JPH10265461A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （Ｒ¹はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ²はＣ１〜８アルキ
ル、水酸基で置換されたＣ１〜４アルキル、フェニル基
で置換されたＣ１〜４アルキル、アセチルオキシ基で置
換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲン原子で置換された
Ｃ１〜４アルキル、ｍは１または２を表わす。）で示さ
れる化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物。 【効果】 本発明化合物とそれらの塩は、ＮＯＳ阻害作
用を有しており、ショック、低血圧、慢性関節リウマ
チ、潰瘍性大腸炎、虚血性脳障害、腫瘍、インスリン依
存性糖尿病等の治療および／又は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す
る。さらに詳しくは一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、それらの酸付加塩または
それらの水和物に関する。

【０００４】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。

【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。

【０００６】

【化３】

【０００７】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。

【０００８】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される）は細胞内に恒常
的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとんど
見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと省
略される）は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、
平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上
皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に
存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドトキ
シンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。

【０００９】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。

【００１０】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。

【００１１】WO 9635677号明細書に、一般式（Ａ）：

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｒ^1Aは水素原子、水酸基、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルオ
キシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、およびアリールから選択され、アリールは低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロサイクリル、アリール、水酸基、低級アル
コキシ、アリールオキシ、ハロゲン、チオール、低級チ
オアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリ
ール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、ＣＯＮＲ^10AＲ^11A、Ｓ
（Ｏ）Ｒ^10A、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^10A、ＳＯ₂ＮＲ^10AＲ^11A、Ｐ
Ｏ（ＯＲ^10A）（ＯＲ^11A）、アミジノ、グアニジノによ
って置換されてもよい；上記の置換基すべては一つまた
はそれ以上の以下に示す基によって置換されてもよい：
ハロゲン、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキル、カ
ルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキ
シ、カルボアルキルアリールオキシ、水酸基、低級アル
コキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^10A、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^10A、アミジノ、
グアニジノ；ＸＡはＮＲ^2A、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、
（ＣＨ₂）_pA、ＣＨ＝ＣＨを表わし；ｐＡは０から６を
表わし；ＡＡはＮＲ^3A、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、（Ｃ
Ｈ₂）_qA、ＣＨ＝ＣＨを表わし；ｑＡは０から６を表わ
し；ＢＡはＮＲ^4A、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、（Ｃ
Ｈ₂）_vA、ＣＨ＝ＣＨを表わし；ｖＡは０から６を表わ
し；Ｒ^2Aは水素原子、低級アルキル、アリール、ヘテロ
サイクリルを表わし；Ｒ^3Aは水素原子、低級アルキル、
アリール、ヘテロサイクリルを表わし；Ｒ^4Aは水素原
子、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルを表わ
し；Ｒ^5A、Ｒ^6A、Ｒ^7Aはそれぞれ独立して水素原子、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロ
サイクリル、水酸基、低級アルコキシ、チオール、低級
チオアルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^9A、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^9A、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリー
ル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、
カルボアリールオキシ、カルボアリールアルキルオキ
シ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカル
ボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル、ハロ
アルキル、ＳＯ₂ＮＲ^10AＲ^11Aから選択され、上記全て
の置換基は一つまたはそれ以上の以下に示す基によって
置換されてもよい：低級アルキル、ハロゲン、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、
アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カル
ボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、水
酸基、低級アルコキシ；Ｒ^5A、Ｒ^6Aは一緒になってアリ
サイクリック炭化水素、ヘテロサイクリルまたはアロマ
ティック炭化水素を形成してもよく、また前記の任意に
形成された環は一つまたはそれ以上の以下に示す基によ
って置換されてもよい：低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、これらはカルボキシル、カルボア
ルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキル
アリールオキシおよび低級アルコキシによって置換され
てもよい；Ｒ^8Aは水素原子、水酸基、アルキルオキシを
表わし；Ｒ^9Aは水素原子、水酸基、アルキルオキシを表
わし；Ｒ^10Aは水素原子、低級アルキル、アルキルアリ
ール、アリールを表わし；Ｒ^11Aは水素原子、低級アル
キル、アルキルアリール、アリールを表わし；Ｒ^10Aと
Ｒ^11Aは一緒になってアルキレンをとってＮを含むヘテ
ロ環を形成してもよい。）で示される化合物およびその
塩、およびそれらの薬剤的に許容なエステルが一酸化窒
素合成酵素阻害剤である旨が開示されている。

