＝9.3，7.2Hz)，1.35-1.48(m，2H)，1.53-1.72(m，3H)，1.87-2.03(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，2.55-2.64(m，2H)，2.72-2.82(m，2H)，3.46-3.56(m，4H)，4.03(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，4.18(d，1H，J＝13.8Hz)，4.41(d，1H，J＝13.5Hz)，6.03(d，1H，J＝10.8Hz)，6.11(d，1H，J＝10.8Hz)，6.94(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.71(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，8.30(dd，1H，J＝4.7，1.4Hz)，8.40(d，1H，J＝3.3Hz)。
制备N 1 -(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4- 二胺：
上述苯邻二甲酰亚胺(74.2mg，0.121mmol)和肼一水合物(0.06mL，1.2mmol)的EtOH(1.5mL)溶液在氮气氛中回流加热1小时。然后减压除去过量溶剂。残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(5mL)，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗伯胺，为无色油(55mg，95％)。
该物质的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，反应物于室温在氮气氛中搅拌3小时。减压除去过量溶剂，残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到游离碱，为灰白色泡沫体(23mg，0.066mmol，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.50(m，4H)，1.61-1.78(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.44-2.61(m，3H)，2.65-2.91(m，3H)，4.03-4.15(m，3H)，5.09(br.s，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，8.65(d，1H，J＝4.2Hz)。
制备化合物118：
胺(22.5mg，0.064mmol)和饱和HBr的HOAc溶液(0.5mL)在冰HOAc(1.0mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。加入Et2O(5mL)，该悬浮液搅拌5分钟，之后用吸移管除去过量溶剂。沉淀物用Et2O(～2mL×5)洗涤，然后减压干燥，得到化合物118，为灰白色粉末(35.4mg，0.053mmol，83％)。1H NMR(D2O)δ1.45-1.65(m，4H)，1.72-1.89(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.27-2.42(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.77-2.92(m，3H)，2.94-3.04(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.8Hz)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.46(dd，1H，J＝9.9，6.0Hz)，7.73-7.84(m，2H)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55-8.63(m，3H)。13C NMR(D2O)δ20.4，20.5，25.1，25.3，27.6，39.6，49.7，51.5，60.4，119.9，125.7，129.4，137.3，139.2，140.4，146.9，147.6，151.9，161.3.ES-MS m/z 351(M+H)。元素分析C20H26N6·3.2HBr·1.5H2O·0.7C2H4O2的计算值：C，38.52；H，5.29；N，12.60；Br38.32。测得值：C，38.54；H，5.00；N，12.63；Br 38.25。
                                  实施例119
Figure A0282563802391
化合物119：制备N 1 -(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
氮气氛中，在5-氮杂苯并咪唑(460mg，3.86mmol)的DMF(8mL)溶液中加入DIPEA(1.0mL，5.7mmol)，随后加入SEMCl(0.82mL，4.6mmol)。反应物于80℃搅拌2小时，然后冷却至室温，倒入盐水(20mL)，用EtOAc(30mL)稀释。两层进行分离，水溶液用EtOAc(15mL×2)萃取。有机溶液用盐水(5mL×3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到SEM-保护的苯并咪唑，为约1∶1的两种区域异构体的混合物(811mg，84％)。
该物质(802mg，3.22mmol)的THF(10mL)溶液在氮气中冷却至-78°，缓慢加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，2.0mL，3.4mmol)。溶液升温至0℃，搅拌20分钟，之后加入DMF(0.60mL，7.7mmol)。反应物再搅拌15小时，同时缓慢升温至室温。加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)，混合物用EtOAc(25mL×2)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到醛，为含起始物，DMF和其他未鉴别物的混合物。该物质可在还原胺化中使用。
该物质和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(74mg，0.21mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中搅拌25分钟，然后加入NaBH(OAc)3(61mg，0.29mmol)。反应物搅拌16小时，然后用CH2Cl2(5mL)稀释，用1M NaOH(2mL×2)和盐水(5mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25)，得到55重量％的叔胺，与SEM-保护的氮杂苯并咪唑的混合物(140mg，0.126mmol，按SEM-保护的5-氮杂苯并咪唑计算为4％)。
该物质和肼一水合物(0.06mL，1.2mmol)的EtOH(1.5mL)溶液在氮气氛中加热回流1小时。减压蒸发萃取过量溶剂，残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.05，然后MeOH)，得到伯胺为淡黄色泡沫体(2∶1的区域异构体混合物，40.1mg，0.083mmol，66％)。
该物质的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(0.1mL，1.3mmol)，反应物于室温氮气氛中搅拌3.5小时。该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到游离碱，为白色泡沫体(10.1mg，0.029mmol，35％)。
游离碱的HOAc(0.5mL)溶液中加入饱和HBr的HOAc溶液(0.25mL)，反应物于室温搅拌20分钟。该溶液用Et2O(4mL)稀释，用吸移管除去溶剂。沉淀物用Et2O(～2mL×5)洗涤，然后减压干燥，得到化合物119，为白色粉末(14.9mg，0.022mmol，75％)。1H NMR(D2O)δ1.48-1.67(m，4H)，1.72-1.88(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，2.79-3.02(m，5H)，4.29(d，1H，J＝16.4Hz)，4.39(d，1H，J＝16.4Hz)，4.44(dd，1H，J＝11.1，6.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.11(d，1H，J＝6.6Hz)，8.29(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝6.9Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)，9.16(s，1H)。13C NMR(D2O)δ20.4，20.5，25.0，25.2，27.6，39.6，49.6，51.4，60.2，111.6，125.6，132.7，133.9，138.3，139.2，140.3，147.5，152.1，162.5.ES-MS m/z 351(M+H)。元素分析C20H26N6·3.3HBr·1.2C2H4O2的计算值：C，39.02；H，4.98；N，12.19；Br 38.24。测得值：C，38.90；H，5.03；N，12.50；Br 38.10。
                                  实施例120
Figure A0282563802401
化合物120：N 1 -(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备2-{4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨 基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(160mg，0.46mmol)和2-氯甲基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(129mg，0.55mmol)，N，N-二异丙基乙胺(100μL，0.60mmol)和碘化钾(8mg，0.05mmol)在乙腈中于40℃搅拌3天。然后u将反应混合物冷却，减压除去溶剂，提供红色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用NH-4OH/CH3OH/CH2Cl2(1∶2∶97)，提供产物，为橙色泡沫体(190mg，76％)。1HNMR(CDCl3)δ1.37-1.45(m，5H)，1.56-1.70(m，2H)，2.18-2.20(m，1H)，2.57-2.61(m，1H)，2.72-2.80(m，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.98-4.16(m，3H)，7.13-7.15(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.62-7.74(m，5H)，7.86(br m，1H)，8.62(br m，1H)。
制备2-{[(4-氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯并 咪唑-1-羧酸叔丁酯：
上述胺(190mg，0.35mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(80μL，1.74mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后减压除去溶剂。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶4∶100，梯度洗脱)，提供部分纯化的产物，为黄色油(140mg)。
上述胺(140mg，0.34mmol)的THF(10mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(146mg，0.67mmol)。反应混合物搅拌1小时，减压除去溶剂，得到黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100)，提供要求的产物，为黄色油(34mg，两步19％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.48(m，9H)，1.68-1.76(m，1H)，1.92(q，1H，J＝12.3Hz)，2.02-2.07(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.31(brs，1H)，2.51-2.60(m，1H)，2.60-2.72(m，2H)，2.75-2.91(m，3H)，4.03(t，1H，J＝6.3Hz)，4.10(d，1H，J＝11.4Hz)，4.48(br t，1H)，7.17(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56和7.73(d，共1H，J＝7.2Hz)，7.79和7.94(s，共1H)，8.59(s，1H)。
制备N 1 -(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 1，4-二胺(氢溴酸盐)：
上述胺(34mg，0.07mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入饱和氢溴酸乙酸溶液(2mL)，反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制5次，提供化合物120，为白色固体(29mg，60％)。1H NMR(D2O)δ1.55(brs，4H)，1.83-1.86(m，1H)，2.05(q，1H，J＝11.6Hz)，2.17-2.21(m，1H)，2.37(brs，1H)，2.57-2.59(m，1H)，2.88(brs，3H)，3.00-3.01(m，2H)，4.37-4.59(m，3H)，7.82-7.93(m，3H)，8.17(s，1H)，8.32(d，1H，J＝7.5Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δES-MS m/z 418[M+H]+。元素分析C22H26N5F3·3.0HBr·2.0H2O的计算值：C，37.95；H，4.78；N，10.06；Br，34.43。测得值：C，37.86；H，4.61；N，9.89；Br，34.71。
                                  实施例121
Figure A0282563802421
化合物121：N 1 -(5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备2-{4-[(5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
2-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(497mg，2.67mmol)的二恶烷/水(10mL∶1mL)溶液中加入氧化硒(IV)(326mg，2.94mmol)。反应混合物加热至110℃过夜。然后冷却混合物，真空除去溶剂，提供深棕色固体。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供产物，为黄色油(180mg)，不需进一步纯化就可使用。
上述粗醛(180mg，0.97mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(372mg，1.06mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(410mg，1.93mmol)。反应混合物于室温搅拌3天。减压除去溶剂，提供黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化，用2％CH3OH/CH2Cl2提供产物，为黄色油(135mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.06-2.07(m，2H)，2.22(t，2H，J＝6.0Hz)，2.60-2.67(m，3H)，2.70(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，4.01(t，1H，J＝6.0Hz)，4.16(ABq，2H，J＝42.0，15.0Hz)，4.29-4.35(m，1H)，4.51(brs，1H)，4.58-4.66(m，1H)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，7.01-7.06(m，1H)，7.09(t，1H，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68-7.70(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.41(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备2-{4-[(5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
上述胺(135mg，0.26mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(63μL，1.30mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后减压除去溶剂，提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶6∶100，梯度洗脱)，提供产物，为黄色油(47mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.47(m，4H)，1.67-1.69(m，2H)，1.86-2.00(m，4H)，2.08-2.10(m，1H)，2.21(t，2H，J＝6.0Hz)，2.54-2.69(m，4H)，2.74-2.79(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(ABq，2H，J＝38.1，9.6Hz)，4.04-4.10(m，1H)，4.27-4.31(m，1H)，4.54-4.60(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，8.46(d，1H，J＝4.5Hz)。
制备N 1 -(5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺：
上述胺(47mg，0.12mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制3次。将淡黄色固体真空干燥，再溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制3次。让产生的固体真空干燥过夜(54.7mg，68％)。1H NMR(D2O)δ1.55(brs，4H)，1.76-1.90(m，1H)，2.15(q，1H，J＝17.4Hz)，2.30-2.32(m，1H)，2.33-2.42(m，3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.80-2.88(m，3H)，3.01-3.09(m，4H)，4.34-4.58(m，5H)，7.38(d，1H，J＝7.2Hz)，7.50-7.61(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝6.0Hz)。13C NMR(D2-O)δ20.43，22.12，23.04，25.05，25.45，27.68，39.50，43.86，46.85，51.94，60.59，111.29，123.82，125.92，126.19，127.36，129.06，139.36，140.64，148.09，149.50，151.30.ES-MS m/z 390[M+H]+。元素分析C24H31N5·3.0HBr·2.1H2-O的计算值：C，43.02，H，5.75；N，10.45；Br，35.77。测得值：C，42.86；H，5.75；N，10.49；Br，35.88。
                                  实施例122
化合物122：N 1 -(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇：
(1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(501mg，3.38mmol)和烯丙基溴(0.29mL，3.38mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.71mL，4.06mmol)。反应混合物于60℃搅拌过夜。然后混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(25mL)猝灭。然后用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(MgSO4-)，过滤，浓缩和真空干燥，提供棕色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3-OH/CH2Cl2，提供为黄色油的产物(180mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ4.85(brs，5H)，4.98(d，1H，J＝17.1Hz)，5.17(d，1H，J＝10.5Hz)，5.88-6.01(m，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.66(t，1H，J＝3.9Hz)。
制备1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛：
上述醇(180mg，0.96mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氧化锰(IV)(831mg，9.56mmol)。反应混合物搅拌4小时。然后混合物通过一层硅藻土过滤，滤液浓缩至干，提供黄色油(158mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ5.02(d，2H，J＝15.0Hz)，5.16-5.27(m，2H)，5.96(brs，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.92(d，1H，J＝6.0Hz)，10.09(s，1H)。
制备2-{4-[(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]- 丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
上述醛(158mg，0.85mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(326mg，0.93mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg，1.70mmol)。反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂提供黄色泡沫体。通过快速硅胶柱层析纯化，使用NH4OH/CH3OH/CHCl2(0∶2∶98→1∶2∶98)，提供为黄色油的产物(165mg，37％)，无需进一步纯化就可使用。
上述胺(165mg，0.32mmol)在浓H2SO4(2mL)/水(20mL)中的溶液回流过夜。然后使反应物冷却，用10N NaOH碱化至pH＝11。然后该溶液用CHCl3(5×25mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩和真空干燥提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶6∶100)，提供为黄色油的产物(23mg，19％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.46(m，4H)，1.65-1.70(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.53(t，2H，J＝6.9Hz)，2.62(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68-2.70(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，4.03-4.13(m，3H)，4.81(d，1H，J＝18.0Hz)，5.02-5.09(m，2H)，5.47(dm，1H，J＝16.2Hz)，5.84-5.96(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.18-7.24(m，2H)，7.29-7.33(m，3H)，7.67-7.72(m，1H)，8.46(d，1H，J＝4.2Hz)。
制备N 1 -(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4- 二胺(氢溴酸盐)：
上述胺(23mg，0.06mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸盐的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制5次，提供化合物122，为奶油色固体，真空干燥3天。1H NMR(D2O)δ1.54(s，4H)，1.74-1.88(m，1H)，2.05(q，1H，J＝10.5Hz)，2.17-2.22(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.54-2.59(m，1H)，2.78-2.88(m，3H)，3.01(brd，2H，J＝4.8Hz)，4.49(dd，1H，J＝10.8，5.7Hz)，4.50(ABq，2H，J＝57.5，17.7Hz)，5.09-5.14(m，3H)，5.35(d，1H，J＝10.2Hz)，6.01-6.14(m，1H)7.61-7.67(m，2H)，7.80-7.89(m，3H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.42，25.03，25.47，27.69，39.50，47.43，47.62，52.00，60.90，113.16，114.52，119.04，125.95，126.94，127.31，130.34，130.57，132.81，139.37，140.65，148.13，151.09，151.68.ES-MS m/z 390[M+H]+。元素分析C24H31N5·3.0HBr·2.0H2O的计算值：C，43.13；H，5.73；N，10.48；Br，35.87。测得值：C，43.09；H，5.60；N，10.28；Br，36.08。
                                  实施例123
Figure A0282563802461
化合物123：制备N 1 -(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(S)-5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(盐酸盐)
制备N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺：
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(15.0g，42.98mmol)溶解于乙醇(215mL)中的溶液中加入肼水合物(13.4mL)。该溶液于室温氮气氛中搅拌16小时。形成白色沉淀物。加入二乙醚(215mL)，混合物搅拌10分钟，然后过滤和浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，96∶3∶1，v/v/v)，提供产物，为棕色油(6.77g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，9H)，2.05(m，2H)，2.75(m，6H)，3.78(t，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.89，4.82Hz)，7.37(d，1H，J＝7.89Hz)，8.39(d，1H，J＝4.82Hz)。
制备[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：
N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(6.77g，30.9mmol)的四氢呋喃(155mL)溶液中缓慢加入三乙胺(4.30mL，30.9mmol)和Boc-ON(7.60g，30.9mmol)。混合物于室温氮气氛中搅拌72小时。混合物浓缩后，通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，96∶3∶1，v/v/v)。通过硅胶柱层析二次纯化(乙酸乙酯)，提供产物，为棕色油(8.03g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.60(s，4H)，1.78(m，2H)，1.99(m，2H)，2.78(m，5H)，3.15(m，2H)，3.77(t，1H)，4.87(s，1H)，7.07(dd，1H，J＝7.45，4.82Hz)，7.83(d，1H，J＝7.89Hz)，8.38(d，1H，J＝4.38Hz)。
制备{4-[1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁 基}-氨基甲酸叔丁酯
[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(5.12g，16.04mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(3.0g，16.04mmol)和碳酸钾(2.22g，16.04mmol)。混合物搅拌1小时，然后过滤，浓缩，用二氯甲烷(80mL)稀释。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.80g，32.08mmol)，混合物于室温氮气氛中搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩，提供棕色油。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，96∶3∶1，v/v/v)，提供产物，为白色泡沫体(4.64g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，1H)，1.63(s，3H)，1.99(m，3H)，2.36(m，3H)，2.99(m，2H)，4.01(s，2H)，4.13(m，1H)，4.80(m，2H)，5.07(m，2H)，5.40(d，1H，J＝18Hz)，5.91(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝7.45，4.82Hz)，7.31(m，4H)，7.71(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.95Hz)。
                                  制备化合物123
{4-[1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基}-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(5.84g，15.01mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入饱和的HCl甲醇溶液(40mL)，混合物于室温氮气氛中搅拌1.5小时。将该溶液滴加到二乙醚(1.51)，得到块状白色沉淀物。在稳定氮气流中通过吸滤分离该白色固体，用二乙醚洗涤，于40℃真空干燥过夜(4.92g，73％)。1H NMR(D2O)δ1.56(s，4H)，1.81(m，1H)，2.07(m，2H)，2.41(m，2H)，2.89(m，2H)，3.54(m，2H)，4.49(m，3H)，5.10(m，3H)，5.37(d，1H，J＝10.52Hz)，6.08(m，1H)，7.63(m，1H)，7.88(m，3H)，8.37(d，1H，J＝8.33Hz)，8.67(d，1H，J＝5.26Hz)；13C NMR(D2O)δ13.47，19.30，23.92，24.36，26.58，38.41，46.36，46.52，50.85，59.76，65.34，112.09，113.34，118.0，124.88，125.87，126.29，129.19，131.60，138.27，139.55，147.09，149.90，150.56.ES-MSm/z 390(M+H)。元素分析(C24H31N5)2.87(HCl)1.51(H2O)0.47(C4H10O)的计算值：C，55.91；H，7.54；N，12.60；Cl，18.27。测得值：C，55.91；H，7.55；N，12.60；Cl，18.27。
                                  实施例124
化合物124：N 1 -(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉- 8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)：
制备(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇：
(溴甲基)环丙烷(0.39mL，4.02mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(596mg，4.02mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.82mmol)。反应混合物于60℃搅拌3天。然后冷却至室温，用饱和NaHCO3(15mL)猝灭，进行相分离。水相用CH2Cl2(3×20mL)洗涤。然后合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，和真空干燥，提供深棕色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2提供产物，为黄色固体(210mg，26％)。1HNMR(CDCl3)δ0.40-0.45(m，2H)，0.52-0.61(m，2H)，1.22-1.33(m，1H)，4.13(d，2H，J＝6.6Hz)，4.88(s，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)。
制备1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛：
上述醇(210mg，1.05mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入氧化锰(IV)(910mg，10.50mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后提供一层硅藻土过滤，滤液浓缩至于，提供棕色油(160mg，76％)，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(CDCl3)δ0.43-0.48(m，2H)，0.50-0.58(m，2H)，1.33-1.38(m，1H)，4.54(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38-7.53(m，3H)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，10.12(s，1H)。
制备2-{4-[(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
上述醛(160mg，0.80mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(307mg，0.88mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(339mg，1.60mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后减压除去溶剂，提供黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供为黄色油的产物(332mg，79％)。1H NMR(CDCl3)δ0.17-0.22(m，1H)，0.28-0.33(m，1H)，1.04-1.06(m，1H)，1.38-1.45(m，2H)，1.51-1.65(m，3h)，1.96-2.06(m，3H)，2.58-2.64(m，3H)，2.77-2.81(m，1H)，3.52(t，2H，J＝7.5Hz)，4.04-4.09(m，3H)，4.18-4.25(m，1H)，4.48-4.55(m，1H)，6.96(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，7.63-7.69(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)，8.44(d，1H，J＝3.3Hz)。
制备N 1 -(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8，-四氢-喹啉-8-基)-丁 -1，4-二胺：
上述胺(332mg，0.62mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入肼水合物(0.15mL，3.11mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后减压除去溶剂，提供淡黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶7∶100；梯度洗脱)，提供要求的产物，为黄色油(168mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ0.21-0.23(m，1H)，0.28-0.31(m，1H)，0.42-0.47(m，2H)，1.09-1.12(m，1H)，1.32-1.41(m，3H)，1.65-1.73(m，1H)，1.95-2.05(m，3H)，2.52-2.61(m，3H)，2.70-2.73(m，1H)，2.75-2.81(m，3H)，3.66(s，2H)，4.03-4.07(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，4.49-4.52(m，1H)，7.03(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.15-7.23(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备N 1 -(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8，-四氢-喹啉-8-基)-丁 -1，4-二胺(氢溴酸盐)：
