JPH07188214A

JPH07188214A - ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品

Info

Publication number: JPH07188214A
Application number: JP34733393A
Authority: JP
Inventors: Yoshitaka Konishi; 由高小西; Norimoto Kondou; 規元近藤
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-12-24
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 1995-07-25

Abstract

(57)【要約】【構成】式 (I)の４−アミノキナゾリン誘導体及びそ
の塩（式中、Ｒ¹はＨまたはアルキル；Ｒ²はＣ１〜４
アルキル−エチニル；Ｒ³はイミダゾリルまたはピリジ
ル；Ｙはアルキレン；ＡはＯＲ⁴−ＯＨまたはＳＲ⁴−
ＯＨ（Ｒ⁴はアルキレン）。【化１】【効果】式(I) の化合物及びその塩はｃＧＭＰホスホ
ジエステラーゼ阻害剤及びＴＸＡ₂合成酵素阻害剤とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−アミノキナ
ゾリン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は、(i)
サイクリックグアノシン−３’，５’−モノリン酸ホ
スホジエステラーゼ阻害活性に加えてトロンボキサンＡ
₂合成酵素阻害活性を有する一般式（Ｉ）

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される４−アミノキナゾリン誘導体、そ
の薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容され
る塩、(ii) それらの製造方法、および(iii) それらを
含有するサイクリックグアノシン−３’，５’−モノリ
ン酸ホスホジエステラーゼ阻害剤、並びにトロンボキサ
ンＡ₂合成酵素阻害剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】サイクリックグアノシン−３’，５’−
モノリン酸（以下ｃＧＭＰと略記する。）は、1963年に
ディー・エフ・アッシュマンによってラットの尿中から
発見された。今では、ｃＧＭＰは人間も含めた多くの動
物の体組織中に広く分布することが知られている。ｃＧ
ＭＰはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からグアニレート
サイクラーゼの作用により生合成される。ｃＧＭＰは多
様な生理活性を有することが実験的に確認されている。
例えば、ｃＧＭＰは心筋や平滑筋の弛緩を引きおこす。
さらに神経シナプスの形成にも関与しており、細胞の分
化の引き金として働き、またリンパ球の分化を誘導す
る。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（以下
ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略記する。）によって、５’−ＧＭ
Ｐに代謝される。従って、ｃＧＭＰ−ＰＤＥを阻害する
ことにより、ｃＧＭＰの代謝の亢進により引き起こされ
る疾患、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、心臓浮腫、肺高血圧症、腎不全、腎浮腫、肝
浮腫、ぜん息、気管支炎、痴呆、免疫不全等の予防およ
び／または治療に有用であると考えられる。

【０００５】一方で、トロンボキサンＡ₂（以後ＴＸＡ
₂と略記する。）は、1975年血小板中にアラキドン酸カ
スケードの構成因子としてエム・ハンベルグにより発見
された。細胞膜から遊離されたアラキドン酸はプロスタ
グランジンＧ₂、プロスタグランジンＨ₂を経てＴＸＡ
₂へと生合成され、さらにすみやかに非活性体であるＴ
ＸＢ₂に代謝される。ＴＸＡ₂は血小板凝集作用、平滑
筋、特に血管や気管支を収縮させる。ＴＸＡ₂合成酵素
は、血小板中のシクロソールから分離精製された。従
って、ＴＸＡ₂合成酵素を阻害することによって、ＴＸ
Ａ₂の生合成が抑制され、そのため、炎症、高血圧、血
栓、動脈硬化、脳卒中、ぜん息、心筋梗塞、狭心症、脳
梗塞等の予防および／または治療に有用であると考えら
れる。

【０００６】一般的にほとんどの疾患は、複数の機構の
相互作用によって起こると考えられている。それゆえ、
疾患の治療には、複数の機構のうちの１つだけを阻害す
るだけでは適切とは言えない。疾患が引き起こされる複
数の原因を１つの薬剤で同時に阻害することは有用であ
ると考えられる。とりわけ、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用
とＴＸＡ₂阻害作用をともに有することは、血小板凝集
によって引き起こされる疾患（例えば、狭心症、心不全
等）、肺高血圧症、各種腎疾患の予防および／または治
療に有用である。

