JP3060214B2 - 縮合ピペリジン化合物、その製造方法およびその化合物を有効成分とする薬剤 - Google Patents
縮合ピペリジン化合物、その製造方法およびその化合物を有効成分とする薬剤Info
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は新規な縮合ピペリジン化合物に関
する。さらに詳しくは一般式（Ｉ）
する。さらに詳しくは一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１１】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される縮合ピペリジン、それらの酸付加
塩またはそれらの水和物、その化合物の製造方法、およ
びその化合物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害
剤に関する。
表わす。）で示される縮合ピペリジン、それらの酸付加
塩またはそれらの水和物、その化合物の製造方法、およ
びその化合物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害
剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。
【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。
【０００６】
【化１２】
【０００７】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。
【０００８】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される。）は細胞内に恒
常的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとん
ど見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと
省略される。）は、肝実質細胞、好中球、マクロファー
ジ、平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管
上皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等
に存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドト
キシンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。
nstitutive NOS、c-NOSと省略される。）は細胞内に恒
常的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとん
ど見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと
省略される。）は、肝実質細胞、好中球、マクロファー
ジ、平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管
上皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等
に存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドト
キシンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。
【０００９】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。
【００１０】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。
【００１１】WO 9635677号明細書に、一般式（Ａ）
【００１２】
【化１３】
【００１３】（式中、Ｒ1Aは水素原子、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルオキシ、チ
オアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、お
よびアリールから選択され、アリールは低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、アリール、水酸基、低級アルコキシ、
アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミ
ノアリール、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシア
ルキル、ＣＯＮＲ10AＲ11A、Ｓ（Ｏ）Ｒ10 A、Ｓ（Ｏ）2
Ｒ10A、ＳＯ2ＮＲ10AＲ11A、ＰＯ（ＯＲ10A）（Ｏ
Ｒ11A）、アミジノ、グアニジノによって置換されても
よい；上記の置換基すべては一つまたはそれ以上の以下
に示す基によって置換されてもよい：ハロゲン、低級ア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボ
アルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルア
リールオキシ、水酸基、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ
10A、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10A、アミジノ、グアニジノ；ＸＡは
ＮＲ2A、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）pA、ＣＨ＝Ｃ
Ｈを表わし；ｐＡは０から６を表わし；ＡＡはＮＲ3A、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）qA、ＣＨ＝ＣＨを表わ
し；ｑＡは０から６を表わし；ＢＡはＮＲ4A、Ｏ、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）vA、ＣＨ＝ＣＨを表わし；ｖＡ
は０から６を表わし；Ｒ2Aは水素原子、低級アルキル、
アリール、ヘテロサイクリルを表わし；Ｒ3Aは水素原
子、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルを表わ
し；Ｒ4Aは水素原子、低級アルキル、アリール、ヘテロ
サイクリルを表わし；Ｒ5A、Ｒ6A、Ｒ7Aはそれぞれ独立
して水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、ヘテロサイクリル、水酸基、低級アルコキ
シ、チオール、低級チオアルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ9A、Ｓ
（Ｏ）2Ｒ9A、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、ア
ルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシル、
カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリ
ールアルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコ
キシ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミ
ノアルキル、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10AＲ11Aから選
択され、上記全ての置換基は一つまたはそれ以上の以下
に示す基によって置換されてもよい：低級アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアル
キル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオ
キシ、水酸基、低級アルコキシ；Ｒ5A、Ｒ6Aは一緒にな
ってアリサイクリック炭化水素、ヘテロサイクリルまた
はアロマティック炭化水素を形成してもよく、また前記
の任意に形成された環は一つまたはそれ以上の以下に示
す基によって置換されてもよい：低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、これらはカルボキシル、カ
ルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシア
ルキルアリールオキシおよび低級アルコキシによって置
換されてもよい；Ｒ8Aは水素原子、水酸基、Ｏ−アルキ
ルを表わし；Ｒ9Aは水素原子、水酸基、Ｏ−アルキルを
表わし；Ｒ10Aは水素原子、低級アルキル、アルキルア
リール、アリールを表わし；Ｒ11Aは水素原子、低級ア
ルキル、アルキルアリール、アリールを表わし；Ｒ10A
とＲ11Aは一緒になってアルキレンを表わし、その結果
Ｎを含むヘテロ環を形成してもよい。）で示される化合
物およびその塩、およびそれらの薬剤的に許容なエステ
ルが一酸化窒素合成酵素阻害剤である旨開示されてい
る。
低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルオキシ、チ
オアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、お
よびアリールから選択され、アリールは低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、アリール、水酸基、低級アルコキシ、
アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミ
ノアリール、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシア
ルキル、ＣＯＮＲ10AＲ11A、Ｓ（Ｏ）Ｒ10 A、Ｓ（Ｏ）2
Ｒ10A、ＳＯ2ＮＲ10AＲ11A、ＰＯ（ＯＲ10A）（Ｏ
Ｒ11A）、アミジノ、グアニジノによって置換されても
よい；上記の置換基すべては一つまたはそれ以上の以下
に示す基によって置換されてもよい：ハロゲン、低級ア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボ
アルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルア
リールオキシ、水酸基、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ
10A、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10A、アミジノ、グアニジノ；ＸＡは
ＮＲ2A、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）pA、ＣＨ＝Ｃ
Ｈを表わし；ｐＡは０から６を表わし；ＡＡはＮＲ3A、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）qA、ＣＨ＝ＣＨを表わ
し；ｑＡは０から６を表わし；ＢＡはＮＲ4A、Ｏ、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）vA、ＣＨ＝ＣＨを表わし；ｖＡ
は０から６を表わし；Ｒ2Aは水素原子、低級アルキル、
アリール、ヘテロサイクリルを表わし；Ｒ3Aは水素原
子、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルを表わ
し；Ｒ4Aは水素原子、低級アルキル、アリール、ヘテロ
サイクリルを表わし；Ｒ5A、Ｒ6A、Ｒ7Aはそれぞれ独立
して水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、ヘテロサイクリル、水酸基、低級アルコキ
シ、チオール、低級チオアルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ9A、Ｓ
（Ｏ）2Ｒ9A、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、ア
ルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシル、
カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリ
ールアルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコ
キシ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミ
ノアルキル、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10AＲ11Aから選
択され、上記全ての置換基は一つまたはそれ以上の以下
に示す基によって置換されてもよい：低級アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアル
キル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオ
キシ、水酸基、低級アルコキシ；Ｒ5A、Ｒ6Aは一緒にな
ってアリサイクリック炭化水素、ヘテロサイクリルまた
はアロマティック炭化水素を形成してもよく、また前記
の任意に形成された環は一つまたはそれ以上の以下に示
す基によって置換されてもよい：低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、これらはカルボキシル、カ
ルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシア
ルキルアリールオキシおよび低級アルコキシによって置
換されてもよい；Ｒ8Aは水素原子、水酸基、Ｏ−アルキ
ルを表わし；Ｒ9Aは水素原子、水酸基、Ｏ−アルキルを
表わし；Ｒ10Aは水素原子、低級アルキル、アルキルア
リール、アリールを表わし；Ｒ11Aは水素原子、低級ア
ルキル、アルキルアリール、アリールを表わし；Ｒ10A
とＲ11Aは一緒になってアルキレンを表わし、その結果
Ｎを含むヘテロ環を形成してもよい。）で示される化合
物およびその塩、およびそれらの薬剤的に許容なエステ
ルが一酸化窒素合成酵素阻害剤である旨開示されてい
る。
【００１４】また、WO9511231号明細書およびWO9614844
号明細書にも同様の化合物が一酸化窒素合成酵素阻害剤
である旨の記載がある。
号明細書にも同様の化合物が一酸化窒素合成酵素阻害剤
である旨の記載がある。
【００１５】
【発明の開示】本発明者等は、鋭意研究を行なった結
果、一般式（Ｉ）で示される化合物が一酸化窒素合成酵
素（特に誘導型ＮＯＳ）を阻害することを見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）一般式
（Ｉ）
果、一般式（Ｉ）で示される化合物が一酸化窒素合成酵
素（特に誘導型ＮＯＳ）を阻害することを見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）一般式
（Ｉ）
【００１６】
【化１４】 （式中、−Ｒ1−は結合位置の炭素原子と一緒になって
ピペリジン環のｄ、ｅに縮合しているかまたは４位にス
ピロ結合している３または４員炭素環を表わし、Ｒ2は
Ｃ１〜６アルキルを表わし、Ｒ3はＣ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはハロゲ
ン原子を表わし、Ｒ4は水素原子、アミノ−Ｃ１〜４ア
ルキル、アミノ−Ｃ１〜４アルキルで置換されていても
よい炭素環−Ｃ１〜４アルキルを表わし、ｉは０または
１〜３の整数を表わし、ｎは０または１〜３の整数を表
わす。ただし、複数のＲ2またはＲ3は互いに同じでも異
なっていてもよい。）で示される縮合ピペリジン化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物、（２）そ
れらの製造方法、および（３）それらを有効成分として
含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
ピペリジン環のｄ、ｅに縮合しているかまたは４位にス
ピロ結合している３または４員炭素環を表わし、Ｒ2は
Ｃ１〜６アルキルを表わし、Ｒ3はＣ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはハロゲ
ン原子を表わし、Ｒ4は水素原子、アミノ−Ｃ１〜４ア
ルキル、アミノ−Ｃ１〜４アルキルで置換されていても
よい炭素環−Ｃ１〜４アルキルを表わし、ｉは０または
１〜３の整数を表わし、ｎは０または１〜３の整数を表
わす。ただし、複数のＲ2またはＲ3は互いに同じでも異
なっていてもよい。）で示される縮合ピペリジン化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物、（２）そ
れらの製造方法、および（３）それらを有効成分として
含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
【００１７】一般式（Ｉ）中、−Ｒ1−とその結合位置
の炭素原子が一緒になって表わす３または４員の炭素環
とは、シクロプロパンおよびシクロブタンを意味する。