上述胺(142mg，0.35mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制3次，固体真空干燥。固体再溶解于无水甲醇(1mL)，并用二乙醚研制3次，淡黄色固体(198mg，80％)真空干燥过夜。1H NMR(D2O)δ0.51(d，2H，J＝4.8Hz)，0.65(d，2H，J＝7.5Hz)，1.31-1.32(m，1H)，1.53(brs，4H)，1.77-1.91(m，1H)，2.02-2.23(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.86(s，3H)，3.02(d，2H，J＝4.5Hz)，4.39(d，2H，J＝7.2Hz)，4.47(s，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.65(d，1H，J＝17.4Hz)，7.62-7.65(m，2H)，7.83-7.89(m，3H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ4.11，4.15，14.55，20.45，25.06，25.55，27.73，39.50，48.03，49.95，52.08，60.97，113.35，114.33，125.98，126.80，127.22，130.45，132.94，139.40，140.67，148.18，151.08，151.32.ES-MSm/z 404[M+H]+。元素分析C25H33N5·3.1HBr·1.5H2O·0.3C4H10O的计算值：C，44.72；H，6.03；N，9.95；Br，35.20。测得值：C，44.82；H，6.07；N，9.98；Br，35.00。
                                  实施例125
Figure A0282563802501
化合物125：N 1 -(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-甲醛：
2-咪唑甲醛(545mg，5.67mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.58g，6.24mmol)的DMF(20mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.0mL，17.01mmol)。反应混合物加热至80℃过夜。然后冷却，用饱和NaHCO3(20mL)猝灭。用CH2Cl2(c×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供深棕色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用1％→2％CH3OH/CH2Cl2，提供产物，为黄色固体(397mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ5.71(s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.32(s，1H)，7.36(s，1H)，7.65(td，1H，J＝10.4，1.5Hz)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)，9.82(s，1H)。
制备2-{4-[(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
上述醛(543mg，2.90mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(1.11g，3.19mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.23g，5.80mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3(3×25mL)萃取。合并的含水洗涤液用CH2Cl2(30mL)洗涤一次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色泡沫体。通过硅胶径向色谱纯化，使用NH4OH/CH3-OH/CH2Cl2(1∶1∶100)，提供要求的产物，为黄色油(135mg，9％)。1HNMR(CDCl3)d 1.18-1.28(m，2H)，1.49-1.67(m，3H)，1.75-1.95(m，2H)，2.01-2.06(m，1H)，2.51-2.777(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.2Hz)，3.87(s，2H)，4.00(dd，1H，J＝6.3，2.7Hz)，5.70(ABq，2H，J＝94.8，16.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，2H，J＝7.54.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.2，5.1Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(td，1H，J＝6.91.8Hz)，7.66-7.69(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.24(d，1H，J＝3.6Hz)，8.53(d，1H，J＝4.8Hz)。
制备N 1 -(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 1，4-二胺：
上述胺(135mg，0.26mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼水合物(60μL，1.30mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后减压下除去溶剂，提供白色固体。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶8∶100)，提供要求的产物，为黄色油(42mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.33(m，4H)，1.57-1.66(m，1H)，1.82-1.97(m，2H)，2.02-2.06(m，2H)，2.51-2.60(m，5H)，2.64-2.73(m，2H)，3.87(d，2H，J＝3.0Hz)，4.02(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，5.69(ABq，2H，J＝108.0，18.0Hz)，6.77(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(s，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.96(d，1H，J＝0.9Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.2，5.1Hz)，7.29(s，1H)，7.56(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，8.29(d，1H，J＝4.2Hz)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)。
制备N 1 -(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 1，4-二胺(氢溴酸盐)：
上述胺(42mg，0.11mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟，然后用二乙醚研制3次。产生的沉淀物真空干燥。沉淀物溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制3次。将分离的奶油色固体(66mg，83％)真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.44(brs，4H)，1.69-1.72(m，1H)，1.87(q，1H，J＝12.0Hz)，2.09(brd，2H，J＝8.7Hz)，2.40(brs，1H)，2.60(brd，1H，J＝8.1Hz)，2.84(brs，2H)，2.95(brd，2H，J＝4.8Hz)，4.23(q，2H，J＝18.9Hz)，4.32(m，1H)，5.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(s，2H)，7.64-7.71(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.6Hz)，8.16-8.21(m，1H)，8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.4Hz)，8.61(m，1H)。13C NMR(D2-O)δ20.02，20.42，25.00，25.30，27.63，46.66，50.83，51.63，60.15，119.89，124.23，124.84，125.92，126.11，139.36，140.58，142.86，146.09，147.42，148.11，151.05.ES-MS m/z 391{M+H}+。元素分析C23H30N6·3.9HBr·1.7H2O的计算值：C，37.35；H，4.95；N，11.28；Br，42.59。测得值：C，37.50；H，5.10；N，11.41；Br，42.30。
                                  实施例126
化合物126：N 1 -(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)- 氨基]-甲基}-4-甲基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺：
4-甲基咪唑(1.0g，12.18mmol)和三乙胺(1.3mL，12.18mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中于0℃加入二甲基氨基磺酰氯(3.4mL，24.36mmol)。反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后混合物用水(25mL)和饱和NaCl(2×25mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供淡黄色固体。通过快速硅胶柱层析纯化，使用5％CH3OH/CH2Cl2，提供产物和起始物的混合物，为淡黄色固体，无需进一步纯化就可使用。
上述胺(505mg，2.67mmol)的干THF(27mL)溶液中于-78℃和Ar2(气体)中加入正-丁基锂(1.18mL，2.94mmol，2.5M的己烷溶液)。45分钟后，滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL，3.20mmol)，反应混合物升温至室温。1.5小时后，反应用饱和NH4Cl水溶液(6mL)猝灭。减压下除去溶剂。然后溶解于CH2Cl2(25mL)和水(10mL)，进行相分离。水层用CH2Cl2(2×25mL)洗涤。合并的有机洗涤液用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供不纯的黄色油，无需进一步纯化就可使用。
上述醛(190mg，0.88mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(338mg，0.97mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(373mg，1.76mmol)。反应混合物搅拌3天。然后用饱和NaHCO3(3×25mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色泡沫体。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供为淡黄色固体的产物(307mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.27(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.91-1.96(m，1H)，2.07(s，1H)，2.10-2.14(m，1H)，2.53-2.75(m，4H)，2.92(s，6H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，4.17(t，1H，J＝8.4Hz)，4.25(q，2H，J＝14.4Hz)，6.81(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.26(d，1H，J＝6.9Hz)，7.65-7.70(m，2H)，7.75-7.81(m，2H)，8.31(d，1H，J＝3.6Hz)。
制备N 1 -(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺：
上述胺(300mg，0.58mmol)在2N HCl(6mL)中回流搅拌过夜。冷却反应混合物，并用15％NaOH水溶液碱化。然后用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机洗涤液用饱和NaCl(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶10∶100；梯度洗脱)提供产物，为黄色油(72.5mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.38(m，4H)，1.63-1.68(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.21(s，3H)，2.42-2.81(m，6H)，3.77(q，2H，J＝15.9Hz)，3.96(dd，1H，J＝9.2，6.0Hz)，6.63(s，1H)，7.08(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)。
制备N 1 -(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢 溴酸盐)：
上述胺(72.5mg，0.23mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制3次，沉淀物真空干燥。固体再溶解于甲醇(1mL)，再用二乙醚研制3次。产生的黄色固体(82mg，58％)真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.45-1.61(m，4H)，1.78-2.01(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，2.25-2.31(m，4H)，2.48-2.53(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.89-2.91(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，4.16(q，2H，J＝18.0Hz)，4.39(dd，1H，J＝10.7，5.4Hz)，7.11(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝10.7，6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2-O)δ9.43，20.24，20.45，25.07，25.32，27.61，39.59，47.07，51.25，60.06，66.48，115.91，125.84，125.84，130.37，139.25，140.47，144.17，147.98，151.58.ES-MSm/z 314[M+H]+。元素分析C18H27N5·3.0HBr·1.8H2O·0.2C4H10O的计算值：C，37.42；H，5.95；N，11.61；Br，39.72。测得值：C，37.17；H，5.65；N，11.37；Br，40.10。
                                  实施例127
Figure A0282563802541
化合物127：制备N 1 -(1-异丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备1-异丙基-1H-咪唑(按照gridnev，A.A.；Mihaltseva，I.M.Synth.Commun. 1994，24，1547-1555中所述方法制备)：
异丙基胺(4.25mL，50mmol)的H2O(5mL)溶液用浓H3PO4酸化至pH约为2。加入乙二醛(40％H2O溶液，7.5mL，52mmol)和甲醛(37％H2O水溶液，4.0mL，49mmol)，该反应烧瓶配备回流冷凝器和滴液漏斗。溶液升温至90-95℃，20分钟内滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。反应物于100℃搅拌30分钟，然后一旦冷却，加入固体NaOH使之为碱性(pH～10)。溶液用EtOAc(25mL×3)萃取，将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。真空蒸馏(b.p.57-70℃/0.25mmHg)纯化，得到为无色液体的咪唑(899mg，8.16mmol，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(d，6H，J＝6.9Hz)，4.33(septet，1H，J＝6.8Hz)，6.95(s，1H)，7.04(s，1H)，7.52(s，1H)。
制备1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛：
上述咪唑(890mg，8.08mmol)的THF(10mL)溶液在氮气中冷却至-78℃，加入正-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.5mL，11.3mmol)。该嫩黄色溶液于0℃搅拌25分钟，然后加入DMF(1.5mL，19mmol)，反应物于室温搅拌1小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。两层进行分离，水溶液用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，1∶1)，得到醛，为淡黄色固体(731mg，5.29mmol，65％)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(d，6H，J＝6.6Hz)，5.46(septet，1H，J＝6.8Hz)，7.29(s，1H)，7.31(s，1H)，9.81(s，1H)。
制备2-{4-[(1-异丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}- 异吲哚-1，3-二酮：
醛(222mg，1.61mmol)，2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(354mg，1.01mmol)和NaBH(OAc)3(319mg，1.51mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液于室温的氮气中搅拌15小时。反应物用CH2Cl2(10mL)稀释，用1M NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到叔胺，为白色泡沫体(210mg，0.45mmol，44％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝6.9Hz)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，1.49-1.72(m，3H)，1.78-2.10(m，5H)，2.46-2.84(m，4H)，3.58(t，2H，J＝7.1Hz)，3.85(d，1H，J＝13.5Hz)，3.92-4.02(m，2H)，5.07(septet，1H，J＝6.6Hz)，6.83(s，1H)，6.87(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.69-7.73(m，2H)，7.79-7.83(m，2H)，8.41(d，1H，J＝3.6Hz)。
制备N 1 -(1-异丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二 胺：
上述苯邻二甲酰亚胺(206mg，0.44mmol)和肼一水合物(0.20mL，4.1mmol)的EtOH(4.5mL)溶液加热回流1.5小时。溶剂减压除去，残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(10mL)，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到伯胺，为淡黄色油(128mg，0.37mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，3H，J＝6.6Hz)，1.31-1.37(m，4H)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，1.54-1.77(m，3H)，1.86-2.10(m，3H)，2.51-2.60(m，4H)，2.62-2.86(m，2H)，3.84(s，2H)，4.04(dd，1H，J＝8.1，5.7Hz)，5.07(septet，1H，J＝6.6Hz)，6.91(s，1H)，6.92(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，8.46(d，1H，J＝3.3Hz)。
制备化合物127：
游离碱(121mg，0.35mmol)的冰HOAc(1.0mL)溶液中加入饱和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。反应物于室温搅拌20分钟，然后用Et2O(5mL)稀释。盐形成油，用吸移管除去溶剂。残余物溶解于无水MeOH(0.5mL)，搅拌约5分钟，然后用Et2O(5mL)稀释。溶剂再用吸移管除去，不溶物用Et2O(2mL×2)洗涤，减压干燥，得到氢溴酸盐，为细的白色粉末(136mg，0.25mmol，71％)。1H NMR(D2O)δ1.45(d，6H，J＝6.6Hz)，1.46-1.62(m，4H)，1.67-1.84(m，1H)，1.92-2.16(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.49-2.62(m，1H)，2.75-2.94(m，5H)，4.08(d，1H，J＝16.5Hz)，4.23-4.33(m，2H)，4.65(septet，1H，J＝6.6Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.49(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.7，5.6Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(d，1H，J＝4.8Hz)。13CNMR(D2O)δ23.0，24.0，24.7，27.4，30.6，42.0，49.0，52.8，53.9，63.4，121.7，122.6，127.1，140.8，145.4，145.9，147.0，155.7.ES-MS m/z 342(M+H)。元素分析C20H31N5·2.0HBr·1.2CH4O的计算值：C，47.00；H，7.03；N，12.93；Br29.50。测得值：C，47.20；H，6.92；N，12.91；Br 29.13。
                                  实施例128
化合物128：制备N 1 -[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N 1 -(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)。
制备咪唑-1-基-乙酸乙酯：
氮气中，0℃下NaH(60％在矿物油中，658mg，16.5mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中缓缓加入咪唑(1.03g，15.1mmol)的THF(20mL)溶液。产生的悬浮液于0℃搅拌15分钟，然后加入溴乙酸乙酯(2.2mL，20mmol)。反应物于室温搅拌4.5小时，然后用H2O(25mL)稀释。将THF减压蒸发，残余水溶液用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到酯，为黄色液体(1.52g，9.87mmol，65％)。1HNMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，4.68(s，2H)，6.95(s，1H)，7.09(s，1H)，7.50(s，1H)。
制备1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑：
酯(1.51g，9.81mmol)的THF(25mL)溶液在氮气中冷却至0℃，缓慢加入LiAlH4(1.0M在THF中，5.0mL，5.0mmol)。反应物于室温搅拌20分钟，然后通过加入H2O(0.2mL)，15％NaOH水溶液(0.2mL)和H2O(0.6mL)猝灭。混合物通过硅藻土吸滤，用EtOAc洗涤。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗醇，为黄色油(896mg，81％)。
氮气中，于0℃在NaH(60％矿物油中，410mg，10.3mmol)的THF(10mL)悬浮液中缓慢加入醇(890mg，7.94mmol)的THF(10mL)溶液。混合物于0℃搅拌10分钟，然后加入硫酸二甲酯(0.95mL，10.0mmol)。反应物于室温再搅拌30分钟，然后减压除去THF。残余物溶于H2O(25mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到甲基醚，为无色油(347mg，2.75mmol，35％)。1HNMR(CDCl3)δ3.34(s，3H)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，4.09(t，2H，J＝5.1Hz)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H)，7.52(s，1H)。
制备1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-甲醛：
上述咪唑(342mg，2.71mmol)的THF(3.5mL)溶液在氮气中冷却至-78℃，加入正-BuLi(2.5M在己烷中，1.4mL，3.5mmol)。产生的嫩黄色溶液于0℃搅拌10分钟，然后加入DMF(0.5mL，6.5mmol)。反应物于室温搅拌45分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。两层进行分离，水溶液用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，32∶1)，得到醛，为黄色液体(含DMF1∶1，254mg，1.12mmol，41％)。1H NMR(CDCl3)δ3.30(s，3H)，3.66(t，2H，J＝5.1Hz)，4.58(t，2H，J＝5.0Hz)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，9.80(s，1H)。
制备2-{4-[[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
醛(170mg，1.10mmol)，2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(422mg，1.21mmol)和NaBH(OAc)3(324mg，1.53mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液于室温和氮气中搅拌16小时。反应物用CH2Cl2(10mL)稀释，用1M NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25)，得到叔胺，为白色泡沫体(244mg，0.50mmol，45％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.35(m，2H)，1.47-1.70(m，3H)，1.80-2.16(m，3H)，2.55(t，2H，J＝7.2Hz)，2.60-2.85(m，2H)，3.27(s，3H)，3.48-3.67(m，4H)，3.87(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝9.3，6.0Hz)，4.24-4.35(m，1H)，4.54-4.66(m，1H)，6.80(d，1H，J＝1.2Hz)，6.89(d，1H，J＝1.2Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67-7.73(m，2H)，7.79-7.84(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备N 1 -[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 1，4-二胺：
上述苯邻二甲酰亚胺(238mg，0.49mmol)和肼一水合物(0.25mL)的EtOH(5mL)溶液回流搅拌1.5小时。减压下除去溶剂，残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(10mL)，用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到伯胺，为无色油(130mg，0.36mmol，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.42(m，4H)，1.60-1.75(m，1H)，1.84-2.14(m，3H)，2.48-2.60(m，4H)，2.63-2.86(m，2H)，3.28(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.83(s，2H)，4.03(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，4.22-4.31(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，8.45(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)。
制备化合物128：
游离碱(48mg，0.13mmol)的冰AcOH(1.0mL)溶液中加入饱和HBr的AcOH溶液(0.5mL)。反应物于室温搅拌20分钟，然后用Et2O(5mL)稀释。盐形成黄色油，溶剂用吸移管除去。残余物溶解于无水MeOH(0.5mL)，搅拌约5分钟，然后用Et2O(5mL)稀释。溶剂再次用吸移管除去，不溶物用Et2O(2mL×2)洗涤，减压干燥，得到氢溴酸盐，为细的灰白色粉末(76mg，0.12mmol，87％)。1H NMR(D2O)δ1.41-1.60(m，4H)，1.74-1.88(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.43-2.55(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.84-2.94(m，2H)，2.96-3.06(m，2H)，3.33(s，3H)，3.83(t，2H，J＝4.8Hz)，4.16(d，1H，J＝16.5Hz)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.40-4.44(m，3H)，7.49(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.2，20.5，25.1，25.4，27.7，39.6，46.8，47.9，51.7，59.0，60.3，70.5，119.3，123.3，125.9，139.4，140.6，145.6，148.1，151.3.ES-MS m/z 358(M+H)。元素分析C20H31N5O·3.1HBr·1.4H2O·0.2C4H10O的计算值：C，38.34；H，6.02；N，10.75；Br 38.02。测得值：C，38.59；H，5.93；N，10.77；Br 37.63。
                                  实施例129
Figure A0282563802591
化合物129：N 1 -(4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备1-烯丙基-4-甲基-1H-咪唑：
4-甲基咪唑(2.0g，24.36mmol)，烯丙基溴(2.2mL，24.36mmol)，N，N-二异丙基乙胺(5.0mL，29.24mmol)在DMF(50mL)中的溶液于80℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却，用饱和NaHCO3(30mL)猝灭，用CH2Cl2(4×40mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供棕色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供产物，为黄色油(1.13g，40％)。1H NMR(CDCl3-)(为区域-异构体的混合物)δ2.17和2.22(s，共3H)，4.44-4.48(m，共2H)，5.19-5.24(m，共2H)，5.89-6.00(m，共1H)，6.61和6.79(s，共1H)，7.35和7.39(s，共1H)。
制备1-烯丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛：
上述咪唑(1.23g，10.07mmol)的THF(40mL)溶液中于-78℃和Ar(g)中加入正-丁基锂(2.5 M的己烷溶液)。45分钟后，滴加DMF，反应混合物于室温搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl(20mL)猝灭，减压下除去溶剂。残余物溶解于CH2Cl2(20mL)和水(10mL)，进行相分离。水层用CH2Cl2(25mL)洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4-)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH-3OH/CH2Cl2，提供产物，为黄色油(575mg，38％)。1H NMR(CDCl3)(为区域异构体混合物)δ2.26和2.30(s，共3H)，4.96-5.25(m，共4H)，5.91-5.97(m，共1H)，6.74和6.92(m，共1H)，9.70和9.73(s，共1H)。
制备2-{4-[(1-烯丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮：
上述醛(268mg，1.773mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(743mg，2.13mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(752mg，3.55mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3(3×20mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色泡沫体。通过快速硅胶柱层析纯化，使用10％CH3OH/乙酸乙酯，提供产物，为淡黄色泡沫体(263mg，31％)。1H NMR(CDCl3)(为区域-异构体的混合物)δ1.52-1.60(m，共4H)，1.89-2.11(m，共8H)，2.56-2.66(m，共4H)，2.55(t，2H，J＝7.5Hz)，3.76(d，2H，J＝6.0Hz)，3.99(t，1H，J＝6.0Hz)，4.84-4.90(m，共1H)4.93和4.96(s，共1H)，5.03-5.06(m，共2H)，5.83-5.87(m，1H)，6.43(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝3.0Hz)，7.27(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68-7.70(m，2H)，7.80-7.82(m，2H)，8.39(d，1H，J＝3.0Hz)。
制备N 1 -(4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4- 二胺：
上述胺(263mg，0.54mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(0.13mL，2.72mmol)。反应混合物于室温搅拌3天。然后在减压下除去溶剂。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶4∶100→1∶6∶100)，提供黄色油，其1H NMR表明为烯丙基产物和正-丙基产物的混合物。
上述胺(150mg，0.31mmol)的甲醇(15mL)溶液于40psi，钯/碳(15mg)存在下加氢过夜。然后反应混合物通过一层硅藻土过滤，滤液浓缩至干，提供黄色油。通过径向色谱纯化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶4∶100→1∶7∶100)提供产物，为黄色油(67mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.5Hz)，1.59-1.69(m，3H)，1.97-2.02(m，4H)，2.13(s，3H)，2.53-2.70(m，8H)，3.72(d，2H)，3.87-3.92(m，1H)，4.03-4.07(m，2H)，6.50(s，1H)，7.04(d，1H，J＝3.0Hz)，7.34(d，1H，J＝9.0Hz)，8.50(d，1H，J＝6.0Hz)。
制备N 1 -(4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4- 二胺(氢溴酸盐)：
上述胺(67mg，0.19mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制3次，沉淀物真空干燥。固体再溶解于无水甲醇(0.5mL)，并用二乙醚研制3次，提供黄色固体(40mg，32％)。1H NMR(D2O)δ0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.51(brs，4H)，1.80(q，3H，J＝7.5Hz0，1.97-2.01(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.31-2.35(m，4H)，2.49(br m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.88-2.90(m，2H)，2.99-3.01(m，2H)，4.06(t，3H，J＝6.9Hz)，4.27(d，1H，J＝16.8Hz)，4.38-4.43(m，1H)，7.14(s，1H)，7.87(t，1H，J＝6.3Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ9.40，10.39，20.24，20.42，23.27，25.08，25.42，27.66，39.55，46.43，49.39，51.59，60.27，119.71，125.90，129.96，139.27，140.56，143.47，148.08，151.38.ES-MS m/z 356[M+H]+。元素分析C21H-33N5·3.0HBr·2.0H2O·0.3C4H10O的计算值：C，40.61；H，6.60；N，10.67；Br，36.51。测得值：C，4.35；H，6.35；N，10.43；Br，36.39。
                                  实施例130
Figure A0282563802611
化合物130：制备N 1 -(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)- 丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
