CN1219780C - 结合趋化因子受体的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与趋化因子受体结合的新杂环化合物，从而抑制与其天然配体结合。这些化合物对HIV通过与趋化因子(包括CXCR4和CCR5)受体结合的感染起到了保护作用，从而抑制这些趋化因子的随后结合。本发明提供了一种式(I)的化合物，其中W是氮原子而Y不存在或，W是碳原子而Y＝H；R1到R7可以相同或不同，可分别选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；R8是取代的杂环基团或取代的芳基，Ar是芳环或杂芳环，每个分别可任选的在一个或多个不相邻的位点被供电子或吸电子基团取代；n和n′分别是0-2；X是式(a)或(b)的基团，环A是可任选取代的、饱和或不饱和的5或6-元环，而P是可任选取代的碳原子，可任选取代的氮原子、硫或氧原子。环B是可任选取代的5-7元环。上述式中的环A和环B，可从任何位置通过V基团与W基团连接，其中V是化学键，(CH2)n″基团(其中n″是0-2)或C＝O基团。Z是(1)氢原子，(2)可任选取代的C1-6烷基，(3)由任选取代的芳基或杂环基团取代的C0-6烷基基团，(4)可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基，(5)可任选取代的羰基或磺酰基。这些化合物还包括任何药物学上可接受的酸加成盐及其金属复合物，以及任何立体异构形式和立体异构形式的混合物。

Description

结合趋化因子受体的杂环化合物
                         技术领域
本发明一般涉及新颖化合物、药物组合物及其用途。本发明更具体的涉及与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR5)结合的新颖杂环化合物，显示抵抗靶细胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用。
                         发明背景
已描述了约40种人趋化因子，其至少部分是通过调节一种复合物，重叠在刺激剂应答中对于淋巴细胞运动、白细胞外渗(extravasation)和组织浸润重要的一组生物活性(见例如：P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998)。这些趋化性细胞因子或趋化因子由一组约8-10kDa的蛋白质组成。趋化因子似乎共有相同的结构模板，由4个与维持三级结构的保守半胱氨酸组成。有两种主要的趋化因子亚类：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体天然配体的趋化因子分类。β-趋化因子的受体称为“CCR”，而α-趋化因子的受体称为“CXCR”。
认为趋化因子是引发和维持炎症中主要的介体。更具体的，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能，包括血管生成中的增殖、迁移和分化，受伤后内皮生成中起到了重要作用(Gupta等，J.Biolog.Chem.7：4282-4287，1998)。已在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中提到了两种特异性趋化因子。
在大部分情况下，HIV最初通过它的gp120衣壳蛋白与靶细胞的CD4受体结合。似乎在gp120中发生构型变化，导致它随后与趋化因子受体，如CCR-5的结合(Wyatt等，Science，280：1884-1888(1998))。在感染中随后增加的HIV-1分离物与CXCR-4趋化因子受体结合。由于另一种相关的反转录病毒猫免疫缺陷病毒与趋化因子受体结合而不需要先与CD4受体结合，提示趋化因子受体是免疫缺陷病毒的原始专性受体。
HIV与CD4最初结合后，导致病毒-细胞融合(由趋化因子受体家族的成员介导，不同成员作为HIV-1巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞向性(T-向性)分离物的融合辅助因子)(Carroll等，Science，276：273-276 1997)。在病人内的感染过程中，似乎HIV颗粒大部分从M-向性变为更具攻击性的T-向性病毒表型(Miedema等，Immune.Rev.，140：35(1994))。奇怪的是，M-向性病毒表型与病毒在与CCR-5受体结合后进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒与CXCR-4受体结合并膜融合后病毒进入细胞有关。临床观察提示CCR-5或CCXR-4基因突变的病人似乎对HIV感染具有抗性或较不敏感。
然而，趋化因子受体与其天然配体的结合似乎不仅是HIV感染的介体，而是起到了更具进化和中心的作用。已发现趋化因子受体CXCR-4是胃肠道血管形成(Tachibana等，Nature，393：591-594(1998))和造血功能以及大脑发育(Zou等，Nature，393：591-594(1998))所必须的。干涉任何这些由前-B-细胞生长刺激因子/基质衍生因子(PBSF/SDF-1)与CXCR-4趋化因子受体的结合负责的重要功能，导致血管发育、造血功能和心脏发生的致命缺陷。类似的，胎儿大脑发育似乎也依赖于CXCR-4在神经元细胞迁移中的有效作用，和在中枢神经系统中的分布。该G-蛋白偶联趋化因子受体似乎在确保粒细胞在小脑原基中的必要分布中起到关键作用。
为了尝试更好的理解趋化因子及其受体之间的关系，最近使用单克隆抗体或似乎提示一种有用的治疗方案的小分子进行了阻滞HIV与CXCR-4趋化因子受体结合的实验(Schols等，J.Exp.Med.186：1383-1388(1997)；Schols等，AntiviralResearch 35：147-156(1997))。小分子如二环酰胺(bicyclam)，似乎专一性的干涉CXCR-4而不是CCR5的结合(Donzella等，Nature Medicine，4：72-77(1998))。这些实验显示对体外HIV进入和膜融合入靶细胞的干涉。其他监测钙通量的实验或Ca2+活动试验显示二环酰胺还起到了拮抗剂的作用，拮抗导致基质衍生因子或SDF-1α这种天然趋化因子与CXCR-4结合的信号传导。已显示SDF-1是在非肥胖性糖尿病(NOD)严重联合性免疫缺陷(SCID)小鼠中有功能的人肝细胞CXCR-4依赖性迁移必需的(Peled等，Science 283：845-848(1998))。CXCR-4的作用对于SDF-1的迁移和肝细胞在骨髓中的定位似乎是关键的。
美国专利号5,583,131、美国专利号5,698,546和美国专利号5,817,807(在此引入以供参考)公开了环状化合物，能在体外试验中活跃的抵抗HIV-1和HIV-2。随后在申请中的美国临时申请号09/111,895中发现并进一步公开这些化合物通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子CXCR4结合，显示抗-HIV活性。因此，该竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗天然CXC-趋化因子对于CXCR-4，基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)的结合、信号传导和趋化作用。
另外，我们已显示上面的专利中描述的这些环状多胺抗病毒药剂具有增强白细胞产生和显示抗病毒性质的作用。因此，这些药剂用于控制化疗的副作用，提高骨髓移植的成功率，增强伤口愈合和烧伤治疗，以及在白血病中抵抗细菌感染。
我们还公开了这些新颖化合物通过在体外与CC-5受体(CCR-5)结合，显示对靶细胞HIV感染的保护作用。
因此，我们公开了以和先前公开的大环化合物(见表1的比较实施例)类似的方式，通过与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR-5)结合，显示对靶细胞HIV感染的保护作用的新颖化合物。
                            发明简述
本发明提供了新颖化合物，它们与趋化因子受体结合并干涉其天然配体与其的结合。本发明的化合物用作药剂，显示保护靶细胞免受HIV感染的作用。本发明的其他实施例是用作趋化因子受体拮抗剂或激动剂的化合物，它们能作为药剂通过提高CD4+细胞水平重建免疫系统；作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞坏死的拮抗剂；作为人骨髓B谱系细胞向基质衍生因子I迁移以及与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的其他生物活性的拮抗剂。
因此，本发明提供了式I的化合物
Figure C0080775500081
其中W是氮原子而Y不存在，或W是碳原子而Y＝H；
R1到R7可以相同或不同，可分别选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；
R8是取代的杂环基团或取代的芳基，
Ar是芳环或杂芳环，分别可任选的在一个或多个不相邻的位点被供电子或吸电子基团取代；
n和n′分别是0-2；
X是下式的基团：
或
其中，环A是可任选取代的、饱和或不饱和的5或6-元环，而P是可任选取代的碳原子，可任选取代的氮原子、硫或氧原子。环B是可任选取代的5-7元环。在上述式中的环A和环B，可从任何位置通过V基团与W基团连接，其中V是化学键，(CH2)n″基团(其中n″是0-2)或C＝O基团。Z是(1)氢原子，(2)可任选取代的C1-6烷基，(3)被可任选取代的芳基或杂环基团取代的C0-6烷基，(4)可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基，(5)可任选取代的羰基或磺酰基。
在上述式I中，可任选取代的5或6-元环A的例子是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻嗪、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、噻唑。6元环是环A优选的，特别是苯、吡啶和哌啶。
本发明还提供了式I的化合物
Figure C0080775500093
其中，W、Y、n、n′、Ar、R1-R8如上定义，
X和Z分别选自H，可任选取代的C1-6烷基或C0-6烷芳基或C0-6烷基杂环基。X和Z基团还可以彼此结合，形成可任选取代的5-到7-元环氨基，如四氢吡咯、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等，或可任选取代的吡喃、硫代吡喃或环烷基环，或X和Z可任选的与Ar基团稠合。
下文定义了可任选的取代基。
本发明的一个优选例是一种药物组合物，含有治疗有效量的式I的化合物。本发明的另一个优选例是一种治疗人体或其他哺乳动物身体疾病的方法，包括施用一种药物组合物，它含有治疗有效量的式I的化合物。本发明的另一个实施例提供了一种阻滞或干涉趋化因子与其天然配体结合的方法，包括使所述趋化因子受体与有效量的式I的化合物接触。
本发明还提供了式I的化合物用于制备一种药剂的用途，该药剂用于治疗疾病，其中有利的阻滞或干涉趋化因子与其天然配体结合，包括配制含有治疗有效量的式I化合物的组合物。还考虑本发明还可用于提供一种保护具有趋化因子受体的靶细胞的方法，病原体与所述趋化因子的结合导致疾病或病理，包括施给哺乳动物个体含有治疗有效量的式I化合物的药物组合物。
本发明还包括称为“前药”即被保护形式的化合物，它在施给病人后释放该化合物。例如，该化合物可带有一个保护基，它通过在体液(如血液)中水解而分开，从而释放活性化合物，或在体液中被氧化或还原，从而释放该化合物。前药的讨论可在“Smith and Williams′Introduction to the Principles of Drug Design”，H.J.Smith，Wright，第二版，London 1988中找到。
酸加成盐是药物学上可接受的，如和无机碱形成的盐、和有机碱形成的盐、和无机酸形成的盐、和有机酸形成的盐、和碱性或酸性氨基酸形成的盐等。与无机碱形成的盐包括与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。与有机碱形成的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基次乙基二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的例子包括和盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸。与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的例子包括天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。现在时态的无毒性必须视为未经处理的感染病人的预后。
上述文件的引用不是为了承认前述任何部分与现有技术有任何关系。对于这些文件的日期或对内容的陈述是基于申请人可得的信息，并不承认是改正这些文件的日期或内容。另外，在本申请中引用的全部文件在此完整引入以供参考。
                             附图简述
图1显示了本发明化合物的结构式。
                             发明详述
本发明针对式1的化合物，它们能用作调节趋化因子受体活性的药剂。这些趋化因子受体包括但不限于CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3和CXCR-4。
在一个实施例中，本发明提供了式I的新颖化合物，显示对靶细胞具有保护其免受HIV感染的作用，作用方式是通过与趋化因子受体特异性结合，从而影响天然配体或趋化因子与受体，如靶细胞的CCR-5和/或CXCR-4的结合。
在另一个实施例中，式1的化合物可以用作药剂，影响趋化因子受体，如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3和CXCR-4，其中所述趋化因子受体已与许多人炎症和免疫调节疾病的介体联系起来。
与趋化因子作为介体有关的其他疾病包括血管生成和肿瘤生成，如大脑和乳腺肿瘤。因此，调节这些趋化因子受体活性的化合物将对治疗和预防这些疾病是有用的。
本文所用的术语“调节剂”指包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂、抑制剂和活化剂。在本发明的优选例中，式I的化合物显示了通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体如CCR-5和/或CXCR-4结合，对HIV感染的保护作用，包括使靶细胞与一定量的有效抑制病毒与趋化因子受体结合的化合物接触。
抑制趋化因子受体活性的化合物和用于治疗与炎症有关疾病的功能，包括但不限于炎症或过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎，迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(如原发性囊性纤维病变、或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、Sjogren′s综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、初期糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同种异体移植排斥或抑制物抗宿主病；炎症性肠道疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎症性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤、和超敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(myotis)，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
激活或促进趋化因子受体功能的化合物可用于疾病的治疗，这些疾病与免疫抑制的个体有关，如个体经受化疗、放疗、增强伤口愈合和烧伤治疗、自身免疫病或其他药物治疗(如皮质类甾醇治疗)，或用于自身免疫病和同种异体移植/移植排斥治疗的传统药的结合，导致免疫抑制；由于受体功能的先天缺陷或其他原因导致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(round worm)；蛲虫、蛔虫、钩虫、类圆线虫、旋毛虫、丝虫、吸虫、内脏蠕虫、内脏幼虫移行(如弓蛔虫)、嗜酸性细胞胃肠炎(如异尖线虫、鼠润肠线虫(Phocanemaspp.))、皮肤幼虫移行(巴西钩虫(Ancylostona braziliense))、犬钩虫(Ancylostomacanium))、导致疟疾的原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤肝病毒，也称为人肝病毒8，和痘病毒触染性软疣病毒(Moluscum contagiosum)。
应理解式1的化合物可用于与任何其他药物组合物联合，只要这种联合治疗可用于调节趋化因子受体活性，从而预防和治疗炎症和免疫调节疾病。
还考虑到本发明可用于与一种或多种用于预防或治疗HIV的药物联合。这些药物的例子包括：
(1)核苷酸反转录酶抑制剂，如叠氮胸苷、地丹诺辛、拉米夫定、扎西他宾、阿巴卡韦、斯塔夫定、阿得弗韦(adefovir)、阿得弗韦二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；
(2)非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有如伊米诺卡(imminocal)、奥替普拉等的抗氧化活性的药物)，如奈韦拉平、地拉夫定、埃弗韦恩、洛韦利得(loviride)、伊米诺卡、奥替普拉等；和
(3)蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)等。
将理解本发明的式1化合物与HIV药剂的联合范围不限于(1)、(2)和/或(3)，但原则上包括任何对治疗HIV有用的药物组合物的联合。另外，在这些联合中本发明的化合物和其他HIV药剂可分别或联合施用。另外，一种药剂的施用可在另一种药剂施用之前、之中或之后。
本发明式1的化合物可通过口、胃肠外(如肌肉内、隔膜内、静脉内、脑池内注射或滴注、皮下注射或植入)，通过吸入喷剂、鼻部、阴道、直肠、舌下或外用的施药途径，单独或一起以合适的剂量单位制剂(含有常规无毒性药物学上可接受的载体、佐剂和适用于各施药途径的运载体)施用。
式1的化合物都是活性的，并用于治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明的化合物用于人也是有效的。
本发明式1的化合物可形成水合物或溶剂化物。本发明式1的化合物可以任何立体异构体的形式和立体异构体形式的混合物存在，如果需要，可以用已知的分离和纯化方法分离各异构体。当本发明式1化合物是外消旋酒石酸盐时，它可分离成具有一般光学分辨率的(S)-化合物和(R)-化合物，各光学异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及药物组合物，含有药物学上可接受的载体或稀释剂，和有效量的式1化合物。可单独施用式1的化合物，或作为和药物学可接受的载体(如固态制剂，如片剂、胶囊、丸剂、粉末等；液态制剂如糖浆、针剂等)的混合物口腔或非口腔施用。非口腔制剂的例子包括针剂、滴剂、栓剂、子宫托。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的情况下，合适的剂量水平通常是每日约0.01-500毫克/公斤病人体重，可单剂或多剂施用。优选的剂量水平是每日约0.1-250毫克/公斤。应理解任何具体病人的具体剂量水平和剂量频率可变化，并将依赖于各种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物作用的代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联合、具体情况的严重程度、和经受治疗的病人。
本发明还提供了与趋化因子受体结合并干扰其天然配体的结合的新颖化合物。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染作用的药物。本发明的化合物还可用作拮抗剂或趋化因子受体的激动剂，作为能通过提高CD4+细胞水平，重建免疫系统的药物；作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞坏死的拮抗剂，作为人骨髓B谱系细胞迁移到基质衍生因子1的拮抗剂，以及其他与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的生物活性。
因此，本发明提供了式I的化合物
其中W是氮原子而Y不存在，或W是碳原子而Y＝H；
R1-R7可以是相同或不同的，选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；
R8是取代的杂环或取代的芳基
Ar是芳环或杂芳环，分别可任选的在一个、多个非连接的位置被供电子基团或吸电子基团取代；
n和n′分别是0-2；
X是下式的基团：
或
其中，环A是可任选取代的、饱和或不饱和的5或6元环，而P是可任选取代的碳原子，可任选取代的氮原子、硫或氧原子。环B是可任选取代的5或7元环。上式中的环A和环B与W基团在任何位置通过V基团连接，其中V是化学键、(CH2)n″基团(其中n″＝0-2)或C＝O基团，Z是(1)氢原子，(2)可任选取代的C1-6烷基，(3)被可任选取代的芳基或杂环取代的C0-6烷基，(4)可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基，(5)可任选取代的羰基或磺酰基。
在上述式I中，可任选取代的5或6元环A的例子是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、噻唑。6元环是环A优选的，特别是苯、吡啶和哌啶。
可任选取代的环B的例子是苯、5-7元环烷基环(如环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基，环庚烯基)、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩(thiolane)、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃(硫己环)、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯(及其对应的饱和杂环烃)，除了上述对于环A列出的，对于环B，6元环也是优选的，环A和B的优选联合是二氢萘、四氢萘、二氢喹啉基和四氢喹啉基。
在上述实施例中，环A和B中的“可任选取代基”可以是卤素、硝基、氰基、羧酸、可任选取代的烷基、链烯基或环烷基、可任选取代的羟基、可任选取代的巯基、可任选取代的氨基或酰基、可任选取代的羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基团、可任选取代的芳基或杂环基。
卤素的例子包括氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
可任选取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任选取代的链烯基的例子包括C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任选取代的环烷基包括C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。可任选取代基还可以是可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基，例如苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。
可任选取代的羟基和巯基的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，优选(C1-6)烷基；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基，如苄基、苯乙基等)。当存在两个邻接羟基或巯基取代基时，杂原子可以通过烷基，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)连接。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚氧化物如亚砜和砜。
其他可任选取代的羟基例子包括可任选取代C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)和可任选取代的芳族和杂环羰基，包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
可任选取代的氨基上的取代基可以彼此结合形成环状氨基(如5-6元环状氨基等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。所述环状氨基可以具有取代基，取代基的例子包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、可任选卤化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，可任选卤化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，优选取代基的数目是1-3个。
氨基可被取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，取代可用可任选取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；可任选取代的链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任选取代的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。胺基还可用芳基或杂环基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)取代。杂环基团可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。“可任选取代氨基”的可任选取代基，与上面定义的“可任选取代的环氨基”的那些相同。
氨基可被可任选的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)取代，或C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺酰基取代的芳环或杂环取代，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。杂环如上定义。
作为环A和B上的取代基的可任选取代的酰基的例子包括与氢结合的羰基或磺酰基；可任选取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等)、可任选的5-6元单环芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任选取代的羧酸酯基(酯基)的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基等)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环己烯基甲基等)、可任选的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如苄基、苯乙基等。还包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任选取代的羧酰胺和磺酰胺基团的例子是与上文限定的“可任选取代的氨基”的胺定义相同的。
作为环A和B的取代基的可任选取代的芳基或杂环基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4个杂原子的杂环。可任选的取代基与环A和B列出的本质上是相同的。
在上述例子中，环A和B上取代基的数目可以是1-4，优选1-2。可任选取代基上的取代基是与上述可任选取代基相同的。优选取代基是卤素(氟、氯等)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、羧酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、羧酰胺基、可任选卤化的C1-4烷氧基(如三氟甲氧基等)、C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)或芳酰基，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、可任选取代的芳基或杂环。所述基团上的取代基数目优选是1-3。
在上述式I中，Z可以是(2)可任选取代的C1-6烷基，其中可任选的取代基与上面环A和B所述的相同。
在上述式I中，Z可以是(3)，被可任选取代的稠合或非稠合的芳基或杂环基取代的C0-6烷基。可任选取代的芳基的例子包括苯和萘、或二氢萘和四氢萘。可任选取代的杂环基的例子包括5-6元饱和、部分饱和、或芳族杂环，含有1-4个杂原子，选自氮、氧和硫。杂环可以是吡啶、喹啉基、异喹啉基、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻蒽(dithiaen)、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻吩等。含有杂环的氮和硫的氧化物也包括在本发明中。可任选取代的芳基和杂环基团可与C0-6烷基通过稠合环、或芳基或杂环基上的任何位置连接。例如，芳基或杂环基团可以通过化学键与W基团上的碳或氮位置直接连接，或者通过烷基连接到碳或氮位置，或通过烷基与氨基、羟基或巯基取代基的氮、氧或硫连接。稠合或非稠合芳环或杂环的可任选取代基与对于上文环A和B所述的是相同的。
在上述式I中，Z可以是(4)可任选取代的C0-6烷基或C3-7环烷基氨基。可任选取代的C0-6烷基氨基的例子包括直链或支链，包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等。本发明中还包含可任选取代的C3- 7环烷基氨基，如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。氨基可被可任选取代的C1-6烷基、C0-6烷基取代，这些烷基被可任选取代的、稠合的或非稠合的芳基或杂环基团取代。上文(3)中限定了芳基和杂环基团。氨基可被上述基团取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，可以是相同或不同的。氨基可以是胍基、氨基甲酰基或脲基的氮原子。可任选的取代基与上面环A和B所述的那些相同。
在上述式I中，Z可以是(5)可任选取代的羰基或磺酰基。例如，羰基或磺酰基可以被可任选取代的直链、环状或支链烷基基团取代，如C1-7烷基，如乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环丁酰基、异丙酰基、异丁酰基等，或甲磺酰基、乙磺酰基等、或可任选取代的芳族或杂环羰基或磺酰基，如苯甲酰基、吡啶羰基、苯磺酰基等取代。芳基和杂环基是与上文(3)定义相同的。可任选取代的羰基或磺酰基还可以是可任选取代的C1-6烷基芳基或杂环基，如上文(3)定义，例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、吡啶乙酰基、吡啶丙酰基、苯基甲磺酰基等，或可任选取代的氨基酸衍生物的羰基。羰基还可以是脲或氨基甲酰基的羰基，其中被芳基或杂环基(如上文(3)中限定)可任选取代的可任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基与氮或氧分别连接。可任选的取代基与上述对于环A和B所述的相同。
本发明还提供了式I的化合物
Figure C0080775500181
其中W、Y、n、n’、Ar、R1-R8如上定义，
X和Z分别选自H、可任选取代的C1-6烷基或C0-6烷芳基或C0-6烷基杂环基。X和Z基团还可彼此结合，形成可任选取代的5-7元环状氨基，如四氢吡咯、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等，或可任选取代的吡喃、硫代吡喃或环烷基环等。
可任选的取代基如上定义。
本发明的新化合物可配制成药物组合物，这些药物组合物可根据常规临床实践外用；透皮包括静脉内；口腔；和通过对哺乳动物给药的其他药物学标准途径给药。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染的药物(Blanco等，Antimicrob.Agts.and Chemother.44：51-56，2000)。本发明的化合物可用于干扰天然配体与趋化因子受体在许多细胞群上的结合，包括趋化因子受体CXCR4和CXCR5，以及其他C-X-C和C-C基元的趋化因子受体。相信本发明的化合物还可用作这些趋化因子受体的拮抗剂或激动剂。这些能干扰趋化因子与其各自的趋化因子受体结合的趋化因子受体拮抗剂将用于通过提高CD4+细胞水平重建免疫系统(Biard-Piechaczyk等，Immunol.Lett.70：1-3 1999)；作为免疫细胞(如CD8+细胞)凋亡的拮抗剂(Herbin等，Nature 395：189-193，1998)，和作为神经元细胞凋亡的拮抗剂(Ohagen等，J.of Virol，73：897-906，1999；和Hesselgesser等，Curr.Biol.8：595-598，1998)。趋化因子受体拮抗剂可用于抑制人骨髓B谱系细胞迁移到基质-衍生因子1(见例如：E.Fedyk等，J.of LeukocyteBiol.66：667-673，1999)，以及其他与这些化合物抑制趋化因子与其各自的受体结合的能力有关的生物活性。
抗-HIV试验
用公开的方法(例如见：Labrosse等，J.Virol.1998，6381-6388；Simmons等，J.Virol.1998，8453-8457；Donzella等，Nature Medicine 1998，72-77；Schols等，J.Exp.Med 1997，1383-1388 De Clercq等Antiviral Res.1997，147-156；和Bridger等。美国专利申请号09/111,895)测试了化合物抑制MT-4细胞或PBMC’s(外周血单核细胞)中HIV-1复制的能力。除了上述参考文献，还可在下列中找到进行抗HIV试验的方法：Bridger等，J.Med.Chem.1995，38，366-378；Bridger等，J.Med.Chem.1996，39，109-119；Bridger等，美国专利号5,698,546；Bridger等，美国专利号5,583,131；Bridger等，美国专利号5,817,807；de Clercq等，Antimicrob.Agents and Chemother.1994，38，668-674。
根据先前的抑制研究和下列细胞和病毒的本身性质，认为这些方法代表了通过分别与趋化因子受体CXCR4和CCR5结合的抑制：
1.HIV-1株NL4.3和IIIB是T-向性株，专用CXCR4作为进入细胞的辅助受体。MT-4细胞表达CXCR4，不表达CCR5。
HIV-1株Bal是M-向性(巨噬细胞向性)株，专用CCR5作为进入细胞的辅助受体。PBMC(来自健康供体)表达所用的趋化因子受体，包括CXCR4和CCR5。
可在上文引用的参考文献中找到先前的机制研究，确定1，1’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八氯化氢二水(美国专利号5,583,131中所述)与相关化合物和趋化因子受体CXCR4和CCR5的直接相互作用。
起始材料的制备和通用方法
AMD7088：N-(2-硝基苯磺酰基)-N， N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺的制备
在Dean Stark装置中的苯(500毫升)中回流2-氨基甲基吡啶(34.76克，315毫摩尔)和对苯二甲醛(20.32克，150毫摩尔)过夜。真空除去苯，将二亚胺剩余物置于无水甲醇(250毫升)中并转移到Parr瓶中。在该溶液中加入10％钯碳(7.63克)，以30psi氢气氢化混合物20小时。将产物混合物滤过硅藻土，并真空浓缩，得到橙色油(47.62克，100％)。不仅进一步纯化，将橙色油(46.8克，147毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1300毫升)和三乙胺(20.3克，199毫摩尔)中。以一步在搅拌好的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(30.3克，132毫摩尔)，一小时后，用水和盐水洗涤混合物，用MgSO4干燥并浓缩成橄榄棕色油(79.09克)。在硅胶(4％MeOH于CH2Cl2)中柱层析纯化产物，得到AMD7088(16.02克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.05-7.30(m，8H)，4.58(s，4H)，3.88(s，2H)，3.77(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ159.9，156.4，149.7，149.6，148.6，140.2，137.0，136.9，134.3，134.2，133.7，132.0，131.4(2C)，129.1(2C)，128.9，124.6，122.8(2C)，122.7，122.4，54.8，53.4，52.6，51.9.ES-MS m/z 504.2(M+H).(C26H24N5O4S)0.7(H2O)的分析计算值：C，60.62；H，4.97；N，13.59.实测值：C，60.73；H，4.99；N，13.49。
AMD7090：N-(2-硝基苯磺酰基)-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
以相似方法，在无水甲醇(500毫升)中30℃搅拌2-吡啶甲醛(32.46克，0.30摩尔)和间二甲苯二胺(20.64克，0.15摩尔)。1H NMR表明1小时后起始醛被消耗。然后浓缩混合物至一半体积，用10％钯碳(5.0克)处理，在30psi氢气氢化混合物过夜。将反应混合物滤过硅藻土，真空浓缩，将剩余物溶于无水二氯甲烷。在该溶液中加入三乙胺(15.33克，150毫摩尔)，然后滴加2-硝基苯磺酰氯(30.84克，135毫摩尔)的无水二氯甲烷(200毫升)溶液，一边剧烈搅拌。室温搅拌反应物过夜，然后用水(2×500毫升)和盐水(1000毫升)洗涤溶液，用MgSO4干燥，浓缩成红棕色油(73.64克)。在硅胶上用柱层析纯化产物(4％MeOH于CH2Cl2)，得到AMD7090(31.34克，46％整体产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.05-7.30(m，8H)，4.60(s，4H)，3.85(s，2H)，3.71(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ159.8，156.3，149.7，149.6，148.3，140.8，137.0，136.9，135.6，134.5，133.7，132.0，131.4，129.1，128.8，128.3，127.7，124.5，122.9，122.8，122.7，122.4，54.8，53.5，52.7，52.1.ES-MSm/z 504.2(M+H).分析计算值(C26H24N5O4S)0.7(H2O)：C，60.62；H，4.97；N，13.59.实测值：C，60.58；H，5.00；N，13.44。
AMD7089：N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二甲胺的制备
在搅拌好的N-[1-亚甲基-4-(羟基亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(见Bridger等，美国专利申请09/111,895)(30.0克，72.5毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入氧化镁(63.0克，725毫摩尔，10当量)，室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物滤过硅藻土，浓缩得到30.1克(100％)所需的淡黄色固态醛。不经进一步纯化，将醛(72.5毫摩尔)溶于甲醇(500毫升)，在该溶液中加入2-(2-氨基乙基)-吡啶(10.63克，87毫摩尔)，加热混合物至40℃，一边搅拌，直到通过1H NMr分析确定起始的醛被消耗。将溶液冷却到室温，一步加入氰基硼氢化钠(9.62克，145毫摩尔)。搅拌反应混合物1小时，用0.1N氢氧化钠(500毫升)淬灭，然后真空蒸发甲醇。用乙酸乙酯(3×500ml)抽提水溶液，用水和盐水洗涤合并的有机抽提物，MgSO4干燥并浓缩得到36.12克粗产物。用柱层析在硅胶(4％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化产物，得到黄色油状的AMD7089(16.32克，43％整体产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.00-7.20(m，8H)，4.57(s，4H)，3.79(s，2H)，3.02(s，4H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ160.2，156.2，149.6，149.5，148.3，138.2，137.1，137.0，134.9，134.5，133.7，132.0，131.4，139.3(2C)，129.1(2C)，124.6，123.8，122.9，122.8，122.0，53.1，52.7，51.9，48.5，36.9.ES-MS m/z 518.3(M+H).分析计算值(C27H26N5O4S)0.6(H2O)：C，61.49；H，5.20；N，13.28.实测值：C，61.44；H，5.25；N，13.32。
AMD7091：N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，3-苯二甲胺的制备
以类似方法制备了AMD7091(AMD7089的间位类似物)。因此，相应的间位醇得到了AMD7091(21.6克，26％整体产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.00-7.20(m，8H)，4.57(s，4H)，3.69(s，2H)，3.42(s，2H)，2.97(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ160.5，156.3，149.6，149.5，148.3，140.8，137.0，136.9，135.6，134.4，133.7，132.0，131.3，129.0，128.7，128.1，127.6，124.5，123.7，122.8，122.7，121.7，53.8，52.8，52.2，49.1，38.5.ES-MS m/z 519.1(M+H).(C27H26N5O4S)0.4(H2O)的分析计算值：C，61.79；H，5.34；N，13.34。实测值：C，61.79；H，5.39；N，13.10。
AMD7474：8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉基的制备
在5，6，7，8-四氢喹啉基(74.3克，0.558毫摩尔)的冰醋酸(275毫升)溶液中室温下加入30％H2O2(55毫升)，将溶液加热在70℃。6小时后，冷却反应混合物至室温，加入额外的H2O2(55毫升)，加热溶液至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将剩余物溶于CHCl3(300毫升)，用固态Na2CO3(175克)处理。1小时后，滗出上清液，用热CHCl3(3×300毫升)洗涤剩余物。过滤合并的上清液，浓缩，得到121克黄色油。将油溶于乙酸酐(400毫升)，在90℃加热过夜。混合物冷却至室温并浓缩。蒸馏(Kugelrohr，1托下沸点110-140℃)剩下的油得到99.2克8-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉基。
在8-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉基(99.2克)的甲醇(450毫升)溶液中加入K2CO3(144克，1.04摩尔)，并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒入水(500毫升)中，用CHCl3(3×500毫升)抽提，干燥合并的有机抽提物(Na2SO4)，浓缩，得到71.6克棕色油状8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉基。纯化的样品(硅胶，25：1CH2Cl2-CH3OH)显示了下列光谱性质：1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.89(m，2H)，1.96-2.06(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.74-2.90(m，2H)，4.23(br s，1H，OH)，4.72(dd，1H J＝7.8，6.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.60，28.84，31.27，68.87，122.74，132.19，137.40，147.06，158.50.ES-MS m/z 150(M+H)。
以类似方法：
环戊烯吡啶得到7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(AMD7473)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.13(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.78-2.89(m，1H)，3.06(ddd，1H，J＝15.9，9.0，4.2Hz)，4.85(br s，1H，OH)，5.25(t，1H J＝6.9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.90，33.17，74.46，123.07，133.86，136.97，148.05，165.50.ES-MS m/z136(M+H)。
环庚烯吡啶得到了9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(AMD7475)。1HNMR(CDCl3)δ1.17-1.30(m，1H)，1.34-1.48(m，1H)，1.81-2.11(m，3H)，2.23(br d，1H，J＝13.5Hz)，2.72-2.76(m，2H)，4.76(d，1H，J＝11.1Hz)，5.94(s，1H，OH)，7.12(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.44(d，1H，J＝7.2Hz)，8.36(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.44，29.41，34.71，36.72，72.57，122.45，136.05，137.56，144.75，161.38.ES-MS m/z 164(M+H)。
AMD7488：8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基的制备。
在搅拌好的8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉基(71.6克，0.480摩尔)的CH2Cl2(500毫升，1.0M)溶液中在室温下加入三乙胺(126毫升，0.904摩尔)，然后加入甲磺酰氯(55毫升，0.711摩尔)。得到的混合物加热到40℃过夜，然后冷却到室温。将混合物倒入水(350毫升)中，用CH2Cl2(350毫升)稀释，分离相。用盐水(2×250毫升)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的油溶于DMF(570毫升)，用叠氮化钠处理(63.1克，0.971摩尔)，在70℃加热过夜。将混合物冷却至室温，然后蒸发并将剩余浆液倒入盐水(500毫升)，并用醚(4×500毫升)抽提。用盐水(2×100毫升)洗涤合并的有机抽提物，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗材料滤过短硅胶芯(CH2Cl2)，得到41.0克(46％来自5，6，7，8-四氢喹啉基)红色油状的8-叠氮-5，6，7，8-四氢喹啉基。
在叠氮化物(41.0克，0.256摩尔)的甲醇(250毫升)溶液中加入Pd/C(10％，4.1克)，在30psi下在Parr震动器上氢化混合物。将混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。蒸发合并的滤液，蒸馏剩余油(Kugelrohr，0.2托下沸点115-140℃)得到26.8克(71％)淡黄色油状8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD7488)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.81-1.98(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，7.30(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(MeOH-d4)δ21.12，28.72，28.89，52.28，124.86，134.35，138.96，148.49，152.57.ES-MS m/z 149(M+H)。
以相同方式：
7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶得到7-氨基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，3H)，2.54-2.59(m，1H)，2.79-2.94(m，2H)，4.33(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)。
9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环戊[b]吡啶得到9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环戊[b]吡啶。1H NMR(MeOH-d4)δ1.24-1.36(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.89-2.17(m，4H)，2.85-2.89(m，2H)，4.63(d，1H，J＝11.4Hz)，7.26(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(br d，1H，J＝4.5Hz).13C NMR(MeOH-d4)δ27.81，30.45，33.18，34.57，55.97，124.43，137.80，138.90，147.03，157.34.ES-MS m/z 163(M+H)。
AMD8760：N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
通用方法A：NaBH3CN的直接还原性氨化
在搅拌好的胺(1当量)的无水甲醇(浓度～0.1M)中，在室温下一步加入羰基化合物(～1-2当量)。一旦羰基溶解(～5分钟)，一步加入NaBH3CN(～2-4当量)，室温搅拌得到的溶液。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升/毫摩尔胺)和盐水或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。层析纯化粗材料。
用通用方法A：
使N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(21.2克，51.5毫摩尔)与8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(7.61克，51毫摩尔)反应，然后在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析得到橙色油状标题化合物(11.0克，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.84(m，2H)，1.99-2.05(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，2.72-2.86(m，2H)，3.13(br s，1H)，3.79-3.94(m，3H)，4.57(s，2H)，4.60(s，2H)，7.07-7.11(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，7.37(d，1，H，J＝7.4Hz)，7.53，(t，2H，J＝8.4Hz)7.64(br s，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(t，2H，J＝5.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.70，28.61，28.85，51.43，51.54，52.37，57.56，122.26，122.78，122.82，124.55，128.91(2)，129.12(2)，131.39，131.98，132.87，133.65，133.98，134.60，136.98，137.28，140.87，147.20，148.30，149.60，156.34，157.77.ES-MS m/z 544(M+H).C29H29N5O4S·0.1CH2Cl2的分析计算值：C，63.30；H，5.33；N，12.68.实测值：C，63.53；H，5.35，N，12.58。
N-(2-硝基苯磺酰基) -N-(2-吡啶基甲基) -N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) - 1，4-苯二甲胺的拆分
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(1.641克，3.02毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基异氰酸酯(0.50毫升，3.57毫摩尔)，在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入盐水(40毫升)中，并用CH2Cl2(15毫升)稀释。分离相，用CH2Cl2(4×15毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2/I-PrOH，97.5/2.5)上柱层析纯化并分离非对映异构体脲的混合物，得到低极性非对映异构体(0.790，38％)，和高极性非对映异构体(0.740克，35％)，两者都是橙色泡沫。
1H NMR(CDCl3)：低极性非对映异构体：δ1.31(d，3H，J＝6Hz)，1.82-1.90(m，2H)，1.94-1.99(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.73(br s，2H)，4.15(d，1H，J＝18Hz)，4.31(d，1H，J＝18Hz)，4.55(s，2H)，4.58(s，2H)，4.98-5.03(m，2H)，5.49-5.52(br m，1H)，7.03-7.31(m，12H)，7.34(d，1H，J＝6.9Hz)，7.50-7.60(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(br s，2H)。
1H NMR(CDCl3)：高极性非对映异构体：δ1.32(d，3H，J＝6Hz)，1.76-1.83(m，2H)，1.93-1.98(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.72(br s，2H)，4.08(d，1H，J＝18Hz)，4.33(d，1H，J＝18Hz)，4.54(s，2H)，4.59(s，2H)，4.97-5.01(m，2H)，5.54-5.59(br m，1H)，7.05-7.28(m，12H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49-7.57(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.2Hz)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz).