一般式（Ｉ）で示される化合物には、ピペリジン環のｅ
に縮合環が存在する一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）、ピ
ペリジン環のｄに縮合環が存在する一般式（ＩＣ）およ
び（ＩＤ）、ピペリジン環の４位にスピロ環が存在する
一般式（ＩＥ）および（ＩＦ）：
の炭素原子が一緒になって表わす３または４員の炭素環
とは、シクロプロパンおよびシクロブタンを意味する。
一般式（Ｉ）で示される化合物には、ピペリジン環のｅ
に縮合環が存在する一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）、ピ
ペリジン環のｄに縮合環が存在する一般式（ＩＣ）およ
び（ＩＤ）、ピペリジン環の４位にスピロ環が存在する
一般式（ＩＥ）および（ＩＦ）：
【化１５】
【化１６】 で示される化合物が含まれる。一般式（Ｉ）中、Ｒ2お
よびＲ3中のＣ１〜６アルキルとは、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの
異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ4のＣ１〜４ア
ルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび
それらの異性体を意味する。
よびＲ3中のＣ１〜６アルキルとは、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの
異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ4のＣ１〜４ア
ルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび
それらの異性体を意味する。
【００１８】一般式（Ｉ）中、Ｒ3が表わすＣ２〜６の
アルケニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニルおよびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3が表わすＣ２〜６のアルキニルと
は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘ
キシニルおよびそれらの異性体を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ3が表わすハロゲンとは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素である。一般式（Ｉ）中、Ｒ4中の炭
素環とは、炭素数４〜７のシクロアルキル（シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル）、シクロアルケニル（シクロブテニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル）および
ベンゼン環を意味する。
アルケニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニルおよびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3が表わすＣ２〜６のアルキニルと
は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘ
キシニルおよびそれらの異性体を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ3が表わすハロゲンとは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素である。一般式（Ｉ）中、Ｒ4中の炭
素環とは、炭素数４〜７のシクロアルキル（シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル）、シクロアルケニル（シクロブテニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル）および
ベンゼン環を意味する。
【００１９】下記で示されるように、一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物と一般式（Ｉ’）で示される化合物
は等価の関係にある。
される本発明化合物と一般式（Ｉ’）で示される化合物
は等価の関係にある。
【００２０】
【化１７】
【００２１】（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表
わす。） また、本発明においては、特に指示しない限り異性体は
これをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖の
もの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖のアルキ
ル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ず
る異性体も含まれる。一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の方法で酸付加塩に変換される。
わす。） また、本発明においては、特に指示しない限り異性体は
これをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖の
もの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖のアルキ
ル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ず
る異性体も含まれる。一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の方法で酸付加塩に変換される。
【００２２】酸付加塩は、毒性のない水溶性のものが好
ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物ま
たはその塩は、公知の方法により、水和物に変換しても
よい。
ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物ま
たはその塩は、公知の方法により、水和物に変換しても
よい。
【００２３】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（II）
発明化合物は、一般式（II）
【化１８】 （式中、Ｒ5はＣ１〜６アルキルを表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をア
ミジノ化反応に付すことにより製造することができる。
アミジノ化反応は公知であり、例えば、アルコール系溶
媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）
中、一般式（II）で示される化合物とアンモニアまたは
塩化アンモニウムまたは、一般式（III）
号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をア
ミジノ化反応に付すことにより製造することができる。
アミジノ化反応は公知であり、例えば、アルコール系溶
媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）
中、一般式（II）で示される化合物とアンモニアまたは
塩化アンモニウムまたは、一般式（III）
【化１９】Ｈ2Ｎ−Ｒ41 （III） （式中、Ｒ41は、アミノ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ−
Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい炭素環−Ｃ１
〜４アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を、０〜１５０℃で反応
させることにより行なうことができる。一般式（II）で
示される化合物は、Ｒ1およびＲ3の種類により、おのお
の以下の反応工程式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、
（Ｅ）または（Ｆ）に示される反応工程により、製造す
ることができる。各反応工程式中の記号は以下の意味を
表わすか、または前記と同じ意味を表わす。 Ｒ21 ： 水素またはＣ１〜６アルキル、 Ｒ22 ： 水素またはＣ１〜６アルキル、 Ｒ23 ： 水素またはＣ１〜６アルキル、 Ｒ31 ： Ｃ１〜６アルキル、 Ｒ32 ： Ｃ１〜６アルキル、 Ｘ1 ： ハロゲン原子、 Ｘ2 ： ハロゲン原子、 Ｘ10 ： ハロゲン原子、 Ｂｕ3ＳｎＨ： トリブチルスズハイドライド、 Ｐｈ3ＳｎＨ： トリフェニルスズハイドライド、 ＡＩＢＮ ： ２，２’−アゾビスイソブチロニ
トリル、 ＢＦ3・ＯＥｔ2 ： 三フッ化ホウ素・ジエチルエーテ
ル錯体、 ＰｈＳＭｅ ： チオアニソール、 ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸、 Ｂｕ2ＣｕＬｉ ： ジブチル銅リチウム、 ＨＭＰＡ ： ヘキサメチルホスフォルアミド、 ｍＣＰＢＡ ： メタクロロ過安息香酸、 aliquat-336 ： トリカプリリルメチルアンモニウ
ムクロライド、 ＰＭＢ ： ｐ−メトキシベンジル。
Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい炭素環−Ｃ１
〜４アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を、０〜１５０℃で反応
させることにより行なうことができる。一般式（II）で
示される化合物は、Ｒ1およびＲ3の種類により、おのお
の以下の反応工程式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、
（Ｅ）または（Ｆ）に示される反応工程により、製造す
ることができる。各反応工程式中の記号は以下の意味を
表わすか、または前記と同じ意味を表わす。 Ｒ21 ： 水素またはＣ１〜６アルキル、 Ｒ22 ： 水素またはＣ１〜６アルキル、 Ｒ23 ： 水素またはＣ１〜６アルキル、 Ｒ31 ： Ｃ１〜６アルキル、 Ｒ32 ： Ｃ１〜６アルキル、 Ｘ1 ： ハロゲン原子、 Ｘ2 ： ハロゲン原子、 Ｘ10 ： ハロゲン原子、 Ｂｕ3ＳｎＨ： トリブチルスズハイドライド、 Ｐｈ3ＳｎＨ： トリフェニルスズハイドライド、 ＡＩＢＮ ： ２，２’−アゾビスイソブチロニ
トリル、 ＢＦ3・ＯＥｔ2 ： 三フッ化ホウ素・ジエチルエーテ
ル錯体、 ＰｈＳＭｅ ： チオアニソール、 ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸、 Ｂｕ2ＣｕＬｉ ： ジブチル銅リチウム、 ＨＭＰＡ ： ヘキサメチルホスフォルアミド、 ｍＣＰＢＡ ： メタクロロ過安息香酸、 aliquat-336 ： トリカプリリルメチルアンモニウ
ムクロライド、 ＰＭＢ ： ｐ−メトキシベンジル。
【００２４】
【化２０】
【００２５】
【化２１】
【００２６】
【化２２】
【００２７】
【化２３】
【００２８】
【化２４】
【００２９】
【化２５】
【００３０】各反応工程式中、出発物質として用いる化
合物はそれぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合
物から公知の方法により容易に製造することができる。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ
自体公知であるか、または公知の方法により製造するこ
とができる。本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いる
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応毎に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行な
ってもよい。
合物はそれぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合
物から公知の方法により容易に製造することができる。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ
自体公知であるか、または公知の方法により製造するこ
とができる。本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いる
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応毎に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行な
ってもよい。
【００３１】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物の誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）に対する阻害
作用を調べる実験は以下の方法で行なった。 誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 ヒト肺上皮細胞株Ａ５４９に１０μｇ／ｍｌのリポポリ
サッカライド（ＬＰＳ）、１０ｎｇ／ｍｌの腫瘍壊死因
子−α（ＴＮＦ−α）、５ｎｇ／ｍｌのインターロイキ
ン−１β（ＩＬ−１β）および１００ｎｇ／ｍｌのイン
ターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を添加し、１６時間後
に細胞を超音波で破砕し、54,000ｒｐｍの遠心上清をｉ
−ＮＯＳの酵素源とした。
発明化合物の誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）に対する阻害
作用を調べる実験は以下の方法で行なった。 誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 ヒト肺上皮細胞株Ａ５４９に１０μｇ／ｍｌのリポポリ
サッカライド（ＬＰＳ）、１０ｎｇ／ｍｌの腫瘍壊死因
子−α（ＴＮＦ−α）、５ｎｇ／ｍｌのインターロイキ
ン−１β（ＩＬ−１β）および１００ｎｇ／ｍｌのイン
ターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を添加し、１６時間後
に細胞を超音波で破砕し、54,000ｒｐｍの遠心上清をｉ
−ＮＯＳの酵素源とした。
【００３２】基質として14Ｃ標識したＬ−アルギニンを
用いて、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−
シトルリンの生成量から、本発明化合物の阻害率を求め
た。ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン
−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（５０ｍＭ）（ｐＨ7.
8)、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）（１ｍＭ）、ＮＡＤ
ＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリ
ン酸）（１ｍＭ）、ＢＨ４（テトラヒドロバイオプテリ
ン）（0.1ｍＭ）、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレ
オチド）（１０μＭ）、ＣａＭ（カルモジュリン）（５
００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）を含む溶液（７０μｌ）に、Ｌ
−［Ｕ−14Ｃ］アルギニン（16.8μＭ；１０μｌ）、ｉ
−ＮＯＳ酵素源（１０μｌ）および本発明化合物を添加
し、全量を１００μｌとした。溶液を３７℃で１０分間
インキュベートした後、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ；ｐＨ
5.1〜5.5）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）（１
０ｍＭ）の反応停止液（0.225ｍｌ）を添加して氷冷下
で反応を停止させた。停止後、未反応のＬ−アルギニン
を除去するために溶液をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ−８（Ｎ
ａ+型，全量0.25ｍｌ）を充填したカラムに供し、反応
停止液（0.45ｍｌ）でＬ−シトルリンをろ過した。ろ液
中の放射活性を液中のシンチレーションカウンターで測
定し、これをＮＯＳ活性とした。その結果を表１に示
す。
用いて、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−
シトルリンの生成量から、本発明化合物の阻害率を求め
た。ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン
−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（５０ｍＭ）（ｐＨ7.