2-咪唑甲醛(0.81g，8.4mmol)和二异丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol)在无水DMF(28mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.88mL，10.1mmol)，溶液于60℃搅拌16小时。混合物然后减压下浓缩，残余物分配在二氯甲烷(20mL)和碳酸氢钠(15mL)之间。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机相然后干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(1∶99MeOH/CH2Cl2)。提供2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ5.02(d，2H，J＝6.0Hz)，5.10(d，1H，J＝18.0Hz)，5.25(d，1H，J＝9.0Hz)，5.96(m，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，9.81(s，1H)。
采用通法B，2-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.80g，2.3mmol)，2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，4.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g，5.5mmol)于室温在二氯甲烷(22mL)中搅拌16小时，经处理和柱层析(1∶4乙酸乙酯∶己烷)后，得到2-{4-[(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮，为黄色油(0.45g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.75-2.00(m，1H)，2.03(m，2H)，2.54(m，2H)，2.57-2.80(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.0Hz)，3.83(s，2H)，3.97(m，1H)，4.84(d，1H，J＝15.0Hz)，4.92(d，1H，J＝15.0Hz)，5.07(brd，2H，J＝7.5Hz)，5.93(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82(s，1H)，7.01(m，1H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述化合物(0.45g，0.96mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液用肼一水合物(0.50mL，9.6mmol)处理并搅拌16小时。然后过滤白色混合物，减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化(10∶1∶84甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到N-丙基和N-烯丙基咪唑产物的混合物。(0.19g，58％)。
上述物质(0.19g)溶解于无水甲醇(5.6mL)，反应容器用氮气吹扫。加入10％钯/碳(40mg)，混合物于氢气氛(30psi)中搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，减压下除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(4×15mL)洗涤，除去DMF。有机相然后被干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩，得到残余物，通过硅胶柱层析纯化(5∶1∶94甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷)。提供N-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(67mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40(br，4H)，1.67(m，3H)，1.80-2.05(m，3H)，2.50-2.85(m，6H)，3.31(br，2H，NH)，3.78(s，2H)，3.96(m，1H)，4.07(m，1H)，4.14(m，1H)，6.81(s，1H)，6.89(s，1H)，7.06(m，1H)，7.35(d，1H，J＝6.0Hz)，8.51(d，1H，J＝6.0Hz)。
采用通法D：上述物质(67mg，0.19mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物130(108mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.50(br，4H)，1.81(m，3H)，2.04(m，1H)，2.17(br m，1H)，2.36(br m，1H)，2.48(br m，1H)，2.75(brm，1H)，2.89(br，2H)，3.00(br，2H)，4.10-4.18(m，3H)，4.34(d，1H，J＝16.8Hz)，4.40(m，1H)，7.47(s，2H)，7.86(t，2H，J＝7.0Hz)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ10.43，20.30，20.42，23.28，25.08，25.42，27.68，39.56，46.60，49.72，51.63，60.36，119.11，123.29，125.93，139.35，140.59，144.68，148.12，151.28.ES-MS m/z 342(M+H)。元素分析C20H31N5·3.5HBr·1.9H2O·0.3C4H10O的计算值：C，37.38；H，6.11；N，10.28；Br，41.06。测得值：C，37.43；H，5.86；N，10.28；Br，40.90。
                                  实施例131
Figure A0282563802631
化合物131：N 1 -(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)丁-1，4- 二胺(氢溴酸盐)。
制备2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异 吲哚-1，3-二酮：
2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(190mg，0.544mmol)和1-甲基-2-咪唑甲醛(54mg，0.49mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，0.99mmol)。该溶液用CH2Cl2(15mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×15mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100，梯度洗脱)，提供要求的产物，为黄色油(160mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.31(m，2H)，1.51-1.66(m，2H)，1.84-2.07(m，3H)，2.53-2.76(m，5H)，3.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.77(2，3H)，3.74(d，2H，J＝15.9Hz)，3.97(t，1H，J＝9.0Hz)，6.73(s，1H)，6.77(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.68-7.72(m，2H)，7.78-7.84(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.9Hz)。
制备N 1 -(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺：
上述胺(152mg，0.34mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(83μL，1.71mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后减压下除去溶剂，提供黄色固体。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶6∶100，梯度洗脱)，提供要求的产物，为黄色油(48mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.35(brs，2H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-2.05(m，3H)，2.52-2.77(m，6H)，3.43(s，2H)，3.71(s，3H)，3.81(s，2H)，4.00(t，1H，J＝7.4Hz)，6.76(s，1H)，6.84(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)，
制备N 1 -(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢 溴酸盐)：
上述胺(48mg，0.015mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)，反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制3次，提供白色固体。该固体溶解于甲醇(1mL)，并用二乙醚研制3次，提供化合物131，为白色固体(72mg，79％)。1H NMR(D2O)δ1.52-1.55(m，4H)，1.75-1.89(m，1H)，2.01(q，1H，J＝13.2Hz)，2.15-2.21(m，1H)，2.36-2.39(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.89-2.91(m，2H)，3.00-3.03(m，2H)，3.83(s，3H)，4.22(ABq，2H，J＝53.9，16.8Hz)，4.42(dd，1H，J＝9.0，5.4Hz)，7.42(ABq，2H，J＝12.9，2.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.29，20.43，25.08，25.36，27.67，34.73，39.56，46.37，51.71，60.28，118.73，124.50，125.90，139.35，140.60，144.98，148.10，151.33.ES-MS m/z 314[M+H]+。元素分析C18H-27N5·3.0HBr·2.1H2O的计算值：C，36.40；H，5.80；N，11.79；Br，40.35。测得值：C，36.28；H，5.78；N，11.48；Br，40.66。
                                  实施例132
Figure A0282563802651
化合物132：制备N 1 -(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢喹啉-8- 基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
2-咪唑甲醛(0.81g，8.4mmol)和二异丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol)在无水DMF(28mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.88mL，10.1mmol)，溶液于60℃搅拌16小时。混合物然后于减压下浓缩，残余物分配在二氯甲烷(20mL)和碳酸氢钠(15mL)之间。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机相然后被干燥(Na2SO4)，过滤，减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(1∶99MeOH/CH2Cl2)。得2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ5.02(d，2H，J＝6.0Hz)，5.10(d，1H，J＝18.0Hz)，5.25(d，1H，J＝9.0Hz)，5.96(m，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，9.81(s，1H)。
采用通法B，2-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.80g，2.3mmol)，2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，4.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g，5.5mmol)于室温在二氯甲烷(22mL)中搅拌16小时，经处理和柱层析(1∶4乙酸乙酯∶己烷)后，得到2-{4-[(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮，为黄色油(0.45g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.75-2.00(m，1H)，2.03(m，2H)，2.54(m，2H)，2.57-2.80(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.0Hz)，3.83(s，2H)，3.97(m，1H)，4.84(d，1H，J＝15.0Hz)，4.92(d，1H，J＝15.0Hz)，5.07(brd，2H，J＝7.5Hz)，5.93(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82(s，1H)，7.01(m，1H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述化合物(0.40g，0.85mmol)在无水乙醇(8.4mL)中的溶液用正-丁胺(0.85mL，8.5mmol)处理并于80℃搅拌16小时。溶液然后减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化(2∶1∶97甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到N-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.19g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(br，4H)，1.67(m，1H)，1.80-2.10(m，3H)，2.55(br，4H)，2.62-2.80(m，2H)，3.80(s，2H)，4.02(m，1H)，4.75(dd，1H，J＝4.5，18.0Hz)，4.89(d，1H，J＝18.0Hz)，5.05(dd，1H，J＝4.5，18.0Hz)，5.09(d，1H，J＝18.0Hz)，5.88(m，1H)，6.81(s，1H)，6.90(s，1H)，7.04(m，1H)，7.33(d，1H，J＝6.0Hz)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)。
采用通法D：上述物质(180mg，0.53mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物132(312mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.53(br，5H)，1.81(br m，1H)，1.96(m，1H)，2.18(br m，1H)，2.34(br m，1H)，2.48(br m，1H)，2.74(br m，1H)，2.89(br，2H)，3.00(br，2H)，4.14(d，1H，J＝16.8Hz)，4.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.38(m，1H)，4.85(brd，2H，J＝5.1Hz)，5.18(d，1H，J＝17.1Hz)，5.40(d，1H，J＝10.5Hz)，6.02(m，1H)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87(t，2H，J＝6.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.23，20.39，25.08，25.39，27.66，39.57，46.51，50.32，51.57，60.32，119.20，119.92，123.65，125.95，131.00，139.35，140.60，145.01，148.14，151.27.ES-MS m/z 340(M+H)。元素分析C20H29N5·3.0HBr·1.6H2O的计算值：C，39.31；H，5.81；N，11.46；Br，39.23。测得值：C，39.54；H，5.80；N，11.07；Br，39.13。
                                  实施例133
化合物133：制备N 1 -(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四 氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛：
Figure A0282563802662
5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶(按照Lattrell，R.等.The J.of Antibiotics 1988，41，1395-1408中所述方法制备)的THF(7mL)溶液中于-78℃加入正-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，0.70mL，1.75mmol)，反应物于-78℃搅拌10分钟。DMF(1.0mL)于-78℃加入到混合物，反应物升温至室温并搅拌2小时，之后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。混合物用EtOAc(30mL)和盐水稀释，有机相用盐水(1×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。产生的棕色油(191mg)通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的醛(105mg，40％)，为橙色油。1HNMR(CDCl3)δ1.83-1.89(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6Hz)，4.39(t，2H，J＝6Hz)，7.05(s，1H)，9.71(s，1H)。
按照通法B：2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(174mg，0.50mmol)和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(82mg，0.48mmol)在干CH2Cl2(7mL)中的溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3(152mg，0.72mmol)，混合物于室温搅拌5.5小时。产生的黄色泡沫体(271mg)通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后92∶8∶0然后94∶4∶2)提供要求的胺(153mg，66％)，为白色泡沫体。
上述苯邻二甲酰亚胺(153mg，0.32mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入无水肼(0.055mL，1.73mmol)，混合物搅拌过夜。产生的白色固体通过滤纸过滤，用CH2Cl2彻底洗涤，滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后20∶1∶1然后10∶1∶1)，提供要求的游离胺(72mg，64％)，为淡黄色油。
采用通法D：上述物质(72mg，0.20mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物133(106mg，78％)，为黄色固体。1H NMR(D2O)δ1.48-1.60(m，4H)，1.75-1.87(m，3H)，1.96-2.07(m，3H)，2.16-2.20(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.74-2.83(m，3H)，2.89-2.95(m，2H)，2.99-3.02(m，2H)，4.06-4.13(m，3H)，4.24(d，1H，J＝16.8Hz)，4.42(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，7.14(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.77，20.19，20.42，21.77，25.10，25.39，27.68，39.59，44.44，46.04，51.84，60.13，114.38，125.85，132.38，139.32，140.57，142.58，148.04，151.44.ES-MS m/z 354(M+H)。元素分析C21H31N5·3.3HBr·0.9H2O·0.4C4H10O的计算值：C，40.73；H，6.07；N，10.51；Br，39.57。测得值：C，40.48；H，5.71；N，10.34；Br，39.83。
                                  实施例134
化合物134：制备N 1 -(4-甲氧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-1，4-二胺(氢溴酸盐)
制备4(和3)-甲氧基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛：
Figure A0282563802682
4-(羟基甲基)咪唑盐酸盐(578mg，4.30mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入DIPEA(1.9mL，10.9mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.83mL，4.69mmol)，混合物搅拌过夜。反应物用EtOAc(60mL)和盐水(40mL)稀释，有机层用盐水(2×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。产生的黄色油(1.04g)通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶4∶2然后88∶10∶2)，提供要求的SEM-保护的咪唑(416mg，42％)，为区域异构体的混合物。
上述醇(416mg，1.82mmol)的THF(10mL)溶液中于0℃加入NaH，混合物搅拌30分钟。在产生的悬浮液中加入MeI，反应物从0℃至室温搅拌2.5小时，之后用H2O(20mL)和EtOAc(25mL)稀释。有机相用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，提供要求的甲基醚(430mg)，为黄色油。
上述咪唑(430mg，1.78mmol)的THF(10mL)溶液中于-78℃加入正-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.71mL，1.78mmol)溶液，反应物于-78℃搅拌10分钟。将DMF(1.0mL)于-78℃加入到混合物，反应物升温至室温并搅拌2小时，之后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。混合物用EtOAc(30mL)和盐水(20mL)稀释，有机相用盐水(1×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。产生的黄色油通过硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc，2∶1)，提供要求的两种区域异构体醛的混合物(194mg，40％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.89(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6Hz)，4.39(t，2H，J＝6Hz)，7.05(s，1H)，9.71(s，1H)。
按照通法B：2-[4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(269mg，0.77mmol)和4(和3)-甲氧基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(194mg，0.72mmol)在干CH2Cl2(8mL)中的溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3(236mg，1.11mmol)，混合物于室温搅拌4小时。产生的粗棕色油(459mg)通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的胺(329mg，76％)，为淡黄色油。
SEM-保护的咪唑(329mg，0.55mmol)的4N HCl(8mL)溶液于60℃搅拌4.5小时，然后冷却至室温，用固体K2CO3(8.1g)中和。浆液用H2O(15mL)和CH2Cl2(30mL)稀释，水相用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4然后92∶8)，提供要求的产物(248mg，96％)，为透明油。
上述苯邻二甲酰亚胺(248mg，0.52mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入无水肼(0.10mL，3.15mmol)，混合物搅拌过夜。产生的白色固体通过滤纸过滤，用CH2Cl2彻底洗涤，滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1然后10∶1∶1)，得到要求的游离胺(83mg，46％)，为透明油。
采用通法D：上述物质(83mg，0.18mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物134(137mg，88％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.44-1.55(m，4H)，1.79-2.01(m，2H)，2.14-2.18(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，2.98-3.01(m，2H)，3.40(s，3H)，4.16(d，1H，J＝16.2Hz)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.42(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，4.58(s，2H)，7.47(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.33，20.46，25.08，25.37，27.63，39.59，47.43，51.36，58.23，60.30，63.39，118.68，125.90，129.93，139.28，140.51，146.34，148.04，151.45.ES-MS m/z 344(M+H)。元素分析C19H29N5O·3.2HBr·0.7H2O·0.4C4H10O的计算值：C，38.38；H，5.88；N，10.86；Br，39.66。测得值：C，38.42；H，5.75；N，10.92；Br，39.56。
                                  实施例135
化合物135：制备N 1 -(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N 1 -(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基 丁-1，4-二胺)(盐酸盐)
制备1-烯丙基-1H-咪唑-2-甲醛：
2-咪唑甲醛(15.0g，156mmol)，烯丙基溴(22.6g，187mmol)和二异丙基乙胺(40.7mL，234mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液搅拌23小时。将溶剂减压除去，残余物溶解于二氯甲烷(370mL)。该溶液用饱和碳酸钠溶液(185mL)洗涤一次。两层进行分离，水层用二氯甲烷(2×280mL)萃取。合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩，提供黄色油。粗产物然后通过快速层析纯化(99∶1CH2Cl2/甲醇)，提供要求的化合物(12.8g，60％)，为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)5.04(d，2H，J＝5.5Hz)，5.11(d，1H，J＝17.5Hz)，5.25(d，1H，J＝10.0Hz)，5.90-6.05(m，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，9.81(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3，δppm)49.77，118.61，126.00，131.74，132.39，143.17，182.05。
制备N 1 -(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N 1 -(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基丁-1，4-二胺 化合物(135)
采用通法B：N’-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(29.86g，85mmol)和1-烯丙基-1H-咪唑-2-甲醛(12.8g，94mmol)与NaBH(OAc)3(18.0g，85mmol)在CH2Cl2(470mL)中反应39小时，随后粗产物通过快速层析纯化(4∶1 AcOEt/己烷)，提供21g的黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.55(t，2H，J＝7.0Hz)，1.20-2.80(一系列m，12H)，3.84(s，2H)，3.98(m，1H)，4.87(dd，1H，J＝1.0 & 17.0Hz)，4.70-5.15(m，2H)，5.08(dd，1H，J＝1.0&10.0Hz)，5.80-6.00(m，1H)，6.76(d，1H，J＝1.0Hz)，6.82(d，1H，J＝1.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝4.5&7.5Hz)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.75(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)，8.41(d，1H，J＝4.5Hz)。
2-{4-[(S)-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N1-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基-丁基-异吲哚-1，3-二胺(21g，45mmol)溶解于乙醇(450mL)，以正-丁胺(44.6mL，450mmol)处理。该溶液于60℃搅拌21小时。混合物减压下浓缩，通过快速层析纯化(97∶2∶1CH2Cl2/甲醇/NH4OH，将甲醇量从2％缓慢升至10％)。最透明组分(7.37g，77％)进行盐化过程。
按照通法D，该物质转化为其盐酸盐，并从甲醇/二乙醚再沉淀，得到化合物135(7.97g，82％)，为米色固体。1H NMR(300 MHz，D2O，δppm)1.45-1.60(m，4H)，1.65-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，4.10(d，1H，J＝17.0Hz)，4.28(d，1H，17.0Hz)，4.30-4.40(m，1H)，4.80-4.85(m，2H)，5.14(d，1H，J＝17.0Hz)，5.36(d，1H，J＝10.5Hz)，5.90-6.10(m，1H)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝5.5&8.0Hz)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，8.57(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR((75MHz，D2O，δppm)20.20，20.40，25.06，25.37，27.66，39.58，46.50，50.30，51.56，60.29，119.17，119.91，123.62，125.93，131.02，139.34，140.55，145.01，148.11，151.23.ES-MS m/z 340(M+H)。元素分析C20H29N5·3.2HCl·3H2O·0.3C4H10O的计算值：C，47.82；H，7.80；N，13.15；Cl，21.31。测得值：C，47.98；H，7.60；N，13.11；Cl，21.17。
                                  实施例136
化合物136：制备N 1 -{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-乙基}-胍(氢溴酸盐)。
采用通法B：N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-乙醛(0.204g，1.28mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.284g，1.02mmol)与NaBH(OAc)3(0.430g，2.03mmol在CH2Cl2(10mL)中反应，提供0.71g的黄色泡沫体。该泡沫体溶解于THF(10mL)，与6N盐酸(10mL)处理。产生的溶液于室温搅拌过夜。该溶液用固体K2CO3(5g)中和，用水(5mL)稀释，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.205g(64％)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺，为黄色固体。在N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.205g，0.64mmol)的干THF(6mL)溶液中加入N.N’-双-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Tetrahedron Lett.1993，34，3389.)(0.201g，0.64mmol)，产生的混合物于室温搅拌18小时。混合物浓缩，产生的油通过硅胶柱层析纯化(40∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.267g(74％)的N，N’-双(叔丁氧基羰基)-N”-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-胍，为白色泡沫体。
采用通法D：白色泡沫体(257mg)转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物136(253mg，86％)，为白色固体。1HNMR(D2O)δ1.77-1.87(m，1H)，1.97-2.18(m，2H)，2.32-2.37(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.96-3.10(m，3H)，3.19-3.33(m，2H)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51-4.57(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.77-7.88(m，3H)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.33，20.57，27.71，39.96，48.11，50.17，60.70，114.33，126.03，126.99，131.28，139.68，140.87，148.18，150.46，150.84，；ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C20H25N7·3.0HBr·1.5H2O·0.2C4H10O的计算值：C，38.55；H，5.13；N，15.13；Br，36.99。测得值：C，38.54；H，5.07；N，15.05；Br，36.95。
                                  实施例137
化合物137：制备{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]- 丁基氨基}-乙酸甲酯(氢溴酸盐)
制备[(2-硝基-苯磺酰基)-(4-氧代-丁基)-氨基]-乙酸甲酯：
4-氨基-1-丁醇(555mg，6.23mmol)在THF/饱和NaHCO3水溶液(2∶1，15mL)中的溶液中于0℃加入2-硝基苯磺酰氯(1.4492g，6.54mmol)，反应物搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，水层用CH2Cl2(1×30mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和真空浓缩。产生的黄色固体(1.74g)用Et2O(3×15mL)洗涤，真空干燥，提供硝基苯磺酰基保护的醇(1.34g，78％)，为白色固体。
上述醇(1.34g，4.89mmol)和K2CO3(1.346g，9.74mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中于搅拌下加入溴乙酸甲酯(0.55mL，5.81mmol)，反应物搅拌过夜，然后于50℃搅拌4小时。混合物冷却至室温，浓缩，用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(40mL)洗涤。水层用CH2Cl2(1×15mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)和浓缩，提供烷基化胺(1.59g)，为淡黄色油。
上述醇(881mg，2.55mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用分子筛(837mg)，N-甲基吗啉氧化物(673mg，5.75mmol)和TPAP(64mg，0.18mmol)处理。混合物搅拌1.5小时，然后通过二氧化硅过滤，用1∶1EtOAc/己烷洗涤。滤液然后减压下浓缩，提供标题化合物(414mg，47％)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ1.86(q，2H，J＝6Hz)，2.57(t，2H，J＝6Hz)，3.43(t，2H，J＝6Hz)，3.65(s，3H)，4.17(s，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，8.02-8.05(m，1H)，9.75(s，1H)。