用反相HPLC测定了脲的非对映异构体纯度，使用下列条件：仪器：HewlettePackard 1100 HPLC(VWD2)；柱：Zorbax SB，C8，3.5微米(100A)，150mm×3.0mm；流动相：A：H2O，B：MeCN；梯度：50％B(0分钟)，80％B(20分钟)，50％B(21分钟)；总流动时间(40分钟)；流速：0.350毫升/分钟；温度40℃；探头：UV@254纳米；注射体积：5微升。
低极性非对映异构体的保持时间＝13.8分钟(100％de)
高极性非对映异构体的保持时间＝13.2分钟(100％de)
非对映异构的纯脲衍生物的酸水解
将低极性非对映异构体(0.600克，0.867毫摩尔)的EtOH/浓盐酸(6∶1，28毫升)的搅拌好的溶液加热至回流，直到用TLC(24.5小时)检测起始材料已被消耗。将混合物冷却至室温，减压浓缩并在CH2Cl2(25毫升)和1N NaOH(40毫升)之间分配。用CH2Cl2(2×25毫升)洗涤水相，并干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。
在上述得到的粗产物(3毫克)的CH2Cl2(1毫升)溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基-异硫氰酸酯(5微升，0.036毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜(16小时)。浓缩反应物，用HPLC使用上述条件分析粗脲，得到17.6∶1的非对映异构体比(在脲的水解过程中发生5.4％的外消旋作用)。
用柱层析在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)上纯化剩余的粗产物，得到富含对映异构体的淡黄色泡沫状N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.286克，61％产率，89％ee)。1H NMR(CDCl3)δ1.59(br s，1H)，1.72-1.81(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，3.79-3.83(m，1H)，3.81(d，1H，J＝12Hz)，3.93(d，1H，J＝15Hz)，4.57(s，2H)，4.60(s，2H)，7.07-7.11(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，7.37(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.57(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(br t，2H，J＝5.9Hz)。
类似的，加热更高极性的非对映异构体(0.400克，0.578毫摩尔)的EtOH/浓盐酸(6∶1，28毫升)搅拌好的溶液至回流，直到用TLC检测起始材料已被消耗(24.5小时)。检查反应，使少量样品与(S)-(-)-1-苯基乙基异硫氰酸酯如上述的反应。用HPLC分析粗脲得到12.6∶1的非对映异构体比(在脲水解过程中发生了7.4％的外消旋化)。用柱层析在硅胶上(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)纯化剩余的粗产物，得到富含对映体的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.241克，77％产率，85％ee)的样品，是淡黄色泡沫。
AMD8812：N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法A：
使上面的醛(26.9克，66毫摩尔)与9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(10.6克，66毫摩尔)反应，然后在硅胶(5％MeOH/EtOAc)上柱层析得到白色泡沫状标题化合物(16.9克，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.60(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，2.70(t，1H，J＝12.0Hz)，2.85-2.91(m，1H)，3.25(br s，1H)，3.76(q，2H，J＝12.0Hz)，3.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.57(br s，4H)，7.02-7.23(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.52-7.64(m，4H)7.94(d，1H，J＝7.7Hz)，8.37(dd，2H，J＝11.4，4.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.68，29.20，33.84，34.62，51.87，52.13，52.54，63.08，122.12，122.74，122.87，124.57，128.98(2)，129.07(2)，131.36，132.08，133.77，134.01，134.49，137.02，137.43(2)，140.68，146.13，148.27，149.64，156.23，162.10.ES-MS m/z558(M+H).C30H31N5O4S·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，62.41；H，5.46；N，12.01.实测值：C，62.63；H，5.54；N，12.17。
AMD8840：N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺。
用通用方法A：
使N-[1-亚甲基-3-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(36.0克，87毫摩尔)和8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(12.9克，87毫摩尔)反应，然后在二氧化硅(EtOAc)上柱层析得到黄色泡沫状标题化合物(17.5克，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73-1.79(m，2H)，1.99-2.05(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.71-2.83(m，2H)，3.72-3.88(m，3H)，4.59(s，2H)，4.63(s，2H)，7.03-7.11(m，4H)，7.17(t，1H，J＝6.9Hz)，7.25(d，2H，7.0Hz)，7.32(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.61(m，4H)，7.95(d，1H J＝7.8Hz)，8.40(t，2H，J＝5.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.61，28.59，28.86，51.59，51.70，52.58，57.60，60.40，121.87，122.35，122.42，124.14，127.03，127.84，128.38，128.63，130.99，131.57，132.49，133.23，134.14，135.08，136.59，136.88，141.13，146.79，147.86，149.18，156.00，157.40.ES-MS m/z 544(M+H).C29H29N5O4S·0.1CH3COOCH2CH3的分析计算值：C，63.92；H，5.44；N，12.68.实测值：C，63.65；H，5.47；N，12.42。
AMD8843：N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，3-苯二甲胺的制备
通用方法B：用NaBH(OAc)3直接还原氨化
在搅拌好的胺(1当量)的CH2Cl2(浓度～0.2M)溶液中加入羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3当量)，室温搅拌得到生成物溶液。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。用(Na2SO4)干燥合并的有机相并浓缩。层析纯化粗材料。
用通用方法B：
使上面的醛(22.3克，54毫摩尔)与9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(8.8克，54毫摩尔)反应，然后在硅胶(5％MeOH/EtOAc)上柱层析，得到标题化合物(AMD8843)。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.61(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，2.03(d，2H，J＝13.8Hz)，2.54(br s，1H)，2.71(t，1H，J＝12.0Hz)，2.86-2.93(m，1H)，3.72(q，2H，J＝12.0Hz)，3.92(d，1H，J＝10.5Hz)，4.58(s，2H)，4.61(s，2H)，7.03-7.24(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.62(m，4H)7.93(d，1H，J＝7.7Hz)，8.38(dd，2H，J＝8.0，4.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.34，28.69，33.55，34.23，51.75，51.93，52.47，62.77，121.59，122.33，122.42，124.11，126.95，127.84，128.41，128.57，130.99，131.56，133.23，134.15，135.01，136.57，136.93，137.05，141.35，145.75，147.86，149.18，155.96，162.13.ES-MS m/z 558(M+H).C30H31N5O4S的分析计算值：C，64.61；H，5.60；N，12.56.实测值：C，64.80；H，5.69；N，12.30。
N-(叔丁氧基羰基) -N-(2-吡啶基甲基) -N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) -1，4- 苯二甲胺的制备
4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]甲基]苯甲醇
在氢化容器中合并对苯二甲醛(40.75克，0.304摩尔)、甲醇(250毫升)、活性炭中的钯(10％，4.24克)和2-(氨基甲基)吡啶(3.1毫升、0.003摩尔、0.01摩尔当量)，在Parr氢化器上，氢气38psi下振摇反应混合物3.5小时。混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。用Na2SO4干燥溶液，过滤，然后减压浓缩到体积约200毫升。然后在搅拌好的溶液中用15分钟加入2-(氨基甲基)吡啶(28毫升，0.272摩尔，0.9摩尔当量)的甲醇(50毫升)溶液。室温搅拌过夜。将溶液转移到氢化烧瓶中，加入活性炭上的钯(10％，2.60克，0.06)，在Parr氢化器上，氢气39psi下振摇烧瓶4小时。混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。然后蒸发滤液，将粗材料滤过硅胶(180克，9∶1CH2Cl2∶CH3OH)，得到黄色油状的标题化合物(67.45克，93％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(br，2H)，3.82(s，2H)，3.90(s，2H)，4.65(s，2H)，7.16(br t，1H，J＝6.0Hz)，7.26-7.35(m，5H)，7.64(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.54(br d，1H，J＝4.5Hz)。
4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醇
在上面的醇(17.39克，76.3毫摩尔)的THF(260毫升)搅拌好的溶液中加入三乙胺(10滴)和蒸馏水(10滴)。滴加二羧酸二叔丁酯(19.93克，91.3毫摩尔，1.2摩尔当量)，室温搅拌反应混合物4小时。加入蒸馏水(250毫升)和乙酸乙酯(250毫升)，分离相。用乙酸乙酯(2×250毫升)洗涤水相，干燥合并的有机相(Na2SO4)并过滤。减压从滤液中除去溶剂，得到黄色油状粗产物(30.62克)。在硅胶(19∶1CH2Cl2∶CH3OH)上层析纯化粗产物。在硅胶(49∶1 CH2Cl2∶CH3OH)上层析，重新纯化不纯的粗产物，得到所需的黄色油状醇(21.57克，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(br s)和1.49(br s)(总计9H)，4.45(br s)和4.53(br s)(总计4H)，4.67(s，2H)，7.15-7.33(m，6H)，7.64(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，8.50(br d，1H，J＝4.8Hz)。
4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛
在上述醇(4.59克，14.0毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)搅拌好的溶液中加入氧化镁(IV)(＜5μm粒径，85％，12.39克，121毫摩尔，8.7摩尔当量)，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤团块。减压从滤液中除去溶剂，得到黄色油状粗材料(4.40克)。在硅胶上(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH)上柱层析纯化得到标题化合物(3.27克，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.48-4.63(m，4H)，7.16-7.26(m，4H)，7.65(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，7.83(d，2H，9.0Hz)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz)，9.99(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基) -N-(2-吡啶基甲基) -N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) -1，4- 苯二甲胺
用通用方法B：使搅拌好的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(4.16克，28.1毫摩尔)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(9.15克，28.1毫摩尔)的CH2Cl2(300毫升)溶液与三乙氧基硼氢化钠(8.50克，40.1毫摩尔)反应过夜。用柱层析在硅胶(EtOAc)上纯化粗产物，得到黄色油状标题化合物(9.65克，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s)和1.48(br s)的旋光异构体混合物(总9H)，1.76-1.83(m，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.15-2.18(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，3.81-3.85(m，1H)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.97(d，1H，J＝12Hz)，4.44(br s，2H)，4.53(br s，2H)，7.04(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.12-7.25(m，4H)，7.33-7.37(m，3H)，7.62(td，1H，J＝7.5，1.8Hz)，8.38(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，8.52(dd，1H，J＝5.7，1.8Hz)。
N-(二乙基磷酰基) -N-(2-吡啶基甲基) -N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基) -1，4- 苯二甲胺的制备
用上述的相同方法，进行4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化磷酸二乙酯反应得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，6H，J＝6.3Hz)，1.72-1.84(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.70-2.89(m，2H)，3.84-3.87(m，1H)，3.86(d，1H，J＝12.6Hz)，3.97(d，1H，J＝12.6Hz)，4.03-4.15(m，4H)，4.17(d，2H，J＝12Hz)，4.22(d，2H，J＝12Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.14(ddd，1H，J＝7.5，4.8，0.9Hz)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36-7.39(m，2H)，7.63(td，1H，J＝7.8，0.9Hz)，8.38(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)，8.53(br d，1H，J＝4.1Hz)；13CNMR(CDCl3)δ15.82(d，J＝7.1Hz)，19.33，28.23，28.47，48.86，50.05，51.16，57.21，62.11(d，J＝5.3Hz)，121.47，121.71，121.97，127.97(2碳)，128.57(2碳)，132.05，135.59，136.03，136.49，139.39，146.42，148.82，156.97，157.91.ES-MS m/z 495(M+H)。
                                           表1
实施例1AMD7490： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例2AMD7491： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例3AMD7492： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺
实施例4AMD8766： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例5 N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-萘基)-1，4-苯二甲胺
AMD8789：
实施例6AMD8776： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例7AMD8859： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例8AMD8867： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例9AMD8746： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例10AMD8835： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例11AMD8833： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例12AMD8825 N，N′-二(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例13AMD8869： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例14AMD8876： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例15AMD8751： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例16AMD8777： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(2-氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例17AMD8763： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-4-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例18AMD8771： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-喹啉基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例19AMD8778： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-(2-萘酰基)氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例20AMD8781： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例21AMD8782： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例22AMD8788： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-((2-亚萘基甲基)氨基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例23AMD8733和AMD8734： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(S)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例24AMD8756： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(R)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例25AMD8799 ： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-吡唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例27AMD8836： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-亚噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例28AMD8841： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例29AMD8821： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例30AMD8742： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例31AMD8743： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例32AMD8753： N-(2-吡啶基甲基)-N’-3-吡咯烷基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例33AMD8754： N-(2-吡啶基甲基)-N’-4-哌啶基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例34AMD8784： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(苯基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例35AMD8759： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例36AMD8762： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例37AMD8770： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例38AMD8790： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(7-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺
实施例39AMD8805： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺
实施例40AMD8902： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例41AMD8863： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例42AMD8886： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例43AMD8889： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例44AMD8895： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例45AMD8852： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例46AMD8858： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例47AMD8785： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-萘基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例48AMD8820： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(异丁基氨基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例49 N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N’-
AMD8827： (5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例50AMD8828： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例51AMD8772： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-胍基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例52AMD8861： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[二-[(2-甲氧基)苯基甲基]氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例53AMD8862： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例54AMD8887： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例55AMD8816： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(苯基脲基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例56AMD8737： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[[N’-(正丁基)甲酰氨基]甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例57AMD8739： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(羧酰胺甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例58AMD8752： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(N″-苯基)羧酰胺甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例59AMD8765： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(羧基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例60AMD8715： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(苯基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例61AMD8907： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例62AMD8927： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)
实施例63AMD8926： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例64AMD8929： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例65AMD8931： N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例66AMD8783： N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例67AMD8764： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例68AMD8780： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反式-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例69AMD8818： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例70AMD8829： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(3-苯基丙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例71AMD8839： N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反式-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例72AMD8726： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-甘氨酰胺
实施例73AMD8738： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺
实施例74AMD8749： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-天冬酰胺
实施例75AMD8750： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-吡嗪酰胺
实施例76AMD8740： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺
实施例77AMD8741： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-赖氨酰胺
实施例78 N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-
AMD8724： 8-喹啉基)-苯甲酰胺
实施例79AMD8725： N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-吡啶酰胺
实施例80AMD8713： N’-苄基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-脲
实施例81AMD8712： N’-苯基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-脲
实施例82AMD8716： N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺
实施例83AMD8717： N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺
实施例84AMD8634： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例85AMD8774： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例86AMD8775： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例87AMD8819： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺
实施例88AMD8768： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甲基]-1，4-苯二甲胺
实施例89AMD8767： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-[(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)甲基]-1，4-苯二甲胺
实施例90AMD8838： N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例91AMD8871： N-(2-吡啶基甲基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例92AMD8844： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)苯二甲胺
实施例95AMD7129： N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例96AMD7130： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-苯基-N″-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺
实施例97AMD7131： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[N″-对甲苯磺酰基苯基丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺
实施例98AMD7136： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺
实施例99AMD7138： N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例100AMD7140： N-[(4-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例101AMD7141： N-[(4-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例102AMD7142： N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例103AMD7145： N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例104AMD7147： N-[(1-甲基-2-甲酰氨基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例105AMD7151： N-[(4-苄氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例106AMD7155： N-[(噻吩基-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例107AMD7156： N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N，N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例108AMD7159： N-[[1-甲基-3-(吡唑-3-基)]丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例109 N-[1-(苯基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
AMD7160：
实施例110AMD7164： N-[(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例111AMD7166： N-[1-苄基-3-羧甲基-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例112AMD7167： N-[(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例113AMD7168： N-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例114AMD7169： N-[[1-甲基-2-(2-甲苯基)甲酰氨基]乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例115AMD7171： N-[(1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑烷酮-4-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例116AMD7172： N-[(4-丙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例117AMD7175： N-(1-苯基-3，5-二甲基吡唑啉-4-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例118AMD7177： N-[(1H-咪唑-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1.3-苯二甲胺
实施例119AMD7180： N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例120AMD7182： N-[(3-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例121AMD7184： N-[(3-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例122AMD7185： N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例123AMD7186： N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例124AMD7187： N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例125AMD7188： N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例126AMD7189： N-[(2-二氟甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例127AMD7195： N-(2-二氟甲氧基苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例128AMD7196： N-(1，4-苯并二噁-6-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例129AMD7197： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-苯基-N″-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺
实施例130AMD7198： N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-对甲苯磺酰基苯基丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺
实施例131AMD7199： N-[1-(3-吡啶甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例132AMD7200： N-[1-(环丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例133AMD7201： N-[1-(1-苯基环丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例134AMD7202： N-(1，4-苯并二噁-6基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例135AMD7203： N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑基-4-甲酰氨基]-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例136AMD7204： N-[1-(2-硫代甲基吡啶-3-甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例137AMD7207： N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例138 N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-
AMD7208： 8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例139AMD7209： N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例140AMD7212： N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例141AMD7216： N-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例142AMD7217： N-[2-(N″-吗啉基甲基)-1-环戊基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例143AMD7220： N-[(1-甲基-3-哌啶基)丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例144AMD7222： N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例145AMD7223： N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例146AMD7228： N-[[(1-苯基-3-(N″-吗啉基)]丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例147AMD7229： N-[1-(异丙基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例148AMD7230： N-[1-(乙氧基羰基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例149AMD7231： N-[(1-甲基-3-吡唑基)丙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例150AMD7235： N-[1-甲基-2-(N″，N″-二乙基甲酰氨基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例151AMD7236： N-[(1-甲基-2-苯基磺酰基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例152AMD7238： N-[(2-氯-4，5-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例153AMD7239： N-[1-甲基-2-[N″-(4-氯苯基)甲酰氨基]乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例154AMD7241： N-(1-乙氧基吲哚-3-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例155AMD7242： N-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)甲基-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例156AMD7244： N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-基)-1，4-苯二甲胺
实施例157AMD7245： N-[(8-羟基-2-喹啉基甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例158AMD7247： N-(2-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例159AMD7249： N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例160AMD7250： N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例161AMD7251： N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例162AMD7252： N-(2-噻唑基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例163AMD7253： N-(4-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例164AMD7254： N-[(5-苄氧基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例165AMD7256： N-(1-甲基吡唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例166AMD7257： N-[(4-甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例167 N-[[(4-二甲基氨基)-1-萘基]甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-
AMD7259： 苯二甲胺
实施例168AMD7260： N-[1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例169AMD7261： N-[1-[(1-乙酰基-2-(R)-脯氨酰基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例170AMD7262： N-[1-[2-乙酰胺基苯甲酰基-4-哌啶基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例171AMD7270： N-[(2-氰基-2-苯基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例172AMD7272： N-[(N″-乙酰基色氨酰基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例173AMD7273： N-[(N″-苯甲酰基缬氨酰基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例174AMD7274： N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例175AMD7275： N-(4-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例176AMD7276： N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例177AMD7277： N-[1-丁基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例178AMD7278： N-[1-苯甲酰基-4-哌啶基]-N-[2(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例179AMD7290： N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例180AMD7309： N-[(1-甲基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例181AMD7311： N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例182AMD7359： N-[1-(苄基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例183AMD7374： N-[1-甲基苯并咪唑-2-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例184AMD7379： N-[(2-苯基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例185AMD9025： N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例186AMD9031： N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例187AMD9032： N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例188AMD9039： N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，3-苯二甲胺
实施例189AMD9045： N-(苄氧基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例190AMD9052： N-[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例191AMD9053： N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
现在已一般描述了本发明，通过参考下列实施例，应更容易理解本发明，下列实施例除非特别限定，是用于说明，而不是为了限制本发明。
                           实施例
实施例1
AMD7490：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
通用方法C：2-硝基苯磺酰基(nosyl) 的去保护
在搅拌好的nosyl保护好的胺(1当量)的无水CH3CN(或DMF)溶液(浓度～0.05M)中，室温下加入苯硫酚(4-8当量)，然后加入粉末状K2CO3(8-12当量)。室温(或50℃)搅拌得到的亮黄色溶液1-24小时。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升/毫摩尔胺)和水(2毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并得到的有机层，并浓缩。层析纯化粗材料得到游离碱。
其他完成方法：过滤反应混合物，浓缩得到黄色油，用层析在碱性氧化铝上纯化(洗脱液CH2Cl2然后20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到无色油状游离碱。
在搅拌好的AMD8812(0.250克，0.448毫摩尔)的无水CH3CN(9毫升)溶液中加入苯硫酚(0.16毫升，1.56毫摩尔)，然后加入粉末状K2CO3(0.263克，1.90毫摩尔)。将反应混合物在50℃加热过夜，然后冷却至室温。过滤混合物并浓缩得到黄色油，用柱层析在碱性氧化铝(CH2Cl2然后20∶1CH2Cl2-CH3OH)上纯化，得到无色油状游离碱(0.071克)。
通用方法D：用饱和HBr(g) 在乙酸中形成盐
在游离碱的冰醋酸(或二噁烷)(2毫升)溶液中加入HBr(g)的乙酸(或二噁烷)饱和溶液(2毫升)。然后加入大量乙醚(25毫升)沉淀固体，使它沉淀到烧瓶底部，倒出上清液。用乙醚倾析(3×25毫升)洗涤固体，真空除去剩下的痕量溶剂。对于其他纯化(当需要时)，可将固体溶于甲醇，并用大量乙醚重复沉淀。通过倾析用乙醚洗涤固体，然后真空(0.1托)干燥固体得到所需化合物。
用通用方法D：从上述碱(0.071克，0.19毫摩尔)得到AMD7490(0.135克)。
1H NMR(D2O)d 1.27-1.39(m，1H)，1.66-2.14(m，4H)；2.22-2.31(m，1H)，2.82-2.88(m，2H)，4.43(d，2H，J＝4.5Hz)，4.47(s，2H)，4.62(s，2H)，4.73(dd，1H，J＝10.8，1.5Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.0，7.8Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(td，1H，J＝7.8，1.0Hz)，8.45(dd，1H，J＝1.5，5.1Hz)，8.37(dd，1H，J＝1.0，5.4Hz)；
13C NMR(D2O)d 26.18，28.59，30.21，33.02，48.82，50.07，51.41，61.52，124.41，127.04(2碳)，131.18(2碳)，131.25(2碳)，131.88，133.35，137.98，139.70，144.38，145.59，146.35，147.38，153.76.ES-MS m/z 373(M+H).C24H28N4·4.0HBr·1.2CH3CO2H·1.8H2O的分析计算值：C，39.60；H，5.09；N，7.00；Br，39.92.实测值：C，39.52；H，5.04；N，7.02；Br，40.18.
实施例2
AMD7491：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.233，1.58毫摩尔)CH2Cl2(16毫升)溶液中，加入三乙胺(0.33毫升，2.37毫摩尔)，然后加入2-硝基苯磺酰氯(0.374克，1.69毫摩尔)。室温搅拌得到的溶液24小时，然后倒入饱和NaHCO3(20毫升)水溶液。分离相，用CH2Cl2(3×20毫升)抽提水相。用水(2×10毫升)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速层析(硅胶(24克)，30∶1(CH2Cl2-CH3OH))纯化粗材料得到0.270克黄色泡沫。
将上述泡沫溶于CH3CN(16毫升)，用N-[1-亚甲基-4-(氯化亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(Bridger等，WO 00/02870)(0.412克，0.89毫摩尔)和K2CO3(0.279克，2.02毫摩尔)处理，并加热回流22小时。冷却混合物至室温，浓缩并在CH2Cl2(30毫升)和水(10毫升)中分配。分离相，用CH2Cl2(2×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。柱层析(硅胶30∶1 CH2Cl2-CH3OH)纯化粗材料得到0.448克黄色固体。
用通用方法C使黄色固体和苯硫酚(0.40毫升，3.90毫摩尔)和K2CO3(0.628克，4.54毫摩尔)在CH3CN(11毫升)中反应。用碱性氧化铝(CH2Cl2，然后是20∶1CH2Cl2-CH3OH)纯化粗产物，然后在硅胶上(1毫米盘，20∶1∶1CHCl3-CH3OH-NH4OH)径向层析得到无色油状游离碱(0.035克)。用通用方法D转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD7491(0.079克)。1H NMR(D2O)d 1.92-2.11(m，2H)，2.25-2.47(m，2H)，2.93-3.11(m，2H)，4.46(s，2H)，4.47(d，1H，J＝13.2Hz)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，4.62(s，2H)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.59-7.69(m，5H)，7.81-7.90(m，2H)，8.05(d，1H，J＝7.8Hz)，8.33(tt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.58(br d，1H，J＝4.5Hz)，8.77(br d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d 18.01，24.58，27.18，48.99，49.11，51.35，55.79，126.20，126.91(2碳)，131.26(2碳)，131.32(2碳)，132.11，132.64，137.53，143.56，144.02，145.02，146.45，146.56，147.56.ES-MS m/z 359(M+H).C23H26N4·4.1HBr·1.8H2O的分析计算值：C，38.23；H，4.70；N，7.75；Br，45.33.实测值：C，38.21；H，4.63；N，7.55；Br，45.50。
实施例3
AMD7492：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的7-氨基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150，1.12毫摩尔)的无水甲醇(7毫升)溶液中，在室温下加入N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.30毫升，0.733毫摩尔)，室温搅拌得到的溶液过夜。在溶液中加入NaBH3CN(0.137克，2.18毫摩尔)，室温搅拌反应混合物24小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于1.0MNaOH水溶液(10毫升)中。用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水溶液，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶上(2毫米盘，25∶1CH2Cl2-CH3OH)径向层析纯化粗材料得到0.254克红色油状仲胺。
用通用方法C和D：使上述油和苯硫酚(0.17毫升，1.66毫摩尔)及K2CO3(0.280克，2.03毫摩尔)在CH3CN(10毫升)反应。用碱性氧化铝(25克，洗脱液CH2Cl2，然后是20∶1CH2Cl2-CH3OH)层析纯化粗产物，得到0.053克棕色油状游离胺。形成盐，得到白色固态AMD7492(0.124克)。1H NMR(D2O)d 2.43-2.52(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)；3.17(ddd，1H，J＝17.1，9.0，4.8Hz)，3.31(dd，1H，J＝17.1，8.1Hz)，4.47(s，2H)，4.53(s，2H)，4.63(s，2H)，5.10(dd，1H，J＝4.5，8.4Hz)，7.61(s，4H)，7.73(dd，1H，J＝5.4，7.8Hz)，7.84-7.92(m，2H)，8.21(d，1H，J＝72Hz)，8.35(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d 27.45，28.34，48.88，49.64，51.37，61.32，126.91，127.01，127.04，131.20(2碳)，131.35(2碳)，132.11，132.60，139.92，142.65，144.29，145.69，146.39，147.39，153.21.ES-MS m/z 345(M+H).C22H24N4·3.9HBr·0.2 CH3CO2H·1.7H2O的分析计算值：C，38.29；H，4.60；N，7.97；Br，44.35.实测值：C，38.21；H，4.62；N，7.94；Br，44.44。
实施例4
AMD8766：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
通用方法E：通过氢化还原性胺化
1-氨基-1，2，3，4-四氢萘(0.104克，0.70毫摩尔)与N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.182克，0.56毫摩尔)在甲醇(5.5毫升)中缩合过夜。加入活性碳上的钯(10％，48毫克)，室温氢化混合物(1个大气压)过夜。将反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。减压蒸发合并的滤液，在硅胶(2毫米板，25∶1 CH2Cl2-CH3OH)上径向层析纯化剩余物，得到无色油(0.100克)。用通用方法D转化成氢溴酸盐，得到白色固态的AMD8766(0.099克)。1H NMR(D2O)d 1.85-1.91(m，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.22-2.31(m，1H)，2.78(ddd，1H，J＝17.4，7.5，7.5Hz)，2.90(ddd，1H，J＝17.4，5.1，5.1Hz)，4.33(d，2H，J＝4.2Hz)，4.43(s，2H)，4.55(dd，1H，J＝4.5，4.5Hz)，4.62(s，2H)，7.24-7.37(m，4H)，7.52-7.58(m，4H)，7.84-7.94(m，2H)，8.36(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.74(br d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d 17.92，25.25，28.15，48.45，48.57，51.41，56.36，126.81，127.20，127.31，129.77，129.92，129.99，130.51，131.18(2碳)，131.29(2碳)，131.79，132.92，139.33，144.87，145.87，146.99.ES-MS m/z 358(M+H).C24H27N3·3.0HBr·0.5H2O的分析计算值：C，47.32；H，5.13；N，6.90；Br，39.35.实测值：C，47.40；H，5.04；N，6.96；Br，39.25
实施例5
AMD8789：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1-萘基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