8)、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）（１ｍＭ）、ＮＡＤ
ＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリ
ン酸）（１ｍＭ）、ＢＨ４（テトラヒドロバイオプテリ
ン）（0.1ｍＭ）、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレ
オチド）（１０μＭ）、ＣａＭ（カルモジュリン）（５
００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）を含む溶液（７０μｌ）に、Ｌ
−［Ｕ−14Ｃ］アルギニン（16.8μＭ；１０μｌ）、ｉ
−ＮＯＳ酵素源（１０μｌ）および本発明化合物を添加
し、全量を１００μｌとした。溶液を３７℃で１０分間
インキュベートした後、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ；ｐＨ
5.1〜5.5）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）（１
０ｍＭ）の反応停止液（0.225ｍｌ）を添加して氷冷下
で反応を停止させた。停止後、未反応のＬ−アルギニン
を除去するために溶液をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ−８（Ｎ
ａ+型，全量0.25ｍｌ）を充填したカラムに供し、反応
停止液（0.45ｍｌ）でＬ−シトルリンをろ過した。ろ液
中の放射活性を液中のシンチレーションカウンターで測
定し、これをＮＯＳ活性とした。その結果を表１に示
す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
【００３５】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物は、一酸化
窒素合成酵素を阻害する作用を有しており、敗血症、エ
ンドトキシンショック、心筋炎、心不全、全身性炎症反
応症候群、多臓器不全、ショック、結核、低血圧、リウ
マチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性
大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾
患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再潅流障
害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性
血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、
動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球
性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、レーシュマニア
症、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフ
ィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血
病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼
児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマ
ー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバ
ーン、筋ジストロフィー、白内障、インフルエンザ感染
症、マラリア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷の治療およ
び／または予防、および体外受精効率化等に有用である
ことが期待される。
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物は、一酸化
窒素合成酵素を阻害する作用を有しており、敗血症、エ
ンドトキシンショック、心筋炎、心不全、全身性炎症反
応症候群、多臓器不全、ショック、結核、低血圧、リウ
マチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性
大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾
患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再潅流障
害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性
血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、
動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球
性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、レーシュマニア
症、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフ
ィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血
病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼
児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマ
ー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバ
ーン、筋ジストロフィー、白内障、インフルエンザ感染
症、マラリア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷の治療およ
び／または予防、および体外受精効率化等に有用である
ことが期待される。
【００３６】本発明に含まれる各有効成分およびその塩
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口で投与される。投与量は、年齢、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または
１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から
数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳室内投与）
される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を超えて投与する必要のある場合も
ある。
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口で投与される。投与量は、年齢、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または
１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から
数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳室内投与）
される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を超えて投与する必要のある場合も
ある。
【００３７】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。
【００３８】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等）と混合して用いられる。これらの組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グ
リコール酸カルシウム等）、溶解補助剤（アルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血
清アルブミン、ラクトース等）を含有していてもよい。
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等）と混合して用いられる。これらの組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グ
リコール酸カルシウム等）、溶解補助剤（アルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血
清アルブミン、ラクトース等）を含有していてもよい。
【００３９】錠剤または丸剤は、必要により胃溶性また
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。
【００４０】このような液体組成物においては、一般的
に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）
が含まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691号、同第3,095,355号明細書記載の方法
を用いることができる。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁
剤が含まれる。
に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）
が含まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691号、同第3,095,355号明細書記載の方法
を用いることができる。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁
剤が含まれる。
【００４１】このような注射剤においては、１種または
２種以上の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の
希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水
性の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０
（登録商標）等）と混合して用いられている。これらの
注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補
助剤（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポ
リビニルピロリドン等）のような補助剤を含有していて
もよい。
２種以上の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の
希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水
性の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０
（登録商標）等）と混合して用いられている。これらの
注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補
助剤（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポ
リビニルピロリドン等）のような補助剤を含有していて
もよい。
【００４２】これらは、通常、バクテリア保留フィルタ
ー等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥
等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。
ー等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥
等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。
【００４３】
【実施例】以下、参考例および実施例によって、本発明
を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。
を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。
【００４４】参考例１ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５−メチル−７，７−ジ
ブロモ−２−（ｐ−メトキシベンジル）−２−アザビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン
ブロモ−２−（ｐ−メトキシベンジル）−２−アザビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン
【化２６】
【００４５】アルゴン雰囲気下、４−メチル−１−（４
−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリジン−２−オン（1.6ｇ）、ブロモホルム
（２０ｍｌ）およびアリクアット−３３６（aliquat-33
6；0.05ｇ）の混合溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶
液（6.4ｇ）を加えた。反応溶液を室温で２４時間撹拌
した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィで精製し、下記物性値を有する
標題化合物（1.68ｇ）を得た。
−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリジン−２−オン（1.6ｇ）、ブロモホルム
（２０ｍｌ）およびアリクアット−３３６（aliquat-33
6；0.05ｇ）の混合溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶
液（6.4ｇ）を加えた。反応溶液を室温で２４時間撹拌
した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィで精製し、下記物性値を有する
標題化合物（1.68ｇ）を得た。
【００４６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.29(2H,d,J=8.4Hz), 6.89(2H,
d,J=8.4Hz), 5.46(1H,d,J=14.8Hz), 3.81(1H,d,J=14.8H
z), 3.81(3H,s), 2.98(1H,d,J=9.8Hz), 2.40-2.00(3H,
m), 1.77(1H,dd,J=9.8,5.4Hz), 1.26(3H,d,J=4.6Hz)。
ル＝２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.29(2H,d,J=8.4Hz), 6.89(2H,
d,J=8.4Hz), 5.46(1H,d,J=14.8Hz), 3.81(1H,d,J=14.8H
z), 3.81(3H,s), 2.98(1H,d,J=9.8Hz), 2.40-2.00(3H,
m), 1.77(1H,dd,J=9.8,5.4Hz), 1.26(3H,d,J=4.6Hz)。
【００４７】参考例２ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５，７，７−トリメチル
−２−（ｐ−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタン
−２−（ｐ−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタン
【化２７】
【００４８】アルゴン雰囲気下、チオシアン酸銅（4.82
ｇ）の無水エーテル（３０ｍｌ）懸濁液に−７８℃でメ
チルリチウム（７７ｍｌ；1.03Ｍエーテル溶液）を滴下
した。反応液を撹拌しながら、1.5時間かけて、−１０
℃まで昇温した後、再び−２０℃に冷却し、参考例１で
製造した化合物（2.0ｇ）のエーテル（４０ｍｌ）溶液
を滴下した。さらに、反応液にヘキサメチルホスフォル
アミド（1.4ｍｌ）を加え、−２０℃で1.5時間撹拌し
た。反応液を−５０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１０ｍ
ｌ）を加え、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液
を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（1.0ｇ）を得た。
ｇ）の無水エーテル（３０ｍｌ）懸濁液に−７８℃でメ
チルリチウム（７７ｍｌ；1.03Ｍエーテル溶液）を滴下
した。反応液を撹拌しながら、1.5時間かけて、−１０
℃まで昇温した後、再び−２０℃に冷却し、参考例１で
製造した化合物（2.0ｇ）のエーテル（４０ｍｌ）溶液
を滴下した。さらに、反応液にヘキサメチルホスフォル
アミド（1.4ｍｌ）を加え、−２０℃で1.5時間撹拌し
た。反応液を−５０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１０ｍ
ｌ）を加え、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液
を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（1.0ｇ）を得た。
【００４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.22(2H,d,J=8.8Hz), 6.85(2H,
d,J=8.8Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz), 3.79(1H,d,J=14Hz),
3.79(3H,s), 2.29-2.01(3H,m), 1.78(1H,m), 1.10(3H,
d,J=6.6Hz), 1.00(3H,s), 0.86(3H,s), 0.69(1H,dd,J=
8.6Hz,6.2Hz)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.22(2H,d,J=8.8Hz), 6.85(2H,
d,J=8.8Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz), 3.79(1H,d,J=14Hz),
3.79(3H,s), 2.29-2.01(3H,m), 1.78(1H,m), 1.10(3H,
d,J=6.6Hz), 1.00(3H,s), 0.86(3H,s), 0.69(1H,dd,J=
8.6Hz,6.2Hz)。
【００５０】参考例３ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５，７，７−トリメチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
【化２８】
【００５１】アルゴン雰囲気下、参考例２で製造した化
合物（1.44ｇ）のアニソール（2.3ｍｌ）溶液に三フッ
化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（5.3ｍｌ）を加え、
１００℃で３７時間撹拌した。放冷後、反応液を氷水に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下
記物性値を有する標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
合物（1.44ｇ）のアニソール（2.3ｍｌ）溶液に三フッ
化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（5.3ｍｌ）を加え、
１００℃で３７時間撹拌した。放冷後、反応液を氷水に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下
記物性値を有する標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
【００５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 5.80(1H,br), 2.36(1H,d,J=8.4H
z), 2.14(1H,dd,J=14Hz,4Hz), 1.98(1H,dd,J=14Hz,12H
z), 1.73(1H,m), 1.15(3H,d,J=6.6Hz), 1.04(3H,s), 0.
99(3H,s), 0.71(1H,dd,J=8.4Hz,6Hz)。
ル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 5.80(1H,br), 2.36(1H,d,J=8.4H
z), 2.14(1H,dd,J=14Hz,4Hz), 1.98(1H,dd,J=14Hz,12H
z), 1.73(1H,m), 1.15(3H,d,J=6.6Hz), 1.04(3H,s), 0.
99(3H,s), 0.71(1H,dd,J=8.4Hz,6Hz)。
【００５３】参考例４ ｄｌ−トランス−３−エトキシ−５，７，７−トリメチ
ル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン
ル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン
【化２９】
【００５４】アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化
合物（４００ｍｇ）の無水塩化メチレン（0.5ｍｌ）溶
液にミーヤバイン（Meerwein）試薬（1.5ｍｌ；2.0Ｍ塩
化メチレン溶液）を加え、室温で１５時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮して、標題化合物を得、精製することな
く、次の反応に用いた。
合物（４００ｍｇ）の無水塩化メチレン（0.5ｍｌ）溶
液にミーヤバイン（Meerwein）試薬（1.5ｍｌ；2.0Ｍ塩
化メチレン溶液）を加え、室温で１５時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮して、標題化合物を得、精製することな
く、次の反応に用いた。
【００５５】実施例１ ｄｌ−トランス−３−イミノ−５，７，７−トリメチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化３０】
【００５６】アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化
合物に無水エタノール（0.5ｍｌ）を加え、１０分撹拌
した後、飽和アンモニア・エタノール溶液（３ｍｌ）を
加え、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に
クロロホルムを加えた。溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、希水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し
た。溶液に４Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、３０分間撹拌
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１
２５ｍｇ）を得た。
合物に無水エタノール（0.5ｍｌ）を加え、１０分撹拌
した後、飽和アンモニア・エタノール溶液（３ｍｌ）を
加え、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に
クロロホルムを加えた。溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、希水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し
た。溶液に４Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、３０分間撹拌
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１
２５ｍｇ）を得た。
【００５７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.40(1H,br), 8.99(1H,br),
8.71(1H,br), 2.74(1H,dd,J=15Hz,3Hz), 2.45(1H,d,J=8
Hz), 2.10(1H,m), 1.74(1H,m), 1.22(3H,d,J=6.6Hz),
1.07(3H,s), 0.99(3H,s), 0.83(1H,dd,J=8Hz,6Hz)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.40(1H,br), 8.99(1H,br),
8.71(1H,br), 2.74(1H,dd,J=15Hz,3Hz), 2.45(1H,d,J=8
Hz), 2.10(1H,m), 1.74(1H,m), 1.22(3H,d,J=6.6Hz),
1.07(3H,s), 0.99(3H,s), 0.83(1H,dd,J=8Hz,6Hz)。
【００５８】実施例１（ａ） 参考例１〜４および実施例１と同様の操作により、下記
物性値を有する標題化合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５，７，７−テトラ
メチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一
塩酸塩
物性値を有する標題化合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５，７，７−テトラ
メチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一
塩酸塩
【化３１】
【００５９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.80(1H,br), 9.06(1H,br),
8.57(1H,br), 2.42-2.17(2H,m), 1.67(1H,m), 1.36(3H,
s), 1.13(3H,d,J=5.8Hz), 1.12(3H,s), 0.90(3H,s), 0.
59(1H,d,J=5.6Hz)。
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.80(1H,br), 9.06(1H,br),
8.57(1H,br), 2.42-2.17(2H,m), 1.67(1H,m), 1.36(3H,
s), 1.13(3H,d,J=5.8Hz), 1.12(3H,s), 0.90(3H,s), 0.