【０００７】

【先行技術】ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤について、多くの
出願がなされているが、本発明化合物に構造的に近い化
合物を開示したものとして、ＷＯ９３／０７１２４号が
挙げられる。ＷＯ９３／０７１２４号には、以下の化合
物がｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として開示されている。す
なわち、一般式（Ａ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ^5aは、置換されていてもよいヘ
テロアリール基（ピリジル、イミダゾリル等）を表わ
し、Ｒ^6aは、式

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ^17aは、低級アルコキシアルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基等を表わし、Ｒ^18aは、水
素原子、水酸基等を表わし、Ｙａは、−（ＣＨ₂）ｑａ
−（式中、ｑａは、０〜８の整数を表わす。）で示され
る基を表わし、Ｒ^1a〜Ｒ^4aは、同一または相異なる水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アシルアミノ基
等を表わす。）で示される含窒素複素環化合物である
（明細書より、部分的に抜き出して、記載した。）。

【００１２】

【本発明の目的】本発明者らは、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性
を有し、かつＴＸＡ₂合成阻害活性を有する新規な化合
物を見出すべく検討した結果、キナゾリジン環の置換基
としてアルキルエチニル基およびイミダゾールまたはピ
リジンを導入することにより、この２つの目的を同時に
達成することができることを見出し、本発明を完成し
た。先に記述した、ＷＯ９３／０７１２４号は、その一
般式（Ｉ）中、Ｒ^1a〜Ｒ^4aまでの置換基の中には、アル
キニル基の開示はない。すなわち、一般式（Ｉ）で示さ
れる本発明化合物は、ＷＯ９３／０７１２４号に記載さ
れた範囲（Ａ）に含まれない新規な化合物である。また
この明細書には、ＴＸＡ₂活性阻害に関して何等の記述
がなく、この２つの作用を合わせ持つ本発明化合物は、
この先行技術から容易に類推できない新規な化合物であ
る。

【００１３】

【発明の構成】本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）

【００１４】

【化６】

【００１５】［式中、Ｒ¹はＣ１〜４アルキル基を表わ
し；Ｒ²はＣ１〜４アルキル−エチニル基を表わし；Ｒ
³はイミダゾリルまたはピリジル基を表わし；ＹはＣ２
〜６アルキレン基を表わし；Ａは(i) −Ｏ−Ｒ⁴−Ｏ
Ｈ基、(ii) −Ｓ−Ｒ⁴−ＯＨ基、（基中、Ｒ⁴はＣ２
〜６アルキレンを表わす。）を表わし、

【００１６】

【化７】

【００１７】は、単結合または二重結合を表わす。］で
示される４−アミノキナゾリンおよび薬学的に許容され
る酸付加塩または塩、（ｉｉ）それらの製造方法、およ
び（ｉｉｉ）それらを有効成分として含有するｃＧＭＰ
阻害剤、並びにＴＸＡ₂合成酵素阻害剤に関する。

【００１８】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²中のＣ１
〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル基およびこれらの異性体が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、ＹおよびＲ⁴が表わすＣ２〜６アルキレン基
としては、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性
体が挙げられる。

【００１９】

【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法により相当する酸付加塩に変換される。塩は
毒性のない水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のよう
な有機酸塩が挙げられる。好ましくは塩酸塩である。

【００２０】

【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法により相当する塩に変換される。塩は毒性のない水
溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金
属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【００２１】

【本発明化合物の製造方法】本発明化合物のうち、一般
式（IA）

【００２２】

【化８】

【００２３】［式中、Ｒ^3Aが、式

【００２４】

【化９】

【００２５】を表わし、その他の記号は、前記と同じ意
味を表わす。］で示される化合物は、一般式（II）

【００２６】

【化１０】

【００２７】［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表
わす］で示される化合物とイミダゾールまたはピリジン
を反応させることにより、製造することができる。この
反応は公知であり、例えば、イソプロパノール、フェノ
ール等の溶媒中で、５０℃〜還流温度までの温度で、１
〜数時間程度反応させることにより行なわれる。