1-氨基萘(0.100克，0.70毫摩尔)与N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.182克，0.56毫摩尔)在甲醇(6毫升)中缩合过夜，用NaBH4(0.051克，1.35亳摩尔)还原对应的亚胺。(参见通用方法A和B)在硅胶(2毫米板，100∶1 CH2Cl2-CH3OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.168克无色油。
用HBr/乙酸(通用方法D)将油转化成氢溴酸盐，得到白色固体(0.156克)。在CH2Cl2(10毫升)和10M NaOH(5毫升)水溶液之间分配固体。分离相，用CH2Cl2(3×10ml)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(1毫米板，100∶5∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)径向层析纯化剩余物得到无色油(0.04克)。用通用方法D第二次形成氢溴酸盐，得到白色固态的纯AMD8789(0.040克)样品。
1H NMR(D2O)δ4.32(s，2H)，4.41(s，2H)，4.79(s，2H，与HOD重叠)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.31-7.37(m，3H)，7.46(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.54-7.66(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(d，2H，J＝8.1Hz)，8.26(t，1H，J＝7.8Hz)，8.70(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ48.95，50.99，54.62，120.39，125.43，125.98，126.38，126.48，127.66，129.55，129.81，130.90，131.84，132.02，132.19，134.45，143.07，147.09，147.95.ES-MS m/z 354(M+H).C24H23N3·2.9HBr·1.3H2O的分析计算值：C，47.14；H，4.70；N，6.87；Br，37.89.实测值：C，47.22；H，4.76；N，6.63；Br，37.88。
实施例6
AMD8776：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的8-氨基喹啉基(0.130克，0.902毫摩尔)的CH3CN(17毫升)溶液中加入N-[1-亚甲基-4-(氯化亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.364克，0.843毫摩尔)，然后加入K2CO3(0.237克，1.72毫摩尔)和NaI(0.013克，0.084毫摩尔)。加热回流反应混合物5日，然后冷却至室温。浓缩混合物，在CH2Cl2(20毫升)和水(10毫升)之间分配剩余物。分离相，用CH2Cl2(3×20毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(2毫米板，100∶1CH2Cl2-CH3OH)上径向层析纯化粗材料得到黄色固体(0.205克)。
用通用方法C：使黄色固体(0.250克，0.38毫摩尔)和苯硫酚(0.20毫升，1.95毫摩尔)及K2CO3(0.503克，3.64毫摩尔)的CH3CN(7毫升)中反应。用径向层析在硅胶上(2毫米板，200∶10∶2 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化粗产物，得到黄色油状的游离碱(0.107克)。用通用方法D转化成氢溴酸盐D，得到粗产物，它用甲醇/乙醚重新沉淀，真空干燥得到红橙色固体(0.153克)AMD8776。1H NMR(D2O)d4.37(s，2H)，4.55(s，2H)，4.64(s，2H)，7.20(d，1H，J＝7.2Hz)，7.42-7.64(m，6H)，7.77-7.93(m，3H)，8.26-8.33(m，1H)，8.69(d，1H，J＝4.8Hz)，8.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.92(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d 48.11，48.53，51.49，116.37，119.53，121.98，126.95，127.06，129.09(2碳)，129.76，130.41，130.52，130.53，130.83(2碳)，137.79，139.52，143.60，144.40，146.09，146.90，147.30.ES-MS m/z 355(M+H).C23H22N4·3.0HBr·0.9H2O的分析计算值：C，45.04；H，4.40；N，9.13；Br，39.08.实测值：C，45.14；H，4.22；N，9.06；Br，38.86。
实施例7
AMD8859：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基的制备
在Parr振荡器上在室温下氢化8-硝基喹啉基(1.035克，5.94毫摩尔)和氧化铂(35毫克，0.15毫摩尔，2.5％)在冰醋酸中的混合物20小时。将混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。从滤液中除去溶剂得到红色油。将油溶于CH2Cl2(25毫升)和饱和NaHCO3(10毫升)的混合物中，滴加10M氢氧化钠水溶液，直到用石蕊试纸测试水相呈碱性(pH～14)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水相。用水洗涤合并的有机抽提物一次(10毫升)，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物滤过(100∶1CH2Cl2-CH3OH)的短硅胶板(30克)，得到0.699克(79％)油状8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基。1H NMR(CDCl3)d 1.89-1.97(m，2H)，2.79(t，2H，J＝6.3Hz)，3.34(t，2H，J＝5.4Hz)，3.20-3.60(br信号，3H，NH & NH2)，6.55-6.64(m，3H)；13C NMR(CDCl3)d 22.79，27.44，42.98，114.50，118.47，121.56，123.70，134.24(2碳)。
8-(叔丁氧基羰基氨基) -1，2，3，4-四氢喹啉基
在搅拌好的8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基(0.530克，3.58毫摩尔)的THF(30毫升)和水(3毫升)溶液中，在室温下加入二羧酸二叔丁酯(0.782克，3.58毫摩尔)。5小时后，将混合物倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升)稀释。分离相，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并浓缩。径向层析(4毫米盘，5∶1己烷-乙酸乙酯)纯化粗材料，得到0.650克(73％)白色固态8-(叔丁氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉基。1H NMR(CDCl3)d 1.51(s，9H)，1.86-1.94(m，2H)，2.78(t，2H，J＝6.3Hz)，3.32(t，2H，J＝5.4Hz)，3.88(br s，1H，NH)，6.01(br s，1H，NH)，6.64(dd，1H，J＝7.8，7.2Hz)，6.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.13(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)d 21.97，27.20，28.34(3碳)，42.20，80.36，117.25，122.37，123.65，126.55(2碳)，138.38，154.08.ES-MS m/z 271(M+Na)。
1-甲基-8-(N-叔丁氧基羰基氨基) -1，2，3，4-四氢喹啉基
在搅拌好的8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉基(0.876克，3.52毫摩尔)的CH2Cl2(35毫升)溶液中，在室温下加入过量碘甲烷(2毫升，32.12毫摩尔)。室温搅拌混合物48小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(25毫升)水溶液中，用CH2Cl2(25毫升)稀释。分离相，用CH2Cl2(3×25毫升)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。快速层析(36克硅胶，10∶1己烷-乙酸乙酯)纯化粗材料，得到0.83克(90％)无色油状1-甲基-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉基。
1H NMR(CDCl3)d 1.53(s，9H)，1.84-1.92(m，2H)，2.62(s，3H)，2.79(t，2H，J＝6.6Hz)，3.03-3.07(m，2H)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，6.95(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.18(brs，1H，NH)，7.82(br d，1H，J＝7.8Hz)。
1-甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基
使无水HCl(气体)在室温下冒泡通过1-甲基-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉基(0.83克，3.16毫摩尔)的甲醇(30毫升)搅拌好的溶液10分钟。室温搅拌得到的溶液1小时，然后减压浓缩。在CH2Cl2(50毫升)和NaOH水溶液(10N，10毫升)之间分配剩余物。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，浓缩，得到0.468克(88％)的白色固态1-甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基。1H NMR(CDCl3)d 1.83-1.91(m，2H)，2.69(s，3H)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz)，3.07-3.11(m，2H)，3.84(br s，2H，NH2)，6.52(d，1H，J＝7.5Hz)，6.56(d，1H，J＝7.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)。
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4- 苯二甲胺的制备
用通用方法B：使1-甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基(0.451克，2.78毫摩尔)和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(1.268克，3.08毫摩尔)，与NaBH(OAc)3(0.896克，4.23毫摩尔)在CH2Cl2(28毫升)中反应3.5小时，然后通过快速层析(36克硅胶，1∶2己烷-乙酸乙酯)纯化粗材料，得到1.44克(93％)橙色固态标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 1.84-1.93(m，2H)，2.68(s，3H)，2.79(t，2H，J＝6.6Hz)，3.06-3.09(m，2H)，4.27(s，2H)，4.59(s，2H)，4.62(s，2H)，4.73(t，1H，J＝4.8Hz)，6.35(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝7.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝7.8，7.5Hz)，7.09-7.14(m，3H)，7.23-7.26(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz)。
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(氨基乙基)]-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四 氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：上述固体(0.724克，1.30毫摩尔)和N-叔丁氧基羰基-2-氨基-乙醛(0.484克，3.04毫摩尔)、NaBH(OAc)3(0.633克，2.99毫摩尔)、冰醋酸(0.17毫升、2.97毫摩尔)在CH2Cl2(13毫升)中反应21小时。在硅胶(4毫米板，1∶1己烷-乙酸乙酯)上径向层析纯化粗材料，得到0.91克黄色油。将油溶于CH2Cl2(1毫升)并用三氟乙酸(1毫升)处理。室温搅拌得到的溶液3小时，然后减压浓缩。将剩余物溶于CH2Cl2(20毫升)和饱和NaHCO3(20毫升)水溶液中，用10M NaOH水溶液(～2毫升)碱化水相(pH14)。分离相，用CH2Cl2(3×20毫升)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(2毫米板，20∶1 CH2Cl2-MeOH，含1％NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到黄色固态标题化合物(0.469克，两步60％)。
1H NMR(CDCl3)d 1.44(br s，2H，NH2)，1.79-1.87(m，2H)，2.73(t，2H，J＝6.3Hz)，2.79(t，2H，J＝6.3Hz)，2.96(s，3H)，3.01(t，2H，J＝6.3Hz)，3.10-3.14(m，2H)，4.27(s，2H)，4.56(s，2H)，4.59(s，2H)，6.70-6.78(m，3H)，7.06-7.12(m，5H)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.56(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)。
N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8- 喹啉基)-1，4-苯二甲胺(AMD8859)
用通用方法B：上述固体(0.216克，0.36毫摩尔)、吡啶-2-甲醛(30微升、0.32毫摩尔)和NaBH(OAc)3(0.119克，0.56毫摩尔)在CH2Cl2(7毫升)中反应3小时。在硅胶(2毫米板，20∶1CH2Cl2-CH3OH，含2％NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.215克黄色油。用通用方法C，使上述油(0.215克，0.31毫摩尔)与苯硫酚(0.20毫升，1.95毫摩尔)和K2CO3(0.555克，4.02毫摩尔)在CH3CN(6毫升)中反应。在硅胶(2毫米板，40∶2∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到无色油状AMD8859(0.120克，68％)。1H NMR(CDCl3)d 1.76-1.84(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.6Hz)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz)，2.96(s，3H)，3.07-3.11(m，2H)，3.19(t，2H，J＝6.5Hz)，3.81(s，4H)，3.92(s，2H)，4.30(s，2H)，6.70-6.79(m，4H)，7.10-7.33(m，7H)，7.57-7.67(m，2H)，8.52(br d，1H，J＝4.2Hz)，8.56(br d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)d 18.33，28.96，41.63，46.94，49.79，52.67，53.69，54.98，55.46，56.43，119.54，121.08，122.21，122.23，122.41，122.76，124.50，128.43(2碳)，129.50(2碳)，129.96，136.77，136.83，138.03，138.98，142.91，143.19，149.59，149.70，160.22，160.29.ES-MS m/z507(M+H)。
实施例8
AMD8867：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(氨基乙基)]-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.140克，0.23毫摩尔)与咪唑-2-甲醛(0.023克，0.24毫摩尔)在CH2Cl2(7毫升)中反应过夜，然后，用NaBH4(0.039克，1.02毫摩尔)在CH2Cl2中还原相应的亚胺并在硅胶(2毫米板，40∶2∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.108克黄色固体。用通用方法C：使上述固体(0.108克，0.16毫摩尔)与苯硫酚(0.10毫升，0.97毫摩尔)和K2CO3(0.223克，1.61毫摩尔)在CH3CN(4毫升)中反应，获得标题化合物的游离碱。在硅胶(2毫米板，10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到无色油状AMD8867(0.072克，64％)。1H NMR(CDCl3)d 1.76-1.83(m，2H)，1.90-2.50(br s 2H，NH)，2.61(t，2H，J＝6.3Hz)，2.77(t，2H，J＝6.3Hz)，2.93(s，3H)，3.03-3.079m，2H)，3.14(t，2H，J＝5.7Hz)，3.72(s，2H)，3.81(s，2H)，3.93(s，2H)，4.26(s，2H)，6.74-6.87(m，5H)，7.14-7.34(m，6H)，7.64(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.55(br d，1H，J＝4.5Hz)，9.54-10.06(br s，1H，NH).13C NMR(CDCl3)d 18.13，28.86，41.83，47.04，47.28，49.65，52.58，53.65，54.95，57.19，119.79，121.38，122.40(2碳)，122.79(2碳)，124.87，128.59(2碳)，129.50(2碳)，130.22，136.90，137.99，139.16，143.23，143.55，147.70，149.68，160.11.ES-MS m/z 496(M+H)。C30H37N7·0.7H2O的分析计算值：C，70.89；H，7.61；N，19.29.实测值：C，71.09；H，7.64；N，19.39。
实施例9
AMD8746：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在Dean-Stark条件下加热搅拌好的8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基(0.136克，0.92毫摩尔)和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.370克，0.90毫摩尔)的苯(20毫升)溶液至回流24小时。浓缩混合物，溶于MeOH(10毫升)和TNF(2毫升)，并用NaBH3CN(0.094克，1.49毫摩尔)处理72小时。浓缩混合物，在CH2Cl2(20毫升)和1.0M NaOH(5毫升)水溶液之间分配混合物。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。快速层析(24克硅胶，20∶1 CH2Cl2-CH3OH)纯化粗材料，得到所需的产物(0.137克)。
用通用方法C和D：用苯硫酚(0.18毫升，1.75毫摩尔)和K2CO3(0.361克，2.61毫摩尔)与上述中间物(0.137克，0.252毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应。在硅胶上(2毫米板，15∶1 CH2Cl2-CH3OH)径向层析纯化粗产物得到黄色油状标题化合物的游离碱(0.065克)。转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8746(0.129克)。1H NMR(D2O)d 2.07-2.11(m，2H)，2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，3.58(dd，2H，J＝5.4，5.4Hz)，4.43(s，2H)，4.52(s，2H)，4.65(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(t，1H，J＝8.1Hz)，7.48(s，4H)，7.89-7.98(m，2H)，8.43(br t，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d 19.43，25.51，43.70，47.32，48.13，51.70，112.57，118.77，120.65，127.42，127.63，128.70(2碳)，128.94，129.36，130.82(2碳)，132.98，139.89，140.77，145.37，145.58，146.71.ES-MS m/z 359(M+H).C23H26N4·3.6HBr·0.8CH3CO2H·2.1H2O的分析计算值：C，40.17；H，5.07；N，7.62；Br，39.10.实测值：C，40.26；H，4.71；N，7.76；Br，38.91。
实施例10
AMD8835：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
1-氨基-1，2，3，4-四氢萘(0.154克，1.05毫摩尔)与咪唑-2-甲醛(0.103克，1.07毫摩尔)在甲醇(10毫升)中缩合过夜。然后用Pd/C(10％，34毫克)氢化得到的亚胺(30psi，室温)过夜。将反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。减压蒸发合并滤液，在硅胶(2毫米板，20∶1 CH2Cl2-CH3OH，含有1％NH4OH)上径向层析纯化剩余物，得到无色油(0.202克)。
使油和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.368克，0.89毫摩尔)和NaBH3CN(0.137克，2.18毫摩尔)的甲醇(9毫升)溶液反应，在室温下搅拌24小时。浓缩混合物，在CH2Cl2(30毫升)和水(10毫升)之间分配。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(2毫米板，25∶1 CH2Cl2-CH3OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.365克白色固体。
用通用方法C和D：用苯硫酚(0.35毫升，3.41毫摩尔)和K2CO3(0.773克，5.59毫摩尔)的CH3CN(11毫升)处理上述固体(0.345克，0.55毫摩尔)。在硅胶(2毫米板，100∶4∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗产物，得到黄色固态标题混合物的游离碱(0.096克)。转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8835(0.128克)。1HNMR(D2O)δ1.51-1.62(m，1H)，1.90-2.04(m，2H)，2.20-2.25(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.98(s，2H)，4.21(d，1H，J＝12.6Hz)，4.31-4.44(m，4H)，4.56(s，2H)，7.14-7.30(m，5H)，7.40(s，4H)，7.75(br d，1H，J＝7.5Hz)，7.81(br d，1H，J＝6.6Hz)，7.87(br d，1H，J＝7.8Hz)，8.32(br t，1H，J＝7.8Hz)，8.70(br d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ21.48，22.23，29.43，46.15，48.45，51.43，55.95，62.17，119.74，126.94，127.10，127.25，128.37，128.73，130.00，130.20，130.55，130.83，140.64，144.79，145.81，147.03.ES-MS m/z 438(M+H).C28H31N5·4.1HBr·2.4H2O的分析计算值：C，41.39；H，4.95；N，8.62；Br，40.32.实测值：C，41.14；H，4.62；N，9.01；Br，40.32。
8-羟基-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8786)的制备
在250毫升圆底烧瓶中剧烈搅拌2-苯基喹啉基(6.0克，29毫摩尔)的TFA(30毫升)溶液中，在氮气下一步加入PtO2(332毫克，1.5毫摩尔)。然后将得到的混合物置于氢气气氛下(通H2 5分钟，然后用宽孔径针冒泡)，并加热到60℃。继续搅拌5小时，在此时GLC分析表明全部起始材料被消耗。将反应物冷却至室温，真空蒸发TFA。用少量4N NaOH赋予剩余物碱性，并用CHCl3(3×50毫升)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用快速层析(硅胶，己烷/EtOAc10∶1)纯化得到4.85克2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(80％产率)。
在搅拌好的2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(3.80克，18毫摩尔)的冰醋酸(10毫升)溶液中加入30重量％的H2O2(2毫升)溶液，70℃搅拌得到的混合物18小时；在此时，加入另一部分的H2O2(2毫升)溶液，继续搅拌2日。冷却溶液至室温，加入Na2CO3(10克)和CHCl3(20毫升)。得到的混合物放置15分钟，然后过滤，用CHCl3(3×20毫升)抽提水相；然后合并有机组分，干燥(MgSO4)并浓缩。然后将剩余物置于乙酸酐(20毫升)中，90℃一边搅拌，一边加热4小时。减压除去Ac2O得到淡黄色油，将其吸收入甲醇(30毫升)并用K2CO3处理(100毫克，0.72毫摩尔)。搅拌得到的混合物过夜。加入4N NaOH(10毫升)溶液并用CHCl3(3×20毫升)抽提混合物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。柱层析纯化粗产物(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)得到3.0克白色固态的8-羟基-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基AMD8786(74％产率)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.81(m，2H)，1.97-2.02(m，1H)，2.31-2.33(m，1H)，2.76-2.79(m，2H)，4.43(s，1H)，4.71(t，1H，J＝7Hz)，7.37-7.46(m，4H)，7.52(d，1H，J＝8Hz)，7.96(dd，2H，J＝9，2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.4，27.8，30.5，69.0，119.0，126.5，128.5，128.7，129.8，137.6，138.7，154.0，157.5.ES-MS m/z 226(M+H)。
8-氨基-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8787)的制备
在搅拌好的8-羟基-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(3.0克，13毫摩尔)的CH2Cl2(25毫升)溶液中在0℃滴加三乙胺，甲磺酰氯(1.6毫升，21毫摩尔)。搅拌混合物过夜，然后加入饱和NaHCO3(20毫升)水溶液，用CHCl3(3×20毫升)抽提得到的混合物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将剩余物置于DMF(20毫升)中，然后加入叠氮化钠(1.7克，26毫摩尔)，60℃搅拌混合物5小时。此时，冷却混合物至室温，用盐水溶液(20毫升)稀释，用二乙醚(3×20毫升)抽提得到的混合物。合并有机组分，然后用水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将剩余物溶于MeOH/EtOAc1∶1(20毫升)，置于通氮气的氢化烧瓶中。加入钯碳(10％，220毫克)，混合物在Parr氢化器的45psi氢气下摇动8小时。反应物滤过硅藻土，用CHCl3(50毫升)洗涤团块。蒸发合并的滤液得到淡黄色油状8-氨基-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8787)(2.2克，74％)。1H NMR(CD3OD)δ1.77-1.87(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，2.36-2.40(m，1H)，2.74-2.85(m，2H)，4.30(dd，1H，J＝9，5Hz)，7.31-7.46(m，3H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，8.11(d，2H，J＝8Hz)；13CNMR(CD3OD)δ18.5，21.1，24.0，52.3，120.7，127.7，129.7，130.1，132.3，139.6，153.5，155.7.ES-MS m/z 225(M+H)。不经进一步纯化使用该中间物。
实施例11
AMD8833：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4- 苯二甲胺
使用通用方法B：
使8-氨基-2-苯基5，6，7，8-四氢喹啉基(100毫克，0.45毫摩尔)和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯甲酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(183毫克，0.47毫摩尔)在NaBH(OAc)3(189毫克，0.90毫摩尔)存在下，在MeOH(3毫升)中反应3小时，然后用柱层析(硅胶，CH2Cl2/MEOH/NH4OH 40∶2∶1)纯化粗产物，得到黄色/绿色泡沫状标题化合物(249毫克，90％)。
用通用方法C和D：使上述泡沫(249毫克，0.40毫摩尔)和苯硫酚(103微升，1.0毫摩尔)和K2CO3(167毫克，1.2毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液反应。在硅胶上(1毫米板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20∶1∶1)径向层析纯化粗产物，得到AMD8833得到游离碱(103毫克，59％)。转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8833(121毫克，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.84(m，2H)，2.00-2.07(m，1H)，2.25-2.29(m，1H)，2.77-2.81(m，2H)，2.96(br s，2H)，3.80-3.96(m，5H)，4.05(d，1H，J＝14Hz)，7.12-7.14(m，1H)，7.33-7.50(m，10H)，7.63(t，1H，J＝8Hz)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，8.54(br d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.0，28.5，28.8，51.1，53.1，54.3，57.2，118.3，121.8，122.2，126.5，128.1，128.2，128.5，130.8，136.2，137.5，138.4，139.2，149.1，154.0，156.8，159.5.ES-MS m/z 435(M+H).C29H30N4·3.5HBr·0.2H2O·0.7C2H4O2的分析计算值：C，47.94；H，4.86；N，7.34；Br，36.35.实测值：C，47.95；H，4.91；N，7.32；Br，36.35。
实施例12
AMD8825：N，N′-二(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法A：
使8-氨基-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉基(150毫克，0.67毫摩尔)、吡啶-2-甲醛(64微升，0.67毫摩尔)和NaBH3CN(84毫克，1.3毫摩尔)在MeOH(3毫升)中反应18小时。从该反应中分离到的粗材料(180毫克，85％)不经进一步纯化使用。
将上述中间物(246毫克，0.54毫摩尔)溶于CH3CN(11毫升)中。加入N-[1-亚甲基-4-(亚氯甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(246毫克，0.54毫摩尔)，然后加入K2CO3(158毫克，1.1毫摩尔)，反应混合物在82℃加热2日。标准处理，并用二乙醚(3×30毫升)抽提粗胶，得到所需的N-烷基化中间物(305毫克，74％产率)。
用通用方法C和D：使上述中间物(300毫克，0.42毫摩尔)与苯硫酚(108微升，1.1毫摩尔)和K2CO3(174毫克，1.3毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液反应。在硅胶上(CHCl3/MeOH/NH4OH 40∶2∶1)柱层析纯化粗产物，得到无色油状AMD8825的游离碱(62毫克，30％)。转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8825(90毫克，79％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.21-2.25(m，1H)，2.64-2.78(m，3H)，3.80(s，2H)，3.85-3.94(m，4H)，4.09-4.17(m，2H)，4.28(d，1H，J＝14Hz)，7.03-7.06(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，7.49-7.65(m，7H)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，8.18(d，2H，J＝7Hz)，8.43(d，1H，J＝4Hz)，8.54(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.9，27.6，29.0，53.1，54.3，55.9，57.2，59.1，117.7，121.4，121.8，122.2，122.5，126.6，128.0，128.4，128.5，128.7，132.6，136.2，136.3，137.1，138.2，139.6，148.4，149.1，154.1，158.1，159.5，161.9.ES-MS m/z 526(M+H).C35H25N5·4.4HBr·1.6H2O·1.0C2H4O2的分析计算值：C，45.79；H，4.84；N，7.22；Br，36.56.实测值：C，45.67；H，4.86；N，7.20；Br，36.22。
7-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8850)和5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8851) 的制备
根据Filippi，J.(Bull.Soc.Chim.Fr.1968，1，259-67)描述的方法。
间硝基苯胺和甘油在As2O3和H2SO4存在下的Skaup反应得到5-硝基喹啉基和7-硝基喹啉基的65∶35混合物，混合产率为21％。将该混合物(6.6克，38毫摩尔)置于EtOAc(50毫升)中，置于250毫升的圆底烧瓶中，通氮气。接着，加入10％Pd/C(0.6克)，将混合物置于氢气气氛(H2气球)下，剧烈搅拌18小时。将剩余物滤过硅藻土垫，用CHCl3(100毫升)洗脱，真空除去溶剂得到5.0克65∶35的5-氨基喹啉基和7-氨基喹啉基混合物(产率91％)。将该材料吸收于CH2Cl2(100毫升)中，然后加入吡啶(3毫升，37毫摩尔)和DMAP(100毫克，0.82毫摩尔)，然后加入Ac2O(5毫升，53毫摩尔)。连续搅拌1小时，此时加入4N NaOH(50毫升)，用CH2Cl2(3×50毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机组分，真空浓缩，得到6.5克N-乙酰化产物(定量产率)混合物。
在250毫升圆底烧瓶中，在剧烈搅拌的5-(N-乙酰基氨基)-喹啉基和7-(N-乙酰基氨基)-喹啉基(2.7克，14毫摩尔)的TFA(30毫升)溶液中，氮气下加入PtO2(165毫克，0.72毫摩尔)。然后烧瓶通氢气(H2)5分钟，置于H2气氛下(H2气球)并加热到60℃18小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。用少量4N NaOH赋予剩余物碱性，用CHCl3(3×50毫升)抽提，干燥(MgSO4)合并的抽提物并真空浓缩。用柱层析在硅胶(CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)上纯化剩余物，得到1.35克5-(N-乙酰基氨基)-5，6，7，8-四氢喹啉基和7-(N-乙酰基氨基)-5，6，7，8-四氢喹啉基的混合物(49％产率)。将混合物(1.35克，7.1毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)中，加入浓盐酸(5毫升)；然后回流加热溶液2日。然后将反应物冷却至室温，蒸发减少体积。用少量饱和NaOH水溶液碱化(小心)剩余物，然后用CHCl3(3×25毫升)抽提水相，干燥(MgSO4)合并的有机层，真空浓缩。用径向层析在硅胶上(4毫米板，CHCl3/MeOH/NH4OH20∶2∶1)纯化剩余物得到两种产物：淡黄色油状7-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8850)(456毫克，43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(br 2，2H)，1.48-1.54(m，1H)，1.88-1.90(m，1H)，2.59(dd，1H，J＝15，9Hz)，2.71-2.78(m，2H)，3.08(dd，1H，J＝15，6 Hz)，3.18-3.24(m，1H)，6.93(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.27(br d，1H，J＝8Hz)，8.25(brd，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.4，31.8，42.1，46.8，120.8，130.8，136.1，146.8，155.4；ES-MS m/z 149(M+H)；和淡黄色油状5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD8851)(503毫克，48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.65(m，3H)，1.78-1.81(m，1H)，1.93-2.00(m，2H)，2.79-2.89(m，2H)，3.90-3.92(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.67(br d，1H，J＝8Hz)，8.32(br d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.2，29.5，32.3，33.4，49.1，121.2，135.7，136.0，147.5，156.7.ES-MS m/z 149(M+H)。
实施例13
AMD8869：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(100毫克，0.67毫摩尔)、N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基甲基)-吡啶(220毫克，0.67毫摩尔)和NaBH(OAc)3(286毫克，1.3毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)反应18小时，在标准处理和用径向层析在硅胶(2毫米板，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)上纯化粗中间物后，得到所需的无色油状还原性氨化产物(274毫克，89％)。
用通用方法D：将上述油(65毫克，0.14毫摩尔)转化成对应的氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态AMD8869(38毫克，36％)。1H NMR(D2O)δ2.13-2.15(m，2H)，2.22-2.27(m，1H)，2.29-2.32(m，1H)，3.17-3.35(m，2H)，4.38-4.56(m，4H)，4.62(s，2H)，4.93(br s，1H)，7.59(br s，5H)，7.85-7.94(m，3H)，8.35(t，1H，J＝7Hz)，8.60(d，1H，J＝8Hz)，8.72-8.74(m，1H)；13C NMR(D2O)δ18.6，26.2，29.4，51.3，51.7，53.9，56.8，127.9，129.6，129.7，133.4，133.9，134.6，134.8，145.0，147.1，148.7，149.7，150.5，157.6.ES-MS m/z 359(M+H).Anal.Calcd.forC23H26N4·4.4HBr·1.4H2O：C，37.35；H，4.52；N，7.57；Br，47.53.实测值：C，37.43；H，4.53；N，7.31；Br，47.40。
实施例14
AMD8876：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(275毫克，0.60毫摩尔)、咪唑-2-甲醛(115毫克，1.2毫摩尔)和NaBH(OAc)3(380毫克，1.8毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)和乙酸(0.5毫升)中反应48小时，然后标准处理，用径向层析在硅胶(2毫米板，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)上纯化粗中间物得到所需的淡黄色油状还原性氨化产物(182毫克，57％)。
用通用方法D：将上述油(182毫克，0.34毫摩尔)转化成对应的氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD8876(157毫克，49％)。1H NMR(D2O)δ1.93-2.10(m，2H)，2.23-2.36(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，3.77-3.87(m，2H)，4.10(d，1H，J＝16Hz)，4.27(d，1H，J＝16Hz)，4.41(br s，3H)，4.69(br s，2H)，7.15(s，2H)，7.42(br s，4H)，7.95(t，1H，J＝6Hz)，8.03-8.11(m，2H)，8.53-8.57(m，2H)，8.78-8.81(d，1H，J＝4Hz)，9.13(d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(D2O)δ22.2，23.1，30.3，49.8，50.6，54.1，58.2，63.0，121.7，127.5，130.0，130.3，132.0，132.7，133.2，141.6，142.2，142.6，147.8，148.1，148.3，148.8，149.0，157.0.ES-MS m/z 439(M+H).C27H30N6·5.6HBr·2.3H2O的分析计算值：C，34.75；H，4.34；N，9.01；Br，47.95.实测值：C，35.09；H，4.40；N，8.62；Br，47.72。
实施例15
AMD8751：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(174毫克，0.38毫摩尔)的无水MeOH(5毫升)溶液中加入2-咪唑甲醛(75毫克，0.78毫摩尔)和氰基硼氢化钠(55毫克，0.88毫摩尔)，搅拌混合物40小时。真空浓缩反应混合物，在CH2Cl2(30毫升)和1N氢氧化钠(30毫升)之间分配。用CH2Cl2(2×20毫升)洗涤水层，用盐水(30毫升)洗涤合并的有机抽提层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5)上柱层析纯化粗产物得到澄清油状咪唑衍生物(48毫克，24％)。
在上述中间物(48毫克，0.089毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入三氟乙酸(1毫升)，室温搅拌混合物1.5小时。真空浓缩反应混合物，用柱层析在硅胶(CH2Cl2/MeOH，85∶15)上纯化粗油，得到澄清油状游离胺(38毫克，97％)。用通用方法D转化成氢溴酸盐，得到米色固体AMD8751(37毫克，45％)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.88(br m，1H)，2.22-2.29(br m，2H)，2.35-2.39(br m，1H)，3.01-3.02(br s，2H)，3.84(s，2H)，4.29(d，1H，J＝15.9Hz)，4.31(s，2H)，4.42(d，1H，J＝15.9Hz)，4.50(s，2H)，4.60-4.63(m，1H)，7.21(s，2H)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6.3Hz)，8.20-8.24(br m，1H)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝5.4Hz)，8.71(d，1H，J＝4.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47(2碳)，27.79，49.02，49.30，51.12，55.89，61.55，119.31(2碳)，125.93，126.29，126.41，130.10，130.71(4碳)，138.56，139.51，140.71，142.77，145.22，147.34，148.06，148.23，151.09.ES-MS m/z 439(M+H)。C27H30N6·4.5HBr·4.0H2O·1.3CH3CO2H的分析计算值：C，37.31；H，5.05；N，8.82；Br，37.74.实测值：C，37.31；H，4.75；N，8.90；Br，37.80
实施例16
AMD8777：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[(2-氨基-3-苯基)丙基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
根据Smith，G.A.等，Org.Syth.1984，63，136-139的方法制备
在L-苯并氨醇(358毫克，2.37毫摩尔)的含水THF(5毫升)溶液中加入二羧酸二叔丁酯(715毫克，3.28毫摩尔)。搅拌混合物16小时然后真空浓缩。用柱层析在硅胶(己烷/EtOAc，3∶1)上纯化粗产物，得到N-Boc-保护的醇(590毫克，99％)，它是白色固体：1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H)，2.45(br s，1H)，2.84(d，2H，J＝6.0Hz)，3.52-3.58(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.85-3.88(br m，1H)，4.76(br s，1H)，7.20-7.34(m，5H)。
通用方法F：用Dess-Martin高碘烷(Periodinane)氧化
在搅拌好的N-Boc-L-苯丙氨醇(258毫克，1.03毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中一步加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘唑(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin高碘烷)(525毫克，1.24毫摩尔)，搅拌混合物20分钟。用二乙醚(30毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和饱和硫代硫酸钠(10毫升)稀释反应混合物，搅拌30分钟。然后用水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释混合物，分离层。用盐水(25毫升)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩N-Boc-L-苯丙氨醛。这在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法A：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(250毫克，0.46毫摩尔)、粗N-Boc L-苯丙氨醛和氰基硼氢化钠反应过夜，得到相应的黄色油状还原性氨化产物(非对映体的混合物)。用通用方法C和D：中间物与苯硫酚反应得到游离碱(60毫克，两步后22％)的黄色油。转化成对应的氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态AMD8777(73毫克，91％)(非对映体的混合物)。1H NMR(D2O)两种非对映异构体δ1.61-1.73(br m，1H)，1.94-2.22(m，3H)，2.65-2.81(m)和2.88-2.92(m)和2.97-3.16(m)和3.64(br s)和3.74-3.80(m)(总计9H)，4.31-4.37(m)和4.32(s)和4.36(s)(总计3H)，4.49(s)和4.54(s)(总计2H)，7.14(d，J＝8.5Hz)和7.26-7.42(m)(总计9H)，7.67-7.71(m)和7.75-7.81(m)和8.20(d，J＝9.7Hz)和8.25(d，J＝8.5Hz)和8.36(d，J＝6.0Hz)和8.54(d，J＝6.0Hz)和8.69(br s)(总计7H)；13C NMR(D2O)两种非对映异构体δ19.33，20.18，20.48，20.54，27.89，36.86，37.04，49.00，51.08，51.24，51.34，52.17，53.00，54.83，55.02，57.58，58.27，62.69，125.60，125.73，126.67，126.73，128.03，128.10，129.54，129.62，129.75，130.12，130.27，130.94，135.73，139.22，139.32，139.38，139.63，140.40，140.91，143.48，143.66，146.69，146.81，147.75，151.14，151.73.ES-MS m/z492(M+H).C32H37N5·4.0HBr·3.7H2O的分析计算值：C，43.58；H，5.53；N，7.94；Br，36.24.实测值：C，43.65；H，5.23；N，7.86；Br，36.03。
实施例17
AMD8763：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-4-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法A：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(215毫克，0.47毫摩尔)，4(5)-咪唑甲醛(105毫克，1.09毫摩尔)和氰基硼氢化钠反应过夜，得到对应的澄清泡沫状还原性氨化产物(145毫克，59％)。
用通用方法C和D：上述中间物(145毫克，0.28毫摩尔)得到白色固体AMD8763(170毫克，68％)。1H NMR(D2O)δ1.72-1.78(br m，1H)，2.07-2.18(br m，2H)，2.27-2.32(br m，1H)，2.91(br d，2H，J＝4.8Hz)，3.78(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(d，1H，J＝13.8Hz)，4.00(d，1H，J＝14.7Hz)，4.08(d，1H，J＝14.7Hz)，4.35(s，2H)，4.35-4.42(m，1H)，4.63(s，2H)，7.35(s，4H)，7.43(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.1，7.8Hz)，7.96(dd，1H，J＝6.9，6.6Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，8.46-8.51(m，2H)，8.60(s，1H)，8.78(d，1H，J＝5.3Hz).13C NMR(D2O)δ19.76，20.49，27.66，46.78，47.80，51.61，54.57，59.34，118.33，125.48，127.78，128.10，129.55，130.64和130.69(总计5碳)，134.27，139.25，139.54，140.15，144.72，146.01，146.50，147.44，151.97.ES-MS m/z 439(M+H).C27H30N6·4.5HBr·2.4H2O·0.7CH3CO2H的分析计算值：C，38.42；H，4.78；N，9.46；Br，40.49.实测值：C，38.30；H，4.78；N，9.40；Br，40.51。
实施例18
AMD8771：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-喹啉基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法A：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(130毫克，0.28毫摩尔)和2-喹啉基甲醛(95毫克，0.61毫摩尔)及氰基硼氢化钠反应过夜，得到对应的橙色泡沫状还原性氨化产物(60毫克，36％)。
用通用方法D：将上述中间物(60毫克，0.28毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到粗产物。然后将固体重新溶于无水MeOH(1毫升)，用二乙醚沉淀。用乙醚(3×20毫升)倾注洗涤固体。减压蒸发除去痕量溶剂，然后真空干燥，得到橙色固态AMD8771(71毫克，79％)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.92(br m，1H)，2.19-2.34(m，2H)，2.47-2.51(br m，1H)，3.02(br s，2H)，3.73(s，2H)，3.81(d，1H，J＝13.2Hz)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，4.18(s，2H)，4.54(d，1H，J＝16.8Hz)，4.72(d，1H，J＝16.8Hz)，4.75-4.79(m，与HOD重叠，1H)，6.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.0Hz)，7.69-7.79(m，2H)，7.87-7.95(m，2H)，8.03-8.11(m，3H)，8.18(t，1H，J＝8.0Hz)，8.37(d，1H，J＝8.0Hz)，8.66(d，1H，J＝5.0Hz)，8.75(d，1H，J＝6.0Hz)，8.83(d，1H，J＝8.3Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，20.79，27.96，48.87，50.32，56.69，56.83，62.87，119.83，122.45，126.06，126.36，126.49，128.07，129.52，129.83，130.17，130.47(2碳)，130.95(2碳)，135.45，137.25，139.02，139.77，141.17，142.98，147.08，147.45，147.89，148.18，150.83，157.51.ES-MS m/z 500(M+H).C33H33N5·4.0HBr·3.1H2O的分析计算值：C，45.10；H，4.89；N，7.93；Br，36.25.实测值：C，45.08；H，4.95；N，7.97；Br，36.36。
实施例19
AMD8778：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-(2-萘酰基)氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-2-(2-萘酰基)乙醇胺
在搅拌好的2-萘甲酸(665毫克，3.87毫摩尔)和乙醇胺(0.24毫升，3.87毫摩尔)的无水CH2Cl2(10毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(2毫升，11.5毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水化物(680毫克，5.04毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(1.00克，5.22毫摩尔)，室温搅拌混合物18小时。用CH2Cl2(25毫升)和盐水(30毫升)稀释反应混合物，分离水层，用CH2Cl2(2×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空蒸发得到白色固态粗产物。在硅胶(EtOAc)上柱层析纯化固体得到白色固态标题化合物(660毫克，79％)。1H NMR(CDCl3)δ2.71(br s，1H)，3.70(q，2H，J＝6.0Hz)，3.89(q，2H，J＝6.0Hz)，6.82(br s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.84-7.90(m，4H)，8.31(s，1H)。
用通用方法F：然后用Dess-Martin方法和Dess-Martin高碘烷(535毫克，1.26毫摩尔)氧化上述醇(200毫克，0.93毫摩尔)，得到对应的醛，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法A：使上述醛与N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(224毫克，0.41毫摩尔)和氰基硼氢化钠反应，在纯化后得到对应的橙色油状还原性氮化产物。
用通用方法C和D：用苯硫酚与油反应得到淡橙色油状游离碱(63毫克，2步后得到28％)，然后将其转化为氢溴酸盐，得到淡黄色固态AMD8778(93毫克，89％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.79-1.84(br m，1H)，2.11-2.22(br m，2H)，2.53-2.58(br m，1H)，2.88-2.97(br m，2H)，3.17(t，1H，J＝10.8Hz)，3.35-3.58(m，3H)，4.22-4.40(br m，4H)，4.50-4.66(m，1H)，4.65(s，2H)，7.32(br m，1H)，7.59-7.70(m，4H)，7.75-7.82(m，5H)，7.91(d，1H，J＝8.0Hz)，7.98-8.09(m，4H)，8.30(td，1H，J＝8.0，1.0Hz)，8.48(br s，1H)，8.78(d，1H，J＝5.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ14.44，20.58，27.42，36.73，50.82，53.65，54.60，61.14，65.92，124.00，124.55，125.60，125.74，127.22，127.94，128.38，128.38，128.53，128.62，129.19，130.51，131.21(2碳)，131.37(2碳)，132.38，132.96，135.56，136.48，141.89，141.95，145.30，146.96，148.98，149.84，171.26.ES-MS m/z556(M+H).C36H37N5O·3.6HBr·3.8H2O的分析计算值：C，47.23；H，5.31；N，7.65；Br，31.42.实测值：C，47.18；H，5.10；N，7.53；Br，31.47。
实施例20
AMD8781：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺)(低极性非对映体的氢溴酸盐)的制备
N-乙酰基-L-苯丙氨醛：
在搅拌好的L-苯丙氨醛(228毫克，1.51毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入乙酸酐(0.15毫摩尔，1.59毫摩尔)，搅拌混合物16小时。用EtOAc(10毫升)稀释反应混合物，用1N HCl(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)和盐水(15毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶上柱层析纯化剩余物，得到白色固态N-乙酰化的醇(220毫克，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.87(d，2H，J＝6.0Hz)，3.17(br s，1H)，3.56-3.68(m，2H)，4.13-4.21(m，1H)，5.97(brd，1H，J＝6.0Hz)，7.20-7.34(m，5H)。然后根据通用Dess-Martin方法氧化醇，不经进一步纯化使用粗醛。
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(268毫克，0.58毫摩尔)和粗N-乙酰基-L-苯丙氨醛反应得到所需的产物(196毫克，53％)，它是非对映体的混合物。分离非对映体，用硅胶(CH2Cl2/MeOH 96∶4)柱层析，然后用制备级薄层层析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)分离纯化非对映体，得到低极性非对映体(73毫克)和高极性非对映体(50毫克)，分别是澄清的油。
用通用方法D：将低极性非对映体(73毫克，0.12毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8781(84毫克，85％)。1H NMR(D2O)：低极性非对映异构体：δ1.64-1.69(br m，1H)，1.83(br s，3H)，1.94-2.24(m，3H)，2.67-2.74(m，1H)，2.79-2.84(br m，3H)，2.92-3.00(m，1H)，3.40(d，1H，J＝13.8Hz)，4.02-4.13(br m，1H)，4.38-4.42(br s，5H)，4.56(s，2H)，7.23-7.37(m，5H)，7.45-7.55(br m，5H)，7.76-7.82(m，1H)，7.84(d，2H，J＝8.0Hz)，8.28(t，1H，J＝8.0)，8.49(br d，1H，J＝2.0Hz)，8.70(d，1H，J＝4.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，20.46，22.21，27.44，37.47，48.46，49.26，51.40，54.74，55.60，61.44，125.11，127.23，127.37，127.56，129.33(2碳)，129.55(2碳)，131.22(2碳)，131.44(2碳)，131.57，134.44，137.26，137.40，141.80，144.74，145.01，145.75，146.88，149.53，175.66.ES-MS m/z 534(M+H).C34H39N5O·3.8HBr·2.9H2O的分析计算值：C，45.71；H，5.48；N，7.84；Br，33.99.实测值：C，45.74；H，5.52；N，7.71；Br，34.06。
实施例21
AMD8782：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(高极性非对映体的氢溴酸盐)的制备