59(1H,d,J=5.6Hz)。
【００６０】参考例５ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５，７−ジメチル−２−
（ｐ−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン
（ｐ−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン
【化３２】
【００６１】アルゴン雰囲気下、チオシアン酸銅（6.03
ｇ）の無水エーテル（３５ｍｌ）懸濁液に−７８℃でメ
チルリチウム（９６ｍｌ，1.03Ｍエーテル溶液）を滴下
した。反応液を撹拌しながら1.5時間かけて、−１０℃
まで昇温した後、再び−２０℃に冷却した。反応混合物
に参考例１で製造した化合物（2.5ｇ）の無水エーテル
（４５ｍｌ）溶液を滴下し、−２０℃で1.5時間撹拌し
た。反応混合物を−５０℃に冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、セライトにてろ過した。ろ液を希ア
ンモニア水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで
精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３６ｍｇ）
を得た。
ｇ）の無水エーテル（３５ｍｌ）懸濁液に−７８℃でメ
チルリチウム（９６ｍｌ，1.03Ｍエーテル溶液）を滴下
した。反応液を撹拌しながら1.5時間かけて、−１０℃
まで昇温した後、再び−２０℃に冷却した。反応混合物
に参考例１で製造した化合物（2.5ｇ）の無水エーテル
（４５ｍｌ）溶液を滴下し、−２０℃で1.5時間撹拌し
た。反応混合物を−５０℃に冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、セライトにてろ過した。ろ液を希ア
ンモニア水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで
精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３６ｍｇ）
を得た。
【００６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.23(2H,d,J=8.8Hz), 6.85(2H,
d,J=8.8Hz), 4.76(1H,d,J=14.2Hz), 4.36(1H,d,J=14.2H
z), 3.80(3H,s), 2.28-2.04(3H,m), 1.73(1H,m),1.13(3
H,d,J=6.6Hz), 0.91(3H,d,J=6.2Hz), 0.68(1H,m), 0.57
(1H,m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.23(2H,d,J=8.8Hz), 6.85(2H,
d,J=8.8Hz), 4.76(1H,d,J=14.2Hz), 4.36(1H,d,J=14.2H
z), 3.80(3H,s), 2.28-2.04(3H,m), 1.73(1H,m),1.13(3
H,d,J=6.6Hz), 0.91(3H,d,J=6.2Hz), 0.68(1H,m), 0.57
(1H,m)。
【００６３】参考例６ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５，７−ジメチル−２−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
【化３３】
【００６４】アルゴン雰囲気下、参考例５で製造した化
合物（７３０ｍｇ）のアニソール（1.2ｍｌ）溶液に三
フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（2.8ｍｌ）を加
え、１００℃で３７時間撹拌した。放冷後、反応液を氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、下記物性値を有する標題化合物（３０７ｍｇ）を得
た。
合物（７３０ｍｇ）のアニソール（1.2ｍｌ）溶液に三
フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（2.8ｍｌ）を加
え、１００℃で３７時間撹拌した。放冷後、反応液を氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、下記物性値を有する標題化合物（３０７ｍｇ）を得
た。
【００６５】ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.12(1H,br), 2.32
(1H,ddd,J=8.4Hz,3.0Hz,1.8Hz), 2.14(1H,dd,J=15Hz,5.
8Hz), 2.01(1H,d,J=15Hz), 1.86(1H,m), 1.18(3H,d,J=
6.6Hz),1.02(3H,d,J=5.8Hz), 0.81(1H,m), 0.71(1H,
m)。
(1H,ddd,J=8.4Hz,3.0Hz,1.8Hz), 2.14(1H,dd,J=15Hz,5.
8Hz), 2.01(1H,d,J=15Hz), 1.86(1H,m), 1.18(3H,d,J=
6.6Hz),1.02(3H,d,J=5.8Hz), 0.81(1H,m), 0.71(1H,
m)。
【００６６】実施例２ 参考例６で製造した化合物を用いて、参考例４および実
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−５，７−ジメチル−２−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−５，７−ジメチル−２−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化３４】
【００６７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.80(1H,br), 9.22(1H,br), 8.7
2(1H,br), 2.66(1H,dd,J=16Hz,4Hz), 2.43(1H,dd,J=8H
z,3Hz), 2.29(1H,dd,J=16Hz,9Hz), 1.91(1H,m), 1.21(3
H,d,J=6.8Hz), 1.05(3H,d,J=5.2Hz), 0.96(1H,m), 0.85
(1H,m)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.80(1H,br), 9.22(1H,br), 8.7
2(1H,br), 2.66(1H,dd,J=16Hz,4Hz), 2.43(1H,dd,J=8H
z,3Hz), 2.29(1H,dd,J=16Hz,9Hz), 1.91(1H,m), 1.21(3
H,d,J=6.8Hz), 1.05(3H,d,J=5.2Hz), 0.96(1H,m), 0.85
(1H,m)。
【００６８】実施例２（ａ）〜２（ｉ） 参考例４および実施例１と同様の操作により、下記物性
値を有する標題化合物を得た。
値を有する標題化合物を得た。
【００６９】実施例２（ａ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−ブチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化３５】
【００７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.83(1H,br), 8.99(1H,br), 8.8
8(1H,br), 2.64(1H,dd,J=16Hz,4Hz), 2.47(1H,dd,J=8H
z,3Hz), 2.29(1H,dd,J=16Hz,9Hz), 1.88(1H,m), 1.40-
1.25(5H,m), 1.21(3H,d,J=6.8Hz), 1.10(1H,m), 1.0-0.
8(5H,m)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.83(1H,br), 8.99(1H,br), 8.8
8(1H,br), 2.64(1H,dd,J=16Hz,4Hz), 2.47(1H,dd,J=8H
z,3Hz), 2.29(1H,dd,J=16Hz,9Hz), 1.88(1H,m), 1.40-
1.25(5H,m), 1.21(3H,d,J=6.8Hz), 1.10(1H,m), 1.0-0.
8(5H,m)。
【００７１】実施例２（ｂ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−エチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化３６】
【００７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.89(1H,br s), 8.84(1H,br
s), 8.44(1H,br s), 2.58-2.46(1H,m), 2.46-2.38(1H,
m), 2.22(1H,dd,J=7.2,16Hz), 2.10-1.91(1H,m), 1.27-
1.17(2H,m), 1.08(3H,d,J=6.6Hz), 1.03-0.85(2H,m),
0.92(3H,t,J=6.6Hz)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.89(1H,br s), 8.84(1H,br
s), 8.44(1H,br s), 2.58-2.46(1H,m), 2.46-2.38(1H,
m), 2.22(1H,dd,J=7.2,16Hz), 2.10-1.91(1H,m), 1.27-
1.17(2H,m), 1.08(3H,d,J=6.6Hz), 1.03-0.85(2H,m),
0.92(3H,t,J=6.6Hz)。
【００７３】実施例２（ｃ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５，７−トリメチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化３７】
【００７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.17(1H,br), 8.89(1H,br),
8.46(1H,br), 2.42(1H,dd,J=16.4,5.4Hz), 2.24(1H,dd,
J=16.4,7.4Hz), 1.98(1H,m), 1.31(3H,s), 1.20-0.90(1
H,m), 1.02(6H,m), 0.62(1H,m)。
ノール：酢酸＝２０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.17(1H,br), 8.89(1H,br),
8.46(1H,br), 2.42(1H,dd,J=16.4,5.4Hz), 2.24(1H,dd,
J=16.4,7.4Hz), 1.98(1H,m), 1.31(3H,s), 1.20-0.90(1
H,m), 1.02(6H,m), 0.62(1H,m)。
【００７５】実施例２（ｄ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−ブチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化３８】
【００７６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.62(1H,br), 9.15(1H,br), 9.0
1(1H,br), 2.81-2.71(2H,m), 2.17(1H,dd,J=16Hz,12H
z), 1.73(1H,m), 1.42-1.25(6H,m), 1.23(3H,d,J=6.6H
z), 1.12-1.00(2H,m), 0.91(3H,t,J=6.2Hz)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.62(1H,br), 9.15(1H,br), 9.0
1(1H,br), 2.81-2.71(2H,m), 2.17(1H,dd,J=16Hz,12H
z), 1.73(1H,m), 1.42-1.25(6H,m), 1.23(3H,d,J=6.6H
z), 1.12-1.00(2H,m), 0.91(3H,t,J=6.2Hz)。
【００７７】実施例２（ｅ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−プロピ
ル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
ル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
【化３９】
【００７８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.90-9.80(1H,br), 9.00-8.85(1
H,br), 8.85-8.70(1H,br), 2.62(1H,dd,J=4.4,16.4Hz),
2.53-2.41(1H,m), 2.28(1H,dd,J=9.4,16.4Hz),2.00-1.
80(1H,br), 1.50-1.28(3H,m), 1.21(3H,d,J=7.0Hz), 1.
16-1.00(1H,m),1.00-0.80(5H,m)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.90-9.80(1H,br), 9.00-8.85(1
H,br), 8.85-8.70(1H,br), 2.62(1H,dd,J=4.4,16.4Hz),
2.53-2.41(1H,m), 2.28(1H,dd,J=9.4,16.4Hz),2.00-1.
80(1H,br), 1.50-1.28(3H,m), 1.21(3H,d,J=7.0Hz), 1.
16-1.00(1H,m),1.00-0.80(5H,m)。
【００７９】実施例２（ｆ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−ビニル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化４０】
【００８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.07(1H,br), 9.01(1H,br),
8.61(1H,br), 5.49(1H,ddd,J=8.4,10.2,17.2Hz), 5.08
(1H,dd,J=1.8,17.2Hz), 4.95(1H,dd,J=1.8,10.2Hz), 2.
88(1H,dt,J=3.0,8.4Hz), 2.54(1H,m), 2.28(1H,dd,J=7.
0,16.0Hz), 2.11(1H,m), 1.82(1H,m), 1.29(1H,m), 1.0
9(3H,d,J=6.6Hz)。
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.07(1H,br), 9.01(1H,br),
8.61(1H,br), 5.49(1H,ddd,J=8.4,10.2,17.2Hz), 5.08
(1H,dd,J=1.8,17.2Hz), 4.95(1H,dd,J=1.8,10.2Hz), 2.
88(1H,dt,J=3.0,8.4Hz), 2.54(1H,m), 2.28(1H,dd,J=7.
0,16.0Hz), 2.11(1H,m), 1.82(1H,m), 1.29(1H,m), 1.0
9(3H,d,J=6.6Hz)。
【００８１】実施例２（ｇ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５，７−ジメチル−２−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化４１】
【００８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.75(1H,br), 8.97(1H,br),
8.77(1H,br), 2.66(1H,dd,J=8.0,6.0Hz), 2.30(1H,dd,J
=15.5,4.0Hz), 2.19(1H,dd,J=15.5,11.5Hz), 1.56(1H,
m), 1.08(3H,d,J=6.5Hz), 1.12-1.02(1H,m), 1.00-0.88
(1H,m), 0.79(3H,d,J=6.0Hz)。
ノール：酢酸＝２０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.75(1H,br), 8.97(1H,br),
8.77(1H,br), 2.66(1H,dd,J=8.0,6.0Hz), 2.30(1H,dd,J
=15.5,4.0Hz), 2.19(1H,dd,J=15.5,11.5Hz), 1.56(1H,
m), 1.08(3H,d,J=6.5Hz), 1.12-1.02(1H,m), 1.00-0.88
(1H,m), 0.79(3H,d,J=6.0Hz)。
【００８３】実施例２（ｈ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−エチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化４２】
【００８４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝15：2：1); ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.64(1H,br), 9.35(1H,br), 8.9
0(1H,br), 2.90-2.70(2H,m), 2.15(1H,dd,J=16Hz,12H
z), 1.77(1H,m), 1.40-1.20(2H,m), 1.24(3H,d,J=6.6H
z), 1.12-0.96(2H,m), 1.01(3H,t,J=6.8Hz)。
ノール：酢酸＝15：2：1); ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.64(1H,br), 9.35(1H,br), 8.9
0(1H,br), 2.90-2.70(2H,m), 2.15(1H,dd,J=16Hz,12H
z), 1.77(1H,m), 1.40-1.20(2H,m), 1.24(3H,d,J=6.6H
z), 1.12-0.96(2H,m), 1.01(3H,t,J=6.8Hz)。
【００８５】実施例２（ｉ） （＋）−トランス−３−イミノ−５，７−ジメチル−２
−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化４３】
【００８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝５：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.70-9.65(1H,brs), 9.20-9.0
0(1H,brs), 8.70-8.60(1H,brs), 2.73(1H,t,J=7.5Hz),
2.45-2.15(2H,m), 1.80-1.50(1H,m), 1.15(3H,d,J=7.0H
z), 1.20-0.90(2H,m), 0.85(3H,d,J=6.4Hz).