【００１４】また、 WO9511231号明細書およびWO963317
5号明細書にも同様の化合物が一酸化窒素合成酵素阻害
剤である旨の記載がある。

【００１５】

【発明の目的】本発明者等は、鋭意研究を行なった結
果、本発明化合物が一酸化窒素合成酵素（特に誘導型Ｎ
ＯＳ）を阻害することを見いだし、本発明を完成した。

【００１６】

【発明の開示】本発明は、（１）一般式（Ｉ）：

【００１７】

【化５】

【００１８】（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４ア
ルキル基を表わし、Ｒ²はＣ１〜８アルキル基、１個の
水酸基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１個のフェニ
ル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１個のアセチル
オキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基、または１〜
３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル基を
表わし、ｍは１または２の整数を表わす。ただし、Ｒ¹
は４、５、６または７位から置換されるものとする。）
で示される化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水
和物、（２）それらの製造方法、および（３）それらを
有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤に関
する。

【００１９】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹が表わすＣ１〜４ア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびそれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ²
が表わす１個の水酸基で置換されたＣ１〜４アルキル基
とは、１個の水酸基で置換されたメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。

【００２０】一般式（Ｉ）中、Ｒ²が表わす１個のフェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、１個のフ
ェニル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基およびそれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ²が表わす１個のアセチルオキシ基で置換された
Ｃ１〜４アルキル基とは、１個のアセチルオキシ基で置
換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそ
れらの異性体を意味する。

【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ²が表わす１〜３個の
ハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、１
〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。一
般式（Ｉ）中、Ｒ²が表わすＣ１〜８アルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を意味
する。

【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ²の基の置換基によっ
て表わされるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子である。下記で示される
ように、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と一般式
（Ｉａ）で示される化合物は等価の関係である。

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表
わす。） また、本発明においては、特に指示しない限り異性体は
これをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖の
もの、分岐鎖のものが含まれる。また、分岐鎖のアルキ
ル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ず
る異性体も含まれる。本発明化合物は、公知の方法で酸
付加塩に変換される。

【００２５】酸付加塩は、毒性のない水溶性のものが好
ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。本発明化合物またはその塩は、公知の方
法により、水和物に変換されることもある。

【００２６】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（ＩＩ）：

【００２７】

【化７】

【００２８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を環化反応に付すことによ
り、製造することができる。一般式（ＩＩ）で示される
化合物から一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する反
応は、例えば、以下の方法で行なうことができる。一般
式（ＩＩ）で示される化合物と酸（臭化水素−酢酸溶液
等）を5分〜1時間、反応温度20〜100℃で作用させるこ
とにより行なうことができる。

【００２９】一般式（ＩＩ）で示される化合物は公知の
反応を用いることにより製造することができる。例え
ば、次の反応工程式で示される方法、および実施例に記
載した方法により製造することができる。反応工程式
中、Ｒ³はハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニル
オキシ基を表わし、ＴＢＡＨはテトラブチルアンモニウ
ムハイドロキシドを表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。

【００３０】

【化８】

【００３１】反応工程式中、出発物質として用いられた
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）で示される
化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法
により容易に製造することができる。本発明におけるそ
の他の出発物質および各試薬は、それ自体公知である
か、または公知の方法により製造することができる。本
明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手
段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカ
ゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマ
トグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラ
ムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によ
り精製することができる。精製は各反応毎に行なっても
よいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