用通用方法D：将上述高极性非对映体(50毫克，0.08毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态AMD8782(37毫克，55％)。1H NMR(D2O)：高极性非对映异构体：δ1.65-1.69(br m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，1.87(s，3H)，2.02-2.08(br m，1H)，2.26-2.29(br m，1H)，2.56-2.71(m，2H)，2.72-2.82(br m，2H)，3.17-3.22(br m，2H)，3.77-3.83(m，1H)，4.10(s，2H)，4.36-4.44(m，1H)，4.43(s，2H)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，7.01(d，2H，J＝7.0Hz)，7.16-7.27(m，3H)，7.49(s，4H)，7.49-7.52(m，1H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93-8.01(m，2H)，8.44-8.49(m，2H)，8.76(d，1H，J＝5.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.41，20.67，22.28，27.38，38.53，47.93，51.20，51.52，56.42，56.51，56.79，125.31，127.37，127.60，127.84，129.17(2碳)，129.47(2碳)，131.10和131.22(总计5碳)，137.41，137.35，137.49，143.07，143.54，145.11，145.97，146.31，149.93，175.01.ES-MS m/z 534(M+H).C34H39N5O·3.8HBr·2.7H2O的分析计算值：C，45.89；H，5.46；N，7.87；Br，34.12.实测值：C，45.95；H，5.56；N，7.70；Br，34.01。
实施例22
AMD8788：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-((2-萘基甲基)氨基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在3-氨基-1-丙醇(0.43毫升，5.56毫摩尔)和2-萘甲醛(787毫克，5.05毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(460毫克，7.3毫摩尔)，搅拌混合物17小时。然后搅拌得到的粗黄色油和二羧酸二叔丁酯(1.20克，5.60毫摩尔)的含水THF(40毫升)溶液1小时。处理后，在硅胶上(己烷/EtOAc，3∶1)柱层析纯化剩余物，得到澄清油状的3-[N-叔丁氧基羰基[N-(2-萘基甲基)]氨基]丙醇(1.50克，2步后60％)：1H NMR(CDCl3)δ1.49(br s，9H)，1.65(br s，1H)，3.46-3.49(brm，2H)，3.58-3.63(br m，2H)，3.75-3.78(m，1H)，4.55(s，2H)，7.37(br d，1H，J＝8.4Hz)，7.47-7.50(m，2H)，7.64(s，1H)，7.79-7.84(m，3H)。
用通用方法F：在CH2Cl2(5毫升)中，用Dess Martin高碘烷(370毫克，0.87毫摩尔)氧化醇(230毫克，0.73毫摩尔)20分钟，得到粗醇，在下一步中不经进一步纯化使用。
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(260毫克，0.57毫摩尔)和上述粗萘醛的MeOH(15毫升)的溶液中加入氰基硼氢化钠(62毫克，0.98毫摩尔)，搅拌混合物16小时。处理后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化粗材料得到所需的无色油状中间物(230毫克，53％)。
用通用方法D：将上述油(125毫克，0.17毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，用甲醇/乙醚重新沉淀形成的固体，得到米色固态AMD8788(126毫克，83％)。1H NMR(D2O)δ1.58-1.63(br m，1H)，1.81-2.04(br m，4H)，2.13-2.22(brm，1H)，2.71-2.75(br m，2H)，2.84-3.11(br m，4H)，3.89(d，1H，J＝13.2Hz)，3.99(d，1H，J＝13.2Hz)，4.22-4.27(m，1H)，4.31(s，2H)，4.36(s，2H)，4.61(s，2H)，7.36-7.51(m，8H)，7.75-8.02(m，7H)，8.31(d，1H，J＝5.0Hz)，8.45(dd，1H，J＝12.0，7.0Hz)，8.75(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32(2碳)，23.31，27.35，44.34，47.69，48.78，51.15，51.58，55.10，60.32，125.04，126.91，127.55，127.86(2碳)，128.21(2碳)，128.40，129.56，130.19，130.87，131.05(2碳)，131.33(2碳)，133.10，133.46，135.48，137.50，143.06，143.32，144.55，145.79，146.72，146.90，150.08.ES-MS m/z 556(M+H).C37H41N5·4.8HBr·2.2H2O的分析计算值：C，45.17；H，5.14；N，7.12；Br，38.99.实测值：C，45.16；H，5.25；N，6.87；Br，39.16。
实施例23
AMD8733和AMD8734：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(S)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在N-Boc-L-脯氨醛((S)-N-BOC-吡咯烷甲醇)(402毫克，2.0毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入TPAP(70毫克，0.2毫摩尔)、NMO(351毫克，3.0毫摩尔)和4A分子筛(1克)。然后室温搅拌混合物1小时。将材料滤过硅藻土后，浓缩混合物，在硅胶(10％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化剩余物，得到对应的醛(320毫克，80％)。
然后将上述N-BOC-脯氨醛(320毫克，1.6毫摩尔)溶于甲醇(12毫克)，在其中加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(360毫克，0.80毫摩尔)。室温搅拌反应混合物1小时，然后加入氰基硼氢化钠(113毫克，1.8毫摩尔)(见通用方法A)。处理后，在硅胶上(5％甲醇的二氯甲烷溶液)柱层析纯化粗中间物，分别得到80毫克(16％)和64毫克(13％)，两种非对映体产物。
用通用方法D：将两种非对映体产物转化成对应的氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，分别得到62毫克AMD8733和41毫克AMD8734。
AMD8733：1H NMR(D2O)δ1.61-1.67(m，2H)，1.94-2.29(m，6H)，2，85(br s，2H)，3.06(d，2H，J＝6.6Hz)，3.32(t，2H，J＝7.2Hz)，3.80(br s，2H)，3.80(m，1H)，4.26(s，2H)，4.33(dd，1H，J＝9.0，3.6Hz)，4.43(s，2H)，7.33(m，4H)，7.67(m，3H)，8.13(m，2H)，8.34(d，1H，J＝4.8Hz)，8.78(d，1H，J＝4.3Hz)；13C NMR(D2O)δ19.83，20.79，23.31，27.78，28.52，45.65，49.43，51.05，53.94，56.01，58.99，61.20，125.37，126.00，126.17，130.11，130.70，130.79，136.36，139.07，138.33，140.14，142.27，147.41，147.52，151.62.ES-MS m/z 442(M+H).C28H35N5·4.6HBr·4.8H2O·1.0AcOH的分析计算值：C，37.52；H，5.58；N，7.29；Br，38.27.实测值：C，37.19；H，5.26；N，7.30；Br，38.39。
AMD8734：1H NMR(D2O)δ1.61(dd，1H，J＝12.9，8.4Hz)，1.67(m，1H)，1.94(qi，2H，J＝7.4Hz)，2.03(m，2H)，2.09(m，2H)，2.29(m，1H)，2.75(dd，1H，J＝14.7，10.2Hz)，2.92(m，1H)，3.07(m，1H)，3.18(m，1H)，3.23(dd，1H，7.5，3.9Hz)，3.69(m，2H)，3.83(m，1H)，4.33(s，2H)，4.41(m，1H)，4.57(s，2H)，7.41(br s，4H)，7.79(m，3H)，8.25(m，2H)，8.50(d，1H，4.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(D2O)δ14.50，19.36，20.48，20.79，22.32，27.67，27.84，45.12，48.80，51.34，51.85，54.94，58.16，58.90，125.62，126.86，130.22，130.90，139.34，139.54，140.69，144.02，146.41，147.48，147.67，151.87.ES-MS m/z 442(M+H).C28H35N5·4.8HBr·3.6H2O·1.0AcOH的分析计算值：C，37.73；H，5.38；N，7.33.实测值：C，37.89；H，5.41；N，7.36。
实施例24
AMD8756：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(R)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用和上述方法类似的方式，(R)-吡咯烷基甲醇得到两种非对映产物，分别是111毫克和58毫克。然后将极性较低的非对映体(111毫克)转化为对应的氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护得到AMD8756(81毫克)。1H NMR(D2O)δ1.61-1.67(m，2H)，1.94-2.29(m，6H)，2，85(br s，2H)，3.06(d，2H，J＝6.6Hz)，3.32(t，2H，J＝7.2Hz)，3.80(br s，2H)，3.80(m，1H)，4.26(s，2H)，4.33(dd，1H，J＝9.0，3.6Hz)，4.43(s，2H)，7.33(m，4H)，7.67(m，3H)，8.13(m，2H)，8.34(d，1H，J＝4.8Hz)，8.78(d，1H，J＝4.3Hz)；13C NMR(D2O)δ19.94，20.63，23.30，27.86，28.62，45.80，48.62，51.42，54.04，56.05，59.12，61.08，125.47，127.15，127.24，129.96，130.83，130.93，139.19，139.49，140.20，144.72，146.06，147.13，147.51，151.62.ES-MS m/z 442(M+H).C28H35N5·3.9HBr·4.2H2O的分析计算值：C，40.38；H，5.72；N，8.41；Br，37.42.实测值：C，40.38；H，5.53；N，8.17；Br，37.55。
实施例25
AMD8799：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-吡唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法A：3-吡唑甲醛(85毫克，0.88毫摩尔)和N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(320毫克，0.589毫摩尔)和氰基硼氢化钠(55毫克，0.883毫摩尔)反应，然后在硅胶上(5％甲醇的二氯甲烷溶液)柱层析纯化粗材料，得到所需产物(166毫克，45％)。
用通用方法C和D：使上述中间物和苯硫酚(0.17毫升，1.67毫摩尔)及碳酸钾(290毫克，2.09毫摩尔)在乙腈(10毫升)中反应。处理后，在硅胶(10％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化粗材料，得到所需产物的游离碱(108毫克，59％)。转化成氢溴酸盐得到AMD8799(88毫克)。1H NMR(D2O)δ1.72(m，1H)，2.11(m，2H)，2.31(m，1H)，2.62(s，1H)，2.86(s，2H)，3.30，3.63(s，总计1H)，4.00(s，2H)，4.10(d，1H，J＝15.3Hz)，4.20(d，1H，J＝15.3Hz)，4.29(s，2H)，4.34(m，1H)，4.55(s，2H)，6.56(br s，1H)，7.26(s，4H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(m，3H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(dd，1H，J＝8.4，5.3Hz)，8.56(d，1H，J＝5.8Hz)，8.81(d，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(D2O)δ20.10，27.59，48.05，48.65，51.47，55.34，60.11，107.27，125.36，126.97，130.97，133.61，138.99，141.33，144.51，146.20，147.32，150.96.ES-MS m/z 439(M+H).C27H30N6·5.3HBr·1.3H2O·1.4HOAc的分析计算值：C，36.46；H，4.69；N，8.98；Br，45.26.实测值：C，36.57；H，5.00；N，9.13；Br，45.11
实施例26
AMD8728：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.229克，0.420毫摩尔)的无水甲醇(4.2毫升，浓度～0.1M)溶液中室温下一步加入吡咯-2-甲醛(0.0960克，1.00毫摩尔，～2当量)的固体。一旦醛溶解(～5分钟)，一步加入NaBH3CN(0.106克，1.68亳摩尔，～4当量)，室温搅拌得到的溶液115小时。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(40毫升)和1.0NaOH(10毫升)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。在硅胶(2毫克板，洗脱液25∶1 CH2Cl2-MeOH)上径向层析纯化粗材料，得到所需的白色固体中间物(0.178克，68％)。
在搅拌好的上述固体(0.178克，0.286毫摩尔)的无水CH3CN(5.5毫升，浓度～0.05M)溶液中室温下加入苯硫酚(0.15毫升，1.461毫摩尔，～5当量)，然后加入粉末状K2CO3(0.331克，2.40毫摩尔，～8当量)。室温拌搅得到的亮黄色溶液1小时。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升)和水(1毫升)。分离相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。在硅胶(20∶1 CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗材料，得到黄色油状AMD8728(0.085克，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(m，1H)，1.84-2.14(m，3H)，2.40(br s，1H，NH)，2.64-2.72(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，3.58(d，1H，J＝14.1Hz)，3.66(s，2H)，3.77(d，1H，J＝14.1Hz)，3.80(s，2H)，3.91(s，2H)，4.02(m，1H)，5.20(br s，1H)，6.09(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)，7.07(dd，1H，J＝12.3，4.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝6.0，4.8Hz)，7.25-7.41(m，6H)，7.62(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，8.53(m，2H)，10.78(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.21，24.06，29.48，47.33，53.69，54.11，54.89，59.21，105.98，107.78，117.16，122.14，122.35，122.79，128.55(2碳)，129.14(2碳)，131.21，134.84，136.86，137.25，138.91，139.44，147.37，149.68，158.62，160.15.ES-MSm/z 438(M+H).C28H31N5·0.8CH3OH的分析计算值：C，74.68；H，7.44；N，15.12.实测值：C，74.93；H，7.33；N，15.12。
实施例27
AMD8836：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.280克，0.610毫摩尔)的无水甲醇(6毫升)溶液中在室温下加入噻吩-2-甲醛(0.25毫升，2.67毫摩尔)，然后加入NaBH3CN(0.081克，1.30毫摩尔)，在室温下搅拌得到的溶液。1日后，加入额外量的NaBH3CN(0.083克，1.31毫摩尔)，室温再搅拌溶液3日。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(30毫升)和水(10毫升)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。在硅胶(2毫米板，40∶1CH2Cl2-MeOH)上径向层析纯化粗材料，得到0.173克所需的黄色油状胺。
用通用方法D：将上述油转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态AMD8836(0.225克)。1H NMR(D2O)δ1.60-1.76(m，1H)，2.04-2.16(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.82-2.85(m，2H)，4.09(d，1H J＝13.5Hz)，4.16(d，1H J＝13.5Hz)，4.29(d，1H J＝14.4Hz)，4.39(d，1H J＝14.4Hz)，4.39(s，2H)，4.46(dd，1HJ＝7.8，5.7Hz)，4.61(s，2H)，6.99(dd，1H J＝3.6，4.8Hz)，7.16(d，1H J＝3.0Hz)，7.41-7.52(m，6H)，7.87-7.92(m，2H)，7.97(d，1H J＝8.1Hz)，8.39-8.44(m，2H)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.29，20.43，27.49，48.27，50.14，51.48，54.64，59.65，124.97，127.31，127.47，127.93，128.24，130.27，130.72，130.91(2碳)，131.18(2碳)，136.31，136.65，138.00，142.77，143.56，145.29，145.52，146.75，150.92；ES-MSm/z 455(M+H).C28H30N4S·4.0HBr·1.9H2O的分析计算值：C，41.39；H，4.69；N，6.90；Br，39.34；S，3.95.实测值：C，41.45；H，4.72；N，6.90；Br，39.30；S，3.87。
实施例28
AMD8841：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，78-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.295克，0.643毫摩尔)的无水甲醇(6.5毫升)溶液中室温下加入噻唑-2-甲醛(0.33毫升，3.76毫摩尔)，然后加入NaBH3CN(0.131克，2.09毫摩尔)，室温搅拌得到的溶液。2日后，加入额外量NaBH3CN(0.134克，2.10毫摩尔)，室温再搅拌溶液4日。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升)和水(10毫升)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水相。干燥合并的有机相(Na2SO4)并浓缩。在硅胶(2毫米板，40∶1 CH2Cl2-MeOH，含有1％NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.164克黄色油状的受保护的胺。
用通用方法D：将上述油转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态AMD8841(0.178克)。1H NMR(D2O)δ1.71-1.79(m，1H)，2.08-2.19(m，2H)，2.29-2.35(m，1H)，2.92-2.95(m，2H)，3.91(s，2H)，4.31(s，2H)，4.37(d，1H J＝16.5Hz)，4.43-4，58(m，4H)，7.37(d，2H J＝8.1Hz)，7.43(d，2H J＝8.1Hz)，7.74-7.89(m，5H)，8.22-8.32(m，2H)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)，8.71(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.38，20.52，27.75，48.69，51.32，51.99，55.52，59.93，123.57，125.78，126.91，126.97，130.16，130.76(2碳)，130.97(2碳)，136.70，138.74，139.68，140.66，144.22，146.28，147.37，147.73，151.26，173.19.ES-MS m/z 456(M+H).C27H29N5S·3.9HBr·1.9H2O的分析计算值：C，40.27；H，4.59；N，8.70；Br，38.69；S，3.98.实测值：C，40.40；H，4.59；N，8.43；Br，38.53；S，3.92。
实施例29
AMD8821：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备。
在搅拌好的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.206克，0.449毫摩尔)的无水甲醇(10毫升)溶液中，在室温下加入糠醛(0.19毫升，2.29毫摩尔)，然后加入NaBH3CN(0.070克，1.11毫摩尔)，室温搅拌得到的溶液过夜。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升)和1.0M NaOH水溶液(10毫升)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。在硅胶上(25∶1 CH2Cl2-MeOH)柱层析纯化粗材料得到0.103克黄色油状受保护的胺。
用通用方法D：将上述油转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到紫色固态AMD8821(0.086克)。1H NMR(D2O)δ1.67-1.78(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.83(br d，2H，J＝5.7Hz)，4.11-4.24(m，4H)，4.38(s，2H)，4.44(dd，1H，J＝10.5，6.0Hz)，4.58(s，2H)，6.30(br s，1H)，6.46(d，1H，J＝3.3Hz)，7.40-7.55(m，6H)，7.81-7.91(m，3H)，8.34(br t，1H，J＝8.1Hz)，8.41(br d，1H，J＝4.8Hz)，8.72(br d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.27，20.51，27.45，47.90，48.73，51.35，55.29，60.21，111.34，112.65，124.70，126.85，126.90，130.87(3碳)，131.16(2碳)，136.11，137.50，142.80，143.15，144.10，144.52，146.31，147.44，147.69，150.91.ES-MS m/z 439(M+H).C28H30N4O·3.9HBr·3.1H2O的分析计算值：C，41.52；H，4.99；N，6.92；Br，38.47.实测值：C，41.55；H，4.88；N，6.73；Br，38.42。
实施例30
AMD8742：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法A：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(143毫克，0.32毫摩尔)、N-(叔丁氧基羰基)-N-苄基氨基乙醛(150毫克，0.60毫摩尔)和氰基硼氢化钠(50毫克，0.79毫摩尔)在MeOH(3毫升)中反应。蒸发溶剂，在硅胶(30∶70，EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状中间物(110毫克，51％)。
用通用方法D：将上述中间物(110毫克，0.16毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8742(96毫克)。1H NMR(CD3OD)δ1.79-1.89(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2.96-2.99(m，3H)，3.07-3.16(m，1H)，3.25-3.47(m，2H)，3.79(d，1H，J＝12.3Hz)，3.85(d，1H，J＝12.3Hz)，4.22(s，2H)，4.32-4.35(b，2H)，4.37-4.44(b，3H)，7.41-7.44(m，3H)，7.55-7.59(b，5H)，7.67-7.70(m 3H)，7.86(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.98-8.00(m，1H)，8.31-8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.70-8.72(b，1H)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(CD3OD)δ21.26，21.97，29.11，46.88，50.78(b)，52.31，52.73，56.37，60.40，126.36(b)，126.94，130.64，131.15，131.82，132.17，132.59，140.58，141.48，141.60，141.65(b)，148.71，149.23(b)，151.29(b)，153.39.ES-MS m/z 492.4(M+H).C32H37N5·4.0HBr·3.0H2O的分析计算值：C，44.21；H，5.45；N，8.06；Br，36.76.实测值：C，44.33；H，5.54；N，7.95；Br，36.89。
实施例31
AMD8743：N-(2-吡啶基甲基)-N’(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法A：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(179毫克，0.39毫摩尔)，N-Boc-氨基乙醛(120毫克，0.75毫摩尔)和氰基硼氢化钠(55毫克，0.88毫摩尔)在MeOH(3毫升)中反应。蒸发溶剂，并在硅胶(1.5×20厘米，30∶70 EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状中间物(200毫克，85％)。
用通用方法D：将上述中间物(200毫克，0.33毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8743(150毫克)。1H NMR(CD3OD)δ1.81-1.87(m，1H)，2.02-2.21(m，2H)，2.33-2.37(m，1H)，2.87-3.17(m，5H)，3.23-3.28(m，1H)，3.78-3.83(d，1H，J＝13.5Hz)，3.87-3.92(d，1H，J＝13.5Hz)，4.42(s，2H)，4.42-4.44(m，1H)，4.60-4.63(m，2H)，7.57(d，2H，J＝7.8Hz)，7.70(d，2H，J＝7.8)，7.85-7.98(m，3H)，8.33(dd，2H，J＝1.2，8.1Hz)，8.79-8.81(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ19.24，20.00，27.18，37.29，50.66，54.34，58.34，124.95，125.82(b)，129.50，130.17，130.37，138.71，139.66，145.00(b)，146.72，151.44；ES-MS m/z 402.3(M+H)；C25H31N5·4.3HBr·2.6H2O的分析计算值：C，37.71；H，5.13；N，8.79；Br，43.15.实测值：C，37.80；H，5.03；N，8.61；Br，43.11。
实施例32
AND8753：N-(2-吡啶基甲基)-N’-3-吡咯烷基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基就)-1，4-苯二甲胺(195毫克，0.43毫摩尔)和N-Boc-3-吡咯烷酮(91毫克，0.49毫摩尔)的甲醇(3毫升)溶液中在室温下加入原甲酸三甲酯(2毫升)和3滴乙酸。室温下搅拌该混合物30分钟，加入氰基硼氢化钠(130毫克，2.09毫摩尔)。在室温下再搅拌18个小时，然后浓缩反应混合物。将剩余物溶于乙酸乙酯(300毫升)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。在硅胶(1.5×20厘米，50∶50EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到所要的产物(120毫克，45％)，它是非对映体的混合物。
用通用方法D：将上述中间物(120毫克，0.19毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到作为非对映异构体混合物的AMD8753(45毫克)。1HNMR(D2O)δ1.73-1.83(m，1H)，2.13-2.21(m，2H)，2.28-2.49(m，3H)，2.91(b，2H)，3.26-3.69(m，4H)，3.83-4.02(m，3H)，4.33(s，2H)，4.33-4.54(m，1H)，4.64(s，2H)，7.38(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝7.8)，7.67-7.70(b，1H)，7.79-7.84(b，2H)，8.15-8.18(b，1H)，8.25-8.28(b，1H)，8.37-8.39(b，1H)，8.72-8.74(b，1H)；
13C NMR(D2O)δ20.76，21.96，27.58，28.77，44.80，45.18，46.72(b)，47.79，49.08，50.34，50.60，51.28，58.11，58.61，61.00(b)，125.37，126.60，129.95，130.67，138.97，139.79，139.99，144.20(b)，146.98(b)，147.36，152.48；ES-MS m/z 428.20(M+H)；C27H33N5·3.8HBr·2H2O·0.4C2H4O2的分析计算值：C，42.00；H，5.37；N，8.81；Br，38.19.实测值：C，42.10；H，5.47；N，8.76；Br，37.97。
实施例33
AMD8754：N-(2-吡啶基甲基)-N’-4-哌啶基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(215毫克，0.47毫摩尔)，N-Boc-4-哌啶酮(188毫克，0.94毫摩尔)和氰基硼氢化钠(119毫克，1.89毫摩尔)在甲醇(3毫升)、原甲酸三甲酯(2毫升)及3滴乙酸的混合物中反应，然后蒸发溶剂，在硅胶(1.5×20厘米，50∶50 EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物得到所需的黄色油状中间物(205毫克，67％)。
用通用方法D：将上述中间物(205毫克，0.32毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8754(120毫克)。1H NMR(D2O)δ1.85-1.88(m，1H)，1.92-2.05(m，2H)，2.08-2.26(m，2H)，2.30-2.34(m，2H)，2.50(d，1H，J＝13.8Hz)，2.91-2.93(m，2H)，3.06(t，2H，J＝12.3Hz)，3.23(t，1H，J＝11.4Hz)，3.58(t，2H，J＝14.9Hz)，3.97(d，1H，J＝13.8Hz)，4.03(d，1H，J＝13.8Hz)，4.32(s，2H)，4.44-4.47(m 3H)，7.38(d，2H，J＝7.8Hz)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz)，7.62-7.72(m，3H)，8.10(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12-8.16(m，1H)，8.39(d，1H，J＝5.4Hz)，8.68(m，1H)；13CNMR(D2O)δ20.97，24.08，27.01，27.48，28.13，44.42，49.71，50.32，51.08，57.31，57.72，125.22，125.92，130.03，130.63，130.72，139.27，139.49，139.66，142.50，146.61，147.50，153.20；ES-MS m/z 442.2(M+H)；C28H35N5·3.8HBr·3.8H2O的分析计算值：C，42.06；H，5.60；N，8.76；Br，37.98.实测值：C，42.20；H，5.57；N，8.59；Br，37.76
实施例34
AMD8784：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(苯基)氨基]乙基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(174毫克，0.38毫摩尔)、2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-苯基]乙醛(165毫克，0.66毫摩尔)和氰基硼氢化钠(70毫克，1.11毫摩尔)在MeOH(4毫升)中反应，然后蒸发溶剂并在硅胶(1.5×20厘米，30∶70 EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到所需的黄色油状产物(220毫克，86％)。
用通用方法D：将上述中间物(220毫克，0.32毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8784(120毫克)。1H NMR(D2O)δ1.73-1.83(m，1H)，2.00-2.16(m，2H)，2.30-2.34(m，1H)，2.91-3.04(m，3H)，3.16-3.24(m，1H)，3.51-3.59(m，2H)，3.78(d，1H，J＝13.5Hz)，3.85(d，1H，J＝13.5Hz)，4.32(s，2H)，4.39(s，2H)，4.39-4.44(m，1H)，7.16(d，2H，J＝6.9Hz)，7.36-7.44(m，7H)，7.63-7.71(m，3H)，8.09-8.17(m，2H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)，8.64(d，1H，J＝6.0Hz)；13CNMR(D2O)δ20.11，20.44，27.65，47.49，48.20，49.48，51.14，54.71，59.89，121.59，125.54，126.00，126.15，128.88，130.10，130.70，130.91，135.96，138.46，139.89，140.24，142.17，146.60，147.65，148.55，151.37；ES-MS m/z 478.3(M+H)；C31H35N5·3.4HBr·2.8H2O的分析计算值：C，46.36；H，5.52；N，8.72；Br，33.82.实测值：C，46.15；H，5.30；N，8.55；Br，34.11。
通用方法G：用原甲酸三甲酯还原性氨化
在搅拌好的胺(1当量)的无水甲醇(浓度～0.1M)溶液中，在室温下加入羰基化合物(1.4当量)、原甲酸三甲酯(甲醇的一半体积)和催化量的乙酸。当羰基化合物溶解(～30分钟)，一步加入NaBH3CN(3.9当量)，室温搅拌得到的溶液指定的时间。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升/毫摩尔胺)和NaHCO3(10毫升/毫摩尔胺)溶液。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。层析纯化粗材料。
通用方法H：内酰胺形成
在搅拌好的羰基化合物(1当量)的无水甲苯(浓度～0.3M)溶液中在室温下加入酰胺(2-3当量)、Amberlyst15(50％羰基化合物重量)和4分子筛。将得到的溶液加热回流指定时间。过滤混合物，用甲苯(6毫升/毫摩尔羰基化合物)洗涤树脂。加热合并的溶液到60℃，在剩余物中加入1％NaHCO3(12毫升/毫摩尔羰基化合物)溶液。分离相，干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。用层析纯化粗材料。
通用方法I：2-[(2-硝基苯磺酰氨基)甲基]吡啶和苄基溴化物的烷基化反应
在搅拌好的溴化物(1当量)的无水MeCN(浓度～0.1M)溶液中，在室温下加入2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡啶(1-1.2当量)、K2CO3(2当量)。60℃在氮气下搅拌得到的溶液指定时间。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(100毫升/毫摩尔酰胺)。溶液滤过硅藻土，真空浓缩。层析纯化粗材料。
实施例35
AMD8759：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法G：使7-甲氧基-2-萘满酮(60毫克，0.34毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(100毫克，0.24毫摩尔)和NaBH3CN(59毫克，0.94毫摩尔)在MeOH(3毫升)、原甲酸三甲酯(1.7毫升)和乙酸(3滴)中反应3.5小时。处理后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上层析纯化粗材料，得到所需的黄色泡沫状产物(71毫克，52％)。
用通用方法D：将上述泡沫(65毫克，0.11毫摩尔)与苯硫酚(35微升，0.34毫摩尔)和K2CO3(78毫克，0.57毫摩尔)在DMF(1.1毫升)中反应。在硅胶(1毫米板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23∶1∶1)上径向层析纯化粗产物，得到黄色油状的AMD8759(25毫克，57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.68(m，1H)，1.95(s，2H)，2.05-2.09(m，1H)，2.64-2.83(m，3H)，2.96-3.05(m，2H)，3.77(s，3H)，3.83(s，2H)，3.89(s，2H)，3.92(s，2H)，6.62(s，1H)，6.67-6.70(m，1H)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16-7.18(m，1H)，7.26-7.32(m，4H)，7.61-7.64(m，1H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.49，30.11，37.36，51.24，53.07，53.62，54.89，55.65，112.53，114.27，122.31，122.73，128.61(2碳)，128.78(2碳)，129.89，136.79(2碳)，139.27，139.63，149.71(2碳)，157.97，160.17.ES-MS m/z 388(M+H).Anal.Calcd.forC25H29N3O·0.4H2O：C，76.07；H，7.61；N，10.65.实测值：C，76.09；H，7.62；N，10.55。
实施例36
AMD8762：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺)的制备
用通用方法G：6-甲氧基-2-萘满酮(112毫克，0.63毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(186毫克，0.45毫摩尔)和NaBH3CN(110毫克，1.76毫摩尔)，在MeOH(5毫升)、原甲酸三甲酯(2.8毫升)和乙酸(5滴)的混合物中反应3.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上层析粗材料得到所要的黄色泡沫状产物(102毫克，40％)。
用通用方法C：使上述中间物(102毫克，0.18毫摩尔)与苯硫酚(54微升，0.53毫摩尔)和K2CO3(122毫克，0.89毫摩尔)在DMF(1.7毫升)中反应，在硅胶上(1毫米盘，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)径向层析纯化粗材料，得到黄色油状AMD8762(51毫克，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.67(m，1H)，1.83(s，2H)，2.04-2.08(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.79-3.00(m，4H)，3.78(s，3H)，3.83(s，2H)，3.89(s，2H)，3.92(s，2H)，6.62(s，1H)，6.63-6.67(m，2H)，6.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15-7.17(m，1H)，7.32(s，3H)，7.61-7.63(m，1H)，8.56(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ28.25，29.47，35.90，50.86，52.92，53.22，54.49，55.22，112.03，113.25，121.89，122.32，127.37，128.19(2碳)，128.36(2碳)，130.15，136.38，137.34，138.84，139.33，149.30，157.66，159.79.ES-MS m/z 388(M+H).C25H29N3O·0.4H2O的分析计算值：C，76.07；H，7.61；N，10.65.实测值：C，76.14；H，7.55；N，10.64。
实施例37
AMD8770：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法G：1-甲基-2-四氢萘酮(109毫克，0.68毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(200毫克，0.48毫摩尔)和NaBH3CN(118毫克，1.87毫摩尔)在MeOH(5毫升)、原甲酸三甲酯(2.8毫升)和乙酸(5滴)的混合物中反应48.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗材料得到所要的黄色泡沫状产物(41毫克，15％)。
用通用方法C：使上述中间物(65毫克，0.12毫摩尔)与苯硫酚(36微升，0.35毫摩尔)和K2CO3(81毫克，0.59毫摩尔)在DMF(1.2毫升)中反应。在硅胶上(1毫米盘，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23∶1∶1)径向层析纯化粗材料，得到黄色油状AMD8770(25亳克，57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，3H，J＝7.2Hz)，1.30(d，1H，J＝6.6Hz)，179-1.86(m，3H)，2.84-2.90(m，2H)，2.99-3.06(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)，3.84(s，4H)，3.91(s，2H)，7.09-7.18(m，6H)，7.26-7.33(m，4H)，7.63-7.64(m，1H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ17.30，24.77，29.05，36.82，51.16，53.66，54.91，56.00，122.35，122.77，126.06，126.20，128.63(2碳)，128.79(2碳)，129.18，129.85，135.96，136.83，139.23，139.82，142.28，149.74，160.19.ES-MS m/z 372(M+H).C25H29N3·0.4H2O的分析计算值：C，79.28；H，7.93；N，11.09.实测值：C，79.42，H，7.99；N，10.70。
实施例38
AMD8790：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(7-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺
用通用方法H：使7-甲氧基-2-四氢萘酮(300毫克，1.71毫摩尔)和α-溴-对甲苯酰胺(732毫克，3.42毫摩尔)在含有Amberlyst15(150毫克)和4分子筛(600毫克)的甲苯(8毫升)中反应24小时。在硅胶(CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料并重结晶(EtOAc)得到所需的黄色晶状产物(90毫克，14％)。
用通用方法I：使上述中间物(90毫克，0.24毫摩尔)与2-[2-硝基苯磺酰氨基)甲基]吡啶(85毫克，0.29毫摩尔)和K2CO3(66毫克，0.48毫摩尔)在MeCN(3毫升)中反应24小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH 99∶1)上柱层析纯化粗材料得到所需的黄色泡沫状产物(85毫克，61％)。
用通用方法C：使泡沫(65毫克，0.12毫摩尔)与苯硫酚(45微升，0.44毫摩尔)和K2CO3(100毫克，0.73毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中反应，然后在硅胶上(1毫米盘，CH2Cl2/MeOH 24∶1)径向层析纯化粗材料得到黄色油状AMD8790(31毫克，53％)。1H NMR(CD3OD)δ2.57(t，2H，J＝7.9Hz)，2.81(t，2H，J＝6.5Hz)，3.74(s，3H)，3.85(s，2H)，3.85(s，2H)，6.60(s，1H)，6.61-6.62(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13(s，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.78-7.85(m，3H)，8.50(br s，1H)；
13C NMR(CDCl3)δ28.47，28.66，53.89，54.96，56.04，112.45，113.03，114.54，124.23(2碳)，124.58(2碳)，127.02，129.21(2碳)，130.04(2碳)，135.51，137.54，138.62，139.15，145.08，150.26，160.40，169.12.ES-MS m/z 400(M+H).C25H25N3O2·0.5H2O的分析计算值：C，73.51；H，6.42；N，10.29.实测值：C，73.48，H，6.42；N，9.89。
实施例39
AMD8805：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺的制备
用通用方法H：使6-甲氧基-2-四氢萘酮(300毫克，1.71毫摩尔)和α-溴-对甲苯酰胺(1.1克，5.11毫摩尔)在含有Amberlyst15(150毫克)和4分子筛(1克)的甲苯(15毫升)中反应24小时。在硅胶(CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料得到所需的黄色晶状产物(237毫克，38％)。
用通用方法I：使上述中间物(237毫克，0.64毫摩尔)与2-[(2-硝基苯磺酰氨基)甲基]吡啶(186毫克，0.64毫摩尔)和K2CO3(177毫克，1.28毫摩尔)在MeCN(6.6毫升)中反应24小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷7∶3)上柱层析纯化粗材料得到所需的黄色泡沫状产物(310毫克，83％)。
用通用方法C：使泡沫(310毫克，0.53毫摩尔)与苯硫酚(163微升，1.59毫摩尔)和K2CO3(366毫克，2.65毫摩尔)在DMF(5.3毫升)中反应。然后在硅胶上(1毫米盘，CH2Cl2/MeOH 24∶1)径向层析纯化粗材料得到黄色油状AMD8805(170毫克，81％)。1H NMR(CD3OD)δ2.58(t，2H，J＝8.0Hz)，2.88(t，2H，J＝8.0Hz)，3.77(s，3H)，3.87(s，2H)，3.90(s，2H)，6.68-6.70(m，1H)，6.70(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.48-7.50(m，3H)，7.83-7.86(m，3H)，8.50(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ28.47，28.66，48.87，50.91，54.54，120.31，125.88，126.28，126.41(2碳)，127.57，128.29，129.45(2碳)，130.80(2碳)，131.74(2碳)，131.92，132.10，134.36，142.97，147.00，147.86，169.12.ES-MS m/z 400(M+H).C25H25N3O2·0.6H2O的分析计算值：C，73.18；H，6.44；N，10.24.实测值：C，73.33，H，6.41；N，10.27。
实施例40
AMD8902：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法G：7-甲氧基-2-四氢萘酮(299毫克，1.70毫摩尔)和N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(500毫克，1.21毫摩尔)，与NaBH3CN(296毫克，4.72毫摩尔)在MeOH(15毫升)、原甲酸三甲酯(8.5毫升)和乙酸(15滴)的混合物中反应3.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗材料得到所要的黄色泡沫状产物(520毫克，75％)。
上述中间物以相似方式与2-咪唑-甲醛反应，通过与苯硫酚(35微升，0.34毫摩尔)和K2CO3(78毫克，0.57毫摩尔)在DMF(1.1毫升)中反应，使对应的咪唑中间物(65毫克，0.11毫摩尔)去除保护(通用方法C)。在硅胶(1毫米板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状AMD8902(25毫克，57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.68(m，1H)，1.95(s，2H)，2.05-2.09(m，1H)，2.64-2.83(m，3H)，2.96-3.05(m，2H)，3.77(s，3H)，3.83(s，2H)，3.89(s，2H)，3.92(s，2H)，6.62(s，1H)，6.67-6.70(m，1H)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16-7.18(m，1H)，7.26-7.32(m，4H)，7.61-7.64(m，1H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.49，30.11，37.36，51.24，53.07，53.62，54.89，55.65，112.53，114.27，122.31，122.73，128.61(2碳)，128.78(2碳)，129.89，136.79(2碳)，139.27，139.63，149.71(2碳)，157.97，160.17.ES-MS m/z 388(M+H).C25H29N3O·0.4H2O的分析计算值：C，76.07；H，7.61；N，10.65.实测值：C，76.09；H，7.62；N，10.55。
实施例41
AMD8863：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
根据Manitto，P；Speranza，G.；Monti，D.；Fontana，G.和Panosetti，E.(Tetrahedron Lett.1995，51，11531-11546)的方法：从7-甲氧基-1-四氢萘酮制备了8-羟基-2-四氢萘酮
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使8-羟基-2-四氢萘酮(110毫克，0.68毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(280毫克，0.68毫摩尔)和NaBH(OAc)3(287毫克，1.4毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)和乙酸(0.2毫升)的混合物中反应18小时，在处理后，得到～400毫克(定量产率)的黄色泡沫状标题化合物。
用通用方法C：使上述粗产物(100毫克，0.18毫摩尔)和苯硫酚(46微升，0.45毫摩尔)和K2CO3(75毫克，0.54毫摩尔)在DMF(2毫升)中反应。然后在硅胶上(1毫米盘，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)径向层析纯化粗材料得到白色固态AMD8863(35毫克，52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.66(m，1H)，2.01-2.05(m，1H)，2.38(dd，1H，J＝16，9Hz)，2.77-3.08(m，4H)，3.82(s，2H)，3.91(s，2H)，3.93(s，2H)，6.47(d，1H，J＝8Hz)，6.60(d，1H，J＝8Hz)，6.89(t，1H，J＝8Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.29(br s，4H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.66(dt，1H，J＝8，1Hz)，8.56(br d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，29.4，30.4，50.9，52.9，53.1，53.9，111.8，119.8，122.2，122.8，125.9，128.3，128.5，136.8，137.7，138.3，139.2，148.9，154.8，159.3；ES-MS m/z374(M+H).C24H27N3O·0.3H2O：C，76.19的分析计算值；H，7.34；N，11.11.实测值：C，76.21；H，7.24；N，10.96。
实施例42
AMD8886：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺(400毫克，0.72毫摩尔)、咪唑-2-甲醛(138毫克，1.4毫摩尔)和NaBH(OAc)3(457毫克，2.2毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)和乙酸(0.5毫升)混合物中反应48小时。在硅胶(4毫米板，CHCl3/MeOH/NH4OH20∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到所需的黄色/绿色泡沫状中间物(175毫克，41％)。
用通用方法C：使上述中间物(175毫克，0.28毫摩尔)和与苯硫酚(71微升，0.68毫摩尔)和K2CO3(114毫克，0.81毫摩尔)在DMF(3毫升)中反应。在硅胶上(1毫米盘，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)径向层析纯化粗材料得到白色泡沫状AMD8886(53毫克，43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.76(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.53-2.66(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.96-3.07(m，2H)，3.48(s，2H)，3.70(br s，2H)，3.79-3.82(m，3H)，3.84-3.95(m，3H)，6.53-6.62(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8Hz)，6.93(s，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.24-7.33(m，6H)，7.64(dt，1H，J＝8，2Hz)，8.55(br d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ25.0，25.9，30.0，47.3，53.1，54.1，54.2，56.4，111.9，119.3，122.1，122.6，123.4，126.0，128.4，128.7，136.6，137.5，138.5，138.7，147.9，149.1，155.6，159.3.ES-MS m/z 454(M+H).C28H31N5O·0.9H2O的分析计算值：C，71.59；H，7.04；N，14.91.实测值：C，71.58；H，6.76；N，14.70。
实施例43
AMD8889：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
根据Nixon，J.A.；Pioch，R.P.；Schaus，J.M.；和Titus，R.D.(EP-A-0 343-830，Eli Lilly和Company)的方法：从邻氟苯基乙酸制备了8-氟-2-四氢萘酮
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使8-氟-2-四氢萘酮(159毫克，0.97毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(400毫克，0.97毫摩尔)和NaBH(OAc)3(411毫克，1.9毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)和乙酸(0.2毫升)的混合物中反应18小时，然后在硅胶(CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)上柱层析纯化粗材料得到黄色泡沫状标题化合物(500毫克，92％)。
用通用方法C：使上述中间物(130毫克，0.23毫摩尔)与苯硫酚(60微升，0.58毫摩尔)和K2CO3(96毫克，0.70毫摩尔)在DMF(2毫升)中反应。在硅胶上(1毫米盘，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)径向层析纯化粗材料得到白色泡沫状AMD8889(46毫克，43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.71(m，1H)，1.72-1.95(br s，2H)，2.00-2.09(m，1H)，2.48(dd，1H，J＝17，9Hz)，2.73-3.00(m，3H)，3.11(dd，1H，J＝17，5Hz)，3.83(s，2H)，3.90(s，2H)，3.92(s，2H)，6.79-6.88(m，2H)，7.02-7.07(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.29-7.39(m，5H)，7.63(dt，1H，J＝15，2)，8.55-8.57(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.6，28.9，29.2，50.7，51.8，53.1，54.4，111.8(d，2JC-F＝22Hz)，121.8，122.3，122.7，123.9，126.4(d，3JC-F＝9Hz)，128.1，128.3，136.3，139.0(d，2JC-F＝22Hz)，149.2，159.7，161.0(d，JC-F＝244Hz).ES-MS m/z 376(M+H).C24H26N3F·0.1H2O的分析计算值：C，76.40；H，7.00；N，11.14.实测值：C，76.35；H，7.02；N，11.14
实施例44
AMD8895：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺(450毫克，0.81毫摩尔)、咪唑-2-甲醛(155毫克，1.6毫摩尔)和NaBH(OAc)3(512毫克，2.4毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)和乙酸(1.0毫升)的混合物中反应72小时，然后在硅胶(CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)上柱层析纯化粗材料得到400毫克(～80％回收率)起始材料和产物1∶1的黄色泡沫状混合物。
用通用方法C：使上述混合物(370毫克，～0.58毫摩尔)与苯硫酚(150微升，1.5毫摩尔)和K2CO3(240毫克，1.7毫摩尔)在DMF(3毫升)中反应。在硅胶上(1毫米盘，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶1∶1)径向层析纯化粗材料得到白色泡沫状AMD8895(57毫克，22％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.72(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.64-2.80(m，2H)，2.88-3.05(m，3H)，3.76(d，1H，J＝14Hz)，3.79(d，1H，J＝14Hz)，3.81(s，2H)，3.86(s，2H)，3.92(s，2H)，6.77-6.84(m，2H)，6.94(s，2H)，7.02-7.07(m，1H)，7.15(dd，1H，J＝7，6Hz)，7.27-7.31(m，6H)，7.63(dt，1H，J＝8，2Hz)，8.55(br d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ24.3，25.2，29.6，47.8，53.1，54.3，54.5，55.4，111.8(d，2JC-F＝22Hz)，121.9，122.3，123.3，123.5，123.9，126.5(d，3JC-F＝9Hz)，128.4，128.5，136.4，138.2，138.7，138.9(d，2JC-F＝25Hz)，147.4，149.3，159.6，161.0(d，2JC-F＝244Hz).ES-MS m/z 456(M+H).C28H30N5F·0.3H2O的分析计算值：C，72.95；H，6.69；N，15.19.实测值：C，72.99；H，6.86；N，15.06。
实施例45
AMD8852：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用I.A.Cliffe等Tetrahedron letters 1991，32，6789-6792的方法制备7-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基