ノール：酢酸＝５：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.70-9.65(1H,brs), 9.20-9.0
0(1H,brs), 8.70-8.60(1H,brs), 2.73(1H,t,J=7.5Hz),
2.45-2.15(2H,m), 1.80-1.50(1H,m), 1.15(3H,d,J=7.0H
z), 1.20-0.90(2H,m), 0.85(3H,d,J=6.4Hz).
【００８７】参考例７ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５−メチル−７−クロロ
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
【化４４】
【００８８】アルゴン雰囲気下、ｄｌ−トランス−３−
オキソ−５−メチル−７，７−ジクロロ−２−アザビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン（８１８ｍｇ；参考例１お
よび３と同様の操作により製造した。）、ベンゼン（5.
4ｍｌ）、トリフェニルスズハイドライド（1.64ｇ）お
よび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３４ｍ
ｇ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、
室温まで放冷し、酢酸エチル（１０ｍｌ）、ついで１０
％フッ化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、１０分間
撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチル
で抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、下記物性値を有する標題化合物（α−クロル体４
８４ｍｇおよびβ−クロル体２２７ｍｇ）を得た。
オキソ−５−メチル−７，７−ジクロロ−２−アザビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン（８１８ｍｇ；参考例１お
よび３と同様の操作により製造した。）、ベンゼン（5.
4ｍｌ）、トリフェニルスズハイドライド（1.64ｇ）お
よび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３４ｍ
ｇ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、
室温まで放冷し、酢酸エチル（１０ｍｌ）、ついで１０
％フッ化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、１０分間
撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチル
で抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、下記物性値を有する標題化合物（α−クロル体４
８４ｍｇおよびβ−クロル体２２７ｍｇ）を得た。
【００８９】α−クロル体： ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.10-5.80(1H,br), 3.26(1H,dd,
J=7.8,5.2Hz), 2.86(1H,dd,J=5.2,1.2Hz), 2.28-2.03(3
H,m), 1.36-1.25(1H,m), 1.23(3H,d,J=6.4Hz)。
５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.10-5.80(1H,br), 3.26(1H,dd,
J=7.8,5.2Hz), 2.86(1H,dd,J=5.2,1.2Hz), 2.28-2.03(3
H,m), 1.36-1.25(1H,m), 1.23(3H,d,J=6.4Hz)。
【００９０】β−クロル体： ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.40-6.20(1H,br), 2.94(1H,dt,
J=9.2,2.0Hz), 2.85(1H,dd,J=3.6,2.0Hz), 2.25-1.90(3
H,m), 1.50-1.38(1H,m), 1.26(3H,d,J=6.6Hz).
５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.40-6.20(1H,br), 2.94(1H,dt,
J=9.2,2.0Hz), 2.85(1H,dd,J=3.6,2.0Hz), 2.25-1.90(3
H,m), 1.50-1.38(1H,m), 1.26(3H,d,J=6.6Hz).
【００９１】実施例３ 参考例７で製造した化合物を用いて、参考例４および実
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 （＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロ
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 （＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロ
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
【化４５】
【００９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）; ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ9.80-9.65(1H,br), 9.30-9.10(1
H,br), 8.80-8.60(1H,br), 3.64(1H,dd,J=7.7,5.5Hz),
3.04(1H,dd,J=8.9,5.5Hz), 2.41(2H,d,J=8.2Hz),1.90-
1.70(1H,m), 1.55-1.40(1H,m), 1.21(3H,d,J=6.8Hz); 比旋光度：［α］D＋81.4（ｃ＝0.160，メタノール）。
ノール：酢酸＝１０：１：１）; ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ9.80-9.65(1H,br), 9.30-9.10(1
H,br), 8.80-8.60(1H,br), 3.64(1H,dd,J=7.7,5.5Hz),
3.04(1H,dd,J=8.9,5.5Hz), 2.41(2H,d,J=8.2Hz),1.90-
1.70(1H,m), 1.55-1.40(1H,m), 1.21(3H,d,J=6.8Hz); 比旋光度：［α］D＋81.4（ｃ＝0.160，メタノール）。
【００９３】実施例３（ａ）〜３（ｐ） 参考例７、４および実施例１と同様の操作により、下記
物性値を有する標題化合物を得た。
物性値を有する標題化合物を得た。
【００９４】実施例３（ａ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−２−アザビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
シクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化４６】
【００９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.98(1H,br), 8.95(1H,br),
8.54(1H,br), 2.82(1H,m), 2.46(1H,dd,J=16Hz,5Hz),
2.27(1H,dd,J=16Hz,7Hz), 2.02(1H,m), 1.2-1.0(1H,m),
1.08(3H,d,J=6.8Hz), 0.88(1H,m), 0.73(1H,m)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.98(1H,br), 8.95(1H,br),
8.54(1H,br), 2.82(1H,m), 2.46(1H,dd,J=16Hz,5Hz),
2.27(1H,dd,J=16Hz,7Hz), 2.02(1H,m), 1.2-1.0(1H,m),
1.08(3H,d,J=6.8Hz), 0.88(1H,m), 0.73(1H,m)。
【００９６】実施例３（ｂ） （−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロ
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
【化４７】
【００９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１); ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.10-9.85(1H,br), 9.20-9.0
0(1H,br), 8.80-8.60(1H,br), 3.58(1H,dd,J=3.9,2.0H
z), 3.19(1H,dd,J=9.4,2.0Hz), 2.45-2.38(1H,m),2.36-
2.05(2H,m), 1.75-1.56(1H,m), 1.10(3H,d,J=6.4Hz);比
旋光度：［α］D−5.92(Ｃ＝0.385,メタノール)。
ノール：酢酸＝１０：１：１); ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.10-9.85(1H,br), 9.20-9.0
0(1H,br), 8.80-8.60(1H,br), 3.58(1H,dd,J=3.9,2.0H
z), 3.19(1H,dd,J=9.4,2.0Hz), 2.45-2.38(1H,m),2.36-
2.05(2H,m), 1.75-1.56(1H,m), 1.10(3H,d,J=6.4Hz);比
旋光度：［α］D−5.92(Ｃ＝0.385,メタノール)。
【００９８】実施例３（ｃ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７α−クロ
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
【化４８】
【００９９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.90(1H,br), 9.33(1H,br),
8.87(1H,br), 3.64(1H,dd,J=5.6,7.8Hz), 3.06(1H,ddd,
J=1.6,5.6,9.2Hz), 2.54-2.39(2H,m), 1.97-1.74(1H,
m), 1.55-1.41(1H,m), 1.22(3H,d,J=6.6Hz)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.90(1H,br), 9.33(1H,br),
8.87(1H,br), 3.64(1H,dd,J=5.6,7.8Hz), 3.06(1H,ddd,
J=1.6,5.6,9.2Hz), 2.54-2.39(2H,m), 1.97-1.74(1H,
m), 1.55-1.41(1H,m), 1.22(3H,d,J=6.6Hz)。
【０１００】実施例３（ｄ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７β−クロ
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
【化４９】
【０１０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.27(1H,br), 9.26(1H,br),
8.85(1H,br), 3.59(1H,dd,J=2.0,3.8Hz), 3.19(1H,ddd,
J=2.0,2.4,9.4Hz), 2.58-2.45(1H,m), 2.34-2.10(2H,
m), 1.68-1.57(1H,m), 1.10(3H,d,J=6.6Hz)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.27(1H,br), 9.26(1H,br),
8.85(1H,br), 3.59(1H,dd,J=2.0,3.8Hz), 3.19(1H,ddd,
J=2.0,2.4,9.4Hz), 2.58-2.45(1H,m), 2.34-2.10(2H,
m), 1.68-1.57(1H,m), 1.10(3H,d,J=6.6Hz)。
【０１０２】実施例３（ｅ） （−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−２−アザ
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化５０】
【０１０３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.09(1H,br), 9.02(1H,br),
8.61(1H,br), 2.88-2.76(1H,m), 2.48(1H,dd,J=5.0,16.
2Hz), 2.27(1H,dd,J=6.8,16.2Hz), 2.12-1.92(1H,m),
1.20-1.04(1H,m), 1.09(3H,d,J=6.8Hz), 0.88(1H,ddd,J
=5.6,6.8,8.8Hz),0.73(1H,dt,J=3.4,5.8Hz); 比旋光度：［α］D−50.1（c=0.265,メタノール）。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.09(1H,br), 9.02(1H,br),
8.61(1H,br), 2.88-2.76(1H,m), 2.48(1H,dd,J=5.0,16.
2Hz), 2.27(1H,dd,J=6.8,16.2Hz), 2.12-1.92(1H,m),
1.20-1.04(1H,m), 1.09(3H,d,J=6.8Hz), 0.88(1H,ddd,J
=5.6,6.8,8.8Hz),0.73(1H,dt,J=3.4,5.8Hz); 比旋光度：［α］D−50.1（c=0.265,メタノール）。
【０１０４】実施例３（ｆ） （＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−２−アザ
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化５１】
【０１０５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.07(1H,brs), 8.90(1H,br
s), 8.63(1H,brs), 2.86-2.77(1H,m), 2.53-2.42(1H,
m), 2.26(1H,dd,J=7.0,16Hz), 2.07-1.96(1H,m), 1.14-
1.07(1H,m), 1.09(3H,d,J=7.0Hz), 0.94-0.83(1H,m),
0.76-0.69(1H,m); 比旋光度：［α］D＋53.2（c=0.025,メタノール）。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.07(1H,brs), 8.90(1H,br
s), 8.63(1H,brs), 2.86-2.77(1H,m), 2.53-2.42(1H,
m), 2.26(1H,dd,J=7.0,16Hz), 2.07-1.96(1H,m), 1.14-
1.07(1H,m), 1.09(3H,d,J=7.0Hz), 0.94-0.83(1H,m),
0.76-0.69(1H,m); 比旋光度：［α］D＋53.2（c=0.025,メタノール）。
【０１０６】実施例３（ｇ） ｄｌ−シス−３−イミノ−５−メチル−２−アザビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
ロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化５２】
【０１０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.98(1H,m), 8.72(1H,m), 8.3
0(1H,m), 2.90(1H,m), 2.36(1H,m), 2.20-1.98(2H,m),
1.30(1H,m), 1.02(3H,d,J=6.2Hz), 0.82(1H,dt,J=6.4,
6.4,3.4Hz), 0.64(1H,dt,J=9.2,6.4,6.4Hz)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.98(1H,m), 8.72(1H,m), 8.3
0(1H,m), 2.90(1H,m), 2.36(1H,m), 2.20-1.98(2H,m),
1.30(1H,m), 1.02(3H,d,J=6.2Hz), 0.82(1H,dt,J=6.4,
6.4,3.4Hz), 0.64(1H,dt,J=9.2,6.4,6.4Hz)。
【０１０８】実施例３（ｈ） ｄｌ−シス−３−イミノ−１，５−ジメチル−２−アザ
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化５３】
【０１０９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.18(1H,br), 8.75(1H,br),
8.57(1H,br), 2.80(1H,m), 2.38-2.16(1H,m), 2.00-1.7
8(1H,m), 1.52(3H,s), 1.32-1.18(1H,m), 1.14(3H,d,J=
6.4Hz), 0.82(1H,m), 0.71(1H,m)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.18(1H,br), 8.75(1H,br),
8.57(1H,br), 2.80(1H,m), 2.38-2.16(1H,m), 2.00-1.7
8(1H,m), 1.52(3H,s), 1.32-1.18(1H,m), 1.14(3H,d,J=
6.4Hz), 0.82(1H,m), 0.71(1H,m)。
【０１１０】実施例３（ｉ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５−ジメチル−２−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化５４】
【０１１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.12(1H,br), 8.92(1H,br),
8.38(1H,br), 2.44(1H,dd,J=16.6,5.4Hz), 2.28(1H,dd,
J=16.6,7.0Hz), 1.98(1H,m), 1.36(3H,s), 1.06(3H,d,J
=7.0Hz), 1.00-0.90(1H,m), 0.85-0.81(2H,m)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.12(1H,br), 8.92(1H,br),
8.38(1H,br), 2.44(1H,dd,J=16.6,5.4Hz), 2.28(1H,dd,
J=16.6,7.0Hz), 1.98(1H,m), 1.36(3H,s), 1.06(3H,d,J
=7.0Hz), 1.00-0.90(1H,m), 0.85-0.81(2H,m)。
【０１１２】実施例３（ｊ） （＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−フル
オロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩
酸塩
オロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩
酸塩
【化５５】
【０１１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.10-9.90(1H,br), 9.50-9.2
0(1H,br), 9.15-8.80(1H,br), 4.78(1H,ddd,J=65.6,6.