【００２８】一般式（II）で示される化合物は、反応工
程式（Ａ）で示される方法により、製造することができ
る。反応工程式中、各記号は下記の意味を表わすかまた
は前記と同じ意味を表わす。Ｒ５０：Ｃ１〜４アルキル基。

【００２９】

【化１１】

【００３０】本発明化合物のうち、一般式（IB）

【００３１】

【化１２】

【００３２】［式中、Ｒ^3Bはその環中の炭素原子を介し
て結合しているイミダゾリルまたはピリジル基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示さ
れる化合物は、一般式(III)

【００３３】

【化１３】

【００３４】［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表
わす。］で示される化合物と一般式（IV）

【００３３】

【化１４】

【００３４】［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表
わす。］で示される化合物を反応させることにより製造
することができる。この反応は公知であり、例えば、低
級アルカノールやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有
機溶媒中で、必要により塩基（トリエチルアミン等）の
存在下、室温から溶媒の還流温度の間で数時間から数日
間反応させることにより行なわれる。

【００３５】一般式(III) で示される化合物は、反応工
程式（Ｂ）に示される方法により、製造することができ
る。反応工程式中、各記号は前記と同じ意味を表わす。

【００３６】

【化１５】

【００３７】本明細書の各反応において、反応生成物は
通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。一般式（Ｖ）、（VI）、(VII) および(XII)
で示される出発物質および一般式（IV）、（IX）および
（XIII）で示される各試薬は、それ自体公知か、または
公知の方法により製造することができる。

【００３８】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
れらの酸付加塩、それらの塩またはそれらの水和物は、
動物、特にヒトにおいてｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性また
はＴＸＡ₂生合成阻害活性を有するため、ｃＧＭＰの代
謝亢進による疾患、例えば、高血圧、心不全、心筋梗
塞、狭心症、動脈硬化、心臓浮腫、腎不全、腎炎浮腫、
肝臓浮腫、ぜん息、気管支炎、痴呆、免疫不全、および
ＴＸＡ₂生成亢進による疾患、例えば、炎症、血栓症、
脳卒中、ぜん息、狭心症、脳梗塞等の予防および／また
は治療に有用である。とりわけ、心不全、狭心症、肺高
血圧症、各種腎疾患、心不全に伴う貧尿の予防および／
または治療に有用である。

【００３９】本発明化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害は、
以下に示す降圧の実験により確認された。一晩絶食し
た、ＳＤ系雄性ラットをウレタン麻酔下にて用いた。血
圧の測定は、左頚動脈に挿入したカニューレを介して行
ない、血圧の安定を確認した後、十二指腸内に挿入した
チューブより 0.5％メチルセルロースに懸濁した試験物
質を投与した。投与前、投与後１０、２０、３０、６
０、９０、１２０分後の平均血圧を記録紙上より読み取
り、投与前値からの変化量を計算する。この結果、実施
例２で示される本発明化合物は、３０μモル／Ｋｇi.d.
の投与で、投与後２０分の時点で、−１２ｍｍＨｇの有
意な血圧降下作用を示した。

【００４０】

【毒性】本発明化合物の毒性は、非常に低いものであ
り、医薬として使用するために十分安全であると判断で
きる。

【００４１】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、その非毒性の塩または酸付加塩を上記の目的で用い
るには、通常、全身的または局所的に、経口または非経
口の形で投与される。投与量は、年令、体重、症状、治
療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通常、成
人一人あたり、一回につき、１ｍｇから1,000 ｍｇの範
囲で、一日一回から数回経口投与されるか、または成人
一人あたり、一回につき１ｍｇから１００ｍｇの範囲
で、一日一回から数回非経口投与されるか、または、一
日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与され
る。もちろん前記したように、投与量は種々の条件によ
り変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

【００４２】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。

【００４３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
（精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
てもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第
2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記載さ
れている。

【００４４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥
品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。非経口投与のためのその他の
組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、
坐剤、およびペッサリー等が含まれる。