N-(2-硝基苯磺酰基)N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使7-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(72毫克，0.47毫摩尔)与nosyl保护的Trevor醛(200毫克，0.49毫摩尔)和NaBH(OAc)3(206毫克，0.98毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中反应18小时，处理后，得到绿色泡沫状粗产物(260毫克，98％产率)。在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法C：使上述粗产物(100毫克，～0.18毫摩尔)与苯硫酚(47微升，0.45毫摩尔)和K2CO3(77毫克，0.54毫摩尔)在DMF(2毫升)中反应。在硅胶上(1毫米盘，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)径向层析纯化粗材料得到AMD8852对应的游离碱(55毫克，77％)。用通用方法D：将游离碱转化成氢溴酸盐，得到白色固态AMD8852(94毫克，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(m，1H)，1.98(br s，2H)，2.02-2.07(m，1H)，2.73-2.85(m，3H)，3.06-3.09(m，1H)，3.21(dd，1H，J＝18，6Hz)，3.81(s，2H)，3.88(s，2H)，3.90(s，2H)，7.01(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.13(dd，1H，J＝7，5Hz)，7.26-7.35(m，6H)，7.61(dt，1H，J＝8，2Hz)，8.33-8.34(m，1H)，8.53(br d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.4，28.7，39.6，50.7，52.1，53.1，54.4，121.0，121.8，122.3，128.1，128.3，131.4，136.2，136.3，138.8，139.0，147.0，149.2，155.6，159.6.ES-MS m/z359(M+H).C23H26N4·4.1HBr·0.6H2O·0.7C2H4O2：C，39.44；H，4.62；N，7.51；Br，44.01.实测值：C，39.46；H，4.80；N，7.46；Br，44.03。
实施例46
AMD8858：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)
用通用方法B：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(175毫克，0.32毫摩尔)、咪唑-2-甲醛(155毫克，1.6毫摩尔)和NaBH(OAc)3(137毫克，0.64毫摩尔)在MeOH(3毫升)中60℃反应8小时，然后在硅胶上(CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)柱层析纯化粗材料得到所需的黄/绿色泡沫状产物(169毫克，84％)。
用通用方法C：使上述中间物(169毫克，0.27毫摩尔)与苯硫酚(70微升，0.68毫摩尔)和K2CO3(113毫克，0.81毫摩尔)在DMF(3毫升)中反应。在硅胶上(1毫米盘，CHCl3/MeOH/NH4OH 20∶2∶1)径向层析纯化粗材料得到游离碱(30毫克，25％)，然后用通用方法X将其转化成氢溴酸盐，得到白色固态AMD8858(35毫克，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.70(m，1H)，2.14-2.19(M，1H)，2.26(br s，1H)，2.66-2.83(m，2H)，3.01-3.12(m，3H)，3.64(d，1H，J＝15Hz)，3.77-3.82(m，3H)，3.86(s，2H)，3.90(s，2H)，6.92(s，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.26-7.34(m，6H)，7.62(dt，1H，J＝8，2Hz)，8.31-8.33(m，1H)，8.52-8.54(m，1H)，9.68(br s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ24.2，28.1，35.7，47.8，53.1，54.2，55.5，55.7，121.1，121.9，122.3，128.4，128.5，131.4，136.3，136.4，138.2，139.1，147.0，147.3，149.2，156.1，159.6.ES-MS m/z429(M+H).C27H30N6·5.2HBr·0.2H2O的分析测量值：C，37.76；H，4.23；N，9.54；Br，46.80.实测值：C，38.02；H，4.53；N，9.20；Br，46.99。
实施例47
AMD8785：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-萘基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的3-氨基-1，2-丙二醇(1.50克，16.5毫摩尔)的无水MeOH(25毫升)溶液中加入2-萘甲醛(1.50克，9.6毫摩尔)，然后加入氰基硼氢化钠(1.02克，16.2毫摩尔)，搅拌反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物，用EtOAc(70毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠(70毫升)洗涤。用EtOAc(2×50毫升)抽提水层，然后用盐水(75毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩剩余物。在下一步中不经进一步纯化直接使用。
用二羧酸二叔丁酯(1.02克，4.68毫摩尔)处理粗胺(900毫克)的THF(20毫升)溶液1小时。在硅胶上(EtOAc/己烷，1∶1)柱层析纯化粗产物，得到BOC-萘基-衍生的二醇。1H NMR(CDCl3)δ1.49(br s，9H)，3.21-3.49(m，4H)，3.53(br m，2H)，3.72(br s，1H)，4.57-4.68(br s，2H)，7.36(br d，1H，J＝8.1Hz)，7.47-7.50(m，2H)，7.64(s，1H)，7.79-7.84(m，3H)。
在上述二醇(705毫克，2.13毫摩尔)的水/CH2Cl2(20毫升，1∶1)溶液中加入高碘酸钠(1.06克，4.96毫摩尔)，剧烈搅拌混合物3小时。用CH2Cl2(25毫升)稀释反应物，用水(25毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并真空浓缩。在下一步中不经进一步纯化使用得到的粗醛。
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(260毫克，0.57毫摩尔)和上述粗醛的MeOH(15毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(88毫克，1.4毫摩尔)，搅拌混合物16小时。处理后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4到95∶5)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状中间物(208毫克，50％)。
用通用方法D：将上述油(38毫克，0.05毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态AMD8785(37毫克，83％)。1H NMR(D2O)δ1.67-1.75(br m，1H)，1.97-2.12(br m，2H)，2.26-2.30(br m，1H)，2.87-3.04(m，4H)，3.14-3.18(brd，2H，J＝10.5Hz)，3.58(s，2H)，3.76(d，1H，J＝13.2Hz)，3.91(d，1H，J＝13.2Hz)，4.13-4.28(m，5H)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56-7.62(m，3H)，7.74(dd，1H，J＝7.0，6.0Hz)，7.82(s，1H)，7.87-7.92(m，3H)，8.04(t，1H，J＝7.5Hz)，8.20(d，1H，J＝8.0Hz)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz)；13C NMR(D2O)δ19.86，20.43，27.72，45.70，48.06，48.80，50.73，51.14，54.94，59.94，125.69，126.27，126.43，127.01，127.65，127.97，128.11，128.25，128.53，129.49，130.05，130.13，130.84(4碳)，133.10，133.51，139.12，139.70，140.49，142.93，147.03，147.65，147.77，151.65.ES-MS m/z 542(M+H).C36H39N5·4.0HBr·4.4H2O的分析测量值：C，45.77；H，5.53；N，7.41；Br，33.83.实测值：C，45.68；H，5.34；N，7.16；Br，34.03。
实施例48
AMD8820：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(异丁基氨基)乙基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的仲丁胺(1.0毫升，9.90毫摩尔)的CH2Cl2(40毫升)溶液中在室温下分三步加入三乙胺(2.8毫升，20.1毫摩尔)和固态2-硝基苯磺酰氯(2.6克，11.7毫摩尔)，搅拌反应物16小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)有机相并过滤，真空浓缩得到壬基(nosyl)保护的胺，它是绿色固体。
在搅拌好的壬基仲丁胺(850毫克，3.30毫摩尔)的无水DMF(5毫升)溶液中加入2-溴乙醇(0.40毫升，5.6毫摩尔)和粉末状碳酸钾(910毫克，6.6毫摩尔)，搅拌混合物2日。用EtOAc(50毫升)稀释反应物，用盐水(4×30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAc/己烷，1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到澄清油状羟基乙基产物(188毫克，19％)。1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝6.0Hz)，1.12(d，3H，J＝6.0Hz)，1.43-1.56(m，2H)，2.27(br s，1H)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz)，3.77-3.87(m，3H)，7.58-7.61(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，8.04-8.07(m，1H)。
用通用方法F：用Dess Martin高碘烷(600毫克，1.42毫摩尔)氧化该醇(308毫克，1.02毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液45分钟，得到粗醛，不经进一步纯化使用。
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(224毫克，0.49毫摩尔)和上述粗醛的MeOH(7毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(65毫克，1.04毫摩尔)，搅拌混合物17小时。处理后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状中间物。
用通用方法C和D：使上述中间物与苯硫酚(0.35毫升，3.4毫摩尔)和碳酸钾(555毫克，4.02毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应3小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶5∶0然后是90∶9∶1)上柱层析纯化粗中间物，得到所需的澄清油状BOC-保护的中间物(49毫克，2步后18％)。转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗固体，得到白色固态AMD8820(33毫克，60％)。1H NMR(D2O)非对映异构体的混合物δ0.85(d，J＝7.3Hz)和0.89(d，J＝7.3Hz)(总计3H)，1.19(t，3H，J＝6.7Hz)，1.41-1.52(m，1H)，1.57-1.82(m，2H)，2.02-2.17(m，2H)，2.29-2.34(m，1H)，2.92-3.22(m，7H)，3.80(s，2H)，4.36-4.42(m，1H)，4.37(s，2H)，4.56(s，2H)，7.44(s，4H)，7.75(t，1H，J＝7.0Hz)，7.80-7.89(m，2H)，8.24(d，1H，J＝8.0Hz)，8.32(td，1H，J＝8.0，1.5Hz)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz)，8.72(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)非对映异构体的混合物δ9.27，15.06，15.28，19.79，20.49，25.77，26.00，27.73，43.17，43.28，48.42，48.67，51.36，54.62，56.20，56.30，59.51，59.64，125.59，126.99，130.10，130.82，130.90，139.17，139.73，140.46，144.30，146.22，147.32，147.55，151.92.ES-MS m/z 458(M+H).C29H39N5·4.4HBr·3.8H2O的分析测量值：C，39.49；H，5.83；N，7.94.实测值：C，39.44；H，5.82；N，7.87。
实施例49
AMD8827：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备。
在搅拌好的2-吡啶甲醛(1.60毫升，16.6毫摩尔)的无水MeOH(10毫升)溶液中加入乙醇胺(1.0毫升，16.6毫摩尔)，搅拌混合物2日。真空浓缩溶液并重新溶解在无水MeOH(10毫升)中。在该溶液中加入活性炭中的钯(10％，250毫克)，在氢气下搅拌混合物20小时。将反应混合物滤过MgSO4，真空浓缩，溶于THF(20毫升)并用二羧酸二叔丁酯(3.55克，16.3毫摩尔)保护2小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化粗材料得到所需的澄清油状醇：1H NMR(CDCl3)δ1.22(br s)和1.40(br s)(总计9H)，3.58-3.62(br m，2H)，3.81-3.83(br m，2H)，4.44(s，2H)，6.82-6.84(br m)和7.20-7.25(m)和7.33(d，J＝9.0Hz)和7.68(t，J＝7.5Hz)和8.50(m，1H)(总计4H)
用通用方法F：用Dess Martin高碘烷(670毫克，1.58毫摩尔)氧化该醇(330毫克，1.31毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液45分钟，得到粗醛，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法A：在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(250毫克，0.46毫摩尔)和粗醛的MeOH(10毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(71毫克，1.13毫摩尔)，搅拌混合物16小时。处理后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)上柱层析纯化粗中间物，得到所需的黄色油状中间物。
用通用方法C和D：使上述油与苯硫酚(92微升，0.90毫摩尔)和碳酸钾(130毫克，0.94毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶5∶0然后是93∶6∶1)上柱层析纯化粗中间物，得到无色油状BOC-保护的中间物(47毫克，2步后17％)。转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗材料，得到淡橙色固态AMD8827(62毫克，84％)。1H NMR(D2O)δ1.71-1.77(br m，1H)，2.05-2.17(br m，2H)，2.27-2.32(m，1H)，2.92(br d，2H，J＝4.8Hz)，3.00-3.05(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.75(s，2H)，4.31(s，2H)，4.33-4.38(m，1H)，4.42(s，2H)，4.52(s，2H)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz)，7.67-7.75(m，3H)，7.78-7.88(m，2H)，8.18(td，1H，J＝7.0，2.0Hz)，8.22(d，1H，J＝7.0Hz)，8.33(td，1H，J＝7.0，2.0Hz)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)，8.70(d，1H，J＝4.0Hz)；13C NMR(D2O)δ19.70，20.50，27.75，46.21，48.19，48.75，49.76，51.33，54.52，59.25，125.59，126.07，126.30，126.88(2碳)，130.08，130.88(4碳)，139.20，139.52，140.48，142.52，144.01，146.41，147.37(2碳)，147.59，148.12，151.82.ES-MS m/z 493(M+H).C31H36N6·4.9HBr·3.3H2O的分析计算值：C，39.25；H，5.05；N，8.86；Br，41.28.实测值：C，39.20；H，4.95；N，8.67；Br，41.33。
实施例50
AMD8828：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的2-呋喃醛(4.0毫升，48.3毫摩尔)的无水MeOH(10毫升)溶液中加入乙醇胺(1.5毫升，24.6毫摩尔)，搅拌混合物2日。真空浓缩溶液，重新溶于无水MeOH(10毫升)。在该溶液中分三步加入氰基硼氢化钠(0.50克，13.2毫摩尔)，搅拌混合物40分钟。真空浓缩反应混合物，在EtOAc(40毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)之间分配。用EtOAc(2×30毫升)洗涤水层，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。将粗胺溶于THF(30毫升)，用二羧酸二叔丁酯(1.95克，8.94毫摩尔)保护3小时。处理后，在硅胶(己烷/EtOAc，3∶1然后是1∶1)上柱层析纯化粗中间物得到所需的澄清油状醇：1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.99(br s，1H)，3.45(br s，2H)，3.69-3.71(br m，2H)，4.41(br s，2H)，6.20(br s)和6.32(br s)和7.35(s)和7.40(s)(总计3H)。
用通用方法F：用Dess Martin高碘烷(650毫克，1.53毫摩尔)氧化该醇(280毫克，1.16毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液30分钟，得到粗醛，不经进一步纯化使用。
在N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(270毫克，0.50毫摩尔)和粗醛的MeOH(5毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(61毫克，0.97毫摩尔)，搅拌混合物17小时。处理后，在硅胶上(CH2Cl2/MeOH 96∶4)柱层析纯化粗材料得到所需的橙色油状中间物。
将上述油溶于CH2Cl2(2毫升)，用三氟乙酸(1毫升)处理，搅拌混合物30分钟。真空浓缩反应物，然后用CH2Cl2(25毫升)和饱和碳酸氢钠(水溶液25毫升)稀释。用饱和碳酸氢钠(2×25毫升)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，94∶5∶1)上柱层析纯化粗产物，得到2-硝基苯磺酰基-保护的中间物(93毫克，2步后28％)，它是黄色油。
用通用方法C和D：使上述油与苯硫酚(80微升，0.78毫摩尔)和碳酸钾(140毫克，1.01毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应3小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶5∶0然后是95∶4∶1)上柱层析纯化粗材料，得到标题化合物的游离碱(24毫克，36％)。将游离碱(20毫克，0.04毫摩尔)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗材料，得到米色固态AMD8828(31毫克，89％)。
1H NMR(D2O)δ1.71-1.81(br m，1H)，2.00-2.16(br m，2H)，2.28-2.30(m，1H)，2.92-2.94(m，3H)，3.11-3.26(m，3H)，3.72(s，2H)，4.15(s，2H)，4.32-4.46(m，1H)，4.34(s，2H)，4.53(s，2H)，6.44(s，1H)，6.52(s，1H)，7.40(s，4H)，7.53(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.0Hz)，7.78-7.86(m，2H)，8.24(d，1H，J＝7.0Hz)，8.31(t，1H，J＝8.0Hz)，8.47(d，1H，J＝6.0Hz)，8.72(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ19.73，20.50，27.77，43.34，45.18，48.13，48.67，51.37，54.56，59.45，111.53，113.41，125.64，126.95，126.98，130.10，130.82(2碳)，130.93(2碳)，139.17，139.65，140.52，144.25，144.50，145.29，146.28，147.36，147.64，151.82.ES-MS m/z 482(M+H).C30H35N5O·4.1HBr·2.0H2O的分析计算值：C，42.42；H，5.11；N，8.24；Br，38.57.实测值：C，42.32；H，4.93；N，7.97；Br，38.76。
实施例51
AMD8772：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-胍基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(三氟乙酸盐)
在N-Boc-3-氨基丙-1，2-二醇(191毫克，1.0毫摩尔)的水(10毫升)溶液中加入高碘酸钠(225毫克，1.2毫摩尔)。然后迅速搅拌混合物2小时。通过二氯甲烷抽提处理，得到粗醛，在下一步中不经进一步纯化直接使用。
用通用方法A使上述醛、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(270毫克，0.5毫摩尔)和氰基硼氢化钠(63毫克，1.0毫摩尔)在甲醇(10毫升)中反应。立即在硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化粗产物，得到所需的中间物(248毫克，72％)。然后用三氟乙酸(1毫升)在CH2Cl2(2毫升)中处理该材料1小时。蒸发溶剂得到定量产率的标题化合物的TFA盐。
AMD8772的制备
在TFA盐的THF(20毫升)溶液中加入三乙胺(0.14毫升，1.0毫摩尔)和碳酸钾(138毫克，1.0毫摩尔)。室温搅拌20分钟后，加入N’，N’-二-Boc-吡唑甲脒(155毫克，0.5毫摩尔)。室温搅拌混合物48小时。用饱和氯化铵处理反应物，并用二氯甲烷抽提。干燥合并的有机组分，浓缩，在硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化剩余物得到所需的胍(73毫克，25％)。
用通用方法C和D：使胍与苯硫酚(0.045毫升，0.440毫摩尔)和碳酸钾(73毫克，0.529毫摩尔)在乙腈(5毫升)中反应。在硅胶(10％MeOH的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化粗材料，得到标题化合物的游离碱(28毫克，50％)。转化成氢溴酸盐得到AMD8772(18毫克)。1H NMR(D2O)δ1.75(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.30(m，2H)，2.91(m，2H)，3.10(m，1H)，3.36(m，2H)，3.86(d，1H，J＝13.5Hz)，3.92(d，1H，J＝13.5Hz)，4.35(s，2H)，4.40(m，1H)，4.44(s，2H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48(d，2H，J＝7.8Hz)，7.59(m，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.5，5.7Hz)，7.71(m，1H)，8.07(d，1H，J＝7.8Hz)，8.17(t，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.7Hz)，8.65(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ20.14，20.44，27.54，36.85，39.06，49.29，49.82，51.20，54.77，59.91，125.33，126.28，130.67，130.92，137.80，139.12，141.20，142.73，145.39，147.25，148.25，151.29，162.11.ES-MS m/z 444(M+H).C26H33N7·4.3HBr·2.7H2O的分析计算值：C，37.17；H，5.12；N，11.67；Br，40.90.实测值：C，37.39；H，3.29；N，11.53；Br，40.62。
实施例52
AMD8861：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[二-[(2-甲氧基)苯基甲基]氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(见AMD8772的制备)(253毫克，0.43毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液中加入邻-茴香醛(72毫克，0.53毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(174毫克，0.82毫摩尔)，搅拌混合物6小时。用CH2Cl2(25毫升)和饱和碳酸氢钠(25毫升)稀释反应物，用CH2Cl2(2×20毫升)洗涤水层。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后是95∶4∶1）上柱层析纯化粗材料，得到澄清油状二-茴香醛还原性氨化产物(77毫克，25％)。
用通用方法C和D：使上述中间物(77毫克，0.09毫摩尔)与苯硫酚(95微升，0.91毫摩尔)和碳酸钾(95毫克，0.69毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后是95∶4∶1)上柱层析纯化粗材料，得到澄清油状的标题化合物的游离碱(45毫克，75％)。将游离碱(18毫克，0.028毫摩尔)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗材料，得到白色固态AMD8861(70毫克，91％)。1H NMR(D2O)δ1.63-1.73(br m，2H)，2.04-2.12(br m，2H)，2.45-2.53(br m，1H)，2.81-2.87(br m，3H)，3.07-3.17(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.57(d，1H，J＝13.0Hz)，3.64(d，1H，J＝13.0Hz)，3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，3.96-4.01(m，1H)，4.19(d，1H，J＝13.2Hz)，4.26(d，1H，J＝13.5Hz)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，4.45(s，2H)，6.87-7.00(m，3H)，7.07(d，1H，J＝7.0Hz)，7.21(d，2H，J＝7.0Hz)，7.33-7.37(m，1H)，7.36(br s，4H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.64-7.67(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(t，1H，J＝7.0Hz)，8.13(t，1H，J＝8.0Hz)，8.25(d，1H，J＝8.0Hz)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.24，20.27，27.56，46.02，49.23，51.19，51.42，54.73，56.23(3碳)，56.29，58.69，111.65，111.87，117.61，117.76，121.82，121.88，125.84，126.13，126.24，130.14，130.40(2碳)，130.79(2碳)，132.21，132.32，132.68(2碳)，139.28，139.38，140.35，142.52，147.35，147.73，148.32，151.64，157.94，158.10.ES-MS m/z 642(M+H).C41H47N5O2·4.2HBr·3.1H2O的分析计算值：C，47.46；H，5.58；N，6.75；Br，32.35.实测值：C，47.51；H，5.61；N，6.66；Br，32.36。
实施例53
AMD8862：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的4(5)-咪唑甲醛(682毫克，7.10毫摩尔)的无水MeOH(5毫升)悬液中加入乙醇胺(0.52毫升，8.52毫摩尔)，搅拌混合物3.5小时。在该溶液中分三步加入硼氢化钠(322毫克，8.52毫摩尔)，搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠(40毫升)稀释。在该溶液中加入二羧酸二叔丁酯(3.2克，14.0毫摩尔)，搅拌混合物16小时，形成白色沉淀。用EtOAc(2×40毫升)抽提水相，干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化粗材料，得到所需的澄清油状Boc-保护的咪唑醇。1H NMR(CDCl3)δ1.36(br s，18H)，3.39(br s，2H)，3.65-3.70(br s，2H)，4.24(s，2H)，5.84(br s)和6.30(brs)(总计1H)，7.15(s)和7.23(s)(总计1H)，7.96(s，1H)。
用通用方法F：用Dess Martin高碘烷(1.44克，3.40毫摩尔)氧化该醇(568毫克，1.67毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液1小时，不经进一步纯化使用粗醛。
用通用方法B：在N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(368毫克，0.68毫摩尔)和上述粗醛的CH2Cl2(10毫升)中加入三乙氧基硼氢化钠(204毫克，0.96毫摩尔)，搅拌混合物17小时。在硅胶上(CHCl3/MeOH 96∶4到92∶8)柱层析纯化粗产物得到所需澄清油状叔胺(277毫克，47％)。
用通用方法C和D：使油(277毫克，0.32毫摩尔)与苯硫酚(0.17毫升，1.6毫摩尔)和碳酸钾(265毫克，1.92毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应1.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后是95∶4∶1)上柱层析纯化粗材料，得到澄清油状的对应胺(123毫克，57％)。将游离胺(87毫克，0.13毫摩尔)转化成对应的氢溴酸盐，同时除去Boc基团的保护，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗材料，得到米色固态AMD8862(105毫克，87％)。1H NMR(D2O)δ1.71-1.76(br m，1H)，2.03-2.14(br m，2H)，2.29-2.31(br m，1H)，2.91(br d，2H，J＝4.8Hz)，2.98-3.05(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.30-3.41(m，2H)，3.77(s，2H)，4.35(s，2H)，4.35-4.40(m，1H)，4.41(s，2H)，4.56(s，2H)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.69(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.0Hz)，7.86(t，1H，J＝7.0Hz)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz)，8.20(d，1H，J＝8.0Hz)，8.37(t，1H，J＝8.0Hz)，8.44(d，1H，J＝6.0Hz)，8.74(d，1H，J＝5.0Hz)，8.79(s，1H)；13C NMR(D2O)δ19.77，20.52，27.71，40.68，46.07，48.39，48.61，51.48，54.54，59.33，121.64，123.20，125.56，127.27，127.42，130.00，130.88(4碳)，135.80，139.13，139.51，140.37，145.11，145.71，146.86，147.60，151.83.ES-MS m/z 482(M+H).C29H35N7·5.1HBr·2.9H2O的分析计算值：C，36.80；H，4.89；N，10.36；Br，43.05.实测值：C，36.93；H，4.66；N，10.28；Br，42.83
实施例54
AMD8887：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(333毫克，0.57毫摩尔)的无水MeOH(5毫升)溶液中加入2-咪唑甲醛(110毫升，1.14毫摩尔)，搅拌混合物17小时。在该溶液中一步加入硼氢化钠(110毫克，2.91毫摩尔)，搅拌混合物40分钟。真空浓缩反应混合物，在CH2Cl2(25毫升)和饱和碳酸氢钠(25毫升)之间分配。用CH2Cl2(2×20毫升)洗涤水层，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。将粗胺溶于THF(10毫升)中，用二羧酸二叔丁酯(1.0克，4.59毫摩尔)保护。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4然后是9∶1)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状产物(110毫克，22％)。
用通用方法C和D：在上述中间物(110毫克，0.14毫摩尔)的CH3CN(5毫升)溶液中加入苯硫酚(72微升，0.70毫摩尔)和碳酸钾(116毫克，0.84毫摩尔)。搅拌反应物20小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶5∶0然后是95∶4∶1)上柱层析纯化粗材料，得到橙色油状的胺(54毫克，65％)。将游离碱(25毫克，0.04毫摩尔)转化成氢溴酸盐，得到白色固态AMD8887(30毫克，67％)。1H NMR(D2O)δ1.73-1.80(br m，1H)，2.02-2.14(br m，2H)，2.27-2.31(br m，1H)，2.90(br d，2H，J＝5.1Hz)，2.99-3.03(m，1H)，3.06-3.23(m，1H)，3.33-3.48(m，2H)，3.77(d，1H，J＝13.2Hz)，3.84(d，1H，J＝13.5Hz)，4.33(s，2H)，4.33-4.37(m，1H)，4.54(s，2H)，4.67(s，2H)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56(s，2H)，7.70(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.5，6.6Hz)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，8.29(t，1H，J＝8.1Hz)，8.43(d，1H，J＝5.7Hz)，8.71(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ19.83，20.50，27.68，40.59，46.71，48.73(2碳)，51.38，54.53，59.41，121.56(2碳)，125.54，126.94，126.99，130.10，130.86(4碳)，135.91，139.21，139.27，140.28，144.24，146.29，147.37，147.50，151.75.ES-MS m/z 482(M+H).C29H35N7·5.1HBr·3.0H2O：C，36.73；H，4.90；N，10.34；Br，42.97.实测值：C，36.97；H，4.57；N，9.98，Br，42.78。
实施例55
AMD8816：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(苯基脲基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在氰基硼氢化钠的存在下，使Boc-氨基乙醛(1.0毫摩尔)与N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(270毫克，0.5毫摩尔)在甲醇中反应，得到N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(248毫克，72％)。然后用三氟乙酸(1毫升)的CH2Cl2(2毫升)溶液处理该物质1小时。蒸发溶剂得到定量产率的、作为TFA盐的伯胺。
然后用氢氧化钠(1.0M)水溶液处理胺TFA盐，抽提入二氯甲烷。然后干燥并浓缩游离碱，吸收入二氯甲烷，与异硫氰酸苯酯反应(0.048毫升，0.42毫摩尔)。处理后用柱层析纯化得到所需的脲(64毫克，23％)。
用通用方法C和D：使脲和苯硫醇反应得到对应的胺(41毫克，87％)，转化成氢溴酸得到AMD8816(38毫克)。1H NMR(D2O)δ：1.77(m，1H)，2.10(m，2H)，2.48(m，1H)，2.85(m，2H)，3.15-1.33(m，4H)，4.17(br s，2H)，4.39(s，2H)，4.56(s，2H)，7.11(d，1H，.J＝6.7Hz)，7.32(m，4H)，7.46(m，2H)，7.68(m，5H)，8.13(dd，1H，J＝8.1，5.8Hz)，8.41(br s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.8Hz)，8.81(d，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(D2O)δ20.33，20.70，27.35，36.14，49.10，50.88，54.54，61.69，66.46，120.93，124.38，124.86，126.38，129.76，131.33，131.40，132.01，133.00，136.43，138.40，142.88，146.31，147.11，147.98，148.96，161.32.ES-MS m/z 521(M+H).C32H36N6O·4.1HBr·1.7H2O的分析计算值：C，44.55；H，4.95；N，8.80；Br，34.32.实测值：C，44.56；H，5.04；N，8.86；Br，34.28。
实施例56
AMD8737：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[[N″-(正丁基)甲酰氨基]甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-溴-N-(正丁基)-乙酰胺
在冷却至0℃的正丁胺(0.62毫升，6.3毫摩尔)和Et3N(2毫升，14毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中滴加溴乙酰溴(0.5毫升，5.7毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液。将反应混合物温至室温搅拌30分钟。然后用CH2Cl2(15毫升)稀释混合物，用1N HCl(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)和盐水(15毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩得到暗油状粗产物。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H，J＝6.0Hz)，1.33-1.56(m，4H)，3.32(q，2H，J＝6.0Hz)，3.89(s，2H)，6.49(br s，1H)；
13C NMR(CDCl3)δ13.58，19.86，29.24，31.15，39.82，165.40。在下一步中不经进一步纯化使用。
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(188毫克，0.35毫摩尔)的无水CH3CN(5毫升)溶液中加入2-溴-N-(正丁基)-乙酰胺(170毫升，0.88毫摩尔)的CH3CN(2毫升)溶液和粉末状碳酸钾(295毫克，2.14毫摩尔)。搅拌混合物2天，然后真空浓缩，在CH2Cl2(30毫升)和水(30毫升)之间分配。用CH2Cl2(2×25毫升)洗涤水层，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)上柱层析纯化得到的粗油，得到所需的无色油状产物(89毫克，39％)。
用通用方法C和D：使上述中间物(114毫克，0.17毫摩尔)与苯硫酚(89微升，0.87毫摩尔)和碳酸钾(144毫克，1.04毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应2小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，97∶3到9∶1)上柱层析纯化粗产物，得到标题化合物的淡黄色油状游离碱(49毫克，60％)。将游离胺(49毫克，0.10毫摩尔)转化成氢溴酸盐，得到淡黄色固态AMD8737(77毫克，94％)。1H NMR(D2O)δ0.78(t，3H，J＝6.6Hz)，1.11-1.18(q，2H，J＝6.9Hz)，1.23-1.29(m，2H)，1.68-1.86(m，1H)，2.00-2.13(m，2H)，2.28-2.40(m，1H)，2.90-2.95(m，4H)，3.41(d，2H，J＝15.9Hz)，3.56(d，2H，J＝15.9Hz)，4.35(s，2H)，4.35-4.41(m，1H)，4.54(s，2H)，7.43(br s，4H)，7.68(t，1H，J＝5.7Hz)，7.78-7.86(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7.8Hz)，8.30(t，1H，J＝7.7Hz)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)，8.71(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ13.35，19.80，20.46，20.97，27.52，30.72，39.52，48.62，51.40，55.51，55.93，61.56，125.46，126.96，126.98，130.36，130.72(2碳)，131.14(2碳)，138.06，139.60，140.36，144.32，146.08，146.17，147.31，151.25，172.15.ES-MS m/z 472(M+H).C29H37N5O·4.0HBr·1.3H2O·1.3CH3CO2H的分析计算值：C，42.32；H，5.48；N，7.81；Br，35.64.实测值：C，42.38；H，5.47；N，7.84；Br，35.66
实施例57
AMD8739：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(甲酰氨基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用2-溴乙酰胺(154毫克，1.12毫摩尔)和碳酸钾(190毫克，1.38毫摩尔)处理N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(151毫克，0.28毫摩尔)的CH3CN(5毫升)溶液19小时。处理后不经进一步纯化使用粗产物。
用通用方法C和D：使上述中间物与苯硫酚(0.15毫升，1.46毫摩尔)和碳酸钾(242毫克，1.75毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应1.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5到9∶1)上柱层析纯化粗材料，得到标题化合物的无色油状游离碱(32毫克，2步后28％)。将游离胺(32毫克，0.06毫摩尔)转化成氢溴酸盐，得到AMD8739(35毫克，68％)。1H NMR(D2O)δ1.73-1.79(m，1H)，1.93-2.14(m，2H)，2.89(m，2H)，3.45(d，1H，J＝16.2Hz)，3.62(d，1H，J＝16.2Hz)，3.91(s，2H)，4.38(s，3H)，4.37-4.43(m，1H)，4.63(s，2H)，7.41(d，2H，J＝7.5Hz)，7.47(d，2H，J＝7.5Hz)，7.66(t，1H，J＝6.9Hz)，7.95(t，1H，J＝6.9Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11(d，1H，J＝7.5Hz)，8.44-8.49(m，2H)，8.77(d，1H，J＝4.9Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.90，27.51，47.80，51.64，54.63，55.45，60.88，125.43，127.74，128.02，130.27，130.79(2碳)，131.15(2碳)，138.07，139.52，140.43，144.77，146.05(2碳)，146.43，151.30，175.37.ES-MS m/z 416(M+H).C25H29N5O·4.8HBr·2.3H2O·0.6CH3CO2H的分析计算值：C，35.70；H，4.67；N，7.95；Br，43.52.实测值：C，35.74；H，4.44；N，8.02；Br，43.31。
实施例58
AMD8752：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(N″-苯基)甲酰氨基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-溴乙酰苯胺(Ronsisvalle，G.等，J.Med.Chem.1998，41，1574-1580)
在冷却至0℃的搅拌好的溴乙酰氯(1.36毫升，16.4毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中滴加苯胺(1.0毫升，11.0毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.63克，5.2毫摩尔)的无水THF(10毫升)溶液。1小时后，用水(25毫升)骤冷混合物，用CH2Cl2(2×30毫升)抽提。用饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤有机抽提物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.03(s，2H)，7.20(td，1H，J＝7.5，0.9Hz)，7.36(td，2H，J＝7.5Hz，0.9Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.5，0.9Hz)，8.17(brm，1H)。在下一步中不经进一步纯化使用粗固体。
用2-溴乙酰苯胺(185毫克，0.86毫摩尔)和碳酸钾(140毫克，1.0亳摩尔)处理N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(154毫克，0.34毫摩尔)的CH3CN(6毫升)溶液，搅拌混合物2日。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，98∶2到95∶5)上柱层析纯化粗材料得到所需的白色泡沫状产物(47毫克，24％)。
用通用方法D：将上述中间物(47毫克，0.08毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态AMD8752(57毫克，87％)。1H NMR(D2O)δ1.85-1.89(m，1H)，2.08-2.15(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.97-3.00(br s，2H)，3.55(d，1H，J＝16.2Hz)，3.73(d，1H，J＝16.2Hz)，3.92(d，1H，J＝12.6Hz)，4.01(d，1H，J＝12.6Hz)4.30(br s，4H)，4.58-4.61(m，1H)，6.99(t，1H，J＝6.6Hz)，7.17-7.25(m，4H)，7.43(d，2H，J＝7.5Hz)，7.55(d，2H，J＝7.5Hz)，7.79(t，1H，J＝6.3Hz)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(t，1H，J＝6.6Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.54(t，1H，J＝8.1Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.81(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.54，21.29，27.65，47.20，51.45，56.51，56.92，62.56，122.15(2碳)，125.73，126.06，127.96，128.25，129.43(2碳)，129.99，130.83(2碳)，131.67(2碳)，136.40，138.48，140.12(2C)，144.80，145.84，146.64，146.76，151.20，171.61.ES-MS m/z 492(M+H).C31H33N5O·4.0HBr·2.3H2O的分析计算值：C，43.46；H，4.89；N，8.17；Br，37.31.实测值：C，43.44；H，4.84；N，7.99；Br，37.31。
实施例59
AMD8765：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(羧甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(230毫克，0.50毫摩尔)和溴乙酸叔丁酯(0.15毫升，1.02毫摩尔)的CH3CN(8毫升)溶液中加入粉末状碳酸钾(220毫克，1.60毫摩尔)，搅拌混合物16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，98∶2到95∶5)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状产物(160毫克，56％)。
用通用方法D：将上述油(100毫克，0.17毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC和叔丁酯基团的保护，得到淡黄色固态AMD8765(147毫克，定量)。1H NMR(D2O)δ1.71-1.80(br m，1H)，1.92-2.12(br m，2H)，2.32-2.35(m，1H)，2.86-2.88(m，2H)，3.51(d，1H，J＝17.4Hz)，3.67(d，1H，J＝17.4Hz)，3.90(s，2H)，4.38-4.41(m，1H)，4.38(s，2H)，4.66(s，2H)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66(dd，1H，J＝6.8，5.7Hz)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.10(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11(d，1H，J＝7.2Hz)，8.48(d，1H，J＝5.1Hz)，8.56(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.79(dd，1H，J＝4.8，0.9Hz)；13C NMR(D2O)δ20.51，20.97，27.43，47.33，51.75，53.29，55.21，60.36，125.47，128.15，128.55，130.01，130.81(2碳)，131.08(2碳)，138.47，139.57，140.02，144.04，145.46，146.36，147.49，151.59，175.40.ES-MS m/z417(M+H).C25H28N4O2·4.1HBr·1.3H2O·1.2CH3CO2H的分析计算值：C，39.00；H，4.72；N，6.64；Br，38.83.实测值：C，39.14；H，4.62；N，6.68；Br，38.54
实施例60
AMD8715：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(苯基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.220克，0.390毫摩尔)的CH3CN(8毫升)溶液中在室温下加入粉末状K2CO3(0.153克，1.11毫摩尔)，然后加入过量的苄基溴(0.20毫升，1.68毫摩尔)。18小时后，浓缩反应混合物，在CH2Cl2(10毫升)和水(5毫升)之间分配剩余物。分离相并用CH2Cl2(2×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)并浓缩合并的有机抽提物。径向层析(2毫米板，20∶1CH2Cl2-CH3OH)纯化粗材料，得到所需的白色固态产物(0.106克，44％)。
在搅拌好的上述中间物(0.106克，0.173毫摩尔)的无水CH3CN(3.5毫升，浓度～0.05M)的溶液中在室温下加入纯苯硫酚(0.10毫升，0.974毫摩尔，～5当量)，然后加入粉末状K2CO3(0.140克，1.01毫摩尔，～5-10当量)。在室温下搅拌得到的亮黄色溶液过夜。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升)和水(1毫升)。分离相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。在硅胶(15∶1CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗材料，得到标题化合物的黄色油状游离碱(0.052克，66％)。
在游离碱(0.052克，0.115毫摩尔)的少量1，4-二噁烷(～0.5毫升)的溶液中滴加HBr饱和的二噁烷。加入乙醚(15毫升)沉淀白色固体，使其降到烧瓶底部，倒出上清液。用乙醚(3×15毫升)倾注洗涤固体，真空除去剩余的痕量溶剂。在真空炉(40℃@0.1托)中干燥固体，得到白色粉末状AMD8715(0.071克)。1H NMR(D2O)δ1.64-1.82(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.47-2.54(m，1H)，2.83(br s，2H)，4.29(s，2H)，4.33(s，2H)，4.40(s，2H)，4.52-4.59(m，3H)，7.41-7.54(m，10H)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.84(t，1H，J＝6.5Hz)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(t，1H，J＝7.5Hz)，8.46(d，1H，J＝4.5Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.40，20.56，27.41，48.48，51.37，54.93，55.67，60.99，124.91，127.17，127.27，129.66(2碳)，129.91，130.50(2碳)，131.13(2碳)，131.34(2碳)，131.46，132.28，134.21，136.84，141.53，144.87，144.98，145.84，146.99，149.63.ES-MS m/z 449(M+H).C30H32N4·4.0HBr·2.1H2O·1.4二噁烷的分析计算值：C，45.81；H，5.55；N，6.00；Br，34.24.实测值：C，45.68；H，5.47；N，6.00；Br，34.54
实施例61
AMD8907：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.425克，0.78毫摩尔)的无水DMF(7.5毫升)溶液中加入二-异丙基乙基胺(0.15毫升，2.80毫摩尔)，然后加入氯甲基苯并咪唑(0.129毫升，0.77毫摩尔)。得到的溶液加热到80℃24小时，然后冷却至室温。浓缩混合物，在CH2Cl2(40毫升)和盐水(10毫升)之间分配剩余物。分离相并用CH2Cl2(2×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)并浓缩合并的有机抽提物。在硅胶(20∶1CH2Cl2-CH3OH，含有1％ NH4OH)上柱层析纯化粗材料，然后在硅胶(2毫米板，20∶1CH2Cl2-CH3OH，含有1％NH4OH)上径向层析，提供了所需的黄色固态叔胺(0.169克，31％)。
用通用方法C和D：用苯硫酚噻吩(0.15毫升，1.46毫摩尔)和K2CO3(0.354克，2.56毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中处理黄色固体。在硅胶(2毫米板，50∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到标题化合物的黄色油状游离碱(0.061克)。将油转化成氢溴酸盐，得到白色固态AMD8907(0.079克)。
1H NMR(D2O)δ1.93-1.98(m，1H)，2.19-2.31(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.20(br s，2H)，3.77-3.88(m，4H)，4.16(s，2H)，4，44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.04(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.37(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.54(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(dd，1H，J＝6.3，6.9Hz)，7.91(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.20(t，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.97，27.87，48.88，50.22，50.44，56.71，63.26，113.92，126.15，126.43，126.52，126.65，130.04，130.22，130.47，130.92，138.23，139.70，141.05，142.99，147.15，147.95，148.32，150.80，151.79.ES-MS m/z 489(M+H).C31H32N6·4.0HBr·2.0H2O的分析计算值：C，43.89 H，4.75；N，9.91；Br，37.68.实测值：C，44.08；H，4.79；N，9.71；Br，37.53。
实施例62
AMD8927：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在4，5-二甲基亚苯基-1，2-二胺(680毫克，5毫摩尔)的4N HCl(12毫升)溶液中加入氯乙酸(940毫克，10毫摩尔)。然后加热溶液回流17小时，冷却至室温。然后缓慢加入固态碳酸钠，一边搅拌，直到溶液pH约9.0，此时形成米色沉淀。然后用水(10毫升)稀释水相，用乙酸乙酯重复抽提。然后干燥合并的有机组分，浓缩，在硅胶(10％MeOH的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化剩余物，得到所需的2-(氯甲基)-5，6-二甲基苯并咪唑(530毫克，54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59(br s，1H)，2.31(s，6H)，4.83(s，2H)，7.42(s，2H)。
以上述方法类似的形式：使2-(氯甲基)-5，6-二甲基苯并咪唑(195毫克，1.0毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(543毫克，1.0毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.26毫升，1.5毫摩尔)在DMF(8毫升)中反应，在处理后得到粗材料，在硅胶(10％MeOH的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化粗材料，得到所需的5，6-二甲基苯并咪唑衍生物(280毫克，38％)。
用通用方法C和D：用苯硫酚(0.230毫升，2.25毫摩尔)和碳酸钾(414毫克，3.00毫摩尔)在乙腈(8毫升)中与上述中间物反应。在硅胶(85％CH2Cl2，10％MeOH和5％NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到标题化合物的游离碱(181毫克)。将游离碱转化成氢溴酸盐，得到淡黄色固态AMD8927(205毫克)。1H NMR(D2O)δ1.89(br m，1H)，2.21(s，6H)，2.27-2.41(m，4H)，3.03(br s，2H)，3.52(dd，1H，J＝14.9，7.2Hz)，3.76(s，2H)，3.80(m，2H)，4.06(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.56(d，1H，J＝16.5Hz)，7.04(d，2H，J＝7.5Hz)，7.3 1(d，2H，J＝7.5Hz)，7.30(s，2H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(t，1H，J＝6.5Hz)，7.93(t，1H，J＝6.8Hz)，8.19(t，1H，J＝7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝4.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ14.52，19.81，40.44，20.94，27.85，46.66，50.14，56.76，63.31，66.46，113.43，126.12，126.49，129.00，129.71，130.11，130.58，130.86，136.74，138.23，139.68，141.03，142.83，147.42，147.93，148.29，150.33，150.81.ES-MS m/z 517(M+H).C33H36N6·4.1HBr·1.6H2O·1.1HOAc的分析计算值：C，44.82 H，5.10；N，8.91；Br，34.73.实测值：C，44.67；H，5.08；N，8.88；Br，34.89.