2,4.4Hz), 3.05-2.80(1H,m), 2.60-2.28(2H,m), 2.12-
1.82(1H,m), 1.45-1.15(1H,m), 1.18(3H,d,J=6.6Hz)； 比旋光度：［α］D＋57.5(c=0.160,メタノール)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.10-9.90(1H,br), 9.50-9.2
0(1H,br), 9.15-8.80(1H,br), 4.78(1H,ddd,J=65.6,6.
2,4.4Hz), 3.05-2.80(1H,m), 2.60-2.28(2H,m), 2.12-
1.82(1H,m), 1.45-1.15(1H,m), 1.18(3H,d,J=6.6Hz)； 比旋光度：［α］D＋57.5(c=0.160,メタノール)。
【０１１４】実施例３（ｋ） （＋）−トランス−３−ベンジルイミノ−５−メチル−
７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
・一塩酸塩
７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
・一塩酸塩
【化５６】
【０１１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタ
ノール＝５：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.40-10.20(1H,br), 10.05-
9.90(1H,br), 7.50-7.30(5H,m), 4.53(2H,br), 3.71(1
H,dd,J=7.7,5.6Hz), 3.12(1H,dd,J=9.2,5.6Hz), 2.70-
2.40(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.60-1.45(1H,m), 1.23
(3H,d,J=7Hz)； 比旋光度：［α］D＋6.47(c=0.4750,メタノール)。
ノール＝５：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.40-10.20(1H,br), 10.05-
9.90(1H,br), 7.50-7.30(5H,m), 4.53(2H,br), 3.71(1
H,dd,J=7.7,5.6Hz), 3.12(1H,dd,J=9.2,5.6Hz), 2.70-
2.40(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.60-1.45(1H,m), 1.23
(3H,d,J=7Hz)； 比旋光度：［α］D＋6.47(c=0.4750,メタノール)。
【０１１６】実施例３（ｌ） （＋）−トランス−３−（３−アミノメチルベンジル）
イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタン・二塩酸塩
イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタン・二塩酸塩
【化５７】
【０１１７】ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.40-10.30(1H,
br), 10.10-10.00(1H,br), 8.60-8.30(3H,br), 7.60-7.
40(3H,m), 7.40-7.30(1H,m), 4.65-4.52(2H,br), 4.08-
3.94(2H,br), 3.70(1H,dd,J=7.6,5.6Hz), 3.12(1H,dd,J
=8.8,5.6Hz), 2.70-2.40(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.6
0-1.45(1H,m), 1.23(3H,d,J=6.8Hz)。
br), 10.10-10.00(1H,br), 8.60-8.30(3H,br), 7.60-7.
40(3H,m), 7.40-7.30(1H,m), 4.65-4.52(2H,br), 4.08-
3.94(2H,br), 3.70(1H,dd,J=7.6,5.6Hz), 3.12(1H,dd,J
=8.8,5.6Hz), 2.70-2.40(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.6
0-1.45(1H,m), 1.23(3H,d,J=6.8Hz)。
【０１１８】実施例３（ｍ） （−）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−フルオロ
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化５８】
【０１１９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.55-10.35(1H,brs), 9.20-
9.00(1H,brs), 8.80-8.60(1H,brs), 4.85(1H,dt,J=64.
6,5.4Hz), 3.25-3.00(1H,m), 2.80-2.55(1H,m), 2.45-
2.20(1H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.60-1.35(1H,m), 1.13
(3H,d,J=6.6Hz).
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.55-10.35(1H,brs), 9.20-
9.00(1H,brs), 8.80-8.60(1H,brs), 4.85(1H,dt,J=64.
6,5.4Hz), 3.25-3.00(1H,m), 2.80-2.55(1H,m), 2.45-
2.20(1H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.60-1.35(1H,m), 1.13
(3H,d,J=6.6Hz).
【０１２０】実施例３（ｎ） （−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロ
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
ロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸
塩
【化５９】
【０１２１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.05-9.90(1H,brs), 9.50-9.
30(1H,brs), 9.00-8.80(1H,brs), 3.64(1H,dd,J=7.8,5.
6Hz), 3.05(1H,dd,J=8.8,5.6Hz), 2.55-2.30(2H,m), 1.
96-1.72(1H,m), 1.56-1.40(1H,m), 1.20(3H,d,J=6.6H
z).
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.05-9.90(1H,brs), 9.50-9.
30(1H,brs), 9.00-8.80(1H,brs), 3.64(1H,dd,J=7.8,5.
6Hz), 3.05(1H,dd,J=8.8,5.6Hz), 2.55-2.30(2H,m), 1.
96-1.72(1H,m), 1.56-1.40(1H,m), 1.20(3H,d,J=6.6H
z).
【０１２２】実施例３（ｏ） （＋）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−クロロ−
２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化６０】
【０１２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.50-10.20(1H,brs), 9.20-
8.90(1H,brs), 8.90-8.60(1H,brs), 3.59(1H,dd,J=8.0,
6.0Hz), 3.40-3.10(1H,m), 2.70(1H,dd,J=16.7,6.2Hz),
2.50-2.30(1H,m), 2.20(1H,dd,J=16.7,11.0Hz), 1.80-
1.60(1H,m), 1.16(3H,d,J=6.6Hz).
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.50-10.20(1H,brs), 9.20-
8.90(1H,brs), 8.90-8.60(1H,brs), 3.59(1H,dd,J=8.0,
6.0Hz), 3.40-3.10(1H,m), 2.70(1H,dd,J=16.7,6.2Hz),
2.50-2.30(1H,m), 2.20(1H,dd,J=16.7,11.0Hz), 1.80-
1.60(1H,m), 1.16(3H,d,J=6.6Hz).
【０１２４】実施例３（ｐ） （＋）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−フルオロ
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化６１】
【０１２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 10.8-10.3(1H,br), 8.81(2H,br
s), 4.67(1H,m), 3.12-2.75(2H,m), 2.45-2.10(2H,m),
1.50-1.25(1H,m), 1.26(3H,d,J=6.0Hz).
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 10.8-10.3(1H,br), 8.81(2H,br
s), 4.67(1H,m), 3.12-2.75(2H,m), 2.45-2.10(2H,m),
1.50-1.25(1H,m), 1.26(3H,d,J=6.0Hz).
【０１２６】実施例４ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５−メチル−７，７−ジ
クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを用
いて、参考例４および実施例１と同様の操作により、下
記の物性値を有する標題化合物を得た。 （＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７，７−
ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・
一塩酸塩
クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを用
いて、参考例４および実施例１と同様の操作により、下
記の物性値を有する標題化合物を得た。 （＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７，７−
ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・
一塩酸塩
【化６２】
【０１２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.41(1H,br), 9.70(1H,br),
7.25(1H,br), 3.55(1H,d,J=9.8Hz), 2.53(1H,dd,J=5.0,
15.6Hz), 2.36(1H,dd,J=11.8,15.6Hz), 2.12(1H,dd,J=
5.4,9.8Hz), 2.03-1.80(1H,m), 1.27(3H,d,J=6.6Hz); 比旋光度：［α］D＋44.6(c=0.435,メタノール)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.41(1H,br), 9.70(1H,br),
7.25(1H,br), 3.55(1H,d,J=9.8Hz), 2.53(1H,dd,J=5.0,
15.6Hz), 2.36(1H,dd,J=11.8,15.6Hz), 2.12(1H,dd,J=
5.4,9.8Hz), 2.03-1.80(1H,m), 1.27(3H,d,J=6.6Hz); 比旋光度：［α］D＋44.6(c=0.435,メタノール)。
【０１２８】実施例４（ａ）〜４（ｃ） 参考例４および実施例１と同様の操作により、下記の物
性値を有する標題化合物を得た。
性値を有する標題化合物を得た。
【０１２９】実施例４（ａ） ｄｌ−トランス−７，７−ジクロロ−３−イミノ−５−
メチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一
塩酸塩
メチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・一
塩酸塩
【化６３】
【０１３０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（CDCl3+CD3OD）：δ 3.40(1H,d,J=9.6Hz), 2.6
8(1H,dd,J=15.6,3.5Hz),2.29(1H,dd,J=15.6,12.5Hz),
2.18-2.20(1H,m), 1.94(1H,dd,J=9.6,5.1Hz), 1.36(3H,
d,J=6.6Hz)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（CDCl3+CD3OD）：δ 3.40(1H,d,J=9.6Hz), 2.6
8(1H,dd,J=15.6,3.5Hz),2.29(1H,dd,J=15.6,12.5Hz),
2.18-2.20(1H,m), 1.94(1H,dd,J=9.6,5.1Hz), 1.36(3H,
d,J=6.6Hz)。
【０１３１】実施例４（ｂ） （−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７，７−
ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・
一塩酸塩
ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン・
一塩酸塩
【化６４】
【０１３２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.66(3H,brs), 3.55(1H,d,J=
9.6Hz), 2.57-2.28(2H,m), 2.11(1H,dd,J=5.6,10Hz),
2.01-1.84(1H,m), 1.27(3H,d,J=6.6Hz); 比旋光度：［α］D−60.6(c=0.45,メタノール)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.66(3H,brs), 3.55(1H,d,J=
9.6Hz), 2.57-2.28(2H,m), 2.11(1H,dd,J=5.6,10Hz),
2.01-1.84(1H,m), 1.27(3H,d,J=6.6Hz); 比旋光度：［α］D−60.6(c=0.45,メタノール)。
【０１３３】実施例４（ｃ） ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５−ジメチル−７，
７−ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン・一塩酸塩
７−ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン・一塩酸塩
【化６５】
【０１３４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.48(1H,br), 9.56(1H,br),
9.02(1H,br), 2.54-2.40(2H,m), 2.04-1.89(2H,m), 1.6
3(3H,s), 1.26(3H,d,J=6.4Hz)。
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.48(1H,br), 9.56(1H,br),
9.02(1H,br), 2.54-2.40(2H,m), 2.04-1.89(2H,m), 1.6
3(3H,s), 1.26(3H,d,J=6.4Hz)。
【０１３５】参考例８ ｄｌ−トランス−３−オキソ−５−メチル−７−（２−
プロペニル）−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン
プロペニル）−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン
【化６６】
【０１３６】アルゴン雰囲気下、ｄｌ−トランス−３−
オキソ−５−メチル−７，７−ジクロロ−２−（ｐ−メ
トキシベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン（1.26ｇ）の無水ベンゼン（１３ｍｌ）溶液にア
リルトリブチルスズ（2.58ｇ）および２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル（５３ｍｇ）を加えて３３時間加
熱還流した後、アリルトリブチルスズ（2.58ｇ）および
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５３ｍｇ）を
追加して、さらに２０時間加熱還流した。反応混合溶液
を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、５％フッ
化カリウム水溶液で洗浄した。生成した不溶物をセライ
トを通してろ別し、二層の濾液を分離した後、水層を酢
酸エチルで抽出して有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、下記物性値を有する標題化合物（４２３ｍｇ）
を白色固体として得た。
オキソ−５−メチル−７，７−ジクロロ−２−（ｐ−メ
トキシベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン（1.26ｇ）の無水ベンゼン（１３ｍｌ）溶液にア
リルトリブチルスズ（2.58ｇ）および２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル（５３ｍｇ）を加えて３３時間加
熱還流した後、アリルトリブチルスズ（2.58ｇ）および
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５３ｍｇ）を
追加して、さらに２０時間加熱還流した。反応混合溶液
を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、５％フッ
化カリウム水溶液で洗浄した。生成した不溶物をセライ
トを通してろ別し、二層の濾液を分離した後、水層を酢
酸エチルで抽出して有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、下記物性値を有する標題化合物（４２３ｍｇ）
を白色固体として得た。
【０１３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.14(1H,br), 5.86(1H,ddt,J=6.