【００３２】本発明におけるその他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。

【００３３】

【本発明化合物の薬理活性】本発明化合物の誘導型ＮＯ
Ｓ（ｉ−ＮＯＳ）に対する阻害作用を調べる実験は以下
の方法で行なった。 誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 マウスマクロファージ由来の細胞RAW264.7に10ng／mlの
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を添加して、２４時間
後に細胞を超音波で破砕し、15,000ｒｐｍの遠心上清を
ｉ−ＮＯＳの酵素源とした。

【００３４】基質として¹⁴C 標識 Ｌ−アルギニンを用
い、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−シト
ルリンの生成量から本発明化合物の阻害率を求めた。50
mMＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（pH 7.8)、1mM ＤＴＴ
（ジチオスレイトール）、1mM ＮＡＤＰＨ（還元型ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、 0.1mMテ
トラヒドロビオプテリン（ＢＨ₄）、 10μM ＦＡＤ
（フラビンアデニンジヌクレオチド）を含む溶液７０μ
ｌに、1.55ｍMのL-[U-¹⁴C] アルギニン（１０μl）、
セルホモジネート（Ｃｅｌｌ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ
ｓ）上清（10μl）、本発明化合物（10μl）を添加し、
全量を100μlとした。溶液を３７℃で１０分間インキュ
ベーションした後、Dowex 50WX (Na⁺型 , 容量250μl )
に供し、100mM Ｈｅｐｅｓと10mMＥＤＴＡ（エチレンジ
アミン四酢酸）（５００μｌ；ｐＨ５.４）をDowex 50W
Xに通し、未反応のＬ−アルギニンを除いて、液体シン
チレーションカウンターでＮＯ合成酵素の活性を測定し
た。その結果を表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】本発明化合物の血圧に対する作用 １） ラットをエーテル麻酔下で仰臥位に固定し、右頚
動脈および静脈にそれぞれ血圧測定用および薬物投与用
のカニューレを留置した。麻酔より覚醒後、ラットの血
圧を拘束下で測定した。血圧が安定した後、リポポリサ
ッカライド（以下、LPSと略す）を10mg/kgで静脈内投与
した。LPS処置5時間後に実施例１で製造した化合物ある
いはＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（以
下、L-NAMEと略す）を静脈内投与し、投与後の最大昇圧
活性ならびに活性消失の半減期（最大昇圧の50%値に戻
るのに要する時間）を観察した。実施例１の化合物を1m
g/kgで投与すると1分後に33mmHgの最大昇圧活性を示
し、この活性は投与7分後に約50%（16mmHg）に減少し
た。また、0.3mg/kgでは投与1分後に16mmHgの最大昇圧
活性を示し、投与5分後には6mmHg（最大昇圧活性の50%
値以下）の昇圧活性を示した。これより、実施例１化合
物の活性消失の半減期は4〜6分であった。一方、L-NAME
を3mg/kgで投与すると7分後に14mmHgの最大昇圧作用を
示し、投与後40分において7mmHg（最大昇圧活性の50%
値）の昇圧活性を示した。これより、L-NAMEの活性消失
の半減期は33分であった。

【００３７】以上の結果より、本発明化合物はL-NAMEに
比べ昇圧活性の持続時間が短い化合物であることがわか
った。なお、本実験で用いたL-NAMEは一般的に知られて
いるNOS阻害剤である（S.Moncada, R. M. J. Palmer, &
E. A. Higgs : Pharmacol. Review, 43(2), 109-142(1
991)参照）。 ２） ラットをエーテル麻酔下で仰臥位に固定し、右頚
動脈および静脈にそれぞれ血圧測定用および薬物投与用
のカニューレを留置した。麻酔より覚醒後、ラットの血
圧を拘束下で測定した。（１）正常固体の血圧に対する
作用；血圧が安定した後、実施例２で製造した化合物
（0.003〜0.1mg/kg/min）を60分間持続投与（0.88ml/h
r）し、血圧に対する作用を観察した。（２）LPS惹起降
圧下の血圧に対する作用；血圧が安定した後、LPS（10m
g/kg）を静脈内投与した。LPS処置5時間後より実施例２
化合物を（１）と同様に投与し、血圧に対する作用を観
察した。（１）、（２）ともに実施例２化合物の投与開
始直前の血圧の値と投与開始60分後の値との差を求めた
（表２）。得られた値より、（１）および（２）におい
て、実施例２化合物が20mmHgの昇圧を惹起する用量(ED
_20mmHg）を求めた（表３）。