实施例63
AMD8926：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
N-二甲基氨磺酰基-(硝基)-苯并咪唑
在预先冷却(冰浴)的5-硝基-苯并咪唑(744毫克，4.56毫摩尔)和三乙胺(1毫升，6.93毫摩尔)的无水CH2Cl2(20毫升)溶液中，在N2下加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0.59毫升，5.49毫摩尔)，加完后除去冰浴。在回流下继续搅拌18小时，然后冷却并浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(300毫升)稀释剩余物，用1N NaOH溶液、饱和NaHCO3，然后是盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，在硅胶上(2.5×20厘米，2∶8 EtOAc/CH2Cl2)柱层析纯化剩余物，得到两种区域异构体的混合物(720毫克，60％)，是黄色固体。
N-二甲基氨磺酰基-2-羟基甲基-(硝基)-苯并咪唑
在预先冷却的1-二甲基氨磺酰基-硝基-苯并咪唑(两种区域异构体的混合物，421毫克，1.56毫摩尔)的THF(2毫升)悬浮混合物中，在-78℃下加入LDA(0.4M，6.0毫升，2.4毫摩尔)。-78℃搅拌得到的混合物30分钟，加入仲甲醛(500毫克，过量)的THF(2毫升)溶液。在室温下继续搅拌18小时。用乙酸乙酯(300毫升)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，在硅胶上(2.5×20厘米，3∶7 EtOAc/己烷)柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色固态产物(两种区域异构体的混合物)(80毫克，17％)。
在预先冷却的(冰浴)1-二甲基氨磺酰基-2-羟基甲基-(硝基)-苯并咪唑(240毫克，0.80毫摩尔)和三乙胺(0.9毫升，6.23毫摩尔)的无水CH2Cl2(6毫升)溶液中加入甲磺酰氯(1N的CH2Cl2溶液，0.8毫升，0.80毫摩尔)。0℃继续搅拌1小时。用乙酸乙酯(300毫升)稀释反应混合物。用饱和的NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，在硅胶(1.5×20厘米，2∶8 EtOAc/己烷)上柱层析纯化剩余物，得到所需的黄色固态产物(240毫克，83％)
在搅拌好的1-二甲基氨磺酰基-2-甲磺酰基甲基-[4(5)-硝基]-苯并咪唑(230毫克，0.63毫摩尔)和二丙基乙基胺(0.35毫升，2.0毫摩尔)的无水DMF(4毫升)溶液中，在N2下加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(610毫克，1.33毫摩尔)。85℃再搅拌反应混合物18小时，然后浓缩。用乙酸乙酯(100毫升)稀释剩余物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，在硅胶(1毫米板，3∶97 MeOH/CH2Cl2)上径向层析纯化剩余物得到所需产物(140毫克，30％)，它是两种区域异构体的混合物。
AMD8926的制备
将上述中间物(120毫克，0.16毫摩尔)溶于HCl溶液(2N，3毫升)中，使得到的混合物回流4小时。冷却后，加入NaHCO3中和反应物，用CHCl3(3×50毫升)抽提水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机抽提物，蒸发溶剂。在硅胶(1毫米板，3∶3∶97NH4OH/MeOH/CH2Cl2)上径向层析纯化剩余物得到所需产物(46毫克，53％)。1HNMR(CDCl3)δ1.64-1.68(m，2H)，2.07-2.09(m，2H)，2.28-2.30(m，1H)，2.71-2.94(m，2H)，3.74(s，4H)，3.85(s，2H)，3.99-4.11(m，2H)，4.21-4.28(m，1H)，7.13(dd，1H，J＝5.1，6.9Hz)，7.20-7.32(m，7H)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53-7.66(m，2H)，8.14(dd，1H，J＝9.8，9.8Hz)，8.45-8.53(m，2H)，8.71(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.78，23.98，29.55，49.06，53.51，53.98，54.85，61.09，122.32，122.71，123.00，128.69，129.03，135.39，136.80，138.01，139.67，147.13，149.65，157.55，160.03.ES-MS m/z 534.3(M+H).(C31H31N7O2)·(1H2O)的分析计算值：C，67.50；H，6.03；N，17.77；实测值：C，67.29；H，5.77；N，17.77。
实施例64
AMD 8929：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)保护苯并咪唑的通用方法：
在搅拌好的5-氮杂苯并咪唑(0.300克，2.51毫摩尔)的无水DMF(5毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.66毫升，3.80毫摩尔)，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.54毫升，3.02毫摩尔)。得到的溶液在80℃加热2小时，然后冷至室温。将反应混合物倒入盐水(20毫升)，并用乙酸乙酯(30毫升)稀释。分离相，用乙酸乙酯(3×15毫升)抽提水相。用盐水(3×5毫升)洗涤合并的抽提物，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过硅胶芯(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化粗棕色油，得到橙色油状1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5-氮杂-苯并咪唑(0.586克，93％)。
通用方法：苯并咪唑的甲酰化
在冷(-40℃)的搅拌好的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5-氮杂-苯并咪唑(0.574克，2.31毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液中加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(1.55毫升，2.63毫摩尔)。反应混合物变为深红。20分钟后，在反应混合物中加入DMF(0.50毫升，6.46毫摩尔)，将得到的溶液温至室温过夜。将混合物倒入饱和NH4Cl(25毫升)中，并用乙酸乙酯(25毫升)稀释。分离相，用乙酸乙酯(3×25毫升)抽提水相。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并浓缩。在下一步中立即使用得到的黄色油(0.655克)。
用通用方法B：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.515克，1.12毫摩尔)和粗1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-甲醛(上述黄色油)的CH2Cl2(10毫升)溶液与三乙氧基硼氢化钠(0.357克，1.68毫摩尔)反应18小时。用柱层析在硅胶(CH2Cl2/MeOH 96∶4到9∶1)上纯化粗材料，得到所需的暗色油状中间物。
搅拌上述油(0.202克，0.28毫摩尔)的CH2Cl2/TFA(2∶1，3毫升)溶液过夜(16小时)，然后真空浓缩。用CH2Cl2(25毫升)和1N NaOH(40毫升)稀释剩余物。用CH2Cl2(2×25毫升)洗涤水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)上柱层析纯化粗材料，然后在硅胶(1毫米盘)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)上径向层析得到澄清油状的标题化合物的游离碱(36毫克，18％2步)。
用通用方法D：将游离碱(36毫克，0.074毫摩尔)转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8929(69毫克，定量)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.85(brm，1H)，2.15-2.26(brm，2H)，2.36-2.41(m，1H)，2.94-2.97(m，2H)，3.86(s，2H)，4.09(s，2H)，4.31(d，1H，J＝15.9Hz)，4.41(s，2H)，4.44(d，1H，J＝15.9Hz)，4.59(dd，1H，J＝10.5，6.3Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76-7.81(m，3H)，7.95(d，1H，J＝6.6Hz)，8.23-8.29(m，2H)，8.40(d，1H，J＝6.6Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)，8.68(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)，9.05(s，1H)；13C NMR(D2O)δ20.51(2碳)，27.75，48.24，51.10，51.51，55.95，61.31，111.24，125.73，127.21，127.28，129.56，130.29(2碳)，131.00(2碳)，132.49，133.79，137.93，139.14，139.34，140.56，145.01，145.73，146.12，146.86，147.72，151.66，162.72.ES-MS m/z 490(M+H).C30H31N7O·4.9HBr·2.3H2O的分析计算值：C，38.85；H，4.40；N，10.57；Br，42.21.实测值：C，38.97；H，4.31；N，10.31；Br，42.12。
实施例65
AMD8931：N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在搅拌好的氢化钠(108毫克，2.70毫摩尔)的无水DMF(1毫升)悬液中在室温下加入4-苯基咪唑(400毫克，2.78毫摩尔)的无水DMF(4毫升)溶液，室温搅拌溶液1.5小时。在溶液中滴加Sem-Cl(520微升，2.94毫摩尔)，在室温下搅拌1小时。用水(10毫升)骤冷反应物并用EtOAc抽提得到的溶液。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。用柱层析(硅胶，己烷/EtOAc 50∶1)纯化粗材料得到SEM-保护的黄色油状咪唑[430毫克(58％，主要异构体：1-SEM-4-苯基咪唑)和70毫克(15％，次要异构体：1-SEM-5-苯基咪唑)]。
在搅拌好的冷却到-40℃的Sem-保护的4-苯基咪唑(380毫克，1.39毫摩尔)的无水THF(7.6毫升)溶液中加入正丁基锂的己烷(2.5M，720微升，1.80毫摩尔)溶液，-40℃搅拌得到的溶液20分钟。在该溶液中加入DMF(323微升，4.17毫摩尔)，-40℃搅拌混合物4小时。用NH4Cl(5毫升)淬灭反应，用EtOAc(3×80毫升)抽提混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，浓缩，得到黄色固态的SEM保护的4-苯基咪唑-2-甲醛(411毫克，98％)。
用通用方法B：在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(244毫克，0.45毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中在室温下加入上述醛(150毫克，0.50毫摩尔)、冰醋酸(250微升)和NaBH3CN(286毫克，1.35毫摩尔)，室温下搅拌得到的溶液1小时。用EtOAc(100毫升)稀释溶液，滤过硅藻土，真空浓缩。柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH98∶1∶1)纯化粗材料，得到所需的黄色泡沫状产物(266毫克，71％)。
将上述泡沫(190毫克，0.23毫摩尔)溶于6M HCl溶液(6毫升)中，50℃搅拌得到的溶液3小时。用K2CO3中和混合物，用EtOAc(3×50毫升)抽提。干燥(Na2SO4)合并的有机相并真空浓缩。柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)纯化粗材料，得到所需的黄色泡沫状产物(141毫克，88％)。
用通用方法C：使上述中间物(135毫克，0.19毫摩尔)与苯硫酚(57.3微升，0.56毫摩尔)和K2CO3(128毫克，0.93毫摩尔)在DMF(1.9毫升)中反应。在硅胶(CHCl3/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析纯化粗材料，得到白色泡沫状AMD8931(61毫克)。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.71(m，1H)，1.75-2.03(m，3H)，2.22-2.23(m，2H)，2.68-2.89(m，2H)，3.68(s，2H)，3.76(s，2H)，3.82(s，1H)，3.87(s，2H)，4.06(d，2H，J＝16.2Hz)，7.10-7.42(m，12H)，7.59(t，1H，J＝7.5Hz)，7.72(br s，2H)，8.52(d，1H，J＝6.6Hz)，8.53(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.29，23.18，29.26，47.99，53.19，53.64，54.48，59.75，121.85，122.12，122.32，124.52，126.12，128.15，128.57，134.67，136.36，137.06，138.29，138.97，147.09，149.23，157.71，159.79.ES-MS m/z 515(M+H).C33H34N6·0.9H2O的分析计算值：C，74.66；H，6.80；N，15.83.实测值：C，74.53；H，6.61；N，15.86。
实施例66
AMD8783：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(276毫克，0.51毫摩尔)和无水K2CO3(750毫克，5.4毫摩尔)的无水DMF(3毫升)溶液中在N2下加入2-(2-甲磺酰基乙基)吡啶(450毫克，2.2毫摩尔)。85℃搅拌反应混合物18小时，然后浓缩。用乙酸乙酯(100毫升)稀释剩余物，用饱和NaHCO3，然后是盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，在硅胶(1.5×20厘米，50∶50 EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状中间物(100毫克，32％)
用通用方法C和D：使上述中间物与K2CO3(137毫克，0.99毫摩尔)和苯硫酚(51微升，0.49毫摩尔)在DMF(3毫升)中反应。在硅胶(1毫米板，3∶3∶94MeOH/NH4OH/CH2Cl2)上径向层析纯化粗材料，得到标题化合物的淡黄色油状游离碱(99毫克，76％)。将游离碱(90毫克，0.19毫摩尔)转化成氢溴酸盐，得到AMD8783(130毫克)。1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.89(m，1H)，2.11-2.18(m，2H)，2.42-2.44(m，1H)，2.98-3.03(m，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.46-3.66(m，3H)，4.05(d，1H，J＝13.8Hz)，4.17(d，1H，J＝13.8Hz)，4.44(s，2H)，4.54-4.57(m，1H)，4.65(s，2H)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76-7.85(m，2H)，7.94-8.06(m，3H)，8.19(d，1H，J＝7.8Hz)，8.34(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，8.56(ddd，1H，J＝1.2，7.8，7.8Hz)，8.74(dd，2H，J＝5.6，5.6Hz)，8.83(b，1H)；13C NMR(CD3OD)δ22.06，28.97，33.40，52.18，52.63，56.21，60.83，67.31，126.72，127.04，127.70，127.90，129.59，132.09，132.42，139.65，140.66，142.82，142.96，144.70，147.11，147.51，148.70，149.83，153.35，155.77.ES-MS m/z 464.2(M+H).C30H33N5·4.0HBr·3.0H2O的分析计算值：C，42.83；H，5.15；N，8.32；Br，37.99.实测值：C，43.04；H，5.18；N，8.14；Br，37.75。
实施例67
AMD8764：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在氮气下加热回流N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(260毫克，0.48毫摩尔)和2-氯苯并噁唑(115毫克，0.749毫摩尔)的CH3CN(2.5毫升)溶液3小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(10毫升)，用CH2Cl2(1×10毫升，2×5毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并真空浓缩。在硅胶上用70％-90％EtOAc/己烷，然后用7∶3到9∶1MeOH/H2O在反相C-18上柱层析纯化剩余物，得到无色固体(101毫克，32％)。
用通用方法C和D：使上述中间物(92毫克，0.14毫摩尔)与苯硫酚(0.045毫升，0.44毫摩尔)和K2CO3(80毫克，0.58毫摩尔)在CH3CN(2.2毫升)中在氮气下40℃反应1小时。加入盐水(15毫升)，用CH2Cl2(1×20毫升，2×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。在中性氧化铝上用CH2Cl2和10％MeOH/CH2Cl2柱层析纯化剩余物，得到淡黄色油(47毫克，71％)。转化成氢溴酸盐，得到无色固态AMD8764(59毫克，74％)。1H NMR(D2O)δ1.90-2.26(m，4H)，3.03(br s，2H)，4.37(s，2H)，4.58(s，2H)，4.84(s，1H)，4.81(d，1H，J＝18Hz)，5.02(d，1H，J＝18Hz)，5.82(t，1H，J＝9Hz)，7.21-7.45(m，8H)，7.83(m，3H)，8.33(m，3H)，8.73(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.40，26.65，27.43，48.62，51.11，51.36，57.16，110.49，115.69，123.29，125.59，126.29，127.01，127.10，128.85，130.24，130.95，138.07，138.95，140.02，140.74，144.48，146.08，147.23，148.02，148.16，148.27，161.78.ES-MS m/z 476(M+H).C30H29N5O·4.2HBr·3.9H2O的分析计算值：C，40.68；H，4.67；N，7.91；Br，37.89.实测值：C，40.80；H，4.55；N，7.81；Br，37.71。
实施例68
AMD8780：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反式-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(2-硝基苯磺酰基)-7-氮杂二环[4.1.0]庚烷(N-(2-硝基苯磺酰基)-1，2-环己烯氮丙啶)
在冰浴中，氮气下冷却反式-2-氨基环己醇盐酸盐(2.50克，16.5毫摩尔)和2-硝基苯磺酰氯(3.66克，16.5毫摩尔)的CH2Cl2(35毫升)溶液，加入Et3N(5.10毫升，36.6毫摩尔)。回流加热混合物35分钟，然后真空浓缩。在剩余物中加入水(25毫升)，用EtOAc(50毫升)抽提混合物。用盐水(3×15毫升)洗涤有机抽提物，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到灰色固体(5.73克)。
在氮气下-40℃搅拌上述固体和Et3N(2.8毫升，20毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液，同时加入甲磺酰氯(1.4毫升，18毫摩尔)。-40℃搅拌混合物10分钟，然后除去冰浴，在室温下继续搅拌30分钟，然后真空浓缩溶液。在剩余物中加入水(25毫升)和饱和NaHCO3(水溶液)(25毫升)，用EtOAc(1×20毫升，3×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩得到亮黄色固体(6.12克)粗甲磺酰盐。
在室温下搅拌粗甲磺酰盐(258毫克，0.682毫摩尔)在苯(3毫升)中的悬液，同时加入85％KOH(230毫克，3.5毫摩尔)的H2O(1毫升)溶液。搅拌混合物30分钟，加入额外的苯(10毫升)。分离有机相并用盐水(10毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶(25％EtOAc/己烷)上柱层析纯化剩余物得到所需的无色晶状氮丙啶(141毫克，3步后72％)。
氮气下在60℃加热上述氮丙啶(92毫克，0.33毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(213毫克，0.392毫摩尔)和Et3N(0.01毫升，0.07毫摩尔)的THF(1.1毫升)溶液48小时。用EtOAc(15毫升)稀释溶液，用盐水(10毫升)洗涤。用EtOAc(2×10毫升)抽提水相。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并真空浓缩。在硅胶(70％EtOAc/己烷)上柱层析剩余物，得到黄色固体(155毫克，58％)。
用通用方法C和D：使上述中间物(111毫克，0.134毫摩尔)与苯硫酚(0.085毫升，0.83毫摩尔)和K2CO3(150毫克，1.08毫摩尔)在CH3CN(2.7毫升)中在氮气下40℃反应22小时。加入盐水(15毫升)，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。在中性氧化铝上(CH2Cl2然后是10％MeOH/CH2Cl2)柱层析纯化剩余物，得到黄色油状标题化合物的游离碱(53毫克，87％)。转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到淡黄色固态AMD8780(46毫克，52％)。1H NMR(D2O)两种非对映异构体的混合物：δ1.26-2.49(m，24H)，2.81-3.18(m，6H)，3.40-3.56(m，2H)，3.71-3.96(m，4H)，4.19(s，2H)，4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，4.45(m，1H)，4.47(s，2H)，7.23(br s，6H)，7.36(m，5H)，7.54(m，1H)，7.70(m，4H)，8.11(m，4H)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，8.65(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ14.53，19.53，20.94，23.89，25.09，25.35，27.50，27.95，29.26，30.94，31.40，47.91，49.54，50.96，51.12，51.40，52.78，56.61，62.56，63.63，66.47，67.70，125.25，125.78，125.96，126.06，126.15，129.83，130.17，130.68，130.77，139.13，139.38，139.70，140.32，140.81，142.14，142.27，147.40，147.63，148.54，151.21，151.98.ES-MSm/z 456(M+H).C29H37N5·4.0HBr·3.9H2O的分析计算值：C，41.00；H，5.79；N，8.24；Br，37.62.实测值：C，41.08；H，5.50；N，8.05；Br，37.58。
实施例69：
AMD8818：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在冰浴中搅拌2-苯基乙醇(510毫克，4.17毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(874毫克，4.58毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液，同时加入Et3N(0.70毫升，5.0毫摩尔)。除去冰浴，在氮气下回流加热溶液42小时。用10％HCl(水溶液)(10毫升)、饱和NaHCO3(10毫升)和盐水(5毫升)洗涤溶液，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色油状甲苯磺酸盐(783毫克，68％)。
在氮气下回流加热N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(355毫克，0.653毫摩尔)、上述甲苯磺酸盐(356毫克，1.29毫摩尔)和K2CO3(271毫克，1.96毫摩尔)的CH3CN(3毫升)溶液19小时。用EtOAc(15毫升)稀释混合物，用盐水(10毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩。在硅胶(60％THF/己烷)上柱层析纯化剩余物得到黄色油(241毫克，57％)。
用通用方法C和D：使上述油(225毫克，0.347毫摩尔)与苯硫酚(0.11毫升，1.1毫摩尔)和K2CO3(192毫克，1.39毫摩尔)在CH3CN(7毫升)中在氮气下40℃反应1.5小时，一边搅拌。加入盐水(15毫升)，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。在中性氧化铝(CH2Cl2，然后10％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到标题化合物的黄色油状游离碱(79毫克，49％)。将游离碱(74毫克，0.16毫摩尔)转化为氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到淡黄色固态AMD8818(114毫克，86％)。1H NMR(D2O)δ1.82(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.50(m，1H)，2.85-3.01(m，4H)，3.37(br s，1H)，3.66(br s，1H)，4.32(m，2H)，4.42(s，2H)，4.58(s，2H)，4.76(m，1H)，7.09(m，2H)，7.29-7.48(m，8H)，7.69-7.88(m，3H)，8.31(m，2H)，8.71(d，1H)；13C NMR(D2O)δ20.40，20.91，27.23，31.23，48.72，51.29，52.20，54.75，62.22，124.74，126.99，128.01，129.45，129.62，131.35，132.00，132.36，135.73，135.94，139.85，144.34，146.17，146.50，147.23，148.49.ES-MS m/z 463(M+H).C31H34N4·3.9HBr·2.9H2O的分析计算值：C，44.84；H，5.30；N，6.75；Br，37.53.实测值：C，44.77；H，5.04；N，6.59；Br，37.55。
实施例70
AMD8829：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(3-苯基丙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在冰浴中搅拌3-苯基丙醇(510毫克，3.74毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(770毫克，4.04毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液，一边加入Et3N(0.61毫升，4.4毫摩尔)。除去冷水浴，在氮气下回流加热溶液19小时。用10％HCl(水溶液)(5毫升)、饱和NaHCO3(水溶液)(10毫升)和盐水(5毫升)洗涤溶液，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色油状甲苯磺酸盐(893毫克，82％)。
在氮气下回流加热N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(312毫克，0.574毫摩尔)、上述甲苯磺酸盐(320毫克，1.10毫摩尔)和K2CO3(250毫克，1.81毫摩尔)的CH3CN(2.5毫升)溶液24小时。用EtOAc(15毫升)稀释混合物，用盐水(10毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩。在硅胶(70％THF/己烷)上柱层析纯化剩余物得到黄色油(261毫克，69％)。
用通用方法C和D：使上述油(257毫克，0.388毫摩尔)与苯硫酚(0.12毫升，1.2毫摩尔)和K2CO3(215毫克，1.56毫摩尔)在CH3CN(7.5毫升)中在氮气下40℃搅拌反应1小时。加入盐水(10毫升)，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。在中性氧化铝(CH2Cl2，然后10％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到标题化合物的黄色油状游离碱(97毫克，52％)。将游离碱(94毫克，0.20毫摩尔)转化为氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗材料，得到黄色固态AMD8829(141毫克，87％)。1H NMR(D2O)δ1.75-2.12(m，5H)，2.35(m，1H)，2.56(m，2H)，2.80(m，2H)，3.13(br s，1H)，3.29(br s，1H)，4.24(m，2H)，4.41(s，2H)，4.56(s，2H)，4.76(m，1H)，7.09-7.35(m，6H)，7.50(br s，4H)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85(m，2H)，8.34(m，1H)，8.45(br s，1H)，8.73(d，1H，J＝5.4)；13C NMR(D2O)δ20.32，20.94，26.58，27.36，32.01，48.50，51.31，62.44，124.75，126.90，127.16，127.25，128.82，129.19，131.23，131.82，132.12，135.75，139.65，140.47，144.80，145.89，146.97，148.66.ES-MS m/z 477(M+H).C32H36N4·3.9HBr·1.8H2O的分析计算值：C，46.61；H，5.32；N，6.79；Br，37.79.实测值：C，46.47；H，5.11；N，6.64；Br，37.93。
实施例71
AMD8839：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反式-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(2-硝基苯磺酰基)-6-氮杂二环[3.1.0]己烷(N-(2-硝基苯磺酰基)-1，2-环戊烯氮丙啶)
在冰浴中氮气下冷却(1S，2S)-2-苄氧基环戊胺(417毫克，2.18毫摩尔)和2-硝基苯磺酰氯(531毫克，2.40毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液，一边加入Et3N(0.36毫升，2.6毫摩尔)。回流加热混合物1小时，然后用H2O(10毫升)洗涤。用CH2Cl2(5毫升)抽提水相。干燥(MgSO4)合并的有机相真空浓缩，得到暗色油状粗磺酰胺(787毫克)。
在氮气下40℃加热粗磺酰胺(675毫克，1.79毫摩尔)和TMSI(0.64毫升，4.5毫摩尔)的CH3CN(9毫升)溶液21小时。加入饱和NaHCO3(水溶液)(15毫升)，用CH2Cl2(1×15毫升，2×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并真空浓缩。在硅胶(50％EtOAc/己烷)上柱层析纯化剩余物得到黄色油状醇(424毫克，2步后80％)。
在氮气下-78℃搅拌醇(464毫克，1.62毫摩尔)和Et3N(0.27毫升，1.9毫摩尔)的CH2Cl2(8毫升)溶液，一边加入甲磺酰氯(0.14毫升，1.8毫摩尔)。除去冷浴，在室温下继续搅拌20分钟，真空浓缩溶液。加入乙酸乙酯(20毫升)，用饱和NaHCO3(水溶液)(15毫升)和盐水(15毫升)洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩得到黄色油状甲磺酰盐(725毫克)。在下一步中不经进一步纯化使用。
室温搅拌粗甲磺酰盐的苯(6毫升)溶液，一边加入85％KOH(530毫克，8.0毫摩尔)的H2O(2.5毫升)溶液。搅拌混合物45分钟，在混合物中加入苯(20毫升)。分离有机相，用盐水(10毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶(25％EtOAc/己烷)上柱层析纯化剩余物得到所需的黄色晶状氮丙啶(293毫克，2步后67％)。
氮气下在60℃加热上述氮丙啶(138毫克，0.514毫摩尔)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(340毫克，0.625毫摩尔)和Et3N(0.04毫升，0.29毫摩尔)的THF(1.7毫升)溶液48小时。用EtOAc(15毫升)稀释溶液，用盐水(10毫升)洗涤。用EtOAc(2×10毫升)抽提水相。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。在硅胶(50％THF/己烷)上柱层析纯化剩余物，得到黄色固体(203毫克，49％)。
用通用方法C和D：使固体(186毫克，0.229毫摩尔)与苯硫酚(0.14毫升，1.4毫摩尔)和K2CO3(253毫克，1.83毫摩尔)在CH3CN(7.5毫升)中在氮气下40C搅拌反应1小时。加入盐水(10毫升)，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提混合物。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。在中性氧化铝(CH2Cl2，然后10％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到标题化合物的黄色油状游离碱(91毫克，90％)。将游离碱(87毫克，0.20毫摩尔)转化为氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出粗材料，得到黄色固态AMD8829(108毫克，66％)。1H NMR(D2O)：非对映异构体的混合物：δ1.54-2.52(m，20H)，2.88(m，4H)，3.23-3.92(m，8H)，4.21(s，2H)，4.34(s，2H)，4.37(m，1H)，4.46(s，2H)，4.53(s，2H)，7.21(m，4H)，7.43(m，8H)，7.71-7.83(m，5H)，7.99(m，1H)，8.23(m，2H)，8.46(d，1H)，8.70(d，1H，J＝6.0Hz)；
13C NMR(D2O)δ20.72，20.93，22.04，22.12，22.71，23.96，26.18，27.58，27.67，28.41，28.75，47.32，48.88，51.09，51.33，52.24，54.43，55.93，56.88，62.44，66.92，72.46，124.89，125.53，126.77，129.45，130.11，130.60，130.81，130.90，138.40，139.00，139.26，139.60，140.05，140.34，143.65，143.81，146.56，146.89，147.40，147.63，151.93，152.93.ES-MS m/z 442(M+H).C28H35N5·4.3HBr·2.3H2O的分析计算值：C，40.47；H，5.32；N，8.43；Br，41.35.实测值：C，40.66；H，5.22；N，8.27；Br，41.13。
实施例72
AMD8726：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]-甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-甘氨酰胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(218毫克，0.40毫摩尔)的无水CH2Cl2(5毫升)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(85毫克，0.49亳摩尔)、N，N-二异丙基乙基胺(0.23毫升，1.32毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(73毫克，0.54毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC)(105毫克，0.55毫摩尔)，室温搅拌混合物17小时。用CH2Cl2(10毫升)和盐水(15毫升)稀释反应混合物，分离水层，用CH2Cl2(2×10毫升)抽提。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发，得到橙色油状粗产物。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5)上柱层析纯化得到黄色泡沫状中间物酰胺(185毫克，66％)。
在搅拌好的上述酰胺(185毫克，0.26毫摩尔)的无水CH3CN(5毫升)溶液中加入苯硫酚(0.12毫升，1.2毫摩尔)和粉末状碳酸钾(196毫克，1.42毫摩尔)，室温搅拌混合物16小时。真空浓缩反应混合物，在CH2Cl2(15毫升)和水(15毫升)之间分配。分离水层，用CH2Cl2(2×10毫升)抽提，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发，得到黄色油状粗产物。在硅胶是(CH2Cl2/MeOH，95∶5然后9∶1)柱层析纯化，得到所需的淡黄色油状的胺(85毫克，62％)。
在搅拌好的游离碱(58毫克，0.11毫摩尔)的冰醋酸(1毫升)溶液中加入饱和的HBr的乙酸(1毫升)溶液，室温搅拌混合物1小时。加入二乙醚(20毫升)形成白色沉淀。使固体沉到烧瓶底部，倒出上清溶液。用乙醚(4×10毫升)倾注洗涤固体，减压蒸发除去痕量溶剂，然后真空干燥过夜得到米色固态AMD8726(87毫克，94％)。1H NMR(D2O)旋光异构体的混合物δ1.64-2.20(m)和2.36-2.52(m)(总计4H)，2.89-3.10(m，2H)，4.18(d，J＝16.5Hz)和4.30-4.58(m)(总计7H)，4.70-4.85(m，与HOD重叠)和5.46-5.51(m)(总计2H)，7.17(d，J＝8.1Hz)和7.36(d，J＝8.1Hz)和7.46(d，J＝8.1Hz)和7.53(d，J＝8.1Hz)(总计4H)，7.82-7.85(m)和8.28-8.33(m)和8.45(d，J＝5.7Hz)和8.75(d，J＝5.7Hz)(总计7H)；13C NMR(D2O)旋光异构体的混合物δ20.55，20.84，26.49，27.53，27.67，41.38，41.52，47.58，48.97，49.14，51.25，51.38，55.43，56.03，125.63，126.62，126.74，128.26，128.91，129.70，130.80，131.16，136.96，138.66，139.56，139.78，140.26，141.13，143.41，143.67，146.72，146.91，147.92，147.99，148.51，149.53，168.40，168.86.ES-MS m/z 416(M+H).C25H29N5O·4.0HBr·2.1H2O·1.2CH3CO2H的分析计算值：C，38.60；H，4.98；N，8.20；Br，37.78.实测值：C，38.59；H，4.88；N，8.22；Br，37.77。
实施例73
AMD8738：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(251毫克，0.46毫摩尔)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(97毫克，0.51毫摩尔)的无水CH2Cl2(5毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.24毫升，1.38毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(81毫克，0.60毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC)(116毫克，0.61毫摩尔)，室温搅拌混合物15小时。如上处理反应物，得到作为非对映体混合物的粗酰胺。在硅胶(EtOAc)上柱层析纯化并分离非对映体，得到低极性非对映体(78毫克，24％)和高极性非对映体(48毫克，15％)。
用通用方法C和D：使低极性非对映体(78毫克，0.11毫摩尔)与苯硫酚(50微升，0.49毫摩尔)和碳酸钾(83毫克，0.60毫摩尔)在CH3CN(5毫升)中反应2小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5到9∶1)上柱层析纯化粗材料，得到AMD8738的澄清油状的相应游离碱(33毫克，57％)。将油转化为氢溴酸盐，得到淡黄色固态AMD8738(49毫克，89％)。1H NMR(D2O)一种非对映异构体，旋光异构体的混合物δ1.61(d，J＝7.1Hz)和1.69(d，J＝7.1Hz)(总计3H)，1.90-2.13(m)和2.34-2.48(m)(总计4H)，2.88-2.91(m)和2.97-3.00(m)(总计2H)，4.27-4.49(m)和4.67-5.02(m，与HOD重叠)(总计7H)，5.02-5.08(m)和5.64-5.67(m)(总计1H)，7.14(d，J＝8.1Hz)和7.37(d，J＝8.1Hz)和7.50(br s)(总计4H)，7.71-7.86(m)和8.14-8.17(m)和8.26(d，J＝8.1Hz)和8.35(d，J＝8.1Hz)和8.42(t，J＝5.1Hz)和8.66(br s)(总计7H)；13CNMR(D2O)一种非对映异构体，旋光异构体的混合物δ16.75，16.82，20.39，20.49，26.34，27.54，27.62，28.01，47.61，48.43，48.55，49.13，49.36，51.14，51.18，52.77，56.01，56.42，125.38，126.30，126.38，126.46，126.60，127.65，129.67，130.86，131.13，136.46，138.50，139.39，139.48，140.66，141.25，142.77，143.08，147.04，147.26，147.57，147.84，148.06，148.22，148.49，149.87，171.35，172.63.ES-MS m/z 430(M+H)。C26H31N5O·4.3HBr·1.9H2O·1.2CH3CO2H的分析计算值：C，38.60；H，5.01；N，7.92；Br，38.88.实测值：C，38.45；H，4.88；N，7.91；Br，39.10
实施例74
AMD8749：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-天冬酰胺(氢溴酸盐)的制备
用10％柠檬酸水溶液(2×25毫升)和盐水(1×25毫升)洗涤N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸β-叔丁酯二环己基铵盐(500毫克，1.06毫摩尔)的EtOAc(25毫升)溶液。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩得到对应的澄清油状游离酸(305毫克)。
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(420毫克，0.92毫摩尔)和N-(叔丁氧基羰基)-L-精氨酸β-叔丁酯(305毫克，1.06毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(6毫升)溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(0.50毫升，2.88毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(175毫升，1.30毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC)(250毫克，1.30毫摩尔)，室温搅拌反应混合物18小时。如上处理反应物，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，98∶2)上柱层析纯化粗材料，得到所需的酰胺(145毫克，23％)，它是非对映体的混合物。
用通用方法D：将上述中间物(47毫克，0.08毫摩尔)转化成氢溴酸盐得到浅棕色固态AMD8749(73毫克，89％)。1H NMR(D2O)非对映异构体的混合物，旋光异构体的混合物：δ1.69-1.84(br m)和1.98-2.04(br m)和2.10-2.20(br m)和2.45-2.49(br m)(总计4H)，2.96-3.01(m)和3.00(d，J＝6.6Hz)和3.08(d，J＝4.2Hz)和3.13-3.18(m)(总计4H)，4.37(s)和4.42(s)和4.51(s)和4.52(s)和4.69-4.72(m)和4.79-4.88(m，与HOD重叠)和4.92-5.01(m)和5.07-5.14(m)和5.18-5.22(m)和5.30-5.38(m)和5.71-5.77(m)(总计8H)，7.19(d，J＝7.8Hz)和7.41(d，J＝7.8Hz)和7.50-7.58(m)(总计5H)，7.67-7.73(m)和7.79-7.89(m)和8.13-8.19(m)和8.30-8.39(m)和8.44(t，J＝5.7Hz)和8.50(d，J＝6.0Hz)和8.70(d，J＝4.6Hz)(总计6H)；13CNMR(D2O)非对映异构体的混合物，旋光异构体的混合物：δ20.38，20.56，20.66，20.88，26.37，26.75，27.64，29.42，34.87，35.34，35.49，48.21，48.58，48.81，51.36，52.88，53.02，56.28，56.68，56.96，125.62，126.75，127.00，127.13，127.22，127.92，129.43，129.62，130.93，131.12，131.28，131.36，136.71，138.48，139.51，139.64，140.04，140.75，141.39，144.39，144.45，144.71，146.06，146.24，146.31，147.20，147.31，147.86，148.04，148.62，149.54，149.64，169.30，169.63，172.62，172.90.ES-MS m/z 474(M+H).C27H31N5O3·4.1HBr·1.8H2O·1.8CH3CO2H的分析计算值：C，38.86；H，4.89；N，7.40；Br，34.64.实测值：C，38.99；H，4.77；N，7.47；Br，34.52。
实施例75
AMD8750：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-吡嗪酰胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(183毫克，0.40毫摩尔)的无水CH2Cl2(5毫升)溶液中，加入2-吡嗪羧酸(68毫克，0.55毫摩尔)、N，N-二异丙基乙基胺(0.21毫升，1.21毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(81毫升，0.60毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC)(115毫克，0.60毫摩尔)，室温搅拌反应混合物20小时。标准处理程序后，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后95∶5)上柱层析纯化粗材料，得到所需的无色油状酰胺(131毫克，58％)。
用通用方法D：将上述油(105毫克，0.19毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到亮黄色固态AMD8750(127毫克，87％)。1H NMR(D2O)旋光异构体的混合物δ1.71-1.88(br m，1H)，2.00-2.19(br m，2H)，2.28-2.40(br m，1H)，2.95-2.97(br m)和3.02-3.04(m)(总计2H)，4.39(s)和4.43(s)和4.56-4.67(m)和4.62(s)和4.66(s)和4.76-5.05(m，与HOD重叠)和5.59-5.71(m)和5.75-5.84(m)(总计7H)，7.31-7.46(m，4H)，7.84-7.90(m)和7.94-7.98(m)和8.01(d，J＝8.1Hz)和8.36(t，J＝7.8Hz)和8.47(t，J＝8.1Hz)和8.51-8.55(m)和8.68-8.71(m)和8.73(s)和8.80(brs)和9.13(s)(总计10H)；13C NMR(D2O)旋光异构体的混合物δ20.43，20.59，26.71，27.57，27.75，28.05，48.12，48.21，51.45，51.59，53.70，56.43，58.13，125.74，126.40，127.53，127.71，127.74，128.31，129.39，129.49，130.43，130.83，131.00，138.21，138.58，139.77，140.14，140.23，141.21，143.99，144.30，145.29，145.44，145.65，145.82，146.37，146.59，146.92，148.07，148.18，148.41，149.48，169.00，170.05.ES-MS m/z 465(M+H).C28H28N6O·4.0HBr·1.7H2O·1.5CH3CO2H的分析计算值：C，40.97；H，4.59；N，9.25；Br，35.16.实测值：C，40.97；H，4.62；N，9.27；Br，35.23。
实施例76
AMD8740：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(195毫克，0.426毫摩尔)和Boc-(L)-脯氨酸(110毫克，0.511毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.22毫升，1.3毫摩尔)、HOBT(86毫克，0.639毫摩尔)和EDC(123毫克，0.639毫摩尔)，室温搅拌反应混合物过夜。如上所述标准处理程序后，在硅胶(5％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化粗材料，得到两种非对映体产物的不可分离的混合物(117毫克，42％)。
用通用方法D：将上述中间物转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8740(84毫克)。1H NMR(D2O)δ(非对映异构体的混合物，旋光异构体的混合物)1.64(m)，1.90-2.18(m)总计16H，2.44(m)，2.79(m)(总计2H)，2.88(m，2H)，2.97(m，2H)，3.38(dd，2H，J＝10.2，7.1Hz)，3.47(dd，2H，J＝10.4，7.2Hz)，4.37(s)，4.40(s)，4.43(s)(总计6H)，4.60(m，4H)，4.99(m，2H)，5.51(dd，1H，J＝10.2，7.1Hz)，5.81(dd，1H，J＝10.4，7.2Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45(d，2H，J＝4.2Hz)，7.52(d，2H，J＝1.8Hz)，7.75(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝8.1，5.3Hz)，7.96(m，2H)，8.04(d，2H，J＝8.1Hz)，8.21(m，1H)，8.24(m，1H)，8.34(dd，2H，J＝4.5，3.9Hz)，8.49(t，2H，J＝8.1Hz)，8.81(m，2H)；13C NMR(D2O)δ(两种异构体，旋光异构体的混合物)20.46，20.60，24.47，24.59，24.94，24.94，26.21，27.60，27.83，29.52，29.93，46.98，47.22，47.79，47.98，51.60，55.44，55.91，56.64，59.67，59.81，127.81，128.00，129.44，129.66，129.91，131.00，131.14，131.28，136.22，136.69，138.61，140.54，141.28，144.70，144.87，146.00，146.05，146.43，146.60，147.91，148.60，171.23，172.25，172.91.ES-MS m/z 456(M+H).C28H33N5O·4.2HBr.1.6H2O·1.2AcOH的分析计算值：C，40.74；H，5.08；N，7.81；Br 37.44.实测值：C，40.71；H，5.09；N，7.36；Br，37.50
实施例77
AMD8741：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-赖氨酰胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N，N’-二(叔丁氧基羰基)-(L)-赖氨酸(1.05克，2毫摩尔)的乙酸乙酯(15毫升)溶液中加入DCC(824毫克，4.0毫摩尔)和五氟苯酚(368毫克，2.0毫摩尔)。室温搅拌反应混合物60分钟然后滤过硅藻土，浓缩滤液得到定量产率的白色固态五氟苯酚酯。在下一步中不经进一步纯化使用。
在N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(125毫克，0.273毫摩尔)的二氯乙烷(10毫升)溶液中加入上述五氟苯酚酯(180毫克，0.355毫摩尔)，55℃加热反应混合物24小时。蒸发溶剂，在硅胶(5％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化粗材料，得到两种非对映体酰胺的不可分离的混合物(80毫克，37％)。
用通用方法D：将上述中间物转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8741(66毫克)。1H NMR(D2O)δ(非对映异构体的混合物，旋光异构体的混合物)1.17-1.83(m，20H)，2.01(m，2H)，2.95-3.08(m，8H)，4.38(s)，4.41(s)，4.45(s)，总计4H，4.54(s，4H)，4.56(m，2H)，5.00(m，2H)，5.45(dd，1H，J＝8.1，4.3Hz)，5.81(dd，1H，J＝8.3，3.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H J＝8.4Hz)，7.50(m，4H)，7.75(m，6H)，8.20(m，2H)，8.31(m，1H)，8.37(d，2H，J＝8.1Hz)，8.37(d，1H，J-5.8Hz)，8.71(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(D2O)δ(非对映异构体的混合物，旋光异构体的混合物)20.58，21.77，26.38，26.74，27.66，30.17，30.75，39.48，47.84，49.50，49.67，51.16，52.05，52.27，53.20，55.82，56.86，126.08，126.23，126.65，128.15，129.58，129.80，130.92，131.12，131.33，136.61，138.62，139.37，141.24，142.25，147.49，147.74，147.85，148.37，148.58，170.63，172.22.ES-MS m/z 487(M+H).C29H38N6O·5HBr·3H2O的分析计算值：C，36.85；H，5.22；N，8.89；Br 42.29.实测值：C，37.04；H，5.03；N，8.76；Br，42.20
实施例78
AMD8724：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
在预先冷却(冰浴)的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(201毫克，0.37毫摩尔)和三乙胺(80微升，0.55毫摩尔)的无水CH2Cl2(4毫升)溶液中，加入苯甲酰氯(54微升，0.46毫摩尔)的无水CH2Cl2(0.5毫升)溶液，在室温下搅拌反应混合物18小时，然后浓缩。用乙酸乙酯(300毫升)稀释剩余物，用饱和NaHCO3水溶液，然后是盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在硅胶(1.5×20厘米，50∶50 EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到所需的黄色油状酰胺(203毫克，85％)。
用通用方法C和D：使酰胺(203毫克，0.31毫摩尔)和K2CO3(433毫克，3.13毫摩尔)和苯硫酚(0.15毫升，1.46毫摩尔)在DMF(3毫升)中反应。在硅胶(1毫米板，3∶3∶94 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)上径向层析纯化粗材料，得到亮黄色油状游离碱(112毫克，78％)。转化为氢溴酸盐得到AMD 8724(90毫克)。1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.74(m，2H)，1.97-2.02(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.99-3.00(m，2H)，4.44(s，2H)，4.63(s，2H)，4.93(与MeOH重叠，2H)，5.12-5.24(m，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.52(d，4H，J＝1.8Hz)，7.63-7.70(m，2H)，7.71-7.73(m，2H)，7.83-7.90(m，1H)，7.95-8.00(m，1H)，8.35-8.42(m，2H)，8.62-8.66(m，1H)，8.88-8.90(b，1H)；
13C NMR(CD3OD)δ22.41，28.41，29.26，52.53，56.78，58.07，67.32，126.26，127.69(b)，128.80，130.33，130.82，132.05，132.47，132.74，136.56，139.83，140.61，140.94，144.53(b)，147.66(b)，148.43，149.70(b)，153.47，174.09；ES-MS m/z 463.2(M+H)；C30H30N4O·2.8HBr·2.3H2O的分析计算值：C，49.32；H，5.16；N，7.67；Br，30.62.实测值：C，49.35；H，5.06；N，7.43；Br，30.53。
实施例79
AMD8725：N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-吡啶酰胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(209毫克，0.39毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液中加入N-甲基吗啉(0.5毫升，4.45毫摩尔)、吡啶羧酸(64毫克，0.52毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(57毫克，0.42毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(85毫克，0.44毫摩尔)。室温再搅拌混合物18小时，然后浓缩。用乙酸乙酯(300毫升)稀释剩余物，用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在硅胶(1.5×20厘米，50∶50 EtOAc/CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状酰胺(237毫克，94％)。
用通用方法C和D：使酰胺(235毫克，0.36毫摩尔)和K2CO3(300毫克，2.17毫摩尔)和苯硫酚(0.15毫升，1.46毫摩尔)在DMF(3毫升)中反应。在硅胶(1毫米板，3∶3∶94 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)上径向层析纯化粗产物，得到亮黄色油状的游离碱(98毫克，59％)。将游离碱(98毫克，0.22毫摩尔)转化为氢溴酸盐，得到AMD8725(90毫克)。1H NMR(CD3OD)δ1.79-2.01(m，2H)，2.05-2.11(m，1H)，2.30-2.41(m，1H)，3.03(s，2H)，4.47(s，2H)，4.70(s，2H)，4.96(与MeOH重叠，2H)，5.24-5.50(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.54(d，2H，J＝7.7Hz)，7.64(d，2H，J＝7.7Hz)，7.88-7.93(m，3H)，8.07-8.13(m，1H)，8.23(b，1H)，8.34-8.47(m，3H)，8.66-8.68(m，1H)，8.81-8.90(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ22.25，28.18，29.17，52.66，56.20，58.64，126.56，127.02，128.17，128.90(b)，129.93(b)，130.98，132.00(b)，132.58，132.60，139.45，140.96，144.80(b)，145.10(b)，145.68(b)，146.83(b)，147.57，148.79(b).ES-MS m/z 464.2(M+H).C29H29N5O·4.0HBr·2.4H2O的分析计算值：C，41.94；H，4.59；N，8.43；Br，38.49.实测值：C，41.87；H，4.58；N，8.06；Br，38.61。
实施例80
AMD8713：N’-苄基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-脲的制备
在冷却到0℃的搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]-1，4-苯二甲胺(140毫克，0.257毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中滴加异氰酸苄酯(0.035毫升，0.284毫摩尔)。然后在室温下搅拌混合物2小时。蒸发混合物，在硅胶(3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)上得到所需的产率为81％的脲。
用通用方法C和D：使上述中间物与苯硫酚和K2CO3在乙腈中反应，将对应的游离碱转化为氢溴酸盐，得到AMD8713(61％)。1H NMR(D2O)δ1.77(m，2H)，1.99(m，3H)，2.91(m，2H)，4.25(d，1H，J＝15.3Hz)，4.34(d，1H，J＝15.3Hz)，4.44(s，2H)，4.62(dd，2H，J＝14.8Hz，8.3Hz)，4.66(s，2H)，5.33(t，1H，J＝8.3Hz(NH))，7.18(d，2H，J＝6.9Hz)，7.23(m，5H)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.4，5.3Hz)，8.11(m，2H)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，8.41(d，1H，J＝5.8Hz)，8.55(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，8.81(d，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(D2O)δ20.83，20.89，27.59，27.73，44.52，47.39，50.79，51.82，56.83，66.46，125.39，127.57，127.66，128.27，128.56，129.07，129.53，130.95，139.14，139.26，139.60，139.74，144.14，145.45，147.61，147.73，151.52，159.20.ES-MSm/z 492(M+H).C31H33N5O·3HBr·3.2H2O的分析计算值：C，47.01；H，5.40；N，8.84；Br，30.27.实测值：C，46.85；H，5.22；N，8.58；Br，30.50。
实施例81
AMD8712：N’-苯基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-脲的制备
用上述方法中的异氰酸苯酯，然后根据通用方法C和D去保护和形成盐，得到AMD8712。1H NMR(D2O)δ1.79(m，1H)，1.99-2.10(m，4H)，2.93(m，2H)，4.46(s，2H)，4.70(s，2H)，4.80(m，2H)，5.44(br s，1H(NH))，7.20(m，3H)，7.32(d，2H，J＝7.5Hz)，7.46(d，2H，J＝5.7Hz)，7.54(d，2H，J＝5.1Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.1，5.3Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.1，8.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，8.12(m，1H)，8.28(m，1H)，8.45(t，1H，J＝8.1Hz)，8.82(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.81，20.91，27.52，27.59，45.22，50.79，51.87，56.75，66.46，124.07，125.50，125.77，128.23，128.81，129.51，131.06，137.67，139.18，139.43，139.80，143.75，145.33，147.88，151.07，158.00.ES-MSm/z 478(M+H).C30H31N5O·3HBr·3.8H2O的分析计算值：C，45.68；H，5.32；N，8.88；Br，30.39.实测值：C，45.58；H，5.27；N，8.64；Br，30.54
实施例82
AMD8716：N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
在1升玻璃fisher-Porter瓶中装入9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(0.583克，3.60毫摩尔)、DMF(18毫升)、4-溴苯甲酸甲酯(0.852克，3.96毫摩尔)、二氯双(三苯膦)-钯(II)(0.048克，0.07毫摩尔)和三乙胺(1.0毫升，7.17毫摩尔)。一氧化碳冒泡通过混合物10分钟。用气压表密封瓶，在一氧化碳气氛(45psi)下80℃加热60小时。冷却反应混合物至室温，滤过硅藻土用CH2Cl2洗涤团块。浓缩滤液，在硅胶(100∶1 CH2Cl2-CH3OH)上柱层析纯化剩余物，得到0.198克亮黄色油状酰胺-酯。
在冷的(-78℃)、搅拌好的上述酰胺-酯(0.198克，0.61毫摩尔)的CH2Cl2(5.0毫升)溶液中加入DIBAL-H(3.5毫升，3.5毫摩尔，1.0M的CH2Cl2溶液)。除去冷却浴，将反应混合物温至室温。2小时后，用饱和酒石酸钠/钾水溶液(40毫升)处理混合物并用CH2Cl2(20毫升)稀释。在空气中剧烈搅拌得到的乳液，直到乳液变成二相混合物。分离相，用CH2Cl2(4×20毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)并浓缩合并的有机抽提物。在硅胶(20∶1 CH2Cl2-CH3OH)上柱层析纯化粗材料，得到0.120克黄色油状醇。
在搅拌好的醇(0.120克，0.43毫摩尔)的无水THF(20毫升)溶液中加入2-(N-(2-硝基苯磺酰基)氨基甲基)吡啶(0.185克，0.63毫摩尔)和三苯膦(0.175克，0.67毫摩尔)，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.10毫升，0.64毫摩尔)。在室温下搅拌得到的混合物3小时。浓缩混合物，在硅胶(1∶1己烷-乙酸乙酯，然后是50∶1CH3OH-乙酸乙酯)上柱层析纯化得到的油，得到0.235克黄色固态酰胺。
用通用方法C和D：使酰胺(0.235克，0.411毫摩尔)与苯硫酚(0.20毫升，1.95毫摩尔)和K2CO3(0.316克，2.28毫摩尔)在CH3CN(8毫升)中反应。在硅胶(10∶1CH2Cl2∶CH3OH)上柱层析纯化粗材料，得到0.075克标题化合物的无色油状游离碱。将游离碱转化成氢溴酸盐得到米色固态AMD8716(0.141克)。1H NMR(D2O)δ1.44-1.56(m，1H)，2.00-2.30(m，5H)，3.14-3.17(m，2H)，4.49(s，2H)，4.58(s，2H)，5.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72-7.08(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，8.22(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.44(d，1H，J＝5.4Hz)，8.71(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ25.51，28.52，31.03，33.33，49.49，51.12，54.36，126.07，126.37，126.44，129.09(2碳)，130.72(2碳)，134.17，135.09，138.06，142.31，142.84，147.27，147.91，148.14，155.48，171.02.ES-MSm/z 387(M+H).C24H26N4O·3.1HBr·2.5H2O·2.4二噁烷的分析计算值：C，45.15；H，6.01；N，6.27；Br，27.71.实测值：C，45.05；H，6.03；N，6.29；Br，27.90。
实施例83
AMD8717：N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
以上述相似的方法：8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基得到AMD8717。1H NMR(D2O)δ1.90-2.16(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，3.02-3.04(m，2H)，4.47(s，2H)，4.60(m，2H)，5.46(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(d，2H J＝8.4Hz)，7.78-7.87(m，5H)，8.29(t，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.51(d，1H，J＝5.4Hz)，8.72(dt，1H，J＝5.4，0.9Hz)；13CNMR(D2O)δ19.30，27.54，28.35，47.78，49.00，51.23，125.87，126.87，126.91，128.75(2碳)，130.80(2碳)，134.57，134.81，139.77(2碳)，144.00，146.48，147.46，148.12，150.08，170.42.ES-MS m/z 373(M+H).C23H24N4O·3.0HBr·5.2H2O·1.2二噁烷的分析计算值：C，40.99；H，5.82；N，6.88；Br，29.43.实测值：C，40.97；H，5.52；N，6.84；Br，29.40。
实施例84
AMD8634：N，N’-二(吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.169克，1.14毫摩尔)和吡啶-2-甲醛(0.12毫升，1.26毫摩尔)在甲醇(6毫升)中缩合过夜。在活性碳上的钯(10％，18毫克)上氢化(30psi，室温)得到的亚胺6小时，得到0.232克棕色油。将油溶于CH3CN(20毫升)，用N-[1-亚甲基-4-氯亚甲基亚苯基]-N-(二乙基磷酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.38克，0.99毫摩尔)和K2CO3(0.358克，2.59毫摩尔)处理，加热回流24小时。冷却混合物至室温，浓缩，在CH2Cl2(40毫升)和水(20毫升)之间分配。分离相，用CH2Cl2(3×20毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在碱性氧化铝(20∶1 CH2Cl2-CH3OH)上柱层析纯化粗材料，得到0.440克黄色油。
用通用方法D：用HBr/乙酸去除上述油的二乙基磷酰基的保护，得到0.517克褐色固体。在CH2Cl2(20毫升)和10MNaOH水溶液(20毫升)之间分配固体。分离相，用CH2Cl2(4×20毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(2毫米板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析粗材料得到标题混合物的无色油状游离碱(0.079克)。用通用方法D：将油转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8634(0.106克)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.86(m，1H)，2.17-2.44(m，2H)；3.00(br s，2H)，3.79(s，2H)，4.22(s，2H)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.49(s，2H)，4.52(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(dd，1H，J＝10.2，6.3Hz)，7.19-7.26(m，4H)，7.71-7.78(m，3H)，7.84(dd，1H，J＝6，7.8Hz)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，8.22(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，8.32(d，2H，J＝8.4Hz)，8.37(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.47(d，1H，J＝5.4Hz)，8.64(d，1H，J＝4.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.57，27.90，49.04，51.02，55.65，55.79，61.92，125.91，126.16，126.47，126.56，127.40，130.13，130.67(2碳)，131.16(2碳)，138.55，139.61，140.89，141.03，143.26，146.90，147.33，147.85，148.10，150.92，153.78.ES-MS m/z 450(M+H).C29H31N5·4.2HBr·1.8H2O的分析计算值：C，42.38；H，4.76；N，8.52；Br，40.83.实测值：C，42.31；H，4.79；N，8.25；Br，41.03。
实施例85
AMD8774：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(0.104克，0.64毫摩尔)和吡啶-2-甲醛(65微升，0.68毫摩尔)在甲醇(6毫升)中缩合2小时。在活性碳上的钯(10％，38毫克)上氢化(1个大气压，室温)得到的亚胺5小时，得到0.162克黄色油。将油溶于CH3CN(13毫升)，用N-[1-亚甲基-4-氯亚甲基亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.263克，0.61毫摩尔)和K2CO3(0.191克，1.38毫摩尔)处理，加热回流24小时。冷却混合物至室温，浓缩，在CH2Cl2(25毫升)和水(10毫升)之间分配。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(4毫米板，40∶1 CH2Cl2-CH3OH，含有1％ NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.232克黄色油。
用通用方法C和D：使上述油与苯硫酚(0.20毫升，1.95毫摩尔)和K2CO3(0.498克，3.61毫摩尔)在CH3CN(7毫升)中反应。在硅胶(2毫米板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到标题化合物的黄色油状游离碱(0.136克)。将游离碱转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8774(0.191克)。1H NMR(D2O)δ1.72-1.92(m，4H)，1.98-2.08(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，2.88(dd，1H，J＝15.3，5.1Hz)，3.23-3.31(m，1H)，3.82(d，1H，J＝13.5Hz)，3.92(d，1H，J＝13.5Hz)，4.24(s，2H)，4.32(d，1H，J＝16.2Hz)，4.45-4.56(m，4H)，7.25(s，4H)，7.71-7.81(m，4H)，7.98(br d，1H，J＝8.1Hz)，8.18-8.24(m，2H)，8.38(td，1H，J＝8.1，1.5Hz)，8.53(br d，1H，J＝6.0Hz)，8.60(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，8.68(br d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ24.68，24.79，25.21，32.09，49.07，51.06，54.54，57.09，66.14，126.27，126.28，126.47，126.54，127.64，130.16，130.66(2碳)，130.88(2碳)，138.27，138.77，141.55，142.93，143.22，146.95，147.18，147.90，148.47，153.73，154.56.ES-MS m/z 464(M+H).C30H33N5·4.0HBr·2.9H2O的分析计算值：C，42.92；H，5.14；N，8.34；Br，38.07.实测值：C，42.86；H，5.14；N，8.20；Br，38.17。
实施例86
AMD8775：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
以上述相似的方式：7-氨基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶和N-[1-亚甲基-4-氯亚甲基亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨甲基)吡啶得到橙色固态AMD8775。1HNMR(D2O)δ2.53-2.64(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，3.26-3.35(m，1H)，3.73(d，1H，J＝12.9Hz)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，4.21(d，1H，J＝16.8Hz)，4.24(s，2H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47(s，2H)，5.14(dd，1H，J＝8.4，7.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73-7.80(m，3H)，7.84(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，7.91(d，1H J＝8.1Hz)，8.24(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.35(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.40(d，1H，J＝7.2Hz)，8.52-8.57(m，2H)，8.69(br d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ22.49，28.77，48.91，51.13，54.64，55.89，67.47，126.19，126.64(2碳)，126.85，127.22，130.06，130.67(2碳)，130.96(2碳)，138.85，139.82，140.93，143.58，144.46，144.96，146.70，147.32，147.69，154.19，156.49.ES-MS m/z 436(M+H).C28H29N5·4.0HBr·2.7H2O的分析计算值：C，41.63；H，4.79；N，8.67；Br，39.56.实测值：C，41.59；H，4.72；N，8.43；Br，39.59。
实施例87
AMD8819：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
以上述类似的方法：1-氨基-1，2，3，4-四氢萘和N-[1-亚甲基-4-氯亚甲基亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶得到白色固态AMD8819。1H NMR(D2O)δ1.62-1.68(m，1H)，2.05-2.19(m，2H)，2.39-2.44(m，1H)，2.69-2.81(m，2H)，4.30-4.84(m，6H)，4.52(s，2H)，4.76-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.16-7.26(m，3H)，7.37-7.50(m，6H)，7.67(dd，1H，J＝6.0，3.3Hz)，7.79-7.93(m，3H)，8.32(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.47(dd，1H，J＝5.7，1.5Hz)，8.71(br d，1H J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ21.01，22.84，29.19，48.12，51.37，53.29，56.11，62.74，125.36，125.47，127.17，127.47，127.63，128.58，129.27，130.28，131.03(2碳)，131.32，131.49，131.58(2碳)，134.17，141.15，142.17，145.29，145.66，145.86，146.47，150.58.ES-MS m/z 449(M+H).C30H32N4·4.0HBr·2.0H2O的分析计算值：C，44.58；H，4.99；N，6.93；Br，39.54.  实测值：C，44.82；H，5.02；N，6.86；Br，39.30。
实施例88
AMD8768：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甲基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
8-羧甲基-5，6，7，8-四氢喹啉基
在冷的(-78℃)、搅拌好的5，6，7，8-四氢喹啉基(0.713克，5.35毫摩尔)的无水THF(50毫升)的溶液中加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，4.5毫升，7.65毫摩尔)。最初的无色溶液变成深红色。1小时后，在反应混合物中冒泡通CO2气15分钟。红色褪去，溶液变浑浊和无色。将反应混合物温至室温，用水(30毫升)处理，用二乙醚(30毫升)稀释。分离相，用乙醚(3×30毫升)抽提水相。减压浓缩水相得到白色固体。在固体中加入甲醇(50毫升)然后滴加浓硫酸(～1毫升)直到混合物变均匀。回流加热得到的溶液过夜，然后冷至室温。浓缩溶液，将剩余物溶于饱和Na2CO3(30毫升)和CH2Cl2(30毫升)中。分离相，用CH2Cl2(3×30毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)并浓缩合并的有机抽提物。在硅胶(4毫米板，20∶1CH2Cl2-CH3OH)上径向层析纯化粗材料，得到淡黄色油状8-羧甲基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.724克，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.71-2.91(m，2H)，3.74(s，3H)，3.98(dd，1H，J＝6.6，6.6Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.40(d，1H，J＝4.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ20.68，27.31，28.70，48.55，52.40，122.39，132.83，137.48，147.60，154.13，175.13.ES-MS m/z 192(M+H)。
8-羟基甲基-5，6，7，8-四氢喹啉基
在冷的(-78℃)、搅拌好的8-羧甲基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.820克，4.29毫摩尔)的CH2Cl2(21毫升，0.2M)溶液中10分钟内加入DIBAL-H(15.0毫升，15.0毫摩尔，1.0M的CH2Cl2溶液)。除去冷却浴，将反应混合物温至室温。3.5小时后，用饱和酒石酸钠/钾水溶液(100毫升)处理混合物并用CH2Cl2(21毫升)稀释。在空气中剧烈搅拌得到的乳液，直到乳液变成二相混合物。分离相，用CH2Cl2(4×25毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)并浓缩合并的有机抽提物。在硅胶(4毫米板，20∶1CH2Cl2-CH3OH)上径向层析纯化粗材料得到黄色油状的8-羟基甲基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.573克)。
8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉基
在搅拌好的8-羟甲基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.573克，3.51毫摩尔)的无水THF(35毫升)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(0.795克，5.40毫摩尔)和三苯膦(1.452克，5.53毫摩尔)，然后滴加氮杂二羧酸二乙酯(0.90毫升，5.72毫摩尔)。在室温下搅拌得到的混合物过夜。浓缩混合物并滤过(2∶1己烷-乙酸乙酯)短硅胶垫(50克)。合并合适的组分并浓缩。在硅胶(4毫米板，3∶1己烷-乙酸乙酯)上径向层析纯化剩余的油，得到0.711克黄色半固体。将黄色半固体溶于乙醇(25毫升)，用肼(1.2毫升，24.7毫摩尔)处理并在室温搅拌过夜。形成容积大的白色沉淀。用乙醚稀释反应混合物，过滤，浓缩滤液得到黄色油。在硅胶(20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗产物得到0.217克黄色油状8-(氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉基。1H NMR(CDCl3)δ1.59-2.01(m，6H)，2.73(t，2H，J＝5.4Hz)，2.82-2.29(m，1H)，2.99(dd，1H，J＝12.6，6.6Hz)，3.11(dd，1H，J＝12.6，5.4Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz)，8.36(d，1H，J＝4.8Hz).