6,10.4,16.6Hz), 5.22-5.08(2H,m), 2.65(1H,dd,J=1.2,
9.4Hz), 2.55(1H,ddt,J=1.2,6.6,15.0Hz), 2.33(1H,dd
t,J=1.2,6.6,15.0Hz), 2.27-2.02(3H,m), 1.22(3H,d,J=
6.4Hz), 1.13(1H,dd,J=4.4,9.2Hz)。
ル＝１：５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.14(1H,br), 5.86(1H,ddt,J=6.
6,10.4,16.6Hz), 5.22-5.08(2H,m), 2.65(1H,dd,J=1.2,
9.4Hz), 2.55(1H,ddt,J=1.2,6.6,15.0Hz), 2.33(1H,dd
t,J=1.2,6.6,15.0Hz), 2.27-2.02(3H,m), 1.22(3H,d,J=
6.4Hz), 1.13(1H,dd,J=4.4,9.2Hz)。
【０１３８】実施例５ 参考例８で製造した化合物を用いて、参考例４および実
施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−（２−
プロペニル）−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン・一塩酸塩
施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−（２−
プロペニル）−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化６７】
【０１３９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.05(1H,br), 9.34(1H,br),
8.88(1H,br), 5.85(1H,ddt,J=6.6,10.4,17.0Hz), 5.26-
5.12(2H,m), 2.97(1H,dd,J=1.2,9.4Hz), 2.63-2.26(4H,
m), 1.98-1.76(1H,m), 1.40(1H,dd,J=5.0,8.8Hz), 1.21
(3H,d,J=7.0Hz)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.05(1H,br), 9.34(1H,br),
8.88(1H,br), 5.85(1H,ddt,J=6.6,10.4,17.0Hz), 5.26-
5.12(2H,m), 2.97(1H,dd,J=1.2,9.4Hz), 2.63-2.26(4H,
m), 1.98-1.76(1H,m), 1.40(1H,dd,J=5.0,8.8Hz), 1.21
(3H,d,J=7.0Hz)。
【０１４０】実施例５（ａ） 参考例４および実施例１と同様の操作により、下記の物
性値を有する標題化合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−プロピ
ル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプ
タン・一塩酸塩
性値を有する標題化合物を得た。 ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−プロピ
ル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプ
タン・一塩酸塩
【化６８】
【０１４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.05(1H,br), 9.32(1H,br),
8.85(1H,br), 2.89(1H,dd,J=1.2,9.0Hz), 2.47(1H,dd,J
=5.2,16.0Hz), 2.33(1H,dd,J=11.8,16.0Hz), 1.96-1.43
(5H,m), 1.34(1H,dd,J=5.4,9.0Hz), 1.21(3H,d,J=6.8H
z), 0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.05(1H,br), 9.32(1H,br),
8.85(1H,br), 2.89(1H,dd,J=1.2,9.0Hz), 2.47(1H,dd,J
=5.2,16.0Hz), 2.33(1H,dd,J=11.8,16.0Hz), 1.96-1.43
(5H,m), 1.34(1H,dd,J=5.4,9.0Hz), 1.21(3H,d,J=6.8H
z), 0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
【０１４２】参考例９ ｄｌ−４−オキソ−３−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタン
クタン
【化６９】 ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（0.48ｇ）
のギ酸（８ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸（７２５ｍｇ）を加え、３時間加熱還流させた。
反応液を放冷後、氷水に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで精製し、下記物性値を有する標題化
合物（４８ｍｇ）を得た。
のギ酸（８ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸（７２５ｍｇ）を加え、３時間加熱還流させた。
反応液を放冷後、氷水に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで精製し、下記物性値を有する標題化
合物（４８ｍｇ）を得た。
【０１４３】形状：褐色固体； ＴＬＣ:Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.55(1H,m), 3.39(1H,ddd,J=2.0
Hz,4.2Hz,13.2Hz), 3.09(1H,ddd,J=2.6Hz,5.6Hz,13.2H
z), 2.89(1H,m), 2.70(1H,m), 2.40(1H,dd,J=5.8Hz,15.
4Hz), 2.32-2.10(3H,m), 1.90-1.76(2H,m)。
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.55(1H,m), 3.39(1H,ddd,J=2.0
Hz,4.2Hz,13.2Hz), 3.09(1H,ddd,J=2.6Hz,5.6Hz,13.2H
z), 2.89(1H,m), 2.70(1H,m), 2.40(1H,dd,J=5.8Hz,15.
4Hz), 2.32-2.10(3H,m), 1.90-1.76(2H,m)。
【０１４４】実施例６ 参考例９で製造した化合物を用いて、参考例４および実
施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ｄｌ−４−イミノ−３−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタン・一塩酸塩
施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ｄｌ−４−イミノ−３−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタン・一塩酸塩
【化７０】
【０１４５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.74(1H,m), 9.20(1H,m), 8.8
3(1H,m), 3.28-3.12(2H,m), 2.94-2.42(4H,m), 2.28-2.
02(2H,m), 1.67(1H,m), 1.46(1H,m)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.74(1H,m), 9.20(1H,m), 8.8
3(1H,m), 3.28-3.12(2H,m), 2.94-2.42(4H,m), 2.28-2.
02(2H,m), 1.67(1H,m), 1.46(1H,m)。
【０１４６】参考例１０ １−（２−アミノエチル）シクロプロパン−１−アセト
ニトリル
ニトリル
【化７１】
【０１４７】シクロプロパン−1,1−ジアセトニトリル
（5.0ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を−１５℃
に冷却し、塩化コバルト六水和物（4.95ｇ）、ついで水
素化ホウ素ナトリウム（4.15ｇ）を加え、同温度で１５
分間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酸性に調整し
た。次いで反応液を室温まで昇温し、１５分間撹拌後、
減圧濃縮した。残留物に水および酢酸エチルを加え抽出
した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調
節し、ろ過した。ろ液にクロロホルムを加え、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.63
ｇ）を得た。
（5.0ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を−１５℃
に冷却し、塩化コバルト六水和物（4.95ｇ）、ついで水
素化ホウ素ナトリウム（4.15ｇ）を加え、同温度で１５
分間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酸性に調整し
た。次いで反応液を室温まで昇温し、１５分間撹拌後、
減圧濃縮した。残留物に水および酢酸エチルを加え抽出
した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調
節し、ろ過した。ろ液にクロロホルムを加え、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.63
ｇ）を得た。
【０１４８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）ニンヒドリン(赤紫)； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.85(2H,t,J=7.6Hz), 2.41(2H,
s), 1.59(2H,t,J=7.6Hz),0.54(4H,s)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）ニンヒドリン(赤紫)； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.85(2H,t,J=7.6Hz), 2.41(2H,
s), 1.59(2H,t,J=7.6Hz),0.54(4H,s)。
【０１４９】参考例１１ ２−エトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン
−４−スピロ−シクロプロパン・一塩酸塩
−４−スピロ−シクロプロパン・一塩酸塩
【化７２】 参考例１０で製造した化合物（８３０ｍｇ）に氷冷下、
無水エタノールの飽和塩化水素溶液（１３ｍｌ；約７
Ｎ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合溶液をそ
のまま濃縮することにより、下記物性値を有する標題化
合物を得た。この化合物は未精製のまま、次の反応に用
いた。
無水エタノールの飽和塩化水素溶液（１３ｍｌ；約７
Ｎ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合溶液をそ
のまま濃縮することにより、下記物性値を有する標題化
合物を得た。この化合物は未精製のまま、次の反応に用
いた。
【０１５０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）ニンヒドリン(茶)； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.20(1H,br;HCl), 4.43(2H,
q,J=7.2Hz), 3.53(2H,t,J=5.8Hz), 2.68(2H,s), 1.61(2
H,t,J=5.8Hz), 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 0.50(4H,s)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）ニンヒドリン(茶)； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.20(1H,br;HCl), 4.43(2H,
q,J=7.2Hz), 3.53(2H,t,J=5.8Hz), 2.68(2H,s), 1.61(2
H,t,J=5.8Hz), 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 0.50(4H,s)。
【０１５１】実施例７ 参考例１１で製造した化合物を用いて、実施例１と同様
の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。 ２−イミノピペリジン−４−スピロ−シクロプロパン・
一塩酸塩
の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。 ２−イミノピペリジン−４−スピロ−シクロプロパン・
一塩酸塩
【化７３】
【０１５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.75(1H,br), 8.78(1H,br),
8.53(1H,br), 3.35(2H;overlappedwithwater), 2.45(2
H,s), 1.56(2H,t,J=5.8Hz), 0.45(4H,s)。
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 9.75(1H,br), 8.78(1H,br),
8.53(1H,br), 3.35(2H;overlappedwithwater), 2.45(2
H,s), 1.56(2H,t,J=5.8Hz), 0.45(4H,s)。
【０１５３】参考例１２ ｄｌ−トランス−４−オキソ−６−メチル−３−アザビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン
シクロ［４．１．０］ヘプタン
【化７４】
【０１５４】アルゴン雰囲気下、４，５−ジデヒドロ−
４−メチル−２−ピペリドン（2.0ｇ）およびジヨード
メタン（4.35ｍｌ）を無水塩化メチレン（８１ｍｌ）に
溶解し、０℃に冷却した。反応液にトリメチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液（５４ｍｌ；１Ｍ）を加え、室温で
撹拌した。２日後、反応液にジヨードメタン（4.35ｍ
ｌ）を追加し、室温で撹拌した。更に３日後、ジヨード
メタン（2.9ｍｌ）およびトリメチルアルミニウムのヘ
キサン溶液（１８ｍｌ；１Ｍ）を追加し、１日撹拌し
た。反応液に塩化メチレン（６０ｍｌ）を加えて希釈
し、０℃に冷却した後、フッ化ナトリウム（12.09ｇ）
および水（3.9ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、ろ
過した。ろ別された沈殿を水に溶解し、クロロホルムで
抽出した。抽出液とろ液を合わせ、チオ硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物（19.8ｇ）をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、黄色オイル（19.8ｇ）を得
た。これを塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に
冷却した。メタクロロ過安息香酸（7.62ｇ；７０％）を
加え、2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えて、撹拌した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶
液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（７８５ｍｇ）を得た。
４−メチル−２−ピペリドン（2.0ｇ）およびジヨード
メタン（4.35ｍｌ）を無水塩化メチレン（８１ｍｌ）に
溶解し、０℃に冷却した。反応液にトリメチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液（５４ｍｌ；１Ｍ）を加え、室温で
撹拌した。２日後、反応液にジヨードメタン（4.35ｍ
ｌ）を追加し、室温で撹拌した。更に３日後、ジヨード
メタン（2.9ｍｌ）およびトリメチルアルミニウムのヘ
キサン溶液（１８ｍｌ；１Ｍ）を追加し、１日撹拌し
た。反応液に塩化メチレン（６０ｍｌ）を加えて希釈
し、０℃に冷却した後、フッ化ナトリウム（12.09ｇ）
および水（3.9ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、ろ
過した。ろ別された沈殿を水に溶解し、クロロホルムで
抽出した。抽出液とろ液を合わせ、チオ硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物（19.8ｇ）をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、黄色オイル（19.8ｇ）を得
た。これを塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に
冷却した。メタクロロ過安息香酸（7.62ｇ；７０％）を
加え、2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えて、撹拌した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶
液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（７８５ｍｇ）を得た。
【０１５５】形状：無色オイル状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.0-5.65(1H,br), 3.71(1H,dd,J
=12.6,2.7Hz), 3.41(1H,ddd,J=12.6,5.4,1.8Hz), 2.51
(1H,dd,J=33.4,17.2Hz), 1.17(3H,s), 1.00(1H,m), 0.6
7(1H,t,J=5.0Hz), 0.46-0.38(1H,m)。
０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.0-5.65(1H,br), 3.71(1H,dd,J
=12.6,2.7Hz), 3.41(1H,ddd,J=12.6,5.4,1.8Hz), 2.51
(1H,dd,J=33.4,17.2Hz), 1.17(3H,s), 1.00(1H,m), 0.6
7(1H,t,J=5.0Hz), 0.46-0.38(1H,m)。
【０１５６】実施例８ 参考例１２で製造した化合物を用いて、参考例４および
実施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ｄｌ−トランス−４−イミノ−６−メチル−３−アザビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
実施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ｄｌ−トランス−４−イミノ−６−メチル−３−アザビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩
【化７５】
【０１５７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.70-9.50(1H,br), 9.10-8.90(1