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】表３の結果から、本発明化合物はLPS処置
ラットの血圧を選択的に上昇させることが示された。

【００４１】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【００４２】

【医薬品への適用】本発明化合物、それらの酸付加塩ま
たはそれらの水和物は、一酸化窒素合成酵素を阻害する
作用を有しており、敗血症、エンドトキシンショック、
心不全、ショック、結核、低血圧、リウマチ性炎症、慢
性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレ
ス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の
組織障害、拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管
塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候
群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧
血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、
ネフローゼ症候群、レーシュマニア症、糸球体腎炎、イ
ンスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコー
ル中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫
瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸
窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化
症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロ
フィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、Ａ
ＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の治療お
よび／または予防に有用であることが期待される。

【００４３】本発明に含まれる各有効成分およびその塩
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口で投与される。

【００４４】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人あ
たり、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇの範囲で、１日１回から
数回経口投与されるか、または１回に１００μｇ〜１０
０ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好まし
くは静脈内または脳室内投与）される。もちろん、前記
したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投
与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超
えて投与する必要のある場合もある。

【００４５】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。

【００４６】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等）と混合して用いられる。これらの組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グ
リコール酸カルシウム等）、溶解補助剤（アルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血
清アルブミン、ラクトース等）を含有していてもよい。

【００４７】錠剤または丸剤は、必要により胃溶性また
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

【００４８】このような液体組成物においては、一般的
に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）
が含まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691 号、同第3,095,355 号明細書記載の方
法を用いることができる。非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤が含まれる。

【００４９】このような注射剤においては、１種または
２種以上の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の
希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水
性の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０
（登録商標）等）と混合して用いられている。これらの
注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補
助剤（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポ
リビニルピロリドン等）のような補助剤を含有していて
もよい。

【００５０】これらは、通常、バクテリア保留フィルタ
ー等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥
等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。

【００５１】

【実施例】以下、参考例および実施例によって、本発明
を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。参考例１ ３−シアノ−２−メチル−２−プロペノール

【００５２】

【化９】

【００５３】シアン化ナトリウム（4.60g）を水（100m
l）に溶解し、室温において２−クロロメチル−２−メ
チルオキシラン（10.0g）を加え10時間攪拌した。反応
混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。ついで、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（5.37g）を混合物（シス：トランス＝９：１）で
収率59%で得た。 TLC : Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 5.56 (1H, m), 4.20 (2H, m), 2.14
(1H, brs), 2.01 (3H,s)。参考例２ ３−シアノ−２−メチルプロパノール

【００５４】

【化１０】

【００５５】参考例１で製造した化合物（3.00g）をエ
タノール（36ml）に溶解し、パラジウム炭素（10%、0.2
7g）を加え、水素気流下、室温で3時間攪拌した。反応
混合溶液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、下記物
性値を有する標題化合物（2.91g）を収率95%で得た。 TLC : Rf 0.39（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 3.76 - 3.42 (2H, m), 2.52 (1H, d
d, J=16.6, 5.8Hz), 2.39 (1H, dd, J=16.6, 6.8Hz),
2.07 (1H, m), 1.76 (1H, brs), 1.09 (3H, d, J=6.8H
z)。参考例３ ３−メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブ
チロニトリル