AMD8768的制备
8-(氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.283克，1.74毫摩尔)和吡啶-2-甲醛(0.19毫升，2.00毫摩尔)在甲醇(17毫升)中缩合过夜。在活性碳上的钯(10％，54毫克)上氢化(1个大气压，室温)得到的亚胺5小时，得到0.452克黄色油。将油溶于CH3CN(35毫升)，用N-[1-亚甲基-4-氯亚甲基亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨甲基)吡啶(0.8168克，1.89毫摩尔)和K2CO3(0.546克，3.95毫摩尔)处理，并加热回流24小时。冷却混合物至室温，浓缩，在CH2Cl2(40毫升)和水(20毫升)之间分配。分离相，用CH2Cl2(3×20毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(10∶1 CH2Cl2-CH3OH)上柱层析纯化粗材料，得到0.90克黄色固体。
用通用方法C和D：使上述黄色固体(0.90克，1.39毫摩尔)与苯硫酚(0.85毫升，8.28毫摩尔)和K2CO3(1.949克，14.10毫摩尔)在CH3CN(25毫升)中反应。在硅胶(4毫米板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到标题化合物的黄色油状游离碱(0.67克)。将游离碱转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD8768(0.89克)。1H NMR(D2O)δ1.55-1.60(m，1H)，1.70-1.77(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，2.95-3.09(m，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.86(d，1H，J＝13.2Hz)，3.98(d，1H，J＝13.2Hz)，4.31(d，2H，J＝5.1Hz)，4.38(s，2H)，4.62(s，2H)，7.42(s，4H)，7.72(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，7.85-8.04(m，4H)，8.18(br d，1H，J＝8.1Hz)，8.42-8.48(m，3H)，8.64(dd，1H，J＝5.7，0.9Hz)，8.78(br d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.61，24.02，27.39，34.64，48.06，51.54，56.11，58.04，58.94，124.84，126.43，127.54，127.73，127.88，130.08，130.81(2碳)，131.19(2碳)，138.42，138.93，139.12，142.10，145.19，145.85，146.42，146.91，147.41，153.19，153.37.ES-MS m/z 464(M+H).C30H33N5·4.7HBr·3.2H2O的分析计算值：C，39.97；H，4.93；N，7.77；Br，41.66.实测值：C，40.04；H，4.98；N，7.63；Br，41.69。
实施例89
AMD8767：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-[(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)甲基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用上述相似方法：环戊烯吡啶得到7-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶。1H NMR(CDCl3)δ1.50(br s，2H，NH2)，1.81-1.93(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.82-3.12(m，4H)，3.22(五重，1H，J＝7.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.49(d，1H，J＝7.2Hz)，8.36(d，1H，J＝4.8Hz)。
用上述相似方法使7-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶、吡啶-2-甲醛和N-[1-亚甲基-4-氯亚甲基亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶反应得到白色固态AMD8767。1H NMR(D2O)δ2.14-2.22(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.99-3.07(m，3H)，3.25(dd，1H，J＝13.2，6.0Hz)，3.89-3.99(m，2H)，4.04(d，1H，J＝9.9Hz)，4.32(d，2H，J＝3Hz)，4.34(s，2H)，4.58(s，2H)，7.37-7.44(m，4H)，7.72-7.81(m，2H)，7.82-7.94(m，3H)，8.28-8.44(m，4H)，8.61(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，8.75(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)；13C NMR(D2O)δ33.64，33.82，46.86，53.12，56.25，61.12，62.10，63.99，130.47，131.02，132.10，132.25，132.27，135.06，135.57(2碳)，136.06(2碳)，142.65，143.27，147.36，148.13，149.85，150.01，150.44，151.01，151.61，158.11，164.21；ES-MS m/z 450(M+H).C29H31N5·4.7HBr·3.3H2O的分析计算值：C，39.17；H，4.79；N，7.87；Br，42.23.实测值：C，39.07；H，4.58；N，7.66；Br，42.46。
实施例90
AMD8838：N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(二乙氧基磷酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(328毫克，0.66毫摩尔)的无水CH2Cl2(5毫升)溶液中加入甲氧基乙酸(0.15毫升，1.95毫摩尔)、N，N-二异丙基乙基胺(0.35毫升，2.01毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(135毫克，1.00毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC)(191毫克，1.00毫摩尔)，室温搅拌混合物18小时。在CH2Cl2(20毫升)和饱和碳酸氢钠(30毫升)水溶液之间分配反应混合物，干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空蒸发。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5)上柱层析纯化得到淡黄色泡沫状中间物酰胺(345毫克，92％)。
在上述酰胺(345毫克，0.61毫摩尔)的搅拌好的无水甲苯(5毫升)溶液中加入70％重量/重量的二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠的甲苯(0.59毫升，2.04毫摩尔)的溶液，搅拌混合物40分钟。用1N HCl(5毫升)骤冷反应混合物，搅拌30分钟。在1N NaOH(25毫升)和CH2Cl2(25毫升)之间分配混合物，用CH2Cl2(2×15毫升)洗涤水层。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0然后95∶4∶1)上柱层析纯化粗产物得到还原的澄清油状叔胺(166毫克，49％)。
在搅拌好的叔胺(116毫克，0.21毫摩尔)的冰醋酸(1毫升)溶液中加入HBr饱和的乙酸(1毫升)溶液，室温下搅拌混合物17小时。加入二乙醚(20毫升)使形成白色沉淀。使固体沉到烧瓶底部，倒去上清液。用乙醚(4×10毫升)倾注洗涤固体，减压蒸发除去痕量溶剂。然后将HBr盐重新溶解于MeOH(1毫升)中，并在CH2Cl2(25毫升)和1N NaOH(30毫升)之间分配。用CH2Cl2(2×15毫升)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩得到棕色油状的粗游离胺。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，92∶8)上柱层析纯化粗胺得到标题化合物的无色油状游离碱。用通用方法D：将游离碱(23毫克，0.042毫摩尔)游离碱转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀粗材料，得到白色固态的AMD8838(39毫克，定量)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.83(br m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.86-2.89(m，2H)，3.17(s，3H)，3.32-3.49(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.77(td，1H，J＝8.7，3.0Hz)，4.21(d，1H，J＝13.2Hz)，4.34(d，1H，J＝13.5Hz)，4.40(s，2H)，4.55(s，2H)，4.71-4.73(m，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.0，5.0Hz)，7.55(br s，4H)，7.73-7.81(m，3H)，8.24(td，1H，J＝8.0，2.0Hz)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.37，20.79，27.36，49.04，50.22，51.24，54.81，58.59，61.95，66.63，124.96，126.67(2碳)，131.29(4碳)，131.96，133.67，136.52，140.97，143.58，145.61，146.70，147.73，149.14.ES-MS m/z 417(M+H).C26H32N4O·4.0HBr·2.2H2O的分析计算值：C，40.04；H，5.22；N，7.18；Br，40.98.实测值：C，40.11；H，5.28；N，7.08；Br，40.96。
实施例91
AMD8871：N-(2-吡啶基甲基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在搅拌好的N-(二乙氧基磷酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(641毫克，1.30毫摩尔)和4-甲氧基苯基乙酸(646毫克，3.89毫摩尔)的无水CH2Cl2(20毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.45毫升，2.59毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(265毫克，1.96毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC)(360毫克，1.88毫摩尔)，室温搅拌混合物17小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化粗产物得到所需的黄色泡沫状酰胺(688毫克，77％)。用通用方法D：用HBr/乙酸除去二乙氧基磷酰基基团，得到黄色泡沫状氨基-酰胺(591毫克，78％)。
在搅拌好的胺(591毫克，1.17毫摩尔)的无水CH3CN(5毫升)溶液中加入烯丙基溴(0.16毫升，1.9毫摩尔)和粉末状碳酸钾(378毫克，2.74毫摩尔)，搅拌混合物2小时。用CH2Cl2(25毫升)和水(25毫升)稀释反应物，用CH2Cl2(2×15毫升)洗涤水层。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化粗产物得到N-烯丙基保护的橙色油状酰胺(600毫克，94％)。
在N-烯丙基酰胺(600毫克，1.10毫摩尔)的无水甲苯(5毫升)溶液中加入70％重量/重量的二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠的甲苯(0.95毫升，3.29毫摩尔)的溶液，搅拌混合物4.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5到9∶1)上柱层析纯化粗产物得到淡黄色油状叔胺(222毫克，38％)。
在搅拌好的N-烯丙基-保护的胺的无水CH2Cl2(5毫升)溶液(150毫克，0.28毫摩尔)中加入四(三苯膦)钯(O)(12毫克，0.01毫摩尔)和N，N’-二甲基巴比妥酸(132毫克，0.85毫摩尔)，搅拌混合物20分钟。用CH2Cl2(20毫升)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)稀释反应物，用CH2Cl2(2×15毫升)稀释水层。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶5∶0然后94∶5∶1)上柱层析纯化粗产物，得到标题化合物的橙色油状游离碱(44毫克，32％)。用通用方法D：将游离碱(44毫克，0.089毫摩尔)转化成氢溴酸盐。从甲醇/乙醚中重新层析粗材料得到米色AMD8871(69毫克，91％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.84(br m，1H)，2.00-2.19(m，2H)，2.47-2.50(br m，1H)，2.83-2.94(br m，4H)，3.29-3.34(m，1H)，3.66-3.69(br m，1H)，3.80(s，3H)，4.15-4.18(m，1H)，4.39(d，1H，J＝13.2Hz)，4.45(d，1H，J＝13.2Hz)，4.60(s，2H)，4.79(s，2H，与HOD重叠)，6.81(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32-7.35(br m，3H)，7.44-7.46(br m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.84-7.96(m，2H)，8.32-8.40(br m，2H)，8.75(br s，1H)；13CNMR(D2O)δ20.41，20.98，27.19，30.26，48.31，51.38，52.16，54.61，55.91，62.38，114.98(2碳)，124.78，127.38，127.54，128.08，130.81(2碳)，131.35(4碳)，131.93，132.20，135.60，139.69，145.39，145.50，146.60，146.63，148.28，158.59.ES-MS m/z493(M+H).C32H36N4O·3.9HBr·1.6H2O的分析计算值：C，45.92；H，5.19；N，6.69；Br，37.23.实测值：C，46.13；H，5.04；N，6.57；Br，36.90。
实施例92
AMD8844：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基甲基)吡啶(1.25克，3.8毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中，加入2-氨基甲基吡啶(0.400毫升，3.8毫摩尔)。室温搅拌反应混合物3小时，然后蒸发，得到对应的定量产率的亚胺。1H NMR(CDCl3)δ：1.44(s，9H)，4.47(m，2H)，4.60(m，2H)，7.15(m，1H)，7.40(m，2H)，7.61(dd，1H，J＝7.1，6.8Hz)，7.80(d，2H，J＝7.1Hz)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，9.98(s，1H)。
在冷却(0℃)的5，6，7，8-四氢喹啉基(266毫克，2.0毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中用5分钟加入nBuLi(1.5毫升1.5M的己烷溶液，2.5毫升)。然后0℃搅拌得到的亮深红色溶液1小时，用10分钟加入新鲜制备的无水三氯化铈的THF(8毫升0.25M的溶液，2毫摩尔)溶液。0℃再搅拌溶液60分钟，在这段时间内反应物变成砖红色。然后用10分钟加入亚胺(832毫克，2.0毫摩尔)的THF(3毫升)溶液。0℃搅拌得到的深紫色溶液3小时。然后加入饱和氯化铵水溶液，反复用二氯甲烷抽提混合物。干燥合并的有机抽提物，过滤并蒸发，在硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化剩余物，得到所需的产物(518毫克，44％)。
用通用方法D：将上述中间物转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD8844(81毫克)。1H NMR(D2O)δ：1.44(m，4H)，2.77(m，2H)，3.67(m，1H)，4.11(dq，2H，J＝15.0，3.1Hz)，4.26(m，1H)，4.44(s，2H)，4.73(s，2H)，7.41(d，2H，J＝7.2Hz)，7.50(d，2H，J＝7.2Hz)，7.65(t，1H，J＝6.6Hz)，7.83(m，2H)，8.06(t，1H，J＝6.8Hz)，8.19(m，2H)，8.40(t，1H，J＝7.8Hz)，8.59(m，3H)，8.81(d，1H，J＝5.8Hz)；
13C NMR(D2O)δ19.20，24.73，27.57，65.76，125.18，126.85，128.06，128.43，128.95，129.26，130.83，131.46，138.90，139.12，139.61，142.01，143.76，145.08，147.39，148.06，151.65，152.45.ES-MS m/z 450(M+H).C29H31N5·4.7HBr·3.0H2O的分析计算值：C，39.41；H，4.75；N，7.92；Br，42.49.实测值：C，39.64；H，4.65；N，7.59；Br，42.29。
实施例93
从下列中间物的类似物平行液相组合合成的方法：
N-(2-硝基苯磺酰基)-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
N-(2-硝基苯磺酰基)-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二甲胺
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，3-苯二甲胺
用平行液相组合合成，通过两步方法制备了靶化合物。(a)使上述中间胺(0.45毫摩尔批量)和商品购得的醛和酮，以及氰基硼氢化钠的在甲醇中反应；(b)通过使步骤(a)的中间胺与苯硫酚和DBU在DMF中反应去除2-硝基苯磺酰基的保护；(c)纯化。
步骤(a)：还原性氨化法(0.45毫摩尔)
反应：称量0.5毫摩尔(1.11当量)的醛或酮，置于含有少量活化的分子筛的20毫升闪烁试管中。加入0.5毫升中间胺(于MeOH中)的0.9M溶液(1.0当量)，然后加入1毫升0.6M的氰基硼氢化钠的MeOH(1.33当量)溶液。然后用MeOH将反应物稀释到4毫升。最后，加入0.5毫升1M乙酸(于MeOH中)。振摇反应混合物(在轨道振摇器上)48小时。
处理：加入0.5毫升1M硼氢化钠(于MeOH中)，将任何未反应的羰基转化成对应的醇。15分钟后，用4毫升2N HCl淬灭反应。在通风橱中振摇反应混合物15分钟。然后加入2毫升7N NaOH，接着加入5毫升二氯甲烷。振摇20分钟后分离有机层并蒸发(环境温度下真空离心4小时)。
另选还原性氨化方法
该方法使用所有含有吡唑、吲哚、苯并咪唑或咪唑官能团的醛的方法(0.45毫摩尔批量)
反应：在含有少量活化的分子筛的20毫升蒸馏管中称量0.9毫摩尔(2.0当量)的醛。加入0.5毫升0.9M溶液(1.0当量)的中间胺(原甲酸三甲酯溶液)。再加入2.5毫升原甲酸三乙酯，搅拌混合物30分钟。然后加入固态氰基硼氢化钠(2.25毫摩尔，5当量)，然后加入0.05毫升乙酸，振摇混合物48小时。
处理：加入0.5毫升1M的硼氢化钠(于MeOH中)，将任何未反应的羰基转化成对应的醇。30分钟后，缓慢加入2N HCl(3毫升)淬灭反应。在通风橱中振摇反应混合物15分钟。加入2毫升7N NaOH，然后加入5毫升二氯甲烷。振摇20分钟后分离有机层并蒸发(环境温度下真空离心4小时)。
反应产物不需进一步纯化去保护。
步骤B：2-硝基苯磺酰基的去保护
反应：将1.5毫摩尔(3.33当量)的DBU和0.75毫摩尔(1.67当量)的苯硫酚溶于2.5毫升DMF，加到各粗反应产物中，室温搅拌14小时。
处理：在混合物中加入2毫升水和2毫升二氯甲烷，振摇20分钟。将有机层在1放液试管中分成4等份，蒸发(环境温度下真空离心20小时)。
用两种方法纯化样品：
步骤C：平行制备级HPLC纯化
通过高通量制备级HPLC平行纯化法，用Biotage Parallex仪器纯化各样品4个1放液试管中的3份。将粗的去保护材料溶于1毫升65∶35的DMF/水中。
将1毫升溶液加到HPLC的注射环中，其中已含有起始洗脱液(水/乙腈90/10)。用100×20毫米YMC C18 120 A柱，并通过监测254和307纳米收集组分。使用了90/10 H2O/CH3CN到100％CH3CN的梯度，历时8分钟，流速35毫升/分钟。每次运行后，用50/50 H2O/CH3CN平衡/洗涤3分钟。用ES FI-MS分析各组分的靶化合物，用LC-MS确定含有所需产物的组分纯度。
步骤C：传统制备级HPLC的纯化
在Waters 600 Delta Prep仪器上纯化一试管各粗产物。将去保护的粗材料溶于80∶20二氯甲烷/MeOH，浓度为约75毫克/100微升。将100微升样品注射到100×20毫米YMC C18 120A柱中，通过UV监测254纳米和8％阈值引发收集组分。流速10毫升/分钟；梯度80/20 H2O/CH3CN到100％CH3CN，用20分钟，从20-30分钟开始静止(isocratic)在100％CH3CN，然后从30-36分钟回到80/20。用ESFI-MS分析各组分，然后用LC-MS确定含有所需产物的组分的％纯度。
认为LC-MS显示样品纯度高于90％的产物适合测试的。
实施例94
从下列中间物的类似物平行液相组合合成的方法：
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，3-苯二甲胺
用平行液相组合合成，通过两步方法制备了靶化合物。(a)使上述中间胺(0.5毫摩尔批量)和商品购得的醛和酮，以及氰基硼氢化钠在甲醇中与催化量的乙酸反应；(b)通过使步骤(a)的中间物与苯硫酚和K2CO3在乙腈中反应去除2-硝基苯磺酰基的保护。
步骤A：
反应：在预先称好的上述胺中间物(0.5毫摩尔)和醛或酮(1.5当量)中加入MeOH(5毫升)、乙酸(0.1毫升)和分子筛，振摇反应试管12小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.5当量)，振摇反应试管96小时。
处理：在试管中加入2N NaOH(2毫升)，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提溶液，振摇30分钟并分离有机相，然后减压蒸发溶剂(加速真空)。
步骤B：
使上述中间物和苯硫酚(5.0当量)及粉末状碳酸钾(8.0当量)在乙腈(10毫升)中振摇4小时。在室温下减压蒸发12小时除去溶剂(Savant Speed VacPlus：SC21OA)。然后在剩余物中加入二氯甲烷(5毫升)和水(5毫升)，分离相，用CH2Cl2(2×5毫升)抽提水层。用盐水(5毫升)洗涤合并的有机相，在室温下减压蒸发(Savant Speed Vac Plus)24小时。
用HPLC以多次柱后检测分析粗反应产物：正模式电喷MS(API 150MCA)，254纳米的紫外线和蒸发性光散射(ELS)。柱层析条件如下：柱：Monitor C8，30×4.6毫米内径；流速1200微升/分钟；溶剂A：H2O w/5mM NH4OAc和溶剂B：含有5mMNH4OAc的乙腈。梯度(A/B)：90/10(t＝0)，10/90(t＝8分钟)，10/90(t＝9.5分钟)，90/10(t＝10.25分钟)，90/10(t＝11分钟)。
所需靶化合物的呈分子离子(MS)的化合物和大于90％的ELS纯度的化合物进行板测试。用制备级HPLC，使用下列两种条件中的一种纯化显示ELS纯度小于90％的化合物：
制备级HPLC纯化：条件1
溶剂A H2O/NH4OAc 溶剂B  CH3CN
洗涤 50∶50MeOH/CH2Cl2
UV1 307纳米 UV2 254纳米
注射环体积 2毫升 注射体积 1毫升
柱 250×20毫米内径；C18
步骤号 行动 起始B％ 终止B％  持续(分钟)  流速
1 平衡 15 15  0.30  30毫升/分钟
2 注射 10 10  0.27  30毫升/分钟
3 梯度 10 100  5.30  35毫升/分钟
4 梯度 100 100  1.30  35毫升/分钟
5 梯度 100 10  0.10  35毫升/分钟
6 梯度 10 10  2.00  35毫升/分钟
制备级HPLC纯化：条件2
溶剂A H2O 溶剂B CH3CN
UV1 254纳米 UV2 219纳米
注射环体积 2毫升 注射体积 1毫升
柱 100×20毫米内径；C18，120A
时间 A％ B％ 流速
0 90 10 20毫升/分钟
21 0 100 20毫升/分钟
24 0 100 20毫升/分钟
收集对应于所需化合物分子离子的峰并减压蒸发(Speed Vac)，称重。
用工作实施例93和94所述的方法制备了下列化合物(实施例95-191)。表1中显示了实施例95-191的结构和观察到的分子离子(LC-MS分析)的总结。
实施例95
AMD7129：N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例96
AMD7130：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-苯基-N″-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺
实施例97
AMD7131：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[N″-对甲苯磺酰基苯基丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺
实施例98
AMD7136：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰基]-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺
实施例99
AMD7138：N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例100
AMD7140：N-[(4-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例101
AMD7141：N-[(4-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例102
AMD7142：N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例103
AMD7145：N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例104
AMD7147：N-[(1-甲基-2-甲酰氨基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例105
AMD7151：N-[(4-苄氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例106
AMD7155：N-[(噻吩-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例107
AMD7156：N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例108
AMD7159：N-[[1-甲基-3-(吡唑-3-基)]丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例109
AMD7160：N-[1-(苯基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例110
AMD7164：N-[(3，4-亚甲基二氧苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例111
AMD7166：N-[1-苄基-3-羧甲基-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例112
AMD7167：N-[(3，4-亚甲基二氧苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例113
AMD7168：N-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例114
AMD7169：N-[[1-甲基-2-(2-甲苯基)甲酰氨基]乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例115
AMD7171：N-[(1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑酮-4-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例116
AMD7172：N-[(4-丙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例117
AMD7175：N-(1-苯基-3，5-二甲基吡唑啉-4-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例118
AMD7177：N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N，N’(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例119
AMD7180：N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例120
AMD7182：N-[(3-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例121
AMD7184：N-[(3-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例122
AMD7185：N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例123
AMD7186：N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例124
AMD7187：N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例125
AMD7188：N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例126
AMD7189：N-[(2-二氟甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例127
AMD7195：N-(2-二氟甲氧基苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例128
AMD7196：N-(1，4-苯并二噁-6-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例129
AMD7197：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-苯基-N″-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺
实施例130
AMD7198：N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[N″-对甲苯磺酰基苯基丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺
实施例131
AMD7199：N-[1-(3-吡啶甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N″-二(吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例132
AMD7200：N-[1-(环丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N″-二(吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例133
AMD7201：N-[1-(1-苯基环丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N″-二(吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例134
AMD7202：N-(1，4-苯并二噁-6-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例135
AMD7203：N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰氨基]-4-哌啶基]-N，N″-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例136
AMD7204：N-[1-(2-硫代甲基吡啶-3-甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N″-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例137
AMD7207：N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例138
AMD7208：N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例139
AMD7209：N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例140
AMD7212：N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例141
AMD7216：N-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例142
AMD7217：N-[2-(N″-吗啉基甲基)-1-环戊基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例143
AMD7220：N-[(1-甲基-3-哌啶基)丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例144
AMD7222：N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例145
AMD7223：N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例146
AMD7228：N-[[(1-苯基-3-(N″-吗啉基)]丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例147
AMD7229：N-[1-(异丙基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例148
AMD7230：N-[1-(乙氧基羰基)-4-哌啶基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例149
AMD7231：N-[(1-甲基-3-吡唑基)丙基-]N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例150
AMD7235：N-[1-甲基-2-(N″，N″-二乙基甲酰氨基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例151
AMD7236：N-[(1-甲基-2-苯基磺酰基)丙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例152
AMD7238：N-[(2-氯-4，5-亚甲基二氧苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例153
AMD7239：N-[1-甲基-2-[N″-(4-氯苯基)甲酰氨基]乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例154
AMD7241：N-(1-乙氧基吲哚-3-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例155
AMD7242：N-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例156
AMD7244：N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例157
AMD7245：N-[(8-羟基)-2-喹啉基甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例158
AMD7247：N-(2-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例159
AMD7249：N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例160
AMD7250：N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例161
AMD7251：N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例162
AMD7252：N-(2-噻唑基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例163
AMD7253：N-(4-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例164
AMD7254：N-[(5-苄氧基)苯并[b]吡唑-3-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例165
AMD7256：N-(1-甲基吡唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例166
AMD7257：N-[(4-甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例167
AMD7259：N-[[(4-二甲基氨基)-1-萘基]甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例168
AMD7260：N-[1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例169
AMD7261：N-[1-[(1-乙酰基-2-(R)-脯氨酰基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例170
AMD7262：N-[1-[2-乙酰氨基苯甲酰基-4-哌啶基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例171
AMD7270：N-[(2-氰基-2-苯基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例172
AMD7272：N-[(N″-乙酰基色氨酰基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例173
AMD7273：N-[(N″-苯甲酰基缬氨酰基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例174
AMD7274：N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例175
AMD7275：N-(4-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例176
AMD7276：N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺
实施例177
AMD7277：N-[1-丁基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例178
AMD7278：N-[1-苯甲酰基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例179
AMD7290：N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例180
AMD7309：N-[(1-甲基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例181
AMD7311：N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺
实施例182
AMD7359：N-[1-(苄基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例183
AMD7374：N-[1-甲基苯并咪唑-2-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例184
AMD7379：N-[(2-苯基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺
实施例185
AMD9025：N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
实施例186
AMD9031：N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例187
AMD9032：N-(2-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例188
AMD9039：N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，3-苯二甲胺
实施例189
AMD9045：N-(苄氧基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例190
AMD9052：N-[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例191
AMD9053：N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺
实施例192
96-孔平板接种法
用泵涂布器制备测试化合物(20微摩尔)的乙腈/甲醇(1∶1)溶液。然后将各5微摩尔化合物用Packard Multiprobe II-Ex Robotoc液体处理系统分散到Costar96-孔板的各孔中。然后在Savant Speed Vac上在室温下减压除去溶剂12小时。
实施例193
在FLIPR(Molecular Devices)上测得的趋化因子诱导的Ca流的抑制
试剂：
加样染料：将Fluo-3，AM(分子探针F-1241)溶于无水DMSo中，以等份冰冻储藏。为了提高染料在加样介质中的溶解度，在就使用前在Fluo-3储藏溶液中加入10％(w/v)复合酸(pluronic acid)(Molecular Probes F-127)。
流动缓冲液：
HBSS+20mM Hepes缓冲液+0.2％ BSA，pH7.4。HBSS 10×[(w/o酚红和碳酸氢钠(Gibco 14 065-049)]；Hepes缓冲液1M(Gibco 15 630-056)，BSA(Sigma A3675)。真空过滤该流动缓冲液，冷藏最多5日。在实验中使用前，在水浴中将缓冲液在37℃温热。
拮抗剂：
用流动缓冲液稀释该测试化合物，并加到黑色微量滴定板的4个孔中(每种化合物平行测量4次)。使用了下列对照孔：100％响应对照(无抑制)，加入流动缓冲液；100％抑制对照：以诱导Ca流所需的浓度的5倍加入趋化因子。
激动剂(趋化因子)板的制备
用流动缓冲液将趋化因子稀释到比刺激细胞所需的浓度高4倍的浓度(即对于SDF-1α，2.5nM，和RANTES，0.6nM)。在未处理的96-孔Sero孔化合物平板(International Medical，Sterilin code 611F96)中加入趋化因子。在阴性对照孔(基线监测)中，加入流动缓冲液而不是趋化因子。作为检查染料负荷效率的阳性对照，还加入了20μM毛地黄皂苷(最终浓度)。在FLIPR(37℃)中培育激动剂平板15-30分钟。
用于测量SUP-T1细胞中SDF-1α诱导的Ca流抑制的细胞负荷方案
在室温(RT)下离心SUP-T1细胞，重新悬浮在负荷培养液(RPMI-1640，含有2％FBS和4μM Fluo-3，AM)中。室温培育细胞45分钟，然后用流动缓冲液洗涤2次，然后在流动缓冲液中室温下培育10分钟。离心细胞，以3×106细胞/毫升重新悬浮在回流缓冲液中。在各黑色微量滴定板(Costar 3603)孔中加入100微升等份的细胞悬液(3×105细胞)，各孔已含有50微升测试化合物的溶液(浓度是所需最终化合物浓度的3倍)。然后室温下温和离心微量滴定板。用显微镜确认细胞均匀铺展在微量滴定板孔的底部，测试前在FLIPR(37℃)中培育微量滴定板10分钟。
时间对FLIPR函数的荧光测量值
调节FLIPR设定值(照相机曝光时间和激光功率)，获得在8,000-10,000单位之间的最初荧光值。监测20秒基线后，通过具有黑色滴管头的自动化移液管，加入激动剂(趋化因子)(50微升)。在微量滴定板的所有孔中每隔2秒(开始2分钟)，然后每隔6秒(另2分钟)同时测量荧光。用FLIPR软件计算每组4个相同孔(1测试样品)中的平均Ca流。
用上述方法在SUP-T1细胞中测试了本发明的化合物对SDF-1α诱导的Ca-流的抑制。下列化合物在每20微克/毫升时抑制SDF-1α诱导的Ca流大于20％：
实施例号：7，8，9，10，12，15，16，17，18，20，22，23(两种异构体)，24，26，28，29，30，31，35，37，41，43，45，47，48，49，50，51，52，53，55，60，66，72，73，75，76，77，79，82，84，85，86，88，89，92。
下列化合物在每20μM时抑制SDF-1α诱导的Ca流大于20％：
实施例号：97，98，129，130，131，133，135，136，142，145，146，147，150，160，164，166，167，168，169，170，172，177，178，180，182，183，184。
实施例194
用于在U87.CCR5细胞中测量RANTES诱导的Ca流的细胞负荷方案
在实验当天，在实验前将U87.CCR5细胞接种在黑色微量滴定板(Costar 3603)中。从细胞中除去培养基，在各孔中加入100微升负荷培养液(DMEM+10％FBS+4μMFluo-3，AM)，37℃培育板45分钟。然后除去负荷培养液，用CELLWASH微量滴定板洗涤机(Labsystems)用流动缓冲液洗涤细胞2次，然后在流动缓冲液中室温下培育细胞10分钟(洗涤步骤重复2次)。最后，从微量滴定板孔中除去洗涤缓冲液，将150微升测试化合物用流动缓冲液稀释到所需浓度。然后实验前在FLIPR抽屉中培育微量滴定板10分钟。如上进行测量。
用上述方法在U87.CCR5细胞中测试了本发明的化合物对RANTES诱导的Ca-流的抑制。下列化合物在每20微克/毫升时抑制RANTES诱导的Ca流大于20％：
实施例号：5，6，7，8，11，16，22，24，25，30，38，44，47，49，50，52，67，68，71，73，76，77。
下列化合物在每20μM时抑制RANTES诱导的Ca流大于20％：
实施例号：108，109，114，118，168，170，179。
实施例195
在MT-4细胞中抑制HIV-1(NL4.3)复制的试验
如前所述(Bridger等，J.Med.Chem.1999，42，3971-3981；De Clercq等，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，5286-5290；De Clercq等，Antimicrob.AgentsChemother.1994，38，668-674；Bridger等，J.Med.Chem.1995，38，366-378)进行HIV-1 NL4.3(或IIIB)复制的抑制试验。平行进行抗HIV活性和细胞毒性测量。它们基于在不同浓度的测试化合物存在下，已感染HIV的MT-4细胞的存活率。MT-4细胞增殖5日后，用基于四唑(鎓)的显色3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化鎓(MTT)法在96-孔微量滴定板中定量测定存活细胞的数量。在所有这些试验中，病毒输入(病毒感染复数，MOI)是0.01，或者是50％细胞培养感染剂量(CCID50)的100倍。EC50定义为保护50％病毒感染的细胞不受病毒使细胞致病所需的浓度。
当测试了本发明化合物抑制HIV-1 NL4.3或IIIB在MT-4细胞中的复制时，下列化合物显示了小于20微克/毫升的EC50
实施例号：1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，23(两种异构体)，24，28，29，30，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，47，48，49，50，51，52，53，55，58，61，66，67，68，69，70，71，84，85，86，88，89，91，92。
当测试了本发明化合物抑制HIV-1 NL4.3或IIIB在MT-4细胞中的复制时，下列化合物显示了小于20μM的EC50
实施例号：95，96，101，102，103，105，112，113，115，116，119，121，123，124，125，126，137，138，139，140，141，144，151，153，157，158，166，170，171，176。
实施例196
HIV-1(Bal) 复制在PBMC中的抑制的试验
当用MTT试验测试了本发明化合物抑制HIV-1 Bal(用CCR5)在PHA-刺激的PBMC(外周血单核细胞)中的复制时，下列化合物显示了小于20微克/毫升的EC50：
实施例号：5，8，11，12，13，14，17，29，30，32，33，34，36，37，42，43，58，66，71，88，91。
表2
实施例197AMD7074 1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍
实施例198AMD7076 N-(2-吡啶基甲基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1，4-苯二甲胺
实施例199AMD7078： 1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪
实施例200AMD7079： 1-[[3-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪
实施例201AMD7103和7104： 反式和顺式-1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺
实施例202AMD3597： N，N′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-4-(2-嘧啶基)哌嗪
实施例203AMD3602： 1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺
实施例204AMD3667： 2-(2-吡啶基)-5-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉基
实施例205 1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷
AMD7428：
实施例206AMD7485： 1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二乙酰基氨基吡咯烷
实施例207AMD8665： 8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三吖-3-噁二环[4.3.0]壬烷
实施例208AMD8773： 8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三吖二环[4.3.0]壬烷
实施例197
AMD7074：1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍(氢溴酸盐)的制备
α-溴-对甲苯酰胺
搅拌α-溴-对甲苯酸(8.00克，37.2毫摩尔)的CCl4(80毫升)悬液，一边加入亚硫酰氯(6.8毫升，93毫摩尔)。在氮气下回流加热混合物95小时，然后真空浓缩。用CH2Cl2(150毫升)稀释剩余物，使NH3(气相)通过溶液10分钟，得到亮黄色沉淀。加入5％NaHCO3(水溶液)(70毫升)，剧烈搅拌混合物，过滤收集沉淀。用H2O洗涤沉淀，60℃减压干燥，得到无色固体(7.35克，92％)。
N-(二乙氧基磷酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
在室温下搅拌2-(氨基甲基)吡啶(8.03克，74.3毫摩尔)和Et3N(13.50毫升，96.86毫摩尔)的CH2Cl2(60毫升)溶液，一边滴加氯化磷酸二乙酯(Dep-Cl)(14.09克，81.66毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液。回流加热混合物21小时，冷却，用H2O(50毫升)洗涤。用CH2Cl2(20毫升)抽提水相，干燥(MgSO4)合并的有机相，真空浓缩。在剩余物中加入二乙醚(100毫升)得到白色沉淀，过滤除去，真空浓缩滤液得到橙色油状产物(18.04克，100％)。
用95％NaH(0.96克，38毫摩尔)处理N-(二乙氧基磷酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(7.45克，30.5毫摩尔)的DMF(70毫升)溶液，在氮气下室温搅拌10分钟。一步加入α-溴-对甲苯酰胺(6.40克，29.9毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液，搅拌溶液1小时。真空浓缩溶液，在5％NaHCO3(25毫升)和EtOAc(100毫升)之间分配剩余物。用5％NaHCO3(25毫升)洗涤有机相。用EtOAc(25毫升)抽提合并的水相。用盐水(5×25毫升)洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油状酰胺(9.71克，86％)。
1-[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲胺
在酰胺(8.85克，23.5毫摩尔)中加入1.0M BH3THF溶液(150毫升，150毫摩尔)，在氮气下加热回流溶液3.5小时，真空浓缩。在剩余物中加入MeOH(50毫升)，然后真空(3x)除去。在剩余物中加入亚乙基二胺(20毫升)，60℃搅拌溶液1小时。用CHCl3(150毫升)稀释溶液，用H2O(4×200毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。在碱性氧化铝(2％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化剩余物，得到亮黄色油状标题胺(3.03克，36％)。
在氮气下，室温下搅拌胺(140毫克，0.385毫摩尔)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(55毫克，0.38毫摩尔)和DIEA(0.067毫升，0.38毫摩尔)的不均匀混合物的THF(0.19毫升)溶液2小时。在混合物中加入二乙醚(5毫升)，倾注(4x)得到无色油，在室温下真空干燥，得到对应的胍盐酸盐(170毫克，100％)。
用通用方法D：将上述盐酸盐的溶液(170毫克，0.38毫摩尔)转化成白色固态氢溴酸盐(143毫克，从胺总的产率为65％)：1H NMR(D2O)δ4.44(s，2H)，4.47(s，2H)，4.63(s，2H)，7.43(d，2H，J＝8.1)，7.52(d，2H，J＝8.3)，7.90(m，2H)，8.39(m，1H)，8.76(m，1H).FAB-MS 270(M+H).C15H19N5·3.0HBr0.8AcOH·0.8H2O(574.54)的分析计算值：C，34.70；H，4.70；N，12.19；Br，41.72.实测值：C，34.66；H，4.73；N，12.17；Br，41.82。
实施例198
AMD7076：N-(2-吡啶基甲基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
托品酮肟
在EtOH(100毫升)中回流加热托品酮(7.07克，50.8毫摩尔)、羟基胺盐酸盐(3.53克，50.8毫摩尔)和吡啶(8.20毫升，101毫摩尔)的不均匀混合物50分钟。稍稍冷却混合物，用K2CO3(21.24克，153.7毫摩尔)和H2O(30毫升)处理，然后真空浓缩。用H2O(30毫升)稀释剩余物，然后用CHCl3(3×50毫升)抽提。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并真空浓缩。从4∶6的EtOAc/石油醚中重结晶剩余物，得到无色晶状(5.18克，66％)外-托品胺(β-托品胺)。
在氮气下和回流冷凝器中130℃加热托品酮肟(5.17克，33.5毫摩尔)的1-戊醇(170毫升)溶液，同时用1小时分部加入钠(5.28克，230毫摩尔)。冷却溶液至室温，继续搅拌17小时。用6M HCl(112毫升)酸化溶液，用EtOAc(1×240毫升，3×120毫升)抽提。用NaOH将水溶液碱化到pH14，然后用EtOAc(6×120毫升)抽提。干燥(K2CO3)合并的有机抽提物，真空浓缩，得到黄色油状胺(3.49克，74％)。
在氮气下回流加热外-托品胺(596毫克，4.25毫摩尔)和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(1.74克，4.23毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液2.5小时。将溶液冷却至60C，加入NaBH3CN(1.37克，21.8毫摩尔)。60℃搅拌溶液24小时。真空浓缩溶液，在CH2Cl2(25毫升)和盐水(25毫升)之间分配剩余物。用CH2Cl2(2×25毫升)抽提水层，干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩，得到黄色固体(2.17克，96％)。
将上述固体溶液Et3N(2.30毫升，16.5毫摩尔)和CH2Cl2(20毫升)，一步加入2-硝基苯磺酰氯(2.68克，12.1毫摩尔)。在氮气下回流加热混合物21小时。在溶液中再加入2-硝基苯磺酰氯(2.68克，12.1毫摩尔)和Et3N(2.30毫升，16.5毫摩尔)，继续加热24小时。用CH2Cl2(30毫升)稀释溶液，用H2O(50毫升)洗涤。用CH2Cl2(3×50毫升)抽提水相，用盐水(4×50毫升)洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶上用10％ MeOH/CH2Cl2柱层析纯化剩余物得到黄色固体(513毫克，18％)。
用通用方法C和D：使上述中间物(252毫克，0.350毫摩尔)与苯硫酚(0.22毫升，2.1毫摩尔)和K2CO3(390毫克，2.82毫摩尔)在CH3CN(3.5毫升)中反应，在氮气下50℃加热混合物22小时。过滤除去不溶性物质，用CH2Cl2洗涤。真空浓缩滤液，在碱性氧化铝上用CH2Cl2和10％MeOH/CH2Cl2层析纯化剩余物，得到黄色油(87毫克，71％)。用饱和的HBr的甲醇溶液转化成氢溴酸盐，60℃减压干燥固体87小时，得到米色固态AMD7076(99毫克，58％)。1H NMR(D2O)δ2.06-2.51(m，8H)，2.82(s，3H)，3.84(m，1H)，4.11(br s，2H)，4.34(s，2H)，4.46(s，2H)，4.60(s，2H)，7.59(s，4H)，7.82(m，2H)，8.29(m，1H)，8.74(m，1H).FAB-MS m/z 351(M+H).C22H30N4·4.0HBr2.1H2O(711.99)的分析计算值：C，37.11；H，5.41；N，7.87；Br，44.89.实测值：C，37.19；H，5.48；N，7.79；Br，44.90。
实施例199
AMD7078：1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪(氢溴酸盐)的制备
在CH3CN(25毫升)中回流加热K2CO3(388.4毫克，2.18毫摩尔)、N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(Bridger等，美国专利申请09/111/895)(404.6毫克，0.937毫摩尔)及高哌嗪(281.5毫克，2.18毫摩尔)的混合物过夜，一边搅拌。蒸发溶剂，在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配剩余物。分离水相，用CH2Cl2抽提，干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并蒸发。在硅胶(40∶2∶1或20∶2∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化剩余物，得到标题化合物(352.3毫克，76％)。1H(CDCl3)δ8.40(d，1H，J＝6Hz)，7.98(d，1H，J＝9Hz)，7.66(m，2H)，7.54(m，2H)，7.20(m，3H)，7.09(m，3H)，4.61(s，2H)，4.59(s，2H)，3.58(s，2H)，2.72-2.68(m，2H)，2.51(s，2H)，1.70-1.56(m，6H)。
用通用方法C和D：上述中间物得到AMD7078。1H NMR(D2O)δ8.75(d，1H，J＝5Hz)，8.33(t，1H，J＝8Hz)，7.90-7.81(m，2H)，7.64-7.61(m，4H)，4.63(s，2H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.79-3.72(m，4H)，3.56-3.49(m，4H)，2.33-2.29(m，2H).13CNMR(D2O)：δ147.6，146.7，143.9，132.9，132.6，131.5，130.5，126.9，126.8，61.0，54.3，51.3，50.3，49.1，45.1，41.0，21.0.ES-MS m/z 311(M+H).C19H26N4·4HBr·1.2HOAc·0.7H2O的分析计算值：C 35.76，H 5.08，N 7.79，Br 44.47；实测值C 35.71，H 5.40，N 7.74，Br 44.56。
实施例200
AMD7079：1-[[3-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪(氢溴酸盐)的制备
用与实施例199所述相同的方法，N-[1-亚甲基-3-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶得到AMD7079。1H NMR(D2O)δ8.72(d，1H，J＝5Hz)，8.24(t，1H，J＝8Hz)，7.83-7.74(m，2H)，7.66-7.60(m，4H)，4.59(s，2H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，3.76-3.69(m，4H)，3.61-3.48(m，4H)，2.30-2.28(m，2H).13C NMR(D2O)：δ147.9，147.0，142.5，132.8，132.7，132.1，131.6，130.6，126.5，126.1，126.0，60.7，53.8，50.9，49.9，49.2，44.7，40.6，20.7.ESMS：311(M+H).C19H26N4·4HBr·1.0C4H8O2·2.3H2O的分析计算值：C 36.18，H 5.62，N 7.34，Br 41.85.