按照通法B：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(155mg，0.56mmol)和[(2-硝基-苯磺酰基)-(4-氧代-丁基)-氨基]-乙酸甲酯(189mg，0.55mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中在搅拌下加入NaBH(OAc)3(159mg，0.75mmol)，混合物于室温搅拌过夜。产生的粗棕色油(0.81g)通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，提供要求的胺(166mg，48％)，为黄色泡沫体。
上述硝基苯磺酰基保护的胺(125mg，0.21mmol)在无水CH3CN(5mL)中的溶液中于室温搅拌下加入苯硫酚(0.12mL，1.17mmol)，随后加入粉状K2CO3(177mg，1.28mmol)。产生的亮黄色溶液于室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，将CH2Cl2(30mL)和水(30mL)加入到残余物中。进行相分离，水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，94∶4∶2)，随后通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1然后25∶1∶1)提供游离碱(33mg，37％)，为透明油。
采用通法D：上述物质(33mg，0.078mmol)转化为氢溴酸盐，得到化合物137(43mg，78％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.54-1.59(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.36-2.39(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，2.99-3.02(br m，4H)，3.78(s，3H)，3.93(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49-4.57(m，1H)，4.54(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.80(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.87(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，23.66，25.38，27.65，47.57，47.62，48.26，51.64，53.85，60.67，114.27，125.94，126.93，131.00，139.35，140.61，148.11，151.24，151.77，168.15.ES-MS m/z 422(M+H)。元素分析C24H31N5O2·3.0HBr·2.2H2O的计算值：C，40.95；H，5.50；N，9.95；Br，34.05。测得值：C，40.91；H，5.57；N，9.67；Br，34.32。
                                  实施例138
Figure A0282563802741
化 合物138：制备吡嗪-2-羧酸{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基-氨基]-丁基}-酰胺
N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(211mg，0.60mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入2-吡嗪羧酸(74.8mg，0.60mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)，HOBT(97.7mg，0.72mmol)和EDC(139mg，0.72mmol)。产生的溶液于室温搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(15mL)和盐水(25mL)稀释，进行相混合和分离。水层用CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗白色泡沫体通过硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶3∶1)，得到标题化合物(166mg，60％)，为白色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.80(m，7H)，1.86-2.09(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.58-2.90(m，4H)，3.23-3.37(m，2H)，4.13(d，1H，J＝16.8Hz)，4.04(d，1H，J＝16.8Hz)，4.02-4.11(m，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46-7.52(m，1H)，7.60-7.76(m，2H)，8.43(t，1H，J＝1.5Hz)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz)，9.34(d，1H，J＝1.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.76，24.03，26.20，27.35，29.56，39.38，49.92，50.39，62.15，11 1.37，119.11，121.91，122.59，134.98，137.73，142.83，144.64，144.83，147.01，147.47，156.91，157.84，163.25；ES-MS m/z 456(M+H)。元素分析C24H25N7O2·0.6H2O的计算值：C，66.96；H，6.53；N，21.02。测得值：C，66.94；H，6.54；N，21.05。
                                  实施例139
化合物139：制备吡啶-2-羧酸{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉- 8-基)-氨基]-丙基}-酰胺(氢溴酸盐)
吡啶-2-甲酸(36.7mg，0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)，HOBT(48.3mg，0.36mmol)，EDC(68.6mg，0.36mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(100mg，0.30mmol)。产生的溶液于室温搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)，盐水(15mL)和H2O(5mL)稀释，使两层剧烈混合15分钟。两层进行分离，有机层用盐水(5×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。米色泡沫体通过在1mm TLC级硅胶板上的径向色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到标题化合物的游离碱(63.0mg，48％)，为白色泡沫体。
采用通法D：上述白色泡沫体(63.0mg，0.14mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物139(81.3mg，79％)，为奶油色固体。1HNMR(D2O)δ1.72-1.92(m，3H)，1.93-2.10(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，3.24-3.50(m，2H)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55(dd，1H，J＝10.4，5.7Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.80(t，1H，J＝6.8Hz)，7.89(t，1H，J＝6.5Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.24-8.34(m，2H)，8.62(d，2H J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，27.63，37.76，48.05，48.93，59.91，114.12，123.82，125.87，126.99，129.16，130.71，139.39，140.66，144.19，144.86，145.77，148.03，151.25，163.22；ES-MS m/z 441(M+H)。元素分析C26H28N6O·2.9HBr·2.7H2O的计算值：C，43.14；H，5.05；N，11.61；Br，32.01。测得值：C，43.26；H，5.07；N，11.24；Br，32.37。
                                  实施例140
化合物140：制备异喹啉-3-羧酸{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基)-氨基]-丙基}-酰胺(氢溴酸盐)
1-异喹啉羧酸(51.6mg，0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)，HOBT(48.3mg，0.36mmol)，
EDC(68.6mg，0.36mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(100mg，0.30mmol)。产生的溶液于室温搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(40mL)，盐水(15mL)和H2O(5mL)稀释，使两层剧烈搅拌15分钟。两层进行分离，有机层用盐水(5×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过在1mm TLC级硅胶板上的径向色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到标题化合物的游离碱(79.2mg，54％)，为白色泡沫体。
采用通法D：上述白色泡沫体(79.2mg，0.16mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物140(106mg，86％)，为黄色固体。1HNMR(D2O)δ1.76-1.97(m，3H)，1.95-2.12(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.88-3.04(m，3H)，3.39-3.54(m，2H)，4.33(d，1H，J＝16.5Hz)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(dd，1H，J＝10.8，5.7Hz)，7.32-7.40(m，2H)，7.51-7.60(m，2H)，7.73-7.83(m，2H)，8.02(t，1H，J＝7.2Hz)，8.12(d，1H，J＝6.3Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(d，1H，J＝6.3Hz)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.36(d，1H，J＝6.0Hz)，8.61(d，1H J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.40，27.66，38.12，48.23，49.24，60.06，114.00，124.73，125.86，126.61，126.74，126.83，128.43，130.67，131.35，134.81，135.30，139.26，139.41，140.61，148.07，149.02，151.26，164.46；ES-MS m/z 491(M+H)。元素分析C30H30N6O·2.9HBr·2.3H2O的计算值：C，47.00；H，4.93；N，10.96；Br，30.22。测得值：C，47.21；H，5.01；N，10.65；Br，30.06。
                                  实施例141
化合物141：N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙 基}-6-羟基-烟酰胺(氢溴酸盐)
制备(4-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
草酰氯的CH2Cl2(2.0M，12.3mL，24.63mmol)溶液中于-78℃滴加DMSO。反应混合物于-78℃搅拌20分钟。然后，加入(4-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.32g，18.95mmol)的CH2Cl2(58mL)溶液，随后加入三乙胺(13.2mL，94.75mmol)，反应混合物升温至室温。1.5小时后，混合物用盐水(50mL)稀释，进行相分离。有机层用盐水(2×50mL)和饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供橙色油(2.76g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.710(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(q，2H，J＝7.5Hz)，4.90(brs，1H)，9.80(s，1H)。
制备2-{[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
上述醛(1.70g，9.82mmol)和2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(3.38g，8.92mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.78g，17.84mmol)。反应混合物于室温搅拌4天。然后用饱和NaHCO3(3×50mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色泡沫体。通过快速硅胶柱层析纯化，使用2％CH3OH/CH2Cl2提供产物，为黄色泡沫体(4.23g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.60(s，9H)，1.64-1.75(m，2H)，1.89-2.04(m，3H)，2.21-2.25(m，1H)，2.66-2.89(m，3H)，3.20-3.24(m，2H)，3.40-3.44(m，1H)，4.17-4.43(m，3H)，6.90(d，1H，J＝3.0Hz)，7.19-7.25(m，2H)，7.40(m，1H)，7.74-7.76(m，1h)，7.82-7.84(m，1H)，8.35(d，1H，J＝6.0Hz)。
制备N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺：
上述胺(4.23g，8.11mmol)的3N HCl/THF(2∶1)(30mL)溶液于室温搅拌过夜。然后用碳酸钾碱化至pH＝9，用CHCl3(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2-SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色泡沫体(2.88g，100％)。1H NMR(CDCl3-)δ1.62-1.79(m，3H)，2.09(m，1H)，2.42-2.68(m，3H)，2.76-2.84(m，4H)，3.35(d，1H，J＝12.0Hz)，4.00(d，1H，J＝12.0Hz)，4.10-4.15(m，1H)，4.34(d，1H，J＝15.0Hz)，7.05-7.09(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60-7.61(br m，2H)，8.59(d，1H，J＝3.0Hz)。
制备N-[3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-6-羟 基-烟酰胺：
上述胺(173mg，0.52mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(104mg，0.77mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(148mg，0.77mmol)，和6-羟基烟酸(86mg，0.62mmol)。反应物于室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶2∶100→1∶10∶100)，提供产物，为黄色泡沫体(63mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.88(m，4H)，2.01-2.06(m，1H)，2.20-2.24(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.76-2.85(m，3H)，3.26-3.30(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，4.00(s，2H)，4.13(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)。6.37(d，1H，J＝9.6Hz)，7.13-7.18(m，3H)，7.43-7.46(m，3H)，7.52(brs，1H)，7.66(dd，1H，J＝9.6，2.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.1Hz)，8.48(d，1H，J＝3.6Hz)。
制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-6-羟 基-烟酰胺(氢溴酸盐)：
上述胺(63mg，0.14mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制四次，提供标题化合物，为白色固体(80mg)，进行真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.81-2.01(m，4H)，2.16-2.20(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.87-2.92(m，1H)，3.00(brs，2H)，3.11-3.16(m，1H)，3.37-3.42(m，1H)，3.53(q，1H，J＝6.0Hz)，4.25(ABq，2H，J＝43.8，15.3Hz)，4.57-4.79(m，1H)，6.36(d，1H，J＝9.6Hz)，7.46-7.48(m，2H)，7.53(s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.85(t，1H，J＝6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝5.4Hz。13CNMR(D2O)δ20.33，20.45，36.87，47.77，48.22，59.04，114.10，119.38，125.90，126.99，130.69，137.16，139.46，139.85，140.66，148.01，150.87，151.39.ES-MSm/z 457[M+H]+。元素分析C26H28N6O2·3.0HBr·3.4H2O·0.2C4H10O的计算值：C，41.52；H，5.17；N，10.84；Br，30.92。测得值：C，41.70；H，4.90；N，10.71；Br，30.63。
                                  实施例142
Figure A0282563802791
化合物142：N-3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙 基}-苯甲酰胺(氢溴酸盐)
制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-苯甲 酰胺：
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(166mg，0.50mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(100mg，0.74mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(142mg，0.74mmol)和苯甲酸(73mg，0.59mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板；使用NH4OH/CH3-OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100)，提供产物，为黄色泡沫体(80mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.74(m，4H)，2.02-2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，2.62-2.69(m，2H)，2.81(t，1H，J＝4.8Hz)，2.84-2.90(m，2H)，3.34-3.38(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，4.01-4.05(m，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.32(t，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.48(m，2H)，7.59(dd，2H，J＝8.0，1.5Hz)，7.65(brs，1H)，8.43(dd，1H，J＝3.9，1.2Hz)。
制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-苯甲 酰胺(氢溴酸盐)：
胺(80mg，0.18mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制4次，提供标题化合物，为黄色固体(99mg)，真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.73-1.86(m，2H)，1.93-2.01(m，1H)，2.13-2.17(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.95-2.97(brm，2H)，3.17-3.23(m，1H)，3.28-3.35(m，1H)，3.53(q，1H，J＝6.9Hz)，4.28-4.54(m，3H)，7.31-7.38(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，7.63-7.72(m，3H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.36，20.49，27.63，28.08，37.37，48.27，49.01，60.18，114.12，125.86，126.98，129.20，130.75，132.67，132.99，139.30，140.59，147.99，151.17，172.84.ES-MS m/z 440[M+H]+。元素分析C27H29N5-O·2.1HBr·2.2H2O的计算值：C，49.96；H，5.51；N，10.79；Br，25.85。测得值：C，49.96；H，5.45；N，10.65；Br，25.95。
                                  实施例143
Figure A0282563802811
化合物143：N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙 基}-5-溴-烟酰胺
制备N-[3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙基]-5-溴- 烟酰胺：
5-溴烟酸(120mg，0.60mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(96mg，0.72mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(137mg，0.72mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.19mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(200mg，0.60mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀释。水层浓缩和真空干燥，提供棕色油。通过径向色谱纯化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶4∶100)，提供产物，为淡黄色泡沫体(220mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.85(m，4H)，1.99-2.03(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.73-2.85(m，3H)，3.27-3.34(m，1H)，3.50-3.54(m，1H)，3.95(d，2H，J＝2.4Hz)，4.03-4.08(m，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.31(brs，1H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(brs，1H)，7.91(t，1H，J＝5.7Hz)，8.07(t，1H，J＝2.1Hz)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)，8.64(d，1H，J＝2.4Hz)，8.74(d，1H，J＝1.8Hz)。
制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-5-溴 -烟酰胺：
上述胺(220mg，0.42mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)。反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制4次，沉淀出产物。固体再溶解于无水甲醇(0.5mL)，用二乙醚研制2次。将淡黄色固体(225mg)真空干燥。1HNMR(D2O)δ1.82-1.99(m，4H)，2.17-2.21(m，1H)，2.38-2.42(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)，4.32(ABq，2H，J＝45.2，16.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝10.7，5.4Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.08(t，1H，J＝1.8Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.51(d，1H，J＝1.5Hz)，8.65(d，1H，J＝5.1Hz)，8.74(d，1H，J＝1.8Hz)。13C NMR(D2O)δ20.47，27.48，27.68，37.82，48.12，48.88，59.78，114.04，121.93，125.94，126.96，130.59，132.11，139.48，140.66，142.49，142.93，148.09，149.65，149.81，151.20.ES-MS m/z 521[M+H]+。元素分析C26H27N6OBr·2.9HBr·2.1H2O的计算值：C，39.52；H，4.32；N，10.64；Br，39.44。测得值：C，39.47；H，4.33；N，10.26；Br，39.55。
                                  实施例144
化合物144：噌啉-4-羧酸-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-丙基}-酰胺(氢溴酸盐)：
制备噌啉-4-羧酸-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基)-丙 基}-酰胺：
噌啉-4-羧酸(80mg，0.46mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(74mg，0.55mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)，和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(154mg，0.46mmol)。将反应混合物搅拌3天。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀释，进行相分离。有机层用饱和NaHCO3(30mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油。通过硅胶径向色谱纯化(1mm板；用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶2∶100)，提供产物，为黄色泡沫体(85mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，1H)，1.80-1.90(m，3H)，2.00-2.06(m，1H)，2.20-2.24(m，2H)，2.64-2.75(m，3H)，3.00-3.06(m，1H)，3.27-3.29(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.86(d，2H，J＝3.6Hz)，4.02(dd，1H，J＝10.1，6.0Hz)，6.78(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.12-7.17(m，2H)，7.21(d，1H，J＝6.9Hz)，7.59(brs，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(brs，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，9.11(s，1H)。
制备噌啉-4-羧酸-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]- 丙基}-酰胺(氢溴酸盐)：
上述胺(85mg，0.17mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入饱和氢溴酸的乙酸溶液(2mL)，反应混合物搅拌30分钟。然后用二乙醚研制3次，沉淀物真空干燥。然后固体再溶解于甲醇(0.5mL)，用二乙醚再研制3次。将黄色固体(61mg)真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.65-1.89(m，3H)，2.04(q，1H，J＝12.9Hz)，2.18-2.23(m，1H)，2.41-2.44(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，2.89-3.01(m，3H)，3.32-3.57(m，2H)，4.38(ABq，2H，J＝48.3，15.9Hz)，4.58-4.61(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.82(t，1H，J＝6.6Hz)，7.89-8.08(m，3H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.46(d，1H，J＝8.4Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)，8.92(s，1H)。ES-MS m/z 492[M+H]+。元素分析C29H29N7O·2.8HBr·2.0H2O的计算值：C，46.19；H，4.78；N，13.00；Br，29.67。测得值：C，46.35；H，4.92；N，12.68；Br，29.50。
                                  实施例145
化合物145：制备N-{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨 基]-丁基}-6-羟基烟酰胺氢溴酸盐
6-羟基烟酸(0.049g，0.35mmoles)的DMF(2.7mL)溶液中加入EDC(0.083g，0.43mmoles)，HOBT(0.056g，0.41mmoles)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.1g，0.29mmoles)，反应物于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)，有机层用盐水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2，然后10％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到N-{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基}-丁基}-6-羟基烟酰胺，为灰白色泡沫体(30mg，16％)。
采用通法D，游离碱转化为HBr盐，形成化合物145(42mg.81％)。1HNMR(D2O)：δ1.1-1.24(m，2H)，1.27-1.4(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.01(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.15-2.31(m，1H)，2.50-2.53(m，1H)，2.71-2.8(m，1H)，2.80-3.05(m，2H)，3.09-3.2(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，4.31-4.60(m，3H)，6.48-6.51(d，1H，J＝9.3Hz)，7.45-7.47(m，2H)，7.61-7.62(m，4H)，7.82-7.86(t，1H，J＝7.2Hz，)，8.3-8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60-8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)：δ20.44，20.65，25.93，26.48，27.68，39.05，49.88，52.68，62.22，114.01，115.18，119.26，125.89，126.76，130.65，137.11，139.27，140.41，140.53，148.05，151.29，152.59，165.27，166.17.ES-MS m/z 471.4(M+H)。元素分析C27H30N6O2·3.1HBr·1.8H2O·0.8C4H10O的计算值：C，44.61；H，5.54；N，10.34；Br，30.46。测得值：C，44.42；H，5.30；N，10.26；Br，30.77。
                                  实施例146
Figure A0282563802841
化合物146：制备N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨 基]-丁基}-苯甲酰胺氢溴酸盐
苯甲酸的DMF(3mL)溶液中加入EDC(0.097g，0.51mmol)，HOBT(0.064g，0.47mmol)，N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.12g，0.34mmol)和DIPEA。橙色溶液于室温搅拌过夜，用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。有机层用盐水(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到橙色油。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2，然后4％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-苯甲酰胺，为灰白色泡沫体(80mg，51％)。
采用通法D，泡沫体转化为HBr盐，其在甲醇/醚中再沉淀，形成化合物146(93mg.77％)。1H NMR(D2O)：δ1.25-1.37(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.02-2.23(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，2.82-3.0(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，4.33-4.57(m，3H)，7.44(s，4H)，7.49-7.50(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.60-7.75(m，2H)，7.75-7.80(m，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)：δ20.44(2C)，25.83，26.48，27.61，39.29，49.50，52.22，61.57，114.08(2C)，125.85，126.87(2C)，127.15(2C)，129.21(2C)，130.73，132.57，132.59，139.13，140.26(2C)，147.97，151.32，152.10.ES-MS m/z 454.4(M+H)。元素分析C28H31N5O·2.2HBr·1.9H2O·0.3C4H10O的计算值：C，50.97；H，5.86；N，10.18；Br25.55。测得值：C，51.23；H，5.70；N，10.17；Br，25.28。
                                  实施例147
Figure A0282563802851
化合物147：制备吡啶-2-羧酸{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8- 基)-氨基]-丁基}-酰胺氢溴酸盐
吡啶-2-甲酸(0.042g，0.34mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDC(0.077g，0.40mmol)，HOBT(0.051g，0.38mmol)，N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.096g，0.28mmol)和DIPEA(0.10ml，0.56mmol)，橙色溶液于室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释，有机层用盐水(3×20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩至橙色油。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2然后4％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)得吡啶-2-羧酸{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基}-丁基}-酰胺，为灰白色泡沫体(55mg，44％)。