H,br), 8.75-8.50(1H,br), 3.75-3.50(2H,m), 3.13(1H,
d,J=17.5Hz), 2.66(1H,d,J=17.5Hz), 1.21(3H,s), 1.15
-1.02(1H,m), 0.67-0.47(2H,m)。
ノール：酢酸＝２０：４：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.70-9.50(1H,br), 9.10-8.90(1
H,br), 8.75-8.50(1H,br), 3.75-3.50(2H,m), 3.13(1H,
d,J=17.5Hz), 2.66(1H,d,J=17.5Hz), 1.21(3H,s), 1.15
-1.02(1H,m), 0.67-0.47(2H,m)。
【０１５８】製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）・・・・・・・・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤）・・・・・・・・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9.7ｇ
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ ［４．１．０］ヘプタン・一塩酸塩・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）・・・・・・・・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤）・・・・・・・・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9.7ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 221/20 Ｃ０７Ｄ 221/20 (72)発明者 仲 正夫 大阪府三島郡島本町桜井３丁目１番１号 小野薬品工業株式会社 水無瀬研究所 内 (56)参考文献 国際公開95／11231（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 221/04 C07D 221/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、−Ｒ1−は結合位置の炭素原子と一緒になって
ピペリジン環のｄ、ｅに縮合しているかまたは４位にス
ピロ結合している３または４員炭素環を表わし、 Ｒ2はＣ１〜６アルキルを表わし、 Ｒ3はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜
６アルキニルまたはハロゲン原子を表わし、 Ｒ4は水素原子、アミノ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ−
Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい炭素環−Ｃ１
〜４アルキルを表わし、 ｉは０または１〜３の整数を表わし、 ｎは０または１〜３の整数を表わす。ただし、複数のＲ
2またはＲ3は互いに同じでも異なっていてもよい。）で
示される縮合ピペリジン化合物、それらの酸付加塩また
はそれらの水和物。 - 【請求項２】 一般式（ＩＡ） 【化２】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載の縮合ピペリジン化合物。 - 【請求項３】 一般式（ＩＢ） 【化３】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載の縮合ピペリジン化合物。 - 【請求項４】 一般式（ＩＣ） 【化４】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載の縮合ピペリジン化合物。 - 【請求項５】 一般式（ＩＤ） 【化５】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載の縮合ピペリジン化合物。 - 【請求項６】 一般式（ＩＥ） 【化６】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載の縮合ピペリジン化合物。 - 【請求項７】 一般式（ＩＦ） 【化７】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載の縮合ピペリジン化合物。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ）中、ｉが０である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）中、ｉが１、２または３で
あり、かつＲ3がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 一般式（Ｉ）中、ｉが１，２または３
であり、かつＲ3のうち少なくとも１つが、ハロゲン原
子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 （１）ｄｌ−トランス−３−イミノ−
５，７，７−トリメチル−２−アザビシクロ［４．１．
０］ヘプタン、 （２）ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５，７，７−
テトラメチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （３）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５，７−ジメチル
−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （４）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−
ブチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （５）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−
エチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （６）ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５，７−トリ
メチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （７）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−
ブチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （８）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−
プロピル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （９）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−
ビニル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （１０）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５，７−ジメチ
ル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （１１）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
−エチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （１３）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−２
−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （１７）（−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （１８）（＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （１９）ｄｌ−シス−３−イミノ−５−メチル−２−ア
ザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （２０）ｄｌ−シス−３−イミノ−１，５−ジメチル−
２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （２１）ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５−ジメチ
ル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、または （３２）（＋）−トランス−３−イミノ−５，７−ジメ
チル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンである
請求項２記載の化合物。 - 【請求項１２】 （１２）（＋）−トランス−３−イミ
ノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン、 （１４）（−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （１５）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
α−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （１６）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
β−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （２２）（＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７−フルオロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （２３）（＋）−トランス−３−ベンジルイミノ−５−
メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］
ヘプタン、 （２４）（＋）−トランス−３−（３−アミノメチルベ
ンジル）イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン、 （２５）（＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７，７−ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン、 （２６）ｄｌ−トランス−７，７−ジクロロ−３−イミ
ノ−５−メチル−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプ
タン、 （２７）（−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７，７−ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン、 （２８）ｄｌ−トランス−３−イミノ−１，５−ジメチ
ル−７，７−ジクロロ−２−アザビシクロ［４．１．
０］ヘプタン、 （２９）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
−（２−プロペニル）−７−クロロ−２−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタン、 （３０）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
−プロピル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．
０］ヘプタン、 （３１）（−）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−
フルオロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、 （３３）（−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （３４）（＋）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−
クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ま
たは （３５）（＋）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−
フルオロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンで
ある請求項２記載の化合物。 - 【請求項１３】 （１２）（＋）−トランス−３−イミ
ノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．
１．０］ヘプタン、 （１４）（−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （１５）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
α−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （１６）ｄｌ−トランス−３−イミノ−５−メチル−７
β−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、 （３３）（−）−トランス−３−イミノ−５−メチル−
７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン、または （３４）（＋）−シス−３−イミノ−５−メチル−７−
クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンであ
る請求項２記載の化合物。 - 【請求項１４】 ｄｌ−トランス−４−イミノ−６−メ
チル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンである
請求項４記載の化合物。 - 【請求項１５】 ｄｌ−４−イミノ−３−アザビシクロ
［４．２．０］オクタンである請求項５記載の化合物。 - 【請求項１６】 ２−イミノピペリジン−４−スピロ−
シクロプロパンである請求項６記載の化合物。 - 【請求項１７】 一般式（II） 【化８】 （式中、Ｒ5はＣ１〜６アルキルを表わし、その他の記
号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される化
合物とアンモニアまたは塩化アンモニウム、または一般
式（III） 【化９】Ｈ2Ｎ−Ｒ41 （III） （式中、Ｒ41はアミノ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ−Ｃ
１〜４アルキルで置換されていてもよい炭素環−Ｃ１〜
４アルキルを表わす。）で示される化合物をアミジノ化
反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ） 【化１０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。 - 【請求項１８】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物、それらの非毒性塩またはそれらの水和物を
有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤。 - 【請求項１９】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物、それらの非毒性塩またはそれらの水和物を
有効成分として含有する敗血症、エンドトキシンショッ
ク、心筋炎、心不全、全身性炎症反応症候群、多臓器不
全、ショック、結核、低血圧、リウマチ性炎症、慢性関
節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性
胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織
障害、拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞
栓、ショック性血管塞栓、虚血性脳障害、動脈硬化、悪
性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵
炎、ネフローゼ症候群、レーシュマニア症、糸球体腎
炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、ア
ルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血
病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人
性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性
硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジス
トロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリ
ア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷の治療剤および／また
は予防剤、または体外受精効率化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10097091A JP3060214B2 (ja) | 1997-04-10 | 1998-04-09 | 縮合ピペリジン化合物、その製造方法およびその化合物を有効成分とする薬剤 |
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| JP9-91830 | 1997-04-10 | ||
| JP9183097 | 1997-04-10 | ||
| JP9-273196 | 1997-10-07 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171866A JPH11171866A (ja) | 1999-06-29 |
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ID=27306852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10097091A Expired - Fee Related JP3060214B2 (ja) | 1997-04-10 | 1998-04-09 | 縮合ピペリジン化合物、その製造方法およびその化合物を有効成分とする薬剤 |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL145401A0 (en) * | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Anormed Inc | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
-
1998
- 1998-04-09 JP JP10097091A patent/JP3060214B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11171866A (ja) | 1999-06-29 |
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