实测值：C 36.25，H 5.63，N 7.34，Br 41.85。
实施例201
AMD7103和7104：反式和顺式-1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺(氢溴酸盐)的制备
3，5-二氨基吡啶
将2-氯-3，5-二硝基吡啶(4.98克，24.46毫摩尔)溶于乙醇(500毫升)，加入5％钯碳(3.74克，0.75g/g基质)。在25℃，50psi氢气下氢化混合物18小时。将混合物滤过硅藻土，除去晶体，减压浓缩。纯化(硅胶，20∶2∶1CHCl3/MeOH/NH4OH，然后是12∶2∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)得到棕色固态3，5-二氨基吡啶(2.27克，85％)。1H(CD3OD)δ7.32(d，2H，J＝2Hz)，6.45-6.43(m，1H)。
3，5-二(乙氧基羰基氨基)吡啶
将3，5-二氨基吡啶(381.4毫克，3.49毫摩尔)溶于无水1，4-二噁烷(6毫升)中，加入K2CO3(1.45克，10.5毫摩尔)，然后加入氯甲酸乙酯(1.0毫升，10.5毫摩尔)。回流加热稠浆液22小时。减压除去溶剂，用甲醇吸收剩余物并滤过硅藻土。纯化(硅胶，9∶1 CH2Cl2/MeOH)得到浅棕色固态二氨基甲酸酯(608毫克，69％)。1H(CD3OD)δ8.37(s，2H)，8.28-8.27(m，1H)，4.22(q，4H，J＝7Hz)，1.31(t，6H，J＝7Hz)。
反式和顺式-3，5-双(乙氧基羰基氨基)哌啶
将上述化合物(5.09克，20.1毫摩尔)溶于冰醋酸(200毫克)，加入浓盐酸(1.65毫升，20.1毫摩尔)。搅拌溶液后，加入氧化铂(IV)(1.60克，7.04毫摩尔)，在25℃，50psi氢气下氢化混合物41小时。然后将溶液加热到50℃，在50psi下氢化另20小时。在50psi氢气下50℃氢化还原另一批上述中间物(1.10克，4.34毫摩尔)22小时。合并这两批，滤过硅藻土并浓缩。HCl盐与K2CO3(500毫克)的MeOH(50毫升)溶液一起搅拌，被转化为游离碱。粗产物的1H NMR分析表明哌啶是约80∶20的反式比顺式混合物。柱层析(硅胶，20∶2∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)分离两种异构体得到反式产物(1.67克，26％)和顺式产物(205.5毫克，3％)。
反式-3，5-二(乙氧基羰基氨基)哌啶：1H(CD3OD)δ4.09(q，4H，J＝7Hz)，3.58-3.48(m，2H)，3.05(dd，2H，J＝12Hz，3Hz)，2.18(t，3H，J＝12Hz)，1.22(t，5H，J＝7Hz)。
顺式-3，5-二(乙氧基羰基氨基)哌啶：1H(CD3OD)δ4.07(q，4H，J＝7Hz)，3.73-3.3.66(m，2H)，2.87(dd，2H，J＝13Hz，3Hz)，2.63-2.56(m，2H)，1.79(t，2H，J＝6Hz)，1.24(t，5H，J＝7Hz)。
使上述中间物与实施例199中所述的中间物，在实施例199中所述的条件下反应。用通用方法C和D：用苯硫酚除去壬基的保护，将对应的胺中间物转化成氢溴酸盐(HBr/乙酸，50℃)，同时除去乙氧基羰基的保护，得到下列化合物：
AMD7103：反式-1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺。1H NMR(D2O)δ8.78(d，1H，J＝5Hz)，8.38(t，1H，J＝7Hz)，7.96-7.86(m，2H)，7.65(s，4H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.50(s，2H)，3.85-3.75(m，4H)，3.20(t，2H，J＝10Hz)，2.69(d，1H，J＝12Hz)，1.95(q，1H，12Hz).13C NMR(D2O)δ147.3，146.4，144.5，132.9，132.7，131.5，130.4，127.2，127.2，61.5，51.8，51.4，49.0，44.0，30.9.ES-MS m/z 326(M+H)。
AMD7104：顺式-1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺(氢溴酸盐)。1H NMR(D2O)：δ8.73(d，1H，J＝5Hz)，8.27(t，1H，J＝7Hz)，7.85-7.63(m，2H)，7.52(s，4H)，4.79(s，2H)，4.56(s，2H)，4.43(s，2H)，3.83-3.78(m，2H)，3.03(d，2H，J＝11Hz)，2.81-2.75(m，2H)，2.17(t，1H，J＝6Hz).13C NMR(D2O)δ150.5，149.5，145.8，140.1，133.4，133.3，133.0，129.2，129.1，63.6，56.3，53.9，51.6，47.4，32.6.ES-MS m/z 326(M+H).C19H27N5·5.6HBr·0.2H2O的分析计算值：C 29.18，H 4.25，N 8.95，Br 57.21；实测值C 29.36，H 4.61，N 8.76，Br 57.04。
实施例202
AMD3597：N，N’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-4-(2-嘧啶基)哌嗪(氢溴酸盐)的制备
使α，α’-二溴-对二甲苯和1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸化物和碳酸钾在乙腈中以实施例199的相似方式反应，然后用通用方法D转化为相应的氢溴酸盐，得到AMD3597。1H NMR(D2O)δ2.80-3.70(m，16H)，4.32(s，4H)，6.79(m，2H)，7.50(s，4H)，8.38(m，4H)；13C NMR(D2O)δ41.92，50.57，60.13，111.46，130.29，132.51，153.94，157.36.FAB-MS m/z 431(M+H).C24H30N8.4HBr.2.5H2O的分析计算值：C，36.07；H，4.92；N，14.02；Br，39.99.实测值C，36.04；H，4.80；N，13.91；Br，39.94。
实施例203
AMD3602：1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺(盐酸盐)的制备
在搅拌好的，冷却到0℃的对甲苯溴化镁(1.0M的乙醚溶液，98毫升，0.098毫摩尔)溶液中加入2-氰基吡啶(5.1克，0.04毫摩尔)的乙醚(90毫升)溶液，回流加热混合物40小时。将反应物冷却至室温，然后用浓硫酸/水(1∶1，30毫升)的混合物淬灭。搅拌混合物20分钟，分离乙醚层。用10N NaOH水溶液碱化水相至pH8，然后用CH2Cl2抽提。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，蒸发，得到黄色油状粗产物(6.69克，69％)。在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述酮(2.02克，0.01毫摩尔)的叔丁醇(60毫升)和水(20毫升)的混合物中加入KMnO4(16.2克，0.1摩尔)，回流加热48小时。反应混合物趁热滤过硅藻土，用热水和叔丁醇洗涤硅藻土。将合并的滤液浓缩成小体积，用二氯甲烷抽提。然后将水相酸化成pH4，此时白色固体沉淀。过滤收集该固体，用水洗涤，然后真空干燥得到对应的白色粉末状酸(1.69克，73％)。
将搅拌好的上述酸(7.07克，0.03毫摩尔)的DMF(80毫升)溶液冷却到0℃，加入羟基苯并三唑(4.21克，0.03毫摩尔)和2-(氨基乙基)吡啶(3.72毫升，0.03毫摩尔)，然后加入二异丙基碳化二亚胺(4.88毫升，0.03毫摩尔)，4℃搅拌混合物48小时。蒸发反应混合物，将剩余物悬浮在水中，用HCl水溶液酸化到pH1。用CH2Cl2(6×100毫升)抽提水层，然后用1N NaOH碱化到pH8。用CH2Cl2(6×100毫升)抽提碱相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发得到白色固态粗产物(5.12克)。
在上述酮(2.55克，7.7毫摩尔)的乙醇(60毫升)、水(17毫升)和吡啶(0.03毫摩尔，2.5毫升)的溶液中加入羟胺氯化氢(2.14克，0.03毫摩尔)，回流加热混合物2小时。冷却反应混合物至室温，此时沉淀下白色固体。过滤收集固体，从乙醇/水中重结晶，真空干燥得到对应的肟(2.12克)。
将肟(2.0克，5.8毫摩尔)溶于乙醇(140毫升)和含有Pd/C(Aldrich，10％；1.0克)甲醇(120毫升)，以50psi氢化混合物过夜。将混合物滤过硅藻土，浓缩，得到白色固态胺(1.88克)。
将胺(0.5克，1.51毫摩尔)溶于无水THF(15毫升)中，加入BH3.THF的溶液(Aldrich，1.0M的THF溶液，10当量，15.05毫升)，回流加热混合物，搅拌过夜。使混合物冷却至室温并蒸发。加入无水甲醇(10毫升)，蒸发混合物(重复4次)。将剩余物溶于乙二胺(10毫升)，混合物加热至100℃过夜。冷却后，加入水(10毫升)，用CH2Cl2(3x)抽提溶液。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，蒸发，得到油(0.205克)。
在硅胶上(93∶7∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)柱层析纯化一部分粗产物(140毫克)，得到亮黄色油(100毫克)。将油溶于乙醇，使HCl(气体)通过得到沉淀，过滤收集。用乙醚研磨滤液得到第二批产物(30毫克)。合并固体并真空干燥得到粉红色固态AMD3602(115毫克)。1H NMR(D2O)δ3.20-3.50(m，4H)，4.18(s，2H)，5.66(s，1H)，7.25-7.38(m，6H)，7.60-7.80(m，3H)，8.35(m，1H)，8.44(m，1H)，8.53(m，1H).FAB-MS m/z 319(M+H，100).C20H22N4.4HCl.0.6 EtOH的分析计算值：C，51.76；H，6.06；N，11.39.实测值C，52.16；H，6.23；N，11.73。
实施例204
AMD3667：2-(2-吡啶基)-5-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉基(氢溴酸盐)的制备
2-(3-羟基苯基)乙基胺盐酸盐
在搅拌好的2-(3-甲氧基苯基)乙基胺(10.0克，66.2毫摩尔)的无水CH2Cl2(100毫升)溶液中在-78℃加入1M BBr3的CH2Cl2(200毫升，3当量)溶液。缓慢将溶液温至室温。室温搅拌3小时后滤出得到的沉淀，用CH2Cl2(200毫升)洗涤并干燥。将米色固体溶于冷H2O(50毫升)中，滤去不溶性物质。用10N NaOH碱化(pH13.0)酸性滤液(pH1.2)，用乙醚(100毫升)抽提得到的黄色溶液，弃去有机层。用浓盐酸重新将水层酸化到pH1.5，然后用浓NH4OH碱化(pH9-10)。然后用正丁醇(2×150毫升)抽提水层，干燥(K2CO3)并浓缩至干得到粘性油。然后将油状剩余物溶于MeOH(10毫升)，加入饱和HCl/MeOH溶液。浓缩溶液至小体积，加入乙醚得到沉淀。倒出乙醚，得到所需化合物的米色固体(6.5克，57％)。1H NMR(D2O)2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.08(t，2H，J＝7.2Hz)，6.60-6.78(m，3H)，7.11(t，1H，J＝7.7Hz)。
在搅拌好的2-(3-羟基苯基)乙基胺盐酸盐(4.0克，23.1毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液中，在氩气下室温下加入Et3N(23.2克，231毫摩尔)，然后加入吡啶-2-甲醛(2.47克，23.1毫摩尔)，40℃搅拌溶液16小时。浓缩混合物至干，在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH；90∶10∶1)上柱层析纯化剩余物，得到粗产物。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH；95∶5∶0.5)上层析，重新纯化粗产物，得到所需的淡黄色固态产物(580毫克，11％)。1H NMR(CDCl3)2.59(dt，1H，J＝16.5，4.2Hz)，2.75-2.89(m，1H)，2.94-3.06(m，1H)，3.20(dt，1H，J＝12.4，5.0Hz)，5.16(s，1H)，6.11(d，1H，J＝1.9Hz)，6.60-6.52(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.66-7.74(m，1H)，8.06(d，1H，J＝4.7Hz)。
在搅拌好的胺(550毫克，2.43毫摩尔)的无水CH2Cl2(30毫升)溶液中加入二羧酸二叔丁酯(531毫克，2.43毫摩尔)，在室温下搅拌溶液16小时。用水洗涤反应混合物，用(MgSO4)干燥，浓缩，得到淡黄色固态产物(700毫克，80％)。1H NMR(CD3OD)1.42(br s，9H)，2.70-2.93(br m，2H)，3.78(br s，2H)，5.98(br s，1H)，6.55-6.61(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(m，1H)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(t，1H，J＝7.4Hz)，8.44(d，1H，J＝4.2Hz)。
将搅拌好的上述酚(230毫克，0.71毫摩尔)的吡啶(10毫升)溶液冷却至0℃，加入三氟酸酐(259毫克，0.92毫摩尔)，0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌16小时。浓缩溶剂，用CH2Cl2(50毫升)溶解剩余物，用H2O(2×25毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发得到暗色油(300毫克，92％)。1H NMR(CDCl3)1.42(brs，9H)，2.86-3.03(m，2H)，3.62-3.78(m，1H)，4.08(br s，1H)，6.03-6.38(m，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.38(br s，1H)，7.62-7.71(m，1H)，8.50(d，1H，J＝4.5Hz)。不经进一步纯化在下一步中使用。
在搅拌好的上述三氟甲烷磺酸酯(300毫克，0.66毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液中加入过量2-氨基甲基吡啶(1.0克，9.2毫摩尔)、PdCl2(4.6毫克，4摩尔％)和PPh3(13.7毫克，8摩尔％)。对反应混合物用CO(气体)加压到60psi，100℃搅拌16小时。然后浓缩反应混合物并将剩余物溶于CH2Cl2(50毫升)，用H2O(2×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物。在硅胶(CH2Cl2/MeOH；95∶5)上柱层析纯化得到所需的粘性油状化合物(190毫克，66％)。
1H NMR(CDCl3)1.41(br s，9H)，2.97(br s，2H)，3.75(br s，1H)，4.03(br s，1H)，4.72(d，2H，J＝4.9Hz)，6.13-6.34(m，1H)，7.12-7.32(m，4H)，7.38(s，1H)，7.61-7.74(m，5H)，8.16-8.58(m，2H)。
在搅拌好的上述酰胺(160毫克，0.36毫摩尔)的无水THF(3毫升)溶液中加入BH3.THF(1M的THF溶液，Aldrich，3.6毫升，3.6毫摩尔)，加热回流得到的混合物18小时。浓缩混合物，在剩余物中加入MeOH，再次蒸发溶液。该程序重复5次。粗剩余物的1H NMR表明获得的产物是甲硼烷加合物。因此，剩余物中加入乙二胺(5毫升)，在100℃搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物，加入水(5毫升)，用10N NaOH将pH调节到pH13。用CH2Cl2(2×100毫升)抽提水相，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物。在硅胶板(CH2Cl2/MeOH；95∶5)上由制备级TLC纯化，得到所需的粘性油状化合物(18.3毫克，12％)。1H NMR(CDCl3)1.37(br s，9H)，2.92(br s，2H)，3.75(br s，1H)，3.80(s，2H)，3.93(s，2H)，4.01(br s，1H)，5.92-6.21(m，1H)，7.05-7.21(m，5H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(br s，1H)，7.57-7.68(m，2H)，8.48-8.57(m，2H)。
在搅拌好的上述Boc-胺(18.0毫克，0.04毫摩尔)的冰醋酸(1毫升)溶液中加入新鲜制备的HBr/冰醋酸(1毫升)溶液，室温搅拌溶液18小时。然后加入乙醚，形成白色沉淀。用乙醚倾注(3x)洗涤固体，真空干燥，得到白色固态AMD3667(22毫克，80％)。1H NMR(D2O)δ2.97-3.14(m，2H)，3.27-3.49(m，2H)，4.21(s，2H)，4.35(s，2H)，5.78(s，1H)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(s，1H)，7.35-7.48(m，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.85(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.01(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.41(dd，1H，J＝5.7，0.8Hz)，8.50(dd，1H，J＝5.7，0.8Hz).FAB-MS m/z331(M+H)；C21H22N4·4HBr·2H2O的分析计算值：C，36.55；H，4.38；N，8.12.实测值C，36.86；H，4.41；N，8.33。
实施例205
AMD7428：1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷(氢溴酸盐)的制备
在3-吡咯啉(1.0克，14.5毫摩尔)的0℃THF(50毫升)和水(20毫升)溶液中用10分钟加入二羧酸二叔丁酯(4.75克，21.8毫摩尔)。然后搅拌得到的溶液3小时，逐渐温至室温。然后在反应物中加入乙酸乙酯(100毫升)，分离水层和有机层。用第二部分乙酸乙酯抽提水层后，用10％柠檬酸，然后是盐水洗涤合并的有机组分。然后干燥并浓缩溶液，得到定量产率的N-Boc-3-吡咯啉。
然后将N-Boc-3-吡咯啉(675毫克，4.0毫摩尔)溶于无水THF(8毫升)中。在该溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(468毫克，4.0毫摩尔)和四氧化锇的叔丁醇(1毫升2.5％w/v溶液)溶液。然后在室温下搅拌得到的混合物4小时。然后在反应物中加入5％亚硫酸钠溶液和25毫升二乙醚。分离有机层和水层后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶上(5％甲醇的二氯甲烷溶液)柱层析纯化剩余物得到所需的二醇(418毫克，51％)。
在冷却的(0℃)N-Boc-3，4-吡咯烷二醇(2.53克，12.5毫摩尔)的二氯甲烷(80毫升)溶液中加入三乙胺(7毫升，50毫摩尔)和甲磺酰氯(2.9毫升，37.5毫摩尔)。然后搅拌混合物，逐渐温至室温90分钟。然后用饱和氯化铵和盐水洗涤混合物，干燥并浓缩得到白色晶状固体的粗甲磺酸盐(2.93克，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.14(br s，3H)，3.66(m，2H)，3.77(m，2H)，5.16(m，2H)。在下一步中不经进一步纯化使用该物质。
在甲磺酸盐(345毫克，1.0毫摩尔)的DMF(8毫升)溶液中加入叠氮化钠(163毫克，2.5毫摩尔)。然后将混合物加热到120℃4小时。将反应物冷却到室温后，加入乙酸乙酯(50毫升)，用水重复抽提有机层。干燥有机相，浓缩，用三氟乙酸(2毫升)的二氯甲烷(2毫升)在室温下处理剩余物2小时。然后真空除去溶剂，得到71％(2步)产率的3，4-二叠氮吡咯烷的TFA盐。1H NMR(CDCl3)δ3.14(dd，2H，J＝13.1，6.2Hz)，3.55(dd，2H，J＝13.1，6.6Hz)，3.64(br s，1H)，4.27(m，2H)。
在N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(692毫克，2.0毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液中加入碳酸钾(550毫克，4.0毫摩尔)和上述二叠氮化合物的TFA盐(2毫摩尔)。加热得到的悬液至60℃过夜。冷却到室温后，在反应物中加入水和乙酸乙酯。分离有机和水层，用乙酸乙酯抽提水层2次。干燥合并的有机层，浓缩，在硅胶(5％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化剩余物得到所需产物(697毫克，48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br m，9H)，2.56(d，2H，J＝12.2Hz)，2.90(d，2H，J＝12.2Hz)，3.60(s，2H)，3.99(s，2H)，4.43(br s，2H)，4.52(br s，2H)，7.15(m，2H)，7.21(s，4H)，7.61(t，1H，J＝7.5Hz)，8.50(d，1H，J＝4.1Hz)。
1-[[4-[[(N-叔丁氧基羰基)(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷
上述中间物二叠氮化物(138毫克，0.298毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入Lindlar’s催化剂(5％Pd在CaCO3上，30毫克)。将悬液置于1个大气压的氢气下，剧烈搅拌3小时。然后将化合物滤过硅藻土，浓缩滤液得到定量产率的对应的二胺(122毫克)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br m，9H)，2.30(dd，2H，J＝9.6，6.2Hz)，3.03(dd，2H，J＝9.6，6.8)，3.56(d，2H，J＝6.5Hz)，3.63(s，2H)，4.43(br s，2H)，4.52(brs，2H)，7.27(m，2H)，7.35(s，4H)，7.83(ddd，1H，J＝8.4，8.1，0.9Hz)，8.50(d，1H，J＝4.2Hz)。
用通用方法D：将胺(48毫克，0.106毫摩尔)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD7428(61毫克)。1H NMR(D2O)δ3.72(dd，2H，J＝13.2，6.6Hz)，4.00(dd，2H，J＝13.2，5.7Hz)，4.39(s，2H)，4.41(m，2H)，4.58(s，2H)，4.65(s，2H)，7.51(br s，4H)，7.99(ddd，1H，J＝8.4，8.1，0.9Hz)，8.11(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，8.54(ddd，1H，J＝8.4，5.7，1.5Hz)，8.73(dd，1H，J＝5.7，1.0Hz).13C NMR(D2O)δ48.96，49.52，51.40，54.86，59.56，127.07，127.12，131.57，131.80，132.79，144.37，146.42，147.38，150.96.ES-MS m/z 312(M+H).C18H25N5·5.2HBr·3.0H2O的分析计算值：C，27.50；H，4.64；N，8.91；Br，52.85.实测值：C，27.49；H，4.30；N，8.70；Br，52.84。
实施例206
AMD7485：1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二乙酰基氨基吡咯烷(氢溴酸盐)的制备
在1-[[4-[[(N-叔丁氧基羰基)(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷(60毫克，0.146毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(5毫克，0.044毫摩尔)、三乙胺(0.13毫升、0.949毫摩尔)和乙酸酐(0.07毫升，0.73毫摩尔)。然后在室温下搅拌反应物5小时。加入水(5毫升)和乙酸乙酯(25毫升)后，分离水层和有机层。用乙酸乙酯抽提水层2次，干燥并浓缩合并的有机组分。在硅胶(10％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化剩余物得到对应的二酰胺(52毫克，60％)。
用通用方法D：将二酰胺转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到AMD7485(69毫克)。1H NMR(D2O)δ2.00(s，6H)，3.53(br s，2H)，3.78(br s，4H)，4.50(s，2H)，4.55(s，2H)，4.67(s，2H)，7.63(s，4H)，7.96(m，2H)，8.46(dd，1H，J＝8.4，5.3Hz)，8.83(d，1H，J＝5.3Hz).13C NMR(D2O)δ22.28，47.57，54.32，128.46，128.84，131.63，131.71，131.85，142.56，144.09，145.32，147.95，174.98.ES-MS m/z 396(M+H).C18H25N5·4.0HBr·3.0H2O·0.6HOAc的分析计算值：C，34.08；H，5.23；N，8.54；Br，39.53.实测值：C，34.46；H，5.09；N，8.66；Br，39.41。
实施例207
AMD8665：8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三吖-3-噁二环[4.3.0]壬烷(氢溴酸盐)的制备
在1-[[4-[[(N-叔丁氧基羰基)(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷(411毫克，1.0毫摩尔)的THF(15毫升)溶液中加入二羧酸二叔丁酯(218毫克，1.0毫摩尔)。室温搅拌反应物1小时。然后加入乙酸乙酯(30毫升)，用10％柠檬酸(10毫升)抽提混合物。干燥和浓缩有机组分后，在硅胶(5％甲醇的二氯甲烷溶液)上柱层析纯化剩余物，得到所需的产物(1伯胺保护的)(315毫克，62％)。
将上述中间物溶于THF(12毫升)中，加入碳酸钾(170毫克，1.24毫摩尔)。然后将混合物冷却到0℃，用10分钟滴加溴乙酰溴的THF(1毫升1M溶液)溶液。加完后，0℃搅拌反应物1小时。然后用水淬灭反应，用乙酸乙酯抽提。然后干燥并浓缩合并的有机组分。
然后在室温下用2毫升三氟乙酸的2毫升二氯甲烷溶液处理剩余物1小时。真空除去溶剂和过量酸，将粗反应物溶于乙腈(15毫升)，加入碳酸钾(250毫克，过量)。室温搅拌混合物2小时。过滤混合物，浓缩得到黄色剩余物，在硅胶(2％氢氧化铵水溶液，8％甲醇，90％氯仿)上柱层析纯化，得到所需的环状酰胺(115毫克，43％)。
用通用方法D：将环状酰胺(88毫克，0.250毫摩尔)转化成氢溴酸盐，得到AMD8665(68毫克)。1H NMR(D2O)δ3.69(dd，1H，12.9，6.1Hz)，3.86(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)，3.99-4.07(br m，4H)，4.10(m，2H)，4.50(s，2H)，4.63(s，2H)，4.74(s，2H)，7.90(br s，4H)，7.94(t，1H，J＝5.7Hz)，7.99(d，J-8.1Hz)，8.43(t，1H，J＝8.1Hz)，8.80(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)δ41.81，48.68，49.68，50.93，51.41，52.55，57.81，59.14，127.31，127.43，130.98，131.55，132.12，132.84，145.02，145.95，147.00，166.28.ES-MS m/z 352(M+H).C20H25N5O·3.9HBr·3.1H2O的分析计算值：C，33.23；H，4.89；N，9.69；Br，43.11.实测值：C，33.28；H，4.72；N，9.31；Br，43.05。
实施例208
AMD8773：8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三吖二环 [4.3.0]壬烷
将上述AMD8665的游离碱(18毫克，0.05毫摩尔)溶于THF(3毫升)中。在该混合物中加入甲硼烷的THF溶液(0.5毫升1M溶液)。然后60℃加热反应物3小时。冷却到室温后，在反应物中仔细加入2毫升甲醇。然后真空浓缩混合，将剩余物重新溶于3毫升乙二胺中。75℃加热反应物3小时。冷却到室温后，加入5毫升水，用碳酸钾饱和水层，用二氯甲烷重复抽提。干燥和浓缩合并的有机组分，得到淡黄色油，在硅胶(5％氢氧化铵水溶液，15％甲醇，80％二氯甲烷)上柱层析纯化，得到所需产物(11毫克，64％)。
用通用方法D：将上述中间物(22毫克，0.065毫摩尔)转化成氢溴酸盐，得到AMD8773(17毫克)。1H NMR(D2O)δ3.16(m，4H)，3.67(m，4H)，4.08(br s，2H)，4.41(s，2H)，4.47(s，2H)，4.54(s，2H)，7.57(s，4H)，7.79(dd，J-8.4，5.3Hz)，8.11(m，1H)，8.67(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O)δ39.45，49.62，51.07，51.86，54.16，59.43，126.23，131.32，131.73，131.89，132，61，133.38，146.53，147.41，151.22.ES-MSm/z 338(M+H).C20H27N5·4.8HBr·3.3H2O的分析计算值：C，30.59；H，4.93；N，8.92；Br，48.84.实测值：C，30.56；H，4.83；N，8.56；Br，49.13。

Claims (28)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式I：
其中W是氮原子而Y不存在，或W是碳原子而Y＝H；
R1到R7可以是相同或不同的，分别选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基，或R1和R2合起来形成＝O；
R8是吡啶基，
Ar是亚苯基；
n和n′分别是0-2；
X是下式的基团：
Figure C008077550002C2
或
Figure C008077550002C3
其中，环A是可任选取代的、饱和或不饱和的5或6-元环；
而P是可任选取代的被C1-6烷基取代的氮原子，或可任选被卤素、C1-6烷基或C1-4烷基取代的羟基、或羟基取代的碳原子；
其中环B是可任选取代的5-7元环；
其中环A或环B从任何位置通过V基团与W基团连接；
其中V是化学键或V是(CH2)n″基团，其中n″是0-2，或V是C＝O基团；
其中Z选自：氢原子；被稠合或非稠合的芳环或杂环取代的C0-6烷基；C1-6烷基或C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基，其中所述C0-6烷基、C1-6烷基、C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基可任选的被酰氨基、C1-4烷氧基、氨基、脲基、胍基或羧基取代；
或Z是羰基或磺酰基，分别可任选的被C1-7烷基、苯基氨基、氨基C1-4烷基苯基、氨基(C1-6)烷基、CHNH2CH2CO2H、芳基、C1-6烷芳基或杂环取代；和
其中环A或B，或Z中所述稠合或未稠合的芳族或杂环取代基分别可任选的被一个或多个卤素、硝基、氰基、羧基、烷基、羟基、氨基、羧酸酯、磺酸酯、羧酰胺、磺酰胺、被卤素任选取代的C1-4烷氧基、C2-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、芳基、芳烷基或5-6元的杂环基取代；
其中X和Z可形成5-7元的环胺、吡喃、硫代吡喃或环烷基；或X和Z可任选的和Ar稠合；
或其任何药物学上可接受的酸加成盐、前药和其任何立体异构形式和立体异构形式的混合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述环A选自苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻嗪、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、三唑、噁唑或噻唑。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述环B选自：苯、5-7元环烷基环、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃，即硫己环、氧杂环庚三烯和硫杂环庚三烯。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述5-7元环烷基环选自：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
5.如权利要求1所述环A和环B合起来形成二氢萘；四氢萘；二氢喹啉基和四氢喹啉基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述可任选取代的芳烷基或杂烷基选自：苯基C1-4烷基；苄基；苯乙基；吡啶基甲基；或吡啶基乙基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是被稠合或未稠合的芳基或杂环基取代的C0-6烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Z是被5-6元的饱和、部分饱和或芳族杂环基取代的C0-6烷基；所述杂环含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，分别可任选的以氧化物的形式存在。
9.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Z是C0-6烷基，被下列基团取代：苯、萘、四氢化萘、吡啶、喹啉基、异喹啉基、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻蒽、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻吩、吡嗪、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯或苯并[1，3]二噁唑。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X和Z合起来形成环状胺，选自四氢吡咯、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、哌啶、吗啉或硫代吗啉。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X和Z合起来形成哌啶，并与Ar基团稠合。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是被吡嗪取代的羰基。
14.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药物学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物配制成治疗有效剂量，以治疗人或动物个体中的疾病。
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述剂量为每天每公斤病人体重0.01-500mg。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述剂量为每天每公斤体重0.1-250mg。
18.权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防个体内受趋化因子受体调节的疾病的药物。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述情况是血管生成或肿瘤生成。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述肿瘤生成是脑、乳腺、前列腺、肺和血细胞生成组织的肿瘤。
21.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述病况是异常免疫应答。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述免疫应答是免疫抑制。
23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述免疫抑制是化疗、放疗；伤口愈台；烧伤治疗；自身免疫病的治疗；药物治疗；在自身免疫病或同种异体移植/移植排斥治疗中所用的常规药物组合；受体功能的先天缺陷；或感染性疾病引起的。
24.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述情况选自：哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发性超敏反应、间质性肺病即ILD、原发性囊性纤维病变、与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、多发性硬化、Sjogren′s综合征、多肌炎或皮肌炎；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，选自类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植排斥；炎症性肠道疾病，选自Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣；脉管炎，选自坏死性、皮肤性、和超敏性脉管炎；嗜酸细胞性肌炎，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
25.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述药物是用于预防或治疗HIV。
26.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述药物是用于治疗或预防个体内CXCR4-或CXCR5介导的病况。
27.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述移植排斥包括同种异体移植排斥或移植物抗宿主病。
28.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述牛皮癣包括T细胞介导的牛皮癣，和炎症性皮肤病选自皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹。
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