采用通法D，用HBr/乙酸，将游离碱转化成氢溴酸盐，得到化合物147(67.4mg.73％)，为灰白色固体。1H NMR(D2O)：δ1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.68(m，2H)，1.75-1.95(m，1H)，2.00-2.12(q，1H，J＝13.2Hz)，2.12-2.25(m，1H)，2.26-2.48(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，3.25-3.48(m，2H)，4.44-4.58(q，2H，J＝17.1Hz)，4.48-4，55(m，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.77-7.98(m，3H)，8.23-8.30(m，2H)，8.58-8.73(m，2H)。13C NMR(D2O)：δ20.43，20.54，25.92，26.43，27.65，39.61，49.47，52.34，61.77，114.05(2C)，123.99，125.87，126.79(2C)，129，10，130.69，139.24，140.49(2C)，144.32，145.18，145.69，148.02，151.33，152.38，162.96.ES-MS m/z 455.4(M+H)。元素分析C27H30N6O·3.2HBr·2.1H2O·0.2C4H10O的计算值：C，43.58；H，5.18；N，10.97；Br，33.37。测得值：C，43.44；H，5.05；N，10.91；Br，33.64。
                                  实施例148
化合物148：制备N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨 基]-丁基}-5-溴-烟酰胺氢溴酸盐
5-溴烟酸(0.061g，0.30mmol)的DMF(2.2mL)溶液中加入EDC(0.086g，0.45mmol)，HOBT(0.57g，0.42mmol)，化合物18游离碱(0.105g，0.30mmol)和DIPEA(0.10ml，0.57mmol)，橙色溶液于室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释，有机层用盐水(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩至橙色油。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到最终产物，为灰白色泡沫体(110mg，69％)。
采用通法D，泡沫体转化为氢溴酸盐，系通过将其溶解于乙酸/HBr并在甲醇/醚中沉淀HBr盐，得到化合物148(133mg.78％)，为灰白色固体。1H NMR(D2O)：δ1.23-1.37(m，4H)，1.37-1.5(m，4H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90(q，2H，J＝11.7Hz)，2.12-2.25(m，2H)，2.26-2.45(m，2H)，2.48-2.55(m，2H)，2.75-2.88(m，2H)，2.90-3.01(m，4H)，3.12-3.25(m，2H)，3.25-3.37(m，2H)，4.33(d，1H，J＝17.1Hz)4.51-4.60(m，1H)，4.60(d，1H，J＝17.1Hz)，7.4-7.42(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.76-7.93(m，1H)，8.09(s，1H)8.30(d，1H，J＝7.5Hz)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)，8.82(d，1H，J＝3Hz)。13C NMR(D2O)：δ20.45，20.63，26.01，26.56，27.69，39.55，49.66，52.53，62.02，113.96(2C)，121.79，125.90，126.74(2C)，130.62(2C)，132.32，138.30，140.54，141.84，143.51，148.06，150.30，151.28，152.49，165.0.ES-MS m/z 534.8(M+H)。元素分析C27H29N6BrO·3.1HBr·2.1H2O·0.1C4H10O的计算值：C，39.67；H，4.52；N，10.13；Br，39.49。测得值：C，39.63；H，4.40；N，10.09；Br，39.45。
                                  实施例149
Figure A0282563802871
化合物149：制备喹啉-2-羧酸{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉- 8-基)-氨基]-丁基}-酰胺氢溴酸盐
异喹啉羧酸(0.061g，0.55mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.12，0.35mmoles)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDC(0.10g，0.52mmol)，HOBT(0.066g，0.49mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)，橙色溶液于室温搅拌2天。混合物以二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释，有机层以盐水(3×20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。有机层以Na2SO4干燥，浓缩至橙色油。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到最终产物，为灰白色泡沫体(95mg，53％)
采用通法D：通过将泡沫体溶解在乙酸中，加入被氢溴酸饱和的乙酸，使游离碱转化为氢溴酸盐，HBr盐从甲醇/醚中沉淀，得到化合物149(115mg.72％)，为灰白色固体。1H NMR(D2O)：δ1.37-1.65(m，4H)，1.75-1.95(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.27-2.48(m，1H)，2.57-2.75(m，1H)，2.75-3.02(m，2H)，3.28-3.51(m2H)，4.35(d，2H，J＝17.1Hz)，4.56(d，2H，J＝16.8Hz)，4.5-4.65(m，1H)，7.18-7.21(dd，2H，J＝6.3，3.0Hz)，7.40-7.43(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.78-7.84(m，2H)，8.05-8.07(t，1H，J＝9Hz)，8.15-8.18(m，2H)，8.25-8.29(m，2H)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)：δ20.45，20.69.26.35，26.78，27.67，39.93，49.42，52.52，61.85，113.78(2C)，124.56，125.89，126.41(2C)，126.94，127.08，128.56，130.51(2C)，131.70，133.75，135.99，139.29，139.67，140.56(2C)，148.07，148.96，151.24，152.29.ES-MS m/z 505.4(M+H)。元素分析C31H32N6O·3.1HBr·1.9H2O·0.8C4H10O的计算值：C，48.38；H，5.57；N，9.90；Br，29.18。测得值：C，48.47；H，5.52；N，9.93；Br，29.04。
实施例150
化合物150：制备噌啉-4-羧酸{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8- 基]-氨基}-丁基}-酰胺
噌啉-4-羧酸(0.061g，0.34mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.12，0.34mmoles)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDC(0.10g，0.52mmol)，HOBT(0.065g，0.48mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)，橙色溶液于室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释，有机层用盐水(3×20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩至橙色油。粗产物通过硅胶径向色谱纯化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到最终产物，为灰白色泡沫体(656mg，37％)。
采用通法D：泡沫体在HBr/AcOH中转化为其HBr盐，沉淀出化合物150(79.3mg.76％)，为灰白色固体。1H NMR(D2O)：δ1.25-1.62(m，8H)，1.74-1.97(m，2H)，1.97-2.25(m，4H)，2.25-2.50(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.75-3.13(m，6H)3.23-3.55(m，4H)，7.0-7.13(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.76-7.87(m，1H)，7.95(s，2H)，7.99-8.07(m，1H)，8.31(d，1H，J＝7.5Hz)，8.48(d，1H，J＝9.0Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，9.00(s，1H)。13C NMR(D2O)：δ20.47，20.69，26.25，26.85，27.68，39.42，49.64，52.69，62.04，113.62(2C)，123.94，124.21，125.89，126.28(2C)，128.95，130.45(2C)，130.79，133.55，134.73，139.28，140.60(2C)，141.07，148.08，150.42，151.29，152.44，166.11.ES-MS m/z 506.4(M+H)元素分析C30H31N7·3.1HBr·2.3H2O·0.2C4H10O的计算值：C，45.52；H，5.05；N，12.06；Br，30.48。测得值：C，45.59；H，4.91；N，12.03；Br，30.31。
                                  实施例152
化合物152：制备N-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-乙基}-3，5-二氯-异烟酰胺
(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.955g，5.00mmol)的水(12mL)溶液中于搅拌下加入高碘酸钠(2.35g，11.0mmol)。混合物于室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，浓缩得到(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色液体(778mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.07(d，J＝4.5Hz，2H)，5.20(brs，1H)，9.65(s，1H)。
2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.378g，1.00mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.159g，1.00mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.223g，1.05mmol)。混合物于室温搅拌15小时，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中。混合物用氯仿(3×20mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(98∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供499mg(96％)2-{[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为黄色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.64(s，9H)，1.69-1.85(m，2H)，1.94-1.99(m，1H)，2.24(m，1H)，2.61-2.87(m，3H)，3.09-3.19(m，3H)，4.07(dd，J＝9.9Hz，5.7Hz，1H)，4.26(d，J＝16.2Hz，1H)，4.52(d，J＝16.2Hz，1H)，6.98(dd，1H，J＝7.7Hz，4.7Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.57(brs，1H)，7.74(m，1H)，7.86(m，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)。
2-{[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.490g，0.94mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。混合物于室温搅拌1小时。加入氢氧化钠(2M，30mL)，混合物用氯仿(3×20mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(90∶5∶5CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供294mg(97％)的N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.75(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.01(m，1H)，2.22(m，1H)，2.56-2.85(m，6H)，4.03(m，1H)，4.04(d，J＝16.8Hz，1H)，4.17(d，J＝16.8Hz，1H)，7.11-7.21(m，3H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(brs，2H)，8.55(d，J＝4.2Hz，1H)。
3，5-二氯-异烟酰氯(0.34mmol)的THF(3mL)悬浮液中于0℃加入N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.100g，0.312mmol)在二氯甲烷(3mL)，THF(1mL)和Et3N(0.087mL)中的溶液。于0℃搅拌5分钟后，混合物升温至室温并搅拌2.5小时。蒸发除去溶剂，残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(30mL)。混合物用氯仿(3×20mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(200∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供55mg(44％)的化合物152，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.70(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.29(m，1H)，2.66-2.82(m，3 H)，3.20(d，J＝13.5Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.55(m，1H)，3.90(dd，J＝10.8Hz，5.7Hz，1H)，4.12(d，J＝16.7Hz，1H)，4.30(d，J＝16.7Hz，1H)，6.99(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.27(m，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝4.2Hz，1H)，7.63(d，J＝4.2Hz，1H)，8.40(m，1H)，8.56(s，2 H)；13C NMR(CDCl3)δ21.79，23.08，29.32，38.68，48.54，49.25，61.63，119.35，122.24，122.69，123.19，129.64，133.76，135.76，138.70，143.50，144.39，146.46，148.03，154.85，157.38，162.22；ES-MS m/z 496(M+H)。元素分析C25H24N6Cl2O·0.9CH2Cl2的计算值：C，54.40；H，4.55；N，14.70；Cl，23.56。测得值：C，54.64；H，4.53；N，14.62 Cl，23.41。
                                  实施例153
化合物153：制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-丙基}-3，5-二氯-异烟酰胺
(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.15mmol)的CH2Cl2(11.5mL)溶液冷却至0℃，在其中加入Dess-Martin periodinane(489mg，1.15mmol)，产生的混合物于室温搅拌1小时。混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，用1N NaOH(2×10mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。无色浆液(180mg)无需进一步纯化就可立刻在下一反应中使用。
2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(390mg，0.98mmol)，上述(3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.98mmol)和THF(9.8mL)的溶液中于搅拌下加入NaBH(OAc)3(623mg，2.94mmol)，产生的混合物于室温搅拌1小时。加入AcOH(56μL，0.98mmol)，混合物于室温搅拌过夜。混合物减压下浓缩，用CH2Cl2(40mL)稀释，用1N NaOH(10mL)洗涤。水层用(2×20mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。产生的橙色泡沫体在CH2Cl2(4mL)和TFA(4mL)中的溶液于室温搅拌2.5小时。混合物减压下浓缩，部分溶解于H2O(2mL)，用1N NaOH碱化，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶7∶1)，提供N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(290mg，三步75％)，为白色泡沫体。
3，5-二氯-异烟酸(52mg，0.27mmol)在CH2Cl2(1.1mL)中的混合物冷却至0℃，在其中加入草酰氯(70μL，0，81mmol)和DMF(1滴)，产生的混合物于0℃搅拌5分钟，于室温搅拌1.5小时。混合物减压下浓缩和真空干燥5分钟。在THF(3mL)中的产生的米色固体中加入上述N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(100mg，0.30mmol)和Et3N(76μL，0.54mmol)，产生的混合物于室温搅拌3小时。混合物减压下浓缩，用EtOAc(40mL)稀释，顺序用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供化合物153(55mg，40％)，为白色泡沫体。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.94(m，4H)，2.04-2.15(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.64-2.96(m，4H)，3.10-3.15(m，1H)，3.68(d，1H，J＝15.6Hz)，3.80(d，1H，J＝15.6Hz)，3.98-4.07(m，1H)，4.19-4.25(m，1H)，6.83(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.20-7.23(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，8.34(s，2H)，8.78(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.69，21.92，26.70，29.38，39.04，49.41，49.87，59.45，111.10，119.37，122.63，122.95，129.27，135.68，138.29，143.68，146.10，147.70，154.94，157.51.162.27.ES-MS m/z 510(M+H)。元素分析C26H26N6Cl2O·0.3CH2Cl2·0.1H2O的计算值：C，58.86；H，5.03；N，15.66；Cl，17.17。测得值：C，59.22；H，5.21；N，15.74；Cl，16.80。
                                  实施例154
化合物154：制备N-{4-[(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基氨基]-丁基}-3，5-二氯-异烟酰胺：
4-[(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁基盐酸盐(120mg，0.215mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游离碱用CHCl3(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到游离碱，为浑浊的黄色油。
在3，5-二氯吡啶-4-羧酸(82mg，0.43mmol)和DMF(1滴)的CH2Cl2(4mL)悬浮液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。产生的白色悬浮液于室温氮气中搅拌35分钟，减压蒸发溶剂。将粗酰氯减压干燥，然后加入游离碱的THF(4mL)溶液和NEt3(0.05mL，0.4mmol)。产生的悬浮液于室温氮气中搅拌1小时10分钟。混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤。水溶液用CH2Cl2(10mL)萃取，有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。水溶液再用CH2Cl2(10mL)萃取，将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.2)，得到酰胺，为白色泡沫体(92.3mg，0.164mmol，76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(m，2H)，1.63-1.89(m，3H)，1.95-2.19(m，3H)，2.60-3.03(m，5H)，3.55-3.67(m，1H)，3.70(d，1H，J＝13.2Hz)，3.86(d，1H，J＝13.2Hz)，4.26(dd，1H，J＝8.1，6.3Hz)，4.61(d，1H，J＝17.1Hz)，4.67(dd，1H，J＝16.4，5.1Hz)，4.96(d，1H，J＝10.5Hz)，5.57-5.71(m，1H)，6.85(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.17-7.25(m，4H)，7.61-7.65(m，1H)，7.89(d，1H，J＝3.6Hz)，8.32(s，2H)，8.97(br.t，1H)。13CNMR(CDCl3)δ23.1，23.8，24.0，28.2，30.9，40.3，47.2，49.8，51.3，61.0，111.6，118.1，120.5，123.5，123.7，124.4，130.6，134.1，136.6，137.1，138.7，143.7，145.1，147.6，149.0，153.7，158.7，164.2.ES-MS m/z 564(M+H)。元素分析C30H32Cl2N6O·0.2C4H10O·0.1CH2Cl2的计算值：C，63.24；H，5.87；N，14.32；Cl，13.29。测得值：C，63.02；H，5.74；N，14.31；Cl，13.04。
                                  实施例155
化合物155：制备N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(R)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基- 氨基]-丁基}-3，5-二氯-异烟酰胺.
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(135mg，0.70mmol)和DMF(2滴)在CH2Cl2(7mL)中的悬浮液中加入草酰氯(0.18mL，2.1mmol)。产生的悬浮液于室温氮气中搅拌35分钟，然后减压蒸发溶剂。粗酰氯减压干燥，然后加入N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(120mg，0.344mmol)的THF(4mL)溶液和NEt3(0.06mL，0.4mmol)。产生的悬浮液于室温氮气中搅拌1小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，32∶1∶0.2)，得到酰胺，为白色泡沫体(134mg，0.256mmol，74％)。1HNMR(CDCl3)δ1.47-1.61(m，4H)，1.63-1.78(m，1H)，1.81-195(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.60-2.85(m，4H)，3.10-3.23(m，1H)，3.31-3.43(m，1H)，3.87(d，1H，J＝16.2Hz)，3.98(d，1H，J＝16.2Hz)，4.05(dd，1H，J＝9.6，5.7Hz)，6.94(br.t，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.62(m，2H)，8.39(s，2H)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.6，23.9，25.8，26.9，29.4，39.6，49.6，50.5，62.1，122.1，122.7，129.2，135.1，138.0，143.2，146.8，147.7，156.4，157.7，162.6.ES-MS m/z 523(M+H)，525(M+2+H)。元素分析C27H28Cl2N6O·0.3H2O·0.2CH2Cl2的计算值：C，59.85；H，5.35；N，15.40；Cl，15.59。测得值：C，59.62；H，5.38；N，15.22；Cl，15.98。
                                  实施例156
化合物156：制备N-{4-[(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨 基]-丁基}-3，5-二氯-异烟酰胺：
N1-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N1-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基-丁-1，4-二胺盐酸盐(115.1mg，0.216mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游离碱用CHCl3(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到游离碱，为浑浊的黄色油。
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(83mg，0.43mmol)和DMF(1滴)的CH2Cl2(4mL)悬浮液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。产生的白色悬浮液于室温氮气中搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂。将粗酰氯减压干燥，然后加入游离碱的THF(4mL)溶液和NEt3(0.04mL，0.3mmol)。产生的悬浮液于室温氮气中搅拌1小时。反应物溶于饱和NaHCO3水溶液(25mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到酰胺，为灰白色泡沫体(77.4mg，0.151mmol，70％)。1HNMR(CDCl3)δ1.38-1.57(m，2H)，1.60-2.16(m，7H)，2.61-2.86(m，5H)，3.37(d，1H，J＝13.5Hz)，3.57(d，1H，J＝13.5Hz)，3.63-3.72(m，1H)，4.20(dd，1H，J＝8.4，6.3Hz)，4.35(dd，1H，J＝13.7，5.1Hz)，4.52(dd，1H，J＝13.7，5.7Hz)，4.71(dd，1H，J＝17.1，0.9Hz)，5.02(dd，1H，J＝10.2，0.9Hz)，5.56-5.69(m，1H)，6.74(d，1H，J＝1.2Hz)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.30(d，1H，J＝6.9Hz)，7.74(d，1H，J＝3.9Hz)，8.34(s，2H)，9.44(br.s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ21.8，22.1，22.3，27.3，29.7，38.5，47.1，48.1，49.3，59.5，117.4，120.5，122.2，127.5，129.4，133.5，135.3，137.5，145.7，146.1，147.6，157.6，162.9.ES-MS m/z 513(M+H)。元素分析C26H30Cl2N6O·0.2H2O·0.05CH2Cl2的计算值：C，60.02；H，5.90；N，16.12；Cl，14.28。测得值：C，60.20；H，5.90；N，15.80；Cl，14.28。
                                  实施例157
化合物157：制备(顺-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)- 5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-胺(盐酸盐)。
制备叔丁基-(顺-2-氯甲基-环丙基甲氧基)-二甲基-甲硅烷：
在氮气中，20分钟内，在顺-1，2-环丙烷二羧酸二甲酯(22.0g，140mmol)在无水THF(185mL)中的溶液中于0℃搅拌下加入1m氢化铝锂的THF(180mL，180mmol)溶液。除去冷却浴，继续搅拌1.5小时。混合物小心用去离子水(7mL)，随后用15％NaOH溶液(7mL)，去离子水(20mL)猝灭。过滤除去产生的沉淀物，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液浓缩。产生的橙色油通过硅胶柱层析纯化(50∶1CH2Cl2/MeOH)，提供二醇(10.2g，72％)，为淡黄色油。
于0℃搅拌下和氮气氛中，在氢化钠(3.8g，95mmol)在无水THF(130mL)中的悬浮液中加入上述二醇(9.22g，90mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，继续搅拌10分钟。1分钟内，在上述搅拌溶液中以三份加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(14.3g，95mmol)。除去冷却浴，继续搅拌30分钟。混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中，用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将有机萃取液合并，在Na2SO4上干燥，浓缩。产生的黄色油(22g)通过硅胶柱层析纯化(5∶1己烷/EtOAc)，提供要求的单-保护的二醇(18.9g，97％)，为淡黄色油。
5分钟内，上述醇(18.9g，87mmol)和三乙胺(36mL，260mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中在搅拌下加入净甲磺酰氯(15mL，190mmol)。搅拌的混合物加热回流16小时；然后冷却至室温，用水(2×200mL)，盐水(200mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。产生的棕色油(21g)通过硅胶柱层析纯化(20∶1己烷/EtOAc)，提供标题化合物(13.5g，66％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.38(q，1H，J＝6.0Hz)，0.85-0.89(m，1H)，0.90(s，9H)，1.23-1.36(m，2H)，3.57-3.68(m，3H)，3.78-3.84(m，1H)。
制备甲磺酸顺-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-环丙基甲基酯：
上述叔丁基-(顺-2-氯甲基-环丙基甲氧基)-二甲基-甲硅烷(13.5g，57mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(16.0g，86mmol)在DMF(380mL)中的浆状物在搅拌下在氮气氛中加热至100℃保持3小时。混合物冷却至室温，浓缩。产生的残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)，用盐水(3×200mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到要求的苯邻二甲酰亚胺(8.55g，43％)，为白色结晶固体。
上述苯邻二甲酰亚胺(8.5g，25mmol)在THF(100mL)和1N HCl(100mL)的混合物中剧烈搅拌20分钟。混合物浓缩除去THF，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，浓缩。产生的物质通过硅胶短柱过滤，该短柱首先用9∶1己烷/EtOAc洗脱，以洗去非极性杂质；然后用EtOAc洗脱提供要求的醇(5.6g，97％)，为白色固体。
上述醇(5.6g，24mmol)和三乙胺(5.0mL，36mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中于0℃搅拌下加入甲磺酰氯(2.3mL，29mmol)，于室温继续搅拌40分钟。该反应通过加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)猝灭。两层进行分离，水层用二氯甲烷(50mL)萃取。有机层合并，在MgSO4上干燥，浓缩，得到标题化合物(7.9g，100％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.53(q，1H，J＝6.0Hz)，0.91-0.99(m，1H)，1.28-1.41(m，1H)，1.55-1.62(m，1H)，3.01(s，3H)，3.67-3.83(m，2H)，4.24(dd，1H，J＝12.0，9.0Hz)，4.58(dd，1H，J＝10.5，7.5Hz)，7.72-7.76(m，2H)，7.83-7.87(m，2H)。
制备(顺-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹 啉-8-基-胺(盐酸盐)(化合物157)：
将上述甲磺酸(1R，2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-环丙基甲基酯(7.4g，24mmol)，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-胺(7.6g，20mmol，按照Bridger等的US专利申请USSN 09/535,314中所述方法制备)，二异丙基胺(5.2mL，30mmol)和碘化钾(170mg，1.0mmol)在无水乙腈(200mL)中的浆液搅拌加热至60℃保持16小时。混合物冷却至室温并浓缩。产生的残余物分配在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)之间。两层进行分离，有机层用水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，MgSO4上干燥，浓缩。产生的粗棕色油通过反复硅胶柱层析纯化(第一柱：2％MeOH/CH2Cl2，第二柱：5％NH4OH/EtOAc)，提供要求的保护的胺(2.3g，19％)，为白色泡沫状固体。
上述保护的胺(6.3g，11mmol)的乙醇(50mL)溶液中于搅拌下加入肼水合物(3.1mL，64mmol)。混合物加热至50℃保持1小时，同时搅拌，产生的白色浆液冷却至室温，用二乙醚(50mL)稀释，通过烧结玻璃漏斗过滤，除去沉淀物，浓缩。粗产物通过反复硅胶柱层析纯化(第一柱：20∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，第二柱：50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的伯胺(2.80g，74％)，为白色泡沫状固体。
按照通法D：上述游离碱(2.80g，7.7mmol)转化为盐酸盐，提供化合物157(3.30g，87％)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ0.08(q，1H，J＝5.0Hz)，0.22(q，1H，J＝5.0Hz)，0.46-0.52(m，1H)，0.62(q，1H，J＝6.0Hz)，1.01-1.09(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.99-3.16(m，4H)，4.43-4.69(m，3H)，7.55-7.59(m，2H)，7.75-7.85(m，3H)，8.32(t，1H，J＝7.5Hz)，8.62(dd，1H，J＝7.5，6.2Hz)；13CNMR(D2O)δ9.99，10.85，12.41，13.59，15.40，20.46，20.69，27.65，39.84，48.54，49.49，51.76，61.21，61.81，114.31，114.35，125.80，126.56，126.61，131.41，131.69，139.41，139.53，140.33，140.46，147.74，147.86，151.31，151.97，152.61；ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HCl·1.3H2O的计算值：C，53.46；H，6.65；N，14.17；Cl，21.52。测得值：C，53.67；H，6.87；N，13.85；Cl，21.53。
通过手性HPLC，采用下列条件，测定化合物157在5，6，7，8-四氢喹啉-8-基中心的对映体纯度)，为100％ee：仪器：Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD2)；柱：ChiralPak AD-H，0.46cm×25cm；流动相：A：90∶10己烷/试剂醇，含0.1％DEA，B：试剂醇；无梯度洗脱：90％A，10％B；总运行时间：40min；流量：0.5mL/min；温度：40℃；检测器：UV@270nm；注射体积：10μL.