【００５６】

【化１１】

【００５７】参考例２で製造した化合物（2.48g）をピ
リジン（19ml）に溶解し、氷冷下、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（6.20g）を加え、アルゴン気流下1時間攪
拌した。反応混合溶液に氷一片を加え、室温で15分間攪
拌後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N
−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、下記物性値を有する標題化合物（6.14g）を収率97%
で得た。 TLC : Rf 0.38（クロロホルム）； NMR (CDCl₃) : δ 7.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H,
d, J=8.6Hz), 4.02 (1H, dd, J=10.2, 4.8Hz), 3.86
(1H, dd, J=10.2, 7.4Hz), 2.50 - 2.33 (2H, m),2.47
(3H, s), 2.33 - 2.10 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=6.8H
z)。参考例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−シアノ−２−メチルプロピル）
ヒドラジン

【００５８】

【化１２】

【００５９】メチルヒドラジン（1.82g）をエタノール
（4ml）に溶解し、室温において、参考例３で製造した
化合物（2.00g）とヨウ化ナトリウム（1.19g）を加え3
時間攪拌した。反応混合溶液を濃縮した。残留物に水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.
73g）を収率73%で得た。 TLC : Rf 0.57（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 2.50 - 2.20 (5H, m), 2.49 (3H,
s), 1.08 (3H, d, J=6.4Hz)。参考例５ Ｎ−（４−シアノブチル）−Ｎ−プロピルアミン・臭化
水素塩

【００６０】

【化１３】

【００６１】プロピルアミン（7.26g）をエーテル（30m
l）に溶解し、室温において、５−ブロモバレロニトリ
ル（5.00g）を加え、10時間攪拌した。反応混合溶液を
濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで5回共沸した。
得られた黄色固体を酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を
有する標題化合物（5.94g）を収率87%で得た。 TLC : Rf 0.67（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； NMR (CDCl₃) : δ 8.90 (1H, br), 8.48 (1H, br), 3.
10 - 2.90 (4H, m), 2,49 (2H, t, J=7.0Hz), 2.20 -
1.70 (6H, m), 1.04 (3H, t, J=7.0Hz)。参考例６ Ｎ−（４−シアノブチル）−Ｎ−プロピルヒドラジン

【００６２】

【化１４】

【００６３】参考例５で製造した化合物（5.94g）を1N
−塩酸（20ml）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム
（7.85g）をゆっくりと加え30分間攪拌した。反応混合
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、ニトロソ化体（4.22g）を得た。亜鉛
（6.54g）と水（5ml）の懸濁液に氷冷下、ニトロソ化体
（4.22g）の酢酸（10ml）溶液を加え、室温で10時間攪
拌した。反応混合溶液をろ過後、ろ液を5N−水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（2.15g）を収率55%
で得た。 TLC : Rf 0.22（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 2.52 - 2.36 (4H, m), 2.43 (2H,
t, J=7.4Hz), 1.78 - 1.66 (4H, m), 1.64 - 1.44 (2H,
m), 0.92 (3H, t, J=7.4Hz)。参考例７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−シアノプロピル）ヒドラジン

【００６４】

【化１５】

【００６５】ベンジルヒドラジン・２塩酸塩（3.0g）の
塩化メチレン（7ml）懸濁液に、室温において４−ブロ
モブチロニトリル（3.0ml）、臭化カリウム水溶液（臭
化カリウム（2.2g）、水（3.5ml））および40%テトラブ
チルアンモニウムハイドロキシド水溶液（30.7ml）を順
次加え、1時間攪拌した。反応混合溶液を塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。残留物にエーテルを加え、水で洗浄した。同様に
有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗精製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、
下記物性値を有する標題化合物（1.27g）を収率44%で得
た。 TLC : Rf 0.52（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 7.33 (5H, m), 3.70 (2H, s), 2.64
(2H, t, J=6.4Hz), 2.49 (2H, t, J=7.0Hz), 2.33 (2
H, br), 1.98 (2H, m)。参考例８ ４−ブロモ−３−メチルブチロニトリル