【００４５】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００４６】参考例１

【化１６】

【００４７】アルゴン雰囲気下、ビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（II）クロライド（７１８ｍｇ）の無水
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２７０ｍｌ）溶液
に、６−イオド−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４
−ジオン（ 8.0ｇ）を室温で加えた。１０分撹拌した
後、１−プロピニルトリブチルスタナン（14.0ｇ）を同
温度で加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、減圧濃縮
した。残留物を塩化メチルに溶解し、生じた固体を濾過
により集め、塩化メチルおよびｎ−ヘキサンで順次洗浄
し、減圧乾燥し、下記の物性値を有する粗標題化合物
（ 5.5ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝
９：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 11.37 (1H, s), 11.25 (1H,
s), 7.79 (1H, s), 7.62(1H, d), 7.13 (1H, d), 2.04
(3H, s) 。

【００４８】参考例２

【化１７】

【００４９】参考例１で合成した化合物（1.3 ｇ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（0.41ｍｌ）のホスホラス
オキシクロライド（１０ｍｌ）溶液を１３０℃で３時間
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた懸濁液を
ろ過した。得られた固体を水でよく洗浄し、塩化メチレ
ンに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下記
の物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。形状：白色固体；ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（塩化メチレン）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 8.17 (1H, s), 7.88 (2H, d),
2.12 (3H, s) 。

【００５０】参考例３

【化１８】

【００５１】２−（２−アミノエトキシ）エタノール
（0.047 ｍｌ）およびトリエチルアミン（0.065 ｍｌ）
を参考例２で合成した化合物（９２ｍｇ）の塩化メチレ
ン（１ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温ま
で昇温し、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０
ｍｌ）で希釈し、希釈液を飽和塩化アンモニウム溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する粗標題化合物
（１１５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（酢酸エチル）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.75 (1H, s), 7.66 (2H, d),
6.68-6.53 (1H, br), 3.95-3.65 (8H, m), 2.09 (3H,
s)。

【００５２】実施例１

【化１９】参考例３で合成した化合物（１１０ｍｇ）およびイミダ
ゾール（１００ｍｇ）のイソプロピルアルコール（２ｍ
ｌ）溶液を１３０℃で２時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下記
の物性値を有する標題化合物（５７ｍｇ）を得た。形状：白色固体；ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール＝
９：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.88-8.73 (1H, br), 8.59 (1
H, s), 8.43 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.72 (1H, dd),
7.61 (1H, d), 7.09 (1H, s), 4.65-4.55 (1H, br), 3.
88-3.68 (4H, m), 3.55-3.48 (4H, m), 2.10 (3H, s)。

【００５３】実施例２

【化２０】

【００５４】実施例１で合成した化合物（５２ｍｇ）の
メタノール懸濁液に、メタンスルホン酸（0.021 ｍｌ）
を室温で加え、５分撹拌した後、冷水浴で冷却しなが
ら、エーテル（２ｍｌ）をゆっくり加えた。生じた結晶
を濾過により集め、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、下
記の物性値を有する標題化合物（５４ｍｇ）を得た。形状：淡黄色固体；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 10.0-9.93 (1H, m), 9.15-9.0
5 (1H, br), 8.58-8.49(1H, m), 8.48-8.40 (1H, m),
7.90-7.76 (2H, m), 7.70 (1H, d), 3.95-3.63 (8H,
m), 2.35 (3H, s), 2.13 (3H, s)。

【００５５】

【製剤例】以下の各成分を常法により混合した後、打錠
して、それぞれ５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０
０錠を得た。・実施例２で合成した化合物………………………………………………5.0 ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）……………………………0.2 ｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）…………………………………0.1 ｇ・微結晶セルロース…………………………………………………………4.7 ｇ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸＡＣＢＡＣＤＡＣＶＡＥＤＣ０７Ｄ 403/04 ２３３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わし；Ｒ²はＣ１〜４アルキル−エチニル基を表わし；
Ｒ³はイミダゾリルまたはピリジル基を表わし；ＹはＣ
２〜６アルキレン基を表わし；Ａは(i) −Ｏ−Ｒ⁴−
ＯＨ基、 (ii) −Ｓ−Ｒ⁴−ＯＨ基、（基中、Ｒ⁴はＣ２〜６ア
ルキレンを表わす。）を表わし、【化２】は、単結合または二重結合を表わす。］で示される４−
アミノキナゾリン誘導体、その薬学的に許容される酸付
加塩または薬学的に許容される塩。