R对映体保留时间＝17.0分钟。
S对映体保留时间＝20.4分钟。
                                  实施例158
Figure A0282563802991
化合物158：制备N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8- 基)-氨基]-甲基}-顺-环丙基甲基)-3，5-二氯-异烟酰胺：
((1R，2S)-2-氨基甲基-环丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-胺，盐酸盐(107.2mg，0.217mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游离碱用CHCl3(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到游离碱，为白色泡沫体。
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(85mg，0.44mmol)和DMF(1滴)在CH2Cl2(4mL)中的悬浮液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。产生的白色悬浮液于室温氮气氛中搅拌30分钟，然后溶剂减压蒸发。粗酰氯减压干燥，然后加入NEt3(0.06mL，0.4mmol)和游离碱的THF(4mL)溶液。溶液于室温氮气中搅拌1小时15分钟。反应物溶于CH2Cl2(25mL)中，用H2O(10mL)洗涤。水溶液用CH2Cl2(10mL×2)萃取，合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。水溶液用CH2Cl2(10mL)萃取，将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，增加至49∶1)，得到非对映体A，为白色泡沫体(44.9mg，0.084mmol，39％)，以及非对映体B，为白色泡沫体(48.0mg，0.090mmol，41％)。
非对映体A的特征数据：1H NMR(CDCl3)δ0.07(q，1H，J＝5.2Hz)，0.72-0.84(m，1H)，1.09-1.35(m，2H)，1.61-1.96(m，2H)，2.03-2.18(m，2H)，2.24-2.40(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，3.32(dd，1H，J＝13.2，5.1Hz)，4.41(ddd，1H，J＝13.8，9.6，3.0Hz)，4.68(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.16-7.28(m，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.64(d，1H，J＝6.6Hz)，8.36(s，2H)，9.48(d，1H，J＝8.1Hz)，10.37(br.s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ9.5，12.4，16.2，20.9，21.4，28.9，38.5，49.1，51.9，58.9，110.5，119.1，121.7，122.3，122.7，129.0，133.4，135.2，137.8，142.9，143.4，145.4，147.2，154.1，157.3，162.3.ES-MS m/z 535(M+H)，537(M+2+H)。元素分析C28H28Cl2N6O·0.5CH3OH·0.4CH2Cl2的计算值：C，59.29；H，5.30；N，14.35；Cl，16.96。测得值：C，59.46；H，5.24；N，14.31；Cl，16.60。
非对映体B特征数据：1H NMR(CDCl3)δ-0.01(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，0.54-0.92(m，3H)，1.65-1.92(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.47(dd，1H，J＝13.5，10.8Hz)，2.67(ddd，1H，J＝14.6，10.7，2.1Hz)，2.74-2.86(m，2H)，3.29(dd，1H，J＝13.5，3.3Hz)，3.77(d，1H，J＝15.9Hz)，3.92(d，1H，J＝15.9Hz)，4.08(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，4.41(ddd，1H，J＝14.6，8.4，4.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.20(d，2H，J＝5.7Hz)，7.39(d，1H，J＝7.2Hz)，7.59(br.s，1H)，7.70(d，1H，J＝3.9Hz)，8.38(s，2H)，8.60(d，1H，J＝7.5Hz)。
                                  实施例159
Figure A0282563803001
化合物159：制备N-{(E)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8- 四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯基}-3，5-二氯-异烟酰胺和N-{(Z)-2-氨基甲基-4-[(1H- 苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯基}-3，5-二氯-异烟酰 胺：
3-氨基甲基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺盐酸盐(213.8mg，0.365mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游离碱用CHCl3(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩，得到游离碱，为黄色泡沫体。
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(86mg，0.45mmol)和DMF(1滴)在CH2Cl2(4mL)中的悬浮液中加入草酰氯(0.12mL，1.4mmol)。产生的白色悬浮液于室温氮气中搅拌30分钟，然后减压下蒸发溶剂。粗酰氯减压干燥，然后加入游离碱的THF(7mL)溶液和NEt3(0.08mL，0.6mmol)。产生的悬浮液于室温氮气中搅拌1.5小时。反应物溶于H2O(25mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到约1∶1的两区域异构体酰胺的混合物(26.1mg，0.047mmol，13％)(根据1H NMR光谱中两种组分的差异估算区域异构体比。在层析或HPLC分析期间未观察到两种异构体分离)以及二-酰胺，为黄色泡沫体(39.9mg，0.055mmol，15％)。
单-酰胺混合物：1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.96(m，6H)，2.02-2.30(m，4H)，2.71-2.95(m，4H)，3.24(s，2H)，3.27-3.39(m，5H)，3.44-3.51(m，1H)，3.61(d，1H，J＝15.3Hz)，3.76(d，1H，J＝15.3Hz)，3.83-3.98(m，5H)，4.08-4.22(m，3H)，5.47(t，1H，J＝6.9Hz)，5.55(t，1H，J＝6.9Hz)，6.52(br.s，1H)，6.97-7.08(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)，7.36-7.49(m，6H)，8.06(d，1H，J＝4.2Hz)，8.47(s，2H)，8.51(s，2H)，8.56(d，1H，J＝3.9Hz)，9.79(br.t，1H)。ES-MS m/z 551(M+H)。元素分析C28H29Cl2N7O·2.0H2O·0.2CH2Cl2·0.4C4H8O2的计算值：C，56.04；H，5.78；N，15.35；Cl，13.32。测得值：C，56.19；H，5.38；N，15.36；Cl，13.02。
                                  实施例160
化合物160：3-氨基甲基-N 1 -(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N 1 -(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉 -8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺盐酸盐
制备(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
1，3二氨基-2-羟基丙烷(10g，0.11mol)的甲醇(500mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(48g，0，22mol)，反应物于室温N2气氛中搅拌2小时。浓缩混合物提供产物为淡黄色油(31.9g，100％)。1HNMR(CD3OD)δ1.44(s，18H)，3.10(m，4H)，3.63(m，1H)。
制备(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
二甲基亚砜(25.2mL，0.36mol)在二氯甲烷(357mL)中的溶液中于-78℃(干冰/丙酮)加入草酰氯(20mL，0.23mol)的二氯甲烷(115mL)溶液。反应混合物于-78℃和N2气氛中搅拌30分钟，然后加入(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(31.9g，0.11mol)的二氯甲烷(300mL)溶液和三乙胺(75mL，0.54mol)。反应物搅拌16小时，使反应升温至室温。混合物用水(800mL)稀释，用二氯甲烷(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，提供带黄色的油。通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，v/v)提供产物，为白色固体(28g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，18H)，4.04(m，4H)，5.19(s，1H)。
制备4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯酸乙酯：
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(28g，97.0mmol)溶解于苯(350mL)，在其中加入(乙氧甲酰基亚甲基)-三苯基正膦(89g，0.26mol)，反应混合物于45℃和N2气氛中搅拌16小时，混合物浓缩，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶3，v/v)提供产物，为带黄色的固体(26g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，1.59(s，3H)，3.90(d，2H，J＝4.75Hz)，4.11(m，4H，)，5.35(m，2H)，5.87(s，1H)。
制备[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯酸乙酯(7.0g，19.5mmol)的四氢呋喃(195mL)溶液中，在-78℃(干冰/丙酮)的反应温度下加入氢化二异丁基铝(1M CH2Cl2溶，59mL，59mmol)，反应混合物于-78℃和N2中搅拌2小时。反应以饱和酒石酸钠四水合物溶液(300mL)猝灭，剧烈搅拌直到分层清楚，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，提供黄色油。通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1，v/v)提供产物，为黄色油(5.90g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，3.72(s，4H)，4.18(t，2H)，4.76(s，1H)，5.54(s，1H)，5.96(t，1H)。
制备甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基酯
[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(9.13g，29mmol)的二氯甲烷(290mL)溶液中，于0℃反应温度下加入三乙胺(8.1mL，58mmol)和甲磺酰氯(2.24mL，29mmol)。反应混合物于0℃和N2气氛中搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵溶液(250mL)稀释。水层用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，提供黄色油(11.0g，93％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，3.03(s，3H)，3.78(m，4H)，4.92(d，1H，J＝4.75Hz)，5.01(s，1H)，5.17(s，1H)，5.66(t，1H)。
制备2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基]-N-(S)- (5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯：
甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基酯(5.2g，13.2mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入碘化钾(1.1g，6.6mmol)，二异丙基乙胺(2.3mL，13.2mmol)以及2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(5.0g，13.2mmol)的乙腈(60mL)溶液，反应物于室温和N2气氛中搅拌2小时。加入甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基酯(5.2g，13.2mmol)的乙腈(60mL)溶液，反应混合物于室温和N2气氛中搅拌16小时。将反应混合物浓缩，再溶解于二氯甲烷(200mL)，用饱和NaCl(200mL)稀释。水层用二氯甲烷(3×150mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，提供黄色油(6.3g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，2.10(m，3H)，2.53(m，1H)，2.77(m，1H)，3.19(m，1H)，3.52(m，3H)，3.77(m，1H)，3.94(m，1H)，4.29(m，3H)，5.21(s，1H)，5.47(s，1H)，6.73(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(s，1H)，7.69(m，3H)，8.25(s，1H)。
制备3-氨基甲基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁- 2-烯-1，4-二胺
2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基]-N-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯溶解在饱和HCl的乙酸溶液(35mL)中的溶液，于室温N2气氛中搅拌5小时。该溶液滴加到二乙醚(550mL)，得到块状白色沉淀物。在稳定的氮气流中通过吸滤分离该白色固体，用二乙醚洗涤，在40℃于真空下干燥过夜(3.8g，71％)。1HNMR(D2O)δ1.79(m，1H)，1.83(m，1H)，2.01(m，1H)，2.43(m，1H)，3.00(s，2H)，3.31(m，2H)，3.76(m，5H)，4.49(m，3H)，6.66(dd，1H，J＝8.77，3.95Hz)，7.62(m，2H)，7.88(m，3H)，8.41(d，1H，J＝7.45Hz)，8.83(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMRδ(D2O)20.32，27.61，37.09，42.34，46.68，48.93，59.29，114.32，126.01，126.98，128.73，131.22，136.30，139.63，140.36，148.08，150.73.ES-MS m/z 377(M+H)。元素分析C22H28N6·3.93HCl·2.16H2O·0.46(C2H4O2)的计算值：C，46.96；H，6.55；N，14.44；Cl，23.74。测得值：C，46.97；H，6.67；N，14.31；Cl，23.75。
                                  实施例161
化合物161：制备(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-哌啶-3-亚基-乙基)-(5，6，7，8-四氢- 喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9169g，9.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(4.8470g，11.4mmol)，混合物于室温搅拌5小时。加入CH2Cl2(75mL)，饱和NaHCO3(100mL)和20％硫代硫酸钠水溶液(100mL)，将混合物搅拌30分钟。两层进行分离，水层用CH2Cl2(1×75mL)萃取。有机萃取液用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(4∶1己烷-EtOAc)，提供1.80g(95％)的3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.93-2.02(m，2H)，2.46(t，2H，J＝6Hz)，3.58(t，2H，J＝6Hz)，4.00(s，2H)。
3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.80g，9.0mmol)的苯(20mL)溶液中加入(乙氧甲酰基亚甲基)-三苯基正膦(4.72g，13.6mmol)，于65℃搅拌3.5小时。使反应物回流(80℃)并搅拌23小时，之后冷却至室温并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(6∶1己烷-EtOAc)，提供0.4874g(20％)的顺-3-乙氧基羰基亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色结晶.进行NOESY，测定该产物是要求的顺异构体。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.30(m，3H)，1.45(s，9H)，1.70-1.76(m，2H)，2.34(t，2H，J＝6Hz)，3.48(t，2H，J＝6Hz)，4.13-4.21(m，2H)，4.61(s，2H)，5.66(s，1H)。
顺-3-乙氧基羰基亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4701g，1.7mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液冷却至-78℃，用氩清洗。在该溶液中滴加1.0M氢化二异丁基铝的己烷(5.1mL，5.1mmol)溶液，反应物于-78℃搅拌50分钟。使反应物升至室温，搅拌3.5小时，之后冷却至0℃。滴加饱和酒石酸钾钠(Rochelle盐，6mL)，然后加入水(10mL)和CH2Cl2(75mL)。进行相分离，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(3∶1己烷-EtOAc)，提供0.1652g(43％)的顺-3-(2-羟基-亚乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.60-1.68(m，2H)，2.27(t，2H，J＝6.1Hz)，2.87(s，1H)，3.47(t，2H，J＝6Hz)，3.96(s，2H)，4.06-4.13(m，2H)，5.59(s，1H)。
顺-3-(2-羟基-亚乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1652g，0.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中于-78℃缓慢加入三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和甲磺酰氯(0.1mL，0.9mmol)。反应物于-78℃搅拌40分钟，然后于室温搅拌40分钟。加入水(10mL)和CH2Cl2(40mL)，两层进行分离。水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩，得到0.1985g(93％)的顺-3-(2-甲磺酰氧基-亚乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡粉红色油。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.78(s，2H)，2.31(t，2H，J＝6Hz)，3.01(s，3H)，3.48(t，2H，J＝6Hz)，4.01(s，2H)，4.82(d，2H，J＝7.4Hz)，5.46(t，1H，J＝7.4Hz)。
顺-3-(2-甲磺酰氧基-亚乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1985g，0.6mmol)的CH3CN(6mL)溶液中加入2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.2531g，0.6mmol)，碘化钾(0.0110g，0.06mmol)和DIPEA(0.2mL，0.9mmol)，于60℃搅拌17小时。加入饱和NaHCO3(15mL)和CH2Cl2(50mL)并进行分离。水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(70∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，随后通过另一硅胶短柱纯化(以NH4OH饱和的醚)，提供0.1282g(36％)的顺-2-{[[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-亚基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.47(m，1H)，1.68(s，9H)，1.73(s，9H)，1.85-1.96(m，5H)，2.17(s，2H)，2.59-2.79(m，2H)，3.21-3.31(m，1H)，3.37-3.60(m，3H)，3.72(s，1H)，3.94-4.01(m，1H)，4.21-4.29(m，1H)，4.38-4.62(m，2H)，5.21-5.30(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.27-7.28(m，3H)，7.68-7.71(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，8.39-8.40(m，1H)。
按照通法D，顺-2-{[[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-亚基)-乙基]-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.1282g，0.2mmol)转化为氢溴酸盐，随后从甲醇/醚再沉淀中间体固体，得到化合物161(0.1168g，87％)，为白色固体。1H NMR(D2O)1.12-1.21(m，2H)，1.58-1.67(m，3H)，1.79-1.94(m，2H)，1.98-2.24(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.97-3.04(m，2H)，3.07-3.24(m，2H)，3.46-3.65(m，2H)，3.78-3.84(m，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.49-4.61(m，3H)，5.44(s，1H)，7.61-7.62(m，2H)，7.77-7.80(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6.9Hz)，8.34(d，1H，J＝7.5Hz)，8.64(d，1H，J＝4.8Hz)。13C NMR(D2O)δ20.36，20.63，23.60，27.63，30.03，31.84，43.82，44.67，48.82，61.29，114.22，125.97，126.29，127.06，130.93，132.83，139.48，140.66，148.09，150.93，151.83.ES-MS m/z 388(M+H)。元素分析C24H29N5·3.0HBr·2.3H2O的计算值：C，42.92；H，5.49；N，10.43；Br，35.69。
测得值：C，43.20；H，5.38；N，10.03；Br，35.92。
                                  实施例162
Figure A0282563803071
化合物162：制备N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基- 氨基]-丁基}-乙酰胺(游离碱)。
制备化合物162：
N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(500mg，1.43mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)，得到黄色溶液。反应混合物回流搅拌48小时。产生的黄色/橙色溶液减压下浓缩提供橙色油。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶5∶5，v/v/v)，提供产物为淡黄色泡沫体(56mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.45(m，4H)，1.65-1.73(m，1H)，1.85(s，3H)，1.87-1.90(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.77-2.83(m，1H)，3.02-3.06(m，2H)，3.97(d，1H，J＝15.0Hz)，4.02(m，1H)，4.08(d，1H，J＝15.0Hz)，5.48(br t，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.44(d，1H，J＝6.0)，7.53(brs，2H)，8.58(d，1H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.61，23.60，24.24，26.10，27.26，29.51，39.47，49.82，50.69，62.46，115.26，122.08，122.69，135.10，137.92，146.92，156.89，157.84，170.47.ES-MS m/z 392[M+H]+。元素分析C23H29N5O·0.7H2O的计算值：C，68.36，H，7.58；N，17.33。
测得值：C，68.45；H，7.47；N，17.25。
                                  实施例163
化合物163：制备{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-氨 基]-丁基}-脲(游离碱)。
制备化合物163：
在用氮气清洗的烧瓶中，N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(208mg，0.60mmol)溶解于异-丙醇(4mL)，得到黄色溶液。通过注射器加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(113μL，0.83mmol)，反应混合物于室温搅拌18小时。产生的黄色溶液减压下浓缩，提供黄色油。通过硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶5∶5，v/v/v)提供产物，为白色固体(167mg，71％)。1HNMR(CDCl3)δ1.37-1.45(m，4H)，1.65-1.75(m，1H)，1.88-1.92(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，2.17-2.24(m，2H)，2.51-2.59(m，1H)，2.66-2.77(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，3.95(d，1H，J＝15.0Hz)，4.03(m，1H)，4.04(d，1H，J＝15.0Hz)，4.47(s，2H)，5.20(br t，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.5)，7.53(brs，2H)，8.55(d，1H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.51，24.18，25.88，27.64，29.50，40.34，49.67，50.99，62.64，111.64，119.13，122.19，122.74，135.23，137.99，146.95，156.64，157.78，159.33.ES-MS m/z 393[M+H]+。元素分析C22H28N6O·0.15CH2Cl2的计算值：C，65.65，H，7.04；N，20.74。测得值：C，65.56；H，7.26；N，20.90。
                                  实施例164
化合物164：制备吡嗪-2-羧酸{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉- 8-基)-氨基]-丙基}-酰胺.