【００６６】

【化１６】

【００６７】参考例３で製造した化合物（3.3g）のテト
ラヒドロフラン（66ml）溶液に、リチウムブロミド・１
水和物（5.59g）を加えて、6時間還流した。反応混合溶
液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（1.75g）を収率83%で得た。 TLC : Rf 0.64（クロロホルム）。参考例９ Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−シアノ−２−メチルプロピ
ル）ヒドラジン

【００６８】

【化１７】

【００６９】参考例８で製造した化合物（1.64g）の塩
化メチレン（10ml）溶液にプロピルヒドラジン・シュウ
酸塩（830mg）、臭化カリウム（607mg）、水（5ml）お
よび40%テトラブチルアンモニウムハイドロキシド水溶
液（10.6ml）を順次加え、40℃で4時間攪拌した。反応
混合溶液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（49mg）を得た。 TLC : Rf 0.54（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）。実施例１ １，５−ジメチル−３−イミノペルヒドロピリダジン・
塩酸塩

【００７０】

【化１８】

【００７１】参考例４で製造した化合物（0.73g）に室
温で臭化水素−酢酸溶液（30%、10ml）を加え、15分間
攪拌した。反応混合溶液を氷冷下飽和炭酸ナトリウム水
溶液にゆっくりと注ぎ、中和後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。得ら
れた精製物（0.42g）を酢酸エチル（5ml）に溶解し、室
温で4N−塩酸／酢酸エチル溶液（0.83ml）を加え5分間
攪拌した。得られた白色固体をろ過し、下記物性値を有
する本発明化合物（0.55g）を収率58%で得た。 TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 8.20 - 7.00 (2H, br), 3.20 -
3.00 (1H, br), 2.69 (3H, s), 2.70 - 2.40 (2H, m),
2.30 - 2.00 (2H, m), 0.96 (3H, d, J=6Hz)。実施例１（１） ３−イミノ−１−プロピル−１，２−ペルヒドロジアゼ
ピン・メタンスルホン酸塩

【００７２】

【化１９】

【００７３】参考例６で製造した化合物を用いて実施例
１と同様の操作（塩酸塩化の代わりにメタンスルホン酸
塩化を行なった）に付すことにより、下記物性値を有す
る本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.51（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 8.80 - 8.30 (2H, br), 8.30 - 8.0
0 (1H, br), 2.93 - 2.70 (9H, m), 1.90 - 1.60 (4H,
br), 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz)。実施例１（２） １−ベンジル−３−イミノペルヒドロピリダジン・塩酸
塩

【００７４】

【化２０】

【００７５】参考例７で製造した化合物を用いて実施例
１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する
本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.55（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 8.02 (1H, br), 7.37 (5H, m),
4.03 (2H, s), 2.91 (2H,t, J=6.0Hz), 2.59 (2H, t, J
=7.0Hz), 1.83 (2H, m)。実施例１（３） ５−メチル−１−プロピル−３−イミノペルヒドロピリ
ダジン・塩酸塩

【００７６】

【化２１】

【００７７】参考例９で製造した化合物を用いて実施例
１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する
本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.47（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
５：２：１）； NMR (DMSO-D₆) : δ 3.13 (1H, brd, J=13Hz), 2.82
(2H, m), 2.67-2.46 (2H,m), 2.26 - 2.06 (2H, m), 1.
60 (2H, m), 0.95 (3H, d, J=6.4Hz), 0.89 (3H,t, J=
7.6Hz)。実施例２〜２（１） 参考例３で製造した化合物の代わりに５−バレロニトリ
ルおよび４−ブロモブチロニトリルを用いて、参考例４
→実施例１と同様の操作に付すことにより、次の本発明
化合物を得た。実施例２ ３−イミノ−１−メチル−１，２−ペルヒドロジアゼピ
ン・塩酸塩