制备吡嗪-2-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺：
3-氨基-1-丙醇(1.20mL，15.7mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入2-吡嗪羧酸(1.99g，16.0mmol)，DIPEA(5.6mL，32.1mmol)，HOBT(2.61g，19.3mmol)和EDC·HCl(3.70g，19.3mmol)。溶液于室温和氮气氛中搅拌14.5小时，然后用盐水(25mL)稀释。两层进行分离，水溶液用EtOAc(50mL×3)和CHCl3(50mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到酰胺，为白色固体(1.94g，10.7mmol，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(quint，2H，J＝5.9Hz)，3.03(br.s，1H)，3.61-3.74(m，4H)，8.12(br.s，1H)，8.53(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz)，9.40(d，1H，J＝1.5Hz)。
制备吡嗪-2-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺：
酰胺(184mg，1.02mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martinperiodinane(468mg，1.10mmol)，反应物于室温搅拌20分钟。混合物用10％Na2S2O3水溶液(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，剧烈搅拌15分钟，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩，得到粗醛，为橙色固体(143mg，0.80mmol，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.85(quint，2H，J＝6.0Hz)，3.77(q，2H，J＝6.0Hz)，8.16(br.s，1H)，8.50(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz)，9.35(d，1H，J＝1.5Hz)，9.83(s，1H)。
制备化合物164：
醛(140mg，0.78mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(201mg，0.72mmol)在CH2Cl2(4.5mL)中的溶液于室温搅拌10分钟，然后加入NaBH(OAc)3(180mg，0.85mmol)。反应混合物再搅拌6.5小时，然后用1MNaOH(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到叔胺，为黄色泡沫体(271mg，0.63mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.10(m，5H)，2.18-2.29(m，1H)，2.65-2.74(m，2H)，2.79-2.90(m，2H)，3.41-3.59(m，2H)，4.03-4.15(m，3H)，7.11-7.20(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.63(m，2H)，8.06(m，1H)，8.31(dd，1H，J＝2.1，1.8Hz)，8.51(d，1H，J＝3.6Hz)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，9.32(d，1H，J＝1.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.8，23.5，28.2，29.6，37.9，48.5，49.7，62.0，122.1，122.6，135.1，137.8，142.6，144.8，147.2，147.4，156.3，157.7，163.4.ES-MS m/z 442(M+H)。元素分析C25H27N7O.0.3CH2Cl2的计算值：C，65.07；H，5.96；N，20.99。测得值：C，64.74；H，6.10；N，20.90。
                                  实施例165
化合物165：制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨 基]-丙基}-胍(氢溴酸盐)
于室温，(3-羟基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.60g，3.4mmol)在无水CH2Cl2(17mL)中的溶液用Dess-Martin reagent(1.74g，4.1mmol)处理3小时。反应混合物用Et2O(30mL)稀释，用20％硫代硫酸钠水溶液(15mL)随后是饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。合并的水相用Et2O(2×35mL)萃取，再用20％硫代硫酸钠溶液(30mL)，饱和NaHCO3溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相然后干燥(MgSO4)，过滤，和减压下浓缩，提供(3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油(0.54g，91％)。
采用通法B，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.69g，2.5mmol)，(3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.54g，3.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g，4.5mmol)于室温在CH2Cl2(13mL)中搅拌18小时。经处理和柱层析(5∶0.5∶94.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)后，得到要求的烷基化产物和含有配位于苯并咪唑的含硼(boronic)乙酰酯基的产物的混合物(1.31g，过量)。这些物质可用于下一反应。
上述化合物的溶液(1.31g)溶解于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(20mL)处理2小时。溶液冷却至0℃，用CH2Cl2(50mL)稀释。然后慢慢加入10N NaOH水溶液(5mL)，直到酸组分被中和，溶液为碱性(pH＞9)。然后进行相分离，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和减压下浓缩，柱层析后(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，得到N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺，为淡黄色结晶固体(0.57g，2步68％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.55-1.85(m，3H)，2.10(br，1H)，2.25(q，1H，J＝13.5Hz)，2.54(t，1H，J＝12.0Hz)，2.65(br，1H)，2.79(br，4H)，3.31(d，1H，J＝12.0Hz)，3.98(d，1H，J＝15.0Hz)，4.00-4.25(m，2H)，7.08(m，1H)，7.16(m，2H)，7.40(d，1H)，J＝7.5Hz)，7.57(br，2H)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz)，9.35(br，2H)。
上述胺(0.14g，0.43mmol)和(叔丁氧基羰基亚氨基-吡唑-1-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.39mmol)溶解于THF(0.4mL)，搅拌5小时。将溶剂减压除去，加入CH2Cl2(10mL)。有机相用15％NaOH水溶液(5×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压下浓缩。柱层析后(2∶0.5∶97.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供二-BOC-保护的胍加成物，为淡黄色油(0.18g，73％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.49(s，9H)，1.66(m，3H)，1.85-2.10(m，2H)，2.18(br，1H)，2.50-2.85(m，4H)，3.38(m，2H)，4.05(m，2H)，4.17(d，1H，J＝15.0Hz)，7.13(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40(d，1H，J＝7.0Hz)，7.47(m，1H)，7.67(m，1H)，8.06(br，1H)，8.58(d，1H，J＝4.5Hz)。
采用通法D：上述物质(176mg，0.29mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物165(152mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.69(m，2H)，1.80(m，1H)，1.98(q，1H，J＝12.0Hz)，2.15(br，1H)，2.34(br，1H)，2.52(m，1H)，2.80(m，1H)，2.97(brd，2H，J＝4.5Hz)，3.01(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.48(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，7.56(m，2H)，7.76(m，2H)，7.83(m，1H)，8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝4.8Hz)。13C NMR(D2O)δ20.40，20.49，27.49，27.67，39.10，48.31，49.21，60.60，114.30(2C)，126.00，126.96(2C)，131.05，139.41，140.69(2C)，148.14，151.13，151.51，156.93.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C21H27N7·3.1HBr·1.5H2O·0.2C4H10O的计算值：C，39.07；H，5.28；N，14.63；Br，36.96。测得值：C，39.20；H，5.41；N，14.69；Br，36.85。
                                  实施例166
化合物166：制备{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]- 丙基}-脲(氢溴酸盐)
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(0.14g，0.42mmol-参见制备N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-胍)的异丙醇(2.8mL)溶液用异氰酸三甲基甲硅烷基酯(80μL，0.58mmo1)于室温进行处理。反应物搅拌20小时和减压下浓缩。用硅胶柱层析后(5∶1∶94MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供要求的脲(37mg，23％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，1H)，1.70-1.85(m，3H)，2.06(br，1H)，2.26(br，1H)，2.62(m，1H)，2.70-3.00(m，4H)，3.38(br，1H)，3.87(m，2H)，4.18(m，1H)，4.50(br，2H，NH2)，6.95(br，1H，NH)，7.18(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz)，7.45-7.70(br，2H)，8.55(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用通法D：上述物质(37mg，0.10mmo1)转化为氢溴酸盐，提供化合物166(45mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.61(m，2H)，1.83(m，1H)，2.04(q，1H，J＝10.8Hz)，2.18(m，1H)，2.36(br，1H)，2.50(m，1H)，2.79(m，1H)，2.98(m，4H)，4.34(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(m，1H)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.86(m，1H)，8.34(d，1H，J＝7.2Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.28，20.37，27.62，28.54，37.60，48.22，49.16，60.38，114.22(2C)，125.88，126.90(2C)，130.95，139.32，140.58(2C)，148.02，151.28，151.56，161.67.ES-MS m/z 379(M+H)。元素分析C21H26N6O·2.8HBr·1.6H2O的计算值：C，39.79；H，5.09；N，13.26；Br，35.30。测得值：C，40.13；H，5.12；N，12.91；Br，35.09。
                                  实施例167
Figure A0282563803131
化合物167：制备{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]- 乙基}-脲(氢溴酸盐)
3-氨基丙烷-1，2-二醇(9.92g，109mmol)在THF(350mL)和H2O(15mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(25.0g，114mmol)。将溶液搅拌16小时，然后减压下浓缩。加入EtOAc(200mL)，溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。水相用EtOAc(2×100mL)萃取，有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。通过硅胶短柱纯化后(1∶99 MeOH/CH2Cl2然后用4∶96 MeOH/CH2Cl2)，得到(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(20.2g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.11(br，1H，OH)，3.25(m，2H)，3.58(m，2H)，3.74(m，1H)，5.03(br，1H，NH)。
上述化合物(0.28g，1.5mmol)的水(5mL)溶液用高碘酸钠(0.29g，1.4mmol)处理，于室温搅拌16小时。溶液用CH2Cl2(2×20mL)萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)和减压下浓缩，提供(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，73％)。
采用通法B，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.11g，0.41mmol)，(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，1.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.82mmol)于室温在CH2Cl2(3mL)中搅拌18小时。经处理和柱层析(2∶0.5∶97.5MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)后，得到{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，100％)，可在下一反应中使用。
上述化合物(0.17g)溶解于CH2Cl2(0.5mL)，用三氟乙酸(0.5mL)处理2小时。加入CH2Cl2(10mL)，溶液用15％NaOH水溶液(3mL)碱化至pH＞9。然后进行相分离，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机相然后干燥(Na2SO4)，减压下浓缩，得到N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.10g，2步76％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.65-1.95(m，3H)，2.02(br，1H)，2.25(br，1H)，2.60-2.90(m，5H)，4.05(m，2H)，4.17(d，1H，J＝15.0Hz)，7.14(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(br，2H)，8.57(d，1H，J＝4.5Hz)。
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.10g，0.31mmol)的异丙醇(2mL)溶液用异氰酸三甲基甲硅烷基酯(60μL，0.44mmol)于室温进行处理。反应物搅拌20小时，减压下浓缩。用硅胶柱层析后(2∶0.5∶97.5MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，得到{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-脲(67mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(br，1H)，2.23(br，1H)，2.65(m，1H)，2.82(m，3H)，3.17(m，2H)，4.00(m，1H)，4.07(d，1H，J＝15.0Hz)，4.18(d，1H，J＝15.0Hz)，4.43(br，2H，NH2)，6.00(br，1H，NH)，7.18(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz)，7.45-7.70(br，2H)，8.55(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用通法D：上述物质(67mg，0.18mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物167(88mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.83(m，1H)，2.02(q，1H，J＝12.8Hz)，2.15(m，1H)，2.36(br，1H)，2.59(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，3.26(m，1H)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(m，1H)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.86(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝5.1Hz)。13CNMR(D2O)δ20.41，20.47，27.72，38.81，47.77，52.14，60.29，114.33(2C)，125.89，126.99(3C)，131.03，139.61，140.71，147.92，150.93(2C)，161.79.ES-MSm/z 365(M+H)。元素分析C20H24N6O·2.8HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的计算值：C，39.44；H，5.21；N，13.02；Br，34.65。测得值：C，39.33；H，5.09；N，12.93；Br，34.72。
                                  实施例168
Figure A0282563803141
化合物168：制备(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]- 甲基}-哌啶-1-基)-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮
制备(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮：
Figure A0282563803151
3，5-二氯异烟酸(250mg，1.30mmol)在CH2Cl2(6.5mL)中的悬浮液中加入DMF(cat.)和草酰氯(0.45mL，5.2mmol)，混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物中加入THF(2mL)，Et3N(0.27mL，1.9mmol)，以及3-哌啶甲醇(150mg，1.30mmol)的THF(4.5mL)溶液，混合物于室温搅拌21小时。混合物以CH2Cl2(50mL)和盐水(30mL)稀释，进行相分离。有机层以盐水(2×50mL)和饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供粗油。粗产物通过硅胶柱层析纯化(100∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油(异构体的混合物)(147mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.96(m，4H)，2.89-3.26(m，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.50-3.72(m，2H)，4.29-4.56(m，1H)，8.54(m，2H)。
制备(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}- 甲酮：
于室温，在(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮(147mg，0.508mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(226mg，0.533mmol)。于室温搅拌45分钟后，混合物用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到无色油(121mg，83％)。
采用通法A：上述醛(121mg，0.421mmol)和5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(75mg，0.51mmol)在4∶1meOH/原甲酸三甲酯(4.2mL)中的溶液中加入NaBH3CN(106mg，1.69mmol)，混合物加热至60℃保持21小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色油(异构体的混合物)(66mg，37％)。1HNMR(CDCl3)δ1.24-3.79(m，17H)，4.48-4.67(m，1H)，7.05(m，1H)，7.36(m，1H)，8.24-8.52(m，3H)。
(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮(63mg，0.15mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.22mmol)，碘化钾(1mg，0.006mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.052mL，0.30mmol)在乙腈(3.0mL)中的混合物于60℃加热16小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)，混合物用CH2Cl2(3×12mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色泡沫体(79mg)。
上述胺(79mg)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室温搅拌1小时然后真空浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩，提供化合物168，为黄色泡沫体(异构体的混合物)(72mg，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-4.76(m，20H)，7.12-8.64(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ21.37，21.47，21.75，22.83，23.51，23.87，24.06，24.20，24.87，25.26，26.90，27.18，27.61，27.94，29.03，29.24，29.45，29.68，34.12，34.54，34.85，35.53，38.16，38.69，39.37，42.30，42.38，44.48，45.57，46.22，47.05，47.23，48.61，49.61，49.83，49.97，51.06，51.39，52.89，53.11，55.30，59.44，61.61，61.85，62.03，64.04，64.26，111.28，118.80，121.66，121.74，122.29，128.10，128.18，128.35，128.52，128.60，128.68，134.61，137.35，137.48，142.26，142.43，146.49，146.74，146.99，147.39，147.59，147.63，155.48，155.70，156.11，156.74，156.90，157.23，161.08，161.20.ES-MS m/z 550(M+H)。元素分析C29H30N6Cl2O·0.5CH2Cl2·0.6H2O·0.2C6H14的计算值：C，59.47；H，5.69；N，13.55；Cl，17.15。测得值：C，59.62；H，5.39；N，13.51；Cl，16.92。
                                  实施例169
Figure A0282563803171
化合物169：制备(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]- 甲基}-吡咯烷-1-基)-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮
制备碳酸1-苄基-吡咯烷-3-基甲基酯乙烯基酯：
(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲醇(按照Y.-H.Wu和R.F.Feldkamp，吡咯烷I，1961，26，1519-1524所述制备)(455mg，2.38mmol)和氯甲酸乙烯酯(0.40mL，4.7mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加热回流2小时，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到黄色油(440mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.84(m，1H)，2.26(m，1H)，3.03(m，5H)，4.01(brs，2H)，4.23(m，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.2，2.3Hz)，4.93(dd，1H，J＝14，2.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝14，6.3Hz)，7.41(m，3H)，7.53(m，2H)。
制备3-乙烯氧基羰基氧甲基-吡咯烷-1-羧酸乙烯酯：
碳酸1-苄基-吡咯烷-3-基甲基酯乙烯基酯(440mg，1.68mmol)和氯甲酸乙烯酯(0.30mL，3.5mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加热回流6小时，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)，得到黄色油(335mg，83％)。1HNMR(CDCl3)δ1.68-1.85(m，1H)，2.03-2.16(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，3.26(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.55-3.72(m，2H)，4.11-4.28(m，2H)，4.45(dd，1H，J＝6.3，1.5Hz)，4.61(m，1H)，4.78(dd，1H，J＝14，1.5Hz)，4.94(m，1H)，7.08(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝14，6.3Hz)。
制备碳酸吡咯烷-3-基甲基酯乙烯酯盐酸盐：
3-乙烯氧基羰基氧甲基-吡咯烷-1-羧酸乙烯酯(335mg，1.39mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)，让HCl(g)通过溶液2分钟，然后溶液真空浓缩。残余物溶解于MeOH(10mL)，加热回流15分钟，然后真空浓缩，得到无色油(284mg，99％)。1HNMR(CD3OD)δ1.78-1.91(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.79(m，1H)，3.09(dd，1H，J＝12，7.8Hz)，3.25-3.51(m，3H)，4.19-4.33(m，2H)，4.62(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，4.89(m，1H)，7.11(dd，1H，J＝14，6.0Hz)。
制备(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮：
Figure A0282563803182
3，5-二氯异烟酸(267mg，1.39mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的悬浮液中加入DMF(cat.)和草酰氯(0.49mL，5.6mmol)，混合物于室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩。残余物中加入THF(4mL)，Et3N(0.58mL，4.2mmol)，和碳酸吡咯烷-3-基甲基酯乙烯基酯盐酸盐(284mg，1.37mmol)的THF(3mL)溶液，混合物于室温搅拌21小时。混合物用CH2Cl2(50mL)和盐水(30mL)稀释，进行相分离。有机层用盐水(2×50mL)和饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供黄色油(315mg)。
上述粗酰胺(315mg)的MeOH(10mL)溶液中加入10N NaOH(水溶液)(1.0mL，10mmol)，溶液于室温搅拌30分钟。加入水(15mL)，混合物用CH2Cl2(4×15mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(100∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油(异构体的混合物)(172mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44-4.24(m，10H)，8.54(s，2H)。
制备(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(S)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1- 基}-甲酮：
Figure A0282563803191
于室温，在(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(172mg，0.625mmol)的CH2Cl2(6.3mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(278mg，0.655mmol)。于室温搅拌40分钟后，混合物用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油(163mg，95％)。
采用通法A：所述醛(163mg，0.597mmol)和5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(106mg，0.715mmol)在4∶1meOH/原甲酸三甲酯(6.0mL)中的溶液中于搅拌下加入NaBH3CN(150mg，2.39mmol)，混合物加热至60℃保持15小时。粗产物通过硅胶柱层析纯化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油(异构体的混合物)(86mg，36％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-3.96(m，16H)，7.06(m，1H)，7.37(m，1H)，8.36(m，1H)，8.51(m，2H)。
(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮(85mg，0.21mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(84mg，0.31mmol)，碘化钾(2mg，0.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)在乙腈(4.2mL)中的混合物于60℃加热24小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)，混合物用CH2Cl2(3×12mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油(124mg)。
上述胺(124mg)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩，提供化合物169，为黄色泡沫体(异构体的混合物)(94mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-4.27(m，18H)，7.12-7.25(m，3H)，7.43-7.61(m，3H)，8.11-8.73(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ21.37，23.37，23.73，27.80，28.27，28.71，29.16，36.35，37.82，38.65，44.13，45.13，45.41，45.77，49.18，49.44，49.62，50.06，50.50，52.37，52.89，53.12，53.45，61.92，62.01，62.38，62.55，121.80，122.37，122.55，122.65，128.04，128.41，134.35，134.67，134.90，137.41，137.59，137.70，142.99，146.05，146.59，147.44，147.68，147.77，155.73，155.86，156.56，157.01，161.03，161.31.ES-MS m/z 536(M+H)。元素分析C28H28N6Cl2O·0.1CH2Cl2·1.1H2O·0.1C6H14的计算值：C，60.22；H，5.60；N，14.68；Cl，13.63。测得值：C，60.11；H，5.39；N，14.42；Cl，13.85。
                                  实施例170
化合物170：制备4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-哌 啶-1-甲脒(氢溴酸盐)
采用通法B，[叔丁氧基羰基亚氨基-(4-氧代-哌啶-1-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(490mg，1.43mmol)，(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(210mg，1.43mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(450mg，2.14mmol)于室温在二氯甲烷(4mL)中搅拌16小时，经处理和柱层析(2∶0.5∶97.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)后，提供{叔丁氧基羰基亚氨基-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(560mg，82％)。
上述仲胺(560mg，1.18mmo1)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(470mg，1.77mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)在无水CH3CN(12mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.41mL，2.35mmol)，反应物于40℃搅拌16小时。混合物然后减压下浓缩，残余物分配在CH2Cl2(30mL)和盐水(15mL)之间。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取。合并的有机相然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压下浓缩。粗残余物通过有硅胶径向色谱纯化(饱和NH3/Et2O)。得到2-{[[1-(叔丁氧基羰基亚氨基-叔丁氧基羰基亚氨基甲基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油(336mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48(s，9H)，1.62(br，3H)，1.66(s，9H)，1.77(m，3H)，2.03(m，4H)，2.56(m，1H)，2.72(m，1H)，2.90(br t，2H，J＝12.0Hz)，3.15(br t，1H)，4.22(m，1H)，4.34(d，1H，J＝15.0Hz)，4.48(d，1H，J＝15.0Hz)，6.85(m，1H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(m，2H)，7.64(m，1H)，7.75(m，1H)，8.31(d，1H，J＝5.4Hz)，10.09(s，1H，NH)。
采用通法D：上述物质的一部分(75mg，0.11mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物170(58mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.60-2.00(m，4H)，2.05-2.25(m，3H)，2.42(m，1H)，2.90-3.15(m，5H)，3.86(m，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.53(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.58(m，2H)，7.70-7.85(m，3H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ20.69，23.95，27.54，29.01，30.59，43.81，45.51，45.58，58.32，58.71，114.24(2C)，125.85，127.01(2C)，131.02，139.19，140.53(2C)，148.02，151.32，151.75，156.21.ES-MS m/z404(M+H)。元素分析C23H29N7·3.0HBr·2.0H2O的计算值：C，40.49；H，5.32；N，14.37；Br，35.13。测得值：C，40.57；H，5.33；N，14.15；Br，35.25。
                                  实施例171
化合物171：制备4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-哌 啶-1-羧酸酰胺(氢溴酸盐)
4-羟基哌啶(2.58g，25.5mmol)溶解于THF(100mL)，用焦碳酸二叔丁酯(5.57g，25.5mmol)处理，于室温搅拌40分钟。减压下除去溶剂，提供4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油，可在下一反应中使用。
上述醇(0.79g，3.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用分子筛(1.95g)，N-甲基吗啉氧化物(0.69g，5.9mmol)和TPAP(0.14g，0.40mmol)处理。混合物于室温搅拌2小时，然后通过硅胶短柱过滤，用Et2O洗脱。滤液减压下浓缩，提供要求的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.44(t，4H，J＝7.0Hz)，3.72(t，4H，J＝7.0Hz)。
采用通法B，将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69g，3.4mmol)，(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.51g，3.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.2mmol)于室温在二氯甲烷(20mL)中搅拌16小时，经处理和硅胶柱层析后(5∶0.5∶94.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，得到4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(1.00g，87％)。