【００７８】

【化２２】

【００７９】TLC : Rf 0.30（クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝２０：１：１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 11.15 (1H, br), 9.05 (1H, br),
8.25 (1H, br), 2.80 -2.70 (2H, m), 2.70 - 2.60 (2
H, m), 2.66 (3H, s), 1.75 - 1.50 (4H, m)。実施例２（１） ３−イミノ−１−メチルペルヒドロピリダジン・塩酸塩

【００８０】

【化２３】

【００８１】TLC : 0.3（クロロホルム：メタノール＝
５：１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 7.65 (1H, br), 7.40 (1H, br),
7.15 (1H, br), 3.01 (2H, t, J=6.0Hz), 2.68 (3H,
s), 2.49 (2H, t, J=6.8Hz), 1.88 (2H, m)。実施例２（２） １−（２−アセチルオキシエチル）−５−メチル−３−
イミノペルヒドロピリダジン・塩酸塩および１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−イミノペルヒド
ロピリダジン・塩酸塩

【００８２】

【化２４】

【００８３】メチルヒドラジンの代わりに、２−ヒドロ
キシエチルヒドラジンを用いて参考例４→実施例１と同
様の操作に付すことにより、下記物性値を有するアセチ
ルオキシ体およびアルコール体を得た。 アセチルオキシ体 TLC : Rf 0.56（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 4.19 (2H, m), 3.20 - 3.05 (3H,
m), 2.65 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.04 (3H, s), 0.9
4 (3H, d, J=6.2Hz)。 アルコール体 TLC : Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝５：
１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 3.65 (2H, t, J=5.4Hz), 3.20 (1
H, brd, J=14Hz), 2.97(2H, t, J=5.4Hz), 2.74 - 2.48
(3H, m), 2.18 (2H, m), 0.95 (3H, d, J=6.2Hz)。実施例２（３） １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メチル
−３−イミノペルヒドロピリダジン・臭化水素塩

【００８４】

【化２５】

【００８５】メチルヒドラジンの代わりに、２，２，２
−トリフルオロエチルヒドラジンを用いて参考例４→実
施例１（塩酸塩化は行なわなかった）と同様の操作に付
すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得
た。 TLC : Rf 0.26（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
５：２：１）； NMR (DMSO-d₆) : δ 11.18 (1H, brs), 8.80 (1H, br
s), 8.00 (1H, brs), 3.84 (2H, q, J=10.5Hz), 3.16
(1H, brd, J=13Hz), 2.89 - 2.68 (2H, m), 2.35 -2.15
(2H, m), 0.93 (3H, d, J=6.0Hz)。 実施例３ １−ヘキシル−３−イミノ−１，２−ペルヒドロジアゼ
ピン・塩酸塩

【００８６】

【化２６】

【００８７】５−ブロモバレロニトリルを用いて、参考
例５→参考例６→実施例１と同様の操作に付すことによ
り、下記物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC : Rf 0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２
０：１：１）； NMR (CDCl₃) : δ 8.62 (2H, br), 3.00 - 2.75 (6H,
m), 1.76 (4H, m), 1.56(2H, m), 1.29 (6H, m), 0.88
(3H, t, J=6.6Hz)。 製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・１，５−ジメチル−３−イミノペルヒドロピリダジン
…………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）……………
……………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）…………………
……………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………
………………９．７ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/55 ＡＢＮ 31/55 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 243/02 Ｃ０７Ｄ 243/02

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
   わし、Ｒ²はＣ１〜８アルキル基、１個の水酸基で置換
   されたＣ１〜４アルキル基、１個のフェニル基で置換さ
   れたＣ１〜４アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置
   換されたＣ１〜４アルキル基、または１〜３個のハロゲ
   ン原子で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、ｍは
   １または２の整数を表わす。ただし、Ｒ¹は４、５、６
   または７位から置換されるものとする。）で示される化
   合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物。