4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.0mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(1.20g，4.5mmol)和碘化钾(25mg，0.15mmol)在无水乙腈(30mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，于40℃搅拌16小时。混合物然后减压下浓缩，残余物分配在二氯甲烷(30mL)和盐水(25mL)之间。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×25mL)萃取。然后将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱层析纯化(2∶0.5∶97.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)。得2-{[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，为淡橙色固体(0.50g，30％)。
上述化合物(0.50g，0.9mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2.5mL)处理1小时。加入CH2Cl2(20mL)，溶液用15％NaOH水溶液(10mL)碱化至pH＞9。加入盐水(20mL)减轻乳化。然后进行相分离，水层用CH2Cl2(2×40mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和减压下浓缩，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.32g，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.35(m，1H)，1.50-1.75(m，3H)，1.84(m，2H)，2.05(br，1H)，2.23(br，1H)，2.40-2.65(m，3H)，2.74(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，3.07(m，1H)，4.13(m，1H)，4.21(s，2H)，7.16(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.44(br，1H)，7.67(br，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.16g，0.43mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液用异氰酸三甲基甲硅烷基酯(81μL，0.60mmol)于室温处理。反应物搅拌20小时后减压下浓缩。硅胶柱层析后(5∶0.5∶94.5MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸酰胺(112mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.60-1.95(m，5H)，2.02(br，1H)，2.24(br，1H)，2.60-2.80(m，4H)，2.89(m，1H)，3.70(br，1H)，4.03(br，1H)，4.15(m，3H)，4.39(br，2H，NH2)，7.18(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66(br，2H)，8.59(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用通法D：上述物质(105mg，0.26mmol)转化为氢溴酸盐，提供化合物171(107mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.56(dqt，2H，J＝2.1，12.0Hz)，1.82(br，2H)，2.14(br，3H)，2.42(br，1H)，2.77(br t，2H，J＝12.3Hz)，2.97(br，3H)，3.92(br t，2H，J＝17.1Hz)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.54(m，1H)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(m，2H)，7.75(m，2H)，7.79(m，1H)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.71，23.89，27.55，29.45，31.09，43.98(3C)，58.88，58.97，114.21(2C)，125.83，127.03(2C)，130.90，139.11，140.49(2C)，148.02，151.55，151.96，160.13.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C23H28N6O·3.0HBr·1.3H2O·0.3C4H10O的计算值：C，41.95；H，5.32；N，12.13；Br，34.60。测得值：C，42.08；H，5.30；N，12.19；Br，34.52。
效果实施例：
抑制外周血单核细胞中HIV-1(NL4.3)复制的试验
按以前所描述的(De Clercq et al.Proc Natl，Acad，Sci，1992，89，5286-5290；DeClercq et al.Proc.Natl.Acad.Sci，1994，38，668-674；Schols，D.Et al.J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)，进行抑制外周血单核细胞(PBMC)中HIV-1 NL4.3复制的试验。简言之，自健康供体用密度梯度离心法分离PBMC，于37℃用1μg/mlPHA(Sigma Chemical Co.，Bornem，Belgium)剌激3天。活化的细胞(PHA剌激的未成熟细胞)用PBS洗涤3次，按Cocchi等所述(Science 1995，270，1811-1815)进行病毒感染。感染HIV或模拟感染的PHA剌激的未成熟细胞在25U/mL的IL-2和不同浓度的试验化合物存在下培养。于第6和第10天收集上清液，用p24ELISA试剂盒(Du Pont-Merck Pharmaceutical Co，Wilmington，DE)分析培养上清液中的HIV-1核心抗原。50％抑制浓度(IC50)被定义为抑制p24抗原的产生达50％所需要的供试化合物的浓度。
当按上述试验测定时，本发明的许多化合物显示IC50在5nM～5.5nM范围之内。
SDF-1α诱导的CEM细胞钙流出的抑制试验
用表达CXCR4的一株T淋巴母细胞样细胞株CCRF-CEM细胞，试验对SDF-1诱导的钙流出的抑制作用。预先在CCRF-CEM细胞培养液(在含2％胎牛血清的RPMI1640培养基中，5×106细胞/mL)中加入1μM Fluo-4荧光钙指示剂染料，并在37℃培养40分钟。将上述细胞洗涤，并再悬浮于含20mM HEPES pH7.4，1×Hanks平衡盐溶液(HBSS)，0.2％牛血清白蛋白，2.5mM丙磺舒的缓冲液中，加在96孔组织培养板上，每孔3.5×105个细胞。将细胞与供试化合物或对照缓冲液一起培养，于37℃培养15分钟。加25nM SDF-1剌激钙流出，用FLEXstation荧光读板仪(Molecular Devices)测量荧光。在加入SDF-1后80秒加离子霉素(Ionomycin)以测定钙的总负荷。化合物在2000～0.128nM的浓度范围内测定。相对于未处理的对照孔将荧光测量值归一化。50％抑制浓度(IC50值)被定义为相对于未处理的对照孔，抑制SDF-1诱导的钙外流达50％所需的供试化合物浓度。
当按上述试验测定时，本发明化合物显示IC50在5nM～μM的范围之内。

Claims (39)

1.下面通式的化合物，或其盐或前药形式；包括其任何立体异构体形式：
X和Y独立地是N或CR1；
Z是S，O，NR1或CR1 2；
R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基；
n1是0-4；
n2是0-1，其中*标明可用C≡C代替CR5＝CR5；
n3是0-4；
其中，n1+n2+n3为大于或等于2；
b是0-2；
其中，下面的R基团组合可连接形成一个环，所述环可以是饱和或不饱和的：
R2+R2
一个R2+R3
R3+一个R4，
R4+R4，
一个R5+另一个R5，
一个R5+一个R6，和
R6+R6；
其中，参与成环的基团是两个R5时，该环不是芳环；
其中，当n2是1时，n1和n3都不为0。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基，它们是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它们各自可任选的含有一个或多个选自O，S和N的杂原子，各自还可以被取代；或是酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任选的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有杂原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定义的任选的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，当被取代原子是C时，不干扰的取代基可以是卤素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是下面通式的化合物，或其盐或前药形式；包括其任何立体异构体形式：
Figure A028256380003C1
其中，R1-R6和n1-n3按照通式I定义。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基，它们是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它们各自可任选的含有一个或多个选自O，S和N的杂原子，各自还可被取代；或是酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任选的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有杂原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定义的任选的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，当被取代的原子是C时，不干扰的取代基可以是卤素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其盐或前药形式；包括其任何立体异构体形式：
Figure A028256380004C1
其中，d是0-3，点线代表任选的π键，R1-R6各自按照权利要求1定义。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基，它们是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它们各自可任选含有一个或多个选自O，S和N的杂原子，并可进一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任选的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有杂原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定义的任选的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，当被取代的原子是C时，不干扰的取代基可以是卤素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其盐或前药形式；包括其任何立体异构体形式：
Figure A028256380005C1
其中，d是0-3，点线代表任选的π键，R1-R6各自按照权利要求1定义。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基，它们是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它们各自可任选含有一个或多个选自O，S和N的杂原子，且它们可进一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任选的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有杂原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定义的任选的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，当被取代的原子是C时，不干扰的取代基可以是卤素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其盐或前药形式；包括其任何立体异构体形式：
Figure A028256380006C1
其中，R1-R6按照权利要求1定义，且n4是2-6。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自独立地是H或不干扰的取代基，它们是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它们各自可任选含有一个或多个选自O，S和N的杂原子，且可进一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任选的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有杂原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定义的任选的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，当被取代的原子是C时，不干扰的取代基可以是卤素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1各自独立地是H，卤素，烷基，烷氧基或CF3。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2各自独立地是H或烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H，烷基，烯基，芳烷基或芳基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4各自独立地是H或烷基，或两个R4一起形成一个芳环。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5各自独立地是H，烷基或烯基，所述烷基或烯基可任选的被取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，在一个碳原子或不相邻碳原子或相邻碳原子上的上述烷基或烯基形成一个饱和或不饱和环，所述环不是芳环。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，一个R5是肟，烷基化肟，烷基化羟胺，羟胺或卤素。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6各自独立地是H，或任选的含杂原子的芳烷基，芳基磺酰基，或包含胍基，羰基或氨基甲酰基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，两个R6形成一个饱和环，不饱和环或芳环，所述环可任选的含有一个或多个杂原子(N，S或O)。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，一个R5和一个R6形成一个饱和或不饱和环或芳环，所述环可任选的含有另一个杂原子。
21.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1所述的化合物，与药学上可接受的赋形剂的混合物。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种另外的生物活性物质。
23.一种调节CXCR4和/或CCR5受体的方法，所述方法包括：使显示所述受体的细胞与有效地调节所述受体的量的权利要求1所述化合物接触。
24.一种治疗CXCR4和/或CCR5受体的活性失调的疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者以有效量的权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
25.一种治疗人或动物患者的不良状态的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者以有效量的权利要求1所述的化合物或其根据临床有效方案临床可接受的给药途径的药物组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述状态可通过趋化因子受体来调节。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述趋化因子受体是CXCR4或CCR5受体。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述状态的特征是血管生成。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述状态包括肿瘤。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织的。
31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述状态是HIV感染。
32.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述状态是类风湿关节炎。
33.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述状态是炎性或过敏性疾病。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述状态是哮喘。
35.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述状态是过敏性鼻炎，过敏性肺疾病，过敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延迟型超敏反应，间质性肺部疾病(ILD)；全身性过敏症或超敏反应，药物变态反应，昆虫螫伤变态反应；自身免疫疾病，如类风湿关节炎，牛皮癣关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼年发病糖尿病；肾小球肾炎，自身免疫性甲状腺炎，移植物排斥反应，包括同种异体移植物排斥反应或移植物抗宿主病；炎症性肠疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊柱关节病；硬皮病；牛皮癣；皮炎，湿疹，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，荨麻疹；脉管炎；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎或癌症。
36.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述状态与免疫抑制相关。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述患者是正在进行化疗、放疗，伤口愈合，烧伤治疗，或对自身免疫疾病的治疗。
38.如权利要求1所述化合物在制备用于治疗HIV的药物中的用途。
39.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗由趋化因子受体介导的状态的药物中的用途。
CNA028256387A 2001-12-21 2002-12-23 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物 Pending CN1596255A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34271601P 2001-12-21 2001-12-21
US60/342,716 2001-12-21
US35082202P 2002-01-17 2002-01-17
US60/350,822 2002-01-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100385994A Division CN102153540A (zh) 2001-12-21 2002-12-23 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1596255A true CN1596255A (zh) 2005-03-16

Family

ID=26993156

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100385994A Pending CN102153540A (zh) 2001-12-21 2002-12-23 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
CNA028256387A Pending CN1596255A (zh) 2001-12-21 2002-12-23 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100385994A Pending CN102153540A (zh) 2001-12-21 2002-12-23 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20030220341A1 (zh)
EP (1) EP1465889B1 (zh)
JP (1) JP4556020B2 (zh)
KR (1) KR20040068339A (zh)
CN (2) CN102153540A (zh)
AU (1) AU2002357379A1 (zh)
BR (1) BRPI0215050B8 (zh)
CA (1) CA2467718C (zh)
ES (1) ES2623982T3 (zh)
HU (1) HUP0402458A2 (zh)
IL (2) IL161784A0 (zh)
MX (1) MXPA04006136A (zh)
NO (1) NO20042578L (zh)
NZ (1) NZ533542A (zh)
PL (1) PL369856A1 (zh)
RU (1) RU2325387C2 (zh)
WO (1) WO2003055876A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102015717A (zh) * 2008-03-28 2011-04-13 奥蒂瑞斯治疗公司 趋化因子受体调节剂
CN101842115B (zh) * 2007-08-29 2014-07-30 塞诺菲-安万特股份有限公司 人源化的抗-cxcr5抗体、其衍生物及它们的应用
CN106478367A (zh) * 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
CN111655261A (zh) * 2017-12-19 2020-09-11 X4 制药有限公司 非环状cxcr4抑制剂和其用途
CN111777529A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 复旦大学 一种1，4/1，5-氨基醇化合物及其制备方法
CN112839649A (zh) * 2018-08-31 2021-05-25 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂组合物以及制备和使用的方法

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000982A (es) 2001-07-31 2004-04-20 Anormed Inc Metodos para movilizar celulas progenitoras/madre.
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004091518A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7498323B2 (en) * 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
CA2558389C (en) * 2004-03-15 2013-10-08 Anormed, Inc. Process for the synthesis of a cxcr4 antagonist
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
CN1329374C (zh) * 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
WO2006020415A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2577100A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7951816B2 (en) * 2004-08-27 2011-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound containing basic group and use thereof
WO2006026703A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7417062B2 (en) 2004-09-29 2008-08-26 Chemocentryx, Inc. Substituted arylamides
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
BRPI0615180A2 (pt) * 2005-08-19 2011-05-03 Genzyme Corp método para intensificar a quimioterapia
WO2007027999A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2407115T3 (es) * 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP2407171A3 (en) 2006-02-02 2012-04-11 Allergan, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic disease
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US7999107B2 (en) 2007-01-31 2011-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US8071605B2 (en) 2008-12-12 2011-12-06 Astrazeneca Ab Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
EP2447263A1 (en) 2010-09-27 2012-05-02 Bioprojet Benzazole derivatives as histamine H4 receptor ligands
KR101916481B1 (ko) * 2010-09-29 2018-11-07 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｎ-헤테로아릴 화합물
WO2013096926A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use
LT2928476T (lt) 2012-12-07 2018-05-25 Glycomimetics, Inc. Junginiai, kompozicijos ir būdai, naudojant e-selektino antagonistus, hemopoetinių ląstelių mobilizacijai
CN103694142A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 浙江科技学院 4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法
SI3227310T1 (sl) 2014-12-03 2019-11-29 Glycomimetics Inc Heterobifunkcionalni inhibitorji e-selektinov in receptorjev kemokina CXCR4
CN109069486A (zh) * 2015-12-14 2018-12-21 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
EP3389634B1 (en) 2015-12-14 2021-10-06 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
SI3393468T1 (sl) 2015-12-22 2023-01-31 X4 Pharmaceuticals, Inc. Postopki za zdravljenje bolezni imunske pomanjkljivosti
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
WO2017216373A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Centre National De La Recherche Scientifique Cxcr4 receptor-binding compounds useful for increasing interferon level
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3471726A4 (en) 2016-06-21 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2019524791A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンの阻害剤もしくはｃｘｃｒ４の阻害剤との、またはｅ−セレクチンおよびｃｘｃｒ４両方のヘテロ二機能性阻害剤とのｔ細胞チェックポイント阻害剤の組み合わせ
KR20240046288A (ko) 2016-10-07 2024-04-08 글리코미메틱스, 인크. 매우 강력한 다량체성 e-셀렉틴 길항물질
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
WO2018156595A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Emory University Chemokine cxcr4 receptor modulators and uses related thereto
CA3054605A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Glycomimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
WO2019108750A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
JP7304863B2 (ja) 2017-12-29 2023-07-07 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ－セレクチンおよびガレクチン－３のヘテロ二機能性阻害剤
US11707474B2 (en) 2018-03-05 2023-07-25 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
EP3768256A4 (en) 2018-03-19 2021-11-24 Emory University PANTROPIC ENTRY INHIBITORS
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
IL297852A (en) 2020-05-01 2023-01-01 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd E protein channel blockers, and orf3 inhibitors, against covid 19
WO2022113069A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. E protein channel blockers and orf3 inhibitors as anti-covid-19 agents
CN112142673B (zh) * 2020-09-18 2023-06-30 聊城大学 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途
CN112898178A (zh) * 2021-01-25 2021-06-04 蚌埠产品质量监督检验研究院 一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法
WO2022220725A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Edouard Zamaratski Lpxh inhibitors as anti-infective agents
US11931360B2 (en) * 2021-06-23 2024-03-19 Wayne State University Compositions and methods relating to inhibitors of pro-inflammatory factors for treatment of cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US69234A (en) * 1867-09-24 James w
US55054A (en) * 1866-05-29 Improvement in lamp-chimneys
US20341A (en) * 1858-05-25 Carpet-fastener
US4933447A (en) * 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US6001826A (en) 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
US5021409A (en) 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9400411D0 (en) 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US6506770B1 (en) * 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US6365583B1 (en) * 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
EP1163238B1 (en) * 1999-03-24 2006-05-31 Anormed Inc. Chemokine recpetor binding heterocyclic compounds
US6683192B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
AU9156901A (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6734191B2 (en) * 2000-09-15 2004-05-11 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
WO2002022599A2 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
EP1343505A1 (en) * 2000-12-11 2003-09-17 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
MXPA04000982A (es) 2001-07-31 2004-04-20 Anormed Inc Metodos para movilizar celulas progenitoras/madre.
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101842115B (zh) * 2007-08-29 2014-07-30 塞诺菲-安万特股份有限公司 人源化的抗-cxcr5抗体、其衍生物及它们的应用
CN102015717A (zh) * 2008-03-28 2011-04-13 奥蒂瑞斯治疗公司 趋化因子受体调节剂
CN106478367A (zh) * 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
CN106478367B (zh) * 2016-09-30 2019-01-11 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
CN111655261A (zh) * 2017-12-19 2020-09-11 X4 制药有限公司 非环状cxcr4抑制剂和其用途
CN112839649A (zh) * 2018-08-31 2021-05-25 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂组合物以及制备和使用的方法
CN111777529A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 复旦大学 一种1，4/1，5-氨基醇化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2467718C (en) 2011-04-26
BR0215050A (pt) 2004-10-13
PL369856A1 (en) 2005-05-02
KR20040068339A (ko) 2004-07-30
US20060100240A1 (en) 2006-05-11
MXPA04006136A (es) 2004-11-01
JP4556020B2 (ja) 2010-10-06
CA2467718A1 (en) 2003-07-10
HUP0402458A2 (hu) 2005-07-28
EP1465889A1 (en) 2004-10-13
IL161784A0 (en) 2005-11-20
RU2325387C2 (ru) 2008-05-27
BR0215050B1 (pt) 2017-11-14
ES2623982T3 (es) 2017-07-12
BRPI0215050B8 (pt) 2021-05-25
EP1465889A4 (en) 2008-05-14
WO2003055876A1 (en) 2003-07-10
NO20042578L (no) 2004-09-07
RU2004122406A (ru) 2006-01-20
CN102153540A (zh) 2011-08-17
US20030220341A1 (en) 2003-11-27
IL161784A (en) 2011-07-31
JP2005518397A (ja) 2005-06-23
US7354934B2 (en) 2008-04-08
AU2002357379A1 (en) 2003-07-15
NZ533542A (en) 2007-04-27
EP1465889B1 (en) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1596255A (zh) 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
CN1457339A (zh) 趋化因子受体结合性杂环化合物
CN1219780C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN1237061C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN1300116C (zh) 1h－吲唑化合物
CN1188401C (zh) 杂环类酰胺化合物及其医药用途
CN1150192C (zh) 作为趋化细胞因子受体5调制剂的哌啶
CN100339376C (zh) 含氮芳环衍生物
CN1291988C (zh) 三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物及包含其作为活性成分的药物组合物
CN1533390A (zh) 包含三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物作为活性成分的药物组合物
CN1085546A (zh) 胺二醇蛋白酶抑制剂
CN1483024A (zh) Vla-4抑制剂
CN1688549A (zh) 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
CN1646495A (zh) 胺化合物及其用途
CN1950343A (zh) 胺系碱性化合物及其用途
TWI669301B (zh) 新穎吡咯啶化合物及作爲黑皮質素受體促效藥之用途
CN1391473A (zh) Vla－4抑制剂化合物
CN1946714A (zh) 用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)已烷衍生物
CN1505626A (zh) 新的苄基哌啶化合物
CN101309690A (zh) 趋化因子受体结合化合物
CN104109161A (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN1934094A (zh) 二芳基取代杂环5元环衍生物
CN1332743A (zh) 抑制细胞粘附抗炎化合物
TW201402555A (zh) 含氮雜環化合物或其鹽
CN1157617A (zh) 杂双环衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20050316